BRPI0610206A2

BRPI0610206A2 - uso de misturas de polìmeros para a produção de formulações farmacêuticas revestidas e formulação farmacêutica com revestimento polimérico misto

Info

Publication number: BRPI0610206A2
Application number: BRPI0610206-9A
Authority: BR
Inventors: Christian Meier; Karin Knuppen; Hans-Ulrich Petereit
Original assignee: Evonik Rihm Gmbh
Priority date: 2005-05-25
Filing date: 2006-03-03
Publication date: 2010-06-01
Also published as: MX363064B; ES2628962T3; SI1890682T1; MX2007014024A; KR101387835B1; CA2606587C; EP1890682B1; CN101137354B; EP1890682A1; CA2606587A1; WO2006125483A1; HK1116341A1; CN101137354A; BRPI0610206B8; IL187535A0; JP5582701B2; BRPI0610206B1; JP2008542211A; HUE032869T2; DE102005024614A1

Abstract

A presente invenção refere-se ao uso de mistura de 2 a 60% em peso de um ou mais polímeros (I) com 40 a 98% em peso de um ou mais polìmeros (II), onde o polímero (I) é um copolímero (met)acrilato, contendo 90 a 100% em peso polimerizado com radical de 40 a 95% em peso de C1-4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico e 5 a 60% em peso de unidades de monómeros (met)acrilato com um grupo aniónico com O a 10% em peso de ainda monómeros vinílicos polimerizáveis e polímero (II) é um poilmero vinila diferente de polímero (I) ou um polissacarídeo ou um derivado de um polissacarídeo, contendo 88 a 100% de unidades de monómero neutro e até 12% em peso de unidades de monómero polimerizável com grupos iónicos, para produção de uma formulação farmacêutica revestida, contendo um núcleo de agente ativo e um revestimento polimérico fabricado a partir de mistura de polímeros (I) e (II), caracterizada pelo fato de que a temperatura de transição vítrea de polímero (I) não é mais que 7000 e um perfil de liberação de agente ativo é obtido, pelo que a liberação de agente é retardada com relação a uma formulação farmacêutica com um revestimento fabricado exclusivamente de polímero (I), iniciando com o mesmo pH. A invenção ainda refere-se a uma formulação farmacêutica com um polímero (I) selecionado.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DEMISTURAS DE POLÍMEROS PARA A PRODUÇÃO DE FORMULAÇÕESFARMACÊUTICAS REVESTIDAS E FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA COMREVESTIMENTO POLIMÉRICO MISTO".

A presente invenção refere-se ao uso de misturas de polímerospara a produção de formas farmacêuticas revestidas, e a uma forma farma-cêutica com revestimento polimérico misto.

Técnica Anterior

O uso de assim chamados copolímeros metacrilatos neutros,significando copolímeros metacrilato que consistem predominantemente em(pelo menos 95%) monômeros (met)acrilato tendo radicais neutros, comometacrilato de metila ou acrilato de etila, como agentes de revestimento eligantes para formas farmacêuticas com liberação retardada de ingredienteativo é conhecido há muito tempo. Usos em misturas com dispersões aniôni-cas são descritos, por exemplo, em EP-A-152 038, EP-A-208 213 ou EP-A-617972. WO 01/68767 descreve a produção de dispersões compreendendocopolímeros de acrilato de metila neutros usando 1-10% em peso de umemulsificante não-iônico tendo um HLB de 15,2 a 17,3. Estas medidas per-mitem a produção a partir das mesmas, enquanto retendo a estabilidade dadispersão e sua distribuição de tamanho de partícula, de formulações farma-cêuticas nas quais separação de fase com formação de estruturas de cristaisé suprimida pelo emulsificante.

EP 0 152 038 A2 descreve formas farmacêuticas revestidas comrevestimentos mistos de polímeros contendo grupo carboxila solúveis emágua e polímeros formadores de filme, insolúveis em água. Os polímerospodem estar presentes em razões de 60:40 a 5:95. Por exemplo, revesti-mentos mistos de polímeros que podem consistir por um lado em partes iguaisde acrilato de etila e ácido metacrílico e por outro lado em polímeros que sãocompostos por acrilato de etila e metacrilato de metila na razão de 2 para 1são descritos.

EP-0 208 213 A1 é aproximadamente idêntico em conteúdo aEP 0 152 038 A2, mas adicionalmente mostra o efeito de alta capacidade deextensão e elasticidade de correspondentes revestimentos mistos.

EP 0 704 208 A2 descreve agentes de revestimento e ligantespara revestimentos farmacêuticos solúveis em suco intestinal. Estes são co-polímeros de 10 a 25% em peso de ácido metacrílico, 40 a 70% em peso deacrilato de metila e 20 a 40% em peso de metacrilato de metila. A descriçãomenciona não somente revestimentos monocamadas mas também sistemasde revestimento multicamadas. O últimos podem consistir em um núcleo,que compreende, por exemplo, um ingrediente ativo sensível a água ou bá-sico, têm uma camada de selagem de um material de revestimento diferentetal como éter de celulose, éster de celulose ou um polimetacrilato catiônico,por exemplo, do tipo EUDRAGIT, inter alia incluindo EUDRAGIT RS e RL, esão então adicionalmente providos com o revestimento mencionado acimasolúvel em suco intestinal.

WO 03/072087 descreve um processo para produção de umaforma farmacêutica na qual há uso de um copolímero que composto por20 a 34% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,20 a 69% em peso de acrilato de metila e0 a 40% em peso de acrilato de etila e/ou opcionalmente0 a 10% em peso de ainda monômeros vinilicamente copolime-rizáveis, com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copo-límero de acordo com ISSO 11357-2, sub-cláusula 3.3.3, não é mais que 60°C.

Pode ser vantajoso no caso individual para controle de liberaçãode ingrediente ativo para misturar ainda polímeros com o copolímero. A pro-porção de ainda polímeros na mistura pode variar dentro de amplos limites eestá entre 1 e 99%, preferivelmente entre 10 e 90% em peso, particularmen-te preferivelmente entre 25 e 85% em peso, baseado na mistura de polímeros.

Exemplos de tais ainda polímeros são: polivinil pirrolidonas, ál-coois polivinílicos, copolímeros de (met)acrilato aniônicos de metacrilato demetila e/ou acrilato de etila e ácido metacrílico (EUDRAGIT L 100, EUDRAGITS 100, EUDRAGIT L 100-55). Copolímeros (met)acrilato aniônicos de meta-crilato de metila, acrilato de metila e ácido metacrílico da técnica anterior(ver, por exemplo, EP-A 0 704 207 ou EP-A 0 704 208), sais de carbóxi metilcelulose, hidróxi propil celulose (HPMC), copolímeros de (met)acrilato neu-tros de metacrilato de metila e acrilato de etila (matéria seca de EUDRAGITNE 30 D), copolímeros de metacrilato de metila e metacrilato de butila(PLASTOID B) ou copolímeros de (met)acrilato tendo grupo amônio quater-nários (EUDRAGIT RL e EUDRAGIT RS).

WO 2004/096185 descreve um processo para a produção deuma forma farmacêutica revestida ou de uma forma farmacêutica na formade uma matriz contendo ingrediente ativo, através de processamento de umcopolímero, um ingrediente farmacêutico ativo, um núcleo que está presenteonde apropriado, e/ou aditivos farmaceuticamente costumeiros em uma ma-neira conhecida per se através de fusão, moldagem de injeção, extrusão,granulação úmida, moldagem, imersão, espalhamento, espargimento, oucompressão para render uma forma farmacêutica e/ou para render uma matrizcontendo ingrediente ativo, empregando um copolímero que é composto por:20 a 33% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,5 a 30% em peso de acrilato de metila e20 a 40% em peso de acrilato de etila e mais que 10 a 30% empeso de metacrilato de butila e opcionalmente

0 a 10% em peso de ainda monômeros vinilicamente copolime-rizáveis, onde as proporções dos monômeros adicionam até 100% em peso,com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolímero é 55a70°C.

Pode ser vantajoso no caso individual para controle de liberaçãode ingrediente ativo misturar ainda polímeros com o copolímero. A proporçãode ainda polímeros na mistura pode variar dentro de amplos limites e estáentre 5 e 95%, preferivelmente entre 10 e 90% em peso, particularmentepreferivelmente entre 25 e 85% em peso.

Exemplos de tais ainda polímeros são: polivinil pirrolidonas, ál-coois polivinílicos, copolímeros (met)acrilato aniônicos de metacrilato de me-tila e/ou acrilato de etila e ácido metacrílico (EUDRAGIT L 100, EUDRAGITS 100, EUDRAGIT L 100-55). Copolímeros de (met)acrilato aniônicos demetacrilato de metila, acrilato de metila e ácido metacrílico da técnica anteri-or (ver, por exemplo, EP-A 0 704 207 ou EP-A 0 704 208), sais de carbóximetil cleulose, hidróxi propil celulose (HPMC), copolímeros de (met)acrilatoneutros de metacrilato de metila e acrilato de etila (matéria seca de EU-DRAGIT NE 30 D), copolímeros de metacrilato de metila e metacrilato debutila (PLASTOID B) ou copolímeros de (met)acrilato tendo grupos aminoquaternários (EUDRAGIT RL e EUDRAGIT RS).

Problema e Solução

EP 0 152 038 A2 começa a partir de formas farmacêuticas comrevestimentos de polímeros contendo grupo carboxila. Estes polímeros con-tendo grupo carboxila, especialmente copolímeros de (met)acrilato contendoácido metacrílico, são resistentes a sucos gástricos e ao mesmo tempo solú-veis em suco intestinal, entretanto. Dependendo do teor de grupos carboxila,eles dissolvem em um pH específico. Formas farmacêuticas revestidas comum polímero de partes iguais de acrilato de etila e ácido metacrílico liberamo ingrediente ativo rapidamente, por exemplo, a partir de cerca de pH 5,5 emdiante. De acordo com EP 0 152 038 A2, o efeito observado sobre misturade polímeros formadores de filme, insolúveis em água é que o pH de disso-lução é mudado ascendentemente, mas as características de liberação deingrediente ativo ou o seu curso de tempo permanecem substancialmenteinalteradas. O efeito da mistura pode ser descrito como mudança de pH. Seé desejado influenciar o curso de tempo das características de liberação deingrediente ativo, isto é evidentemente possível somente através de modifi-cação de composição de monômero do polímero contendo grupo carboxila.Aquele versado na técnica de tecnologia farmacêutica é confrontado peloproblema de que somente um limitado número de polímeros é disponível.Ele pode por isso precisar desenvolver novos polímeros com novas compo-sições de monômeros de modo a obter variantes com as quais diferentescursos de tempo das características de liberação de ingrediente ativo podemser produzidos com o mesmo pH de dissolução.

