BRPI0610498A2 - uso de roflumilast,composição farmacêutica, produto de combinação e kit para o tratamento de hipertensão pulmonar - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se ao uso de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um, para o tratamento de hipertensão pulmonar. A invenção se refere adicionalmente ao uso de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um em combinação com um inibidor de PDE5 o um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de hipertensão pulmonar.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ROFLUMI-LAST PARA O TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO PULMONAR".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se ao uso de Roflumilast, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, seu N-óxido e os sais farmaceuticamente a-ceitáveis do último, para o tratamento preventivo ou curativo de hipertensãopulmonar.
Além disso, a invenção se refere a combinações de Roflumilast,seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seu N-óxido e os sais farmaceuti-camente aceitáveis do último com inibidores de PDE5; assim como a com-posições farmacêuticas, produtos de combinação e kits contendo essascombinações e ao uso de tais combinações no tratamento de hipertensãopulmonar.
Antecedentes da Invenção
No pedido de patente internacional W09837894, a combinaçãode inibidores de fosfodiesterase com agonistas de adenilato ciclase ou ago-nistas de guanilato ciclase é descrita para o tratamento de, inter alia, hiper-tensão pulmonar. No pedido de patente internacional WO9509636, um mé-todo para tratamento de hipertensão pulmonar é descrito, o qual compreen-de a administração, endotraquealmente ou endobronquialmente, a um sujei-to, de uma quantidade eficaz de um fármaco selecionado a partir do grupoconsistindo em nucleotídeos cíclicos, inibidores de fosfodiesterase, precurso-res de oxido nítrico, doadores de oxido nítrico e análogos de oxido nítrico,por meio do que se diminui a resistência vascular pulmonar. Em Cardiovasc.Rev & Rep 2002; 23, pp 274-279 Martin R. Wilkins et al. revisaram o uso deinibidores de fosfodiesterase no tratamento de hipertensão pulmonar. EmAm J Physiol Lung Cell Mol Physiol 288: L103-L115, 2005, descreve-se queinibidores de cAMP fosfodiesterase potencializam efeitos de análogos deprostaciclina em remodelagem vascular pulmonar hipóxica. Em Current Opi-nion in Investigational Drugs 2005 6(3), pp 283-288, Wang D et al. descre-vem novas abordagens para usar inibidores de PDE4 para terapia anti-hipertensiva. Em Current Opinion in Investigational Drugs 2002 3(8), Reid Pdescreve que Roflumilast é metabolizado in vivo para formar N-óxido de Ro-flumilast e que ambos os compostos se comportam de uma maneira similarna maioria das condições de teste. No pedido de patente internacionalWO03070279, são descritas formas de dosagem oral contendo um inibidorde PDE4 - exemplificado exclusivamente por composições compreendendoRoflumilast - para o tratamento e prevenção de todas as doenças considera-das como tratáveis ou preveníveis através do uso de inibidores de PDE4,incluindo COPD.
Hipertensão pulmonar (HP) é definida por uma pressão arterialpulmonar (PAP) média > 25 mm Hg com exercício. De acordo com as dire-trizes correntes em diagnose e tratamento de hipertensão pulmonar, liberadapela Sociedade Européia de Cardiologia em 2004 (Eur Heart J 25: 2243-2278; 2004), formas clínicas de HP são classificadas como (1) hipertensãoarterial pulmonar (PAH), (2) HP associada com doenças cardíacas esquer-das, (3) HP associada com doenças respiratórias pulmonares e/ou hipoxia,(4) HP devido à doença trombótica e/ou embólica crônica, (5) HP de outraorigem (por exemplo, sarcoidose). O grupo (1) compreende, por exemplo,PAH idiopática e familiar, assim como PAH no contexto de tecido conectivo(por exemplo, escleroderma, CREST), derivações sistêmicas para pulmonarcongênitas, hipertensão portal, HIV, ingestão de drogas e de toxinas (porexemplo, anorexigênicos). HP ocorrendo em foi designado ao grupo (3). Amuscularização de pequenas (menores do que 500 um de diâmetro) arterío-las pulmonares é amplamente aceita como um denominador patológico co-mum de HPA (grupo 1), entretanto, ela também pode ocorrer em outras for-mas de HP, tais como baseadas em doença de COPD ou trombóticas e/outromboembólicas. Outras características patoanatômicas em HP são o es-pessamento da íntima baseado em migração e proliferação de (mi-o)fibroblastos ou células musculares lisas e geração excessiva de matrizextra-celular, lesão e/ou proliferação endotelial e infiltrados de células infla-matórias perivasculares. Em conjunto, a remodelagem de vasculatura arteri-al pulmonar distai resulta em resistência vascular pulmonar aumentada, fa-lha cardíaca direita e morte consecutivas. Embora a terapia antecedente emedidas mais gerais, tais como anticoagulantes orais, diuréticos, digoxina ousuprimento de oxigênio, sejam ainda listadas por diretrizes correntes, não seespera que esses remédios interfiram com causas ou mecanismos de remo-delagem arterial pulmonar. Alguns pacientes com PAH também podem sebeneficiar de antagonistas de Ca++, em particular aqueles com resposta a-guda a vasodilatadores, abordagens terapêuticas inovadoras desenvolvidasdurante a década passada consideraram aberrações moleculares, em parti-cular formação de endotelina-1 intensificada, geração de prostaciclina (PGI2)reduzida e atividade de eNOS prejudicada em vasculatura de PAH. Endote-lina-1 atuando via receptores de ETA é mitogênica para células musculareslisas arteriais pulmonares e desencadeia vasoconstrição aguda. O antago-nista de ETA/ETB oral Bosentan foi recentemente aprovado na União Euro-péia e nos Estados Unidos, para tratamento de PAH, depois que o compostodemonstrou aperfeiçoamentos em pontos finais clínicos, tais como PAP mé-dia, PVR ou teste de caminhada de 6 minutos. No entanto, Bosentan aumen-tou as enzimas do fígado e testes no fígado regulares são obrigatórios. Atu-almente, antagonistas de ETA seletivos, tais como sitaxsentan ou ambrisen-tan, estão sob exame.
Uma outra estratégia no gerenciamento de PAH, surgiu a repo-sição de prostaciclina deficiente por análogos de PGI2, tais como epoproste-nol, treprosinil, beraprost oral ou iloprost. A prostaciclina serve como um freiopara a mitogênese excessiva de células musculares lisas vasculares, atuan-do para aumentar a geração de cAMP. Prostaciclina intravenosa (epoproste-nol) melhorou significativamente as taxas de sobrevivência em hipertensãopulmonar idiopática, assim como capacidade de exercício, e foi aprovado naAmérica do Norte e em alguns países europeus, em meados dos anos de1990. Entretanto, devido à sua curta meia-vida, o epoprostenol tem que seradministrado via infusão intravenosa contínua que - embora factível - é des-confortável, complicada e cara. Além disso, eventos adversos devido a efei-tos sistêmicos de prostaciclina são freqüentes. Análogos de prostaciclinaalternativos são treprostinil, recentemente aprovado nos Estados Unidos pa-ra o tratamento de PAH e entregue via infusão subcutânea contínua, e bera-prost, o primeiro análogo de PGI2 biologicamente estável e oralmente ativo,que foi aprovado para tratamento de HAO no Japão. Seu perfil terapêuticopareceu mais favorável em pacientes com PAH idiopática, comparada comoutras formas de hipertensão pulmonar e efeitos colaterais, ligados à vaso-constrição sistêmica seguindo a administração de beraprost e dor local nolocal de infusão sob tratamento com treprostinil, são freqüentes. A adminis-tração do análogo de prostaciclina iloprost, via a rota inalativa, foi recente-mente aprovado na Europa. Seus efeitos benéficos sobre a capacidade deexercício e parâmetros hemodinâmicos devem ser compensados com rela-ção a uma freqüência de dosagem algo elevada, compreendendo 6-12 cur-sos de inalação por dia, a partir de dispositivos apropriados.
Conseqüências funcionais de formação prejudicada de oxidonítrico endotelial, conforme relatado em hipertensão arterial pulmonar, po-dem ser superadas por inibidores seletivos de fosfodiesterase-5 (PDE5), queé expressa em células musculares lisas de artérias pulmonares. Conseqüen-temente, demonstrou-se que o inibidor de PDE5 seletivo sildenafil melhoroua hemodinâmica pulmonar e a capacidade de exercício em PAH.
