BRPI0610059A2 - derivados de pirrol como moduladores alostéricos positivos de receptores de glutamato metabotrópicos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos na fabricação de medicamento - Google Patents

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BRPI0610059A2 BRPI0610059-7A BRPI0610059A BRPI0610059A2 BR PI0610059 A2 BRPI0610059 A2 BR PI0610059A2 BR PI0610059 A BRPI0610059 A BR PI0610059A BR PI0610059 A2 BRPI0610059 A2 BR PI0610059A2
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piperidin
fluoro
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Sonia-Maria Poli
Jean-Philippe Rocher
Stefania Gagliardi
Emmanuel Le Poul
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Abstract

DERIVADOS DE PIRROL COMO MODULADORES ALOSTéRICOS POSITIVOS DE RECEPTORES DE GLUTAMATO METABOTRóPICOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E SEUS USOS NA FABRICAçãO DE MEDICAMENTO. A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (1), como moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos - subtipo 5 (mGluR5) que são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso central tal como por exemplo, declínio cognitivo, ambos os sintomas positivos e negativos em esquizofrenia, bem como outros distúrbios do sistema nervoso central ou periférico em que o subtípo de mGIuR5 de receptor metabotrópico de glutamato é envolvido. A invenção é também direcionada a compostos e composições farmacêuticas na prevenção ou tratamento de tais doenças em que o mGluR5 está envolvido. W representa anel de (C~ 4~-C~ 7~)cicloalquila, (C~ 3~-C~ 7~)heterocicloaíquila, (C~ 3~- C~ 7~heterocicloaíquil-(C~ 1~ -C~ 3~)alquila ou (C~ 3~-C~ 7~)heterocicloalquenila, P represen- ta um anel (C~ 5~-C~ 7~)heterocicloaluiía, (C~ 5~-C~ 7~)heterocicloaíquenila ou um grupo de heteroarila de fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (O~ (g), (h), (i). Q denota um grupo cicloalquila, um arila ou heteroarila de fórmula (j), (k), (l), (m), (n). A é azo -N=N-, etila, etenila, etinila, -NR~ 8~C(=O)-, -NR~ 8~C(=O)-O-, -NR~ 8~C*O)- NR~ 9~, NR~ 8~S(=O)~ 2~-, -C(=O)NR~ 6~-, -O-C-(=O)NR~ 8~-,, -S-, -S(=O)-, -S(=O)~ 2~-, -S(C=O)~ 2~NR~ 8~-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -(=NR~ 8~)NR~ 9~-, C(C=NOR~ 8~)NR~ 9-~, - NR~ 8~C(=NOR~ 9~)-, =N-O-, -O-N=CH- ou um grupo arila ou heteroarila de fórmula (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (w), (x). Os outros substituintes são definidos nas reivindicações.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIRROL COMO MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS DERECEPTORES DE GLUTAMATO METABOTRÓPICOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novos compostos de fórmula I co-mo moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos - subti-po 5 ("mGluR5") que são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbiosdo sistema nervoso central tal como por exemplo: declínio cognitivo, ambosos sintomas positivos e negativos em esquizofrenia, bem como outros dis-túrbios do sistema nervoso central ou periférico em que o subtipo de m-GluR5 de receptor metabotrópico de glutamato está envolvido. A invenção étambém direcionada a compostos e composições farmacêuticos na preven-ção ou tratamento de tais doenças em que mGluR5 está envolvido.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Glutamato, o maior transmissor de aminoácido no sistema ner-voso central mamífero (CNS), media a neurotransmissão sinática excitatoriaatravés da ativação de canais de receptor de receptores de glutamato iono-trópicos (iGluRs, a saber NMDA, AMPA e cainato) e receptores de glutamatometabotrópicos (mGluRs). iGluRs são responsáveis por transmissão excita-tória rápida (Nakanishi S e outro, (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235) en-quanto que os mGluRs têm um papel mais modulador que contribui para finasintonização de eficácia sinática. Glutamato realiza numerosas funções fisio-lógicas tais como potenciação a longo prazo (LTP), um processo que acredi-ta-se dar suporte ao aprendizado e memória, porém também à regulaçãocardiovascular, percepção sensorial, e o desenvolvimento de plasticidadesinática. Além disso, o glutamato desempenha um importante papel na pato-fisiologia de diferentes doenças neurológicas e psiquiátricas, especialmentequando um desequilíbrio em neurotransmissão glutamatórgica ocorre.
Os mGluRs são receptores acoplados à proteína G de setetransmembranas. Os oito membros da família são classificados em três gru-pos (Grupos I, II & III), de acordo com sua homologia de seqüência e propri-edades farmacológicas (Schoepp DD e outro (1999) Neuropharmacology,38:1431-1476). A ativação de mGluRs induz a uma grande variedade derespostas intracelulares e ativação de diferentes cascatas transducionais.
Entre membros de mGluR, o subtipo de mGluR5 é de alto interesse paracontrabalançar o déficit ou excessos de neurotransmissão em doenças neu-ropsiquiátricas. mGluRõ pertence ao Grupo I e sua ativação inicia respostascelulares através dos mecanismos mediados pela proteína G. O mGluR5 éacoplado à fosfolipase C e estimula a hidrólise de fosfoinositídeo e mobiliza-ção de cálcio intracelular.
Proteínas mGluR5 foram demonstradas serem localizadas emelementos pós-sináticos adjacentes à densidade pós-sinática (Lujan R e ou-tro (1996) Eur. J. Neurosci., 8:1488-500; Lujan R e outro (1997) J. Chem.Neuroanat., 13:219-41) e são raramente detectadas nos elementos pré-sináticos (Romano C e outro (1995) J. Comp. Neurol., 355:455-69). Os re-ceptores de mGluR5 podem portanto modificar as respostas pós-sináticas aoneurotransmissor ou regular a liberação do neurotransmissor.
No CNS, os receptores de mGluR5 são abundantes principal-mente através do córtex, hipocampo, caudado-putâmen e núcleo acumben-te. Como estas áreas do cérebro têm sido mostradas estarem envolvidas ememoção, processos motivacionais e em numerosos aspectos de função cog-nitiva, moduladores de mGluR5 são preditos serem de interesse terapêutico.
Uma variedade de indicações clínicas potenciais foi sugerida seralvo para o desenvolvimento de subtipo de moduladores de mGluR seleti-vos. Estes incluem epilepsia, dor neuropática e inflamatória, distúrbios psi-quiátricos numerosos (por exemplo, ansiedade e esquizofrenia), distúrbiosde movimento (por exemplo, doença de Parkinson), neuroproteção (acidentevascular cerebral e dano de cabeça), hemicrânia e adicção / dependência dedroga (para revisões, veja Brauner-Osborne H e outro (2000) J. Med. Chem.,43:2609-45; Bordi F and Ugolini A. (1999) Prog. Neurobiol., 59:55-79; Spoo-ren W e outro (2003) Behav. Pharmacol., 14:257-77).
A hipótese de hipofunção do sistema glutamatórgico como refleti-do por hipofunção de receptor de NMDA como uma causa putativa de esquizo-frenia tem recebido suporte crescente sobre alguns anos passados (Goff DC eCoyle JT (2001) Am. J. Psychiatry, 158:1367-1377; Carlsson A e outro (2001)Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41:237-260 para uma revisão). Evidência im-plicando disfunção de neurotransmissão glutamatórgica é sustentada peladescoberta de que os antagonistas do subtipo de NMDA de receptor de gluta-mato podem reproduzir a faixa completa de sintomas bem como a manifesta-ção fisiológica de esquizofrenia tal como hipofrontalidade, inibição de prepulsoprejudicada e liberação de dopamina subcortical realçada. Além disso, estudosclínicos têm sugerido que a freqüência do alelo de mGluR5 está associadacom esquizofrenia entre certos coortes (Devon RS e outro (2001) Mol. Psy-chiatry., 6:311-4) e que um aumento em mensagem de mGluR5 foi descobertaem camadas de células piramidais corticais de cérebro esquizofrênico (Ohnu-ma T e outro (1998) Brain Res. Mol. Brain Res., 56:207-17).
O envolvimento de mGluR5 em distúrbios neurológicos e psiqui-átricos é sustentado pela evidência mostrando que a ativação in vivo de m-GluRs de grupo I induz a uma potenciação da função de receptor de NMDAem uma variedade de regiões cerebrais principalmente através da ativaçãode receptores de mGluR5 (Mannaioni G e outro (2001) Neurosci., 21:5925-34; Awad H e outro (2000) J. Neurosci., 20:7871-7879; Pisani A e outro(2001) Neuroscience, 106:579-87; Benquet P e outro (2002) J. Neurosci.,22:9679-86).
O papel de glutamato em processos de memória também foi fir-memente estabelecido durante a década passada (Martin SJ e outro (2000)Annu. Rev. Neurosci., 23:649-711; Baudry M and Lynch G. (2001) Neurobiol.Learn. Mem., 76:284-297). O uso de camundongos mutantes nulos de m-GluR5 tem sustentado fortemente um papel de mGluR5 em aprendizado ememória. Estes camundongos mostram uma perda seletiva em duas tarefasde aprendizado espacial e memória, e Reduced CA1 LTP (Lu e outro (1997)J. Neurosci., 17:5196-5205; Schulz B e outro (2001) Neuropharmacology,41:1-7; Jia Z e outro (2001) Physiol. Behav., 73:793-802; Rodrigues e outro(2002) J. Neurosci., 22:5219-5229).
A descoberta de que mGluR5 é responsável pela potenciação decorrentes mediadas pelo receptor de NMDA aumenta a possibilidade de queos agonistas deste receptor podem ser úteis como agentes de realce cogni-tivo, porém também como novos agentes antipsicóticos que agem seletiva-mente realçando a função de receptor de NMDA.
A ativação de NMDARs poderia potenciar os NMDARs hipofun-cionais em circuição neuronal relevante para a esquizofrenia. Dados in vivorecentes sugere fortemente que a ativação de mGluR5 pode ser um novo eeficaz método para tratar o declínio cognitivo e ambos os sintomas positivose negativos em esquizofrenia (Kinney GG e outro (2002) 43:292).
O receptor de mGluR5 está, portanto, sendo considerado comoum fármaco potencial para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e neuro-lógicos incluindo doenças tratáveis neste contexto são distúrbios de ansie-dade, distúrbios de atenção, distúrbios de alimentação, distúrbios de humor,distúrbios psicóticos, distúrbios cognitivos, distúrbios de personalidade e dis-túrbios relacionados com substância.
A maioria dos moduladores atuais de função de mGluR5 foi de-senvolvida como análogos estruturais de glutamato, quisqualato ou fenilglici-na (Schoepp DD e outro (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476) e temsido muito desafiante desenvolver moduladores de mGluR5 ativos e seleti-vos in vivo agindo no sítio de ligação de glutamato. Um novo meio de desen-volver os moduladores seletivos é identificar moléculas que agem através demecanismos alostéricos, modulando o receptor por ligação ao sítio diferentedo sítio de ligação ortostérico altamente conservado.
Os moduladores alostéricos positivos de mGluRs surgiram re-centemente como novas entidades farmacológicas que oferecem esta alter-nativa atrativa. Este tipo de molécula foi descoberto por mGluRI, mGluR2,mGluR4, e mGluR5 (Knoflach F e outro (2001) Proc. Natl. Acad. Sei. U S A.,98:13402-13407; 0'Brien JA e outro (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-40;Johnson K e outro (2002) Neuropharmacology, 43:291; Johnson MP e outro(2003) J. Med. Chem., 46:3189-92; Marino MJ e outro (2003) Proc. Natl. A-cad. Sei. U S A., 100(23): 13668-73; para uma revisão veja Mutel V (2002)Expert Opin. Ther. Patents, 12:1-8; Kew JN (2004) Pharmacol. Ther.,104(3):233-44; Johnson MP e outro (2004) Biochem. Soe. Trans., 32:881-7).DFB e moléculas relacionadas foram descritas como moduladores alostéri-cos positivos de mGluR5 in vitro, porém com baixa potência (0'Brien JA eoutro (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-40). Os derivados de benzamida forampatenteados (WO 2004/087048; 0'Brien JA (2004) J. Pharmacol. Exp. Ther.,309:568-77) e recentemente derivados de aminopirazol foram descritos co-mo moduladores alostéricos positivos de mGluR5 (Lindsley e outro (2004) J.Med. Chem., 47:5825-8; WO 2005/087048). Entre os derivados de aminopi-razol, CDPPB tem mostrado efeitos semelhantes ao antipsicótico de ativida-de in vivo em modelos comportamentais de rato (Kinney GG e outro (2005)J. Pharmacol. Exp. Ther., 313:199-206). Este relato é consistente com a hi-pótese de que a potenciação alostérica de mGluR5 pode fornecer um novométodo para o desenvolvimento de agentes antipsicóticos. Recentementeuma nova série de moduladores alostéricos positivos de receptores de m-GluR5 foi descrita (WO 2005/044797). Os derivados de ariloxadiazol forampatenteados (WO 04/014370); estes compostos são moduladores alostéricosnegativos de receptores de mGluR5. Diversas classes de compostos de arilae heteroariloxadiazol foram descritos: WO 01/54507, WO 03/056823, WO02/72570, GB 1164572, FR 6671).
Nenhum dos compostos especificamente descritos está estrutu-ralmente relacionado com os compostos da presente invenção.
A presente invenção refere-se a um método de tratar ou preveniruma condição em um mamífero, incluindo um humano, o tratamento ou pre-venção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de modu-ladores alostéricos positivos de mGluR5.
FIGURA
A Figura 1 mostra o efeito de 10 uM de exemplo #1 da presente invençãoem culturas de célula expressando mGluR5 cortical primário na ausência ouna presença de 300 nM de glutamato.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, são fornecidos novos com-postos da fórmula geral I
Ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos
em que
W representa anel (C4-C7)cicloalquila, (C3-C7)heterocicloalquila,(C3-C7)heterocicloalquil-(Ci-C3)alquila ou (C3-C7)heterocicloalquenila;R1 e R2 representa independentemente hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila, hidróxi, amino,aminoalquila, hidroxialquila, -(Ci-Ce)alcóxi ou Ri e R2 juntos podem formarum anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ou uma ligaçãodupla de carbono;
P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
R3, R4, Rs, Rô, e R7 independentemente são substituintes de hidrogênio, ha-logênio, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroari-lalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9lNR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9) -SR8, -S(=0)R8) -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(0)-0-R8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9) ouC(=NOR8)R9; em que opcionalmente dois substituintes são combinados comos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila bicíclica,arila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente também substituídocom 1 a 5 independentes grupos halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -0-(Ci-C3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila)ou -N((C0-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila);
R8, R9l Rio cada independentemente é hidrogênio, (Ci-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalqui-la ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 inde-pendentes substituintes de halogênio, -CN, -(CrCeJalquila, -O-(C0-C6)alquila,
-0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);D, E, F, G, K e L em P independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são como acima definido;
D, E, F, G e H em Q independentemente representa -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-
C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
A é azo -N=N-, etila, etenila, etinila, -NR8C(=0)-, -NR8C(=0)-0-, -NR8C(=0)-NR9, NR8S(=0)2-, -C(=0)NR8-, -0-C(=0)NR8-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NR8-, -C(=0)-0-, -0-C(=0)-, -C(=NR8)NR9-, C(=NOR8)NR9-,-NR8C(=NOR9)-, =N-0-, -0-N=CH- ou um grupo arila ou heteroarila de fór-mula<formula>formula see original document page 9</formula>
R3, F4, R5 e R6 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em A independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
R3, R4, R5 e R6 independentemente são como acima definido;B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquil-, -C(=0)-
(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquinil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2)alquil-, -C(=NR8)NR9, -S(=O)-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquil-, C(=NR8)-(Co-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil-ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;
R8 e Rg, independentemente são como acima definido;
Qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individu-ais também.
Para evitar dúvidas deve ser entendido que nesta especificação "(Ci-C6)"significa um grupo carbono tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. "(C0-C6)" significa um grupo carbono tendo 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Nesta especificação "C" significa um átomo de carbono.
Na definição acima, o termo "(Ci-C6)alquila" inclui grupo tal como metila, eti-la, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopenti-la, neopentila, terc-pentila, hexila ou os semelhantes.
"(C2-C6)alquenila" inclui grupo tal como etenila, 1-propenila, alila, isopropeni-la, 1-butenila, 3-butenila, 4-pentenila e os semelhantes.
"(C2-C6)alquinila" inclui grupo tal como etinila, propinila, butinila, pentinila eos semelhantes."Halogênio" inclui átomos tais como flúor, cloro, bromo e iodo.
"Cicloalquila" refere-se a um carbociclo opcionalmente substituí-do não contendo nenhum heteroátomo, inclui carbociclos saturados includesmono-, bi-, e tricíclicos, bem como sistemas de anel fundido. Tais sistemas deanel fundido podem incluir em anel que é parcialmente ou totalmente insatu-rado tal como um anel de benzeno para formar sistemas de anel fundido talcomo carbociclos benzofundidos. Cicloalquila inclui tais sistemas de anel fun-dido como sistemas de anel espirofundido. Exemplos de cicloalquila incluemciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, decaidronaftaleno, adamanta-no, indanila, fluorenila, 1,2,3,4-tetraidronaftaleno e os semelhantes.
"Heterocicloalquila" refere-se a um carbociclo opcionalmente substituídocontendo pelo menos um heteroátomo selecionado independentemente deO, N, S. Ela inclui carbociclos saturados mono-, bi-, e tricíclicos, bem comosistemas de anel fundido. Tais sistemas de anel fundido podem incluir umanel que é parcialmente ou totalmente insaturado tal como um anel de ben-zeno para formar sistemas de anel fundido tais como carbociclos benzofun-didos. Exemplos de heterocicloalquila incluem piperidina, piperazina, morfo-lina, tetraidrotiofeno, indolina, isoquinolina e os semelhantes.
"Arila" inclui grupo (C6-Ci0)arila tal como fenila, 1-naftila, 2-naftila e os seme-lhantes.
"Arilalquila" inclui grupo (C6-Cio)aril-(Ci-C3)alquila tal como grupobenzila, grupo 1-feniletila, grupo 2-feniletila, grupo 1-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 3-fenilpropila, grupo 1-naftilmetila, 2-naftilmetila ou os se-melhantes.
"Heteroarila" inclui grupo heterocíclico de 5 a 10 membros con-tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio ou súlfur paraformar um anel tal como furila (anel furano), benzofuranila (anel benzofura-no), tienila (anel tiofeno), benzotiofenila (anel benzotiofeno), pirrolila (anelpirrol), imidazolila (anel imidazol), pirazolila (anel pirazol), tiazolila (anel tia-zol), isotiazolila (anel isotiazol), triazolila (anel triazol), tetrazolila (anel tetra-zol), piridila (anel piridina), pirazinila (anel pirazina), pirimidinila (anel pirimi-dina), piridazinila (anel piridazina), indolila (anel indol), isoindolila (anel isoin-dol), benzoimidazolila (anel benzimidazol), grupo purinila (anel purina), qui-nolila (anel quinolina), ftalazinila (anel ftalazina), naftiridinila (anel naftiridina),quinoxalinila (anel quinoxalina), cinolila (anel cinolina), pteridinila (anel pteri-dina), oxazolila (anel oxazol), isoxazolila (anel isoxazol), benzoxazolila (anelbenzoxazol), benzotiazolila (anel benzotiazol), furazanila (anel furazano) e ossemelhantes.
"Heteroarilalquila" inclui grupo heteroaril-(Ci-C3-alquil), em que exemplos deheteroarila são iguais àqueles ilustrados na definição acima, tal como grupo2-furilmetila, grupo 3-furilmetila, grupo 2-tienilmetila, grupo 3-tienilmetila,grupo 1-imidazolilmetila, grupo 2-imidazolilmetila, grupo 2-tiazolilmetila, gru-po 2-piridilmetila, grupo 3-piridilmetila, grupo 1-quinolilmetila ou os semelhantes.
"Solvato" refere-se a um complexo de estequiometria variávelformada por um soluto (por exemplo, um composto de fórmula I) e um sol-vente. O solvente é um solvente farmaceuticamente aceitável como águapreferivelmente; tal solvente pode não interferir com a atividade biológica do soluto.
"Opcionalmente" significa que o(s) evento(s) subseqüentementedescritos pode(m) ou não ocorrer, e inclui ambos os evsentos, que ocorrem,e eventos que não ocorrem.
O termo "substituído" refere-se uma substituição com um substi-tuinte ou substituintes denominados, graus múltiplos de substituição sendopermitidos, a menos que de outro modo estabelecido.
Os compostos preferidos da presente invenção são compostosde fórmula l-A representados abaixo
<formula>formula see original document page 11</formula>ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos,em que
Ri e R2 representa independentemente hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila, hidróxi, amino,aminoalquila, hidroxialquila, -(d-C6)alcóxi ou Ri e R2 juntos podem formarum anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ou uma ligaçãodupla de carbono;
P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
R3. R4, R5, Rô, e R7 independentemente são substituentes de hidrogênio,halogênio, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-c7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,
C(=NRi0)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9) NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8,-S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(0)-0-R8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, or C(=NOR8)R9; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados com os átomos intermediários para formar uma heterocicloalqui-la bicíclica, anel arila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente tam-bém substituído com 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -0-(Ci-C3)alquilheteroarila. -N((-C0-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila)ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila) independentes;Rs, Rg> R10 cada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalqui-la ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substi-tuentes de halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)2)-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;
D, E, F, G, K e L em P independentemente representa -C(Pi3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são como acima definido;
D, E, F, G e H em Q independentemente representa -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
A é azo -N=N-, etila, etenila, etinila, -NR8C(=0)-, -NR8C(=0)-0-, -NR8C(=0)-NR9l NR8S(=0)2-, -C(=0)NR8-, -0-C(=0)NR8-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NR8-, -C(=0)-0-, -0-C(=0)-, -C(=NR8)NR9-, C(=NOR8)NR9-,-NR8C(=NOR9)-, =N-0-, -0-N=CH- ou um grupo arila ou heteroarila de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
R3, R4, R5 e R6 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em A independentemente representam -C(R3)=,C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
R3, R4, R5 e R6 independentemente são como acima definido;B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquil-, -C(=0)-(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquinil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2)alquil-, -C(=NR8)NR9, -S(=O)-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquil-, C(=NR8)-(Co-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil-ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;
R8 e Rg, independentemente são como acima definido;
J representa uma ligação simples, -C(R-i0, Rn), -O-, -N(R10)- ou -S-;
R10, Rn independentemente são hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila,halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquerdos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes de halogênio,-CN, -(Ci-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((Co-C6)alquil)((Co-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;
Qualquer N pode ser um N-óxido;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individu-ais também.
Compostos particularmente preferidos da presente invenção sãocompostos de fórmula l-B
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
Rt e R2 representam independentemente hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila, hidróxi, ami-no, aminoalquila, hidroxialquila, -(Ci-C6)alcóxi ou Ri e R2 juntos podem for-mar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ou uma li-gação dupla de carbono;
P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são substituintes de hidrogênio, ha-logênio, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroari-lalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9) -C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9,NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9) -C(=0)R8, -C(0)-0-R8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, orC(=NOR8)R9; em que opcionalmente dois substituintes são combinados comos átomos intermediários para formar uma heterocicloalquila bicíclica, anelarila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente também substituídocom 1 a 5 grupos de halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -O-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -O-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila) independentes;
R8, R9, R10 cada independentemente é hidrogênio, (Ci-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalqui-la ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substi-tuintes de halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;D, E, F, G, K e L em P independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
R3, R4, R5. R6. e R7 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em Q independentemente representam -C(R3)=, - C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
Vi, V2, V3, V4 and V5 representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,
-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquil-, -C(=0)-(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquinil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2alquil-, -C(=NR8)NR9, -S(=O)-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=0)2NR8-(Co-C2)alquil-, C(=NR8)-(C0-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil-ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;
R8 e Rg, independentemente são como acima definido;
J representa uma ligação simples, -C(R-|0, Rn), -O-, -N(Ri0)- ou -S-;
R10, R11 independentemente são hidrogênio, -(d-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila,halo(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquerdos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes de halogênio,-CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((Co-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;
Qualquer N pode ser um N-óxido;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos, porém os enantiômeros individu-ais também.
Outros compostos preferidos da presente invenção são compostos de fórmu-<formula>formula see original document page 17</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos,
em que
Rt e R2 representam independentemente hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila, hidróxi, ami-no, aminoalquila, hidroxialquila, -(Ci-C6)alcóxi ou Ri e R2 juntos podem for-mar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ou uma ligação dupla de carbono;
P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5- C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>
R3, R4, R5, R6. e R7 independentemente são substituintes de hidrogênio, ha-logênio, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroari-lalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9) -C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9,NR8C02R9, NR8S02R9) -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(0)-0-R8, -C(=0)NR8R9) -C(=NR8)R9) orC(=NOR8)R9; em que opcionalmente dois substituintes são combinados comos átomos intermediários para formar uma heterocicloalquila bicíclica, anelarila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente também substituídocom 1 a 5 grupos de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -O-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -O-(Ci-C3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila) independentes;
Rs, R9. R10 cada independentemente é hidrogênio, (Ci-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalqui-la ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substi-tuintes de halogênio, -CN, -(d-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;
D, E, F, G, K e L em P independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula
<formula>formula see original document page 18</formula>
R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são como acima definido;
D, E, F, G e H em Q independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquil-, -C(=0)-(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquinil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2)alquil-, -C(=NR8)NR9, -S(=O)-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquil-, C(=NR8)-(Co-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil-ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;
R8 e Rg, independentemente são como acima definido;
J representa uma ligação simples, -C(R10, Rn), -O-, -N(R10)- ou -S-;
R10) R11 independentemente são hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila,halo(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquerdos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes de halogê-nios, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -NÍÍCo-CeJalquiOííCo-CeJalquiO.-NÍÍCo-CeJalquiOÍÍCa-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;
Qualquer N pode ser um N-óxido;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individuais também.
Em outro aspecto, o composto desta invenção é representadopela fórmula (l-D) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos,
em que
Ri e R2 representa independentemente hidrogênio, -(d-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila, hidróxi, amino,aminoalquila, hidroxialquila, -(Ci-C6)alcóxi ou Ri e R2 juntos podem formarum anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ou uma ligaçãodupla de carbono;
P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmula
<formula>formula see original document page 19</formula>R3, FU, R51 R6, e R7 independentemente são hidrogênio, halogênio, -N02, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquíla, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9> -C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9)NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8) -S(=0)R8, -S(=0)2R8) -S(=0)2NR8R9) -C(=0)R8, -C(0)-0-R8) -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9) orC(=NOR8)Rg substituintes; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados com os átomos intermediários para formar uma heterocicloalqui-la bicíclica, anel arila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente tam-bém substituído com 1 a 5 grupos de halogênios, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-d-C3)alquilarila, -0-(Ci-C3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila)ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila) independentes;
R8, R9, R10 cada independentemente é hidrogênio, (Ci-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalqui-la ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substi-tuintes de halogênios, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)2,-N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;
D, E, F, G, K e L em P independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula
<formula>formula see original document page 20</formula>
R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são como acima definido;
D, E, F, G e H em Q independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
J representa uma ligação simples, -C(R10, Rn), -O-, -N(Ri0)- ou -S-;
R10, R11 independentemente são hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila,halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquerdos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes de halogê-nios, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((Co-C6)alquil)((Co-C6)alquil)(-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;
Qualquer N pode ser um N-óxido;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individu-ais também.
Outro aspecto da invenção são os compostos da fórmula ll-A
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos,
em que
R1 e R2 representam independentemente hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila, hidróxi, ami-no, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntos podem for-mar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ou uma ligação dupla de carbono;
P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 22</formula>
R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são hidrogênio, halogênio, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila, arila, -0R8, -NR8R9, -C(=NRi0)NR8R9, -NR8COR9,NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9) -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(0)-0-R8) -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9) orC(=NOR8)R9 substituintes; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados com os átomos intermediários para formar uma heterocicloalqui-la bicíclica, anel arila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente tam-bém substituído com 1 a 5 grupos de halogênio, -CN, -(d-C6)alquila, -0-(Co-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(Ci-C3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila)ou -N((C0-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila) independentes;
R8, R9, R10 cada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalqui-la ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substi-tuintes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalqujlalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;
D, E, F, G, K e L em P independentemente representa -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 23</formula>
R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em Q independentemente representam -C(R3)=, -
C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquinil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2)alquil-, -C(=NR8)NR9, -S(=O)-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquil-, C(=NR8)-(C0-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil-ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;
R8 e Rg, independentemente são como acima definido;
J representa uma ligação simples, -C(R-|0, Rn), -O-, -N(Ri0)- ou -
R10, R11 independentemente são hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila,halo(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquerdos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes halogênios, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((Co-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;
Qualquer N pode ser um N-óxido;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individu-ais também.
Uma modalidade da presente invenção inclui compostos da fórmula ll-B<formula>formula see original document page 24</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos,em que
R1 e R2 representa independentemente hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2-C6) alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila, hidróxi, amino,aminoalquila, hidroxialquila, -(Ci-C6)alcóxi ou Ri e R2 juntos podem formarum anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ou uma ligaçãodupla de carbono;
P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmula
R3, R4, R5. Rô, e R7 independentemente são hidrogênio, halogênio, -N02, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-c6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9,NR8C02R9) NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8) -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(0)-0-R8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, orC(=NOR8)R9 substituintes; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados com os átomos intermediários para formar uma heterocicloalqui-la bicíclica, anel arila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente tam-bém substituído com 1 a 5 halogênios independentes, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(Ci-C3)alquilheteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila) grupos;Rs, R9. R10 cada independentemente é hidrogênio, (Ci-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalqui-la ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substi-tuintes de halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)2,-N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;D, E, F, G, K e L em P independentemente representa -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula
<formula>formula see original document page 25</formula>
R3, R4, Rs, R6, e R7 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em Q independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;J representa uma ligação simples, -C(Ri0, Rn), -O-, -N(R10)- ou - S-;
R10, R11 independentemente são hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila,halo(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquerdos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes de halogê-nios, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((Co-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;
Qualquer N pode ser um N-óxido;A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não apenas compostos racêmicos porém os enantiômeros individu-ais também.
Os compostos especificamente preferidos são :
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(2,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(3,4-Difluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il3-piperidin-1 -il}-metanona
2,4-Difluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-Fluoro-2-metil-fenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(2,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(2H-pyrazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3,4-Difluoro-fenil)-{3-[5-(2H-pyrazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(3,4-diFluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
{(S)-3-[3-(1 H-lndol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
(5-Metil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{3-[5-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{3-[5-(1 H-lndol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1)2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(5-Metil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(2-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(2-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1I2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(5-Metil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-nitro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{(R)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(5-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[5-(4-Cloro-1H-pirrol-2-il)-fenil)-metanona
{(S)-3-[5-(4-Cloro-1H-pirrol-2-il)-piridin-3-il)-metanona
{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(2-fluoro-piridin-4-il)-metanona
{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-
isoxazol-4-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-fenil)-metanona
{(S)-3-[5-(4-Bromo-1H-pirrol-2-ilpiridin-3-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-Bromo-1H-pirrol-2-ilfenil)-metanona
{(S)-3-[3-(4-Bromo-1H-pirrol-2-ilpiridin-3-il)-metanona
1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro-
1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro--[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro--[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro--[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro-(4-Fluoro-fenil)-{3-fluoro-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxacliazol-5-il]-pipericlin-1 -il}-metanona
{3,3-Difluoro-5-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona
{3,3-Dimetil-5-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(2-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-tetrazol-2-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,43oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-isopropil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1 -il}-metanona
(3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona
(2-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[5-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona
(3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-fluoro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-fluoro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(2-fluoro-piridin-4-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-i -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanoria
(3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[3-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-ciano-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
5-{3-[(S)-1 -(6-Fluoro-piperidina-3-carbonil)-piperidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-1 H-pirrol-3-carbonitrilo
5-{3-[(S)-1-(2-Fluoro-piperidina-4-carbonil)-piperidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-1 H-pirrol-3-carbonitrilo
5-{3-[(S)-1-(3-Fluoro-piperidina-4-carbonil)-piperidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-1 H-pirrol-3-carbonitrilo
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-piridin-4-il-metanona
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
A presente invenção refere-se a sais de adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula I ou portadores ou excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção refere-se a um método de tratar ou preveniruma condição em um mamífero, incluindo um humano, o tratamento ou pre-venção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de modu-ladores alostéricos de mGluR5 e moduladores alostéricos particularmentepositivos.
