BRPI0619272A2 - 3-(amino substituìdo)-pirazolo[3,4-d]pirimidinas como inibidores de quinase ephb e vegfr2 - Google Patents

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BRPI0619272A2
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Patricia Imbach
Pascal Furet
Niko Schmiedeberg
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Abstract

3-(AMINO SUBSTITUìDO)-PIRAZOLO[3,4-d]PIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DE QUINASE EPHB E VEGFR2. A invenção refere-se a novas pirazolo[3,4-d]pirimidinas da fórmula na qual todas as variáveis são como definidas na especificação, na forma livre ou na forma de sal, às suas preparações, aos seus usos como medicamentos e a medicamentos compreendendo-as.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "3-(AMINO SUBSTITUÍDO)-PIRAZOLO[3,4-d]PIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DE QUINASE EPHB E VEGFR2".
Campo da Invenção
A invenção refere-se a compostos pirazolo[3,4-d]pirimidina, a seu uso para o tratamento de doenças responsivas à modulação pela prote- ína quinase ou na fabricação de preparações farmacêuticas úteis no trata- mento das ditas doenças, preparações farmacêuticas, especialmente úteis contra as ditas doenças, compreendendo os ditos compostos e um carreador farmaceuticamente aceitável, os ditos compostos para uso no tratamento do corpo animal ou humano, especialmente contra as ditas doenças, métodos de tratamento do corpo animal ou humano compreendendo administrar os ditos compostos a um animal ou um humano, e processos para a fabricação dos ditos compostos, onde em cada caso onde os compostos são mencio- nados, eles podem estar presentes como tal e/ou na forma de sais (prefe- rencialmente farmaceuticamente aceitáveis).
Antecedentes da Invenção
Pelo termo "proteína quinase", uma classe de proteínas enzima- ticamente ativas é definida onde quinases do tipo receptoras e quinases do tipo não receptoras podem ser distinguidas, bem como tirosina quinase e serina/treonina quinase. Considerando sua localização, quinases nucleares, citoplasmáticas, e associadas com membranas podem ser distinguidas. Mui- tas tirosinas quinases associadas com membranas são ao mesmo tempo receptoras para fatores de crescimento.
Considerando sua atividade catalítica, as proteínas quinases (PKs) são enzimas que catalisam a fosforilação de resíduos específicos de serina, treonina ou tirosina em proteínas celulares. Essa modificação pós- transicional de proteínas em substrato usualmente funciona como troca mo- lecular, representando uma etapa na regulação de proliferação, ativação 30 e/ou diferenciação de células. Atividade de PK aberrante ou excessiva ou mais geralmente inapropriada foi observada em vários estados da doença incluindo desordens proliferativas benignas e malignas. Em muitos casos, foi possível tratar doenças in vitro e em muitos casos in vivo, tal como desor- dens proliferativas, fazendo uso de inibidores de PK.
Passados os anos, as funções básicas para tirosinas quinases receptoras de Eph e seus ligantes, as efrinas, foram entendidas. Vários re- ceptores de Eph diferentes são catalogados e agrupados em sub-classes EphA ou EphB, baseados em sua afinidade por ligantes. Pelo menos oito efrinas foram identificadas, as quais são proteínas de membrana, ou do tipo ligadas a glicofosfatidilinositol (GPI) (efrina A) ou do tipo transmembrana (e- frina Β). A sinalização entre receptores de Eph e seus ligantes parece ser restrita a sítios de contato direto célula a célula. O resultado do contato é a indução de eventos bidirecionais recíprocos entre células. A expressão de efrinas e seus receptores em certas localizações é considerada como tendo impacto em padronização de tecido e na organização de locais de células espacialmente muito restritos. Incluídas entre os efeitos específicos estão a modificação de migração de célula, aderência e formação de somito.
EphB4 (também chamada HTK) e seu ligante, efrina B2 (HTKL), executam funções importantes no estabelecimento e determinação de redes vasculares. No epitélio venoso, EphB4 é expressa especificamente, enquan- to, durante estágios anteriores de desenvolvimento vascular, efrina B2 é es- pecífica e reciprocamente expressa em células endoteliais arteriais. Genes disfuncionais levam a Ietalidade embrionária em ratos, e os embriões mos- tram defeitos idênticos na formação de conexões capilares no caso ou de efrina B2 e EphB4 defeituosa. Ambas são expressas no primeiro sítio de de- senvolvimento vascular e de hematopoese durante a embriogênese. Uma função essencial para desenvolvimento apropriado hematopoético, endoteli- al, de hemangioblasto e de mesoderma primitivo foi estabelecida. A deficiên- cia de EphB4 resulta em uma alteração na diferenciação mesodérmica espe- rada de células-tronco embrionárias. A expressão ectópica de EphB4 em tecido de mamífero resulta em arquitetura desordenada, função anormal do tecido e uma pré-dísposição à malignidade (ver, por exemplo, N. Munarini e outros, J. Cell. Sei. 115. 25-37 (2002)). A partir desses e de outros dados, concluiu-se que expressão de EphB4 inadequada pode ser envolvida na formação de malignidades e assim que a inibição de EphB4 pode ser espe- rada como sendo a ferramenta para combater malignidades, por exemplo, câncer e seus similares.
A conversão do proto-oncogene abi em um oncogene foi obser- vada em pacientes com leucemia mielogênica crônica (LMC). Uma translo- cação de cromossomo une o gene bcr no cromossomo 22 ao gene abi do cromossomo 9, desse modo gerando um cromossomo Filadélfia. A proteína de fusão resultante tem o término amino da proteína Bcr unida ao térmico carbóxi da proteína tirosina quinase Abi. Em conseqüência, o domínio da quinase Abl se torna inapropriadamente ativo, acionando proliferação exces- siva de um clone de células hematopoéticas na medula óssea. A inibição dessa tirosina quinase pelo principio ativo de Gleevec™ ou Glivec® (marcas registradas de Novartis), um inibidor dessa proteína de fusão, foi mostrada como sendo um tratamento altamente ativo contra LMC. Assim, o conceito geral de que expressão inadequada de tirosina quinase Abl pode curar ma- lignidades, especialmente leucemias, poderia ser verificado.
A forma viral constitutivamente expressa c-Src (de Rous Sarco- ma Vírus, um retrovírus) da tirosina quinase c-Src encontrou em células é um exemplo de como a expressão inadequada da proteína tirosina quinase Src pode levar a malignidades baseado em células transformadas. A inibição de proteína tirosina quinase Src pode levar à inibição de crescimento desre- gulado das células de tumor transformadas, por exemplo, em tumores de tecido conjuntivo. Portanto, também aqui a inibição de c-Src ou formas modi- ficadas ou mutadas dessa é esperada para mostrar um efeito benéfico no tratamento de doenças proliferativas.
Sabe-se que VEGFRs (receptores de fator de crescimento endo- telial vascular) estão envolvidos no controle do início da angiogênese. Como os tumores sólidos dependem do bom fornecimento de sangue, a inibição de VEGFRs e assim da angiogênese está sob investigação clínica no tratamen- to de tais tumores, mostrando resultados promissores. O VEGF é também um participante principal em leucemias e linfomas e altamente expresso em uma variedade de tumores sólidos malignos, correlacionando bem com a progressão de doença maligna. Exemplos de doenças de tumor com ex- pressão de VEGFR-2 (KDR) são carcinomas de pulmão, carcinomas de sei- o, Iinfomas Não-Hodgkin, carcinoma de ovário, câncer pancreático, mesote- lioma e melanoma pleural maligno. Em adição a sua atividade angiogênica, o Iigante de VEGFR, VEGF, pode promover crescimento de tumor por efei- tos pró-sobrevivência diretos em células de tumor. Várias outras doenças são associadas com angiogênese desregulada, por exemplo, como mencio- nado abaixo.
Isso leva ao problema da presente invenção: Em vista do grande número de inibidores de proteína quinase e à multidão de doenças prolifera- tivas e de outras doenças relacionadas à proteína quinase, bem como em vista do desenvolvimento de resistência contra certas terapêuticas, há uma necessidade sempre existente para fornecer novas classes de compostos que são úteis como inibidores de proteína quinase e assim no tratamento dessa proteína tirosina quinase, tal como serina/treonina e/ou preferencial- mente doenças relacionadas a PTK (proteína tirosina quinase). O que é exi- gido são novas classes de proteína quinase farmaceuticamente vantajosa, especialmente compostos de inibição de PTK, especialmente com proprie- dades vantajosas, tal como alta afinidade e/ou seletividade para grupos Iimi- tados de proteínas quinases singulares, atividade também onde resistência contra diferentes classes de compostos foi desenvolvida, um perfil de afini- dade útil contra certos grupos de quinases ou seus similares.
Certas arilamino-pirazolopirimidinas substituídas com acil- ou acilamino foram descritas como inibidores de p38, ver WO 03/099280. Entre- tanto, os compostos descritos aqui em detalhes diferem estruturalmente dos compostos da presente invenção. Descrição Geral da Invenção
Crê-se agora surpreendentemente que um número de proteínas quinases que podem ser envolvidas em transmissão de sinal mediada por fatores tráficos e na manifestação de doenças que envolvem a atividade de proteínas quinases, por exemplo, no crescimento proliferativo (por exemplo, tumor), especialmente, como exemplos representativos para proteína tirosi- na quinase abi, especialmente quinases v-abl ou c-abl, quinases da família das quinases src, especialmente quinase c-src, quinase receptora RET ou quinase receptora de Efrina, por exemplo, quinase EphB2, quinase EphB4 ou quinases relacionadas, e/ou b-raf (V599E), ademais, quinase receptora EGF ou outras quinases da família EGF1 por exemplo, quinase HER-1 ou c- erbB2 (HER-2) e/ou quinase receptora de VEGF (por exemplo, KDR e Flt-1), ainda adicionalmente, Flt-3, Ick1 fyn, quinase c-erbB3, quinase c-erbB4; membros da família das proteínas tirosinas quinases receptoras de PDGF, por exemplo, quinase receptora de PDGF, quinase receptora CSF-1, quina- se receptora de Kit (c-Kit), quinase receptora de FGF, por exemplo, FGF-R1, FGF-R2, FGF-R3, FGF-R4, c-Raf, caseína quinases (CK-1, CK-2, G-CK), Pak, ALK1 ZAP70, Jakl, Jak2, Axl, Cdkl, cdk4, cdk5, Met, FAK, Pyk2, Syk, Tie-2, quinase receptora de insulina (Ins-R)1 a quinase receptora do fator de crescimento como insulina (quinase IGF-1), e/ou serina/treonina quinases adicionais, por exemplo, proteína quinase C (PK-C), PK-B, EK-B ou cdc qui- nases, tal como CDK1, podem ser inibidas por um composto pirazolo[3,4- d]pirimidina de acordo com a invenção, bem como formas mutadas (por e- xemplo, constitutivamente ativada) de um ou mais dessas (por exemplo, Bcr- Abl, RET/MEN2A, RET/MEN2B, RET/PTC 1-9 ou b-raf(V599E)). Todas essas e outras proteínas quinases executam uma parte na regulação do cresci- mento e transformação de células em mamíferos, incluindo células huma- nas.
Em vista dessas atividades, os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento de doenças responsivas à modulação de pro- teína quinase, tal como doenças relacionadas a atividade especialmente a- berrante (por exemplo, desregulada ou constitutiva ou seu similar) ou exces- siva de tais tipos de quinases, especialmente aquelas mencionadas.
Descrição Detalhada da Invenção
A invenção, em uma primeira modalidade, refere-se a um com- posto pirazolo[3,4-d]pirimidina da fórmula <formula>formula see original document page 7</formula>
onde
R1 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída ou arila não substituída ou substituída,
R2 é hidrogênio, halo, arila não substituída ou substituída, ciclo- alquila não substituída ou substituída, alquila não substituída ou substituída, carbonila substituída ou heterociclila não substituída ou substituída,
R3 é hidrogênio, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi ou ciano, cada R4, independentemente de quaisquer outros presentes, é halo, especi- almente fluoro, metila, metóxi, ou Ci-4alquilpiperazinCi.4alquila;
A é C(=O)-N(R5) ou N(R5)-C(=O), onde
R5 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; R6 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; XéCHouN, e n é 0 a 2;
ou um sal (preferencialmente farmaceuticamente aceitável) desses.
A invenção, em uma modalidade adicional, refere-se a um com- posto pirazolo[3,4-d]pirimidina da fórmula I, onde
R1 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída ou arila não substituída ou substituída,
R2 é hidrogênio, halo, alquila não substituída ou substituída,
carbonila substituída ou heterociclila não substituída ou substituída,
R3 é hidrogênio, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi ou ciano, cada R4, independentemente de quaisquer outros presentes, é halo, especialmente fluoro, metila, metóxi, ou C1-4alquilpiperazinC1-4alquila;
A é C(=O)-N(R5) ou N(R5)-C(=O), onde
R5 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; R6 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; Xé CH ou N, e η é O a 2;
ou um sal (preferencialmente farmaceuticamente aceitável) desses.
A invenção, em uma modalidade adicional, refere-se a um com- posto pirazolo[3,4-d]pirimidina da fórmula I, onde
R1 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída ou arila não substituída ou substituída,
R2 é hidrogênio, halo, carbonila substituída ou heterociclila não substituída ou substituída,
R3 é hidrogênio, halo, ou C1-C4 alquila; cada R4, independentemente de quaisquer outros presentes, é halo, especi- almente fluoro, metila, ou C1-4alquilpiperazinC1-4alquila; A é C(=0)-NH ou NH-C(=0), onde R6 é hidrogênio;
X é CH ou N, e η é O ou 1;
ou um sal (preferencialmente farmaceuticamente aceitável) desses.
A invenção, em uma modalidade adicional, refere-se a um com- posto pirazolo[3,4-d]pirimidina da fórmula I, onde
R1 é hidrogênio, C1-4alquila não substituída ou substituída ou fenila não substituída ou substituída,
R2 é hidrogênio, halo, carbonila substituída ou heterociclila não substituída ou substituída tendo 5 a 7 átomos de anel, por exemplo, piridila, piperidila, pirazinila, cada um desses radicais sendo C1-4alquila não substitu- ída ou substituída;
R3 é hidrogênio, halo, ou C1-C4 alquila; cada R4, independentemente de quaisquer outros presentes, é halo, especi- almente fluoro, metila, ou C1-4alquilpiperazinCi.4alquila; A é C(=O)-NH ou NH-C(=O), onde
R6 é hidrogênio; X é CH ou N, e η é O ou 1;
ou um sal (preferencialmente farmaceuticamente aceitável) desses.
A invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, para o tratamento de doenças responsivas à modulação por proteína quinase, especialmente em um ani- mal ou preferencialmente em um humano, especialmente uma doença res- ponsiva à inibição de uma ou mais proteínas tirosina quinases (PTKs) men- cionadas sob "Descrição Geral da Invenção", mais especialmente uma ou mais PTKs selecionadas dentre quinase abi, especialmente quinase v-abl ou c-abl, quinases da família das quinases src, especialmente quinase c-src, b- raf (V599E) e/ou especialmente quinase receptora RET ou quinase recepto- ra Efrina, por exemplo, quinase EphB2, quinase EphB4 ou quinases relacio- nadas, ou formas mutadas dessas (por exemplo, constitutivamente ativas ou de outra forma parcial ou totalmente desreguladas) — freqüentemente aqui bons valores de inibição são encontrados em comparação à quinase recep- tora EGF ou outras quinases da família EGF, por exemplo, HER-1 ou quina- se c-erbB2 (HER-2) e/ou quinase receptora de VEGF (por exemplo, KDR e Fit-1), entretanto, também essa PTK pode ser utilmente inibida por um ou mais compostos de fórmula I.
A invenção também se refere ao uso de um composto de fórmu- la I, ou um sal desse (preferencialmente farmaceuticamente aceitável), na fabricação de preparações farmacêuticas úteis no tratamento das ditas do- enças, preparações farmacêuticas, especialmente úteis contra as ditas do- enças, compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceutica- mente aceitável desse e pelo menos um carreador farmaceuticamente acei- tável, um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, para uso no tratamento do corpo animal ou humano, especialmente contra uma doença mencionada no parágrafo anterior, a um método de tra- tamento do corpo animal ou humano compreendendo administrar um com- posto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, a um ani- mal ou humano, especialmente a um paciente em necessidade de tal trata- mento em uma quantidade efetiva para o tratamento da dita doença, e a um processo para a fabricação de um composto de fórmula I, ou um sal desse (preferencialmente farmaceuticamente aceitável).
Na fórmula I, as seguintes significâncias são preferencialmente independentemente, coletivamente ou em qualquer combinação ou sub- combinação dessas.
Os termos gerais ou símbolos usados aqui preferencialmente têm, no contexto dessa descrição, os seguintes significados, a menos que de outra forma indicado:
O termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma porção com até e inclu- indo no máximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4, átomos de carbono, a dita porção sendo de cadeia ramificada (uma ou mais vezes) ou de cadeia linear. Inferior ou C1-C7 alquila, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou preferencialmente C1-C4 alquila, especialmente como metila, etila, n-propila, séc-propila, n-butila, isobutila, séc-butila, tert-butila. No caso de aquenila inferior ou alquinila inferior, inferior significa preferencialmente "C2-C7-", mais preferencialmente "C2-C4-".
Halo ou halogênio é preferencialmente fluoro, cloro, bromo ou iodo, mais preferencialmente, fluoro, cloro, ou bromo, mais preferencialmen- te, fluoro ou cloro.
A alquila substituída ou não substituída é preferencialmente Cr a C20-alquila, mais preferencialmente alquila inferior, por exemplo, metila, etila, propil, que pode ser linear ou ramificada uma ou mais vezes (fornecido o número de átomos de carbono que permite isso) e que é substituída ou não substituída por um ou mais, preferencialmente até três, substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de heteroci- clila substituída ou não substituída como descrita abaixo, especialmente, pirrolidino, piperidino, piperidino substituído por amino ou N-mono- ou N,N- di-[alquil inferior, fenil, e/ou fenil-alquil inferior)-amino, não substituído ou pi- peridinila substituída com N-alquila inferior não substituída ligada via um á- tomo de carbono de anel, tal como 1 -isopropil-piperidin-4-il, piperazino, al- quilpiperazino inferior, tal como 4-(metil, etil or isopropil)-piperazino, morfo- Iino ou tiomorfolino; cicloalquila não substituída ou substituída como descrito abaixo, arila não substituída ou substituída como descrito abaixo, especial- mente fenila ou naftila; alquenila inferior, alquinila inferior, halo, hidróxi, alcó- xi inferior, inferior-alcóxi-inferior alcóxi, (alcóxi inferior)-alcóxi inferior-alcóxi inferior, fenóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-alcóxi inferior, tal como benzilóxi; ami- no-alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, benzoilóxi, nafthoilóxi, nitro, ciano, car- boxi, alcóxi carbonil inferior, por exemplo, metóxi carbonil, n-propóxi carbonil, iso-propóxi carbonil ou tert-butoxicarbonil; fenil- ou naftil- alcóxicarbonil infe- rior, tal como benziloxicarbonil; alcanoil inferior, tal como acetil, benzoil, naf- toil, carbamoil, N-mono- ou Ν,Ν-carbamoil disubstituído, tal como N-mono- ou N,N-di-carbamoil substituído onde os substituintes são selecionados al- quila inferior e hidroxi-alquila inferior; amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio inferior, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-alquiltio inferior, alquil-feniltio inferior, alquil-naftiltio inferior, halogênio-alquilmercapto inferior, alquilsulfinil inferior, fenil- ou naftil-sulfinil, fenil- ou naftil- alquilsulfinil inferior, alquil- fenilsulfinil inferior, alquil-naftilsulfinil inferior, sulfo, alcanosulfonil inferior, fenil- ou naftil-sulfonil, fenil- ou naftil-alquilsulfonil inferior, alquilfenilsulfonil, halogênio-alquilsulfonil inferior, tal como trifluorometanosulfonil; sulfonamido, benzosulfonamido, amino, N-mono- ou N,N-di-[ alquil inferior, fenil e/ou fenil- alquil inferior)-amino, tal como N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino, 3-[N-(N,N- dimetilamino)-propilamino, 2-[N-(N,N-dimetilamino)-etilamino ou N-(N,N- dimetilamino)-metilamino; onde cada fenil ou naftil (também em fenóxi ou naftóxi) mencionado acima como substituinte ou parte de um substituinte de alquila substituída é ele mesmo não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo, até três, preferencialmente 1 ou 2, substituintes indepen- dentemente selecionados dentre halo, especialmente fluoro, cloro, bromo ou iodo, halo-alquil inferior, tal como trifluorometil, hidróxi, alcóxi inferior, amino, N-mono- ou N,N-di-(alquil, fenil, naftil, inferior fenil-aquil inferior e/ou naftil- alquil inferior)-amino, nitro, carbóxi, alcóxicarbonil carbamoil inferior, ciano e/ou sulfamoil. Especialmente preferidos como R1 e/ou R2 na fórmula I são alquila inferior, hidroxil-Ci-4alquila, amino-alquila inferior, tal como 3-amino- propil, 2-aminoetil ou 2-aminometil, N-mono- ou N,N-di-(alquil, fenil inferior, e/ou fenil- alquil inferior)-amino-aquila inferior, tal como 3-(N,N-dimetilamino)- propil, 3-(N,N-dietilamino)-propil, 2-(N,N-dimetilamino)-etil, 2-(N,N-dietil- amino)-etil, Ν,Ν-dimetilaminometil ou Ν,Ν-dietilaminometil, pirrolidino-alquila inferior, piperidino-aqluila inferior, 1- alquilpiperidin-4-il-alquila inferior, 4-[N- mono- ou N,N-di-(alquil inferior, fenil e/ou fenil-alquil inferior)-amino]- piperidino, piperazino-alquila inferior, tal como piperazino-metil, 4-alquilpiper- azino inferior-alquila inferior, tal como 4-(metil, etil ou isopropil)-piperazino- metil, ou (morfolino ou tiomorfolino)-alquila inferior. Como alquila não substi- tuída ou substituída R5 e/ou R6, alquila inferior ou fenil- ou naftil-alquila infe- rior são especialmente preferenciais, mais preferencial é metila.