Por isso foi pretendido encontrar uma solução que torne possívelmodificar em uma maneira simples o curso de tempo das características deliberação de ingrediente ativo de polímeros contendo grupo carboxila ou a-niônico sem ao mesmo tempo influenciar seu pH de dissolução.

O problema é resolvido através do uso de uma mistura de 2 a60% em peso de um ou mais polímeros (I) com 40 a 98% em peso de um oumais polímeros (II), onde polímero (I) é um copolímero de (met)acrilato com-preendendo 90 a 100% em peso de unidades polimerizadas com radical livrede 40 a 95% em peso de C1-4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico e5 a 60% em peso de unidades de monômeros (met)acrilato tendo um grupoaniônico, e 0 a 10% em peso de ainda monômeros vinilicamente polimerizá-veis, e o polímero (II) é um polímero vinila diferente de polímero (I) ou umpolissacarídeo ou um derivado de um polissacarídeo compreendendo 88 a100% de unidades de monômero neutro e até 12% em peso de unidades demonômero polimerizado tendo radicais iônicos, para a produção de umaforma farmacêutica revestida compreendendo um núcleo contendo ingredi-ente ativo e um revestimento polimérico da mistura de polímeros (I) e (II).caracterizada pelo fato de que a temperatura de transição vítrea de polímero(I) não é mais que 70°C, e um perfil de liberação de ingrediente ativo onde oingrediente ativo é liberado através de comparação com uma forma farma-cêutica revestida com polímero (I) sozinho partindo no mesmo pH porémmais lentamente é obtida.

Os copolímeros de (met)acrilato descritos em EP 0 152 038 A2,por exemplo, EUDRAGIT L ou EUDRAGIT L100-55, têm temperaturas detransição vítrea acima de 100°C. Polímeros deste tipo são impróprios comopolímero (I) para os propósitos da invenção. A invenção é baseada na reali-zação de o efeito de mudança de pH descrito em EP 0 152 038 A2 para asmisturas de polímeros ali descritas não ocorre sobre seleção de polímeroscontendo grupo carboxila ou aniônico cuja temperatura de transição vítreanão está acima de 70°C. É verificado com estes polímeros, inteiramente sur-preendentemente, o efeito de acordo com o problema do curso de tempodas características de liberação de ingrediente ativo sendo modificado semmodificação de pH de dissolução.Algumas das misturas de polímeros compreendidas são mostra-das a princípio em WO 03/072087 e WO 2004/096185. Foi assumido de a-cordo com o amplo ensinamento de EP 0 152 038 A2 que as misturas alidescritas podem conduzir a um efeito de mudança de pH que é indesejado deacordo com a invenção. O uso de misturas selecionadas de WO 03/072087e WO 2004/096185 para solução de problema estabelecido abre assim no-vas perspectivas para tecnologia farmacêutica. Aqueles versados na técnicasão capazes, partindo de características de liberação de ingrediente ativo,solúvel em suco intestinal, de polímeros contendo grupo carboxila ou aniôni-co com assinalados específicos valores de pH de dissolução de ajustar ocurso de tempo das características de liberação de ingrediente ativo via arazão de mistura dos polímeros. É possível pelo que evitar elaborados de-senvolvimentos alternativos, específicas formulações de revestimento com-plicadas ou o desenvolvimento de polímeros com alternativa composição demonômero.

Copolímeros de 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílicosão mostrados em EP 0 704 208 A2. Misturas com outros polímeros corres-pondendo ao tipo de polímero (II) aqui descrito evidentemente não forampreviamente sugeridas. Novamente, de acordo com o amplo ensinamento deEP 0 152 038 A2, pode ser esperado que tais misturas possam conduzir aoconhecido efeito de mudança de pH. Novamente, a invenção é baseada narealização de que o efeito de mudança de pH descrito em EP 0 152 038 A2para as misturas de polímeros ali descritas não ocorre sobre seleção de po-límeros contendo grupo carboxila ou aniônico cuja temperatura de transiçãovítrea não está acima de 70°C; ao contrário, o resultado é o efeito de acordocom o problema, de modificação de curso de tempo das características deliberação de ingrediente ativo sem modificação de pH de dissolução.

O problema é por isso também resolvido em particular por umaforma farmacêutica compreendendo um núcleo contendo ingrediente ativoque está revestido com um revestimento polimérico misto, caracterizado pelofato de que o revestimento mistura é uma mistura de 2 a 60% em peso deum polímero (I) com 40 a 95% em peso e um ou mais polímeros (II), caracte-rizada pelo fato de que polímero (I) é um copolímero de 10 a 30% em pesode metacrilato de metila, 50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15%em peso de ácido metacrílico, e polímero (II) é um polímero vinila diferentede polímero (I) e composto por 90 a 100% de unidades de monômero vinili-camente polimerizado neutro e pode compreender até 10% em peso de uni-dades de monômero vinilicamente polimerizado tendo radicais iônicos.

Implementação da Invenção

Razões de Mistura de polímero (I) para polímero (II)

A mistura compreende ou consiste substancialmente ou preferi-velmente 100% de 2 a 60, preferivelmente 2 a 30, % em peso de um ou maispolímero (I) e 40 a 98, preferivelmente 70 a 98, % em peso de um ou maispolímeros (II). É possível nesta faixa ajustar aproximadamente todas astransições entre os perfis de liberação de polímeros (I) e (II), de modo queuma nova alternativa para formulação de formas farmacêuticas é disponívelpara aqueles versados na técnica.

Uma mistura preferida compreende ou consiste substancialmen-te ou preferivelmente 100% de 2 a 15% em peso de um ou mais polímeros(I) com 85 a 98% em peso de um ou mais polímeros (II). Nesta faixa, surpre-endentemente mesmo uma proporção relativamente pequena do polímero (I)desvia indesejavelmente fortemente as características de liberação retarda-da de polímero (II) em uma faixa que é desejável a partir do ponto de vistaterapêutico para uma liberação aproximadamente constante, de longa dura-ção, de um grande número de ingredientes ativos nas várias seções do in-testino. A liberação do ingrediente ativo no pH no qual o polímero (I) começaa dissolver, no teste de liberação USP (USP 28-NF23), é preferivelmentemenos que 50% em 60 minutos. Em particular é benéfico para a liberação deingrediente ativo no pH no qual o polímero (I) começa a dissolver, no testede liberação USP, ser mais que 10% em 60 minutos.

Neste sentido, o grau de liberação também é sempre influencia-do pela espessura de camada do revestimento. Esta pode ser aumentada oureduzida com a razão de mistura pré-fixada de modo a controlar a liberaçãona desejada faixa.

A liberação de ingrediente ativo pode ser determinada de acordocom USP, em particular USP 28-NF23, Capítulo Genérico <711>, Dissolu-ção, Aparelho 2, (Espátula), Processo <724> "Artigos de Liberação Retarda-da (revestidos Entéricos) - Padrão de Liberação de fármaco Genérico", Pro-cesso B (100 rpm, 37°C) com a seguinte modificação: as péletes revestidasforam inicialmente testadas em fluido gástrico simulado (USP) em pH 1,2para resistência a fluido gástrico por 120 minutos, e então o tampão é trocadopara tampão fosfato de pH 7,5, equivalente a um ambiente intestinal simulado.A concentração de ingrediente ativo no meio teste pode ser determinada, porexemplo, através de fotometria, dependendo do ingrediente ativo.

Polímeros (I)

Temperatura de Transição Vítrea

A temperatura de transição vítrea de polímero (I) não é mais que70°C, preferivelmente 45 a 68°C.

Temperatura de transição vítrea significa aqui em particular atemperatura de ponto médio Tmg como definida em ISO 11357-2, subcláusu-la 3.3.3. A medição ocorre sem plastificante adicionado, com teores de mo-nômero residual (REMO) de menos que 100 ppm, com uma taxa de aqueci-mento de 10°C/minuto e sob uma atmosfera de nitrogênio.

Composição de polímero (I)

Polímeros (I) são copolímeros de (met)acrilato compreendendoou consistindo em 90 a 100, preferivelmente 95 a 100, particularmente prefe-rivelmente 100, % em peso de 40 a 95, preferivelmente 66 a 95, % em pesode unidades polimerizadas com radical livre de C-m alquil ésteres de ácidoacrílico ou metacrílico e 5 a 60, preferivelmente 5 a 34, % em peso de uni-dades de monômeros (met)acrilato tendo um grupo aniônico. É possível on-de apropriado para 0 a 10% em peso de resíduos de ainda monômeros vini-licamente polimerizáveis estarem presentes em polímero (I).

d-4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico são em parti-cular metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilatode metila, acrilato de etila, e acrilato de butila.Um monômero (met)acrilato tendo um grupo aniônico pode ser,por exemplo, ácido acrílico, mas preferivelmente ácido metacrílico.

As proporções estabelecidas dos C1-4 alquil ésteres de ácidoacrílico ou metacrílico e dos monômeros (met)acrilato tendo um grupo aniô-nico comumente adicionados até 100% em peso. Maioria de polímeros (I)comercialmente disponíveis não compreendem resíduos de ainda tipos demonômeros.

Entretanto, é adicionalmente possível, sem isto conduzir a umprejuízo ou alteração nas propriedades essenciais de polímero (I), pequenasquantidades na faixa de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5, % em peso de aindamonômeros vinilicamente copolimerizáveis tais como, por exemplo, metacri-lato de hidróxi etila ou acrilato de hidróxi etila, acrilato de butila, vinil pirroli-dona, ácido vinil malônico, estireno, álcool vinílico, acetato de vinila e/ouseus derivados estarem presentes. Entretanto, é preferido que ainda ne-nhum monômero vinilicamente copolimerizável esteja presente.

A temperatura de transição vítrea de polímero (I) não é mais que70, preferivelmente 40 a 70, particularmente preferivelmente 45 a 65, emparticular 45 a 55°C.

Temperatura de transição vítrea significa aqui em particular atemperatura de ponto médio Tmg como definida em ISO 11357-2, sub-cláusula3.3.3. A medição ocorre sem plastificante adicionado, com teores de monô-mero residual (REMO) de menos que 100 ppm, com uma taxa de aqueci-mento de 10°C/minuto e sob uma atmosfera de nitrogênio.

Dispersões / Neutralização Parcial

O polímero (I) é comumente um polímero de emulsão e é prefe-rivelmente produzido e usado na forma de uma dispersão aquosa 10 a 50por cento em peso, em particular, 20 a 40 por cento em peso. Um teor desólidos de 30% em peso é preferido como forma comercial. Neutralizaçãoparcial das unidades de ácido metacrílico pode ser dispensada para proces-samento; entretanto, é possível, por exemplo, para uma extensão de até 5ou 10 moles %, uma estabilização ou espessamento da dispersão de agentede revestimento deve ser desejada. O tamanho (raio) de partícula de látexmédio em peso é comumente 40 a 100 nm, preferivelmente 50 a 70 nm, as-sim assegurando uma viscosidade abaixo de 1000 mPa.s que é benéficapara tecnologia de processamento. O tamanho de partícula pode ser deter-minado por difração de laser, por exemplo, usando um Mastersizer 2000 (deMalvern).