A presente invenção refere-se a um método útil para tratar ouprevenir distúrbios do sistema nervoso periférico e central tais como tolerân-cia ou dependência, ansiedade, depressão, doença psiquiátrica tal comppsicose, dor inflamatória ou neuropática, dano de memória, doença de Al-zheimer, isquemia, abuso e adicção de droga.
A presente invenção refere-se às composições farmacêuticasque fornecem de cerca de 0,01 a 1000 mg do ingrediente ativo por dose uni-tária. As composições podem ser administradas por qualquer rotina adequa-da. Por exemplo, oralmente na forma de cápsulas, parenteralmente na formade soluções para injeção, topicamente na forma de unguentos ou loções,ocularmente na forma de loção para os olhos, retalmente na forma de supo-sitórios.
As formulações farmacêuticas da invenção podem ser prepara-das por métodos convencionais na técnica; a natureza da composição far-macêutica empregada dependerá da rotina de administração desejada. Adose diária geralmente varia de cerca de 0,05 a 2000 mg.
Métodos de Síntese
Compostos de fórmula geral I podem ser preparados por méto-dos conhecidos natécnica de síntese orgânica como mencionado em partepelos seguintes esquemas de síntese. Em todos os esquemas descritos a-baixo, é bem entendido que os grupos de proteção para grupos sensíveis oureativos são empregados onde necessário de acordo com princípios geraisde química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com méto-dos padrão de síntese orgânica (Green T.W. e Wuts P.G.M. (1991) Protec-ting Grupos in Organic Synthesis, John Wiley et Sons ). Estes grupos sãoremovidos em um estágio conveniente da síntese de composto empregando-se métodos que são facilmente evidentes para aqueles versados na técnica.
A seleção de processo bem como as condições de reação e ordem de suaexecução devem ser consistentes com a preparação de compostos de fór-mula I.
O composto de fórmula I pode ser representado como uma mis-tura de enantiomeros, que podem ser resolvidos nos enantiomeros R ou Spuros individuais. Se por exemplo, um enantiômero particular do compostode fórmula I for desejado, ele pode ser preparado por síntese assimétrica, oupor derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resul-tante é separada e o grupo auxiliar clivado fornece os enantiomeros deseja-dos puros. Alternativamente, onde a molécula contém um grupo funcionalbásico tal como amino, ou um grupo funcional acídico tal como carboxila,esta resolução pode ser convenientemente realizada por cristalização fracio-nal de vários solventes, dos sais dos compostos de fórmula I com ácido óticoativo ou por outros métodos conhecidos na literatura, por exemplo, cromato-grafia de coluna quiral.
Resolução do produto final, um intermediário ou um material departida pode ser realizada por qualquer método adequado conhecido na téc-nica como descrito por Eliel E.L, Wilen S.H. and Mander L.N. (1984) Stereo-chemistry of Organic Compounds, Wiley-lnterscience.
Muitos dos compostos heterocíclicos de fórmula I podem serpreparados empregando-se rotinas sintéticas bem conhecidas na técnica(Katrizky A.R. and. Rees C.W. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemis-try, Pergamon Press).
O produto da reação pode ser isolado e purificado empregandotécnicas padrão, tal como extração, cromatografia, cristalização, destilaçao,e os semelhantes.
Os compostos de fórmula l-A em que W é um anel de piperidina3-substituída podem ser preparados de acordo com as seqüências sintéticasilustradas nos Esquemas 1 a 4.em que
P é um anel heterocíclico com uma função N-H como definidoacima.
Q é arila ou heteroarila como acima descrito
B representa -C(=O)-(C0-C2)alquil-.
O material de partida amidoxima pode ser preparado por méto-dos conhecidos na técnica de síntese orgânica como mencionado em partepelo seguinte Esquema de síntese 1.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 33</formula>
Sucessivamente, um derivado de nitrilo (por exemplo 4-fluoro-benzilnitrilo) é reagido com hidroxilamina sob condições neutras ou básicastais como trietilamina, diisopropil-etilamina, carbonato de sódio, hidróxido desódio e os semelhantes em um solvente adequado (por exemplo, álcool me-tílico, álcool etílico). A reação tipicamente prossegue permitindo a temperatu-ra de reação aquecer lentamente da temperatura ambiente para uma faixade temperatura de 70°C até 80°C inclusive durante um tempo na faixa decerca de 1 hora até 48 horas inclusive (veja, por exemplo, Lucca, George V.De; Kim, Ui T.; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald M.; e outro;J.Med.Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, Lila, Christine; Gloanec, Philip-pe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier, Jean; e outro; Syn-th.Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 e veja: Sendzik, Martin; Hui, HonC; Tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700 e referências inclusas parareação sob condições neutras).
Esquema 2<formula>formula see original document page 34</formula>
Legenda da figura:
Acoplamento
Ciclizaçao
O derivado de amidoxima substituída (descrito no Esquema 1)pode ser convertido em um derivado de acil-amidoxima usando o métododelineado no Esquema 2. No Esquema 2, PGi é um grupo de proteção deamino tal como terc-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila, etoxicarbonila, ben-zila e os semelhantes. A reação de acoplamento pode ser promovida pelosreagentes de acoplamento conhecidos na técnica de síntese orgânica comoEDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-dicicloexil-carbodiimida), na presença de uma base adequada tal como trietilamina,diisopropil-etilamina, em um solvente adequado (por exemplo, tetraidrofura-no, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (hidróxi-benzotriazol), HOAT (1 -hidróxi-7-azabenzotriazol) pode também estar presente na mistura de reação. A rea-ção tipicamente prossegue em uma temperatura na faixa de temperaturaambiente até 60°C inclusive durante um tempo na faixa de de cerca de 2horas até 12 horas para produzir o intermediário acil-amidoxima. A reaçãode ciclizaçao pode ser realizada termicamente em uma faixa de temperaturade cerca de 80°C até cerca de 150°C durante um tempo na faixa de cercade 2 horas até 18 horas (veja, por exemplo, Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyo-shi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji; e outro;Chem.Pharm.Bull.; EN; 47; 1; 1999; 120 - 122). O produto da reação podeser isolado e purificado empregando-se técnicas padrão, tal como extração,cromatografia, cristalização, destilação, e os semelhantes.
A etapa final pode ser realizada ou por um processo descrito noEsquema 3 ou por um processo descrito no Esquema 4.Esquema 3
<formula>formula see original document page 35</formula>
Legendas do Esquema: Desproteção - Base
Como mostrado no Esquema 3, os grupos de proteção PGi sãoremovidos usando métodos padrão. No Esquema 3, B é como acima defini-do, X1 é halogênio, por exemplo, o derivado de piperidina é reagido com umcloreto de aril ou heteroaril acila usando métodos que são facilmente eviden-tes para aqueles versados na técnica. A reação pode ser promovida por umabase tal como trietilamina, diisopropilamina, piridina em um solvente ade-quado (por exemplo, tetraidrofurano, diclorometano). A reação tipicamenteprossegue deixando a temperatura de reação aquecer lentamente de 0°Caté a temperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 4 até 12horas.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 35</formula>
Como mostrado no Esquema 4, os grupos de proteção PGi sãoremovidos usando métodos padrão. A reação de acoplamento pode ser pro-movida por agentes de acoplamento conhecidos na técnica de síntese orgâ-nica tal como EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-dicicloexil-carbodiimida) ou por agentes de acoplamento sustentados porpolímero tal como carbodiimida sustentada por polímero (PS-DCC, ex Argo-naut Technologies), na presença de uma base adequada tal como trietilami-na, diisopropil-etilamina, em um solvente adequado (por exemplo, tetraidro-furano, diclorometano, N.N-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (1-hidróxi-benzotriazol), HOAT (1-hidróxi-7-azabenzotriazol) e os semelhantes pode também estar presente na misturade reação. A reação tipicamente prossegue em temperatura ambiente duran-te um tempo na faixa de cerca de 2 horas até 12 horas.
Os compostos de fórmula ll-B em que J é um CH2 e R1, R2 sãoH, podem ser preparados de acordo com as seqüências sintéticas ilustradasno Esquema 5.em que
P é um anel heterocíclico com uma função N-H como definido acima
Q é arila ou heteroarila como acima descrito
B representa -C(=O)-(C0-C2)alquil-.
O anel de oxadiazol descrito abaixo é preparado seguindo roti-nas sintéticas bem conhecidas na técnica (Katrizky A.R. e Rees W.C.(1984)Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
Esquema 5
Legendas do Esquema:
Desidratação - Acoplamento - Base - Desproteção - Ciclização
O derivado de nitrilo de partida é reagido com hidroxilamina sobcondições neutras ou básicas tal como trietilamina, diisopropil-etilamina, car-bonato de sódio, hidróxido de sódio e os semelhantes em um solvente ade-quado (por exemplo, álcool metílico, álcool etilico). A reação tipicamenteprossegue deixando a temperatura de reação aquecer lentamente da tempe-ratura ambiente para uma faixa de temperatura de 70°C até 80°C inclusive,durante um tempo na faixa de cerca de 1 hora até 48 horas inclusive (veja,por exemplo Lucca, George V. De; Kim, Ui T.; Liang, Jing; Cordova, Beverly;Klabe, Ronald M.; e outro; J.Med.Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, Lila,Christine; Gloanec, Philippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier,Jean; e outro; Synth.Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 e veja: Send-zik, Martin; Hui, Hon C; Tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700 e refe-rências inclusas para reação sob condições neutras).
O derivado de amidoxima substituída (descrito no Esquema 5)pode ser convertido em um derivado de acil-amidoxima usando o métododelineado no Esquema 1. No Esquema 1, PGi é um grupo de proteção deamino tal como terc-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila, etoxicarbonila, ben-zila e os semelhantes. A reação de acoplamento pode ser promovida poragentes de acoplamento conhecidos na técnica de síntese orgânica tal comoEDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-dicicloexil-carbodiimida), na presença de uma base adequada tal como trietilamina,diisopropil-etilamina, em um solvente adequado (por exemplo, tetraidrofura-no, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (hidróxi-benzotriazol), HOAT (1-hidróxi-7-azabenzotriazol) pode também estar presente na mistura de reação. A rea-ção tipicamente prossegue em uma temperatura na faixa de temperaturaambiente até 60°C inclusive durante um tempo na faixa de cerca de 2 horasaté 12 horas para produzir o intermediário acil-amidoxima. A reação de cicli-zação pode ser realizada termicamente em uma faixa de temperatura decerca de 80°C até cerca de 150°C durante um tempo na faixa de de cercade 2 horas até 18 horas (veja, por exemplo, Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyo-shi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji; e outro,Chem.Pharm.Bull., EN, 47: 1, 1999, 120 - 122). De outra maneira a acil-amidoxima pode ser isolada e purificada empregando-se técnicas padrão eem seguida ciclizada. A reação de ciclização é tipicamente realizada sobcondição básica tal como trietilamina, diisopropil-etilamina, carbonato de só-dio, hidróxido de sódio e os semelhantes, em um solvente adequado (porexemplo, acetonitrilo, dioxano). A reação tipicamente prossegue em faixa detemperatura de cerca de 80eC a cerca de 150eC durante um tempo na faixade 2 horas até 18 horas.
O produto da reação pode ser isolado e purificado empregando-se técnicaspadrão, tais como extração, cromatografia, cristalização, destilação, e semelhantes.
Em seguida, o grupo de proteção PGi é removido usando méto-dos padrão. No Esquema 5, B é como acima definido, X é halogênio ou hi-droxila; por exemplo, o derivado de piperidina é reagido com um cloreto dearil ou heteroaril acila usando método que é facilmente evidente para aque-les versados na técnica. A reação pode ser promovida por uma base tal co-mo trietilamina, diisopropilamina, piridina em um solvente adequado (por e-xemplo, tetraidrofurano, diclorometano). A reação tipicamente prosseguepermitindo a temperatura de reação aquecer lentamente de 0°C até a tempe-ratura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 4 até 12 horas.
Quando X é OH, a reação de acoplamento pode ser promovidapor agentes de acoplamento conhecidos na técnica de síntese orgânica talcomo EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-dicicloexil-carbodiimida) ou por agentes de acoplamento sustentados porpolímero tal como carbodiimida sustentada por polímero (PS-DCC, ex Argo-naut Technologies), na presença de uma base adequada tal como trietilami-na, diisopropil-etilamina, em um solvente adequado (por exemplo, tetraidro-furano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (1-Hidróxi-benzotriazol), HOAT (1-Hidróxi-7-azabenzotriazol) e os semelhantes pode também estar presente na misturade reação. A reação tipicamente prossegue em temperatura ambiente duran-te um tempo na faixa de de cerca de 2 horas até 12 horas.
Os compostos de fórmula I que são de natureza básica podemformar uma ampla variedade de diferentes sais farmaceuticamente aceitá-veis com vários ácidos inorgânicos ou orgânicos. Estes sais são facilmentepreparados tratando os compostos de base com uma quantidade substanci-almente equivalente de ácido orgânico ou mineral escolhido em um solventeorgânico adequado tal como metanol, etanol ou isopropanol (veja Stahl P.H.,Wermuth C.G., Handbook of Pharmaceuticals Salts, Properties, Selectionand Use, Wiley, 2002).
Os seguintes exemplos não-limitantes destinam-se a ilustrar ainvenção. Os dados físicos mencionados para os compostos exemplificadossão consistentes com a estrutura designada daqueles compostos.
EXEMPLOS
A menos que de outro modo observado, todos os materiais departida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem outra purifi-cação.
<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>
Todas as referências à salmoura referem-se a uma solução a-quosa saturada de NaCI. A menos que de outro modo indicado, todas astemperaturas são expressas em °C (graus Centígrados). Todas as reaçõessão conduzidas sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente a me-nos que de outro modo indicado.
Espectros de 1H NMR foram registrados em um Brucker 500MHzou em um Brucker de 300MHz. Deslocamentos químicos são expressos empartes de milhão (ppm, unidades 5). As constantes de acoplamento são emunidades de hertz (Hz). Os padrões de desunião descrevem multiplicidadesevidentes e são designados como s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q(quadrupleto), quint (quintupleto), m (multipleto).
LCMS foram registradas sob as seguintes condições :Método A) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna Waters XTerraMS C18 (50x4,6 mm, 2,5Dm). Taxa de fluxo 1 mL/min Fase Móvel: fase A =água/CH3CN 95/5 + 0,05% TFA, fase B = água/CH3CN = 5/95 + 0,05% TFA.0-1 minutos (A: 95%, B: 5%), 1-4 minutos (A: 0%, B: 100%), 4-6 minutos (A:0%, B: 100%), 6-6,1 minutos (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; detecção de UV:disposição de Fotodiodo Waters 996, 200-400nm.
Método B) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna Waters XTerraMS C18 (50x4,6 mm, 2,5Dm). Taxa de fluxo 1,2 mL/min Fase Móvel: fase A= água/CH3CN 95/5 + 0,05% TFA, fase B = água/CH3CN = 5/95 + 0,05% TFA.
0-0,8 minutos (A: 95%, B: 5%), 0,8-3,3 minutos (A: 0%, B: 100%), 3,3-5 mi-nutos (A: 0%, B: 100%), 5-5,1 minutos (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; detecçãode UV: disposição de Fotodiodo Waters 996, 200-400nm.
Método C): Bomba 515, 2777 Administrador de Amostra, Micromass ZQ Ú-nico quádruplo (Waters). Coluna 2,1x50 mm de aço inoxidável embaladacom 3,5Dm SunFire RP C-18 (Waters); Taxa de fluxo 0,25 mL/min propor-ção de união MS : excreção / 1:4; Fase Móvel: fase A = água/acetonitrilo95/5 + 0,1% TFA, fase B = água/acetonitrilo 5/95 + 0,1% TFA. 0-1,0 min (A:98%, B: 2%), 1,0-5,0 min (A: 0%, B: 100%), 5,0-9,0 min (A: 0%, B: 100%),9,1-12min (A: 98%, B: 2%); UV detection wavelength 254 nm; Volume deinjeção: 5Dl
Método D) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna Waters Symme-try C18 (75x4,6 mm, 3,5Dm). Taxa de fluxo 1,5 ml/min. Fase Móvel: fase A =água/CH3CN 95/5 + 0,05% TFA, fase B = água/CH3CN = 5/95 + 0,05% TFA.0 - 0,5 minutos (A: 95%, B: 5%), 0,5-7 minutos (A: 0%, B: 100%), 7 - 8 minu-tos (A: 0%, B: 100%), 8 - 8,1 minutos (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; detecção deUV: disposição de Fotodiodo Waters 996, 200 - 400nm.
Método E) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna Waters Symme-try C18 (75x4,6 mm, 3,5Dm). Taxa de fluxo 1,5 ml/min. Fase Móvel: fase A =água/CH3CN 95/5 + 0,05% TFA, fase B = água/CH3CN = 5/95 + 0,05% TFA.0-0,1 minutos (A: 95%, B: 5%), 6 minutos (A: 0%, B: 100%), 6 - 8 minutos(A: 0%, B: 100%), 8,1 minutos (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; detecção de UV:disposição de Fotodiodo Waters 996, 200 - 400nm.
Método F) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna Waters Symme-try C18 (75x4,6 mm, 3,5Dm). Taxa de fluxo 1,0 ml/min. Fase Móvel: fase A =água/CH3CN 95/5 + 0,05% TFA, fase B = água/CH3CN = 5/95 + 0,05% TFA.
0- 1 minutos (A: 95%, B: 5%), 11 minutos (A: 0%, B: 100%), 11-12 minutos(A: 0%, B: 100%), 12,1 minutos (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; detecção de UV:disposição de Fotodiodo Waters 996, 200 - 400nm.
Método G) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna Waters AtlãntisC18 (75x4,6 mm, 3,0Dm). Taxa de fluxo 1,5 ml/min. Fase Móvel: fase A =água/CH3CN 95/5 + 0,05% TFA, fase B = água/CH3CN = 5/95 + 0,05% TFA.0-0,5 minutos (A: 95%, B: 5%), 5,5 minutos (A: 0%, B: 100%), 5,5 - 8 minu-tos (A: 0%, B: 100%), 8,1 minutos (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; detecção deUV: disposição de Fotodiodo Waters 996, 200-400nm.
Método H): sistema UPLC Waters Acquity, Micromass ZQ2000 Único quá-druplo (Waters). Coluna 2,1*50 mm de aço inoxidável embalada com 1,7 □mAcquity UPLC-BEH; Taxa de fluxo 0,50 ml/min; Fase Móvel: fase A = á-gua/acetonitrilo 95/5 + 0,05% TFA, fase B = água/acetonitrilo 5/95 + 0,05%TFA. 0-0,1 min (A: 95%, B: 5%), 1,6min (A: 0%, B: 100%), 1,6 - 1,9min (A:0%, B: 100%), 2,4 min (A: 95%, B: 5%); comprimento de onda de detecçãode UV 254 nm.
Método I): sistema UPLC Waters Acquity, Micromass ZQ2000 Único quádru-pio (Waters). Coluna 2,1*50 mm de aço inoxidável embalada com 1,7 omAcquity UPLC-BEH; Taxa de fluxo 0,50 ml/min; Fase Móvel: fase A = á-gua/acetonitrilo 95/5 + 0,05% TFA, fase B = água/acetonitrilo 5/95 + 0,05%TFA. 0 - 0,3 min (A: 95%, B: 5%), 3,3 min (A: 0%, B: 100%), 3,3 - 3,9 min (A:0%, B: 100%), 4,4 min (A: 95%, B: 5%); comprimento de onda de detecçãodeUV254nm.
Método L): sistema UPLC Waters Acquity, Micromass ZQ2000 Único quá-druplo (Waters). Coluna 2,1*50mm de aço inoxidável embalada com 1,70mAcquity UPLC-BEH; Taxa de fluxo 0,50 ml/min; Fase Móvel: fase A = á-gua/acetonitrilo 95/5 + 0,05% TFA, fase B = água/acetonitrilo 5/95 + 0,05%TFA. 0-0,1 min (A: 95%, B: 5%), 3,1 min (A: 0%, B: 100%), 3,1 - 3,9 min (A:0%, B: 100%), 4,4 min (A: 95%, B: 5%); comprimento de onda de detecçãode UV 254 nm.
Método M) Waters AHiance 2795 HT Micromass ZQ. Coluna Waters Symme-try C18 (75x4,6 mm, 3,5Dm). Taxa de fluxo 1,0 ml/min. Fase Móvel: fase A =água/CH3CN 95/5 + 0,05% TFA, fase B = água/CH3CN = 5/95 + 0,05% TFA.0-0,1 minutos (A: 95%, B: 5%), 9 minutos (A: 0%, B: 100%), 9-12 minutos(A: 0%, B: 100%), 12,1 minutos (A: 95%, B: 5%). T= 35°C; detecção de UV:disposição de Fotodiodo Waters 996, 200 - 400nm.
Método N): sistema de HPLC : Waters Acquity, detector de MS: WatersZQ2000. Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 50x2,1mmx1,7um; Taxa de fluxo0,4 ml/min; Fase Móvel: fase A = água/acetonitrilo 95/5 + 0,1% TFA, fase B= água/acetonitrilo 5/95 + 0,1% TFA. 0-0,25 min (A: 98%, B: 2%), 0,25-4,0min (A: 0%, B: 100%), 4,0-5,0 min (A: 0%, B: 100%), 5,1-6 min (A: 98%, B:2%); comprimento de onda de detecção de UV 254 nm.
Método O): sistema de HPLC : Waters Acquity, detector de MS: WatersZQ2000. Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 50x2,1 mmx1,7um; Taxa de fluxo0,6 ml/min; Fase Móvel: fase A = água/acetonitrilo 95/5 + 0,1% TFA, fase B= água/acetonitrilo 5/95 + 0,1% TFA. 0-0,25min (A: 98%, B: 2%), 3,30 min(A: 0%, B: 100%), 3,3 - 4,0 min (A: 0%, B: 100%), 4,1 min (A: 98%, B: 2%);comprimento de onda de detecção de UV 254 nm.
Método P): sistema de HPLC : Waters Acquity, detector de MS: WatersZQ2000. Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 50x2,1mmx1,7um; Taxa de fluxo0,3 ml/min; Fase Móvel: fase A = água/acetonitrilo 95/5 + 0,1% TFA, fase B= água/acetonitrilo 5/95 + 0,1% TFA. 0 - 0,5min (A: 98%, B: 2%), 2,0 min (A:20%, B: 80%), 6,0min (A: 0%, B: 100%), 6,0-9,5min (A: 0%, B: 100%), 9,6min (A: 98%, B: 2%), 9,6 - 11,0min (A: 98%, B: 2%); comprimento de ondade detecção de UV 254 nm.
Método Q): Bomba 1525u (Waters), 2777 Administrador de Amostra, Micro-mass ZQ2000 Único quádruplo (Waters); PDA detector: 2996 (Waters). Co-luna 2,1*30 mm de aço inoxidável embalada com 3,0 Dm Luna C18; Taxa defluxo 0,25 ml/min proporção de união MS : excreção /1:4; Fase Móvel: faseA = água/acetonitrilo 95/5 + 0,1% TFA, fase B = água/acetonitrilo 5/95 +0,1% TFA. 0-1,0 min (A: 98%, B: 2%), 1,0 - 5,0 min (A: 0%, B: 100%), 5,0 -9,0min (A: 0%, B: 100%), 9,1 - 12 min (A: 98%, B: 2%); comprimento de on-da de detecção de UV 254 nm; Volume de injeção: 50I.
Método R): Bomba 1525u (Waters), 2777 Administrador de Amostra, Micro-mass ZQ2000 Único quádruplo (Waters); PDA detector: 2996 (Waters). Co-luna Fusion RP-C18, 20x2mm x2um; Taxa de fluxo 0,25 ml/min proporçãode união MS : excreção /1:4; Fase Móvel: fase A = água/acetonitrilo 95/5 +0,1% TFA, fase B = água/acetonitrilo 5/95 + 0,1% TFA. 0 - 1,0min (A: 98%,B: 2%), 1,0 - 5,0min (A: 0%, B: 100%), 5,0 - 9,0min (A: 0%, B: 100%), 9,1 -12min (A: 98%, B: 2%); comprimento de onda de detecção de UV 254 nm;Volume de injeção: 5DI.
Método S): Bomba 1525u (Waters), 2777 Administrador de Amostra, Micro-mass ZQ2000 Único quádruplo (Waters); PDA detector: 2996 (Waters). Co-luna: Acquity UPLC-BEH C18 50x2,1mmx1,7um; Taxa de fluxo 0,25 ml/minproporção de união MS : excreção / 1:4; Fase Móvel: fase A = á-gua/acetonitrilo 95/5 + 0,1% TFA, fase B = água/acetonitrilo 5/95 + 0,1%TFA. 0 - 1,0min (A: 98%, B: 2%), 1,0 - 5,0min (A: 0%, B: 100%), 5,0 - 9,0min(A: 0%, B: 100%), 9,1 - 12min (A: 98%, B: 2%); comprimento de onda dedetecção de UV 254 nm; Volume de injeção: 50l.
Método T): Bomba 1525u (Waters), 2777 Administrador de Amostra, Micro-mass ZQ2000 Único quádruplo (Waters); PDA detector: 2996 (Wa-ters).Column: Ascentis 100x2,1 mm x 3um; Taxa de fluxo 0,3 ml/min; FaseMóvel: fase A = água/acetonitrilo 95/5 + 0,1% TFA, fase B = água/acetonitrilo5/95 + 0,1% TFA. 0 - 0,5min (A: 98%, B: 2%), 2,0 min (A: 20%, B: 80%), 6,0min (A: 0%, B: 100%), 6,0 - 9,5min (A: 0%, B: 100%), 9,6 min (A: 98%, B:2%), 9,6 - 11,0 min (A: 98%, B: 2%); comprimento de onda de detecção deUV254nm.
Todos os espectros de massa foram tomados sob métodos deionização de eletrovaporização (ESI).
A maior parte da reação foi monitorada por cromatografia decamada fina em placas de sílica gel de 0,25 mm Macherey-Nagel (60F-2254), visualizadas com luz UV. Cromatografia de Coluna Flash foi realizadasobre sílica gel (220-440 malhas, Fluka).
Determinação de ponto de fusão foi realizada em um aparato Buchi B-540.
O forno de microondas usado em um aparato de Biotage (Opti-mizer™) equipado com uma sonda interna que monitora a temperatura dereação e pressão, e mantém a temperatura desejada por controle de compu-tador.
Exemplo 1
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
<formula>formula see original document page 44</formula>
1(A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico
A uma solução de 1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0,110 ml_, 1,3 mmol)em EtOH (2 mL), hidroxilamina (50% em peso solução aquosa, 0,318 mL,5,2 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e a solução foi agitadasob refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzidapara fornecer N-Hidróxi-1H-pirrol-2-carboxamidina que foi usado imediata-mente para a etapa seguinte.
Uma mistura de N-Hidróxi-1 H-pirrol-2-carboxamidina (1,3 mmol),ácido S-1-Boc-piperidina-3-carboxílico (0,3 g, 1,3 mmol), EDCI.HCI (0,374 g,1,95 mmol) e HOBT (0,2 g, 1,3 mmol) em dioxano (6 ml_) foi agitada durante2 horas em temperatura ambiente, sob atmosfera de nitrogênio, então a mis-tura de reação foi aquecida sob refluxo durante 7 horas. O solvente foi eva-porado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e DCM(20 mL), as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada seqüen-cialmente com água (20 mL x 2 vezes) e com NaOH de 1N (20 mL x 2 ve-zes). A camada orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pres-são reduzida. Purificação do cru por cromatografia flash (sílica gel, eluente:DCM/MeOH/ 99/1/) forneceu 0,11 g de (S)-3-[3-(1 H-Pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico ésterde terc-butila de ácido.Produção: 26%; (óleo marrom); LCMS (RT): 5,45 minutos (Método A); MS(ES+) forneceu m/z: 318,2 (MH+).
1(B) Hidrocloreto de (S)-3-[3-(1H-Pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(1 H-Pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (0,11 g, 0,35 mmol) foi dissolvi-do em dioxano (2 mL) e 2 mL de HCI de 4N (solução de dioxano) foram adi-cionados em gotas a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzidapara fornecer 76 mg (Produção: quantitativa) de hidrocloreto de (S)-3-[3-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina como um sólido branco.
Produção: quantitativa; (sólido marrom); LCMS (RT): 0,65 minutos (MétodoA); MS (ES+) forneceu m/z: 218,2 (MH+).
1(C) (4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
A uma suspensão de hidrocloreto de (S)-3-[3-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (76 mg, 0,35 mmol) em diclorometano seco (15 ml_), trietila-mina (0,12 ml_, 0,87 mmol) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (0,045 ml_, 0,38mmol) foram adicionados em gotas a 0°C. A mistura de reação foi deixadaaquecer em temperatura ambiente e agitada sob atmosfera de nitrogênio5 durante a noite. A solução foi então tratada com NaOH de 1N (10 ml_) e asfases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (5 mL) ecom salmoura (5 mL), em seguida foi secado sobre Na2S04 e evaporadosob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia flash (sílica gel,eluente: DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0,2) para fornecer 80 mg do compostotítulo.
Produção: 58% (pó branco); ponto de fusão = 130 - 135°C; [a]D20= +118,13(c = 1,02, MeOH); LCMS (RT): 6,63 minutos (Método O); MS (ES+) forneceum/z: 341,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de), 5 (ppm): 11,52 (s br, 1H); 7,47 (dd, 2H); 7,23 (dd, 2H);6,97 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 6,21 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,50(dd, 1H); 3,35 (ddd, 1H); 3,27 (ddd, 1H); 2,24 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,82 (m,1H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 2
(2,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -20 il}-metanona
<formula>formula see original document page 46</formula>
Exemplo 1(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(1 H-Pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 1 (B)).O composto final foi purificado por HPLC preparativa.
Produção de 20% (óleo marrom); LCMS (RT): 6,59 minutos (Método Q); MS(ES+) forneceu m/z: 359,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6), 8 (ppm): 11,53 (s br, 1H); 7,46 (ddd, 1H); 7,25 (ddd,1H); 7,14 (ddd, 1H); 6,97 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 6,22 (m, 1H); 4,35 (s br, 1H);3,91 (s br, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,40-3,18 (m, 2H); 2,24 (m, 1H); 1,97 (m, 1H);
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no1,82 (m, 1H); 1,62 (m, 1H).
Exemplo 3
(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
<formula>formula see original document page 47</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 1(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(1 H-Pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 1(B)).O composto final foi purificado por HPLC preparativa.
Produção: 25% (óleo marrom); LCMS (RT): 6,65 minutos (Método Q); MS(ES+) forneceu m/z: 359,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de), ô (ppm): 11,54 (s br, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,27 (m, 1H);6,97 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 6,21 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,51(dd, 1H); 3,41-3,23 (m, 2H); 2,24 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,64(m, 1H).
Exemplo 4
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma mistura de hidrocloreto de (S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (0,1 g, 0,39 mmol), preparada como descritono Exemplo 1(B)), ácido 6-fluoronicotínico (66 mg, 0,47 mmol), HOAT (80mg, 0,59 mmol), PS-DCC (ex Argonaut Technologies, 0,66 g, 0,79 mmol,carga: 1,2 mmol/g) e TEA (0,14 mL, 1 mmol) em diclorometano seco (10 mL)foi mantida durante a noite sob agitação orbital (IKA Vibrax VXR). A resinafoi filtrada e lavada repetidamente com diclorometano; o filtrado foi lavadocom HCI de 1N (10 mL x 2 vezes), com NaOH de 1N (aq.) (10 mL x 2 vezes)e com salmoura, em seguida foi secada sobre sulfato de sódio e evaporadasob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia flash (sílica gel,eluente: AcOEt/ Hexano 7/3) para fornecer 28 mg de (6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.Produção: 23% (sólido branco); ponto de fusão = 131-132°C; [oc]D20 = +45,54(c=0,67, MeOH); LCMS (RT): 7,04 minutos (Método Q); MS (ES+) forneceum/z: 342,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de), ô (ppm): 11,54 (s br, 1H); 8,32 (m, 1H); 8,03 (ddd, 1H);7,22 (ddd, 1H); 6,97 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 6,22 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,76(m, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,44 - 3,28 (m, 2H); 2,24 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,81(m, 1H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 5
(3,4-Difluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
<formula>formula see original document page 48</formula>
5(A) Ester de terc-butila de ácido 3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico.
