BRPI0610683A2 - aplicação colÈnica de absorventes - Google Patents
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Abstract
APLICAçãO COLÈNICA DE ABSORVENTES. Sistemas de aplicação em partículas, específicos de sítio (colónicos), oralmente administráveis, incluindo absorventes são revelados. Quando aplicados especificamente ao colo, eles podem remover várias substâncias presentes no, ou conforme elas atingem o colo. Métodos de tratamento usando os sistemas de aplicação, e métodos de preparação dos sistemas de aplicação, são também revelados. Os sistemas de aplicação em partícula são baseados em matrizes absorventes encapsuladas em e/ou sobre partículas, que seletivamente liberam os absorventes para o colo. Dispositivos de aplicação de fármaco representativos incluem contas de pectina, que podem ser opcionalmente ligadas com cruzamento com ions de metal tal como zinco e/ou cálcio. O sistema de aplicação protege o absorvente e previne seu efeito de absorção no trato gastrointestinal superior (G1). Quando as partículas são feitas de pectina, e as contas são administradas ao colo, enzimas pectinolíticas específicas no colo degradam a pectina, permitindo que o absorvente seja liberado e seja completamente ativo. Antibióticos, toxinas e outras substâncias absorvíveis presentes no colo será então inativados através de absorção no ou sobre o absorvente.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "APLICAÇÃOCOLÔNICA DE ABSORVENTES".
Campo da Invenção
O presente pedido está no campo de aplicação colônica de a-gentes terapêuticas e, especificamente, lida com a aplicação específica demateriais absorventes ao colo.
Antecedentes da Invenção
Resistência bacteriana a antibióticos emergiu um pouco depoisdo início do uso dos antibióticos e tem aumentado continuamente desde en-tão, mas a magnitude dos problemas foi de certa forma ocultada até o iníciodos anos noventa por causa das contínuas descobertas e liberação de no-vos agentes antibacterianos. Hoje em dia, no entanto, enfrenta-se uma crisede saúde pública global porque a indústria farmacêutica está falta de novosagentes bacterianos. Uso global daqueles disponíveis está ainda aumentan-do e, como uma conseqüência, a incidência de bactéria resistente em hu-manos está atingindo um nível alarmante em todo o mundo.
Embora a resistência bacteriana possa emergir através de sele-ção direta de patógenos resistentes no sítio de infecção, a resistência alta depatógenos bacterianos é na maioria dos casos um processo de duas etapas,onde resistência acontece primeiro na flora comensal e é seguido por trans-ferência horizontal de resistência a espécies patogênicas.
Embora oculta, a resistência grande em flora intestinal comensalé um efeito secundário quase constante de todos os usos de antibiótico.
Pesquisadores mostraram que administração orogástrica de beta-lactamaseem camundongos reduziu alterações associadas com beta-lactamase damicroflora nativa e crescimento excessivo de patógenos. Transposição desteprincípio a humanos para reduzir a emergência de resistência intestinal du-rante tratamentos antibióticos requer a aplicação específica de enzimas dehidrolisação de antibiótico ao colo. Um exemplo desta abordagem é descritono PCT WO 2004/016248 depositado em 6 de agosto de 2003, cujos conte-údos são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade. No en-tanto, há ainda um grande número de antibióticos que induzem resistênciabacteriana, mas não podem ser removidos por enzimas específicas. Ainda,muitas bactérias produzem toxinas, que causam efeitos colaterais tal comodiarréia quando as toxinas atingem o colo.
Absorventes são sabidos absorver uma variedade de agentesquímicos orgânicos, tal como antibióticos. No entanto, a administração deabsorventes é tipicamente contra-indicada com prescrição de antibióticos,porque os absorventes podem absorver e então inativar uma grande quanti-dade desses antibióticos antes que eles possam atingir o fluxo sangüíneo[Referências 3-5].
