BRPI0610602A2

BRPI0610602A2 - processo para a separação de derivados de probucol

Info

Publication number: BRPI0610602A2
Application number: BRPI0610602-1A
Authority: BR
Inventors: M David Weingarten; Chris Chappelow
Original assignee: Atherogenics Inc
Priority date: 2005-04-21
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2010-07-06
Also published as: IL186350A; WO2006116038A3; US7687659B2; AU2006240083A1; EP1874725A2; SG161305A1; IL186350A0; US20100174108A1; US20060258883A1; JP2008538567A; MX2007013081A; KR20080007373A; EP1874725A4; CA2606414A1; EA200702292A1; WO2006116038A2

Abstract

Métodos são fornecidos para a separação de derivados de probucol mono-substituidos a partir da mistura de ambos derivados de probucol, mono-substituído e di-substituido. Em particular, são fornecidos métodos. para a separação de derivados de probucol mono-carbóxi substituidos a partir da mistura de derivados de probucol mono- e di-carboxi substituidos.

Description

PROCESSO PARA A SEPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PROBUCOLREFERÊNCIA A APLICAÇÕES RELACIONADAS

Este pedido de patente reivindica o benefício daprioridade do pedido de patente provisório n° US60/674.001, depositado no dia 21/Abr/2005 e do pedido depatente provisório n° US 60/705.837, depositado no dia05/Ago/2005, cujas descrições são aqui incorporadas comoreferência.

CAMPO DA INVENÇÃO

São fornecidos métodos para a separação de derivadosmono-carboxi substituídos de probucol de derivados di-carboxi substituídos de probucol.

HISTÓRICO

Derivados de probucol têm sido desenvolvidos comoagentes terapêuticos, por exemplo, para o tratamento dedoenças cardiovasculares, e como agentes antiinflamatórios.Probucol contém dois grupos hidroxila, e pode sermodificado para formar derivados monos-substituídos ou di-substituídos. Em particular, derivados monos-substituídos,por exemplo, mono-ésteres e éteres de probucol têm sidoachados ter propriedades terapêuticas úteis. Mono-ésterese éteres de probucol têm sido reportados serem úteis notratamento de doenças inflamatórias, tais como artritereumatóide, osteo-artrite, asma e dermatite. Veja, porexemplo, a patente norte-americana US 6.147.250. Métodospara o tratamento da rejeição a transplantes usandoderivados mono-substituídos de probucol também têm sidoreportados. Veja o pedido de patente norte-americana US2004/138147. Os mono-ésteres derivados de probucol queincluem um grupo carboxila são de particular interesse,tais como o composto a seguir, o qual se mostrou ser capazde bloquear a expressão VCAM-1, reduzir a arteriosclerose eter uma potente atividade anti-oxidante, se dosadooralmente:

<formula>formula see original document page 3</formula>

A patente norte-americana 5.262.439 revela que ácidoscarboxilicos derivados de composto de probucol podem serpreparados através do tratamento de compostos de probucolcom um excesso de anidrido di-carboxílico ácido, equantidades catalíticas de 4-dimetil-amino-piridina, a umatemperatura suficiente para garantir que o anidrido di-carboxílico ácido está líquido.

A patente norte-americana 6.147.250 revela que mono-ésteres de probucol podem ser preparados através dotratamento de probucol em tetrahidrofurano com hidreto desódio e um cloreto ácido ou um anidrido ácido. Em umexemplo usando este processo, um mono-éster de probucol épreparado com um rendimento de aproximadamente 14%, seguidode purificação por métodos cromatograficos.

A patente norte-americana 6.323.359 revela métodos depreparação de derivados de probucol. A patente '359 revelao uso de hidróxido de metal alcalino, alcóxido de metalalcalino, alcóxido de amônio alcalino e hidróxido dealquil-amônio para formar sais de compostos derivados deprobucol e então reagindo os sais com um anidrido di-carboxílico ácido.

O pedido de patente norte-americana 2004/0204485revela processos para a preparação de ésteres e éteres deprobucol através da reação de probucol ou de um derivado deprobucol contendo uma hidroxila livre com um reagente deGrignard ou um reagente de litio, para formar um sal demagnésio ou de lítio, seguido de uma reação com um compostoformador de ester ou éter. O método descrito para aseparação de mono-ésteres de di-ésteres é semelhante àpatente '359.

O pedido de patente norte-americana 2005/0267187revela processos adicionais para a preparação de ésteres eéteres de probucol e também usa um método descrito para aseparação de mono-ésteres de di-ésteres semelhante àpatente '359.

Uma série de patentes francesas revelou que certosderivados de probucol são agentes hipo-colesterilêmicos ehipolêmicos: Fr 2.168.137 (ésteres bis-4-hidroxifenil-tio-alcanos); Fr 2140771 (ésteres tetralinílico fenõxialcanóicos de probucol); Fr 2.140.769 (derivados benzo-furiloxi-alcanóicos ácidos de probucol); Fr 2.134.810 (bis-(2-alquil-5-alquil-4-tiazol-5-carboxi)fenil-tio)alcanos);Fr 2.133.024 (bis-(nicotinoloxi-fenil-tio)propanos); Fr2.130.975 ((bis-(4-fenoxi-alcanoloxi)-fenil-tio)alcanos) . 0pedido de patente francesa n° 2.168.137 descreve a produçãode di—ésteres de probucol através da reação de probucol comum abeto ou anidrido de um ácido orgânico, em um solventeinerte, com calor, e na presença de uma base como umhidróxido ou carbonato alcalino, ou uma amina terciária(por exemplo, tri-etil-amina). Também é sugerido que o salde O-metal derivado de probucol seja útil como umintermediário de reações.

Um número de métodos para a síntese e isolamento dederivados mono-substituídos de probucol são descritos naarte. Em geral, a síntese de derivados mono-substituídos deprobucol também produz o derivado di-substituído. Aseparação do derivado mono-substituído do derivado di-substituído, a partir da mistura resultante dos passos desíntese, é particularmente desafiadora.

Um dos objetivos da invenção é fornecer métodoseficientes de separação dos derivados de probucol mono-carboxi substituídos dos derivados de probucol di-carboxisubstituídos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi descoberto que um derivado 4-(ácido carboxílico)de probucol pode ser separado de uma mistura composta de umderivado 4-(ácido carboxílico) de probucol e um derivado4,4'-(ácido carboxílico) de probucol que, opcionalmente,inclui probucol, através de uma extração com ao menos umsolvente orgânico, de uma mistura aquosa na qual a misturaé parcialmente acidificada, ou parcialmente basificada(isto é, parcialmente neutralizada). O derivado 4-(ácidocarboxílico) de probucol é preferencialmente extraído nacamada orgânica. Se o derivado 4-(ácido carboxílico) deprobucol é fornecido na forma de um sal, uma certaquantidade de ácido é adicionada para converterparcialmente o sal à forma de ácido carboxílico livre. Se oderivado 4-(ácido carboxílico) de probucol é fornecido naforma de um ácido carboxílico livre, então, geralmente, umapequena quantidade de base é usada para gerar a formasalina parcial.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

As figuras 1, 2, 3, 4, 5 e 6, mostram esquematicamenteformas particulares e não limitantes da invenção.

A figura 7 mostra exemplos não limitantes de derivados4-(ácido carboxílico) de probucol, que podem ser separadosusando os métodos aqui revelados.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção aborda a necessidade de um processomelhorado e mais eficiente para a separação de um derivadomono-carboxi substituído de probucol, de um derivado di-carboxi substituído, em particular de misturas resultantesdos processos de fabricação dos derivados mono-carboxisubstituídos de probucol.

Foi descoberto que um derivado 4-(ácido carboxílico)de probucol pode ser separado, em alta pureza, a partir deuma mistura contendo derivado 4-(ácido carboxílico) deprobucol e derivado 4,4'-(ácido carboxílico) de probucolque, opcionalmente, inclui probucol, através da extraçãocom pelo menos um solvente orgânico, de uma solução aquosana qual a mistura é parcialmente acidifiçada, ouparcialmente basifiçada (isto é, parcialmenteneutralizada). O derivado 4-(ácido carboxílico) de probucolé preferencialmente extraído na camada orgânica. Se oderivado 4-(ácido carboxílico) de probucol é fornecido naforma de um sal, uma certa quantidade de sal é adicionadade forma a converter parcialmente o sal à forma de ácidocarboxílico livre. Se o derivado 4-(ácido carboxílico) deprobucol é fornecido na forma de um ácido carboxílicolivre, então, geralmente, uma pequena quantidade de base éusada para gerar a forma salina parcial. O processo deadição de uma pequena quantidade de ácido ou base, conformeseja necessário, para produzir o derivado 4-(ácidocarboxílico) de probucol na forma de um ácido carboxilicolivre, e parcialmente na forma salina, é aqui referido comouma "neutralização parcial".

Os métodos aqui revelados podem ser usados após osprocessos de fabricação conhecidos na arte, para a produçãode derivados mono-carboxi substituídos de probucol. Umexemplo inclui o método de fabricação descrito na patentenorte-americana n° 6.147.250, onde mono-ésteres de probucolsão sintetizados através do tratamento de probucol emtetrahidrofurano com hidreto de sódio e um cloreto ácido ouanidrido ácido. Um outro exemplo é revelado na patentenorte-americana n° 6.233.359, onde o uso de um hidróxido demetal alcalino, alcóxido de metal alcalino, alcóxido deamônio alcalino e hidróxido de alquil-amônio para formarsais de compostos derivados de probucol e então reagindo ossais com um anidrido di-carboxílico ácido. Em um outroexemplo, o pedido de patente norte-americana 2004/0204485revela processos para a preparação de ésteres e éteres deprobucol através da reação de probucol, ou de um derivadode probucol contendo uma hidroxila livre, com um reagentede Grignard ou um reagente de lítio, para formar um sal deprobucol, ou do derivado de probucol, de magnésio ou delítio, respectivamente, seguido da adição de um compostoformador de ester ou éter.

Em uma de suas formas, o processo para a separação deum composto de Fórmula I e/ou um sal de um composto deFórmula I

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo e -C (O) (CH2) 2-, -CH2-, -(CH2)2- e -(CH2)3., de umamistura é fornecido, mistura compreendendo:composto de Fórmula I;

sal de um composto de Fórmula I;

um composto de Fórmula II e/ou um sal de um composto deFórmula II

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2-, -CH2.( -(CH2)2. e -(CH2)3-,;uma fase orgânica,uma fase aquosa; e

opcionalmente probucol; o processo compreendendo:

isolando fase orgânica consistindo em composto de Formula Ie/ou um sal de um composto de Fórmula I.

Em outra de suas formas, um processo para a separaçãode um composto de Fórmula I e/ou um sal de um composto deFórmula I

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2-, -CH2-, -(CH2)2- e -(CH2)3_, deuma mistura é fornecido, mistura compreendendo:

composto de Fórmula I;

sal de um composto de Fórmula I;um composto de Fórmula II e/ou um sal de um composto deFórmula II,

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2., -CH2-, -(CH2)2- e -(CH2)3-,;uma fase orgânica,

uma fase aquosa; e

opcionalmente probucol; o processo compreendendo:

isolando fase orgânica consistindo em:

ao menos um primeiro solvente orgânico e um segundosolvente orgânico; e

composto de Formula I e/ou um sal de um composto deFórmula I.

O primeiro solvente orgânico pode ser umhidrocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica, queseja saturado, insaturado ou parcialmente saturado, porexemplo, benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, naftaleno,pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano,dodecano, tridecano, tetradecano, pentadecano, hexadecano,heptadecano, eicosano, ciclohexano, ou éter de petróleo, esuas misturas. O segundo solvente orgânico pode ser uméter, um Ester, um álcool, uma amida, uma nitrila, ou umacetona, por exemplo, tetrahidrofurano, acetato de etila,acetato de isopropila, álcool metílico, álcool etílico,álcool isopropílico, acetonitrila, dimetilformamida,acetona, 2-butanona, e suas misturas.

A mistura de um composto de Fórmula I e um sal de umcomposto de Fórmula I pode ser obtida através daneutralização parcial, por exemplo, por basificação parcialda forma ácida livre do composto de Fórmula I ou, porexemplo, por acidificação parcial de sal de um composto deFórmula I.

<formula>formula see original document page 11</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2-, -CH2., -(CH2)2- e -(CH2)3_, deuma mistura é fornecido, mistura compreendendo:

composto de Fórmula I;um composto de Fórmula II,

<formula>formula see original document page 11</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2-, -CH2-, -(CH2)2. e -(CH2)3.,; euma fase orgânica; processo compreendendo:

basificação parcial da mistura (por exemplo, adição de umaquantidade efetiva de base para conseguir tanto composto deFórmula I quanto sal do composto de Fórmula I);isolamento da fase orgânica compreendendo composto deFórmula I e/ou sal de um composto de Fórmula I.

Em outra de suas formas, um processo para a separaçãode um composto de Fórmula I e/ou um sal do composto deFórmula I

<formula>formula see original document page 12</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2-, -CH2-, -(CH2)2- e -(CH2)3-, deuma mistura é fornecido, mistura consistindo em:

composto de Fórmula I;um sal de um composto de Fórmula II,

<formula>formula see original document page 12</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2., -CH2_, -(CH2)2. e -(CH2)3-,; euma fase orgânica; processo compreendendo:

acidificação parcial da mistura (por exemplo, adição de umaquantidade efetiva de ácido para conseguir tanto compostode Fórmula I quanto sal do composto de Fórmula I) ; eisolamento da fase orgânica compreendendo composto deFórmula I e/ou sal do composto de Fórmula I.Adicionando uma quantidade efetiva de um ácido ou basepara conseguir tanto o composto de Fórmula I quanto um salde um composto de Fórmula I (respectivamente, parcialmenteacidificando ou parcialmente basificando) é aqui referidocomo "parcialmente neutralizando", conseguindo uma misturaque é "parcialmente neutralizada".

Moles de uma base adicionada a uma misturacompreendendo um composto de Fórmula I para conseguirneutralização parcial, por exemplo, através da adição demenos de um equivalente molar de base por equivalente molarde grupos ácidos totais livres na mistura. Em uma forma, osmoles de base adicionados são, por exemplo, cerca de 0,1—5%, 0,1-10%, 10-20%, 10-30%, 10-90%, 20-70% ou 70-90%, oucerca de 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou90% do total de moles de grupamentos ácidos livres.

Moles de ácido adicionados a uma mistura consistindoem um sal de um composto de Fórmula I, de forma a alcançarneutralização parcial, pode ser conseguida, por exemplo,através da adição de menos de um equivalente molar de ácidopor equivalente molar de grupamentos salinos ácidos totaislivres na mistura. Em uma de suas formas, os moles de ácidoadicionados são, por exemplo, cerca de 99,9-95%, 99,9-90%,90-80%, 90-70%, 90-10%, 80-30% ou 30-10%, ou cerca de 99%,95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% do totalde moles de grupamentos salinos ácidos totais livres.

A extensão da neutralização parcial necessária (aquantidade de ácido ou base adicionada) , para conseguir aseparação desejada, pode ser ajustada baseando-se emfatores tais como a escolha do solvente(s), temperatura,ácido(s) e/ou base(s) utilizados, pureza da misturainicial, e a presença ou ausência de sal (por exemplo,NaCl) . Quando um primeiro solvente é um hidrocarboneto decadeia linear, ramificada ou cíclica que é saturado,insaturado ou parcialmente saturado (por exemplo, heptanos,tolueno), o isolamento/separação do composto 4-(ácidocarboxílico) derivado de probucol de Fórmula I, e/ou seussais, do composto 4,4'-(ácido carboxílico) derivado deprobucol pode ser melhorada através do uso de um segundosolvente (por exemplo, acetona, 2-butanona) que é tantomiscível em água quanto miscível no primeiro solvente.

<formula>formula see original document page 14</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2-, -CH2-, -(CH2)2- e -(CH2)3-, deuma mistura é fornecido, mistura consistindo em:composto de Fórmula I;

sal de um composto de Fórmula I,e um composto de Fórmula II e/ou um sal de um composto deFórmula II<formula>formula see original document page 15</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2-/ -CH2-, -(CH2)2- e -(CH2)3.,; euma fase orgânica; e

uma fase aquosa;

o processo compreendendo:

a remoção da mistura, de fase aquosa consistindo em:

composto de Fórmula II e/ou sal de um composto de Fórmulaassim o remanescente na fase orgânica consiste em:

composto de Fórmula I e/ou sal de um composto de Fórmula I;

0 isolamento do composto de Fórmula I, e/ou sal de umcomposto de Fórmula I, da fase orgânica.

Em uma outra forma, um processo para a separação de umcomposto de Fórmula I e/ou um sal de um composto de Fórmula

<formula>formula see original document page 15</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2-, -CH2-, -(CH2)2- e -(CH2)3., deuma mistura é fornecido, mistura consistindo em:

composto de Fórmula I;um composto de Fórmula II e/ou um sal de um composto deFórmula II;

<formula>formula see original document page 16</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2., -CH2-, -(CH2)2. e -(CH2)3-,; eprobucol; processo compreendendo:a remoção de probucol da primeira mistura, para seconseguir uma segunda mistura, segunda mistura consistindoem:

composto de Fórmula I; ecomposto de Fórmula II;neutralização parcial da segunda mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico, assimconseguindo uma terceira mistura parcialmente neutralizada,terceira mistura parcialmente neutralizada consistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;composto de Fórmula I;

sal de um composto de Fórmula I; ecomposto de Fórmula II e/ou um sal de um composto deFórmula II;

removendo da terceira mistura parcialmente neutralizada,fase aquosa consistindo em:

composto de Fórmula II e/ou sal de um composto deFórmula II, assim o remanescente na fase orgânica consisteem:

composto de Fórmula I e/ou sal de um composto de FórmulaI;

o isolamento do composto de Fórmula I e/ou sal de umcomposto de Fórmula I da fase orgânica.

Em uma outra de suas formas, um processo para aseparação de um composto de Fórmula I e/ou um sal de umcomposto de Fórmula I

<formula>formula see original document page 17</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo em -C (O) (CH2) 2-/ -CH2-, -(CH2)2- e -(CH2)3-, deuma primeira mistura, primeira mistura consistindo em:

sal de um composto de Fórmula I;um sal de um composto de Fórmula II,<formula>formula see original document page 18</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2-, -CH2-, -(CH2)2- e -(CH2)3-,; e

probucol; processo compreendendo:

a remoção de probucol da primeira mistura, para seconseguir uma segunda mistura, segunda mistura consistindoem:

sal de um composto de Fórmula I; e

sal de um composto de Fórmula II;

neutralização parcial da segunda mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico, assimconseguindo uma terceira mistura parcialmente neutralizada,terceira mistura parcialmente neutralizada consistindo em:uma fase aquosa;

uma fase orgânica;

um composto de Fórmula I;

sal de um composto de Fórmula I; eum composto de Fórmula II e/ou um sal de um composto deFórmula II;

composto de Fórmula I e/ou sal de um composto de FórmulaI;

<formula>formula see original document page 19</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo em -C (O) (CH2) 2-, -CH2-, -(CH2)2. e -(CH2)3-, deuma primeira mistura, primeira mistura consistindo em:

composto de Fórmula I;um composto de Fórmula II,

<formula>formula see original document page 19</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2-, -CH2-, -(CH2)2. e -(CH2)3.,; e

probucol; processo compreendendo:neutralização parcial da primeira mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico, assimconseguindo uma segunda mistura parcialmente neutralizada,segunda mistura parcialmente neutralizada consistindo em:

uma fase aguosa;

uma fase orgânica;

composto de Fórmula I;

sal de um composto de Fórmula I; e

composto de Fórmula II e/ou um sal de um composto deFórmula II; e

probucol;

removendo da segunda mistura parcialmente neutralizada afase aquosa consistindo em:

composto de Fórmula II e/ou sal de um composto deFórmula II, assim o remanescente na fase orgânica consiste em:

composto de Fórmula I e/ou sal de um composto de Fórmula I; e

probucol;

o isolamento do composto de Fórmula I e/ou sal de umcomposto de Fórmula I.

<formula>formula see original document page 20</formula>onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo em -C (O) (CH2) 2-/ -CH2-, -(CH2)2- e -(CH2)3., deuma primeira mistura, primeira mistura consistindo em:sal de um composto de Fórmula I;

um sal de um composto de Fórmula II,

<formula>formula see original document page 21</formula>

onde R é um elemento de ligação ou é selecionado do grupoconsistindo de -C (O) (CH2) 2-, -CH2_, -(CH2)2- e -(CH2)3.,; eprobucol; processo compreendendo:

neutralização parcial da primeira mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico, assimconseguindo uma segunda mistura parcialmente neutralizada,segunda mistura parcialmente neutralizada consistindo em:

uma fase aquosa;

uma fase orgânica;composto de Fórmula I;sal de um composto de Fórmula I; eum composto de Fórmula II e/ou sal de um composto de

Fórmula II; eprobucol;

removendo da segunda mistura parcialmente neutralizada, afase aquosa consistindo em:

composto de Fórmula I e/ou sal de um composto de FórmulaI; e

probucol;

o isolamento do composto de Fórmula I e/ou sal de umcomposto de Fórmula I.

Em todas as circunstâncias em que a invenção é usadapara isolar Fórmula I, e/ou seus sais, de Fórmula II, e/ouseus sais, o mesmo método pode ser usado para isolarFórmula III, e/ou seus sais, de Fórmula IV, e/ou seus sais.

Fórmula III é descrito como

<formula>formula see original document page 22</formula>

onde R é uma ligação ou -C(O)-, e X é selecionado do grupoconsistindo em um hidrocarboneto de cadeia linear,ramificada ou cíclica que pode ser saturado, insaturado ouparcialmente insaturado e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9ou 10 átomos de carbono; arila; hetero-arila; hetero-ciclo;alquil-arila; aril-aquila; ou alquil-aril-alquila; todos osquais podem ser opcionalmente substituídos.Fórmula IV é descrito como

<formula>formula see original document page 23</formula>

onde R é uma ligação ou -C(0)-, e X é selecionado do grupoconsistindo em um hidrocarboneto de cadeia linear,ramificada ou cíclica que pode ser saturado, insaturado ouparcialmente insaturado e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9ou 10 átomos de carbono; arila; hetero-arila; hetero-ciclo;

alquil-arila; aril-aquila; ou alquil-aril-alquila; todos osquais podem ser opcionalmente substituídos.

Em todas as circunstâncias que a invenção é usada paraisolar Fórmula I, e/ou seus sais, de Fórmula II, e/ou seussais, o mesmo método pode ser usado para isolar o mono-succinato de probucol, e/ou seus sais, de di-succinato deprobucol, e/ou seus sais.

mono-succinato de probucol (também referido aqui como"MSP"):

<formula>formula see original document page 23</formula>di-succinato de probucol (também referido aqui comoDSP"):

<formula>formula see original document page 24</formula>

As figuras 1, 2, 3, 4, 5 e 6 mostram,esquematicamente, formas particulares e não limitantes dainvenção. A invenção aqui revelada pode ser particularmenteútil na separação dos compostos mostrados na Figura 7, e/ouseus sais, de suas variedades di-carboxi substituídas.

Definições:

As seguintes definições são fornecidas de forma aajudar aqueles versados na arte, a entender a descriçãodetalhada da presente invenção.

Os termos "alquila" ou "ale", sozinhos ou emcombinação, a menos que explicitado de outra maneira,significam um hidrocarboneto primário, secundário outerciário, linear ou ramificado, por exemplo, 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos decarbono, incluindo mas na limitado a metila, etila,propila, isopropila, butila, terc-butila e sec-butila. Ogrupo alquila pode ser opcionalmente substituído ondepossível, com qualquer função que não interfira de outraforma com a reação, ou que forneça uma melhoria aoprocesso, incluindo, mas não limitado a halo, halo-alquila,hidroxila, carboxila, acila, arila, aciloxi, amina, amida,derivados de carboxila, alquil-amina, di-alquil-amina,aril-amina, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfônico,tiol, imina, sulfonils, sulfanils, sulfamonila, ester,ácido carboxílico, amida, fosfonila, fosfinila, fosforila,fosfina, tio-éster, tio-éter, haleto ácido, anidrido,oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfônico, fosfonatoseja protegido ou desprotegido como necessário, na formaconhecida por aqueles versados na arte.

O termo "alquenila", sozinho ou em combinação,significa uma alquila não cíclica, por exemplo, 2 a 10átomos de carbono tendo uma ou mais ligações carbono-carbono insaturadas. O grupamento alquenila, pode seropcionalmente substituído onde possível com qualquer funçãoque de outra forma não interfira com a reação, ou queforneça uma melhoria ao processo, incluindo, mas nãolimitado a halo, halo-alquila, hidroxila, carboxila, acila,arila, aciloxi, amina, amida, derivados de carboxila,alquil-amina, di-alquil-amina, aril-amina, alcoxi, ariloxi,nitro, ciano, ácido sulfônico, tiol, imina, sulfonils,sulfanils, sulfamonila, Ester, ácido carboxílico, amida,fosfonila, fosfinila, fosforila, fosfina, tio-ester, tio-éter, haleto ácido, anidrido, oxima, hidrozina, carbamato,ácido fosfônico, fosfonato seja protegido ou desprotegidocomo necessário, na forma conhecida por aqueles versados naarte.

O termo "alquinila", sozinho ou em combinação,significa uma alquila, por exemplo, 2 a 10 átomos decarbono tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono,incluindo mas não limitadas a etinila e propinila. Ogrupamento alguinila, pode ser opcionalmente substituídoonde possível com qualquer função que de outra forma nãointerfira com a reação, ou que forneça uma melhoria aoprocesso, incluindo, mas não limitado a halo, halo-alquila,hidroxila, carboxila, aciia, ariia, aciloxi, amina, amida,derivados de carboxila, alquil-amina, di-alquil-amina,aril-amina, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfônico,tiol, imina, sulfonils, sulfanils, sulfamonila, Ester,ácido carboxílico, amida, fosfonila, fosfinila, fosforila,fosfina, tio-éster, tio-éter, haleto ácido, anidrido,oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfônico, fosfonatoseja protegido ou desprotegido como necessário, na formaconhecida por aqueles versados na arte.

O termo "arila", sozinho ou em combinação, significaum sistema carbocíclico aromático contendo, por exemplo,um, dois ou três anéis, caracterizado pelo fato de que taisanéis podem ser ligados entre si em forma de cadeia oufundidos. O grupamento arila, pode ser opcionalmentesubstituído, onde possível, com uma ou mais funçõesselecionadas de um grupo consistindo em alquila, alquenila,alquinila, hetero-arila, hetero-cíclico, carbociclo,alcoxi, oxo, ariloxi, aril-alcoxi, ciclo-alquila,tetrazolila, hetero-ariloxi, hetero-aril-alcoxi,carboidrato, aminoácido, ésteres de aminoácido, amidas deaminoácido, alditol, halogêneo, halo-alquil-tio, halo-alcoxi, halo-alquila, hidroxila, carboxila, carboxila,acila, aciloxi, amina, amino-alquila, amino-acila, amido,alquil-amina, di-alquil-amina, aril-amina, nitro, ciano,tiol, imida, ácido sulfônico, sulfato, sulfonato,sulfonila, alquil-sulfonila, alquil-sulfanila, amino-sulfonila, alquil-sulfonil-amina, halo-alquil-sulfonila,sulfanila, sulfinila, sulfamoíla, ester carboxílico,ácido carboxílico, amida, fosfonila, fosfinila, fosforila,tio-ester, tio-éter, oxima, hidrazina, carbamato, ácidofosfônico, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfonamida,carboxamida, ácido hidroxâmico, sulfanilimida, ou qualqueroutro grupamento funcional desejado, que não iniba aatividade farmacológica deste composto, seja desprotegidoou protegido como necessário, na forma conhecida poraqueles versados na arte. Adicionalmente, grupos adjacentesem um anel "arila" podem se combinar para formar um anel de5- a 7- membros, carbocíclico, arila, hetero-arila ouheterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado, que,por sua vez, pode ser substituído conforme acima.

O termo "acila", sozinho ou em combinação, significaum grupo de fórmula -C(0)R', onde R' é, por exemplo, umgrupamento alquila, alquenila, alquinila, arila ou aril-alquila.

Os termos "ácido carboxílico", "carboxi", "COOH" e"C(0)OH" são usados intercambiavelmente.

Os termos "halo" e "halogêneo" e "haleto", sozinhos ouem combinação, significam cloro, bromo, iodo ou flúoro.

O termo "amino", sozinho ou em combinação, significaum grupamento de fórmula NR' R' ' , onde R' e R'' sãoselecionados independentemente, por exemplo, de um grupoconsistindo em uma ligação, halo, alquila, arila, alquil-arila e aril-alquil-alquila, onde tais grupamentos alquila,arila, alquil-arila e aril-alquil-alquila podem seropcionalmente substituídos, onde possível, como definidoacima.O termo "nitro", sozinho ou em combinação, denota oradical -N02.

O termo "substituído" significa que um ou maishidrogênios no átomo designado, ou seu substituto, ésubstituído com uma seleção do grupamento indicado, desdeque a valência normal do átomo não seja excedida, e que asubstituição resulte em um composto estável. Quando osubstituinte é "oxo" (ceto) (i.e., =0), então dois ou maishidrogênios no átomo são substituídos. Se o termo é usadosem uma indicação de um grupamento, o grupamento indicado éselecionado em um grupo consistindo em hidroxila protegida,alquila, alquenila, acila, nitro, amina protegida, halo,carboxi protegido, epóxido, e ciano.

O termo "hetero-arila", sozinho ou em combinação,inclui uma arila como definida aqui, contendo ao menos umhetero-átomo selecionado dentre enxofre, oxigênio,nitrogênio ou fósforo. A hetero-arila pode, opcionalmente,se substituída, conforme o termo é usado aqui, e/ousubstituída com um grupo protetor, conforme o termo é usadoaqui. Adicionalmente, grupamentos adjacentes na hetero-arila podem se combinar para formar uma arila ou hetero-arila, carbocíclica de 5- a 7- membros, que, por sua vez,pode ser substituída como acima. Exemplos não limitantes dehetero-arilas são pirrolidinila, tetra-hidro-furila, tetra-hidro-furanila, piranila, purinila, tetra-hidro-piranila,piperazinila, piperidinila, morfolina, tio-morfolina,tetra-hidro-piranila, imidazolila, pirrolinila,pirazolinila, indolinila, di-oxolanila, ou 1,2-dioxanila,aziridinila, furila, furanila, piridila, piridinila,piridazinila, pirimidinila, benzoxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1, 3,4-oxadiazolila, 1, 3 , 4-tio-diazolila,indazolila, triazinalila, 1,3,5-tirazinila, tienila, iso-tiazolila, imidazolila, tetrazolila, pirazinila,benzofuranila, quinolila, iso-quinolila, benzotienila, iso-benzofurila, pirazolila, indolila, iso-indolila,benzimidazolila, purinila, carbazolila, oxazolila,tiazolila, benzo-tiazolila, iso-tiazolila, 1,2,4-tio-diazolila, iso-oxazolila, 1,2,4-oxo-diazolila, 1,3,4-oxo-diazolila, pirrolila, quinazolinila, quinoxalinila,benzoxazolila, quinolinila, iso-quinilinila, cinolinila,ftalazinila, xantinila, hipo-xantinila, pirazol, imidazol,1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-oxadiazol, tiazina,piridazina, triazol-piridinila,ou pteridinila, onde taisheteroarilas podem ser, opcionalmente, substituídas.