Trietilamina (0,96 ml_, 6,89 mmol) e em seguida cloroformiato deetila (0,69 mL, 7,23 mmol) foram adicionados em gotas a 0°C a uma soluçãode ácido 1 -Boc-piperidina-3-carboxílico (1,58 g, 6,89 mmol) em clorofórmio(10 mL), sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar 10 minutos a 0°C, NH3(gás) foi borbulhado dentro da solução durante 1 hora. A mistura de reaçãofoi então agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, 5% NaHC03(aq) foram adicionados e as fases foram separadas. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para for-necer o composto título, que foi usado para a etapa seguinte sem outra puri-ficação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 3,31 minutos (Método A); MS (ES+) for-neceu m/z: 229,0 (MH+).
5(B) Ester de terc-butila de ácido 3-ciano-piperidina-1 -carboxílico
Oxicloreto de fósforo (0,64 mL, 6,89 mmol) foram adicionadosem gotas a 0°C a uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-carbamoil-piperidina-1 -carboxílico (1,58 g, 6,89 mmol) em piridina (15 ml_), sob atmos-fera de nitrogênio. Após agitar durante a noite em temperatura ambiente,acetato de etila foi adicionado e a solução foi lavada com 10% HCI (2 vezes).
As fases foram separadas e os orgânicos foram secados sobre sulfato desódio e evaporado até a secura sob pressão reduzida.
O composto título foi usado para a etapa seguinte sem outra pu-rificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 4,48 minutos (Método A); MS (ES+) for-neceu m/z: 211,1 (MH+).
5(C) Ester de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxílico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-ciano-piperidina-1-carboxílico (1,4 g, 6,89 mmol) e hidroxilamina aquosa (50% em água, 1,7mL, 27,5 mmol) em etanol (15 ml_) foi refluxada durante 2 horas. O solventefoi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto título que foiusado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 2,71 minutos (Método A); MS (ES+) for-neceu m/z: 244,0 (MH+).
5(D) Éster de terc-butila de ácido 3-[5-(1 H-Pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1 -carboxílico (0,4 g, 1,6 mmol), ácido 1H-pirrol-2-carboxílico (182 mg, 1,6 mmol), HOBT (248 mg, 1,6 mmol), ED-CI.HCI (0,47 g, 2,5 mmol) e trietilamina seca (0,461 mL, 3,29 mmol) em dio-xano seco (4 mL) foi mantida sob agitação at temperatura ambiente durante20 horas, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi então reflu-xada durante 5 horas e O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo foi diluído com água (15 mL) e acetato de etila (15 mL), as fases fo-ram separadas e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água(10 mL, duas vezes), Na2C03 de 1N (10 mL, duas vezes) e com salmoura. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removidosob vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia fia-sh (sílica gel, eluente: éter de petróleo / acetato de etila 4:1) para fornecer ocomposto título puro (110 mg).
Produção: 38%; LCMS (RT): 5,54 minutos (Método A); MS (ES+) forneceum/z: 319,1 (MH+).
5(E) Hidrocloreto de 3-[5-(1 H-Pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-[5-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (0,110 g, 0,35 mmol) em di-clorometano (5 ml_), 1,5 ml_ de HCI de 4N (solução de dioxano) foram adi-cionados a 0°C e a mistura de reação foi deixada aquecer em temperaturaambiente e agitada durante 20 horas. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida para fornecer o composto título como um sólido branco, que foi u-sado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 2,25 minutos (Método A); MS (ES+) for-neceu m/z: 219,1 (MH+).
5(F) (3,4-Difluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
A uma suspensão de hidrocloreto de 3-[5-(1 H-Pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (88 mg, 0,35 mmol) em diclorometano seco(5 ml_), trietilamina (145 jiL, 1 mmol) e 3,4-difluorobenzoíla cloreto (52 |iL,0,4 mmol) foram adicionados em gotas a 0°C. A mistura de reação foi deixa-da aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos sob at-mosfera de nitrogênio. A solução foi então tratada com água (5 ml_) e as fa-ses foram separadas. A camada orgânica foi lavada subseqüentemente comHCI 0,5 N (10 ml_, 2 vezes), 5% NaHC03 (10 mL, duas vezes), em seguidafoi secado sobre Na2S04 e evaporado sob pressão reduzida. O cru foi purifi-cado por cromatografia flash (sílica gel, éter de petróleo eluente: AcOEt 1:1)para fornecer 49 mg do composto título.
Produção: 70% (sólido branco); ponto de fusão = 177°C; LCMS (RT): 6,88minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 359,1 (MH+).
H-NMR (DMSO-d6), Ô(ppm): 12,02 (s br, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,26 (m, 1H);7,12 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,30 (dd, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,34(dd, 1H); 3,22 (ddd, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,96-1,76 (m, 2H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 6
(2,4-Difluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5(F), iniciando de hidrocloreto de 3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 5(E)).
Purificação do composto final foi realizada por cromatografia flash em sílicagel (eluente: Hexano: AcOEt 1:1)
Produção: 61% (sólido branco); ponto de fusão = 151°C; LCMS (RT): 7,11minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 359,1.
1H-NMR (DMSO-de), ô (ppm): 12,02 (s br, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,22 (m, 1H);7,12 (m, 2H); 6,96 (d, 1H); 6,30 (dd, 1H); 4,57 (m br, 1H); 3,95 (m br, 1H);3,44 - 3,13 (m, 2H); 3,05 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,96 - 1,74 (m, 2H); 1,59 (m,1H).
Exemplo 7
(4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5(F), iniciando de hidrocloreto de 3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 5(E)).Purificação do composto final foi realizada por cromatografia flash em sílicagel (eluente: Hexano: AcOEt 1:1)
Produção: 52% (sólido branco); ponto de fusão = 158°C; LCMS (RT): 6,88minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 341,2 (MH+).1H-NMR (DMSO-de), 5 (ppm): 12,03 (s br, 1H); 7,47 (dd, 2H); 7,22 (dd, 2H);7,12 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,30 (dd, 1H); 4,26 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,32(dd, 1H); 3,19 (ddd, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,96-1,76 (m, 2H); 1,63(m, 1H).
Exemplo 8
(6-Fluoro-piridín-3-il)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidín-1 -il}-metanona
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma mistura de hidrocloreto de 3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (50 mg, 0,2 mmol; preparado como descritono Exemplo 5(E)), ácido 6-fluoro-nicotínico (32 mg, 0,23 mmol), EDCI.HCI(56 mg, 0,3 mmol), HOBT (44 mg, 0,3 mmol) e TEA (0,083 ml_, 0,59 mmol)em DCM (3 ml_) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, sobatmosfera de nitrogênio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo foi diluído com água (5 mL) e acetato de etila (10 ml_), as fases fo-ram separadas e a camada orgânica foi lavada com Na2C03 de 2N (5 mL x 2vezes) e secada sobre Na2S04. Evaporação do solvente sob pressão redu-zida forneceu um sólido cru que foi purificado por cromatografia flash emsílica gel (eluente éter de petróleo / acetato de etila 1:1).Produção: 56% (sólido branco); ponto de fusão = 143°C; LCMS (RT): 6,44minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 342,1 (MH+).1H-NMR (DMSO-d6), ô (ppm): 12,03 (s br, 1H); 8,31 (m, 1H); 8,02 (ddd, 1H);7,21 (ddd, 1H); 7,13 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,30 (dd, 1H); 4,24 (m, 1H); 3,81(m, 1H); 3,46-3,21 (m, 2H); 3,13 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,97-1,76 (m, 2H);1,65 (m,1H).
Exemplo 9
(4-Fluoro-2-metil-fenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, usando ácido 4-fluoro-2-metil-benzóico como ácido de escolha einiciando de hidrocloreto de 3-[5-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 5(E)). Purificação do com-posto final foi realizada por cromatografia flash em sílica gel (eluente éter depetróleo / acetato de etila 1:1)
Produção: 43% (sólido branco); ponto de fusão = 203°C; LCMS (RT): 6,68minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 355,2 (MH+).1H-NMR (DMSO-de), ô (ppm): 12,02 (s br, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,15-6,92 (m,4H); 6,30 (dd, 1H); 4,56 (m br, 1H); 3,79 (m br, 1H); 3,32 (dd, 1H); 3,21-2,99(m, 2H); 2,24 (s,3H); 2,19 (m, 1H); 1,96-1,72 (m,2H); 1,58 (m, 1H).
Exemplo 10
(3,4-Difluorofenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
<formula>formula see original document page 53</formula>
10(A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico.
Trietilamina (1,21mL, 8,72 mmol) e em seguida cloroformiato deetila (0,8 ml_, 8,30 mmol) foram adicionados em gotas a 0°C a uma soluçãode ácido (S)-1-boc-piperidina-3-carboxílico (2 g, 8,72 mmol) em clorofórmio(40 mL), sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar 10 minutos a 0°C, NH3(gás) foi borbulhado dentro da solução durante 1 hora. A mistura de reaçãofoi então agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, 5% de NaHC03(aq) foram adicionados e as fases foram separadas. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para for-necer o composto título, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 3,31 minutos (Método A); MS (ES+) for-neceu m/z: 229,0 (MH+).
10(B) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-ciano-piperidina-1 -carboxílico. Oxicloreto de fósforo (812 uL, 8,72 mmol) foi adicionado em go-tas a 0°C a uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico (2 g, 8,72 mmol) em piridina (20 ml_), sob atmosferade nitrogênio. Após agitar durante a noite em temperatura ambiente, acetatode etila foi adicionado e a solução foi lavada com 10% de HCI (2 vezes). Asfases foram separadas e os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódioe evaporados até a secura sob pressão reduzida. O composto título foi usa-do para a etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 4,48 minutos (Método A); MS (ES+) for-neceu m/z: 211,1 (MH+).
10(C) Éster de terc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1 -carboxílico.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-ciano-piperidina-1-carboxílico (1,8 g, 8,72 mmol) e hidroxilamina aquosa (50% emágua, 2,1 ml_, 34,88 mmol) em etanol (20 ml_) foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o compostotítulo que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.Produção: quantitativa; LCMS (RT): 2,71 minutos (Método A); MS (ES+) for-neceu m/z: 244,0 (MH+).
10(D) Éster de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1 -carboxílico (0,4 g, 1,6 mmol), preparadacomo descrito no exemplo 10(C), ácido 1 H-pirrol-2-carboxílico (182 mg, 1,6mmol), HOBT (248 mg, 1,6 mmol), EDCI.HCI (0,47 g, 2,5 mmol) e trietilami-na seca (0,461 ml_, 3,29 mmol) em dioxano seco (4 ml_) foi mantida sob agi-tação em temperatura ambiente durante 20 horas, sob atmosfera de nitrogê-nio. A mistura de reação foi então refluxada durante 5 horas e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (15 ml_) eacetato de etila (15 ml_), as fases foram separadas e a camada orgânica foilavada seqüencialmente com água (10 ml_, duas vezes), 1N de Na2C03 (10ml_, duas vezes) e com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfa-to de sódio e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer um resíduoque foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter de petróleo/ acetato de etila 4:1) para fornecer o composto título puro (110 mg).Produção: 35%; LCMS (RT): 5,55 minutos (Método A); MS (ES+) forneceum/z: 319,1 (MH+).
10(E) Hidrocloreto de (S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (0,110 g, 0,35 mmol)em diclorometano (5 ml_), 1,5 ml_ de 4N de HCI (solução de dioxano) foramadicionados a 0°C e a mistura de reação foi deixada aquecer em temperatu-ra ambiente e agitada durante 20 horas. O solvente foi evaporado sob pres-são reduzida para fornecer o composto título como um sólido branco, que foiusado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 2,25 minutos (Método A); MS (ES+) for-neceu m/z: 219,1 (MH+).
10(F) (3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1",2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
A uma suspensão de hidrocloreto de (S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (88 mg, 0,35 mmol) em diclorometano seco(5 mL), trietilamina (145 \±L, 1 mmol) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla (52 \iL,0,4 mmol) foram adicionados em gotas a 0°C. A mistura de reação foi deixa-da aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos sob at-mosfera de nitrogênio. A solução foi então tratada com água (5 mL) e as fa-ses foram separadas. A camada orgânica foi lavada subseqüentemente com0,5 N de HCI (10 mL, 2 vezes), 5% de NaHC03 (10 mL, duas vezes), emseguida foi secada sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida. O crufoi purificado por cromatografia flash (sílica gel, éter de petróleo eluente:AcOEt 1:1) para fornecer 49 mg do composto título.
Produção: 48% (sólido branco); ponto de fusão = 168°C; LCMS (RT): 6,42minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 359,2 (MH+).
H-NMR (DMSO-d6), ô(ppm): 12,02 (s br, 1H); 7,50-7,38 (m, 2H); 7,27 (m,1H); 7,12 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,30 (dd, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,80 (m, 1H);3,34 (dd, 1H); 3,22 (ddd, 1H); 3,10 (ddd, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,97 - 1,76 (m,2H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 11
(4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-5 metanona
<formula>formula see original document page 56</formula>
11 (A) Ester de terc-butila de ácido 3-[5-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxílico (0,3 g, 1,2 mmol, preparadacomo descrito no exemplo 5(C)), ácido 1 H-indol-2-carboxílico (0,2 g, 1,2mmol), HOBT (0,17 g, 1,2 mmol), EDCI.HCI (0,71 g, 3,7 mmol) e DIEA seco(0,631 ml_, 3,7 mmol) em acetonitrilo seco (10 ml_) foi aquecida a 130°C du-rante 30 minutos em um forno de microondas. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida e então o resíduo foi diluído com água (15 ml_) e acetatode etila (15 ml_), as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavadaseqüencialmente com água (10 ml_, duas vezes), 1N de Na2C03 (10 ml_,duas vezes) e com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato desódio e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer um resíduo que foipurificado por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter de petróleo : ace-tato de etila 4:1) para fornecer o composto título puro (120 mg).
Produção: 27%; LCMS (RT): 6,47 minutos (Método A); MS (ES+) forneceum/z: 369,1 (MH+).
11 (B) Hidrocloreto de 2-(3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1 H-indol.
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 10(E) iniciando de éster de terc-butila de ácido 3-[5-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (preparada como descrito noexemplo 11 (A)).
Produção: quantitativa (pó branco); LCMS (RT): 3,06 minutos (Método A);MS (ES+) forneceu m/z: 269,1 (MH+).11 (C) (4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 10(F), usando hidrocloreto de 2-(3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1 H-indol (preparado como descrito no Exemplo 11 (B)). Purificação docomposto final foi realizada por cromatografia flash em sílica gel (eluente:Hexano: AcOEt 6:4)
Produção: 64% (sólido branco); ponto de fusão = 199-201 °C; LCMS (RT):7,28 minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 391,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de), ô (ppm): 12,04 (s br, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,53 (dd, 1H);7,48 (dd, 2H); 7,34 (dd, 1H); 7,30 (ddd, 1H); 7,23 (dd, 2H); 7,13 (ddd, 1H);4,31 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,38 (dd, 1H); 3,27 - 3,11 (m, 2H); 2,25 (m, 1H);2,00- 1,78 (m,2H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 12
(2,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 57</formula>
12 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico.
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 1 (A), iniciando de 1 H-indol-2-carbonitrilo. Ester de terc-butila deácido (S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico foiusado sem outra purificação.
Produção: quantitativa (óleo marrom); LCMS (RT): 6,41 minutos (Método A);MS (ES+) forneceu m/z: 369,1 (MH+).
12 (B) Hidrocloreto de 2-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1H-indol.
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 1 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico.Produção: quantitativa (sólido marrom); LCMS (RT): 2,63 minutos (MétodoB); MS (ES+) forneceu m/z: 269,1 (MH+).
12 (C) (2,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no
Exemplo 1 (C), iniciando de hidrocloreto de 2-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1 H-indol.
(2,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona foi obtido puro após cromatografia de coluna flash (sílica gel, elu-ente: AcOEt: éter de petróleo 3:7).
Produção: 3% (sólido branco); LCMS (RT): 7,13 minutos (Método Q); MS(ES+) forneceu m/z: 409,3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de), ô (ppm): 11,67 (s br, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,52 - 7,43 (m,2H); 7,30 - 7,03 (m, 5H); 4,41 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,58 (dd, 1H); 3,45 -3,19 (m, 2H); 2,29 (m,1H); 2,02 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,65 (m,1H).
Exemplo 13
(4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 58</formula>
13(A) Ester de terc-butila de ácido 3-[5-(2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxílico (0,5 g, 2,05 mmol, preparadocomo descrito no 5 (C)), ácido 2H-pirazol-3-carboxílico (0,23 mg, 2,05mmol), HOBT (0,31 mg, 2,05 mmol), EDCI.HCI (0,59 g, 3,08 mmol) e trieti-lamina seca (1,1 mL, 4 mmol) em dioxano seco (8 mL) foi mantida sob agita-ção em temperatura ambiente durante 5 horas, sob atmosfera de nitrogênio.
A mistura de reação foi então diluída com DCM e lavada com 5% de NaH-C03 e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentra-da. O cru foi purificado em sílica gel (eluente: DCM: MeOH 20:1,5) para for-necer 520 mg de éster de terc-butila de ácido 3-{[(hidroxiimino]-[(2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-metil}-piperidina-1-carboxílico (Produção: 75%; LCMS(RT): 3,18 minutos (Método A); MS (ES+) forneceu m/z: 338,06).
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-{[(hidroxiimino]-[(2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-metil}-piperidina-1-carboxílico (0,52 g, 1,54 mmol) e trieti-lamina (0,43 mL, 3,086 mmol) em dioxano (4 ml_) foi refluxada durante 14horas e então o solvente foi parcialmente removido sob vácuo. O precipitadosólido foi filtrado para fornecer 360 mg do composto título.
Produção: 73% (sólido branco); LCMS (RT): 3,5 minutos (Método A); MS(ES+) forneceu m/z: 320,1 (MH+).
13(B) Hidrocloreto de 3-[5-(2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina.
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5(E) iniciando de éster de terc-butila de ácido 3-[5-(2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (preparado como descrito noexemplo 13(A)).
Produção: quantitativa (pó branco); LCMS (RT): 1,1 minutos (Método C); MS(ES+) forneceu m/z: 220,1 (MH+).
13(C) (4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 5(F), usando hidrocloreto de 3-[5-(2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 13(B)). Purificação docomposto final foi realizada por cromatografia flash em sílica gel (eluente:AcOEt: Hexano 3:1)
Produção: 62% (sólido branco amorfo); LCMS (T.R.): 6,90 minutos (MétodoQ); MS (ES+) forneceu m/z: 342,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de), ô (ppm): 13,60 (s br, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,47 (dd, 2H);7,23 (dd, 2H); 6,92 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,37 (dd, 1H); 3,27-3,09 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 1,98-1,76 (m, 2H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 14
(3,4-Difluoro-fenil)-{3-[5-(2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no
Exemplo 5(F), usando hidrocloreto de 3-[5-(2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no Exemplo 13(B)). Purificação docomposto final foi realizada por cromatografia flash em sílica gel (eluente:AcOEt: éter de petróleo 3:1)
Produção: 54% (sólido branco amorfo); LCMS (RT): 7,07 minutos (MétodoQ); MS (ES+) forneceu m/z: 360,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6), 8 (ppm): 13,61 (s br, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,51-7,39 (m,2H); 7,27 (m, 1H); 6,92 (d, 1H); 4,19 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,39 (dd, 1H);3,30-3,11 (m, 2H); 2,19 (m, 1H); 2,00-1,76 (m, 2H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 15
(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1(C), iniciando de hidrocloreto de 2-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1 H-indol (preparado como descrito no exemplo 12 (B)).(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona foi obtido puro após cromatografia de coluna flash (sílica gel, elu-ente: AcOEt: éter de petróleo 3:7).
Produção: 13% (sólido branco); ponto de fusão = 93-94°C; LCMS (RT): 7,11minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 409,2 (MH+).1H-NMR (DMSO-de), ô (ppm): 11,70 (s br, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,53-7,42 (m,3H); 7,28 (m, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,12 (s br, 1H); 7,07 (dd, 1H); 4,24 (m, 1H);3,73 (m, 1H); 3,57 (dd, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,02(m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,67(m, 1H).Exemplo 16
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1(C), iniciando de hidrocloreto de 2-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1H-indol (preparado como descrito no exemplo 12 (B)). (4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona foi obtidapura após cromatografia de coluna flash (sílica gel, eluente: AcOEt: éter depetróleo 3:7).
Produção: 18% (sólido branco); LCMS (RT): 6,99 minutos (Método Q); MS(ES+) forneceu m/z: 391,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de), 5 (ppm): 11,70 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,48 (m, 3H); 7,28-7,18 (m, 3H); 7,12 (m, 1H); 7,07 (dd, 1H); 4,27 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,56(dd, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,30 (ddd, 1H); 2,30 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,84 (m,1H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 17
(4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
17(A) Ester de terc-butila de ácido 3-[5-(1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido 3-(N-hidroxicarbamidoil)-piperidina-1-carboxílico (0,25 g, 1,03 mmol, preparadocomo descrito no exemplo 5 (C)), ácido 1H-imidazol-2-carboxílico (116 mg,1,03 mmol), HOBT (161 mg, 1,05 mmol), EDCI.HCI (0,3 g, 1,55 mmol) e trie-tilamina seca (0,29 ml_, 2,05 mmol) em DCM seco (10 ml_) foi agitada duran-te 4 horas em temperatura ambiente, sob atmosfera de nitrogênio. A soluçãofoi então concentrada sob vácuo e o cru foi purificado em sílica gel (eluente:DCM: MeOH 20:1) para fornecer 100 mg de éster de terc-butila de ácido 3-{[(hidroxiimino]-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-metil}-piperidina-1-carboxílico (Produção: 29%; LCMS (RT): 2,54 minutos (Método B); MS(ES+) forneceu m/z: 357,95 (MH+).).
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-{[(hidroxiimino]-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-metil}-piperidina-1-carboxílico (0,1 g, 0,3 mmol) e DIEA(0,043 ml_, 0,3 mmol) em MeCN (4 ml_) foi aquecida durante 30 minutos a150° em um tubo selado sob irradiação de microondas. Sob resfriamento umsólido branco precipitou-se, o qual foi coletado por filtração para fornecer 43mg do composto título.
Produção: 45% (sólido branco); LCMS (RT): 2,97 minutos (Método B); MS(ES+) forneceu m/z: 320,1 (MH+).
17(B) Trifluoroacetato de 3-[5-(1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina.
Éster de terc-butila de ácido 3-[5-(1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (40 mg, 0,125 mmol), preparadocomo descrito no exemplo 17 (A), foi dissolvido em DCM (1ml_) e TFA (1ml_)foi adicionado. A solução foi agitada durante 30 minutos e então o solventefoi removido sob vácuo para fornecer o composto título como uma goma in-color, que foi usada sem outra purificação.
Produção: quantitativa (goma incolor); LCMS (RT): 0,65 minutos (Método B);MS (ES+) forneceu m/z: 220,1 (MH+).
17(C) (4-Fluoro-fenil)-{3-[1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
Cloreto de 4-fluorobenzoíla (16 uL, 0-13 mmol) foi adicionado àuma solução agitada de trifluoroacetato de 3-[5-(1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparada como descrito no exemplo 19 (B))e trietilamina (35 uL, 0,25 mmol) em DCM seco (2 mL). A solução foi agitadasob atmosfera de nitrogênio durante 2 horas e então concentrada sob vácuo.Purificação do cru foi realizada por cromatografia flash em sílica gel (eíuente:DCM : MeOH 20:1). O composto título foi obtido como um sólido branco (35mg).
Produção: 81% (sólido branco amorfo); LCMS (RT): 5,58 minutos (MétodoQ); MS (ES+) forneceu m/z: 342,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de, 343K), S (ppm): 8,8.0 (s br, 1H); 7,47 (dd, 2H); 7,36 (s,2H); 7,23 (dd, 2H); 4,29 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,34 (dd, 1H); 3,25-3,08 (m,2H); 2,22 (m, 1H); 1,98-1,77 (m, 2H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 18
(3,4-Difluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto título foi obtido seguindo o procedimento experi-mental descrito no exemplo 17(C), iniciando de trifluoroacetato de 3-[5-(1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito noexemplo 17(B)) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla. Purificação foi realizadapor trituração de éter de dietila para fornecer (3,4-difluoro-fenil)-{3-[5-(1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona como um sólidobranco.
Produção: 60% (sólido branco); ponto de fusão =148,5-148,9°C; LCMS (RT):6,73 minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 360,2 (MH+).1H-NMR (DMSO-de, 343K), Ô (ppm): 13,51 (s br, 1H); 7,52-7,38 (m, 3H);7,32-7,20 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,45-3,08 (m, 3H); 2,29-2,14(m, 1H); 2,12-1,46 (m, 3H).
Exemplo 19
{(S)-3-[3-(1 H-lndol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4,iniciando de hidrocloreto de 2-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1H-indol (preparado como descrito no exemplo 12 (B)) e usando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como o ácido de escolha.
{(S)-3-[3-(1 H-lndol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-íl]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona foi obtido puro após cromatografia de coluna flash (sílica gel,eluente: DCM).
Produção: 5% (pó branco); ponto de fusão =163-164 °C; LCMS (RT): 6,63minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 378,2 (MH+).1H-NMR (DMSO-de, 373K), 5 (ppm): 11,48 (s br, 1H); 8,54 (s, 1H); 7,64 (d,1H); 7,51 (d, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,07 (dd, 1H); 4,27 (dd, 1H);3,80 (ddd, 1H); 3,63 (dd, 1H); 3,48-3,33 (m, 2H); 2,48 (s, 3H); 2,30 (m, 1H);2,04 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 20
(5-Metil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4,iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(1H-Pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como descrito no exemplo 1 (B)) e usando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como o ácido de escolha. (5-Metil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona foi obti-do puro após cromatografia de coluna flash (sílica gel, eluente: hexa-no/acetato de etila 3:7).
Produção: 60% (pó branco); ponto de fusão =125-127°C; [a]D20 = +47,8(c=0,68, MeOH); LCMS (RT): 6,01 minutos (Método Q); MS (ES+) forneceum/z: 328,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de, 373K), ô (ppm): 11,32 (s br, 1H); 8,52 (s, 1H); 6,97 (m,1H); 6,74 (m, 1H); 6,22 (m, 1H); 4,22 (dd, 1H); 3,78 (ddd, 1H); 3,58 (dd, 1H);3,36 (m, 2H); 2,46 (s, 3H); 2,24 (m, 1H); 2,06-1,79 (m, 2H); 1,66 (m, 1H).Exemplo 21
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Exemplo 8, iniciando de hidrocloreto de ((S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no exemplo 10 (E))e usando ácido 6-fluoro-piridina-3-carboxílico como o ácido de escolha. (6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona foi obtido puro após cromatografia de coluna flash (sílica gel, elu-ente: éter de petróleo / acetato de etila 1:1).
Produção: 49% (sólido branco); ponto de fusão =147 °C; [a]D20 = +118,45(c=1,005, MeOH); LCMS (RT): 6,03 minutos (Método Q); MS (ES+) forneceum/z: 342,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), 5 (ppm): 12,05 (s br, 1H); 8,32 (m, 1H); 8,03(ddd, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 7,13 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,30 (dd, 1H); 4,23(m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,37 (dd, 1H); 3,26 (ddd, 1H); 3,13 (m, 1H); 2,19 (m,1H); 1,97-1,76 (m, 2H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 22
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo1(C), iniciando de hidrocloreto de ((S)-3-[5-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (preparado como descrito no exemplo 10 (E)) e usando cloretode 4-fluorobenzoíla como o agente de acilação.(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona foi obtida pura após cromatografia de coluna flash (sílica gel, elu-ente: éter de petróleo / acetato de etila 1:1).
Produção: 54% (sólido branco); ponto de fusão =181°C; [oc]D20 = +108,05(c=0,975, MeOH); LCMS (RT): 6,41 minutos (Método Q); MS (ES+) forneceum/z: 341,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6, 343K), 5 (ppm): 12,04 (s br, 1H); 7,47 (dd, 2H); 7,22 (dd,2H); 7,12 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 6,30 (dd, 1H); 4,26 (m, 1H); 3,83 (m, 1H);3,31 (dd, 1H); 3,19 (ddd, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,95-1,76 (m, 2H);1,62 (m,1H).
Exemplo 23
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{3-[5-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, iniciando de hidrocloreto de 2-(3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1 H-indol (preparado como descrito no exemplo 11 (B)) e usando ácido 6-fluoro-piridina-3-carboxílico como o ácido de escolha.
Produção: 51% (sólido branco); ponto de fusão =163,1-164,3°C; LCMS (RT):7,52 minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 392,2 (MH+).1H-NMR (DMSO-de, 343K), ô (ppm): 12,07 (s br, 1H); 8,33 (m, 1H); 8,05(ddd, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,53 (dd, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,30 (ddd, 1H); 7,22 (dd,1H); 7,12 (dd, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,34-3,16 (m,2H); 2,24 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,70 (m, 1H).
Exemplo 24
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 66</formula>
24(A) Amida de ácido 1H-imidazol-2-carboxílico.
Uma solução de ácido 1H-imidazol-2-carboxílico (200 mg, 1,78mmol) e cloreto de tionila (3 ml_) foi refluxada durante 2 horas. A mistura dereação foi resfriada em temperatura ambiente e despejada em tolueno (5ml_), o precipitado resultante foi coletado por filtração e então lavado cométer de dietila. O sólido foi dissolvido em NH4OH cone. (aq) (3 ml_) e agitadoa 10°C durante 1 hora, em seguida a mistura foi deixada aquecer em RT.
Um sólido precipitou-se e foi filtrado, lavado com água e secado em um for-no a vácuo a 40°C durante 1 noite para fornecer 72 mg de amida de ácido1 H-imidazol-2-carboxílico.
Produção: 36%; LCMS (RT): 0,62 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 112,0 (MH+).
24(B) N-Hidróxi-1 H-imidazol-2-carboxamidina.
Uma solução de amida de ácido 1 H-imidazol-2-carboxílico (360mg, 3,24 mmol) e diclorofosfato de fenila (2 ml_) foi aquecida a 170°C duran-te 8 minutos, em um forno de microondas. A mistura de reação foi resfriadaem temperatura ambiente e despejada em água (50 ml_). A solução foi res-friada a 0°C e o pH foi ajustado para 11 por adição de NaOH de 10 M. Ace-tato de etila foi adicionado e as fases foram separadas. A camada orgânicafoi secada sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo para fornecer 1H-lmidazol-2-carbonitrilo. Uma solução de 1 H-imidazol-2-carbonitrilo e hidroxi-lamina (50% de sol. em água, 794 uL, 13 mmol) em etanol (15 ml_) foi reflu-xada durante 4 horas. O solvente foi removido e a N-hidróxi-1H-imidazol-2-carboxamidina crua foi usada para a etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 0,62 minutos (Método D); MS (ES+) for-neceu m/z: 127,0 (MH+).
24(C) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de N-hidróxi-1H-imidazol-2-carboxamidina (3,24mmol), ácido S-1-Boc-piperidina-3-carboxílico (0,743 g, 3,24 mmol), ED-CI.HCI (0,932 g, 4,86 mmol) e HOBT (0,438 g, 3,24 mmol) em DCM (10 ml_)foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, sob atmosfera de ni-trogênio. A mistura foi lavada com NaHC03 (aq), as fases foram separadas ea camada orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão re-duzida. Purificação do cru por cromatografia flash (sílica gel, eluente:DCM/MeOH 98/2) forneceu um sólido que foi dissolvido em CH3CN (5 ml_),trietilamina (450 uL, 3,24 mmol) foi adicionada e a solução resultante foi a-quecida a 150°C durante 1 hora, em um forno de microondas. O solvente foiremovido e o cru foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, eluente:DCM/MeOH 98/2) para fornecer éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico (50 mg).Produção: 5%; LCMS (RT): 3,21 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 342,11 (MH+).
24(D) Hidrocloreto de (S)-3-[3-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (50 mg, 0,157mmol) em diclorometano (1 ml_), 1 ml_ de HCI de 4N (solução de dioxano) foiadicionado a 0°C e a mistura de reação foi deixada aquecer em temperaturaambiente e agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida para fornecer o composto título como um sólido branco, que foi u-sado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa.