A maioria desses novos tratamentos aborda, primariamente, afunção de células musculares lisas, entretanto, em adição, considera-se que
20 fibroblastos vasculares pulmonares, células endoteliais, mas, também, ma-crófagos perivasculares e linfocitos T contribuam para o desenvolvimento dehipertensão pulmonar.
Apesar das diferentes abordagens terapêuticas mencionadasacima, a necessidade médica de se aliviar o ônus da doença em hipertensãopulmonar é elevada. Portanto, é um objeto da presente invenção prepararcomposições farmacêuticas disponíveis para o tratamento preventivo ou cu-rativo de hipertensão pulmonar, que superem algumas ou todas das desvan-tagens acima mencionadas.
Descrição da Invenção
O tratamento de hipertensão pulmonar pode ser conseguido, demaneira surpreendente, pelo uso de um composto de fórmula 1.1<formula>formula see original document page 6</formula>
(1.1)
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um composto de fórmula1.2
<formula>formula see original document page 6</formula>
(1.2)
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
O composto de fórmula 1.1 tem o nome não proprietário interna-cional (INN) Roflumilast [3-ciclopropil-metóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il) benzamida].
O composto de fórmula 1.2 é Roflumilast-N-óxido [3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloro-1-óxido-piridin-4-il) benza-mida].
A preparação de Roflumilast, seus sais farmaceuticamente acei-táveis e seu N-óxido, assim como o uso destes compostos como inibidoresde PDE4, é descrita no pedido de patente internacional WO9501338.
Sais englobados dentro termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" de compostos de fórmulas 1.1 e 1.2 se referem a sais não tóxicos des-tes compostos, que, em geral, são preparados por reação de uma base livrecom um ácido orgânico ou inorgânico adequado ou por reação de um ácidocom uma base orgânica ou inorgânica adequada. Pode ser feita mençãoparticular sobre os ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente acei-tável costumeiramente usados em farmácia. Aqueles adequados são, emparticular, sais de adição de ácido solúveis em água e insolúveis em águacom ácidos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidofosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glicônico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidróxi-benzoil)-benzóico, ácido butíri-co, ácido sulfo-salicílico, ácido maléico, ácido láurico, ácido málico, ácidofumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embônico,ácido esteárico, ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido 1-hidróxi-2-naftóico. Como exemplos de ácidos farmaceuticamente aceitáveiscom bases podem ser mencionados os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio,alumínio, magnésio, titânio, amônio, meglumina ou guanidínio.
Entende-se que os compostos de fórmulas 1.1 e 1.2 e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis também podem estar presentes na forma deseus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e, em particular, na forma deseus hidratos.
A expressão "hipertensão pulmonar", conforme usada aqui,compreende formas diferentes de hipertensão pulmonar. Exemplos não limi-tantes, que podem ser mencionados, neste contexto, são hipertensão arterialpulmonar idiopática; hipertensão arterial pulmonar familiar; hipertensão arte-rial pulmonar associada com doença vascular de colágeno; derivações sis-têmicas para pulmonares congênitas; hipertensão portal; infecções por HIV,drogas ou toxinas; hipertensão pulmonar associada com distúrbios de tireói-de, distúrbios de armazenamento de glicogênio; Doença de Gaucher; telan-giectasia hemorrágica hereditária; hemoglobinopatias; distúrbios mieloproli-ferativos ou esplenectomia; hipertensão arterial pulmonar associada comhemangiomatose capilar pulmonar; hipertensão pulmonar persistente do re-cém-nascido; hipertensão pulmonar associada com doença pulmonar obstru-tiva crônica; doença pulmonar intersticial; distúrbios de hipoventilação alveo-lar impelidos por hipoxia; respiração perturbada durante o sono impelida porhipoxia ou exposição crônica à altitude elevada; hipertensão pulmonar asso-ciada com anormalidades de desenvolvimento; e hipertensão pulmonar de-vido à obstrução tromboembólica de artérias pulmonares distais.
O termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade tera-peuticamente eficaz do composto de fórmula 1.1 ou o composto de fórmula1.2, para o tratamento preventivo ou curativo de hipertensão pulmonar. Nocaso de uma combinação de terapia, o termo "quantidade eficaz" se refere àsoma das quantidades dos parceiros de combinação, que sejam terapeuti-camente eficazes para o tratamento preventivo e curativo de hipertensãopulmonar.
"Paciente" inclui tanto humanos quanto outros animais.
Constatou-se, agora, que Roflumilast reduz a pressão arterialpulmonar (PAP), a hipertrofia ventricular direita e a muscularização distai emhipertensão pulmonar crônica induzida por hipoxia ou monocrotalina em ra-tos, embora permaneçam não afetadas a pressão arterial sistêmica e a taxacardíaca.
Portanto, um primeiro aspecto da presente invenção é o uso deum composto selecionado a partir do grupo consistindo em Roflumilast, umsal farmaceuticamente aceitável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast e umsal farmaceuticamente aceitável de N-óxido de Roflumilast para a produçãode uma composição farmacêutica para o tratamento preventivo ou curativode hipertensão pulmonar.
Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere a ummétodo para o tratamento preventivo ou curativo de hipertensão pulmonarem um paciente, compreendendo a administração, ao paciente que dele ne-cessite, de uma quantidade eficaz de um composto selecionado a partir dogrupo consistindo em Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável deRoflumilast, N-óxido de Roflumilast e um sal farmaceuticamente aceitável deN-óxido de Roflumilast.
Conforme mencionado acima, a expressão "hipertensão pulmo-nar", conforme usada aqui, compreende formas diferentes de hipertensãopulmonar. Outro aspecto da presente invenção, portanto, é o uso de umcomposto selecionado a partir do grupo consistindo em Roflumilast, um salfarmaceuticamente aceitável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast e um salfarmaceuticamente aceitável de N-óxido de Roflumilast para a produção deuma composição farmacêutica para o tratamento preventivo ou curativo deuma forma de hipertensão arterial selecionado a partir do grupo de hiperten-são arterial pulmonar idiopática; hipertensão arterial pulmonar familiar; hiper-tensão arterial pulmonar associada com doença vascular de colágeno; deri-vações sistêmicas para pulmonares congênitas; hipertensão portal; infec-ções por HIV, drogas ou toxinas; hipertensão pulmonar associada com dis-túrbios de tireóide, distúrbios de armazenamento de glicogênio; Doença deGaucher; telangiectasia hemorrágica hereditária; hemoglobinopatias; distúr-bios mieloproliferativos ou esplenectomia; hipertensão arterial pulmonar as-sociada com hemangiomatose capilar pulmonar; hipertensão pulmonar per-sistente do recém-nascido; hipertensão pulmonar associada com doençapulmonar obstrutiva crônica; doença pulmonar intersticial; distúrbios de hipo-ventilação alveolar impelidos por hipoxia; respiração perturbada durante osono impelida por hipoxia ou exposição crônica à altitude elevada; hiperten-são pulmonar associada com anormalidades de desenvolvimento; e hiper-tensão pulmonar devido à obstrução tromboembolica de artérias pulmonares distais.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé-todo para o tratamento preventivo ou curativo de uma forma de hipertensãopulmonar em um paciente, compreendendo a administração, ao pacienteque dele necessite, de uma quantidade eficaz de um composto selecionadoa partir do grupo consistindo em Roflumilast, um sal farmaceuticamente acei-tável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast e um sal farmaceuticamente a-ceitável de N-óxido de Roflumilast, sendo que a manifestação de hiperten-são pulmonar é selecionada a partir do grupo de hipertensão arterial pulmo-nar idiopática; hipertensão arterial pulmonar familiar; hipertensão arterialpulmonar associada com doença vascular de colágeno; derivações sistêmi-cas para pulmonares congênitas; hipertensão portal; infecções por HIV, dro-gas ou toxinas; hipertensão pulmonar associada com distúrbios de tireóide,distúrbios de armazenamento de glicogênio; Doença de Gaucher; telangiec-tasia hemorrágica hereditária; hemoglobinopatias; distúrbios mieloproliferati-vos ou esplenectomia; hipertensão arterial pulmonar associada com heman-giomatose capilar pulmonar; hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido; hipertensão pulmonar associada com doença pulmonar obstrutivacrônica; doença pulmonar intersticial; distúrbios de hipoventilação alveolarimpelidos por hipoxia; respiração perturbada durante o sono impelida porhipoxia ou exposição crônica à altitude elevada; hipertensão pulmonar asso-ciada com anormalidades de desenvolvimento; e hipertensão pulmonar de-vido à obstrução tromboembólica de artérias pulmonares distais.
Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuticamen-te aceitável de cada um pode ser administrado a um paciente que necessitede tratamento, em qualquer dos modos de administração geralmente aceitosdisponíveis na técnica. Exemplos ilustrativos de modos de administraçãoadequados incluem entrega oral, intravenosa, nasal, parenteral, transdérmi-ca e retal, assim como administração por inalação. O modo de administraçãomais preferido de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuti-camente aceitável de cada um é oral. Em outra concretização preferida, Ro-flumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável decada um é administrado por infusão ou injeção intravenosa. Em uma concre-tização preferida adicional, Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um salfarmaceuticamente aceitável de cada um é administrado por inalação.
Tipicamente, o Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um salfarmaceuticamente aceitável de cada um será administrado na forma deuma composição farmacêutica compreendendo Roflumilast, N-óxido de Ro-flumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um em conjunçãocom pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas são preparadas por processosque são em si conhecidos e familiares ao versado na técnica. Como compo-sições farmacêuticas, Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farma-ceuticamente aceitável de cada um ou é empregado como tal, ou, de prefe-rência, em combinação com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente a-ceitável, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos,cápsulas, capletes, supositórios, emulsões, suspensões, géis ou soluções, oteor em composto ativo estando vantajosamente entre 0,1 a 99,9% em peso,de preferência, 5 a 95% em peso, mais preferivelmente 20 a 80% em peso,e em que, pela escolha apropriada dos auxiliares, pode ser conseguida umaforma de administração farmacêutica (por exemplo, uma forma de liberaçãosustentada ou uma forma entérica) exatamente adequada ao composto ativoe/ou ao início de ação desejado.
O versado na técnica está familiarizado, com base em seu co-nhecimento especializado, com auxiliares, que são adequados para as for-mulações farmacêuticas desejadas. Como auxiliares farmaceuticamente a-ceitáveis, podem ser usados quaisquer auxiliares conhecidos como sendoadequados para preparação de composições farmacêuticas. Seus exemplosincluem, mas, não estão limitados a, solventes, excipientes, dispersantes,emulsificantes, solubilizadores, formadores de gel, bases para pomadas,antioxidantes, conservantes, estabilizadores, veículos, cargas, aglutinantes,espessantes, agentes complexantes, agentes desintegrantes, tampões,promotores de permeação, polímeros, lubrificantes, agentes de revestimen-to, propelentes, agentes de ajuste de tonicidade, tensoativos, corantes, fla-vorizantes, adoçantes e corantes. Em particular, são usados auxiliares deum tipo apropriado para a formulação desejada e o modo de administraçãodesejado.
Formas de dosagem oral adequadas de Roflumilast e de N-óxidode Roflumilast são descritos no pedido de patente internacionalWO03070279.
Roflumilast ou N-óxido de Roflumilast também pode ser adminis-trado na forma de um aerossol; as partículas de aerossol de composiçãosólida, líquida ou mista, de preferência, tendo um diâmetro de 0,5 a 10 um,vantajosamente de 2 a 6 um. A geração de aerossol pode ser realizada, porexemplo, por atomizadores a jato impelidos por pressão ou atomizadoresultrassônicos, por aerossóis dosados impelidos por propelente ou adminis-tração livre de propelente de compostos ativos micronizados a partir de cáp-sulas de inalação.
Dependendo do sistema inalador usado, em adição aos compos-tos ativos, as formas de administração contêm adicionalmente os auxiliaresnecessários, tais como, por exemplo, propelentes (por exemplo, Frigen nocaso de aerossóis dosados), substâncias ativas em superfície, emulsifican-tes, estabilizadores, conservantes, flavorizantes, cargas (por exemplo, lacto-se no caso de inaladores de pós) ou, se apropriado, compostos ativos adi-cionais.
Para as finalidades de inalação, um grande número de dispositi-vos está disponível, com os quais aerossóis de tamanho de partícula ótimopodem ser gerados e administrados, usando-se uma técnica de inalação,que seja tão certa quanto possível para o paciente. Em adição ao uso deadaptadores (espaçadores, expansores) e recipientes em forma de pêra (porexemplo, Nebulator®, Volumatic®), e dispositivos automáticos emitindo umspray de pó (Autohaler®), para aerossóis dosados, em particular, no caso deinaladores de pós, inúmeras soluções técnicas estão disponíveis (por exem-plo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ou o inalador descrito no pedido depatente europeu EP0505321), usando-se os quais pode ser conseguida umaadministração ótima de composto ativo.
É conhecido, pelo versado na técnica, que a dose ótima de umcomposto ativo pode variar como uma função de peso do corpo, da idade eda condição geral do paciente, e seu comportamento de resposta ao com-posto ativo.
No caso de administração oral de 3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il) benzamida (Roflumilast), a dose diária(para um paciente adulto) está na faixa desde 50 - 1.000 ug, de preferência,na faixa desde 50 - 500 ug, mais preferivelmente na faixa de 250 - 500 ug,de preferência, por uma administração uma vez ao dia.
No caso de administração intravenosa de 3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il) benzamida (Roflumilast), a dose diária(para um paciente adulto) está na faixa desde 50 - 500 ug, de preferência,na faixa desde 150 - 300 ug.
Para o tratamento de hipertensão pulmonar, Roflumilast, saisfarmaceuticamente aceitáveis de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou saisfarmaceuticamente aceitáveis de N-óxido de Roflumilast podem ser adminis-trados em combinação com inibidores de PDE5 ou seus sais farmacêutica-mente aceitáveis.
Exemplos não limitantes de inibidores de PDE5, que podem serusados de acordo com a invenção em combinação com Roflumilast, saisfarmaceuticamente aceitáveis de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou saisfarmaceuticamente aceitáveis de N-óxido de Roflumilast são fornecidos naseguinte Tabela 1.
Tabela 1:
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>
Aspectos adicionais da presente invenção são, portanto:
Composições compreendendo uma quantidade de um compostoselecionado a partir do grupo consistindo em Roflumilast, um sal farmaceuti-camente aceitável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast e um sal farmaceu-ticamente aceitável de N-óxido de Roflumilast, e uma quantidade de um ini-bidor de PDE5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendoque a primeira quantidade e a segunda quantidade, em conjunto, compreen-dem uma quantidade eficaz para o tratamento preventivo ou curativo de hi-pertensão pulmonar.
Outro aspecto da presente invenção fornece o uso das composi-ções mencionadas acima no tratamento preventivo ou curativo de hiperten-são pulmonar.
Em ainda outro aspecto da presente invenção fornece o uso deum composto selecionado a partir do grupo consistindo em Roflumilast, umsal farmaceuticamente aceitável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast e umsal farmaceuticamente aceitável de N-óxido de Roflumilast, em combinaçãocom um inibidor de PDE5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para aprodução de uma composição farmacêutica, produto de combinação ou kitpara o tratamento preventivo ou curativo de hipertensão pulmonar.
Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável de Roflumilast,N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável de N-óxido deRoflumilast e o inibidor de PDE5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitávelpodem ser administrados simultaneamente, seqüencialmente ou separada-mente. Para esse efeito, os compostos ativos da combinação podem serformulados em uma formulação única (composição farmacêutica)ou em for-mulações separadas (produto de combinação ou kit).
Portanto, de acordo com um aspecto adicional da presente in-venção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo umaformulação farmacêutica incluindo uma quantidade de um composto selecio-nado a partir do grupo consistindo em Roflumilast, um sal farmaceuticamen-te aceitável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast e um sal farmaceutica-mente aceitável de N-óxido de Roflumilast, uma quantidade de um inibidorde PDE5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo que a primeiraquantidade e a segunda quantidade, em conjunto, compreendem uma quan-tidade eficaz para o tratamento preventivo ou curativo de hipertensão pul-monar, e pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
A composição farmacêutica mencionada acima propicia a admi-nistração de Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável de Roflumilast,N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável de N-óxido deRoflumilast, em mistura com um inibidor de PDE5 ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, e é, assim, apresentada como uma formulação única.
Alternativamente, Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitá-vel de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente a-ceitável de N-óxido de Roflumilast, e o inibidor de PDE5 ou um seu sal far-maceuticamente aceitável, podem ser apresentados como formulações se-paradas, sendo que pelo menos uma daquelas formulações compreendeRoflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável de Roflumilast, N-óxido deRoflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável de N-óxido de Roflumi-last, e pelo menos uma compreende um inibidor de PDE5 ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
Portanto, é adicionalmente fornecido:
Um produto de combinação compreendendo os componentes:(A) uma quantidade de um composto selecionado a partir do grupo consis-tindo em Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast e um sal farmaceuticamente aceitável de N-óxido deRoflumilast; (B) uma quantidade de um inibidor de PDE5 ou um seu sal far-maceuticamente aceitável; sendo que a primeira quantidade e a segundaquantidade, em conjunto, compreendem uma quantidade eficaz para o tra-tamento preventivo ou curativo de hipertensão pulmonar e sendo que cadaum dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com pelo menos umauxiliar farmaceuticamente aceitável.