O termo "heterocíclico", sozinho ou em combinação,refere-se a um grupamento cíclico que pode incluir funçõesálquila que podem ser substituídas, e caracterizado pelofato de que há no mínimo um hetero-átomo, como oxigênio,enxofre, nitrogênio ou fósforo no anel. Exemplos nãolimitantes são morfolina, piperidina, piperazina,pirrolidina, azetidina e tetrahidrofurano. O grupamentoheterocíclico pode ser, opcionalmente, substituído comqualquer átomo ou grupamento solúvel, incluindo, mas nãolimitado a, uma ou mais funções selecionadas de um grupoconsistindo em hidroxila, halo, alquila, arila, alquenila,alquinila, acila, amina, alquil-amina, aril-amina, alcoxi,ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfônico, sulfato, ácidofosfônico, fosfato ou fosfonato, seja desprotegido ouprotegido conforme necessário, na forma conhecida poraqueles versados na arte, por exemplo, como ensinado emGreene T. , et al. , "Protective Groups in OrganicSynthesis", John Wiley and Sons, Third Edition, 1998, aquiincorporado como referência.

O termo "polar ou funcionalmente carregado" significaum grupamento polar ou carregado, que pode ser anexado emlugar de um ou mais átomos de hidrogênio. Exemplos nãolimitantes incluem carboxi, hidroxi, amina, epóxido, etc.

Os termos "grupamento protetor" ou "protegido"significam substituintes que protegem vários grupamentossensíveis ou reativos presentes, de forma a evitar que taisgrupamentos interfiram com a reação, proteção pode serlevada a termo de uma forma bem conhecida, como ensinadopor Greene, T.M. e Wuts, P.G.M., em Protective Groups inOrganic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition,1999; Kocienski, P.J., em Protecting Groups, Thieme MedicaiPublications, 2a edição, 2000; ou textos similares. Ogrupamento protetor pode ser removido depois da reação, porqualquer forma conhecida por aqueles versados na arte.Exemplos não limitantes de grupamentos protetores incluemtrimetil-silila, dimetil-hexil-silila, fcerc-butil-dimetil-silila e terc-butil-difenil-silila, tritila, tritilasubstituída, grupamentos alquila, grupamentos acila taiscomo acetila e propionila, metano-sulfonila e p-tolueno-sulfonila. Por exemplo, uma carboxila protegida poderia serselecionada de um dos seguintes:

<formula>formula see original document page 30</formula>O termo "elemento de ligação", na forma em que é usadoaqui, refere-se a um grupamento orgânico de ligaçãobivalente, que não reage adversamente com as moléculas -Ci-ou -C02H. Em formas não limitantes, o elemento de ligaçãopode ser um alifático, aiquila, aromático, alquenila,alquinila, ester, amina, amida, hetero-cíclico, hetero-aromático, alquil-arila, aril-alquila, acila.

EXEMPLOS

Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar apresente invenção, e não têm a intenção de limitar o seuescopo. Aqueles versados na arte prontamente entenderão quepodem ser usadas variações conhecidas das condições eprocessos das seguintes operações, e fazem parte do escopoda invenção. Os materiais necessários para as formas e osexemplos ou são conhecidos na literatura, prontamentedisponíveis comercialmente, ou podem ser preparados atravésde métodos conhecidos, a partir de materiais conhecidos poraqueles versados na arte.

EXEMPLO 1

Ex-IA: Um balão de ensaio de 1 L, com fundo redondo eduas bocas, equipado com um funil de adição, um sensor detemperatura e um borbulhador de N2, foi carregado com 80,0g (155 mmol) de probucol e 160 mL de THF anidro. A essasolução foram adicionados 157 mL (313 mmol, 2,02 eq) decloreto de benzil-magnésio em THF 2,0 M, a uma taxa que atemperatura foi mantida entre 40-51°C. Após a adição sercompletada, a temperatura da mistura foi ajustada para 41°Ce uma solução de 17,0 g (17 0 mmol, 1,1 eq) de anidridosuccínico em 192,6 g de THF anidro foi adicionada, peloespaço de 3 0 min. A temperatura, durante a adição, foimantida entre 40-45°C. Após a adição ter sido completada, amistura reacional foi agitada durante 4 0 min. A análise porHPLC (cromatografia líquida de alta pressão), indicou 58,3%MSP, 12,0% DSP e 27,5% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 98,0g (370 mmol) de HC1 4 N e 148,5 g de água a 40-50°C. Após otérmino, a mistura reacional foi resfriada àté 20°C e asfases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 160g de água. A camada orgânica foi lavada uma segunda vez com160 g de água. A análise da fase orgânica (414,01 g) porHPLC, indicou 58,7% MSP, 12,6% DSP e 26,1% probucol.

Ex-IB: 3,4 5 g (14,4 mmol) de NaOH 5 N e 20 mL de águaforam adicionados a 47,31 g da solução orgânica obtida emEx-IA. A solução foi concentrada, via destilação a 70°C,para remover o tetrahidrofurano, e então resfriada àtemperatura ambiente. Acetato de etila (50 mL) e tolueno(50 mL) foram adicionados e as camadas foram separadas. Aanálise da fase orgânica, por HPLC, indicou 48% MSP, 0,25%DSP e 52% probucol, e que que a fase aquosa continha 68%MSP, 22% DSP e 6% probucol.

EXEMPLO 2

Ex-2: 1,94 g (8,1 mmol) de NaOH 5 N e 20 mL de águaforam adicionados a 43,92 g da solução orgânica obtida emEx-IA. A solução foi concentrada, via destilação a 70°C,para remover o tetrahidrofurano, e então resfriada àtemperatura ambiente. Acetato de etila (50 mL) e tolueno(50 mL) foram adicionados e as camadas foram separadas. Aanálise da fase orgânica, por HPLC, indicou 66% MSP, 1,4%DSP e 32% probucol.

EXEMPLO 3Ex-3: 7,42 mL (7,42 mmol) de NaOH 1 N e 20 mL de águaforam adicionados a 32,11 g da solução orgânica obtida emEx-IA. A solução foi concentrada, via destilação a 70°C,para remover o tetrahidrofurano, e então resfriada àtemperatura ambiente. Acetato de etila (50 mL) e tolueno(50 mL) foram adicionados e as camadas foram separadas. Aanálise da fase orgânica, por HPLC, indicou 66% MSP, 1,9%DSP e 32% probucol, e que que a fase aquosa continha 22%MSP, 65% DSP e 0,3% probucol.

EXEMPLO 4

Ex-4: 1,91 g (7,96 mmol) de NaOH 5 N e 20 mL de águaforam adicionados a 41,26 g da solução orgânica obtida emEx-IA. A solução foi concentrada, via destilação a 70°C,para remover o tetrahidrofurano, e então resfriada àtemperatura ambiente. Tolueno (50 mL) foi adicionado e ascamadas foram separadas. A análise da fase orgânica, porHPLC, indicou 66% MSP, 1,3% DSP e 32% probucol, e que afase aquosa continha 26% MSP, 66% DSP e 0,3% probucol.

EXEMPLO 5

Ex-5: 2,03 g (8,46 mmol) de NaOH 5 N e 20 mL de águaforam adicionados a 4 6,62 g da solução orgânica obtida emEx-IA. Tolueno (50 mL) foi adicionado e as camadas foramseparadas. A análise da fase orgânica, por HPLC, indicou66% MSP, 1,8% DSP e 32% probucol, e que que a fase aquosacontinha 31% MSP, 57% DSP e 0,6% probucol.

EXEMPLO 6

Ex-6A: Um balão de ensaio de 1 L, com fundo redondo eduas bocas, equipado com um funil de adição, um sensor detemperatura e um borbulhador de N2, foi carregado com 80,0g (155 mmol) de probucol e 160 mL de THF anidro. A essasolução foram adicionados 157 mL (313 mmol, 2,02 eq) decloreto de benzil-magnésio em THF 2,0 M, a uma taxa que atemperatura foi mantida entre 40-51°C. Após a adição sercompletada, a temperatura da mistura foi ajustada para 41°Ce uma solução de 17,0 g (170 mmol, 1,1 eq) de anidridosuccínico em 194,7 g de THF anidro foi adicionada, peloespaço de 3 0 min. A temperatura, durante a adição, foimantida entre 40-45°C. Após a adição ter sido completada, amistura reacional foi deixada agitada durante 1 hora. Aanálise por HPLC, indicou 56,7% MSP, 11,0% DSP e 30,2%probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 98,1g (370 mmol) de HC1 4 N e 14 8,0 g de água a 40-50°C. Após otérmino, a mistura reacional foi resfriada àté 20°C e asfases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 160g de água. A camada orgânica (401,37 g) foi lavada umasegunda vez com 160 g de água. A análise da fase orgânicapor HPLC, indicou 58,0% MSP, 12,7% DSP e 26% probucol.

Ex-6B: 13,5 mL (13,5 mmol) de LiOH 1 N e 6 mL de águaforam adicionados a 42,61 g da solução orgânica obtida emEx-6A. A solução foi concentrada, via destilação a 70°C,para remover o tetrahidrofurano, e então resfriada àtemperatura ambiente. Foram adicionados 37 g de acetato deetila, e as camadas foram separadas. A análise da faseorgânica, por HPLC, indicou 48% MSP, 1,7% DSP e 50%probucol, e que que a fase aquosa continha 64% MSP, 18%DSP e 15% probucol.

EXEMPLO 7

Ex-7: 10 mL (10,0 mmol) de LiOH 1 N e 6 mL de águaforam adicionados a 39,47 g da solução orgânica obtida emEx-6A. A solução foi concentrada, via destilação a 70°C,para remover o tetrahidrofurano, e então resfriada àtemperatura ambiente. Foram adicionados 37 g de acetato deetila, e as camadas foram separadas. A análise da faseorgânica, por HPLC, indicou 58% MSP, 2% DSP e 3 9% probucol,e que que a fase aquosa continha 58% MSP, 30% DSP e 5%probucol.

EXEMPLO 8

Ex-8: 6,3 mL (6,3 mmol) de LiOH 1 N e 12 mL de águaforam adicionados a 40,18 g da solução orgânica obtida emEx-6A. A solução foi concentrada, via destilação a 70°C,para remover o tetrahidrofurano, e então resfriada àtemperatura ambiente. Foram adicionados 37 g de acetato deetila, e as camadas foram separadas. A análise da faseorgânica, por HPLC, indicou 63% MSP, 6% DSP e 30% probucol,e que que a fase aquosa continha 27% MSP, 56% DSP e 1%probucol.

EXEMPLO 9

Ex-9: 16,7 mL (16,7 mmol) de LiOH 1 N e 4 mL de águaforam adicionados a 52,74 g da solução orgânica obtida emEx-6A. Foram adicionados 37 g de acetato de etila, e ascamadas foram separadas. A análise da fase orgânica, porHPLC, indicou 54% MSP, 4% DSP e 4 0% probucol, e que que afase aquosa continha 62% MSP, 21% DSP e 12% probucol.

EXEMPLO 10

Ex-10: 2,94 mL (12,25 mmol) de KOH 5 N e 15 mL de águaforam adicionados a 36,87 g da solução orgânica obtida emEx-6A. A solução foi concentrada, via destilação a 70°C,para remover o tetrahidrofurano, e então resfriada àtemperatura ambiente. Foram adicionados 26 g de acetato deetila, e as camadas foram separadas. A análise da faseorgânica, por HPLC, indicou 45% MSP, 0,7% DSP e 54%probucol, e que que a fase aquosa continha 66% MSP, 20%DSP e 10% probucol.

EXEMPLO 11

Ex-11: 2,19 mL (9,13 mmol) de KOH 5 N e 15 mL de águaforam adicionados a 34,34 g da solução orgânica obtida emEx-6A. A solução foi concentrada, via destilação a 70°C,para remover o tetrahidrofurano, e então resfriada àtemperatura ambiente. Foram adicionados 26 g de acetato deetila, e as camadas foram separadas. A análise da faseorgânica, por HPLC, indicou 57% MSP, 1,6% DSP e 41%probucol, e que a fase aquosa continha 60% MSP, 29% DSP e5% probucol.

EXEMPLO 12

Ex-12; 1,4 8 mL (6,17 mmol) de KOH 5 N e 15 mL de águaforam adicionados a 29,93 g da solução orgânica obtida emEx-6A. A solução foi concentrada, via destilação a 70°C,para remover o tetrahidrofurano, e então resfriada àtemperatura ambiente. Foram adicionados 26 g de acetato deetila, e as camadas foram separadas. A análise da faseorgânica, por HPLC, indicou 63% MSP, 3% DSP e 33% probucol,e que a fase aquosa continha 39% MSP, 49% DSP e 1,5%probucol.

EXEMPLO 13

Ex-13: 1,18 mL (4,92 mmol) de KOH 5 N e 15 mL de águaforam adicionados a 37,05 g da solução orgânica obtida emEx-6A. A solução foi concentrada, via destilação a 70°C,para remover o tetrahidrofurano, e então resfriada àtemperatura ambiente. Foram adicionados 26 g de acetato deetila, e as camadas foram separadas. A análise da faseorgânica, por HPLC, indicou 62% MSP, 8,8% DSP e 29%probucol, e que a fase aquosa continha 22% MSP, 55% DSP e1% probucol.

EXEMPLO 14

Ex-14: 1,0 g (4,17 mmol) de NaOH 5 N e 15 mL de águaforam adicionados a 32,92 g da solução orgânica obtida emEx-6A. A solução foi concentrada, via destilação a 70°C,para remover o tetrahidrofurano, e então resfriada àtemperatura ambiente. Foram adicionados 26 g de acetato deetila, e as camadas foram separadas. A análise da faseorgânica, por HPLC, indicou 62% MSP, 8,5% DSP e 29%probucol, e que a fase aquosa continha 21% MSP, 55% DSP e0,8% probucol.

EXEMPLO 15

Ex-15: 3,8 9 mL (3,89 mmol) de LiOH 1 N e 11 mL de águaforam adicionados a 30,30 g da solução orgânica obtida emEx-6A. A solução foi concentrada, via destilação a 70°C,para remover o tetrahidrofurano, e então resfriada àtemperatura ambiente. Foram adicionados 26 g de acetato deetila, e as camadas foram separadas. A análise da faseorgânica, por HPLC, indicou 62% MSP, 8,8% DSP e 29%probucol, e que a fase aquosa continha 18% MSP, 57% DSP e0,7% probucol.

EXEMPLO 16

Ex-16: 6,65 g da solução orgânica obtida em Ex-6A foiconcentrada, via destilação a 70°C, para remover otetrahidrofurano, e então diluída com heptanos até seuvolume original. A solução resultante foi novamenteconcentrada a 1/5 de seu volume, a 70 °C, e diluída comheptanos ao seu volume original. A lama resultante foifiltrada a 70°C. A análise da torta, por HPLC, indicou 36%MSP, 51% DSP e 11% probucol. O filtrado quente foi deixadoesfriar a temperatura ambiente, por uma noite, semagitação, e foi, então, filtrado. A análise da torta, porHPLC, indicou 91% MSP, 2,3% DSP e 3% probucol, e que ofiltrado continha 21% MSP, 0% DSP e 77% probucol.

EXEMPLO 17

Ex-17A: Um reator jaquetado de 1,9 m3 (500 gal) ,equipado com chicanas, um condensador e uma turbinaagitadora com pás inclinadas, foi carregado com 150 kg (290mol) de probucol, e 220 kg de THF. A essa solução, a 20°C,foram adicionados 397 kg (560 mol) de cloreto de benzil-magnésio em THF 1,41 M, a uma vazão que a temperaturamáxima obtida foi menor do que 3 7°C. Após a adição ter sidocompletada, a mistura foi aquecida até cerca de 40°C, e umasolução de 29,5 kg (295 mol) de anidrido succínico em 298kg de THF foi adicionada, ao longo de 20 min. Durante aadição, a temperatura foi mantida entre 40-45°C. Após aadição ter sido completada, a mistura reacional foi deixadasob agitação durante 30 min. A análise por HPLC indicou60,4% MSP, 12,6% DSP e 25,4% probucol. Uma carga adicionalde 2,9 kg (29,5 mol) de anidrido succínico em 29,8 kg deTHF foi colocada no reator, durante 10 min. Após a adiçãoter sido completada, a mistura reacional foi deixada sobagitação por 15 min. A análise por HPLC indicou 62,4% MSP,16,4% DSP e 19,7% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 161kg de HC1 a 13,7%, em peso, a uma temperatura de 40-50°C.

Após o término da reação, a mistura reacional foi resfriadaaté 25°C. A mistura foi deixada sedimentar por 30 min e 220kg de fase aquosa foram removidos (a fase aquosa tinha pH0) . A camada orgânica foi lavada com 147 kg de salmoura a20% e 137 kg de fase aquosa foram removidos. A camadaorgânica foi lavada com 147 kg de salmoura a 20%, e 154 kgde fase aquosa foram removidos. 113 kg de salmoura a 20% e75 kg de NaOH a 17,0%, em peso, foram adicionados à camadaorgânica. A mistura foi deixada sedimentar por 2 horas e100 kg de fase aquosa foram removidos (a camada aquosatinha pH 9,8).

O volume da fase orgânica foi reduzido a cerca dametade, via destilação atmosférica, e 532 kg de destiladoforam removidos no topo. A destilação continuou com aadição de 719 kg de heptanos, e uma quantidade adicional de777 kg de destilado foi coletada. A análise por CG(cromatografia gasosa), ao final da destilação, indicou quea concentração de THF era menor do que 2%, em peso,relativamente aos heptanos. Uma quantidade adicional de 612kg de heptanos foi adicionada durante cerca 90 min,enquanto a temperatura interna era mantida acima de 70°C. Amistura foi deixada esfriar a 20°C, durante 70 min, e entãofoi mantida a esta temperatura por cerca de 1 hora. A lamafoi resfriada à 5°C, e 57 kg de água foram adicionados. Alama foi deixada sob agitação por 90 min. A lama foifiltrada em uma centrífuga de 76,2 cm (30 pol) de diâmetro,com um tecido de filtragem, de polipropileno, de 1-3 micra.Cada carga de torta da centrífuga foi enxaguada com 23 kgde heptanos, a temperatura ambiente, e 104 5 kg de umacombinação do filtrado e líquido de enxágüe foramcoletados. Um total de 293 kg de uma torta salina de sódiode MSP/DSP (contendo água e heptanos) foram coletados em 4cargas. A composição média da torta, por análise via HPLC,foi 76,6% MSP, 21,8% DSP e 1,5% probucol. A análise vaiHPLC do filtrado indicou 96,8% probucol e 3,2% MSP.

Ex-17B: Um reator jaquetado de 1,1 m3 (300 gal) ,equipado com chicanas, um condensador e uma turbinaagitadora com pás inclinadas, foi carregado com 291 kg deuma torta salina de sódio de MSP/DSP (contendo água eheptanos), obtida em Ex-17A. A torta foi dissolvida em 1045kg de tolueno e aquecida a 7 5°C, por cerca de 3 0 min. Amistura foi resfriada à 45C e mantida por 4 0 min. A lamafoi filtrada sob pressão, a 45°C, em um filtro Nutsche de0,1 m3, com um tecido de filtragem de polipropileno, de 1-3micra. O filtrado do Nutsche foi transferido para Um reatorjaquetado de 1,9 m3 (500 gal), equipado com chicanas, umcondensador e uma turbina agitadora com pás inclinadas. Umtotal de 4 6 kg de torta foram coletados em 4 cargas. Acomposição média da torta, nas primeiras 3 cargas, foi de22,2% MSP, 77,5% DSP e 0,3% probucol. A carga final detorta foi enxaguada com 65 kg de tolueno. A composição dacarga final de torta foi 3,1% MSP e 96,9% DSP. A combinaçãode filtrado e líquido de enxágüe continha 87,2% MSP e 12,8%DSP, por medição via HPLC.

O filtrado foi transferido de volta para o reatorjaquetado de 1,1 m3 (300 gal), e aquecido a 45°C, e entãofiltrado em uma centrífuga de 76,2 cm (30 pol) de diâmetro,com um tecido de filtragem, de polipropileno, de 1-3 micra.O filtrado da centrífuga foi transferido para o reatorjaquetado de 1,9 m3 (500 gal). Um total de 66 kg de tortaforam coletados em 2 cargas. A carga final de torta foienxaguada com 9 kg de tolueno,. A composição média da tortada centrífuga foi 24,7% MSP, 75% DSP e 0,3% probucol. Acombinação de filtrado e líquido de enxágüe continha 95,4%MSP, 3,2% DSP e 1,4% probucol.

O filtrado foi parcialmente através da adição de 39,9kg (150 mol) de HC1 a 13,7%, em peso, e 234 kg de água.Após agitação por 1 hora, a 25°C, a mistura foi deixadasedimentar por 1,5 horas, e 296 kg de fase aquosa foramremovidos (o Ph da camada aquosa era 7.4) . 190 kg de água e190 kg de acetona foram adicionadas à fase orgânica. Apôsagitação por 1 hora, a 50°C, a mistura foi deixadasedimentar por 3 horas, e 241 kg de fase aquosa foramremovidos. 325 de água e 168 kg de acetona foramadicionados "fase orgânica. Após agitação por 3 0 min, a50°C, a mistura foi deixada sedimentar por 30 min, e 392 kgde fase aquosa foram removidos. A composição da faseorgânica remanescente, via HPLC, era 96,9% MSP, 1,65% DSP e1,3% probucol.

340 kg de água foram adicionados à fase orgânica. Apósagitação por 30 min, a 50 °C, a mistura foi deixadasedimentar por 2 horas e 4 03 kg de fase aquosa foramremovidos. 303 kg de água e 45 kg de acetona foramadicionados à fase orgânica. Após agitação por 4 0 min, a50°C, a mistura foi deixada sedimentar por 75 min, e 353 kgde fase aquosa foram removidos. 179 kg de água e 1,9 kg (8mol) de NaOH a 17%, em peso, foram adicionados à faseorgânica. Após agitação por 35 min, a 25°C, a mistura foideixada sedimentar por 1 hora, e 192 kg de fase aquosaforam removidos. 34 0 kg de água foram adicionados à faseorgânica. Após agitação por 30 min, a 25°C, a mistura foideixada sedimentar por 1 hora, e 4 84 kg de fase aquosaforam removidos. A composição da fase orgânicaremanescente, por análise via HPLC, foi 98,5% MSP, 0,15%DSP e 1,35% probucol.

576 kg de água e 0,8 kg (3,4 mol) de NaOh a 17%, empeso, foram adicionados à fase orgânica. Após agitação por30 min, a 25°, a mistura foi deixada sedimentar por 2horas, e 597 kg de fase aquosa foram removidos. Acomposição da fase orgânica remanescente, por análise viaHPLC, foi 98,5% MSP, 0,12% DSP e 1,36% probucol.

170 kg de água foram adicionados à fase orgânica. Apósagitação por 30 min, a 25°, a mistura foi deixadasedimentar por 1 hora, e 144 kg de fase aquosa foramremovidos. A composição da fase orgânica remanescente, poranálise via HPLC, foi 98,5% MSP, 0,12% DSP e 1,35%probucol.

A fase orgânica foi acidificada através da adição de20 kg (75 mol) de HC1 a 13,7%, em peso, e 168 kg de água.Após agitação por 1 hora, a 25°C, a mistura foi deixadasedimentar por 1 hora, e 211 kg de fase aquosa foramremovidos (o pH da camada aquosa era 0,8). A fase orgânicafoi lavada com 159 kg de água, e 268 kg de fase aquosaforam removidos. A fase orgânica foi concentrada pordestilação atmosférica, até que cerca de 636 Kg dedestilado tinham sido coletados. A destilação continuou coma adição de 272 kg de heptanos, e 135 kg adicionais dedestilado foram coletados. Análise por CG, ao final dadestilação, indicou que a concentração de tolueno era menordo que 40%, em peso, relativamente aos heptanos. Atemperatura foi ajustada para 80°, e a mistura foi diluídacom 499 kg de heptanos, adicionais.

A mistura foi resfriada abaixo de 5°C e a lamaresultante foi mantida por 12 horas. A lama foi filtrada emuma centrífuga de 76,2 cm (30 pol) de diâmetro, com umtecido de filtragem de polipropileno, de 1-3 micra. Cadacarga de torta da centrífuga foi enxaguada com 45 kg deheptanos frios, e o reator de 1,9 m3 (500 gal) foienxaguado com 289 kg de heptanos. Um total de 1181 kg delíquido de enxágüe e filtrado foram coletados. Um total de122 kg de torta foram colecionados em 4 cargas. Acomposição média da torta, por análise via HPLC, foi de99,8% MSP, 0,15% DSP e 0,03% probucol. A torta foi secadasob vácuo por 8,5 horas, a 60 °C, em um secador cônicoagitado, para produzir 78,2 kg de MSP seco.

Ex-17C: Um reator jaquetado de 0,8 m3 (2Ò0 gal),equipado com chicanas, um condensador e um agitador delâminas curvas, foi carregado com 78,2 kg de MSP obtidos emEx-17A e 164 kg de acetona. A mistura foi agitada a 40°C,por 1 hora, até que a massa sólida fosse completamentedissolvida. A solução foi transferida, através de um filtrode polimento de 0,2 micra, para um reator jaquetado de 1,1m3 (3 00 gal) , equipado com chicanas, um condensador e umagitador de lâminas curvas. 18,2 kg de água foramadicionados à solução. A solução foi resfriada e nucleaçãoocorreu a cerca de -4°C. A lama foi mantida abaixo de -5°C,por cerca de 3 horas, e então uma quantidade adicional de156 kg de água foi adicionada durante cerca de 12 min. Alama foi aquecida a 25°C, e filtrada em uma centrífuga de76,2 cm (30 pol) de diâmetro, com um tecido de filtragem depolipropileno, de 1-3 micra. Um total de 255 kg de filtradoforma coletados. Um total de 121 kg de torta foramcoletados em 3 cargas. A torta foi secada sob vácuo por 40horas, a 40-70°C, em um secador cônico agitado, paraproduzir 67,5 kg de MSP.

EXEMPLO 18

Ex-18A: Um reator jaquetado de 1,9 m3 (500 gal) ,equipado com chicanas, um condensador e uma turbinaagitadora com pás inclinadas, foi carregado com 150 kg (290mol) de probucol, e 18 0 kg de THF. A essa solução, a 20°C,foram adicionados 3 97 kg (560 mol) de cloreto de benzil-magnésio em THF 1,41 M, a uma vazão que a temperaturamáxima obtida foi menor do que 41°C. Após a adição ter sidocompletada, a mistura foi aquecida até cerca de 40°C, e umasolução de 29,9 kg (299 mol) de anidrido succínico em 303kg de THF foi adicionada, ao longo de 35 min. Durante aadição, a temperatura foi mantida entre 40-45°C. Após aadição ter sido completada, a mistura reacional foi deixadasob agitação durante 30 min. A análise por HPLC indicou57,3% MSP, 12,3% DSP e 28,8% probucol. A reação foiterminada através da lenta adição de 181 kg de HC1 a 13,7%,em peso, a uma temperatura de 40-50°C. Após o término dareação, a mistura reacional deixada resfriar até 20-25°C. Amistura foi deixada sedimentar por 30 min e 24 6 kg de faseaquosa foram removidos (a camada aquosa tinha pH 0). Acamada orgânica foi lavada com 299 kg de água e 3 92 kg defase aquosa foram removidos. A camada orgânica foi lavadacom 331 kg de salmoura a 2%, e 485 kg de fase aquosa foramremovidos. 407 kg de salmoura a 10% e 84 kg de NaOH a17,0%, em peso, foram adicionados à camada orgânica. Amistura foi deixada sedimentar por 120 min e 429 kg de faseaquosa foram removidos (a camada aquosa tinha pH 12,8).

O volume da fase orgânica foi reduzido a cerca dametade, via destilação atmosférica, e 355 kg de destiladoforam removidos no topo. A destilação continuou com aadição de 4 85 kg de heptanos, e uma quantidade adicional de540 kg de destilado foi coletada. A análise por CG, aofinal da destilação, indicou que a concentração de THF eramenor do que 2,2%, em peso, relativamente aos heptanos.

Uma quantidade adicional de 612 kg de heptanos foialimentada durante cerca 75 min, enquanto a temperaturainterna era mantida acima de 70°C. A mistura foi deixadaesfriar a 20°C, durante 70 min, e então foi mantida a estatemperatura por cerca de 2,5 horas. A lama foi filtrada emuma centrifuga de 76,2 cm (30 pol) de diâmetro, com umtecido de filtragem, de polipropileno, de 1-3 micra. Cadacarga de torta da centrifuga foi enxaguada com 4 5 kg de, heptanos, a temperatura ambiente, e 867 kg de umacombinação do filtrado e líquido de enxágüe foramcoletados. Um total de 243 kg de uma torta salina de sódiode MSP/DSP (contendo água e heptanos) foram coletados em 3cargas. A composição média da torta, por análise via HPLC,foi 81,0% MSP, 17,2% DSP e 1,8% probucol. A análise, viaHPLC, do filtrado indicou 99,8% probucol.

Ex-18B: Um reator jaquetado de 1,1 m3 (300 gal) ,equipado com chicanas, um condensador e uma turbinaagitadora com pás inclinadas, foi carregado com 243 kg datorta salina de sódio de MSP/DSP (contendo água eheptanos), obtida em Ex-18A. A torta foi dissolvida em 862kg de acetato de etila e aquecida a 70°C, por cerca de 15min. A mistura foi resfriada à 25°C e mantida por 2 horas.A lama foi filtrada uma centrífuga de 76,2 cm (30 pol) dediâmetro, com um tecido de filtragem, de polipropileno, de1-3 micra. Cada carga de torta da centrífuga foi enxaguadacom 23 kg de acetato de etila. Um total de 55 kg de tortaforam coletados em 2 cargas, e a composição média, poranálise via HPLC, era 3,7% MSP e 96,2% DSP. A composiçãomédia da combinação de filtrado e líquido de enxágüe era92,2% MSP, 1,1% DSP e 6,7% probucol. A elevada concentraçãode probucol no produto foi atribuída à contaminação doequipamento ou da amostra com filtrado de heptano da etapaanterior do processo.

Um total de 1003 kg de filtrado de acetato de etila elíquido de enxágüe foram carregados em um reator jaquetadode 1,9 m3 (500 gal) , equipado com chicanas, um condensadore uma turbina agitadora com pás inclinadas. O peso estimadode sal de sódio de MSP no filtrado era 106 kg (166 mol) ,assumindo-se um rendimento de 57% de MSP a partir deprobucol, até este ponto do processo. Cerca de 2/3 dosolvente foi removido por destilação a vácuo, a 26,7 kPa(200 mmHg) . A destilação continuou com a adição de 670 kgde tolueno, e um total de 1296 kg de destilado foicoletado. Análise por CG, ao final da destilação, indicouque a concentração de acetato de etila era menor do que 2%,em peso, relativamente ao tolueno.

A mistura foi diluída com uma adição de 621 kg detolueno e, então, parcialmente acidifiçada foi acidifiçadaatravés da adição de 40,4 kg (152 mol) de HCl a 13,7%, empeso, e 161 kg de água. Após agitação por 1 hora, a 25°, amistura foi deixada sedimentar por 30 min, e 200 kg de faseaquosa foram removidos (o pH da camada aquosa era 7,5) . 303kg de água e 3 00 kg de acetona foram adicionados à faseorgânica. Após agitação por 30 min, a 50°C, a mistura foideixada sedimentar por 1 hora. Foi feita uma tentativa deseparação das fases, mas o material que foi retirado doreator era uma emuisão. O material coletado foi recarregadono reator juntamente com a fase aquosa inicial. 18,0 kg deHC1 a 13,7%, em peso, e 27 kg de água foram adicionados.Após agitação por 1 hora, a 25°C, a mistura foi deixadasedimentar por 3 0 min e 419 Kg de fase aquosa foramremovidos, (o pH da camada aquosa era 1,1). A fase orgânicafoi lavada com 170 kg de água, e 205 kg de fase aquosaforam removidos.