A arila não substituída ou substituída é preferencialmente um sistema carbocíclico insaturado de não mais do que 20 átomos de carbono, especialmente não mais do que 16 átomos de carbono, é preferencialmente mono-, bi-, ou tri-cíclico, que é nãot substituído ou, como arila substituída, substituída preferencialmente por um ou mais, preferencialmente até três, por exemplo, um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre o grupo que consiste de alquila inferior, por exemplo, metil, fenil, naf- til, fenil- ou naftil-alquila inferior, tal como benzila; hidroxi-alquila inferior, tal como hidróximetil; alcóxi inferior-alquila inferior, (alcóxi inferior)-alcóxi inferi- or-alquila inferior, alcanoil inferior-alquila inferior, halo-alquila inferior, tal co- mo trifluorometil; fenoxi- ou naftiloxi-alquila inferior, fenil- ou naftil-alcóxi infe- rior-alquila inferior, tal como benziloxi-alquila inferior; alcóxi inferior- carboniloxi-alquila inferior, tal como tert-butoxicarboniloxi-alquila inferior; fe- nil- ou naftil- alcóxicarboniloxi inferior-alquila inferior, tal como benziloxi- carboniloxi-alquila inferior; ciano-alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoil inferior, tal como acetil; halo, hidróxi, alcóxi inferior, tal como metóxi, alcóxi inferior-alcóxi inferior, (alcóxi inferior)-alcóxi inferior-alcóxi infe- rior, fenóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-alcóxi inferior, tal como benzilóxi; amino- alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, benzoilóxi, naftoilóxi, nitro, amino, mono-, di- ou tri-amino (no último caso quaternário e positivamente carregado) subs- tituído onde os substituintes de amino são independentemente selecionados a partir de alquila inferior, alcanoil inferior, fenil, naftil, fenil- e naftil-alquila inferior; ciano, carboxi, alcóxi carbonil inferior, por exemplo, metóxi carbonil, n-propóxi carbonil, iso-propóxi carbonil ou tert-butoxicarbonil; fenil- ou naftil- alcóxicarbonil inferior, tal como benziloxicarbonil; benzoil, naftoil, carbamoil, N-mono- ou Ν,Ν-dicarbamoil substituído, tal como as N-mono- ou N,N-di- carbamoil substituído onde os substituintes são selecionados a partir de al- quila inferior e hidróxi-alquila inferior; amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio inferior, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-alquiltio inferior, alquil-feniltio inferior, alquil-naftiltio inferior, halogênio-alquilmercapto inferior, alquilsulfinil inferior, fenil- ou naftil-sulfinil, fenil- ou naftil- alquilsulfinil inferior, alquil- fenilsulfinil inferior, alquil-naftilsulfinil inferior, sulfo, alcanosulfonil inferior, fenil- ou naftil-sulfonil, fenil- ou naftil-alquilsulfonil inferior, alquilfenilsulfonil, halogênio-alquilsulfonil inferior, tal como trifluorometanosulfonil; sulfonamido, benzosulfonamido, pirrolidino, piperidino, piperidino substituído por amino ou N-mono- ou N,N-di-[alquil inferior, fenil e/ou fenil-alquil inferior)-amino, não substituído ou piperidinil substituído com N-alquil inferior ligado via um átomo de carbono em anel, tal como 1-isopropil-piperidin-4-il, piperazino, alquilpipe- razino inferior, tal como 4-(metil, etil ou isopropil)-piperazino, morfolino ou tio- morfolino; onde cada fenil or naftil (também em fenóxi ou naftóxi) menciona- do acima como substituinte ou parte de um substituinte de arila substituída é ele mesmo não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo, até três, preferencialmente 1 ou 2, substituintes independentemente seleciona- dos a partir de halo, especialmente fluoro, cloro, bromo ou iodo, halo-alquila inferior, tal como trifluorometila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, N-mono- ou N,N-di-(alquil inferior, fenil, naftil, fenil-alquil inferior e/ou naftil-alquil inferi- or)amino, nitro, carbóxi, alcóxicarbonil carbamoyl inferior, ciano e/ou sulfa- moil. A arila substituída ou não substituída, especialmente como R1 e/ou R2 na fórmula I, é preferencialmente fenila que é não substituída ou substituída por halo, hidroxil, mais preferencialmente por alcóxi inferior, nitro, amino, N- mono-, N,N-di- ou N,N,N-tri-(alquil inferior, fenil e/ou fenil-alquil inferior)- amino (o último correspondendo a um amino quaternário = amônio quaterná- rio), pirrolidino, piperidino, piperidino substituído por amino ou N-mono- ou N,N-di-(alquil inferior, fenil e/ou fenil-alquil inferior)-amino, não substituído ou piperidinil substituído com N-alquila inferior ligado via um átomo de carbono de anel, tal como 1 -isopropil-piperidin-4-il, piperazino, alquilpiperazino inferi- or, tal como 4-(metil, etil ou isopropil)-piperazino, morfolino ou tiomorfolino.
A heterociclila não substituída ou substituída é preferencialmente um radical heterocíclico que é insaturado, saturado ou parcialmente saturado e é preferencialmente um anel monocíclico ou em um aspecto mais amplo da invenção anel bicíclico ou tricíclico; e tem 3 a 24, mais preferencialmente 4 a 16, mais preferencialmente 4 a 10 átomos de anel, onde um ou mais, preferencialmente um a quatro, especialmente um ou dois átomos em anel de carbono são substituídos por um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel de ligação tendo 4 a 12, especialmente 5 a 7 átomos em anel; radical heterocíclico (heteroci- clila) que é não substituído ou substituído por um ou mais, especialmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que con- siste dos substituintes definidos acima sob "arila substituída"; e onde a hete- rociclila é especialmente um radical heterocíclico selecionado a partir do grupo que consiste de oxiranila, azirinila, aziridinila, 1,2-oxatiolanila, tienila, furila, tetrahidrofurila, piranila, tiopiranila, tiantrenila, isobenzofuranila, benzo- furanila, cromenila, 2H-pirrolila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolidinila, benzimidazolila, pirazolila, pirazinila, pirazolidinila, tiazolila, isotiazolila, ditiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, pi- peridila, piperazinila, piridazinila, morfolinila, tiomorfolinila, (S-oxo ou S,S- dioxo)-tiomorfolinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, benzimidaz- olila, cumarila, indazolila, triazolila, tetrazolila, purinila, 4H-quinolizinila, iso- quinolila, quinolila, tetrahidroquinolila, tetrahidroisoquinolila, decahidroquinoli- Ia, octahidroisoquinolila, benzofuranila, dibenzofuranila, benzotiofenila, di- benzotiofenila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, beta-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, furazanila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, cromenila, isocromanila e cromanila, cada um desses radicais sendo não substituído ou substituído por um a dois radicais selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, especialmente metila ou tert-butila, alcóxi inferior, especialmente metóxi, e halo, especialmente bromo ou cloro. No caso de R2 na fórmula I, a heterociclila não substituída ou substituída é preferencialmente piridila, especialmente 3-piridila, por exemplo, C1-4alcóxi- 3-piridila, ou N-alquila inferior-piperidinila, especialmente N-alquila inferior- piperidin-4-ila ou pirazila.
Na cicloalquila não substituída ou substituída, a cicloalquila é preferencialmente um grupo hidrocarboneto mono- ou bicíclico com 3 a 16, mais preferencialmente 3 a 9 átomos de carbono em anel, por exemplo, ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclooctila, e é substituída por um ou mais, preferencialmente um a três substituintes inde- pendentemente selecionados a partir daqueles descritos para a arila substi- tuída ou é (preferencialmente) não substituída.
Carbonila substituída significa que a carbonila é ligada ao anel de pirimidina e é substituída preferencialmente por, amino, C1. 4alcóxicarbonila, C1-4alquilaminocarbonila, N,N-di-C1-4alquilaminoC1- 4alquilaminocarbonila, pirrolidino-Ci-4alquilaminocarbonila, heterociclila não substituída ou substituída, por exemplo, uma heterociclila tendo 5 a 7 áto- mos em anel, por exemplo, uma heterociclila saturada tendo 5 a 7 átomos em anel, por exemplo, 4-metilpiperazinocarbonila, ou morfolinocarbonila.
Onde A é C(=0)-N(R5), isso significa que o grupo carbonila é ligado ao anel carregando R3 na fórmula I, enquanto o N(R5) é ligado ao anel carregando CF3 e (se presente) R4; por outro lado, onde A é N(R5)- C(=0), a orientação da carbonila e do N(R5) é revertida com relação à orien- tação definida para C(=0)-N(R5). Preferencialmente, R5 é hodrogênio.
Os sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I. Eles podem ser formados onde grupos de for- mação de sal, tal como grupos básicos ou ácidos, estão presentes que po- dem existir na forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemplo, em uma faixa de pH de 4 a 10 em ambiente aquoso, ou pode ser isolado espe- cialmente na forma sólida, ou onde os grupos carregados (por exemplo, a- mônio quaternário) estão presentes - no último caso, sais de acila são for- mados com ânions de ácidos orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, como definido no próximo parágrafo). Tais sais são formados, por exemplo, como sais com adição de ácido, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos de fórmula I com um átomo de hidrogênio básico, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos halogênicos, tal como ácido hidroclórico, ácido sul- fúrico, ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido lático, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido cítrico, aminoácidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido ma- léico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleixo,
Ácido benzóico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano- 1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido N-ciclohexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil-, ou N-propil sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Na presença de radicais negativamente carregados, tal como carbóxi ou sulfo, os sais podem também ser formados com bases, por e- xemplo, sais de metal ou de amônio, tal como sais de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de sódio, de potássio, de magnésio ou de cálcio, ou sais de amônio, com amônia ou aminas orgânicas adequa- das, tal como monoaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri(2- hidroxietil)amina, ou bases heterociclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto de fórmula I pode também formar sais internos.
Para propósitos de isolamento ou purificação, é também possí- vel usar sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, picratos ou perclo- ratos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável compreendido em prepa- rações farmacêuticas), e esses são, portanto, preferenciais.
Em vista da relação íntima entre os compostos na forma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostos ou sais desses, qualquer referência a "compostos" (incluindo também mate- riais de partida e "intermediários") aqui, especialmente aos composto(s) de fórmula I, entende-se como se referindo a um ou mais sais desses ou uma mistura de um composto livre e um ou mais sais desses, cada um dos quais pretende incluir também qualquer solvato, precursor metabólico tal como éster ou amida do composto de fórmula I, ou sal de qualquer um ou mais desses, como apropriado e conveniente e se não explicitamente mencionado de outra forma. Diferentes formas de cristal e solvatos podem ser obtidas e então são também incluídas.
Onde a forma plural é usada para compostos, sais, preparações farmacêuticas, doenças, desordens e seus similares, significa que inclui também um único composto, sal, preparação farmacêutica, doença ou seu similar, onde "um" ou "uma" é usado, isso significa se referir ao artigo indefi- nido ou preferencialmente a "um".
Em alguns casos, um composto da presente invenção pode compreender um ou mais centros quirais em substituintes ou mostra outra assimetria (levando a enantiômeros) ou pode, de outra forma, ser capaz de existir na forma de mais do que um esteroisômero, por exemplo, devido a mais do que um centro quiral ou mais do que um outro tipo de assimetria ou devido a anéis ou ligações duplas que permitem o isomerismo (diastereôme- ros) Z/E (ou cis-trans). A presente invenção inclui ambas as misturas de dois ou mais tais isômeros, tal como misturas de enantiômeros, especialmente racematos, bem como preferencialmente isômeros purificados, especialmen- te enantiômeros purificados ou misturas enriquecidas de forma enantioméri- ca.
Os compostos de fórmula I têm propriedades farmacológicas valiosas e são úteis no tratamento de proteína quinase, especialmente prote- ína tirosina quinase (especialmente uma ou mais das proteínas quinases mencionadas anteriormente sob "Descrição Geral da Invenção", mais espe- cialmente quinase abi, especialmente quinase v-abl ou c-abl, quinases da família das quinases src, especialmente quinase c-src, quinase receptora RET ou quinase receptora Efrina, por exemplo, quinase EphB2, quinase E- phB4 ou quinases relacionadas, e/ou b-raf (V599E)), bem como formas mo- duladas (por exemplo, constitutivamente ativadas) de qualquer uma ou mais dessas doenças responsivas à modulação, onde a modulação preferencial- mente significa inibição e responsivos que significa que o progresso de uma doença e/ou de seus sintomas está lento, parado ou até invertido e incluindo uma cura completa ou pelo menos temporária. O termo "tratamento" inclui especialmente tratamento profilático incluindo tratamento preventivo, por exemplo, em pacientes onde mutações ou mudanças foram encontradas, as quais indicam que eles são ou podem ser propensos ao desenvolvimento de uma doença, ou preferencialmente tratamento terapêutico das ditas doenças (incluindo, mas não limitado a tratamento paliativo, curativo, de alívio de sin- tomas, de redução de sintomas, supressão de doenças ou de sintomas, re- tardo de progressão, regulação de quinase e/ou inibição de quinase), espe- cialmente de qualquer uma ou mais das doenças mencionadas abaixo.
O termo "curativo" como usado aqui preferencialmente significa eficácia no tratamento permanente de episódios envolvendo atividade de receptor tirosina quinase (especialmente desregulada). O termo "profilático" preferencialmente significa a prevenção do início ou recorrência de doenças envolvendo atividade desregulada do receptor tirosina quinase.
O termo "retardo de progressão" como usado aqui especialmen- te significa a administração do composto ativo a pacientes estando em um pré-estágio ou em uma fase anterior da doença a ser tratada, pacientes nos quais, por exemplo, uma pré-forma da doença correspondente é diagnosti- cada ou pacientes que estão em uma condição, por exemplo, durante um tratamento médico ou uma condição resultante de um acidente, sob a qual é provável que uma doença correspondente se desenvolverá, ou onde, por exemplo, metástase pode ser esperada sem tratamento.
Um animal é preferencialmente um animal de sangue quente, mais preferencialmente um mamífero. Um humano (que geralmente também cai sob o termo geral "animal") é preferencialmente um paciente ou uma pessoa que (por exemplo, devido a alguma mutação ou outras característi- cas) é propenso a um risco para uma doença como definido acima ou abai- xo.
Onde subseqüentemente ou acima, o termo "uso" é mencionado (como verbo ou nome) (em relação ao uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse), isso (se não indicado de forma diferente ou sugerido de forma diferente pelo contexto) inclui qualquer uma ou mais das seguintes modalidades da invenção, respectivamente (se não determinado de outra forma): o uso no tratamento de uma doença responsi- va à modulação (especialmente inibição) por proteína (especialmente tirosi- na) quinase, o uso para a fabricação de composições farmacêuticas para uso no tratamento de uma doença responsiva à modulação (especialmente inibição) por proteína tirosina quinase, métodos de uso de um ou mais com- postos de fórmula I no tratamento de uma doença responsiva e/ou prolifera- tiva à modulação (especialmente inibição) por proteína quinase, preparações farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos de fórmula I para o tratamento da dita doença responsiva à modulação (especialmente inibição) por proteína quinase, e um ou mais compostos de fórmula I no tratamento da dita doença responsiva à modulação (especialmente inibição) por proteína quinase, como apropriado e conveniente, se não determinado de outra for- ma. Em particular, as doenças a serem tratadas e assim preferenciais para "uso" de um composto de fórmula I são selecionadas a partir de doenças mencionadas abaixo responsivas (significando também "suportadas", não somente "dependentes", incluindo também situações onde uma doença está respondendo à modulação, especialmente inibição, de uma proteína quina- se, ou seja, a atividade da proteína quinase suporta ou até causa manifesta- ção da doença) à modulação (especialmente inibição) por proteína (especi- almente tirosina) quinase, especialmente doenças proliferativas menciona- das abaixo.
Onde a proteína quinase é mencionada, isso se refere a qual- quer tipo de proteína quinase, especialmente uma daquelas definidas acima sob "Descrição Geral da Invenção", mais especialmente, serina/treonina e/ou preferencialmente proteínas tirosinas quinases, mais preferencialmente uma ou mais proteínas tirosinas quinases, especialmente selecionadas do grupo que consiste de quinase v-abl ou c-abl, quinases da família das quina- ses src, especialmente quinase c-src, quinase receptora b-raf (V599E) e/ou preferencialmente quinase receptora RET ou Efrina, por exemplo, quinase EphB2, quinase EphB4 ou quinases relacionadas, incluindo uma ou mais formas mutadas ou alélicas de qualquer uma ou mais dessas (por exemplo, aquelas que resultam em conversão do respectivo proto-oncogene em um oncogene, tal como mutantes constitutivamente ativados, por exemplo, Bcr- Abi). Especialmente uma anormalidade altamente expressa, constitutiva- mente ativada ou normal, mas no dado contexto de outro mecanismo regula- tório em um paciente relativamente superativo, e/ou na forma mutada, é a- brangida.
A utilidade dos compostos da presente invenção na modulação, especialmente como inibidores, de proteínas quinases pode especialmente e de forma paradigmática ser demonstrada pelos seguintes sistemas de teste para as proteínas quinases mencionadas como preferenciais acima.
Na seguinte descrição de sistemas de teste exemplificados típi- cos, as seguintes abreviações têm os seguintes significados: DMSO = dime- til sulfóxido; DTT = ditiotreitol; EDTA = etilenodiamina tetra-acetato; GST = glutationa-S-transferase; MOI = multiplicidade de infecção; PBS = Tampão Salina Fosfato; PMSF = p-tolueno sulfonil fluoreto; Tri tri(hidroximetil)aminometano. Um "inibidor" é um composto de teste de fór- mula I se não mencionado de outra forma.
A eficácia dos compostos de fórmula I como inibidores ou quina- ses receptoras Efrina B4 (EphB4) pode ser demonstrada como segue:
Geração de vetores de expressão de fusão com GST Bac-to- Bac™ (Invitrogen Life Technologies, Basel, Suíça): regiões inteiras de codifi- cação citoplasmática da classe EphB são amplificadas por PCR de bibliote- cas cDNA derivadas da placenta ou cérebro humano, respectivamente. Ba- culovírus recombinantes são gerados, os quais expressam a região aminoá- cido 566-987 do receptor EphB4 humano (SwissProt Database, No. de A- cesso P54760). A seqüência GST é clonada no vetor pFastBacl® (Invitro- gen Life Technologies, Basel, Suíça) amplificada por PCR. Os domínios do receptor EphB4 de codificação de cDNAs, respectivamente são clonados na estrutura 3'prime para a seqüência GST nesse vetor FastBacI modificado para gerar vetores doadores pBac-to-Bac™. As únicas colônias chegando da transformação são inoculadas para obter culturas noturnas para prepara- ção de plasmídeos em pequena escala. A análise de enzima de restrição de DNA plasmídeo revela vários clones para conter elementos de inserção do tamanho esperado. Por seqüenciamento automatizado dos elementos de inserção e aproximadamente 50 bp das seqüências de vetor de flanquea- mento são confirmadas em ambos os filamentos.
Produção de vírus: os vírus para cada uma das quinases são feitos de acordo com o protocolo fornecido por GIBCO, se não estabelecido de outra forma. Brevemente, os vetores de transferência contendo os domí- nios da quinase são transferidos na linhagem de célula DHIOBac (GIBCO) e folheados em placas de ágar seletivas. As colônias sem inserção da se- qüência de fusão no genoma viral (carregado pela bactéria) são azuis. As únicas colônias brancas são coletadas e DNA viral (bacmídeo) isolado da bactéria por procedimentos de purificação de plasmídeo padrão. Células Sf9 ou células Sf21 são então transfectadas em frascos de 25 cm2 com o DNA viral usando reagente Cellfectin de acordo com o protocolo.
Purificação de quinases rotuladas com GST: O Iisato celular cen- trifugado é carregado em uma coluna de 2ml_ de glutationa-sefarose (Far- mácia) e lavado três vezes com 10 mL de 25 mM de tri-HCI, pH 7,5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCI. As proteínas rotuladas com GST são en- tão eluídas por 10 aplicações (1 mL cada) de 25 mM de Tri-HCI, pH 7,5, 10 mM de glutationa reduzida, 100 mM de NaCI, 1 mM DTT, 10% de Glicerol e armazenadas em -70° C.
Ensaios com proteína quinase: As atividades das proteínas qui- nases são ensaiadas na presença ou ausência de inibidores, medindo a in- corporação de 33P a partir de [yJ3P]ATP em um polímero de ácido glutâmico e tirosina (poli(Glu,Tir)) como um substrato. Os ensaios com quinase com GST-EphB purificado (30ng) são executados por 15-30 min em temperatura ambiente em um volume final de 30 μΙ_ contendo 20 mM Tris-HCI, pH 7,5, 10 mM de MgCI2, 3-50 mM de MnCI2, 0,01 mM de Na3VO4, 1% DMSO, 1 mM de DTT, 3 pg/mL de poli(Glu,Tir) 4:1 (Sigma; St. Louis, Mo., USA) e 2,0- 3,0 μΜ de ATP (γ-[33Ρ]-ΑΤΡ 0,1 pCi). O ensaio é terminado pela adição de 20μL de 125 mM de EDTA. Subseqüentemente, 40 μΙ da mistura de reação são transferidos em membrana ImmobiIon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, USA) previamente remolhada por 5 min com metanol, enxaguada por 5 min com 0,5% de H3PO4 e montada em tubulação a vácuo com fonte de vácuo desconectada. Depois de marcar todas as amostras, vácuo é conectado e cada cavidade enxaguada com 200 μI 0,5% de H3PO4. As membranas são removidas e lavadas 4 χ em um agitador com 1,0% de H3PO4, uma vez com etanol. As membranas são contadas depois de secar em temperatura ambi- ente, montadas em estrutura de 96 cavidades Packard TopCount, e adição de 10 μl cavidade do Microscint™ (Packard). Os valores IC5o são calculados por análise de regressão linear da inibição de porcentagem de cada compos- to em duplicata, em quatro concentrações (usualmente 0,01, 0,1, 1 e 10 μΜ). Uma unidade de atividade de proteína quinase é definida como Inmol de 33P ATP transferido de [Y33P] ATP à proteína de substrato por minuto por mg de proteína em 37°C. Os compostos de fórmula I mostram inibição de EphB4 inferior a 1 nM, preferencialmente valores IC50 entre 0,001 - 20,0 μΜ, mais preferencialmente entre 0,001 e 10 μΜ.