Um kit compreendendo os componentes: (A) uma formulaçãofarmacêutica incluindo uma quantidade de um composto selecionado a partirdo grupo consistindo em Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável deRoflumilast, N-óxido de Roflumilast e um sál farmaceuticamente aceitável deN-óxido de Roflumilast, em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuti-camente aceitável; (B) uma formulação farmacêutica incluindo uma quanti-dade de um inibidor de PDE5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável; sendoque a primeira quantidade e a segunda quantidade, em conjunto, compreen-dem uma quantidade eficaz para o tratamento preventivo ou curativo de hi-pertensão pulmonar.
A administração simultânea de Roflumilast, um sal farmaceuti-camente aceitável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farma-ceuticamente aceitável de N-óxido de Roflumilast e um inibidor de PDE5 ouum seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser realizada por administra-ção, ao paciente que necessite de terapia de hipertensão pulmonar, da com-posição farmacêutica de acordo com a invenção em uma forma de dosagem,tal como, por exemplo, em uma cápsula, comprimido ou injeção únicos.
Os componentes (A) e (B) do produto de combinação, assimcomo do kit, podem ser administrados seqüencialmente ou separadamentedurante o curso do tratamento de hipertensão pulmonar.
A administração seqüencial ou separada de Roflumilast, um salfarmaceuticamente aceitável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou umsal farmaceuticamente aceitável de N-óxido de Roflumilast e um inibidor dePDE5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser realizada poradministração, ao paciente que necessite de terapia de hipertensão pulmo-nar, dos componentes (A) e (B) do produto de combinação ou kit de acordocom a invenção em formas de dosagem separadas (múltiplas), tal como, porexemplo, em cápsulas, comprimidos ou injeções separadas.
Em uma alternativa, um dos componentes (A) e (B) pode serformulado como comprimido ou cápsula e o outro componente pode ser for-mulado para administração, por exemplo, por injeção ou inalação.
A administração seqüencial engloba um curto período entre aadministração de componentes (A) e (B) do produto de combinação ou o kitde acordo com a invenção (por exemplo, o instante em que é necessárioengolir um comprimido depois do outro).
A administração separada engloba períodos de tempo tanto rela-tivamente curtos quanto relativamente longos entre a administração de com-ponentes (A) e (B) do produto de combinação ou o kit de acordo com a invenção.
Entretanto, para as finalidades da presente invenção, pelo me-nos um dos componentes é administrado enquanto o outro componente esti-ver ainda tendo um efeito no paciente sendo tratado. Em uma concretizaçãopreferida da invenção, o efeito no paciente sendo tratado é um efeito siner-gístico.
A administração combinada de Roflumilast, um sal farmaceuti-camente aceitável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farma-ceuticamente aceitável de N-óxido de Roflumilast e um inibidor de PDE5 ouum seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou em forma da compo-sição farmacêutica, produto de combinação ou kit de acordo com a presenteinvenção, conduz a um tratamento eficaz de hipertensão pulmonar, e, emuma concretização preferida, é superior ao uso de cada agente isoladamen-te. Além disso, em uma concretização particularmente preferida, a adminis-tração combinada de Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável deRoflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitávelde N-óxido de Roflumilast e um inibidor de PDE5 ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, mostra ume eficácia sinergística para o tratamento dehipertensão pulmonar.
Conforme usado aqui, o termo "sinergístico" se refere à combi-nação de Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável de N-óxido deRoflumilast com um inibidor de PDE5 ou um seu sal farmaceuticamente a-ceitável, ou em forma da composição farmacêutica, produto de combinaçãoou kit de acordo com a invenção tendo uma eficácia para o tratamento dehipertensão pulmonar que seja maior do que seria esperado a partir da somade seus efeitos individuais. Os efeitos sinergísticos das concretizações dapresente invenção engloba vantagens inesperadas adicionais para o trata-mento de hipertensão pulmonar. Tais vantagens adicionais podem incluir,mas, não estão limitadas a, diminuição da dose necessária de um ou maisdos compostos ativos da combinação, redução dos efeitos colaterais de umou mais dos compostos ativos da combinação ou tornando um ou mais doscompostos ativos mais toleráveis ao paciente que necessite de terapia dehipertensão pulmonar.
A administração combinada de Roflumilast, um sal farmaceuti-camente aceitável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farma-ceuticamente aceitável de N-óxido de Roflumilast e um inibidor de PDE5 ouum seu sal farmaceuticamente aceitável, também pode ser útil para diminuiro número necessário de dosagens separadas, aperfeiçoando potencialmen-te, assim, a obediência do paciente que necessite de terapia de hipertensãopulmonar.
Um aspecto adicional da presente invenção é o uso de umacomposição farmacêutica, uma combinação farmacêutica ou um kit de acor-do com a invenção para a produção de um medicamento para o tratamentopreventivo ou curativo de hipertensão pulmonar.
Ainda um outro aspecto da presente invenção é um método parao tratamento preventivo ou curativo de hipertensão pulmonar, compreenden-do a administração, a um paciente que dele necessite, de uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma formulação farmacêutica incluindo umaquantidade de um composto selecionado a partir do grupo consistindo emRoflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável de Roflumilast, N-óxido deRoflumilast e um sal farmaceuticamente aceitável de N-óxido de Roflumilast,uma quantidade de um inibidor de PDE5 ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, sendo que a primeira quantidade e a segunda quantidade, emconjunto, compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento preventivoou curativo de hipertensão pulmonar, e pelo menos um auxiliar farmaceuti-camente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção é um método para o trata-mento preventivo ou curativo de hipertensão pulmonar compreendendo aadministração, a um paciente que dele necessite, de um produto de combi-nação compreendendo os componentes:
(A) uma quantidade de um composto selecionado a partir do grupo consis-tindo em Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável de Roflumi-last, N-óxido de Roflumilast e um sal farmaceuticamente aceitável deN-óxido de Roflumilast;
(B) uma quantidade de um inibidor de PDE5 ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável;
sendo que a primeira quantidade e a segunda quantidade, emconjunto, compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento preventivoou curativo de hipertensão pulmonar;
sendo que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado emmistura por adição com pelo um auxiliar farmaceuticamente aceitável; e
sendo que os componentes (A) e (B) são administrados seqüen-cialmente ou separadamente.
Conforme já mencionado acima, exemplos não limitantes de ini-bidores de PDE5, que podem ser úteis, empregados nas composições far-macêuticas, produtos de combinação e kits de acordo com a invenção, sãolistados na Tabela 1.
Em uma concretização da presente invenção, o inibidor dePDE5, que é empregado nas composições farmacêuticas, produtos de com-binação e kits de acordo com a invenção, é selecionado a partir do grupoconsistindo em SILDENAFIL (Número CAS 139755-83-2), TADALAFIL (Nú-mero CAS 171596-29-5), VARDENAFIL (Número CAS 224785-90-4), UK-343664 (Número CAS 215297-27-1), UK-357903 (Número CAS 247580-98-9), UK-371800 (Número CAS 247582-13-4), AVANAFIL (Número CAS330784-47-9), BEMINAFIL (Número CAS 566906-50-1), DASANTAFIL (Nú-mero CAS 405214-79-1), UDENAFIL (Número CAS 268203-93-6), BMS-341400 (Número CAS 296250-53-8) e os sais farmaceuticamente aceitáveisdestes compostos.
Em uma concretização da presente invenção, o inibidor dePDE5, que é empregado nas composições farmacêuticas, produtos de com-binação e kits de acordo com a invenção é SILDENAFIL ou um seu sal far-maceuticamente aceitável.
Em outra concretização da presente invenção, os sais farmaceu-ticamente aceitáveis de SILDENAFIL são o sal de hemi-citrato, de citrato oude mesilato de SILDENAFIL.
Em outra concretização da presente invenção, o inibidor dePDE5, que é empregado nas composições farmacêuticas, produtos de com-binação e kits de acordo com a invenção é TADALAFIL ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo.
Em outra concretização da presente invenção, o inibidor dePDE5, que é empregado nas composições farmacêuticas, produtos de com-binação e kits de acordo com a invenção é VARDENAFIL ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização da presente invenção, os sais farmaceu-ticamente aceitáveis de VARDENAFIL são o sal de monocloridrato ou dedicloridrato de VARDENAFIL.
