ES2315722T3 - Moduladores alostericos de receptores de glutamato metabotropicos. - Google Patents

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Jean-Philippe Rocher
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Abstract

Un compuesto que presenta la fórmula I-G: ** ver fórmula** en la que: R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilalquilo, heteroarilalquilo, hidroxi, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi de C1-C6, o R1 y R2 en combinación puede formar un anillo cicloalquilo de C 3-C 7, un enlace carbonilo C=O o un enlace doble de carbono; P y Q se seleccionan cada uno de ellos independientemente y representan un grupo arilo o heteroarilo de fórmula: ** ver fórmula** R3, R4, R5, R6 y R7 son independientemente sustituyentes hidrógeno, halógeno, -CN, nitro, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilalquilo de C3-C7, alquenilo de C1-C6, alquinilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilo, -OR8, -N R8R9, -C(=(NR10)NR8R9; N(=NR10)NR8R9; -NR8COR9, NR 8CO 2R 9; NR 8SO 2 R 9, -NR 10CONR 8R 9, -SR 8, -S(=O)R 8, -S(=O) 2NR 8R 9, -C(=O)R 8, -C(=O)NR 8R 9, -C(=NR 8)R 9, o C(=NOR 8)R 9; estando opcionalmente combinados dos sustituyentes con los átomos que intervienen para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico estando cada anillo sustituido opcionalmente por 1-5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo C1-C6, -O(alquilo C0-C6), -O(cicloalquilalquilo C3-C7), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(alquilarilo C1-C3), -O(alquilheteroarilo C1-C3), -N(alquil C0-C6)(alquilarilo C0-C3) o -N(alquil C0-C6)(alquilheteroarilo C 0-C 3); R8, R9, R10 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de C1-C6, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; estando cualquiera de ellos sustituido opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo de C 1-C 6-O(alquilo-C 0-C 6), -O(cicloalquilalquiloC 3-C 7), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquiloC 0- C6)(alquilo C0-C6), N-(alquilo C0-C6)(cicloalquilo C3-C7) o -N(alquilo C0-C6) (arilo); D, E, F, G y H representan independientemente -C(R3)=, -CR3)=C(R4)-, C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- o -S-; A es azo -N=N, etilo, etenilo, etinilo, -NR 8C(=O)-, NR 8S(=O) 2, -C(=O)NR 8-, -S-, -S(=O)-, -S(=O) 2-, -S(=O) 2NR 8-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=NR8)NR9-, C(=ONOR8)NR9-, -NR8C (=NOR9)-, =N-O-, -O-N=CH o un grupo arilo o heteroarilo de fórmula: ** ver fórmula** R 3, R 4, R 5 y R 6 representan independientemente un grupo carbono, oxígeno, nitrógeno, azufre o un enlace doble; D, E, F, G y H son independientemente como se han definido anteriormente en A; B representa un enlace simple, -C(=O)-alquilo C0-C2; -C(=O)-alquenilo C2-C6; C-(=O)-alquinilo C2-C6; -C(=O)- O-, C(=O)NR8-alquilo C0-C2; -C(=NR8)NR9-S(=O)-alquilo C0-C2; -S(=O)alquilo C0-C2; -S(=O)2NR8-alquilo C0-C2; C(=NR8)-alquilo C0-C2; -C(=NOR8)-alquilo C0-C2; o -C(=NOR8)NR9-alquilo C0-C2; R 8 y R 9 son independientemente como se han definido antes; J representa -C(R11, R12), -O-, N-(R11)- o -S-; R 11, R 12 son independientemente hidrógeno, alquilo de C 1-C 6; cicloalquilo de C 3-C 6; cicloalquilalquilo de C 3-C 7; alquenilo de C2-C6; alquinilo de C2-C6; haloalquilo de C1-C6, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes independientes halógeno, CN, alquilo de C1-C6, -O(alquilo C0-C6), -O(cicloalquilalquilo de C3-C7), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquilo de C0-C6)(alquilo C0- C 6), -N(alquilo C 0-C 6)(cicloalquilo C 3-C 7) o -N(alquilo C 0-C 6)(arilo); Cualquier N puede ser N-óxido; o sales, hidratos, o solvatos de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables, pero excluyendo los siguientes compuestos: 4-(3-fenil-oxadiazol-5-il)-N-(4-bromofenil)-aminocarbonil piperidina N-benzoíl-3-(3,4-dimetoxifenil-aminocarbonil)-piperidin-4-ona N-(3-cianofeniltrimetilcarbonil)-4-(3-(2,3-diclorofenil)-pirazo-5-il)piperidina.

Description

Moduladores alostéricos de receptores de glutamato metabotrópicos.
Campo de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos como moduladores de receptores metabotrópicos - subtipo 5 ("mGluR5") que son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central como, por ejemplo, deterioro cognitivo, síntomas de esquizofrenia tanto positivos como negativos, así como otros trastornos modulados por receptores de mGluR5.
Antecedentes de la invención
Glutamato, el principal transmisor de aminoácido en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, es mediador en la neurotransmisión sináptica excitatoria a través de la activación de canales de receptor de receptores de glutamato ionotrópicos (iGluRs, en concreto NMDA, AMPA y kainato) y receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs). Los iGluRs son responsables de la rápida transmisión excitatoria (Nakanishi S y cols., (1998) Brain Res Brain Res Rev., 26:230-235), mientras que los mGluRs tienen un papel más modulador que contribuye al fino ajuste de la eficacia sináptica. El glutamato lleva a cabo numerosas funciones fisiológicas, como la potenciación a largo plazo (LTP), un proceso bajo el que, según se cree, subyace el aprendizaje y la memoria, además de la regulación cardiovascular, la percepción sensorial y el desarrollo de la plasticidad sináptica. Por otra parte, el glutamato desempeña un importante papel en la pato-psicología de diversas enfermedades psiquiátricas y neurológicas, especialmente cuando tiene lugar un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.
Los mGluRs son receptores acoplados a proteína G de siete transmembranas. Los ocho miembros de la familia se clasifican en tres grupos (Grupos I, II y III), de acuerdo con su homología de secuencia y las propiedades farmacológicas (Shoepp DD y cols., (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476). La activación de mGluRs conduce a una enorme variedad de respuestas intracelulares y a la activación de diferentes cascadas transduccionales. Entre los miembros de mGluR, el subtipo mGluR5 reviste un alto interés para contrarrestar el déficit o el exceso de neurotransmisión en enfermedades neuropsiquiátricas. mGluR5 pertenece al grupo I y su activación inicia respuestas celulares a través de mecanismos mediados por proteína G. mGluR5 está acoplado a fosfolipasa C y estimula la hidrólisis de fosfoinositida y la movilización de calcio intracelular.
Se ha demostrado que las proteínas mGluR5 están localizadas en elementos post-sinápticos adyacentes a la densidad postsináptica (Lujan R y cols., (1996) Eur. J. Neurosci. 8: 1488-500; Lujan R. y cols., (1997) J. Chem. Neuroanat. 13:219-41) y raramente se detectan en los elementos pre-sinápticos (Romano C. y cols., (1995) J. Comp. Neurol. 355:455-69). Los receptores de mGluR5 pueden modificar por lo tanto las respuestas post-sinápticas al neurotransmisor o regular la liberación de neurotransmisor.
En el SNC, los receptores de mGluR5 abundan principalmente en todo el cortex, el hipocampo, en el caudado-putamen y el núcleo acumbens. Dado que se ha demostrado que estas zonas del cerebro están relacionadas con las emociones, procesos de motivación y en numerosos aspectos de la función cognitiva, se predice que los moduladores de mGluR5 revistan un interés terapéutico.
Se han sugerido diversas indicaciones clínicas potenciales como objetivos para el desarrollo de moduladores de mGluR selectivos subtipo. Entre ellas se incluyen epilepsia, dolor neuropático e inflamatorio, numerosos trastornos psiquiátricos (v.g., ansiedad y esquizofrenia), trastornos en el movimiento (v.g., enfermedad de Parkinson), neuroprotección (accidente cerebrovascular y lesión en la cabeza); migrañas y drogodependencia/adicción (para una revisión, consultar Brauner-Osborne H. y cols., (2000) J. Med. Chem. 43:2609-45; Bordi F. y Ugolini A. (1999) Prog. Neurobiol. 59:55-79; Spooren W. y cols., (2003) Behav. Pharmacol: 14: 257-77).
La hipótesis de la hipofunción del sistema glutamatérgico, tal como lo refleja la hipofunción del receptor de NMDA como causa originaria de la esquizofrenia, ha recibido un apoyo cada vez mayor en los últimos años (Goff DC y Coyle JT (2001) Am. J. Psychiatry, 158:1367-1377; Carlsson A. y cols., (2001) Annu Rev. Pharmacol., Toxicol., 41:237-260 para una revisión). La evidencia que implica una disfunción de la neurotransmisión glutamatérgica está corroborada por la observación de que los antagonistas del subtipo NMDA del receptor de glutamato pueden reproducir la gama completa de síntomas así como la manifestación fisiológica de la esquizofrenia, como por ejemplo hipofrontalidad, deterioro de la inhibición por prepulso y liberación de dopamina subcortical potenciada. Por otra parte, se ha sugerido a través de estudios clínicos que la frecuencia de alelo de mGluR5 está asociada con la esquizofrenia entre determinadas cohortes (Devon RS y cols., (2001) Mol. Psychiatry 6:311-4) y que se ha observado un aumento en el mensaje de mGluR5 en capas de células piramidales corticales de cerebro esquizofrénico (Ohnuma T. y cols., (1998) Brain Res Mol. Brain Res. 56:207-17).
La participación de mGluR5 en los trastornos neurológicos y psiquiátricos está corroborada por pruebas que demuestran que la activación in vivo del grupo I mGluRs induce una potenciación de la función de receptor de NMDA en una serie de regiones cerebrales, principalmente a través de la activación de receptores de mGluR5 (Mannaioni G. y cols., (2001) Neurosci. 21:5925-34; Awad H. y cols. (2000) J Neurosci 20:7871-7879; Pisani A. y cols., (2001) Neuroscience 106:579-87; Benquet P. y cols., (2002) J. Neurosci. 22:9679-86).
El papel de glutamato en los procesos de la memoria también ha sido establecido firmemente durante la última década (Martin S.J. y cols., (2000) Annu. Rev. Neurosci. 23:649-711; Bautrdy M. y Lynch G. (2001) Neurobiol. Learn Mem., 76: 284-297). El uso de ratones mutantes nulos para mGluR5 ha corroborado sólidamente que mGluR5 tiene un papel en el aprendizaje y la memoria. Estos ratones presentaron una pérdida selectiva de dos tareas de aprendizaje espacial y memoria, y una CA1 LTP reducida (Lu y cols., (1997) J. Neurosci., 17:5196-5205; Schulz B. y cols., (2001) Neuropharmacology, 41:1-7; Jia Z. y cols., (2001) Physiol. Behav., 73:793-802; Rodrigues y cols., (2002) J. Neurosci., 22:5219-5229).
La conclusión de que mGluR5 es responsable de la potenciación de corrientes mediadas por receptor de NMDA eleva la posibilidad de que los agonistas de este receptor puedan ser útiles como agentes para mejorar el sistema cognitivo, y además como nuevos agentes antipsicóticos que actúan potenciando selectivamente la función del receptor de NMDA.
La activación de los NMDAR podría potenciar los NMDAR hipofuncionales en el sistema de circuitos neuronales relevantes para la esquizofrenia. Los últimos datos in vivo sugieren sólidamente que la activación de mGluR5 puede constituir un planteamiento nuevo y eficaz para el tratamiento del deterioro cognitivo y los síntomas de la esquizofrenia tanto positivos como negativos (Kinney GG y cols., (2002) 43: 292).
Por consiguiente, se ha considerado el receptor de mGluR5 como un fármaco diana potencial para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos, incluyendo enfermedades tratables al respecto, como trastornos de ansiedad, trastornos de atención, trastornos alimenticios, trastornos en el ánimo, trastornos psicóticos, trastornos cognitivos, trastornos de la personalidad y trastornos relacionados con sustancias.
La mayor parte de los moduladores de la función de mGluR5 actuales han sido desarrollados como análogos estructurales de glutamato, quisqualato o fenilglicina (Schoepp DD y cols., (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476) y ha constituido un gran desafío el desarrollo in vivo de moduladores de mGluR5 activos y selectivos que actúen en el sitio de unión de glutamato. Un nuevo camino para el desarrollo de moduladores selectivos consiste en la identificación de moléculas que actúan a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor mediante la unión al sitio que no es el sitio de unión ortostérico altamente conservado.
Recientemente, han emergido moduladores alostéricos positivos de mGluRs como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Se ha descubierto este tipo de molécula para MGluR1, mGluR2, MGluR4 y mGluR5 (Knoflach F. y cols., (2001) Proc. Natl. Sci. U.S.A. 98: 13402-13407; O'Brien J.A. y cols., (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-40; Johnson K. y cols., (2002) Neuropharmacology 43: 291; Johnson MP y cols., (2003) J. Med. Chem. 46: 3189-92; Marino MJ y cols., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100(23): 13668-73; para una revisión consultar Mutel V (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8). DFB, y las moléculas relacionadas ha sido descrito como modulador alostérico positivo de mGluR5 pero con una baja potencia in vitro (O'Brien J.A. y cols., (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-40). Recientemente se han patentado los moduladores de benzamida de receptores de mGluR5 (WO 2004/087048). Se ha descrito también una nueva clase de moduladores alostéricos positivos; estas moléculas son derivados de aminopirazol (C.W. Lindsley y cols., (2004) J. Med. Chem. Epub. 10/23/2004 jm049400d).
Ninguno de los compuestos que se ha descrito específicamente está relacionado estructuralmente con los compuestos de la presente invención.
En WO 00 25768 se describen algunos compuestos en los que P es fenilo carboxi sustituido, A es oxadiazolilo, W es piridina o pirrolidina, A es CO o COCH_{2} y B es ciclopropilo, tiofeno, piridina, fenilo, indol o ciclohexano (compuestos 4098, 4475, 8080, 4491, 4613, 4478, 2300 y
WO-A-0154498 describe 4-(3-fenil-oxadiazol-5-il)-N-(4-bromofenil)aminocarbonil-piperidina (figura 4).
En US 3991064 se describe N-benzoíl-3-(3,4-dimetoxifenilaminocarbonil)-piperidin-4-ona (columna 2, fórmula V y ejemplo 2).
En US-A-2003149049 se describe N-(3-cianofenilmetilcarbonil)-4-(3-(2,3-diclorofenil)-pirazol-5-il)-piperidin
(ejemplo 75).
Si bien en los documentos que se han mencionado se describen algunos compuestos estructuralmente próximos que tienen actividad farmacológica, no se describe el uso de estos compuestos para el tratamiento de trastornos para los que están indicados antagonistas de receptor de mGluR5. En WO-A-99 02497 se describe la preparación de algunas piridinas sustituidas con feniletinilo y su uso como antagonistas de mGluR5. No obstante, estos compuestos no están próximos estructuralmente a los compuestos que se reivindican en la presente invención.
Compendio de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos nuevos sustituidos mediante un puente A o B con un anillo heteroarilo de seis eslabones insaturado que contiene nitrógeno. La presente invención describe asimismo productos farmacéuticos que se pueden obtener a partir de estos nuevos compuestos.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos del SNC que son afectados por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR5, tales como deterioro cognitivo, y también para el tratamiento de síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia.
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Figuras
En la figura 1 se muestra un aumento de la movilización de Ca^{2+} inducida por glutamato 1 \muM en astrocitos cultivados de rata en presencia de 3 \muM de los compuestos de los ejemplos # 12, 55 y 56 de la presente invención.
La figura 2 muestra cómo un compuesto representativo de la presente invención significativamente atenuó el aumento de la actividad locomotora inducida por PCP (f = 13,39, df = (2,45), n = 16/grupo) a una dosis de 100 mg/kg i.p.
La figura 3 muestra como un compuesto representativo de la invención atenuó significativamente el aumento de la actividad locomotora inducida por anfetamina (f = 13,04, df = (4,82) n = 8-33 ratones por grupo) a dosis de 50 & 100 mg/kg i.p.
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Descripción detallada de la invención
La invención queda definida en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención incluye los dos estereoisómeros posibles e incluye no solamente los compuestos racémicos, sino también los enantiómeros individuales también.
El término "alquilo de C_{1}-C_{6}" incluye grupos como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo o similares.
"Alquenilo de C_{2}-C_{6}" incluye grupos como etenilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, 1-butenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo y similares.
"Alquinilo de C_{2}-C_{6}" incluye grupos como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y similares.
"Halógeno" incluye átomos como flúor, bromo, cloro y yodo.
"Cicloalquilo" se refiere a un carbociclo opcionalmente sustituido que no contiene heteroátomos, e incluye carbociclos mono-, bi- y tricíclicos saturados, así como sistemas de anillo condensados. Dichos sistemas de anillos condensados pueden incluir anillos que están total o parcialmente insaturados como, por ejemplo, un anillo de benceno para formar sistemas de anillos condensados como carbociclos benzo condensados. Entre los cicloalquilos se incluyen sistemas de anillos condensados como, por ejemplo, sistemas de anillos espiro condensados. Entre los ejemplos de cicloalquilo se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, fluorenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un carbociclo sustituido opcionalmente que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre O, N, S. Incluye carbociclos saturados mono-, bi- y tricíclicos, así como sistemas de anillos condensados. Dichos sistemas de anillos condensados pueden incluir anillos que están insaturados parcial o totalmente, como por ejemplo un anillo de benceno para formar sistemas de anillos condensados como carbociclos benzo condensados. Entre los ejemplos de heterocicloalquilos se incluyen piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrotiofeno, indolina, isoquinolina y similares.
"Arilo" incluye un grupo arilo de C_{6}-C_{10}, como por ejemplo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares.
"Arilalquilo" incluye un grupo arilo C_{6}-C_{10} alquilo C_{1}-C_{3} como por ejemplo un grupo bencilo, un grupo 1-feniletilo, un grupo 2-feniletilo, un grupo 1-fenilpropilo, un grupo 2-fenilpropilo, un grupo 3-fenilpropilo, un grupo 1-naftilmetilo, un grupo 2-naftilmetilo o similares.
"Heteroarilo" incluye grupos heterocíclicos de 5 a 10 eslabones que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre para formar un anillo como furilo (anillo furano), benzofuranilo (benzofurano), tienilo (tiofeno), benzotiofenilo (benzotiofeno), pirrolilo (anillo de pirrol), imidazolilo (anillo de imidazol), pirazolilo (anillo pirazol), tiazolilo (anillo de tiazol), isotiazolilo (anillo de isotiazol), tiazolilo (anillo de triazol), tetrazolilo (anillo de tetrazol), piridilo (anillo de piridina), piracinilo (anillo de pirazina), pirimidinilo (anillo de pirimidina), piridazinilo (anillo de piridazina), indolilo (anillo de indol), isoindolilo (anillo de isoindol), benzoimidazolilo (anillo de benzimidazol), grupo purinilo (anillo de purina), quinolilo (anillo de quinolina), ftalazinilo (anillo de ftalazina), naftiridinilo (anillo de naftiridina), quinoxalinilo (anillo de quinoxalina), cinolilo (anillo de cinolina), pteridinilo (anillo de pteridina), oxazolilo (anillo de oxazol), isoxazolilo (anillo de isoxazol), benzoxazolilo (anillo de benzoxazol), benzotiazolilo (anillo de benzotiazolilo), furazanilo (anillo de furazano) y similares.
"Heteroarilalquilo" incluye grupo heteroaril-alquilo C_{1}-C_{3}, incluyéndose entre los ejemplos de heteroarilo los mismo que los que se ilustran en la definición anterior, como por ejemplo grupo 2-furilmetilo, grupo 3-furilmetilo, grupo 2-tienilmetilo, grupo 3-tienilmetilo, grupo 1-imidazolilmetilo, grupo 2-imidazolilmetilo, grupo 2-tiazolilmetilo, grupo 2-piridilmetilo, grupo 3-piridilmetilo, grupo 1-quinolilmetilo y similares.
"Solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (v.g., un compuesto de fórmula I) y un disolvente. El disolvente es un disolvente farmacéuticamente aceptable, preferiblemente, agua; dicho disolvente no puede interferir con la actividad biológica del soluto.
"Opcionalmente" significa que el (los) evento(s) descritos a continuación pueden tener lugar o no, e incluye tanto evento(s) que pueden ocurrir como evento(s) que no ocurren.
El término "sustituido" se refiere a la sustitución con el sustituyente o los sustituyentes mencionados, permitiéndose múltiples grados de sustitución a no ser que se señale de otro modo.
La invención proporciona compuestos de fórmula I-G
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1 
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en la que:
R_{1} y R_{2} representan independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, arilalquilo, heteroarilalquilo, hidroxi, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o R_{1} y R_{2} en combinación pueden formar un anillo cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, un enlace carbonilo C=O o un enlace doble de carbono;
P y Q se seleccionan cada uno de ellos independientemente y representan un grupo arilo o heteroarilo de fórmula:
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2 
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R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente sustituyentes hidrógeno, halógeno, -CN, nitro, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{1}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, -heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilo, -OR_{8}, -N R_{8}R_{9}, -C(=(NR_{10})NR_{8}R_{9}; N(=NR_{10})NR_{8}R_{9}; -NR_{8}COR_{9}, NR_{8}CO_{2}R_{9}; NR_{8}SO_{2} R_{9}, -NR_{10}CONR_{8}R_{9}, -SR_{8}, -S(=O)R_{8}, -S(=O)_{2}R_{8,} -S(=O)_{2}NR_{8}R_{9}, -C(=O)R_{8}, -C(=O)_{2}R_{8}, -C(=O)NR_{8}R_{9}, -C(=NR_{8})R_{9}, o C(=NOR_{8})R_{9}; estando opcionalmente combinados dos sustituyentes con los átomos que intervienen para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico estando cada anillo sustituido opcionalmente por 1-5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(alquilarilo C_{1}-C_{3}), -O(alquilheteroarilo C_{1}-C_{3}), -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilarilo C_{0}-C_{3}) o -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilheteroarilo C_{0}-C_{3});
R_{8}, R_{9}, R_{10} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo de C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquil alquilo de C_{3}-C_{7}), -O(aril)- -O(heteroarilo), -N(alquil C_{0}-C_{6}), (alquilo (C_{0}-C_{6}), -N(alquilo de C_{0}-C_{6}), (cicloalquilo de C_{3}-C_{7}), o -N(alquilo de C_{0}-C_{6})(arilo);
D, E, F, G y H representan independientemente -C(R_{3})=, C-(R_{3})=C(R_{4})-, C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R_{3})- o -S-;
A es azo -N=N, etilo, etenilo, etinilo, -NR_{8}C(=O)-, NR_{8}S(=O)_{2}, -C(=O)NR_{8}-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR_{8}-,
-C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=NR_{8})NR_{9}-, C(=NOR_{8})NR_{9}-, -NR_{8}C (=NOR_{9})-, =N-O-, -O-N=CH o un grupo arilo o heteroarilo de fórmula:
3
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente como se han definido antes;
D, E, F, G y H son independientemente como se han definido anteriormente en A;
B representa un enlace simple, -C(=O)-alquilo C_{0}-C_{2}; -C(=O)-alquenilo C_{2}-C_{6}; C-(=O)-alquinilo C_{2}-C_{6}; -C(=O)-O-, C(=O)NR_{8}-, -S(=O)_{2}NR_{8}-alquilo de C_{0}-C_{2}, alquilo C_{0}-C_{2}; -C(=NR_{8})NR_{9}-S(=O)-alquilo C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo C_{0}-C_{2}; C(=NR_{8})-alquilo C_{0}-C_{2}; -C(=NOR_{8})-alquilo C_{0}-C_{2}; o -C(=NOR_{6}) NR_{8}-alquilo C_{0}-C_{2};
R_{8} y R_{9} son independientemente como se han definido antes;
J representa -C(R_{11}, R_{12}), -O-, N-(R_{11})- o -S-;
R_{11}, R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}; cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}; alquenilo de C_{2}-C_{6}; alquinilo de C_{2}-C_{6}; haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes independientes seleccionados entre halógeno, CN, alquilo de C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquilo de C_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), -N(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6})(arilo);
Cualquier N puede ser N-óxido.