Com um maior grau de neutralização, por exemplo, 10 a 50 mo-les %, ou completa neutralização, é possível converter o copolímero em umestado dissolvido.

Para preparar uma solução do copolímero aniônico é comumen-te necessário os grupos ácidos serem parcial ou completamente neutraliza-dos. O copolímero aniônico por exemplo, pode ser gradualmente agitado emágua em uma concentração final de 1 a 40% em peso e, ao mesmo tempo,ser parcial ou completamente neutralizado através de adição de uma subs-tância básica tal como, por exemplo, NaOH, KOH, hidróxido de amônio oubases orgânicas como, por exemplo, trietanolamina. Também é possívelempregar um pulverizado do copolímero ao qual uma base, por exemplo,NaOH, foi adicionada durante sua preparação para o propósito de neutrali-zação (parcial), de modo que o pulverizado é um polímero já neutralizado(parcialmente). O pH da solução está comumente acima de 4, por exemplo,na faixa de 4 a cerca de 7. Além disso também é possível que bateladas dedispersões completa ou parcialmente neutralizadas sejam misturadas comdispersões não-neutralizadas e ainda processadas na maneira descrita, istoé, a mistura pode ser usada para revestimentos ou ser inicialmente secadacongelada ou secada por espargimento para render um pulverizado.

A dispersão também pode ser, por exemplo, secada por espar-gimento ou secada congelada em uma maneira conhecida per se e ser pro-vida na forma de um pulverizado que pode ser novamente disperso (ver, porexemplo, EP-A 0 262 326). Processos alternativos são secagem por conge-lamento ou coagulação e espremendo a água em um extrusor com subse-quente granulação (ver, por exemplo, EP-A 0 683 028).

Foi surpreendentemente verificado que dispersões de copolíme-ros de pulverizados redispersos e secados por congelamento ou secadospor espargimento exibem aumentada estabilidade de cisalhamento. Isto évantajoso em particular para aplicação de espargimento. Esta vantagem éfortemente evidente em particular quando o copolímero presente na disper-são é parcialmente neutralizado na extensão de 2 a 10, preferivelmente 5 a7, moles % (baseado nos grupos ácidos presentes no copolímero). É prefe-rido adicionar NaOH para a neutralização parcial para este propósito. Umemulsificante aniônico está preferivelmente presente em uma quantidade de0,1 a 2% em peso. Lauril sulfato de sódio é particularmente preferido comoemulsificante.

Tipo de polímero (I) com 5 a 15% em peso de ácido metacrílicoPolímeros apropriados (I), mostrados em EP 0 704 208 A2, sãopolímeros (met)acrilato consistindo em 10 a 30% em peso de metacrilato demetila, 50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácidometacrílico (EUDRAGIT FS type). O pH no início da liberação específica deingrediente ativo em suco intestinal ou fluido intestinal simulado pode serestabelecido ser pH 7,0. A temperatura de transição vítrea deste polímero (I)é preferivelmente 45 a 55°C.

EUDRAGIT FS é um copolímero de 25% em peso de metacrilatode metila, 65% em peso de acrilato de metila e 10% em peso de ácido meta-crílico. EUDRAGIT FS 30 D é uma dispersão compreendendo 30% em pesode EUDRAGIT FS. A temperatura de transição vítrea Tmg de acordo com ISO11357-2, sub-cláusula 3.3.3, é cerca de 48°C.

Tipo polímero (I) com 20 a 34% em peso de ácido metacrílico epropriedades de elongação máxima

Ainda polímeros apropriados (I) são copolímeros mostrados emWO 03/072087, de

20 a 34% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,

20 a 69% em peso de acrilato de metila e

0 a 40% em peso de acrilato de etila e/ou opcionalmente

0 a 10% em peso de ainda monômeros vinilicamente copolime-rizáveis, com a condição de que as proporções de monômeros sejam esco-lhidas de modo que a temperatura de transição vítrea do copolímero de a-cordo com ISO 11357-2, sub-cláusula 3.3.3, não seja mais que 60°C. Estecopolímero de (met)acrilato é particularmente apropriado, devido suas boaspropriedades de elongação máxima, para compressão de péletes para ren-derem comprimidos.

O copolímero mencionado acima é composto em particular porunidades polimerizadas com radical livre de 20 a 34, preferivelmente 25 a33, particularmente preferivelmente 28 a 32, % em peso de ácido metacrílicoou ácido acrílico, com preferência por ácido metacrílico, 20 a 69, preferivel-mente 35 a 65, particularmente preferivelmente 35 a 55, % em peso de acri-lato de metila e opcionalmente 0 a 40, preferivelmente 5 a 35, particularmen-te preferivelmente 15 a 35, % em peso de acrilato de etila, com a condiçãode que a temperatura de transição vítrea do copolímero (medição sem plasti-ficante adicionado com um teor de monômero residual (REMO) de menosque 100 ppm, taxa de aquecimento de 10°C/minuto, atmosfera de nitrogênio)de acordo com ISO 11357-2, sub-cláusula 3.3.3 (Tmg), não é mais que 60,preferivelmente 40 a 60, particularmente preferivelmente 45 a 55°C.

O copolímero preferivelmente consiste substancialmente exclu-sivamente nos monômeros ácido metacrílico, acrilato de metila e acrilato deetila nas proporções quantitativas indicadas acima.

Entretanto, é adicionalmente possível, sem isto conduzir a umprejuízo das propriedades essenciais, que pequenas quantidades na faixade 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% em peso de ainda monômeros vinilicamentecopolimerizáveis como, por exemplo, metacrilato de metila, metacrilato debutila, acrilato de butila ou metacrilato de hidróxi etila, estarem presentes.

Também é possível empregar misturas dos ditos copolímerospara ajuste de perfis específicos de liberação ou sítios de liberação.

Os copolímeros são obtidos em uma maneira conhecida per seatravés de polimerização de volume, solução, pérola ou emulsão. Eles têmde ser colocados antes de processamento na faixa de tamanho de partículade acordo com a invenção através de apropriados processos de trituração,secagem ou espargimento. Isto pode ocorrer através de simples trituraçãode péletes extrudadas e resfriadas ou corte quente.

O uso de pulverizados pode ser vantajoso, especialmente nocaso de mistura com ainda pós ou líquidos. Itens apropriados de aparelhopara produção de pós são familiares àqueles versados na técnica, por e-xemplo, moinhos de jato de ar, moinho de discos com pinos, moinhos decompartimentos. É possível onde apropriado incluir etapas apropriadas depeneiramento. Um moinho apropriado para grandes quantidades industriaisé, por exemplo, um moinho de jato oposto (Multi N2 4200) que é operadocom uma pressão de medidor de cerca de 0,6 MPa (6 bar).

Tipo de polímero (I) com 20 a 33% em peso de ácido metacrílicocom boas propriedades mecânicas, em particular para compressão de péle-tes para renderem comprimidos.

Ainda apropriados polímeros (I) são copolímeros mostrados emWO 2004/096185, de 20 a 33% em peso ácido metacrílico e/ou ácido acrílico

5 a 30% em peso de acrilato de metila e

20 a 40% em peso de acrilato de etila e

mais que 10 a 30% em peso de metacrilato de butila, e opcio-nalmente

0 a 10% em peso de ainda monômeros vinilicamente copolimeri-záveis, onde as proporções dos monômeros adicionam até 100% em peso,

com a condição de que as proporções de monômeros são esco-lhidas de modo que a temperatura de transição vítrea do copolímero de a-cordo com ISO 11357-2, sub-cláusula 3.3.3 (temperatura de ponto médioTmg), é 55 a 70°C. Copolímeros deste tipo são particularmente apropriados,devido suas boas propriedades mecânicas, para compressão de péletes pa-ra renderem comprimidos.

O copolímero mencionado acima é composto em particular porunidades polimerizadas com radical livre de 20 a 33, preferivelmente 25 a32, particularmente preferivelmente 28 a 31, % em peso de ácido metacrílicoou ácido acrílico, com preferência para ácido metacrílico, 5 a 30, preferivel-mente 10 a 28, particularmente preferivelmente 15 a 25, % em peso de acri-lato de metila, 20 a 40, preferivelmente 25 a 35, particularmente preferivel-mente 18 a 22, % em peso de acrilato de etila, e mais que 10 a 30, preferi-velmente 15 a 25, particularmente preferivelmente 18 a 22, % em peso demetacrilato de butila, onde a composição de monômero é escolhida de modoque a temperatura de transição vítrea do copolímero seja 55 a 70°C, preferi-velmente 59 a 66, particularmente preferivelmente 60 a 65°C.

O copolímero preferivelmente consiste substancialmente e ex-clusivamente, na extensão de 90, 95 ou 99 a 100% em peso, nos monôme-ros ácido metacrílico, acrilato de metila, acrilato de etila, e metacrilato debutila nas faixas quantitativas indicadas acima.

Entretanto, é adicionalmente possível, sem isto necessariamenteconduzindo a um prejuízo das propriedades essenciais, que pequenas quan-tidades na faixa de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5, % em peso de ainda monô-meros vinilicamente copolimerizáveis como, por exemplo, metacrilato de me-tila, acrilato de butila, metacrilato de hidróxi etila, vinil pirrolidona, ácido vinilmalônico, estireno, álcool vinílico, acetato de vinila e/ou seus derivados esta-rem presentes.

Polímeros (II)

Polímero (II) é um polímero vinila diferente de polímero (I), ouum polissacarídeo ou um derivado de um polissacarídeo que é composto naextensão de 80 a 100% de unidades monômero neutro e pode compreenderaté 12% em peso de unidades monômero tendo radicais tônicos.

Polímeros Vinila

Polímero (II) pode ser um polímero vinila compreendendo 88 a100% de unidades monômero vinilicamente polimerizado neutro e até 12%em peso de unidades monômero polimerizado vinilicamente tendo radicais iônicos.

Polímero (II) pode ser um copolímero de metacrilato de metila eacrilato de etila, um copolímero de metacrilato de metila e acrilato de etila eácido metacrílico, um copolímero de metacrilato de metila, acrilato de etila eetil metacrilato de trimetil amônio, uma poli vinil pirrolidona (PVP), álcooispolivinílicos, copolímero de enxerto de álcool polivinílico - polietileno glicol(Kollicoat IR), acetato de polivinila (PVAc, Kollicoat SR), copolímero de ace-tato de vinila - vinil pirrolidona (Kollidone VA64), copolímero de acetato devinila : ácido crotônico 9:1 (VAC:CRA, Kollicoat VAC).