Em outra concretização da presente invenção, o inibidor dePDE5, que é empregado nas composições farmacêuticas, produtos de com-binação e kits de acordo com a invenção é UK-343664 ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra concretização da presente invenção, o inibidor dePDE5, que é empregado nas composições farmacêuticas, produtos de com-binação e kits de acordo com a invenção é UK-357903 ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável.
Em outra concretização da presente invenção, o inibidor dePDE5, que é empregado nas composições farmacêuticas, produtos de com-binação e kits de acordo com a invenção é UK-371800 ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo.
Em outra concretização da presente invenção, o inibidor dePDE5, que é empregado nas composições farmacêuticas, produtos de com-binação e kits de acordo com a invenção é AVANAFIL ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável.
Em outra concretização da presente invenção, o sal farmaceuti-camente aceitável de AVANAFIL é o sal de besilato de AVANAFIL.
Em outra concretização da presente invenção, o inibidor dePDE5, que é empregado nas composições farmacêuticas, produtos de com-binação e kits de acordo com a invenção é BEMINAFIL ou um seu sal far-maceuticamente aceitável.
Em outra concretização da presente invenção, os sais farmaceu-ticamente aceitáveis de BEMINAFIL são o sal de sódio ou de etanolamina deBEMINAFIL
Em outra concretização da presente invenção, o inibidor dePDE5, que é empregado nas composições farmacêuticas, produtos de com-binação e kits de acordo com a invenção é DASANTAFIL ou um seu sal far-maceuticamente aceitável.
Em outra concretização da presente invenção, o inibidor dePDE5, que é empregado nas composições farmacêuticas, produtos de com-binação e kits de acordo com a invenção é UDENAFIL ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável.
Em outra concretização da presente invenção, o inibidor dePDE5, que é empregado nas composições farmacêuticas, produtos de com-binação e kits de acordo com a invenção é BMS-341400 ou um seu sal far-maceuticamente aceitável.
Informação adicional, com respeito à preparação, formas de do-sagem adequada e faixas de dose dos inibidores de PDE5 listados na Tabe-la 1 pode ser encontrada nas seguintes patentes/pedidos de patente:EP0463756, WO2004072079, EP1097711 , EP0967214, EP1049695,WO03011262, EP0740668, W09849166, EP1073658, W09954333,EP1219609, WO9955708, WO0224698, WO0027848 e EP1165521.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" dos inibidores de PDE5 nãoestão limitados aos exemplos dados acima. O termo se refere a sais nãotóxicos desses compostos. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis são,em geral, preparados por reação de uma base livre com um ácido orgânicoou inorgânico adequado ou reação de um ácido com uma base orgânica ouinorgânica adequada. Deve ser feita menção particular aos ácidos orgânicose inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis costumeiramente usados emfarmácia. Aqueles adequados são, em particular, sais de adição de ácidosolúveis em água e insolúveis em água com ácidos, tais como, por exemplo,ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúri-co, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glicônico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidróxi-benzoil)-benzóico, ácido butírico, ácido sulfo-salicílico, ácido maléico,ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico,ácido tartárico, ácido embônico, ácido esteárico, ácido toluenossulfônico,ácido metanossulfônico ou ácido 1-hidróxi-2-naftóico. Como exemplos desais farmaceuticamente aceitáveis com bases podem ser mencionados ossais de lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amônio, me-glumina ou guanidínio.
Entende-se que os inibidores de PDE5 e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis também podem estar presentes na forma de seus solva-tos farmaceuticamente aceitáveis, e, em particular, na forma de seus hidratos.
Modo de Administração, Formas de Dosagem e Dosagem das Combina-ções:
As combinações de acordo com a invenção podem ser adminis-tradas a um paciente, que necessite de tratamento, em qualquer dos modosde administração geralmente aceitos, disponíveis na técnica. Exemplos ilus-trativos de modos de administração adequados incluem entrega oral, intra-venosa, nasal, parenteral, transdermica e retal, assim como administraçãopor inalação.
Comprimidos, comprimidos revestidos (drágeas), pílulas, ca-chês, cápsulas (capletes), grânulos, soluções, emulsões e suspensões são,por exemplo, adequados para administração oral. Em particular, as formula-ções podem ser adaptadas de modo a representarem, por exemplo, umaforma entérica, uma forma de liberação intermediária, uma forma de libera-ção retardada, uma forma de liberação de dose repetida, uma forma de libe-ração prolongada ou uma forma de liberação sustentada. Tais formas podemser obtidas, por exemplo, por revestimento de comprimidos, por divisão decomprimidos em vários compartimentos separados por camadas que se de-sintegrem sob condições diferentes (por exemplo, condições de pH) ou poracoplamento do composto ativo a um polímero biodegradável.
A administração por inalação é, de preferência, feita por uso deum aerossol; as partículas de aerossol de composição sólida, líquida ou mis-ta, de preferência, tendo um diâmetro de 0,5 a um, vantajosamente de 2 a 6um. A geração de aerossol pode ser realizada, por exemplo, por atomizado-res a jato impelidos por pressão ou atomizadores ultrassônicos, por aeros-sóis dosados impelidos por propelente ou administração livre de propelentede compostos ativos micronizados a partir de cápsulas de inalação.
Dependendo do sistema inalador usado, em adição aos compos-tos ativos, as formas de administração adicionalmente contêm os excipientesnecessários, tais como, por exemplo, propelentes (por Frigen no caso deaerossóis dosados), substâncias ativas em superfície, emulsificantes, estabi-lizadores, conservantes, flavorizantes, cargas (por exemplo, lactose no casode inaladores de pós) ou, se apropriado, compostos ativos adicionais.
Para as finalidades de inalação, um grande número de dispositi-vos estão disponíveis, com os quais aerossóis de tamanho de partícula óti-mo podem ser gerados e administrados, usando-se uma técnica de inalação,que seja tão certa quanto possível para o paciente. Em adição ao uso deadaptadores (espaçadores, expansores) e recipientes em forma de pera (porexemplo, Nebulator®, Volumatic®), e dispositivos automáticos emitindo umspray de pó (Autohaler®), para aerossóis dosados, em particular, no caso deinaladores de pós, inúmeras soluções técnicas estão disponíveis (por exem-plo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ou o inalador descrito no pedido depatente europeu EP0505321), usando-se os quais pode ser conseguida umaadministração ótima de composto ativo.
As composições farmacêuticas (formulações) compreendendoRoflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitávelde cada um e/ou um inibidor de PDE5 ou um seu sal farmaceuticamente a-ceitável e pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável pode ser fa-bricado de uma maneira conhecida para um versado na técnica, por exem-plo, por dissolução, mistura, granulação, formação de drágea, levigação,emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou processos de liofilização.
Como auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, quaisquer auxili-ares conhecidos como sendo adequados para preparação de composiçõesfarmacêuticas (formulações) podem ser usadas. Exemplos destes incluem,mas, não estão limitados a, solventes, excipientes, dispersantes, emulsifi-cantes, solubilizadores, formadores de gel, bases para pomadas, antioxidan-tes, conservantes, estabilizadores, veículos, cargas, aglutinantes, espessan-tes, agentes complexantes, agentes desintegrantes, tampões, promotores depermeação, polímeros, lubrificantes, agentes de revestimento, propelentes,agentes de ajuste de tonicidade, tensoativos, corantes, flavorizantes, ado-çantes e corantes. Em particular, são usados auxiliares de um tipo apropria-do para a formulação desejada e o modo de administração desejado.
Para administração intravenosa, de preferência, são usadas so-luções (por exemplo, soluções estéreis, soluções isotônicas).
O modo de administração preferido das combinações de acordocom a invenção dependem dos parceiros de combinação específicos.
Conforme mencionado acima, Roflumilast, N-óxido de Roflumi-last ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um podem ser adminis-trados em uma variedade de formas. Esses incluem, por exemplo, formas dedosagem líquidas, semi-sólidas e sólidas, tais como soluções líquidas (porexemplo, soluções injetáveis ou infusíveis), dispersões ou suspensões,comprimidos, pílulas, pós, lipossomas ou supositórios. A forma preferida de-pende do modo de administração pretendido e do parceiro de combinação.
O modo de administração mais preferido de Roflumilast, N-óxidode Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um é oral.Em outra concretização preferida, Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou umsal farmaceuticamente aceitável de cada um é administrado por infusão ouinjeção intravenosa. Em uma concretização preferida adicional, Roflumilast,N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um éadministrado por inalação.