É então um objeto da presente invenção prover um sistema quedirecione agentes de inativação ao colo, usando sistemas de aplicação empartícula específicos de sítio, bem como métodos de inativação de antibióti-cos e outros agentes ativos, e métodos para absorção de produtos prejudici-ais ou perigosos tal como, mas não limitado a, toxinas, agentes químicos,alérgenos, etc. É um objeto adicional da presente invenção prover tal siste-ma, onde o sistema especificamente libera seu teor no colo, e não interferecom o sítio de absorção normal do antibiótico, isto é o trato gastrintestinalsuperior ("Gl"). A presente invenção prove tais sistemas e métodos.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a sistemas de aplicação em partí-cula, específicos de sítio (colonicos), oralmente administraveis. Quando ossistemas são aplicados especificamente ao colo, eles são capazes de remo-ver várias substâncias presentes no, ou conforme eles atingem o, colo. Ainvenção refere-se também a métodos de tratamento usando os sistemas deaplicação e métodos de preparação dos sistemas de aplicação.
Os sistemas de aplicação em partícula são baseados em matri-zes absorventes encapsuladas em e/ou sobre partículas, que seletivamenteliberam os absorventes no colo. Sistemas de aplicação de fármaco represen-tativos incluem contas à base de pectina, onde a pectina pode ser opcional-mente ligada com cruzamento com íons de metal tal como íons de zincoe/ou cálcio, e as contas de pectina ligadas com cruzamento podem ser op-cionalmente reticuladas com um polímero catiônico tal como polietilenoimina,quitosana e polilisina. Em adição a, ou no lugar da pectina, outros polímeros,tal como quitosana, alginatos, xantana, curdlan, goma guar e outros polissa-carídeos (particularmente polissacarídeos ionicamente ligados com cruza-mento) e Eudragit® (polímeros de polimetilmetacrilato), podem ser tambémusados para reticular as partículas.
O papel do sistema de aplicação em partícula é proteger o ab-sorvente e prevenir seu efeito absorvente no trato gastrintestinal superior(Gl). Quando as partículas são feitas de pectina, e as contas atingem o colo,enzimas pectinolíticas específicas degradam a pectina, permitindo que o ab-sorvente seja liberado e seja completamente ativo. Antibióticos, agentesquímicos, toxinas e outras substâncias absorvíveis presentes no colo serãoentão inativados através de absorção no ou sobre o absorvente.
Devido ao fato dos sistemas de aplicação em partícula específi-cos de sítio liberarem os absorventes no colo, eles não interferem a um pon-to significante com a cinética de absorção normal do antibiótico ou qualqueroutra substância ativa enquanto no trato Gl superior ou em outro local nocorpo humano.
Em uma modalidade, os absorventes são usados para absorverantibióticos residuais, tal como, mas não restrito a, beta-lactamas, ciclinas,quinolonas, macrólidos e aminoglicosídeos, quando antibióticos são adminis-trados em conjunto com (isto é, antes, durante ou após administração) o sis-tema. Nesta modalidade, as contas podem opcionalmente também incluirenzimas capazes de inativação dos antibióticos. Exemplos dessas enzimasincluem enzimas que inativam beta-lactamas, quinolonas e/ou macrólidos,tal como beta-lactamases. Acredita-se que o absorvente possa ajudar a tra-zer o antibiótico em contato com a enzima, auxiliando mais na remoção doantibiótico do colo do paciente.
Em uma outra modalidade, os absorventes são usados para ab-sorver produtos prejudiciais ou perigosos tal como, mas não limitado a, toxi-nas, agentes químicos, alérgenos e similar absorvidos ou produzidos porbactérias e/ou fungos e que podem produzir sérios efeitos adversos no colo.
Em ainda uma outra modalidade, os absorventes são usadospara absorver agentes farmacêuticos que são administrados sistemicamen-te, e que resultam em efeitos benéficos quando eles interagem com recepto-res fora do colo, mas resultam em efeitos colaterais adversos, tal como diar-réia e/ou constipação, quando eles interagem com os receptores no colo.
As partículas contendo absorvente podem ser preparadas usan-do métodos conhecidos daqueles versados na técnica. Em uma modalidade,as partículas são preparadas misturando o absorvente em uma solução depectina, ligando com cruzamento a pectina com um cátion de metal tal comozinco ou cálcio para formar contas de pectina que encapsulam o absorvente,e então opcionalmente reticulando as contas de pectina ligadas com cruza-mento com uma solução de polietilenoimina ou qualquer outro polímero poli-catiônico. As contas de pectina resultantes podem então ser incluídas emqualquer dispositivo de aplicação de fármaco adequado, tal como comprimi-do ou cápsula.