Alternativamente, a autofosforilação de receptor EphB4 pode ser medida como segue: A inibição de autofosforilação de receptor EphB4 pode ser confirmada com um experimento in vitro em células tal como células de melanoma humano A375 transfectadas (Número ATCC: CRL-1619), que permanentemente expressam EphB4 humano (SwissProt AccNo P54760), são semeadas em meio completo de cultura (com 10% de soro fetal de be- zerro = FCS) em placas de cultura células de 6 cavidades e incubadas em 37° C sob 5% de C02 até que elas mostrem aproximadamente 90% de con- fluência. Os compostos a serem testados são então diluídos em meio de cultura (sem FCS, com 0,1% de albumina de soro bovino) e adicionados às células. (Os controles compreendem meio sem compostos de teste). A auto- fosforilação induzida por Iigante é induzida pela adição de 1 microg/ml de Efrina B2-Fc solúvel (s-efrinaB2-Fc : R&D Biosystems, CatNr 496-EB) e 0,1 microM ortovanadato. Depois de uma incubação de 20 minutos adicionais em 37° C1 as células são lavadas duas vezes com PBS a frio (tampão salina fosfato) e imediatamente Iisadas em 200 μΙ de tampão de Iise por cavidade. Os Iisatos são então centrifugados para remover os núcleos celulares, e as concentrações de proteína dos sobrenadantes são determinadas usando um ensaio de proteína comercial (PIERCE). Os Iisatos podem então ou ser ime- diatamente usados ou, se necessário, armazenados em -20° C.
Um ELISA sanduíche é executado para medir a fosforilação E- phB4: Para capturar 100 ng de proteína EphB4/cavidade de efrina B2-Fc fosforilados (s-ephrinB2-Fc : R&D Biosystems, CatNr 496-EB) é placas ELI- SA MaxiSorb imobilizadas (Nunc). As placas são então lavadas e os sítios de ligação de proteína livre restantes são saturados com 3% de TopBlock® (Juro, Cat. # TB232010) em tampão fosfato salina com Tween 20® (polioxie- tilen(20)sorbitane monolaurato, ICI/Uniquema) (PBST). Os Iisatos celulares (100 pg de proteína por cavidade) são então incubados nessas placas por 1h em temperatura ambiente. Depois de lavar as cavidades três vezes com PBS, um anticorpo antifosfotirosina acoplado com fosfatase alcalina (PY 20 fosfato alcalino conjugado: ZYMED, Cat Nr03-7722) é adicionado e incubado por outra uma hora. As placas são lavadas novamente e a ligação do anti- corpo antifosfotirosina ao receptor fosforilado capturado é então demonstra- da e quantificada usando 10 mM de D-nitrofenilfosfato como substrato e me- dindo o OD em 405 nm depois de 0,5h - 1 h.
A diferença entre o sinal do controle positivo (estimulado com vanadato e s-efrinaB2-Fc) e aquele do controle negativo (não estimulado) corresponde à fosforilação de EphB4 máxima (= 100%). A atividade das substâncias testadas é calculada como a inibição percentual de fosforilação de EphB4 máxima, onde a concentração de substância induz à metade, a inibição máxima é definida como o IC5o (dose inibitória para 50% de inibi- ção). Com compostos da fórmula I, os valores 1C50 entre 0,0005 e 50 μΜ, preferencialmente 0,0005 e 20 μΜ.
A eficácia dos compostos da invenção como inibidores de ativi- dade de proteína tirosina quinase c-Abl pode ser demonstrada como segue.
Um ensaio de enzima in vitro é executado em placas de 96 cavi- dades como um ensaio de ligação de filtro como descrito por Geissler e ou- tros, em Câncer Res. 1992; 52: 4492-4498, com as seguintes modificações. O domínio de quinase rotulado por His de c-Abl é clonado e expresso no sistema baculovirus/Sf9 como descrito por Bhat e outros em J. Biol. Chem. 1997; 272:16170-16175. Uma proteína de 37 kD (quinase c-Abl) é purificada por um procedimento de duas etapas sobre uma coluna de quelato de metal Cobalto seguida por uma coluna de troca de ânions com um resultado de 1-2 mg/L de células Sf9 (Bhat e outros, referência citada). A pureza da quinase c-Abl é > 90% se julgado por SDS-PAGE depois de coloração azul Coomas- sie. O ensaio contém (volume total de 30 30 μΙ_): quinase c-Abl (50 ng), 20 mM Tri-HCI, pH 7,5, 10 mM de MgCI2, 10 μΜ de Na3VO4, 1 mM de DTT e 0,06 pCi/ensaio [τ33 P]-ATP (5 μΜ ATP) usando 30 μg/mL de poli- AIa1GIu,Lis,Tir-6:2:5:1 (Poli-AEKY, Sigma P1152) na presença de 1% de DMSO. As reações são terminadas adicionando-se 10 pL de 250 mM EDTA e 30 pL da mistura de reação são transferidos na membrana Immobilon- PVDF (Millipore, Bedford, MA, USA) previamente remolhada por 5 min com metanol, enxaguada com água, então remolhada por 5 min com 0,5% de H3PO4 e montada em tubulação a vácuo com fonte de vácuo desconectada.
Depois de marcar todas as amostras, vácuo é conectado e cada cavidade enxaguada com 200 μl 0,5% de H3PO4. As membranas são removidas e Ia- vadas em um agitador com 0,5% de H3PO4 (4 vezes) e uma vez com etanol. As membranas são contadas depois de secar em temperatura ambiente, montadas em estrutura de 96 cavidades Packard TopCount, e adição de 10 μl/cavidade de Microscint™ (Packard). Usando esse sistema de teste, os compostos de fórmula I podem mostrar valores IC50 de inibição para inibição de c-Abl na faixa de, por exemplo, 0,002 a 100 μΜ, usualmente entre 0,002 e 5 μΜ.
Os compostos de fórmula I podem também inibir outras proteí- nas tirosinas quinases, tal como especialmente a quinase c-Src que executa uma parte na regulação de crescimento e transformação em animais, espe- cialmente células de mamíferos, incluindo células humanas. Um ensaio a- propriado é descrito em Andrejauskas-Buchdunger e outros, Câncer Res. 52, 5353-8 (1992). Usando esse sistema de teste, os compostos de fórmula I podem mostrar valores IC5o para inibição de c-Src na faixa de, por exemplo, 0,01 a 100 μΜ, usualmente entre 0,05 e 10 μΜ.
Ademais, os compostos de fórmula I podem também ser usados para inibir b-raf (V599E). A atividade de B-Raf-V599E é ensaiada na presen- ça ou ausência de inibidores medindo a incorporação de 33P de [Y33PjATP em (His)-IkB. O composto teste é dissolvido em DMSO (10 mM) e armaze- nado em -20° C. As diluições seriais são feitas em DMSO recentemente e adicionalmente diluído com água pura para obter soluções de teste concen- tradas 3 vezes em 3% de DMSO. O volume final (30 μΙ) do ensaio contém 10 μl de solução de teste (1% de DMSO), 10 μΙ de mistura de ensaio (20 mM Tri-HCI1 pH 7,5, 3 mM de MnCI2, 3 mM de MgCI2, 1 nM de DTT, 3 μg/ml de (Hís)-ÍkB. 1 % de DMSO e 3,5 μΜ ATP [t33Pj-ATP 0,1 μΟί) e 10 μΙ de dilui- ção de enzima (600 ng de GST-B-Raf-V599E). As etapas de pipetagem são programadas para serem executadas ou no MuItiPROBE lix, MuItiPROBE IILx ou robôs HamiItonSTAR no formato de 96 cavidades. O ensaio é execu- tado como descrito na literatura (ver C. Garcia-Echeverria e outros, Câncer Cel. 5, 231-9 (2004)) terminado pela adição de 20 μΙ 125 mM EDTA. A cap- tura dos peptídeos fosforilados pelo método de ligação de filtro é executada como segue: 40 μΙ da mistura de reação são transferidos nas membranas ImmobiIon-PVDF previamente remolhadas por 5 min com metanol, enxa- guadas com água, então remolhadas por 5 min com 0,5% de H3PO4 e mon- tadas em tubulação a vácuo com fonte de vácuo desconectada. Depois de marcar todas as amostras, vácuo é conectado e cada cavidade enxaguada com 200 μΙ 0,5% de H3PO4. As membranas livres são removidas e lavadas 4 χ em um agitador com 1,0% de H3PO4, uma vez com etanol. As membranas são contadas depois de secar em temperatura ambiente, montando em es- trutura de 96 cavidades Packard TopCount e adição de 10 μΙ/cavidade de Microscint™. As placas são eventualmente vedadas e contadas em um con- tador de cintilação de microplacas (TopCount NXT, TopCount NXT HTS). No caso do método de placa rápida, a reação de quinase é primeiramente exe- cutada em placas de plástico com base em polistireno e então parada depois de 60 min pela adição de 20 μΙ de 125 mM EDTA. Para capturar (60 min, RT), o substrato biotinilado é transferido a placas rápidas revestidas com Níquel. As placas de ensaio são lavadas três vezes com PBS e secas em temperatura ambiente. Subseqüentemente, as placas são vedadas e conta- das em um contador de cintilação de micro-placas (TopCount NXT, Top- Count NXT HTS). Os valores IC5o são calculados por análise de regressão linear de inibição de porcentagem pelo composto ou em duplicata, em quatro concentrações (usualmente 0,01, 0,1, 1 e 10 μΜ) ou como único ponto 8 IC5o iniciando em 10 μΜ seguido por diluições 1:3. Para inibição de b-raf, os compostos de fórmula I podem mostrar valores IC5o na faixa de 0,05 a 50 μΜ.
Por outro lado, os compostos de fórmula I mostram inibição de várias outras proteínas tirosinas ou serina/treonina quinases, em alguns ca- sos com valores IC5o mais altos do que aqueles para os sistemas de teste descritos acima, então exibindo uma seletividade útil com um risco diminuído de reações adversas indesejadas ao fármaco, em outros casos com valores IC50 comparáveis.
Por exemplo, a atividade dos compostos da invenção como ini- bidores de atividade de proteína tirosina quinase KDR pode ser demonstrada como segue: A inibição de autofosforilação induzida por VEGF pode ser con- firmada em células tais como células CHO transfectadas, que permanente- mente expressam receptor humano VEGF-R2 (KDR), e são semeadas em meio completo de cultura (com 10% de soro fetal de bezerro = FCS) em pla- cas de cultura celular de 6 cavidades e incubadas em 37° C sob 5% CO2 até que elas mostrem aproximadamente 80% de confluência. Os compostos a serem testados são então diluídos em meio de cultura (sem FCS, co 0,1% de albumina de soro bovino) e adicionados às células. Os controles compre- endem meio sem compostos de teste. Depois de 2h de incubação a 37° C, VEGF recombinante é adicionado; a concentração final de VEGF é 20 ng/ml. Depois de um período de incubação adicional de cinco minutos a 37° C, as células são lavadas duas vezes com PBS a frio (tampão fosfato salina) e imediatamente lisadas em 100 μl de tampão de lise por cavidade. Os Iisatos são então centrifugados para remover os núcleos celulares, e as concentra- ções de proteína dos sobrenadantes são determinadas usando um ensaio de proteína comercial (BIORAD). Os lisatos podem então ou ser imediata- mente usados ou, se necessário, armazenados em -20° C. Usando esse protocolo, compostos seletivos de fórmula I podem ser encontrados para mostrar valores IC5o para inibição de KDR que são mais preferencialmente pelo menos 1,5 vez maiores do que para tirosina quinase c-Abl, mais prefe- rencialmente mais do que 2 vezes maiores do que para tirosina quinase E- phB4. Geralmente, nesse sistema de teste com compostos de fórmula I, os valores IC5 são encontrados na faixa de 0,05 a 20 μΜ, mais preferencial- mente de 0,1 a 20 μΜ.
Os resultados indicam um perfil de seletividade vantajoso de al- guns compostos preferenciais de fórmula I, onde a seletividade não neces- sariamente significa que somente uma quinase é inibida a uma extensão vantajosa, mas também que seletivamente duas ou mais quinases podem ser inibidas mais fortemente em comparação com outras quinases.
Há também experimentos para demonstrar a atividade antitumor de compostos de fórmula I in vivo. Por exemplo, de modo a testar se um composto de fórmula I, por exemplo, aquele do Exemplo 1 dado abaixo, ini- be angiogênese in vivo, seu efeito na resposta angiogênica induzida por um fator angiogênico tal como VEGF, bFGF, S-1P. PDGF ou IGF-1 em um mo- delo de implante de fator de crescimento em ratos é testado: Uma câmara de Teflon porosa (volume 0,5 mL) é preenchida com 0,8% w/v de ágar con- tendo heparina (20 unidades/ml) com ou sem fator de crescimento (2 μg/ml de VEGF humano) é implantada de forma sub-cutânea no flanco dorsal de ratos C57/C6. Os ratos são tratados com o composto de teste (por exemplo, 5, 10, 25, 50 ou 100 mg/kg p.o. uma vez por dia) ou veículo iniciando no dia de implantação da câmara e continuando por 4 dias depois. No fim do trata- mento, os ratos são mortos, e as câmaras são removidas. O crescimento de tecido vascularizado em torno da câmara é cuidadosamente removido e pe- sado, e o conteúdo de sangue é avaliado medindo-se o conteúdo de hemo- globina do tecido (método de Drabkins; Sigma, Deisenhofen1 Alemanha). Os níveis de proteína de 2-ligações, como uma medida de um marcador endote- lial, são determinados por um ELISA específico para quantificar a resposta angiogênica. Foi mostrado previamente que esses fatores de crescimento induzem aumentos em peso dependentes da dose, conteúdo de sangue e níveis de proteína de 2-Ligações do tecido crescendo (caracterizado histolo- gicamente para conter fibroblastos e pequenos vasos de sangue) em torno das câmaras e que essa resposta é bloqueada neutralizando anticorpos, por exemplo, que especificamente neutralizam VEGF (ver Wood JM e outros, Câncer Res. 60(8), 2178-2189, (2000); e Schlaeppi e outros, J. Câncer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)). Com esse modelo, a inibição pode ser mostrada no caso de compostos de fórmula I nas concentrações dadas aci- ma.
Em um sentido preferencial da invenção, uma doença responsi- va à modulação por proteína quinase é uma desordem que responde de uma forma benéfica individual tratada à modulação, especialmente inibição, da atividade de uma proteína (preferencialmente tirosina) quinase, especial- mente uma caracterizada como sendo preferencial acima, onde um compos- to de fórmula I pode ser usado, é uma ou mais de uma doença proliferativa (significando uma dependente da atividade (especialmente inadequada) de uma proteína quinase) incluindo uma condição hiper-proliferativa, tal com uma ou mais dentre leucemia, hiperplasia, fibrose (especialmente pulmonar, mas também outros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação de músculo liso nos vasos sangüí- neos, tal como estenose ou restenose seguindo angioplastia. Ademais, um composto de fórmula I pode ser usado para o tratamento de trombose e/ou escleroderma.
É preferencial o uso de um composto de fórmula I na terapia (in- cluindo profilaxia) de uma desordem proliferativa (especialmente que é res- ponsiva à modulação, especialmente inibição, da atividade de uma proteína (especialmente tirosina) quinase, especialmente como mencionado como preferencial aqui) selecionada dentre doenças de tumor ou câncer, especi- almente contra preferencialmente uma doença de tumor ou câncer benigno ou especialmente maligno, mais preferencialmente tumores sólidos, por e- xemplo, carcinoma no cérebro, rins, fígado, glândula adrenal, bexiga, seios, estômago (especialmente tumores gástricos), ovários, colo, reto, próstata, pâncreas, pulmão (por exemplo, carcinomas de pequenas ou grandes célu- las do pulmão), vagina, tiróide, sarcoma, glioblastomas, múltiplos mielomas ou gastrointestinal, especialmente carcinoma de colo ou adenoma colorretal, ou um tumor no pescoço e cabeça, por exemplo, carcinoma escamoso do pescoço e cabeça, incluindo neoplasias, especialmente de caráter epitelial, por exemplo, no caso de carcinoma mamário; uma hiper-proliferação epi- dérmica (além de câncer), especialmente psoríase; hiperplasia na próstata; ou leucemia.
Um composto de fórmula I ou seu uso torna possível produzir a regressão de tumores e/ou prevenir a formação de metástases de tumor e o crescimento de metástases (também micro-metástases).
É também possível usar os compostos de fórmula I no tratamen- to de doenças do sistema imunológico na medida em que várias ou, especi- almente, proteínas (preferencialmente tirosina) quinases individuais, especi- almente aquelas mencionadas como preferenciais, são envolvidas. Ademias, os compostos de fórmula I podem ser usados também no tratamento de do- enças do sistema nervoso central ou periférico, nas quais a transmissão de sinal por pelo menos uma proteína (especialmente tirosina) quinase, especi- almente selecionada dentre aquelas proteínas tirosina quinases menciona- das como preferenciais, é envolvida.
Em leucemia mielogênica crônica (LMC), uma translocação cro- mossômica reciprocamente equilibrada em células-tronco hematopoéticas (HSCs) produz o gene híbrido BCR-ABL. O último codifica a proteína de fu- são oncogênica Bcr-Abl. Com ABL codifica uma proteína tirosina quinase firmemente regulada, que executa uma função fundamental na regulação da proliferação, aderência e apoptose celular, o gene de fusão BCL-ABL codifi- ca como quinase constitutivamente ativada que transforma HSCs para pro- duzir um fenótipo exibindo proliferação clonal desregulada, a capacidade reduzida de aderir ao estroma de medula óssea e uma resposta apoptótica reduzida a estímulos mutagênicos, que a habilitam a acumular transforma- ções progressivamente mais malignas. Os granulócitos resultantes falham em se desenvolver em linfócitos maduros e são liberados na circulação, le- vando a uma deficiência nas células maduras e aumentada suscetibilidade à infecção. Os inibidores competitivos de ATP de Bcr-Abl (ou formas mutadas comparáveis) foram descritos, os quais previnem a quinase de ativação mi- togênica e caminhos anti-apoptóticos (por exemplo, quinase P-3 e STAT5), levando à morte das células de fenótipo BCR-ABL e assim fornecendo uma terapia efetiva contra LMC. Os compostos de fórmula I úteis de acordo com a presente invenção como inibidores de Bcr-Abl são assim especialmente apropriados para a terapia de doenças relacionadas à sua sobrexpressão, especialmente leucemias, tal como, por exemplo, LMC ou ALL.
A angiogênese é considerada como um pré-requisito absoluto para esses tumores que crescem além de um diâmetro máximo de aproxi- madamente 1-2 mm; até esse limite, oxigênio e nutrientes podem ser forne- cidos às células de tumor por difusão. Cada tumor, sem considerar sua ori- gem e sua causa, é assim dependente de angiogênese para seu crescimen- to depois que ele alcança um certo tamanho. Três principais mecanismos executam uma função importante na atividade de inibidores de angiogênese contra tumores: 1) Inibição do crescimento de vasos, especialmente capila- res, em tumores inertes avasculares, com o resultado de que não há cresci- mento de tumor líquido pertencendo ao equilíbrio que é alcançado entre a - poptose e proliferação; 2) Prevenção da migração de células de tumor per- tencendo à ausência de fluxo sangüíneo para e a partir dos tumores; e 3) Inibição de proliferação de célula endotelial, assim evitando o efeito de estí- mulo de crescimento parácrino exercido no tecido circundante pelas células endoteliais normalmente revestindo os vasos.
Os compostos de fórmula I, considerando sua habilidade de ini- bir quinase KDR e receptora Efrina, por exemplo, quinase EphB4, e possi- velmente outras proteínas quinases, e assim modular angiogênese, são es- pecialmente apropriados para o uso contra doenças ou desordens relacio- nadas à atividade inadequada da quinase receptora correspondente (prefe- rencialmente tirosina), especialmente uma sobrexpressão dessa. Entre es- sas doenças, especialmente (por exemplo, isquêmicas) retinopatias, dege- neração macular (por exemplo, relacionada à idade), psoríase, obesidade, hemangioblastoma, hemangioma, doenças inflamatórias, tal como doenças inflamatórias reumatóides ou reumáticas, especialmente artrite, tal como ar- trite reumatóide, ou outras desordens inflamatórias crônicas, tal como asma crônica, aterosclerose arterial ou pós-transplantacional, endometriose, e es- pecialmente doenças neoplásicas, por exemplo, assim chamados tumores sólidos (especialmente cânceres de trato gastrointestinal, do pâncreas, de seios, de estômago, de cérvix, de bexiga, de rins, de próstata, de ovários, de endométrio, de pulmão, de cérebro, melanoma, sarcoma de Kaposi, carci- noma de célula escamosa de cabeça e pescoço, mesoterioma pleural malig- no, linfoma ou múltiplos mielomas) e tumores líquidos (por exemplo, Ieuce- mias) são especialmente importantes.
Os compostos de fórmula I são especialmente de uso para pre- venir ou tratar doenças que são disparadas por angiogênese persistente, tal como restenose, por exemplo, restenose induzida por stent; doença de Crohn; doença de Hodgkin; doenças nos olhos, tal como retinopatia diabéti- ca e glaucoma neovascular; doenças renais, tal como glomerulonefrite; ne- fropatia diabética; doença inflamatória de intestino; nefroesclerose maligna; síndromes micro-angiopáticas trombóticas; rejeições de transplante (por e- xemplo, crônicas) e glomerulopatia; doenças fibróticas, tal como cirrose do fígado; doenças proliferativas de célula mesangial; danos no tecido nervoso; e para inibir a re-oclusão de vasos depois de tratamento de cateter balão, para uso em prostética vascular ou depois de inserir dispositivos mecânicos para manter os vasos abertos, tal como, por exemplo, stents, como imunos- supressores, como uma cicatrização de ferida livre de cicatrizes, e para o tratamento de dermatite de contato e manchas da idade. Preferencialmente, a invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses, no tratamento de tumores sólidos como mencionado aqui e/ou de tumores líquidos, por exem- plo, leucemias, como mencionado aqui.
Devido a suas propriedades de modulação por proteína quinase, tal como quinase receptora Eph1 os compostos de fórmula I podem também ser usados para estimular ou promover regeneração neural (regeneração neuronal; neuroregeneração), tal como regeneração de axônio, ou inibição ou reversão de degeneração neural (degeneração neuronal; neurodegene- ração). Esses usos representam aspectos adicionais da invenção.
Os compostos de fórmula I são, portanto, também úteis no tra- tamento de proteína quinase, tal como quinase receptora Eph, condições responsivas à modulação, doenças ou desordens, onde o estimulo ou a promoção de regeneração neural (regeneração neuronal; neuroregenera- ção), tal como a regeneração do axônio, ou a inibição ou a reversão de de- generação neural (degeneração neuronal; neurõdegeneração) é desejada, por exemplo, no tratamento de lesões na medula espinhal, condições hipóxi- cas, lesões traumáticas no cérebro, infarto, derrame, esclero múltipla ou ou- tras condições, doenças ou desordens neurodegenerativas. Esses usos e métodos de tratamento representam aspectos adicionais da invenção.