Inibidores de PDE5 ou os seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, usados nas combinações de acordo com a invenção, também podemser administrados em qualquer dos modos de administração aceitos, dispo-níves na técnica. O modo de administração preferido dos inibidores de PDE5ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis é oral.
O sal de citrato de SILDENAFIL é o sal preferido para adminis-tração oral de sildenafil, no entanto, outros sais farmaceuticamente aceitá-veis também podem ser usados. SILDENAFIL também pode ser administra-do por inalação. Uma formulação preferida de SILDENAFIL para administra-ção por inalação compreende uma formulação aquosa de mesilato de SIL-DENAFIL para uso em um atomizador ou nebulizador de aerossol.
Como parte da terapia de combinação de acordo com a inven-ção, Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente acei-tável de cada um e o inibidor de PDE5 ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável são dosados em uma ordem de magnitude costumeira para a mo-noterapia, é mais provável de ser possível, levando-se em consideração asações individuais, que estejam mutuamente influenciando e reforçando posi-tivamente, para reduzir as respectivas doses na administração combinadade Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel de cada um e o inibidor de PDE5 ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável com a norma.
Conforme mencionado acima, no caso de administração oral de3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il) benzamida (Ro-flumilast), a dose diária (para um paciente adulto) está na faixa desde 50 -1.000 ug, de preferência, na faixa desde 50 - 500 ug, mais preferivelmentena faixa de 250 - 500 ug, de preferência, por uma administração uma vez aodia. No caso de administração intravenosa de 3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il) benzamida (Roflumilast), a dose diária(para um paciente adulto) está na faixa desde 50 - 500 ug, de preferência,na faixa desde 150 - 300 ug.
Para administração oral e parenteral a pacientes humanos, onível de dosagem diária (para um paciente adulto) dos inibidores de PDE5ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, usualmente, estarão na faixade 1 a 500 mg, de preferência, na faixa de 1 a 200 mg, mais preferivelmente,na faixa de 1 a 100 mg (em doses únicas ou divididas).
No caso dos inibidores de PDE5 TADALAFIL, VARDENAFIL eSILDENAFIL, o nível de dosagem diária (para um paciente adulto) será, pre-ferivelmente, de até 100 mg, mais preferivelmente, até 50 mg, mais preferi-velmente, até 20 mg (em doses únicas ou divididas).
No caso de sildenafil, a dose aprovada correntemente para otratamento de hipertensão pulmonar é 20 mg de sildenafil (em forma de umcomprimido oral contendo citrato de sildenafil) três vezes ao dia.
Tabela 2: Combinações Preferidas
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Farmacologia
Redução de pressão arterial (PAP), hipertrofia ventricular direitae muscularização distai pelo inibidor de PDE4 seletivo Roflumilast em hiper-tensão pulmonar crônica induzida por hipoxia ou monocrotalina em ratos
Objetivo
O objetivo da investigação farmacológica era caracterizar o efei-to de Roflumilast administrado oralmente em 0,5 mg/Kg dia e 1,5 mg/Kg diasobre o aumento de PAP média e razão RV/LV+S, assim como musculariza-ção arteriolar distai desencadeada por hipoxia crônica ou monocrotalina(MCT) em ratos. Hipertensão pulmonar induzida por hipoxia ou por MCT emratos representam modelos animais amplamente aceitos para estudar o po-tencial de investigar farmacos para reverter hipertensão pulmonar crônicacom base em remodelagem vascular pulmonar. No ajuste com MCT, Roflu-milast foi administrado em paradigmas tanto preventivos quanto curativos.Animais
Os experimentos foram realizados com ratos Wistar machos a-dultos (200 - 250 g) de acordo com as diretrizes institucionais de obediênciaa regulações nacionais e internacionais.
Hipertensão Pulmonar Hipóxica Crônica
Ratos foram expostos à hipoxia crônica (10% de O2) em umacâmara ventilada (volume de 500 litros, Flufrance, Cachan, França). Paraestabelecer o ambiente hipóxico, a câmara foi purgada com uma mistura dear ambiente e nitrogênio, e o gás foi recirculado. O ambiente dentro da câ-mara foi monitorado usando-se um analisador de oxigênio (Oxiquant M, En-viTec - Wismar, Alemanha). O dióxido de carbono foi removido por grânulosde cal sodada auto-indicativos. O excesso de umidade foi evitado por resfri-amento do circuito de recirculação. A temperatura da câmara foi mantida em22 - 24°C. A câmara era aberta dia sim dia não durante 1 hora para limpezadas gaiolas e renovação dos suprimentos de comida e água. Ratos de con-trole normóxicos foram mantidos no mesmo espaço com idênticos ciclos deluz - escuridão. Os ratos expostos à hipoxia crônica foram designados alea-toriamente a três grupos (8-10 animais por grupo): o primeiro grupo rece-beu Roflumilast à 0,5 mg/Kg dia, o segundo grupo recebeu Roflumilast à 1,5mg/Kg dia, o terceiro grupo recebeu veículo (methocel). Um grupo não ex-posto à hipoxia serviu como controle. Roflumilast ou veículo foram adminis-trados uma vez ao dia por sonda oral durante 15 dias de exposição à hipoxia.
Hipertensão Pulmonar Induzida por Monocrotalina (MCT)
Ratos foram designados de maneira aleatória a três grupos (8 -10 animais em cada grupo): dois grupos receberam Roflumilast à 0,5 e à 1,5mg/Kg dia, respectivamente; e um grupo recebeu veículo. No paradigma detratamento preventivo, foi dado Roflumilast ou veículo uma vez ao dia porsonda oral durante 21 dias começando imediatamente depois de uma únicainjeção subcutanea de MCT (60 mg/Kg). Um grupo que não recebe MCTserviu como controle. Em uma abordagem curativa, ratos foram deixadosnão tratados durante 21 dias seguindo MCT (60 mg/Kg s.c.) e, então, dividi-dos aleatoriamente em dois grupos, um recebeu Roflumilast (1,5 mg/Kg dia)p.o. e o outro veículo, do dia 21 ao dia 42.
Avaliação de Hipertensão Pulmonar
No final do período de tratamento, os ratos foram anestesiadoscom pentobarbital sódico (60 mg/Kg, i.p.). Um cateter de polivinila foi intro-duzido na veia jugular direita e empurrado através do ventrículo direito paraa artéria pulmonar. Outro cateter de polietileno foi inserido na artéria carótidadireita. Depois de medição das pressões arteriais pulmonar (PAP) e sistêmi-ca (PAS), o tórax foi aberto e o pulmão esquerdo imediatamente removido econgelado em nitrogênio líquido. O coração foi dissecado e pesado para ocálculo do índice de hipertrofia ventricular direito (razão do peso de paredelivre ventricular direita sobre a soma de septum mais peso de parede livreventricular esquerda; RV/LV+S). O pulmão direito foi fixado, no estado dis-tendido, com tampão de formalina. Depois de processamento de rotina eenvolvimento em parafina, foram tingidas múltiplas seções de a partir de ca-da lobo com hemotoxilina e eosina, 60 artérias intra-acinares foram analisa-das e categorizadas como musculares (completamente ou parcialmente) ounão musculares para avaliar o grau de muscularização. Em adição, artériascompletamente muscularizadas intra-acinares foram avaliadas para medi-ções de espessura de parede mediai, que foi calculada e expressa como sesegue: índice (%) = (diâmetro externo - diâmetro interno)/diâmetro externo x 100%.
Análises Estatísticas
Os dados foram expressos como médias ± EMP. Um teste deMann-Whitney não parametrico foi usado para comparações entre os doisgrupos. Comparações de dados em vários instantes depois de injeção comMCT ou de vários grupos de tratamento foram realizadas usando-se um tes-te de Kruskal-Wallis não parametrico seguido por teste de Dunn, quandosignificativo. Para comparar o grau de muscularização de vasos pulmonaresentre os grupos, foi usado um teste de Mann-Whitney não parametrico ouum teste de Kruskal-Wallis depois de classificação ordinal dos vasos comonão muscular, parcialmente muscular ou completamente muscular.Resultados
Efeitos de Roflumilast sobre o Desenvolvimento de HipertensãoPulmonar Hipóxica Crônica
Ratos expostos durante 15 dias à hipertensão pulmonar desen-volvida por hipoxia crônica, associada com hipertrofia ventricular direita, re-fletida por um aumento de pressão de artéria pulmonar média (PAP média) erazão RV/LV+S. O inibidor de PDE4 seletivo Roflumilast reduziu a PAP mé-dia aumentada por hipoxia crônica tanto em 0,5 mg/Kg dia e 1,5 mg/Kg dia(p<0,05 versus veículo) de uma maneira dependente de dose (Tabela 3).