La presente invención incluye los dos posibles estereoisómeros e incluye no solamente los compuestos racémicos sino también los enantiómeros individuales.
Entre los compuestos que se prefieren específicamente se incluyen:
(4-fluoro-fenil)-[3-(4-fluoro-feniletinil)-piperidin-1-il]-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(S)-(4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(S)-(tiofen-2-il)-{3-([3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona
(2,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil) [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S9-3-[4-(fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-piperidin-1-il}-(3,4,5-trifluoro-fenil)-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanona
ciclopentil-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)[1,2,4] oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
Benzotiazol-6-il-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-fluorofenil)-metanona
(4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3[5-(4-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[2-(3,4-difluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{2-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil) [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-tiofen-3-il-metanona
(4-fluoro-fenil)-[3(5-fenil-tetrazol-2-il)-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{3-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-fenil-metanona
{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-fenil-metanona
(4-fluoro-fenil)-[3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3-fluoro-fenil)-[3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3-[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3-fluoro-fenil)-{3-[3-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(R)-(4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-fenil-tiazol-4-il)-metanona
{{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona
{(S)-3-([3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-[1,2,3]-tiadiazol-4-il-metanona
Benzotiazol-2-il-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-3-il)-metanona
(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-trimetil-metil-fenil)-metanona
4-{(S)-3-[3-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carbonil}-benzonitrilo
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-isoxazol-5-il-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-2-fenil-2H)-[1,2,3]triazol-4-il)-metanona
(4-fluoro-3-metil-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-metil-tiofen-2-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-tiazol-2-il-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-4-metil-tiazol-5-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(1H-indol-5-il)-metanona
2-(4-fluoro-fenil)-1-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-etanona
3-(4-fluoro-fenil)-1-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-propan-1-ona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-isoquinolin-3-il-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-quinoxalin-6-il-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-benzoimidazol-6-il-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-(3-naftalen-1-il-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(2,6-difluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-fluorofenil)-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-(3-naftalen-2-il-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-amida de ácido (S)-1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina-3-carboxílico
(4-fluoro-fenil)-metilamida de ácido (S)-1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carboxílico
(E)-3-(4-fluoro-fenil)-1-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-propenona
1-(4-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carbonil}piperidin-1-il)-etanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-imidazol-1-il-fenil)-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
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Otros compuestos ilustrativos de fórmula I son los que se enumeran a continuación:
(4-fluorofenil)-3-(5-(4-fluorofenil)-isoxazol-3-il)-piperidin-1-il)metanona
(4-fluorofenil)-3-(5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il)metanona
(4-fluorofenil)-3-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)-piperidin-1-il)metanona
(4-fluorofenil)-3-(4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-il)metanona N-(1-(4-fluorobenzoíl)piperidin-3-il)-4-fluorobenzamid
(2-fluoro-fenil)-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-piperidin-1-il)metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-oxazol-2-il]-piperidin-1-il)metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il)metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-piperidin-1-il)metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-piperidin-1-il}metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il}metanona
(2-fluorofenil)-3-(5-(4-fluorofenil)-isoxazol-3-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluorofenil)-3-(5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluorofenil)-3-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluorofenil)-3-(4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-il)metanona N-(1-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-3-
il)-2-fluorobenzamid
(2-fluoro-fenil)-{3-[2-(3,4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il)-piperidin-1-il)-metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(3,4-fluoro-fenil)-oxazol-2-il)-piperidin-1-il}-metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(3,4-fluoro-fenil)-tiazol-2-il)-piperidin-1-il}-metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[2-(3,4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il)-piperidin-1-il}metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(3,4-fluoro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperidin-1-il}-metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(3,4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il}-metanona
(2-fluorofenil)-3-(5-(3,4-fluorofenil)-isoxazol-3-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluorofenil)-3-(5-(3,4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluorofenil)-(3-(4-(3,4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluorofenil)-3-(4-(3,4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-il)metanona N-(1-(3,4-fluorobenzoíil)piperidin-3-il)-2-fluorobenzamid.
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La presente invención se refiere a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en un método de tratamiento o prevención de un estado patológico en un mamífero, incluyendo el ser humano, viéndose afectado o facilitándose el tratamiento o la prevención por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos de mGLUR5 y, en particular moduladores alostéricos positivos.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en un método útil para el tratamiento o prevención de trastornos en el sistema nervioso central o periférico seleccionados del grupo que consiste en: tolerancia o dependencia, ansiedad, depresión, enfermedad psiquiátrica, como por ejemplo psicosis, dolor inflamatorio o neuropático, deterioro de la memoria, enfermedad de Alzheimer, isquemia, abuso de drogas y adición.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que proporcionan entre aproximadamente 0,01 y 1000 mg del ingrediente activo por dosis unitaria. Las composiciones se pueden administrar a través de cualquiera de las rutas adecuadas. Por ejemplo, por vía oral, en forma de cápsulas, etc, por vía parenteral, en forma de soluciones para inyección, por vía tópica en forma de ungüentos y lociones, por vía ocular, en forma de loción ocular, por vía rectal, en forma de supositorios.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar a través de los métodos convencionales en la especialidad; la naturaleza de la composición farmacéutica empleada dependerá de la ruta de administración deseada. La dosis diaria total oscila entre aproximadamente 0,05 y 2000 mg.
Métodos de síntesis
Los compuestos se pueden preparar a través de métodos conocidos dentro de la especialidad de la síntesis orgánica, tal como se expone en parte en los siguientes esquemas de síntesis. En todos los esquemas que se describen más adelante, se entiende perfectamente que se emplean grupos protectores para los grupos sensibles o reactivos siempre que sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos de protección se manipulan con arreglo a los métodos normales de la síntesis orgánica (T.W. Green y P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). Estos grupos se eliminan en la etapa conveniente de la síntesis del compuesto aplicando métodos que serán evidentes fácilmente para las personas especializadas en la técnica. La selección del proceso, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución se corresponderán con la preparación de los compuestos de la invención.
El compuesto puede representarse como una mezcla de enantiómeros, que se pueden resolver en enantiómeros R- y S- puros individuales. Por ejemplo, si se desea, se puede preparar un enantiómero en particular del compuesto por síntesis asimétrica, o por derivación con un auxiliar quiral, separándose la mezcla dieasteromérica resultante y segmentándose el grupo auxiliar para proporcionar los enantiómeros puros deseados. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico como amino, o un grupo funcional ácido, como carboxilo, esta resolución puede llevarse a cabo convenientemente por cristalización fraccionada, desde varios disolventes, de las sales de los compuestos con ácido activo óptico o a través de otros métodos conocidos en la bibliografía, v.g., cromatografía de columna quiral.
La resolución del producto final, un producto intermedio o el material de partida se pueden realizar a través de cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tal como describe E.L. Eliel, S.H. Wilen y L.N. Mander (1984) Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience.
Se pueden preparar muchos de los compuestos heterocíclicos en los que A es un grupo heteroaromático a través de las rutas de síntesis conocidas en la especialidad (A. R. Katrizky A.R. y C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
Se puede aislar y purificar el producto de reacción aplicando las técnicas convencionales, como extracción, cromatografía, cristalización, destilación y similares.
Los compuestos en el caso de que A es un grupo triazol de fórmula:
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4 
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y W es un anillo de piperidina sustituido en 3 pueden prepararse con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en los esquemas 1-3.
en la que:
P y Q son independientemente cada uno de ellos arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente
B representa -(C=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo de C_{0}-C_{2}.
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Esquema 1
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5 
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En el esquema 1, se hace reaccionar un precursor de ácido nipecótico (por ejemplo nipecotato de etilo) con un derivado de arilo o heteroarilo como, por ejemplo cloruro de 4-fluoro-benzoílo utilizando un método que será fácilmente aparente para las personas especializadas en la técnica. En el esquema 1, B es como se ha definido antes, X es halógeno, PG_{1} es un grupo de protección como bencilo, terc-butilo, etilo, alilo y similares. La reacción se puede promover con una base como trietilamina, diisopropilamina, piridina en un disolvente adecuado (v.g., tetrahidrofurano, diclorometano). La reacción tiene lugar típicamente dejando que la temperatura de reacción se temple lentamente desde 0ºC hasta la temperatura ambiente, durante un intervalo de tiempo comprendido entre aproximadamente 4 y 12 horas. Los grupos protectores PG_{1} se eliminan aplicando los métodos convencionales.
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Esquema 2
6
A su vez, se puede convertir el derivado de ácido sustituido (descrito en el esquema 1) a un derivado de hidrazida aplicando el método que se expone en el esquema 2. En el esquema 2, PG_{2} es un grupo protector amino, como por ejemplo terc-butiloxi carbonilo, benciloxicarbonilo, etoxicarbonilo, bencilo y similares. La reacción se puede favorecer acoplando un agente conocido en la técnica de síntesis orgánica como EDCl (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-diciclohexil-carbodiimida) en un disolvente adecuado (v.g., tetrahdrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Típicamente, puede estar presente también un co-catalizador como HOBT (hidroxibenzotriazol) en la mezcla de reacción. La reacción tiene lugar típicamente a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 4 y 12 horas. Se elimina el grupo de protección PG_{2} aplicando los métodos convencionales.
En el esquema 3 se ilustra la etapa de síntesis final.
Esquema 3
7
Se hace reaccionar la hidrazida derivada con un derivado de nitrilo (como por ejemplo 4-fluoro-benzonitrilo) en condiciones básicas, como por ejemplo metilato sódico o etilato sódico y similares en un disolvente adecuado (v.g., alcohol metílico, alcohol etílico). La reacción tiene lugar típicamente dejando que se temple la temperatura de reacción lentamente a la temperatura ambiente hasta 65ºC durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 24 horas y 48 horas (ver por ejemplo Alcalde, Ermitas; Gisbert, María; Pérez García; Lluisa; Tetrahedron; 51; 48; 1995; 13365-13378).
En otro modo de realización de la invención, se pueden preparar los compuestos en los que A es:
8
y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en los esquemas 4-6.
En las que
P y Q son cada uno de ellos independientemente un arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente;
B representa -C(=O)-alquilo C_{0}-C_{2}-; -S(=O)2-alquilo C_{0}-C_{2}.
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Esquema 4
9
De acuerdo con la presente invención, se pueden preparar derivados acetilénicos a través de métodos conocidos en la técnica, como por ejemplo, a través del proceso que se describe arriba. Se protege el nitrógeno libre de la fracción piperidina con un grupo protector amino PG2.
Se convierte un derivado de aldehído apropiado, como por ejemplo éster terc-butílico de ácido 3-formil-piperidin-1-carboxílico al derivado gem-dibromuro insaturado correspondiente en una reacción de Wittig con arreglo al método ilustrado en la patente WO 02/088114. Se puede promover la reacción de Wittig por medio de una mezcla de precursores de metileno (como por ejemplo tetrabromuro de carbono) y fosfina, como por ejemplo trifenilfosfina, en un disolvente adecuado (v.g., diclorometano, tetrahidrofurano, éter dietílico). Si se requiere un catalizador, como por ejemplo zinc en polvo, estará también presente en la mezcla de reacción. Típicamente, se deja que tenga lugar la reacción manteniéndola a la temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 12 horas y 24 horas. A continuación, se hace reaccionar el compuesto de gem-dibromuro insaturado con una especie organometálica, como por ejemplo n-butil litio, terc-butil litio y similares, que son capaces de experimentar una reacción de intercambio metálico tras la reacción de deshidrohalogenación. Se puede favorecer la reacción en un disolvente adecuado (v.g., tetrahidrofurano, éter y similares) a una temperatura en torno a -78ºC durante 1 hora.
En el esquema 5 se ilustra la preparación de derivados acetilénicos di-sustituidos haciendo reaccionar un derivado de alquileno (descrito en el esquema 4), por ejemplo éster terc-butílico de ácido 3-etinil-piperidina-1-carboxílico, con un P sustituido, como por ejemplo 1-fluoro-1-yodo-benceno. Por lo tanto, en el esquema 5, X incluye haluros como Cl, Br, I o trifluorometanosulfonilo y paratoluensulfonilo. Dicha ruta de síntesis general ha sido descrita en J. Med. Chem. 2000, 43, 4288-4312.
Esquema 5
10
La reacción de acoplamiento C-C catalizada con paladio requiere un catalizador como PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(OAc)_{2} o Pd sobre carbono en un disolvente adecuado como DMF, acetonitrilo o benceno. Típicamente, estarán presentes también un co-catalizador como yoduro de cobre (I) y una base (v.g., trietilamina, diisopropilamina, acetato potásico) en la mezcla de reacción. La reacción de acoplamiento tiene lugar típicamente dejando que la temperatura de reacción se temple lentamente desde aproximadamente 0ºC hasta la temperatura ambiente, o se calienta a una temperatura comprendida en algún punto entre 30ºC y 150ºC. A continuación, se mantiene la mezcla de reacción a una temperatura adecuada durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y 24 horas, siendo típicamente suficiente aproximadamente 12 horas. Se eliminan los grupos protectores PG_{2} aplicando los métodos convencionales.
Esquema 6
11
En el esquema 6 se ilustra la última etapa siguiendo un proceso similar al descrito en el esquema 1.
Se pueden preparar los compuestos en los que A es
12
y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis ilustradas en los esquemas 7-10.
En las que:
P y Q son cada uno de ellos independientemente arilo o heteroarilo tal como se han descrito anteriormente;
B representa -C(=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo C_{0}-C_{2}.
Se puede preparar el material de partida amidoxima a través de métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica, tal como se expone en parte en el siguiente esquema de síntesis 7.
Esquema 7
13
A su vez, se hace reaccionar un derivado de nitrilo (por ejemplo 4-fluoro-benzonitrilo) con hidroxilamina en condiciones neutras o básicas como trietilamina, diisopropil-etilamina, carbonato sódico, hidróxido sódico y similares, en un disolvente adecuado (v.g., alcohol metílico, alcohol etílico). La reacción tiene lugar típicamente dejando que se temple la temperatura de reacción lentamente desde la temperatura ambiente hasta una temperatura comprendida dentro del intervalo de 70ºC a 80ºC inclusive durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora h 48 horas, inclusive (ver por ejemplo Lucca, George V., De; Lim, UiT; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald, M; y cols., J. Med. Chem:, EN 41; 13; 1998; 2411-2423; Lila Christine; Gloaenec, Philippe, Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier, Jean; y cols., Synth. Commun.; EN; 28; 23; 1998, 4419-4430 y consultar Sendzik, Martin; Hui, Hon C.; Tetrahedron Lett.; EN, 44; 2003; 8697-8700 y los documentos de referencia en ellos, en cuanto a la reacción en condiciones neutras).
Esquema 8
14
Se puede convertir el derivado de amidoxima sustituido (descrito en el esquema 7) a un derivado acil-amidoxima aplicando el método del esquema 8. En el esquema 8, PG_{2} es un grupo protector tal como se ha definido antes. La reacción de acoplamiento se puede promover mediante agentes de copulación conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como EDCl (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-diciclohexil-carbodiimida) en presencia de una base adecuada como trietilamina, diisopropil-etilamina, en un disolvente adecuado (v.g., tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Típicamente, puede estar presente también un co-catalizador como HOBT (hidroxi-benzotriazol), HOST (1-hidroxi-7-azabenzotriazol) en la mezcla de reacción. La reacción tiene lugar típicamente dentro de un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y hasta 60ºC, inclusive, durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 2 horas y hasta 12 horas para producir el producto intermedio acil-amidoxima. La reacción de ciclación puede llevarse a efecto térmicamente, dentro de un intervalo de temperatura comprendido entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 150ºC durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 2 horas hasta 18 horas (consultar por ejemplo Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyoshi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji, y cols., Chem. Pharm. Bull; EN; 47; 1; 1999; 120-122). Se puede aislar el producto de reacción y purificarse empleando las técnicas convencionales, como extracción, cromatografía, cristalización, destilación y similares.
La última etapa se puede llevar a efecto o bien a través del proceso que se describe en el esquema 9 o bien a través del proceso que se describe en el esquema 10.
Esquema 9
15
Tal como se muestra en el esquema 9, se eliminan los grupos protectores PG_{2} aplicando los métodos convencionales. La reacción de acoplamiento que se ilustra en el esquema 9 es similar a las descritas en el esquema 1.
Esquema 10
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16
Tal como se muestra en el esquema 10, se eliminan los grupos protectores PG_{2} aplicando métodos convencionales. La reacción de acoplamiento se puede favorecer con agentes de copulación conocidos dentro de la técnica de la síntesis orgánica, como EDCl (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-diciclohexil-carbodiimida) o a través de agentes de copulación soportados con polímero como por ejemplo carbodiimdia soportada con polímero (PS-DCC, ex Argonaut Technologies), en presencia de una base adecuada como trietilamina, diisopropil-etilamina, en un disolvente adecuado (v.g., tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Típicamente, puede estar presente también un co-catalizador como HOBT (1-hidroxi-benzotriazol), HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol) y similares en la mezcla de reacción. La reacción tiene lugar típicamente a la temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 2 horas y 12 horas.
Se pueden preparar los compuestos en los que A es:
17
y W es un anillo de morfolina 2-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en los esquemas 11-12.
En las que:
P y Q son cada uno de ellos independientemente arilo o heteroarilo tal como se han descrito anteriormente;
B representa -C(=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo C_{0}-C_{2};
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Esquema 11
18
En el esquema 11, se puede convertir un derivado amido-oxima sustituido (descrito en el esquema 7) a un derivado acil-amido-oxima, a través de una reacción con un derivado de morfolina, a través de un proceso similar al descrito en el esquema 8. De manera similar, se puede ciclar el derivado de acil-amido-oxima en un derivado 1,2,4-oxadiazol con arreglo al proceso descrito en el esquema 8.
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Esquema 12
19
En el esquema 12, se eliminan los grupos PG2 aplicando métodos convencionales. La reacción de acoplamiento ilustrada en el esquema 12 es similar a las que se han descrito en los esquemas 9 y 10.
Se puede preparar un compuesto en el que A es:
20
y W es un anillo de piperazina 2-sustituido según las secuencias de síntesis que se ilustran en los esquemas 13-15.
En los que
P y Q son cada uno de ellos independientemente arilo o heteroarilo tal como se han descrito anteriormente;
B representa -C(=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo C_{0}-C_{2};
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Esquema 13
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21 
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En el esquema 3, se protege selectivamente ácido piperazin-2-carboxílico en el átomo de nitrógeno en la posición 4. El PG_{2} es un grupo protector amino como, por ejemplo, t-butoxicarbonilo y similares. La reacción se puede llevar a cabo utilizando agentes como 2-(Boc-oximino)-2-fenilacetonitrilo, di-terc-butil-dicarbonato y similares, en un disolvente orgánico adecuado (v.g., dioxano, tetrahidrofurano) mezclados con agua. Típicamente, se ajustará el pH de la mezcla de reacción a un valor comprendido dentro del intervalo de 8 a 12, mediante la adición de una base adecuada como hidróxido sódico, hidróxido potásico, trietilamina, y similares. La reacción tiene lugar típicamente a la temperatura ambiente, durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y 4 horas (ver por ejemplo Bigge, Christopher F., Hays, Sheryl J. Novak, Perry M., Drummond, James T. y cols., Tetrahedron Letters; 30, 39 1989; 5193-5196 y WO 2004/022061). Se puede convertir el derivado de piperazina N^{4}-protegido al derivado de piperazina sustituido en la posición 1, utilizando las condiciones normales para la aminación reductora. Por ejemplo, R_{11} puede ser alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, arilalquilo, heteroarilalquilo. Se puede llevar a cabo la reacción haciendo reaccionar el derivado de piperazina N^{4}-protegido con un aldehído o una cetona (por ejemplo, formaldehído) en presencia de un agente de reducción adecuado como triacetoxi-borohidruro sódico, ciano-borohidruro sódico, borohidruro sódico y similares, en un disolvente adecuado como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, 1,2-dicloroetano y similares. Típicamente, puede ser necesaria la adición de un ácido para disminuir el pH de la mezcla de reacción a un pH inferior a aproximadamente 7 para llevar a cabo la reacción, añadiéndose el ácido según sea necesario, y consistiendo el ácido por ejemplo en ácido acético, ácido clorhídrico, y similares. La reacción tiene lugar típicamente a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido en el intervalo de 2 horas a 4 horas.
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Esquema 14
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22 
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En el esquema 14, se puede convertir un derivado amido-oxima sustituido (descrito en el esquema 7) a un derivado acil-amido-oxima, por reacción con un derivado piperazina (descrito en el esquema 13) a través de un proceso similar al que se ha descrito en el esquema 8. De manera similar, se puede ciclar el derivado acil-amido-oxima a un derivado 1,2,4-oxadiazol con arreglo al proceso descrito en el esquema 8.
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Esquema 15
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23
En el esquema 15, se eliminan los grupos PG2 aplicando los métodos normales. La reacción de acoplamiento ilustrada en el esquema 15 es similar a la descrita en los esquemas 9-10.
Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
24
y W es un anillo piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en el esquema 16.
En las que:
P y Q son cada uno de ellos independientemente arilo o heteroarilo tal como se han descrito anteriormente;
B representa -C(=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo C_{0}-C_{2};
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Esquema 16
25 
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Se prepara el anillo de oxadiazol descrito siguiendo las rutas de síntesis conocidas dentro de la técnica (A.R. Katrizky A.R. y C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
26
y W es un anillo piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en los esquemas 17-19.
En los que:
P y Q son cada uno de ellos independientemente arilo o heteroarilo tal como se han descrito anteriormente;
B representa -C(=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo C_{0}-C_{2};
Esquema 17
27
La alquilación de los derivados de triazol (descritos en el esquema 1-3) con un agente de alquilación, como yoduro de metilo, y similares, en condiciones básicas (v.g., NaH, MeONa y similares) da el derivado de N-alquil-triazol (consultar por ejemplo Tarrago, Georges; Martin, Claude; Najimi, Ouafa; Pellegrin, Valdo; J. Org. Chem. 55; 2; 1990, 420-425). Alternativamente, se puede aplicar otra secuencia de reacción diferente para la preparación de estos derivados, tal como se describe en el esquema 18-19.
Esquema 18
28
Se convierte una amida secundaria (por ejemplo N-metil-4-fluoro-benzamida) a un cloruro de imidoilo, aplicando el método expuesto en el esquema 18. R_{3} puede ser por ejemplo alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo. Típicamente, se hace reaccionar la amiada secundaria con un agente de cloración, como cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo y similares en un disolvente adecuado (v.g., diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano) o también utilizando el agente de cloración en amplio exceso como disolvente. La reacción tiene lugar típicamente dejando que se temple lentamente la temperatura de reacción desde la temperatura ambiente hasta una temperatura comprendida en el intervalo de 40ºC a 110ºC, inclusive, durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y 4 horas.
Esquema 19
29
En el esquema 19, se puede hacer reaccionar la hidrazida derivada (descrita en el esquema 2) con un cloruro de imidoilo (descrito en el esquema 18) con arreglo al proceso que se detalla en el esquema 19. Se puede favorecer la reacción mediante una base apropiada como trietilamina, diisopropiletil amina, carbonato potásico en un disolvente adecuado (v.g., tolueno, dioxano, tetrahidrofurano). La reacción tiene lugar típicamente dejando que se temple la temperatura de reacción lentamente desde la temperatura ambiente hasta una temperatura comprendida dentro del intervalo de 60ºC a 110ºC, inclusive, durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y 8 horas (ver por ejemplo: Clemence, Francois; Joliveau-Maushart, Claudine; Meier, Jean; Cerede, Jean y cols.; Eur. J. Med. Chem.; 20,3, 1985; 257-266 y los documentos de referencia ahí citados).
Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
30
y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en los esquemas 20-21.
Esquema 20
31
El anillo de oxadiazol descrito se prepara siguiendo las rutas de síntesis conocidas dentro de la técnica (A.R. Katrizky A.R. y C.W. Rees (1984). Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
Alternativamente, se puede aplicar otro procedimiento de síntesis diferente tal como se describe en el esquema 21.