Processo de Fabricação
Um composto de fórmula I é preparado analogamente aos mé- todos que, para outros compostos, são em princípio conhecidos na técnica, tal que para os novos compostos de fórmula I o processo seja novo como processo de analogia, preferencialmente por reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde Ra é R1 como definido para um composto de fórmula I, ou é um grupo de proteção, Hal é halo, especialmente bromo ou cloro, e R2 é como defini- do para um composto de fórmula I, com um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde A, R3, R4, R6 e η são como definido para um composto de fórmula I, removendo quaisquer grupos de proteção presentes, e, se desejado, trans- formando um composto de fórmula I em um composto diferente da fórmula I1 transformando um sal de um composto de fórmula I no composto livre ou um sal diferente, transformando um composto livre de fórmula I em um sal des- se, e/ou separando uma mistura de isômeros de um composto de fórmula I nos isômeros individuais.
A reação pode preferencialmente acontecer em um solvente ou mistura de solventes, por exemplo, em um álcool, tal como tert-butanol, em temperaturas elevadas, por exemplo, na faixa de 30° C à temperatura de refluxo ou de 50° C a 150° C, por exemplo, em um forno de microondas.
As propriedades, introdução, tipos e remoção de grupos de pro- teção (se presentes) são como descritos abaixo nos trabalhos de referência padrão mencionados sob "Condições de Processo Geral". Reações e Conversões Opcionais
Um composto de fórmula I pode ser convertido em diferentes compostos de fórmula I.
Por exemplo, em um composto de fórmula I, onde R1 é halo- arila, tal como bromo-arila, por exemplo, bromofenila, o halogênio pode ser substituído com uma ligação substituinte via um átomo de nitrogênio, por exemplo, com morfolino, por reação com uma amina primária ou secundária correspondente, tal como morfolina, na presença de uma base forte, tal co- mo um alcóxido de metal alcalino, por exemplo, tert-butóxido de potássio, e um catalisador de acoplamento apropriado, por exemplo, cloreto de 2- (dimetil-amino-)-2-bifenilil-paládio(ll) dinorbornilfosfina complexo, em um sol- vente ou mistura de solventes apropriada, por exemplo, um éter, tal como tetraidrofurano.
Como um outro exemplo, um composto de fórmula I onde R1 é hidrogênio pode ser convertido em um composto de fórmula I onde R1 é al- quila não substituída ou substituída por reação com um composto de fórmula
Alk-Hal (IV),
Onde Alk é alquila não substituída ou substituída e Hal é halo, especialmen- te bromo, na presença de uma base apropriada, por exemplo, um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de césio, e um solvente apropriado ou mistura de solventes, por exemplo, um N,N-di-(alquil inferior)-alcanoilamida inferior, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, preferencialmente em temperaturas elevadas, por exemplo, em temperaturas de 50 a 160° C, por exemplo, em um forno de microondas.
Ainda um outro exemplo de uma conversão de um composto de fórmula I pode ser dado onde um nitro substituinte está presente em arila substituída R1 - tal nitro substituinte pode ser reduzido a um substituinte amino correspondente, por exemplo, por hidrogenação catalítica, por exem- plo, na presença de Raney-Ni, em um solvente apropriado ou mistura de solventes, por exemplo, um álcool, tal como metanol ou etanol, por exemplo, em temperaturas de 0 a 50° C.
Um amino substituinte em um composto de fórmula I (especial- mente amino como substituinte de arila R1 na fórmula I) pode ser convertido em um di- ou tri-amino alquilado (no último caso quaternário) substituinte por reação com um halogeneto de alquila correspondente, por exemplo, metil iodeto, preferencialmente na presença de uma base de nitrogênio terciária, tal como trietilamina, em um solvente apropriado ou mistura de solventes, por exemplo, uma N,N-di-(alquil inferior)-alcaanoilamida inferior, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, preferencialmente em temperaturas de 20 a 80° C.
Sais de compostos de fórmula I tendo pelo menos um grupo de formação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida por si mesma. Por exemplo, um sal de um composto de fórmula I tendo grupos ácidos pode ser formado tratando o composto com um composto de metal, tal como um sal de metal alcalino de um ácido carboxílico orgânico adequa- do, por exemplo, o sal de sódio de ácido 2-etilexanóico, com um composto de metal alcalino orgânico ou metal alcalino terroso, tal como o hidróxido, carbonato ou carbonato de hidrogênio correspondente, tal como hidróxido, carbonato de sódio ou de potássio ou cabonato de hidrogênio e sódio ou e potássio, com um composto de cálcio correspondente ou com amônia ou uma amina orgânica adequada, quantidades estequiométricas ou somente um pequeno excesso do agente de formação de sal preferencialmente sen- do usadas. Um sal com adição de ácido de compostos de fórmula I pode ser obtido da maneira usual, por exemplo, tratando um composto de fórmula I com um ácido ou um reagente de troca de ânions adequado. Sais internos de compostos de fórmula I contendo grupos de formação de sal ácido e bá- sico, por exemplo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização de sais, tal como sais com adição de ácido, ao ponto isoelétrico, por exemplo, com bases fracas, ou por trata- 15 mento com trocadores de íons.
Um sal de um composto de fórmula I pode ser convertido da maneira usual no composto livre; um sal de metal ou de amônio pode ser convertido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado, e um sal com adição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado. Em ambos os casos, trocadores de íons adequados podem ser usados.
Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastere- ômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de uma maneira conhecida por si mesma por meio de métodos de separação apro- priados. As misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Essa se- paração pode acontecer ou no nível de um dos compostos de partida ou em um próprio composto de fórmula I. Os enantiômeros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com um ácido quiral de puro enantiômero, ou por meio de cromato- grafia, por exemplo, por HPLC, usando substratos cromatográficos com Ii- gantes quirais.
Intermediários e produtos finais podem ser trabalhados e/ou pu- rificados de acordo com métodos padrão, por exemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e seus similares.
Materiais de Partida
Os materiais de partida podem, por exemplo, preferencialmente ser preparados como segue:
Onde nos materiais de partida, R1, R2, R3, R4, A, R5, R6 e η são usados, esses símbolos preferencialmente têm os significados dados para um composto de fórmula I, se não indicado de outra forma.
Um composto halo-pirazolopirimidina de fórmula Il é preferenci- almente preparado a partir de um 4-hidroxi-pirazolopirimidina de fórmula
<formula>formula see original document page 36</formula>
onde R1 e R2 são como definidos para um composto de fórmula I, onde a porção -C(OH)=N- formando parte do anel de pirimidina pode estar em e- quilíbrio com a forma tautomérica -C(=0)-NH- ou uma dessas duas formas tautoméricas podem fortemente prevalecer, com um anidrido de um ácido metilfenilsulfônico ou um ácido perfluoroalcanosulfônico, por exemplo, o clo- reto ou brometo de sulfonila, ou preferencialmente, um haleto ácido, tal co- mo fosgene, oxaloilcloreto, mais preferencialmente um haleto ácido inorgâni- co, tal como cloreto de tionila, brometo de tionila, cloreto de sulfurila, triclore- to de fósforo, tribrometo de fósforo, pentacloreto de fósforo, pentabrometo de fósforo, brometo de fosforila ou especialmente cloreto de fosforila (POCI3 = oxicloreto de fósforo) na ausência ou presença de pentacloreto de fósforo (assim obtendo o composto de fórmula V onde Hal é Cl), preferencialmente sob exclusão de umidade, se desejado na presença de (preferencialmente inferior a quantidades estequiométricas de) uma base de nitrogênio terciário, tal como trietilamina ou piridina. A reação acontece em um solvente inerte ou preferencialmente (especialmente onde o anidrido ou haleto ácido é líquido pelo menos na temperatura de reação ou já em temperatura ambiente) na ausência de um solvente. As temperaturas de reação preferenciais são tem- peraturas elevadas, por exemplo, de 50° C a aproximadamente 100° C ou até a temperatura de refluxo.
Um composto de fórmula V pode preferencialmente ser obtido por reação de um composto pirazolamida de fórmula
<formula>formula see original document page 37</formula>
onde R1 é como definido para um composto de fórmula I, com uma amida de fórmula
<formula>formula see original document page 37</formula>
onde R2 é como definido para um composto de fórmula I. A reação prefe- rencialmente acontece sob condições desidratantes, especialmente na au- sência (possível se R2 na fórmula Vll é hidrogênio) ou na presença (prefe- rencial se R2 na fórmula Vll é arila não substituída ou substituída, cicloalqui- la não substituída ou substituída, alquila não substituída ou substituída ou heterociclila não substituída ou substituída) de ácido polifosfórico, em tempe- raturas preferenciais entre 90° Cea temperatura de refluxo, por exemplo, em 100 a 195° C.
Alternativamente, um composto de fórmula V onde R1 é como definido na fórmula I e R2 é hidrogênio pode ser preparado por reação de um composto de fórmula Vl onde R1 é como definido na fórmula I com tri- alquila ortoformato inferior, tal como trietilortoformato, na presença de ácido acético glacial em temperaturas elevadas, por exemplo, entre 30 a 80°C.
Ainda alternativamente, um composto de fórmula V pode direta- mente ser obtido a partir de um composto de fórmula Vll dado abaixo por reação com um ácido de fórmula
<formula>formula see original document page 37</formula>
Onde R2 é como definido para um composto de fórmula I, na presença de ácido polifosfórico em temperaturas elevadas, por exemplo, na faixa de 0°C à temperatura de refluxo da mistura de reação, por exemplo, de 80 a 120°C.
Um composto de fórmula Vl onde R1 é como definido para um composto de fórmula I é preferencialmente obtido a partir de um composto carbonitrila de fórmula
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde R1 é como definido para um composto de fórmula I, por hidrolise com um ácido forte, preferencialmente com ácido sulfúrico concentrado (por e- xemplo, aproximadamente 96%) em temperaturas preferenciais de -10°C a aproximadamente 25°C, por exemplo, de O°C à temperatura ambiente.
A partir de um composto de fórmula VIII, é também possível dire- tamente obter um composto de fórmula V onde R1 é como definido para um composto de fórmula I e R2 é hidrogênio por reação da carbonitrila de fórmu- la VIII com ácido fórmico em temperaturas elevadas, preferencialmente sob condições de refluxo.
Um composto de fórmula Vlll é preferencialmente obtido por re- ação de um composto hidrazina de fórmula
RI-NH-NH2 (IX),
onde R1 é como definido para um composto de fórmula I, com uma alcoxi- metilenomalonitrila, preferencialmente etoximetilenemalonitrila. A reação pre- ferencialmente acontece em um álcool, tal como etanol ou isopropanol, na ausência ou (especialmente onde uma forma de sal de um composto de fórmula IX é usada, por exemplo, o sal de hidrocloreto) presença de uma base de nitrogênio terciário, por exemplo, uma tri-alquilamina inferior, tal co- mo trietilamina, em temperaturas preferenciais de O°C à temperatura de re- fluxo, por exemplo, temperatura ambiente à temperatura de refluxo.
Um derivado de anilina de fórmula III onde A é C(=0)-N(R5) po- de preferencialmente ser obtido reagindo um ácido carbônico de fórmula <formula>formula see original document page 39</formula>
ou um derivado reativo desse, onde R3 é como definido para um composto de fórmula I, com um derivado de anilina de fórmula
<formula>formula see original document page 39</formula>
onde R5, R4 e η são como definido para um composto de fórmula I, para obter um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 39</formula>
onde R3, R4, R5 e η são como definidos para um composto de fórmula I.
Um composto de fórmula III pode então ser obtido já que um composto de fórmula XII, obtido como antes ou por qualquer outro método, é reduzido, por exemplo, por hidrogenação catalítica, por exemplo, na presen- ça de Raney-Ni em um solvente apropriado ou mistura de solventes, por e- xemplo, um álcool, tal como metanol ou etanol, em temperaturas, por exem- plo, de O a 50° C, para o composto correspondente de fórmula Ill onde A é C(=0)-N(R5) e R6 é hidrogênio - o ultimo pode então, se desejado, ser con- vertido a alquila não substituída ou substituída R6 por alquilação com um halogeneto apropriado de fórmula
R6-Hal (XIII),
onde R6 é alquila não substituída ou substituída e Hal é halo, especialmente bromo ou iodo, sob condições de alquilação usuais.
Um derivado de anilina de fórmula Ill onde A é N(R5)-C(=0) po- de preferencialmente ser obtido reagindo um ácido carbônico de fórmula <formula>formula see original document page 40</formula>
ou um derivado reativo desse, onde R4 e η são definidos para um composto de fórmula I, com um derivado de anilina de fórmula
<formula>formula see original document page 40</formula>
onde R3 é como definido para um composto de fórmula I, para obter um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 40</formula>
onde R3, R4, R5 e η são como definidos para um composto de fórmula I, que é reduzido, por exemplo, por hidrogenação catalítica, por exemplo, na presença de Raney-Ni em um solvente apropriado ou mistura de solventes, por exemplo, um álcool, tal como metanol ou etanol, em temperaturas, por exemplo, de O a 50° C, para o composto correspondente de fórmula Ill onde A é N(R5)-C(=0) e R6 é hidrogênio - o ultimo pode então, se desejado, ser convertido a alquila não substituída ou substituída R6 por alquilação com um halogeneto apropriado de fórmula
<formula>formula see original document page 40</formula>
onde R6 é alquila não substituída ou substituída e Hal é halo, especialmente bromo ou iodo, sob condições de alquilação usuais.
A reação de um ácido carbônico de fórmula X ou XIV, respecti- vamente, ou um derivado reativo desse, preferencialmente acontece com um ácido carbônico reativo que pode ser usado como tal, por exemplo, com um derivado de ácido carbônico reativo na forma de um anidrido simétrico ou misturado, um éster ativo ou um haleto de ácido carbônico, por exemplo, o cloreto ácido, por exemplo, na presença de uma base de nitrogênio terciário, tal como um tri-alquilamina inferior ou piridina, ou formado localmente, por exemplo, por condensação na presença de reagentes que formam ésteres reativos localmente. A reação é, por exemplo, executada dissolvendo os áci- dos carbônicos e a amina correspondente em um solvente adequado, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, N1N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, cloreto de metileno, ou uma mistura de dois ou mais tais solventes, e pela adição de uma base adequada, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) ou N-metilmorfolina e, se o derivado reativo do ácido de fórmula Il é formado localmente, um agente de acoplamento adequado que forma um derivado reativo preferencial do ácido carbônico de fórmula Ill localmente, por exem- plo, diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol (DCC/HOBT); bi(2-oxo-3- oxazolidinil)cloreto fosfínico (BOPCI); 0-(1,2-dihidro-2-oxo-1 -piridil)- N,N,N,N'-tetrametilurônio tetrafluoroborato (TPTU); O-benzotriazol-1-il)- Ν,Ν,Ν', N'-tetrametilurônio tetrafluoroborato (TBTU); (benzotriazol-1-iloxi)- tripirrolidinofosfônio-hexafluorofosfato (PyBOP), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida hidrocloreto/hidroxibenzotriazol ou/1 -hidroxi-7- azabenzotriazol (EDC/HOBT ou EDC/HOAt) ou HOAt sozinho, ou com (1- cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina. Para revisão de alguns outros agentes de acoplamento possíveis, ver, por exemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. A mistura de reação é preferencialmente agitada em uma temperatura entre aproximadamente -20° e 50° C, especialmente entre O0 C e 30° C, por exemplo, em temperatura ambiente. A reação é preferencial- mente executada sob um gás inerte, por exemplo, nitrogênio ou argônio.
Alternativamente, ao invés dos ηitrocompostos de fórmulas X ou XV, os amino compostos correspondentes (com amino ao invés do nitro) podem ser usados nos quais o grupo amino é protegido, o qual pode ser en- tão desprotegido para obter um composto de fórmula III.
Os compostos de fórmula IV, os compostos de fórmula VII, os compostos de fórmula IX, os compostos de fórmula X, os compostos de fór- mula XI, os compostos de fórmula XIII, os compostos de fórmula XIV e os compostos de fórmula XV bem como outros materiais de partida são conhe- cidos na técnica, comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparados de acordo com procedimentos padrão, por exemplo, em analogia a ou por mé- todos descritos nos Exemplos. Condições de Processo Geral
O seguinte se aplica em geral a todos os processos menciona- dos aqui, enquanto as condições de reação especificamente mencionadas acima ou abaixo são preferenciais:
Em quaisquer das reações mencionadas aqui, os grupos de pro- teção podem ser usados onde apropriado ou desejado, mesmo se isso não é especificamente mencionado, para proteger grupos funcionais que não pre- tendem tomar parte em uma dada reação, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em estágios apropriados ou desejados. As reações compre- endendo o uso de grupos de proteção são, portanto, incluídas à medida que possível sempre que as reações sem menção específica de proteção e/ou desproteção são descritas nesta especificação.
No escopo desta descrição somente um grupo prontamente re- movível que não é um constituinte do produto final desejado particular de fórmula I é designado um "grupo de proteção", a menos que o contexto indi- que de outra forma. A proteção de grupos funcionais por tais grupos de pro- teção, os próprios grupos de proteção, e as reações apropriadas para sua remoção são descritos, por exemplo, em trabalhos de referência padrão, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London e New York 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protec- tive Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley1 New York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London e New York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Ge- org Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Amino- sãuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbo- hydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica de grupos de proteção é que eles podem ser re- movidos prontamente (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias in- desejadas), por exemplo, por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, clivagem enzimática).
Todas as etapas de processo mencionadas acima podem ser executadas sob condições de reação que são conhecidas por elas mesmas, preferencialmente aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, usualmente, na presença de solventes ou diluentes, preferencialmente sol- ventes ou diluentes que são inertes em direção aos reagentes usados e os dissolve, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensa- ção ou de neutralização, por exemplo, trocadores de íons, tal como trocado- res de cátions, por exemplo, na forma H+, dependendo da natureza da rea- ção e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa de temperatura de aproximadamente -100° Caa- proximadamente 190° C, preferencialmente de aproximadamente -80° C a aproximadamente 150° C, por exemplo, de -80° C a -60° C, em temperatura ambiente, de -20 a 40° C ou em temperatura de refluxo, sob pressão atmos- férica ou em um vaso fechado, onde sob pressão apropriada, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Os solventes a partir dos quais aqueles solventes que são ade- quados para qualquer reação particular que pode ser selecionada incluem aqueles mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tal como alquila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo, etil acetato, éteres, tal como éteres alifáticos, por exemplo, dietil éter, ou éteres cíclicos, por e- xemplo, tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tal como benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou 2- propanol, nitrilas, tal como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tal como dimetil- formamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases de nitrogênio hete- rocíclico, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tal como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exemplo, ani- drido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tal como ci- clohexano, hexano ou isopentano, ou misturas desses, por exemplo, solu- ções aquosas, a menos que de outra forma indicado na descrição dos pro- cessos. Tais misturas de solventes podem também ser usadas trabalhando, por exemplo, por cromatografia ou partição.
A invenção refere-se também àquelas formas do processo no qual um composto obtido como intermediário em qualquer estágio do pro- cesso é usado como um material de partida e as etapas de processo restan- tes são executadas, ou no qual um material de partida é formado sob as condições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, na forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtido pelo proces- so de acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e processado adicionalmente localmente. No processo da presente invenção, aqueles materiais de partida são preferencialmente usados, os quais resul- tam em compostos de fórmula I descritos como sendo preferenciais. A in- venção também se refere a novos intermediários e/ou materiais de partida.
Preferência especial é dada a condições de reação que são idênticas ou a- nálogas àquelas descritas nos Exemplos. Modalidades Preferenciais de acordo com a invenção:
Nas modalidades preferenciais bem como nas modalidades an- teriores e seguintes de escopo mais geral, também nas reivindicações, qual- quer uma ou mais expressões gerais ou todas essas podem ser substituídas pelas definições mais específicas correspondentes fornecidas acima e abai- xo, assim resultando em modalidades preferenciais mais fortes da invenção.
A invenção refere-se especialmente a um composto de fórmula I, ou um sal desse, como definido nas reivindicações, mais preferencialmente as reivindicações de composto/sal dependente.
A invenção também especialmente se refere a uma preparação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável desse, de acordo com a reivindicação de compos- to/sal principal ou uma reivindicação de composto/sal dependente e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
A invenção também preferencialmente se refere a um composto de fórmula I, ou um sal desse, de acordo com a reivindicação de compos- to/sal principal ou uma reivindicação de composto/sal dependente para uso no tratamento diagnostico ou terapêutico do corpo animal ou humano, espe- cialmente no tratamento como definido aqui ou nas reivindicações.
A invenção também se refere a outras modalidades consideran- do os usos e métodos mencionados nas reivindicações, onde as reivindica- ções dependentes descrevem modalidades preferenciais.
Todas as reivindicações são, portanto, incluídas por referência aqui.
A invenção refere-se especialmente a um composto de fórmula I dada nos Exemplos, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, ou seu uso de acordo com a invenção, bem como os processo e novos materiais de partida e intermediários mencionados nos Exemplos.
Composições Farmacêuticas
A invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo um composto (preferencialmente novo) de fórmula I, a seu uso no tratamento terapêutico (em um aspecto mais amplo da invenção, também profilático) ou um método de tratamento de uma doença ou desor- dem que depende da atividade inadequada de proteína (especialmente tiro- sina) quinase, especialmente as desordens ou doenças preferenciais men- cionadas acima, aos compostos para o dito uso e a preparações farmacêuti- cas e sua fabricação, especialmente para os ditos usos. Mais geralmente, as preparações farmacêuticas são úteis no caso de compostos de fórmula I.
Os compostos farmacologicamente aceitáveis da presente in- venção podem estar presentes ou empregados, por exemplo, para a prepa- ração de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, como ingrediente ativo junto ou em mistura com um ou mais carrea- dores farmaceuticamente aceitáveis (materiais carreadores) sólidos ou líqui- dos, inorgânicos ou orgânicos.
A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica que é adequada para administração a um animal de sangue quente, especi- almente um humano (ou a células ou linhagens de células derivadas de um animal de sangue quente, especialmente um humano, por exemplo, linfóci- tos), para o tratamento (em um aspecto mais amplo da invenção, também incluindo a prevenção de (= profilaxia contra)) uma doença que responde à inibição da atividade de proteína (especialmente tirosina) quinase, compre- endendo uma quantidade de um composto de fórmula I ou um sal farmaceu- ticamente aceitável desse, preferencialmente que é efetiva para a dita inibi- ção, junto com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aquelas para administração enteral, tal como nasal, retal, ou oral, ou paren- teral, tal como intramuscular ou intravenosa, a animais de sangue quente (especialmente um humano), que compreende uma dose efetiva do ingredi- ente farmacologicamente ativo, sozinho ou junto com uma quantidade signi- ficativa de um carreador farmaceuticamente aceitável. A dose do ingrediente ativo depende das espécies de animal de sangue quente, o peso corporal, a idade e a condição do indivíduo, dados fármaco-cinéticos, a doença a ser tratada e o modo de administração.