312 kg de água, 90 kg de acetona e 3,9 kg (16,6 mol)de NaOh a 17%, em peso, foram adicionados à fase orgânica.

Após agitação por 1 hora, a 50 °C, a mistura era umaemuisão. A mistura foi re-acidifiçada através da adição de14 kg de HC1, a 13,7%, em peso, a 9 kg de água. Apósagitação por 1 hora, a 25°C, a mistura foi deixadasedimentar por 3 0 min e 416 Kg de fase aquosa foramremovidos (o pH da camada aquosa era 1,0) . A fase orgânicafoi lavada com 170 kg de água, e 204 kg de fase aquosaforam removidos.

312 kg de água, 90 kg de acetona e 0,9 kg (3,8 mol)de NaOH a 17%, em peso, foram adicionados à fase orgânica.

Após agitação por 1 hora, a 50°C, a mistura foi deixadasedimentar por 30 min e 3 62 kg de fase aquosa foramretirados. A composição da fase orgânica remanescente, viaHPLC, era 97,3% MSP, 0,6% DSP e 2,1% probucol.

312 kg de água, 4 8 kg de acetona e 0,9 kg (3,8 mol) deNaOH a 17%, em peso, foram adicionados à fase orgânica.Após agitação por 30 min, a 50°C, a mistura foi deixadasedimentar por 3 0 min e 362 kg de fase aquosa foramretirados. A composição da fase orgânica remanescente, viaHPLC, era 97,7% MSP, 0,6% DSP e 2,1% probucol.

312 kg de água, 4 8 kg de acetona e 0,5 kg (2,1 mol) deNaOH, 17%, em peso, foram adicionados à fase orgânica. Apósagitação por 30 min, a 50°C, a mistura foi deixadasedimentar por 35 min e 3 66 kg de fase aquosa foramretirados. A composição da fase orgânica remanescente, viaHPLC, era 97,7% MSP, 0,19% DSP e 2,1% probucol.

303 kg de água e 57 kg de acetona foram adicionados àfase orgânica. Após agitação por 30 min, a 50°C, a misturafoi deixada sedimentar por 35 min e 357 kg de fase aquosaforam retirados. A composição da fase orgânicaremanescente, via HPLC, era 97,7% MSP, 0,19% DSP e 2,1%probucol.

312 kg de água, 57 kg de acetona e 0,4 kg (1,7 mol) deNaOH a 17%, em peso, foram adicionados à fase orgânica.Após agitação por 30 min, a 50°C, a mistura foi deixadasedimentar por 30 min e 3 65 kg de fase aquosa foramretirados. A composição da fase orgânica remanescente, viaHPLC, era 97,8% MSP, 0,06% DSP e 2,1% probucol.

A fase orgânica foi acidificada através da adição de16 kg (60 mol) de HC1 a 13,7%, em peso, e 160 kg de água.

Após agitação por 135 min, a 25°C, a mistura foi deixadasedimentar por 3 0 min e 218 kg de fase aquosa foi removida(o pH da camada aquosa era 0,7). A fase orgânica foi lavadacom 151 kg de água, e 178 kg de fase aquosa foramremovidos. A fase orgânica foi concentrada por destilaçãoatmosférica até que cerca de 757 kg de destilado haviamsido coletados. A destilação continuou através da adição de44 9 kg de heptanos, e uma quantidade adicional de destiladofoi coletada. Análise por CG, ao final da destilação,indicou que a concentração de tolueno era menor do que 4 0%,em peso, relativamente aos heptanos. A temperatura foiajustada para 80°C e a mistura foi diluída com uma adiçãode 4 99 kg de heptanos.

A mistura foi resfriada abaixo de 5°C, e a lamaresultante foi mantida por 3 horas, e então filtrada em umacentrífuga de 76,2 cm (30 pol) de diâmetro, usando umtecido de filtragem de polipropileno com 1-3 micra. Cadacarga de torta da centrífuga foi enxaguada com 45 kg deheptanos frios, e um total de 808 kg de uma combinação dofiltrado e líquido de enxágüe foram coletados. Um total de141 kg de torta foram coletados em 3 cargas. A composiçãomédia, via HPLC, foi 99,86% MSP, 0,054% DSP e 0,08%probucol. A torta foi secada sob vácuo, a 75°C, por 6horas em um secador cônico agitado, produzindo 98,7 kg deMSP seco.

Ex-18C: Um reator jaquetado de 0,8 m3 (200 gal) ,equipado com chicanas, um condensador e um agitador delâminas curvas, foi carregado com 98,2 kg de MSP obtidos emEx-18B e 207 kg de acetona. A mistura foi agitada a 40°C,por 1 hora, até que a massa sólida fosse completamentedissolvida. A solução foi transferida, através de um filtrode polimento de 0,2 micra, para um reator jaquetado de 1,1m3 (3 00 gal) , equipado com chicanas, um condensador e umagitador de lâminas curvas. 23 kg de água foram adicionadosà solução. A solução foi resfriada e nucleação ocorreu acerca de -6°C. A lama foi mantida abaixo de -5°C, por cercade 3,5 horas, e então uma quantidade adicional de 197 kg deágua foi adicionada durante cerca de 15 min. A lama foiaquecida a 25°C, e filtrada em uma centrífuga de 76,2 cm(30 pol) de diâmetro, com um tecido de filtragem depolipropiieno, de 1-3 micra, üm total de 583 kg de filtradoforam coletados. O reator de 0,8 m3 (300 gal) foi enxaguadocom uma mistura de 113 kg de água e 113 kg acetona. Umtotalde 583 kg de filtrado foram coletados. Um total de 138 kgde torta foram coletados em 3 cargas. A torta foi secadasob vácuo por 22 horas, a 65-75°C, em um secador cônicoagitado, para produzir 90,9 kg de MSP.

EXEMPLO 19

Ex-19A: Um reator jaquetado de 1,9 m3 (500 gal),equipado com chicanas, um condensador e uma turbinaagitadora com pás inclinadas, foi carregado com 150 kg (290mol) de probucol, e 179 kg de THF. A essa solução, a 20°C,foram adicionados 397 kg (560 mol) de cloreto de benzil-magnésio em THF 1,41 M, a uma vazão que a temperaturamáxima foi menor do que 40 °C. Após a adição ter sidocompletada, a mistura foi aquecida até cerca de 40°C, e umasolução de 29,5 kg (295 mol) de anidrido succínico em 298kg de THF foi adicionada, ao longo de 3 0 min. Durante aadição, a temperatura foi mantida em 40-45°C. Após a adiçãoter sido completada, a mistura reacional foi deixada sobagitação durante 75 min. A análise, via HPLC, indicou 60,1%MSP, 12,7% DSP e 25,6% probucol. A reação foi terminadaatravés da lenta adição de 177 kg de HC1 a 13,7%, em peso,a uma temperatura de 40-50°C. Após o término da reação, amistura reacional deixada resfriar até 20-25°C. A misturafoi deixada sedimentar por 30 min e 24 6 kg de fase aquosaforam removidos (a camada aquosa tinha pH<0). A camadaorgânica foi lavada com 3 03 kg de salmoura a 3% e 355 kg defase aquosa foram removidos. A camada orgânica foi lavadacom 3 03 kg de salmoura a 3%, e 424 kg de fase aquosa foramremovidos. 405 kg de salmoura a 10% e 88 kg de NaOH a17,0%, em peso, foram adicionados à camada orgânica. Amistura foi deixada sedimentar por 2 horas e 436 kg de faseaquosa foram removidos (a camada aquosa tinha pH 12,8).

O volume da fase orgânica foi reduzido a cerca dametade, via destilação atmosférica, e 408 kg de destiladoforam removidos no topo. A destilação continuou com aadição de 590 kg de heptanos, e uma quantidade adicional de620 kg de destilado foi coletada. A análise por CG, aofinal da destilação, indicou que a concentração de THF eramenor do que 2%, em peso, relativamente à mistura deheptanos.

Uma quantidade adicional de 612 kg de heptanos foialimentada durante cerca 65 min, mantendo a temperaturainterna acima de 70°C. A mistura foi deixada esfriar a20°C, durante 70 min e, então, foi mantida a estatemperatura por cerca de 2 horas. A lama foi filtrada emuma centrífuga de 76,2 cm (30 pol) de diâmetro, com umtecido de filtragem de polipropileno com 1-3 micra. Cadacarga de torta da centrífuga foi enxaguada com umaquantidade diferente de heptanos a temperatura ambientevariando de 23 kg a 68 kg, e 917 kg de uma combinação defiltrado e líquido de enxágüe foram coletados. Um total de233kg de uma torta salina de sódio de MSP/DSP (contendoágua e heptanos) foram coletados em 4 cargas. A composiçãomédia da torta, por análise via HPLC, foi 81,6% MSP, 17,0%DSP e 1,4% probucol. A análise, via HPLC, do filtradoindicou 99,8% probucol.

Ex-19B: Um reator jaquetado de 1,1 m3 (3 00 gal) ,equipado com chicanas, um condensador e uma turbinaagitadora com pás inclinadas, foi carregado com 228 kg datorta salina de sódio de MSP/DSP, (contendo água eheptanos), obtida em Ex-19A. A torta foi dissolvida em 863kg de acetato de etila e aquecida a 70°C, por cerca de 20min. A mistura foi resfriada à 25°C e mantida por 2 horas.

A lama foi filtrada uma centrífuga de 76,2 cm (30 pol) dediâmetro, com um tecido de filtragem de polipropileno com1-3 micra. Cada carga de torta da centrífuga foi enxaguadacom 23 kg de acetato de etila. Um total de 55 kg de tortaforam coletados em 2 cargas, e a composição média, poranálise via HPLC, era 3,7% MSP e 96,3% DSP. A composição dacombinação de filtrado e líquido de enxágüe era 97,5% MSP,1,0% DSP e 1,5% probucol.

Um total de 1016 kg de filtrado de acetato de etila elíquido de enxágüe foram carregados em um reator jaquetadode 1,9 m3 (500 gal), equipado com chicanas, um condensadore uma turbina agitadora com pás inclinadas. O peso estimadode sal de sódio de MSP, no filtrado, era 108 kg (168 mol) ,assumindo-se um rendimento de 58% de MSP a partir deprobucol, até este ponto do processo. Cerca de 2/3 dosolvente foi removido por destilação a vácuo, a 26,7 kPa(200 mmHg) . A destilação continuou com a adição de 670 kgde tolueno, e um total de 1265 kg de destilado foramcoletados. Análise por CG, ao final da destilação, indicouque a concentração de acetato de etila era menor do que 2%,em peso, relativamente ao tolueno.A mistura foi diluída com uma adição de 621 kg detolueno e a temperatura foi ajustada para 50°C. A soluçãode tolueno foi completamente acidificada através da adiçãode 66 kg (24 8 mol) de HC1 a 13,7%, em peso, e 119 kg deágua. Após agitação por 1 hora, a 25°, a mistura foideixada sedimentar por 30 min, e 190 kg de fase aquosaforam removidos (o pH da camada aquosa era 0,6) . A faseorgânica foi lavada com 181 kg de água, e 185 kg de faseaquosa foram removidos.

Após a carga de 312 kg de água e 24 0 kg de acetona àfase aquosa, a mistura foi aquecida a 50°C, e 2,2 kg deNaOH a 17,0%, em peso, foram adicionados. Após agitação por30 min, a 50°C, a mistura foi deixada sedimentar por 1 horae 349 Kg de fase aquosa foram removidos, (o pH da camadaaquosa era 7,5). A composição da fase orgânicaremanescente, via HPLC, era 98,2% MSP, 0,3% DSP e 1,5%probucol. A composição da fase aquosa era 10% MSP e 90%DSP.

303 kg de água e 57 kg de acetona foram adicionados àfase orgânica. Após agitação por 3 0 min, a 50°C, a misturafoi deixada sedimentar por 1 hora, e 350 kg de fase aquosaforam removidos. A composição da fase orgânicaremanescente, via HPLC, era 98,4% MSP, 0,07% DSP e 1,5%probucol.

A fase orgânica foi acidificada através daadição de 14 kg de HC1 a 13,7%, em peso, e 142 kg de água.Após agitação por 1 hora, a 25°C, a mistura foi deixadasedimentar por 30 min e 188 Kg de fase aquosa foramremovidos (o pH da camada aquosa era 0,6) . A fase orgânicafoi enxaguada com 152 kg de água, e 176 kg de fase aquosaforam removidos. A fase orgânica foi concentrada pordestilação atmosférica, até cerca de 804 kg de destiladoserem coletados.

A destilação foi continuada com a adição de 408 kg deheptanos, e 464 kg adicionais de destilado foram coletados.Análise de CG, ao final da destilação, indicou que aconcentração de tolueno era menor do que 4 0%, em peso,relativamente aos heptanos. A temperatura foi ajustada para80°C e a mistura foi diluída com uma adição de 499 kg deheptanos.

A mistura foi resfriada abaixo de 5°C, e a lamaresultante foi mantida por 1 hora. A lama foi filtrada emuma centrífuga de 76,2 cm (30 pol) de diâmetro, usando umtecido de filtragem de polipropileno com 1-3 micra. Cadacarga de torta da centrífuga foi enxaguada com 45 kg deheptanos frios, e um total de 796 kg de uma combinação dofiltrado e líquido de enxágüe foram coletados. Um total de146 kg de uma torta foi coletado em 4 cargas. A composiçãomédia das tortas, via HPLC, foi 99,89% MSP, 0,075% DSP e0,04% probucol. A torta foi secada sob vácuo por 12,5horas, a 75°C, em um secador cônico agitado, produzindo103,8 kg de MSP seco.

Ex-19C: Um reator jaquetado de 0,8 m3 (200 gal) ,equipado com chicanas, um condensador e um agitador delâminas curvas, foi carregado com 101,3 kg de MSP, obtidosem Ex-19B, e 214 kg de acetona. A mistura foi agitada a40 °C, por 1 hora, até que a massa sólida fossecompletamente dissolvida. A solução foi transferida,através de um filtro de polimento de 0,2 micra, para umreator jaquetado de 1,1 m3 (3 00 gal), equipado comchicanas, um condensador e um agitador de lâminas curvas.24 kg de água foram adicionados à solução. A solução foiresfriada e nucleação ocorreu a cerca de -6°C. A lama foimantida abaixo de -5°C, por cerca de 3 horas, e então umaquantidade de 204 kg de água foi adicionada durante cercade 15 min. A lama foi aquecida a 25°C, e filtrada em umacentrífuga de 76,2 cm (30 pol) de diâmetro, com um tecidode filtragem de polipropileno, de 1-3 micra. 0 reatorjaquetado de 1,1 m3 (300 gal) foi enxaguado com uma misturade 113 kg de água e 113 kg de acetona. Um total de 597 kgde filtrado foram coletados. Um total de 154 kg de tortaforam coletados em 3 cargas. A torta foi secada sob vácuopor 26 horas, a 75°C, em um secador cônico agitado, paraproduzir 103,8 kg de MSP.

EXEMPLO 20

EX-20A: Um reator jaquetado de 1,9 m3 (500 gal),equipado com chicanas, um condensador e uma turbinaagitadora com pás inclinadas, foi carregado com 150 kg (290mol) de probucol, e 179 kg de THF. A essa solução, a 20°C,foram adicionados 397 kg (560 mol) de cloreto de benzil-magnésio em THF 1,41 M, a uma vazão que a temperaturamáxima foi menor do que 41 °C. Após a adição ter sidocompletada, a mistura foi aquecida até cerca de 40°C, e umasolução de 29,5 kg (295 mol) de anidrido succínico em 298kg de THF foi adicionada, ao longo de 30 min. Durante aadição, a temperatura foi mantida em 40-45°C. Após a adiçãoter sido completada, a mistura reacional foi deixada sobagitação durante 100 min. Análise, via HPLC, indicou 61,2%MSP, 13,4% DSP e 23,9% probucol.

A reação foi terminada através da adição de 180 kg deHC1 a 13,7%, em peso, a uma temperatura de 40-50°C. Após otérmino da reação, a mistura reacional foi deixada esfriaraté 25°C. A mistura foi deixada sedimentar por 30 min, e245 kg de fase aquosa foram removidos (a camada aquosatinha pH 0) . A camada orgânica foi lavada com 303 kg desalmoura a 3%, e 357 kg de fase aquosa foram removidos. Acamada orgânica foi lavada com 3 03 kg de salmoura a 3%, e424 kg de fase aquosa foram removidos. 405 kg de salmoura a10% e 90 kg de NaOH a 17,0%, em peso, foram adicionados àcamada orgânica. A mistura foi deixada sedimentar por 2horas e 422 kg de fase aquosa foram removidos (a camadaaquosa tinha pH 12,9).

O volume da fase orgânica foi reduzido a cerca dametade, via destilação atmosférica, e 429 kg de destiladoforam coletados no topo. A destilação continuou com aadição de 500 kg de heptanos, e uma quantidade adicional de526 kg de destilado foi coletada. Análise por CG, ao finalda destilação, indicou que a concentração de THF era menordo que 4%, em peso, relativamente à mistura de heptanos.

Uma quantidade adicional de 612 kg de heptanos foialimentada durante cerca 80 min, mantendo a temperaturainterna acima de 70°C. A mistura foi deixada esfriar a20°C, durante 70 min, e depois mantida a esta temperaturapor cerca de 2 horas. A lama foi filtrada em uma centrífugade 76,2 cm (30 pol) de diâmetro, com um tecido de filtragemde polipropileno com 1-3 micra.

Devido à filtração ruim, a torta e o filtrado,isolados, foram recombinados no reator jaquetado de 1,9 m3(500 gal) . A lama foi concentrada por destilaçãoatmosférica com 345 kg de destilado coletados no topo.Análise por CG, ao final da destilação, indicou que aconcentração de THF era menor do que 0,5%, em peso,relativamente aos heptanos. Uma quantidade adicional de 216kg de heptanos foi alimentada durante cerca 15 min,mantendo a temperatura interna acima de 70°C. A mistura foideixada esfriar a 20°C, durante 70 min, e depois mantida aesta temperatura por cerca de 3,5 horas. A lama foifiltrada em uma centrífuga de 76,2 cm (30 pol) de diâmetro,com um tecido de filtragem de polipropileno com 1-3 micra.

Cada carga de torta da centrífuga foi enxaguada com umaquantidade diferente de heptanos, a temperatura ambiente,variando de 23 kg a 45 kg, e 833 kg de uma combinação defiltrado e líquido de enxágüe foram coletados. Um total de221 kg de uma torta salina de sódio de MSP/DSP, (contendoágua e heptanos), foram coletados em 3 cargas. A composiçãomédia da torta, por análise via HPLC, foi 81,2% MSP, 17,8%DSP e 0,9% probucol. A análise, via HPLC, do filtradoindicou 99,8% probucol e 0,05% de MSP.

Ex-20B: Um reator jaquetado de 1,1 m3 (300 gal) ,equipado com chicanas, um condensador e uma turbinaagitadora com pás inclinadas, foi carregado com 218 kg deuma torta salina de sódio de MSP/DSP (contendo água eheptanos), obtida em Ex-20A. A torta foi dissolvida em 862kg de acetato de etila e aquecida a 70°C, por cerca de 20min. A mistura foi resfriada à 25°C e mantida por 2 horas.A lama foi filtrada em uma centrífuga de 76,2 cm (30 pol)de diâmetro, com um tecido de filtragem de polipropilenocom 1-3 micra. Cada carga de torta da centrífuga foienxaguada com 23 kg de acetato de etila. Um total de 62 kgde torta foram coletados em 3 cargas, e a composição média,por análise de HPLC, era 10,0% MSP e 90% DSP. A composiçãoda combinação de filtrado e liquido de enxãgüe era 96,6%MSP, 1,1% DSP e 2,3% probucol. A elevada concentração deprobucol foi atribuída a contaminação do equipamento ou daamostra com filtrado de heptano, proveniente da etapaanterior do processo.

Um total de 970 kg de filtrado de acetato de etila elíquido de enxágüe foram carregados em um reator jaquetadode 1,9 m3 (500 gal), equipado com chicanas, um condensadore uma turbina agitadora com pás inclinadas. 0 peso estimadode sal de sódio de MSP, no filtrado, era 108 kg (168 mol) ,assumindo-se um rendimento de 58% de MSP a partir deprobucol, até este ponto do processo. Cerca de 2/3 dosolvente foi removido por destilação a vácuo, a 26,7 kPa(200 mmHg) . A destilação continuou com a adição de 767 kgde tolueno, e um total de 1427 kg de destilado foicoletado. Análise por CG, ao final da destilação, indicouque a concentração de acetato de etila era menor do que 2%,em peso, relativamente ao tolueno.

A mistura foi diluída com uma adição de 621 kg detolueno, e depois completamente acidifiçada através daadição de 66 kg (248 mol) de HCl a 13,7%, em peso, e 118 kgde água. Após agitação por 1 hora, a 25°C, a mistura foideixada sedimentar por 3 0 min, e 188 kg de fase aquosaforam removidos (o pH da camada aquosa era 0,9) . A faseorgânica foi lavada com 181 kg de água, e 182 kg de faseaquosa foram removidos.

Após a carga de 312 kg de água e 23 9 kg de acetona àfase orgânica, a mistura foi aquecida a 50°C, e 2,4 kg (10mol) de NaOH a 17,0%, em peso, foram adicionados. Apósagitação por 3 0 min, a 50 °C, a mistura foi deixadasedimentar por 1 hora e 34 7 Kg de fase aquosa foramremovidos, (o pH da camada aquosa era 7,5) . A composição dafase orgânica remanescente, via HPLC, era 99,6% MSP e 0,3%DSP. A composição da fase aquosa era 23,7% MSP e 70,1% DSP.

Após a adição de 312 kg de água e 57 kg de acetona àfase orgânica a mistura foi aquecida a 50°c, e 2,4 kg (10mol) de NaOH a 17%, em peso, foram adicionados. Apósagitação por 30 min, a 50°c, a mistura foi deixadasedimentar por 1 hora, e 347 kg de fase aquosa foramremovidos. A composição da fase orgânica remanescente, viaHPLC, era 99,6% MSP,e 0,3% DSP. A composição da fase aquosaera 27,3% MSP e 70,1% DSP. Após carregar 312 kg de água e57 kg de acetona à fase orgânica, a mistura foi aquecida a50°C, e 0.4 kg (1,7 mol) de NaOH a 17%, em peso, foramadicionados. Após agitação por 30 min, a 50°C, a misturafoi deixada sedimentar por 30 min, e 277 kg de fase aquosaforam removidos. O peso de fase aquosa coletado foiinferior ao esperado, devido a separação de fases serincompleta. Quando o reator foi novamente acionado, amistura remanescente formou uma emulsão. A composição daemulsão, via HPLC, era 98,4% MSP, 0,10% DSP e 1,5%probucol.

A fase orgânica (emulsão) foi acidificada através daadição de 11 kg (41 mol) de HC1 a 13,7%, em peso, e 160 kgde água. Após agitação por 1 hora, a 25°C, a mistura foideixada sedimentar por 3 0 min e 378 kg de fase aquosa foramremovidos (o pH da camada aquosa era 1,0). A composição dafase orgânica remanescente, via HPLC, era 98,6% MSP, 0,06%DSP e 1,4% probucol.A fase orgânica foi lavada com 151 kg de água, e 173kg de fase aquosa foram removidos. A fase orgânica foiconcentrada por destilação atmosférica, até cerca de 766 kgde destilado serem coletados. A destilação foi continuadacom a adição de 431 kg de heptanos, e 442 kg adicionais dedestilado foram coletados. Análise de CG, ao final dadestilação, indicou que a concentração de tolueno era menordo que 40%, em peso, relativamente aos heptanos. Atemperatura foi ajustada para 80°C e a mistura foi diluídacom uma adição de 499 kg de heptanos.

A mistura foi resfriada abaixo de 5°C, e a lamaresultante foi mantida por 1 hora, e depois filtrada em umacentrífuga de 76,2 cm (30 pol) de diâmetro, usando umtecido de filtragem de polipropileno com 1-3 micra. Cadacarga de torta da centrífuga foi enxaguada com 45 kg deheptanos frios, e um total de 805 kg de uma combinação dofiltrado e líquido de enxágüe foram coletados. Um total de142 kg de uma torta foi coletado em 3 cargas. A composiçãomédia das tortas, via HPLC, foi 99,86% MSP, 0,09% DSP e0,05% probucol. A torta foi secada sob vácuo por 12,5horas, a 75°C, em um secador cônico agitado, produzindo89,3 kg de MSP seco.

Ex-20C: Um reator jaquetado de 0,8 m3 (200 gal) ,equipado com chicanas, um condensador e um agitador delâminas curvas, foi carregado com 89,1 kg de MSP, obtidosem Ex-20B, e 187 kg de acetona. A mistura foi agitada a40 °C, por 1 hora, até que a massa sólida fossecompletamente dissolvida. A solução foi transferida,através de um filtro de polimento de 0,2 micra, para umreator jaquetado de 1,1 m3 (3 00 gal), equipado comchicanas, um condensador e um agitador de lâminas curvas.21 kg de água foram adicionados à solução. A solução foiresfriada e nucleação ocorreu a cerca de -6°C. A lama foimantida abaixo de -5°C, por cerca de 3 horas, e então umaquantidade adicional de 179 kg de água foi adicionadadurante cerca de 15 min. A lama foi aquecida a 25°C, efiltrada em uma centrífuga de 76,2 cm (30 pol) de diâmetro,com um tecido de filtragem de polipropileno, de 1-3 micra.O reator jaquetado de 1,1 m3 (300 gal) foi enxaguado comuma mistura de 113 kg de água e 113 kg de acetona. Um totalde 534 kg de filtrado foram coletados. Um total de 132 kgde torta foram coletados em 3 cargas. A torta foi secadasob vácuo por 26 horas, a 75 °C, em um secador cônicoagitado, para produzir 83,1 kg de MSP.

EXEMPLO 21

Ex-21: Um reator jaquetado de paredes linears de 500raL, equipado com um agitador mecânico, funil de adição, eum borbulhador de N2 foi carregado com 40,1 g (77,6 mmol)de probucol e 52,9 g de THF. A essa solução foramadicionados 92,1 g (14 7,4 mmol) de cloreto de benzil-magnésio em THF 1,6 M, a uma vazão que a temperatura máximafoi menor do que 43°C. Após a adição ter sido completada, atemperatura da mistura foi ajustada até cerca de 40°C, euma solução de 8,2 g (81,9 mmol) de anidrido succínico em79,9 g de THF foi adicionada, por 30 min. Durante a adição,a temperatura foi mantida em 40-45°C. Após a adição tersido completada, a mistura reacional foi deixada sobagitação durante 15 min. A análise, via HPLC, indicou 56,9%MSP, 14,0% DSP e 28,4% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 3 7,8g (142 mmol) de HC1 4 N, a uma temperatura de 40-50°C. Apóso término da reação, a mistura resfriada à 20°C e as fasesforam separadas (o pH da camada aquosa era 0-1). A camadaorgânica foi lavada com 4 5,4 g de salmoura a 20%. 35,7 g desalmoura a 20% e 18,5 g (78,6 mmol) de NaOH 5 N foramadicionados à camada orgânica. A mistura foi agitada por 15min, a 20°C, e as camadas foram separadas (o pH da camadaaquosa era 11).

A camada orgânica foi concentrada, via destilação apressão atmosférica, até que 106 mL de destilado tivessemsido coletados (temperatura do reator era 42°C). Adestilação continuou com a adição de 160 mL de heptanos, euma quantidade adicional de 15 0 mL de destilado foicoletada (temperatura final do reator era 83°C). Umaquantidade adicional de 24 0 mL de heptanos foi alimentadadurante cerca 10 min, mantendo a temperatura interna acimade 75°C. A lama foi resfriada à 20°C, por cerca de 1 hora,e mantida a esta temperatura por 50 min. A lama foifiltrada e a torta foi lavada com 106,2 g de heptanos. Umtotal de 66,6 g de uma torta salina de sódio de MSP/DSP,(contendo água e heptanos), foram coletados, sua composiçãopor análise HPLC, foi 79,1% MSP, 20,1% DSP e 0,8% probucol.Análise, via HPLC, do filtrado indicou 2,2% MSP e 97,4% deprobucol.

EXEMPLO 22

Ex-22: Um frasco de 500 mL, de fundo redondo, equipadocom um condensador, um agitador mecânico, funil de adição,e um borbulhador de N2 foi carregado com 40,0 g (77,4 mmol)de probucol e 60 mL de THF. A essa solução foramadicionados 108 mL (152,3 mmol) de cloreto de benzil-magnésio em THF 1,41 M, a uma vazão que a temperaturamáxima foi menor do que 43 °C. Após a adição ter sidocompletada, a temperatura da mistura foi ajustada até cercade 40°C, e uma solução de 8,1 g (80,9 mmol) de anidridosuccínico em 95 mL de THF foi adicionada, por 30 min.Durante a adição, a temperatura foi mantida em 39-41°C.Após a adição ter sido completada, a mistura reacional foideixada sob agitação durante 15 min. A análise, via HPLC,indicou 61,3% MSP, 12,2% DSP e 25,3% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 48,0g (180 mmol) de HC1 4 N, a uma temperatura de 37-44°C. Apóso término da reação, a mistura foi resfriada a 2 0°C e asfases foram separadas (o pH da camada aquosa era 0-1) . Acamada orgânica foi lavada, por duas vezes, com 80 mL deágua. 100 mL de salmoura a 10% e 25,7 g (109 mmol) de NaOH5 N foram adicionados à camada orgânica. A mistura foiagitada por 15 min, a 20°C, e as camadas foram separadas (opH da camada aquosa era 13).

A camada orgânica foi concentrada por destilação sobpressão atmosférica até que 103 mL de destilado tivessemsido coletados (temperatura do reator era 70°C). Adestilação continuou com a adição de 160 mL de heptanos, euma quantidade adicional de 157 mL de destilado foicoletada (temperatura final do reator era 75°C). Umaquantidade adicional de 240 mL de heptanos foi alimentada,mantendo a temperatura de reator a 70-75°C. A lama foideixada esfriar a 25°C, por cerca de 1 hora, e mantida aesta temperatura por 16 horas. A lama foi filtrada e atorta foi lavada com 120 mL de heptanos. Um total de 7 5,1 gde uma torta salina de sódio de MSP/DSP, (contendo água eheptanos), foram coletados, sua composição por análise viaHPLC, foi 82,9% MSP, 16,3% DSP e 0,8% probucol. A análise,via HPLC, do filtrado indicou >99,9% de probucol.

Exemplo 23

Ex-23A: Um frasco de 500 mL, de fundo redondo,equipado com um condensador, um agitador mecânico, funil deadição, e um borbulhador de N2 foi carregado com 52,5 g deuma torta salina de sódio de MSP/DSP, (molhada com água eheptanos), obtida de uma maneira similar a Ex-22. Acomposição da torta, via HPLC, era 77,9% MSP, 20,5% DSP e1,5% probucol. A torta foi dissolvida em 300 mL de tolueno,e aquecida a 80°C, por cerca de 155 min. Após a adição de 1mL de água à lama, a mistura foi deixada esfriar a 25°c, emantida por 2 horas. A lama foi filtrada e a torta foilavada com 60 mL de tolueno. A composição da torta, porHPLC, era 1,3% MSP e 98,6% DSP. A composição da combinaçãode filtrado e líquido de enxágüe 96,8% MSP, 1,1% DSP e 2,1%probucol.

com um condensador, um agitador mecânico, funil de adição,e um borbulhador de N2 foi carregado com 317,6 g dofiltrado de tolueno, obtido em Ex-23A. A essa solução foramadicionados 75,4 g de água e 32,0 g de NaOH 1 N. A misturafoi agitada por 15 min e as camadas foram separadas (o pHda camada aquosa foi 8). A fase orgânica foi lavada com 101g de água.