24(E) (4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
O composto título foi obtido seguindo o procedimento experi-mental descrito no exemplo 1(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina e usando cloreto de 4-fluorobenzoíla como o agente de acilação. Purificação por HPLC preparativaforneceu (4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona como um óleo incolor.
Produção: 12% (óleo incolor); LCMS (RT): 5,34 minutos (Método Q); MS(ES+) forneceu m/z: 342,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 343K), ô (ppm): 7,48 (dd, 2H); 7,30 (s, 2H); 7,24 (dd,2H); 4,27 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,42 (ddd, 1H); 3,26 (ddd,1H); 2,27 (m, 1H); 2,05-1,78 (m, 2H); 1,66 (m, 1H).Exemplo 25
(3,4-Difluoro-fenil)4(S)-343-(1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto título foi obtido seguindo o mesmo procedimentoexperimental descrito no exemplo 4, iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como descritono exemplo 24 (D)) e usando ácido 3,4-difluorobenzóico como o ácido deescolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente:DCM/MeOH 98:2).
Produção: 19% (pó branco); ponto de fusão =156-157°C; [a]D20 = +90,0(c=0,50, MeOH).
LCMS (RT): 5,31 minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 360,2 (MH+).1H-NMR (DMSO-de, 343K), 8 (ppm): 12,91 (s br, 1H); 7,53-7,40 (m, 2H);7,34-7,13 (m, 3H); 4,23 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,53 (dd, 1H); 3,43 (ddd, 1H);3,29 (ddd, 1H); 2,29 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 26
{3-[5-(1 H-lndol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no
Exemplo 8, iniciando de hidrocloreto de 2-(3-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1 H-indol (preparado como descrito no exemplo 11 (B)) e usando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como o ácido de escolha.
Produção: 97% (sólido branco); ponto de fusão =175,6-177,2°C; LCMS (RT):8,01 minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 378,2 (MH+).1H-NMR (DMSO-de, 343K), 5 (ppm): 12,08 (s br, 1H); 8,60 (s, 1H); 7,70 (d,1H); 7,53 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,30 (ddd, 1H); 7,13 (ddd, 1H); 4,31 (m,1H); 3,87 (m, 1H); 3,42 (dd, 1H); 3,28 (ddd, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,48 (d, 3H);2,23 (m, 1H); 2,03-1,79 (m, 2H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 27
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 70</formula>
27 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico.
Trietilamina (1,21ml_, 8,72 mmol) e em seguida cloroformiato deetila (0,8 mL, 8,30 mmol) foram adicionados em gotas a 0°C a uma soluçãode ácido (S)-1-boc-piperidina-3-carboxílico (2 g, 8,72 mmol) em clorofórmio(40 mL), sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar 10 minutos a 0°C, NH3(gás) foi borbulhado dentro da solução durante 1 hora. A mistura de reaçãofoi então agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, 5% de NaHC03(aq) foram adicionados e as fases foram separadas. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para for-necer o composto título, que foi usado para a etapa seguinte sem outra puri-ficação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 3,31 minutos (Método A); MS (ES+) for-neceu m/z: 229,0 (MH+).
27 (B) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-ciano-piperidina-1-carboxílico.
Oxicloreto de fósforo (812 uL, 8,72 mmol) foi adicionado em go-tas a 0°C a uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-carbamoil-piperidina-1-carboxílico (2 g, 8,72 mmol) em piridina (20 mL), sob atmosferade nitrogênio. Após agitar durante a noite em temperatura ambiente, acetatode etila foi adicionado e a solução foi lavada com 10% de HCI (2 vezes). Asfases foram separadas e os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódioe evaporados até a secura sob pressão reduzida.O composto título foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.Produção: quantitativa; LCMS (RT): 4,48 minutos (Método A); MS (ES+) for-neceu m/z: 211,1 (MH+).
27 (C) (S)-1-(4-Fluoro-benzoil)-piperidina-3-carbonitrilo.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-ciano-piperidina-1-carboxílico(1,5 g, 7,14 mmol), foi dissolvido em dioxano (15 ml_) e 10 mLde 4N de HCI(solução de dioxano) foram adicionados em gotas a 0°C. A mistura resultan-te foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi eva-porado sob pressão reduzida para fornecer hidrocloreto de (S)-piperidina-3-carbonitrilo como um sólido branco, que foi usado para a etapa seguinte semoutra purificação.
A uma suspensão de hidrocloreto de (S)-piperidina-3-carbonitrilo(7,14 mmol) em diclorometano seco (100 ml_), trietilamina (3 ml_, 21,4 mmol)e cloreto de 4-fluorobenzoíla (930 uL, 7,85 mmol) foram adicionados em go-tas a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambien-te e agitada durante 3 horas sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi entãotratada com 5% de NaHC03 (50 ml_, duas vezes) e as fases foram separa-das. A camada orgânica foi lavada com 1N de HCI (50 ml_) e com salmoura(50 ml_), em seguida foi secada sobre Na2S04 e evaporada sob pressão re-duzida. O cru foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, gradiente elu-ente: de éter de petróleo / acetato de etila 7:3 para éter de petróleo / acetatode etila 1:1) para fornecer 1,01 g do composto título.
Produção: 61% (óleo amarelo); LCMS (RT): 3,7 minutos (Método D); MS(ES+) forneceu m/z: 233,1 (MH+).
27 (D) (S)-1-(4-Fluoro-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina.
Uma solução de (S)-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-3-carbonitrilo(1,01 g, 4,35 mmol) e hidroxilamina aquosa (50% em água, 1,1 mL, 17,4mmol) em etanol (10 mL) foi refluxada durante 4 horas. O solvente foi evapo-rado sob pressão reduzida para fornecer o composto título (1,15 g) que foiusado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa; 1H-NMR (DMSO-d6, 343K), Ô (ppm): 8,61 (s br, 1H);7,44 (dd, 2H); 7,22 (dd, 2H); 5,12 (s br, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,17-2,82 (m, 3H);2,23 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,78-1,55 (m, 2H).
27 (E) (4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
Uma mistura de (S)-1-(4-fluoro-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (150 mg, 0,56 mmol), ácido 4-metil-pirrol-2-carboxílico (70mg, 0,56 mmol), EDCI.HCI (162 mg, 0,85 mmol) e HOBT (85 mg, 0,56 mmol)em dioxano (2 ml_) foi agitada a 40°C durante 2 horas, em seguida a 90°Cdurante 20 horas, então sob refluxo durante 24 horas, sob atmosfera de ni-trogênio. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com 1N deNa2C03 (aq), as fases foram separadas e a camada orgânica foi secada so-bre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. Purificação do cru porcromatografia flash (sílica gel, eluente: éter de petróleo / acetato de etila 3:2)forneceu um sólido que foi triturado de acetato de etila/éter de dietila 1:1.
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona foi obtido (20 mg).
Produção: 10% (sólido branco); ponto de fusão =183 °C; LCMS (RT): 6,69minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z: 355,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de, 343K), 5 (ppm): 11,61 (s br, 1H); 7,46 (dd, 2H); 7,21 (dd,2H); 6,89 (m, 1H); 6,76 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,31 (dd, 1H);3,18 (ddd, 1H); 3,05 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,95-1,73 (m, 2H);1,70-1,51 (m, 1H).
Exemplo 28
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 72</formula>
28(A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de ácido 4-metil-pirrol-2-carboxílico (412 mg, 3,28mmol), HOAT (448 mg, 3,28 mmol), EDCI.HCI (948 mg, 4,92 mmol) em dio-xano seco (12 mL) foi mantida sob agitação a 50°C durante 1 hora, sob at-mosfera de nitrogênio, em seguida éster de terc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxílico (0,8 g, 3,28 mmol), preparadocomo descrito no exemplo 10(C), foi adicionado e a mistura de reação foiagitada a 50°C durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão redu-zida. O resíduo foi diluído com água (15 mL) e acetato de etila (15 mL), asfases foram separadas e a camada orgânica foi lavada seqüencialmentecom 5% de NaHC03 (aq) (10 mL, duas vezes) e com salmoura. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob vá-cuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia flash (síli-ca gel, eluente: éter de petróleo / acetato de etila 1:1) para fornecer 950 mgde um sólido. O sólido foi dissolvido em acetonitrilo (10 mL), peneiras mole-culares 4A ativadas foram adicionadas e a mistura foi aquecida a 120°C du-rante 2 horas em um forno de microondas. Acetato de etila foi adicionado eas peneiras moleculares foram filtradas. O filtrado foi evaporado sob pressãoreduzida e o cru foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éterde petróleo / acetato de etila 2:1) para fornecer éster de terc-butila de ácido(S)-3-[5-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico(464 mg) como um óleo amarelo.
Produção: 43% (óleo amarelo); LCMS (RT): 5,3 minutos (Método E); MS(ES+) forneceu m/z: 333,2 (MH+).
28(B) Hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (0,46 g, 1,38mmol) em diclorometano (20 mL), 3,45 mL de HCI de 4N (solução de dioxa-no) foram adicionados a 0°C e a mistura de reação foi deixada aquecer emtemperatura ambiente e agitada durante 3 horas. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida para fornecer o composto título como um sólido mar-rom, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa.
28(C) (6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.Uma mistura de ácido 6-fluoro-nicotínico (63 mg, 0,44 mmol),
HOAT (76 mg, 0,55 mmol), EDCI.HCI (107 mg, 0,55 mmol) e trietilamina(156 uL, 1,11 mmol) em DCM seco (10 ml_) foi mantida sob agitação a RTdurante 15 minutos, sob atmosfera de nitrogênio, em seguida hidrocloreto de(S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (0,1 g, 0,37mmol), foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a RT durante 2 ho-ras. A mistura foi diluída com DCM e foi lavada seqüencialmente com 5% deNaHC03 (aq) (10 ml_, duas vezes) e com salmoura. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob vácuo para for-necer um resíduo que foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, eluen-te: éter de petróleo / acetato de etila 1,5:1) para fornecer 59 mg de um sóli-do. O sólido foi então cristalizado de EtOH/iPrOH para fornecer 44 mg de (6-fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
Produção: 33% (sólido branco); [a]D20 = +124,5° (c=0,90, MeOH); LCMS(RT): 2,61 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z: 356,4 (MH+).1H-NMR (DMSO-de, 353K), Ô (ppm): 11,70 (s br, 1H); 8,31 (m, 1H); 8,02(ddd, 1H); 7,20 (dd, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,81 (m,1H); 3,37 (dd, 1H); 3,26 (ddd, 1H); 3,12 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,09 (s, 3H);1,96-1,76 (m, 2H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 29
(5-Metil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 74</formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento experimental des-crito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparado como descrito no e-xemplo 28 (B), e usando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como o ácidode escolha.Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter depetróleo / acetato de etila 1,5:1).
Produção: 36% (sólido branco); [a]D20= +95,0 (c=1,01; MeOH); LCMS (RT):2,56 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z: 342,4 (MH+).
'H-NMR (DMSO-d6 353K), 5 (ppm): 11,69 (s br, 1H); 8,57 (m, 1H); 6,90 (m,1H); 6,77 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,36 (dd, 1H); 3,26 (ddd, 1H);3,07 (m, 1H); 2,47 (d, 3H); 2,18 (m, 1H); 2,09(m, 3H); 1,97-1,77 (m, 2H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 30
(2-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento experimental des-crito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparado como descrito no e-xemplo 28 (B), e usando ácido 2-fluoro-piridina-4-carboxílico como o ácidode escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter depetróleo / acetato de etila 2:1).
Produção: 49% (sólido branco); [a]D20= +100,1 (c=0,82, MeOH); LCMS (RT):2,64 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z: 356,4 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6, 353K), ô (ppm): 11,69 (s br, 1H); 8,31 (d, 1H); 7,34 (ddd,1H); 7,16 (m, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 4,60-3,53 (m br, 2H); 3,41-3,07 (m, 3H); 2,18 (m, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,96-1,74 (m, 2H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 31
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.<formula>formula see original document page 76</formula>
31 (A) Amida de ácido 4-metil-1H-pirrol-2-carboxílico.
Uma solução de ácido 4-metil-pirrol-2-carboxílico (250 mg, 2mmol) e carbonil-diimidazol (356 mg, 2,2 mmol) em acetonitrilo (10 ml_) foiagitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida NH4OHcone. (2 ml_) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C durante 3 horas.
O solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em água e tratado com 1Nde HCI para ajustar o pH para 1. Acetato de etila foi então adicionado, asfases foram separadas e a camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio e evaporada sob vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromato-grafia flash (cartucho de sílica gel, gradiente eluente: de hexano/acetato deetila 100:0 para hexano/acetato de etila 0:100) para fornecer 215 mg.Produção: 87%; LCMS (RT): 2,01 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 125,1 (MH+).
31 (B) 4-Metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo.
Uma solução de amida de ácido 4-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico (210 mg, 1,7mmol) em oxicloreto de fósforo (5 ml_) foi aquecida a 100°C durante 5 minu-tos, em seguida a mistura foi resfriada, gelo foi adicionado e NH4OH conc.foiadicionado para ajustar o pH para 10. Extração com acetato de etila foi reali-zada, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporadasob vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash (cartucho desílica gel, gradiente eluente: de hexano/acetato de etila 100:0 para hexa-no/acetato de etila 60:40) para fornecer 180 mg.
Produção: 100%; LCMS (RT): 2,74 minutos (Método B); MS (ES+) forneceum/z: 107,0 (MH+).
31 (C) N-Hidróxi-4-metil-1H-pirrol-2-carboxamidina.
Uma solução de 4-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (180 mg, 1,7mmol) e hidroxilamina aquosa (50% em água, 460 uL, 7 mmol) em etanol(10 ml_) foi refluxada durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo cru foi purificado por cromatografia flash (cartucho desílica gel, gradiente eluente: de hexano/acetato de etila 100:0 para hexa-no/acetato de etila 0:100) para fornecer 240 mg.
Produção: 100%; LCMS (RT): 0,63 minutos (Método B); MS (ES+) forneceum/z: 140,1 (MH+).
31 (D) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico.
Uma mistura de ácido (S)-N-boc-nipecótico (460 mg, 2 mmol),HO AT (272 mg, 2 mmol), EDCI.HCI (480 mg, 2,5 mmol) em DCM seco (10ml_) foi mantida sob agitação a temperatura ambiente durante 10 minutos,sob atmosfera de nitrogênio, em seguida N-hidróxi-4-metil-1 H-pirrol-2-carboxamidina (240 mg, 1,7 mmol) foi adicionado e agitação a RT foi manti-da durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer um re-síduo que foi purificado por cromatografia flash (cartucho de sílica gel, gradi-ente eluente: de hexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila60:40). O sólido desse modo obtido foi dissolvido em acetonitrilo (2 mL) eaquecido em um tubo selado a 80°C durante 2:20 horas, em um forno demicroondas. Solvente foi removido e o resíduo cru foi purificado por croma-tografia flash (cartucho de sílica gel, gradiente eluente: de hexano/acetato deetila 100:0 para hexano/acetato de etila 80:20) para fornecer éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico.
Produção: 12%; LCMS (RT): 5,84 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 333,1 (MH+).
31 (E) Trifluoroacetato de (S)-3-[3-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (50 mg, 0,15mmol) em diclorometano (2 mL), 0,5 mL de TFA foi adicionado a 0°C e amistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora, no escuro. O solvente foievaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto título, que foiusado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 2,6 minutos (Método D); MS (ES+) for-neceu m/z: 233,2 (MH+).31 (F) (4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 1(C), iniciando de trifluoroacetato de (S)-3-[3-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina e usando cloreto de 4-fluorobenzoíla como oagente de acilação. O composto final foi purificado por cromatografia flash(cartucho de sílica gel, gradiente eluente: de hexano/acetato de etila 100:0para hexano/acetato de etila 60:40).
Produção: 60% (sólido não totalmente branco); [oc]D20= +114 (c=0,4, MeOH);ponto de fusão = 188-190°C; LCMS (RT): 7,01 minutos (Método C); MS(ES+) forneceu m/z: 355,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de, 343K), ô (ppm): 11,15 (s br, 1H); 7,46 (dd, 2H); 7,23 (dd,2H); 6,73 (m, 1H); 6,55 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,48 (dd, 1H);3,38-3,19 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 2,07 (s, 3H); 2,01-1,76 (m, 2H); 1,64 (m,1H).
Exemplo 32
(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo1(C), iniciando de trifluoroacetato de (S)-3-[3-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparado como descrito no exemplo 31 (E),e usando cloreto de 3,4-difluorobenzoíla como o agente de acilação. O com-posto final foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, gradiente eluente:de hexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila 40:60).Produção: 77% (sólido branco); [oc]d20= +107 (c=0,5, MeOH); ponto de fusão= 166-167°C; LCMS (RT): 3,02 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z:373,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de, 353K), ô (ppm): 11,09 (s br, 1H); 7,51 -7,38 (m, 2H); 7,26(m, 1H); 6,73 (m, 1H); 6,56 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,73 (dt, 1H); 3,51 (dd,1H); 3,40-3,24 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,02-1,75 (m, 2H); 1,65(m, 1H).
Exemplo 33
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 28 (C), iniciando de trifluoroacetato de (S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparado como descrito no exemplo 31(E), e usando ácido 6-fluoro-nicotínico como o ácido de escolha. O compostofinal foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, gradiente eluente: dehexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila 0:100).
LCMS (RT): 2,58 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z: 356,1 (MH+).1H-NMR (DMSO-de, 353K), ô (ppm): 11,16 (s br, 1H); 8,31 (m, 1H); 8,02(ddd, 1H); 7,22 (dd, 1H); 6,74 (m, 1H); 6,56 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 3,76 (m,1H); 3,54 (dd, 1H); 3,43-3,27 (m, 2H); 2,22 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,03-1,75(m, 2H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 34
(2-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[3-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo 28 (C), iniciando de trifluoroacetato de (S)-3-[3-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparado como descrito no exemplo 31(E), e usando ácido 2-fluoro-isonicotínico como o ácido de escolha. O com-posto final foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, gradiente eluente:de hexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila 1:1).
Produção: 93% (sólido branco); [oc]D = +131 (c=0,5,MeOH);
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noProdução: 49% (vidro branco); [a]D20 = +113 (c=0,67, MeOH); LCMS (RT):3,68 minutos (Método P); MS (ES+) forneceu m/z: 356,4 (MH+).
'H-NMR (DMSO-de, 353K), S (ppm): 11,15 (s br, 1H); 8,32 (m, 1H); 7,34 (ddd,1H); 7,16 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 6,56 (m, 1H); 4,18 (m br, 1H); 3,69 (m br,1H); 3,53 (dd, 1H); 3,43-3,24 (m, 2H); 2,22 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,03-1,75(m,2H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 35
(5-Metil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 28(C), iniciando de trifluoroacetato de (S)-3-[3-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparado como descrito no exemplo 31 (E),e usando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como o ácido de escolha. Ocomposto final foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, gradiente e-luente: de hexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila 1:1).Produção: 68% (goma incolor); [a]D20 = +102,5 (c=0,62, MeOH); LCMS (RT):2,5 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z: 342,3 (MH+).1H-NMR (DMSO-de, 353K), § (ppm): 11,15 (s br, 1H); 8,58 (m, 1H); 6,74 (m,1H); 6,56 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,78 (dt, 1H); 3,54 (dd, 1H); 3,42-3,27 (m,2H); 2,46 (d, 3H); 2,22 (m, 1H); 2,08 (m, 3H); 2,03-1,76 (m, 2H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 36
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-nitro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma mistura de ácido 4-nitro-pirrol-2-carboxílico (200 mg, 1,28mmol), EDCI.HCI (370 mg, 1,92 mmol) e HOAT (175 mg, 1,28 mmol) em di-oxano (70 ml_) foi agitada a 50°C durante 1 hora, em seguida (S)-1-(4-fluoro-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (340 mg, 1,28 mmol), prepa-rada como descrito no exemplo 27 (D), foi adicionada e a mistura foi agitadaa 80°C durante a noite, então durante um final de semana em temperaturaambiente e então sob refluxo durante 20 horas. Solvente foi removido. Oresíduo foi diluído com acetato de etila e água, as fases foram separadas e acamada orgânica foi lavada com Na2C03 (aq), secada sobre Na2S04 e con-centrada sob pressão reduzida. Purificação do cru por cromatografia flash(sílica gel, gradiente eluente: de DCM/MeOH 99:1 para DCM/MeOH 97:3)forneceu um sólido que foi triturado de diisopropiléter.
Produção: 34% (pó branco); [a]D20= +92,8 (c=0,91 MeOH); ponto de fusão =157-158°C; LCMS (RT): 6,47 minutos (Método Q); MS (ES+) forneceu m/z:386,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de, 368K), 5 (ppm): 13,10 (s br, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,45 (dd,2H); 7,43 (m, 1H); 7,20 (dd, 2H); 4,26 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,38 (dd, 1H);3,23 (ddd, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,27-2,16 (m, 1H); 1,99-1,77 (m, 2H); 1,71-1,55(m, 1H).
Exemplo 37
(4-Fluoro-fenil)-{(R)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento experimental des-crito no exemplo 1, iniciando de 1 H-pirrol-2-carbonitrilo e usando ácido (R)-N-Boc-nipecótico. Purificação do composto final foi realizada por cromato-grafia flash (sílica gel, gradiente eluente: de hexano/acetato de etila 7:3 parahexano/acetato de etila 1:1). O óleo incolor resultante foi triturado com diiso-propiléter para fornecer (4-fluoro-fenil)-{(R)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona como um sólido branco.
Produção: 47% (pó branco); [oc]D20= -125,7 (c=0,98, MeOH); ponto de fusão= 132-133°C; LCMS (RT): 6,71 minutos (Método C); MS (ES+) forneceu m/z:341,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de), S (ppm): 11,54 (s br, 1H); 7,46 (dd, 2H); 7,23 (dd, 2H);6,97 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 6,21 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,50(dd, 1H); 3,39-3,21 (m, 2H); 2,24 (m, 1H); 2,02-1,75 (m, 2H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 38
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(5-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 82</formula>
38(A) Ácido 5-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Uma solução de éster de etila de ácido 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (400 mg, 2,61 mmol), preparada como descrito no Curran, T.;Keaney, M.; J.Org.Chem., 61 (25), 1996, 9068-9069, e hidróxido de sódio(520 mg, 13 mmol) em dioxano/água/etanol (10 mL/1 mL/2 mL) foi refluxadadurante 3 horas. O solvente foi removido e o cru foi dividido entre água eDCM. 1N de HCI foi adicionado para ajustar o pH para 1 e as fases foramseparadas. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evapora-da sob vácuo para fornecer um sólido que foi usado para a etapa seguintesem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 2,51 minutos (Método D); MS (ES+) for-neceu m/z: 126,03 (MH+).
38(B) (4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(5-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
Uma mistura de ácido 5-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico (236 mg,1,89 mmol), (S)-1-(4-fluoro-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina(500 mg, 1,89 mmol), preparada como descrito no exemplo 27 (D), EDCI.HCI(543 mg, 2,84 mmol) e HOAT (257 mg, 1,89 mmol) em DCM (15 mL) foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida o solvente foiremovido e o resíduo foi dissolvido em dioxano e refluxado durante 24 horas.Solvente foi removido e o resíduo foi diluído com acetato de etila e água, asfases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com Na2C03 (aq),em seguida com 1N de HCI, secada sobre Na2S04 e concentrada sob pres-são reduzida. Purificação do cru foi realizada por HPLC preparativa.
Produção: 1% (óleo preto); LCMS (RT): 7,41 minutos (Método C); MS (ES+)forneceu m/z: 355,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6 343K), Ô (ppm): 10,86 (s br, 1H); 8,15 (dd„ 2H); 7,44 (dd,2H); 6,39 (m, 1H); 5,82 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,44-3,18 (m,2H); 3,09 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 1,99-1,80 (m, 2H); 1,61 (m,1H).
Exemplo 39
{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
<formula>formula see original document page 83</formula>
39(A) Ácido 4-cloro-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Uma mistura de 2,2,2-tricloro-1-(4-cloro-1H-pirrol-2-il)-etanona(14,12 mmol), preparada como descrito no Belanger; Tetrahedron Lett.;1979; 2505-2508, e 5 ml_ de 10% de NaOH (aq) em THF (10 ml_) foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido e o cru foidividido entre água e acetato de etila, em seguida 10% de HCI foram adicio-nados para ajustar o pH para 5. As fases foram separadas, a camada aquo-sa foi re-extraída com acetato de etila, os orgânicos combinados foram se-cados sobre sulfato de magnésio. Após evaporação, ácido 4-cloro-1H-pirrol-2-carboxílico foi obtido como um sólido, que foi usado para a etapa seguintesem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 3,3 minutos (Método D); MS (ES+) for-neceu m/z: 145,9 e 147,9 (MH+).
39(B) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-cloro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de ácido 4-cloro-1 H-pirrol-2-carboxílico (769 mg,5,28 mmol), éster de terc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1 -carboxílico (4,8 mmol), preparado como descrito no exemplo 10(C), EDCI.HCI (1,38 g, 7,2 mmol) e HO AT (653 mg, 4,8 mmol) em dioxano(15 ml_) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solvente foiremovido e o resíduo foi diluído com acetato de etila e água, as fases foramseparadas e a camada orgânica foi lavada com 1M de NaOH (aq), em se-guida secada sobre Na2SG4 e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (2 ml_), na presença depoucas peneiras moleculares 4A, e aquecido a 100°C durante 50 minutos,em um tubo selado, em um forno de microondas. O solvente foi removido e ocru foi passado através de uma almofada curta de sílica gel (eluente: éter depetróleo / acetato de etila 2:1) para fornecer éster de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico (250mg).
Produção: 73% (óleo amarelo); LCMS (RT): 5,42 minutos (Método E); MS(ES+) forneceu m/z: 353,08 (MH+).
39(C) Hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (0,25 g, 0,71mmol) em diclorometano (10 ml_), 1,7 ml_ de 4N de HCI (solução de dioxano)foram adicionados a 0°C e a mistura de reação foi deixada aquecer em tem-peratura ambiente e agitada durante 3 horas. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida para fornecer o composto título, que foi usado para a etapaseguinte sem outra purificação.
Produção: 92%; LCMS (RT): 3,0 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 253,1 (MH+).
39(D) {(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 1(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-cloro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparado como descrito no exemplo 39 (C),e usando cloreto de 4-fluorobenzoíla como o agente de acilação. O compôs-to final foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter de pe-tróleo / acetato de etila 1:2).
Produção: 79% (sólido branco); LCMS (RT): 3,00 minutos (Método N); MS(ES+) forneceu m/z: 375,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 353K), Ô (ppm): 7,46 (dd, 2H); 7,22 (dd, 2H); 7,20 (m,1H); 6,94 (d, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,33 (dd, 1H); 3,20 (ddd, 1H);3,09 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,96-1,76 (m, 2H); 1,62 (m, 1H).
Exemplo 40
{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -íl}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparado como descritono exemplo 39 (C), e usando ácido 6-fluoro-nicotínico como o ácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter depetróleo / acetato de etila 1:2).
Produção: 82% (sólido branco); [a]D20= +109,8 (c=1,08, MeOH); LCMS (RT):2,69 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z: 376,3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 353K), 8 (ppm): 12,37 (s br, 1H); 8,31 (m, 1H); 8,02 (ddd,1H); 7,23-7,18 (m, 2H); 6,94 (d, 1H); 4,24 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,38 (dd,1H); 3,27 (ddd, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 1,98-1,76 (m, 2H); 1,66 (m,1H).
Exemplo 41
{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(2-fluoro-piridin-4-il)-metanona.<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento experimental des-crito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparado como descrito no e-xemplo 39 (C), e usando ácido 2-fluoro-piridina-4-carboxílico como o ácidode escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter depetróleo / acetato de etila 1:2).
Produção: 86% (sólido branco); [a]D20= +94,5 (c=0,92, MeOH); LCMS (RT):
2,69 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z: 376,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 373K), S (ppm): 12,24 (s br, 1H); 8,31 (m, 1H); 7,32 (ddd,1H); 7,18 (d, 1H); 7,13 (m, 1H); 6,93 (d, 1H);4,19(m, 1H);3,74 (m, 1H); 3,39(dd, 1H); 3,26 (ddd, 1H); 3,15 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 1,98-1,76 (m, 2H); 1,67(m, 1H).
Exemplo 42
{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparado como descritono exemplo 39 (C), e usando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como oácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter depetróleo / acetato de etila 1:2).
Produção: 91% (sólido branco); [a]D20= +90,2 (c = 1,05, MeOH); LCMS (RT):2,63 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z: 362,2 (MH+).1H-NMR (DMSO-de 373K), 8 (ppm): 12,27 (s br, 1H); 8,53 (m, 1H); 7,18 (d,1H); 6,94 (d, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,39 (dd, 1H); 3,28 (ddd, 1H);3,10 (m, 1H); 2,47 (d, 3H); 2,20 (m, 1H); 1,98-1,79 (m, 2H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 43
{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
<formula>formula see original document page 87</formula>
43(A) Amida de ácido 4-cloro-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Uma solução de 2,2,2-tricloro-1-(4-cloro-1H-pirrol-2-il)-etanona (7,6 mmol),preparada como descrito no Belanger; Tetrahedron Lett.; 1979; 2505-2508, eNH4OH cone. (15 ml_) em acetonitrilo (15 ml_) foi refluxada durante 10 minu-tos. O solvente foi removido e o cru foi dividido entre água e acetato de etila,a camada orgânica foi então secada sobre sulfato de sódio e evaporada sobpressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, elu-ente: éter de petróleo / acetato de etila 4:6).
Produção: 100%; LCMS (RT): 2,37 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 145,17 (MH+).
43(B) 4-Cloro-1H-pirrol-2-carbonitrilo.
Uma solução de amida de ácido 4-cloro-1 H-pirrol-2-carboxílico (570 mg, 3,94mmol) e oxicloreto de fósforo (370 uL, 3,94 mmol) em piridina (10 mL) foiagitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida a mistura foidiluída com acetato de etila e lavada com 10% de HCI (duas vezes). A ca-mada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressãoreduzida para fornecer um cru que foi purificado por cromatografia flash (síli-ca gel, eluente: éter de petróleo / acetato de etila 9:1).
Produção: 22%; LCMS (RT): 3,97 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 127,13 (MH+).
43(C) 4-Cloro-N-hidróxi-1 H-pirrol-2-carboxamidina.
O composto foi preparado seguindo o mesmo procedimento ex-perimental descrito no exemplo 31 (C), iniciando de 4-cloro-1H-pirrol-2-carbonitrilo.
Produção: 100%; LCMS (RT): 0,71 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 160,21 (MH+).
43(D) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de ácido (S)-N-Boc-nipecótico (199 mg, 0,87mmol), 4-cloro-N-hidróxi-1H-pirrol-2-carboxamidina (0,87 mmol), HOAT (119mg, 0,87 mmol), EDCI.HCI (250 mg, 1,305 mmol) em dioxano seco (10 mL)foi aquecida a 80°C durante 16 horas, sob atmosfera de nitrogênio. O sol-vente foi removido sob vácuo, o resíduo foi dividido entre água e acetato deetila, as fases foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode sódio para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia flash(sílica gel, eluente: éter de petróleo / acetato de etila 8:2).
Produção: 20%; LCMS (RT): 6,03 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 353,0 (MH+).
43(E) Hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-cloro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (60 mg, 0,17mmol) em diclorometano (2 mL), 1,0 mL de 4N de HCI (solução de dioxano)foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi deixada aquecer em tempera-tura ambiente e agitada durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pres-são reduzida para fornecer o composto título, que foi usado para a etapaseguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 2,68 minutos (Método D); MS (ES+) for-neceu m/z: 253,28 (MH+).
43(F) {(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 1(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-cloro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparado como descrito no exemplo 43 (E),e usando cloreto de 4-fluorobenzoíla como o agente de acilação. O compos-to final foi purificado por HPLC preparativa.