Breve Descrição das figuras
A figura 1 representa uma vista esquemática de um método quepode ser usado para preparar as contas de Zn-pectinato ou Ca-pectinatodescritas aqui.
A figura 2 mostra imagens de Microscopia Eletrônica de Varre-dura (SEM) de uma conta s eca de Ca-pectinato típica (esquerda) e suasuperfície relativamente lisa (direita).
A figura 3 mostra contas de pectinato de cálcio encapsulandocarvão ativado (razão de carvão para pectina = 5/3 p/p).
A figura 4 mostra contas de pectinato de cálcio encapsulandoatapulgita (razão de atapulgita para pectina = 1/1 p/p).
A figura 5 mostra contas de pectinato de cálcio encapsulandocaulim (razão de caulim para pectina = 5/3 p/p). Na imagem da direita a es-trutura em camada de caulim é visível na superfície das contas.
A figura 6 mostra imagens de SEM de contas de pectinato decálcio encapsulando ou sílica coloidal (esquerda, razão de sílica para pectina= 80/12 p/p) ou laponina (direita, razão de laponina para pectina = 16/6 p/p).
As figuras 7 e 8 representam a porcentagem de amoxilina elimi-nada através de absorção (0,5 e 1 mg/mL) versus tempo de contato (min) deincubação com cada absorvente testado, em Meio Colônico Simulado (SCM)sem enzimas pectinolíticas. Na figura 7, diamantes representam carvão ati-vado em uma concentração de 10 mg/mL, triângulos representam atapulgitaem uma concentração de 200 mg/mL e quadrados representam caulim emuma concentração de 200 mg/mL. Na figura 8, triângulos representam car-vão ativado em uma concentração de 10 mg/mL, diamantes representamcarvão ativado em uma concentração de 5 mg/mL e círculos representamcarvão ativado em uma concentração de 1 mg/mL.
A figura 9 representa a porcentagem de ciprofloxacina eliminadaatravés de absorção (%) (concentração inicial é 100 ug/ml) versus tempo(min) de incubação com matrizes absorventes em SCM sem atividade pecti-nolítica. Triângulos representam carvão ativado em uma concentração de 1mg/mL, diamantes representam atapulgita em uma concentração de 1mg/mL e quadrados representam caulim em ma concentração de 1 mg/mL.
A figura 10 representa a porcentagem de ciprofloxacina elimina-da através de absorção (%) (concentração inicial é 500 ug/mL) versus tempo(min) de incubação em matrizes absorventes incluindo carvão ativado emuma concentração de 1 mg/mL em SCM sem atividade pectinolítica.
A figura 11a representa a porcentagem de ciprofloxacina elimi-nada através da absorção (%) (concentração inicial é 100%) versus tempo(min) de incubação com contas de pectinato de cálcio carregadas com car-vão ativado (1 conta/mL) em meio colônico simulado contendo enzimas pec-tinolíticas.
A figura 11 b representa a porcentagem de ciprofloxacina elimi-nada através de absorção (%) concentração inicial é 500 ug/mL) versustempo (min) de incubação com contas de pectinato de cálcio carregadascom carvão ativado (1 conta/mL) em meio colônico simulado contendo enzi-mas pectinolíticas.
A figura 12 representa a dose de ciprofloxacina eliminada atra-vés da absorção dada em ug/mg de carvão ativado versus tempo (min) deincubação; comparação entre contas de pectinato de cálcio (quadrados a-zuis) e pectinato de zinco (círculos vermelhos) carregadas com carvão ativa-do (6% p/p de contra-íons). As contas são incubadas em meio colônico si-mulado contendo 500 ug/mL de ciprofloxacina (n=2).
A figura 13 representa a porcentagem de ciprofloxacina elimina-da através de absorção versus tempo (min) de incubação com contas depectinato de zinco carregadas com carvão ativado (6% p/v de acetato dezinco) em meio colônico simulado. A concentração de ciprofloxacina inicial é500 ug/mL).
A figura 14 representa a porcentagem de ciprofloxacina elimina-da através de absorção versus tempo (min) de incubação com contas depectinato de zinco ativadas com carvão (10% p/v de acetato de zinco) nomeio colônico simulado. Contas (2 mg/mL (círculos cheios azuis) ou 5mg/mL (círculos vazios pretos)) são incubadas em meio colônico simuladocontendo uma concentração de ciprofloxacina inicial de 100 ug/mL.