Após a adição de 99,8 g de água e 100,0 g de acetona àfase orgânica, a mistura foi aquecida a 50°C, e agitada por10 min. As camadas foram separadas. A composição da faseaquosa era 14,1% MSP e 84,8% DSP. A composição da faseorgânica remanescente era 97,4% MSP, 0,2% DSP e 2,1%probucol. Após a adição de 100,1 g de água e 10,0 g deacetona à fase orgânica, a mistura foi aquecida a 50°C, eagitada por 10 min. As camadas foram separadas. Acomposição da fase aquosa era 30,1% MSP e 66,5% DSP. Acomposição da fase orgânica remanescente era 97,6% MSP,0,03% DSP e 2,2a% probucol. A fase orgânica foi deixadaesfriar a 25°c, e, então, acidificada através da adição de19 mL de HC1 1 N. Após agitação por 15 min as camadas foramseparadas. A fase orgânica foi lavada com 20 mL de água. Acomposição da fase orgânica, via HPLC, era 97,8% MSP, 0,02%DSP e 2,1% probucol.

A fase orgânica foi concentrada por destilaçãoatmosférica até que cerca de 311 mL de destilado tivessemsido coletados. A destilação foi continuada com a adição de3 0 mL de heptanos, e adicionais 26 mL de destilado foramcoletados. 220 mL de heptanos foram adicionados, mantendo atemperatura acima 85°C. A mistura foi deixada esfriar a25°C, e nucleação foi observada a cerca de 48°C. A lama foiresfriada abaixo de 3°c, por 3 0 min, e mantida por 1 hora.A lama foi filtrada e a torta foi lavada com 60 mL deheptanos frios. A torta foi secada por toda a noite em umforno de vácuo, a 55°C, e análise via HPLC indicou 99,9%MSP, 0,03% DSP e 0,09% probucol.

EXEMPLO 24

Ex-24: Um frasco de 250 mL, de fundo redondo, equipadocom um condensador, um agitador mecânico, funil de adição,e_um_ borbulhador de N2 foi carregado com 26 g de uma tortasalina de sódio de MSP/DSP, (molhada com água e heptanos),obtida de uma maneira similar a Ex-22. A composição datorta, via HPLC, era 83,5% MSP, 16,2% DSP e 0,3% probucol.A torta foi dissolvida em 80,7 mL de acetato de etila, eaquecida a 70°C, por cerca de 30 min. A mistura foiesfriada a 25°C e mantida por 30 min. A lama foi filtrada.A torta não foi lavada. A composição da torta, por HPLC,era 20,7% MSP e 79,3% DSP. A composição do filtrado era99,0% MSP, 0,8% DSP e 0,1% probucol.

EXEMPLO 25

Ex-25A: uma amostra de filtrado de tolueno contendo umsal de sódio de MSP (obtido de forma similar a Ex-23A) foiconcentrado em um evaporador rotativo, e o sólidoresultante foi secado em um forno a vácuo, a 50°C. Análisevia HPLC do sal sódico de MSP seco indicou 98,2% MSP, 0,8%DSP e 1,0% probucol.

Ex-25B: 0,6072 g do sal sódico de MSP obtido em Ex-25A, 6,43 g de tolueno, 1,81 g de água e 0,56 g de HC1 1 Nforam carregados em um frasco de 20 mL. A mistura foiagitada por 20 min e as camadas foram separadas (o pH dafase aquosa era 8). A fase orgânica foi lavada com 2,03g deágua. As camadas não se separam perfeitamente, e apenas0,93 g de fase aquosa foi coletados. 1,0 g de água e 1,99 gde acetona foram adicionadas à fase orgânica. A mistura foiagitada a 55°C, e então foi deixada sedimentar. As camadasnão se separaram perfeitamente. Análise via HPLC indicouque que a fase aquosa continha 44,7% MSP e 54,4% DSP.

Exemplo 26

Ex-26: 0,5919 g do sal sódico de MSP obtido em Ex-25A,6,30 g de tolueno,_1,65 g de água e 0,66 g de HC1 1 N foramcarregados em um frasco de 20 mL. A mistura foi agitada por20 mL e as camadas foram separadas (o pH da fase aquosa era8). A fase orgânica foi lavada com 2,01 g de água. Ascamadas separam-se perfeitamente. 2,05 g de água e 1,99 gde acetona foram adicionadas à fase orgânica. A mistura foiagitada a 25 °C e deixada sedimentar. Análise via HPLCindicou que a fase aquosa continha 74,0% MSP e 25,0% DSP. Amistura foi aquecida a 55°C e deixada sedimentar. Análisevia HPLC indicou que a fase aquosa continha 28,6% MSP e70,4% DSP. Sem a separação das camadas, 1,5 g de acetonaforam adicionadas. Análise da fase aquosa a 25°C indicou68,8% MSP e 30,2% DSP. Análise da fase aquosa, a 50°C,29,0% MSP e 70,0% DSP. Análise da fase orgânica indicou98,8% MSP, 0,2% DSP e 1,0% probucol. As camadas foramseparadas e 2.0 g de água foram adicionadas à faseorgânica. Após agitação da mistura, a temperatura ambiente,a fase orgânica continha 99,0% MSP, 0,03% DSP e 1,0%probucol.

EXEMPLO 27

Ex-27: 0,5983 g do sal sódico de MSP obtido em Ex-25A,6,37 g de tolueno, 1,58 g de água e 0,74 g de HC1 1 N foramcarregados em um frasco de 20 mL. A mistura foi agitada por20 mL e as camadas foram separadas (o pH da fase aquosa era7) . A fase orgânica foi lavada com 2,01 g de água. Ascamadas separam-se perfeitamente. 2,02 g de água e 2,00 gde acetona foram adicionadas à fase orgânica. A mistura foiagitada a 25 °C e deixada sedimentar. Análise via HPLCindicou que a fase aquosa continha 90,2% MSP e 8,9% DSP. Amistura foi aquecida a 55 °C e deixada sedimentar. Análisevia HPLC indicou que a fase aquosa continha 80,2% MSP e18,7% DSP. Sem a separação das camadas, 1,5 g de acetonaforam adicionadas. A análise da fase aquosa, a 25 °C,indicou 75,2% MSP e 23,3% DSP.

EXEMPLO 2 8

Ex-28: 0,5950 g do sal sódico de MSP obtido em Ex-25A,6,35 g de tolueno, 1,47 g de água e 0,85 g de HC1 IN. Amistura foi agitada por 20 min e as camadas foram separadas(o pH da fase aquosa era 6). A fase orgânica foi lavada com2,15 g de água. As camadas separam-se perfeitamente. 1,99 gde água e 2,00 g de acetona foram adicionadas à faseorgânica. A mistura foi agitada a 25 °C e deixadasedimentar. Análise via HPLC indicou que a fase aquosacontinha 100,0% MSP. A mistura foi aquecida a 55 °C edeixada sedimentar. Análise via HPLC indicou que a faseaquosa continha 100,0% MSP.

EXEMPLO 29

Ex-29A: Um frasco de 500 mL, de fundo redondo, foicarregado com 385 g de acetato de etila contendo um salsódico de MSP, obtido de uma maneira similar a Ex-23. Acomposição, via HPLC, era 97,9% MSP, 1,1% DSP e 1,0%probucol. O filtrado continha aproximadamente 11%, em peso,(68,6 mmol) de MSP, em base livre de ácido. 0 filtrado foiacidifiçado através da adição de 17,6 mL de HC1 4 N (70,4mmol) e 50 mL de água. O pH da camada aquosa era 1-2. Acamada aquosa foi removida e a fase orgânica foi lavada com75 mL de água.

A fase orgânica de acetato de etila acidificada foiconcentrada por destilação sob pressão atmosférica, até284 g de destilado serem coletados. A destilação continuoucom a adição de 250 mL de heptanos, e 250 mL adicionais dedestilado foram coletados. A temperatura final do reatorfoi 94°C. 310 mL adicionais de heptanos foram alimentados,e a mistura foi resfriada à 50°C. Alguns sólidos foramprecipitados da solução. Todos os sólidos foram dissolvidosatravés da adição de 120 mL de acetona à mistura.

Ex-29B: Um frasco de 250 mL, de fundo redondo, foicarregado com 114 g da solução de heptanos/acetona obtidaem Ex-29A. A solução continha 10,8 g de MSP (17,5 mmol),baseado em ensaio de HPLC. Enquanto a mistura era agitada a50°C, 30 g de salmoura a 0,5% e 1,675 g (1,61 mmol) de NaOH1 N foram adicionados. A mistura foi agitada por 15 min eas camadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 99,7% MSP e 0,3%DSP, e que a camada aquosa continha 33% MSP e 67% DSP. Ascamadas separam-se perfeitamente, e o pH da camada aquosaera 8.

Após a remoção da camada aquosa (37,7 g) , 8,7 g deacetona foram adicionados à fase orgânica remanescente.Enquanto a solução era agitada a 50°C, 29 g de salmoura a0,5% foram adicionados. A mistura foi agitada por 15 min eas camadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 99,93% MSP e 0,07%DSP, e que a fase aquosa continha 52% MSP e 48% DSP.

Após a remoção da camada aquosa (36,2 g) , 8,8 g deacetona foram adicionados à fase orgânica remanescente.

Análise via HPLC da solução agitada indicou 99,1% MSP, 0,1%DSP e 8,8% probucol. O filtrado foi acidifiçado através daadição de 1,0 mL de HC1 4 N (4 mmol) e 15 mL de água. 0 pHda camada aquosa era 1-2. Após a remoção da camada aquosa(19,9 g), 4 g de acetona e 15,5 g de água foram adicionadosâ fase orgânica remanescente. Após agitação e sedimentação,a fase aquosa foi removida (20,0 g) e 4 g de acetona foramadicionados à fase orgânica remanescente.

EXEMPLO 30

Ex-30: Uma amostra de filtrado de toluenocontendo sal sódico de MSP (obtido de uma maneira similar aEx-23A) foi carregada em um frasco de 100 mL, de fundoredondo. A composição do filtrado, via HPLC, era 95,7% MSP,1,6% DSP e 2,7% probucol. Baseado em ensaio de HPLC, ofiltrado continha 6,75%, em peso, (3,19 mmol) de MSP, embase livre de ácido. O filtrado foi parcialmenteacidifiçado através da adição de 7,1 g de água e 2,9 g(2,85 mmol) de HC1 IN. A mistura foi agitada à temperaturaambiente por 15 min, e as camadas foram separadas. 4,4 g deágua e 4,4 g de acetona foram adicionados à fase orgânica.

A mistura foi agitada a 50°C por 15 min, e deixadasedimentar. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 96,7% MSP, 0,5% DSP e 2,9% probucol, e que a faseaquosa continha 17,9% MSP e 81,0% DSP.

Sem que as camadas fossem separadas, 4,4 g de águaforam adicionados. A mistura foi agitada a 50°C, e deixadasedimentar. Análise via HPLC indicou que a camada aquosacontinha 17,2% MSP e 82,0% DSP. Sem que as camadas fossemseparadas, 4,3 g de acetona foram adicionados. A misturafoi agitada a 50°C, e deixada sedimentar. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 96,9% MSP, 0,2% DSPe 2,9% probucol, e a camada aquosa continha 13,3% MSP e85,7% DSP.

A camada aquosa foi removida e 4,4 g de água foramadicionados à_fase orgânica remanescente. A mistura foiagitada a 50°C, e deixada sedimentar. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 97,1% MSP, 0,01% DSPe 2,9% probucol. Sem que as camadas fossem separadas, 2,0 gde acetona foram adicionados. A mistura foi agitada a 50°Ce deixada sedimentar. Análise via HPLC indicou que a camadaorgânica continha 97,1% MSP, 0,03% DSP e 2,9% probucol.

EXEMPLO 31

Ex-31: Uma amostra de 20,8 g de filtrado de toluenocontendo sal sódico de MSP (obtido em maneira similar a Ex-23A) foi carregada em um frasco de 100 mL, de fundoredondo. A composição do filtrado, via HPLC, era 95,9% MSP,1,3% DSP e 2,8% probucol. Baseado em ensaio de HPLC, ofiltrado continha 7,18%, em peso, (2,42 mmol) de MSP, embase livre de ácido. O filtrado foi parcialmenteacidif içado através da adição de 5,5 g de água e 2,2 g(2,17 mmol) de HCl IN. A mistura foi agitada à temperaturaambiente por 5 min, e as camadas foram deixadas sedimentar.

O pH da camada aquosa era 0-1. Sem que a camada aquosafosse removida, a mistura foi agitada por 10 minadicionais, e depois deixada sedimentar. O pH da camadaaquosa era 7-8. A camada aquosa foi removida e 3,3 g deágua e 3,3 g de acetona foram adicionadas à camadaorgânica. A mistura foi agitada a 50°C e deixadasedimentar. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 96,8% MSP, 0,3% DSP e 2,8% probucol, e a camadaaquosa continha 46,3% MSP e 52,8% DSP.

A camada aquosa foi removida e 3,3 g de água e 0,6 gde acetona foram adicionados à fase orgânica remanescente.

A mistura foi agitada a 50°C, e deixada sedimentar. Análisevia HPLC indicou que a camada orgânica continha 97,1% MSP,0,02% DSP e 2,8% probucol.

EXEMPLO 32Ex-32: 4,534 g de filtrado de tolueno contendo salsódico de MSP (obtido em maneira similar a Ex-23A) foramcarregados em um frasco de 20 mL. A composição do filtrado,via HPLC, era 99,4% MSP, 0,5% DSP e 0,1% probucol. Baseadoem ensaio de HPLC, o filtrado continha 16,2%, em peso,(1,19 mmol) de MSP, em base livre de ácido. 2,8 g detolueno, 1,11 g de água e 0,84 9 g (0,84 mmol) de HC1 1 Nforam adicionados. A mistura foi agitada por 15 min, e ascamadas foram separadas (o pH da camada aquosa era 8-9) .1,52 g de água e 3,3 g de acetona foram adicionados à faseorgânica. A mistura foi agitada a 25°C e deixadasedimentar. As camadas separaram-se muito lentamente.

Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha99,6% MSP, 0,3% DSP e 0,1% probucol, e que a camada aquosacontinha 91,3% MSP e 8,7% DSP.

EXEMPLO 33

Ex-33: 4,9589 g de filtrado de tolueno contendo salsódico de MSP (obtido em maneira similar a Ex-23A) foramcarregados em um frasco de 20 mL. A composição do filtrado,via HPLC, era 99,4% MSP, 0,5% DSP e 0,1% probucol. Baseadoem ensaio de HPLC, o filtrado continha 16,2%, em peso,(1,30 mmol) de MSP, em base livre de ácido. 3,0. g detolueno, 1,00 g de água e 1,057 g (1,04 mmol) de HC1 1 Nforam então adicionados. A mistura foi agitada por 15 min,e as camadas foram separadas (o pH da camada aquosa era 8) .1,80 g de água e 1,58 g de acetona foram adicionados à faseorgânica. A mistura foi agitada a 25°C e deixadasedimentar. As camadas separaram-se muito lentamente.

Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha99,7% MSP, 0,25% DSP e 0,1% probucol, e a camada aquosacontinha 91,2% MSP e 8,8% DSP.

EXEMPLO 34

Ex-34: 4,8540 g de filtrado de tolueno contendo salsódico de MSP (obtido em maneira similar a Ex-23A) foramcarregados em um frasco de 20 mL. A composição do filtrado,via HPLC, era 99,4% MSP, 0,5% DSP e 0,1% probucol. Baseadoem ensaio de HPLC, o filtrado continha 16,2%, em peso,(1,27 mmol) de MSP, em base livre de ácido. 3,0 g detolueno, 1,00 g de água e 1,161 g (1,14 mmol) de HC1 1 Nforam adicionados. A mistura foi agitada por 15 min, e ascamadas foram separadas (o pH da camada aquosa era 7-8) .1,60 g de água e 1,6 g de acetona foram adicionados à faseorgânica. A mistura foi agitada a 25°C e deixadasedimentar. As camadas separaram-se perfeitamente. Análisevia HPLC indicou que a camada orgânica continha 99,6% MSP,0,3% DSP e 0,1% probucol, e que a camada aquosa continha27,7% MSP e 72,3% DSP. A camada aquosa foi removida, e 1,6g de água e 0,28 g de acetona foram adicionadas à faseorgânica remanescente. A mistura foi agitada a 25°C edeixada sedimentar. As camadas separaram-se perfeitamente.

Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha99,8% MSP, 0,1% DSP e 0,1% probucol.

EXEMPLO 35

Ex-35: 4,7728 g de filtrado de tolueno contendo salsódico de MSP (obtido em maneira similar a Ex-23A) foramcarregados em um frasco de 20 mL. A composição do filtrado,via HPLC, era 99,4% MSP, 0,5% DSP e 0,1% probucol. Baseadoem ensaio de HPLC, o filtrado continha 16,2%, em peso,(1,25 mmol) de MSP, em base livre de ácido. 2,9 g detolueno, 1,00 g de água e 1,196 g (1,18 mmol) de HC1 1 Nforam adicionados. A mistura foi agitada a 25°C e deixadasedimentar. As camadas separaram-se perfeitamente. Análisevia HPLC indicou que a camada orgânica continha 99,4% MSP,0,5% DSP e 0,1% probucol, e que a camada aquosa continha93,1% MSP e 7,0% DSP.

EXEMPLO 36

Ex-36: 117,7 g de uma solução tolueno/MSP livrementeácida foram carregados em um frasco de 250 mL, de fundoredondo. A composição do filtrado, via HPLC, era 98,1% MSP,1,0% DSP e 1,0% probucol. Baseado em ensaio de HPLC, ofiltrado continha 8,2% MSP, em peso, (14,85 mmol MSP). 30mL de água e 3 0 mL de acetona foram adicionados à solução.

A mistura foi aquecida a 50°C, e 0,322 g (0,309 mmol) deNaOH 1 N foram adicionados. A mistura foi deixadasedimentar a as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 99,0% MSP e 1,0%DSP, e que a camada aquosa continha 95% MSP e 5% DSP. O pHda camada aquosa era 7,2.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,153 g (0,147mmol, 0,456 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 99,2% MSP e 0,8% DSP, e que acamada aquosa continha 33% MSP e 67% DSP. As camadassepararam-se perfeitamente, e o pH da camada aquosa era7,8.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,158 g (0,152mmol, 0,608 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 99,5% MSP e 0,5% DSP, e que acamada aquosa continha 18% MSP e 82% DSP. As camadassepararam-se perfeitamente.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,150 g (0,144mmol, 0,752 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 33,6% MSP e 0,4% DSP, e que acamada aquosa continha 33% MSP e 77% DSP. As camadassepararam-se perfeitamente.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,144 g (0,138mmol, 0,890 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 99,8% MSP e 0,2% DSP, e que acamada aquosa continha 44% MSP e 56% DSP. As camadassepararam-se perfeitamente.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,135 g (0,13 0mmol, 1,020 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 99,85% MSP e 0,15% DSP, e que acamada aquosa continha 19% MSP e 81% DSP. As camadassepararam-se mais lentamente, com uma leve camada brancaesfarrapada.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,14 2 g (0,13 6mmol, 1,156 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 99,88% MSP e 0,12% DSP. As camadassepararam-se mais lentamente, com uma leve camada brancaesfarrapada.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,160 g (0,154mmol, 1,310 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 99,90% MSP e 0,10% DSP. As camadassepararam-se muito lentamente, com uma leve camada brancaesfarrapada.

EXEMPLO 37

Ex-37A: Um balão de ensaio de 1 L, com fundo redondo eduas bocas, equipado com um funil de adição, um sensor detemperatura e um borbulhador de N2, foi carregado com 80,0 gde probucol e 160 mL de THF anidro. A essa mistura foramadicionados 157 mL (313 mmol, 2,02 eq) de cloreto debenzil-magnésio em THF 2,0 M, a uma taxa que a temperaturafosse mantida entre 40-50°C. Após a adição ter sidocompletada, a temperatura da mistura foi ajusta a 41°C, euma solução de 17,1 g de anidrido succinico em 173 g de THFanidro foi adicionada, ao longo de 3 0 min .A temperatura,durante a adição, foi mantida entre 40-45°C. Após a adiçãoter sido completada, a mistura reacional foi agitada por 45min. Análise via HPLC indicou 59,4% MSP, 12,9% DSP e 25,6%probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 98,4g (370 mmol) de HC1 4 N e 148,3 g de água a 40-50°C. Após otérmino da reação, a mistura reacional foi resfriada até20°C e as fases foram separadas. A camada orgânica foilavada com 150 g de salmoura a 3%. A camada orgânica foilavada uma segunda vez com 150,4 g de salmoura a 3%, eentão tratada com 39,8 mL (197,5 mmol) de NaOH 5 N e 200 mlde salmoura a 10%. A mistura reacional foi agitada a 20°C,por 45 min, e as camadas foram separadas (o pH da camadaaquosa era 12,8).

A camada orgânica foi concentrada por destilação a90°C. Após a carga de 265, 0 g de heptanos, a camadaorgânica foi concentrada a 206,5 g, por destilação a 90°C.252,2 g de heptanos foram adicionados, a 90°C, e a lamaresultante foi lentamente resfriada a 20°C, e agitada por 1hora. A lama foi filtrada e, então, lavada com 75,0 g deheptanos. A torta foi lavada, uma segunda vez, com 75,0 gde heptanos. Um total de 13 7,0 g de torta foram coletados.

Análise via HPLC indicou 81,2% MSP, 17,5% DSP e 0,7%probucol. Análise via HPLC do filtrado indicou 0,4% MSP e99,4% probucol.

Ex-37B: Um balão de ensaio de 1 L, com fundo redondo,equipado com um funil de adição, um sensor de temperatura eum borbulhador de N2, foi carregado com 136,21 g da tortade sal sõdico de MSP/DSP (contendo água e heptanos) , obtidaem Ex-37A. Acetato de etila (436,8 g) foi, então,adicionado, e a lama resultante foi lentamente aquecida a70°C, por cerca de 1 hora. A mistura foi resfriada a 25°C emantida por 1,5 horas. A lama foi filtrada e enxaguada com40 mL de acetato de etila. A composição da torta, via HPLC,era 2,0% MSP e 98% DSP. A composição da combinação defiltrado e líquido de enxágüe era 98,0% MSP, 1,0% DSP e1,0% probucol.

O peso estimado de MSP, no filtrado, era 57,73 kg(91,99 mmol), assumindo-se um rendimento de 59,4% de MSP apartir de probucol, até este ponto do processo. A misturafoi, então, completamente acidificada através da adição de25,5 mL de HC1 4 N e 76,5 mL de água. Após agitação por 15min, a 25°C, a fase aquosa foi removida (o pH da camadaaquosa era 1,23) . A fase orgânica foi lavagem por duasvezes çpm 100 mL de água (o pH da camada aquosa após asegunda lavagem era 3,51). A composição final da faseorgânica, via HPLC, era 98,0% MSP, 1% DSP e 1% probucol.A fase orgânica foi carregada em frasco de fundoredondo de 1 L, e cerca de 2/3 d solvente foram removidospor destilação a vácuo, a 46,7 kPa (350 mmHg) . A misturafoi diluída ao volume original com heptanos novos e adestilação foi repetida. Heptanos foram, então, adicionadospara se obter uma solução a 12%, em peso, de MSP (91,95mmol). Análise por cromatografia gasosa indicou que aconcentração de acetato de etila era menor do que 2%, empeso, relativamente aos heptanos.

A solução de MSP ácido livre/heptanos foi, então,transferida para um frasco de fundo redondo de 2 L, e asolução foi aquecida a 50°C. 132,8 g de acetona, 167 g desalmoura a 0.5%, e 5,52 mL (5,52 mmol) de NaOH 1 N foramadicionados à solução. Após 15 min a mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 98,1% MSP, 1% DSP e0,9% probucol, e que a camada aquosa continha 74,0% MSP e26,0% DSP. O pH da camada aquosa era 6,52

Sem que as camadas fossem separadas, 2,76 mL (2,76mmol, 8,28 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,0% MSP, 0,8% DSP e 0,8%probucol, e que a camada aquosa continha 28% MSP e 71% DSP.

O pH da camada aquosa era 7,11.

Sem que as camadas fossem separadas, 1,84 mL (1,84mmol, 10,12 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,6% MSP, 0,5% DSP e 0,8%probucol, e que a camada aquosa continha 18% MSP e 81% DSP.

O pH da camada aquosa era 7,43.Sem que as camadas fossem separadas, 1,3 8 mL (1,38mmol, 11,5 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,9% MSP, 0,3% DSP e 0,7%probucoi, e que a camada aquosa continha 21% MSP e 78% DSP.

O pH da camada aquosa era 7,65.

As camadas foram separadas. 132,8 g de acetona e 167 gde salmoura a 0.5% foram adicionados à solução orgânica.

Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha 99%MSP, 0,1% DSP e 0,8% probucoi, e que a camada aquosacontinha 63% MSP e 37% DSP. O pH da camada aquosa era 7,68.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,69 mL (0,69mmol, 12,19 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 99% MSP, 0,07% DSP e 0,9%probucoi, e que a camada aquosa continha 68% MSP e 31% DSP.

O pH da camada aquosa era 7,85.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitransferida para um frasco de fundo redondo, de 1 L,equipado com um borbulhador de N2 e então completamenteacidifiçada através da adição de 3,31 mL de HC1 4 N e 100mL de água. Após agitação por 15 min, a 50°C, a fase aquosafoi removida (o pH da fase camada aquosa era 1,34) e acamada orgânica, a 50°C, foi lavada com 100 mL de água (opH da camada aquosa era 3,18) . A fase orgânica foiconcentrada a 70°C, sob 46,7 kPa (350 mmHg), até metade dovolume. Heptanos foram adicionados para obter uma soluçãoMSP a 12%, em peso, (91,95 mmol). Análise viacromatografia gasosa indicou que as concentrações deacetato de etila e acetona era menores do que 1%, em peso,relativamente aos heptanos.

A mistura foi, então, resfriada a 5°C durante 1 hora,e mantida a 5°C por 1,5 horas. A suspensão resultante foifiltrada e enxaguada por duas vezes com 75 mL de heptanosfrios, produzindo 50,39 g (53%) de MSP, na forma de umsólido cristalino branco (PF 151°C) . Análise via HPLCindicou que o sólido continha 99,8% MSP, 0,08% DSP e 0,1%probucol.

Exemplo 38

Ex-38A: Um balão de ensaio de 1 L, com fundo redondo eduas bocas, equipado com um funil de adição, um sensor detemperatura e um borbulhador de N2, foi carregado com 80,0g (155 mmol) de probucol e 160 mL de THF anidro. A essasolução foram adicionados 155 mL (310 mmol, 2,0 eq) decloreto de isopropil-magnésio em THF 2,0 M, a uma taxa quea temperatura foi mantida entre 40-50°C. Após a adição sercompletada, a temperatura da mistura foi ajustada para 41 °Ce uma solução de 16,3 g (163 mmol, 1,05 eq) de anidridosuccínico em 163 g de THF anidro foi adicionada, durante 30min. A temperatura, durante a adição, foi mantida entre 40-45 °C. Após a adição ter sido completada, a misturareacional foi agitada durante 45 min. A análise por HPLC,indicou 59,8% MSP, 13,5% DSP e 24,2% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 98,4g (370 mmol) de HCl 4 N e 152,0 g de água a 40-50°C. Após otérmino da reação, a mistura reacional foi resfriada até20°C e as fases foram separadas. A camada orgânica foilavada _cpm_152,0 g de salmoura a 3%. A camada orgânica foilavada uma segunda vez com 150,4 g de salmoura a 3%, eentão tratada com 40,4 mL (202 mmol) de NaOH 5 N e 200 mlde salmoura a 10%. A mistura reacional foi agitada a 20°C,por 4 5 min, e as camadas foram separadas (o pH da camadaaquosa era 13).

A camada orgânica foi concentrada a 251,0 g, pordestilação a 90°C. Após a carga de 259,0 g de heptanos, acamada orgânica foi concentrada a 253,2 g, por destilação a90°C. 260,0 g de heptanos foram adicionados, a 90°C, e alama resultante foi lentamente resfriada a 20°C, e agitadapor 1 hora. A lama foi filtrada e, então, lavada com 81,0 gde heptanos. A torta foi lavada, uma segunda vez, com 75,0g de heptanos. Um total de 145,1 g de torta foramcoletados. Análise via HPLC indicou 80,4% MSP, 18,4% DSP e0,6% probucol. Análise via HPLC do filtrado indicou 99,2%probucol.

Ex-38B: Um balão de ensaio de 1 L, com fundo redondo,equipado com uma barra de agitação e um borbulhador de N2,foi carregado com 144,8 g da torta de sal sódico de MSP/DSP(contendo água e heptanos), obtida em Ex-38A. Acetato deetila (370,69 g) foi, então, adicionado, e a lamaresultante foi aquecida a 7 0°C, por cerca de 1 hora. Amistura foi resfriada à 25°C e mantida por 1 hora. A lamafoi filtrada a lavada com 4 0 mL de acetato de etila. Acomposição da torta, via HPLC, era 0,7% MSP e 99,1% DSP. Acomposição da combinação de filtrado e líquido de enxágüeera 95,5% MSP, 3,4% DSP e 0,6% probucol.

O peso estimado de MSP, no filtrado, era 57,24 kg(92,79 mmol), assumindo-se um rendimento de 59,8% de MSP apartir de probucol, até este ponto do processo. A misturafoi, então, completamente acidifiçada através da adição de25,5 mL de HC1 4 N e 76,6 mL de água. Após agitação por 15min, a 2 5°C, a fase aquosa foi removida (o pH da camadaaquosa era 1,69). A fase orgânica foi lavada por duas vezescom 100 mL de água (o pH da camada aquosa após a segundalavagem era 3,36). A composição da fase orgânica final, viaHPLC, era 95,4% MSP, 3,5% DSP e 0,6% probucol.

A fase orgânica foi carregada em um frasco de fundoredondo de 1 L, e cerca de 2/3 do solvente foram removidospor destilação a vácuo, a 46,7 kPa (350 mmHg) . A misturafoi diluída ao volume original com heptanos novos e adestilação foi repetida. Heptanos foram, então, adicionadospara se obter uma solução a 12%, em peso, de MSP (92,79mmol). Análise por cromatografia gasosa indicou que aconcentração de acetato de etila era cerca de 7%, em peso,relativamente aos heptanos.

A solução de MSP ácido livre/heptanos foi, então,transferida para um frasco de fundo redondo de 2 L, e asolução foi aquecida a 50°C. 132 g de acetona, 166 g desalmoura a 0.5%, e 5,57 mL (5,57 mmol) de NaOH 1 N foramadicionados à solução. Após 10 min a mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 96,5% MSP, 2,3% DSPe 0,6% probucol, e que a camada aquosa continha 11,1% MSP e88,6% DSP. O pH da camada aquosa era 7,43.

Sem que as camadas fossem separadas, 3,71 mL (3,71mmol, 9,28 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 97,9% MSP, 0,9% DSP e 0,6%probucol, e que a camada aquosa continha 14,4% MSP e 85,0%DSP. O pH da camada aquosa era 7,67.

As camadas foram separadas. 132 g de acetona e 166 gde salmoura a 0.5% foram adicionados à solução orgânica.

Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha98,6% MSP, 0,4% DSP e 0,5% probucol, e que a camada aquosacontinha 37% MSP e 63% DSP. O pH da camada aquosa era 7,56.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,33 mL (0,93mmol, 10,21 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,6% MSP, 0,2% DSP e 0,6%probucol, e que a camada aquosa continha 41% MSP e 57% DSP.