Pressão arterial sistêmica e taxa cardíaca permaneceram não afetadas peloregime de tratamento. Em paralelo, o aumento de razão de RV/LV+S se-guindo a hipoxia persistente foi parcialmente revertido por Roflumilast, parauma extensão mais elevada em 1,5 mg/Kg dia (p<0,01 versus veículo) com-parado a 0,5 mg/Kg dia (Tabela 3).
A muscularizaçao aumentada de arteríolas pulmonares distaispode causar aumento de PAP e hipertrofia ventricular direita. Roflumilastreduziu significativamente (p<0,001) a muscularizaçao distai aumentada porhipoxia crônica durante 15 dias com eficácia mais elevada em 1,5 mg/Kg diacomparado a 0,5 mg/Kg dia (Tabela 3).
Tabela 3: Efeitos de Roflumilast sobre a hemodinamica arterial pulmonar e amuscularizaçao de artérias pulmonares distais em hipertensão arterial pul-monar induzida por hipoxia crônica em ratos
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Efeitos de Roflumilast sobre o desenvolvimento de hipertensão pulmonarinduzida por MCT
Monocrotalina produziu hipertensão pulmonar severa em ratos,caracterizada por um aumento substancial em PAP média, RV/LV+S e mus-cularização de arteríolas pulmonares distais depois de 21 dias. Roflumilastreduziu PAP média e hipertrofia ventricular direita com potência mais eleva-da em 1,5 mg/Kg dia (p<0,01 versus veículo) versus 0,5 mg/Kg dia (p<0,05versus veículo) (Tabela 4). O aperfeiçoamento desses parâmetros hemodi-nâmicos de circulação pulmonar foi complementado por uma diminuição sig-nificativa (p<0,001) dependente de dose de muscularização de arteríolaspulmonares distais causada pelo inibidor de PDE4 seletivo (Tabela 4).
Tabela 4: Efeitos de Roflumilast sobre a hemodinâmica arterial pulmonar e amuscularização de artérias pulmonares distais em hipertensão arterial pul- monar induzida por monocrotalina (MCT) em ratos
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Em uma abordagem curativa, Roflumilast (1,5 mg/Kg dia) p.o. ouveículo foram administrados começando no dia 21, seguindo MCT, isto é,quando da remodelagem vascular pulmonar e, conseqüentemente, PAP ehipertrofia ventricular direita aumentadas eram manifestas. Depois de outras3 semanas (isto é, no dia 42), PAP foi medida e ratos foram sacrificados pa-ra avaliar a razão RV/LV+S e a muscularização de artérias pulmonares dis-tais.
Tabela 5: Efeitos de Roflumilast (1,5 mg/Kg dia) p.o. iniciando dia 21 sobre ahemodinâmica arterial pulmonar e a muscularização de artérias pulmonaresdistais em hipertensão arterial pulmonar induzida por monocrotalina (MCT)em ratos (abordagem curativa)
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Uma pressão arterial pulmonar (PAP) esperada e razão de hi-pertrofia ventricular direita (RV/LV+S) aumentou adicionalmente a partir dodia 21 para o dia 42 no grupo de veículo. No entanto, o tratamento com Ro-flumilast a partir do dia 21 reduziu PAP e RV/LV+S no dia 42, mesmo alémdos valores no dia 21. Essas constatações hemodinâmicas podem ter sidocausadas por uma redução distinta de muscularização das artérias pulmona-res distais com Roflumilast. Mais especificamente, -70% dessas arteríolasestavam completamente muscularizadas no dia 21, assim como no dia 42 dogrupo de veículo. Roflumilast, a partir do dia 21, reduziu significativamente aproporção de arteríolas completamente muscularizadas em > 50% no dia 42.O índice de espessura de parede mediai das arteríolas pulmonares comple-tamente muscularizadas [calculada como (diâmetro externo - diâmetro inter-no)/diâmetro externo x 100%], que aumentou para 51 ± 3% no dia 21 depoisde MCT, persistindo em 52 ± 4% no dia 42 no grupo de veículo, foi significa-tivamente reduzido por Roflumilast (a partir do dia 21) para 18 ± 2% no dia42. De maneira importante, a razão de arteríolas completamente obliteradasno dia 42 era significativamente mais baixa em ratos que receberam Roflu-milast a partir do dia 21 (30 ± 5%) comparado ao dia 21 (50 ± 1%) ou dia 42no grupo de veículo (66 ± 3%). Marcação com Antígeno Nuclear de CélulaProliferativa (PCNA) de células musculares lisas nas paredes de artériaspulmonares distais estava presente seguindo MCT, contudo abolida nosgrupos de Roflumilast (1,5 mg/Kg dia) indicando que o inibidor de PDE4 ini-biu, de maneira efetiva, a proliferação de células musculares lisas de artériaspulmonares in vivo. Na abordagem curativa, a taxa de sobrevivência foi a-perfeiçoada de maneira significativa por Roflumilast (1,5 mg/kg dia). Embora21 de 39 (54%) dos ratos no grupo de veículo sobreviveram até o dia 42, dos24 ratos no grupo de Roflumilast 17 (71%) animais estavam vivos no dia 42.Tomados em conjunto no paradigma de remodelagem vascular pulmonarinduzida por MCT e consecutiva hipertensão arterial pulmonar em ratos, aadministração de Roflumilast (1,5 mg/Kg dia) seguindo o protocolo curativooperou uma regressão parcial de remodelagem vascular pulmonar preexis-tente e, portanto, hipertensão arterial pulmonar.
Conclusão
Roflumilast aperfeiçoou, de maneira dependente de dose, a hi-pertensão pulmonar crônica desencadeada por hipoxia ou monocrotalina emratos, enquanto permaneceram não afetadas a pressão arterial sistêmica e ataxa cardíaca.
Claims (41)
1. Uso de um composto selecionado a partir do grupo consistin-do em Roflumiiast, um sal farmaceuticamente aceitável de Roflumiiast, N-óxido de Roflumiiast e um sal farmaceuticamente aceitável de N-óxido deRoflumiiast para a produção de uma composição farmacêutica para o trata-mento preventivo ou curativo de hipertensão pulmonar.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que a composiçãofarmacêutica é para o tratamento preventivo de hipertensão pulmonar.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que a composiçãofarmacêutica é para o tratamento curativo de hipertensão pulmonar.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, em que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em Ro-flumiiast e um sal farmaceuticamente aceitável de Roflumiiast.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, em que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em N-óxido de Roflumiiast e um sal farmaceuticamente aceitável de N-óxido deRoflumiiast.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, em que o composto é Roflumiiast.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, em que o composto é N-óxido de Roflumiiast.
8. Método para o tratamento preventivo ou curativo de hiperten-são pulmonar em um paciente, compreendendo a administração, ao dito pa-ciente que necessite do mesmo, de uma quantidade eficaz de um compostoselecionado a partir do grupo consistindo em Roflumiiast, um sal farmaceuti-camente aceitável de Roflumiiast, N-óxido de Roflumiiast e um sal farmaceu-ticamente aceitável de N-óxido de Roflumiiast.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que o tratamen-to de hipertensão pulmonar é um tratamento preventivo.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que o trata-mento de hipertensão pulmonar é um tratamento curativo.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8,-9 ou 10, em que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo emRoflumilast e um sal farmaceuticamente aceitável de Roflumilast.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8,-9 ou 10, em que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo emN-óxido de Roflumilast e um sal farmaceuticamente aceitável de N-óxido deRoflumilast.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8,-9 ou 10, em que o composto é Roflumilast.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8,-9 ou 10, em que o composto é N-óxido de Roflumilast.
15. Uso de um composto selecionado a partir do grupo consis-tindo em Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast e um sal farmaceuticamente aceitável de N-óxido deRoflumilast, em combinação com um inibidor de PDE5 ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, para a produção de uma composição farmacêutica,produto de combinação ou kit, para o tratamento preventivo ou curativo dehipertensão pulmonar.
16. Composição farmacêutica compreendendo uma formulaçãofarmacêutica, incluindo uma quantidade de um composto selecionado a par-tir do grupo consistindo em Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitávelde Roflumilast, N-óxido de Roflumilast e um sal farmaceuticamente aceitávelde N-óxido de Roflumilast, uma quantidade de um inibidor de PDE5 ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, em que a primeira quantidade e a se-gunda quantidade, em conjunto, compreendem uma quantidade eficaz parao tratamento preventivo ou curativo de hipertensão pulmonar, e pelo menosum auxiliar farmaceuticamente aceitável.