Polissacarídeos ou Derivados

Polímero (II) pode ser um polissacarídeo ou o derivado de umpolissacarídeo compreendendo 88 a 100% de unidades de monômero neu-tro e até 12% em peso de unidades monômero polimerizado tendo radicaisiônicos.

Polímero (II) pode ser: amido e seus derivados, hidróxi etil celu-lose (HEC, Klucel, hidróxi propil celulose (HPC), hidróxi propil metil celulose(HPMC, Pharmacoat, Metocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry), hidróxi metiletil celulose (HEMC), etil celulose (EC, Ethocel, Aquacoat, Surelease), metilcelulose (MC, Viscontram, Tilopur, Metocel), ésteres de celulose, glicolato decelulose ou uma mistura dos ditos polímeros.

Copolímeros de (met)Acrilato

Copolímeros de (met)Acrilato Neutros

Polímero (II) pode ser em particular um copolímero de (metacri-lato que é diferente de polímero (I) e compreende 88 a 100% de unidadesmonômero neutro e até 12% em peso de unidades monômero polimerizadotendo radicais iônicos.

Copolímeros de acrilato de metila neutros que foram preparadosde acordo com WO 01/68767 como dispersões usando 1-10% em peso deum emulsificante não-iônico com um HLB de 15,2 a 17,3 são preferidos. Osúltimos têm a vantagem de que uma separação de fase com formação deestruturas de cristal é suprimida pelo emulsificante.

Polímero (II) pode ser particularmente preferivelmente um copo-límero de 20 a 40% em peso de acrilato de etila e 60 a 80% em peso de me-tacrilato de metila (EUDRAGIT NE type).

Particularmente apropriado como polímero (II) é um copolímerode 30% em peso de acrilato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila(EUDRAGIT NE).

Copolímeros de (met)acrilato tendo grupos amino quaternários

Polímero (II) além disso pode ser composto por 88 a 98% empeso de C1.4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico polimerizadoscom radical livre e 12 a 2% em peso de monômeros (met)acrilato tendo umgrupo amino quaternário no radical alquila.

C1-4 alquil ésteres de ácido acrílico preferidos ou metacrílico sãoacrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila, metacrilato de butila emetacrilato de metila.

O monômero (met)acrilato particularmente preferido tendo gru-pos amino quaternários é cloreto de metil metacrilato de 2-trimetil amônio.

Polímero (II) pode ser um copolímero de 50-70% em peso demetacrilato de metila, 20-40% em peso de acrilato de etila e 12-2% em pesode cloreto de etil metacrilato de trimetil amônio (EUDRAGIT tipo RS/RL).

Um copolímero especificamente apropriado compreende 65%em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% empeso de cloreto de etil metacrilato de 2-trimetil amônio ser composto (EU-DRAGIT RS). Um copolímero especificamente apropriado compreende 60%em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 10%em peso de cloreto de etil metacrilato de 2-trimetil amônio ser composto(EUDRAGIT RL).

Péletes contendo ingrediente ativo podem ser produzidos atravésde aplicação de ingrediente ativo por meio de um processo de formação decamadas. Para este propósito, o ingrediente ativo é homogeneizado juntocom ainda excipientes (agentes de liberação de molde, onde apropriadoplastificante) e dissolvido ou suspenso em um ligante. O líquido pode seraplicado por meio de um processo de leito fluidizado o péletes placebo ououtros materiais carreadores apropriados, com evaporação do solvente ouagente de suspensão (literatura: International Journal of Pharmaceutics 143,pp. 13-23). O processo de produção pode ser seguido por uma etapa de se-cagem. O ingrediente ativo pode ser aplicado em uma pluralidade de cama-das.

Alguns ingredientes ativos, por exemplo, ácido acetil salicílico,são comercialmente disponíveis na forma de cristais de ingrediente ativo epodem ser empregados nesta forma ao invés de péletes contendo ingredien-te ativo.

Revestimentos de filme sobre péletes contendo ingrediente ativosão normalmente aplicados em aparelhos de leito fluidizado. Exemplos deformulação são mencionados neste pedido de patente. Formadores de filmesão normalmente misturados com plastificantes e agentes de liberação demolde através de um processo apropriado. É possível neste caso que osformadores de filme estejam na forma de uma solução ou suspensão. Osexcipientes para a formação de filme da mesma maneira podem ser dissol-vidos ou suspensos. Solventes ou dispersante aquosos ou orgânicos podemser usados. É adicionalmente possível usar estabilizadores para estabiliza-ção de dispersão (exemplo: Tween 80 ou outros apropriados emulsificantesou estabilizadores).

Exemplos de agentes de liberação de molde são monoestearatode glicerol ou outros derivados de ácido graxo apropriados, derivados desílica ou talco. Exemplos de plastificantes são propileno glicol, ftalatos, polie-tileno glicóis, sebacatos ou citratos, e outras substâncias mencionadas naliteratura.

É possível aplicar entre camada contendo ingrediente ativo ecamada de copolímero de acordo com a invenção uma camada de separa-ção que serve para separar ingrediente ativo e material de revestimento parao propósito de prevenção de interações. Esta camada pode consistir emformadores de filme inerte (por exemplo, HPMC, HPC ou copolímeros deácido (met)acrílico) ou, por exemplo, talco ou outras substâncias farmacêuti-cas apropriadas. Da mesma maneira é possível usar combinações de for-madores de filme e talco ou substâncias similares.

Também é possível aplicar uma camada de separação compos-ta por dispersões de copolímero parcial ou completamente neutralizadas.

Misturas para produção de comprimidos a partir de partículasrevestidas são preparadas por mistura de péletes com ligantes apropriadospara formação de comprimido, se necessário adicionando substâncias depromoção de desintegração, e se necessário adicionando lubrificantes. Amistura pode ocorrer em máquinas apropriadas. Misturadores impróprios sãoaqueles conduzindo a dano para as partículas revestidas, por exemplo, mis-turadores plowshare. Uma específica seqüência de adição dos excipientesàs partículas revestidas pode ser necessária para obtenção de apropriadoscurtos tempos de desintegração. Isto é possível através de pré-mistura departículas revestidas com o lubrificante ou agente de liberação de molde es-tearato de magnésio para tornar sua superfície hidrofobica e assim preveniradesão.

Misturas apropriadas para formação de comprimidos normal-mente compreendem de 3 a 15% em peso de um auxiliar de desintegração,por exemplo, Kollidon CL e, por exemplo, 0,1 a 1% em peso de um lubrifi-cante e agente de liberação de molde como estearato de magnésio. A pro-porção de ligante é determinada de acordo com a proporção requerida departículas revestidas.

Exemplos de ligantes típicos são Cellactose, celulose microcris-talina, fosfatos de cálcio, Ludipress, lactose ou outros açúcares apropriados,sulfatos de cálcio ou derivados de amido. Substâncias de baixa densidadede volume são preferidas.

Típicos auxiliares de desintegração (desintegrantes) são amidoreticulado ou derivados de celulose, e polivinil pirrolidona reticulada. Deriva-dos de celulose da mesma maneira são apropriados. O uso de auxiliares dedesintegração pode ser dispensado através de seleção de um ligante apro-priado.

Típicos lubrificantes e agentes de liberação de molde são estea-ratos de magnésio ou outros sais apropriados de ácidos graxos ou substân-cias mencionadas na literatura para este propósito (por exemplo, ácido láuri-co, estearato de cálcio, talco, etc). O uso de um lubrificante e agente de li-beração de molde na mistura pode ser dispensado com o uso de máquinasapropriadas (por exemplo, prensa de comprimido com lubrificação externa)ou formulações apropriadas.

Um auxiliar de aperfeiçoamento de escoamento pode ser adicio-nado onde apropriado à mistura (por exemplo, derivados de sílica coloidal,talco, etc).

A formação de comprimido pode ocorrer sobre prensas de com-primido convencionais, prensas de comprimido excêntricas ou rotatórias,com forças compressivas na faixa de 5 a 40 kN, preferivelmente 10-20 kN.

As prensas de tablete podem ser equipadas com sistemas para lubrificaçãoexterna. Sistemas especiais para enchimento de cossinete que evitam en-chimento de cossinete por meio de palhetas impulsoras são empregadosonde apropriado.

Mistura de Polímeros

Primeiramente, uma mistura de um ou mais polímeros (I) e umou mais polímeros (II) é preparada. Para este propósito, por exemplo, duassoluções orgânicas ou duas dispersões aquosas são misturadas em propor-ção. Preferivelmente, a mistura de dispersões aquosas de um ou mais depolímero (I) e um ou mais de polímero (II) é preparada. Comumente, em ca-da caso um polímero (I) e um polímero (II) serão empregados. A misturacompreende 2 a 60, preferivelmente 10 a 55, % em peso de um polímero (I)com 40 a 98, preferivelmente 45 a 90, % em peso de um ou mais polímeros(II), com as proporções totalizando 100% em peso. Comumente, mas nãoobrigatoriamente, excipientes farmaceuticamente usuais são adicionalmentemisturados, os quais são dissolvidos ou dispersos separadamente onde a-propriado.

Forma Farmacêutica

A invenção ainda refere-se a uma forma farmacêutica com umselecionado polímero (I) que não é evidente a partir de EP 0 152 038 A2. Opolímero (II) presente 'na forma farmacêutica é idêntico aos polímeros (II)aqui descritos e empregados de acordo com uso.

A invenção da mesma maneira refere-se a uma forma farmacêu-tica compreendendo um núcleo contendo ingrediente ativo que está revesti-do com um revestimento polimérico misto, caracterizada pelo fato de que orevestimento misto é uma mistura de 2 a 60% em peso de um polímero (I)com 40 a 95% em peso de um ou mais polímeros (II),

caracterizada pelo fato de que

polímero (I) é um copolímero de 10 a 30% em peso de metacrilato de metila,50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido meta-crílico, e

polímero (II) é um polímero vinila diferente de polímero (I), ou um polissaca-rídeo ou um derivado de um polissacarídeo que é composto na extensão de88 a 100% de unidades de monômero neutro e pode compreender até 12%em peso de unidade de monômero tendo radicais iônicos.

Tipo de polímero (I) com 5 a 15% em peso de ácido metacrílico

Polímeros apropriados (I) para a forma farmacêutica da invençãosão mostrados em EP 0 704 208 A2. Polímeros (I) são copolímeros de(met)acrilato consistindo em 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico(EUDRAGIT tipo FC). O pH no início da específica liberação de ingredienteativo no suco intestinal ou fluido intestinal simulado pode ser estabelecidoser pH 7,0. A temperatura de transição vítrea deste polímero (I) é preferivel-mente 45 a 55°C.