A figura 15 representa a porcentagem de ciprofloxacina elimina-da através de absorção versus tempo (min) de incubação com contas depectinato de zinco carregadas com carvão ativado e 10% (p/v) Tween 80(10% p/v de acetato de zinco) no meio colônico simulado. Contas (2 mg/mL(círculos azuis)) são incubadas em meio colônico simulado contendo umaconcentração de ciprofloxacina inicial de 100 mg/mL.
A figura 16 representa a porcentagem de ciprofloxacina elimina-da através de absorção versus tempo (min) de incubação com contas depectinato de zinco carregadas com carvão ativado e 5% (p/v) de Lutro® F68(10% p/v de acetato de zinco). Contas (2 mg/mL (círculos cheios azuis) ou 5mg/mL (círculos vazios pretos)) são incubadas em SCM contendo uma con-centração de ciprofloxacina inicial de 100 ug/mL.Descrição Detalhada da Invenção
Os sistemas de aplicação em partícula incluindo os absorventesencapsulados, e métodos para sua preparação e uso, são descritos em maisdetalhes abaixo. Conforme aqui usado, os termos "encapsulado" e "encap-sulação" referem-se a absorventes que estão presentes nas contas e/ou so-bre a superfície das contas.I. Componentes das Partículas Contendo Absorvente
As partículas contendo absorvente incluem um absorvente, umcomponente polimérico que não libera uma quantidade significante do ab-sorvente até que as partículas atinjam o colo.
A. Tipos de Absorventes
Os absorventes usados para preparar as partículas devem teruma superfície específica alta, e podem ser de grau farmacêutico ou não.
Exemplos de absorventes adequados incluem carvão ativado, argilas, inclu-indo bentonita, caulim, montmorilonita, atapulgita, haloisita, laponita e simi-lar, sílica, incluindo sílica coloidal (Ludox® AS-40, por exemplo), sílica meso-porosa (MCM41), sílica fume, zeólitos e similar, talco, e resinas para testesbacteriológicos tal como resinas BACTEC®. Dentre esses absorventes, podeser preferido usar aqueles de grau farmacêutico, tal como carvão ativadoobedecendo a padrões Pharmacopoeia (ex. Merck, França), caulim (ex.VWR, França), atapulgita (ex. Lavollée, França), bentonita (ex. Across Orga-nics, França), Talco USP (ex. VWR, França).
B. Contas de Pectina
A pectina é um exemplo de um polímero adequado para a pre-paração das partículas, íons de zinco e cálcio são exemplos de íons ade-quados para ligar com cruzamento ionicamente a pectina nas partículas(contas) e polietilenoimina é um exemplo de um polímero adequado parareticulação de contas de pectina ionicamente ligadas com cruzamento, na-quelas modalidades onde reticulação for desejada. Contas de pectina ade-quadas podem ser formadas de pectina, um íon de metal polivalente (isto é,divalente ou trivalente) e, opcionalmente, um polímero cationico, e as contasde pectina podem encapsular um ou mais absorventes.
Pectina
A pectina é um polissacarídeo isolado das paredes celulares devegetais superiores, usada amplamente na indústria alimentícia agricultural(como um coagulante ou espessante de geléias, sorvetes e similar) e agen-tes farmacêuticos. Ela é polimolecular e polidispersa. Sua composição variade acordo com a fonte, condições de extração e fatores ambientais.As pectinas são principalmente compostas de cadeias linearesde ácidos beta-1,4-(D)-galacturônicos, de vez em quando interespaçadaspor unidades de ramnose. Os grupos carboxílicos de ácidos galacturônicospodem ser parcialmente esterificados para dar pectinas metiladas. Dois tiposde pectina são distinguidos de acordo com seu grau de metilação (DM: nú-mero de grupo metóxi por 100 unidades de ácido galacturônico):
- pectina altamente metilada (HM: muito metóxi) a partir da qualo grau de metilação varia entre 50 e 80%. Ela é altamente solúvel em água eforma géis em meio ácido (pH<3,6) ou na presença de açúcares.