A invenção refere-se também ao método de tratamento para uma doença que responde à inibição de uma doença que depende da ativi- dade inadequada de uma proteína (principalmente tirosina) quinase; que compreende administrar uma quantidade profilaticamente efetiva ou especi- almente terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, especialmente a um animal de sangue quente, por exemplo, um humano, que, em conta de uma das doenças men- cionadas, exige tal tratamento.
A dose de um composto de fórmula I ou um sal farmaceutica- mente aceitável desse a ser administrada a animais de sangue quente, por exemplo, humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, preferenci- almente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 g, mais preferen- cialmente de aproximadamente 10mga aproximadamente 1,5 g, mais prefe- rencialmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg/pessoa/dia, dividido preferencialmente em 1-3 doses únicas que podem, por exemplo, ser do mesmo tamanho. Usualmente as crianças recebem me- tade da dose adulta.
As composições farmacêuticas compreendem de aproximada- mente 1 % a aproximadamente 95%, preferencialmente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de ingrediente ativo. As composições farma- cêuticas de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, na forma de dose única, tal como na forma de ampolas, frascos, supositórios, drágeas, tabletes ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa- radas de uma maneira conhecida por si mesma, por exemplo, por meio de processos convencionais de dissolução, liofilização, mistura, granulação, ou confecção.
As soluções do ingrediente ativo, e também suspensões, e es- pecialmente soluções ou suspensões aquosas isotônicas, são preferencial- mente usadas, quando possível, por exemplo, no caso de composições Iiofi- lizadas que compreendem o ingrediente ativo sozinho ou junto com um car- reador, por exemplo, manitol, para tais soluções ou suspensões a serem produzidas antes do uso. As composições farmacêuticas podem ser esterili- zadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo, agentes preser- vantes, estabilizantes, de molhagem e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões, e são preparadas de uma maneira conhecida por ela mesma, por exemplo, por meio de processos convencionais de dissolução ou liofilização. As ditas soluções ou suspen- sões podem compreender substâncias de aumento de viscosidade, tal como carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose, dextrano, polivinilpirroli- dina ou gelatina.
As suspensões em óleo compreendem como o componente de
óleo os
Óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos comuns para pro- pósitos de injeção. Podem ser mencionados como tais óleos, especialmente ésteres de ácido graxo líquido que contêm como o componente ácido um ácido graxo de cadeia longa tendo 8-22, especialmente 12-22 átomos de carbono, por exemplo, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido ara- quídico, ácido behênico ou ácidos insaturados correspondentes, por exem- plo, ácido oléico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brassídico ou ácido Ii- noléico, se desejado com a adição de antioxidantes, por exemplo, vitamina E, β-caroteno ou 3,5-di-tert-butil-4-hidroxitolueno. O componente de álcool daqueles ésteres de ácido graxo tem um máximo de 6 átomos de carbono e é um mono-, poli-hidroxi, por exemplo, um mono-, di-, ou tri-hidroxi, álcool, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou os isômeros desses, mas especialmente glicol e glicerol. Os seguintes exemplos de éste- res de ácido graxo são, portanto, mencionados: etil oleato, isopropil mirista- to, isopropil palmitato, "Labrafil M 2375" (polioxietileno glicerol trioleati, Gat- tefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglicerídeo de ácidos graxos saturados com um comprimento de cadeia de C8 a C12, Hüls AG, Germany), mas especi- almente óleos vegetais, tal como óleo de caroço de algodão, óleo de amên- doa, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de gergelim, óleo de soja e óleo de amendoim.
As composições de injeção ou de infusão são preparadas da maneira usual sob condições estéreis; o mesmo se aplica também à introdu- ção das composições em ampolas ou frascos e vedação dos recipientes.
As composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas combinando-se o ingrediente ativo com carreadores sólidos, se desejado granulando uma mistura resultante, e processando a mistura, se desejado ou necessário, depois da adição de excipientes apropriados, em tabletes, núcleos de drágeas ou cápsulas. É também possível que elas se- jam incorporadas em carreadores plásticos que permitam que os ingredien- tes ativos difundam ou sejam liberados em quantidades medidas.
Os carreadores adequados são especialmente materiais de car- ga, tal como açúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, tri-fosfato de cálcio ou fosfato de hidrogênio e cálcio, e ligantes, tal como pastas de ami- do, usando, por exemplo, amido de milho, de trigo, de arroz ou de batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilce- lulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, se desejado, desintegradores, tal como os amidos mencionados acima, e/ou carboximetil amido, polivinilpir- rolidona reticulada, ágar, ácido algínico ou um sal desse, tal como alginato de sódio. Os excipientes são especialmente condicionadores de fluxo e lubri- ficantes, por exemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico ou sais desse, tal como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicol. Os núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, sendo usadas, entre outras, soluções de açúcar concentradas que podem compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno gli- col e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgâ- nicos adequados, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, solu- ções de preparações de celulose adequadas, tal como ftalato de etilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. As cápsulas são cápsulas preenchi- das a seco feitas de gelatina e cápsulas moles seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas preenchidas a se- co podem compreender o ingrediente ativo na forma de grânulos, por exem- plo, com cargas, tal como lactose, ligantes, tal como amidos, e/ou glidantes, tal como talco ou estearato de magnésio, e se desejado com estabilizantes. Em cápsulas moles, o ingrediente ativo é preferencialmente dissolvido ou suspenso em excipiente oleoso adequado, tal como óleos graxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos, sendo possível também que estabili- zantes e/ou agentes antibacterianos sejam adicionados. Corantes ou pig- mentos podem ser adicionados aos revestimentos de tabletes ou drágeas ou aos invólucros de cápsulas, por exemplo, para propósitos de identificação ou para indicar diferentes doses de ingrediente ativo.
Um composto de fórmula I pode também ser usado em vanta- gem em combinação com outros agentes biologicamente ativos, preferenci- almente com outros agentes antiproliferativos. Tais agentes antiproliferativos incluem, mas não estão limitados a inibidores de aromatase; antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; agentes ativos de microtúbulos; agentes alquilantes; inibidores de histona deacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores MMP; inibidores mTOR; antimetabólitos antineo- plásicos; compostos de platina; compostos programando/diminuindo a ativi- dade de proteína ou lipídeo quinase e compostos anti-angiogênicos adicio- nais; compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; agonistas de gonadorelina; antiandrógenos; inibidores de metionina aminopeptidase; bifosfonatos; modificadores de res- posta biológica; anticorpos antiproliferativos; inibidores de heparanase; inibi- dores de isoformas oncogênicas Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; agentes usados no tratamento de malignidades hematológi- cas; compostos que programam, diminuem, ou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90; e temozolomida (TEMODAL®).
O termo "inibidor de aromatase" como usado aqui se refere a um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos subs- tratos androestenediona e testosterona em estrona e estradiol, respectiva- mente. O termo inclui, mas não está limitado a esteróides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não esteróides, es- pecialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostana, testo- lactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. O exemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado, por exemplo, sob a marca AROMASIN. O formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca LENTARON. O fadrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca AFEMA. O anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por e- xemplo, sob a marca ARIMIDEX. O letrozol pode ser administrado, por e- xemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca FE- MARA ou FEMAR. A aminoglutetimida pode ser administrada, por exemplo, na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterápico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos receptores de hormônio, por exemplo, tumores de seio.
O termo "antiestrogênio" como usado aqui se refere a um com- posto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível de receptor de estro- gênio. O termo inclui, mas não está limitado a tamoxifeno, fulvestrante, ralo- xifeno e hidrocloreto de raloxifeno. O tamoxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca NOLVADEX. O hidrocloreto de raloxifeno pode ser administrado, por exem- plo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca EVISTA. O fulvestrante pode ser formulado como descrito em US 4,659,516 ou pode ser administrado , por exemplo, na forma em que é comercializado, por e- xemplo, sob a marca FASLODEX. Uma combinação da invenção compreen- dendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogênio é particular- mente útil para o tratamento de tumores positivos receptores de estrogênio, por exemplo, tumores no seio.
O termo "antiandrogênio" como usado aqui se refere a qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormônios andro- gênicos e inclui, mas não está limitado a, bicalutamida (CASODEX), que po- de ser formulada, por exemplo, como descrito em US 4,636,505.
O termo "antagonista de gonadorelina" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, abarelix, goserelina e acetato de goserelina. A go- serelina é descrita em US 4,100,274 e pode ser administrada, por exemplo, na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, como descrito em US 5,843,901.
O termo "inibidor de topoisomerase I" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e conjugado de camptotecina macro- molecular PNU-166148 (composto A1 em W099/17804). O irinotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por e- xemplo, sob a marca CAMPTOSAR. O topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca HYCAMTIN.
O termo "inibidor de topoisomerase II" como usado aqui inclui, mas não está limitado às antraciclinas tal como doxorrubicina (incluindo for- mulação lipossômica, por exemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposido e teniposido. O etoposido pode ser adminis- trado na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca ETO- POPHOS. O teniposido pode ser administrado na forma em que é comercia- lizado, por exemplo, sob a marca VM 26-BRISTOL. A doxorrubicina pode ser administrada na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. A epirrubicina pode ser administrada na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca FARMORUBI- CIN. A idarrubicina pode ser administrada na forma em que é comercializa- da, por exemplo, sob a marca ZAVEDOS. A mitoxantrona pode ser adminis- trada na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca NO- VANTRON.
O termo "agente ativo de microtúbulo" refere-se a agentes esta- bilizantes de microtúbulo, desestabilizantes de microtúbulo e inibidores de polimerização de microtubulina incluindo, mas não limitados a taxanas, por exemplo, paclitaxel e docetaxel, alcalóides da vinca, por exemplo, vimblasti- na, especialmente sulfato de vimblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, e vinorelbina, discodermolidas, colquicina e epotilonas e deri- vados dessas, por exemplo, epotilona B ou um derivado dessa. O paclitaxel pode ser administrado na forma em que é comercializado, por exemplo, TA- XOL. O docetaxel pode ser administrado na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca TAXOTERE. O sulfato de vimblastina pode ser administrado na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca VINBLASTIN R.P. O sulfato de vincristina pode ser administrado na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca FARMISTIN. A disco- dermolida pode ser obtida, por exemplo, descrito em US 5,010,099. Também incluídos estão derivados de Epotilona que são descritos em WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferenciais são Epotilona A e/ou B.
O termo "agente de alquilação" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitrosouréia (BCNU ou Gliadel). A ciclofosfamida pode ser administrada na forma em que é co- mercializada, por exemplo, sob a marca CYCLOSTIN. A ifosfamida pode ser administrada na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca HOLOXAN.
O termo "inibidores de histona deacetilase" ou "inibidores HDAC" refere-se a compostos que inibem a histona deacetilase e que possuem ati- vidade antiproliferativo. Isso inclui compostos descritos em WO 02/22577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-
amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3- il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farmaceuticamente aceitá- veis desses. Ele especialmente inclui ácido suberoilanilida hidroxâmico (SA- HA).
O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, mas não está limi- tado a, 5-fluorouracil (5-FU); capecitabina; gencitabina; agentes de demetila- ção do DNA, tal como 5-azacitidina e decitabina; metotrexato; edatrexato; e antagonistas de ácido fólico tal como pemetrexede. A capecitabina pode ser administrada na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca XELODA. A gencitabina pode ser administrada na forma em que é comercia- lizada, por exemplo, sob a marca GEMZAR. Também incluído está o anti- corpo monoclonal trastuzumabe que pode ser administrado na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca HERCEPTIN.
O termo "composto de platina" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, carboplatina, cisplatina, cisplatino e oxaliplatina. A carbopla- tina pode ser administrada na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca CARBOPLAT. A oxaliplatina pode ser administrada na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca ELOXATIN.
O termo "compostos programando/diminuindo a atividade de uma proteína ou lipídeo quinase e compostos anti-angiogênicos adicionais" como usado aqui inclui, mas não está limitado a: inibidores de proteína tiro- sina quinase e/ou serina e/ou treonina quinase ou inibidores de lipídeo qui- nase, por exemplo:
a) compostos programando, diminuindo ou inibindo a atividade dos receptores de fator de crescimento derivados de plaquetas (PDGFR), tal como compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de PDG- FR, especialmente compostos que inibem o receptor PDGF, por exemplo, derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinibe, SU101, SU6668, e GFB-111;
b) compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR);
c) compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade do receptor de fator de crescimento I como insulina (IGF-IR), especialmente compostos que inibem o IGF-IR, tal como aqueles compostos descritos em
WO 02/092599;
d) compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade da família receptor tirosina quinase Trk;
e) compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade da família receptor tirosina quinase Axl;
f) compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade do receptor c-Met;
g) compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade do receptor tirosina quinase c-Kit - (parte da família PDGFR), tal como com- postos que programam, diminuem ou inibem a atividade da família receptor tirosina quinase c-Kit, especialmente compostos que inibem o receptor c-Kit, por exemplo, imatinibe;
h) compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene (por exem- plo, quinase BCR-Abl), tal como compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinibe; PD180970; AG957; NSC 680410; ou PD173955 de ParkeDavis;
i) compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de membros da proteína quinase C (PKC) e família Raf de serina/treonina quinase, membros da família MEK1 SRC, JAK, FAK, PDK e Ras/MAPK, ou família Pl(3) quinase, ou da família de quinase relacionada a quinase Pl(3), e/ou membros da família de quinase dependente de ciclina (CDK) e são es- pecialmente aqueles derivados de estaurosporina descritos em US 5.093.330, por exemplo, midostaurina; exemplos de compostos adicionais incluem, por exemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifo- sina; Ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521;
LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina tais como aqueles descri- tos em WO 00/09495; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K);
j) compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína tirosina quinase, tal como mesilato de imatinibe (GLI- VEC/GLEEVEC) ou tirfostina. A tirfostina é preferencialmente um composto de baixo peso molecular (Mr < 1500), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, especialmente um composto selecionado dentre a classe benzili- denomalonitrilo ou a classe de compostos S-arilbenzenomalonitrilo ou bi- substrato quinolina, mais especialmente qualquer composto selecionado a partir do grupo que consiste de Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiômero Tirfostina B44 (+);Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina (4-{[(2,5-dihidroxifenil)metil]amino}-éster adamantil de ácido ben- zóico; NSC 680410, adafostina); e
k) compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de família de receptor tirosina quinase de fator de crescimento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tal como compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade da família de receptor de fator de crescimento epidérmico são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de receptor tirosina quinase EGF, por exemplo, receptor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligação a EGF ou Iigantes relacionados a EGF, e são em particular aqueles compos- tos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descritos em WO 97/02266, por exemplo, o composto do ex. 39, ou em EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplo, composto conheci- do como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo, composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo, composto ZM105180); por exemplo, trastuzu- mabe (HerpetinR), cetuximabe, Iressa, erlotinibe (Tarceva™), CI-1033, EKB- 569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, e deri- vados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que são descritos em in WO 03/013541.
Os compostos anti-angiogênicos adicionais incluem compostos tendo um outro mecanismo para sua atividade, por exemplo, não relaciona- do à inibição de proteína quinase ou lipídeo quinase, por exemplo, talidomi- da (THALOMID) e TNP-470.
Os compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase são, por exemplo, inibidores de fosfata- se 1, fosfatase 2A, PTEN ou CDC25, por exemplo, ácido ocadaico ou um derivado desse.
Os compostos que induzem processos de diferenciação celular são, por exemplo, ácido retinóico, a- γ- ou δ-tocoferol ou α- γ- ou δ- tocotrienol.
O termo "inibidor de ciclooxigenase" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2, 5-alquil ácido 2- arilaminofenilacético substituído e derivados, tal como celecoxibe (CELE- BREX), rofecoxibe (VIOXX), etoricoxibe, valdecoxibe ou um ácido 5-alquil-2- arilaminofenilacético, por exemplo, 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil ácido acético, lumiracoxibe.
O termo "inibidores de mTOR" refere-se a compostos que inibem o alvo mamífero de rapamicina (mTOR) e que possuem atividade antiprolife- rativa tal como sirolimo (Rapamune®), everolimo (Certican™), CCI-779 e ABT578.
O termo "bifosfonatos" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, ácido etidrônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. O "Ácido Etidrônico" pode ser admi- nistrado na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca Dl- DRONEL. O "ácido clodrônico" pode ser administrado na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca BONEFOS. O "ácido tiludrônico" pode ser administrado na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca SKELID. O "ácido pamidrônico" pode ser administrado na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca AREDIA™. O "ácido alen- drônico" pode ser administrado na forma em que é comercializado, por e- xemplo, sob a marca FOSAMAX. O "ácido ibandrônico" pode ser administra- do na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca BONDRA- NAT. O "ácido risendrônico" pode ser administrado na forma em que é co- mercializado, por exemplo, sob a marca ACTONEL. O "ácido zolendrônico" pode ser administrado na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca ZOMETA.
O termo "inibidor de heparanase" como usado aqui se refere a compostos que programas, diminuem ou inibem a degradação de sulfato de heparina. O termo inclui, mas não está limitado a, PI-88.
O termo "modificador de resposta biológica" como usado aqui se refere a uma Iinfoquina ou interferonas, por exemplo, interferona γ.
O termo "inibidor de isoformas oncogênicas Ras", por exemplo, H-Ras, K-Ras ou N-Ras, como usado aqui se refere a compostos que pro- gamam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras, por exemplo, um "inibidor de farnesil transferase", por exemplo, L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra).
O termo "inibidor de telomerase" como usado aqui se refere a compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase. Os compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de telome- rase são especialmente compostos que inibem o receptor telomerase, por exemplo, telomestatina.
O termo "inibidor de metionina aminopeptidase" como usado a- qui se refere a compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase. Os compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase são, por exemplo, benga- mida ou um derivado dessa.
O termo "inibidor de proteassoma" como usado aqui se refere a compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de proteasso- ma. Os compostos que programam, diminuem ou inibem a atividade de pro- teassoma incluem, por exemplo, PS-341 e MLN 341.
O termo "inibidor de matriz metaloproteinase" ou "inibidor de MMP" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, inibidores peptido- miméticos e não peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por exemplo, inibidor peptidomimético de hidroxamato batimastate e seu a- nálogo oralmente biodisponível marimastate (BB-2516), prinomastate (AG3340), metastate (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996.
O termo "agentes usados no tratamento de malignidades hema- tológicas" como usado aqui inclui, mas não está limitado a inibidores de tiro- sina quinase tipo FMS, por exemplo, compostos que programam, diminuem, ou inibem a atividade de Flt-3; interferona, 1-b-D-arabinofuransilcitosina (ara- c) e bisulfano; e inibidores de ALK, por exemplo, compostos que programam, diminuem, ou inibem a quinase do Iinfoma anaplásico.
O termo "compostos que programam, diminuem, ou inibem a atividade de Flt-3" é especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem Flt-3, por exemplo, PKC412, midostaurina, um derivado de estauros- porina, SU11248 e MLN518.
O termo "inibidores de HSP90" como usado aqui inclui, mas não está limitado a, compostos que programam, diminuem, ou inibem a atividade ATPase intrínseca de HSP90; degradam, programam, diminuem, ou inibem as proteínas clientes HSP90 via a ubiquitina-proteassoma. Os compostos que programam, diminuem, ou inibem a atividade ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade ATPase intrínseca de HSP90, por exemplo, 17-alilamino,17- demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados à geldanamicina; inibidores de radicicol e HDAC.
O termo "anticorpos antiproliferativos" como usado aqui inclui, mas não está limitado a trastuzumabe (Herceptin™), Trastuzumabe-DMI, bevacizumabe (Avastin™), rituximabe (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) e Anticorpo 2C4. Por anticorpos entende-se, por exemplo, anticorpos mono- clonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos contanto que eles exibam a atividade biológica desejada.
Para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML), os com- postos de fórmula I podem ser usados em combinação com terapias de leu- cemia padrão, especialmente em combinação com terapias usadas para o tratamento de AML. Em particular, os compostos de fórmula I podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesil transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML1 tal como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposido, Mitoxantrona, Idar- rubicina, Carboplatino e PKC412.
A estrutura dos agentes ativos identificada por nos. de código, nomes genéricos ou marcas pode ser obtida pela edição real do compêndio padrão "The Merck Index" ou a partir de bancos de dados, por exemplo, Pa- tents International (por exemplo, IMS World Publications).
Os compostos mencionados acima, que podem ser usados em combinação com um composto de fórmula I, podem ser preparados e admi- nistrados como descrito na técnica tal como nos documentos citados acima.
Um composto de fórmula I pode também ser usado para tirar vantagem na combinação com processos terapêuticos conhecidos, por e- xemplo, a administração de hormônios ou especialmente radiação.
Um composto de fórmula I pode, em particular, ser usado como um radiosensibilizador, especialmente para o tratamento de tumores que exibem sensibilidade pobre à radioterapia.
Por "combinação", significa ou uma combinação fixa na forma de uma dosagem única, ou um kit de partes para a administração combinada onde um composto de fórmula I e um parceiro de combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente em intervalos de tempo que especialmente permitem que os parceiros de com- binação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinergístico ou qual- quer combinação desses.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção sem limitação a seu escopo.
As temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos que de outra forma indicado, as reações acontecem em temperatura ambiente.
Os valores Rfem TLC indicam a relação da distância movida por cada substância com a distância movida pelo eluente anterior. Os valores Rf para TLC são medidos em placas TLC de 5 χ 10 cm, gel de sílica F254, Merck, Darmstadt, Alemanha; os sistemas de solventes são marcados nos exemplos como segue:
*10% metanol / 90% cloreto de metileno (CH2CI2) **5% metanol / 95% cloreto de metileno *** 2% metanol / 98% cloreto de metileno *100% metanol
f 66% hexano / 33% etil acetato
Se não indicado de outra forma, as condições HPLC analíticas são como segue:
Coluna: Column Engineering, Inc., Matrix, 3μιτι C18 150 χ 4,6 mm (Lo- te # 205)
Detecção por absorção UV em 215 e 254 nm. A temperatura da colu- na é 35° C e os tempos de retenção (ír) são dados em minutos. Taxa de flu- xo: ImLZmin.