17. Produto de combinação compreendendo os componentes:(A) uma quantidade de um composto selecionado a partir do grupo consis-tindo em Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável de Roflumilast, N-oxido de Roflumilast e um sal farmaceuticamente aceitável de N-óxido deRoflumilast; e (B) uma quantidade de um inibidor de PDE5 ou um seu salfarmaceuticamente aceitável; sendo que a primeira quantidade e a segundaquantidade, em conjunto, compreendem uma quantidade eficaz para o tra-tamento preventivo ou curativo de hipertensão pulmonar e sendo que cadaum dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com pelo menos umauxiliar farmaceuticamente aceitável.
18. Kit compreendendo os componentes: (A) uma formulaçãofarmacêutica incluindo uma quantidade de um composto selecionado a partirdo grupo consistindo em Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável deRoflumilast, N-óxido de Roflumilast e um sal farmaceuticamente aceitável deN-óxido de Roflumilast, em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuti-camente aceitável; e (B) uma formulação farmacêutica incluindo uma quanti-dade de um inibidor de PDE5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável; emque a primeira quantidade e a segunda quantidade, em conjunto, compreen-dem uma quantidade eficaz para o tratamento preventivo ou curativo de hi-pertensão pulmonar.
19. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit, deacordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, em que o tratamentode hipertensão pulmonar é um tratamento preventivo.
20. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit, deacordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, em que o tratamentode hipertensão pulmonar é um tratamento curativo.
21. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit, deacordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 20, em que o composto éselecionado a partir do grupo consistindo em Roflumilast e um sal farmaceu-ticamente aceitável de Roflumilast.
22. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit, deacordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 20, em que o composto éselecionado a partir do grupo consistindo em N-óxido de Roflumilast e umsal farmaceuticamente aceitável de N-óxido de Roflumilast.
23. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit, deacordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 20, em que o composto éRoflumilast.
24. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit, deacordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 20, em que o composto éN-óxido de Roflumilast.
25. Composição farmacêutica, produto de combinação ou kit, deacordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 24, em que o inibidor dePDE5 é selecionado a partir do grupo consistindo ém SILDENAFIL, TADA-LAFIL, VARDENAFIL, UK-343664, UK-357903, UK-371800, AVANAFIL,BEMINAFIL, DASANTAFIL, UDENAFIL, BMS-341400 e os sais farmaceuti-camente aceitáveis destes compostos.
26. Método para o tratamento preventivo ou curativo de hiper-tensão pulmonar, compreendendo a administração, a um paciente que ne-cessite do mesmo, de uma composição farmacêutica compreendendo umaformulação farmacêutica incluindo uma quantidade de um composto selecio-nado a partir do grupo consistindo em Roflumilast, um sal farmaceuticamen-te aceitável de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast e um sal farmaceutica-mente aceitável de N-óxido de Roflumilast, uma quantidade de um inibidorde PDE5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a primeiraquantidade e a segunda quantidade, em conjunto, compreendem uma quan-tidade eficaz para o tratamento preventivo ou curativo de hipertensão pul-monar, e pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
27. Método para o tratamento preventivo e curativo de hiperten-são pulmonar, compreendendo a administração, a um paciente que necessi-te do mesmo, de um produto de combinação compreendendo os componen-tes: (A) uma quantidade de um composto selecionado a partir do grupo con-sistindo em Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável de Roflumilast,N-óxido de Roflumilast e um sal farmaceuticamente aceitável de N-óxido deRoflumilast; e (B) uma quantidade de um inibidor de PDE5 ou um seu salfarmaceuticamente aceitável; em que a primeira quantidade e a segundaquantidade, em conjunto, compreendem uma quantidade eficaz para o tra-tamento preventivo ou curativo de hipertensão pulmonar;sendo que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura compelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável; eem que os componentes (A) e (B) são administrados seqüencialmente ouseparadamente.
28. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 15, 26 ou 27, em que o tratamento de hipertensão pulmonar é um tra-tamento preventivo.
29. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 15, 26 ou 27, em que o tratamento de hipertensão pulmonar é um tra-tamento curativo.
30. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 15, 26, 27, 28 ou 29, em que o composto é selecionado a partir do gru-po consistindo em Roflumilast e um sal farmaceuticamente aceitável de Ro-flumilast.
31. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 15, 26, 27, 28 ou 29, em que o composto é selecionado a partir do gru-po consistindo em N-óxido de Roflumilast e um sal farmaceuticamente acei-tável de N-óxido de Roflumilast.
32. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 15, 26, 27, 28 ou 29, em que o composto é Roflumilast.
33. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 15, 26, 27, 28 ou 29, em que o composto é N-óxido de Roflumilast.
34. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 15 e 26 a 33, em que o inibidor de PDE5 é selecionado a partir do gru-po consistindo em SILDENAFIL, TADALAFIL, VARDENAFIL, UK-343664,UK-357903, UK-371800, AVANAFIL, BEMINAFIL, DASANTAFIL, UDENA-FIL, BMS-341400 e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
35. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 15 ou 26 a 34, em que hipertensão pulmonar representa uma formade hipertensão pulmonar, que é selecionada a partir do grupo de hipertensãoarterial pulmonar idiopática; hipertensão arterial pulmonar familiar; hiperten-são arterial pulmonar associada com doença vascular de colágeno; deriva-ções sistêmicas para pulmonares congênitas; hipertensão portal; infecçãopor HIV, drogas ou toxinas; hipertensão pulmonar associada com distúrbiosde tireóide, distúrbios de armazenamento de glicogênio; Doença de Gau-cher; telangiectasia hemorrágica hereditária; hemoglobinopatias; distúrbiosmieloproliferativos ou esplenectomia; hipertensão arterial pulmonar associa-da com hemangiomatose capilar pulmonar; hipertensão pulmonar persisten-te do recém-nascido; hipertensão pulmonar associada com doença pulmonarobstrutiva crônica; doença pulmonar intersticial; distúrbios de hipoventilaçãoalveolar impelidos por hipoxia; respiração perturbada durante o sono impeli-da por hipoxia ou exposição crônica à altitude elevada; hipertensão pulmo-nar associada com anormalidades de desenvolvimento; e hipertensão pul-monar devido à obstrução tromboembólica de artérias pulmonares distais.
36. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 15 ou 26 a 34, em que hipertensão pulmonar representa uma formade hipertensão pulmonar, que é selecionada a partir do grupo de hipertensãoarterial pulmonar idiopática; hipertensão arterial pulmonar familiar; hiperten-são arterial pulmonar associada com doença vascular de colágeno; deriva-ções sistêmicas para pulmonares congênitas; hipertensão portal; infecçãopor HIV, drogas ou toxinas; hipertensão pulmonar associada com distúrbiosde tireóide, distúrbios de armazenamento de glicogênio; Doença de Gau-cher; telangiectasia hemorrágica hereditária; hemoglobinopatias; distúrbiosmieloproliferativos ou esplenectomia; hipertensão arterial pulmonar associa-da com hemangiomatose capilar pulmonar; hipertensão pulmonar persisten-te do recém-nascido; hipertensão pulmonar associada com doença pulmonarintersticial; distúrbios de hipoventilação alveolar impelidos por hipoxia; respi-ração perturbada durante o sono impelida por hipoxia ou exposição crônica àaltitude elevada; hipertensão pulmonar associada com anormalidades dedesenvolvimento; e hipertensão pulmonar devido à obstrução tromboembóli-ca de artérias pulmonares distais.
37. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 35 ou 36, em que hipertensão pulmonar representa hipertensão arterialpulmonar idiopática.
38. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 35 ou 36, em que hipertensão pulmonar representa hipertensão arterialpulmonar familiar.
39. Método ou uso, de acordo com a reivindicação 35, em quehipertensão pulmonar representa hipertensão pulmonar associada com do-ença pulmonar obstrutiva crônica.
40. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 35 ou 36, em que hipertensão pulmonar representa hipertensão arterialpulmonar associada com doença vascular de colágeno, derivações sistêmi-cas para pulmonares congênitas; hipertensão portal; infecção por HIV, dro-gas ou toxinas.
41. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 35 ou 36, em que hipertensão pulmonar representa hipertensão pulmo-nar associada com distúrbios de tireóide, distúrbios de armazenamento deglicogênio; Doença de Gaucher; telangiectasia hemorrágica hereditária; he-moglobinopatias; distúrbios mieloproliferativos ou esplenectomia.
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