- Pectina fracamente metilada (LM: pouco metóxi), com um graude metilação variando de 25 a 50%. Mais solúvel em água do que a pectinaHM, ela dá géis na presença de cátions divalentes tal como íons de Zn2+ eCa2+. Na realidade, íons de Zn2+ e Ca2+formam "pontes" entre os gruposcarboxilados livres de ácidos galacturônicos. A rede então formada foi des-crita por Grant e outros sob o nome de «modelo caixa de ovo» (GrantG.T. e outros (1973) Biological interactions between polysaccharidesand divalent cations: the egg-box model, FEBS Letters, 32, 195).
Há também a as pectinas amidadas. Usando tratamento de pec-tina por amônia certos grupos metil carboxilato (-COOCH3) podem ser trans-formados em grupos carboxamida (-CONH2). Esta amidação confere novaspropriedades às pectinas, especialmente melhor resistência a variações empH. Pectinas amidadas tendem a ser mais tolerantes às variações em pH, eforam também estudadas para elaboração de comprimidos matriciais paraaplicação colônica (Wakerly, Z. e outros (1997)). Studies on amidated pec-tins as potential carriers in colonic drug delivery, Journal of Pharmacyand Pharmacology, 49, 622).
A pectina é degradada por enzimas que se originam de vegetaissuperiores e vários microorganismos (isto é, fungos e bactérias) dentre asquais bactérias de flora colônica humana é encontrada. As enzimas produzi-das pela microflora são compostas de um conjunto de polissacaridases, gli-cosidases e esterases.
Outros polímeros, tal como quitosana, alginatos, xantano, cur-dlan, goma guar e outros polissacarídeos (particularmente polissacarídeosque podem ser ionicamente ligados com cruzamento) e Eudragit® (polímerosde polimetilmetacrilato), pode ser também usados para preparar as partícu-las.
Cátions de Metal
Em algumas modalidades, a pectina é ionicamente ligada comcruzamento com um cátion de metal. Qualquer cátion de metal polivalente(isto é, divalente, trivalente e similar) pode ser usado para ligar com cruza-mento a pectina. Exemplos incluem cálcio, zinco, alumínio, magnésio, ferro esimilar. Zinco e cálcio são cátions de metal preferidos.Polímero Catiônico
Naquelas modalidades onde a pectina é ionicamente ligada comcruzamento com um cátion de metal, ela pode ser opcionalmente tambémreticulada com um polímero catiônico, tal como polietilenoimina, quitosanaou polilisina. Foi observado que quando a pectina é ligada com cruzamentocom íons de zinco, tal como aqueles de acetato de zinco, reticulação é me-nos importante do que quando íons de cálcio são usados.
Desses polímeros catiônicos, polietilenoimina pode ser preferida.
Polietilenoimina é um polímero fortemente catiônico que se liga a certas pro-teínas, e é freqüentemente usada como um marcador em imunologia, paraprecipitar e purificar enzimas e lipídeos. Ela é também conhecida como po-límero de aziridina; epamina; epomina; polímero de etilenoimina; montrek;PEI; e poliimina(s). O peso molecular da polietilenoimina está entre 10.000 e100.000 Daltons, de preferência entre 20.000 e 50.000 Daltons.
A quantidade de polietilenoimina usada pode ser otimizada, de-pendendo do peso molecular e do tipo de pectina usada. Vantajosamente, aconcentração ótima para polietilenoimina (quando presente se alguma) éaquela que proveja contas de pectina reticuladas que sejam estáveis o sufi-ciente para sobreviverem no trato gastrintestinal, ainda que instáveis o sufi-ciente para serem suficientemente degradadas no colo de modo a liberaremuma quantidade eficaz do absorvente e/ou agente ativo. Em algumas moda-lidades, tal como onde íons de cálcio são usados para ligar com cruzamentoa pectina, acredita-se que entre 0 e 1 % seja a faixa ótima de concentraçãode polietilenoimina para atingir esses objetivos.
Por exemplo, quando as contas de pectina são preparadas apartir de uma solução de pectina a 1-10% (p/v), vantajosamente de a partirde 2 a 6% (p/v) e uma solução de cloreto de cálcio a 2-10% (p/v), uma con-centração de 0 a 10% (p/v) de polietilenoimina (PEI) é ótima.