Processo geral para produção de formas farmacêuticas descritas Cores

Carreadores para os revestimentos são cápsulas, comprimidos,grânulos, péletes, cristais de forma regular ou irregular. O tamanho de grâ-nulos, péletes ou cristais está entre 0,01 e 2,5 mm, e aquele de comprimidosestá entre 2,5 e 30,00 mm. Cápsulas consistem em gelatina, amido ou derivados de celulose.

Eles comumente, compreendem a substância bioativa (ingredi-ente ativo) na extensão de até 95%, e ainda excipientes farmacêuticos naextensão de até 99,9% em peso. Processos convencionais para produçãosão compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinteriza-peletização direta (por exemplo, sobre placas) ou através de pulverizadosligantes (formação de camadas pulverizadas) sobre pérolas isentas de in-grediente ativo (nonpareilles) ou partículas contendo ingrediente ativo.

Além de ingrediente ativo, eles ainda podem compreender exci-pientes farmacêuticos: ligantes como celulose e seus derivados, polivinil pir-rolidona (PVP), umectantes, promotores de desintegração, lubrificantes, de-sintegrantes, (met)acrilatos, amido e seus derivados, solubilizantes açúcaresou outros.

Produção de uma forma farmacêutica

Péletes contendo ingrediente ativo podem ser produzidos atra-vés de aplicação de ingrediente ativo por meio de um processo de formaçãode camadas. Para este propósito, ingrediente ativo é homogeneizado juntocom ainda excipientes (agentes de liberação de molde, onde apropriadoplastificante)e dissolvido ou suspenso em um ligante. O líquido pode ser a-plicado por meio de um processo de leito fluidizado o péletes placebo ououtros materiais carreadores apropriados, com evaporação do solvente ouagente de suspensão (literatura: International Journal of Pharmaceutics 143,pp. 13-23). O processo de produção pode ser seguido por uma etapa de se-cagem. O ingrediente ativo pode ser aplicado em uma pluralidade de cama-das.

Primeiramente, uma mistura de polímero (I) e de polímero (II) épreparada. Para este propósito, por exemplo, duas dispersões são mistura-das em proporção.

Revestimentos de filme sobre péletes contendo ingrediente ativosão normalmente aplicados em aparelhos de leito fluidizado. Exemplos deformulação são mencionados neste pedido de patente. Formadores de filmesão normalmente misturados com plastificantes e agentes de liberação demolde através de um processo apropriado. É possível neste caso que osformadores de filme estejam na forma de uma solução ou suspensão. Osexcipientes para a formação de filme da mesma maneira podem ser dissol-vidos ou suspensos. Solventes ou dispersantes orgânicos ou aquosos po-dem ser usados. É adicionalmente possível usar estabilizadores para estabi-lização da dispersão (exemplo: Tween 80 ou outros apropriados emulsifican-tes ou estabilizadores).

É possível aplicar entre a camada contendo ingrediente ativo e acamada de revestimento de acordo com a invenção uma camada de separa-ção que serve para separar o ingrediente ativo e material de revestimentopara o propósito de prevenção de interações. Esta camada pode consistirem formadores de filme inerte (por exemplo, HPMC, HPC ou copolímeros deácido (met)acrílico) ou, por exemplo, talco ou outras substâncias farmacêuti-cas apropriadas. Da mesma maneira também é possível usar combinaçõesde formadores de filme e talco ou substâncias similares.

• Também é possível aplicar uma camada de separação compos-ta por dispersões de copolímeros parcial ou completamente neutralizadas.Revestimento de Polímero

O revestimento de polímero pode preferivelmente, por exemplo,totalizar 2 a 20% em peso em relação ao peso do núcleo contendo ingredi-ente ativo. O grau de liberação é além disso também sempre influenciadopela espessura de camada do revestimento. Esta pode ser aumentada oureduzida com a razão de mistura pré-fixada de modo a controlar a liberaçãona faixa desejada.Revestimento Superior

Também é possível aplicar uma camada de cobertura exterior(revestimento exterior) de ainda um polímero, preferivelmente solúvel emágua, e excipientes, por exemplo, pigmentos e/ou agentes de liberação demolde, que assegura ainda funções tais como, por exemplo, coloração ouprevenção de adesão.

Produção de formas farmacêuticas multipartículas

A forma farmacêutica revestida está preferivelmente na forma depéletes que estão presentes em uma forma farmacêutica multipartículas, emparticular em comprimidos contendo pélete, minicomprimidos, cápsulas, sa-chês ou pulverizados reconstituíveis.

A invenção é particularmente apropriada para a produção deformas farmacêuticas multipartículas porque a mistura de acordo com a in-venção suporta as altas pressões durante compressão das péletes com omaterial de enchimento. A forma farmacêutica revestida está preferivelmentena forma de péletes que estão presentes em uma forma farmacêutica multi-partículas, em particular em comprimidos contendo pélete, minicomprimidos,cápsulas, sachês ou pulverizados reconstituíveis.

A produção de formas farmacêuticas multipartículas por com-pressão de um ligante usual com partículas contendo ingrediente ativo édescrita em detalhes, por exemplo, em Beckert et al. (1996), "Compressionof enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal ofPharmaceutics 143, pp. 13-23 e em WO 96/1624.

Péletes contendo ingrediente ativo podem ser produzidas atra-vés de aplicação de ingrediente ativo por meio de um processo de formaçãode camada. Para este propósito, ingrediente ativo é homogeneizado juntocom ainda excipientes (agentes de liberação de molde, onde apropriadoplastificante) e dissolvido ou suspenso em um ligante. O líquido pode seraplicado por meio de um processo de leito fluidizado a péletes placebo ououtros materiais carreadores apropriados, com evaporação do solvente ouagente de suspensão (literatura: International Journal of Pharmaceutics 143,pp. 13-23). O processo de produção pode ser seguido por uma etapa de se-cagem. O ingrediente ativo pode ser aplicado em uma pluralidade de cama-das.

Revestimentos de filme sobre péletes contendo ingrediente ativosão normalmente aplicados em aparelhos de leito fluidizado. Exemplos deformulações são mencionados neste pedido de patente. Formadores de fil-me são normalmente misturados com plastificantes e agentes de liberaçãode molde através de um processo apropriado. É possível neste caso que osformadores de filme estejam na forma de uma solução ou suspensão. Osexcipientes para a formação de filme da mesma maneira podem ser dissol-vidos ou suspensos. Solventes ou dispersantes orgânicos ou aquosos po-dem ser usados. É adicionalmente possível usar estabilizadores para estabi-lização de dispersão (exemplo: Tween 80 ou outros emulsificantes ou estabi-lizadores apropriados).

Misturas para produção de comprimidos a partir de partículasrevestidas são preparadas por mistura de péletes com ligantes apropriadospara formação de comprimido, se necessário adicionando substâncias depromoção de desintegração, e se necessário adicionando lubrificantes. Amistura pode ocorrer em máquinas apropriadas. Misturadores impróprios sãoaqueles conduzindo a dano para as partículas revestidas, por exemplo, mis-turadores plowshare. Uma específica seqüência de adição dos excipientesàs partículas revestidas pode ser necessária para obtenção de apropriadoscurtos tempos de desintegração. Isto é possível através de pré-mistura departículas revestidas com o lubrificante ou agente de liberação de molde es-tearato de magnésio para tornar sua superfície hidrofóbica e assim preveniradesão.

Misturas apropriadas para formação de comprimido normalmentecompreendem 3 a 15% em peso de um auxiliar de desintegração, por exemplo,Kollidon CL e, por exemplo, 0,1 a 1% em peso de um lubrificante e agente deliberação de molde tal como estearato de magnésio. A proporção de ligante édeterminada de acordo com a proporção requerida de partículas revestidas.

Exemplos de ligantes típicos são Cellactose, celulose microcris-talina, fosfatos de cálcio, Ludipress, lactose ou outros açúcares apropriados,sulfatos de cálcio, ou derivados de amido. Substâncias de baixa densidadede volume são preferidas.

Auxiliares de desintegração (desintegrantes) típicos são amidoreticulado ou derivados de celulose, e polivinil pirrolidona reticulada. Derivadosde celulose são da mesma maneira apropriados. O uso de auxiliares de desin-tegração pode ser dispensado através de seleção de um ligante apropriado.

Típicos lubrificantes e agentes de liberação de molde são estea-ratos de magnésio ou outros sais apropriados de ácidos graxos ou substân-cias mencionadas na literatura para este propósito (por exemplo, ácido láuri-co, estearato de cálcio, talco, etc). O uso de um lubrificante e agente de li-beração de molde na mistura pode ser dispensado com o uso de máquinasapropriadas (por exemplo, pressão de comprimido com lubrificação externa)ou formulações apropriadas.

A formação de comprimido pode ocorrer sobre prensas de com-primido convencionais, prensas de comprimido excêntricas ou rotatórias,com forças compressivas na faixa de 5 a 40 kN, preferivelmente 10-20 kN.As prensas de comprimido podem ser equipadas com sistemas para lubrifi-cação externa. Sistemas especiais para preenchimento de molde que evitampreenchimento de molde por meio de palhetas impulsoras são empregadosonde apropriado.Liberação de Ingrediente Ativo

O perfil de liberação de ingrediente ativo obtido de acordo com ainvenção é um no qual o ingrediente ativo é liberado por comparação comuma forma farmacêutica revestida com polímero (I) sozinho iniciando nomesmo pH mas mais lentamente.

O perfil de liberação de ingrediente ativo obtido de acordo com ainvenção é um no qual o ingrediente ativo é liberado através de comparaçãocom uma forma farmacêutica revestida com polímero (II) sozinho iniciandono mesmo pH mas mais rapidamente.

Formas farmacêuticas preferidas são aquelas nas quais o ingre-diente ativo em um pH no qual polímero (I) começa a dissolver é, no teste deliberação USP (USP 28-NF23), menos que 50%, preferivelmente menos que25%, particularmente preferivelmente 10 a 50%, em 60 minutos.

O teste de liberação, por exemplo, de acordo com USP (de a-cordo com USP 28-NF23, processo B, teste modificado para produtos reves-tidos entericos) é conhecido por aqueles versados na técnica. As condiçõesde teste são em particular: processo de espátula, 100 revoluções por minuto,37°C; pH 1,2 com HCI 0,1 N, pH 7,5 através de adição de tampão fosfato 0,2M e ajuste com NaOH 2 N. Ver também USP 27-NF22 suplemento 1, pro-cesso de liberação retardada, monografia <724> liberação de fármaco.

Excipientes Usuais em Farmácia

Excipientes usuais em farmácia são adicionados à formulaçãoda invenção, preferivelmente durante produção dos grânulos ou pulveriza-dos. Os aditivos também podem ser adicionados ao agente de revestimentoe ligante durante processamento. É claro, é sempre necessário que todas assubstâncias empregadas sejam toxicologicamente aceitáveis e utilizáveis emparticular em medicamentos sem um risco para pacientes.