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Esquema 21
32
Se puede hacer reaccionar la hidrazida derivada (preparada tal como se ha descrito en el esquema 2) con un ácido en condiciones de acoplamiento adecuadas. La reacción de acoplamiento se puede favorecer mediante agentes de copulación conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como EDC1 (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida) o con agentes de copulación soportados en polímero como por ejemplo carbodiimida soportada en polímero (PS-DCC, ex Argonaut Technologies), en presencia de una base adecuada como trietilamina, diisopropil-etilamina, en un disolvente adecuado (.g., tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Típicamente, puede estar presente también un co-catalizador como HOBT (1-hidroxi-benzotriazol), HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol) y similares, en la mezcla de reacción. La reacción tiene lugar típicamente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 2 horas y hasta 12 horas.
La etapa de ciclación se puede realizar en presencia de un agente de deshidratación como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo y similares en un disolvente adecuado (v.g., acetonitrilo, piridina) o empleando el agente de deshidratación en un amplio exceso como disolvente. Típicamente, la reacción tiene lugar a una temperatura comprendida en el intervalo de 70ºC a 110ºC durante un período de tiempo comprendido entre 2 horas y 4 horas. Alternativamente, y más preferiblemente, la etapa de ciclación se puede llevar a cabo en presencia de cloruro de 4-toluensulfonilo y BEMP soportado sobre sólido en un disolvente adecuado como THF, dioxano y similares, empleando el calentamiento convencional o de microondas, con arreglo al procedimiento descrito en la bibliografía (consultar: Brain, Christopher T., Brunton, Shirley A.,; Synlett, 3, 2001, 382-384).
Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
33
y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en los esquemas 28-29.
En los que:
P y Q son independientemente cada uno de ellos arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente
B representa -(C=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo de C_{0}-C_{2}.
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Esquema 22
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34 
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El anillo de oxazol descrito se prepara siguiendo las rutas de síntesis conocidas en la técnica (A.R. Katrizky A.R. y C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
35
y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en el esquema 23.
En los que:
P y Q son independientemente cada uno de ellos arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente
B representa -(C=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo de C_{0}-C_{2}.
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Esquema 23
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36 
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Los derivados de a-bromo-cetona precursores descritos se preparan con arreglo a las rutas de síntesis conocidas en la técnica.
Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
37
y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en el esquema 24.
En el que:
P y Q son independientemente cada uno de ellos arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente
B representa -(C=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo de C_{0}-C_{2}.
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Esquema 24
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38 
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Según otro modo de realización de la presente invención, se puede convertir un derivado acetilénico sustituido (descrito en el esquema 4) a un derivado de oxazol haciéndolo reaccionar con un imino-cloruro de aril-oxima siguiendo las rutas de síntesis conocidas en la técnica (consultar por ejemplo Diana, Guy D.; Volkots, Deborah L., Nitz, Theodore J.; Bailey, Thomas R.; Long, Melody A.; y cols., J. Med. Chem.; 37; 15; 1994, 2421-2436).
Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
39
y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en el esquema 25.
En los que
P y Q son independientemente cada uno de ellos arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente
B representa -(C=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo de C_{0}-C_{2}.
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Esquema 25
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40 
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De acuerdo con la presente invención, se puede convertir un derivado acetilénico sustituido a un derivado de oxazol por reacción con un imino-cloruro de aril-oxima siguiendo las rutas de síntesis conocidas en la técnica (consultar, por ejemplo, Diana Guy D., Volkots, Deborah L.; Nitz, Theodore J.; Bailey, Thomas R.; Long, Melody A.; y cols., J. Med. Chem., 37; 15; 1994; 2421-2436).
Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
41
y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en el esquema 26.
En el que:
P y Q son independientemente cada uno de ellos arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente
B representa -(C=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo de C_{0}-C_{2}.
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Esquema 26
42
De acuerdo con la presente invención, se puede convertir un derivado de amidina sustituido a un derivado de imidazol por reacción con una a-bromo-cetona siguiendo las rutas de síntesis conocidas en la técnica (A.R. Katrizky A.R. y C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
43
y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis ilustradas en el esquema 27.
En el que:
P y Q son independientemente cada uno de ellos arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente
B representa -(C=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo de C_{0}-C_{2}.
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Esquema 27
44
Los derivados de N-aril-imidazol precursores se preparan con arreglo a las rutas de síntesis conocidas en la técnica (A.R. Katrizky A.R. y C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
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Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
45
y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en los esquemas 28-29.
En los que:
P y Q son independientemente cada uno de ellos arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente
B representa -(C=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo de C_{0}-C_{2}.
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Esquema 28
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46 
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Los derivados de aril-tetrazol precursores se preparan con arreglo a las rutas de síntesis conocidas en la técnica (A.R. Katrizky A.R. y C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
Alternativamente, se pueden sintetizar estos derivados con arreglo a la secuencia de síntesis que se presenta en el esquema 29.
Esquema 29
47
Se puede alquilar aril tetrazol, preparado a través de los procedimientos de síntesis conocidos en la técnica con un derivado de 3-hidroxipipieridina en condiciones de acoplamiento Mitsunobu, tal como se describe en la bibliografía (consultar por ejemplo Synthetic Commun.; 26; 14; 1996; 2687-2694).
Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
48
y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en el esquema 30.
En el que:
P y Q son independientemente cada uno de ellos arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente
B representa -(C=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo de C_{0}-C_{2}.
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Esquema 30
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49 
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Los derivados de aril-pirazol precursores se preparan según las rutas de síntesis conocidas en la especialidad (a.R. Katrizky A.R. y C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
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200 
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y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en el esquema 31.
En el que:
P y Q son independientemente cada uno de ellos arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente
B representa -(C=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo de C_{0}-C_{2}.
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Esquema 31
50
Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo representado por la fórmula:
51
y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en el esquema 32.
En el que:
P y Q son independientemente cada uno de ellos arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente
B representa -(C=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo de C_{0}-C_{2}.
En el esquema 32 se ilustra la preparación de derivados etilénicos disustituidos haciendo reaccionar una vinil piperidina protegida con un P sustituido, por ejemplo 1-fluoro-4-yodobenzeno. Según esto, en el esquema 5, X incluye haluros como Cl, Br, I o trifluorometanosulfonilo y paratoluensulfonilo. Dicha ruta de síntesis general ha sido descrita por Artzhur D: Brosius y cols., JACS, 1999, 121, 700-709.
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Esquema 32
52
La reacción de acoplamiento C-C catalizada con paladio requiere un catalizador como PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(OAc)_{2} o Pd sobre carbono en un disolvente adecuado como DMF, acetonitrilo o benceno. Típicamente, puede estar presente también un co-catalizador como yoduro de cobre (I) y una base (v.g., trietilamina, diisopropilamina, acetato potásico), en la mezcla de reacción. La reacción de acoplamiento tiene lugar típicamente dejando que se temple la temperatura de reacción lentamente desde aproximadamente 0ºC hasta la temperatura ambiente, o calentando a una temperatura comprendida en algún punto entre 30ºC y 150ºC. A continuación, se mantiene la mezcla de reacción a una temperatura adecuada durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 y 24 horas, siendo suficiente típicamente aproximadamente 12 horas. Se eliminan los grupos de protección PG2 aplicando los métodos normales.
El derivado de vinil piperidina protegido precursor se prepara con arreglo a las rutas de síntesis conocidas en la técnica (consultar por ejemplo Artzhur D: Brosius y cols., JACS, 1999, 121, 700-709).
Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
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53 
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y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en el esquema 33.
En el que:
P y Q son independientemente cada uno de ellos arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente
B representa -(C=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo de C_{0}-C_{2}.
En el esquema 33, PG2 es un grupo protector amino como por ejemplo terc-butilcarbonilo, benciloxicarbonilo, etoxicarbonilo, bencilo y similares. B es como se ha definido antes, X es halógeno. La formación de amida se puede favorecer mediante agentes de copulación conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como EDCl (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-diclorohexil-carbodiimida), en un disolvente adecuado (v.g., tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Típicamente, puede estar presente también un co-catalizador como HOBT (hidroxibenzotriazol) en la mezcla de reacción. La reacción tiene lugar típicamente o bien a temperatura ambiente o bien a una temperatura comprendida dentro del intervalo de 40ºC a 80ºC inclusive, durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 4 horas y 48 horas. Se eliminan los grupos de protección PG2 aplicando los métodos convencionales. Se puede favorecer la etapa final indicada en el esquema 33 mediante un base como trietilamina, diisopropilamina, piridina en un disolvente adecuado (v.g., tetrahidrofurano, diclorometano). La reacción tiene lugar típicamente dejando que se temple a la temperatura de reacción lentamente desde 0ºC hasta la temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 2 y 12 horas.
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Esquema 33
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54 
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Se pueden preparar los compuestos en los que A es un grupo de fórmula:
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55 
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y W es un anillo de piperidina 3-sustituido con arreglo a las secuencias de síntesis que se ilustran en el esquema 34.
En el que:
P y Q son independientemente cada uno de ellos arilo o heteroarilo tal como se ha descrito anteriormente
B representa -(C=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo de C_{0}-C_{2}.
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Esquema 34
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56 
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Los compuestos que son básicos por naturaleza pueden formar una amplia variedad de diferentes sales farmacéuticamente aceptables con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales se preparan fácilmente tratando los compuestos base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado, en un disolvente adecuado como metanol, etanol o isopropanol (consultar P. Heinrich Stahl, Camille G: Wermuth, Handbook of Pharmaceuticals Salts, Propierties, Selection and Use, Wiley, 2002).
A continuación, se exponen ejemplos no limitativos cuyo fin es ilustrar la invención. Los datos físicos dados para los compuestos ilustrativos se corresponden con la estructura asignada a estos compuestos.
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Ejemplos
A no ser que se indique de otro modo, los materiales de partida fueron obtenidos de proveedores comerciales y se utilizaron sin posterior purificación.
De manera específica, se utilizaron las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de toda la memoria descriptiva.
57
Todas las veces que se cita salmuera, se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl. A no ser que se indique de otro modo, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones fueron llevadas a cabo no bajo una atmósfera inerte, a temperatura ambiente, a no ser que se señale de otro modo.
Los espectros ^{1}H RMN fueron registrados en un Brucker 500 MHz o en un Brucker 300 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de acoplamiento están en unidades hercio (Hz), los patrones de división, describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (duplete), t (triplete), q (cuartete), quint (quintete), m (multiplete).
Los LCMS fueron registrados en las siguientes condiciones:
Método A) sistema Waters 1525u Micromass ZQ. Columna 2,1*50 mm acero inoxidable rellenada con 2,5 \mum Xterra RP C-18; velocidad de flujo 0,25 ml/min; fase móvil: fase A = agua/acetonitrilo 95/5 + 0,1% TFA, fase B = agua/acetonitrilo 5/95 + 0,1% TFA. 0-1,5 min (A: 98%, B: 2%), 1,5-8,0 min. (A: 0%, B: 100%), 8,0-11,0 min (A: 0%, B: 100%), 11,0-11,1 min (A: 98%, B: 2%); detección UV Disposición diodo: 200-400 nm; volumen de inyección
5 \mul.
Método B) Waters 2795 Alliance HT Micromass ZQ. Columna 4,6*75 mm acero inoxidable rellenada con 3,5 \mum Symmetry RP C-18; velocidad de flujo 1,0 ml/min; fase móvil: fase A = agua/acetonitrilo 95/5 + 0,05 TFA, fase B = agua/acetonitrilo 5/95 + 0,05 TFA. 0-1,0 min (A: 95%, B:5%), 1,0-11,0 min (A: 0%, B: 100%), 11,0-12,0 min (A: 0%, B = 100%); 12,0-12,1 min (A: 95%, B 5%), detección UV disposición de diodos: 200-400 nm; volumen de inyección: 5 \mul
Método C) Sistema Waters Micromass ZQ 2996. Columna 3,0*50 mm acero inoxidable, rellenada con 5 \mum XTerra RP C-18, velocidad de flujo 1 ml/min; fase movil: fase A = 0,1% ácido fórmico en agua, fase B = 0,07% ácido fórmico en acetonitrilo. 0-0,5 min (A: 95%, B: 5%), 0,5 - 6,0 min (A: 0%, B: 100%), 6,0-6,5 min (A: 95%, B: 5%), 6,5-7 min (A: 95%, B:5%); detección UV disposición de diodos: 200-400 nm; volumen de inyección: 3 \mul
Todos los espectros de masa fueron tomados según métodos de ionización por electrospray (ESI).
La mayoría de las reacciones fueron controladas por cromatografía de capa fina en placas de gel de sílice Macherey-Nagel de 0,25 mm (60F-2254), visualizadas con luz UV. Se llevó a cabo la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (220-440 malla, Fluka). Se llevó a cabo la determinación del punto de fusión en un aparato Buchi B-540.
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Ejemplo 1 (4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il)-metanona 
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58 
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1(A) Éster etílico de ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)piperidin-3-carboxílico
Se añadió a una mezcla de nipecoato de etilo (2 g, 12,72 mmoles) en THF (25 ml, 0,5 M) DIEA (4,79 ml, 27,99 mmoles). Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió lentamente cloruro de 4-fluoro-benzoílo (2,5 g, 15,76 mmoles). Se dejó que la reacción alcanzara la RT y se agitó durante 24 horas. Se concentró la solución y se añadió DCM seguido de HCl 1N. Se separó la fase acuosa y se extrajo la fase orgánicas dos veces con HCl 1N y dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar 1,15 g (33%) de éster etílico de ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carboxílico como un aceite incoloro que se pudo utilizar sin posterior purificación.
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1(B) ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina-3-carboxílico
Se añadió éster etílico de ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina-3-carboxílico (1,15 g, 4,42 mmoles) en una mezcla de EtOH/NaOH 3N: 1/1 (8 ml) y se agitó la solución heterogénea resultante a RT durante 1 hora. Se añadió HCl fumante a la mezcla hasta que el pH = 1. Se vertió la solución en DCM. Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con DCM. Se lavó la fase orgánica combinada dos veces con agua. Se secó la solución sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar 1,13 g (100%) de ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carboxílico como un aceite naranja que se puede utilizar sin posterior purificación.
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1(C) Éster terc-butílico de ácido N'-[1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carbonil]-hidrazincarboxílico
Se añadió sucesivamente a una solución de ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina-3-carboxílico (1,13 g, 4,50 mmoles) en DCM (6,5 ml) éster terc-butílico de ácido hidrazincarboxílico (0,59 g, 4,50 mmoles), HOBT (0,69 g, 4,50 g) y EDCl.HCl (1,29 g, 6,758 mmoles). Se agitó la mezcla a RT durante 72 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se diluyó el residuo con DCM. Se lavó la capa orgánica dos veces con agua, dos veces con HCl 1N y dos veces con agua. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para dar 1,19 g (73%) de éster terc-butílico de ácido N'-[1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinacarboxílico como un semi-sólido incoloro.
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1(D) Hidrazida de ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico de ácido N'-[1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carbonil]-hidrazincarboxílico en 8 ml de HCl 4N (solución de dioxano). Se agitó la mezcla de reacción resultante a RT durante 1 hora y se concentró para dar 0,88 g (100%) de hidrocloruro de hidrazida de ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carboxílico como un sólido blanco.
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1(E) (4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4] triazol-3-il]-piperidin-1-il]-metanona
Se trató una solución de 4-fluorobenzonitrilo (0,48 g, 04,02 mmoles) en metanol (3 ml) con metal sodio (77 mg, 0,35 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Transcurrido este tiempo, se añadió la mezcla a la solución de hidrazida de ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carboxílico (0,89 g, 3,35 mmoles) en metanol (2 ml) y se calentó a reflujo la solución resultante durante 72 horas.
Se concentró la mezcla, se disolvió en agua y se neutralizó con HCl 1N. Se extrajo la fase acuosa con DCM, y se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por SPE en fase inversa (agua/ACN 45/55) dio 87 mg (7%) de (4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona como un sólido blanco.
Rf = 0,16 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS (Tr); 3,66 min (Método C); EM (ES+) dio m/z: 369,2
p.f. = 95ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,50 (s, NH), 8,05 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,15 -7,03 (m, 4H), 3,65 -3,30 (m, 4H), 2,45 (m, H), 1,85-1,52 (m, 4H).
Ejemplo 2 (4-fluoro-fenil)-[3-(4-fluoro-feniletinil)-piperidin-il]-metanona
59
2(A) Éster terc-butílico de ácido 3-(2,2-dibromo-vinil)-piperidina-1-carboxílico
Se añadió a una mezcla de CBr_{4} (1,63 g, 4,92 mmoles) y PPh_{3} (1,29 g, 4,92 mmoles) en DCM (25 ml) 1 g (4,69 mmoles) de éster terc-butílico de ácido 3-formil-piperidin-1-carboxílico (disponible en el comercio) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a RT durante 24 horas y se eliminó el disolvente. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (ciclohexano/AcOEt 90/10) para dar 0,15 g (9%) de éster terc-butílico de ácido 3-(2,2-dibromo-vinil)-piperidin-1-carboxílico como un aceite incoloro.
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2(B) Éster terc-butílico de ácido 3-etinil-piperidin-1-carboxílico
Se añadió a una solución de éster terc-butílico de ácido 3-(2,2-dibromo-vinil)-piperidin-1-carboxílico (0,15 g, 0,42 mmoles) en THF (1 ml) a -78ºC, 0,5 ml de n-BuLi 2,5 M en hexano (1,23 mmoles). Al cabo de 1 hora a -78ºC, se apagó la mezcla de reacción con 1 ml de agua y se extrajo la fase acuosa con AcOEt. Se secó la fase orgánica combinada sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó para dar 80 mg (93%) de éster terc-butílico de ácido 3-etinil-piperidin-1-carboxílico como un sólido blanco.
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2(C) Éster terc-butílico de ácido 3-(4-fluoro-feniletinil)-piperidin-1-carboxílico
Se añadió a una suspensión de Cul (4 mg, 0,02 mmoles) en Et_{3}N (1 ml) éster terc-butílico de ácido 3-etinil-piperidin-1-carboxílico (80 mg, 0,38 mmoles) seguido de PdCl_{2} (PPh_{3})2 (13 mg, 0,02 mmoles) y 1-yodo-4-fluoro-benceno (85 mg, 0,38 mmoles). Se agitó la mezcla durante 1 hora a RT, a continuación, se calentó a 60ºC durante 12 horas. Se eliminó Et_{3}N por evaporación. Se purificó el producto por cromatografía instantánea (DCM 100%) para dar 0,1 g (89%) de éster terc-butílico de ácido 3-(4-fluoro-feniletinil)-piperidin-1-carboxílico como un aceite amarillo.
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2(D) 3-(4-fluoro-feniletinil)-piperidina
Se disolvió éster terc-butílico de ácido N'3-(4-fluoro-feniletinil)-piperidin-1-carboxílico (80,1 mg, 0,34 mmoles) en 0,2 ml de HCl 4N (solución de dioxano). Se agitó la mezcla de reacción resultante a RT durante 1 hora y se concentró para dar 0,14 g (100%) de hidrocloruro de 3-(4-fluoro-feniletinil)-piperidina como un sólido marrón.
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2(E) (4-fluoro-fenil)-[3-(4-fluoro-feniletinil)-piperidin-1-il]-metanona
Se añadió a una mezcla de hidrocloruro de 3-(4-fluoro-feniletinil)-piperidina (0,14 g, 0,58 mmoles) en THF (2,3 ml, 0,5 M) DIEA (0,5 ml, 2,92 mmoles). Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió lentamente cloruro de 4-fluoro-benzoílo (0,139 g, -0,87 mmoles). Se dejó que la reacción alcanzara la RT y se agitó durante 24 horas. Se concentró la solución y se añadió DCM seguido de HCl 1N. Se separó la fase acuosa y se extrajo la fase orgánica dos veces con HCl 1N y dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (DCM/MeOH: 98/2) para dar 0,86 mg (45%) de 4-fluoro-fenil)-[3-(4-fluoro-feniletinil)-piperidin-1-il]-metanona como un aceite marrón. Rf = 0,39 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS (Tr): 4,14 min (Método C): EM (ES+) dio m/z: 326,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,10 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 3,47-3,30 (m, 4H), 2,54 (m, 1H), 1,63-1,50 (m, 4H).
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Ejemplo 3 {3-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-fenil-metanona 
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60 
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3(A) N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina
Se añadió a una mezcla de 4-metoxi-benzonitrilo (1,07 g, 8 mmoles) y DIEA (4,11 ml, 24 mmoles) en EtOH (12,5 ml) 1,7 g de hidrocloruro de hidroxilamina (24 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 48 horas. Se eliminó la mitad del disolvente a presión reducida. Se vertió la mezcla en DCM (100 ml) y agua (30 ml). Se añadieron 2,5 ml de NaOH 1N hasta que el pH fue 9-10. Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa con DCM. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 1,3 g (98%) de N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina como un aceite incoloro que se pudo utilizar sin posterior purificación.
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3(B) Éster terc-butílico de ácido 3-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carboxílico
Se agitó una mezcla de N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina (0,20 g, 1,50 mmoles), ácido 1-boc-piperidin-3-carboxílico (0,34 g, 1,50 mmoles), HOBT (0,23 g, 1,50 mmoles) y EDC1.HCl (0,43 g, 2,25 mmoles) en dioxano (2,5 ml) a RT durante 7 horas. Transcurrido este tiempo se calentó la mezcla a 80ºC durante toda la noche con el carrusel Radely. Se concentró la mezcla. Se lavó la capa orgánica con agua, NaOH 1N y agua. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (DCM/MeOH: 99:1) para dar 0,39 mg (72%) de éster terc-butílico de ácido 3-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carboxílico.
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3(C) 3-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin
Se disolvió éster terc-butílico de ácido 3-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carboxílico (0,39 g, 1,08 mmoles) en 2 ml de HCl 4N (solución de dioxano). Se agitó la mezcla de reacción resultante a RT durante 1 hora y se concentró para dar 0,320 g (100%) de hidrocloruro de 3-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina como un sólido marrón.
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3(D) {3-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}fenil-metanona
Se añadió a una mezcla de hidrocloruro de 3-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (0,320 g, 1,08 mmoles) en THF (2,3 ml, 0,5 M) piridina (0,3 ml, 23,78 mmoles). Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió lentamente cloruro de 4-fluoro-benzoílo (0,172 g, 0,87 mmoles). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Se concentró la solución y se añadió DCM seguido de HCl 1N. Se separó la fase acuosa y se extrajo la fase orgánica dos veces con HCl 1N y dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (DCM/MeOH: 99/1) para dar 0,26 mg (66%) de {3-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il]-fenil-metanona como un polvo blanco.
Rf = 0,40 (DCM/MeOH: 99/2); LCMS (Tr): 4,35 min (Método C): pf = 121ºC; EM (ES+) dio m/z: 364,5;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm):7,95 (d, 2H), 7,51 (m, H), 7,44-7,37 (m, 4H), 6,83 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,63-3,34 (m, 4H), 2,48 (m, H), 1,90-1,50 (m, 4H).
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Ejemplo 4 (4-fluoro-fenil-)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-il}-metanona 
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61 
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4(A) Éster terc-butílico de ácido 3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3, utilizando 4-fluoro-N-hidroxibenzamidina (disponible en el comercio) y el ácido 1-Boc-piperidin-3-carboxílico (rendimiento: 60%).
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4(B) 3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(C) (rendimiento: 100%).
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4(C) (4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3(D) utilizando cloruro de 4-fluoro-benzoílo como cloruro de acilo de selección. Rendimiento: 22%; p.f. 118,5-121,5ºC (polvo blanco); Rf = 0,30 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS (Tr): 4,87 min (Método C); EM (ES+) dio m/z: 370,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8.10 (d, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,15-7,03 (m, 4H), 3,63-3,34 (m, 4H), 2,48 (m, H), 1,90-1,50 (m, 4H).
Análisis calculado para C_{20}H_{17}F_{2}N_{3}O_{2}: C, 65,03; H, 4,64; N, 11,38; F, 10,29
Encontrado: C, 64,89; H, 4,75; N, 11,26; F, 10,36 
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Ejemplo 5 {3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-fenil-metanona
62
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(D) utilizando cloruro de 4-fluoro-benzoílo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de 3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado ya anteriormente en el ejemplo 4(B)). Rendimiento: 30% (polvo blanco); p.f. = 82-83ºC; Rf = 0,25 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS (Tr): 4,70 min (Método C): EM (ES+) dio m/z: 352,3;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,10 (d, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,15-7,03 (m, 4H), 3,63-3,34 (m, 4H), 2,48 (m, H), 1,90-1,50 (m, 4H).