Produção: 31% (sólido rosa); [oc]D20 = +114,1 (c=0,80, CH3OH); LCMS (RT):6,01 minutos (Método R); MS (ES+) forneceu m/z: 375,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 353K), 8 (ppm): 11,83 (s br, 1H); 7,45 (dd, 2H); 7,22 (dd,2H); 7,03 (dd, 1H); 6,69 (dd, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,51 (dd, 1H);3,41-3,19 (m, 2H); 2,24 (m, 1H); 2,04-1,75 (m, 2H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 44
{(S)-3-[5-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 89</formula>
44 (A) (S)-1 -(6-Fluoro-piridina-3-carbonil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-ciano-piperidina-1-carboxílico(2,33 g, 11,1 mmol), preparado como descrito no exemplo 27 (B), foi dissol-vido em DCM (15 ml_) e 9 ml_ de HCI de 4N (solução de dioxano) foram adi-cionados em gotas a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante 1,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzidapara fornecer hidrocloreto de (S)-piperidina-3-carbonitrilo como um sólidobranco, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Uma mistura de hidrocloreto de (S)-piperidina-3-carbonitrilo (11,1 mmol),ácido 6-fluoro-nicotínico (1,6 g, 11,1 mmol), HOBT (2,24 g, 16,6 mmol), ED-CI.HCI (2,13 g, 11,1 mmol) e trietilamina (3,1 ml_, 22,2 mmol) em DCM seco(20 ml_) foi mantida sob agitação a RT durante a noite, sob atmosfera denitrogênio. A mistura foi diluída com DCM e foi lavada seqüencialmente com5% de Na2C03 (aq) (10 ml_, duas vezes) e com salmoura. A camada orgâni-ca foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob vácuo pa-ra fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia flash (sílica gel,eluente: DCM/MeOH 98:2) para fornecer 1,36 g de (S)-1-(6-fluoro-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carbonitrilo.Uma solução de (S)-1-(6-fluoro-piridina-3-carbonil)-piperidina-3-carbonitrilo(150 mg, 0,64 mmol) e hidroxilamina aquosa (50% em água, 160 uL, 2,6mmol) em etanol (5 ml_) foi refluxada durante 4 horas. O solvente foi evapo-rado sob pressão reduzida para fornecer o composto título que foi usadopara a etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa; HPLC (RT): 1,48 minutos (Método F).44 (B) Ácido 4-bromo-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Uma solução de 1-(4-bromo-1H-pirrol-2-il)-2,2,2-tricloro-etanona (4,7 mmol),preparada como descrito no Belanger; Tetrahedron Lett.; 1979; 2505-2508, e1 mLde 10% de NaOH (aq) em THF (5 ml_) foi agitada em temperatura am-biente durante 1 hora. O solvente foi removido e o cru foi dividido entre águae acetato de etila, em seguida 10% de HCI foram adicionados para ajustar opH para 5. As fases foram separadas, a camada aquosa foi re-extraída comacetato de etila, os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato demagnésio. Após evaporação, ácido 4-bromo-1 H-pirrol-2-carboxílico foi obtidocomo um sólido, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.Produção: 64%; LCMS (RT): 2,74 minutos (Método B); MS (ES+) forneceum/z: 191 e 193.
44 (C) {(S)-3-[5-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona.
Uma solução de ácido 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxílico (134 mg, 0,704mmol), (S)-1-(6-fluoro-piridina-3-carbonil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (0,64 mmol), EDC (184 mg, 0,96 mmol), HOAT (87 mg, 0,64mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. O solvente foi removido, o cru foi diluído com DCM e lavado com 1Nde NaOH, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporadasob pressão reduzida para fornecer um sólido que foi purificado por croma-tografia flash (sílica gel, eluente: DCM/MeOH 9:1). O sólido obtido após estapurificação foi dissolvido em acetonitrilo e aquecido a 110°C durante 6 horas,em um tubo selado, em um forno de microondas, em seguida outro ciclo deaquecimento foi realizado (6 horas, 130°C, microondas). O solvente foi eva-porado sob pressão reduzida e o cru foi purificado por HPLC preparativa.Produção: 11% (óleo amarelo); [a]D°= +95,19 (c=1,2, CH3OH); LCMS (RT):2,80 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z: 420,0 (MH+).1H-NMR (DMSO-de 353K), 5 (ppm): 12,36 (s br, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,01 (ddd,1H); 7,22 (d, 1H); 7,19 (dd, 1H); 6,99 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,80 (m, 1H);3,39 (dd, 1H); 3,27 (ddd, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 1,98-1,76 (m, 2H);1,66 (m,1H).
Exemplo 45
{(S)-3-[3-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
<formula>formula see original document page 91</formula>
45 (A) Hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina.
O composto foi preparado iniciando de 1-(4-bromo-1H-pirrol-2-il)-2,2,2-tricloro-etanona (preparada como descrito no Belanger; TetrahedronLett.; 1979; 2505-2508) de acordo com os procedimentos experimentaisdescritos nos exemplos 43 (A), 43 (B), 43 (C), 43 (D) e 43 (E).
LCMS (RT): 2,93 minutos (Método D); MS (ES+) forneceu m/z: 297,17(MH+).
45 (B) {(S)-3-[3-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 1(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-bromo-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparado como descrito no exemplo 45 (A),e usando cloreto de 4-fluorobenzoíla como o agente de acilação. O compos-to final foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter de pe-tróleo / acetato de etila 7:3) e em seguida por HPLC preparativa.
Produção: 26% (sólido branco); [cc]D20 = +123,3 (c=0,73, CH3OH); LCMS(RT): 6,08 minutos (Método R); MS (ES+) forneceu m/z: 419,1 (MH+).1H-NMR (DMSO-de 353K), Ô (ppm): 11,89 (s br, 1H); 7,45 (dd, 2H); 7,22 (dd,2H); 7,06 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,51 (dd, 1H);3,41-3,21 (m, 2H); 2,24 (m, 1H); 2,04-1,76 (m, 2H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 46
{(S)-3-[3-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento experimental des-crito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-bromo-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparado como descrito no e-xemplo 45 (A), e usando ácido 6-fluoro-nicotínico como o ácido de escolha.
O composto final foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, eluente:DCM/MeOH 99:1) e em seguida por HPLC preparativa.
Produção: 30% (sólido gomoso branco); LCMS (RT): 2,72 minutos (MétodoN); MS (ES+) forneceu m/z: 419,9 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 353K), 5 (ppm): 11,91 (s br, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,01 (dd,1H); 7,21 (dd, 1H); 7,06 (dd, 1H); 6,75 (dd, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,76 (m, 1H);3,55 (dd, 1H); 3,45-3,27 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,05-1,76 (m, 2H); 1,67 (m,1H).
Exemplo 47
(4-Fluoro-fenil)-{3-fluoro-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 92</formula>
47 (A) Ester de etila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-3-carboxílico.
À uma solução resfriada de nipecotato de etila (0,5 ml_, 3,21mmol) em DCM seco (10 ml_), cloreto de 4-fluorobenzoíla (380 uL, 3,21mmol) e em seguida trietilamina (496 uL, 3,54 mmol) foram lentamente adi-cionados. Após agitar 2 horas em temperatura ambiente, solvente foi remo-vido e o resíduo foi tratado com água e acetato de etila. As fases foram se-paradas, a camada orgânica foi lavada com 1N de NaOH (duas vezes), com1N de HCI (duas vezes), e então com salmoura. A camada orgânica foi se-cada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer881 mg de um óleo que foi usado para a etapa seguinte sem outra purifica-ção.
Produção: 98% (óleo); LCMS (RT): 4,57 minutos (Método D); MS (ES+) for-neceu m/z: 280,3 (MH+).
47 (B) Ester de etila de ácido 3-fluoro-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-3-carboxílico.
LHMDS (1N de solução em THF, 3,5 ml_, 3,48 mmol) foi lenta-mente adicionado a uma solução de éster de etila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-3-carboxílico (881 mg, 3,16 mmol) em THF seco (20 ml_),resfriado a -78°C, sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada a -78°Cdurante 1 hora, em seguida uma solução de N-fluoro-dibenzenosulfonimida(997 mg, 3,16 mmol) em THF seco (10 ml_) foi lentamente adicionada. Apósagitar 3 horas a -78°C, a mistura foi deixada aquecer para temperatura am-biente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1N de HCI foilentamente gotejado a 0°C. Solvente foi removido e o resíduo foi tratado com1N de HCI e acetato de etila. As fases foram separadas e os orgânicos fo-ram lavados com 1N de HCI (3 vezes) e com salmoura, em seguida a cama-da orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada sob vácuo parafornecer um óleo cru. O óleo foi usado para a etapa seguinte sem outra puri-ficação.
Produção: quantitativa (óleo); LCMS (RT): 4,59 minutos (Método D); MS(ES+) forneceu m/z: 298,2 (MH+).
47 (C) Ácido 3-fluoro-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-3-carboxílico.
Uma solução de éster de etila de ácido 3-fluoro-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-3-carboxílico (3,16 mmol) e NaOH (126 mg, 3,16 mmol)em água (10 ml_) e etanol (10 ml_) foi refluxada durante 3 horas. Solvente foiremovido. A camada aquosa de resíduo foi diluída com água, lavada duasvezes com DCM e então acidif içada com 6N de HCI para ajustar o pH para1. A camada aquosa foi extraída com DCM. Os orgânicos foram lavadoscom água, secados sobre sulfato de sódio e evaporados sob pressão redu-zida para fornecer 1,3g de sólido amarelo.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 3,34 minutos (Método D); MS (ES+) for-neceu m/z: 270,26 (MH+).
47 (D) (4-Fluoro-fenil)-{3-fluoro-3-[3-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
Uma solução de ácido 3-fluoro-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-3-carboxílico (450 mg, 1,67 mmol), N-hidróxi-1 H-pirrol-2-carboxamidina (209mg, 1,67 mmol), preparada como descrito no exemplo 1(A), HOBT (225 mg,1,67 mmol), EDCI.HCI (480 mg, 2,5 mmol) e trietilamina (470 uL, 3,34 mmol)em dioxano (25 ml_) foi agitada a RT durante 2 horas, em seguida foi reflu-xada durante 3 horas. Solvente foi removido, o resíduo cru foi purificado porcromatografia flash (sílica gel, eluente: DCM/acetato de etila 20:1) para for-necer 135 mg de (4-fluoro-fenil)-{3-fluoro-3-[3-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
Produção: 23% (sólido branco); ponto de fusão = 114,8-118°C; LCMS (RT):2,82 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z: 359,1 (MH+).1H-NMR (DMSO-de 353K), 8 (ppm): 11,60 (s br, 1H); 7,46 (dd, 2H); 7,25 (dd,2H); 7,01 (ddd, 1H); 6,79 (ddd, 1H); 6,24 (ddd, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,02-3,78(m, 2H); 3,27 (m, 1H); 2,47-2,24 (m, 2H); 1,96-1,74 (m, 2H).
Exemplo 48
{3,3-Difluoro-5-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
<formula>formula see original document page 94</formula>
48 (A) Ester de etila de ácido 5-hidróxi-piperidina-3-carboxílico.
Uma solução de ácido 5-hidróxi-piperidina-3-carboxílico (900 mg,6,2 mmol) e H2S04 (1,5 ml_) em etanol absoluto (80 mL) foi agitada em tem-peratura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão re-duzida e o éster de etila de ácido 5-hidróxi-piperidina-3-carboxílico cru foiusado na etapa seguinte sem outra purificação.Produção: 100%; LCMS (RT): 0,63 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 174,32 (MH+).
48 (B) Ester de etila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-5-hidróxi-piperidina-3-carboxílico.
Uma mistura de éster de etila de ácido 5-hidróxi-piperidina-3-carboxílico (1,08 g, 6,2 mmol), ácido 4-fluorobenzóico (870 mg, 6,2 mmol),HO At (850 mg, 6,2 mmol), EDCI.HCI (1,78 g, 9,3 mmol) e trietilamina (8,7ml_, 62 mmol) em DCM seco (70 ml_) foi mantida sob agitação em tempera-tura ambiente durante 3 dias, sob atmosfera de nitrogênio. A camada orgâ-nica foi lavada com 2N de HCI (1x40 mL), 5% de Na2C03 (aq) (1x40 ml_),salmoura (1x40 mL) e em seguida foi secada sobre Na2S04. O solvente foiremovido sob vácuo para fornecer éster de etila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-5-hidróxi-piperidina-3-carboxílico que foi usado na etapa seguintesem outra purificação.
Produção: 100%; LCMS (RT): 2,69 minutos (Método B); MS (ES+) forneceum/z: 296,24 (MH+).
48 (C) Éster de etila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-5-oxo-piperidina-3-carboxílico.
Uma solução de DMSO (120 uL, 1,65 mmol) em DCM seco (15mL) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. Cloreto de oxalila (140uL, 1,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a -78°C durante 15 minu-tos, em seguida éster de etila de ácido 1-(4-f luoro-benzoil)-5-hidróxi-piperidina-3-carboxílico (300 mg, 1,02 mmol) foi adicionado. A mistura foiagitada a -78°C durante 3 horas, em seguida trietilamina (425 uL, 3,05mmol) foi adicionada. Agitação a -78°C foi mantida durante 30 minutos, emseguida a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. DCM (30mL) foi adicionado e a solução foi lavada com 5% de solução de ácido cítrico(2x40 mL), então solvente foi removido sob pressão reduzida e o éster deetila de ácido 1 -(4-fluoro-benzoil)-5-oxo-piperidina-3-carboxílico cru foi usadona etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: 63%; LCMS (RT): 2,72 minutos (Método B); MS (ES+) forneceum/z: 294,24 (MH+).48 (D) Ester de etila de ácido 5,5-difluoro-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-3-carboxílico.
Uma solução de éster de etila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-5-oxo-piperidina-3-carboxílico (189 mg, 0,64 mmol) em DCM seco (15 ml_) foiresfriada a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. DAST (700 uL, 5,2 mmol) foiadicionado, a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, entãoagitação foi mantida durante a noite. DCM (30 mL) foi adicionado e a solu-ção foi lavada com 5% de NaHC03 (aq) (2x40 mL). A camada orgânica foisecada sobre Na2S04, em seguida solvente foi removido sob pressão redu-zida e o éster de etila de ácido 5,5-difluoro-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-3-carboxílico cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.Produção: 96%; LCMS (RT): 3,29 minutos (Método B); MS (ES+) forneceum/z: 316,22 (MH+).
48 (E) Ácido 5,5-difluoro-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-3-carboxílico.
Uma solução de éster de etila de ácido 5,5-difluoro-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-3-carboxílico (194 mg, 0,61 mmol) e NaOH (50 mg, 1,22mmol) em dioxano/H20 10/1 (33 mL) foi agitada em temperatura ambientedurante 3 horas, em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo cru foi dissolvido em H20, em seguida 5% de HCI foram adiciona-dos para ajustar o pH para 2. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3x10mL), em seguida as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2S04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O ácido 5,5-difluoro-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-3-carboxílico cru foi usado na etapaseguinte sem outra purificação.
Produção: 95%; LCMS (RT): 2,81 minutos (Método B); MS (ES+) forneceum/z: 288,18 (MH+).
48 (F) {3,3-Difluoro-5-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
Uma solução de 1 H-pirrol-2-carbonitrilo (4,6 mL, 54,3 mmol) ehidroxilamina (50% de sol. aq., 13,3 mL, 217,2 mmol) em etanol (150 mL) foirefluxada durante 4 horas, em seguida o solvente foi removido sob pressãoreduzida para fornecer N-Hidróxi-1H-pirrol-2-carboxamidina. Uma mistura deácido 5,5-difluoro-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidina-3-carboxílico (167 mg, 0,58mmoi), HOAT (80 mg, 0,58 mmol) e EDCI.HCI (165 mg, 0,87 mmol) em dio-xano (60 ml_) foi agitada a 50°C durante 2 horas, em seguida N-hidróxi-1 H-pirrol-2-carboxamidina (80 mg, 0,58 mmol) foi adicionada e a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 3 dias, em seguida a 80°C durante anoite.
O solvente foi removido sob pressão reduzida, em seguida o cru foi divididoentre AcOEt e H20. As duas camadas foram separadas e a camada orgâni-ca foi lavada com 5% de Na2C03 (aq) (2x10 ml_), com salmoura (1x10 ml_) eem seguida foi secada sobre Na2S04. O solvente foi removido sob pressãoreduzida, em seguida o cru foi purificado por cromatografia flash (sílica gel,eluente: hexano/acetato de etila 70:30) e por HPLC preparativa.Produção: 14% (pó branco); LCMS (RT): 2,9 minutos (Método N); MS (ES+)forneceu m/z: 377,0 (MH+).1H-NMR (DMSO-de 353K), 5 (ppm): 11,48 (s br, 1H); 7,54 (dd, 2H); 7,28 (dd,2H); 6,96 (ddd, 1H); 6,75 (ddd, 1H); 6,22 (ddd, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,15 (m,1H); 3,77-3,50 (m, 3H); 2,80-2,56 (m, 2H).
Exemplo 49
{3,3-Dimetil-5-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
<formula>formula see original document page 97</formula>
49 (A) Ester de terc-butila de ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (500 mg, 4,2 mmol) em THF seco (10 mL) foi resfriada para 10°Csob atmosfera de nitrogênio. NaH (403 mg, 9,2 mmol) e CH3I (664 ul_, 10,5mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada a 10°C durante 30 minutos.O solvente foi removido sob pressão reduzida e o cru foi dividido entre éterde dietila e salmoura. As duas camadas foram separadas e a camada orgâ-nica foi secada sobre Na2S04. O solvente foi removido sob pressão reduzidae o éster de terc-butila de ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico crufoi usado na etapa seguinte sem outra purificação
Produção: 73%; 1H-NMR (CDCI3, 300MHz): 1,05 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,50(t, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,75 (t, 2H).
49 (B) Éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 5,5-dimetil-4-oxo-piperidina-1,3-dicarboxílico.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (1,8 g, 7,9 mmol) em THF seco (30 ml_) foi resfriadapara -78°C sob atmosfera de nitrogênio. LHMDS (1M em THF, 9,5 ml_, 9,5mmol) foi adicionado, agitação foi mantida a -78°C durante 1 hora, em se-guida CNC02Me (752 uL, 9,5 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura foiagitada a -78°C durante 10 minutos, em seguida H20 (30 ml_) foi adicionado.
A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. THF foi removidosob pressão reduzida, em seguida a fase aquosa foi extraída com acetato deetila (3x30 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2S04, então o solvente foi removido sob pressão reduzida e o éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 5,5-dimetil-4-oxo-piperidina-1,3-dicarboxílico cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: 100%; LCMS (RT): 6,39 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 286,2 (MH+).
49 (C) Éster de metila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-5,5-dimetil-4-oxo-piperidina-3-carboxílico.
Uma solução de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila deácido 5,5-dimetil-4-oxo-piperidina-1,3-dicarboxílico (200 mg, 0,70 mmol) emDCM (5 ml_) foi resfriada a 0°C. HCI (4M em dioxano, 1,5 ml_, 6 mmol) foiadicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
O solvente foi removido sob pressão reduzida e o cru foi dissolvido em DCM(5 ml_). Trietilamina (293 uL, 2,1 mmol) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (99 uL,0,84 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 2 horas. A camada orgânica foi lavada com 1M de HCI (2x5ml_), com NaHC03 (2x5 ml_), em seguida foi secada sobre Na2S04. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida e o cru foi purificado por cromato-grafia flash (sílica gel, eluente: hexano/acetato de etila 10:1) para produçãode éster de metila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-5,5-dimetil-4-oxo-piperidina-3-carboxílico.
Produção: 21%; LCMS (RT): 5,28 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 308,16 (MH+).
49 (D) Éster de metila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-4-hidróxi-5,5-dimetil-piperidina-3-carboxílico.
A uma solução de éster de metila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-5,5-dimetil-4-oxo-piperidina-3-carboxílico (80 mg, 0,26 mmol) em MeOH (1ml_), NaBH4 (10 mg, 0,26 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 15 minutos, em seguida acetona (5 ml_) foiadicionada. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o cru foi dissolvi-do em acetato de etila e lavado com 1M de HCI (2x5 ml_). O éster de metilade ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-4-hidróxi-5,5-dimetil-piperidina-3-carboxílico crufoi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: 100%; LCMS (RT): 3,73 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 310,29 (MH+).
49 (E) Éster de metila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-5,5-dimetil-1,2,5,6-tetraidro-piridina-3-carboxílico.
Uma solução de éster de metila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-4-hidróxi-5,5-dimetil-piperidina-3-carboxílico (280 mg, 0,91 mmol) em DCM (10ml_) foi resfriada a 0°C, em seguida trietilamina (380 uL, 2,73 mmol) e MsCI(106 uL, 1,37 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 3 horas, em seguida a solução foi lavada com H20(2x10 ml_) e secada sobre Na2S04. O solvente foi removido sob pressão re-duzida e o cru foi dissolvido em tolueno (5 mL). DBU (272 uL, 1,82 mmol) foiadicionado e a mistura foi aquecida a 80°C durante 30 minutos. A solução foidiluída com DCM e lavada com 1M de HCI (2x15 mL). A camada orgânica foisecada sobre Na2SÜ4, em seguida o solvente foi removido sob pressão re-duzida. O cru foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, eluente:DCM/Metanol 100:1) para produção de éster de metila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-5,5-dimetil-1,2,5,6-tetraidro-piridina-3-carboxílico.Produção: 48%; LCMS (RT): 4,86 minutos (Método D ) MS (ES+) forneceum/z: 292,24 (MH+).
49 (F) Ester de metila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-5,5-dimetil-piperidina-3-carboxílico.
A uma suspensão de 10% de Pd/C (20 mg) em EtOH (10 ml_),éster de metila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-5,5-dimetil-1,2,5,6-tetraidro-piridina-3-carboxílico (125 mg, 0,43 mmol) foi adicionado. A mistura foi hi-drogenada (2,81 kg/cm2, temperatura ambiente) durante a noite. A misturafoi então filtrada sobre uma almofada de celita, o solvente foi removido sobpressão reduzida e o cru foi purificado por cromatografia flash (sílica gel,eluente: hexano/acetato de etila 80:20) para produção de éster de metila deácido 1-(4-fluoro-benzoil)-5,5-dimetil-piperidina-3-carboxílico.Produção: 37%; LCMS (RT): 4,88 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 294,25 (MH+).
49 (G) 1-(4-fluoro-benzoil)-5,5-dimetil-piperidina-3-carboxilato de lítio.
A uma solução de éster de metila de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-5,5-dimetil-piperidina-3-carboxílico (43 mg, 0,15 mmol) em THF/MeOH 1:1 (5mL), LiOH (4 mg, 0,15 mmol) e H20 (100 uL) foram adicionados. A misturafoi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida o solventefoi removido sob pressão reduzida e o 1-(4-fluoro-benzoil)-5,5-dimetil-piperidina-3-carboxilato de lítio cru foi usado na etapa seguinte sem outrapurificação.
Produção: 100%; LCMS (RT): 4,02 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 280,26 (MH+).
49 (H) {3,3-Dimetil-5-[3-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona.
Uma mistura de 1-(4-fluoro-benzoil)-5,5-dimetil-piperidina-3-carboxilato de lítio (42 mg, 0,15 mmol), HOAT (20 mg, 0,15 mmol) e ED-CI.HCI (43 mg, 0,23 mmol) em dioxano (2 mL) foi agitada em temperaturaambiente durante 10 minutos. N-Hidróxi-1H-pirrol-2-carboxamidina (19 mg,0,15 mmol, preparada como descrito no exemplo 1(A)) e trietilamina (41 uL,0,30 mmol) foram adicionadas. A mistura foi agitada durante 3 dias em tem-peratura ambiente, em seguida a 80°C durante 4 horas. O solvente foi remo-vido sob pressão reduzida, em seguida o cru foi dissolvido em DCM e lavadocom 5% de Na2C03 (aq) (2x5 ml_). A camada orgânica foi secada sobreNa2S04, em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida e o cru foipurificado por cromatografia flash (sílica gel; eluente: DCM/metanol 98:2).Produção: 60% (sólido branco); LCMS (RT): 3,09 minutos (Método N); MS(ES+) forneceu m/z: 369,2 (MH+).
1H-NMR (DMSÓ-de 353K), 5 (ppm): 11,42 (s br, 1H); 7,50 (dd, 2H); 7,25 (dd,2H); 6,96 (dd, 1H); 6,73 (dd, 1H); 6,21 (dd, 1H); 4,47 (m, 1H); 3,71 (m, 1H);3,46 (m, 1H); 3,21-3,04 (m, 2H); 2,00 (m, 1H); 1,74 (dd, 1H); 0,99 (s, 3H);0,96 (s,3H).
Exemplo 50
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
50(A) Éster de metila de ácido (S)-4-oxo-A/-Boc-pirrolidina-2-carboxílico.
Uma solução de DMSO (1,38 ml_, 19,5 mmol) em DCM seco (30ml_) foi resfriada para -78°C e cloreto de oxalila (1,65 ml_, 18 mmol) foi adi-cionado. Após agitar a -78°C sob N2 durante 15 minutos, éster de metila deprolina de A/-Boc-frans-4-hidróxi (3,07g, 12,5 mmol) foi adicionado e a solu-ção resultante agitada durante 4 horas a -50°C sob N2. Trietilamina (5 ml_,36 mmol) foi adicionada, e a solução deixada aquecer lentamente para tem-peratura ambiente, em seguida agitada durante a noite. A solução foi diluídacom aprox. 50 ml_ de DCM, então lavada duas vezes com 10% de soluçãoaquosa de ácido cítrico, em seguida com água e com salmoura. A soluçãofoi secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido para fornecer o pro-duto como um óleo amarelo pálido.
Produção: 100%; LCMS (RT): 3,53min (Método A); MS (ES+) forneceu m/z:244 (MH+).50(B) Ester de metila de ácido (S)-4,4-difluoro-A/-Boc-pirrolidina-2-carboxílico.
Uma solução de éster de metila de ácido (S)-4-oxo-A/-Boc-pirrolidina-2-carboxílico (1 g, 4,1 mmol) em DCM seco (10 ml_) foi resfriada para -78°Csob N2, e então trifluoreto de súlfur de dietilamino (1,95 ml_, 16 mmol) foi a-dicionado. A mistura foi agitada a -78°C durante 10 minutos, em seguidadeixada aquecer para temperatura ambiente e agitada sob N2 durante 2 ho-ras. Gelo foi adicionado e a solução foi então basificada com 5% de NaHC03(aq) e extraída três vezes com DCM. Os extratos orgânicos combinados fo-ram lavados com 5% de solução de NaHC03 (aq), água e salmoura, seca-dos sobre sulfato de sódio e o solvente removido para fornecer o requeridoproduto como um óleo amarelo.
Produção: 99%; LCMS (RT): 5,03 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 266 (MH+).
50(C) Trifluoroacetato de éster de metila de ácido (S)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxílico.
Éster de metila de ácido (S)-4,4-difluoro-A/-Boc-pirrolidina-2-carboxílico (1,08 g, 4,07 mmol) foi dissolvido em TFA (5 ml_) e agitado sobN2 durante 30 minutos. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo dis-solvido em MeOH, carregado sobre uma coluna de permuta de íon SCX,lavado com MeOH e DCM, em seguida eluído com 5% de NH3 em MeOH. Osolvente foi removido para fornecer o produto como um óleo marrom pálido.Produção: 77%; LCMS (RT): 0,63 minutos (Método A); MS (ES+) forneceum/z: 166 (MH+).
50(D) Éster de metila de ácido (S)-4,4-difluoro-/V-tosil-pirrolidina-2-carboxílico.
Cloreto de tosila (667 mg, 3,5 mmol) e trietilamina (550 uL, 4mmol) foram adicionados a uma solução de trifluoroacetato de éster de meti-la de ácido (S)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxílico (520 mg, 3,15 mmol) emDCM e a mistura resultante foi agitada durante dois dias. A solução foi lava-da duas vezes com 10% de solução de ácido cítrico, em seguida com 5% desolução de NaHC03 e com salmoura, secada e o solvente removido. O resí-duo foi purificado por cromatografia flash (cartucho de sílica gel, gradienteeluente: de hexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila70:30) para fornecer o produto como um óleo incolor que solidificou-se em repouso.
Produção: 76%; LCMS (RT): 5,2 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 320 (MH+).
50(E) Ester de metila de ácido 4-fluoro-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Sódio (830 mg, 35 mmol) foi dissolvido em MeOH seco (10 ml_)sob N2 e então adicionado a uma solução de éster de metila de ácido (S)-4,4-difluoro-A/-tosil-pirrolidina-2-carboxílico (765 mg, 2,4 mmol) em MeOHseco (10 ml_). A solução foi agitada sob N2 durante 2 horas e então o solven-te foi removido sob vácuo. 10% de solução aquosa de ácido citrico (30 ml_)foram adicionados e a solução extraída três vezes com EtOAc. Os extratosorgânicos combinados foram secadas sobre sulfato de sódio e o solventeremovido. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (cartucho de sílicagel, gradiente eluente: de hexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetatode etila 75:25) para fornecer o produto como um sólido branco.Produção: 77%; LCMS (RT): 3,7 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 112[M-OMe]+
50(F) Ácido 4-fluoro-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Éster de metila de ácido 4-fluoro-1 H-pirrol-2-carboxílico (264 mg,1,85 mmol) e NaOH (75 mg, 1,9 mmol) foram dissolvidos em 1:1 dioxa-no/água (10 ml_) e agitados durante a noite. O solvente foi removido, 10% desolução aquosa de ácido citrico (20 ml_) adicionados e a solução extraídatrês vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura, secados sobre sulfato de sódio e o solvente removido parafornecer o produto como um sólido branco.
Produção: 97% LCMS (RT): 2,7 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 130 (MH+).
50(G) Amida de ácido 4-fluoro-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Diimidazol de carbonila (340 mg, 2,1 mmol) foi adicionado a umasolução de ácido 4-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico (230 mg, 1,78 mmol) emMeCN (10 ml_) e agitado durante 90 minutos. Solução de NH4OH concentra-da (2 ml_) foi adicionada e a mistura resultante refluxada durante 90 minutos.O solvente foi removido, 10% de solução de ácido cítrico (10 ml_) foram adi-cionados e a solução extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicosforam combinados, secados sobre sulfato de sódio e o solvente removidopara fornecer o produto como um sólido branco.
Produção: 100% LCMS (RT): 2,1 minutos (Método G); MS (ES+) forneceum/z: 129 (MH+).
50(H) 4-Fluoro-1H-pirrol-2-carbonitrilo.
Uma solução de amida de ácido 4-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico(210 mg, 1,7 mmol) em oxicloreto de fósforo (5 ml_) foi aquecida a 100°Cdurante 5 minutos, resfriada, gelo foi adicionado, basificado com solução deNH4OH cone, em seguida extraído três vezes com EtOAc. Os extratos orgâ-nicos foram combinados, secados e o solvente removido para fornecer oproduto como um óleo marrom pálido
Produção: 90% LCMS (RT): 3,5 minutos (Método G); MS (ES+) forneceum/z: 111 (MH+).
50(l) 4-Fluoro-A/-hidróxi-1H-pirrol-2-carboxamidina.
50% de solução de hidroxilamina em água (1,2 ml_, 20 mmol)foram adicionados a uma solução de 4-fluoro-1H-pirrol-2-carbonitrilo (176mg, 1,6 mmol) em etanol (3 mL) e aquecidos sob refluxo durante 1 hora. Osolvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografiaflash (cartucho de sílica gel, gradiente eluente: de hexano/acetato de etila100:0 para hexano/acetato de etila 0:100) para fornecer o produto como umsólido branco.
Produção: 95% LCMS (RT): 1,4 minutos (Método G); MS (ES+) forneceum/z: 144 (MH+).
50(J) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de ácido (S)-N-Boc-nipecótico (229 mg, 1 mmol),HOAT (163 mg, 1,2 mmol), EDCI.HCI (230 mg, 1,2 mmol) em DCM seco (10mL) foi agitada sob N2 durante 10 minutos, em seguida 4-fluoro-/V-hidróxi-1H-pirrol-2-carboxamidina (131 mg, 0,92 mmol) foi adicionado e a soluçãoagitada durante a noite. A solução foi lavada com água, 10% de solução deácido cítrico e 5% de solução de NaHC03, secada sobre sulfato de sódio e osolvente removido para fornecer um resíduo que foi purificado por cromato-grafia flash (cartucho de sílica gel, gradiente eluente: de hexano/acetato deetila 100:0 para hexano/acetato de etila 80:20). O sólido desse modo obtidofoi dissolvido em acetonitrilo (2 mL) e aquecido em um tubo selado a 75°Cdurante 90 minutos em um reator de microondas. O solvente foi removido eo resíduo cru foi purificado por cromatografia flash (cartucho de sílica gel,gradiente eluente: de hexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato deetila 80:20) para fornecer o produto como um sólido branco.Produção: 64%; LCMS (RT): 5,8 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 337 (MH+).