O pH da camada aquosa era 7,90.

Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha98,1% MSP, 0,1% DSP e 0,5% probucol, e que a camada aquosacontinha 80% MSP e 18% DSP. O pH da camada aquosa era 7,44.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,93 mL (0,93mmol, 11,14 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 99,0% MSP, 0,06% DSP e 0,5%probucol, e que a camada aquosa continha 83% MSP e 15% DSP.

O pH da camada aquosa era 7,74.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitransferida para um frasco de fundo redondo, de 1 L,equipado com um borbulhador de N2 e, então, foicompletamente acidifiçada através da adição de 3,02 mL deHC1 4 N e 100 mL de água. Após agitação por 15 min, a 50°C,a fase aquosa foi removida (o pH da fase camada aquosa era1, 33) _e_a_ camada orgânica,_a 50°C, foi lavada com 100 mL deágua (o pH da camada aquosa era 3,63) . A fase orgânica foiconcentrada a 70°C, sob 46,7 kPa (350 mmHg), até metade dovolume. Heptanos foram adicionados para obter uma soluçãode MSP a 12%, em peso, (92,79 mmol) . Análise, viacromatografia gasosa, indicou que as concentrações deacetato de etila e acetona era menores do que 1%, em peso,relativamente aos heptanos.

A mistura foi, então, resfriada à 5°C durante 1 hora,e mantida a 5°C por 1,5 horas. A suspensão resultante foifiltrada e enxaguada por três vezes com 100 mL de heptanosfrios. Análise, via HPLC, indicou que o sólido continha99,2% MSP, 0,06% DSP e 0,18% probucol. A composição dacombinação de filtrado e líquidos de enxágüe era 52% MSP e48% probucol. O sólido resultante foi carregado em umfrasco de fundo redondo, de 1 L, e 200 mL de heptanos foramadicionados. A mistura reacional foi agitada a 70°C, por 2horas, e então resfriada à temperatura ambiente. Após 2horas, a suspensão resultante foi filtrada e enxaguada com100 mL de heptanos, produzindo 51,18 g (54%) de MSP, naforma de um sólido cristalino branco (PF 151°C) . Análisepor HPLC indicou que o sólido continha 99,4% MSP, 0,06% DSPe 0,1% probucol.

Exemplo 39

Ex-39A: Um balão de ensaio de 1 L, com fundo redondo eduas bocas, equipado com um funil de adição, um sensor detemperatura e um borbulhador de N2, foi carregado com 80,0g (155 mmol) de probucol e 210 mL de THF anidro. A essasolução foram adicionados 105 mL (313 mmol, 2,02 eq) decloreto de metil-magnésio em THF 3,0 M, a uma taxa que atemperatiira oi mantida entre 40-50°C. Após a adição sercompletada, a temperatura da mistura foi ajustada para 41 °Ce uma solução de 17,1 g (171 mmol, 1,1 eq) de anidridosuccinico em 173 g de THF anidro foi adicionada, durante 30min. A temperatura, durante a adição, foi mantida entre 40-45°C.

Após a adição ter sido completada, a mistura reacionalfoi agitada durante 4 5 min. A análise por HPLC, indicou59,5% MSP, 21,6% DSP e 17,6% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de100,3 g (377 mol) de HC1 4 N e 151,9 g de água a 40-50°C.

Após o término da reação, a mistura reacional foi resfriadaaté 20°C e as fases foram separadas. A camada orgânica foilavada com 14 8,5 g de salmoura a 3%. A camada orgânica foilavada uma segunda vez com 149,5 g de salmoura a 3%, eentão tratada com 48,0 mL (240 mmol) de NaOH 5 N e 200 mlde salmoura a 10%. A mistura reacional foi agitada a 20°C,por 45 min, e as camadas foram separadas (o pH da camadaaquosa era 13,1).

A camada orgânica foi concentrada a 251,3 g pordestilação a 90°C. Após o carregamento de 251,2 g deheptanos, a camada orgânica foi concentrada a 234,0 g pordestilação a 90°C, e a lama resultante foi lentamenteresfriada à 20°C e agitada por uma hora adicional. A lamafoi filtrada e, então, lavada com 75,3 g de heptanos. Atorta foi lavada uma segunda vez com 76,9 g de heptanos. Umtotal de 173,4 g de torta foi coletado. Análise via HPLCindicou 73,2% MSP, 26,4% DSP e 0,4% probucol. Análise viaHPLC, do filtrado, indicou 0,2% MSP, 0,1% DSP e 99,5%probucol.

Ex-39B: Um balão de ensaio de 1 L, com fundo redondo,equipado com uma barra de agitação e um borbulhador de N2,foi carregado com 172,52 g da torta de sal sódico deMSP/DSP (contendo água e heptanos), obtida em Ex-39A.Acetato de etila (405,91 g) foi, então, adicionado, e alama resultante foi aquecida a 70°C, por cerca de 1 hora. Amistura foi resfriada à 25°C e mantida por 1 hora. A lamafoi filtrada a lavada com 4 0 mL de acetato de etila. Acomposição da torta, via HPLC, era 2,0% MSP e 98% DSP. Acomposição da combinação de filtrado e líquido de enxágüeera 97,2% MSP, 2,1% DSP e 0,6% probucol.

O peso estimado de MSP, no filtrado, era 56,84 kg(92,14 mmol), assumindo-se um rendimento de 59,5% de MSP apartir de probucol, até este ponto do processo. A misturafoi, então, completamente acidifiçada através da adição de25,3 mL de HC1 4 N e 76,5 mL de água. Após agitação por 15min, a 25°C, a fase aquosa foi removida (o pH da camadaaquosa era 1,64). A fase orgânica foi lavada por duas vezescom 100 mL de água (o pH da camada aquosa após a segundalavagem era 3,10) . A composição da fase orgânica final, viaHPLC, era 96,0% MSP, 3,2% DSP e 0,6% probucol.

A fase orgânica foi carregada em um frasco de fundoredondo de 1 L, e cerca de 2/3 do solvente foram removidospor destilação a vácuo a 60°C, 46,7 kPa (350 mmHg) . Amistura foi diluída ao volume original com heptanos novos ea destilação foi repetida. Heptanos foram, então,adicionados para se obter uma solução a 12%, em peso, deMSP (92,14 mmol). Análise por cromatografia gasosa indicouque a concentração de acetato de etila era cerca de 7%, empeso, relativamente aos heptanos.

A solução de MSP ácido livre/heptanos foi, então,transferida para um frasco de fundo redondo de 2 L, e asolução foi aquecida a 50°C. 131 g de acetona, 165 g desalmoura a 0.5%, e 5,53 mL (5,53 mmol) de NaOH 1 N foramadicionados à solução. Após 15 min a mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 2,9% MSP, 96,4% DSPe 0,6% probucoi, e que a camada aquosa continha 21% MSP e79,0% DSP. O pH da camada aquosa era 7,08.

Sem que as camadas fossem separadas, 3,68 mL (3,68mmol, 9,21 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,1% MSP, 1,3% DSP e 0,5%probucoi, e que a camada aquosa continha 11% MSP e 89% DSP.

O pH da camada aquosa era 7,66.

As camadas foram separadas. 131 g de acetona e 165 gde salmoura a 0.5% foram adicionados à solução orgânica.

Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha98,6% MSP, 0,8% DSP e 0,5% probucoi, e que a camada aquosacontinha 29% MSP e 71% DSP. O pH da camada aquosa era 7,40.

Sem que as camadas fossem separadas, 1,84 mL (1,84mmol, 11,05 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 99,0% MSP, 0,3% DSP e 0,6%probucoi, e que a camada aquosa continha 36% MSP e 63% DSP.

O pH da camada aquosa era 7,82.

Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha98,2% MSP, 0,13% DSP e 0,6% probucoi, e que a camada aquosacontinha 77% MSP e 23% DSP. O pH da camada aquosa era 7,53.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,23 mL (0,23mmol, 11,28 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 99,0% MSP, 0,1% DSP e 0,7%probucol, e que a camada aquosa continha 77% MSP e 23% DSP.O pH da camada aquosa era 7,55.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitransferida para um frasco de fundo redondo, de 1 L,equipado com um borbulhador de N2 e, então, foicompletamente acidifiçada através da adição de 3,06 mL deHC1 4 N e 100 mL de água. Após agitação por 15 min, a 50°C,a fase aquosa foi removida (o pH da fase camada aquosa era1,25) e a camada orgânica, a 50°C, foi lavada com 100 mL deágua (o pH da camada aquosa era 3,44). A fase orgânica foiconcentrada a 70°C, sob 46,7 kPa (350 mmHg), até metade dovolume. Heptanos foram adicionados para obter uma soluçãode MSP a 12%, em peso, (92,14 mmol) . Análise, viacromatografia gasosa, indicou que as concentrações deacetato de etila e acetona era menores do que 1%, em peso,relativamente aos heptanos.

A mistura foi, então, resfriada à 5°C durante 1 hora,e mantida a 5°C por 1,5 horas. A suspensão resultante foifiltrada e enxaguada por duas vezes com 100 mL de heptanosfrios, para produzir 50,07 g (52%) de MSP como um sólidocristalino branco (PF 151°C) Análise, via HPLC, indicouque o sólido continha 99,7% MSP, 0,1% DSP e 0,1% probucol.

Exemplo 40

Ex-40: Um frasco de 250 mL e fundo redondo, equipadocom uma barra de agitação e um borbulhador de N2 foicarregado com 5 g de MSP, 50 mg de DSP, 50 mg de probucol,45g de heptanos e 18 g de acetona. Análise via HPLC dasolução resultante indicou 97,7% MSP, 0,8% DSP e 1,5%probucol. A solução foi, então, carregada com 20 mL desalmoura a 0,5%, e aquecida a 50°C. 0,275 mL (0,275 mmol)de NaOH 1 N foram adicionados à mistura. Após 3 0 min amistura foi deixada sedimentar, e as camadas foramanalisadas. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicatinha 98,2% MSP, 0,2% DSP e 1,6% probucol, e a camadaaquosa continha 27% MSP e 73% DSP.

As camadas foram separadas. 9 g de acetona e 20 mL deágua foram adicionados à solução orgânica, a 50°C. Análisevia HPLC indicou que a camada orgânica continha 98,4% MSP e1,6% probucol, e a camada aquosa continha 75% MSP e 25%DSP.

Exemplo 41

Ex-41: Um frasco de 250 mL e fundo redondo, equipadocom uma barra de agitação e um borbulhador de N2 foicarregado com 5 g de MSP, 50 mg de DSP, 50 mg de probucol,45 g de heptanos e 18 g de acetona. Análise via HPLC dasolução resultante indicou 97,8% MSP, 0,8% DSP e 1,4%probucol. A solução foi, então, carregada com 20 mL desalmoura a 0,13%, e aquecida a 50°C. 0,275 mL (0,275 mmol)de NaOH 1 N foram adicionados à solução. Após 3 0 min amistura foi deixada sedimentar, e as camadas foramanalisadas. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicatinha 98,5% MSP e 1,5% probucol, e que a camada aquosacontinha 38% MSP e 62% DSP.

As camadas foram separadas. 9 g de acetona e 2 0 mL deágua foram adicionados à solução orgânica, a 50°C. Análisevia HPLC indicou que a camada orgânica continha 98,6% MSP e1,4% probucol, e a camada aquosa continha 88% MSP e 12%DSP.Exemplo 42

Ex-42: Um frasco de 250 mL e fundo redondo, equipadocom uma barra de agitação e um borbulhador de N2 foicarregado com 5 g de MSP, 50 mg de DSP, 50 mg de probucol,45 g de heptanos e 18 g de acetona. Análise via HPLC dasolução resultante indicou 98,4% MSP, 0,8% DSP e 0,8%probucol. A solução foi, então, carregada com 20 mL desalmoura a 0,5%, e aquecida a 50°C. 0,275 mL (0,275 mmol)de NaOH 1 N foram adicionados à mistura. Após 30 min amistura foi deixada sedimentar e as camadas foramanalisadas. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 98,3% MSP, 0,2% DSP e 1,6% probucol, e a camadaaquosa continha 28,5% MSP e 71,4% DSP.

As camadas foram separadas. 9 g de acetona e 20 mL deágua foram adicionados à solução orgânica, a 50°C. Análisevia HPLC indicou que a camada orgânica continha 98,8% MSP,0,04% DSP e 1,2% probucol, e a camada aquosa continha 88,1%MSP e 11,9% DSP.

As camadas foram separadas. 9 g de acetona e 2 0mL de água e 0,275 mL (0,275 mmol) de HC1 1 N foramadicionados à solução orgânica, a 50°C. Após 30 min ascamadas foram separadas e a solução orgânica, a 50°C, foilavada com 20 mL de água. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,4% MSP, 0,05% DSP e 1,5%probucol.

Acetona foi destilada da fase orgânica, a 75°C. Amistura foi, então, resfriada a 0°C durante 1 hora, emantida a 0°C por 1 hora. A suspensão resultante foifiltrada e lavada com 20 g de heptanos frios, para produzir4,5 9 g (92%) de MSP, na forma de um sólido cristalinobranco. Análise via HPLC indicou que o sólido continha99,8% MSP, 0,04% DSP e 0,11% probucol.

Exemplo 43

Ex-43: Um frasco de 250 mL e fundo redondo, equipadocom uma barra de agitação e um borbulhador de N2 foicarregado com 5 g de MSP, 50 mg de DSP, 50 mg de probucol,4 0 g de heptanos, 5 g de acetato de etila e 18 g deacetona. Análise via HPLC da solução resultante indicou97,9% MSP, 1,1% DSP e 0,8% probucol. A solução foi, então,carregada com 20 mL de salmoura a 0,5%, e agitada por 1hora. Análise via HPLC da solução resultante indicou 97,7%MSP, 1,2% DSP e 0,9% probucol, e que que a fase aquosacontinha 100% MSP. 0,275 mL (0,275 mmol) de NaOH 1 N foramadicionados à mistura e esta foi aquecida a 50°C. Após 3 0min a mistura foi deixada sedimentar e as camadas foramanalisadas. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 98,2% MSP, 0,3% DSP e 1,3% probucol, e que acamada aquosa continha 22% MSP e 78% DSP.

As camadas foram separadas. 9 g de acetona e 20 mL desalmoura a 0,5% e 0,275 mL (0,275 mmol) de HCL 1 N foramadicionados à solução orgânica, a 50°C. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 98,3% MSP, 0,10% DSPe 1,3% probucol, e que que a fase aquosa continha 53% MSPe 47% DSP. 9 g de acetona, 20 mL de água e 0,275 mL (0,275mmol) de HCL 1 N foram adicionados à solução orgânica, a50°C. Após 3 0 min as camadas foram separadas e a soluçãoorgânica, a 50°C, foi lavada com 20 mL de água. Análise viaHPLC indicou que a camada orgânica continha 98,3% MSP,0,11% DSP e 1,4% probucol.

As camadas foram separadas. Acetona foi destilada dafase orgânica, a 75°C. A mistura foi, então, resfriada à0°C durante 45 min, e mantida a 0°C por 1 hora. A suspensãoresultante foi filtrada e enxaguada por duas vezes com 20 gde heptanos frios. Análise via HPLC indicou que o sólidocontinha 99,7% MSP, 0,12% DSP e 0,14% probucol.

Exemplo 44

Ex-44: Um frasco de 250 mL e fundo redondo, equipadocom uma barra de agitação e um borbulhador de N2 foicarregado com 5 g de MSP, 50 mg de DSP, 50 mg de probucol,35 g de heptanos, 10 g de acetato de etila e 18 g deacetona. Análise, via HPLC, da solução resultante indicou97,6% MSP, 0,9% DSP e 1,2% probucol. A solução foi, então,aquecida a 50°C, e mantida por 1 hora. Análise via HPLC dasolução resultante indicou 97,7% MSP, 1,2% DSP e 0,9%probucol. A solução foi, então, carregada com 20 mL desalmoura a 0,5%, e agitada por 1 hora. Análise via HPLC dasolução resultante indicou que a camada orgânica continha97,5% MSP, 1,2% DSP e 1,1% probucol, e que a camada aquosacontinha 100% MSP. 0,275 mL (0,275 mmol) de NaOH 1 N foramadicionados à mistura. Após 3 0 min a mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 98,4% MSP, 0,2% DSPe 1,3% probucol, e que a camada aquosa continha 37% MSP e 63% DSP.

As camadas foram separadas. 9 g de acetona e 20 mLsalmoura a 0,5% foram adicionados à solução orgânica, a50°C. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 98,4% MSP, 0,1% DSP e 1,3% probucol, e que acamada aquosa continha 66% MSP e 34% DSP.

As camadas foram separadas. 9 g de acetona e 20 mL desalmoura a 0,5% e 0,275 mL (0,275 mmol) de HCL 1 N foramadicionados à solução orgânica, a 50°C. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 98,4% MSP, 0,1% DSPe 1,3% probucol, e que a camada aquosa continha 66% MSP e34% DSP.

As camadas foram separadas. 9 g de acetona e 20 mL desalmoura a 0,5% e 0,275 mL (0,275 mmol) de HCL 1 N foramadicionados à solução orgânica, a 50°C. Após 1,5 horas asfases foram separadas e a solução orgânica foi lavada com20 mL de água. Análise via HPLC indicou que a camadaorgânica continha 98,4% MSP, 0,1% DSP e 1,3% probucol.Exemplo 4 5

Ex-45: Um frasco de 250 mL e fundo redondo, equipadocom uma barra de agitação e um borbulhador de N2 foicarregado com 5 g de MSP, 50 mg de DSP, 50 mg de probucol,22,5 g de heptanos, 22,5 g de acetato de etila e 18 g deacetona. Análise, via HPLC, da solução resultante indicou97,2% MSP, 1,1% DSP e 1,4% probucol. A solução foi aquecidaa 50°C, e mantida por 1 hora. Análise, via HPLC, indicouque a camada orgânica confinha 97,1% MSP, 1,1% DSP e 1,5%probucol. A solução foi, então, carregada com 20 mL desalmoura a 0,5%, e agitada por 1 hora. Análise via HPLC dasolução resultante indicou que a camada orgânica continha97,5% MSP, 1,2% DSP e 1,1% probucol, e que a camada aquosacontinha 100% MSP. 0,275 mL (0,275 mmol) de NaOH 1 N foramadicionados à mistura. Após 30 min a mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 97,9% MSP, 0,4% DSPe 1,4% probucol, e que a camada aquosa continha 16% MSP e84% DSP.As camadas foram separadas. 9 g de acetona e 20 mLsalmoura a 0,5% foram adicionados à solução orgânica, a50°C. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 98,0% MSP, 0,2% DSP e 1,5% probucol, e que acamada aquosa continha 39% MSP e 61% DSP.

As camadas foram separadas. 9 g de acetona e 20 mL desalmoura a 0,5% e 0,275 mL (0,275 mmol) de HCL 1 N foramadicionados à solução orgânica, a 50°C. Análise via HPLC,após 30 min, indicou que a camada orgânica continha 98,0%MSP, 0,2% DSP e 1,5% probucol.

Exemplo 46

Ex-46: Um frasco de 250 mL e fundo redondo, equipadocom uma barra de agitação e um borbulhador de N2 foicarregado com 5 g de MSP, 50 mg de DSP, 50 mg de probucol,10 g de heptanos, 35 g de acetato de etila e 18 g deacetona. Análise, via HPLC, da solução resultante indicou97,0% MSP, 1,2% DSP e 1,5% probucol. A solução foi aquecidaa 50°C e mantida por 1 hora. Análise via HPLC da soluçãoresultante indicou que a camada orgânica continha 97,0%MSP, 1,2% DSP e 1,5% probucol. A solução foi, então,carregada com 20 mL de salmoura a 0,5% e agitada por 1hora. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 97,0% MSP, 1,2% DSP e 1,5% probucol, e que acamada aquosa continha 100% MSP. 0,275 mL (0,275 mmol) deNaOH 1 N foram adicionados à mistura. Após 3 0 min a misturafoi deixada sedimentar e as camadas foram analisadas.

Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha97,4% MSP, 0,8% DSP e 1,5% probucol, e que a camada aquosacontinha 14% MSP e 86% DSP.

As camadas foram separadas. 9 g de acetona e 20 mLsalmoura a 0,5% foram adicionados à solução orgânica, a50°C. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 97,6% MSP, 0,6% DSP e 1,5% probucol, e que acamada aquosa continha 32% MSP e 68% DSP.

As camadas foram separadas. 9 g de acetona e 20 mL desalmoura a 0,5% e 0,275 mL (0,275 mmol) de HCL 1 N foramadicionados à solução orgânica, a 50°C. Análise via HPLC,após 30 min, indicou que a camada orgânica continha 97,6%MSP, 0,6% DSP e 1,5% probucol.

Exemplo 47

Ex-47A: Um balão de ensaio de 500 mL, com fundoredondo e duas bocas, equipado com um funil de adição, umsensor de temperatura e um borbulhador de N2, foi carregadocom 40,0 g (77,4 mmol) de probucol e 80 mL de THF anidro. Aessa solução foram adicionados 78,8 mL (156 mmol, 2,02 eq)de cloreto de benzil-magnésio em THF, a uma taxa que atemperatura foi mantida entre 40-50°C. Após a adição sercompletada, a temperatura da mistura foi ajustada para 41°Ce uma solução de 8,5 g (85,1 mmol, 1,1 eq) de anidridosuccínico em 85,9 g de THF anidro foi adicionada, durantemin. A temperatura, durante a adição, foi mantida entre40-45°C. Após a adição ter sido completada, a misturareacional foi agitada durante 37 min. Análise por HPLCindicou 58,4% MSP, 11,8% DSP e 27,5% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 50 g(184 mol) de HC1 4 N e 74,2 g de água a 40-50°C. Após otérmino da reação, a mistura reacional foi resfriada àté20°C e as fases foram separadas. A camada orgânica foilavada com 80 g de salmoura a 3%. A camada orgânica foilavada uma segunda vez com 81,7 g de salmoura a 3%, e entãotratada com 19,0 mL (95,1 mmol) de NaOH 5 N e 100 ml desalmoura a 10%. A mistura reacional foi agitada a 20°C, por30 min, e as camadas foram separadas (o pH da camada aquosaera 12,4).

A camada orgânica foi concentrada a 110,3 g pordestilação a 90°C. Após o carregamento de 115,8 g deheptanos, a camada orgânica foi concentrada a 99,5 g pordestilação a 90°C. 129,0 g de heptanos foram adicionados, ea lama resultante foi lentamente resfriada à 20°C e agitadapor uma hora adicional. A lama foi filtrada e, então,lavada com 50,0 g de heptanos. A torta foi lavada umasegunda vez com 50,0 g de heptanos. Um total de 57,4 g detorta foi coletado. Análise via HPLC indicou 81,9% MSP,16,3% DSP e 0,7% probucol. Análise via HPLC, do filtrado,indicou 0,1% MSP e 99,7% probucol.

Ex-47B: Um balão de ensaio de 1 L, com fundo redondo,equipado com uma barra de agitação e um borbulhador de N2,foi carregado com 57,4 g da torta de sal sódico de MSP/DSP(contendo água e heptanos), obtida em Ex-47A. Acetato deetila (206,6 g) foi, então, adicionado, e a lama resultantefoi aquecida a 70°C, por cerca de 1 hora. A mistura foiresfriada à 25°C e mantida por 1 hora. A lama foi filtradae lavada com 3 0 mL de acetato de etila. A composição datorta, via HPLC, era 5,8% MSP e 94,2% DSP. A composição dacombinação de filtrado e líquido de enxágüe era 97,7% MSP,1,0% DSP e 1,3% probucol.

O peso estimado de MSP na filtrado era 28,0 g (45,1mmol), assumindo um rendimento de 58,4% de MSP a partir deprobucol, até este ponto no processo. A mistura foi, então,completamente acidifcada atrvés da adição de 13,48 g deNaCl 4 N, e 42 mL de água. Após agitação por 15 min, a25°C, a fase aquosa foi removida (pH da camada aquosa eraentre 1 e 2) . A fase orgânica foi lavada com 53 mL de água(pH da camada aquosa era entre 2 e 3) . Análise via HPLCindicou 97,0% MSP, 1,0% DSP e 1,8% probucol.

Ex-47C: 81,88 g da solução orgânica (contendo 9,24 gMSP) , obtidos em Ex-47B, foram carregados em um frasco defundo redondo, de 250 mL, e cerca de 2/3 do solvente foramremovidos por destilação a vácuo a 60°C (47,6 kPa - 350mmHg). A mistura foi diluída ao volume original comheptanos novos e a destilação foi repetida. Heptanos foram,então, adicionados para se obter uma solução 12%, em peso,de MSP (15,0 mmol). Análise de cromatografia gasosa indicouque a concentração de acetato de etila era 6%, em peso,relativamente aos heptanos.

A solução de MSP ácido livre/heptanos foi, então,aquecida a 50°C. 26,4 g de acetona, 33 g de salmoura a0.5%, e 0,62 mL (0,62 mmol) de NaOH 1 N foram adicionados àsolução. Após 15 min a mistura foi deixada sedimentar e ascamadas foram analisadas. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 97,0% MSP, 0,99% DSP e 1,8%probucol, e que a camada aquosa continha 73% MSP e 27% DSP.

O pH da camada aquosa era 6,14.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,413 mL (0,413mmol, 1,03 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados,enquanto a mistura era agitada, a 50°C. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 97,1% MSP, 0,90% DSPe 1,8% probucol, e que a camada aquosa continha 51% MSP e42% DSP. O pH da camada aquosa era 6,82.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,62 mL (0,62mmol, 1,65 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados,enquanto a mistura era agitada, a 50°C. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 97,9% MSP, 0,31% DSPe 1,8% probucol, e que a camada aquosa continha 24,5% MSP e67,6% DSP. O pH da camada aquosa era 7,58.

As camadas foram separadas. 13,2 g de acetona e 33 gde salmoura a 0.5% foram adicionados à solução orgânica, a50°C. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 98,0% MSP, 0,2% DSP e 1,8% probucol, e que acamada aquosa continha 44% MSP, 51% DSP e 0% probucol. O pHda camada aquosa era 7,32.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,10 mL (0,10mmol, 1,75 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,1% MSP, 0,14% DSP e 1,81%probucol, e que a camada aquosa continha 39% MSP, 56% DSP e0% probucol. O pH da camada aquosa era 7,61.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,413 mL (0,413mmol, 2,16 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados, e amistura foi agitada a 50°C. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,6% MSP, 0,05% DSP e 1,36%probucol, e que a camada aquosa continha 39% MSP e 56% DSP.

EXEMPLO 48

Ex-48: 86,91 g da solução orgânica (contendo 9,8 gMSP), obtidos em Ex-47B, foram lavados com 19 g de água. Ascamadas foram separadas. A fase orgânica foi, então,carregada em um frasco de fundo redondo, de 250 mL, e cercade 2/3 do solvente foram removidos por destilação a vácuo a60°C (46,7 kPa - 350 mmHg). A mistura foi diluída ao volumeoriginal com heptanos novos e a destilação foi repetida.Heptanos foram, então, adicionados para se obter umasolução 12%, em peso, de MSP (15,91 mmol) . Análise porcromatografia gasosa indicou que a concentração de acetatode etila era cerca de 5%, em peso, relativamente aosheptanos.

A solução de MSP ácido livre/heptanos foi, então,aquecida a 50°C. 28 g de acetona, 35 g de salmoura a 0.5%,e 0,62 mL (0,62 mmol) de NaOH 1 N foram adicionados àsolução. Após 15 min a mistura foi deixada sedimentar e ascamadas foram analisadas. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 97,2% MSP, 0,99% DSP e 1,6%probucol, e que a camada aquosa continha 65% MSP e 35% DSP.O pH da camada aquosa era 6,14.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,62 mL (0,62mmol, 1,24 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados,enquanto a mistura era agitada, a 50°C. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 97,7% MSP, 0,79% DSPe 1,40% probucol. O pH da camada aquosa era 7,04.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,207 mL (0,207mmol, 1,45 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados,enquanto a mistura era agitada, a 50°C. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 97,5% MSP, 0,52% DSPe 1,85% probucol, e que a camada aquosa continha 17,2% MSPe 79,9% DSP. O pH da camada aquosa era 7,34.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,413 mL (0,413mmol, 1,86 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados,enquanto a mistura era agitada, a 50°C. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 98,1% MSP, 0,18% DSPe 1,66% probucol, e que a camada aquosa continha 29,70% MSPe 63,18% DSP. O pH da camada aquosa era 7,73.As camadas foram separadas. 14 g de acetona e 35 g desalmoura a 0.5% foram adicionados à solução orgânica, a50°C. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 98,0% MSP, 0,07% DSP e 1,87% probucol, e que acamada aquosa continha 55% MSP e 41% DSP. O pH da camadaaquosa era 7,69.EXEMPLO 49

Ex-49: 77,75 g da solução orgânica (contendo 8,78 gMSP), obtidos em Ex-47B, foram lavados com 17 g de salmouraa 3%. As camadas foram separadas. A solução orgânica foi,então, carregada em um frasco de fundo redondo, de 250 mL,e cerca de 2/3 do solvente foram removidos por destilação avácuo a 60°C (46,7 kPa - 350 mmHg) . A mistura foi diluídaao volume original com heptanos novos e a destilação foirepetida. Heptanos foram, então, adicionados para se obteruma solução 12%, em peso, de MSP (14,27 mmol). Análise porcromatografia gasosa indicou que a concentração de acetatode etila era cerca de 3%, em peso, relativamente aosheptanos.

A solução de MSP ácido livre/heptanos foi, então,aquecida a 50°C. 25 g de acetona, 31,4 g de salmoura a0.5%, e 0,62 mL (0,62 mmol) de NaOH 1 N foram adicionados àsolução. Após 15 min a mistura foi deixada sedimentar e ascamadas foram analisadas. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 97,1% MSP, 0,98% DSP e 1,76%probucol, e que a camada aquosa continha 83% MSP e 17% DSP.O pH da camada aquosa era 6,27.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,62 mL (0,62mmol, 1,24 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados,enquanto a mistura era agitada, a 50°C. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 97,7% MSP, 0,51% DSPe 1,67% probucol, e que a camada aquosa conitnha 30% MSP e62% DSP. O pH da camada aquosa era 7,25.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,413 mL (0,413mmol, 1,65 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados,enquanto a mistura era agitada, a 50°C. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 98,1% MSP, 0,15% DSPe 1,72% probucol, e que a camada aquosa continha 32% MSP e60% DSP. O pH da camada aquosa era 7,69.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,413 mL (0,413mmol, 2,06 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados,enquanto a mistura era agitada, a 50°C. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 98,0% MSP, 0,10% DSPe 1,86% probucol, e que a camada aquosa continha 59% MSP e36% DSP. O pH da camada aquosa era 7,89.

Sem que as camadas fossem separadas, 0,413 mL (0,413mmol, 2,48 mmol totais) de NaOH 1 N foram adicionados,enquanto a mistura era agitada, a 50°C. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 98,1% MSP, 0,08% DSPe 1,77% probucol, e que a camada aquosa continha 82% MSP e16% DSP. O pH da camada aquosa era 7,93.