Gradiente: água (0,1% TFA)/acetonitrilo (0,1% TFA) = 98/2 para 1 min. Para 100% de acetonitrilo (0,1% TFA) em 10 min. Ficar em 100% por 2 min (tempo de execução total: 13 min.).
Abreviações:
HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho Isolute Isolute® HM-N por International Solvent Technology Ltd., Reino Unido. mL mililitro(s) min minuto(s) MS-ES espectrometria de massa por eletrospray Rf raio de frentes em TLC RT temperatura ambiente TFA ácido trifluoro acético
THF tetraidrof urano
TLC cromatografia de fina camada
tR tempo de retenção
UV ultravioleta
Materiais de Partida
Procedimento Geral para a síntese de blocos de construção de anilina (na seguinte fórmula exemplificados por N-(3-amino-4-metil-fenil)-3-trifluorometil- benzamida):
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto mostrado na esquerda acima, N-(3-amino-4-metil- fenil)-3-trifluorometil-benzamida, é obtido por hidrogenação do nitro compos- to correspondente (N-(4-metil-3-nitro-fenil)-3-trifluorometil-benzamida) com Raney-Niquel em metanol em temperatura ambiente. O produto é obtido em alto resultado. O nitro composto intermediário (A), N-(3-nitro-4-metil-fenil)-3- trifluorometil-benzamida, é obtido por reação de 4-metil-3-nitro-fenilamina (B) e cloreto de 3-trifluorometil-benzoil (C) em metilencloreto em temperatura ambiente e usando trietilamina. O intermediário (A) é obtido em bom resulta- do.
As seguintes N-amino-fenil-benzamidas usadas nos exemplos abaixo são sintetizadas analogamente, usando os materiais de partida cor- respondentes apropriados:
N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-metóxi-3-trifluorometil benzamida,
N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-flúor-3-trifluorometil benzamida,
N-(3-amino-4-metil-fenil)-3-flúor-3-trifluorometil benzamida,
N-(3-aminofenil)-3-trifluorometil benzamida,
N-(3-amino-4-cloro-fenil)-3-trifluorometil benzamida,
N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil- benzamida.
Os derivados de 3-amino-benzamida reversos correspondentes são sintetizados de acordo com o mesmo procedimento, mas usando os compostos comercialmente disponíveis apropriados correspondentes. Gomo isso, os materiais de partida são sintetizados:
3-amino-4-metil-N-(3-trifluorometilfenil)-benzamide
3-amino-N-(4-metóxi-3-trifluorometilfenil)-4-metil-benzamida
3-amino-N-(3-trifluorometilfenil)-benzamida
3-amino-4-cloro-N-(3-trifluorometilfenil)-benzamida.
Examplo 1: N-{4-Metil-3-f1 -(4-morfolin-4-il-fenil)-1 H-pirazolof3,4-dlpirimidin-4- ilamino1-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
N-{3-[1-(4-Bromo-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-metil-fenil}-3- trifluorometil-benzamida (100 mg, 0,14 mmol), morfolina (38 μΙ, 0,44 mmol), e tert-butóxido de potássio (92 mg, 0,79 mmol) são adicionados a 5 mL de THF anidro sob uma atmosfera de argônio. O catalisador paládio, complexo de cloreto de 2-(dimetilamino)-2-bifenilil-paládio(ll) dinorbornil-fosfina (15 mg; -0,026 mmol; Fluka No. 36037), é adicionado e a mistura de reação é aqueci- da no forno de microondas a 120° C por 20 minutos. O solvente é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vá- cuo, resultando no composto título como um sólido branco sujo. HPLC: tR = 9,66 min. ; MS-ES: (M+H)+ = 574; TLC*: Rf= 0,70.
O material de partida é preparado como segue: Etapa 1.1: Ν-Ι3-Γ1 -(4-Bromo-fenil)-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-4-ilamino1-4- metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
N-(3-Amino-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (0,665 g, 2,26 mmol) e 1-(4-Bromo-fenil)-4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (1,0 g, 2,26 mmol) são aquecidos no forno de microondas a 150° C por 20 minutos em 10 ml de tert-butanol. O solvente é removido sob pressão reduzida e absor- vido em lsolute. O produto é isolado por cromatografia de coluna automati- zada e é seco em bomba de alto vácuo, resultando no composto título como um sólido branco. HPLC: tR =11,61 min; MS-ES+: (M+H)+ = 568; TLC*: Rf =0,75. Etapa 1.2: 1 -(4-Bromo-fenil)-4-cloro-1 H-pirazolof3.4-dlpirimidina
1-(4-Bromo-fenil)-1 ,5-diidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (3,3 g, 11,5 mmol) é suspenso em oxicloreto de fósforo (21,7 ml, 230 mmol). A mis- tura de reação passa por refluxo por três horas. O excesso de fosforoxiclore- to é evaporado sob pressão reduzida e o produto obtido é seco na bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido marrom. HPLC: ír = 12,86 min; MS-ES+: (M+H)+= 310.
Etapa 1.3: 1-(4-Bromo-fenil)-1,5-diidro-pirazoloí3,4-d1pirimidin-4-ona
ácido 5-Amino-1-(4-bromo-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico amida (4 g, 14 mmol) é aquecido com formamida (19,3 ml, 484 mmol) em 170° C por duas horas. A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e o produto precipita. O produto é filtrado, lavado com água e seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido marrom. HPLC: tR = 9,27 min; MS-ES+: (M+H)+ = 292.
Etapa 1.4: Ácido 5-Amino-1-(4-bromo-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico amida
5-Amino-1-(4-bromo-fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (18,3 g, 69,8 mmoi) é lentamente adicionado a 93 mi de ácido suifúrico concentrado (1680 mmol) para manter a temperatura entre 10 - 15° C. Depois de adição com- pleta do material de partida, a mistura de reação é agitada por uma hora. Depois disso, a mistura é derramada em gelo/água eopHé ajustado para pH 8. O precipitado formado é isolado por filtração e é seco em bomba de alto vácuo, resultando no composto título. HPLC: tR = 7,91 min; MS-ES+: (M+H)+ = 282.
Exemplo 1.5: 5-Amino-1-(4-bromo-fenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo
A uma suspensão de hidrocloreto de 4-bromofenilidrazina (20 g, 89,5 mmol) (AIdrich) em etanol é adicionado trietilamina em gotas (13,1 ml, 94 mmol). A essa solução, etóxi metileno malononitrila (11 g, 89,5 mmol) (Aldrich) é adicionado em pequenas partes à medida que a reação é exo- térmica. O produto precipita, é isolado por filtração, lavado com éter e é seco em bomba de alto vácuo, resultando no composto título. HPLC: tR = 9,32 min; MS-ES+: (M+H)+ = 264.
Exemplo 2: N-(4-Metil-3-(1 -f4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil1-1 H-pirazolof3,4- d1pirimidin-4-ilamino)-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do exemplo 1 é usado, exceto que N- metil-piperazina (AIdrich) é usado ao invés de morfolina. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vá- cuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 7,99 min. MS-ES: (M+H)+ = 587; TLC*: Rf= 0,38.
Exemplo 3: N-(3-(1 -r4-(4-Dietilamino-piperidin-1 -il)-fenil1-1 H-pirazolor3.4- dlpirimidin-4-ilamino|-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do exemplo 1 é usado, exceto que dietil- piperidin-4-il-amina (FIuorochem) é usado ao invés de morfolina. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 8,43 min.; MS-ES: (M+H)+ = 643; TLC*: Rf= 0,16.
Exemplo 4: N-{3-[1 -(4-Metóxi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-4-ilamino1-4- metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento como descrito no exemplo 1, etapas 1.5 a 1.1 é usado, exceto que na etapa 1.5, niarocioreto de 4-metóxifeniiidrazina (AIdrich) é usado. Depois que da reação, o solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna automatizada. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 10,35 min; MS-ES+: (M+H)+ = 519; TLC**: Rf =0,21.
Exemplo 5: 4-Metóxi-N-{3-[1 -(4-metóxi-fenil)-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-4- ilamino1-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-cloro-1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (preparado analogamente como descrito nos exemplos 1.5 a 1.1, mas usan- do hidrocloreto de 4-metóxifenilidrazina (AIdrich) ao invés de hidrocloreto de 4-bromofenilidrazina) e N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-metóxi-3-trifluorometil- benzamida são usados em terf-butanol. O produto é isolado por cromatogra- fia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 10,25 min.; MS-ES: (M+H)+ = 549; TLC**: Rf= 0,33. Exemplo 6: 4-flúor-N-(3-f1-(4-metóxi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-4- ilamino1-4-metil-fenill-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-cloro-1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e N- (3-amino-4-metil-fenil)-4-flúor-3-trifluorometil-benzamida são usados em tert.- butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 10,49 min.; MS-ES: (M+H)+ = 537; TLC*: Rf= 0,50.
Exemplo 7: 3-flúor-N-(3-í1 -(4-metóxi-fenil)-1 H-pirazolor3.4-d1pirimidin-4- ilaminol-4-metil-fenil)-5-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-cloro-1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e N- (3-amino-4-metil-fenil)-3-flúor-5-trifluorometil-benzamida são usados em tert.- butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 10,60 min.; MS-ES: (M+H)+ = 537; TLC*: Rf= 0,52.
Exemplo 8: Ν-Ι3-Γ1 -(4-Metóxi-fenil)-1 H-pirazoloí3,4-dlpirimidin-4-ilamino1- fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-cloro-1 -(4-metóxi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e N- (3-amino-fenil)-3-trifluorometil-benzamida são usados em tert.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 10,71 min.; MS-ES: (M+H)+ = 505; TLC*: Rf= 0,50.
Exemplo 9: N-(4-Cloro-3-f1 -(4-metóxi-fenil)-1 H-pirazoloí3.4-dlpirimidin-4- ilamino1-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-cloro-1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e N- (3-amino-4-cloro-fenil)-3-trifluorometil-benzamida são usados em tert.- butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 11,13 min.; MS-ES: (M+H)+ = 539; TLC*: Rf= 0,55. Exemplo 10: N-[4-Metil-3-[1-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-4- ilamino]-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapas 1.5 a 1.1 é usado, que na etapa 1.5, 4-nitrofenilidrazina (FIuka) é usada. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 11,39 min.; MS-ES: (M+H)+ = 534; TLC**: Rf= 0,64.
Exemplo 11: N-(3-[1-(4-Amino-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4- metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
N-{4-Metil-3-[1 -(4-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (Exemplo 10) é hidrogenado em metanol em temperatura ambiente usando Raney-Niquel como o catalisador. A mistura de reação é filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida.
O produto é seco em bomba de alto vácuo e o composto título é obtido como um sólido branco-sujo. HPLC: tR = 8,52 min.; MS-ES: (M+H)+ = 504; TLC**: Rf =0,26.
Exemplo 12: Trimetil-(4-l4-[2-metil-5-(3-trifluorometil-benzoilamino)- fenilamino]-pirazolo[3,4-dlpirimidin-1-ilHenil)-amônio * 2 TFA
N-{3-[1 -(4-Amino-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4- metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (Exemplo 11) é metilado usando meti- liodeto em Ν,Ν-dimetilformamida e trietilamina. A reação é agitada por duas horas em 40° C e resfriada para temperatura ambiente. O produto é purifica- do por cromatografia de fase reversa automatizada e é isolado como o sal bi-trifluoroacetato correspondente. O composto título é obtido como um sóli- do branco. HPLC: tR = 8,63 min.; MS-ES: (M-2TFA)+ = 546.
Exemplo 13: 3-[1 -(4-Metóxi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino[-4- metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento dó descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-cloro-1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 3- amino-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida são usados em tert.- butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 10,63 min.; MS-ES: (M+H)+ = 519; TLC**: Rf = 0,42.
Exemplo 14: 3-Γ1 -(4-Metóxi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-cnpirimidin-4-ilamino1-N-(4- metóxi-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-cloro-1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 3- amino-N-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamida são usados em tert.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sóli- do branco. HPLC: tR= 10,36 min.; MS-ES: (M+H)+ = 549; TLC**: Rf= 0,33.
Exemplo 15: 3-f1 -(4-Metóxi-fenil)-1 H-pirazolof3,4-dlpirimidin-4-ilamino1-N-(3- trifluorometil-feniQ-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa í.1 é usado, exceto que 4-cloro-1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 3- amino-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida são usados em tert.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco.
HPLC: tR= 11,23 min.; MS-ES: (M+H)+= 505; TLC*: Rf= 0,67.
Exemplo 16: 4-Cloro-3-[1 -(4-metóxi-fenil)-1 H-pirazoloí3.4-d1pirimidin-4- ilamino1-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-cloro-1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 3- amino-4-cloro-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida são usados em tert.- butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 11,47 min.; MS-ES: (M+H)+ = 539; TLC*: R, = 0,78.
Exemplo 17: N-í4-Metil-3-(1 -metil-1 H-pirazoloí3.4-dlpirimidin-4-ilamino)-fenil1- 3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapas 1.5 a 1.1 é usado, exceto que na etapa 1.5, hidrocloreto de metilidrazina (AIdrich) é usado ao invés de hidrocloreto de 4-bromofenilidrazina. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,87 min; MS-ES+: (M+H)+ = 427; TLC**: Rf= 0,26. Exemplo 18: 4-Metóxi-N-f4-metil-3-(1 -metil-1 H-pirazolor3.4-d1pirimidin-4- ilamino)-fenin-3-trifluorometil-benzamida fenil)-4-metóxi-3-trifluorometil-benzamida são usados em fert.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 8,88 min.; MS-ES: (M+H)+ = 457; TLC**: R,= 0,24.
Exemplo 19: 4-Metil-3-(1 -metil-1 H-pirazoloí3.4-dlpirimidin-4-ilamino)-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-cloro-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 3-amino-4- metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida são usados em te/t-butanol. O pro- duto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bom- ba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 9,09 min.; MS-ES: (M+H)+= 427; TLC**: Rf= 0,26.
Exemplo 20: N-(4-Metóxi-3-trÍfluorometil-fenÍi)-4-metiÍ-3-( 1 -metii-1 H- pirazolo[3,4-dlpirimidin-4-ilamino)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-cloro-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 3-amino-N- (4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamida são usados em tert.- butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,93 min.; MS-ES: (M+H)+ = 457; TLC**: R, = 0,23.
Exemplo 21: N-í4-Metil-3-( 1 -metil-6-piridin-3-il-1 H-pirazolof3.4-dlpirimidin-4- ilamino)-fenil1-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapas 1.5 a 1.1 é usado, exceto que na etapa 1.5, hidrocloreto de metilidrazina é usado ao invés de hidrocloreto de 4-bromofenilidrazina e na etapa 1.3 ao invés de ácido nicotínico formamida (ácido piridina-3-carboxílico; Aldrich) é aquecido em ácido polifosfórico (PPA) a 180° C por 2 horas e a reação é então arrefe- cida com água e o precipitado formado lavado e isolado por filtração. De acordo com o exemplo 1 etapa 1.1, 4-cloro-1-metil-6-piridin- 3-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina assim obtido e N-(3-Amino-4-metil-fenil)-3- trifluorometil-benzamida são usados em tert.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vá- cuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 9,17 min; MS-ES+: (M+H)+ = 504; TLC**: Rf = 0,22.
Exemplo 22: 4-Metóxi-N-[4-metil-3-(1-metil-6-piridin-3-il-1H-pirazolor3,4- dlpirimidin-4-ilamino)-fenin-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do exemplo 1 etapa 1.1 é usado, mas 4- cloro-1-metil-6-piridin-3-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e N-(3-amino-4-metil- fenil)-4-metóxi-3-trifluorometil-benzamida são usados em tert.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 9,18 min; MS-ES+: (M+H)+ = 534; TLC**: Rf = 0,39. Exemplo 23: 4-Metil-3-(1 -metil-6-piridin-3-il-1H-pirazolor3,4-d1pirimidin-4- ilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do exemplo 1 etapa 1.1 é usado, mas 4- cloro-1 -metil-6-piridin-3-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 3-amino-4-metil-N- (3-trifluorometil-fenil)-benzamida são usados em tert.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 9,29 min; MS-ES+: (M+H)+ = 504; TLC**: Rf = 0,22.
Exemplo 24: N-{4-Metil-3-M -metil-6-(1 -metil-piperidin-4-il)-1H-pirazoloJ3,4- dlpirimidin-4-ilamino1-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do exemplo 1 etapas 1.5 a 1.1 é usado, exceto em que na etapa 1,5, hidrocloreto de metilidrazina e na etapa 1.3 ao invés de hidrocloreto de ácido formamida N-metilpiperidina-4-carboxílico (ABCR) é aquecido em ácido polifosfórico (PPA) a 180° C por 2 horas. A reação é arrefecida com água e o precipitado formado lavado e isolado por filtração. De acordo com o exemplo 1 etapa 1.1, 4-cloro-1-metil-6-(1-metil- piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e N-(3-amino-4-metil-fenil)-3-tri- fluorometil-benzamida são usados em terf.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,38 min; MS- ES+: (M+H)+ = 524; TLC*: Rf = 0,06.
Exemplo 25: 4-Metóxi-N-(4-metil-3-H -metil-6-( 1 -metil-piperidin-4-il]1H- pirazolo[3,4-d]pirimidirí-4-ilamino]-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do exemplo 1 etapa 1.1 é usado, mas 4- cloro-1-metil-6-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e N-(3- amino-4-metil-fenil)-metóxi-3-trifluorometil-benzamida são usados em tert.- butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,37 min; MS-ES+: (M+H)+ = 554; TLC*: Rf= 0,07.
Exemplo 26: N-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-3-í1 -metil-6-( 1 -metil- piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-benzamida
O mesmo procedimento do exemplo 1 etapa 1.1 é usado, mas 4- cloro-1-metil-6-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 3-amino- N-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-benzamida são usados em tert.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coiuna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,44 min; MS-ES+: (M+H)+ = 554; TLC*: Rf = 0,06. Exemplo 27: N-[4-Metil-3-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-fenin-3- trifluorometil-benzamida
4-Cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (0,60 g, 3,9 mmol) e N-(3- amino-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (0,92 g, 3,9 mmol) são aque- cidos em terf.-butanol no forno de microondas a 150° C por 20 minutos. A reação é resfriada e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto é purificado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,38 min; MS-ES+: (M+H)+ = 413; TLC**: Rf= 0,22.
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 27.1: 4-Cloro-1H-pirazolor3,4-dlpirimidina
O produto é sintetizado de acordo com procedimentos de litera- tura conhecidos (Jyh-Haur Chern, Kak-Shan Shia, Tsu-An Hsu, Chia-Liang Tai, Chung-Chi Lee1 Yen-Chun Lee, Chih-Shiang Chang, Sung-Nien Tseng e Shin-Ru Shih; Bioorg. and Med. Chem. Lett. 14 (2004) 2519 e R. K. Robins; J. Am Chem. Soe. 1956, 78, 784) a partir de alopurinol comercialmente dis- ponível.
Exemplo 28: Ν-Ι3-Γ1 -(2-Dietilamino-etil)-1 H-pirazolor3,4-dtoirimidin-4- ilamino1-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
N-[4-metil-3-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3- trifluorometil-benzamida (100 mg, 0,242 mmol), hidrobrometo de (2-bromo- etil)-dietilamina (AIdrich) (71 mg, 0,388 mol) e carbonato de césio (279 mg, 0,848 mmol) são aquecidos em Ν,Ν-dimetilformamida no forno de microon- das a 150° C por 20 minutos. A reação é resfriada e arrefecida com água. O produto é extraído com etil acetato e é purificada por cromatografia de colu- na automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é ob- tido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,24 min; MS-ES+: (M+H)+ = 512; TLC*: R,= 0,38.
Exemplo 29: N-(4-Metil-3-( 1 -r3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil1-1 H-pirazolof3.4- dlpirimidin-4-ilamino)-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 28 é usado, mas hidrocloreto de 1-(3-cloro-propil)-4-metil-piperazina (Alfa) é usado ao invés de hidrobrometo de (2-bromo-etil)-dietilamina. O produto é purificado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vá- cuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 7,53 min; MS-ES+: (M+H)+ = 553; TLC*: R, = 0,25.
Exemplo 30: N-(4-Metil-3-(1-f2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil1-1 H-pirazolor3.4- d1pirimidin-4-ilamino)-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 28 é usado, mas hidrocloreto de 1-(2-cloro-etil)-4-metil-piperazina (síntese de acordo com procedimento de literatura, ver G. Caliendo e outros, Eur. J. Med. Chem. 30, 77-84 (1995)) é usado ao invés de hidrobrometo de (2-bromo- etil)-dietilamina. O produto é purificado por cromatografia de coluna automa- tizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 7,74 min ; MS-ES+: (M+H)+ = 539; TLC*: Rf = 0,28.
Exemplo 31: N-!4-Metil-3-f1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-pirazoloí3.4-d1pirimidin- 4-ilamino1-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 28 é usado, mas hidrocloreto de 1-(2-cloro-etil)-piperidina (AIdrich) é usado ao invés de hidrobrometo de (2-bromo-etil)-dietilamina. O produto é purificado por croma- tografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O com- posto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,32 min; MS-ES+: (M+H)+ = 524; TLC*: Rf= 0,43.
Exemplo 32: N-(4-Metil-3-f1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-pirazolor3.4-dlpirimidin- 4-ilaminol-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 28 é usado, mas hidrocloreto de 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina (AIdrich) é usado ao invés de hidrobrometo de (2-bromo-etil)-dietilamina. O produto é purificado por croma- tografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O com- posto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,10 min; MS-ES+:
(M+H)+= 510; TLC*: R,= 0,20.
Exemplo 33: N-(3-[1-(2-Dimetilamino-etil)-1 H-pirazolof3,4-dlpirimidin-4- ilamino1-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 28 é usado, mas hidrocloreto de 1-(2-cloro-etil)-dimetil-amina (FIuka) é usado ao invés de hidrobrometo de (2-bromo-etil)-dietilamina. O produto é purificado por croma- tografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O com- posto título é obtido como um sólido branco. HPLC: ír = 7,94 min; MS-ES+: (M+H)+= 484; TLC*: Rf = 0,26.
Exemplo 34: 4-Metil-3-(1 H-pirazolor3.4-d1pirimidin-4-ilamino)-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 27 é usado, mas 3-amino-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida é usado ao invés de N-(3-amino-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida. O produto é purificado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vá- cuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: ír = 8,54 min; MS-ES+: (Μ+Η)+ = 413; TLC**: R, = 0,30.