50(K) Sal de trifluoroacetato de (S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (200 mg, 0,59 mmol) foi dissol-vido em DCM (5 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) adicionado. A solução foiagitada durante 30 minutos e então o solvente removido e secado sob vácuoelevado.
Produção: 100%; LCMS (RT): 2,6 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 237 (MH+).
50(L) (4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
Sal de trifluoroacetato de (S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (104 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em DCM (5mL) e cloreto de 4-fluoro-benzoíla (49 ul, 0,4 mmol) foi adicionado seguidopor trietilamina (125 uL, 0,9 mmol). A solução foi agitada durante 1hora, emseguida lavada com 0,1 M de solução de HCI, com 0,1 M de NaOH e o sol-vente removido. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (cartucho desílica gel, gradiente eluente: de hexano/acetato de etila 100:0 para hexa-no/acetato de etila 30:70) para fornecer o produto como um sólido branco.Produção: 68%; [ct]D20 = +116,6 (c=0,5, MeOH); ponto de fusão = 146,5-147,2°C; LCMS (RT): 2,84 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z:359,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6 353K), ô (ppm): 11,38 (s br, 1H); 7,46 (dd, 2H); 7,42 (dd,2H); 6,83 (m, 1H); 6,53 (m, 1H); 4,22 (dd, 1H); 3,76 (dt, 1H); 3,50 (dd, 1H);3,40-3,21 (m, 2H); 2,24 (m, 1H); 2,03-1,76 (m, 2H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 51
(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
Sal de trifluoroacetato de (S)-3-[3-(4-fluoro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (104 mg, 0,3 mmol) (preparado como descrito no exemplo50(K)) foi dissolvido em DCM (5 mL) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla (50 uL,0,4 mmol) foi adicionado seguido por trietilamina (125 u.L, 0,9 mmol). A solu-ção foi agitada durante 1 hora, em seguida lavada com 0,1 M de solução deHCI, com 0,1 M de NaOH e então o solvente foi removido. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia flash (cartucho de sílica gel, gradiente eluente: dehexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila 30:70) para for-necer o produto como um sólido branco.
Produção: 63%; [a]D20 = +111,2 (c=0,5, MeOH); ponto de fusão = 147,5-148,2°C; LCMS (RT): 2,91 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z:377,0 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6 353K), ô (ppm): 11,39 (s br, 1H); 7,50-7,39 (m, 2H); 7,25(m, 1H); 6,84 (m, 1H); 6,53 (m, 1H); 4,20 (dd, 1H); 3,74 (dt, 1H); 3,51 (dd,1H); 3,42-3,23 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 2,02-1,75 (m, 2H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 52
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.52(A) Sal de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (120 mg, 0,36 mmol) (prepara-do como descrito no exemplo 50(J)) foi dissolvido em DCM (1 ml_) e 4M deHCI em dioxano (2 ml_) adicionados. A solução foi agitada durante 30 minu-tos em temperatura ambiente e então o solvente removido e secado sob vá-cuo elevado.
Produção: 100%; LCMS (RT): 2,6 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 237 (MH+).
52(B) (6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
Uma mistura de ácido 6-fluoro nicotínico (56 mg, 0,4 mmol),HOAT (68 mg, 0,5 mmol), EDCI.HCI (96 mg, 0,5 mmol) em DCM seco (10ml_) foi agitada sob N2 durante 10 minutos em temperatura ambiente, emseguida sal de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (98 mg, 0,36 mmol) e trietilamina (83 ^iL, 0,6mmol) foram adicionadas e a solução agitada durante 1 hora em temperatu-ra ambiente. A solução foi lavada com água e com 0,2 M de solução de Na-OH, secada e o solvente removido para fornecer um resíduo que foi purifica-do por cromatografia flash (cartucho de sílica gel, gradiente eluente: de he-xano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila 30:70) para fornecero produto como uma goma incolor.
Produção: 77%; [a]D20= +72 (c = 0,3, MeOH); LCMS (RT): 3,27 minutos (Mé-todo P); MS (ES+) forneceu m/z: 360,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 353K), 5 (ppm): 11,45 (s br, 1H); 8,31 (m, 1H); 8,02 (ddd,1H); 7,22 (dd, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,54 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,77 (m, 1H);3,55 (dd, 1H); 3,46 - 3,26 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 2,04 - 1,75 (m, 2H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 53(2-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma mistura de ácido 2-fluoroisonicotínico (42 mg, 0,3 mmol),HOAT (41 mg, 0,3 mmol), EDCI.HCI (58 mg, 0,3 mmol) em DCM seco (10ml_) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 10 minutos, emseguida sal de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (63 mg, 0,23 mmol) (preparado como descritono exemplo 52(A)) e trietilamina (83 uL, 0,6 mmol) foram adicionados e asolução agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi la-vada com água e com 0,2M de solução de NaOH, secada e o solvente re-movido para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia flash(cartucho de sílica gel, gradiente eluente: de hexano/acetato de etila 100:0para hexano/acetato de etila 0:100) para fornecer o produto como uma gomaincolor.
Produção: 73%; [a]D20 =+110 (c=0,7, MeOH); LCMS (RT): 2,50 minutos (Mé-todo N); MS (ES+) forneceu m/z: 360,3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6 353K), ô (ppm): 11,44 (s br, 1H); 8,32 (d, 1H); 7,33 (ddd,1H); 7,15 (m, 1H); 6,86 (dd, 1H); 6,54 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,71 (m, 1H);3,53 (dd, 1H); 3,45 - 3,22 (m, 2H); 2,22 (m, 1H); 2,04 - 1,75 (m, 2H); 1,67 (m,1H).
Exemplo 54
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(1H-pirrol-2-il)-tetrazol-2-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 108</formula>
54(A) (4-Fluoro-fenil)-((R)-3-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona
Uma mistura de hidrocloreto de piperidina de (R)-3-hidróxi (0,2 g,1,45 mmol), 4-fluoro benzóico ácido (0,204 g, 1,45 mmol), EDC.HCI (0,42 g,2,18 mmol), HOBT (0,196 g, 1,45 mmol), trietilamina (320 uL, 4,36 mmol) emdiclorometano (10 ml_) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante a noi-te em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorome-tano (20 ml_) e lavada subseqüentemente com 0,1 N de HCI (2 vezes), com0,1 N de NaOH (2 vezes) e então com salmoura. A camada orgânica foi se-cada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para fornecerum óleo amarelo pálido (275 mg), que foi usado para a etapa seguinte semoutra purificação.
Produção: 85%; [oc]D20= -8,7 (c=0,615, CHCI3); LCMS (RT): 3,1 minutos (Mé-todo D); MS (ES+) forneceu m/z: 224,0 (MH+).
1H-NMR (CDCI3); ô(ppm): 7,43 (dd, 2H); 7,08 (dd, 2H); 4,00 - 3,14 (m br, 5H);2,27 (s br, 1H); 1,98 - 1,76 (m, 2H); 1,74 - 1,55 (m, 2H).54(B) 5-(1H-Pirrol-2-il)-2H-tetrazol
2-Cianopirrol (300 jiL, 3,55 mmol), azida de sódio (275 mg, 4,25mmol) e cloreto de amônio (134 mg, 4,25 mmol) foram dissolvidos em DMF(1 ml_) e aquecido em um tubo selado em um reator de microondas durante20 minutos a 120°C, em seguida durante 25 minutos a 160°C e então duran-te 5 minutos a 180°C. Após resfriamento, o tubo foi aberto para liberar apressão gerada durante a reação e água foi adicionada. A solução foi lavadacom EtOAc, acidificada para cerca de pH 3 com 1M de HCI e em seguidaextraída três vezes com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram se-cados e o solvente removido para fornecer o produto como um sólido branco.
Produção: 57%; LCMS (RT): 1,8 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 136 (MH+).
1H-NMR (DMSO); ô(ppm): 11,92 (s br, 1H); 7,01 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 6,24(dd, 1H).
54(C) (4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-tetrazol-2-il]-piperidin-1-il}-metanona.
Diisopropilazadicarboxilato (DIAD, 141 uL, 0,72 mmol) foramadicionados em gotas a 0°C com agitação a uma mistura de 5-(1 H-pirrol-2-il)-2H-tetrazol (95 mg, 0,7 mmol), (4-fluoro-fenil)-((R)-3-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona (100 mg, 0,36 mmol) e trifenilfosfina sustentada por sólido (PS-PPh3, ex Argonaut Technologies, carga 2,4 mmol/g, 420 mg, 1 mmol) emdiclorometano (4 ml_). A mistura foi aquecida em um tubo selado em um rea-tor de microondas a 100°C durante 30 minutos. A resina foi filtrada e lavadacom DCM e MeOH. As soluções combinadas foram concentradas sob vácuoe o resíduo purificado por cromatografia flash (cartucho de sílica gel, gradi-ente eluente: de DCM/MeOH 100:0 a DCM/MeOH 98:2). O material cru des-se modo recuperado foi então dissolvido em tolueno e passado através decartucho de sílica gel (Isolute Flash II 2 g, eluído com hexano, em seguidacom hexano/éter de dietila 75:25, em seguida com hexano/éter de dietila60:40, em seguida com DCM/MeOH 98:2).
O composto título foi obtido puro como uma goma incolor.Produção: 30%; LCMS (RT): 6,28 minutos (Método Q); MS (ES+) forneceum/z: 341,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 368K), Ô (ppm): 11,31 (s br, 1H); 7,45 (dd, 2H); 7,19 (dd,2H); 6,93 (m, 1H); 6,70 (m, 1H); 6,21 (m, 1H); 4,99 (dddd, 1H); 4,31 (dd, 1H);3,77 (dd, 1H); 3,71 (m, 1H); 3,42 (ddd, 1H); 2,47 - 2,23 (m, 2H); 2,03 - 1,90(m, 1H); 1,73 (m, 1H).
Exemplo 55
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 110</formula>
55(A) Ester de etila de ácido 4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-carboxílico.3,3-Dibromo-1,1,1-trifluoropropanona (1g, 3,7 mmol) foram adi-cionados a uma solução de triidrato de acetato de sódio (1g, 7,4 mmol) emágua (5 ml_) e a mistura refluxada durante 30 minutos. Após resfriamento,uma solução de glioxalato de etila (590 uL, 3 mmol) e solução de amônioconcentrada (500 uL) em MeOH (2 ml_) foram adicionados e a mistura agita-da durante 24 horas em temperatura ambiente. O pH foi ajustado para cercade 8 e a solução extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicoscombinados foram secados e o solvente removido para fornecer o produtocomo um sólido branco.Produção: 69%; LCMS (RT): 3,31 minutos (Método A); MS (ES+) forneceum/z: 209 (MH+).
55(B) Sal de sódio de ácido 4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-carboxílico.
Ester de etila de ácido 4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-carboxílico(245 mg, 1,18 mmol) foi dissolvido em 5M de solução de NaOH (235 uL,1,18 mmol) e aquecido durante 12 horas a 70°C. O solvente foi removido pordestilação azeotrópica com tolueno para fornecer o produto como um sólido branco.
Produção: 100%; LCMS (RT): 2,32 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 181 (MH+).
55(C) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
Ácido 4-trifluorometil-1H-imidazol-2-carboxílico (417 mg, 2,06mmol) e éster de terc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxílico (500 mg, 2,06 mmol) (preparado como descrito noexemplo 10(C)), foram dissolvidos em dioxano (5 ml_). HOAt (561 mg, 4,12mmol) foram adicionados com agitação, seguido por EDC.HCI (593 mg, 3,1mmol). A solução foi aquecida a 70°C durante 9 h, resfriada, água foi adicio-nada e a solução foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicoscombinados foram secados e o solvente removido. O sólido desse modoobtido foi dissolvido em acetonitrilo (2 ml_) e aquecido em um tubo selado a80°C durante 1 hora em um reator de microondas. O solvente foi removido, oresíduo dissolvido in EtOAc e lavado duas vezes com 5% solução de ácidocítrico, com 1M de NaOH e com salmoura e o solvente removido. O resíduofoi purificado por cromatografia flash (Biotage sílica gel, eluído com EtO-Ac/hexano 10:90) para fornecer o requerido produto.Produção: 10%; LCMS (RT): 4,18 minutos (Método A); MS (ES+) forneceum/z: 389 (MH+).
55(D) Sal de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina.
Éster de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-Trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (83 mg, 0,214mmol) foi dissolvido em uma mistura de 2:1 de DCM/ MeOH (3 ml_) e 4M deHCI em dioxano (1 ml_) foram adicionados a 0°C. A solução foi agitada sobN2 durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida o solvente foi re-movido para fornecer o produto como um sólido branco.Produção: 100%; LCMS (RT): 2,80 minutos (Método A); MS (ES+) forneceum/z: 289 (MH+).
55(E) (4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
Sal de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-Trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (70 mg, 0,214 mmol) foi suspenso emDCM seco (7 ml_) a 0°C e trietilamina (63 uL, 0,45 mmol) adicionada, segui-do por cloreto de 4-fluorobenzoíla (25 uL, 0,214 mmol). A mistura foi agitadasob N2 em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida lavada comágua, 5% solução de ácido cítrico e salmoura, secada e o solvente removi-do. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o compostotítulo.
Produção: 13%; LCMS (RT): 2,76 minutos (Método N); MS (ES+) forneceum/z: 410,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6 353K), Ô (ppm): 7,97 (m, 1H); 7,47 (dd, 2H); 7,21 (dd,2H); 4,28 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,38 (dd, 1H); 3,29 - 3,12 (m, 2H); 2,24 (m,1H); 2,00 - 1,76 (m, 2H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 56
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-isopropil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
56 (A) 3-Metil-2-metileno-butiraldeído
O composto foi preparado como descrito no Tetrahedron, 1996, 1231-1234.
Produção: 37%; 1H-NMR (CDCI3): 9,54 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,94 (s, 1H),- 2,81 (m, 1H), 1,09 (d, 1H).56 (B) Ester de metila de ácido (tolueno-4-sulfonilamino)-acético
A uma solução de ácido (tolueno-4-sulfonilamino)-acético (2 g,8,72 mmol) em metanol (60 ml_), H2S04 concentrado (1,5 mL) foi adicionado.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas em seguidao solvente foi removido sob pressão reduzida. O cru foi dissolvido em DCM(20 mL) e a fase orgânica foi lavada com H20 (1x20 mL), 5% de Na2C03(aq) (1x20 mL) e salmoura (1x20 mL). A camada orgânica foi secada sobreNa2S04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O éster de metilade ácido (tolueno-4-sulfonilamino)-acético cru foi usado na etapa seguintesem outra purificação.
Produção: 98%; LCMS (RT): 3,47 minutos (Método A); MS (ES+) forneceum/z: 244,03 (MH+).
56 (C) Éster de metila de ácido 3-hidróxi-4-isopropil-1 -(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução de 3-metil-2-metileno-butiraldeído (850 mg, 8,72mmol) e éster de metila de ácido (tolueno-4-sulfonilamino)-acético (2,09 g,8,59 mmol) em THF (60 mL), DBU (2,90 mL, 19,18 mmol) foi adicionado. Amistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida osolvente foi removido sob pressão reduzida e o cru foi dissolvido in éter dedietila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com 1N de HCI (1x50 mL), 5%de NaHC03 (aq) (1x50 mL) e H20 (1x50 mL), em seguida ela foi secada so-bre Na2SÜ4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O éster de meti-la de ácido 3-hidróxi-4-isopropil-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílicocru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: 99%; LCMS (RT): 3,94 minutos (Método A); MS (ES+) forneceum/z: 341,00 (MH+).
56 (D) Éster de metila de ácido 4-isopropil-1-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-diidro-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Uma solução de éster de metila de ácido 3-hidróxi-4-isopropil-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (2,89 g, 8,46 mmol) em piridina(30 mL) foi resfriada a 0°C. POCI3 (2 mL) foi adicionado em gotas durante 5minutos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Amistura foi despejada em gelo e diluída com dietiléter. As duas camadas fo-ram separadas e a fase orgânica foi lavada com HCI a 5% (2x20 ml_), 5% deNaHC03 (aq) (2x20 ml_) e salmoura (1x20 ml_). A camada orgânica foi seca-da sobre Na2SC>4 em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzidapara produzir o éster de metila de ácido 4-isopropil-1-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-diidro-1H-pirrol-2-carboxílico cru, que foi usado na etapa seguinte sem outrapurificação.
Produção: 68%; LCMS (RT): 4,35 minutos (Método A); MS (ES+) forneceum/z: 324,03 (MH+).
56 (E) Éster de metila de ácido 4-isopropil-1 H-pirrol-2-carboxílico.
A uma solução de ácido 4-isopropil-1-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-diidro-1H-pirrol-2-carboxílico (1,86 g, 5,75 mmol) em tolueno (100 ml_), DBU(1,72 mL, 11,50 mmol) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante 4 ho-ras, em seguida foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com éterde dietila. A camada orgânica foi lavada com 10% HCI (2x100 mL), 5% deNaHCÜ3 (aq) (2x100 mL) e salmoura (1x100 mL), em seguida ela foi secadasobre Na2SC>4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir
0 éster de metila de ácido 4-isopropil-1 H-pirrol-2-carboxílico cru que foi usa-do na etapa seguinte sem outra purificação.
Produção: 65%; LCMS (RT): 3,94 minutos (Método A); MS (ES+) forneceum/z: 168,05 (MH+).
56 (F) Ácido 4-isopropil-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Uma mistura de éster de metila de ácido 4-isopropil-1 H-pirrol-2-carboxílico (530 mg, 3,17 mmol) e NaOH (400 mg, 9,51 mmol) em dioxa-no/H20 10/1 (110 mL) foi refluxada durante 4 horas, em seguida agitada emtemperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo cru foi dissolvido em H20, em seguida 5% de HCI foramadicionados para ajustar o pH para 2. A fase aquosa foi extraída com AcOEt(3x30 mL), em seguida as camadas orgânicas combinadas foram secadassobre Na2S04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 4-isopropil-
1 H-pirrol-2-carboxílico ácido foi usado na etapa seguinte sem outra purifica-ção.Produção: 97%; LCMS (RT): 1,16 minutos (Método H); MS (ES+) forneceum/z: 154,14 (MH+).
56 (G) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-isopropil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de ácido 4-isopropil-1H-pirrol-2-carboxílico (200mg, 1,31 mmol), HOAT (180 mg, 1,31 mmol), EDCI.HCI (380 mg, 1,96 mmol)em dioxano (30 mL) foi agitada a 50°C durante 2 horas, em seguida éster deterc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxílico(320 mg, 1,31 mmol, preparada como descrito no exemplo 10 (C)) foi adicio-nado. A mistura foi agitada durante a noite a 80°C, em seguida em tempera-tura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão redu-zida, o cru foi dissolvido em acetato de etila e a camada orgânica foi lavadacom 5% de Na2C03 (aq) (2x30 mL) e com salmoura (1x30 mL). a fase orgâ-nica foi secada sobre Na2S04 e o solvente foi removido sob pressão reduzi-da. O cru foi dissolvido em CH3CN, trietilamina (182 uL, 1,3 mmol) foramadicionados e a mistura foi aquecida a 130°C durante 5 horas, em um tuboselado, em forno de microondas. O solvente foi removido e o cru foi purifica-do através de um cartucho de sílica gel (eluente: hexano/acetato de etila80:20) para produção de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-isopropil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Produção: 100%; LCMS (RT): 4,72 minutos (Método A); MS (ES+) forneceum/z: 261,14 (MH+).
56 (H) (6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-isopropil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-isopropil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico (500 mg,1,31 mmol) em DCM (60 mL) foi resfriada a 0°C, em seguida HCI (4M emdioxano, 2 mL, 8 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 15 horas, em seguida o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O cru foi dissolvido em DCM (50 mL), em seguida ácido 6-fluoro-nicotínico (185 mg, 1,31 mmol), HOAT (180 mg, 1,31 mmol), EDCI.HCI (380mg, 1,96 mmol) e trietilamina (580 uL, 3,93 mmol) foram adicionadas. A mis-tura foi agitada durante 3 dias em temperatura ambiente em seguida o sol-vente foi removido sob pressão reduzida. O cru foi dissolvido em acetato deetila e a camada orgânica foi lavada com 5% de Na2C03 (aq) (2x20 ml_) esalmoura (1x20 ml_). A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e o solventefoi removido sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografiaflash (sílica gel, eluente: hexano/acetato de etila 50:50) para produção de (6-fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-isopropil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
Produção: 26% (óleo marrom); [od]= +90,8 (c=0,93, CH3OH); LCMS (RT):4,23 minutos (Método N); MS (ES+) forneceu m/z: 384,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de, 353K), ô (ppm): 11,71 (s br, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,02(ddd, 1H); 7,20 (dd, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,84 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,81 (m,1H); 3,38 (dd, 1H); 3,27 (ddd, 1H); 3,16 - 3,06 (m, 1H); 2,84 (septeto, 1H);2,19 (m, 1H); 1,97 -1,75 (m, 2H); 1,66 (m, 1H); 1,21 (d, 6H).
Exemplo 57
(4-Fluoro-fenil)-{3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 116</formula>
57(A) Ester de terc-butila de ácido 3-[3-(1 H-Pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidina-1 -carboxílico
A uma solução de 1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0,110 mL, 1,3 mmol)em EtOH (2 mL), hidroxilamina (50% em peso solução aquosa, 0,318 mL,5,2 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente e a solução foi agitadasob refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzidapara fornecer N-hidróxi-1H-pirrol-2-carboxamidina que foi usado imediata-mente para a etapa seguinte.
Uma mistura de N-hidróxi-1H-pirrol-2-carboxamidina (290 mg,2,32 mmol), ácido Boc-1-pirrolidina-3-carboxílico (0,5 g, 2,32 mmol), ED-CI.HCI (0,668 g, 3,48 mmol) e HOBT (0,358 g, 2,32 mmol) e trietilamina (977pL, 6,96 mmol) em dioxano (40 mL) foi agitada durante 9 horas sob refluxo,sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.O resíduo foi diluído com água (20 mL) e acetato de etila (20 mL), as fasesforam separadas e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água(20 mL x 2 vezes) e com de 1N de NaOH (20 mL x 2 vezes), em seguidacom 5% solução de ácido cítrico. A camada orgânica foi secada sobreNa2S04 e concentrada sob pressão reduzida. 647 mg de éster de terc-butilade ácido 3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidina-1 -carboxílicoforam obtidos.
Produção: 92%; LCMS (RT): 7,8 minutos (Método F); MS (ES+) forneceum/z: 305,3 (MH+).
57(B) 5-Pirrolidin-3-il-3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazole hidrocloreto
3-[3-(1 H-Pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidina-1 -carboxílicoéster de terc-butila de ácido (0,64 g, 2,10 mmol) foi dissolvido em DCM (8mL) e MeOH (0,5 mL) e 8 mL de 4N HCI (solução de dioxano) foram adicio-nados em gotas a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura am-biente durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida parafornecer 497 mg (Produção: 98%) de hidrocloreto de 5-pirrolidin-3-il-3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol como um sólido branco.
Produção: 98%; LCMS (RT): 2,33 minutos (Método F); MS (ES+) forneceum/z: 205,3 (MH+).
57(C) (4-Fluoro-fenil)-{3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1 -il}-metanona.
A uma suspensão de hidrocloreto de 5-pirrolidin-3-il-3-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol (500 mg, 2,08 mmol) em diclorometano seco (20 mL),trietilamina (0,614 mL, 4,37 mmol) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (0,246 mL,2,08 mmol) foram adicionados em gotas a 0°C. A mistura de reação foi dei-xada aquecer em temperatura ambiente e agitada sob atmosfera de nitrogê-nio durante a noite. A solução foi então tratada com de 1N de NaOH (10 mL)e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (5 mL)e com salmoura (5 mL), em seguida foi secada sobre Na2SÜ4 e evaporadasob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia flash (sílica gel,eluente gradiente: de éter de petróleo / acetato de etila 6:4 para éter de pe-tróleo / acetato de etila 1:1) para fornecer 213 mg do composto título.Produção: 33% (sólido gomoso bege); LCMS (RT): 5,56 minutos (Método R);MS (ES+) forneceu m/z: 327,2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 353K), Ô (ppm): 11,46 (s br, 1H); 7,60 (dd, 2H); 7,23 (dd,2H); 6,97 (m, 1H); 6,75 (m, 1H); 6,22 (dd, 1H); 4,01 - 3,79 (m, 3H); 3,71 -3,57 (m, 2H); 2,44 (m, 1H); 2,29 (m, 1H).
Exemplo 58
(3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto (S)-3-[5-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparada como descritono exemplo 28 (B), e usando 3-fluoro-piridina-4-carboxílico ácido como oácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter depetróleo / acetato de etila 1:2).
Produção: 98% (sólido amorfo branco); [a]D20 = +101,8 (c = 0,94; MeOH);LCMS (RT): 1,91 minutos (Método S); MS (ES+) forneceu m/z: 356,1 (MH+).1H-NMR (DMSO-de 373 K), ô (ppm): 11,57 (s br 1H); 8,61 (s 1H); 8,50 (dd1H); 7,43 (dd 1H); 6,89 (s 1H); 6,67 (s 1H); 4,45 (m br 1H); 3,95 (m br 1H);3,38 (m 1H); 3,30 (m 1H); 3,06 (m 1H); 2,20 (m 1H); 2,11 (s 3H); 1,99 - 1,79(m 2H); 1,63 (m 1H).
Exemplo 59
{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 118</formula>O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-cloro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparada como descritono exemplo 39 (C), e usando ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico como oácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, elu-ente: éter de petróleo / acetato de etila 2:8) e em seguida por HPLC prepara-tiva.
Produção: 18%; LCMS (RT): 2,01 minutos (Método S); MS (ES+) forneceum/z: 376,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 373K), ô (ppm): 12,26 (s br 1H); 8,61 (s 1H); 8,50 (d 1H);7,43 (dd 1H); 7,18 (d 1H); 6,93 (s 1H); 4,51 (m br 1H); 3,87 (m br 1H); 3,46(m 1H); 3,27 (m 1H); 3,10 (m 1H); 2,21 (m 1H); 2,00 - 1,80 (m 2H); 1,64 (m1H).
Exemplo 60
(2-Fluoro-piridin-4-il)-{(s)-3-[5-(4-f luoro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 119/formula>
60(A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de ácido 4-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico (300 mg,2,33 mmol), preparada como descrito no exemplo 50(F), éster de terc-butilade ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxílico (567 mg,2,33 mmol), preparada como descrito no exemplo 10 (C), EDCI.HCI (672 mg,3,5 mmol) e HOBT (315 mg, 2,33 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite, em seguida a 80°C durante 24 horas,na presença de peneiras moleculares 3A ativadas. As peneiras molecularesforam filtradas, em seguida o solvente foi removido. Purificação do cru foirealizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter de petróleo / aceta-to de etila 8:2).Produção: 38%; LCMS (RT): 5,91 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 337,0 (MH+).
60(B) Hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (77 mg, 0,23mmol) em DCM (3 ml_) foi resfriada a 0°C, em seguida 4M de HCI em dioxa-no (1 ml_) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 2 horas em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida.
Produção: quantitativa.
60(C) (2-Fluoro-piridin-4-il)-{(s)-3-[5-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-fluoro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparada como descritono exemplo 60 (B), e usando ácido 2-fluoro-piridina-4-carboxílico como oácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter depetróleo / acetato de etila 4:6).
Produção: 61% (sólido branco); LCMS (RT): 1,97 minutos (Método S); MS(ES+) forneceu m/z: 360,0 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 353K), Ô (ppm): 11,97 (s br 1H); 8,32 (d 1H); 7,34 (m1H); 7,16 (m 1H); 7,04 (dd 1H); 6,78 (m 1H); 4,24 (m br 1H); 3,76 (m br 1H);3,46-3,05 (m3H); 2,19 (m 1H); 1,96 - 1,76 (m 2H); 1,66 (m 1H).
Exemplo 61
{(S)-3-[5-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona.
61 (A) Hidrocloreto de(S)-3-[5-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina.
O composto título foi preparado seguindo o procedimento experimental des-crito no exemplo 28(A) e 28(B), iniciando de ácido 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxílico, preparado como descrito no exemplo 44 (B).
Produção: 38%; LCMS (RT): 2,65 minutos (Método E); MS (ES+) forneceum/z: 297,03 e 299,03.
61 (B) {(S)-3-[5-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona.
O composto título foi preparado seguindo o procedimento experimental des-crito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-bromo-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparado como descrito no e-xemplo 61 (A), e usando ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico como o ácidode escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter depetróleo / acetato de etila 1:2).
Produção: 79%; LCMS (RT): 3,12 minutos (Método P); MS (ES+) forneceum/z: 419,9 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 373K), 5 (ppm): 12,34 (s br, 1H); 8,61 (s, TH); 8,50 (m,1H); 7,44 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 6,99 (s, 1H); 4,98 - 3,86 (m br, 2H); 3,41 (m,1H); 3,27 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,21 (m, 1H); 2,01 - 1,80 (m, 2H); 1,65 (m,1H).
Exemplo 62
(3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 121/formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparado como descritono exemplo 60 (B), e usando ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico como oácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente:DCM/MeOH 99:1).
Produção: 64%; LCMS (RT): 1,83 minutos (Método S); MS (ES+) forneceum/z: 360,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 373K), Ô (ppm): 11,87 (s br, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,51 (m,1H); 7,43 (dd, 1H); 7,01 (m, 1H); 6,76 (s br, 1H); 4,75 - 4,20 (m br, 2H); 3,41(m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,01 - 1,79 (m, 2H); 1,64(m, 1H).
Exemplo 63
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 122/formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 1(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-fluoro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparada como descritono exemplo 60 (B), e usando cloreto de 4-fluorobenzoíla como o agente deacilação.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente:DCM/MeOH 98:2).
Produção: 31%; LCMS (RT): 2,21 minutos (Método S); MS (ES+) forneceum/z: 359,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 353K), ô (ppm): 12,01 (s br 1H); 7,47 (dd 2H); 7,23 (dd2H); 7,04 (m 1H); 6,68 (m 1H); 4,25 (m 1H); 3,83(m 1H); 3,33 (dd 1H); 3,20(ddd 1H); 3,09(m 1H); 2,20 (m 1H); 1,96 - 1,77 (m 2H); 1,64 (m 1H).
Exemplo 64
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.<formula>formula see original document page 123/formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparada como descritono exemplo 60 (B), e usando ácido 2-fluoro-piridina-5-carboxílico como oácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter depetróleo / acetato de etila 4:6) e em seguida por uma segunda coluna decromatografia flash (sílica gel, eluente: DCM).
Produção: 7% (sólido branco gomoso); LCMS (RT): 1,99 minutos (MétodoS); MS (ES+) forneceu m/z: 360,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6 353K), Ô (ppm): 11,99 (s br 1H); 8,31 (m 1H); 8,02 (ddd1H); 7,21 (ddd 1H); 7,05 (dd 1H); 6,78 (m 1H); 4,24 (m 1H); 3,80 (m 1H);3,38 (dd 1H); 3,27 (ddd 1H); 3,13 (m 1H); 2,20 (m 1H); 1,97 - 1,77 (m 2H);1,76 (m1H).
Exemplo 65
{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 123/formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-cloro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparada como descritono exemplo 43 (E), e usando ácido 2-fluoro-piridina-5-carboxílico como oácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente:DCM/MeOH 40:1). Produção: 56% (sólido amorfo branco); [ao]= +125,0 (c =0,98; MeOH); LCMS (RT): 2,12 minutos (Método S); MS (ES+) forneceu m/z:376,1 (MH+).1H-NMR (DMSO-de 353K), ô (ppm): 11,88 (s br 1H); 8,13 (m 1H); 8,02 (ddd1H); 7,22 (dd 1H); 7,04 (d 1H); 6,70 (d 1H); 4,23 (m 1H); 3,76 (m 1H); 3,55(dd 1H); 3,41 (ddd 1H); 3,33 (ddd 1H); 2,25 (m 1H); 1,97 (m 1H); 1,82 (m1H); 1,68 (m 1H).