Aqueles de habilidade na técnica, usando os ensinamentos des-critos aqui, podem prontamente otimizar a quantidade de polietilenoimina, ouevitar seu uso totalmente, se houver variações na concentração de pectina,do tipo de pectina ou da concentração ou tipo de cátion de metal usado, comrelação àqueles usados nos exemplos de trabalho descritos aqui. Ainda, nolugar de polietilenoimina, outros polímeros catiônicos, tal como quitosana oupolilisina, podem ser usados, contanto que eles permitam que as contas depectina especificamente apliquem o absorvente encapsulado ao colo.
Agentes de Desintegração
Agentes de desintegração podem ser adicionados à solução depectina antes da gelação ionotrópica. Esses agentes de desintegração po-dem precipitar a desintegração das contas no meio colônico quando neces-sário. Agentes de desintegração representativos incluem D-lactose, tensoati-vos polissorbato tal como Tween® 80, poloxâmeros tal como Lutrol® F68(BASF) ou polímeros tal como povidona Kollidon® K17, embora outros agen-tes de desintegração conhecidos na técnica possam ser usados,.
Componentes Adicionais Opcionais
As contas de pectina podem incluir opcionalmente um ou maiscomponentes adicionais. Idealmente, esses são componentes que não sãoabsorvidos pelo absorvente, e incluem excipientes e enzimas que inativamantibióticos ou outras substâncias absorvidas. Por exemplo, as enzimas po-dem ser enzimas que inativam beta-lactamas, quinolonas e/ou macrólidos,tal como beta-lactamases. Embora não desejando ser limitado a uma teoriaparticular, acredita-se que o absorvente possa ajudar a trazer o antibióticoem contato com a enzima, auxiliando mais na remoção do antibiótico do colodo paciente.I. Preparação dos Sistemas de Aplicação em Partícula
As partículas podem ser preparadas através de meios conheci-dos daqueles de habilidade na técnica. Quando as partículas são contas depectina ionicamente ligadas com cruzamento, elas podem ser tipicamentepreparadas através de mistura do absorvente e/ou agentes ativos em umasolução de pectina, ligação com cruzamento da pectina com um cátion demetal tal como zinco ou cálcio para formar contas de pectina que encapsu-lam o absorvente e/ou os agentes ativos, e então opcionalmente reticulaçãodas contas com uma solução de polietilenoimina.
Tipicamente, contas não contendo o absorvente são preparadasatravés da adição de uma solução de pectina aquosa em uma concentraçãode 1 a 10% (p/v) em gotas a uma solução de um sal de zinco tal como aceta-to de zinco, ou um sal de cálcio tal como cloreto de cálcio, para formar con-tas de pectinato de zinco ou cálcio, que são então recuperadas. Opcional-mente, as contas de pectinato ionicamente ligadas com cruzamento podemser introduzidas em uma solução aquosa de polietilenoimina ou outro polí-mero catiônico para reticular as contas de pectina ionicamente ligadas comcruzamento.
Um processo ligeiramente diferente é usado para preparar con-tas incluindo os absorventes. Os absorventes são misturados com água sufi-ciente para hidratá-los e então agitados por tempo suficiente para proveruma suspensão homogênea (tipicamente 12 horas), e pectina (ou soluçãode pectina) é adicionada, com aquecimento conforme necessário para man-ter a viscosidade da solução. Então, o processo prossegue de uma maneirasubstancialmente similar àquela para preparação de contas nuas (isto é,contas que não encapsulam um absorvente).
A solução de pectina é vantajosamente de a partir de 1 a 10%(p/v), de preferência 2 a 6%, a solução de íon de zinco ou cálcio é vantajo-samente de a partir de 2 a 15% (p/v) e a solução de polietilenoimina, quandousada, é vantajosamente de a partir de 0,5 a 2,% (p/v). Com mais preferên-cia, a solução de pectina é de cerca de 3% (p/v), a solução de zinco é cercade 10% (p/v) ou a solução de íon de cálcio é cerca de 6% e a solução depolietilenoimina, quando usada, é cerca de 0,5 a 1% (p/v), de preferênciacerca de 0,8% (p/v), embora em qualquer caso, a quantidade de polietileno-imina (se presente alguma) é vantajosamente selecionada para prover con-tas de pectina reticuladas que sobrevivem no trato gastrintestinal até queelas atinjam o colo, e que sejam suficientemente degradadas no colo paraprover liberação eficaz do agente ativo.