As quantidades empregadas e o uso dos aditivos usuais em re-vestimentos de medicamento ou formação de camadas são familiares paraaqueles versados na técnica. Exemplos de possíveis aditivos usuais são a-gentes de liberação de molde, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes,formadores de poros, promotores de penetração, agentes de brilho, substân-cias aromatizantes ou de sabor. Eles servem como auxiliares de processa-mento e são pretendidos assegurarem um processo de produção confiável ereproduzível, e boa estabilidade de estocagem de longo termo, ou eles obtêmadicionais propriedades vantajosas na forma farmacêutica. Eles são adici-onados às preparações de polímeros antes de processamento e podem in-fluenciar a permeabilidade dos revestimentos, sendo possível utilizar istoonde apropriado como adicional parâmetro de controle.Agentes de Liberação de Molde:

Agentes de liberação de molde comumente têm propriedadeslipofílicas e são comumente adicionados às suspensões de espargimento.Eles previnem aglomeração dos núcleos durante o revestimento de filme.Talco, estearato de Mg ou estearato de Ca, sílica triturada, caolin ou emulsi-ficantes nãô-iônicos tendo um HLB de entre 3 e 8 são preferivelmente em-pregados. As quantidades usuais empregadas de agentes de liberação demolde nos agentes de revestimento e ligantes de acordo com a invençãoestão entre 0,5 a 100% em peso baseado no peso seco da dispersão.

Pigmentos:

Pigmentos incompatíveis com o agente de revestimento são emparticular aqueles pigmentos que, se adicionados diretamente à dispersãode copolímero (met)acrilato, por exemplo, através de agitação, nas quanti-dades usuais usadas de, por exemplo, 20 a 400% em peso baseado no pesoseco do copolímero (met)acrilato, conduzem a desestabilização da disper-são, coagulação, a sinais de heterogeneidade ou efeitos similarmente inde-sejados. Os pigmentos a serem usados são além disso, é claro, não-tóxicos eapropriados para propósitos farmacêuticos. Com relação a isto, ver também,por exemplo: Deutsche Forshungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel,Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of25.08.1980.

Pigmentos incompatíveis com o agente de revestimento podemser, por exemplo, pigmentos alumina. Exemplos de pigmentos incompatíveissão amarelo-laranja, laca vermelha cochineal, pigmentos coloridos baseadosem alumina ou corantes azo, corantes ácido sulfônico, amarelo-laranja S (E110,Cl. 15985, FD&C Amarelo 6), carmina índigo (E132, Cl. 73015, FD&C Azul 2),tartrazina (E 102, Cl. 19140, FD&C Amarelo 5), Ponceau 4R (E 125, Cl.16255, FD&C Vermelho Cochineal A), amarelo quinolina (E 104, Cl. 47005,FD&C Amarelo 10), eritrosina (E127, Cl. 45430, FD&C Vermelho 3), azoru-bina (E 122, Cl. 14720, FD&C Carmoisina) amaranto (E 123, Cl. 16185,FD&C Vermelho 2), verde-brilhante ácido (E 142, Cl. 44090, FD&C Verde S).

Os números E indicados para os pigmentos referem-se a umanumeração EU. Com relação a isto, ver também "Deutsche Forschungsge-meinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard(1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimit-telfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980. Os números FD&C referem-se à aprovação em alimento, fármacos e cosméticos pela U.S. food and drugadministration (FDA) descrita em: U.S. Food and Drug Administration, Centerfor Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Codeof Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listingof Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82).

Plastificantes

Ainda aditivos também podem ser plastificantes. As quantidadesusuais estão entre 0 e 50, preferivelmente 5 a 20, % em peso.

Plastificantes podem influenciar a funcionalidade da camada depolímero, dependendo do tipo (lipofílico ou hidrofílico) e quantidade adicio-nada. Plastificantes obtêm através de interação física com os polímeros umaredução na temperatura de transição vítrea e promovem formação de filme,dependendo da quantidade adicionada. Substâncias apropriadas usualmen-te têm um peso molecular de entre 100 e 20 000 e compreendem um oumais grupos na molécula, por exemplo, grupos hidroxila, éster ou amino.

Exemplos de plastificantes apropriados são citratos de alquila,ésteres de glicerol, ftalatos de alquila, sebacatos de alquila, ésteres de su-crose, ésteres de sorbitano, sebacato de dietila, sebacato de dibutila, e pro-pileno glicóis 200 a 12000. Plastificantes preferidos são citrato de trietila(TEC), citrato de acetil trietila (ATEC) e sebacato de dibutila (DBS). Adicio-nalmente deve ser feita menção de ésteres que são usualmente líquidos emtemperatura ambiente, como citratos, ftalatos, sebacatos, ou óleo de mamo-na. Ésteres de ácido cítrico e ácido sebácico são preferivelmente usados.

Adição dos plastificantes à formulação pode ser realizada emuma maneira conhecida, diretamente, em solução aquosa ou após pré-tratamento térmico da mistura. Também é possível empregar misturas deplastificantes.

Ingredientes Ativos

Substâncias medicinais em uso podem ser encontradas em tra-balhos referenciais como, por exemplo, Rote Liste ou o Merck Index.

Substâncias Bioloqicamente Ativas

As substâncias medicinais empregadas para os propósitos dainvenção são pretendidas serem usadas sobre ou no corpo animal ou huma-no de modo a

1. curar, aliviar, prevenir ou diagnosticar distúrbios, condições,dano físico ou sintomas patológicos.

2. revelar a condição, o status ou as funções dos estados men-tais ou de corpo.

3. substituir substâncias ativas ou fluidos de corpo produzidospelo corpo humano ou animal.

4. repelir, eliminar ou tornar inofensivo patógenos, parasitas, ousubstâncias exógenas, ou

5. influenciar a condição, o status ou as funções do corpo ou es-tados mentais.

A formulação da invenção é apropriada para administração emprincípio de quaisquer ingredientes farmacêuticos ativos ou substâncias bio-logicamente ativas.

Classes Terapêuticas

Estas substâncias farmaceuticamente ativas podem pertencer auma ou mais classes de ingrediente ativo como inibidores ACE, adrenérgi-cos, adrenocorticosteróides, agentes terapêuticos de acne, inibidores de al-dose redutase, antagonistas de aldoesterona, inibidores de alfa-glucosidase,antagonistas alfa 1, remédios para abuso de álcool, aminoácidos, amebici-das, anabólicos, analépticos, condições anestésicas, anestésicos (não-inalação), anestésicos (locais), analgésicos, androgênios, agentes terapêuticosde angina, antagonistas, antialérgicos, antialérgicos tais como inibidores dePDE, antialérgicos para tratamento de asma, ainda antialérgicos (por exemplo,antagonistas de leucotrieno, antianêmicos, antiandrogênios, antianxiolíticos,anti-artríticos, anti-arrítmicos, anti-ateroscleróticos, antibióticos, anticolinérgi-cos, anticonvulsivos, antidepressivos, anti-diabéticos, anti-diarréia, anti-diu-réticos, antídotos, antieméticos, antiepiléticos, antifibrinolíticos, anti-helmín-ticos, anti-histaminas, anti-hipotensivos, anti-hipertensivos, anticoagulantes,antimicóticos, antiestrogênios, antiestrogênios (não-esteroidais), agentesanti-Parkinson, agentes antiinflamatórios, ingredientes ativos antiproliferati-vos, ingredientes ativos anti-protozoários, anti-reumáticos, anti-esquistosso-micidas, anti-espasmolíticos, antitrombóticos, anti-tussivos, supressores deapetite, remédios de arteriosclerose, bacteriostáticos, bloqueadores-beta,bloqueadores de receptor-beta, broncodilatadores, inibidores de anidrasecarbônica, agentes quimioterapêuticos, coleréticos, colinérgicos, agonistascolinérgicos, inibidores de colinesterase, agentes para o tratamento de coliteulcerativa, inibidores de ciclooxigenase, diuréticos, ectoparasiticidas, eméti-cos, enzimas, inibidores de enzima, ingredientes ativos para contra-vômitos,fibrinolíticos, fungistáticos, medicamentos de gota gabapentina, agentes te-rapêuticos de glaucoma, glucocorticóides, glucocorticosteróides, hemostáti-cos, glicosídeos cardíacos, antagonistas de histamina H2, hormônios e seusinibidores, agentes imunoterapêuticos, cardiotônicos, coccidiostatos, laxati-vos, agentes de diminuição de lipídeos, agentes terapêuticos gastroinesti-nais, agentes terapêuticos de malária, remédios de enxaqueca, microbioci-das, doença de Crohn, inibidores de metástase, remédios de enxaqueca,preparações minerais, ingredientes ativos de aumento de motilidade, rela-xantes musculares, neurolépticos, ingredientes ativos para tratamento deestrogênios, osteoporose, otológicos, agentes anti-Parkinson, fito-farmacêu-ticos, pitavastatina, inibidores de bomba de prótons, prostaglandinas, ingre-dientes ativos para tratamento de hiperplasia benigna de próstata, ingredien-tes ativos para tratamento de prurido, ingredientes ativos de psoríase, fár-macos psico-ativas, eliminadores de radical livre, antagonistas de renina,agentes terapêuticos de tiróide, ingredientes ativos para tratamento de se-borréia, ingredientes ativos contra enjôos do mar, espasmolíticos, alfa- e be-ta-simpatomiméticos, tenatoprazole, inibidores de agregação de plaquetas,inibidores de tirosina cinase, tranqüilizantes, agentes terapêuticos de úlcera,ainda agentes terapêuticos de úlcera, agentes para o tratamento de urolitía-se, virustáticos, vitaminas, citocinas, ingredientes ativos para terapia decombinação com citostáticos, citostáticos.