Exemplo 66
{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(2-fluoro-piridin-4-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 124/formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-cloro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparada como descritono exemplo 43 (E), e usando ácido 2-fluoro-piridina-4-carboxílico como oácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente:
DCM/MeOH 40:1) e em seguida por uma coluna sucessiva de cromatografiaflash (sílica gel, eluente: éter de petróleo / acetato de etila 2:1).
Produção: 66% (sólido amorfo branco); [aD]= +120,6 (c = 0,79; MeOH);
LCMS (RT): 2,12 minutos (Método S); MS (ES+) forneceu m/z: 376,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de, 353K), ô (ppm): 11,90 (s br 1H); 8,33 (d 1H); 7,34 (m1H); 7,16 (m 1H); 7,04 (d 1H); 6,70 (d 1H); 4,16 (m br 1H); 3,70 (m br 1H);
3,54 (dd 1H); 3,41 (m 1H); 3,30 (m 1H); 2,25 (m 1H); 1,96(m 1H); 1,82 (m1H); 1,67 (m 1H).
Exemplo 67
{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 124/formula>O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparada como descritono exemplo 43 (E), e usando ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico como oácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter depetróleo / acetato de etila 2:1).
Produção: 84% (sólido amorfo branco); [od]= +107,7 (c = 1,09; MeOH);LCMS (RT): 2,00 minutos (Método S); MS (ES+) forneceu m/z: 376,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de, 353K), ô (ppm): 11,90 (s br 1H); 8,65 (s 1H); 8,52 (dd1H); 7,44 (dd 1H); 7,04 (d 1H); 6,70 (m br 1H); 4,51 (m br 1H); 4,07 (m br1H); 3,57 (dd 1H); 3,38 (m 2H); 2,25 (m 1H); 1,99(m 1H); 1,83(m 1H); 1,66(m1H).
Exemplo 68
{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 125/formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-cloro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparada como descritono exemplo 43 (E), e usando ácido 5-metil-isoxazole-4-carboxílíco como oácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente:DCM/MeOH40:1).
Produção: 38% (sólido amorfo branco); [ocd]= +95,1 (c = 0,54; MeOH); LCMS(RT): 2,09 minutos (Método S); MS (ES+) forneceu m/z: 362,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de, 373K), ô (ppm): 11,77 (s br 1H); 8,54 (s 1H); 7,02 (m1H); 6,70 (m 1H); 4,23 (dd 1H); 3,79 (dd 1H); 3,57 (dd 1H); 3,37 (m 2H); 2,47(d 3H); 2,25 (m 1H); 1,97(m 1H); 1,85 (m 1H); 1,66 (m 1H).Exemplo 69
{(S)-3-[3-(4-Bromo-1 h-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 126/formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparada como descri-to no exemplo 45 (A), e usando ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico como oácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, gradiente eluente:de hexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila 0:100).
Produção: 60% (sólido amorfo branco); [aD]= +100,3 (c= 0,525, MeOH);LCMS (RT): 5,20 minutos (Método T); MS (ES+) forneceu m/z: 419,9 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 353K), ô (ppm): 11,97 (s br 1H); 8,64 (s 1H); 8,52 (dd1H); 7,45 (dd 1H); 7,08 (m 1H); 6,76 (m br 1H); 4,51 (s br 1H); 4,06 (m br1H); 3,57 (dd 1H); 3,37 (m 2H); 2,25 (m 1H); 1,99 (m 1H); 1,81 (m 1H); 1,64(m 1H).
Exemplo 70
(3-Fluoro-piridin-4-ilH(S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 126/formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de sal de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-fluoro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparada comodescrito no exemplo 52 (A), e usando ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílicocomo o ácido de escolha.
Produção: 40% (sólido branco); LCMS (RT): 1,83 minutos (Método S); MS(ES+) forneceu m/z: 360,1 (MH+):1H-NMR (DMSO-d6 353K), 5 (ppm): 11,46 (s br 1H); 8,64 (s 1H); 8,52 (dd1H); 7,45 (dd 1H); 6,86 (m 1H); 6,54 (m br 1H); 4,49 (m br 1H); 4,07 (m br1H); 3,56 (dd 1H); 3,34 (m 2H); 2,25 (m 1H); 1,99 (m 1H); 1,82 (m 1H); 1,64(m1H).
Exemplo 71
(3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-ilH1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 127/formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de trifluoroacetato de (S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina, preparada como des-crito no exemplo 31 (E), e usando ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico comoo ácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter depetróleo / acetato de etila 2:1).
Produção: 65% (sólido amorfo branco); [ao]= +112,1 (c = 0,80; MeOH);
LCMS (RT): 1,89 minutos (Método S); MS (ES+) forneceu m/z: 356,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de, 353K), Ô (ppm): 11,16 (s br 1H); 8,65 (s 1H); 8,52 (dd1H); 7,45 (dd 1H); 6,74 (s 1H); 6,57 (m br 1H); 4,51 (m br 1H); 4,06 (m br1H); 3,56 (dd 1H); 3,34 (m br 2H); 2,24 (m 1H); 2,08 (s 3H); 1,98(m 1H); 1,82(m 1H); 1,64 (m 1H).
Exemplo 72
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-ciano-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 127/formula>
72(A) 5-(2,2,2-Tricloro-acetil)-1 H-pirrol-3-carbonitrilo.
Uma solução de 2,2,2-tricloro-1-(1H-pirrol-2-il)-etanona (1,5 g, 7mmol) (preparada como descrito no Belanger; Tetrahedron Lett.; 1979; 2505-2508) em MeCN (15 ml_) foi resfriada para 0°C e isocianato de clorossulfoni-la (1,32 ml_, 15 mmol) foi adicionado. A solução foi deixada aquecer paratemperatura ambiente e agitada durante 3 horas sob N2, em seguida DMF (5ml_) foi adicionado e a solução agitada durante a noite. Água foi adicionada ea solução extraída três vezes com DCM. Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com solução de NaHC03 a 5% e o solvente removido. O resí-duo foi purificado por cromatografia flash (cartucho de sílica gel, gradienteeluente: de hexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila40:60) para fornecer o produto como um sólido amarelo pálido.
Produção: 85%; LCMS (RT): 5,0 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 237 (MH+).
1H-NMR (CDCI3); ô(ppm): 9,72 (s br, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,09 (s, 1H).
72(B) (4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-ciano-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
5-(2,2,2-Tricloro-acetil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (150 mg, 0,63 mmol), (S)-1-(4-fluoro-benzoil)-N-hidróxi-piperidina-3-carboxamidina (167 mg, 0,63 mmol)(preparada como descrito no exemplo 27(D)), e trietilamina (100 uL, 0,72mmol) foram dissolvidos em MeCN e aquecidos em um tubo selado em umreator de microondas durante 15 minutos a 100°C, em seguida 1 hora a100°C, em seguida 30 minutos a 120°C. O solvente foi removido e o resíduofoi purificado por cromatografia flash (cartucho de sílica gel, gradiente eluen-te: de hexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila 20:80) parafornecer o produto como uma goma incolor que foi então recristalizado fromDCM/hexano para fornecer o produto como um sólido branco.
Produção: 26%; ponto de fusão = 204,8 - 205,6°C; [oto] = +87 (c=0,42, Me-OH); LCMS (RT): 2,62 minutos (Método S); MS (ES+) forneceu m/z: 366,3(MH+).
1H-NMR (DMSO-de 353K), ô (ppm): 13,06 (s br, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,46 (dd,2H); 7,37 (d, 1H); 7,23 (dd, 2H); 4,27 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,34 (dd, 1H);3,21 (ddd, 1H); 3,13 (ddd, 1H); 2,21 (m, 1H); 1,97 - 1,77 (m, 2H); 1,62 (m,1H).Exemplo 73
5-{3-[(S)-1-(6-Fluoro-piridina-3-carbonil)-piperidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-1 H-pirrol-3-carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 129/formula>
73(A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-ciano-1H-pirrol-2-il)-5 Uma solução de 5-(2,2,2-tricloro-acetil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo(750 mg, 4,19 mmol) (preparada como descrito no Belanger; TetrahedronLett.; 1979; 2505-2508), éster de terc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxílico (730 mg, 4,11 mmol) (prepara-da como descrito no exemplo 10(C)), e trietilamina (500 uL, 7,2 mmol) emMeCN (40 ml_) foi refluxada durante 3 horas em seguida o solvente removi-do. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (cartucho de sílica gel,gradiente eluente: de hexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato deetila 40:60) para fornecer um sólido branco. Este intermediário foi dissolvidoem MeCN (2 ml_) e aquecido em um tubo selado em um reator de microon-das a 100°C durante 30 minutos, em seguida a 120°C durante 1 hora. A so-lução foi passada através um cartucho SCX cartridge (eluindo com MeOH),em seguida o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia flash (cartucho de sílica gel, gradiente eluente: de hexano/acetato de etila100:0 para hexano/acetato de etila 50:50) para fornecer o produto como umsólido branco.
Produção: 21%; LCMS (RT): 2,46 minutos (Método I); MS (ES+) forneceum/z: 344 (MH+).
73(B) Sal de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-Ciano-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina.
Éster de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-ciano-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1-carboxílico (300 mg, 0,9 mmol) foi dissolvido em 4M de HCIem dioxano (3 ml_) e agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 90minutos. O solvente foi removido e o resíduo secado sob vácuo elevado parafornecer o produto como um sólido branco.
Produção: 100%; LCMS (RT): 1,15 minutos (Método I); MS (ES+) forneceum/z: 244 (MH+).
73(C) 5-{3-[(S)-1-(6-Fluoro-piridina-3-carbonil)-piperidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-1 H-pirrol-3-carbonitrilo.
Uma mistura de ácido 6-fluoro nicotínico (50 mg, 0,35 mmol),HOAT (55 mg, 0,4 mmol), EDCI.HCI (77 mg, 0,4 mmol) em DCM seco (10ml_) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 10 minutos, emseguida sal de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-ciano-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (81 mg, 0,3 mmol) e trietilamina (110 uL, 0,8mmol) foram adicionadas e a solução agitada durante a noite em temperatu-ra ambiente. A solução foi lavada com água e solução de 0,2M de NaOH,secada e o solvente removido para fornecer um resíduo que foi purificadopor cromatografia flash (cartucho de sílica gel, gradiente eluente: de hexa-no/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila 30:70) para fornecer oproduto como uma goma incolor.
Produção: 38%; LCMS (RT): 4,14 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 367,1 (MH+).
Exemplo 74
5-{3-[(S)-1 -(2-Fluoro-piridina-4-carbonil)-piperidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-1 H-pirrol-3-carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 130/formula>
Uma mistura de ácido de 2-fluoro isonicotínico (50 mg, 0,35mmol), HOAT (55 mg, 0,4 mmol), EDCI.HCI (77 mg, 0,4 mmol) em DCM se-co (10 ml_) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 10 minutos,em seguida sal de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-ciano-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (81 mg, 0,3 mmol) (preparado como descritono exemplo 73(B)) e trietilamina (110 uL, 0,8 mmol) foram adicionados e asolução agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi la-vada com água e solução de 0,2 M de NaOH, secada e o solvente removidopara fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia flash (cartuchode sílica gel, gradiente eluente: de hexano/acetato de etila 100:0 para hexa-no/acetato de etila 30:70) para fornecer o produto como uma goma incolor.Produção: 91%; LCMS (RT): 4,16 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 367,1 (MH+).
Exemplo 75
5-{3-[(S)-1-(3-Fluoro-piridina-4-carbonil)-piperidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-1 H-pirrol-3-carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 131/formula>
Uma mistura de ácido 3-fluoro isonicotínico (50 mg, 0,35 mmol),HOAT (55 mg, 0,4 mmol), EDCI.HCI (77 mg, 0,4 mmol) em DCM seco (10ml_) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 10 minutos, emseguida sal de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-ciano-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (81 mg, 0,3 mmol) (preparado como descritono exemplo 73(B)) e trietilamina (110 uL, 0,8 mmol) foram adicionadas e asolução agitada durante a noite. A solução foi lavada com água e 0,2 M so-lução de NaOH, secada e o solvente removido para fornecer um resíduo quefoi purificado por cromatografia flash (cartucho de sílica gel, gradiente eluen-te: de hexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila 30:70) parafornecer o produto como uma goma incolor.
Produção: 61%; LCMS (RT): 3,91 minutos (Método D); MS (ES+) forneceum/z: 367,1 (MH+).
Exemplo 76
(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 131/formula>
76(A) Ester de 1-terc-butila de éster de 2-bentila de ácido 4-trifluorometil-pirrol-1,2-dicarboxílico.O composto título foi preparado de acordo com os procedimen-tos reportados em X. Qui, F. Qing, J. Org Chem. 2002, 67, 7162-7164; e X.Qui, F. Qing, J. Org. Chem. 2003, 68, 3614-3617.
76(B) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-trifluorometil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Ester de 1-terc-butila de éster de 2-benzila de ácido 4-trifluorometil-pirroi-1,2-dicarboxílico (498 mg, 1,35 mmol) foi suspenso em 4M de HCI em dioxano (4ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Emseguida o solvente foi removido fornecendo um sólido amarelo pálido, quefoi dissolvido em EtOH (15 ml) e hidrogenolizado a 1,40 Kg/cm2, em tempe-ratura ambiente, na presença de 10% de Pd/C (40 mg) durante 2 horas. Ocatalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado até a secura fornecendo220 mg de um sólido não totalmente branco. Uma mistura deste produto(163 mg, 0,91 mmol), HOAT (149 mg, 1,1 mmol), EDCI.HCI (211 mg, 1,1mmol) em DCM seco (20 mL) foi mantida sob agitação em temperatura am-biente duante 30 minutos sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, éster deterc-butila de ácido (S)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxílico(204 mg, 0,84 mmol) (preparada como descrito no exemplo 10(C)) foramadicionados e a agitação em RT foi mantida durante a noite. A mistura dereação foi diluída com DCM e lavada com água, em seguida com ácido cítri-co a 5% (aq) e solução saturada de NaHC03 (aq). A camada orgânica foiseparada, secada sobre Na2S04 e concentrada até a secura fornecendo umsólido bege (261 mg). Este sólido (250 mg) foi suspenso em CH3CN (3 ml) eaquecido a 100°C sob irradiação de microondas durante 3 horas, em umtubo selado. Em seguida, a solução foi concentrada em vácuo e o resíduopurificado por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter de petróleo / ace-tato de etila 60:40) fornecendo 192 mg de um sólido branco.Produção: 55% (durante 4 etapas); LCMS (RT): 8,2 minutos (Método M); MS(ES+) forneceu m/z: 409,0 (M+23), 287,0 (M-99).
76(C) Hidrocloreto de 3-[5-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina.
Éster de terc-butila de ácido (S)-3-[5-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-1 -carboxílico (192 mg, 0,5 mmol) foi dis-solvido em 4M de HCI em dioxano (2 ml_), e a mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida para fornecer o composto título, que foi usado para a etapaseguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 1,39 minutos (Método L); MS (ES+) for-neceu m/z: 287,0 (M+1).
76(D) (4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
Uma mistura de hidrocloreto de 3-[5-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (73 mg, 0,22 mmol), cloreto de 4-fluorobenzoíla (26 ul, 0,22 mmol) e trietilamina (68 ul, 0,48 mmol) em DCM(7 ml), foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura dereação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (síli-ca gel, eluente: éter de petróleo / acetato de etila 60:40) fornecendo 71 mgde um sólido branco.
Produção: 79% (sólido branco); [oc]D20 = +94,3 (c=1,0, MeOH); ponto de fu-são = 183,5°C; LCMS (RT): 2,49 minutos (Método S); MS (ES+) forneceum/z: 408,9 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de 353K), 8 (ppm): 12,83 (s br, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,47 (dd,2H); 7,22 (dd, 2H); 7,21 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,35 (dd, 1H);3,22 (ddd, 1H); 3,13 (ddd, 1H); 2,21 (m, 1H); 1,97 - 1,78 (m, 2H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 77
(3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1 H-pirrol-2-il)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 133/formula>
Uma mistura de ácido 3-fluoro-isonicotínico (43 mg, 0,30 mmol),HOAT (50 mg, 0,37 mmol), EDCI.HCI (71 mg, 0,37 mmol) em DCM seco (8ml_) foi mantida sob agitação em temperatura ambiente durante 2 horas sobatmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi adicionada a uma soluçãode hidrocloreto de 3-[5-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (93 mg, 0,28 mmol), preparada como descrito no exemplo 76(C), etrietilamina (50 uL, 0,37 mmol) em DCM (2 ml_) e a solução foi mantida sobagitação em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida a mistura dereação foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi se-parada, secada sobre Na2S04 e concentrada. Purificação por cromatografiaflash do cru (sílica gel, eluente: éter de petróleo / acetato de etila 15: 85) for-neceu 66 mg de uma espuma branca.
Produção: 57% (espuma branca); [ct]D20= +76,4 (c=0,5, MeOH); LCMS (RT):2,15 minutos (Método S); MS (ES+) forneceu m/z: 410,1 (MH+).1H-NMR (DMSO-de.373 K), ô (ppm): 12,70 (s br, 1H); 8,61 (s, 1H); 8,50 (dd,1H); 7,59 (m, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,19 (s br, 1H); 4,86 - 3,65 (m br, 2H); 3,42(m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,01 - 1,80 (m, 2H); 1,65(m, 1H).
Exemplo 78
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 134/formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 77, iniciando de hidrocloreto de 3-[5-(4-trifluorometil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina (93 mg, 0,28 mmol), preparada como descritono exemplo 76(C), e usando ácido 6-fluoro-nicotínico (43 mg, 0,30 mmol)como o ácido de escolha. O composto final foi purificado por cromatografiaflash (sílica gel, eluente: éter de petróleo / acetato de etila 30:70).
Produção: 38% (sólido não totalmente branco); [oc]D20 = +124,0 (c=0,5, Me-OH); ponto de fusão = 165,7°C; LCMS (RT): 2,26 minutos (Método S); MS(ES+) forneceu m/z: 410,1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de, 353K), 8 (ppm): 12,80 (s br, 1H); 8,31 (ddd, 1H); 8,03(ddd, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,21 (ddd, 1H); 4,26 (m, 1H); 3,81 (m,1H); 3,41 (dd, 1H); 3,28 (ddd, 1H); 3,17 (ddd, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,00 - 1,78(m, 2H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 79
(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
<formula>formula see original document page 135/formula>
79(A) N-Hidróxi-4-metil-1 H-imidazol-2-carboxamidina
Uma solução de 4-metil-1H-imidazol-2-carbonitrilo (83 mg, 0,776mmol), preparada de acordo com Helvetica Chimica Acta, 2005, 88, 2454-2469, e NH2OH (50% água, 0,191 ml, 3,104 mmol) em etanol absoluto (2 ml)foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. O solvente foi evaporado para for-necer 110 mg de sólido amorfo que foi usado na etapa seguinte sem outrapurificação.
Produção: quantitativa; LC-MS (RT): 0,31 minutos (Método H), MS (ES+)forneceu m/z: 140,9 (MH+).
79(B) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico.
HOBT (118 mg, 0,776 mmol) e EDC (222 mg, 1,164 mmol) fo-ram adicionadas a uma solução agitada de ácido (S)-N-Boc-nipecótico (177mg, 0,776 mmol) em dioxano (1,5 ml) em temperatura ambiente. Após 1 ho-ra, uma solução de N-hidróxi-4-metil-1H-imidazol-2-carboxamidina (0,776mmol) em dioxano (3 ml) foram adicionados e a mistura agitada em RT du-rante 24 horas. Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com 5%NaHC03 (aq); a fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada. Ocru foi purificado por cromatografia flash (cartucho de sílica gel, eluente: ace-tato de etila/éter de petróleo 2:1) para fornecer 240 mg de produto puro.
Uma mistura do produto obtido (240 mg, 0,683 mmol) e peneirasmoleculares (4A, 50 mg) em acetonitrilo (3 ml) foi aquecida a 130°C durante3 horas em um tubo selado, sob irradiação de microondas. As peneiras mo-leculares foram filtradas e a solução foi concentrada. O cru foi purificado porcromatografia flash (cartucho de sílica gel, eluente: acetato de etila/éter depetróleo 2:1) para fornecer 152 mg de composto título (transparent viscousoil).
Produção: 67%; LC-MS (RT): 1,05 minutos (Método H), MS (ES+) forneceum/z: 334,0 (MH+).
79(C) Diidrocloreto de (S)-3-[3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina.
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido S)-3-[3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (152 mg, 0,456mmol) e HCI (solução de 4M de dioxano, 0,57 ml) em diclorometano (3 ml)foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi eva-porado para fornecer um sólido branco (140 mg) que foi usado na etapa se-guinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LC-MS (RT): 0,32 minutos (Método H ), MS (ES+)forneceu m/z: 234,1 (MH+).
79(D) (3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
Uma mistura de cloreto de 3,4-difluoro-benzoíla (0,057 ml, 0,456mmol) em 2 mL de diclorometano foram adicionados a uma solução agitadade diidrocloreto de (S)-3-[3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (140 mg, 0,456 mmol) e trietilamina (0,255 ml, 1,824 mmol) em 2mL de diclorometano a 0°C. Após 30 minutos o solvente foi evaporado, oresíduo foi dividido entre acetato de etila e 5% NaHCÜ3 (aq). A fase aquosafoi separada e extraída duas vezes com acetato de etila; as camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentrada. O cru foipurificado por cromatografia flash (cartucho de sílica gel, eluente: diclorome-tano/metanol 20/0,8) para fornecer 118 mg de composto título (sólido amor-fo).
Produção: 69%. LCMS (RT): 1,92 minutos (Método N); MS (ES+) forneceum/z: 374,3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-de, 353 K), ô (ppm): 12,58 (s br, 1H); 7,53 - 7,40 (m, 2H);7,28 (m, 1H); 6,93 (s, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,53 (dd, 1H); 3,42(ddd, 1H); 3,29 (ddd, 1H); 2,27 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 1,98 (m, 1H); 1,83 (m,1H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 80
{(S)-3-[5-(4-cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-piridin-4-il-metanona
<formula>formula see original document page 137</formula>
O composto título foi preparado seguindo o procedimento expe-rimental descrito no exemplo 28(C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[5-(4-cloro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina, preparada como descritono exemplo 39 (C), e usando isonicotínico ácido como o ácido de escolha.
Purificação foi realizada por cromatografia flash (sílica gel, eluente: éter de> petróleo / acetato de etila 2:8 + 1 %NH4OH).
Produção: 38% (sólido branco gomoso); LCMS (RT): 1,62 minutos (MétodoS); MS (ES+) forneceu m/z: 358,1 (MH+).
Exemplo 81
(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(4-trifluorometil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
<formula>formula see original document page 137</formula>
81 (A) Amida de ácido 4-trifluorometil-1 H-pirrol-2- carboxílico.
Diimidazol de carbonila (379 mg, 2,34 mmol) foram adicionadosa uma solução de ácido 4-trifluorometil-1 H-pirrol-2-carboxílico (350 mg, 1,95mmol) em MeCN (10 ml_) e agitada durante 90 minutos. Solução de NH4OHconcentrada (2 mL) foram adicionados e a mistura resultante refluxada du-rante 90 minutos. O solvente foi removido, 10% solução de ácido cítrico (10mL) foram adicionados e a solução extraída três vezes com EtOAc. Os ex-tratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio e o sol-vente removido para fornecer o produto como um xarope.Produção: 100% LCMS (RT): 1,29 minutos (Método L); MS (ES+) forneceum/z: 178,9 (MH+).
81 (B) 4-Trifluorometil-A/-hidróxi-1 H-pirrol-2-carboxamidina.Uma solução de amida de ácido 4-trifluorometil-1 H-pirrol-2-carboxílico (347mg, 1,95 mmol) em oxicloreto de fósforo (5 ml_) foi aquecida a 100°C duran-te 5 minutos, resfriada, gelo foi adicionado, basificado com solução deNH4OH cone, em seguida extraído três vezes com EtOAc. Os extratos orgâ-nicos foram combinados, secados e o solvente removido para fornecer umlamina em água (1,2 ml_, 20 mmol) e aquecido sob refluxo durante 1 hora. Osolvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografiaflash (cartucho de sílica gel, gradiente eluente: de hexano/acetato de etila100:0 para hexano/acetato de etila 0:100) para fornecer o produto como umxarope.
Produção: 42% LCMS (RT): 0,93 minutos (Método L); MS (ES+) forneceum/z: 193,9 (MH+).
81 (C) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de ácido (S)-N-Boc-nipecótico (206 mg, 0,90mmol), HOAT (147 mg, 1,08 mmol), EDCI.HCI (207 mg, 1,08 mmol) em DCMseco (15 ml_) foi agitada sob N2 durante 45 minutos, em seguida 4-trifluorometil-A/-hidróxi-1H-pirrol-2-carboxamidina (160 mg, 0,83 mmol) foiadicionado e a solução agitada 3 horas. A solução foi lavada com água, 10%de solução de ácido cítrico e 5% de solução de NaHC03> secada sobre sul-fato de sódio e o solvente removido para fornecer um resíduo que foi purifi-cado por cromatografia flash (cartucho de sílica gel, gradiente eluente: dehexano/acetato de etila 100:0 para hexano/acetato de etila 80:20). O sólidodesse modo obtido foi dissolvido em acetonitrilo (2 ml_) e aquecido em umtubo selado a 80°C durante 75 minutos em um reator de microondas. O sol-vente foi removido e o resíduo cru foi purificado por cromatografia flash (síli-ca gel, éter de petróleo / acetato de etila 70:30) para fornecer o produto co-mo um xarope.Produção: 43 %; LCMS (RT): 2,66 minutos (Método L); MS (ES+) forneceum/z: 408,9 (MNa+).
81 (D) Sal de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (140 mg, 0,36 mmol) foi dis-solvido em 4M de HCI em dioxano (2 ml_), e a mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida para fornecer o composto título, que foi usado para a etapaseguinte sem outra purificação.
Produção: quantitativa; LCMS (RT): 1,38 minutos (Método L); MS (ES+) for-neceu m/z: 286,9 (M+1).
81 (E) (4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-Trifluorometil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
Uma mistura de ácido 6-Fluoro-nicotínico (37 mg, 0,26 mmol),HOAT (38 mg, 0,28 mmol), EDCI.HCI (55 mg, 0,28 mmol) em DCM seco (8ml_) foi mantida sob agitação a temperatura ambiente durante 1,5 horas sobatmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi adicionada a uma soluçãode sal de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (77 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (73 uL, 0,54mmol) em DCM (2 ml_) e a solução foi mantida sob agitação a temperaturaambiente durante a noite. Em seguida a mistura de reação foi diluída comDCM e lavada com água. A camada orgânica foi separada, secada sobreNa2S04 e concentrada. Purificação por cromatografia flash do cru (sílica gel,éter de petróleo / acetato de etila 50: 50) forneceu 72 mg de um sólido go-moso.
Produção: 73%; LCMS (RT): 2,12 minutos (Método L); MS (ES+) forneceum/z: 409,8 (MH+), 431,9 (M-Na+).
FARMACOLOGIA:
Os compostos fornecidos na presente invenção são modulado-res alostéricos positivos de mGluR5. Como tal, estes compostos não pare-cem ligar-se ao sítio de reconhecimento de glutamato ortostérico, e não ati-vam o mGluR5 sozinhos. Em vez disso, a resposta de mGluR5 a uma con-centração de glutamato ou agonista de mGluR5 é aumentada quando oscompstos de fórmula I estão presentes. Os compostos de fórmula I são su-postos ter seu efeito sobre mGluR5 em virtude de sua capacidade de realçara função do receptor.
EXEMPLO A
Ensaio de mGluR5 sobre os astrócitos corticais cultivados em rato
Sob exposição a fatores de crescimento (fator de crescimento defibroblasto básico, fator de crescimento epidérmico), os astrócitos cultivadosem rato expressam transcrições de mGluR acopladas ao grupo I -Gq c, asaber mGluR5, porém nenhuma das variantes de união de mGluRI, e comouma conseqüência, uma expressão funcional de receptores de mGluRõ (Mil-ler e outro (1995) J. Neurosci. 15:6103-9): A estimulação de receptores demGluR5 com agonista seletivo CHPG e o bloqueio total da hidrólise de fos-foinositídeo (PI) induzida por glutamato e subseqüente mobilização de cálciointracelular com antagonista específico como MPEP confirmam a única ex-pressão de receptores de mGluR5 nesta preparação.
Esta preparação foi estabelecida e usada a fim de avaliar aspropriedades dos compostos da presente invenção para aumentar a mobili-zação de Ca2+ induzida por glutamato sem mostrar qualquer atividade signi-ficante quando aplicada na ausência de glutamato.Culura de astrócitos corticais primários:
Culturas gliais primárias foram preparadas de córtices de embri-ões de 16 a 19 dias de idade de Sprague-Dawley usando uma modificaçãode métodos descritos por Mc Carthy e de Vellis (1980) J. Cell Biol. 85:890-902 e Miller e outro (1995) J. Neurosci. 15 (9):6103-9. Os córtices foram dis-secados e em seguida dissociados por trituração em um tampão estéril con-tendo 5,36 mM de KCI, 0,44 mM de NaHC03, 4,17 mM de KH2P04, 137 mMde NaCI, 0,34 mM de NaH2P04, 1 g/L de glicose. O homogeneizado celularresultante foi colocado sobre frascos T175 pre-revestidos com poli-D-lisina(BIOCOAT, Becton Dickinson Biosciences, Erembodegem, Belgium) em Du-belcco's Modified Eagle's Médium (D-MEM GlutaMAX I, Invitrogen, Basel,Suíça) tamponado com 25 mM de HEPES e 22,7 mM de NaHC03, e suple-mentado com 4,5 g/L glicose, 1 mM de piruvato e 15 % de soro bovino fetal(FBS, Invitrogen, Basel, Switzerland), penicillina e estreptomicina e incubadoa 37°C com 5% de CO2. Para subseqüente semeadura, a suplementação deFBS foi reduzida para 10 %. Após 12 dias, as células foram sub-semeadaspor tripsinização sobre placas de 384 cavidades pré-revestidas com poli-D-lisina em um uma densidade de 20.000 células por cavidade em tampão decultura.
Cultura de astrócitos corticais primários:
Culturas gliais primárias foram preparadas de córtices de embri-ões de 16 a 19 dias de idade de Sprague-Dawley usando uma modificaçãode métodos descritos por Mc Carthy e de Vellis (1980) J. Cell Biol. 85:890-902 e Miller e outro (1995) J. Neurosci. 15 (9):6103-9. Os córtices foram dis-secados e em seguida dissociados por trituração em um tampão estéril con-tendo 5,36 mM de KCI, 0,44 mM de NaHC03, 4,17 mM de KH2P04( 137 mMde NaCI, 0,34 mM de NaH2P04, 1 g/L de glicose. O homogeneizado celularresultante foi colocado sobre frascos T175 pre-revestidos com poli-D-lisina(BIOCOAT, Becton Dickinson Biosciences, Erembodegem, Belgium) em Du-belcco's Modified Eagle's Médium (D-MEM GlutaMAX™ I, Invitrogen, Basel,Suíça) tamponado com 25 mM de HEPES e 22,7 mM de NaHC03, e suple-mentado com 4,5g/L glicose, 1 mM de piruvato e 15 % de soro bovino fetal(FBS, Invitrogen, Basel, Switzerland), penicillina e estreptomicina e incubadoa 37°C com 5% de C02. Para subseqüente semeadura, a suplementação deFBS foi reduzida para 10 %. Após 12 dias, as células foram sub-semeadaspor tripsinização sobre placas de 384 cavidades pré-revestidas com poli-D-lisina em um uma densidade de 20.000 células por cavidade em tampão decultura.
Ensaio de mobilização de Ca2+ usando astrócitos corticais de rato:
Após um dia de incubação, as células foram lavadas com comtampão de ensaio contendo: 142 mM de NaCI, 6 mM de KCI, 1 mM deMg2S04, 1 mM de CaCI2) 20 mM de HEPES,.1 g/L de glicose, 0,125 mM desulfinpirazona, pH 7,4. Após 60 minutos de carga com 4 uM de Fluo-4 (Te-fLabs, Austin, TX), as células foram lavadas três vezes com 50 ul de Tam-pão de PBS e ressuspensas em 45 ul de Tampão de ensaio. As placas fo-ram então transferidas para uma Leitora de Placa de Imageamento Fluoro-
5 métrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para a avaliação de flu-xo de cálcio intracelular. Após monitorar a fluorescência de linha de basedurante 10 s, uma solução contendo 10 uM de composto representativo dapresente invenção diluído em Tampão de Ensaio (15 ul de diluições de 4X)foi adicionada à placa celular na ausência ou na presença de 300 nM de glu-tamato. Sob estas condições experimentais, esta concentração induz menosdo que 20 % da resposta máxima de glutamato e foi a concentração usadapara detectar as propriedades de modulador alostérico positivo dos compôs-tos da presente invenção. A concentração de DMSO final no ensaio foi de> 0,3 %. Em cada experiência, a fluorescência foi então monitorada como umafunção de tempo durante 3 minutos e os dados analisados empregando-seos Microsoft Excel e GraphPad Prism. Cada ponto de dados foi também ava-liado duas vezes.