EXEMPLO 50

Ex-50A: Um balão de ensaio de 1 L, com fundo redondo eduas bocas, equipado com um funil de adição, um sensor detemperatura e um borbulhador de N2, foi carregado com 80,0g (155 mmol) de probucol e 160 mL de THF anidro. A essasolução foram adicionados 157 mL (313 mmol, 2,02 eq) decloreto de benzil-magnésio em THF 2,0 M, a uma taxa que atemperatura foi mantida entre 40-51°C. Após a adição sercompletada, a temperatura da mistura foi ajustada para 41°Ce uma solução de 17 g (170 mmol, 1,1 eq) de anidridosuccínico em 175 g de THF anidro foi adicionada, durante 3 0min. A temperatura, durante a adição, foi mantida entre 4 0-45 °C. Após a adição ter sido completada, a misturareacional foi agitada durante 45 min. Análise por HPLCindicou 58,4% MSP, 13,8% DSP e 27,1% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 98,2g (370 mol) de HC1 4 N e 148,2 g de água a 40-50°C. Após otérmino da reação, a mistura reacional foi resfriada àté20°C e as fases foram separadas. A camada orgânica foilavada com 160 g de água. A camada orgânica foi lavada umasegunda vez com 160 g de água. Análise via HPLC, da faseorgânica (420,3 g) indicou 57,4% MSP, 12,4% DSP e 27,7%probucol.

Ex-50B: 119,72 g da solução orgânica obtida em Ex-50Aforam carregados em um frasco de 25 0 mL, de fundo redondo,e então tratados com 8,55 (36,24 mmol) de NaOH 5 N e 45 mLde salmoura a 10%. Análise via HPLC indicou que a camadaorgânica continha 58% MSP, 11,9% DSP e 27% probucol, e quea camada aquosa continha 15% MSP e 82% DSP. O pH da camadaaquosa era 7,69.

EXEMPLO 51

Ex-51: 110,81 g da solução orgânica obtida em Ex-50Aforam carregados em um frasco de 250 mL, de fundo redondo,e, então, tratados com 11,9 (50,32 mmol) de NaOH 5 N e 45mL de salmoura a 10%. Análise via HPLC indicou que a camadaorgânica continha 58,5% MSP, 12,2% DSP e 28,2% probucol, eque a camada aquosa continha 39,4% MSP, 44,0% DSP e 14,7%probucol. O pH da camada aquosa era 12,93.

EXEMPLO 52Ex-52: 112,03 g da solução orgânica obtida em Ex-50Aforam carregados em um frasco de 250 mL, de fundo redondo,e então tratados com 16,0 (67,83 mmol) de NaOH 5 N e 45 mLde salmoura a 10%. Análise via HPLC indicou que a camadaorgânica continha 58,5% MSP, 12,2% DSP e 28,2% probucol, eque a camada aquosa continha 57,5% MSP, 16,4% DSP e 24,5%probucol. O pH da camada aquosa era 13,35.

EXEMPLO 53

Ex-53: 63,6 g da solução orgânica obtida em Ex-50Aforam concentrados via destilação a 70°C para remover otetrahidrofurano e, então, diluídos com heptanos ao volumeoriginal. A solução resultante foi novamente concentrada a1/5 do volume, a 70°C, e diluída ao volume original comheptanos. A lama resultante foi resfriada à 50°C efiltrada. Análise, via HPLC, da torta indicou que elacontinha 42% MSP, 38% DSP e 17% probucol, e que o filtradocontinha 64% MSP, 1,5% DSP e 31% probucol. A torta foisuspensa em heptanos novos, a 50°C por 1 hora, e filtrada.Análise, via HPLC, da torta indicou que ela continha 22%MSP, 71% DSP e 6% probucol, e que o filtrado continha 65%MSP, 0,4% DSP e 33% probucol. A torta foi suspensa emheptanos novos, a 50°C por 1 hora, e filtrada. Análise viaHPLC da torta indicou 16% MSP e 84% DSP. Os filtrados foramcombinados e resfriados a 5°C, sem agitação. Após 1 hora asuspensão foi filtrada. Análise, via HPLC, da torta indicou86,0% MSP, 1,8% DSP e 9,3% probucol, e que o filtradocontinha 16% MSP, 0,4% DSP e 84% probucol.

EXEMPLO 54

Ex-54: 1/3 da solução orgânica obtida em obtida em Ex-50B foi concentrado por destilação a 90°C, e depois diluídoao volume original com tolueno. Após envelhecimento a 50°Cpor 1 hora, a lama resultante foi filtrada. Análise, viaHPLC, da torta indicou 1,5% MSP, 98,3% DSP e 0,16%probucol. Análise via HPLC do filtrado indicou 65,5% MSP,1,7% DSP e 31,4% probucol.

EXEMPLO 55

Ex-55: 1/3 da solução orgânica obtida em obtida em Ex-51 foi concentrado por destilação a 90°C, e depois diluídoao volume original com tolueno. Após envelhecimento a 50°Cpor 1 hora, a lama resultante foi filtrada. Análise, viaHPLC, da torta indicou 2,7% MSP, 97,0% DSP e 0,4% probucol.Análise via HPLC do filtrado indicou 64,6% MSP, 3,3% DSP e31,8% probucol.

EXEMPLO 56

Ex-56: 1/3 da solução orgânica obtida em obtida em Ex-52 foi concentrado por destilação a 90°C, e depois diluídoao volume original com tolueno. Após envelhecimento a 50°Cpor 1 hora, a lama resultante foi filtrada. Análise, viaHPLC, da torta indicou 1,4% MSP e 98,6% DSP. Análise viaHPLC do filtrado indicou 66,2% MSP, 1,4% DSP e 32,2%probucol.

EXEMPLO 57

Ex-57A: 1/3 da solução orgânica obtida em obtida emEx-50B foi concentrado por destilação a 90°C, e depoisdiluído ao volume original com heptano. Após envelhecimentoa 0°C por 1 hora, a lama resultante foi filtrada. Análise,via HPLC, da torta indicou 76% MSP, 19,8% DSP e 1,5%probucol. Análise via HPLC do filtrado indicou 32,0% MSP,0,13% DSP e 67,6% probucol.

Ex-57B: 2 g de torta obtidos em Ex-57A foramadicionados a 10 mL de tolueno e a suspensão resultante foiaquecida a 50°C. Após uma hora a suspensão foi filtrada.Análise, via HPLC, da torta indicou 17% MSP, 82% DSP e 0,3%probucol. Análise via HPLC do filtrado indicou 93% MSP,2,4% DSP e 2,1% probucol.

EXEMPLO 58

Ex-58A: 1/3 da solução orgânica obtida em obtida emEx-51 foi concentrado por dest ilação a 90°C, e depoisdiluído ao volume original com heptano. Após envelhecimentoa 0°C por 1 hora, a lama resultante foi filtrada. Análise,via HPLC, da torta indicou 82,0% MSP, 17,0% DSP e 0,5%probucol. Análise via HPLC do filtrado indicou 0,16% MSP e99,7% probucol.

Ex-58B: 2 g de torta obtidos em Ex-58A foramadicionados a 10 mL de tolueno e a suspensão resultante foiaquecida a 50°C. Após uma hora a suspensão foi filtrada.Análise, via HPLC, da torta indicou 33,3% MSP, 66,6% DSP e0,1% probucol. Análise via HPLC do filtrado indicou 97,7%MSP, 1,6% DSP e 0,5% probucol.

EXEMPLO 59

Ex-59A: 1/3 da solução orgânica obtida em Ex-52 foiconcentrado por destilação a 90°C, e depois diluído aovolume original com heptano. Após envelhecimento a 0°C por1 hora, a lama resultante foi filtrada. Análise, via HPLC,da torta indicou 83,0% MSP, 16,9% DSP e 0,14% probucol.Análise via HPLC do filtrado indicou 99,7% probucol.

Ex-59B: 2 g de torta obtidos em Ex-59A foramadicionados a 10 mL de tolueno e a suspensão resultante foiaquecida a 50°C. Após uma hora a suspensão foi filtrada.Análise, via HPLC, da torta indicou 12,5% MSP e 87,5% DSP.Análise via HPLC do filtrado indicou 96,7% MSP, 2,9% DSP e0,3% probucol.

EXEMPLO 60

Ex-60: 1/3 da solução orgânica obtida em Ex-50B foiconcentrado por destilação a 90°C, e depois diluído aovolume original com acetato de isopropila. Apósenvelhecimento a 25°C por 1 hora, a lama resultante foifiltrada. Análise, via HPLC, da torta indicou 0,8% MSP,98,9% DSP e 0,2% probucol. Análise via HPLC do filtradoindicou 66,0% MSP, 1,3% DSP e 32,0% probucol.

EXEMPLO 61

Ex-61: 1/3 da solução orgânica obtida em Ex-51 foiconcentrado por destilação a 90°C, e depois diluído aovolume original com acetato de isopropila. Apósenvelhecimento a 25°C por 1 hora, a lama resultante foifiltrada. Análise, via HPLC, da torta indicou 0,7% MSP,99,0% DSP e 0,2% probucol. Análise via HPLC do filtradoindicou 66,5% MSP, 0,5% DSP e 32,7% probucol.

EXEMPLO 62

Ex-62: 1/3 da solução orgânica obtida em Ex-52 foiconcentrado por destilação a 90°C, e depois diluído aovolume original com acetato de isopropila. Apósenvelhecimento a 25°C por 1 hora, a lama resultante foifiltrada. Análise, via HPLC, da torta indicou 2,7% MSP,96,8% DSP e 0,4% probucol. Análise via HPLC do filtradoindicou 66,8% MSP, 0,4% DSP e 32,6% probucol.

EXEMPLO 63

Ex-63: 2g de torta obtidos em Ex-57A foramadicionados a 10 mL de acetato de isopropila e a suspensãoresultante foi aquecida a 80°C. Após uma hora a suspensãofoi resfriada à 25°C, envelhecida por 1 hora e filtrada.Análise, via HPLC, da torta indicou 18,8% MSP, 80,7% DSP e0,5% probucol. Análise via HPLC do filtrado indicou 94%MSP, 1,0% DSP e 2,9% probucol.

EXEMPLO 64

Ex-64: 2 g de torta obtidos em Ex-58A foramadicionados a 10 mL de acetato de isopropila e a suspensãoresultante foi aquecida a 80°C. Após uma hora a suspensãofoi resfriada à 25°C, envelhecida por 1 hora e filtrada.Análise, via HPLC, da torta indicou 3,8% MSP e 96,2% DSP.Análise via HPLC do filtrado indicou 98,0% MSP, 0,5% DSP e0,5% probucol.

EXEMPLO 65

Ex-65: 2 g de torta obtidos em Ex-58A foramadicionados a 10 mL de acetato de isopropila e a suspensãoresultante foi aquecida a 8 0°C. Após uma hora a suspensãofoi resfriada à 25°C, envelhecida por 1 hora e filtrada.Análise, via HPLC, da torta indicou 5,8% MSP e 94,1% DSP.Análise via HPLC do filtrado indicou 99,0% MSP, 0,6% DSP e0,2% probucol.

Exemplo 66

Ex-66A: Um balão de ensaio de 1 L, com fundo redondo eduas bocas, equipado com um funil de adição, um sensor detemperatura e um borbulhador de N2, foi carregado com 8 0,0g (155 mmol) de probucol e 160 mL de THF anidro. A essasolução foram adicionados 157 mL (313 mmol, 2,0 eq) decloreto de benzil-magnésio em THF 2,0 M, a uma taxa que atemperatura foi mantida entre 40-51°C. Após a adição sercompletada, a temperatura da mistura foi ajustada para 41 °Ce uma solução de 17,0 g (17 0 mmol, 1,1 eq) de anidridosuccínico em 181 g de THF anidro foi adicionada, durante 30min. A temperatura, durante a adição, foi mantida entre 40-45 °C. Após a adição ter sido completada, a misturareacional foi agitada durante 20 min. A análise por HPLC,indicou 57,8% MSP, 11,3% DSP e 28,6% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 98,2g (3 70 mmol) de HC1 4 N e 148,2 g de água a 40-50°C. Após otérmino da reação, a mistura reacional foi resfriada àté20°C e as fases foram separadas. A camada orgânica foilavada com 160 g de água. A camada orgânica foi lavada umasegunda vez com 160 g de água. Análise via HPLC da camadaorgânica (423,79 g) indicou 57,7% MSP, 11,3% DSP e 28,6%probucol.

Ex-66B: 197,97 g da solução orgânica obtida em Ex-66Aforam carregados em um frasco de 500 mL e fundo redondo e,então, tratados com 16,6 g (70,12 mmol) de NaOH 5 N e 100mL de salmoura a 10%. Análise via HPLC indicou que a camadaorgânica continha 58,0% MSP, 11,2% DSP e 28,6% probucol, eque a camada aquosa continha 22,7% MSP, 67,6% DSP e 7,6%probucol. O pH da camada aquosa era 7,86.

Ex-66C: 1/2 da fase orgânica obtida em Ex-66B foicarregada em um frasco de fundo redondo e 500 mL, e cercade 2/3 do solvente foram removidos por destilação a vácuo a90°C. A mistura foi diluída ao volume original com acetatode isopropila novo e a destilação foi repetida. Acetato deisopropila foi adicionado e a mistura foi, então, resfriadaà 25°C, mantida por 1 hora e, então, filtrada. Análise, viaHPLC, indicou que a torta 9,3% MSP, 8 9,4% DSP e 1,1%probucol, e que o filtrado continha 64,7% MSP e 0,55% DSP e33,8% probucol.EXEMPLO 67

Ex-67A: 1/2 da fase orgânica obtida em Ex-66B foicarregada em um frasco de fundo redondo e 500 mL, e cercade 2/3 do solvente foram removidos por destilação a vácuo a90°C. A mistura foi diluída ao volume original com heptanosnovos e a destilação foi repetida. Heptanos foramadicionados e a mistura foi, então, resfriada à 5°C por 1hora, mantida por 1 hora e, então, filtrada. Análise, viaHPLC, indicou que a torta continha 76% MSP, 19,8% DSP e1,5% probucol, e que o filtrado continha 6,9% MSP e 92,7%DSP.

Ex-67B: a torta obtida em Ex-67A foi aquecida emacetato de isopropila a 80°C, por 1 hora. Após resfriamentoa 25°C e envelhecimento por 2 horas, a suspensão foifiltrada. Análise, via HPLC, indicou que a torta continha28% MSP, 71% DSP e 0,8% probucol, e que o filtrado continha96% MSP e 0,7% DSP e 3% probucol.

Ex-68: 216,18 g da solução orgânica obtida em Ex-66Aforam carregados em um frasco de 500 mL e fundo redondo e,então, tratados com 37,64 g (159,51 mmol) de NaOH 5 N e 100mL de salmoura a 10%. Análise via HPLC indicou que a camadaorgânica continha 58,7% MSP, 11,5% DSP e 28,5% probucol, eque a camada aquosa continha 60,9% MSP, 2,2% DSP e 5,7%probucol. O pH da camada aquosa era 13,69.

Exemplo 69

Ex-69A: Um balão de ensaio de 1 L, com fundo redondo eduas bocas, equipado com um funil de adição, um sensor detemperatura e um borbulhador de N2, foi carregado com_80,0g (155 mmol) de probucol e 160 mL de THF anidro. A essasolução foram adicionados 157 mL (313 mmol, 2,0 eq) decloreto de benzil-magnésio em THF 2,0 M, a uma taxa que atemperatura foi mantida entre 40-51°C. Após a adição sercompletada, a temperatura da mistura foi ajustada para 41 °Ce uma solução de 17,0 g (170 mmol, 1,1 eq) de anidridosuccínico em 181 g de THF anidro foi adicionada, durante 30min. A temperatura, durante a adição, foi mantida entre 40-45 °C. Após a adição ter sido completada, a misturareacional foi agitada durante 1 hora. A análise por HPLC,indicou 56,6% MSP, 10,7% DSP e 30,1% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 98,1g (370 mmol) de HC1 4 N e 148,3 g de água a 40-50°C. Após otérmino da reação, a mistura reacional foi resfriada àté20°C e as fases foram separadas. A camada orgânica foilavada com 160 g de água. A camada orgânica foi lavada umasegunda vez com 160 g de água. Análise via HPLC da camadaorgânica (431,25 g) indicou 56,6% MSP, 10,7% DSP e 30,0%probucol.

Ex-69B: 215,33 g da solução orgânica obtida em Ex-69Aforam carregados em um frasco de 500 mL e fundo redondo e,então, tratados com 24,4 g (103,69 mmol) de NaOH 5 N e 100mL de salmoura a 10%. Análise via HPLC indicou que a camadaorgânica continha 56,8% MSP, 10,6% DSP e 31,1% probucol, eque a camada aquosa continha 30,6% MSP 6 65,0% DSP. O pH dacamada aquosa era 12,95.

As camadas foram separadas e a fase orgânica foicarregada em um frasco de 500 mL e fundo redondo, e cercade 2/3 do solvente foram removidos via destilação a vácuo,a 90°C. A mistura foi diluída ao volume original comheptanos novos, e a destilação foi repetida. Heptanos foramadicionados para produzir um peso final de 310 g. Apósresfriamento lento a temperatura ambiente e, após, 5°C, oprecipitado resultante foi envelhecido por 1 hora efiltrado. Análise via HPLC indicou que a torta continha83,7% MSP, 15,5% DSP e 0,6% probucol, e que o filtradocontinha 0,1% MSP e 99,6 DSP.

EXEMPLO 70

Ex-70A: 215,92 g da solução orgânica obtida em Ex-69Aforam carregados em um frasco de 500 mL e fundo redondo e,então, tratados com 21 g (89,13 mmol) de.NaOH 5 N e 100 mLde salmoura a 10%. Análise via HPLC indicou que a camadaorgânica continha 56,8% MSP, 10,6% DSP e 30,6% probucol, eque a camada aquosa continha 23,4% MSP e 74,1% DSP. O pH dacamada aquosa era 11,67.

As camadas foram separadas e a fase orgânica foicarregada em um frasco de 500 mL e fundo redondo, e cercade 2/3 do solvente foram removidos via destilação a vácuo,a 90°C. A mistura foi diluída ao volume original comheptanos novos, e a destilação foi repetida. Heptanos foramadicionados e a mistura foi, então, resfriada à 5°C, por 1hora, e mantida a 5°C por 2 horas. A suspensão resultantefoi filtrada e enxaguada com 200 mL de heptanos paraproduzir 60 g de torta salina de MSP/DSP. Análise via HPLCindicou que o sólido continha 81,4% MSP, 14,9% DSP e 2,9%probucol, e que o filtrado continha 0,2% MSP e 99,6%probucol.

Ex-70B: 44,77 g da torta de MSP/DSP (contendo heptanose água) , obtidos em Ex-70A e 225 mL de acetato de etilaforam carregados em um frasco de 500 mL e fundo redondo, eaquecidos a 7 0°C, e mantidos por 3 0 min. A mistura foiagitada a 25°C e foi mantida por 1,75 horas e, então,filtrada. Análise via HPLC indicou que a torta continha15,8% MSP, 83,9% DSP e 0,2% probucol, e que o filtradocontinha 97,7% MSP, 0,6% DSP e 1,3% probucol.

Exemplo 71

Ex-71: Um frasco de 250 mL, fundo redondo e duasbocas, equipado com um funil de adição, um sensor detemperatura e um borbulhador de N2, foi carregado com 20,0g (38,7 mmol) de probucol e 50 mL de THF anidro. A essasolução foram adicionados 25,8 mL (77,4 mmol, 2,0 eq) decloreto de metil-magnésio em THF 3,0 M, a uma taxa que atemperatura foi mantida entre 40-50°C. Após a adição sercompletada, a temperatura da mistura foi ajustada para 41°Ce uma solução de 3,68 g (36,8 mmol, 0,95 eq) de anidridosuccínico em 3 7,2 g de THF anidro foi adicionada, durante30 min. A temperatura, durante a adição, foi mantida entre40-45°C. Após a adição ter sido completada, a misturareacional foi agitada durante 60 min, a 45°C. A análise porHPLC, indicou 57,7% MSP, 15,1% DSP e 26,1% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 24,6g (98,4 mol) de HC1 4 N e 43,9 g de água a 40-50°C. Após otérmino da reação, a mistura reacional foi resfriada até20°C e as fases foram separadas. A camada orgânica foilavada com 4 0,5 g de salmoura a 3%. A camada orgânica foilavada uma segunda vez com 39,7 g de salmoura a 3%. A faseorgânica foi diluída com 82 g de EtOAc e concentrada sobpressão reduzida, a 90°C, até que cerca da metade dosolvente tivesse sido removida. 106 g de EtOAc foramadicionados e. a solução orgânica foi concentrada sobpressão reduzida, a 90°C, até que cerca da metade dosolvente tivesse sido removida. A mistura foi diluída com80 g de heptanos e a destilação foi repetida. Heptanosforam adicionados de forma se obter uma solução de MSP a12%, em peso (22,4 mmol).

A solução de heptanos foi transferida para um frascode fundo redondo e 500 mL, a aquecida a 50°C. A solução foitratada com 46,1 g de acetona, 41,1 g de salmoura a 0,5% e2,50 mL (12,5 mmol) d NaOH 5 N. Após agitação por 15 min, amistura foi deixada sedimentar e as camadas foramanalisadas. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 77,1% MSP, 2,1% DSP e 20,6% probucol, e que acamada aquosa continha 21,4% MSP e 73,5% DSP.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitratada com 35,1 g de acetona, 41,5 g de salmoura a 0,5% e0,22 mL (1,1 mmol, 13,6 mmol, totais) de NaOH 5 N. Apósagitação por 15 min, a 50°C, a mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 67,4% MSP, 0,15% DSPe 32,3% probucol, e que que a fase aquosa continha 37,7%MSP e 60,6% DSP.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitratada com 35,4 g de acetona, 41,1 g de salmoura a 0,5% e0,22 mL (1,1 mmol, 13,82 mmol, totais) de NaOH 1 N. Apósagitação por 15 min, a 50°C, a mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 67,1% MSP, 0,0% DSPe 32,8% probucol, e que a fase aquosa continha 83,0% MSP e9,8% DSP.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitransferida para um frasco de fundo redondo de 500 mL, eacidifiçada através da adição de 3,4 mL de HC1 4 N (13,7mmol) e 25,4 mL de água. Após agitação por 15 min, a 50°C,as camadas foram separadas e a camada orgânica foiconcentrada a metade do volume sob 46,7 kPa (350 mmHg) e70°C. Heptanos foram adicionados para se obter uma soluçãode MSP a 8%, em peso. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente e agitada por toda a noite. A suspensão resultantefoi filtrada, produzindo 12,2 g de MSP. Análise via HPLCindicou que o sólido continha 97,3% MSP, 0,03% DSP e 2,6%probucol.

Exemplo 72

Ex-72: Um balão de ensaio de 250 mL, fundoredondo e duas bocas, equipado com um funil de adição, umsensor de temperatura e um borbulhador de N2, foi carregadocom 20,0 g (38,7 mmol) de probucol e 50 mL de THF anidro. Aessa solução foram adicionados 25,8 mL (77,4 mmol, 2,0 eq)de cloreto de metil-magnésio em THF 3,0 M, a uma taxa que atemperatura foi mantida entre 40-50°C. Após a adição sercompletada, a temperatura da mistura foi ajustada para 41 °Ce uma solução de 3,68 g (36,8 mmol, 0,95 eq) de anidridosuccínico em 37,2 g de THF anidro foi adicionada, durante30 min. A temperatura, durante a adição, foi mantida entre40-45 °C. Após a adição ter sido completada, a misturareacional foi agitada durante 45 min, a 45°C. A análise porHPLC, indicou 54,8% MSP, 12,9% DSP e 31,2% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 24,6g (98,4 mol) de HC1 4 N e 39,6 g de água a 40-50°C. Após otérmino da reação, a mistura reacional foi resfriada até20°C e as fases foram separadas. A camada orgânica foilavada com 41,5 g de salmoura a 3%. A camada orgânica foilavada uma segunda vez com 38,7 g de salmoura a 3%. Acamada orgânica foi concentrada até que cerca de 2/3 dosolvente tivessem sido removidos, por destilação a vácuo, a90°C. A mistura foi diluída com 75 g de EtOAc e 50% dosolvente foram removidos sob pressão reduzida, a 90°C. 75 gde EtOAc foram adicionados e a solução orgânica foiconcentrada sob pressão reduzida, a 90°C. A mistura foidiluída ao volume original com heptanos novos e adestilação foi repetida. Heptanos foram, então, adicionadosde forma a se obter uma solução de MSP a 12%, em peso (21,1mmol).

A solução de heptanos foi transferida para um frascode fundo redondo e 500 mL, e aquecida a 50°C. A solução foitratada com 35,6 g de acetona, 4 0,6 g de salmoura a 0,5% e2,33 mL (11,7 mmol) de NaOH 5 N. Após agitação por 15 min,a 50°C, a mistura foi deixada sedimentar e as camadas foramanalisadas. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 63,1% MSP, 3,3% DSP e 33,4% probucol, e que acamada aquosa continha 17,8% MSP e 76,4% DSP.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitratada com 20,3 g de acetona, 41,3 g de salmoura a 0,5% e0,21 mL (1,05 mmol, 12,75 mmol totais) de NaOH 5 N. Apósagitação por 15 min, a 50°C, a mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 62,7% MSP, 0,77% DSPe 36,42% probucol, e que a camada aquosa continha 12,7% MSPe 85,0% DSP.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitratada com 18 g de acetona, 4 0,4 g de salmoura a 0,5% e0,21 mL (0,21 mmol, 12,96 mmol totais) de NaOH 1 N. Apósagitação por 15 min, a 50°C, a mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 63,41% MSP, 0,21%DSP e 36,3% probucol, e que a camada aquosa continha 30,2%MSP e 68,2% DSP.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitransferida para um frasco de fundo redondo de 500 mL,aquecida a 50°C, e acidifiçada através da adição de 3,2 mLde HC1 4 N (12,9 mmol) e 25,6 mL de água. Após agitação por15 min, a 50°C, a fase aquosa foi removida (pH da camadaaquosa era 1,25) e a camada orgânica foi lavada com 18,0 gde acetona e 26,0 g de água. Heptanos (100 g) foramadicionados à solução orgânica e ela foi, então,concentrada a metade do volume, a 70°C, sob 46.7 kPa (350mmHg). A solução foi diluída com heptanos para se obter umasolução de MSP a 8%, em peso (21,3 mmol). Análise por CGindicou que a concentração de acetona era menor do que 1%,em peso, relativamente aos heptanos.

A mistura foi, então, resfriada à temperatura ambientee agitada por 18 horas. A suspensão resultante foifiltrada, produzindo 11,5 g de MSP, na forma de um sólidocristalino branco (PF 146-148°C). Análise via HPLC indicouque o sólido continha 96,9% MSP, 0,4% DSP e 2,7% probucol.

Exemplo 73

Ex-73: Um balão de ensaio de 250 mL, fundo redondo eduas bocas, equipado com um funil de adição, um sensor detemperatura e um borbulhador de N2, foi carregado com 20,0g (38,7 mmol) de probucol e 50 mL de THF anidro. A essasolução foram adicionados 25,8 mL (77,4 mmol, 2,0 eq) decloreto de metil-magnésio em THF 3,0 M, a uma taxa que atemperatura foi mantida entre 40-50°C. Após a adição sercompletada, a temperatura da mistura foi ajustada para 41°Ce uma solução de 3,68 g (36,8 mmol, 0,95 eq) de anidridosuccínico em 37,2 g de THF anidro foi adicionada, durante30 min. A temperatura, durante a adição, foi mantida entre40-45°C. Após a adição ter sido completada, a misturareacional foi agitada durante 60 min, a 45°C.

A reação foi terminada através da lenta adição de 24,6g (98,4 mol) de HC1 4 N e 43,9 g de água a 40-50°C. Após otérmino da reação, a mistura reacional foi resfriada até20°C e as fases foram separadas. A camada orgânica foilavada com 4 0,5 g de salmoura a 3%. A camada orgânica foilavada uma segunda vez com 39,7 g de salmoura a 3%. Análisevia HPLC da camada orgânica indicou a presença de 53,9%MSP, 12,3% DSP e 32,9% probucol. A camada orgânica foidiluída com 95 g de heptanos e concentrada, a 90°C, até quecerca de metade do solvente tivesse sido removida. 100 g deheptanos foram carregados e a solução orgânica foiconcentrada, a 90°C, até que cerca de metade do solventetivesse sido removida. 100 g de heptanos foram adicionadose a solução orgânica foi concentrada, a 90°C, até que ametadde do solvente tivesse sido removida. Heptanos foramadicionados de forma a se obter uma solução de MSP a 12%,em peso (20,9 mmol). Análise por CG indicou que aconcentração de THF era 5,8%, em peso, relativamente aos heptanos.

A solução de heptanos foi transferida para um frascode fundo redondo e 500 mL, e aquecida a 50°C. A solução foitratada com 35,j_g de acetona, 3 9,8 g de salmoura a 0,5% e2,30 mL (11,5 mmol) de NaOH 5 N. Após agitação por 30 min,a 50°C, a mistura foi deixada separar e as camadas foramanalisadas. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 66,7% MSP, 3,35% DSP e 29,7% probucol, e que acamada aquosa continha 15,5% MSP, 78,5% DSP e 0,32probucol.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitratada com 19,5 g de acetona, 4 0,0 g de salmoura a 0,5% e1,00 mL (1,00 mmol, 12,5 mmol totais) de NaOH 1 N. Apósagitação por 30 min, a 50°C, a mistura foi deixada separaras fases e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 66,6% MSP, 0,86% DSPe 32,4% probucol, e que a camada aquosa continha 12,7% MSP,83,7% DSP e 1,6% probucol.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitratada com 19,5 g de acetona, 39,7 g de salmoura a 0,5% e1,21 mL (1,21 mmol, 13,71 mmol totais) de NaOH 1 N. Apósagitação por 30 min, a 50°C, a mistura foi deixada separaras fases e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 62,8% MSP, 0,03% DSPe 37% probucol, e que a fase aquosa continha 41,1% MSP,56,3% DSP e 1,4% probucol.

As camadas foram separadas e a solução orgânica foiconcentrada sob pressão reduzida a 90°C. 0 resíduo foidissolvido em 30,0 g de THF e 48,4 g de salmoura a 10%, empeso, foram adicionados. A esta solução, 6,3 mL (31,4 mmol,1,5 equiv) de NaOH 5 N foram carregados e a misturaresultante foi agitada por 3 0 min, a 25°C. A misturareacional foi tratada com 4 g de cloreto de sódio e agitadapor 15 min, a 25°C.

As camadas foram separadas e a solução orgânica foiconcentrada sob pressão reduzida, a 90°C. O resíduo foidiluído em uma solução a 12%, em peso, de heptanos eenvelhecida por 18 horas. 0 precipitado foi coletado porfiltração e análise via HPLC do sal de MSP indicou apresença de 98,8% MSP, 0,19% DSP e 0,94% probucol.

Exemplo 74

Ex-74A: Um balão de ensaio de 1 L, de fundo redondo eduas bocas, equipado com um funil de adição, um sensor detemperatura e um borbulhador de N2, foi carregado com 80,0g (155 mmol) de probucol e 160 mL de THF anidro. A essasolução foram adicionados 157 mL (313 mmol, 2,0 eq) decloreto de benzil-magnésio em THF 2,0 M, a uma taxa que atemperatura foi mantida entre 41-51°C. Após a adição sercompletada, a temperatura da mistura foi ajustada para 41°Ce uma solução de 17,1 g (171 mmol, 1,1 eq) de anidridosuccínico em 181 g de THF anidro foi adicionada, durante 30min. Durante a adição a temperatura foi mantida a 4 0-45°C.Após a adição ter sido completada, a mistura reacional foiagitada durante 45 min, a aproximadamente 41°C. A análisepor HPLC, indicou a presença de 12,9% DSP, 59,5% MSP e25,5% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 99,2g (377 mmol) de HCl 4 N e 150,1 g de água a 40-50°C. Após otérmino da reação, a mistura reacional foi resfriada àté20°C e as fases foram separadas. A camada orgânica foilavada com 152,1 g de salmoura a 3%. A camada orgânica foilavada uma segunda vez com 146,1 g de salmoura a 3% e acamada orgânica foi tratada com 41,2 mL (206 mmol, 1,5equiv) de NaOH 5 N e 200 mL de salmoura a 10%. A misturareacional foi agitada por 30 min, a 20°C, e as camadasforam separadas (o pH da camada aquosa era 12,5).A camada orgânica foi concentrada a 22,5 g pordestilação a 90°C e pressão atmosférica. Após a adição de255,5 g de heptanos, a camada orgânica foi concentrada a216,2 g por destilação a 90°C, e pressão atmosférica. 245,5g de heptanos foram adicionados a 90°C e a lama foiresfriada à 20°C, com agitação. Após 1 hora a lama foifiltrada e lavada com 78 g de heptanos. A torta foi lavadauma segunda vez com 65,8 g de heptanos. Um total de 143 gde torta salina de sódio MSP/DSP foram coletados; análisevia HPLC da camada orgânica indicou 17,9% MSP, 81,5% DSP e0,51% probucol.