Ejemplo 6 (3-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
63
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(D), utilizando cloruro de 3-fluoro-benzoílo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de 3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado en el ejemplo 4(B)).
Rendimiento: 42%; p.f.= 139-140ºC (polvo beige); Rf = 0,32 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS (Tr): 4,87 min (Método C); EM (ES+) dio m/z: 370,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,05 (d, 2H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,22-7,00 (m, 3H), 3,65-3,32 (m, 4H), 2,53 (m, H), 1,86 - 1,45 (m, 4H).
Ejemplo 7 (4-fluoro-fenil)-[3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
64
7(A) Éster terc-butílico de ácido 3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(B) utilizando N-hidroxi-benzamidina (disponible en el comercio) y ácido 1-Boc-piperidin-3-carboxílico (rendimiento: 58%).
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7(B) 3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(C) (rendimiento 94%).
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7(C) (4-fluoro-fenil)-[3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(D), utilizando cloruro de 4-fluoro-benzoílo como el cloruro de acilo de selección.
Rendimiento: 35%; p.f. = 78-79ºC (polvo blanco); Rf = 0,24 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS (Tr): 4,75 min (Método C); EM (ES+) dio m/z: 352,3;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,10 (d, 2H), 7,48-7,32 (m, 4H), 7,22-7,15 (m, 3H), 3,65-3,32 (m, 4H), 2,53 (m, H), 1,86-1,45 (m, 4H).
Ejemplo 8 (3-fluoro-fenil)-[3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
65
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(D), utilizando cloruro de 3-fluoro-benzoílo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de 3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina (ya preparado anteriormente en el ejemplo 7). Rendimiento 53% (aceite amarillo); Rf = 0,25 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS (Tr): 4,77 min (Método C); EM (ES+) dio m/z: 352,3;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,00-7,72 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,32-7,22 (m, 4H), 3,65-3,32 (m, 4H), 2,53 (m, H), 1,86-1,45 (m, 4H).
Ejemplo 9 (3-fluoro-fenil)-{3-[3-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
66
9(A) N-hidroxi-3-fluoro-benzamidina
Se añadieron a una mezcla de 3-fluoro-benzonitrilo (1,21 g, 10 mmoles) y DIEA (5,20 ml, 30 mmoles) en EtOH (20 ml) 2,08 g de hidrocloruro de hidroxilamina (30 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 48 horas. Se eliminó la mitad del disolvente a presión reducida. Se vertió la mezcla en DCM (100 ml) y agua (30 ml). Se añadieron 2,5 ml de NaOH 1N hasta que el pH llegó a 9-10. Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa con DCM. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 1,48 g (96%) de N-hidroxi-3-fluoro-benzamidina como un sólido blanco que se puede utilizar sin posterior purificación.
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9(B) Éster terc-butílico de ácido 3-[3-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(B) utilizando N-hidroxi-3-fluoro-benzamidina y el ácido 1-Boc-piperidin-3-carboxílico (rendimiento 78%).
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9(C) 3-[3-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(C) (rendimiento 96%).
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9(D) (3-fluoro-fenil)-{3-[3-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(D) utilizando cloruro de 3-fluoro-benzoílo como el cloruro de acilo de selección (rendimiento 54%).
Rendimiento: 53% (ácido amarillo); Rf = 0,31 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS (Tr): 4,88 min (Método C); EM (ES+) dio m/z: 370,3;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,96 -7,72 (m, 2H), 7,66 (m, H), 7,42 -7,30 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 3,65 -3,32 (m, 4H), 2,53 (m, H), 1,86-1,45 (m, 4H).
Ejemplo 10 (4-fluoro-fenil)-{3-[3-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
67
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(D) utilizando cloruro de 4-fluoro-benzoílo como el cloruro de acilo de selección y el hidrocloruro de 3-[-3-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (ya preparado anteriormente en el ejemplo 9). Rendimiento 50% (aceite amarillo); p.f. = 86-89ºC (polvo beige); Rf = 0,28 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS (Tr): 4,88 min (Método C); EM (ES+) dio m/z: 370,3;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,05-7,90 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,25-7,15 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 3,65-3,32 (m, 4H), 2,53 (m, H), 1,86-1,45 (m, 4H).
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Ejemplo 11 R-(4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
68
11(A) Éster terc-butílico de ácido R-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(B) utilizando 4-fluoro-N-hidroxi-benzamidina (disponible en el comercio) y el ácido R-1-Boc-piperidin-3-carboxílico (rendimiento: 79%).
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11(B) R-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 3(C) (rendimiento 68%).
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11(C) R-(4-fluro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-1-il-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(D), utilizando cloruro de 4-fluoro-benzoílo como el cloruro de acilo de selección.
Rendimiento: 28%; p.f. = 98ºC (polvo blanco); Rf = 0,30 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS (Tr): 4,87 min (Método C); EM (ES+) dio m/z: 370,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,05 (d, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,15-7,03 (m, 4H), 3,63-3,34 (m, 4H), 2,48 (m, H), 1,90-1,50 (m, 4H).
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Ejemplo 12 S(4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}metanona
69
12(A) Éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(B) utilizando 4-fluoro-N-hidroxi-benzamidina (disponible en el comercio) y ácido S-1-Boc-piperidin-3-carboxílico (rendimiento: 84%).
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12(B) S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(C) (rendimiento 63%).
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12(B) S-(4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 3(D) utilizando cloruro de 4-fluoro-benzoílo como el cloruro de acilo de selección.
Rendimiento: 51%; p.f. = 99ºC (polvo blanco); Rf = 0,30 (DCM/MeOH: 98/2); [\alpha]_{D}^{20} = +103 (c=1, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 4,87 min (Método C); EM (ES+) dio m/z: 370,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,05 (d, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,15-7,03 (m, 4H), 3,63-3,34 (m, 4H), 2,48 (m, H), 1,90-1,50 (m, 4H).
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Ejemplo 13 S(-tiofen-2-il)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
70
Se añadió a una suspensión de hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (100 mg, 0,352 mmoles, ya preparado anteriormente en el ejemplo 12) en diclorometano deshidratado (3 mL), trietilamina (123 uL, 0,881 mmoles) y cloruro de diofen-2-carbonilo (79 \muL, 0,352 mmoles) gota a gota a 0ºC. Se dejó templar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se trató la solución con HCl 1N (5 mL) y se separaron las fases. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con HCl 1N (5 mL), una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 mL) y agua (5 mL), a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. Se pasó el producto bruto a través de un cartucho de gel de sílice (cartucho: VARIAN HF, Mega Bond Elut Sl, 5 g; gradiente eluyente: desde DCM 100% a DCM/MeOH 95/%), se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 97 mg de S(-tiofen-2-il)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}metanona como un sólido blanco.
Rendimiento: 78%; p.f. = 82-83ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +11º (c=1,08 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 9,86 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 358,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 338 K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,06 (dd, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,14 (dd, 2H), 7,04 (dd, 1H); 4,62 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,36 -3,22 (m, 2H), 2,41 -2,29 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 1H).
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Ejemplo 14 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-metil-2-piperazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona
71
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13, utilizando cloruro de 4-metil-2-(2-pirazinil)-1,3-tiazol-5-carbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 47% (sólido blanquecino); p.f. = 147-148ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +120º (c=0,34, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 9,41 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 451,0;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 338 K, 300 MHz) \delta (ppm): 9,40 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,07 (dd, 2H), 7,14 (dd, 2H), 4,45 (dd, ancho, 1H), 4,04 (dt ancho, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,39 -3,23 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,12-1,91 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 1H).
Ejemplo 15 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-1)-(2-fenil-tiazol-4-il)-metanona
72
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13, utilizando cloruro de 2-fenil-1,3-tiazol-4-carbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 26% (aceite naranja); [\alpha]_{D}^{20} = +176º (c=1,13, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 10,83 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 435,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 338 K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,06 (dd, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,14 (dd, 2H), 5,04 (d, ancho, 1H), 4,59 (d, ancho, 1H), 3,70-3,38 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H), 2,46 -2,34 (m, 1H), 2,15 -1,92 (m, 2H), 1,91-1,74 (m, 1H).
Ejemplo 16 {{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona
73
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13 utilizando cloruro de 2-metil-6-(trifluorometil)piridina-3-carbonilo como el cloruro de acilo e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piperidin (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 54% (sólido ceroso amarillo); [\alpha]_{D}^{20} = +80º (c=1,15, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 10,06 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 435,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 338 K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,05 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,15 (dd, 2H), 4,70 (m, ancho, 1H); 4,22 (m, ancho, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,54 3,04 (m, ancho, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,40-2,26 (m, 1H), 2,17-2,00 (m, 1H), 2,00-1,81 (m, ancho, 1H), 1,81-1,52 (m, ancho, 1H).
Ejemplo 17 (3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piperidin-1-il}metanona
74
Se preparó el siguiente compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13, utilizando cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-carbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 20% (aceite incoloro); [\alpha]_{D}^{20} = +82º (c=0.88, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 9,10 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 371,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 338 K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,06 (dd, 2H), 7,15 (dd, 2H), 4,34 (d, ancho, 1H), 3,88 (d ancho, 1H), 3,59 (dd, 1H); 3,34-3,17 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,12-1,89 (m, 2H), 1,72 -1,57 (m, 1H).
Ejemplo 18 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}[1,2,3]tiadiazol-4-il-metanona
75
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13, utilizando cloruro de 1,2,3-tiadiazol-4-carbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 44% (sólido pardusco); p.f. = 90-91ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +104º (c=0,67, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,25 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 360,0;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 343 K, 300 MHz) \delta (ppm): 9,09 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,14 (dd, 2H), 4,82 (d, ancho, 1H), 4,45 (d ancho, 1H), 3,78 (m, ancho, 1H), 3,54 -3,33 (m, 2H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,16 -1,96 (m, 2H), 1,91-1,76 (m, 1H).
Ejemplo 19 Benzotiazol-2-il-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
76
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13, utilizando cloruro de 1,3-benzotiazol-2-carbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 70% (polvo beige); p.f. = 130-131ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +155º (c=0,8 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 8,11 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 409,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,15-7,87 (m, 4H), 7,58-7,41 (m, 2H), 7,19-7,05 (dd, 2H), 5,59 -3,84 (m ancho, 2H), 3,78 -3,20 (m, 3H), 2,47-2,30 (m, 1H), 2,20-1,94 (m, 2H), 1,92 -1,73 (m, 1H).
Ejemplo 20 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-3-il)-metanona
77
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13, utilizando cloruro de 5-metilisoxazol-3-carbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 32% (aceite incoloro); [\alpha]_{D}^{20} = +112º (c=1,2 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,23 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 357,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,14-7,96 (m, 2H), 7,20-7,09 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,04 -4,24 (m ancho, 2H), 3,97-3,58 (m, ancho, 1H), 3,46 -3,13 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,11-1,88 (m, 2H), 1,83-1,67 (m, 1H).
Ejemplo 21 (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
78
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13, utilizando cloruro de 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 69% (sólido blanco); p.f. = 108-109ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +128º (c=0,9 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,00 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 370,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 338 K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,12-8,02 (m, 2H), 7,20-7,09 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,06 - 4,95 (m, 1H), 4,70-4,54 (m, ancho, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,59 -3,37 (m, ancho, 1H), 3,36 -3,03 (m, 2H), 2,40-2,24 (m ancho, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,08 -1,85 (m, 2H), 1,82-1,63 (m, 1H).
Ejemplo 22 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piperidin-1-il)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona)
79
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13, utilizando cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo como el cloruro de acilo e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 54% (sólido blanco); p.f. = 109-110ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +95º (c=0,7, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,78 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 420,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333 K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,11-8,0 (m, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,20-7,09(m, 2H), 4,58 -4,17 (m ancho, 1H), 4,07 -3,74 (m, ancho 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,38 -3,37 (m, 2H), 2,40 -2,25 (m, 1H), 2,15 -1,85 (m, 2H), 1,78 -1,58 (m, 1H).
Ejemplo 23 4-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carbonil}-benzonitrilo
80
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13, utilizando cloruro de 4-ciano benzoílo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 61% (sólido blanco); p.f. = 129-130ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +127º (c=1,1, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,25 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 377,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,10-8,0 (m, 2H), 7,70 (dd, 2H), 7,51 (dd, 2H), 7,21-7,11 (m, 2H), 4,57 -4,11 (m, ancho, 1H), 4,05 -3,73 (m, ancho, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,40 -3,17 (m, 2H), 2,40 -2,26 (m, 1H), 2,16 -1,85 (m, 2H), 1,78-1,58 (m, 1H).
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Ejemplo 24 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piperidin-1-il}-isoxazol-5-il-metanona 
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81 
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Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13, utilizando cloruro de isoxazol-5-carbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 50% (sólido blanco); p.f. = 93-94º1C; [\alpha]_{D}^{20} = +127º (c=0,8 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,00 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 343,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,28 (d, 1H), 8,10-8,0 (m, 2H), 7,20 -7,09 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,87-4,27 (m, ancho, 1H), 4,26-4,06 (m, 1H), 3,86-3,46 (m, ancho, 1H), 3,46-3,20 (m, 2H), 2,46 -2,27 (m, 1H), 2,18 -1,88 (m, 2H), 1,86 -1,67 (m, 1H).
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Ejemplo 25 (2,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona 
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82 
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Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13 utilizando cloruro de 2,4-difluoro benzoílo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 59% (aceite incoloro); [\alpha]_{D}^{20} = +104º (c=1,1, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,51 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 388,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 336 K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,05 (dd, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,15 (dd, 2H), 6,98-6,80 (m, 2H), 5,13-3,72 (m, ancho, 2H), 3,57 -3,41 (m, 1H), 3,32 -3,14 (m, 2H), 2,41-2,26 (m, 1H), 2,09 -1,57 (m, 3H).
Ejemplo 26 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazo-5-il]-piperidin-1-il}-(3,4,5-trifluoro-fenil)-metanona
83
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13 utilizando cloruro de 3,4,5-trifluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 63% (sólido blanco); p.f. = 139-140ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +81 (c=1,0 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,67 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 406,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 336, 300 MHz) \delta (ppm): 8,10-8,01 (m, 2H), 7,20-7,01 (m, 4H), 4,39-4,20 (m, 1H), 3,92-3,77 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,42 -3,18 (m, 2H), 2,38 -2,25 (m, 1H), 2,15-1,85 (m, 2H), 1,77 -1,59 (m, 1H).
Ejemplo 27 (3-cloro-4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
84
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13, utilizando cloruro de 3-cloro-4-fluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 56% (sólido blanco); p.f. = 123-124ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +94º (c=1,1 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 8,00 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 404,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 338 K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,12-8,00 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,34 -7,27 (m, 1H), 7,21-7,10 (m, 3H); 4,445-4,25 (m, 1H), 3,97-3,80 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,40 -3,18 (m, 2H), 2,39-2,26 (m, 1H), 2,12 -1,86 (m, 2H), 1,77-1,58 (m, 1H).
Ejemplo 28 {(S)-3-[3(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazo-5-il]-piperidin-1-il}-(2-fenil-2H)-pirazol-3-il)-metanona
85
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13 utilizando cloruro de 1-fenil-1H-pirazol-5-carbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 34% (aceite incoloro); [\alpha]_{D}^{20} = +69º (c=0,5 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,19 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 418,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 338K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,10-7,98 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,48 -7,31 (m, 3H); 7,19-7,09 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 5,02 -4,03 (m, ancho, 1H), 3,91 -2,53 (m, ancho, 4H), 2,42-1,68 (m ancho, 3H), 1,20-0,78 (m ancho, 1H).
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Ejemplo 29 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-2-fenil-2H)-[1,2,3]triazol-4-il)-metanona 
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86 
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Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13 utilizando cloruro de 5-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-carbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 20% (aceite blanquecino); [\alpha]_{D}^{20} = +86º (c=0,3 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 8,20 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 433,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 338 K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,15 -7,95 (m, 4H), 7,55 -7,28 (m, 3H), 7,22-7,07 (m, 2H), 5,50-4,75 (m, ancho, 1H), 4,57-4,40 (m ancho, 1H), 3,83-3,65 (m, 1H), 3,56-3,15 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,47-2,29 (m, 1H), 2,23-1,66 (m, 3H).
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Ejemplo 30 (4-fluoro-3-metil-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona 
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87 
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Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13 utilizando cloruro de 3-metil-4-fluoro-benzoílo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como en el ejemplo 12).
Rendimiento: 52% (sólido blanco); p.f. = 106-107ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +99º (c=1,2 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,76 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 384,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 338 K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,11-8,00 (m, 2H), 7,31-7,08 (m, 4H), 7,02 (dd, 1H), 4,49 -4,32 (m, 1H), 4,06 -3-91 (m, 1H), 3,51 dd, 1H), 3,33-3,17 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,10-1,84 (m, 2H), 1,77-1,58 (m, 1H).
Ejemplo 31 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanona
88
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13 utilizando cloruro de 5-(2-piridinil)-2-tiofencarbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 13% (polvo blanquecino); p.f. = 116-117ºC; LCMS (Tr): 5,25 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 435,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 8,59 (d ancho, 1H), 8,06 (dd, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,15 (dd, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,57, (m, 1H), 3,36-3,24 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,09 -1,89 (m, 2H), 1,83-1,67 (m, 1H).
Ejemplo 32 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-metil-tiofen-2-il)-metanona
89
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13 utilizando cloruro de 3-metil-tiofen-2-carbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 54% (sólido blanquecino); p.f. = 90-92ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +75º (c=095, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 5,58 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 372,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, \delta (ppm): 8,06 (dd, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,15 (dd, 2H), 6,83 (d, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,04 - 1,85 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 1H).
Ejemplo 33 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metanona
90
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13 utilizando cloruro de 1-metil-1H-pirrol-2-carbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 64% (polvo beige); p.f. = 84-85ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +101º (c=1,2 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 5,53 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 355,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 8,06 (dd, 2H), 7,16 (dd, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,09 (dd, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,08-1,86 (m, 2H), 1,77-1,61 
\hbox{(m, 1H).}
Ejemplo 34 Ciclopentil-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
91
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13 utilizando cloruro de ciclopentano-carbonilo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 91% (aceite espeso); [\alpha]_{D}^{20} = +95º (c=1,2 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,41 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 344,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 343 K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,07 (dd, 2H), 7,15 (dd, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,21-3,07 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,36 -2,24 (m, 1H), 2,05 -1,51 (m, 11H).
Ejemplo 35 (3,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il]-metanona
92
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 13 utilizando cloruro de 3,4-difluoro-benzoílo como el cloruro de acilo de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 59% (sólido blanco); p.f. = 120-121ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +105º (c=1,0 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,6 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 388,0;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,06 (dd, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,22 -7,11 (m, 4H), 4,36 (d ancho, 1H), 2,92 (d ancho, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,37 -3,19 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,12 -1,86 (m, 2H), 1,68 (m, 1H).
Ejemplo 36 Benzotiazol-6-il-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
93
Se mantuvo en agitación orbital (IKA Vibrax VXR). durante toda la noche una mezcla de hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (100 mg, 0,35 mmoles, ya preparado anteriormente en el ejemplo 12), ácido benzotiazol-6-carboxílico (70 mg, 0,38 mmoles), HOAT (72 mg, 0,52 mmoles), PS-DCC (ex Argonaut Technologies, 0,59 g, 0,70 mmoles, carga = 1,2 mmoles/g) y DIEA (90 mL, 0,52 mmoles) en diclorometano deshidratado (6 mL). Se eliminó por filtración la resina y se lavó repetidamente con diclorometano; se lavó el filtrado con HCl 1N (10 mL x 2 veces) y con K_{2}CO_{3} 5% (acuoso) (10 mL x 2 veces), a continuación, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente; DCM/MeOH 95/5) para dar 50 mg de benzotriazol-6-il-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
Rendimiento: 35% (polvo blanco); p.f. = 63-64ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +105º (c=1,0 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 5,39 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 409,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 9,08 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,16 (dd, 2H), 5,00-3,71 (m ancho, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,10 - 1,87 (m, 2H), 1,72 (m, 1H).
Ejemplo 37 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-tiazol-2-il-metanona
94
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 36 utilizando ácido 2-tiazolcarboxílico como el ácido de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 55% (polvo blanquecino); p.f. = 94-95ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +127º (c=0,9 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 5,54 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 359,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 8,05 (m, ancho, 2H), 7,89 (m, ancho, 1H), 7,53 (m, ancho, 1H), 7,15 (dd, 2H), 5,41, 4,94, 4,38, 4,04 y 3,44 (m, ancho, 3H), 3,34 (m, ancho, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,13-1,92 (m, ancho, 2H), 1,78 (m, 1H).
Ejemplo 38 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-metil-tiazol-5-il)-metanona
95
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 36 utilizando ácido 4-metil-tiazol-5-carboxílico como el ácido de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 76% (polvo amarillo); p.f. = 122-124ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +101º (c=0,55 CHCl_{3});
LCMS (Tr): 5,08 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 373,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 8,75 (s, 1H), 8,06 (dd, 2H), 7,16 (dd, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,35-3,19 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 2,08 -1,88 (m, 2H), 1,70 (m, 1H).
Ejemplo 39 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-morfolin-4-il-piperidin-3-il)-metanona
96
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 36 utilizando ácido 6-morfolinonicotínico como el ácido de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 20% (polvo blanquecino); p.f. = 112-114ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +111º (c=0,55 CHCl_{3});
LCMS (Tr): 4,96 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 438,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 8,31 (d, 1H), 8,06 (dd, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,16 (dd, 2H), 6,63 (d, 1H), 4,51 (m, 1H); 4,11 (m, 1H), 3,81 (dd, 4H), 3,59 (dd, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,05 -1,86 (m, 2H), 1,69 (m, 1H).
Ejemplo 40 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il]-(1H-indol-5-il)-metanona
97
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 36 utilizando ácido indol 5-carboxílico como el ácido de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 44% (sólido blanco); p.f. = 191-192ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +107º (c=0,85 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 5,44 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 391,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,19 (s ancho, 1H), 8,06 (dd, 2H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (dd, 2H), 6,59 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,33-3,18 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,07 -1,85 (m, 2H), 1,73 (m, 1H).
Ejemplo 41 2-(4-fluoro-fenil)-1-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-etanol
98
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 36 utilizando ácido 4-fluorofenilacético como el ácido de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 37% (aceite transparente); [\alpha]_{D}^{20} = +68º (c=0,6 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 5,58 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 384,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,06 (dd, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,16 (dd, 2H), 6,99 (dd, 2H), 4,65, 4,03, 3,47 67 y 3,00 (m, ancho, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,19 (ddd, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,49 (m, 1H).
Ejemplo 42 3-(4-fluoro-fenil)-1-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-propan-1-ona
99
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 36 utilizando ácido 3-(4-fluorofenil)-propiónico como el ácido de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 50% (polvo blanco); p.f. = 83-84ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +80º (c=1,32 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 5,68 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 398,4;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,06 (dd, 2H), 7,17 (dd, 2H), 7,15 (dd, 2H), 6,95 (dd, 2H), 4,71, 3,93 y 3,44 (m, ancho, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,06 (m ancho, 1H), 2,98 (dd, 2H), 2,67 (dd, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,55 (m, 1H).
Ejemplo 43 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-isoquinoleín-3-il-metanona
100
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 36 utilizando ácido isoquinoleín-3-carboxílico como el ácido de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12).
Rendimiento: 56% (aceite blanco); [\alpha]_{D}^{20} = +150º (c=0,8 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 5,59 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 403,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,23 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (m, ancho, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,13 (dd ancho, 2H), 5,01, 4,51 y 4,18 (m ancho, 2H), 3,77-3,26 (m ancho, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,18 -1,78 (m, ancho, 3H).
Ejemplo 44 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-quinoxalin-6-il-metanona
101
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 36 utilizando ácido 6-quinoxalincarboxílico como el ácido de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12). Se obtuvo {(S)-3-[3-[(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il]}-quinoxalin-6-il-metanona puro tras la purificación a través de un cartucho de gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,2).