Exemplo 35: 3-Γ1 -(2-Dietilamino-etil)-1 H-pirazolor3,4-cnpirimidin-4-ilamino1-4- metil-N-(3-trifluorometil-fenilVbenzamida
4-Metil-3-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida (100 mg, 0,242 mmol), hidrobrometo de (2- bromo-etil)-dietilamina (AIdrich) (71 mg, 0,388 mol) e carbonato de césio (279 mg, 0,848 mmol) são aquecidos em Ν,Ν-dimetilformamida no forno de microondas a 150° C por 20 minutos. A reação é resfriada e arrefecida com água. O produto é extraído com etil acetato e é purificado por cromatografia de coluna automatizada. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,57 min; MS-ES+: (M+H)+ = 512; TLC*: R, = 0,27. Exemplo 36: 4-Metil-3-(1 -í3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propin-1 H-pirazolor3,4- d1pirimidin-4-ilamino|-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 35 é usado, mas hidrocloreto de 1-(3-cloro-propil)-4-metil-piperazina (Alfa) é usado ao invés de hidrobrometo de (2-bromo-etil)-dietilamina. O produto é purificado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vá- cuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 7,83 min; MS-ES+: (M+H)+ = 553; TLC*: Rf = 0,06.
Exemplo 37: 4-Metil-3-( 1 -f2-(4-metil-piperazin-1 -iD-etill-l H-pirazoloí3,4- dlpirimidin-4-ilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 35 é usado, mas hidrocloreto de 1-(2-cloro-etil)-4-metil-piperazina (síntese de acordo com o procedimento de literatura, G. Caliendo e outros, Eur. J. Med. Chem. 30, 77-84 (1995)) é usado ao invés de hidrobrometo de (2-bromo-etil)- dietilamina. O produto é purificado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sóli- do branco. HPLC: tR = 8,00 min; MS-ES+: (M+H)+ = 539; TLC*: R,= 0,14.
Exemplo 38: 4-Metil-3-f1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-pirazolor3,4-d1pirimidin-4- ilamino1-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 35 é usado, mas hidrocloreto de 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina (AIdrich) é usado ao invés de hidrobrometo de (2-bromo-etil)-dietilamina. O produto é purificado por croma- tografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O com- posto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,44 min; MS-ES+: (M+H)+ = 510; TLC*: Rf = 0,24.
Exemplo 39: 3-M -(2-Dimetilamino-etil)-1 H-pirazolor3.4-dlpirimidin-4-ilamino1- 4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 35 é usado, mas hidrocloreto de (2-cloro-etil)-dimetil-amina (FIuka) é usado ao invés de hidrobrometo de (2-bromo-etil)-dietilamina. O produto é purificado por croma- tografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O com- posto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,29 min; MS-ES+: (M+H)+= 484; TLC*: Rf= 0,17.
Exemplo 40: N-I3-Í1 -(4-Metóxi-fenil)-1 H-pirazolor3.4-d1pirimidin-4-ilamino1-4- metil-fenil)-2-trifluorometil-isonicotinamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-cloro-1 -(4-metóxi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e N- (3-amino-4-metil-fenil)-2-trifluorometfl-isonicotinamida são usados em tert.- butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 9,77 min.; MS-ES: (M+H)+ = 520; TLC*: Rf= 0,50.
Exemplo 41: N-í4-Metil-3-(1-metil-6-piridin-4-il-1 H-pirazoloí3,4-dlpirimidin-4- ilamino)-fenil1-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapas 1.5 a 1.1 é usado, exceto que na etapa 1.5 hidrocloreto de metilidrazina é usado ao invés de hidrocloreto de 4-bromofenilidrazina e na etapa 1.3 ao invés de ácido formamida isonicotínico (ácido piridino-4-carboxílico; Aldrich) é aqueci- do em ácido polifosfórico (PPA) a 180° C por 2 horas e a reação é então ar- refecida com água e o precipitado formado lavado e isolado por filtração.
De acordo com o exemplo 1 etapa 1.1, 4-cloro-1 -metil-6-piridin- 4-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina assim obtido e N-(3-Amino-4-metil-fenil)-3- trifluorometil-benzamida são usados em ferí.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vá- cuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 9,27 min; MS-ES+: (M+H)+ = 504; TLC*: Rf = 0,46.
Etapa 43: N-{4-Cloro-3-[1-metil-6-piridin-4-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do exemplo 1 etapa 1.1 é usado, mas 4- cloro-1 -metil-6-piridin-4-il-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 3-Amino-4-metil-N- (3-trifluorometil-fenil)-benzamida são usados em tert.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 9,18 min; MS-ES+: (M+H)+ = 504; TLC*: Rf= 0,47.
Etapa 43: N-{4-Cloro-3-[1-(2-dietilamino-etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida
N-[4-Cloro-3-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3- trifluorometil-benzamida (80 mg, 0,185 mmol), hidrobrometo de (2-bromo- etil)-dietilamina (AIdrich) (32 mg, 0,185 mol) e carbonato de césio (213 mg, 0,65 mmol) são aquecidos em Ν,Ν-dimetilformamida no forno de microondas a 150° C por 20 minutos. A reação é resfriada e arrefecida com água. O pro- duto é extraído com etil acetato e é purificado por cromatografia de coluna automatizada. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: ír = 8,76 min; MS-ES+: (M+H)+= 532; TLC*: Rf= 0,27.
Etapa 43.1: N-[4-Cloro-3-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3- trifluorometil-benzamida
4-Cloro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (300 mg, 1,94 mmol) e N-(3- Amino-4-cloro-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (458 mg, 1,5 mmol) são a- quecidos em tert.-butanol no forno de microondas a 150° C por 20 minutos. A reação é resfriada e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produ- to é purificado por cromatografia de coluna automatizada e é seco na bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: ír = 8,65 min; MS-ES+: (M+H)+ = 433; TLC**: Rf= 0,10.
Exemplo 44: 4-Cloro-3-[1-(2-dietilamino-etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
4-Cloro-3-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3- trifluorometil-benzamida (80 mg, 0,185 mmol), hidrobrometo de (2-bromo- etil)-dietilamina (AIdrich) (32 mg, 0,185 mol) e carbonato de césio (213 mg, 0,65 mmol) são aquecidos em Ν,Ν-dimetilformamida no forno de microondas a 150° C por 20 minutos. A reação é resfriada e arrefecida com água. O pro- duto é extraído com etil acetato e é purificado por cromatografia de coluna automatizada. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,98 min; MS-ES+: (M+H)+ = 532; TLC*: Rf= 0,28.
Etapa 44.1: 4-Cloro-3-(1 H-pirazolof3.4-dlpirimidin-4-ilamino)-N-(3- trifluorometil-feniP-benzamida
4-Cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (300 mg, 1,94 mmol) e 3- Amino-4-cloro-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida (458 mg, 1,5 mmol) são aquecidos em tert.-butanol no forno de microondas a 150° C por 20 minutos. A reação é resfriada e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produ- to é purificado por cromatografia de coluna automatizada e é seco na bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,84 min; MS-ES+: (M+H)+ = 433; TLC**: Rf= 0,14.
Exemplo 45: N-í4-Metil-3-(1 -metil-6-pirazin-2-il-1 H-pirazolof3.4-dlpirimidin-4- ilamino)-fenil1-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapas 1.5 a 1.1 é usado, exceto que na etapa 1.5 hidrocloreto de metilidrazina é usado ao invés de hidrocloreto de 4-bromofenilidrazina e na etapa 1.3 ao invés de ácido formamida pirazina-2-carboxílico (AIdrich) é aquecido em ácido polifos- fórico (PPA) a 180° C por 2 horas e a reação é então arrefecida com água e o precipitado formado lavado e isolado por filtração.
De acordo com o exemplo 1 etapa 1.1, 4-cloro-1-metil-6-pirazin- 2-M-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina assim obtido e N-(3-Amino-4-metil-fenil)-3- trifluorometil-benzamida são usados em ferf.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vá- cuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 9,68 min; MS-ES+: (M+H)+ = 505; TLC*: Rf= 0,37.
Exemplo 46: 4-Metil-3-(1-metil-6-pirazin-2-il-1 H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-4- ilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, mas 4-cloro-1-metil-6-pirazin-2-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 3- Amino-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida são usados em tert.- butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 9,95 min; MS-ES+: (M+H)+ = 505; TLC*: Rf= 0,44. Exemplo 47: N-I3-Í1 -(4-Hidroxi-phenil)-1 H-pirazolof3,4-dlpirimidin-4-ilamino1- 4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
N-{3-[1-(4-Metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4- metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (exemplo 4) foi desmetilado usando.....
O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 9,51 min; MS-ES+: (M+H)+ = 505 ; TLC**: Rf= 0,16. Exemplo 48: Ν-{3-[1 -(2-Hidroxi-etil)-1 H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-4-ilamino1-4- metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 28 é usado, mas 2-brometanol (FIuka) é usado ao invés de hidrobrometo de (2-bromo- etil)-dietilamina. O produto é purificado por cromatografia de coluna automa- tizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,71 min; MS-ES+: (M+H)+ = 457; TLC**: Rf = 0,18.
Exemplo 49: 3-Γ1 -(2-Hidroxi-etil)-1 H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-4-ilaminol-4- metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 35 é usado, mas 2-brometanol (FIuka) é usado ao invés de hidrobrometo de (2-bromo- etil)-dietilamina. O produto é purificado por cromatografia de coluna automa- tizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,75 min; MS-ES+: (M+H)+ = 457; TLC***: Rf = 0,29.
Exemplo 50: N-f4-Metil-3-(1-metil-1 H-pirazolor3.4-dlpirimidin-4-ilamino)-fenil1- 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e N-(3-Amino- 4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida são usados em ferf.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 7,55 min.; MS-ES: (M+H)+ = 539; TLC**: Rf= 0,09.
Exemplo 51: etil éster de ácido 1-Metil-4-[2-metil-5-(3-trifluorometil- fenilcarbamoil)-fenilamino1-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxílico
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que etil éster de ácido 4-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-6-carboxílico e 3-Amino-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)- benzamida são usados em tert.-butanol. O produto é isolado por cromatogra- fia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 10,52 min.; MS-ES: (M+H)+= 499.
O material de partida é preparado como segue: Etapa 51.1: etil éster de ácido 4-Cloro-1-metil-1H-pirazolof3,4-d]pirimidina-6- carboxílico
Etil éster de ácido 1-Metil-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-6- carboxílico (0,3 g, 1,35 mmol) é suspenso em oxicloreto de fósforo (3,0 ml). A mistura de reação é submetida a refluxo por três horas. Fosforoxicloreto em excesso é evaporado sob pressão reduzida e o produto obtido é seco na bomba de alto vácuo. O composto título é diretamente usado na próxima etapa.
Etapa 51.2: etil éster de ácido 1-Metil-4-oxo-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidina-6-carboxílico
Etil éster de ácido 1-Metil-4-oxo-1,4-diidro-pirazolo[3,4- d][1,3]oxazina-6-carboxílico (6,52 g, 29,2 mmol), acetato de amônio (2,48 g, 32,1 mmol) (Merck) e ácido acético (0,88g, 14,6 mmol) (FIuka) são aquecido a refluxo em 100 ml de etanol por três horas. A mistura é derramada em á- gua gelada e o precipitado formado é isolado por filtração e seco na bomba de alto vácuo, resultando no composto título. HPLC: tR = 6,47 min; MS-ES+: (Μ+Η)+ = 223.
Etapa 51.3: etil éster de ácido 1-Metil-4-oxo-1,4-diidro-pirazolof3.4- dlfl .31oxazina-6-carboxílico
Ácido 5-Amino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (5,0 g, 35,4 mmol) é dissolvido em 25 ml de piridina seca e resfriado a 0°C. Etiloxalilclo- reto (8,1 ml, 72,6 mmol) é adicionado em gotas e a reação é agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação é arrefecida com gelo e água e o precipitado formado é isolado por filtração. O sólido branco é re-cristalizado a partir de 2-propanol. O produto bruto é diretamente usado na próxima eta- pa. HPLC:tR = 7,12 min; MS-ES+: (M+H)+ = 224.
Etapa 51.4: ácido 5-Amino-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico
Etil éster de ácido 5-Amino-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (16,4 g, 97 mmol) and 97 ml 2 M de solução aquosa de NaOH (194 mmol) são submetidos a refluxo em 100 ml de etanol por 5 horas. O pH é ajustado para pH 4-5 e o precipitado formado é isolado por filtração e seco na bomba de alto vácuo, resultando no composto título. HPLC: tR = 4,65 min; MS-ES+: (M+H)+=142.
Etapa 51.5: etil éster de ácido 5-Amino-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico
A uma solução de metilidrazina (7,6 ml, 142 mmol) (AIdrich) em etanol é adicionado trietilamina em gotas (20 ml, 142 mmol). A solução é resfriada a O0 C e etóxi metileno malononitrila etil éster (24,0 g, 142 mmol) (FIuka) é adicionado em pequenas partes e a reação é agitada em tempera- tura ambiente por 18 horas. O etanol é removido sob pressão reduzida e o sólido obtido é lavado com dietil éter e é seco em bomba de alto vácuo, re- sultando no composto título. HPLC: tR = 6,87 min; MS-ES+: (M+H)+ = 170. Exemplo 52: ácido 1 -Metil-4-f2-metil-5-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)- fenilaminol-1 H-pirazolo[3.4-d1pirimidina-6-carboxílico amida
Etil éster de ácido 1-Metil-4-[2-metil-5-(3-trifluorometil- fenilcarbamoil)-fenilamino]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxílico (50 mg, 0,1 mmol) (exemplo 51) é aquecido no forno de microondas com um exces- so de NH3 em metanol a 100° C por 15 minutos. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco na bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 9,70 min.; MS- ES: (M+H)+ = 470.
Exemplo 53: ácido 1-Metil-4-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)- fenilamino1-1H-pirazolof3,4-d1pirimidina-6-carboxílico metilamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 52 é usado, ex- ceto que metilamina em água (40% sol.) é usada. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco na bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 10,05 min.; MS- ES: (M+H)+ = 484.
Exemplo 54: 4-Metil-3-[1 -metil-6-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-1 H- pirazoloí3,4-dlpirimidin-4-ilamino1-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 52 é usado, ex- ceto que N-metil-piperazina (FIuka) é usada. O produto é isolado por croma- tografia de coluna automatizada e é seco na bomba de alto vácuo. O com- posto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 8,56 min.; MS-ES: (M+H)+ = 553; TLC*: Rf = 0,26.
Exemplo 55: ácido 1-Metil-4-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)- fenilaminol-1H-pirazolof3,4-dlpirímidina-6-carboxílico (2-dimetilamino-etil)- amida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 52 é usado, ex- ceto que N,N-dimetil-etano-1,2-diamina (FIuka) é usada. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco na bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 8,74 min.; MS- ES: (M+H)+= 541; TLC*: Rf = 0,09.
Exemplo 56: ácido 1-Metil-4-r2-metil-5-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)- fenilaminol-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidina-6-carboxílico (2-pirrolidin-1 -il-etil)- amida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 52 é usado, ex- ceto que 2-pirrolidin-1 -il-etilamina (FIuka) é usada. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco na bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 8,90 min.; MS- ES: (M+H)+ = 567; TLC*: Rf = 0,08. Exemplo 57: 4-Metil-3-[1-metil-6-(morfolina-4-carbonil)-1H-pirazolo[3.4- d]pirimidin-4-ilamino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 52 é usado, ex- ceto que morfolina (FIuka) é usada. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco na bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 9,68 min.; MS-ES: (M+H)+ = 540; TLC*: R,= 0,35.
Exemplo 58: N-[4-Metil-3-(1 -metil-1H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]- 2-trifluorometil-isonicotinamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-cloro-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e N-(3-amino- 4-metil-fenil)-2-trifluorometil-isonicotinamida são usados em fe/t.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco.
HPLC: tR= 8,25 min.; MS-ES: (M+H)+ = 428; TLC*: Rf = 0,31.
Exemplo 59: 3-[1 -(2-Dietilamino-etil)-6-piridin-3-il-1 H-pirazolo[3.4-d]pirimidin- 4-ilamino]-4-metii-N-('3-trifiuorometii-fenil)-benzamida
3-[6-Cloro-1 -(2-dietilamino-etil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida (65 mg, 0,12 mmol), áci- do piridina borônico (17,6 mg, 0,14 mmol), 1,1'- diclorometano de bi(difenilfosfino)ferroceno-diclorpaládio(ll) (4,9 mg, 0,006 mmol, ABCR), 238 μl 2M de solução aquosa de carbonato de sódio em 3 ml de tolueno e 0,3 ml de etanol são aquecidos a 150° C por uma hora no forno de microondas. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 8,48 min.; MS-ES: (M+H)+ = 589; TLCi: R, = 0,52.
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 59.1: 3-[6-Cloro-1-(2-dietilamino-etil)-1 H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-4- ilamino]-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
3-(6-Cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida (300 mg, 0,67 mmol), 2-dietilamino-etanol (165 mg, 1,41 mmol) e trifenilfosfina (264 mg, 1,01 mmol) são dissolvidos em THF e resfriados a 0°C. DEAD (40% em tolueno) é adicionado lentamente e a reação é aquecida à temperatura ambiente. O produto é isolado por croma- tografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo, resultan- do no composto título. HPLC: tR= 9,55 min.; MS-ES: (M+H)+ = 547; TLGt: Rf 5 = 0,58.
Etapa 59.2: 3-(6-Cloro-1H-pirazolor3.4-d1pirimidin-4-ilamino)-4-metil-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, mas 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 3-amino-4-metil-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida são usados em tert.-butanol. O produto é iso- lado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 9,99 min; MS-ES+: (M+H)+ = 447; TLC*: Rf= 0,41.
Etapa 59.3: 4.6-Dicloro-1 H-pirazolof3.4-dlpirimidina
4,6-Diidroxipirazolo[3,4-d]pirimidina (12,4 g, 81,5 mmol), N,N- dimetilanilina (30 ml) e fosforoxicloreto (POCI3, 80 ml, Fluka) são aquecidos a refiuxo por duas horas. A reação foi derramada em gelo e o produto é ex- traído com éter. O solvente é removido sob pressão reduzida, resultando no composto título. HPLC: tR= 8,34 min.; MS-ES: (M+H)+ = 190; TLCt: Rf = 0,55.
Exemplo 60: 3-í1-(2-Dietilamino-etil)-6-(6-metóxi-piridin-3-il)-1H-pirazoloí3.4- dlpirimidin-4-ilaminol-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 59 é usado, ex- ceto que ácido 2-metóxi-5-piridina borônico é usado. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 10,04 min.; MS- ES: (M+H)+= 619.
Exemplo 61: 4-Metil-3-[1 -(2-morfolin-4-il-etil)-6-piridin-3-il-1H-pirazoloí3.4- dlpirimidin-4-ilamino1-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 59 é usado, ex- ceto que na etapa 59.1 4-(2-hidroxietil)morpholina é usada ao invés de 2- dietilamino-etanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automa- tizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,41 min. ; MS-ES: (M+H)+ = 603.
Exemplo 62: 4-Metil-3-{1 -r2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil1-6-piridin-3-il-1 H- pirazoloí3.4-d1pirimidin-4-ilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 59 é usado, ex- ceto que na etapa 59.1 1-(2-hidroxietil)-4-metil-piperazina é usada ao invés de 2-dietilamino-etanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna au- tomatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 8,28 min.; MS-ES: (M+H)+ = 616. Exemplo 63: 3-Í1 -(2-Dimetilamino-etil)-6-piridin-3-il-1 H-pirazolof3.4- dlpirimidin-4-ilamino1-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 59 é usado, ex- ceto que na etapa 59.1 2-dimetilamino-etanol é usado ao invés de 2- dietilamino-etanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automa- tizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 8,35 min.; MS-ES: (M+H)+ = 561. Exemplo 64: 4-Metil-3-{ 1 -í3^(4-metil-piperazin-1 -il)-propil1-6-piridin-3-il-1 H- pirazolor3,4-dlpirimidin-4-ilaminol-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 59 é usado, ex- ceto que na etapa 59.1 3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propan-1-ol é usado ao in- vés de 2-dietilamino-etanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 8,07 min.; MS-ES: (M+H)+ = 630.
Exemplo_65;_3-Γ1 -(2-Dimetilamino-etil)-6-(6-metóxi-piridin-3-il)-1 H- pirazolor3.4-dlpirimidin-4-ilaminol-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida O mesmo procedimento do descrito no exemplo 60 é usado, ex- ceto que na etapa 59.1 2-dimetilamino-etanol é usado ao invés de 2- dietilamino-etanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automa- tizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 9,80 min. ; MS-ES: (M+H)+ = 591.
Exemplo 66: 3-(6-(6-Metóxi-piridin-3-il)-1 -r2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etill-1 H- pirazolor3.4-d1pirimidin-4-ilamino)-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamÍda O mesmo procedimento do descrito no exemplo 60 é usado, ex- ceto que na etapa 59.1 1-(2-hidroxietil)-4-metil-piperazina é usada ao invés de 2-dietilamino-etanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna au- tomatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: t"R = 9,45 min. ; MS-ES: (M+H)+ = 646.
Exemplo 67: 4-flúor-N-[4-metil-3-(1-metil-1H-pirazolor3,4-d]pirimidin-4- ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 1 etapa 1.1 é usado, exceto que 4-Cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e N-(3-amino- 4-metil-fenil)-4-flúor-3-trifluorometil-benzamida são usadas em ferí.-butanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR= 9,09 min.; MS-ES: (M+H)+ = 445; TLC*: R,= 0,37.
Exemplo 68: 3-[6-Cloro-1-(2-hidroxy-etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
3-(6-Cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil-N-(3- trifluoromeíl]-fenil)-benzamida (ver etapa 59.2) (100 mg, 0,2 mol), 2- brometanol (16,6 μl, 0,2 mmol, Fluka) e carbonato de potássio (312 mg, 2,2 mmol) são aquecidos a refluxo por 18 horas. O produto é isolado por croma- tografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O com- posto título é obtido como um sólido branco. HPLC: t"R= 10,11 min.; MS-ES: (M+H)+ = 491; TLC*: Rf = 0,38.
Exemplo 69: 3-[6-Cloro-1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-4- ilamino]-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 68 é usado, ex- ceto que 3-brom-1 -propanol é usado ao invés de 2-brom-etanol. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 10,19 min.; MS-ES: (M+H)+ = 505; TLC*: Rf= 0,28.
Exemplo 70: 3-[1-(2-Hidroxi-etil)-6-piridin-3-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
O mesmo procedimento do descrito no exemplo 59 é usado, ex- ceto que 3-[6-Cloro-1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4- metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida (exemplo 68) é usado. O produto é isolado por cromatografia de coluna automatizada e é seco em bomba de alto vácuo. O composto título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR = 8,89 min.; MS-ES: (M+H)+ = 534; TLC*: Rf = 0,27.