Ex-74B: 10,0 g da torta salina de sódio de MSP/DSP(contendo água e heptanos), obtidos em Ex-74A, 33,4 g deheptanos, 9,2g de acetona e 10,4 de acetona foramcarregados em um frasco de 100 mL e fundo redondo. Amistura resultante foi tratada com 1,3 mL (5,2 mmol) de HCl4 N e agitada por 30 min, a 50°C. A mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCda camada orgânica indicou 97,8% MSP, 1,47% DSP e 0,72%probucol, e que a camada aquosa continha 59,76% MSP e 40,2%DSP.

EXEMPLO 75

Ex-75: Um frasco de 100 mL, de fundo redondo, foicarregado com 10,0 g da torta salina de sódio de MSP/DSP(contendo com água e heptanos), obtida em Ex-74A, e 15,0 mLde THF. Esta solução foi tratada com 6,3 g de água, 2,6 mLde HCL 4 N (10,4 mmol) e agitada a temperatura ambiente por1 hora. As camadas foram separadas e a solução orgânica foilavada, por duas vezes, com 8,0 g de salmoura a 10%.Análise, por HPLC, da camada orgânica indicou 81,6% MSP,18,0% DSP e 0,4% probucol.

A solução orgânica foi diluída com 38,2 g de heptanose 2/3 do solvente foram destilados a 90°C, sob pressãoreduzida. A mistura foi diluída ao volume original comheptanos novos, e a destilação foi repetida por mais duasvezes. Análise por CG indicou que a concentração de THF eracerca de 5,9%, em peso, relativamente aos heptanos. Asolução orgânica foi destilada sob pressão reduzida, a90°C, até que um 1/4 do solvente foi removido. Heptanosforam adicionados de forma a se obter uma solução de MSP a9%, em peso, (6,49 mmol) e análise por CG indicou que aconcentração de THF era cerca de 1,1%, em peso,relativamente aos heptanos.

A solução de heptanos foi transferida para um frascode fundo redondo e 200 mL, e aquecida a 50°C. A solução foitratada com 9,2 g de acetona, 12,4 g de salmoura a 0,5% e0,58 mL (2,92 mmol) de NaOH 5 N. Após agitação por 15 min,a 50°C, a mistura foi deixada sedimentar e as camadas foramanalisadas. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 96,5% MSP, 2,8% DSP e 0,5% probucol, e que acamada aquosa continha 20,6% MSP e 79,1% DSP. A misturareacional foi tratada com uma quantidade adicional de 0,65mL (0,56 mmol, 3,48 mmol totais) de NaOH 1 N. Após agitaçãopor 15 min, a 50°C, a mistura foi deixada sedimentar, e ascamadas foram analisadas. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,1% MSP, 1,2% DSP e 0,5%probucol, e que a camada aquosa continha 38,3% MSP e 61,3%DSP.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitratada com 5,0 g de acetona, 12,5 g de salmoura a 0,5% e0,32 mL (0,32 mmol, 3,80 mmol totais) de NaOH 1 N. Apósagitação por 15 min, a 50°C, a mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 99,2% MSP, 0,12% DSPe 0,57% probucol, e que a camada aquosa continha 69,6% MSPe 29,9% DSP.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitratada com 5,0 g de acetona e 12,5 g de salmoura a 0,5%.Após agitação por 15 min, a 50°C, a mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 99,3% MSP e 0,59%probucol, e que a fase aquosa continha 78,5% MSP e 20,1%DSP.

EXEMPLO 7 6

Ex-76A: Um frasco de fundo redondo de 1 L foicarregado com 7 0 g de torta salina de sódio de MSP/DSP(contendo água e heptanos) , obtida em Ex-74A, e 110 mL deTHF. A solução foi tratada com 43,3 g de água, 37 mL de HCL4 N (14 8 mmol), 60g de salmoura a 10% e agitada por 1 hora,a 25°C.

As camadas foram separadas e a solução orgânica foilavada, por duas vezes, com 60 g de salmoura a 10%.Análise, por HPLC, da camada orgânica (157 g) indicou 81,4%MSP, 18,0% DSP e 0,3 7% probucol.

Ex-76B: 31,5 g da solução orgânica obtida em Ex-76Aforam concentrados sob pressão reduzida, a 80°C. O óleotransparente e amarelo foi colocado em 5 0 g de acetona,concentrados sob pressão reduzida, a 80°C, e repetido.

Análise por CG indicou não haver THF residual presente.

O resíduo foi diluído com heptanos para produzir umasolução de MSP a 12%, em peso (11,7 mmol) . A solução deheptanos foi tratada com 16,8 g de acetona, 22,4 g desalmoura a 0,5%, e aquecida a 50°C. A mistura reacional foitratada com 0,59 mL (2,90 mmol) de NaOH 5 N. Após agitaçãopor 15 min, a 50°C, a mistura foi deixada sedimentar e ascamadas foram analisadas. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 93,3% MSP, 6,12% DSP e 0,40%probucol, e que a camada aquosa continha 9,4% MSP e 90,5%DSP.

0,23 mL (1,17 mmol, 4,07 mmol totais) de NaOH 5 Nforam adicionados à mistura reacional. Após agitação por 15min, a 50°C, a mistura foi deixada sedimentar e ascamadas foram analisadas. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 95,6% MSP, 3,83% DSP e 0,44%probucol, e que a camada aquosa continha 13,5% MSP e 86,3%DSP.

0,23 mL (1,17 mmol, 5,24 mmol totais) de NaOH 5 Nforam adicionados à mistura reacional. Após agitação por 15min, a 50°C, a mistura foi deixada sedimentar e ascamadas foram analisadas. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,1% MSP, 1,24% DSP e 0,51%probucol, e que a camada aquosa continha 36,5% MSP e 63,2%DSP.

0,23 mL (1,17 mmol, 6,41 mmol totais) de NaOH 5 Nforam adicionados à mistura reacional. Após agitação por 15min, a 50°C, a mistura foi deixada sedimentar e ascamadas foram analisadas. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,6% MSP, 0,66% DSP e 0,60%probucol, e que a camada aquosa continha 55,9% MSP e 43,7%DSP.EXEMPLO 77

Ex-77: 31,0 g da solução orgânica obtida em Ex-76Aforam concentrados sob pressão reduzida, a 80°C. O óleotransparente e amarelo foi colocado em 50 g de acetona,concentrado sob pressão reduzida, a 80°C, e repetido.Análise por CG indicou não haver THF residual presente.

O resíduo foi diluído com heptanos para produzir umasolução de MSP a 11%, em peso (11,5 mmol) . A solução deheptanos foi tratada com 16,2 g de acetona, 22,5 g desalmoura a 3%, e aquecida a 50°C. A mistura reacional foitratada com 0,7 0 mL (3,5 mmol) de NaOH 5 N. Após agitaçãopor 15 min, a 50°C, a mistura foi deixada sedimentar e ascamadas foram analisadas. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 94,0% MSP, 5,34% DSP e 0,44%probucol, e que a camada aquosa continha 26,8% MSP e 72,9%DSP.

As camadas foram separadas e a solução orgânica foitratada com 20,9 g de salmoura a 3%, 10,1 g de acetona e0,35 mL (0,35 mmol, 3,85 mmol totais) de NaOH 1 N. Apósagitação por 20 min, a 50°C, a mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise viaHPLC indicou que a camada orgânica continha 96,5% MSP,2,87% DSP e 0,39% probucol, e que a camada aquosa continha9,8% MSP e 90,2% DSP.

As camadas foram separadas e a solução orgânica foitratada com 22,1 g de salmoura a 3%, 10,0 g de acetona e0,35 mL (0,35 mmol, 4,2 mmol totais) de NaOH 1 N. Apósagitação por 20 min, a 50°C, a mistura foi deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise viaHPLC indicou que a camada orgânica continha 98,2% MSP,I, 18% DSP e 0,43% probucol, e que a camada aquosa continhaII, 8% MSP e 87,9% DSP.

As camadas foram separadas e a solução orgânica foitratada com 20,0 g de salmoura a 3% e 10,0 g de acetona. Amistura foi agitada por 20 min, a 50°C, deixadasedimentar e as camadas foram analisadas. Análise viaHPLC indicou que a camada orgânica continha 98,5% MSP,0,81% DSP e 0,46% probucol, e que a camada aquosa continha62,5% MSP e 37,0% DSP.

A mistura reacional foi tratada com 0,15 mL (0,15mmol, 4,35 mmol totais) de NaOH 1 N, agitada por 15 min, a50°C, deixada sedimentar e as camadas foramanalisadas. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 98,8% MSP, 0,50% DSP e 0,47% probucol, e que acamada aquosa continha 19,9% MSP e 79,4% DSP.

As camadas foram separadas. A solução orgânica foitratada com 23,3 g de água, 2,9 mL (11,5 mmol) de HC1 4 N eagitada por 30 min, a 50°C. As camadas foram separadas e acamada orgânica foi lavada com 22 g de água e concentradasob pressão reduzida, a 80°C. O resíduo foi diluído comheptanos para produzir uma solução de MSP a 12%, em peso, eagitada a temperatura ambiente por 18 horas. A lama foiresfriada usando um banho de gelo, e agitada por 3 horasadicionais. O precipitado foi coletado por coletado porfiltração a vácuo, e lavado com heptanos frios. Análise viaHPLC do precipitado indicou que a presença de 99,2% MSP,0,55% DSP e 0,08% probucol.

EXEMPLO 78

Ex-78: 28,5 g da solução orgânica obtida em Ex-76Aforam concentrados sob pressão reduzida, a 8 0°C. O óleotransparente e amarelo foi colocado em 50 g de acetona,concentrado sob pressão reduzida, a 80°C, e repetido.Análise por CG indicou não haver THF residual presente.

O resíduo foi diluído com heptanos para produzir umasolução de MSP a 11%, em peso (10,6 mmol) . A solução deheptanos foi tratada com 15,2 g de acetona, 21,2 g de águae aquecida a 50°C. A mistura reacional foi tratada com 0,75mL (3,7 mmol) de NaOH 5 N. Após agitação por 15 min, a50°C, a mistura foi deixada sedimentar e as camadas foramanalisadas. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 94,2% MSP, 5,08% DSP e 0,43% probucol, e que acamada aquosa continha 16,8% MSP e 82,9% DSP.

As camadas foram separadas e a solução orgânica foitratada com 20,6 g de água, 10,1 g de acetona e 1,0 mL(1,00 mmol, 4,8 mmol totais) de NaOH IN. A mistura foiagitada por 20 min, a 50°C, deixada sedimentar e ascamadas foram analisadas. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,9% MSP, 0,41% DSP e 0,46%probucol, e que a camada aquosa continha 24,3% MSP e 75,1%DSP.

As camadas foram separadas e a solução orgânica foitratada com 20,2 g de água, 10,0 g de acetona, 16,0 g desalmoura a 0,5% e 0,50 mL (0,50 mmol, 5,3 mmol totais) deNaOH 1 N. A mistura foi agitada por 20 min, a 50°C,deixada sedimentar e as camadas foram separadas. Asolução orgânica foi aquecida a 50°C e tratada com20,3 g de água, 10,0 g de acetona e 2,0 mL (8 mmol) deHC1 4 N. Após agitação por 30 min, a 50°C, a misturafoi deixada sedimentar e as camadas foram separadas. Acamada orgânica foi lavada com 2 0,6 g de água eoncentrada sob pressão reduzida, a 8 0°C. O resíduo foidiluído com heptanos para produzir uma solução de MSP a12%, em peso, (106 mmol) e 1/4 do solvente foi estilado sobpressão reduzida, a 90°C. A mistura foi diluída comheptanos novos para produzir uma solução de MSP a 12%, empeso. Análise por CG não indicou qualquer acetona residual.

A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 18 horase, resfriada usando um banho de gelo e agitada por 3 horasadicionais. O precipitado foi coletado por filtração avácuo e lavado com heptanos frios. Análise, via HPLC, doprecipitado indicou que a presença de 99,84% MSP e 0,04%DSP.

Exemplo 79

Ex-79A: Um balão de ensaio de 1 L, com fundo redondo eduas bocas, equipado com um funil de adição, um sensor detemperatura e um borbulhador de N2, foi carregado com 80,0g (155 mmol) de probucol e 160 mL de THF anidro. A essasolução foram adicionados 157 mL (313 mmol, 2,0 eq) decloreto de benzil-magnésio em THF 2,0 M, a uma taxa que atemperatura foi mantida entre 40-51°C. Após a adição sercompletada, a temperatura da mistura foi ajustada para 41°Ce uma solução de 17,1 g (171 mmol, 1,1 eq) de anidridosuccínico em 181 g de THF anidro foi adicionada, durante 3 0min. Durante a adição a temperatura foi mantida a 4 0-45°C.

Após a adição ter sido completada, a mistura reacional foiagitada durante 3 0 min. A análise por HPLC, indicou apresença de 58,1% MSP, 12,2% MSP e 27,1% probucol.

A reação foi terminada através da lenta adição de 98,2g (3 70 mmol) de HC1 4 N e 148,2 g de água a 40-50°C. Após otérmino da reação, a mistura reacional foi resfriada àté20°C e as fases foram separadas. A camada orgânica foilavada com 160 g de água. A camada orgânica foi lavada,por uma segunda vez, com 160 g de água. Análise via HPLC dafase orgânica (395,33 g) indicou 58,0% MSP, 12,2% DSP e27,3% probucol.

Ex-79B: 99,14 g da solução orgânica obtida em Ex-79A,foram carregados em um frasco de 250 mL e fundo redondo, eentão tratados com 4 9,0 g de uma solução aquosa debicarbonato de sódio a 6% e 2,45 g de NaCl. Após agitaçãopor 15 min, análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 58,4% MSP, 11,2% DSP e 27,7% probucol, e que acamada aquosa continha 26,0% MSP, 65,4% DSP e 1,8%probucol. O pH da camada aquosa era 7,49.

As camadas foram separadas. A fase orgânica foitratada com mais 49,0 g de uma solução aquosa debicarbonato de sódio a 6% e 2,45 g de NaCl. Após agitaçãopor 15 min, análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 58,5% MSP, 11,1% DSP e 27,8% probucol, e que acamada aquosa continha 15,6% MSP e 81,7% DSP. O pH dacamada aquosa era 7,81.

O solvente da camada orgânica foi mudado paraheptanos, a 70°C e, então, resfriada a 0°C e filtrada.Análise via HPLC indicou que a torta continha 80,6% MSP e16,2% DSP, e que o filtrado continha 18,3% MSP, 0,08% DSP e81,2% probucol.

EXEMPLO 80

Ex-80: 1 g da torta de MSP/DSP (contendo heptanos eágua) , obtida em Ex-70B, 7 mL de heptanos e 3 mL de THFforam carregados em um frasco de 20 mL e aquecidos a 50°C.

A mistura resfriada à 25°C e filtrada. Análise via HPLCindicou que a torta continha 16,5% MSP, 83,3% DSP e 0,2%probucol, e que o filtrado continha 97,0% MSP, 1,4% DSP e0,7 9% probucol.

Exemplo 81

Ex-81: 1 g da torta de MSP/DSP (contendo heptanos eágua) , obtida em Ex-7 0B, 8 mL de heptanos e 2 mL de THFforam carregados em um frasco de 20 mL e aquecidos a 50°C.A mistura resfriada à 25°C e filtrada. Análise via HPLCindicou que a torta continha 20,6% MSP e 79,4 DSP, e que ofiltrado continha 97,1% MSP, 1,0% DSP e 1,1% probucol.

EXEMPLO 82

Ex-82A: Um frasco de fundo redondo e 250 mL, equipadocom uma barra agitadora e um borbulhador de N2 foicarregado com 10 g de MSP, 100 mg de DSP, 100 mg deprobucol, 45 g de hexanos, 45 g de acetato de etila e 18 deacetona. Análise via HPLC da solução resultante indicou97,5% MSP, 1,1% DSP e 1,4% probucol.

Ex-82B: a 9,15 g da solução de MSP obtidos em Ex-82A,foram adicionados 3,5 mL de água, 1,5 mL de acetona e 45 uLde NaOH 1 N. Após agitação por 1 min, à temperaturaambiente, as camadas foram deixadas sedimentar. Análise viaHPLC indicou que a camada orgânica continha 98,4% MSP,0,18% DSP e 1,4% probucol, e que a camada aquosa continha54% MSP e 46% DSP.

EXEMPLO 83

Ex-83: a 9,15 g da solução de MSP obtidos em Ex-82A,foram adicionados 3,5 mL de água, 3 mL de acetona e 45 uLde NaOH 1 N. Após agitação por 1 min, à temperaturaambiente, as camadas foram deixadas sedimentar. Análise viaHPLC indicou que a camada orgânica continha 98,3% MSP,0,15% DSP e 1,5% probucol, e que a camada aquosa continha70% MSP, 29% DSP e 1,0% probucol.

EXEMPLO 84

Ex-84: a 9,15 g da solução de MSP obtidos em Ex-82A,foram adicionados 3,5 mL de água, 4,5 mL de acetona e 45 uLde NaOH 1 N. Após agitação por 1 min, à temperaturaambiente, as camadas foram deixadas sedimentar. Análise viaHPLC indicou que a camada orgânica continha 98,4% MSP,0,14% DSP e 1,4% probucol, e que a camada aquosa continha64% MSP, 35% DSP e 0,8% probucol.

EXEMPLO 85

Ex-85: a 9,15 g da solução de MSP obtidos em Ex-82A,foram adicionados 3,5 mL de água, 6 mL de acetona e 45 uLde NaOH 1 N. Após agitação por 1 min, à temperaturaambiente, as camadas foram deixadas sedimentar. Análise viaHPLC indicou que a camada orgânica continha 98,4% MSP,0,19% DSP e 1,5% probucol, e que a camada aquosa continha70% MSP e 30% DSP.

EXEMPLO 86

Ex-86: a 9,15 g da solução de MSP obtidos em Ex-82A,foram adicionados 3,5 mL de salmoura a 1%, 3 mL de acetonae 45 uL de NaOH 1 N. Após agitação por 1 min, à temperaturaambiente, as camadas foram deixadas sedimentar. Análise viaHPLC indicou que a camada orgânica continha 97,4% MSP, 0,9%DSP e 1,7% probucol, e que a camada aquosa continha 85%MSP, 14% DSP e 1,3% probucol.

EXEMPLO 87

Ex-87: a 9,15 g da solução de MSP obtidos em Ex-82A,foram adicionados 3,5 mL de salmoura a 0,5%, 3 mL deacetona e 4 5 pL de NaOH 1 N. Após agitação por 1 min, àtemperatura ambiente, as camadas foram deixadas sedimentar.Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha97,8% MSP, 0,73% DSP e 1,4% probucol, e que a camada aquosacontinha 66,9% MSP, 31,7% DSP e 1,3% probucol.

EXEMPLO 88

Ex-88A: Um frasco de fundo redondo e 250 mL, equipadocom uma barra agitadora e um borbulhador de N2 foicarregado com 10 g de MSP, 100 mg de DSP, 100 mg deprobucol, 22,5 g de heptanos, 67,5 g de acetato de etila e20 de acetona. Análise via HPLC da solução resultanteindicou 97,4% MSP, 1,14% DSP e 1,5% probucol.

Ex-82B: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-88A,foram adicionados 4 mL de água e 50 uL de NaOH 1 N. Apósagitação por 1 min, à temperatura ambiente, as camadasforam deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,3% MSP, 0,18% DSP e 1,6%probucol, e que a camada aquosa continha 60,2% MSP, 39% DSPe 0,9% probucol.

EXEMPLO 89

Ex-89: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-88A,foram adicionados 4 mL de salmoura a 0,5% e 50 uL de NaOH 1N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente, ascamadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicouque a camada orgânica continha 97,6% MSP, 0,85% DSP e 1,5%probucol, e que a camada aquosa continha 86% MSP, 12% DSP e1,5% probucol.

EXEMPLO 90

Ex-90: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-88A,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,13% e 50 uL deNaOH 1 N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente,as camadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 97,9% MSP, 0,5% DSPe 1,6% probucol, e que a camada aquosa continha 74,2% MSP,24,6% DSP e 1,3% probucol.

EXEMPLO 91

Ex-91A: Um frasco de fundo redondo e 250 mL, equipadocom uma barra agitadora e um borbulhador de N2 foicarregado com 10 g de MSP, 100 mg de DSP, 100 mg deprobucol, 45 g de heptanos, 45 g de acetato de etila e 20de acetona. Análise via HPLC da solução resultante indicou97,6% MSP, 1,12% DSP e 1,3% probucol.

Ex-91B: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-91A,foram adicionados 4,0 mL de água e 50 uL de NaOH 1 N. Apósagitação por 1 min, à temperatura ambiente, as camadasforam deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,3% MSP, 0,18% DSP e 1,6%probucol, e que a camada aquosa continha 85% MSP, 13,5% DSPe 1,34% probucol.

EXEMPLO 92

Ex-92: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-91A,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,5% e 50 uL de NaOH1 N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente, ascamadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicouque a camada orgânica continha 97,7% MSP, 0,69% DSP e 1,5%probucol, e que a camada aquosa continha 90,1% MSP, 7,7%DSP e 1,5% probucol.

EXEMPLO 93

Ex-93: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-91A,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,13% e 50 pL deNaOH 1 N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente,as camadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 98,1% MSP, 0,37% DSPe 1,6% probucol, e que a camada aquosa continha 75,2% MSP,23,7% DSP e 1,1% probucol.

EXEMPLO 94

Ex-94A: Um frasco de fundo redondo e 250 mL, equipadocom uma barra agitadora e um borbulhador de N2 foicarregado com 10 g de MSP, 100 mg de DSP, 100 mg deprobucol, 67,5 g de heptanos, 22,5 g de acetato de etila e20 de acetona. Análise via HPLC da solução resultanteindicou 97,6% MSP, 0,96% DSP e 1,5% probucol.

Ex-94B: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-88A,foram adicionados 4,0 mL de água e 50 uL de NaOH 1 N. Apósagitação por 1 min, à temperatura ambiente, as camadasforam deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,3% MSP, 0,13% DSP e 1,6%probucol, e que a camada aquosa continha 68% MSP, 31% DSP e1,4% probucol.

EXEMPLO 95

Ex-95: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-94A,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,5% e 50 uL de NaOH1 N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente, ascamadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicouque a camada orgânica continha 97,8% MSP, 0,64% DSP e 1,6%probucol, e que a camada aquosa continha 89,7% MSP, 8,9%DSP e 1,4% probucol.

EXEMPLO 96

Ex-96: a 12 q da solução de MSP obtidos em Ex-94A,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,13% e 50 uL deNaOH 1 N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente,as camadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 98,2% MSP, 0,32% DSPe 1,5% probucol, e que a camada aquosa continha 86% MSP,13% DSP e 1,3% probucol.

EXEMPLO 97

Ex-97A a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-94A,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,5%, 2 mL deacetona e 50 uL de NaOh 1 N. Após agitação por 1 min, àtemperatura ambiente, as camadas foram deixadas sedimentar.Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha97,9% MSP, 0,55% DSP e 1,5% probucol, e que a camada aquosacontinha 68% MSP, 31% DSP e 1,4% probucol.

Ex-97B: sem que as camadas fossem separadas, a misturabifásica obtida em Ex-97A, foi aquecida a 50°C por 5 min edepois mantida a 50°C para que as camadas se separassem.Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha97,9% MSP, 0,57% DSP e 1,5% probucol.

EXEMPLO 98

Ex-98A: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-94A,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,5% e 50 uL de LiOH1 N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente, ascamadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicouque a camada orgânica continha 97,9% MSP, 0,52% DSP e 1,6%probucol, e que a camada aquosa continha 92% MSP, 6,5% DSPe 1,4% probucol.

Ex-98B: sem que as camadas fossem separadas, a misturabifásica obtida em Ex-98A, foi aquecida a 50°C por 5 min edepois mantida a 5_0°C para que as camadas se separassem.Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha97,9% MSP, 0,57% DSP e 1,5% probucol.EXEMPLO 99

Ex-99A: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-94A,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,5% e 50 uL de KOH1 N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente, ascamadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicouque a camada orgânica continha 97,9% MSP, 0,5% DSP e 1,5%probucol, e que a camada aquosa continha 85,6% MSP, 13% DSPe 1,3% probucol.

Ex-99B: sem que as camadas fossem separadas, a misturabifásica obtida em Ex-99A, foi aquecida a 50°C por 5 min edepois mantida a 50°C para que as camadas se separassem.Análise via HPLC indicou que a camada orgânica continha97,9% MSP, 0,51% DSP e 1,6% probucol.

EXEMPLO 100

Ex-100A: Um frasco de fundo redondo e 250 mL, equipadocom uma barra agitadora e um borbulhador de N2 foicarregado com 10 g de MSP, 100 mg de DSP, 100 mg deprobucol, 90 g de heptanos e 36 g de acetona. Análise viaHPLC da solução resultante indicou 97,5% MSP, 0,9% DSP e1,7% probucol.

Ex-lOOB: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-lOOA,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,5% e 50 uL de NaOH1 N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente, ascamadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicouque a camada orgânica continha 98,4% MSP, 0,3% DSP e 1,3%probucol, e que a camada aquosa continha 92% MSP, 6,5% DSPe 1,5% probucol.

Ex-lOOC: sem que as camadas fossem separadas, amistura bifásica obtida em Ex-lOOB foi aquecida a 50°C por5 min, e depois mantida a 50°C para que as camadas seseparassem. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 98,3% MSP, 0,17% DSP e 1,5% probucol, e que acamada aquosa continha 31% MSP e 69% DSP.

EXEMPLO 101

Ex-IOIA: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-lOOA,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,5% e 50 uL de LiOH1 N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente, ascamadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicouque a camada orgânica continha 98,3% MSP, 0,3% DSP e 1,4%probucol, e que a camada aquosa continha 86,9% MSP, 11,7%DSP e 1,4% probucol.

Ex-IOIB: sem que as camadas fossem separadas, amistura bifásica obtida em Ex-IOIA, foi aquecida a 50°C por5 min e depois mantida a 50°C para que as camadas seseparassem. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 98,3% MSP, 0,19% DSP e 1,5% probucol, e que acamada aquosa continha 66,7% MSP, 32,3% DSP e 0,96%probucol.

EXEMPLO 102

Ex-102A: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-lOOA,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,5% e 50 pL de KOH1 N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente, ascamadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicouque a camada orgânica continha 98,2% MSP, 0,3% DSP e 1,5%probucol, e que a camada aquosa continha 86% MSP, 13% DSP e1,3% probucol.

Ex-102B: sem que as camadas fossem separadas, amistura bifásica obtida em Ex-102A, foi aquecida a 50°C por5 min e depois mantida a 50°C para que as camadas seseparassem. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 98,3% MSP, 0,15% DSP e 1,5% probucol, e que acamada aquosa continha 57,7% MSP e 42,3% DSP.

EXEMPLO 103

Ex-103A: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-lOOA,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,13% e 50 uL deNaOH 1 N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente,as camadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 98,5% MSP, 0,12% DSPe 1,4% probucol, e que a camada aquosa continha 77,9% MSP,21% DSP e 1,0% probucol.

Ex-103B: sem que as camadas fossem separadas, amistura bifásica obtida em Ex-103A, foi aquecida a 50°C por5 min e depois mantida a 5 0°C para que as camadas seseparassem. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 98,4% MSP, 0,07% DSP e 1,5% probucol, e que acamada aquosa continha 53,5% MSP e 46,5% DSP.

EXEMPLO 104

Ex-104A: Um frasco de fundo redondo e 250 mL, equipadocom uma barra agitadora e um borbulhador de N2 foicarregado com 10 g de MSP, 100 mg de DSP, 100 mg deprobucol, 90 g de heptanos e 2 0 de álcool etílico. Análisevia HPLC da solução resultante indicou 97,3% MSP, 1,1% DSPe 1,6% probucol.

Ex-104B: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-104A,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,5% e 50 uL de NaOH1 N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente, ascamadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicouque a camada orgânica continha 97,8% MSP, 0,61% DSP e 1,6%probucol, e que a camada aquosa continha 92,4% MSP, 6% DSPe 1,4% probucol.EXEMPLO 105

Ex-105: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-104A,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,13% e 50 uL deNaOH 1 N. Após agitação por 1 min, à temperatura ambiente,as camadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLCindicou que a camada orgânica continha 98,1% MSP, 0,37% DSPe 1,6% probucol, e que a camada aquosa continha 50% MSP e50% DSP.

EXEMPLO 106

10 Ex-106: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-104A,

foram adicionados 4,0 mL de água e 50 uL de NaOH 1 N. Apósagitação por 1 min, à temperatura ambiente, as camadasforam deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,1% MSP, 0,3% DSP e 1,6%probucol, e que a camada aquosa continha 73% MSP e 27% DSP.

EXEMPLO 107

Ex-107: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-104A,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,5%, 2 mL de álcooletílico e 50 uL de NaOH 1 N. Após agitação por 1 min, a50°C, as camadas foram deixadas sedimentar. Análise viaHPLC indicou que a camada orgânica continha 97,5% MSP,0,87% DSP e 1,6% probucol, e que a camada aquosa continha90% MSP e 10% DSP.

EXEMPLO 108

Ex-108: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-104A,foram adicionados 4,0 mL de salmoura a 0,13%, 2 mL deálcool etílico e 50 uL de NaOH 1 N. Após agitação por 1min, a 50°C, as camadas foram deixadas sedimentar. Análisevia HPLC indicou que a camada orgânica continha 97,6% MSP,0, 83% DSP e 1,6% probucol, e que a camada aquosa continha90,7% MSP e 9,3% DSP.

EXEMPLO 109

Ex-109: a 12 g da solução de MSP obtidos em Ex-104A,foram adicionados 4,0 mL de água, 2 mL de álcool etílico e50 uL de NaOH 1 N. Após agitação por 1 min, a 50°C, ascamadas foram deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicouque a camada orgânica continha 97,5% MSP, 0,83% DSP e 1,6%probucol, e que a camada aquosa continha 92,9% MSP e 7,1%DSP.

EXEMPLO 110

Ex-110: Um frasco de fundo redondo e 200 mL, equipadocom uma barra agitadora e um borbulhador de N2 foicarregado com 5 g de MSP, 50 mg de DSP, 50 mg de probucol,45 g de heptanos e 10 g de álcool etílico. A mistura foi,então, aquecida a 50°C. Análise via HPLC da soluçãoresultante indicou 97,3% MSP, 1,2% DSP e 1,5% probucol.Água (20 mL) e 275 uL de NaOH 1 N foram adicionados. Apósagitação por 5 min, a 50°C, as camadas foram deixadassedimentar. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 98,3% MSP, 0,13% DSP e 1,5% probucol, e que acamada aquosa continha 46,6% MSP e 53,4% DSP.