Ingredientes Ativos

Exemplos de ingredientes ativos apropriados são acarbose, áci-do acetil salicílico, abacavir, aceclofenaco, aclarubicina, aciclovir, actinomici-na, adalimumabe, adefovir, adefovirdipivoxil, adenosil metionina, adrenalinae derivados de adrenalina, agalsidase alfa, agalsidase beta, alemtuzumabe,almotriptano, alfacept, alopurinol, almotriptano, alosetron, alprostadil, aman-tadina, ambroxol, amisulpride, amlodipine, amoxicilina, ácido 5-amino salicí-lico, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, amprenavir, anagrelide, anakinra,anastrozol, androgênio e derivados de androgênio, apomorfina, aripiprazol,trióxido de arsênio, artemeter, atenolol, atorvastatina, atosiban, azatioprina,ácido azeláico, derivados de ácido barbitúrico, balsalazida, basiliximabe, be-clapermin, beclometasona, bemiparin, benzodiazepinas, betahistina, bexaro-ten, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprost, bosentan, toxina botulínica, bri-monidina, brinzolamida, budesonida, budipina, bufexamac, bumetanida, bu-prenorfina, bupropion, butizina, calcitonina, sais antagonistas de cálcio, saisde cálcio, candesartana, capecitabina, captopril, carbamazepina, carifenaci-na, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefalosporinas,cefditorena, cefprozil, cefuroxima, celecoxib, cepecitabina, cerivastatim, ceti-rizina, cetrorelix, cetuximab, ácido quenodesoxicólico, gonadotropina coriôni-ca, ciclosporina, cidofovir, cimetidina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina,claritromicina, ácido clavulânico, clindamicina, clobutinol, clonidina, clopido-grel, codeína, cafeína, colestiramina, ácido cromoclícico, cotrimoxazol, cu-marina e derivados de cumarina, darbepoetina, cisteamina, cisteína, citara-bina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, daclizumab, dalfopristina, dana-paroide, dapiprazol, darbepoetina, defepriprona, desipramina, desirudin, des-loaratadina, desmopressina, desogestrel, desonida, dexibuprofeno, dexceto-profeno, disoproxil, diazepam e derivados de diazepam, didanosina, diidrala-zina, diltiazem, dimenidrinato, sulfóxido de dimetila, dimeticona, dipivoxil,dipiridarnoi, dolasetron, domperidona, e derivados de domperidana, donepzil,dopamina, doxazosina, doxorubizina, doxilamina, diclofenaco, divalproex,dronabinol, drospirenona, drotrecogina-alfa, dutasterida, ebastina, econazol,efavirenz, eletripan, emidastina, emtricitabina, enalapril, encepur, entacapo-na, enfurvirtida, efedrina, epinefrina, eplerenona, epoetina e derivados deepoetina eprosartan, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrogênio e de-rivados de estrogênio, etanercept, etenzamida, etinestradiol, etofenamata,etofibrata, etofilina, etonogestrel, etoposida, exemestan, exetimib, famciclo-vir, famotidina, faropenan daloxato, felodipina, fenofibrata, fentanil, fentico-nazol, fexofenadina, finasterida, fluconazol, fludarabina, flunarizina, flúor ura-cila, fluoxetina, flurbiprofeno, flupirtina, flutamida, fluvastatina, folitropina, fo-mivirsen, fondaparinux, formoterol, fosfomicina, frovatriptano, furosemida,ácido fusídico, gadobenato, galantamina, galopamil, ganciclovir, ganirelix,gatifloxacina, gefitinib, gemfibrozil, gemopatrilata, gentamicina, gepirona,progestogeno e derivados de progestogeno, ginkgo, glatiramer, glibenclami-da, glipizida, glucagon, glucitol e derivados de glucitol, glicosamina e deriva-dos de glicosamina, antibióticos glicosídeos, glutationa, glicerol e derivadosde glicerol, hormônios de hipotálamo, goserelina, grepafloxacina, inibidoresde girase, guanetidina, inibidores de girase, hemina, halofantrina, haloperi-dol, derivados de uréia como antidiabeticos orais, heparina e derivados deheparina, glicosídeos cardíacos, ácido hialurônico, hidralazina, hidroclorotia-zida e derivados de hidroclorotiazida, hidroxiomeprazol, hidroxizina, ibritu-momab, ibuprofeno, idarubicina, ifliximab, ifosfamida, iloprost, imatinib, imi-dapril, imiglucerase, imipramina, imiquimod, imidapril, indometacina, indora-mina, infliximab, insulina, insulina glargina, interferons, irbesartano, irinote-cano, isoconazol, isoprenalina, itraconazol, ivabradinas, iodo e derivados deiodo, infusão de malte de St. John, sais de potássio, cetoconazol, cetotifen,lacidipina, lamotrigina, lansoprazol, laronidase, latanoprost, leflunomida, le-minoprazol, lepirudin, lercanidipina, leteprinim, letrozol, levacetilmetadol, le-vetiracetam, levocetirizina, levodopa, levodrpropicina, levofloxacina, levome-tadona, licofelona, linezolida, lipinavir, ácido lipóico e derivados de ácido li-póico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lodoxamida, lomefloxacina, lomustina,loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartan, lumefantrina, lutropi-na, sais de magnésio, antibióticos macrolidos, mangafodipir, maprotilina,mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido mefenâmico, mefloquina, melo-xicam, memantina, mepindolol, mepromato, meropenem, mesalazina, mesu-ximida, metamizol, metformin, metadona, metotrexato, (5-amino-4-oxopenta-noato de metila, metilnaloxona, metilnaltrexonas, fenidato de metila, meilprednisolona, metixen, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianseri-na, mibefradil, miconazol, mifepristona, miglitol, miglustad, milnacipran, mi-nociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinil, moexi-pril, montelukast, moroctocog, morfinanos, morfina e derivados de morfina,moxifloxacina, alcalóides ergot, nalbufina, naloxona, naproxen, naratriptano,narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neos-tigmina, neramexan, nevirapina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácidoniflúmico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesiritide, nisoldipina, norfloxa-cina, novamina sulfona, noscapina, nistatina, ofloxacina, oktotrida, olanzapi-na, olmesartan, olsalazina, oseltamivir, omapatrilata, omeprazol, omocona-zol, ondansetron, orlistat, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxaliplatina, oxa-prozina, oxcarbacepina, oxicodona, oxiconazol, oximetazolina, palivizumab,palanosetron, pantoprazol, paracetamol, parecoxib, paroxetina, pegasparga-se, peginterferon, pegfilgrastrim, penciclovir, penicilinas orais, pentazocina,pentifilina, pentoxifilina, antibióticos peptídeos, perindopril, perfenazina, peti-dina, extratos de plantas, fenazona, feniramina, ácido fenil butírico, fenitoína,fenotiazinas, fenserina.fenil butazona, fenitoína, pimecrolimus, pimozida,pindolo, pioglitazona, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, pirlindol,piroxicam, posaconazol, pramipexol, pramlintia, pravastatina, prazosina, pro-caína, promazina, propiverina, propranolol, derivados de ácido propiônico,propifenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quina-pril, quinaprilato, quinupristina, ramipril, ranitidina, rabeprazol, raloxifen, rano-lazina, rasburicase, reboxetin, repaclinides, reproterol, reserpina, revofloxa-cina, ribavirina, rifampicina, riluzoles, rimexolona, risedronate, risperidona,ritonavir, rituximab, rivastimen, risatriptano, rofecoxib, ropinirol, ropivacaina,rosiglitazona, rotigotina, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rosuvastatina,rutosida e derivados de rutosida, sabadilla, salbutamol, salicilatos, salmete-rol, saperconazoles, hormônios de tiróide, escopolamina, selegilina, sertaco-nazol, sertindol, sertralina, sevelamer, sibutramina, sildenafil, silicatos, sim-vastatina, sirolimus, sitosterol, sotalol, ácido espaglumico, esparfloxacina,espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, es-treptomicina, sucralfate, sufentanil, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina,sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptano, suxametonio, cloreto, tacrina,tacrolimus, tadalafil, taliolol, talsaclidina, tamoxifen, tamsulosin, tasonermin,tazaroteno, tegafur, tegaserod, telitromicina, telmisartan, temoporfina, temo-zolomida, tenatoprazol, tenecteplase, teniposide, tenofovir, tenoxicam, teri-paratide, terazosin, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teriparatida, terli-pressina, tertatolol, testosterona e derivados de testosterona, tetraciclinas,tetrizolina, tezosentan, teobromina, teofilina, derivados de teofilina, tiamazol,tiotepa, fatores de crescimento thr., tiagabina, tiapride, tibolona, ticlopidina,tilidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tiotropium, tioxolona, tiraze-tam, tiropramida, trofiban, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tol-naftato, tolperisona, tolterodina, topiramato, topotecan, torasemida, tramadol,tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trastuzumab, travoprost,trazodona, trepostinil, triamcinolona e derivados de triamcinolona, triamtere-no, trifluperidol, trifluridina, trimetazidinas, trimetoprim, trimipramina, tripele-namina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, trova-floxacina, troxerutin, tulobuterol, tripsinas, tiramina, tirotricina, urapidil, ácidoursodeoxicólico, ácido teofilino ursodeoxicólico, valaciclovir, valdecoxib, val-ganciclovir, ácido valpróico, valsartan, vancomicina, vardenafil, cloreto devecurônio, venlafaxina, verapamil, verteporfina, vidarabina, vigabatrina, vilo-xazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpoceti-na, viquidil, vitamina D e derivados de vitamina D, voriconazol, warfarina,nicotinato de xantinol, ximelagatran, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zale-plon, zanamivir, zidovudina, ziprasidona, ácido zoledrônico, zolmitriptano,zolpidem, zoplicona, zotepina e similares.

Ingredientes Ativos Particularmente Preferidos

Grupos preferidos de ingredientes ativos são analgésicos, anti-bióticos, antidiabéticos, anticorpos, peptídeos, proteínas, quimioterapêuticos,agentes antiinflamatórios corticóides / corticosteróides, produtos enzimas,hormônios e seus inibidores, agentes de promoção de digestão hormôniosde paratiróide, laxativos, vitaminas, citostáticos e ingredientes ativos de ou-tros grupos que, por razões cinéticas, são vantajosamente administrados emseções inferiores do intestino.

Exemplos de ingredientes ativos particularmente preferidos sãomesalazina, sulfasalazina, betametasona 21-diidrogeno fosfato, hidrocortiso-na 21-acetato, ácido cromoglícico, dexametasona, olsalazina Na, budesoni-da, prednisona bismunitrato, goma karaia, metil prednisolona 21-hidrogenosuccinato, myhrr, carvão de café, extrato de flor de camomila, preparaçõesde placenta humana.

Ingredientes ativos mais novos podem ser encontrados a partirda literatura ou de bases de dados farmacêutica relevante conhecidas poraqueles versados na técnica: Balsalazida, adalimumab, alemtuzumab, basili-ximab, daclizumab, ibritumomab, ifliximab, cetuximab, palivizumab, rituxi-mab, trastuzumab, outros peptídeos administrados oralmente (por exmeplo,RDP 58), interleucina 6, interleucina 12, ilodecakin (interleucina 10), tartaratode nicotina, conjugados 5-ASA (CPR 2015), anticorpos monoclonais contrainterleucina 12, dietil diidróxi homospermina (DEHOHO), dietil homospermi-na (DEHOP), antagonista de colocistocinina (CCK) (CR1795), fragmento de15 aminoácidos de um peptídeo de 40 kd de suco gástrico (BPC 15), análo-go de glicocorticóide (CBP 1011), natalizumab, infliximab (REMICADE) liso-glicoesfingolipídeo desacetilado (WILD 20), azelastina, tranilast, sudismase,oligonucleotídeo anti-sentido fosforotioato (ISIS 2302), tazofelona ropivacai-na, inibidor de 5 lipoxogenase (A 69412), sucralfate.