Rendimiento: 83% (sólido blanco); [\alpha]_{D}^{20} = +120º (c=1,0 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,0 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 494,0;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 330K 300 MHz) \delta (ppm): 8,88 (dd, 2H), 8,06 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,15 (dd, 2H), 4,47 (m ancho, 1H), 4,02 (m, ancho, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,44 -3,23 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,14 -1,88 (m, 2H), 1,74 (m, 1H).
Ejemplo 45 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-benzoimidazol-6-il-metanona
102
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 36 utilizando ácido benzimidazol-5-carboxílico como el ácido de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12). Se obtuvo {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-benzoimidazol-6-il-metanona puro tras la purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,2).
Rendimiento: 5% (sólido blanco); p.f. = 110-115ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +115º (c=1,0 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 6,28 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 392,0;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 9,56 y 8,38 (s, 1H), 8,11-7,97 (m, 4H), 7,97-7,82 (m, 1H), 7,60-7,46 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,42 (m, ancho, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,11-1,84 (m, 2H), 1,72 (m, 1H).
Ejemplo 46 (4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
103
46(A) Éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico
Se añadió a una solución de 2,4,6-trifluorobenzonitrilo (1,5 g, 9,6 mmoles) en EtOH (5 mL), hidroxilamina (50% en peso de solución acuosa, 2,5 mL, 38 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó la solución a reflujo durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar N-hidroxi-2,4,6-trifluoro-benzamidina que fue utilizado inmediatamente para la siguiente etapa.
Se agitó una mezcla de N-hidroxi-2,4,6-trifluoro-benzamidina (9,6 mmoles), ácido S-1-Boc-piperidina-3-carboxílico (2,3 g, 9,6 mmoles), EDCl.HCl (2,87 g, 15 mmoles), HOBT (1,35 g, 9,6 mmoles) y DIEA (3,4 mL, 20 mmoles) en dioxano (10 mL) durante toda la noche a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió otra porción de HOBT (1,35 g), EDCl.HCl (2,87 g) y DIEA (3,4 mL) y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 2 horas. A continuación, se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL), se separaron las capas y se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua (50 mL x 2 veces) y con NaOH 1N (50 mL x 2 veces). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. La purificación del producto bruto por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente DCM/hexano/MeOH 50/50/0,2) dio 0,7 g de éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carboxílico.
Rendimiento: 20%; LCMS (Tr): 10,10 min (Método B); EM (ES+) dio m/z: 384,4;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, 333K) \delta (ppm): 6,80 (m, 2H), 4,29 (d ancho, 1H), 3,93 (ddd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,19 (tt, 1H), 3,02 (ddd, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,99 -1,79 (m, 2H), 1,70-1,56 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
46(B) Hidrocloruro de S-3-[3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina
Se disolvió éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(2,4,6-trifluorofenil)-[1,2,4][oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (0,2 g, 0,52 mmoles) en diclorometano (3 mL) y se añadieron gota a gota 5 mL de HCl 4N (solución en dioxano). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 165 mg (rendimiento: 100%) de hidrocloruro de 3-[3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina como un sólido blanco.
LCMS (Tr): 4,80 min (Método B); EM (ES+) dio m/z 284,4.
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46(C) (4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
Se añadieron a una suspensión de hidrocloruro de S-3-[3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (165 mg, 0,52 mmoles) en diclorometano deshidratado (3 mL), trietilamina (154 mL, 1,09 mmoles) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (62 mL, 0,52 mmoles), gota a gota, a 0ºC. Se dejó templar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se trató la solución con HCl 0,5 N (5 mL) y se separaron las fases. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con HCl 0,5 N (5 mL), NaOH 1N (5 ml) y agua (5 mL), a continuación, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente; hexano/acetato de etilo 8:1) para dar 50 mg del compuesto del título. La posterior purificación por HPLC preparativa (columna: SymmetryPrep C18, 7 uM, 19 x 300 mm; fase móvil A: agua/acetonitrilo/TFA 900/100/0,5, fase móvil B: agua/acetonitrilo/TFA 100/900/0,5, flujo: 20 mL/min) dio 25 mg de 4-(fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
Rendimiento: 12% (aceite espeso); LCMS (Tr): 7,0 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 406,0;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 7,45 (m, 2H), 7,18-7,00 (m, 2H), 6,90-6,75 (m, 2H), 4,40 (d ancho, 1H), 3,95 (d, ancho, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,37-3,20 (m, 2H), 2,40 -2,20 (m, 1H), 2,15 -1,85 (m, 2H), 1,78-1,55 (m, 1H).
Ejemplo 47 (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona 
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104 
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47(A) Éster terc-butílico de ácido S-3-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46 (A), partiendo de 3-ciano-piridina. Se obtuvo éster terc-butílico de ácido S-3-(3-piridin-3-il-[1,24]oxadiazol-5-il)-piperidina puro tras la trituración en éter dietílico/pentano 1:1 (rendimiento 29%).
LCMS (Tr): 6,49 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 331,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 \delta (ppm): 9,32 (d, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,37 (ddd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 4,28 (d, ancho, 1H), 3,93 (ddd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,18 (tt, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,00-1,81 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 1H).
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47(B) Dihidrobromuro de S-3-(5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46(B), partiendo de éster terc-butílico de ácido S-3(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-carboxílico (rendimiento: 100%).
LCMS (TR): 1,78 min (Método B); EM (ES+) dio m/z: 231,1
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47(C) (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46(C), partiendo de dihidrocloruro de S-3-(5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina y utilizando cloruro de 4-fluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección. Se obtuvo (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona puro tras la purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 99/0,1).
Rendimiento: 98% (sólido gomoso blanco); [\alpha]_{D}^{20} = +105º(c=1, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 5,8 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 353,0;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 9,30 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,3 (m, 1H), 7,55-7,35 (m, 3H), 7,20-7,0 (m, 2H); 4,50 (d ancho, 1H); 4,0 (d ancho, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,35-3,15 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,15-1,80 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 1H).
Ejemplo 48 (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona 
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105 
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48(A) Éster terc-butílico de ácido S-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46(A), partiendo de 4-ciano-piridina. Se obtuvo éster terc-butílico de ácido S-3(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico puro tras la trituración en hexano/éter dietílico 1:1 (rendimiento: 68%).
LCMS (Tr): 6,56 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 331,1
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48(B) Dihidrocloruro de S-4(5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46(B), partiendo de éster terc-butílico de ácido S-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico (rendimiento: 100%).
LCMS (Tr): 1,44 min (Método B): EM (ES+) dio m/z: 231,1
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48(C) (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-12-il]-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46(C) partiendo de dihidrocloruro de S-4-(5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina y utilizando cloruro de 4-fluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección. Se obtuvo (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona puro tras la purificación por cromatografía instantánea (fueron necesarias 2 columnas sucesivas en las siguientes condiciones: gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 99/1/0,1).
Rendimiento: 38% (sólido blanco); p.f. = 113-115ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +112º (c=1,62 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 5,55 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 353,0;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,79 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,10 (dd, 2H), 4,45 (d, ancho, 1H); 3,97 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,35-3,21 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,11-1,86 (m, 2H), 1,70 (m, 1H).
Ejemplo 49 {(S)-3-[3-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-fluorofenil)-metanona
106
49(A) Éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carboxílico
Se añadió a una mezcla de 2,4-difluorobenzonitrilo (1,39 g, 10 mmoles) y DIEA (5,13 ml, 30 mmoles) en EtOH (15 ml) 2,12 g de hidrocloruro de hidroxilamina (30 mmoles) y se calentó la reacción a 70ºC durante 48 horas. Se eliminó la mitad del disolvente a presión reducida. Se vertió la mezcla en DCM (100 ml) y agua (30 ml). Se añadieron 2,5 ml de NaOH 1N hasta que el pH alcanzó 9-10. Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa con DCM. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar N-hidroxi-2,4-difluoro-benzamidina que fue utilizado sin posterior purificación para la siguiente etapa.
Se agitó una mezcla de N-hidroxi-2,4-difluoro-benzamidina (10 mmoles), ácido S-1-Boc-piperidin-3-carboxílico (2,3 g, 10 mmoles), EDCl, HCl (2,87 g, 15 mmoles), HOBT (1,35 g, 10 mmoles) y DIEA (3,4 mL, 20 mmoles) en dioxano (10 mL) durante toda la noche a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL), se separaron las fases y se lavó la fase orgánica sucesivamente con agua (50 mL x 2 veces) y con NaOH 1N (50 mL x 2 veces). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. La purificación del producto bruto por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/hexano/MeOH 50/50/0,2) dio 2,4 g de éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carboxílico.
Rendimiento: 66%; LCMS (Tr): 7,93 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 366,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,05 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 4,27 (d ancho, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,31 (dd, 1H), 3,17 (tt, 1H), 3,03 (ddd, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 2H), 1,77-1,53 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
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49(B) Hidrocloruro de S-3-[3-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina
Se disolvió éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carboxílico (0,22 g, 0,6 mmoles) en diclorometano (3 mL) y se añadieron 5 mL de HCl 4N (solución en dioxano), gota a gota. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 180 mg (rendimiento: 100%) de hidrocloruro de S-3-[3-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina como un sólido blanco.
LCMS (TR): 4,67 min (Método B); EM (ES+) dio m/z: 266,2
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49(C) {(S)-3-[3-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona
Se añadió a una suspensión de hidrocloruro de S-3-[3-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (180 mg, 0,6 mmoles) en diclorometano deshidratado (5 mL), trietilamina (180 mL, 1,26 mmoles) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (71 mL, 0,6 mmoles) gota a gota a 0ºC. Se dejó templar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se trató la solución con NCl 0,5 N (5 mL) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con HCl 0,5 N (5 mL), NaOH 1N (5 mL) y agua (5 mL), a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente DMC/hexano MeOH 50/50/0,2) para dar 50 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 86% (sólido gomoso blanco); [\alpha]_{D}^{20} = +106º (c=1,05 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,13 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 388,0;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,00 (m, 1H), 7,50-7,35 (m, 2H), 7,15-6,90 (m, 4H), 4,4 (d ancho, 1H), 3,95 (d, ancho, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,35 -3,15 (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 1H).
Ejemplo 50 (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-naftalen-1-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
107
50(A) Éster terc-butílico de ácido S-3-(3-naftalen-1-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(A), partiendo de 1-cianonaftaleno. Se obtuvo éster terc-butílico de ácido S-3-(3-naftalen-1-il-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico puro tras la trituración en éter dietílico/hexano 1:1 y a continuación, cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH 99,8/0,2) (rendimiento: 66%).
LCMS (Tr): 8,64 min (Método A); EM (ES+) dio m/z/: 380,1.
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50(B) Hidrocloruro de S-3-(3-naftalen-1-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(B), partiendo de éster terc-butílico de ácido S-3-(3-naftalen-1-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-carboxílico (rendimiento 100%).
LCMS (Tr): 5,42 min (Método B); EM (ES+) dio m/z: 280,1.
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50(C) (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-naftalen-1-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(C) partiendo de hidrocloruro de S-3-(3-naftalen-1-il-[1,2,4][oxadiazol-5-il)-piperidina y utilizando cloruro de 4-fluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección. Se obtuvo (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-naftalen-1-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona puro tras la cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/hexano/MeOH 50/50/0,2).
Rendimiento: 83% (sólido gomoso blanco); [\alpha]_{D}^{20} = +88º (c=1,28 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,6 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 402,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3},333K, 300 MHz \delta (ppm): 8,90 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (dd, 2H), 7,60-7,40 (m, 5H), 7,15-7,00 (m, 2H); 4,50 (d ancho, 1H), 4,00 (d, ancho, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,40 -3,15 (m, 2H), 2,45 -2,30 (m, 1H), 2,20-1,85 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 1H).
Ejemplo 51 {(S)-3-[3-(2,6-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-fluorofenil)-metanona
108
51(A) Éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(2,6-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(A), partiendo de 2,6-difluorobenzonitrilo. Se obtuvo el éster terc-butílico de S-3[3-(2,6-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico puro tras la cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH 99,8/0,2) (Rendimiento: 55%). LCMS (Tr): 7,68 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 366,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 7,44 (tt, 1H), 7,02 (dd, 2H), 4,29 (d ancho, 1H), 3,94 (ddd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,19 (tt, 1H), 3,01 (ddd, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,99-1,78 (m, 2H), 1,74-1,54 (m, 1H); 1,46 (s, 9H).
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51(B) Hidrocloruro de S-3-[3-(2,6-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(B), partiendo de éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(2,6-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (rendimiento: 100%).
LCMS (Tr): 4,24 min (Método B): EM (ES+) dio m/z: 266,1
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51(C) {(S)-3-[3-(2,6-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(C) partiendo de hidrocloruro de S-3-[3-(2,6-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina y utilizando cloruro de 4-fluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección. Se obtuvo [(S)-3-[3-(2,6-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona puro por cromatografía instantánea (2 columnas sucesivas en las mismas condiciones: gel de sílice, eluyente: DCM/hexano/MeOH 50/50/0,2).
Rendimiento: 60% (aceite espeso); [\alpha]_{D}^{20} = +97º (c=1,14 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,10 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 388,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 328K, 300 MHz) \delta (ppm): 7,50 -7,39 (m, 3H), 7,12-6,98 (m, 4H), 4,41 (d ancho, 1H), 3,99 (d ancho, 1H), 3,54 (dd, 1H)(, 3,35 -3,21 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,11-1,87 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 1H).
Ejemplo 52 (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-[3(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
109
52(A) Éster terc-butílico de ácido S-3[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(A), partiendo de 2-metoxibenzonitrilo. Se obtuvo éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico puro por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo 8/2) (rendimiento 39%).
LCMS (Tr): 7,19 min (Método A); EM (ES+) dio m/z 360,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 7,97 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 4,33 (d ancho, 1H), 3,97 (ddd, 1H), 3,95 (s, 3H); 3,28 (dd, 1H), 3,15 (tt, 1H), 2,98 (ddd, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,98-1,79 (m, 2H), 1,69-1,53 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
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52(B) Hidrocloruro de S-3-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(B) partiendo de éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (rendimiento: 100%).
LCMS (Tr): 4,40 min (Método B): EM (ES+) dio m/z: 260,1
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52(C) (4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(C) partiendo de hidrocloruro de S-3-[3-(2-metoxi-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina y utilizando cloruro de 4-fluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección. Se obtuvo (4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il)-metanona puro por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo 6/4).
Rendimiento: 47% (sólido gomoso); [\alpha]_{D}^{20} = +88 (c=0,98 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,33 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 382,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 7,93 (dd, 1H); 7,49-7,39 (m, 3H), 7,12-7,01 (m, 4H), 4,40 (d, ancho, 1H), 4,00 (d, ancho, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,09 -1,86 (m, 2H), 1,68 (m, 1H).
Ejemplo 53 (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-naftalen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
110
53(A) Éster terc-butílico de ácido S-3-(3-naftalen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(A) partiendo de 2-cianonaftaleno. Se obtuvo éster terc-butílico de ácido S-3-(3-naftalen-1-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico puro tras la cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/hexano/MeOH 50/50/0,2) (rendimiento 58%).
LCMS (Tr): 8,72 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 380,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,61 (s ancho, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,97-7,82 (m, 3H), 7,57 -7,48 (m, 2H), 4,32 (d ancho, 1H), 3,95 (ddd, 1H); 3,36 (dd, 1H), 3,19 (tt, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,02-1,82 (m, 2H); 1,71-1,58 (m, 1H).
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53(B) Hidrocloruro de S-3-(3-naftalen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(B) partiendo de éster terc-butílico de ácido S-3(3-naftalen-2-il[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico (rendimiento 100%).
LCMS (Tr): 5,96 min (Método B); EM (ES+) dio m/z: 280,1
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53(C) (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-naftalen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(C) partiendo de hidrocloruro de S-3-(3-naftalen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina y utilizando cloruro de 4-fluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección. Se obtuvo (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-naftalen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona puro tras la cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo 8/2).
Rendimiento: 14% (sólido blanco); p.f. = 142-143ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +123º (c=1,025 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,97 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 402,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,59 (s, ancho, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,97-7,84 (m, 3H), 7,59 -7,49 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,10 (dd, 2H), 4,45 (d ancho, 1H), 4,01 (d ancho, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,14-1,89 (m, 2H); 1,78-1,65 (m, 1H).
Ejemplo 54 (4-fluoro-fenil-[(S)-3-(3-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
111
54(A) Éster terc-butílico de ácido S-3-(3-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(A) partiendo de 4-metilbenzonitrilo. Se obtuvo éster terc-butílico de ácido S-3-(3-p-tolil-[1,2,4]oxadiazo-5-il)-piperidin-1-carboxílico puro tras la trituración en hexano/éter dietílico 1/1 (rendimiento: 78%).
LCMS (Tr): 11,0 min (Método B); EM (ES+) dio m/z: 344,4;
^{1}H RMN (CDCl_{3} 333K, 300 MHz)\delta (ppm): 7,96 (d, 2H), 7,26 (d, 2H); 4,28 (d ancho, 1H), 3,93 (ddd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,13 (tt, 1H), 3,01 (ddd, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,97-1,78 (m, 2H); 1,69 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
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54(B) Hidrocloruro de S-3-(3-p-tolil-[1,2,4]oxadiazo-5-il)-piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(B) partiendo de éster terc-butílico de ácido S-3-(3-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico (rendimiento: 100%). LCMS (Tr): 5,3 min (Método B): EM (ES+) dio m/z 244,4.
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54(C) (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(C) partiendo de hidrocloruro de S-3-(3-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina y utilizando cloruro de 4-fluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección. Se obtuvo (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona puro por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo 8/2).
Rendimiento: 33% (aceite espeso); [\alpha]_{D}^{20} = +106º (c=1,0 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 9,5 min (Método B); EM (ES+) dio m/z: 366,0;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 7,94 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,09 (dd, 2H), 4,40 (d ancho, 1H), 3,99 (d ancho, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,31-3,18 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,09 -1,86 (m, 2H), 1,75-1,59 (m, 1H).
Ejemplo 55 (4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piperidin-1-il)-metanona
112
55(A) Éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(A) partiendo de 2-fluorobenzonitrilo. Se obtuvo éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4[oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico puro tras la trituración en hexano/éter dietílico 1/1 (rendimiento 83%).
LCMS (Tr): 7,79 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 348,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,04 (ddd, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,25 (ddd, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,30 (d ancho, 1H), 3,94 (ddd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,18 (tt, 1H), 3,02 (ddd, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,99-1,79 (m, 2H); 1,69 -1,53 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
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55(B) Hidrocloruro de S-3-[3-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(B) partiendo de éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carboxílico (rendimiento: 100%).
LCMS (Tr): 4,7 min (Método B); EM (ES+) dio m/z: 248,1.
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55(C) (4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49 (C) partiendo de hidrocloruro de S-3-[3-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina y utilizando cloruro de 4-fluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección. Se obtuvo (4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazo-5-il]-piperidin-1-il}-metanona puro tras la cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo 8/2).
Rendimiento: 22% (aceite espeso); [\alpha]_{D}^{20} = +102º (c=1,045 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,31 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 370,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,01 (ddd, 1H), 7,52-7,41 (m, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,29 -7,18 (m, 2H), 7,09 (dd, 2H), 4,41 (d ancho, 1H), 3,99 (d, ancho, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,10 1,87 (m, 2H), 1,76-1,61 (m, 1H).
Ejemplo 56 (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
113
56(A) Éster terc-butílico de ácido S-3(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(A) partiendo de 2-ciano-piridina. Se obtuvo éster terc-butílico de ácido S-3-(3-piridin-2-il[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico puro tras la purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,2) (rendimiento 54%).
LCMS (Tr): 6,87 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 331,2;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,80 (ddd, 1H), 8,11 (ddd, 1H), 7,82 (ddd, 1H), 7,40 (ddd, 1H), 4,33 (d ancho, 1H), 3,98 (ddd, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,20 (tt, 1H), 2,99 (ddd, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,03-1,79 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
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56(B) Dihidrocloruro de S-2-(5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(B) partiendo de éster terc-butílico de ácido S-3(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico (rendimiento: 100%).
LCMS (Tr): 3,12 min (Método B); EM (ES+) dio m/z 231,2.
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56(C) (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(C) partiendo de dihidrocloruro de S-2-(5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina y utilizando cloruro de 4-fluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección.
Rendimiento: 78% (aceite espeso amarillento); [\alpha]_{D}^{20} = +103º (c=1,05 CHCl_{3}); LCMS (Tr): 656,87 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 353,0;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,79 (m, 1H), 8,09 (ddd, 1H), 7,82 (ddd, 1H), 7,47-7,37 (m, 3H), 7,08 (dd, 2H), 4,44 (d ancho, 1H), 4,05 (d ancho, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,29 (tt, 1H), 3,21 (ddd, 1H), 2,36 (m, 1HH), 2,13-1,86 (m, 2H), 1,76-1,61 (m, 1H).
Ejemplo 57 S-(4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona 
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114 
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57(A) Ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)-(S)-piperidin-3-carboxílico
Se añadió a una suspensión de hidrocloruro de ácido (S)-piperidin-3-carboxílico (0,75 g, 4,53 mmoles) en diclorometano deshidratado (30 mL), trietilamina (1,97 mL, 14,0 mmoles) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (543 mL, 4,53 mmoles) gota a gota, a 0ºC. Se mantuvo la solución resultante en agitación durante toda la noche a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, a continuación, se añadió HCl 1N (30 mL) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con HCl 1N (30 mL), con agua (30 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida para proporcionar 1,05 de ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-(S)-piperidin-3-carboxílico como un aceite amarillo, que se utilizó en la siguiente etapa sin posterior purificación.
Rendimiento: 92%; LCMS (Tr); 6,55 min (Método B); EM (ES+) dio m/z: 252,3
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57(B) Éster terc-butílico de ácido N'-[1-(4-fluoro-benzoíl)-(S)-piperidina-3-carbonilo]-hidrazincarboxílico
Se mantuvo en agitación una mezcla de ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)-(S)-piperidina-3-carboxílico (1,05 g, 4,17 mmoles), terc-butil carbazato (0,55 g, 4,17 mmoles), HOBT (0,562 g, 4,17 mmoles), EDCl.HCl (1,2 g, 6,25 mmoles) en diclorometano deshidratado (8 mL) durante toda la noche a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadió HCl 1N (30 mL) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con HCl 1N (30 mL), con NaOH 1N (30 mL x 2 veces), después con agua (30 mL). La evaporación del disolvente orgánico dio un aceite amarillo en bruto que fue purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH 70/1) para dar 0,715 g de éster terc-butílico de ácido N'-[1-(4-fluoro-benzoíl)-(S)-piperidin-3-carbonil]-hidrazincarboxí-
lico.
Rendimiento: 47% (aceite amarillo): LCMS (Tr): 6,40 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 366,2
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,04 (s, ancho, 1H), 7,47-7,36 (m, 2H); 7,12-7,01 (m, 2H), 6,42 (s, ancho, 1H); 4,12 -3,90 (m, ancho, 1H), 3,88-3,51 (m, ancho, 2H); 3,34 - 3,09 (m, ancho, 1H); 2,62-2,36 (m, ancho, 1H), 2,18 -1,84 (m, 2H), 1,81-1,64 (m, 1H); 1,47 (s, 9H), 1,52 -1,43 (m, 1H).
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57(C) Hidrocloruro de hidrazida de ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)-(S)-piperidina-3-carboxílico
Se suspendieron 0,55 g (1,5 mmoles) de éster terc-butílico de ácido N-[1-(4-fluoro-benzoíl)-(S)-piperidin-3-carbonil]-hidrazin-carboxílico en 5 mL de diclorometano y, a 0ºC, se añadieron 4 mL de HCl 4N (solución en dioxano). Se dejó templar la solución a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora y 30 minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 0,412 g de hidrazida de ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)-(S)-piperidina-3-carboxílico como un sólido blanco extremadamente higroscópico.
Rendimiento: 91%; LCMS (Tr); 5,4 min (Método B); EM (ES+) dio m/z: 266,2.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K + D_{2}O, 300 MHz) \delta (ppm): 7,41 (dd, 2H); 7,08 (dd, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 1H).