Exemplo 71: Cápsulas Moles
5000 cápsulas de gelatina mole, cada uma compreendendo co- mo ingrediente ativo 0,05 g de qualquer um dos compostos de fórmula I mencionados em qualquer um dos Exemplos anteriores, são preparadas como segue: Composição
Ingrediente Ativo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Processo de Preparação: O ingrediente ativo pulverizado é sus- penso em Lauroglicol* (propileno glicol laurato, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e triturado em um pulverizador a úmido para produzir um tamanho de partícula de aproximadamente 1 a 3 μιη. 0,419 g de partes da mistura são então introduzidas em cápsulas de gelatina mole usando uma máquina de preenchimento de cápsula.
Exemplo 72: Tabletes compreendendo compostos de fórmula I
Tabletes, compreendendo como ingrediente ativo, 100 mg de qualquer um dos compostos de fórmula I em qualquer um dos Exemplos an- teriores são preparados com a seguinte composição, seguindo procedimen-
tos padrão: Composição
Ingredienteativo 100mg
Lactose cristalina 240 mg
Avicel 80 mg
PVPPXL 20 mg
Aerosil 2 mg
Estearato de magnésio 5 mg
447 mg Fabricação: O ingrediente ativo é misturado com os materiais carreadores e comprimido por meio de uma máquina de tabletagem (Korsch EKO, diâmetro de estampa 10 mm).
Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Filadélfia, USA). PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulado (BASF, Alemanha). Aerosil® é dióxido de silício (Degussa, Alemanha).

Claims (14)

1. Composto de fórmula I <formula>formula see original document page 87</formula> onde R1 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída ou arila não substituída ou substituída; R2 é hidrogênio, halo, arila não substituída ou substituída, ciclo- alquila não substituída ou substituída, alquila não substituída ou substituída, carbonila substituída ou heterociclila não substituída ou substituída; R3 é hidrogênio, halo, C1-C4alquila, C1-C4 alcóxi ou ciano, cada R4, independentemente de quaisquer outros presentes, é halo, especi- almente fluoro, metila, metóxi, ou C1-4alquilpiperazinC1-4alquila; <formula>formula see original document page 87</formula> ,onde R5 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; R6 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; XéCH ou N, e né0a2; na forma livre ou na forma de sal.
2. Composto de formula l, de acordo com a reivindicacao 1, on- de: R1 e hidrogenio, C1-C7-alquila nao substituida ou substituida, por exemplo, metila, etila ou propila, que pode ser linear ou ramificada uma ou mais vezes e que é não substituída ou substituída por um ou mais, preferen- cialmente até três, substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de heterociclila não substituída ou substituída como descrito abaixo para R2, especialmente pirrilidino, piperidino, piperidino substituído por amino ou N-mono- ou N,N-di-[C1-C7-alquila, fenila e/ou fenil- C1-C7-alquil)-amino, não substituído ou N- piperidinil substituído com C1-C7- alquila ligada via um átomo de carbono em anel, tal como 1-isopropil-piperi- din-4-il, piperazino, C1-C7-alquilpiperazino, tal como 4-(metil, etil ou isopro- pil)-piperazino, morfolino ou tiomorfolino; cycloalquila não substituída ou substituída como descrita abaixo para R2; arila não substituída ou substituí- da como definido abaixo, especialmente fenila or naftila; C2-C7-alquenila, C2- C7-alquinila, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi- C1-C7-alcóxi, (C1-C7-alcóxi)- C1-C7-alcóxi- C1-C7-alcóxi, fenóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil- C1-C7-alcóxi, tal como benzilóxi; amino-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoiloxi, benzoiloxi, naftoiloxi, nitro, ciano, carboxi, C1-C7-alcóxi carbonila, por exemplo, metóxi carbonila, n-propóxi carbonila, iso-propóxi carbonila ou tert-butoxicarbonila; fenil- ou naftil- C1-C7-alcóxicarbonila, tal como benziloxicarbonila; C1-C7-alcanoila, benzoila, naftoila, carbamoila, N-mono- ou N,N-di-carbamoila substituída onde os substituintes são selecionados dentre C1-C7-alquila e hidróxi- C1-C7- alquila; amidino, guanidino, ureido, mercapto, C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftil- tio, fenil- ou naftil- C1-C7-alquiltio, C1-C7-alquil-feniltio, C1-C7-alquil-naftiltio, halogen- C1-C7-alquilmercapto, C1-C7-alquiisuifinil, fenil- ou naftii-sulfinil, fe- nil- ou naftil- C1-C7-alquilsulfinil, C1-C7-alquil-fenilsulfinil, C1-C7-alquil- naftilsulfinil, sulfo, C1-C7-alcanosulfonil, fenil- ou naftil-sulfonil, fenil- ou naftil- C1-C7-alquilsulfonil, C1-C7-alquilfenilsulfonil, halogen- C1-Cralquilsulfonil, tal como trifluorometanosulfonil; sulfonamido, benzosulfonamido, amino, N- mono- ou N,N-di-[ C1-C7-alquil, fenil e/ou fenil- C1-C7-alquil)-amino, tal como N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino, 3-[N-(N,N-dimetilamino)-propilamino, 2- [N-(N,N-dimetilamino)-etilamino ou N-(N,N-dimetilamino)-metilamino; onde cada fenil or naftil - também em fenóxi or naftóxi - mencionado acima como substituinte ou parte de um substituinte de CrC2o-alquila substituída é ele mesmo não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo, até três, preferencialmente 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre halo, especialmente fluoro, cloro, bromo ou iodo, halo-1 C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, N-mono- ou N,N-di-( C1-C7-alquil, fenil, naftil, fenil- C1-C7-alquil e/ou naftil- C1-C7-alquil)-amino, nitro, carbóxi, C1-C7-alcóxicarbonil carbamoila, ciano e/ou sulfamoil; R2 é hidrogênio, halo, arila não substituída ou substituída como definida para arila não substituída ou substituída R1, cicloalquila não substi- tuída ou substituída que é grupo hidrocarboneto mono- ou bicíclico saturado com 3 a 16, mais preferencialmente 3 a 9 átomos de carbono em anel, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ci- clooctila, e é substituída por um ou mais, preferencialmente um a três substi- tuintes independentemente selecionados a partir daqueles descritos para a arila substituída sob R1 ou é não substituída; C1-C20-alquila não substituída ou substituída independentemente selecionada a partir das porções caindo sob C1-C20-alquila R1 não substituída ou substituída, heterociclila não substi- tuída ou substituída, que é um radical heterociclila que é insaturado, satura- do ou parcialmente saturado e é preferencialmente um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico; e tem 3 a 24, mais preferencialmente 4 a 16, mais pre- ferencialmente 4 a 10 átomos de anel; onde um ou mais, preferencialmente um a quatro, especialmente um a dois átomos de carbono de anel são subs- tituídos por um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anei de iigação preferencialmente tendo 4 a -12, especialmente 5 a 7 átomos em anel; radical heterocíclico que é não substituído ou substituído por um ou mais, especialmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste dos substi- tuintes definidos acima sob arila substituída; onde heterociclila é especial- mente um radical heterociclila selecionado a partir do grupo que consiste de oxiranila, azirinila, aziridinila, 1,2-oxatiolanila, tienila, furila, tetrahidrofurila, piranila, tiopiranila, tiantrenila, isobenzofuranila, benzofuranila, cromenila, -2H-pirrolila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolidinila, ben- zimidazolila, pirazolila, pirazinila, pirazolidinila, tiazolila, isotiazolila, ditiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piperidila, piperazinila, piridazinila, morfolinila, tiomorfolinila, (S-oxo ou S,S-dioxo)-tiomorfolinila, in- dolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, benzimidazolila, cumarila, indazoli- la, triazolila, tetrazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, te- trahidroquinolila, tetrahidroisoquinolila, decahidroquinolila, octahidro- isoquinolila, benzofuranila, dibenzofuranila, benzotiofenila, dibenzotiofenila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila, quinazolinila, cinolinila, pte- ridinila, carbazolila, beta-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fe- nantrolinila, furazanila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, cromenila, iso- cromanila e cromanila, cada um desses radicais sendo não substituído ou substituído por um a dois radicais selecionados a partir do grupo que consis- te de C1-C7-alquila, especialmente metila ou tert-butila, C1-C7-alcóxi, especi- almente metóxi, e halo, especialmente bromo ou cloro; ou carbonila substituída; R3 é hidrogênio, halo, ou C1-C4 alquila; cada R4, independentemente de quaisquer outros presentes, é halo, especi- almente fluoro, metila, metóxi, ou C1-4alquilpiperazinC1-4alquila; A é C(=O)-N(R5) ou N(R5)-C(=O), onde R5 é hidrogênio ou C1-C20-alquila não substituída ou substituída independentemente selecionada a partir das porções caindo sob C1-C20- alquila não substituída ou substituída em R1; R6 é hidrogênio ou C1-C4-alquila não substituída ou substituída independentemente selecionada a partir das porções caindo sob C1-C20- alquila não substituída ou substituída em R1;; X é CH ou N; e η é O a 2.
3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, on- de: R1 é H, Ci-C7-alquil, amino-C1-C7-alquil, N-mono- ou N,N-di-(C1- C7-alquil, fenil e/ou fenil-CrC7-alquil)-amino-1-C7-alquila, pirrolidino-C1-C7- alquila, piperidino-C1-C7-alquila, 1-(C1-C7-alquil-piperidin-4-il)-C1-C7-alquila, -4-[N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil, fenil e/ou fenil-C1-C7-alquil)-amino]- piperidino, piperazino-C1-C7-alquila, 4-C1-C7-alquilpiperazino-C1-C7-alquila, morfolino-C1-C7-alquila, tiomorfolino-C1-C7-alquila, ou fenila que é não subs- tituída ou substituída por halo, hidroxil, C1-C7-alcóxi, nitro, amino, N-mono-, N,N-di- ou N,N,N-tri-(C1-C7-alquil, fenil e/ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, pir- rolidino, piperidino, piperidino substituído por amino ou N-mono- ou N,N-di- [C1-C7-alquil, fenil e/ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, piperidinil substituído por N- C1-C7-alquil ou não substituído ligado via um átomo de carbono de anel, pi- perazino, C1-C7-alquilpiperazino, tal como 4-(metil, etil ou isopropil)-piperazi- no, morfolino ou tiomorfolino; R2 é hidrogênio, halogênio, piridila, C1-7-alcóxi-piridila, pirazinyl, -1-(C1-C7-alquil)-piperidin-4-ila, ou carbonila substituída; R3 é hidrogênio, cloro, ou CrC4-alquila; R4 é metila, metóxi ou fluoro, ou C1-C4-alquilpiperazinil C1-C4- A é C(=0)-N(R5) ou N(R5)-C(=0); R5 é hidrogênio, C1-C7-alquila, fenil-C1-C7-alquila ou naftil-C1-C7-alquila; R6 é hidrogênio, C1-C7-alquila, fenil-C1-C7-alquila ou naftil-C1-C7-alquila; X é CH or N; e n é 0 a 2.
4. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, onde: R1 é metila, 2-(N,N-dimetilamino)-etila, 2-(N,N-dietilamino)-etila, -3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propila, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)-etila, 2-(piperidin-1 - il)-etila, 2-(pirrolidin-1-il)-etila, 4-metóxifenil, 4-nitrofenila, 4-aminofenila, 4- (trimetilamônio)-fenila, 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila, 4-(4-dietilamino- piperidin-1 -il)-fenila ou -4-morfolinofenila; R2 é hidrogênio, piridin-3-ila ou 1 -metilpiperidin-4-ila; R3 é hidrogênio, cloro ou metila; R4 é 4-metóxi, 3- ou 4-fluoro; A é C(=0)-NH ou NH-C(=0); R6 é hidrogênio; X é CH; e η é O ou 1.
5. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, se- lecionado a partir do grupo que consiste de: N-{4-metil-3-[1 -(4-morfolin-4-il-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- alquila; fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1 -[4-(4-dietilamino-piperidin-1 -il)-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, -4-metóxi-N-{3-[1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilami metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, -4-flúor-N-{3-[1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d^ fenil}-3-trifluorometil-benzamida, -3-flúor-N-{3-[1 -(4-metóxi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-metil- fenil}-5-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-fenil}-3- trifluorometil-benzamida, N-{4-metil-3-[1 -(4-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-fenil}-3- trifluorometil-benzamida, Acilato de trimetil-(4-{4-[2-metil-5-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenilamino]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fenil)-amônio, -3-[1 -(4-metóxi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-metil-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida, -3-[1 -(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-N-(4-metóxi-3- trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamida, -3-[1 -(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-N-(3-trifluorometil- fenil)-benzamida, -4-cloro-3-[1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida, -4-metóxi-N-[4-metil-3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-fe^ trifluorometil-benzamida, N-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida, -4-metóxi-N-[4-metil-3-(1-metil-6-piridin-3-il-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, N-{4-metil-3-[1-metil-6-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, -4-metóxi-N-{4-metil-3-[1 -metil-6-(1 -metil-piperidin-4--il)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-3-[1-metil-6-(1-metil-piperidin-4-il)- -1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-benzamida, N-{3-[1-(2-dietilamino-etil)-1H^irazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-meti -3-trifluorometil-benzamida, N-{4-metil-3-[1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-{4-metil-3-[1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1 -(2-dimetilamino-etil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin--4-ilamino]-4-metil- fenil}-3-trifluorometil-benzamida, -4-metil-3-(1H^irazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)- benzamida, -3-[1-(2-dietilamino-etil)-1H^irazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamíno]-4-meW trifiuoromeíii-fenii)-benzamida, -4-metil-3-{1 -[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino}-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, -4-metil-3-{1 -[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino}-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, -4-metil-3-[1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida, -4-metil-3-[1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida, -3-[1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-m trifluorometil-fenil)-benzamida, e N-{3-[1-(4-methoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-metil-fenil}- -2-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-Metil-3-(1 -metil-6-piridin-4-il-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]- -3-trifluorometil-benzamida, -4-Metil-3-(1 -metil-6-piridin-4-il-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida, N-{4-Cloro-3-[1-(2-dietilamino-etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- fenil}-3-trifluorometil-benzamida, -4-Cloro-3-[1-(2-dietilamino-etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida, N-[4-Metil-3-(1 -metil-6-pirazin-2-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]- -3-trifluorometil-benzamida, -4-Metil-3-(1-metil-6-pirazin-2-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida, N-{3-[1-(4-hidróxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]metil-fenil}-3- trifluorometil-benzamida, N-{3-[1-(2-hidróxi-etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-metil-fenil}-3- trifluorometil-benzamida, -3-[1-(2-hidróxi-etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-metil-N-(3- trifluorometil-fenil)-benzamida, N-[4-Metil-3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-(4-metil- piperazin-1-ilmetii)-3-trifiuorometii-benzamida, etil éster de ácido 1-Metil-4-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)- fenilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxílico, ácido 1-Metil-4-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-fenilamino]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxílico amida, ácido 1-Metil-4-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-fenilamino]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxílico metilamida, -4-Metil-3-[1-metil-6-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, ácido 1 -Metil-4-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-fenilamino]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxílico (2-dimetilamino-etil)-amida, ácido 1-Metil-4-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-fenilamino]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidine-6-carboxílico (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida -4-Metil-3-[1-metil-6-(morfolina-4-carbonil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, N-[4-Metil-3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2- trifluorometil-isonicotinamida, -3-[1-(2-Dietílamino-etil)-6-piridin-3-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4- metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, -3-[1-(2-Dietilamino-etil)-6-(6-metóxi-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, -4-Metil-3-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-6-piridin-3-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida. -4-Metil-3-{1 -[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-6-piridin-3-il-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino}-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, -3-[1-(2-Dimetilamino-etil)-6-piridin-3-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]- -4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, -4-Metil-3-{1-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-6-piridin-3-il-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino}-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, -3-[1-(2-Dimetilamino-etil)-6-(6-metóxi-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- -4-ilamino]-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, -3-{6-(6-Metóxi-piridin-3-il)-1 -[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iiamino}-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, -4-flúor-N-[4-metil-3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3- trifluorometil-benzamida, -3-[6-Cloro-1-(2-hidróxi-etil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-metil-N- (3-trifluorometil-fenil)-benzamida, -3-[6-Cloro-1-(3-hidróxi-propil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-metil- N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida e -3-[1-(2-hidróxi-etil)-6-piridin-3-il-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-metil- N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, em cada caso na forma livre ou na forma de sal.
6. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, se- lecionado a partir do grupo de compostos que consiste de: N-{3-[1 -(4-metóxi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-metil-fenil}-3- trifluorometil-benzamida, N-{4-cloro-3-[1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-fenil}-3- trifluorometil-benzamida, N-{3-[1 -(4-amino-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-metil-fenil}-3- trifluorometil-benzamida, N-[4-metil-3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirim^ fluorometil-benzamida, -4-metil-3-(1 -metil-1 H^irazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-trifluorometil- fenil)-benzamida, N-[4-meti!-3-(1 -meti!-6-piridln-3-il-1 H-pirazolo[3,4-djp!r!midin-4-i!amino)-feni!]- -3-trifluorometil-benzamida, -4-metil-3-(1-metil-6-piridin-3-il-1H-pirazolo[3,4^ trifluorometil-fenil)-benzamida, N-[4-metil-3-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil- benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, e N-(4-metil-3-{1 -[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, em cada caso na forma livre ou na forma de sal.
7. Preparação farmacêutica compreendendo um composto como definido na reivindicação 1 de fórmula I, na forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável para uso no tra- tamento diagnóstico ou terapêutico do corpo animal ou humano.
9. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável para uso no tra- tamento de uma doença responsiva à modulação por proteína quinase.
10. Uso de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindi- cação 1, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável no tratamento de uma doença responsiva à modulação por proteína quinase ou para a fabricação de uma preparação farmacêutica útil no tratamento de uma doença responsiva à modulação por proteína quinase.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, onde a doença res- ponsiva à modulação por proteína quinase é uma ou mais doenças selecio- nadas a partir do grupo que consiste de doenças, que respondem à inibição de uma ou mais proteínas tirosina quinases selecionadas dentre quinase abi, especialmente quinase v-abl ou c-abl, quinases da família das quinases src, especialmente quinase c-src, b-raf (V599E) e/ou especialmente quinase re- ceptora RET ou quinase receptora de Efrina, ou formas mutadas dessas.
12. Uso. de acordo com a reivindicação 10 ou reivindicação 11, onde a doença tratada é uma ou mais doenças selecionadas a partir do gru- po que consiste de: uma doença proliferativa, por exemplo, leucemia, especialmente leucemia mielogênica crônica (LMC) ou ALL, hiperplasia, fibrose, tal como cirrose do fígado, angiogênese, psoríase, aterosclerose, especialmente aterosclerose arterial ou pós-transplantacional, proliferação do músculo liso nos vasos sangüíneos, tal como estenose ou restenose seguindo angioplastia, doenças de tumor ou câncer, especialmente doença de tumor ou câncer especial- mente benigno ou especialmente maligno, mais preferencialmente tumores sólidos, por exempio, carcinoma do cérebro, rins, fígado, glândula adrenal, bexiga, seios, estômago, ovários, cólo, reto, próstata, pâncreas, pulmão, cérvix, vagina, endométrio, tiróide, sarcoma, glioblastomas, múltiplos mielo- mas ou câncer gastrointestinal, adenoma colorretal, melanoma, ou um tumor no pescoço e cabeça, por exemplo, carcinoma escamoso do pescoço e ca- beça, doenças proliferativas em células mesangiais, mesoterioma pleural maligno, linfoma, mieloma múltiplo, neoplasias, especialmente de caráter epitelial, por exemplo, no caso de carcinoma mamário; uma hiper- proliferação epidérmica (além de câncer), especialmente psoríase; hiperpla- sia na próstata; sarcoma de Kaposi, trombose, escleroderma; uma doença do sistema imunológico; uma doença do sistema nervoso central ou periféri- co onde a transmissão de sinal por pelo menos uma proteína (especialmente tirosina) quinase, especialmente selecionada dentre aquelas proteínas tirosi- na quinases mencionadas como preferenciais, é envolvida, retinopatias, tal como retinopatia diabética, glaucoma neovascular ou degeneração macular, obesidade, hemangioblastoma, hemangioma, nefropatia diabética; nefroes- clerose maligna; doenças inflamatórias, tal como doenças inflamatórias reu- matóides ou reumáticas, especialmente artrite, tal como artrite reumatóide, outras desordens inflamatórias crônicas, tal como asma crônica, endometri- ose, doença de Crohn; doença de Hodgkin; glomerulonefrite; doença infla- matória de intestino; síndromes micro-angiopáticas trombóticas; rejeições de transplante, glomerulopatia; lesões no tecido nervoso; ferida livre de cicatri- zes, manchas da idade, dermatite de contato; restenose, por exemplo, res- tenose induzida por stent; e condições, doenças ou desordens responsivas à modulação por proteína quinase, tal como quinase receptora Eph, onde o estímulo ou a promoção de regeneração neural (regeneração neuronal; neu- roregeneração), tal como regeneração de axônio, ou a inibição ou a reversão de degeneração neural (degeneração neuronal; neurodegeneração) é dese- jada, por exemplo, lesão na medula espinhal, condições hipóxicas, lesão traumática no cérebro, infarto, derrame, esclerose múltipla ou outras condi- ções, doenças ou desordens neurodegenerativas.
13. Método para o tratamento de uma doença responsiva à mo- dulação, especialmente inibição, por proteína quinase, especialmente uma ou mais doenças de acordo com a reivindicação 12, compreendendo admi- nistrar uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente a- ceitável, a um animal ou humano em necessidade de tal tratamento.
14. Processo para a fabricação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, na forma livre ou na forma de sal, compreen- dendo: reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 98</formula> onde Ra é R1 como definido para a fórmula I, ou é um grupo de proteção, Hal é halo, especialmente bromo ou cloro, e R2 é como definido para a fór- mula I, com um composto de fórmula <formula>formula see original document page 99</formula> onde A, R3, R4, R6 e η são como definido para a fórmula I, remover qualquer grupo de proteção presente, e, se desejado, transformar um composto de fórmula I em um composto dife- rente da fórmula I, transformar um sal de um composto de fórmula I no com- posto livre de fórmula I ou um sal diferente, transformar um composto livre de fórmula I em um sal desse, e/ou separar uma mistura de isômeros de um composto de fórmula I nos isômeros individuais.
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