Os ingredientes ativos podem, se desejado, ser também usadosna forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados, e no casode ingredientes ativos quirais é possível empregar ambos, isômeros otica-mente ativos e racematos ou misturas de diastereomeros. Os ingredientesativos da mesma maneira podem estar na forma de conjugados físicos ouquímicos (conjugados polímero - fármaco, por exemplo, complexos de ingre-diente ativo peptídeo / proteína). Se desejado, as composições da invenção tam-bém podem compreender dois ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.

Exemplos

Descrição de Experimentos

Itens de aparelho

Aparelho de leito fluidizado Hüttlin MycrolabBocal: três bocais de fluido, diâmetro de bocal: 0,8 mmProcesso: espargimento de fundoBomba peristáltica: Ismatec MCPRevestimentos

Material

Péletes de teofilina (diâmetro de partícula: 0,8-1,2 mm)

Teor de ingrediente ativo: cerca de 93%

Tamanho de batelada: 200 ou 800 g

Condições de revestimento

Temperatura de entrada: 33-43°C

Temperatura de processo: 25-31 °C

Pressão de espargimento: 60 - 75 KPa (0,6-0,75 bar)

Microclima: 40 - 50 KPa (0,4-0,5 bar)

Taxa de espargimento: para tamanho de batelada de 200 g: cercade 12 g/minuto/kg para tamanho de batelada de 800 g: cerca de 5 g/minuto/kg

Amostras tomadas em 6 e 10% de aplicação de polímero.

Polímeros

Tipo de polímero (I)

Eudragit FS 30D (FS30 D):

Copolímero de acrilato de metila metacrilato de metila ácido me-tacrílicoTipos de polímero (II)

Eudragit NE 30 D (NE30 D):

Copolímero de acrilato de etila metacrilato de metila

Kollicoat SR 30 D:

Acetato de polivinila

Aquacoat ECD.polímero de etil celulose

(todos dispersões aquosas de resistência de 30%)

Plastificante: DBS = sebacato de dibutila

Misturas

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Formulação

Exemplos

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Preparação da suspensão de espargimento:

Água deionizada e polisorbato 80 são aquecidos com agitaçãosuave a 75°C. O monoestearato de glicerol é adicionado e homogeneizadoenquanto agitando vigorosamente por cerca de 30 minutos. Resfriamentopara temperatura ambiente é seguido por adição das dispersões de polímeroe do plastificante. Se necessário, coagulação na mistura de dispersões éevitada através de prévia equalização dos valores de pH.

Liberação de ingrediente ativo (tabelas)

Teste de Liberação USP

O teste de liberação aquiesce com USP 28-NF23, Capítulo Ge-nérico <711>, Dissolução, Aparelho 2, (espátula), Processo <724> "Artigosde Liberação Retardada (Revestido Entérico) -Padrão de Liberação de Fár-maco Genérico", Processo B (100 rpm, 37°C) com a seguinte modificação:as péletes revestidas foram testadas inicialmente em fluido gástrico simulado(USP) em pH 1,2 para resistência a fluido gástrico por 120 minutos, e entãoo tampão foi trocado para tampão fosfato de pH 7,5, equivalente a um ambi-ente intestinal simulado. A concentração de ingrediente ativo no meio testefoi determinada por fotometria.

A liberação de ingrediente ativo após 120 minutos não deve ex-ceder cerca de 5%. Após 180 minutos, correspondendo a 60 minutos em pH7,5, o desejado grau de liberação de ingrediente ativo é de 5 a 95%, preferi-velmente de 10 a 50%.

Os resultados são compilados nas Tabelas 1 a 3. A declaraçãode 6, 10 e 15% indica em cada caso o peso seco do revestimento baseadono peso do núcleo.

Tabela 1

<table>table see original document page 39</column></row><table>Tabela 1 -continuação-

<table>table see original document page 40</column></row><table>Tabela 2 -continuação-

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Tabela 3

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Claims

1. Uso de uma mistura de 2 a 60% em peso de um ou mais po-límeros (I) com 40 a 98% em peso de um ou mais polímeros (II), ondepolímero (I) é um copolímero de (met)acrilato compreendendo 90a 100% em peso de unidades polimerizadas com radical livre de 40 a 95% empeso de C1.4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico e 5 a 60% em pe-so de unidades de monômeros (met)acrilato tendo um grupo aniônico, e 0 a 10% em peso de ainda monômeros vinilicamente polimerizáveis, epolímero (II) é um polímero vinila diferente de polímero (I) ou umpolissacarídeo ou um derivado de um polissacarídeo compreendendo 88 a 100% de unidades monômero neutro e até 12% em peso de unidades mo-nômero polimerizado tendo radicais iônicos, para a produção de uma formafarmacêutica revestida compreendendo um núcleo contendo ingrediente ativo eum revestimento polimérico da mistura de polímeros (I) e (II) caracterizadopelo fato de que a temperatura de transição vítrea de polímero (I) não é maisque 70°C, e um perfil de liberação de ingrediente ativo no qual o ingredienteativo é liberado por comparação com uma forma farmacêutica revestida compolímero (I) sozinho partindo no mesmo pH porém mais lentamente é obtida.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o polímero (I) é um copolímero de 10 a 30% em peso de metacrilatode metila, 50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso deácido metacrílico.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o polímero (I) é um copolímero que é composto por 20 a 34% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,- 20 a 69% em peso de acrilato de metila e- 0 a 40% em peso de acrilato de etila e/ou opcionalmente- 0 a 10% em peso de ainda monômeros vinilicamente copolimeri-záveis, com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolí-mero não excede 60°C.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o polímero (I) é um copolímero que é composto por- 20 a 33% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico- 5 a 30% em peso de acrilato de metila e- 20 a 40% em peso de acrilato de etila emais que 10 a 30% em peso de metacrilato de butila e opcionalmente- 0 a 10% em peso de ainda monômeros vinilicamente copolimeri-záveis, onde as proporções dos monômeros adicionam até 100% em peso,com a condição de que a temperatura de transição vítrea do co-polímero seja 55 a 70°C.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o polímero (II) é um copolímero de metacrilato de metila e acrilato deetila, um copolímero de metacrilato de metila e acrilato de etila e ácido meta-crílico, um copolímero de metacrilato de metila, acrilato de etila, e etil meta-crilato de trimetil amônio, uma polivinil pirrolidona (PVP), álcoois polivinílicos,copolímero de enxerto de álcool polivinílico - polietileno glicol, amido e seusderivados, acetato de polivinila (PVAc), copolímero de acetato de vinila - vinilpirrolidona, hidróxi etil celulose (HEC), hidróxi propil celulose (HPC), hidróxipropil metil celulose (HPMC), hidróxi metil etil celulose (HEMC), etil celulose(EC), metil celulose (MC), ésteres de celulose, glicolato de celulose ou umamistura dos ditos polímeros.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fatode que o polímero (II) é um copolímero de 20 a 40% em peso de acrilato deetila e 60 a 80% em peso de metacrilato de metila.

7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fatode que o polímero (II) é um copolímero de 50-70% em peso de metacrilatode metila, 20-40% em peso de acrilato de etila e 12-2% em peso de cloretode etil metacrilato de trimetil amônio.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de que o revestimento de polímero totaliza 2 a 20%em peso em relação ao peso do núcleo contendo ingrediente ativo.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8,caracterizado pelo fato de que a liberação de ingrediente ativo no pH em quepolímero (I) começa a dissolver, no teste de liberação USP, é menos que-50% em 60 minutos.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9,caracterizado pelo fato de que a forma farmacêutica revestida está na formade péletes que estão presentes em uma forma farmacêutica multipartículas,em particular em comprimidos contendo pélete, mini-comprimidos, cápsulas,sachêt ou pulverizados reconstituíveis.

11. Forma farmacêutica compreendendo um núcleo contendoingrediente ativo que está revestido com um revestimento polimérico misto,caracterizada pelo fato de que o revestimento misto é uma mistura de 2 a-60% em peso de um ou mais polímeros (I) com 40 a 98% em peso de um oumais polímeros (II), caracterizada pelo fato de que o polímero (I) é um copo-límero de 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50 a 70% em peso deacrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico, epolímero (II) é um polímero vinila diferente de polímero (I) ou umpolissacarídeo ou um derivado de um polissacarídeo que é composto na ex-tensão de 88 a 100% de unidades monômero neutro e pode compreenderaté 12% em peso de unidades monômero tendo radicais iônicos.

12. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, ca-racterizada pelo fato de que o polímero (II) é um copolímero de metacrilatode metila e acrilato de etila, um copolímero de metacrilato de metila e acrila-to de etila e ácido metacrílico, um copolímero de metacrilato de metila, acri-lato de etila e etil metacrilato de trimetil amônio, uma polivinil pirrolidona(PVP), álcoois polivinílicos, copolímero de enxerto de álcool polivinílico - polietileno glicol, amido e seus derivados, acetato de polivinila (PVAc), copo-límero de acetato de vinila - vinil pirrolidona, hidróxi etil celulose (HEC), hi-dróxi propil celulose (HPC), hidróxi propil metil celulose (HPMC), hidróxi metiletil celulose (HEMC), etil celulose (EC), metil celulose (MC), ésteres de celu-lose, glicolato de celulose, ou uma mistura dos ditos polímeros.

13. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, ca-racterizada pelo fato de que polímero (II) é um copolímero de 20 a 40% empeso de acrilato de etila e 60 a 80% em peso de metacrilato de metila.

14. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, ca-racterizada pelo fato de que polímero (II) é um copolímero de 50-70% empeso de metacrilato de metila, 20-40% em peso de acrilato de etila e 12-2em peso de cloreto de etil metacrilato de trimetil amônio.

15. Forma farmacêutica de acordo com uma ou mais das reivin-dicações 11 a 14, caracterizada pelo fato de que o revestimento de polímerototaliza 2 a 20% em peso em relação ao peso do núcleo contendo ingredien-te ativo.

16. Forma farmacêutica de acordo com uma ou mais das reivin-dicações 11 a 15, caracterizada pelo fato de que a liberação de ingredienteativo no pH no qual polímero (I) começa a dissolver, no teste de liberaçãoUSP, é menos que 50% em 60 minutos.

17. Forma farmacêutica de acordo com uma ou mais das reivin-dicações 11 a 16, caracterizada pelo fato de que ela está na forma de umaforma farmacêutica multipartículas, em particular comprimido contendo péle-te, mini-comprimido, cápsula, sachê ou pulverizado reconstituível.