Os resultados na Figura 1 representam o efeito de 10 uM de E-xemplo # 1 em culturas celulares expressando mGluR5 cortical primário naausência ou na presença de 300 nM glutamato. Os dados são expressoscomo a percentagem de resposta máxima observada com 30 uM de gluta-mato aplicados às células. Cada gráfico de barra é a média e S.E.M de pon-tos de dados duplicados e é representativo de três experimentos indepen-dentes.
Os resultados mostrados no Exemplo A demonstram que oscompostos descritos na presente invenção não têm um efeito per se sobremGluR5. Em vez disso, quando os compostos são adicionados juntamentecom um agonista de mGluR5 tal como glutamato, o efeito avaliado é signifi-cantemente potenciado em comparação ao efeito do agonista sozinho namesma concentração. Estes dados indicam que os compostos da presenteinvenção são moduladores alostérios positivos de receptores de mGluR5 empreparações nativas.EXEMPLO B
Ensaio mGluR5 sobre HEK expressando mGluR5 de rato
Cultura Celular
Expressão funcional positiva de células de HEK-293 estavelmen-te expressando receptor mGluR5 de rato foi determinada avaliando-se asmudanças em Ca2+ intracelular usando uma Leitora de Placa de Imagea-mento Fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) em respos-ta ao glutamato ou agonistas e antagonistas de mGluR5 conhecidos seleti-vos. Produtos RT-PCR de mGluRõ de rato em células HEK-293 foram se-qüenciados e descobertos serem 100% idênticos à seqüência de referênciaGenbank de mGluR5 de rato (NM_017012). As células HEK-293 expressan-do rmGluR5 foram mantidas em meios contendo DMEM, Soro Bovino Fetaldializado (10%), Glutamax™ (2 mM), Penicilina (100 unidades/ml), Estrep-tomicina (100 |ig/ml), Geneticina (100|a,g/ml) e Higromicina-B (40|ig/ml) a37°C / 5% de C02.
Ensaio de mobilização de Ca2+com base em célula fluorescente
Após um dia de incubação, as céluas foram lavadas com tampãode ensaio contendo: 142 mM de NaCI, 6 mM de KCI, 1 mM de Mg2S04, 1mM de CaCI2, 20 mM de HEPES, 1 g/L de glicose, 0,125 mM de sulfinpira-zona, pH 7,4. Após 60 minutos de carga com 4 uM de Fluo-4 (TefLabs, Aus-tin, TX), as células foram lavadas três vezes com 50 ul de tampão de PBS eressuspensas em 45 ul de Tampão de ensaio. As placas foram então trans-feridas para uma Leitora de Placa de Imageamento Fluorométrico (FLIPR,Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para a avaliação de fluxo de cálcio intra-celular. Após monitorar a fluorescência de linha de base durante 10 segun-dos, concentrações crescentes de composto representativo (de 0,01 a 60uM) da presente invenção diluídas em Tampão de Ensaio (15 ul de diluiçõesde 4X) foram adicionadas à célula. A concentração de DMSO no ensaio foide 0,3 %. Em cada experiência, fluorescência foi então monitorada comouma função de tempo durante 3 minutos e os dados analisados usando Mi-crosoft Excel e GraphPad Prism. Cada ponto de dados foi também avaliadoduas vezes.Sob estas condições experimentais, esta linhagem de célula m-GluR5 de rato de HEK é capaz de diretamente detectar moduladores alosté-ricos positivos sem a necessidade de co-adição de glutamato de agonista demGluR5. Desse modo, DFB, CPPHA e CDPPB, moduladores alostéricospositivos de referência publicados que são inativos em cultura de astrócitoscorticais na ausência de glutamato adicionado (Liu e outro (2006) Eur. J.Pharmacol. 536:262-268; Zhang e outro (2005); J. Pharmacol. Exp. Ther.315:1212-1219) estão ativando, neste sistema, receptores de mGluR5 derato.
As curvas de resposta de concentração de compostos represen-tativos da presente invenção foram geradas empregando-se o softwarePrism GraphPad software (Graph Pad Inc, San Diego, USA). As curvas fo-ram ajustadas para uma equação logítica de quatro-parâmetros:(Y=Base + (Topo-Base)/(1+10A((LogEC5o-X)*lnclinação Hill)
A Tabela 1 abaixo representa o EC5o médio obtido de pelo menos três expe-riências independentes de moléculas selecionadas realizadas em duplicata.Tabela 1:
<table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table>
'Legenda da Tabela:(+): EC50> 10 uM(++): 1 uM < EC50<10 uM(+++): EC50 <1 uM
EXEMPLO C
Ensaio de ligação de mGluR5
A atividade de compostos da invenção foi examinada seguindouma técnica de ligação de radioligando usando cérebro de rato total e 2-metil-6-(feniletinil)-piridina ([3H]-MPEP) tritiado como um ligando seguindométodos similares àqueles descritos em Gasparini e outro (2002) Bioorg.Med. Chem. Lett. 12:407-409 and in Anderson e outro (2002) J. Pharmacol.Exp. Ther. 303 (3) 1044-1051.
Preparação de Membrana :
Córtices foram dissecados de cérebros de 200 - 300 g de ratosSprague-Dawley (Charles River Laboratories, LArbresle, France). Os tecidosforam homogeneizados em 10 volumes (vol/peso) de 50 mM de HEPES-NaOH gelado (pH 7,4) usando um rompedor Polytron (Kinematica AG, Lu-zem, Suíça) e centrifugados durante 30 minutos a 40.000 g. (4°C). O sobre-nadante foi descartado e a pélete lavada duas vezes por ressuspensão em10 volumes de 50 mM de HEPES-NaOH. As Membranas foram então cole-tadas por centrifugação e lavadas antes da ressuspensão final em 10 volu-mes de 20 mM de HEPES-NaOH, pH 7,4. A concentração de proteína foideterminada pelo método Bradford (ensaio de proteína Bio-Rad, Reinach,Suíça) com albumina de soro bovino como padrão.
Experimentos de ligação de [3H]-MPEP :
As membranas foram descongeladas e ressuspensas em tam-pão de ligação contendo 20 mM de HEPES-NaOH, 3 mM de MgCI2, 3 mMde CaCI2, 100 mM de NaCI, pH 7,4. Estudos de competição foram realizadospor incubação durante 1 hora a 4°C: 3 nM de [3H]-MPEP (39 Ci/mmol, To-cris, Cookson Ltd, Bristol, U.K.), 50 pg de membrana e uma faixa de concen-tração de 0,003 nM - 30 uM de compostos, durante um volume de reação 4%total de 300 ul. A ligação não-específica foi definida usando 30 uM de* MPEP. A reação foi terminada por filtração rápica em placas filtrantes defibra de vidro (placas filtrantes GF/B de 96-cavidades Unifilter, Perkin-Elmer,Schwerzenbach, Suíça) usando 4 x 400 ul de tampão gelado usando coleto-ra celular (Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA). A radioatividadefoi determinada por espectrometria de cintilação líquida usando uma leitorade placa de 96 cavidades (TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA).
Análise de Dados :
As curvas de inibição foram geradas usando o programa PrismGraphPad (Graph Pad Software Inc, San Diego, USA). As determinações deIC5o foram feitas de dados obtidos de curvas de resposta de concentraçãode 8 pontos usando uma análise de regressão não linear. A média de IC50obtida de pelo menos três experimentos independentes de moléculas sele-cionadas realizados em duplicata foi calculada.
Os compostos deste pedido têm valores de IC50 na faixa de me-nos do que 100 uM. Exemplo # 1 tem valor de IC50 menor do que 30 uM.
Os resultados mostrados nos Exemplos A, B e C demonstramque os compostos descritos na presente invenção são moduladores alostéri-cos positivos de receptores de mGluR5 de rato. Estes compostos são ativosem sistemas nativos e são capazes de inibir a ligação do [3H]-MPEP modu-lador alostérico de mGluR5 de protótipo conhecido ligar-se remotamente aosítio de ligação de glutamato nos domínios de transmembrane de receptoresde mGluRõ (Malherbe e outro (2003) Mol. Pharmacol. 64(4):823-32)
Desse modo, os moduladores alostérios positivos fornecidos napresente invenção são supostos aumentar a eficácia de glutamato ou ago-nistas de mGluR5 em receptor de mGluR5. Portanto, estes moduladoresalostéricos positivos são supostos serem úteis para o tratamento de váriosdistúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção de gluta-mato descritos para serem tratados aqui e outros que podem ser tratadospor tais moduladores alostéricos positivos.
EXEMPLO D
Modelo de anfetamina de schizophrenia
Aumentos induzidos por anfetamina em deambulação locomoto-ra são bem conhecidos e são amplamente usados como um modelo dos sin-tomas positivos de esquizofrenia. Este modelo é baseado na evidência deque a anfetamina aumenta os comportamentos motores e pode induzir umestado psicótico em humanos (Yui e outro, (2000) Ann. N.Y. Acad. Sei.914:1-12). Além disso, é bem conhecido que aumentos induzidos por anfe-taminaem atividade locomotora são bloqueados por farmacos antipsicoticosque são eficazes no tratamento de esquizofrenia (Arnt (1995) Eur. J. Phar-macol. 283:55-62). Estes resultados demonstram que a ativação locomotorainduzida por anfetamina é um modelo útil para avaliação de compostos quepodem ser úteis no tratamento de esquizofrenia.
Objetivos: Os presentes estudos foram realizados de acordo com as políti-cas de cuidado e uso animal de Addex Pharmaceuticals e as leis e diretrizesda Suíça que regulam o cuidado e uso de animais. Camundongos C57BL6/Jmachos (20-30 g), 7 semanas de idade no momento da liberação foram alo-jados por grupo em uma facilidade com temperatura e umidade controladasem um ciclo de 12 horas de luz/escuro durante pelo menos 7 dias antes douso. Os camundongos tiveram acesso ao alimento e água ad libitum excetodurante experimentos de atividade locomotora.
Avaliação de atividade locomotora (deambulatória): Os efeitos de compostossobre ativação locomotora induzida por anfetamina em camundongos foramtestados. A atividade locomotora de camundongos foi testada em caixasplásticas brancas de 35 X 35 cm2 com paredes de 40 cm de altura. A ativi-dade locomotora (deambulações) foi monitorada por um sistema de video-tracking (VideoTrack, Viewpoint, Champagne au Mont d'Or, France) que re-gistrou os movimentos deambulatórios de camundongos. Os camundongoseram virgens ao aparato antes do teste. Nos dias de teste, os compostos(10, 30, 50 ou 100 mg/kg i.p. (intraperitoneal)) ou veículo foram administra-dos 120 minutos antes da anfetamina (3,0 mg/kg s.c.) ou injeção de salina.Os camundongos foram colocados nas caixas locomotoras imediatamenteapós anfetamina ou injeção de veículo de salina e sua atividade locomotora,definida como a distância viajada em centímetros (cm), foi medida durante 60 minutos.
Administração de composto: Os compostos foram preparados como umamicrossuspensão em água estéril (60% de volume final) e Labrafil M1944 CS(óleo de semente de damasco - Gattefossé, Saint Priest, France) (40% devolume final) e administrados em um volume de 10 ml/kg. Os camundongostratados com composto-veículo receberam o volume equivalente de soluçãode veículo i.p. na ausência de composto adicionado. Sulfato de D-anfetamina (Amino AG, Neuenhof, Suíça) foi dissolvido em saline e adminis-trado em uma dose de 3,0 mg/kg s.c. em um volume de 10 ml/kg. Os ca-mundongos tratados com veículo-D-anfetamina receberam um volume equi-valente de veículo de salina injetado s.c.
Análises Estatísticas: As análises estatísticas foram realizadas empregan-do-se um software estatístico GraphPad PRISM (GraphPad, San Diego, CA,USA). Os dados foram analisados empregando-se análise de uma direçãode variação (ANOVA) seguida por comparações múltiplas corrigidas porBonferroni post-hoc, onde apropriado. O nível de significância foi estabeleci-do em p<0,05.
Efeito de compostos sobre a atividade locomotora induzida por anfetaminaem camundongos.
Compostos representativos da invenção significantementeatenuaram o aumento em atividade locomotora induzida por anfetamina.atenuaram o aumento em atividade locomotora induzida por anfetamina.
Os compostos da presente invenção são moduladores alostéri-cos de receptores mGluR5, eles são úteis para a produção de medicações,especialmente para a prevenção ou tratamento de distúrbios do sistema ner-voso central bem como outros distúrbios modulados por este receptor.
Os compostos da invenção podem ser administrados ou sozi-nhos, ou em combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes no tra-tamento de condições mencionadas acima.
EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO
Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção sãocomo segue:
1) ComprimidosComposto do exemplo 1 5 a 50 mgFosfato de di-cálcio 20 mg
Lactose 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnésio 5 mg
Amido de batata ad 200 mg
Neste exemplo, o composto do exemplo 1 pode ser substituídopela mesma quantidade de qualquer dos exemplos 1 a 81 descritos.
2) Suspensão
Uma suspensão aquosa é preparada para a administrção oral demodo que cada 1 mililitro contenha 1 a 5 mg de um dos exemplos descritos,50 mg de carboximetil celulose de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500mg de sorbitol e água ad 1 ml.
3) Injetável
Uma composição parenteral é preparada agitando 1,5 % em pe-so de ingrediente ativo da invenção em 10% por volume de propileno glicol eágua.
4) Ungüento
Composto do exemplo 1 5 a 1000 mg
Álcool Estearílico 3 gLanolina 5 g
Petróleo branco 15 g
Água acMOOg
Neste exemplo, o composto 1 pode ser substituído pela mesmaquantidade de qualquer dos exemplos 1 a 81 descritos.
Variações razoáveis não devem ser consideradas como um a-fastamento do escopo da invenção. Será óbvio que a invenção desse mododescrita pode ser variada de muitas maneiras por aqueles versados na técnica .

Claims (23)

1. Composto que se adapta à formula geral I:<formula>formula see original document page 151</formula>em queW representa anel de (C4-C7)cicloalquila, (C3-C7)heterocicloalquila, (C3-C7)heterocicloalquil-(Ci-C3)alquila ou (C3-C7)heterocicloalquenila;R-i e R2 representa independentemente hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila, hidróxi, amino, a-minoalquila, hidroxialquila, -(Ci-C6)alcóxi ou R-i e R2 juntos podem formar umanel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ou uma ligação duplade carbono;P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmulaR3, R4, R5) R6, e R7 independentemente são substituintes de hidrogênio, ha-logênio, -N02, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroari-lalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9> -C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9,NR8C02R9, NR8S02R9) -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8) -S(=0)2R8) -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(0)-0-R8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, orC(=NOR8)R9; em que opcionalmente dois substituintes são combinados comos átomos intermediários para formar uma heterocicloalquila bicíclica, anelarila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente também substituídocom 1 a 5 grupos halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(d-C3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila) independentes;(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes dehalogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou-N((Co-C6)alquil)(arila) independentes;D, E, F, G, K e L em P independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em Q independentemente representam -C(R3)=, -NR8C(=0)-NR9, NR8S(=0)2-, -C(=0)NR8-, -0-C(=0)NR8-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NR8-, -C(=0)-0-, -0-C(=0)-, -C(=NR8)NR9-, C(=NOR8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =N-0-, -0-N=CH- ou um grupo arila ou heteroarila de fórmulaA é azo -N=N-, etila, etenila, etinila, -NR8C(=0)-, -NR8C(=0)-0-, -R3, Rg, R10 cada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 152</formula>C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;R3, R4, R5 e R6 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em A independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;R3, R4, R5 e R6 independentemente são como acima definido;B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquil-, -C(=0)-(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquinil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2)alquil-, -C(=NR8)NRg,-S(=O)-(C0-C2)alquil-) -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquil-, C(=NR8)-(C0-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil-ou -C(=NOR8)NR9-(Co-C2)alquil-;R8 e R9, independentemente são como acima definido;Qualquer N pode ser um N-óxido;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula l-A <formula>formula see original document page 153</formula> em queR1 e R2 representa independentemente hidrogênio, -(d-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 154</formula>R3, R4, R5, Rô, e R7 independentemente são substituintes dehidrogênio, halogênio, -N02, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(C-i-C6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8,-S(=0)R8, -S(=0)2R8) -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(0)-0-R8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9| or C(=NOR8)R9; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados com os átomos intermediários para formar uma heterocicloalqui-la bicíclica, anel arila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente tam-bém substituído com 1 a 5 grupos halogênios, -CN, -(d-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -O-ÍCrC^alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila)ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila) independentes;(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes de halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2l-N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) inde-pendentes;D, E, F, G, K e L em P independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;Rs, R9, Riocada independentemente é hidrogênio, (Ci-C6)alquila,Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 154</formula>R3, FU, R5, R6, e R7 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em Q independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;A é azo -N=N-, etila, etenila, etinila, -NR8C(=0)-, -NR8C(=0)-0-, -NR8C(=0)-NR9) NR8S(=0)2-, -C(=0)NR8-, -0-C(=0)NR8-, -S-,-S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NR8-, -C(=0)-0-, -0-C(=0)-, -C(=NR8)NR9-,C(=NOR8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =N-0-, -0-N=CH- ou um grupo arila ou he-teroarila de fórmula<formula>formula see original document page 0</formula>R3, R4, R5 e R6 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em A independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;R3, R4, R5 e R6 independentemente são como acima definido;B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquil-, -C(=0)-(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquinil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2)alquil-, -C(=NR8)NR9, -S(=O)-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquil-, C(=NR8)-(C0-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil-ou -C(=NOR8)NRg-(C0-C2)alquil-;R8 e R9, independentemente são como acima definido;J representa uma ligação simples, -C(R10, Rn), -O-, -N(R10)- ou - S-;R10) R11 independentemente são substituintes de hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroarilalqui-la, arilalquila ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1a 5 halogênios independentes, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a fórmula l-B<formula>formula see original document page 156</formula>em queRi e R2 representa independentemente hidrogênio, -(CrCe)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(C-i-C6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmulaR3, R4, R5. R6. e R7 independentemente são hidrogênio, halogênio, -N02, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9)NR8C02R9, NR8S02Rg, -NR10CO NR8R9, -SR8> -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9) -C(=0)R8, -C(0)-0-R8, -C(=0)NR8R9l -C(=NR8)R9) orC(=NOR8)R9 substituintes; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados com os átomos intermediários para formar uma heterocicloalqui-la bicíclica, anel arila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente tam-bém substituído com 1 a 5 grupos halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila)ou -N((C0-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila) independentes;R8, R9) Rio cada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalqui-la ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substi-tuintes de halogênios, -CN, -(CrCeJalquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)2,-N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;D, E, F, G, K e L em P independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 157</formula>R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em Q independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;V1, V2, V3, V4 e V5 representam independentemente -C(R3)=, - C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-,-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquil-, -C(=0)-(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquinil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2)alquil-, -C(=NR8)NR9, -S(=O)-(C0-C2)aIquil-, -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquil-, C(=NR8)-(C0-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil-ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;R8 e Rg, independentemente são como acima definido;J representa uma ligação simples, -C(Ri0, Rn), -O-, -N(Ri0)- ou - S-;R-io, R11 independentemente são hidrogênio, -(C-i-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 halogêniosindependentes, -CN, -(d-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) subs-tituintes;Qualquer N pode ser um N-óxido;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a fór-mula l-C<formula>formula see original document page 158</formula>em queRi e R2 representam independentemente hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(Ci-C6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 159</formula>r3. R4, Rs, Rô, e R7 independentemente são hidrogênio, halogênio, -NO2, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9) -NR8COR9)NR8C02R9, NR8S02R9> -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8) -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(0)-0-R8> -C(=0)NR8R9> -C(=NR8)R9) orC(=NOR8)R9 substituintes; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados com os átomos intermediários para formar uma heterocicloalqui-la bicíclica, anel arila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente tam-bém substituído com 1 a 5 grupos halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -0-(Co-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila)ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila) independentes;Rs. R9. R10 cada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalqui-la ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substi-tuintes halogênios, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;D, E, F, G, K e L em P independentemente representa -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-f -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 160</formula>R3, R4l R5, Re, e R7 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em Q independentemente representa -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;B representa uma ligação simples, -C(=0)-(Co-C2)alquil-, -C(=0)-(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquinil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2)alquil-, -C(=NR8)NR9, -S(=O)-(C0-C2)alquil-, -S(=0)2-(Co-C2)alquil-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquil-, C(=NR8)-(C0-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil-ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;R8 e Rg, independentemente são como acima definido;J representa uma ligação simples, -C(Ri0, Rn), -O-, -N(R10)- ou -S-;R10, R11 independentemente são hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-Ce)alquinila, halo(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintesde halogênios, -CN, -(CrC6)alquila,-O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;Qualquer N pode ser um N-óxido;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a fórmula l-D<formula>formula see original document page 161</formula>em queRi e R2 representa independentemente hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 161</formula>R3, R4, R5, R6, e R7 independentemente são hidrogênio, halogênio, -NO2, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9,NR8C02R9) NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(0)-0-R8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, orC(=NOR8)R9 substituintes; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados com os átomos intermediários para formar uma heterocicloalqui-la bicíclica, anel arila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente tam-bém substituído com 1 a 5 grupos halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -0-(Co-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-d-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila)ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3-)alquilheteroarila) independentes;Rs, R9, R10 cada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalqui-la ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substi-tuintes de halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(Co-C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;D, E, F, G, K e L em P independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 162</formula>R3, R4, r5, Rô, e R7 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em Q independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;J representa uma ligação simples, -C(Ri0) Rn), -O-, -N(R10)- ou - S-;R10, R11 independentemente são hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintesde halogênios, -CN, -(Ci-C6)alquila,-O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) inde-pendentes;Qualquer N pode ser um N-óxido;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a fórmula ll-A<formula>formula see original document page 163</formula>em queRi e R2 representa independentemente hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 163</formula>R3> R4, R5, R6, e R7 independentemente são substituintes de hidrogênio, ha-logênio, -N02, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroari-lalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9, -C(=NRi0)NR8R9, -NR8COR9,NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=0)R8, -S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, -C(=0)R8, -C(0)-0-R8, -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, orC(=NOR8)R9; em que opcionalmente dois substituintes são combinados comos átomos intermediários para formar uma heterocicloalquila bicíclica, anelarila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente também substituídocom 1 a 5 grupos halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-CrC3)alquilarila, -0-(d-C3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((C0-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila) independentes;R8, Rg, Riocada independentemente é hidrogênio, (Ci-C6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 substituintes de halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -0-(Co-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) inde-pendentes;D, E, F, G, K e L em P independentemente representam -C(R3)=,-C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 164</formula>R3, R4, R5, Rõ, e R7 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em Q independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;B representa uma ligação simples, -C(=O)-(C0-C2)alquil-, -C(=0)-(C2-C6)alquenil-, -C(=0)-(C2-C6)alquinil-, -C(=0)-0-, -C(=O)NR8-(C0-C2)alquil-, -C(=NR8)NR9, -S(=O)-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquil-, C(=NR8)-(C0-C2)alquil-, -C(=NOR8)-(C0-C2)alquil-ou -C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;R8 e R9, independentemente são como acima definido;J representa uma ligação simples, -C(R10, Rn), -O-, -N(R10)- ou -S-;R10, R11 independentemente são hidrogênio, -((VCeJalquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila,halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquerdos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes de halogê-nios, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((Co-C6)alquil)((Co-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes;Qualquer N pode ser um N-óxido;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a fórmulall-B<formula>formula see original document page 165</formula>em queRi e R2 representa independentemente hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou R-i e R2 juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação carbonila C=0 ouuma ligação dupla de carbono;P representa um anel (C5-C7)heterocicloalquila, (C5-C7)heterocicloalquenila ou um grupo heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 165</formula>R3, R4, R5, Re, e R7 independentemente são substituintes de hidrogênio, ha-logênio, -N02, -(d-Ce^lquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heteroarila, heteroari-lalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9) -C(=NRi0)NR8R9, -NR8COR9,NR8C02R9, NR8S02R9, -NR10CO NR8R9) -SR8) -S(=0)R8, -S(=0)2R8> -S(=0)2NR8R9) -C(=0)R8, -C(0)-0-R8) -C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, orC(=NOR8)Rg; em que opcionalmente dois substituintes são combinados comos átomos intermediários para formar uma heterocicloalquila bicíclica, anelarila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente também substituídocom 1 a 5 grupos halogênios, -CN, -(CrC6)alquila, -O-(C0-C6)alquila, -0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -0-(-Ci-C3)alquilarila, -0-(CrC3)alquilheteroarila, -N((-Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilarila) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3-)alquilheteroarila) independentes;Rs, R9, Riocada independentemente é hidrogênio, (CrC6)alquila,(C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer dos quais é opcionalmente substituídocom 1 a 5 halogênios independentes, -CN, -(d-C6)alquila, -O-(C0-C6)alquila,-0-(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N(C0-C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) substituintes;D, E, F, G, K e L em P independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;Q denota um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila de fórmula<formula>formula see original document page 166</formula>r3, R4, R5, Rô, e R7 independentemente são como acima definido;D, E, F, G e H em Q independentemente representam -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-,-C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;J representa uma ligação simples, -C(Ri0, Rn), -O-, -N(R10)- ou - S-;Rio, Rn independentemente são hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila,halo(Ci-C6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquerdos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes de halogêniosindependentes, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((C0-C6)alquil)((C0-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(arila);Qualquer N pode ser um N-óxido;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos.
8. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 7, que podeexistir como isomeros óticos, em que o referido composto é ou a mistura ra-cêmica ou um isômero ótico individual.
9. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 7, em que oreferido composto é selecionado de:(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(2,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3,4-Difluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(2,4-Difluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(6-Fluoro-piridin-3-il)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-2-metil-fenil)-{3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxaciiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(2,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(2H-pyrazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona(3,4-Difluoro-fenil)-{3-[5-(2H-pyrazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3,4-Dif luoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3,4-diFluoro-fenil)-{3-[5-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona.{(S)-3-[3-(1 H-lndol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona(5-Metil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(6-Fluoro-piridin-3-il)-{3-[5-(1 H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(1 H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(S^-Difluoro-feniO-ÍÍSJ-S-^-ÍIH-imidazol^-ilJ-tl^.^oxadiazol-õ-iO-piperidin-1-il}-metanona{3-[5-(1 H-lndol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(5-Metil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(2-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1)2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(2-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1)2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(5-Metil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-nitro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(R)-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(5-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(2-fluoro-piridin-4-il)-metanona{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona{(S)-3-[5-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(6-f luoro-piridin-3-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona{(S)-3-[3-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(6-f luoro-piridin-3-il)-metanona(4-Fluoro-fenil)-{3-fluoro-3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -ii}-metanona{3,3-Difluoro-5-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona{3,3-Dimetil-5-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-fenil)-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3,4-Difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(2-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(1H-pirrol-2-il)-tetrazol-2-il]-piperidin-1-il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-isopropil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{3-[3-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-1 -il}-metanona(3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona(2-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-fluoro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[5-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona(3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-fluoro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-fluoro-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(2-fluoro-piridin-4-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona (3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[3-(4-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-Fluoro-feni!)-{(S)-3-[5-(4-ciano-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona5-{3-[(S)-1-(6-Fluoro-piperidina-3-carbonil)-piperidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-1 H-pirrol-3-carbonitrilo5-{3-[(S)-1-(2-Fluoro-piperidina-4-carbonil)-piperidin-3-il]L[1,2,4]oxadiazol-5-il}-1 H-pirrol-3-carbonitrilo5-{3-[(S)-1-(3-Fluoro-piperidina-4-carbonil)-piperidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-1 H-pirrol-3-carbonitrilo(4-Fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3-Fluoro-piridin-4-il)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[5-(4-trifluorometil-1H-pirrol-2-il)-[1,2l4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3,4-Difluoro-fenilH(S)-3-[3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona{(S)-3-[5-(4-Cloro-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1 -il}-piridin-4-il-metanona(6-Fluoro-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(4-trifluorometil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
10. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de composto de acordo com as reivindicações 1 a 9e um portador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Método de tratar ou prevenir uma condição em um mamífero,incluindo um humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facili-tado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostericos de mGluR5,compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal trata-mento ou prevenção, uma quantidade eficaz de um composto/composiçãode acordo com as reivindicações 1 a 10.
12. Método de tratar ou prevenir uma condição em um mamífero,incluindo um humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facili-tado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostericos positivos demGluR5 (realçador), compreendendo administrar a um mamífero em neces-sidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade eficaz de um com-posto/composição de acordo com as reivindicações 1 a 10.
13. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios de ansiedade:Agorafobia, Distúrbio de Ansiedade Generalizada (GAD), Distúrbio Obsessi-vo Compulsivo (OCD), Distúrbio do Pânico, Distúrbio de Estresse Posttrau-mático (PTSD), Fobia Social, Outras Fobias, Distúrbio de Ansiedade Induzi-da por Substância, compreendendo administrar uma quantidade eficaz deum composto/composição de acordo com as reivindicações 1 a 10.
14. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios da infância:(Distúrbio de Hiperatividade /Déficit da Atenção), compreendendo adminis-trar uma quantidade eficaz de um composto/composição de acordo com asreivindicações 1 a 10.
15. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em Distúrbios de alimenta-ção (Anorexia Nervosa, Bulimia Nervosa), compreendendo administrar umaquantidade eficaz de um composto/composição de acordo com as reivindi-cações 1 a 10.
16. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios de humor: Dis-túrbios Bipolares (I & II), Distúrbio Ciclotímico, Depressão, Distúrbio Distími-co, Distúrbio Depressivo Maior, Distúrbio de Humor Induzido por Substância,compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um compos-to/composição de acordo com as reivindicações 1 a 10.
17. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios psicóticos: Es-quizofrenia, Distúrbio de Delírio, Distúrbio Esquizoafetivo, Distúrbio Esquizo-freniforme, Distúrbio Psicótico Induzido por Substância, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um composto/composição de acordocom as reivindicações 1 a 10.
18. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios cognitivos:Delírio, Delírio de Persistência Induzida por Substância, Demência, Demên-cia Devido à Doença de HIV, Demência Devido à Doença de Huntington,Demência Devido à Doença de Parkinson, Demência do Tipo Alzheimer,Demência de Persistência Induzida por Substância, Dano Cognitivo Brando,compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um compos-to/composição de acordo com as reivindicações 1 a 10.
19. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios de personali-dade: Distúrbio de Personalidade Compulsiva Obsessiva, Esquizóide, Dis-túrbio esquizotípico, compreendendo administrasr uma quantidade eficaz deum composto/composição de acordo com as reivindicações 1 a 10.
20. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistemanervoso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios relaciona-dos com substância: abuso de álcool, dependência de álcool, abstinência deálcool, delírio de abstinência de álcool, distúrbio psicótico induzido por álco-ol, dependência de anfetamina, abstinência de anfetamina, dependência decocaína, abstinência de cocaína, dependência de nicotina, abstinência denicotina, dependência de opióide, abstinência de opióide, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um composto/composição de acordocom as reivindicações 1 a 10.
21. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner-voso central inflamatorios selecionados de forma de esclerose múltipla talcomo esclerose múltipla benigna, esclerose múltipla remitente reincidente,esclerose múltipla progressiva secundária, esclerose múltipla progressivaprimária, esclerose múltipla reincidente-progressiva, compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um composto/composição de acordo comas reivindicações 1 a 10.
22. Uso de um composto/composição de acordo com as reivindi-cações 1 a 10 na fabricação de um medicamento para o tratamento ou pre-venção como definido em qualquer das reivindicações 13 a 21.
23. Uso dos compostos da invenção para preparar traçadorespara imagear receptores de glutamato metabotrópicos.
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