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57(D) Cloruro de 4-fluoro-N-metil-bencimidoílo
Se sometió a reflujo una suspensión de 4-fluoro-N-metil-benzamida (CAS: 701-49-5, 0,106 g, 0,69 mmoles) en cloruro de tienilo (202 mL, 2,78 mmoles) durante 1 hora y 30 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida, a continuación, se añadió tolueno y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un aceite amarillo que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa.
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57(E) S-(4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
Se añadió a una solución de cloruro de 4-fluoro-N-metil-bencimidoílo, preparada tal como se ha descrito en 58(D), en tolueno deshidratado (8 mL), hidrocloruro de hidrazida de ácido 1-(4-fluoro-benzoíl-(S)-piperidina-3-carboxílico (0,21 g, 0,69 mmoles) en trietilamina anhidra (204 mL, 1,46 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y se sometió a reflujo la mezcla resultante durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} (acuoso). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. A continuación, se purificó el producto bruto a través de dos cromatografías instantáneas sucesivas (primera columna: gel de sílice, gradiente eluyente: desde DCM/MeOH 20:1 a DCM/MeOH 4:1; segunda columna: gel de sílice, gradiente eluyente: desde acetona/acetato de etilo 1:1 hasta acetona/acetato de etilo 2:1) para dar 20 mg de S-(4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona.
Rendimiento: 8% (sólido blanco); LCMS (Tr); 6,26 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 383,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) \delta (ppm): 7,65 (dd, 2H), 7,46 (dd, 2H), 7,20 (dd, 2H), 7,10 (dd, 2H), 4,46 (m, ancho, 1H), 4,01 (m, ancho, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,98 (m, ancho, 1H), 2,28 -1,89 (m, 3H), 1,60 (m, 1H).
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Ejemplo 58 (4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piperidin-1-il}-metanona
115
58(A) N-[(S)-1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carbonil]-hidrazida de ácido 4-fluorobenzóico
Se mantuvo en agitación una mezcla de hidrocloruro de hidrazida de ácido 1-(4-fluoro-benzoíl)-(S)-piperidina-3-carboxílico, ya preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 57(C) (2,97 g, 11,2 mmoles), ácido 4-fluorobenzóico (1,68 g, 11,2 mmoles), HOBT (1,5 g, 11,2 mmoles), EDCl.HCl (3,2 g, 16,8 mmoles) y trietilamina deshidratada (5,43 mL, 39,5 mmoles) en diclorometano deshidratado (80 mL) durante toda la noche a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadió HCl 1N (80 mL) y se separaron las fases. Se separó la capa orgánica con HCl 1N (80 mL) con NaOH 1N (80 mL x 2 veces), a continuación con agua (80 mL). La evaporación del disolvente orgánico dio un aceite bruto que fue purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,2). Se purificó el compuesto obtenido tras la cromatografía de columna de nuevo por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,2) para proporcionar N'-[(S)-1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina-3-carbonil]-hidrazida de ácido 4-fluorobenzóico puro como un sólido blanco (250 mg).
Rendimiento: 6%; LCMS (Tr): 5,88 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 388,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,91 (s ancho, 1H), 8,35 (s ancho, 1H), 7,83 (dd, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,09 (dd, 2H), 4,03-3,76 (m, 3H), 3,32 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,22-1,93 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,55 (m, 1H).
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58(B) (4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piperidin-1-il}-metanona
Se irradió una mezcla de N'-[(S)-1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carbonil]-hidrazida de ácido 4-fluorobenzóico (100 mg, 0,26 mmoles), cloruro de 4-toluensulfonilo (60 mg, 0,31 mmoles), 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diaza-fosforina soportada sólida (PS-BEMP, ex Fluka, 586 mg, 1,3 mmoles, carga 2,2 mmoles/g) en tetrahidrofurano deshidratado (6 mL) por microondas en las siguientes condiciones: ciclo MW t = 1 min, P = 100W, tiempo de refrigeración = 2 min. Transcurridos 5 ciclos de microondas, se eliminó por filtración la resina y se lavó repetidamente con diclorometano. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un sólido bruto que fue purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente; hexano/acetato de etilo 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (82 mg).
Rendimiento: 85%; LCMS (Tr): 6,75 min (método A); EM (ES+) dio m/z 370,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,02 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,31-6,93 (m, 4H), 4,96-3,37 (m, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,20 -1,63 (m, 3H).
Ejemplo 59 (2-fluoro-fenil)-{(S)-3-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona 
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116 
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Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 49(C), partiendo de hidrocloruro de S-3-[3-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina y utilizando cloruro de 3,4-difluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección. Se obtuvo (2-fluoro-fenil)-{(S)-3-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona puro tras la cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 99/1/0,1).
Rendimiento: 61% (sólido gomoso); p.f.= 115-119ºC; [\alpha]_{D}^{2} = +92,2º (c = 1,14, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,25 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 388,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,01 (ddd, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,33 -7,15 (m, 5H), 4,37 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,37 -3,23 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,13-1,87 (m, 2H), 1,76-1,61 (m, 1H).
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Ejemplo 60 (4-fluoro-fenil)-{2-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin-4-il}-metanona 
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60(A) Éster terc-butílico de ácido 2-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin-4-carboxílico
Se agitó una mezcla de (R,S)-N-Boc-2-carboximorfolina (0,5 g, 2,16 mmoles), N-hidroxi-4-fluoro-benzamidina (0,333 g, 2,16 mmoles), EDCl.HCl (0,621 g, 3,24 mmoles), HOBT (0,292 g, 2,16 mmoles) y trietilamina anhidra (605 mL, 4,32 mmoles) en dioxano (7 mL) durante toda la noche a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se sometió a reflujo la mezcla durante 4 horas y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (15 mL) y agua (15 mL) y se separaron las fases. Se lavó la capa orgánica con NaOH 1N (15 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo 9/1) para dar 325 mg (rendimiento: 43%) de éster terc-butílico de ácido 2-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4][oxadiazo-5-il]-morfolin-4-carboxílico como un aceite blanco.
LCMS (Tr): 7,51 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 350,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm):8,11 (dd, 2H), 7,16 (dd, 2H), 4,83 (dd, 1H), 4,27 (m ancho, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,74 (ddd, 1H), 3,41 (m, ancho, 1H), 3,23 (ddd, 1H), 1,48 (s, 9H).
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60(B) Hidrocloruro de 2-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolina
Se disolvió éster terc-butílico de ácido 2-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin-4-carboxílico (0,325 g, 0,93 mmoles) en diclorometano (3 mL) y se añadieron 5 mL de HCl 4N (solución en dioxano), gota a gota. Se sometió a agitación la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 265 mg (rendimiento: 100%) de hidrocloruro de 2-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolina como un sólido blanco.
LCMS (Tr): 5,68 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 250,1
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta (ppm): 9,58 (s ancho, 1H), 8,09 (dd, 2H), 7,43 (dd, 2H), 5,38 (dd, 1H), 4,19 -3,97 (m, 2H), 3,71 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,30 -3,12 (m, 2H).
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60(C) (4-fluoro-fenil)-{2-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]morfolin-4-il}-metanona
Se añadieron sucesivamente a una suspensión de hidrocloruro de 2-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazo-5-il]-morfolina (0,15 g, 0,53 mmoles) en diclorometano anhidro (6 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno, trietilamina (155 mL; 1,1 mmoles) y cloruro de 4-fluorobenzoílico (62 mL, 0,53 mmoles) a 0ºC. Se dejó templar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadió HCl 1N (6 mL) y se separaron las fases. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con HCl 1N (6 mL), NaOH 1N (6 mL x 2 veces) y con agua, a continuación, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo 7/3) para dar 120 mg de (4-fluoro-fenil)-{2-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazo-5-il]-morfolin-4-il}-metanona como un sólido blanco.
Rendimiento: 61%; p.f.= 116-117ºC; LCMS (Tr): 7,33 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 372,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, 333K) \delta (ppm): 8,08 (dd, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,16 (dd, 2H), 7,12 (dd, 2H), 4,90 (dd, 1H); 4,39 (d ancho, 1H), 4,12 (ddd, 1H), 3,95 (d ancho, 1H), 3,79 (ddd, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,53 (ddd, 1H).
Ejemplo 61 (4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-l5-il]-4-metil-piperazin-1-il}-metanona
1170
61(A) Éster 1-terc-butílico de ácido piperazin-1,3-dicarboxílico
Se añadió a una solución de dihidrocloruro de ácido 2-piperazin-carboxílico (1,0 g, 4,92 mmoles) en 20 mL de agua/dioxano 1:1, NaOH 6N para ajustar el pH a 11. A continuación, se añadió una solución de BOC-ON® (1,34 g, 5,41 mmoles) en dioxano (5 mL), gota a gota, al mismo tiempo que se mantenía el pH a 11 durante la adición y se agitó la solución resultante durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron otros 0,134 g de BOC-ON® y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se diluyó el residuo con éter dietílico/agua (60 mL). Se separaron las fases y se ajustó el pH de la capa acuosa a 7 por lenta adición de HCl 1N. La evaporación de agua a presión reducida dio el compuesto del título como un sólido blanco que fue deshidratado en un horno de vacío a 50ºC y se utilizó sin posterior purificación durante la siguiente etapa.
LCMS (Tr): 3,3 min (Método B), EM (ES+) dio m/z: 231,0
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61(B) Éster terc-butílico de ácido 4-metil-piperazin-1,3-dicarboxílico
Se suspendió el producto bruto éster 1-terc-butílico de ácido piperazin-1,3-dicarboxílico (4,92 mmoles) preparado tal como se ha descrito en 62(A) en acetonitrilo deshidratado (30 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadieron formaldehído (solución acuosa al 37% en peso, 367 mL, 4,92 mmoles) y Na(OAC)_{3}BH (2,3 g, 10,82 mmoles). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación, se añadió lentamente una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} hasta que se ajustó el pH a 7. Se concentró la mezcla a sequedad a presión reducida para dar un sólido amarillo que fue utilizado sin posterior purificación para la siguiente etapa.
LCMS (Tr): 3,19 min (método B); EM (ES+) dio m/z: 245,0.
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61(C) Éster terc-butílico de ácido 3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-1-carboxílico
Se agitó una mezcla de N-hidroxi-4-fluoro-benzamidina (0,758 g, 4,92 mmoles), éster 1-terc-butílico de ácido 4-metil-piperazin-a1,3-dicarboxílico (4,092 mmoles), preparado tal como se ha descrito en 62(B), EDCl.HCl (1,41 g, 7,38 mmoles), HOBT (0,665 g, 4,92 mmoles) y trietilamina anhidra (1,38 mL, 9,84 mmoles) en dioxano (80 mL) a temperatura ambiente durante un fin de semana, bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 7 horas y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL), se separaron las fases y se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua (50 mL x 2 veces) y con NaOH 1N (50 mL x 2 veces). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. La purificación del producto bruto por cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente eluyente: desde hexano/acetato de etilo 8/2 a hexano/acetato de etilo 7/3) dio 0,312 g de éster terc-butílico de ácido 3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazo-5-il]-4-metil-piperazin-1-carboxílico como un aceite amarillo.
Rendimiento global de las tres etapas 22(A), 22(B), y 22(C): 18%.
LCMS (Tr): 7,34 min (método B); EM (ES+) dio m/z: 363,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, 328K) \delta (ppm): 8,11 (dd, 2H), 7,16 (dd, 2H), 4,01 -3,90 (m, 2H), 3,83 -3,62 (m, 3H), 3,17 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,43 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
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61(D) Dihidrocloruro de 2-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-metil-piperazina
Se introdujo gota a gota HCl 4N (3 mL, solución en dioxano) en una solución de éster terc-butílico de ácido -[3-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-1-carboxílico (0,312 g, 0,86 mmoles) en metanol (8 mL) y se mantuvo la solución con agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. La evaporación de las sustancias volátiles a presión reducida proporcionó dihidrocloruro de 2-[3-(4-fluoro-fenil)_[1,2,4][oxadiazol-5-il]-1-metil-piperazina como un sólido blanco (0,285 g).
Rendimiento: 100%; LCMS (Tr): 5,63 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 263,2
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 328K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,11 (dd, 2H), 7,16 (dd, 2H), 4,01 -3,90 (m, 2H), 3,83 -3,62 (m, 3H), 3,17 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
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61(E) (4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-1-il}-metanona
Se añadieron a una suspensión de dihidrocloruro de 2-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-metilpiperazina (0,285 g, 0,86 mmoles) en diclorometano anhidro (6 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno, trietilamina (374 mL, 2,7 mmoles) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (102 mL, 0,86 mmoles) a 0ºC. Se dejó templar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió NaOH 1N (6 mL) y se separaron las fases. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con NaOH 1N (6 mL) y con agua, después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. La purificación del producto bruto por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 99/1/0,1) dio (4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-1-il}-metanona (0,12 g).
Rendimiento: 36%; LCMS (Tr): 6,36 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 385,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 328K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,10 (dd, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,18 (dd, 2H), 7,06 (dd, 2H), 4,14-3,92 (m, 3H); 3,91-3,73 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 62 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido (S)-1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carboxílico
118
62(A) Éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-fluoro-fenilcarbamoíl)-piperidin-1-carboxílico
Se agitó una mezcla de ácido S-1-Boc-piperidin-3-carboxílico (0,3 g, 1,30 mmoles), EDCl.HCl (0,376 g, 1,96 mmoles), HOBT (0,198 g, 1,30 mmoles) en diclorometano deshidratado (6 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora, bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación se añadió 4-fluoroanilina (124 mL, 1,30 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se diluyó el residuo con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases, se lavó la capa orgánica con Na_{2}CO_{3} 2M (acuoso), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por filtración a través de un cartucho de gel de sílice (gel de sílice: 10 g, gradiente eluyente en éter de petróleo/acetato de etilo 9/1 a éter de petróleo/acetato de etilo 8/2) para proporcionar 0,35 g de éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-fluoro-fenilcarbamoíl)-piperidin-1-carboxílico.
Rendimiento: 84%; LCMS (Tr): 7,08 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 323,2
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 8,26 (s ancho, 1H), 7,53 (dd, 2H), 6,98 (dd, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,67 -3,46 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
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62(B) Hidrocloruro de ácido (S)-piperidin-3-carboxílico
Se añadió a una solución enfriada de éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-fluoro-fenilcarbamoíl)-pipieridin-1-carboxílico (0,34 g, 1,05 mmoles) en diclorometano (5 mL), gota a gota, 5,2 mL de HCl 4N (solución en dioxano) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,252 g).
Rendimiento: 92%; LCMS (Tr): 5,39 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 223,2
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta (ppm): 10,34 (s, 1H), 8,95 (s ancho, 2H), 7,63 (dd, 2H), 7,14 (dd, 2H); 3,18 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,88-1,55 (m,
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62(C) (4-fluorofenil)-amida de ácido (S)-1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carboxílico
Se añadió cloruro de 4-fluorobenzoíl (53 mL; 0,45 mmoles) a 0ºC a una solución de hidrocloruro de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido (S)-piperidin-3-carboxílico (0,116 g, 0,45 mmoles) y trietilamina (131 mL, 0,94 mmoles) en diclorometano (3 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno. Se mantuvo la mezcla de reacción con agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con HCl 1N (10 mL), con Na_{2}CO_{3} 2M (acuoso) (10 mL) y con salmuera (10 mL). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar 0,127 g de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido (S)-1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carboxílico como un sólido blanco.
Rendimiento: 82%; p.f.= 163-164ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +54,7º (c = 0,995, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 6,68 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 345,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,28 (s ancho, 1H), 7,56 (dd, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,09 (dd, 2H), 7,01 (dd, 2H), 4,05 (m ancho, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,65 (m, ancho, 1H), 3,40 (m, ancho, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,56 (m, 1H).
Ejemplo 63 (4-fluoro-fenil)-metamida de ácido (S)-1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-2-carboxílico
119
63(A) Éter terc-butílico de ácido (S)-3-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoíl)-piperidin-1-carboxílico
Se agitó una mezcla de ácido S-1-Boc-piperidin-3-carboxílico (0,3 g, 1,30 mmoles), EDCl HCl (0,376 g, 1,96 mmoles), HOBT (0,198 g, 1,30 mmoles) en dioxano (4 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadió N-metil-4-fluoro-anilina (164 mg, 1,30 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 horas y después se mantuvo con agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se diluyó el residuo con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases, se lavó la capa orgánica con Na_{2}CO_{3} 2M (acuoso), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por filtración a través de un cartucho de gel de sílice (gel de sílice: 10 g, gradiente eluyente: desde éter de petróleo/acetato de etilo 9/1 a éter de petróleo/acetato de etilo 7/3) para proporcionar 0,209 g de Éster terc-butílico de ácido (S)-3-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoíl]-piperidin-1-carboxílico.
Rendimiento: 47%; LCMS (Tr): 7,0 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 337,2
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,22-7,07 (m, 4H), 4,00 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,89 (dd, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
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63(B) Hidrocloruro de (4-fluoro-fenil)-metilamida de ácido (S)-piperidin-3-carboxílico
Se añadió a una solución enfriada de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoíl]-piperidin-1-carboxílico (0,205 g, 0,61 mmoles) en diclorometano (4 mL) gota a gota 3 mL de HCl 4N (solución en dioxano) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,16 g).
Rendimiento: 96%
LCMS (Tr): 5,37 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 237,1
^{1}H RMN (DMSO + TFA, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,98 -8,45 (m, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,28 (dd, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,16 -2,67 (m, 5H), 1,80 -1,34 (m, 4H).
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63(C) (4-fluorofenil)-metil-amida de ácido (S)-1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carboxílico
Se añadió cloruro de 4-fluorobenzoílo (47 mL, 0,40 mmoles) a 0ºC a una solución de hidrocloruro de (4-fluoro-fenil)-metil-amida de ácido (S)-piperidin-3-carboxílico (0,11 g, 0,40 mmoles) y trietilamina (112 mL, 0,80 mmoles) en diclorometano (3 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno. Se mantuvo la mezcla de reacción con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó la capa orgánica con HCl 1N (10 mL), con Na_{2}CO_{3} 2M (acuoso) (10 mL) y con salmuera (10 mL). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar 0,121 g de (4-fluoro-fenil)-metil-amida de ácido (S)-1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carboxílico como un sólido gomoso.
Rendimiento: 84% [\alpha]_{D}^{20} = +48,9º (c = 1,020, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 6,61 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 359,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 333K, 300 MHz) \delta (ppm): 7,28 (dd, 2H), 7,13 -7,00 (m, 6H), 4,06 (m, ancho, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,94 -1,66 (m, 3H), 1,28 (m, 1H).
Ejemplo 64 (E)-3-(4-fluoro-fenil)-1-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-propenona
120
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 36, utilizando ácido 4-fluorocinámico como el ácido de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12). Se obtuvo (E)-3-(4-fluoro-fenil)-1-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-propenona puro tras la trituración en éter dimetílico.
Rendimiento: 77% (sólido blanco); p.f.= 137-139ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +191,7º (c = 1,49, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,62 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 396,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 8,06 (dd, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,06 (dd, 2H), 6,87 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,08 (ddd, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,37 (ddd, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,07 (m, 1H); 1,93 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 1H).
Ejemplo 65 1-(4-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carbonil}-piperidin-1-il)-etanona
121
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 36, utilizando ácido 1-acetilpiperidin-4-carboxílico como el ácido de selección e hidrocloruro de S-3-[(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-a (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12). Se obtuvo 1-(4-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carbonil}-piperidin-1-il)-etanona puro tras la cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,1).
Rendimiento: 57% (sólido gomoso amarillo); [\alpha]_{D}^{20} = +88,3º (c = 2,23, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 6,5 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 401,2
^{1}H RMN (CDCl_{3} + D_{2}O, 330K, 300 MHz) \delta (ppm): 8,06 (dd, 2H), 7,15 (dd, 2H), 4,68 -3,73 (m, 5H), 3,65 -2,97 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,13-1,56 (m, 10H).
Ejemplo 66 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-tiofen-3-il-metanona
122
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 36, utilizando ácido tiofen-3-carboxílico como el ácido de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12). Se obtuvo {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-tiofen-3-il-metanona puro tras la cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH 99,5/0,5).
Rendimiento: 57% (sólido gomoso); [\alpha]_{D}^{20} = +79,8º (c = 0,9, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,19 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 358,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 8,07 (dd, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,15 (dd, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,32 -3,19 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,09 -1,87 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 1H).
Ejemplo 67 {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-imidazol-1-il-fenil)-metanona
123
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 36 utilizando ácido 4-(1H-imidazol-1-il)benzoico como el ácido de selección e hidrocloruro de S-3-[3-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperiidina (preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 12). Se obtuvo {(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-imidazol-1-il-fenil)-metanona puro tras la cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98,5/1,5/0,15).
Rendimiento: 64% (sólido blanquecino); [\alpha]_{D}^{20} = +125,7º (c = 1,707, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 6,66 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 418,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 8,19 (m ancho, 1H), 8,07 (dd, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,16 (dd, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,39 -3,21 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,14-1,90 (m, 2H), 1,72 (m, 1H).
Ejemplo 68 (4-fluoro-fenil)-[3-(5-fenil-tetrazol-2-il)-piperidin-1-il]-metanona
124
68(A) (4-fluoro-fenil)-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona
Se mantuvo en agitación una mezcla de 3-hidroxipiperidina (0,6 g, 5,93 mmoles), ácido 4-fluorobenzóico (0,83 g, 5,93 mmoles), HOBT (0,8 g, 5,93 mmoles), EDCl.HCl (1,7 g, 8,9 mmoles) y trietilamina deshidratada (1,66 mL, 11,86 mmoles) en diclorometano deshidratado (30 mL) durante toda la noche a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadió HCl 1N (30 mL) y se separaron las fases. Se lavó la capa orgánica con HCl 1N (30 mL) con NaOH 1N (30 mL x 2 veces), a continuación con agua (30 mL). La evaporación del disolvente orgánico dio (4-fluoro-fenil)-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona como un aceite blanco (0,7 g).
Rendimiento: 53%; LCMS (Tr): 5,49 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 224,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,43 (dd, 2H), 7,08 (dd, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,99-1,79 (m, 2H), 1,74 -1,42 (m, 2H).
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68(B) (4-fluoro-fenil)-[3-(5-fenil-tetrazol-2-il)-piperidin-1-il]-metanona
Se añadió a una solución de (4-fluoro-fenil)-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona (0,2 g, 0,89 mmoles) en tetrahidrofurano deshidratado (8 mL), trifenilfosfina (0,235 g, 0,89 mmoles) en una porción a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota diisopropilazadicarboxilato (DIAD, 175 \muL, 0,89 mmoles) a la mezcla de reacción al mismo tiempo que se enfriaba a 0ºC. Se dejó templar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, se añadieron trifenilfosfina (0,118 g, 0,45 mmoles) y diisopropil-azadicarboxilato (DIAD, 87 \muL, 0,45 mmoles) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un aceite amarillo que fue purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo 6/4). Se obtuvo (4-fluoro-fenil)-[3-(5-fenil-tetrazol-2-il)-piperidin-1-il]-metanona como un aceite espeso (132 mg).
Rendimiento: 42%; LCMS (Tr): 7,04 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 352,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, 323K) \delta (ppm): 8,12 (dd, 2H), 7,55-7,35 (m, 5H), 7,07 (dd, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,33-3,69 (m, 3H); 3,36 (m, 1H), 2,57-2,28 (m, 1H), 2,14 -1,96 (m, 1H); 1,84-1,66 (m, 1H).
Ejemplo 69 (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
125
69(A) Éster terc-butílico de ácido S-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46(A), partiendo de benzonitrilo. Se obtuvo éster terc-butílico de ácido S-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-carboxílico como un aceite beige que fue utilizado en la siguiente etapa sin posterior purificación (rendimiento: 85%).
LCMS (Tr): 7,83 min (Método A), EM (ES+) dio m/z 330,2.
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69(B) Hidrocloruro de S-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46(B) partiendo de éster terc-butílico de ácido S-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico (rendimiento 100%).
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69(C) (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46(C) partiendo de hidrocloruro de S-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina y utilizando cloruro de 4-fluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección. Se obtuvo (4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona puro tras la purificación por cromatografía a través de un cartucho de gel de sílice (gradiente de elución: desde hexano/acetato de etilo 8/2 hasta hexano/acetato de etilo 6/4).