EXEMPLO 111

Ex-111: Um frasco de fundo redondo e 200 mL, equipadocom uma barra agitadora e um borbulhador de N2 foicarregado com 5 g de MSP, 50 mg de DSP, 50 mg de probucol,45 g de heptanos e 10 g de álcool etílico. A mistura foi,então, aquecida a 5 0°C. Análise via HPLC da soluçãoresultante indicou 97,4% MSP, 1,2% DSP e 1,4% probucol.

Salmoura a 0,13% (20 mL) e 275 uL de NaOH 1 N foramadicionados. Após agitação por 5 min, a 50°C, as camadasforam deixadas sedimentar. Análise via HPLC indicou que acamada orgânica continha 98,3% MSP, 0,25% DSP e 1,5%probucol, e que a camada aquosa continha 39,2% MSP e 60,8%DSP. Após 1 hora a 50°c, a mistura bifásica foi aquecida a70°C e mantida. Análise via HPLC indicou que a camadaorgânica continha 98,4% MSP, 0,19% DSP e 1,4% probucol, eque a camada aquosa continha 41,7% MSP e 58,3% DSP.

EXEMPLO 112

Ex-112: Um frasco de fundo redondo e 200 mL, equipadocom uma barra agitadora e um borbulhador de N2 foicarregado com 5 g de MSP, 50 mg de DSP, 50 mg de probucol,45 g de heptanos, 7,65 g de THF e 2 0 mL de água. Após seraquecida a 65°C, a mistura foi tratada com 275 uL de NaOH 1N e 100 mg NaCl. Após agitação por 15 min, a 65°C, ascamadas foram deixadas separar. Análise via HPLC indicouque a camada orgânica continha 98,1% MSP, 0,43% DSP e 1,5%probucol, e que a camada aquosa continha 59,8% MSP e 40,2%DSP.

EXEMPLO 113

Ex-113: Um frasco de fundo redondo e 200 mL, equipadocòm uma barra agitadora e um borbulhador de N2 foicarregado com 5 g de MSP, 50 mg de DSP, 50 mg de probucol,45 g de heptanos, 9,5 g de acetato de etila e 20 mL deágua. Após ser aquecida a 70°C, a mistura foi tratada com275 uL de NaOH 1 N. Após agitação por 15 min, a 70°C, ascamadas foram deixadas separar. Análise via HPLC indicouque a camada orgânica continha 98,3% MSP, 0,21% DSP e 1,5%probucol, e que a camada aquosa continha 5,65% MSP e 94,2%DSP. Sem que as camadas fossem separadas, 100 mg de NaClforam adicionados à mistura e envelhecida por 15 min, a70°C. Análise via HPLC indicou que a camada orgânicacontinha 97,5% MSP, 0,9% DSP e 1,5% probucol, e que acamada aquosa continha 49,6% MSP e 50,4% DSP.

Claims

1. Processo para a separação de um composto de FórmulaI e/ou um sal de um composto de Fórmula I <formula>formula see original document page 142</formula> onde R é um elemento de ligação, fornecido a partir de umamistura, a mistura consistindo em:composto de Fórmula I;sal de um composto de Fórmula I;um composto de Fórmula II e/ou um sal de um compostode Fórmula II <formula>formula see original document page 142</formula> onde R é um elemento de ligação;uma fase orgânica; euma fase aquosa;o processo caracterizado pelo fato de compreender:remoção da fase aquosa, da mistura, consistindo em:composto de Formula II e/ou sal de um composto deFormula II,dessa forma o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula I e/ou sal de um composto deFórmula I;o isolamento do composto de Formula I e/ou sal de umcomposto de Fórmula I da fase orgânica.

2. Processo para a separação de um composto de FórmulaIII e/ou um sal de um composto de Fórmula III<formula>formula see original document page 143</formula>na qual R é uma ligação ou -C(0)-) e X é selecionado dogrupo consistindo em um hidrocarboneto de cadeia linear,ramificada ou cíclica que pode ser saturado, insaturado ouparcialmente insaturado e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9ou 10 átomos de carbono; arila; heteroarila; heterociclo;alquil-arila; aril-aquila; e alquil-aril-alquila, todos osquais podem ser opcionalmente substituídos, de uma misturaé fornecido, a mistura consistindo em:composto de Formula III;sal de um composto de Formula III;um composto de Fórmula IV e/ou um sal de um compostode Fórmula IV<formula>formula see original document page 143</formula>onde R é uma ligação ou -C(0)-, e X é selecionado do grupoconsistindo em um hidrocarboneto de cadeia linear,ramificada ou cíclica que pode ser saturado, insaturado ouparcialmente insaturado e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9ou 10 átomos de carbono; arila; heteroarila; heterociclo;alquil-arila; aril-aquila; e alquil-aril-alquila, todos osquais podem ser opcionalmente substituídos;uma fase orgânica; euma fase aquosa;O processo caracterizado pelo fato de compreender:remoção da fase aquosa, da mistura, consistindo em:composto de Fórmula IV e/ou sal de um composto deFórmula IV,dessa forma o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula III e/ou sal de um composto deFórmula III;isolamento do composto de Fórmula III e/ou sal de umcomposto de Fórmula III da fase orgânica.

3. Processo para a separação de um composto de Fórmula 1 e/ou um sal de um composto de Fórmula I<formula>formula see original document page 144</formula>onde R é selecionado do grupo consistindo em -C(O) (CH2) 2~,-CH2-, -(CH2)2- e -(CH2)3-, fornecido a partir de umamistura, a mistura compreendendo:composto de Fórmula I;sal de um composto de Fórmula I;um composto de Fórmula II e/ou um sal de um compostode Fórmula II<formula>formula see original document page 144</formula>onde R é selecionado do grupo consistindo de -C(O) (CH2)2-,-CH2-, - (CH2)2- e -(CH2)3-;uma fase orgânica, euma fase aquosa;o processo caracterizado pelo fato de compreender:remoção da fase aquosa, da mistura, consistindo em:composto de Fórmula II e/ou sal de um composto deFormula II,desta forma o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula I e/ou sal de um composto deFórmula I;isolamento do composto de Fórmula I e/ou sal de um compostode Fórmula I de fase orgânica.

4. Processo para a separação de mono-succinato deprobucol e/ou um sal de mono-succinato de probucol<formula>formula see original document page 145</formula>Mono-succinato de ProbucolFornecido a partir de uma mistura, a mistura compreendendo:mono-succinato de probucol;sal de mono-succinato de probucol;<formula>formula see original document page 145</formula>di-succinato de probucol e/ou um sal de di-succinatoDi-succinato de Probucoluma fase orgânica; euma fase aquosa;o processo caracterizado pelo fato de compreender:remoção da fase aquosa, da mistura, consistindo em:di-succinato de probucol e/ou sal de di-succinato deprobucol,desta forma o remanescente na fase orgânica consiste em:mono-succinato de probucol e/ou sal de mono-succinatode probucol;isolamento do mono-succinato de probucol e/ou sal de mono-succinato de probucol da fase orgânica.

5. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicaões 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de quea fase orgânica compreende pelo menos um primeiro solventeorgânico e um segundo solvente orgânico.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente orgânicoé um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada, oucíclica, que é saturado, insaturado ou parcialmenteinsaturado.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente orgânicoé selecionado do grupo consistindo em benzeno, tolueno,xileno, mesitileno, naftaleno, pentano, hexano, heptano,octano, nonano, decano, undecano, dodecano, tridecano,tetradecano, pentadecano, hexadecano, heptadecano,eicosano, ciclohexano e éter de petróleo.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o segundo solvente orgânicoé selecionado do grupo consistindo em um éter, um éster, umálcool, uma amida, uma nitrila ou uma cetona.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o segundo solvente orgânicoé selecionado do grupo consistindo em tetrahidrofurano,acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de metila,álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico,acetonitrila, dimetilformamida, acetona e 2-butanona.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente orgânicoé hexano, heptano ou tolueno, e segundo solvente orgânico éacetona ou 2-butanona.

11. Processo para a separação de um composto deFórmula I e/ou um sal de um composto de Fórmula I,<formula>formula see original document page 147</formula>onde R é um elemento de ligação, de uma primeira mistura,primeira mistura consistindo em:composto de Fórmula I;um composto de Fórmula II,<formula>formula see original document page 147</formula>onde R é um elemento de ligação; eprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:remoção de probucol da primeira mistura de forma aconseguir uma segunda mistura, a segunda misturacompreendendo:composto de Fórmula I; ecomposto de Fórmula II;neutralização parcial da segunda mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma terceira mistura parcialmenteneutralizada, a terceira mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;composto de Fórmula I;sal de um composto de Fórmula I; ecomposto de Fórmula II e/ou um sal de um composto deFórmula II;remoção da fase aquosa, da terceira mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em:composto de Fórmula II e/ou sal de um composto deFórmula II,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula I e/ou sal de um composto deFórmula I;isolamento do composto de Fórmula I e/ou sal de um compostode Fórmula I de fase orgânica.

12. Processo para a separação de um composto deFórmula III e/ou um sal de um composto de Fórmula III, <formula>formula see original document page 148</formula> onde R é uma ligação ou -C(O)-, e X é selecionado do grupoconsistindo em um hidrocarboneto de cadeia linear,ramificada ou cíclica que pode ser saturado, insaturado ouparcialmente insaturado e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9ou 10 átomos de carbono; arila; heteroarila; heterociclo;alquil-arila; aril-aquila; e alquil-aril-alquila, todos osquais podem ser opcionalmente substituídos, de uma primeiramistura, primeira mistura consistindo em:composto de Formula III;um composto de Fórmula IV<formula>formula see original document page 149</formula>onde R é uma ligação ou -C(O)-, e X é selecionado do grupoconsistindo em um hidrocarboneto de cadeia linear,ramificada ou cíclica que pode ser saturado, insaturado ouparcialmente insaturado e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9ou 10 átomos de carbono; arila; heteroarila; heterociclo;alquil-arila; aril-aquila; e alquil-aril-alquila, todos osquais podem ser opcionalmente substituídos; eprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:remoção de probucol da primeira mistura, de forma aconseguir uma segunda mistura, a segunda misturaconsistindo em:composto de Fórmula III; ecomposto de Fórmula IV;neutralização parcial da segunda mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma terceira mistura parcialmenteneutralizada, a terceira mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;composto de Fórmula III;sal de um composto de Fórmula III; ecomposto de Fórmula IV e/ou um sal de um composto deFórmula IV;remoção da fase aquosa, da terceira mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em:composto de Fórmula IV e/ou sal de um composto deFórmula IV,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula III e/ou sal de um composto deFórmula III;isolamento do composto de Fórmula III e/ou sal de umcomposto de Fórmula III de fase orgânica.

13. Processo para a separação de um composto deFórmula I e/ou um sal de um composto de Fórmula I <formula>formula see original document page 150</formula> onde R é selecionado do grupo consistindo de -C(0) (CH2)2-; -CH2-, -{CH2)2- e -(CH2)3-,, de uma primeira mistura, primeiramistura consistindo em:composto de Fórmula I;<formula>formula see original document page 151</formula>onde R é selecionado do grupo consistindo de -C(O) (CH2) 2-/ -CH2.f - (CH2)2- e -(CH2)3-, ; eprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:remoção de probucol da primeira mistura de forma aconseguir uma segunda mistura, a segunda misturaconsistindo em:composto de Fórmula I; ecomposto de Fórmula II;neutralização parcial da segunda mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma terceira mistura parcialmenteneutralizada, terceira mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;composto de Fórmula I;sal de um composto de Fórmula I; ecomposto de Fórmula II e/ou um sal de um composto deFórmula II;remoção da fase acfuosa, da terceira mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em:composto de Fórmula II e/ou sal de um composto deFórmula II,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula I e/ou sal de um composto deFórmula I;isolamento do composto de Fórmula I e/ou sal de um compostode Fórmula II de fase orgânica.

14. Processo para a separação de mono-succinato deprobucol e/ou um sal de mono-succinato de probucolmono-suecinato de probucolde uma primeira mistura, a primeira mistura consistindo em:mono-succinato de probucol;di-suceinato de probucol; e <formula>formula see original document page 152</formula> di-suceinato de probucolprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:remoção de probucol da primeira mistura, de forma aconseguir uma segunda mistura, segunda mistura consistindoem:mono-succinato de probucol; edi - su^^ina^to^de^probucol ;neutralização parcial da segunda mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma terceira mistura parcialmenteneutralizada, terceira mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;mono-succinato de probucol;sal de mono-succinato de probucol; edi-succinato de probucol e/ou um sal de di-succinatode probucol;remoção da fase aquosa, da terceira mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em:di-succinato de probucol e/ou sal de di-succinato deprobucol,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:mono-succinato de probucol e/ou sal de mono-succinatode probucol;isolamento do mono-succinato de probucol e/ou sal de mono-succinato de probucol da fase orgânica.

15. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 11, 12, 13 ou 14, caracterizado pelo fato deque a fase orgânica consiste de pelo menos um primeirosolvente orgânico e um segundo solvente orgânico.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que primeiro solvente orgânico éum hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica,que é saturado, insaturado ou parcialmente insaturado.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente orgânicoé selecionado do grupo consistindo em benzeno, tolueno,xileno, mesitileno, naftaleno, pentano, hexano, heptano,octano, nonano, decano, undecano, dodecano, tridecano,tetradecano, pentadecano, hexadecano, heptadecano,eicosano, ciclohexano e éter de petróleo.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o segundo solvente orgânicoé selecionado do grupo consistindo em um éter, um éster, umálcool, uma amida, uma nitrila ou uma cetona.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o segundo solvente orgânicoé selecionado dentre o grupo consistindo emtetrahidrofurano, acetato de etila, acetato de isopropila,acetato de metila, álcool metílico, álcool etílico, álcoolisopropílico, acetonitrila, dimetilformamida, acetona e 2-butanona.

20. Processo, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente éhexano, heptano ou tolueno, e o segundo solvente é acetonaou 2-butanona.

21. Processo para a separação de um composto deFórmula I e/ou um sal de um composto de Fórmula I, <formula>formula see original document page 154</formula> onde R é um elemento de ligação, de uma primeira mistura,primeira mistura consistindo em:sal de um composto de Fórmula I;sal de um composto de Fórmula II,<formula>formula see original document page 155</formula>onde R é um elemento de ligação; eprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:remoção de probucol de primeira mistura de forma aconseguir uma segunda mistura, segunda mistura consistindoem:sal de um composto de Fórmula I; esal de um composto de Fórmula II;neutralização parcial da segunda mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma terceira mistura parcialmenteneutralizada, terceira mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;um composto de Fórmula I;sal de um composto de Fórmula I; ecomposto de Fórmula II e/ou um sal de um composto de Fórmula II;remoção da fase aquosa, da terceira mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em:composto de Fórmula II e/ou sal de um composto de Fórmula II,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula I e/ou sal de um composto deFórmula I;isolamento do composto de Fórmula I e/ou sal de um compostode Fórmula I de fase orgânica.

22. Processo para a separação de um composto deFórmula III e/ou um sal de um composto de Fórmula IIIonde R é uma ligação ou -C(0)-, e X é selecionado do grupoconsistindo em um hidrocarboneto de cadeia linear,ramificada ou cíclica que é saturado, insaturado ouparcialmente insaturado e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9ou 10 átomos de carbono; arila; heteroarila; heterociclo;alquil-arila; aril-aquila; e alquil-aril-alquila, todos osquais podem ser opcionalmente substituídos, de uma misturaé fornecido, mistura consistindo em:sal de um composto de Formula III;um sal de composto de Formula IV;onde R é uma ligação ou -C(O)-, e X é selecionado do grupoconsistindo em um hidrocarboneto de cadeia linear,ramificada ou cíclica que é saturado, insaturado ouparcialmente insaturado e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9ou 10 átomos de carbono; arila; heteroarila; heterociclo;alquil-arila; aril-aquila; e alquil-aril-alquila, todos osquais podem ser opcionalmente substituídos; eprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:remoção de probucol de primeira mistura de forma aconseguir uma segunda mistura, a segunda misturaconsistindo em:sal de um composto de Fórmula III; esal de um composto de Fórmula IV;neutralização parcial da segunda mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma terceira mistura parcialmenteneutralizada, terceira mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;composto de Fórmula III;sal de um composto de Fórmula III; eum composto de Fórmula IV e/ou sal de um composto deFórmula IV;removendo de terceira mistura parcialmenteneutralizada, fase aquosa, consistindo em:composto de Fórmula IV e/ou sal de um composto deFórmula IV,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula III e/ou sal de um composto deFórmula III;isolamento do composto de Fórmula I e/ou sal de umcomposto de Fórmula I de fase orgânica.

23. Processo para processo para a separação de umcomposto de Fórmula I e/ou um sal de um composto de Fórmula I,<formula>formula see original document page 158</formula>onde R é selecionado do grupo consistindo de -C(O) (CH2)2_, -CH2-, -(CH2)2- e -(CH2)3-, de uma primeira mistura, primeiramistura consistindo em:sal de um composto de Fórmula I;um sal de um composto de Fórmula II,<formula>formula see original document page 158</formula>onde R é selecionado'do grupo consistindo de -C(O) (CH2)2-, -CH2., - (CH2)2. e -(CH2)3-; eprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:remoção de probucol da primeira mistura de forma aconseguir uma segunda mistura, segunda mistura consistindoem:sal de um composto de Fórmula I; esal de um composto de Fórmula II;neutralização parcial da segunda mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma terceira mistura parcialmenteneutralizada, terceira mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;composto de Fórmula I;sal de um composto de Fórmula I; eum composto de Fórmula II e/ou sal de um composto deFórmula II;remoção da fase aquosa, da terceira mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em:composto de Fórmula II e/ou sal de um composto deFórmula II,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula I e/ou sal de um composto deFórmula I;isolamento do composto de Fórmula I e/ou sal de um compostode Fórmula I da fase orgânica.

24. Processo para a separação de mono-succinato deprobucol e/ou um sal de mono-succinato de probucolMono-succinato de Probucolde uma primeira mistura, a primeira mistura consistindo em:sal de mono-succinato de probucol;um sal de di-succinato de probucol; e<formula>formula see original document page 160</formula> Di-succinato de Probucolprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:remoção de probucol da primeira mistura de forma aconseguir uma segunda mistura, segunda mistura consistindoem:sal de mono-succinato de probucol; esal de di-succinato de probucol;neutralização parcial da segunda mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma terceira mistura parcialmenteneutralizada, terceira mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;mono-succinato de probucol;sal de mono-succinato de probucol; edi-succinato de probucol e/ou sal de di-succinato deprobucol ,remoção da fase aquosa, da terceira mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em::di-succinato de probucol e/ou sal de di-succinato deprobucol,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:mono-succinato de probucol e/ou sal de mono-succinatode probucol;isolamento do mono-succinato de probucol e/ou sal de mono-succinato de probucol de fase orgânica.

25. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 21, 22, 23 ou 24, caracterizado pelo fato deque a fase orgânica consiste de pelo menos um primeirosolvente orgânico e um segundo solvente orgânico.

26. Processo, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que primeiro solvente orgânico éum hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica,que é saturado, insaturado ou parcialmente insaturado.

27. Processo, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente orgânicoé selecionado do grupo consistindo em benzeno, tolueno,xileno, mesitileno, naftaleno, pentano, hexano, heptano,octano, nonano, decano, undecano, dodecano, tridecano,tetradecano, pentadecano, hexadecano, heptadecano,eicosano, ciclohexano e éter de petróleo.

28. Processo, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que o segundo solvente orgânicoé selecionado do grupo consistindo em um éter, um ester, umálcool, uma amida, uma nitrila ou uma cetona.

29. Processo, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que o segundo solvente orgânicoé selecionado do grupo consistindo em tetrahidrofurano,acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de metila,álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico,acetonitrila, dimetilformamida, acetona e 2-butanona.

30. Processo, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que primeiro solvente orgânico éhexano, heptano ou tolueno, e segundo solvente orgânico éacetona ou 2-butanona.

31. Processo para a separação de um composto deFórmula I e/ou um sal de um composto de Fórmula I,<formula>formula see original document page 162</formula>onde R é um elemento de ligação,primeira mistura consistindo em:composto de Fórmula I ;um composto de Fórmula II,de uma primeira mistura,<formula>formula see original document page 162</formula>onde R é um elemento de ligação; eprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:neutralização parcial de primeira mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma segunda mistura parcialmenteneutralizada, segunda mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;composto de Fórmula I ;sal de um composto de Fórmula I; ecomposto de Fórmula II e/ou um sal de um composto deFórmula II; eprobucol;remoção da fase aquosa, da segunda misturaparcialmente neutralizada, consistindo em:composto de Fórmula II e/ou sal de um composto deFórmula II,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula I e/ou sal de um composto deFórmula I; eprobucol;isolamento do composto de Fórmula I e/ou sal de um compostode Fórmula I.

32. Processo para a separação de um composto deFórmula III e/ou um sal de um composto de Fórmula III <formula>formula see original document page 163</formula> onde R é uma ligação ou -C(0)-, e X é selecionado do grupoconsistindo em um hidrocarboneto de cadeia linear,ramificada ou cíclica que pode ser saturado, insaturado ouparcialmente insaturado e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9ou 10 átomos de carbono; arila; hetero-arila; heterociclo;alquil-arila; aril-aquila; e alquil-aril-alquila, todos osquais podem ser opcionalmente substituídos, de uma primeiramistura é fornecido, primeira mistura consistindo em:composto de Formula III;um composto de Formula IV;<formula>formula see original document page 164</formula>onde R é uma ligação ou -C(0)-, e X é selecionado dogrupo consistindo em um hidrocarboneto de cadeia linear,ramificada ou cíclica que pode ser saturado, insaturado ouparcialmente insaturado e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9ou 10 átomos de carbono; arila; hetero-arila; heterociclo;alquil-arila; aril-aquila; e alquil-aril-alquila, todos osquais podem ser opcionalmente substituídos; eprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:neutralização parcial de primeira mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma segunda mistura parcialmenteneutralizada, segunda mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;composto de Fórmula III;sal de um composto de Fórmula III; ecomposto de Fórmula IV e/ou um sal de um composto de Fórmula IV; eprobucol;remoção da fase aquosa, da segunda mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em:composto de Fórmula IV e/ou sal de um composto deFórmula IV,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula III e/ou sal de um composto deFórmula III; eprobucol;isolamento do composto de Fórmula III e/ou sal de umcomposto de Fórmula III.

33. Processo para a separação de um composto deFórmula I e/ou um sal de um composto de Fórmula I <formula>formula see original document page 165/formula> onde R é selecionado do grupo consistindo de -C(O) (CH2) 2-, -CH2-, -(CH2)2- e -(CH2)3-, de uma primeira mistura, primeiramistura consistindo em:composto de Fórmula I;um composto de Fórmula II, <formula>formula see original document page 165/formula> onde R é selecionado do grupo consistindo deC(0)(CH2)2_, -CH2., -(CH2)2. e -(CH2)3-; eprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:neutralização parcial da segunda mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aguoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma segunda mistura parcialmenteneutralizada, segunda mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;composto de Fórmula I;sal de um composto de Fórmula I; ecomposto de Fórmula II e/ou um sal de um composto deFórmula II; eprobucol;remoção da fase aquosa, da segunda mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em:composto de Fórmula II e/ou sal de um composto deFórmula II,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula I e/ou sal de um compsto deFórmula I; eprobucol;isolamento do composto de Fórmula I e/ou sal de um compostode Fórmula I.

34. Processo para a separação de mono-succinato demono-succinato de probucol<formula>formula see original document page 166</formula>mono-succinato de probucolde uma primeira mistura, primeira mistura consistindo em:mono-succinato de probucol;di-succinato de probucol; e <formula>formula see original document page 167</formula> di-succinato de probucolprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:neutralização parcial da primeira mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma segunda mistura parcialmenteneutralizada segunda mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;mono-succinato de probucol;sal de mono-succinato de probucol; edi-succinato de probucol e/ou um sal de di-succinatode probucol; eprobucol ,remoção da fase aquosa , da segunda mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em:di-succinato de probucol e/ou sal de di-succinato deprobucol,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:mono-succinato de probucol e/ou sal de mono-succinatode probucol; eprobucol;isolamento do mono-succinato de probucol e/ou sal de mono-succinato de probucol.

35. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 31, 32, 33 ou 34, caracterizado pelo fato deque a fase orgânica consiste de pelo menos um primeirosolvente orgânico e um segundo solvente orgânico.

36. Processo, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que primeiro solvente orgânico éum hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica,que é saturado, insaturado ou parcialmente insaturado.

37. Processo, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que primeiro solvente orgânico éselecionado dentre o grupo consistindo em benzeno, tolueno,xileno, mesitileno, naftaleno, pentano, hexano, heptano,octano, nonano, decano, undecano, dodecano, tridecano,tetradecano, pentadecano, hexadecano, heptadecano,eicosano, ciclohexano e éter de petróleo.

38. Processo, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o segundo solvente orgânicoé selecionado dentre o grupo consistindo em um éter, umester, um álcool, uma amida, uma nitrila ou uma cetona.

39. Processo, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o segundo solvente orgânicoé selecionado dentre o grupo consistindo emtetrahidrofurano, acetato de etila, acetato de isopropila,acetato de metila, álcool metílico, álcool etílico, álcoolisopropílico, acetonitrila, dimetilformamida, acetona e 2-butanona.

40. Processo, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que primeiro solvente orgânico éhexano, heptano ou tolueno, e segundo solvente orgânico éacetona ou 2-butanona.

41. Processo para a separação de um composto deFórmula I e/ou um sal de um composto de Fórmula I, <formula>formula see original document page 169</formula> onde R é um elemento de ligação, de uma primeira mistura,primeira mistura consistindo em:sal de um composto de Fórmula I;um sal de um composto de Fórmula II, <formula>formula see original document page 169</formula> onde R é um elemento de ligação; eprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:neutralização parcial de primeira mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma segunda mistura parcialmenteneutralizada, segunda mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;composto de Fórmula I;sal de um composto de Fórmula I; eum composto de Fórmula II e/ou sal de um composto deFórmula II; eprobucol;remoção da fase aquosa, da segunda mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em:composto de Fórmula II e/ou sal de um composto deFórmula II,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula I e/ou sal de um composto deFórmula I; eprobucol;o isolamento do composto de Fórmula I e/ou sal de umcomposto de Fórmula I.

42. Processo para a separação de um composto deFórmula III e/ou um sal de um composto de Fórmula III <formula>formula see original document page 170/formula> onde R é uma ligação ou -C(O)-, e X é selecionado do grupoconsistindo em um hidrocarboneto de cadeia linear,ramificada ou cíclica que é saturado, insaturado ouparcialmente insaturado e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9ou 10 átomos de carbono; arila; hetero-arila; heterociclo;jilquil-arila; aril-aquila; e alquil-aril-alquila, todos osquais podem ser opcionalmente substituídos, de uma primeiramistura, primeira mistura consistindo em:sal de um composto de Formula III;um sal de um composto de Formula IV; <formula>formula see original document page 171/formula> onde R é uma ligação ou -C(O)-, e X é selecionado dogrupo consistindo em um hidrocarboneto de cadeia linear,ramificada ou cíclica que é saturado, insaturado ouparcialmente insaturado e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9ou 10 átomos de carbono; arila; hetero-arila; heterociclo;alquil-arila; aril-aquila; e alquil-aril-alquila, todos osquais podem ser opcionalmente substituídos; eprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:neutralização parcial de primeira mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma segunda mistura parcialmenteneutralizada, segunda mistura neutralizada consistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;composto de Fórmula III;sal de um composto de Fórmula III; eum composto de Fórmula IV e/ou sal de um composto deFórmula IV; eprobucol; remoção da fase aquosa, da segunda mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em:composto de Fórmula IV e/ou sal de um composto deFórmula IV,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula III e/ou sal de um composto deFórmula III; eprobucol;isolamento do composto de Fórmula III e/ou sal de umcomposto de Fórmula III.

43. Processo para a separação de um composto deFórmula I e/ou um sal de um composto de Fórmula I<formula>formula see original document page 172</formula>onde R é selecionado do grupo consistindo de -C(0) (0112)2-/ -CH2_, -(CH2)2- e -(CH2)3-, de uma primeira mistura, primeiramistura consistindo em:sal de um composto de Fórmula I;um sal de um composto de Fórmula II,<formula>formula see original document page 172</formula>onde R é selecionado do grupo consistindo deC(0) (CH2)2-, -CH2., -(CH2)2. e -(CH2)3-; eprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:neutralização parcial da primeira mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma segunda mistura parcialmenteneutralizada, segunda mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;composto de Fórmula I;sal de um composto de Fórmula I; eum composto de Fórmula II e/ou sal de um composto deFórmula II; eprobucol;remoção da fase aquosa, da segunda mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em:composto de Fórmula II e/ou sal de um composto deFórmula II,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:composto de Fórmula I e/ou sal de um composto deFórmula I; eprobucol;isolamento do composto de Fórmula I e/ou sal de um compostode Fórmula I.

44. Processo para a separação de mono-succinato deprobucol e/ou um sal de mono-succinato de probucol<formula>formula see original document page 173</formula>mono-succinato de probucolde uma primeira mistura, primeira mistura consistindo em:sal de mono-succinato de probucol;um sal de di-succinato de probucol; edi-succinato de probucolprobucol; o processo caracterizado pelo fato decompreender:neutralização parcial da primeira mistura, opcionalmenteadicionando ao menos um solvente aquoso, e opcionalmenteadicionando ao menos um solvente orgânico,assim conseguindo uma segunda mistura parcialmenteneutralizada segunda mistura parcialmente neutralizadaconsistindo em:uma fase aquosa;uma fase orgânica;mono-succinato de probucol;sal de mono-succinato de probucol;um di-succinato de probucol e/ou sal de di-succinatode probucol; eprobucol;remoção da fase aquosa, da segunda mistura parcialmenteneutralizada, consistindo em:di-succinato de probucol e/ou sal de di-succinato deprobucol,assim o remanescente na fase orgânica consiste em:mono-succinato de probucol e/ou sal de mono-succinatode probucol,isolamento do mono-succinato de probucol e/ou sal de mono-succinato de probucol.

45. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 41, 42, 43 ou 44, caracterizado pelo fato deque fase orgânica consiste de pelo menos um primeirosolvente orgânico e um segundo solvente orgânico.

46. Processo, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado pelo fato de que primeiro solvente orgânico éum hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica,que é saturado, insaturado ou parcialmente insaturado.

47. Processo, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado pelo fato de que primeiro solvente orgânico éselecionado dentre o grupo consistindo em benzeno, tolueno,xileno, mesitileno, naftaleno, pentano, hexano, heptano,octano, nonano, decano, undecano, dodecano, tridecano,tetradecano, pentadecano, hexadecano, heptadecano,eicosano, ciclohexano e éter de petróleo.

48. Processo, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado pelo fato de que o segundo solvente orgânicoé selecionado dentre o grupo consistindo em um éter, uméster, um álcool, uma amida, uma nitrila ou uma cetona.

49. Processo, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado pelo fato de que o segundo solvente orgânicoé selecionado dentre o grupo consistindo emtetrahidrofurano, acetato de etila, acetato de isopropila,acetato de metila, álcool metílico, álcool etílico, álcoolisopropílico, acetonitrila, dimetilformamida, acetona e 2-butanona.

50. Processo, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado pelo fato de que primeiro solvente orgânico éhexano, heptano ou tolueno, e segundo solvente orgânico éacetona ou 2-butanona.