Rendimiento: 60% (sólido blanco); p.f.= 116-118ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +99,3º (c = 0,64, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,21 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 352,2
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, 323 K)) \delta (ppm): 8,06 (m, 2H), 7,54-7,37 (m, 5H), 7,08 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,26 (ddd, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,12 -1,59 (m, 3H).
Ejemplo 70 (3,4-difluoro-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
126
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46(C) partiendo de hidrocloruro de S-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina y utilizando cloruro de 3,4-difluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección. Se obtuvo (3,4-difluoro-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona puro tras la purificación por cromatografía a través de un cartucho de gel de sílice (gradiente de elución: desde hexano/acetato de etilo 8/2 hasta hexano/acetato de etilo 6/4).
Rendimiento: 31% (sólido blanco); p.f.= 149-151ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +111,7º (c = 0,55, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,33 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 370,2
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, 323K) \delta (ppm): 8,06 (dd, 2H), 7,53 -7,42 (m, 3H), 7,35 -7,11 (m, 3H), 4,36 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,557 (dd, 1H), 3,49-3,16 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,14-1,56 (M, 3H).
Ejemplo 71 (4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il)-metanona
127
71(A) Éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46(A) partiendo de 4-nitrobenzonitrilo. Se obtuvo éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico como un sólido amarillo y se utilizó en la siguiente etapa sin posterior purificación (rendimiento 83%).
LCMS (Tr): 7,93 min (Método A); EM (ES+) dio m/z: 375,1.
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71(B) Hidrocloruro de S-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46(B), partiendo de éster terc-butílico de ácido S-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piperidina-1-carboxílico (rendimiento: 100%).
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71(C) (4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piperidin-1-il)-metanona
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46(C) partiendo de hidrocloruro de S-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina y utilizando cloruro de 4-fluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección. Se obtuvo (4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona puro tras la purificación por cromatografía a través de un cartucho de sílice (gradiente eluyente: desde hexano/acetato de etilo 8/2 a hexano/acetato de etilo 6/4).
Rendimiento: 68% (sólido amarillo); p.f.= 162-164ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +111,5º (c = 1,14, CHCl_{3});
LCMS (Tr): 7,29 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 397,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, 323K) \delta (ppm): 29 (dd, 4H), 7,43 (dd, 2H), 7,10 (dd, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,37 -3,19 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,11-1,57 (m, 3H).
Ejemplo 72 (3,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
128
Se preparó el compuesto siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 46(C), partiendo de hidrocloruro de S-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina utilizando cloruro de 3,4-difluorobenzoílo como el cloruro de acilo de selección. Se obtuvo (3,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona puro tras la purificación por cromatografía a través de un cartucho de gel de sílice (gradiente eluyente: desde hexano/acetato de etilo 8/2 a hexano/acetato de etilo 6/4).
Rendimiento: 44% (sólido amarillo); p.f.= 138-140ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +112,4º (c = 0,50, CHCl_{3}); LCMS (Tr): 7,39 min (método A); EM (ES+) dio m/z: 415,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, 328K)) \delta (ppm): 8,38 -8,19 (m, 4H), 7,35-7,10 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,48 -1,59 (m, 4H).
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Farmacología
Los compuestos que proporciona la presente invención son moduladores alostéricos positivos de mGluR5. Como tales, no parece que estos compuestos se unan al sitio de reconocimiento de glutamato ortostérico, y no activan el mGluR5 por sí mismos, sino que aumenta la respuesta de mGluR5 a una concentración de glutamato o agonista de mGluR5 cuando están presentes los compuestos de fórmula I. Es de esperar que los compuestos de fórmula I tengan su efecto en mGluR5 en virtud de su capacidad para potenciar la función del receptor.
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Ejemplo A Ensayo de unión de mGluR5 en preparación de membrana de cerebro de rata
Se examinó la actividad de los compuestos de la invención siguiendo la técnica de unión de radioligando empleando membranas corticales de rata y 2-metil-6-(feniletinil)-piridina tritiada ([^{3}H]-MPEP) como un ligando siguiendo métodos similares a los descritos en Gasparini y cols. (2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:407-409 y en Anderson y cols. (2002) J. Pharmacol. Exp. Ther. 303: 1044-1051.
Preparación de membrana
Se diseccionaron cortezas cerebrales de ratas Sprague-Dawley de 200 a 300 g (Charles River Laboratories,
L'Arbresle, Francia). Se homogenizaron los tejidos en 10 volúmenes (vol/peso) de HEPES-NaOH 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4) utilizando un disruptor Polytron (Kinematica Ag, Luzerna Suiza) y se centrifugó durante 30 minutos a 40.000 g (4ºC). Se descartó el sobrenadante y se lavó el conglomerado dos veces por resuspensión en 10 volúmenes de HEPES-NaOH 50 mM. A continuación, se recogieron las membranas por centrifugado y se lavaron antes de la resuspensión final en 10 volúmenes de HEPES-NaOH 20 mM, pH 7,4. Se determinó la concentración de proteína según el método Bradford (Ensayo de proteína Bio-Rad, Reinach, Suiza) con albúmina de suero bovino como patrón.
Experimentos de unión [^{3}H]-MPEP
Se descongelaron las membranas y se resuspendieron en el tampón de unión que contenía HEPES-NaOH 20 mM, MgCl_{2} 3 mM, CaCl_{2} 3 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4. Se llevaron a cabo los estudios de competencia incubando durante 1 hora a 4ºC: 3 mM [^{3}H]-MPEP (39 Ci/mmoles, Tocris, Cookson, Ltd, Bristol, RU, 50 \mug membrana y un intervalo de concentración de 0,003 nM-30 \muM de compuestos para un volumen de reacción total de 300 \mul. Se definió la unión no específica utilizando 30 \muM MPEP. Se terminó la reacción por filtración rápida sobre placas de filtro de fibra de vidrio (Unfilter 96 pocillos GF/B placas de filtro, Perkin-Elmer, Schwerzenbach, Suiza) utilizando 4 x 400 \mul de tampón enfriado con hielo utilizando una recogedora de células (Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, EE.UU.). Se determinó la radioactividad por espectrometría de centelleo de líquidos utilizando una lectora de placa de 96 pocillos (TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, EE.UU.).
Análisis de datos
Se generaron las curvas de inhibición utilizando un programa Prism GraphPad (Graph Ped Software Inc., San Diego, EE.UU.). Se realizaron las determinaciones IC_{50} a partir de al menos tres experimentos independientes y se obtuvieron los datos de 8 curvas de respuesta a concentración puntual utilizando un análisis de regresión lineal.
Los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de inhibir la unión [^{3}H]-MPEP en membrana cortical de rata con una IC_{50} inferior a aproximadamente 100 \muM, o menos de aproximadamente 30 uM y 10 uM y preferiblemente, menos de aproximadamente 3 uM.
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Ejemplo B Ensayo de mGluR5 en astrocitos coticales cultivados de rata
En condiciones de exposición a factores de crecimiento (factor de crecimiento de fibroblastos básicos, factor de crecimiento epidérmico), los astrocitos cultivados de rata expresan transcriptos mGluR acoplados a grupo I-Gq, en concreto mGluR5, pero ninguna de las variantes de división de mGluR1, y en consecuencia, una expresión funcional de receptores de mGluR5 (Miller y cols., (1995) J. Neurosci. 15:6103-9). La estimulación de los receptores de mGluR5 con agonistas selectivos CHPG y el bloqueo completo de la hidrólisis de fosfoinositida inducido por glutamato (PI) y la posterior movilización de calcio intracelular con un antagonista específico como MPEP confirman la expresión única de receptores de mGluR5 en esta preparación.
Esta preparación fue estabilizada y utilizada con el fin de valorar las propiedades de los compuestos de la presente invención para aumentar la movilización de Ca^{2+} inducida por glutamato sin presentar ninguna actividad significativa cuando se aplica en ausencia de glutamato.
Cultivo de astrocitos corticales primarios
Se prepararon cultivos gliales primarios a partir de cortezas de embriones Sprague-Dawley de 15 días de vida utilizando una modificación de los métodos descritos por Mc Carthy y de Vellis (1980), J. Cell Biol. 85:890-902 y Miller y cols. (1995), J. Neurosci. 15 (9): 6103-9. Se diseccionaron las cortezas y después se disociaron por trituración en un tampón esterilizado que contenía KCl 5,36 mM, NaHCO_{3} 0,44 mM, KH_{2}PO_{4} 4,17 mM, NaCl 137 mM, NaH_{2}PO_{4} 0,34 mM, 1g/L glucosa. Se colocó en placa el homogenato resultante en matraces T75 pre-revestidos con poli-D-lisina (BIOCOAT, Becton Dickinson, Biosciences, Erembodegem, Bélgica) en medio de Dulbecco modificado con Eagle (D-MEM GlutaMAX^{TM} I, Invitrogen, Basilea, Suiza) tamponado con HEPES 25 mM y 22,7 mM de NaHCO_{3}, y suplementado con 4,5 g/L de glucosa, piruvato 1 mM y 15% de suero de becerro fetal (FCS, Invitrogen, Basilea, Suiza), penicilina y estreptomicina y se incubó a 37ºC con CO_{2} al 5%. Para la posterior siembra, se redujo la suplementación de FCS a 10%. Al cabo de 12 días, se colocaron en subplaca las células por tripsinación en placas de 384 pocillos prerevestidas con poli-D-lisina a una densidad de 20.000 células por pocillo en tampón de cultivo suplementado con 5 ng/ml ?FGF (factor de crecimiento de fibroblasto básico) (Invitrogen, Basilea, Suiza) y 10 ng/ml EGF (factor de crecimiento epidérmico) (Invitrogen, Basilea, Suiza).
Ensayo de movilización de Ca^{2+} con el uso de astrocitos corticales de rata
Tras dos días de incubación, se lavaron las células con tampón de ensayo que contenía: NaCl 142 mM, KCl 6 mM, Mg_{2}SO_{4} 1 mM, CaCl_{2} 1 mM, HEPES 20 mM, 1 g/L glucosa, sulfinpirazona 0,125 mM, pH 7,4. Al cabo de 60 minutos de carga con 4 uM Fluo-4 (TefLabs, Austin, TX), se lavaron las células tres veces con 50 \mul de tampón PBS y se volvieron a suspender en 45 \mul de tampón de ensayo. A continuación, se transfirieron las placas a una lectora de placa de formación de imagen fluorométrica (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para la valoración del flujo de calcio intracelular. Después de vigilar la fluorescencia durante 15 segundos para establecer un valor de referencia, se añadieron soluciones en DMSO que contenían diversas concentraciones de compuestos representativos de la presente invención diluidos en tampón de ensayo (15 \mul de 4x diluciones) a la placa de células en ausencia o presencia de glutamato 1 \muM: glutamato 1 \muM, la concentración que da un 20% de la respuesta máxima de glutamato (EC_{20}) en las condiciones del experimento realizado por los autores de la invención y de acuerdo con los datos publicados fue la concentración utilizada para detectar las propiedades del modulador alostérico positivo de los compuestos de la presente invención. La concentración de DMSO final en el ensayo fue 0,3%. En cada uno de los experimentos, se llevó un seguimiento de la fluorescencia en función del tiempo durante 3 minutos y se analizaron los datos utilizando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Se midió también los datos puntuales dos veces.
Análisis de los datos
Se generaron las curvas de concentración-respuesta de los compuestos representativos de la presente invención en presencia de EC_{20} de glutamato utilizando el programa Prism GraphPad (Grapha Pad Software Inc., San Diego, EE.UU.). Se ajustaron las curvas a una ecuación logística de cuatro parámetros (Y = abajo + (arriba-abajo)
((1+10^((LogEC50-X)*Hillslope) permitiendo las determinaciones de los valores EC_{50}. Se realizó cada una de las curvas utilizando una muestra por triplicado por dato puntual y 8 concentraciones.
Los datos presentados en la figura 1 representan la capacidad de 3 \muM de lo ejemplos #2, #55 y #56 de aumentar la estimulación inducida por 1 \muM de glutamato en un cultivo celular que expresa mGluR5 cortical primario. Los ejemplos #12, #55 y #56 no tienen actividad agonista significativa estadísticamente cuando se someten a ensayo en ausencia de glutamato, en comparación con el valor de tampón.
Cada gráfico de barras es la media y S.E.M (error típico) de datos puntuales por triplicado y son representativos de tres experimentos independientes.
En la figura 1 se muestra un aumento de la movilización de Ca^{2+} inducida por glutamato 1 \muM en astrocitos cultivados de rata en presencia de 3 \muM de los ejemplos #12, 55 y 56 de la presente invención.
Los resultados que se muestran en el ejemplo A y el ejemplo B demuestran que los compuestos descritos en la presente invención no tienen un efecto de por sí en mGluR5, sino que cuando se añaden los compuestos junto con un agonista de mGluR5, como glutamato o CHPG, se potencia de manera significativa el efecto medido en comparación con el efecto del agonista en solitario a la misma concentración. Por otra parte, los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de inhibir la unión de un modulador alostérico negativo mGluR5 en una preparación de membrana cortical de rata, una propiedad recientemente descrita para 3,3'-difluorobenzaldazina (DFB), otro modulador alostérico mGluR5 positivo (O'Brien JA y cols., (2003) Mol Pharmacol., 64: 731-40). Por otra parte, DFB no es capaz de inhibir la unión de [3H]-quisqualato con el sitio de glutamato ortostérico (O'Brien JA y cols (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-40). Tomados en conjunto, estos datos indican que los compuestos de la presente invención son moduladores alostéricos positivos de receptor mGluR5 en una preparación nativa y no parecen unirse al sitio de unión ortostérico del receptor.
Según esto, se espera que los moduladores alostéricos positivos proporcionados en la presente invención aumenten la eficacia de glutamato o agonistas de mGluR5 en el receptor de mGluR5. Por consiguiente, se espera que estos moduladores alostéricos sean útiles para el tratamiento de diversos trastornos psiquiátricos y neurológicos asociados con la disfunción de glutamato que se vaya a tratar aquí descrita, así como otras que se pueden tratar con dichos moduladores alostéricos positivos.
Ejemplo C Modelos animales de esquizofrenia Modelo de esquizofrenia de fenciclidina (PCP)
Los aumentos de la ambulación locomotora inducida por PCP se consideran de forma extendida como un modelo animal de esquizofrenia. Este modelo se basa en la evidencia de que fenciclidina induce un síndrome de tipo esquizofrenia en los seres humanos que incluye un aumento de las conductas motoras, una interrupción del sistema cognitivo y un deterioro de la memoria activa (Steinpreis RE (1996) Behav Br Res. 74: 45-55; Abi-Saab y cols. (1998) Pharmacopsychiatry, 31: 104-109). Por otra parte, se ha demostrado también que los fármacos antipsicóticos que son eficaces en el tratamiento de esquizofrenia reducen el efecto de activación locomotora de PCP (Gleason & Shannon (1997) Psychopharmacology, 129: 79-84). Estos resultados demuestran que la activación locomotora inducida por PCP es un modelo útil para la detección selectiva de compuestos que pueden ser útiles en el tratamiento de esquizofrenia.
Modelo de esquizofrenia de anfetamina
Los aumentos de la ambulación locomotora inducidos por anfetamina son conocidos y su uso está muy extendido como modelo de los síntomas positivos de la esquizofrenia. Este modelo se basa en la evidencia de que la anfetamina aumenta las conductas motoras y puede inducir un estado psicótico en los seres humanos (Yui y cols. (2000) Ann NY Acad Sci 914:1-12). Por otra parte, se sabe que que los aumentos de la actividad locomotora inducidos por anfetamina se bloquean con fármacos antipsicóticos que son efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia (Arnt (1995) Eur. J. Pharmacol., 285:55-62). Estos resultados demuestran que la activación locomotora inducida por anfetamina constituye un útil modelo para la detección selectiva de compuestos que pueden ser útiles en el tratamiento de la esquizofrenia.
Sujetos: Se realizaron los estudios de la presente invención de acuerdo con las medidas de uso y cuidado de los animales de Addex Pharmaceuticals y de acuerdo con las leyes y directivas de Suiza que rigen el cuidado y uso de animales. Se agruparon en jaulas ratones C57BL6/j macho (20-30 g) de 7 semanas de edad en el momento del suministro en una instalación con la temperatura y la humedad controladas en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad durante al menos 7 días antes de su uso. Se facilitó a los ratones acceso a la comida y el agua ad libitum salvo durante el período en el que se realizaron los experimentos de la actividad locomotora.
Valoración de la actividad locomotora (ambulatoria): Se sometieron a ensayo los efectos de los compuestos en la activación locomotora inducida por PCP y por anfetamina en los ratones. Se sometió a ensayo la actividad locomotora en los ratones enjaulados en cajas de plástico blancas de 35 cm x 35 cm cuadradas con paredes de 40 cm de altura. Se llevó un seguimiento de la actividad locomotora (ambulaciones) con un sistema de vídeotrecking (Video Track, Viewpoint, Champagne au Mont d'Or, Francia) con el que se registraron los movimientos ambulatorios de los ratones. los ratones desconocían el aparato antes de la prueba. Durante los días de ensayo, se administraron los compuestos de ensayo (10, 30, 50 o 100 mg/kg i.p. (intraperitoneal)) o el vehículo 120 minutos antes de PCP (5 mg/kg s.c. (sub-cutáneo)), anfetamina (3,0 mg/kg s.c.) o inyección salina. Se colocó a los ratones en cajas para determinar la actividad locomotora inmediatamente después de la inyección de PCP, anfetamina o vehículo de solución salina y se midió su actividad locomotora, definida como la distancia recorrida en centímetros (cm) durante 60 minutos.
Administración de compuesto: Se prepararon los compuestos como una microsuspensión en agua esterilizada (60% de volumen final) y Labrafil M1944 CS (aceite de hueso de albaricoque - Gattefossé, Saint Priest, Francia) (40% de volumen final) y se administró en un volumen de 10 ml/kg. Los ratones tratados con compuesto-vehículo recibieron el volumen equivalente de solución vehículo i.p. en ausencia de compuesto añadido. Se disolvió hidrocloruro de PCP (Sigma, Suiza) en solución salina y se administró en una dosis de 5 mg/kg s.c. en un volumen de 10 ml/kg. Los animales tratados con PCP-vehículo recibieron un volumen equivalente de vehículo de solución salina inyectado s.c. Se disolvió sulfato de D-anfetamina (Amino AG, Neuenhof, Suiza) en solución salina y se administró en una dosis de 3,0 mg/kg s.c. en un volumen de 10 ml/kg. Los ratones tratados con D-anfetamina-vehículo recibieron un volumen equivalente de vesícula salina inyectada s.c.
Análisis estadísticos: Se llevaron a cabo los análisis estadísticos utilizando un programa informático estadístico GraphPad PRISM (Graph-Pad, San Diego, CA, EE.UU.). Se analizaron los datos utilizando un análisis de varianza de una sola dirección (ANOVA) siguiendo de varias comparaciones corregidas con Bonferroni post-hoc, cuando fue apropiado. El nivel de significancia fue establecido en p<0,05.
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Efecto de los compuestos en la actividad locomotora inducida por PCP en ratones
En la figura 2 se muestran los datos de dichos experimentos utilizando un compuesto representativo.
La figura 2 demuestra como el compuesto representativo de la invención atenuó significativamente el aumento de la actividad locomotora inducida por PCP (f = 13,39, df = (2,45), n = 16/grupo) a una dosis de 100 mg/kg i.p.
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Efecto de los compuestos en la actividad locomotora inducida por anfetamina en ratones
En la figura 3 se muestran los datos de un experimento en el que se utilizó un compuesto representativo.
La figura 3 demuestra que el compuesto representativo de la invención atenuó significativamente el aumento de la actividad locomotora inducia por anfetamina (f = 13,04, df = (4,82) n = 8-33 ratones por grupo) a dosis de 50 y 100 mg/kg i.p.
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Resumen de los datos in vivo
Los datos que se han presentado demuestran que los compuestos de fórmula 12 representativos atenúan de manera significativa los efectos hiperlocomotores de PCP y anfetamina, dos modelos animales de esquizofrenia ampliamente aceptados. Estos resultados corroboran el potencia de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de esquizofrenia y trastornos relacionados.
Los compuestos de la presente invención son moduladores alostéricos de receptores mGluR5, son útiles para la producción de medicaciones, especialmente para la prevención o tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central, así como otros trastornos modulados por este receptor.
Los compuestos de la invención se pueden administrar o bien en solitario o bien combinándolos con otros agentes farmacéuticos efectivos en el tratamiento de los estados patológicos que se han mencionado.
Ejemplos de formulación
Los ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son las siguientes:
1) Tabletas
Compuesto del ejemplo 12
5 a 50 mg
Fosfato dicálcico
20 mg
Lactosa
30 mg
Talco
10 mg
Estearato de magnesio
5 mg
Almidón de patata
hasta 200 mg
En este ejemplo, se puede reemplazar el compuesto del ejemplo 12 por la misma cantidad de cualquiera de los ejemplos 1 a 72 descritos.
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2) Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de manera que cada 1 mililitro contenga de 1 a 5 mg de uno de los compuestos de los ejemplos descritos, 50 mg de carboximetil celulosa sódica, 1 mg de benzoato sódico, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
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3) Solución inyectable
Se prepara una composición parenteral por agitación de 1,5% en peso del ingrediente activo de la invención en 10% en volumen de propilen glicol y agua.
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4) Pomada
Compuesto del ejemplo 12
5 a 1000 mg
Alcohol estearílico
3 g
Lanolina
5 g
Petróleo blanco
15 g
Agua
hasta 100 g
En este ejemplo, se puede reemplazar el compuesto 12 por la misma cantidad de cualquiera de los ejemplos 1 a 72 descritos.
No se debe considerar que las variaciones razonables se salen del marco de la invención. Para las personas especializadas en este campo será evidente, por consiguiente, que la invención así descrita puede variarse en muchos sentidos.

Claims (24)

1. Un compuesto que presenta la fórmula I-G:
129
en la que:
R_{1} y R_{2} representan independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, arilalquilo, heteroarilalquilo, hidroxi, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o R_{1} y R_{2} en combinación puede formar un anillo cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, un enlace carbonilo C=O o un enlace doble de carbono;
P y Q se seleccionan cada uno de ellos independientemente y representan un grupo arilo o heteroarilo de fórmula:
130
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente sustituyentes hidrógeno, halógeno, -CN, nitro, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{1}-C_{6}, alquinilo de C_{1}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, -heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilo, -OR_{8}, -N R_{8}R_{9}, -C(=(NR_{10})NR_{8}R_{9}; N(=NR_{10})NR_{8}R_{9}; -NR_{8}COR_{9}, NR_{8}CO_{2}R_{9}; NR_{8}SO_{2} R_{9}, -NR_{10}CONR_{8}R_{9}, -SR_{8}, -S(=O)R_{8}, -S(=O)_{2}NR_{8}R_{9}, -C(=O)R_{8}, -C(=O)NR_{8}R_{9}, -C(=NR_{8})R_{9}, o C(=NOR_{8})R_{9}; estando opcionalmente combinados dos sustituyentes con los átomos que intervienen para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico estando cada anillo sustituido opcionalmente por 1-5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(alquilarilo C_{1}-C_{3}), -O(alquilheteroarilo C_{1}-C_{3}), -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilarilo C_{0}-C_{3}) o -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilheteroarilo
C_{0}-C_{3});
R_{8}, R_{9}, R_{10} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; estando cualquiera de ellos sustituido opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo de C_{1}-C_{6}-O(alquilo-C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquiloC_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquiloC_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), N-(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6}) (arilo);
D, E, F, G y H representan independientemente -C(R_{3})=, -CR_{3})=C(R_{4})-, C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R_{3})- o -S-;
A es azo -N=N, etilo, etenilo, etinilo, -NR_{8}C(=O)-, NR_{8}S(=O)_{2}, -C(=O)NR_{8}-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR_{8}-,
-C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=NR_{8})NR_{9}-, C(=ONOR_{8})NR_{9}-, -NR_{8}C (=NOR_{9})-, =N-O-, -O-N=CH o un grupo arilo o heteroarilo de fórmula:
131
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} representan independientemente un grupo carbono, oxígeno, nitrógeno, azufre o un enlace doble;
D, E, F, G y H son independientemente como se han definido anteriormente en A;
B representa un enlace simple, -C(=O)-alquilo C_{0}-C_{2}; -C(=O)-alquenilo C_{2}-C_{6}; C-(=O)-alquinilo C_{2}-C_{6}; -C(=O)-O-, C(=O)NR_{8}-alquilo C_{0}-C_{2}; -C(=NR_{8})NR_{9}-S(=O)-alquilo C_{0}-C_{2}; -S(=O)alquilo C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}NR_{8}-alquilo C_{0}-C_{2}; C(=NR_{8})-alquilo C_{0}-C_{2}; -C(=NOR_{8})-alquilo C_{0}-C_{2}; o -C(=NOR_{8})NR_{9}-alquilo C_{0}-C_{2};
R_{8} y R_{9} son independientemente como se han definido antes;
J representa -C(R_{11}, R_{12}), -O-, N-(R_{11})- o -S-;
R_{11}, R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}; cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}; alquenilo de C_{2}-C_{6}; alquinilo de C_{2}-C_{6}; haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes independientes halógeno, CN, alquilo de C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquilo de C_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), -N(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6})(arilo);
Cualquier N puede ser N-óxido;
o sales, hidratos, o solvatos de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables, pero excluyendo los siguientes compuestos:
4-(3-fenil-oxadiazol-5-il)-N-(4-bromofenil)-aminocarbonil piperidina
N-benzoíl-3-(3,4-dimetoxifenil-aminocarbonil)-piperidin-4-ona
N-(3-cianofeniltrimetilcarbonil)-4-(3-(2,3-diclorofenil)-pirazo-5-il)piperidina.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula I-H.
132
en la que:
R_{1} y R_{2} representan independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, arilalquilo, heteroarilalquilo, hidroxi, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o R_{1} y R_{2} en combinación puede formar un anillo cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, un enlace carbonilo C=O o un enlace doble de carbono;
P y Q se seleccionan cada uno de ellos independientemente y representan un grupo arilo o heteroarilo de fórmula:
133
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente sustituyentes hidrógeno, halógeno, -CN, nitro, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{1}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, -heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilo, -OR_{8}, -N R_{8}R_{9}, -C(=(NR_{10})NR_{8}R_{9}; N(=NR_{10})NR_{8}R_{9}; -NR_{8}COR_{9}, NR_{8}CO_{2}R_{9}; NR_{8}SO_{2} R_{9}, -NR_{10}CONR_{8}R_{9}, -SR_{8}, -S(=O)R_{8}, -s(=O)R_{8}, -S(=O)_{2}NR_{8}R_{9}, -C(=O)_{2}R_{8}, -C(=O)NR_{8}R_{9},
-C(=NR_{8})R_{9}, o C(=NOR_{8})R_{9}; estando opcionalmente combinados dos sustituyentes con los átomos que intervienen para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico estando cada anillo sustituido opcionalmente por 1-5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(alquilarilo C_{1}-C_{3}), -O(alquilheteroarilo C_{1}-C_{3}), -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilarilo C_{0}-C_{3}) o -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilheteroarilo C_{0}-C_{3});
R_{8}, R_{9}, R_{10} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; estando cualquiera de ellos sustituido opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo de C_{1}-C_{6,} -O(alquilo-C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquiloC_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquiloC_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), N-(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C3-C7) o -N(alquilo C_{0}-C_{6}) (arilo);
D, E, F, G y H y P y Q representan independientemente -C(R_{3})-, -C(R_{3})=C(R_{4})-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R_{3});
D, E y G en A son independientemente tal como se ha definido para A en la reivindicación 1;
B representa un enlace simple, -C(=O)-alquilo C_{0}-C_{2}; -C(=O)-alquenilo C_{2}-C_{6}; C-(=O)-alquinilo C_{2}-C_{6}; -C(=O)-O-, C(=O)NR_{8}-alquilo C_{0}-C_{2}; -C(=NR_{8})NR_{9}-S(=O)-alquilo C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}-alquilo C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}NR_{8}-alquilo C_{0}-C_{2}; C(=NR_{8})-alquilo C_{0}-C_{2}; -C(=NOR_{8})-alquilo C_{0}-C_{2}; o -C(=NOR_{8})NR_{9}-alquilo C_{0}-C_{2};
R_{8} y R_{9} son independientemente como se han definido antes;
J representa -C(R_{11}, R_{12}), -O-, N-(R_{11})- o -S-;
R_{11}, R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}; cicloalquilo de C_{3}-C_{8}; cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}; alquenilo de C_{2}-C_{6}; alquinilo de C_{2}-C_{6}; haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes independientes halógeno, CN, alquilo de C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{8}), -O(cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquilo de C_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), -N(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6})(arilo);
Cualquier N puede ser N-óxido;
o sales, hidratos, o solvatos de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que presenta la fórmula I-I:
134 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R_{1} y R_{2} representan independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, arilalquilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o R_{1} y R_{2} en combinación pueden formar un enlace carbonilo C=O o un enlace doble de carbono;
P y Q se seleccionan cada uno de ellos independientemente y representan un grupo arilo o heteroarilo de fórmula:
135
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente sustituyentes hidrógeno, halógeno, -CN, nitro, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, -heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilo, -OR_{8}, -N R_{8}R_{9}, -C(=(NR_{10})NR_{8}R_{9}; N(=NR_{10})NR_{8}R_{9}; -NR_{8}COR_{9}, NR_{8}CO_{2}R_{9}; NR_{8}SO_{2} R_{9}, -NR_{10}CONR_{8}R_{9}, -SR_{8}, -S(=O)R_{8}, -S(=O)_{2}R_{6}, -S(=O)_{2}NR_{8}R_{9}, -C(=O)R_{8}, -C(=O)NR_{8}R_{9}, -C(=NR_{8})R_{9}, o C(=NOR_{8})R_{9}; estando opcionalmente combinados dos sustituyentes con los átomos que intervienen para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico estando cada anillo sustituido opcionalmente por 1-5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo C_{1}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(alquilarilo C_{1}-C_{3}), -O(alquilheteroarilo C_{1}-C_{3}), -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilarilo C_{0}-C_{3}) o -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilheteroarilo C_{0}-C_{3});
R_{8}, R_{9}, R_{10} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; estando cualquiera de ellos sustituido opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo de C_{1}-C_{6}-O(alquilo-C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquiloC_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquiloC_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), N-(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C3-C7) o -N(alquilo C_{0}-C_{6}) (arilo);
D, E, F, G y H representan independientemente -C(R_{3})=, C-R_{3})=C(R_{4})-, C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R_{3})- o -S-;
B representa un enlace simple, -C(=O)-alquilo C_{0}-C_{2}; -C(=O)-alquenilo C_{2}-C_{6}; C-(=O)-alquinilo C_{2}-C_{6}; -C(=O)-O-, C(=O)NR_{6}-alquilo C_{0}-C_{2}; -C(=NR_{8})NR_{9}-S(=O)-alquilo C_{0}-C_{2}; -S(=O)-alquilo de C_{0}-C_{2}; -S(=O)_{2}NR_{8}-alquilo C_{0}-C_{2}; C(=NR_{8})-alquilo C_{0}-C_{2}; -C(=NOR_{8})-alquilo C_{0}-C_{2}; o -C(=NOR_{8})NR_{9}-alquilo C_{0}-C_{2}; y
R_{8} y R_{9} son independientemente como se han definido antes;
J representa -C(R_{11}, R_{12}), -O-, N-(R_{11})- o -S-;
R_{11}, R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}; cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}; alquenilo de C_{2}-C_{6}; alquinilo de C_{2}-C_{6}; haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo de C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquilo de C_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), -N(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6})(arilo);
Cualquier N puede ser N-óxido;
o sales, hidratos, o solvatos de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 que presenta la fórmula I-J:
136
en la que:
P y Q se seleccionan cada uno de ellos independientemente y representan un grupo arilo o heteroarilo de fórmula:
137
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente sustituyentes hidrógeno, halógeno, -CN, nitro, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{8}, -heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilo, -OR_{8}, -N R_{8}R_{9}, -C(=(NR_{10})NR_{8}R_{9}; N(=NR_{10})NR_{8}R_{9}; -NR_{8}COR_{9}, NR_{8}CO_{2}R_{9}; NR_{8}SO_{2} R_{9}, -NR_{10}CONR_{8}R_{9}, -SR_{8}, -S(=O)R_{8}, -S(=O)_{2}R_{8}R_{9}, -S(=O)_{2}NR_{8}R_{9}, -C(=O)R_{8}, -C(=O)_{2}R_{8},
-C(=O)NR_{8}R_{9}, -C(=NR_{8})R_{9}, o C(=NOR_{8})R_{9}; estando opcionalmente combinados dos sustituyentes con los átomos que intervienen para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico estando cada anillo sustituido opcionalmente por 1-5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(alquilarilo C_{1}-C_{3}), -O(alquilheteroarilo C_{1}-C_{3}), -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilarilo C_{0}-C_{3}) o -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilheteroarilo C_{0}-C_{3});
R_{8}, R_{9}, R_{10} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; estando cualquiera de ellos sustituido opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo de C_{1}-C_{6,} -O(alquilo-C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquiloC_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquiloC_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), N-(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6}) (arilo);
D, E, F, G y H representan independientemente -C(R_{3})=, C-(R_{3})=C(R_{4})-, C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R_{3})- o -S-;
J representa -C(R_{11}, R_{12}), -O-, N-(R_{11})- o -S-;
R_{11}, R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}; cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}; alquenilo de C_{2}-C_{6}; alquinilo de C_{2}-C_{6}; haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes independientes halógeno, CN, alquilo de C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquilo de C_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), -N(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6})(arilo);
Cualquier N puede ser N-óxido;
o sales, hidratos, o solvatos de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que presenta la fórmula I-K
\vskip1.000000\baselineskip
138 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
P y Q se seleccionan cada uno de ellos independientemente y representan un grupo arilo o heteroarilo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente sustituyentes hidrógeno, halógeno, -CN, nitro, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6},
-heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilo, -OR_{8}, -NR_{8}R_{9}, -C(=(NR_{10})NR_{8}R_{9}; N(=NR_{10})NR_{8}R_{9}; -NR_{8}COR_{9},
NR_{8}CO_{2}R_{9}; NR_{8}SO_{2}R_{9}, -NR_{10}CONR_{8}R_{9}, -SR_{8}, -S(=O)R_{8}, -S(=O)_{2}R_{8}; -S(=O)_{2}NR_{8}R_{9}, -C(=O)R_{8}, -C(=O)NR_{8}R_{9},
-C(=NR_{8})R_{9}, o C(=NOR_{8})R_{9}; estando opcionalmente combinados dos sustituyentes con los átomos que intervienen para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico estando cada anillo sustituido opcionalmente por 1-5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo C_{1}-C_{6} -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(alquilarilo C_{1}-C_{3}), -O(alquilheteroarilo C_{1}-C_{3}), -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilarilo C_{0}-C_{3}) o -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilheteroarilo C_{0}-C_{3});
R_{8}, R_{9}, R_{10} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; estando cualquiera de ellos sustituido opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo de C_{1}-C_{6}-O(alquilo-C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquiloC_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquiloC_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), N-(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6}) (arilo);
D, E, F, G y H representan independientemente -C(R_{3})=, C-(R_{3})=C(R_{4})-, C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R_{3})- o -S-;
J representa -C(R_{11}, R_{12}), -O-, N-(R_{11})- o -S-;
R_{11}, R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}; cicloalquilo de C_{3}-C_{8}; cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}; alquenilo de C_{2}-C_{6}; alquinilo de C_{2}-C_{6}; haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes independientes halógeno, CN, alquilo de C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{8}), -O(cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquilo de C_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{8}), -N(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6})(arilo);
Cualquier N puede ser N-óxido;
o sales, hidratos, o solvatos de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables.
\newpage
6. Un compuesto según la reivindicación 1 que presenta la fórmula I-L:
140 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
P y Q se seleccionan cada uno de ellos independientemente y representan un grupo arilo o heteroarilo de fórmula:
141
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente sustituyentes hidrógeno, halógeno, -CN, nitro, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, -heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilo, -OR_{8}, -N R_{8}R_{9}, -C(=(NR_{10})NR_{8}R_{9}; N(=NR_{10})NR_{8}R_{9}; -NR_{8}COR_{9}, NR_{8}CO_{2}R_{9}; NR_{8}SO_{2} R_{9}, -NR_{10}CONR_{8}R_{9}, -SR_{8}, -S(=O)R_{8}, -S(=O)_{2}R_{8}; -S(=O)_{2}NR_{8}R_{9}, -C(=O)R_{8}, -C(=O)NR_{8}R_{9}, -C(=NR_{8})R_{9}, o C(=NOR_{8})R_{9}; estando opcionalmente combinados dos sustituyentes con los átomos que intervienen para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico estando cada anillo sustituido opcionalmente por 1-5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(alquilarilo C_{1}-C_{3}), -O(alquilheteroarilo C_{1}-C_{3}), -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilarilo C_{0}-C_{3}) o -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilheteroarilo C_{0}-C_{3});
R_{8}, R_{9}, R_{10} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; estando cualquiera de ellos sustituido opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo de C_{1}-C_{6}-O(alquilo-C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquiloC_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquiloC_{0}-C_{8})(alquilo C_{0}-C_{6}), N-(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6}) (arilo);
D, E, F, G y H representan independientemente -C(R_{3})=, C-(R_{3})=C(R_{4})-, C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R_{3})- o -S-;
J representa -C(R_{11}, R_{12}), -O-, N-(R_{11})- o -S-;
R_{11}, R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}; cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}; alquenilo de C_{2}-C_{6}; alquinilo de C_{2}-C_{6}; haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, alquilo de C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquilo de C_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), -N(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6})(arilo);
Cualquier N puede ser N-óxido;
o sales, hidratos, o solvatos de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 que presenta la fórmula I-M:
\vskip1.000000\baselineskip
142
en la que:
P y Q se seleccionan cada uno de ellos independientemente y representan un grupo arilo o heteroarilo de fórmula:
143
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente sustituyentes hidrógeno, halógeno, -CN, nitro, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6},
-heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilo, -OR_{8}, -NR_{8}R_{9}, -C(=(NR_{10})NR_{8}R_{9}; N(=NR_{10})NR_{8}R_{9}; -NR_{8}COR_{9},
NR_{8}CO_{2}R_{9}; NR_{8}SO_{2}R_{9}, -NR_{10}CONR_{8}R_{9}, -SR_{8}, -S(=O)R_{8}, -S(=O)_{2}R_{8}, -S(=O)_{2}NR_{8}R_{9}, -C(=O)R_{8}, -C(=O)NR_{8}R_{9},
-C(=NR_{8})R_{9}, o C(=NOR_{8})R_{9}; estando opcionalmente combinados dos sustituyentes con los átomos que intervienen para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico estando cada anillo sustituido opcionalmente por 1-5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(alquilarilo C_{1}-C_{3}), -O(alquilheteroarilo C_{1}-C_{3}), -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilarilo C_{0}-C_{3}) o -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilheteroarilo C_{0}-C_{3});
R_{6}, R_{9}, R_{10} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; estando cualquiera de ellos sustituido opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo de C_{1}-C_{6}-O(alquilo-C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquiloC_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquiloC_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), N-(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6}) (arilo);
D, E, F, G y H representan independientemente -C(R_{3})=, C-(R_{3})=C(R_{4})-, C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R_{3})- o -S-;
J representa -C(R_{11}, R_{12}), -O-, N-(R_{11})- o -S-;
R_{11}, R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}; cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}; alquenilo de C_{2}-C_{6}; alquinilo de C_{2}-C_{6}; haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes independientes halógeno, CN, alquilo de C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquilo de C_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), -N(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6})(arilo);
Cualquier N puede ser N-óxido;
o sales, hidratos, o solvatos de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 que presenta la fórmula I-N
144 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
P y Q se seleccionan cada uno de ellos independientemente y representan un grupo arilo o heteroarilo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
145
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente sustituyentes hidrógeno, halógeno, -CN, nitro, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, -heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilo, -OR_{8}, -N R_{8}R_{9}, -C(=(NR_{10})NR_{8}R_{9}; N(=NR_{10})NR_{8}R_{9}; -NR_{8}COR_{9}, NR_{8}CO_{2}R_{9}; NR_{8}SO_{2} R_{9}, -NR_{10}CONR_{8}R_{9}, -SR_{8}, -S(=O)R_{8}, -S(=O)_{2}R_{8}, -S(=O)_{2}NR_{8}R_{9}, -C(=O)R_{8}, -C(=O)NR_{8}R_{9}, -C(=NR_{8})R_{9}, o C(=NOR_{8})R_{9}; estando opcionalmente combinados dos sustituyentes con los átomos que intervienen para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico estando cada anillo sustituido opcionalmente por 1-5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(alquilarilo C_{1}-C_{3}), -O(alquilheteroarilo C_{1}-C_{3}), -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilarilo C_{0}-C_{3}) o -N(alquil C_{0}-C_{6})(alquilheteroarilo C_{0}-C_{3});
R_{8}, R_{9}, R_{10} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{9}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; estando cualquiera de ellos sustituido opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo de C_{1}-C_{6}-O(alquilo-C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquiloC_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquiloC_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), N-(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6}) (arilo);
D, E, F, G y H representan independientemente -C(R_{3})=, C-(R_{3})=C(R_{4})-, C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R_{3})- o -S-;
J representa -C(R_{11}, R_{12}), -O-, N-(R_{11})- o -S-;
R_{11}, R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}; cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}; alquenilo de C_{2}-C_{6}; alquinilo de C_{2}-C_{6}; haloalquilo de C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes independientes halógeno, -CN, alquilo de C_{1}-C_{6}, -O(alquilo C_{0}-C_{6}), -O(cicloalquilalquilo de C_{3}-C_{7}), -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquilo de C_{0}-C_{6})(alquilo C_{0}-C_{6}), -N(alquilo C_{0}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{7}) o -N(alquilo C_{0}-C_{6})(arilo);
Cualquier N puede ser N-óxido;
o sales, hidratos, o solvatos de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 8, que puede existir como isómero óptico siendo dicho compuesto o bien la mezcla racémica o bien los isómeros ópticos individuales.
10. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9 en el que el compuesto se selecciona entre:
(4-fluoro-fenil)-[3-(4-fluoro-feniletinil)-piperidin-1-il]-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(S)-(4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(S)-(tiofen-2-il)-{3-([3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona
(2,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil) [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3,4,5-trifluorofenil)-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3,4,5-trifluorofenil]-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanona
Ciclopentil-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)[1,2,4] oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
Benzotiazol-6-il-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona
(4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3[5-(4-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piperidin-1-il}-metanona
(2-fluoro-fenil)-{(S)-3-[2-(3,4-difluorofenil)-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{2-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin-4-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil) [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-tiofen-3-il-metanona
(4-fluoro-fenil)-[3-(5-fenil-tetrazol-2-il)-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-(fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9, seleccionándose dicho compuesto entre:
{3-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-[3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3-fluoro-fenil)-[3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3-[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3-fluoro-fenil)-{3-[3-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(R)-(4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-fenil-tiazol-4-il)-metanona
{{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona
{(S)-3-([3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-tiadiazol-4-il-metanona
Benzotiazol-2-il-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-3-il)-metanona
(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-trifluorometili-fenil)-metanona
4-{(S)-3-[3-(4-fluorofenil-)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carbonil}-benzonitrilo
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-isoxazol-5-il-metanona
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-metanona
\newpage
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-2-fenil-2H)-[1,2,3]triazol-4-il)-metanona
(4-fluoro-3-metil-fenil)-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-metil-tiofen-2-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-tiazol-2-il-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-4-metil-tiazol-5-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(1H-indol-5-il)-metanona
2-(4-fluoro-fenil)-1-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-etanona
3-(4-fluoro-fenil)-1-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-propan-1-ona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-isoquinolin-3-il-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-quinoxalin-6-il-metanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-benzoimidazol-6-il-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-(3-naftalen-1-il-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(3,6-difluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-fluorofenil)-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-(3-naftalen-2-il-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-1-il}-metanona
(4-fluoro-fenil)-amida de ácido (S)-1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidina-3-carboxílico
(4-fluoro-fenil)-metilamida de ácido (S)-1-(4-fluoro-benzoíl)-piperidin-3-carboxílico
(E)-3-(4-fluoro-fenil)-1-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-propenona
1-(4-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-carbonil}piperidin-1-il)-etanona
{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-imidazol-1-il-fenil)-metanona
(4-fluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3,4-difluoro-fenil)-{(S)-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9, seleccionándose el compuesto entre:
(4-fluorofenil)-{(S)-3-(5-(4-fluorofenil)-isoxazol-3-il)-piperidin-1-il)metanona
(4-fluorofenil)-{(S)-3-(5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il)metanona
(4-fluorofenil)-{(S)-3-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)-piperidin-1-il)metanona
(4-fluorofenil)-{(S)-3-(4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-il}metanona
N-(1-(4-fluorobenzoíl)piperidin-3-il)-4-fluorobenzamid
(2-fluoro-fenil)-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-piperidin-1-il)metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-oxazol-2-il]-piperidin-1-il)metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il)metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-piperidin-1-il)metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-piperidin-1-il}metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il}metanona
(2-fluorofenil)-3-(5-(4-fluorofenil)-isoxazol-3-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluorofenil)-3-(5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluorofenil)-3-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluorofenil)-3-(4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-il)metanona
N-(1-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-3-il)-2-fluorobenzamid
(2-fluoro-fenil)-{3-[2-(3,4-fluoro-fenil)-soxazol-5-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(3,4-fluoro-fenil)-oxazol-2-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(3,4-fluoro-fenil)-tiazol-2-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[2-(3,4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(3,4-fluoro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluoro-fenil)-{3-[5-(3,4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluorofenil)-3-(5-(3,4-fluorofenil)-isoxazol-3-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluorofenil)-3-(5-(3,4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluorofenil)-(3-(4-(3,4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)-piperidin-1-il)metanona
(2-fluorofenil)-3-(4-(3,4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-il)metanona
N-(1-(3,4-fluorobenzoíil)piperidin-3-il)-2-fluorobenzamid.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 y vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un estado patológico en un mamífero, incluyendo el ser humano, viéndose afectado o facilitado dicho tratamiento o prevención por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos mGluR5.
15. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un estado patológico en un mamífero, incluyendo el ser humano, viéndose afectado o facilitado el tratamiento o prevención por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos mGluR5 (potenciador).
16. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos en el sistema nervioso central seleccionado del grupo que consiste en trastornos de ansiedad: agorafovia, trastornos de ansiedad generalizados (GAD), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático (PTSD), fobia social, otras fobias, trastorno de ansiedad inducido por
sustancias.
17. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en trastornos de la infancia: déficit de atención/trastorno de hiperactividad).
18. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central del grupo que consiste en trastornos de la alimentación (anorexia nerviosa, bulimia nerviosa).
19. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en trastornos del ánimo: trastorno bipolar (I y II), trastorno ciclotímico, trastorno distímico de depresión, trastorno depresivo mayor, trastorno en el ánimo inducido por sustancias.
20. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en trastornos psicóticos: esquizofrenia, trastorno alucinatorio, trastorno esquizo-afectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico inducido por sustancias.
21. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en trastornos cognitivos: delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debido a una enfermedad VIH, demencia debido a enfermedad de Huntington, demencia debido a enfermedad de Parkinson, demida de tipo Alzheimer, demencia persistente inducida por sustancias, deterioro cognitivo suave.
22. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en trastornos de la personalidad: trastorno de la personalidad obsesivo -compulsivo, trastorno esquizoide, esquizotipál.
23. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 y 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central seleccionado del grupo que consiste en trastornos relacionados con sustancias: abuso de alcohol, dependencia de alcohol, abstinencia de alcohol, delirio de abstinencia de alcohol, trastorno psicótico inducido por el alcohol, dependencia de anfetaminas, síndrome de abstinencia por anfetamina, dependencia de cocaína, síndrome de abstinencia por cocaína, dependencia de la nicotina, síndrome de abstinencia por nicotina, dependencia de opioides, síndrome de abstinencia por opioides.
24. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 12 para preparar sustancias traza para la formación de imágenes de receptores de glutamato metabotrópicos.
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