As contas de pectina são vantajosamente agitadas na soluçãode íon de zinco ou cálcio sob agitação lenta entre 10 minutos e uma hora, depreferência por cerca de 20 a 30 minutos. Cerca de 200 contas são lavadastrês vezes em 50 ml_ de água milli-Q sob agitação lenta entre 0,5 e 10 minu-tos, de preferência por cerca de 1 minuto. O número de lavagens podem seropcionalmente modificado. As contas são opcionalmente reticuladas compolietilenoimina sob agitação lenta por entre 15 a 40 minutos, de preferênciapor 20 minutos e então lavadas de acordo com o processo descrito acima.
Após recuperação das contas de pectina, elas são secas em uma tempera-tura entre 20 e 40° C por 30 minutos a 10 horas, de preferência a 37° C por2 horas ou secas com congelamento. O diâmetro das partículas é entre cer-ca de 0,5 mm e 5 mm, de preferência entre cerca de 0,5 e 2 mm. O diâmetrodas partículas pode ser finamente ajustado usando tamanho de agulha efluxo de pectina através da agulha diferentes.
Em uma modalidade, os sistemas de aplicação baseados empectina são preparados de acordo com o processo que segue, que é basea-do na gelação ionotrópica de gotículas de solução de pectina quando postasem uma solução de um íon de metal divalente ou polivalente tal como aceta-to de zinco ou cloreto de cálcio. O princípio do método é apresentado na fi-gura 1.
Nesta modalidade, uma pectina tal como uma pectina metoxila-da e amidada (Unipectin OG175C, Degussa Texturant System, França) édissolvida em água Milli-Q usando um agitador magnético. A solução podeser aquecida em torno de 50° C para facilidade de dissolução. A concentra-ção de pectina final está tipicamente entre 1% e 10% (p/v), embora concen-trações fora desta faixa possam ser usadas. A solução de pectina é entãodirigida com uma bomba peristáltica ou uma bomba de seringa através deuma agulha (diâmetro interno: 0,5 mm) e cai de gota em gota em uma solu-ção de um íon de metal divalente ou polivalente, tal como um acetato de zin-co ou cloreto de cálcio (com uma concentração de sal típica entre cerca de 1e 12% p/v) em uma taxa típica de 60 a 80 contas por minuto (embora taxasmaiores e menores possam ser usadas, e a taxa pode variar dependendo daescala do processo).
Para reduzir sua viscosidade, a solução pode ser aquecida paraem torno de 50° C aproximadamente enquanto sendo bombeada. Os íons demetal, tal como zinco ou cálcio, interagem com os grupos de COO- disponí-veis nas moléculas de pectina de acordo com o modelo de caixa de ovo [Re-ferência 6]. As gotas de pectina são deixadas agitar por 20 a 30 minutos ouaproximadamente no banho de sal para permitir a difusão do sal com a ma-triz de pectina e formação completa da rede de íon de metal-pectinato (talcomo Zn-pectinato ou Ca-pectinato). As contas são idealmente então filtra-das, enxaguadas e lavadas pelo menos três vezes com água milli-Q paraeliminar o excesso de sal conforme anteriormente descrito, e então secas.Secagem pode ser obtida usando quaisquer meios apropriados, tipicamenteou simplesmente deixando as contas no forno em torno de 37° C por pelomenos 2 horas secando-as com congelamento.
Após secagem, contas nuas (isto é, não encapsulando nada)têm um tamanho de torno de 1 milímetro. Uma pessoa pode variar o tama-nho das contas, por exemplo, variando a taxa de fluxo da solução de pecti-na, o tamanho da agulha, a concentração de pectina ou a quantidade do ma-terial encapsulado. Uma conta nua seca típica é apresentada na figura 2.Contas nuas têm uma superfície ligeiramente lisa.
Encapsulacão dos absorventes com contas de pectinato de Zn ou Ca
A encapsulacão dos absorventes foi simplesmente realizadapreparando separadamente uma suspensão do absorvente em água e umasolução de pectina. A suspensão absorvente foi preparada como segue: oabsorvente seco foi pesado e adicionado à água (concentração entre 1 e10% p/v) usando um agitador magnético. A suspensão foi deixada agitar danoite para o dia para assegurar que o absorvente fosse completamente hi-dratado (ou esfoliado no caso de argilas). Esta agitação prolongada pareceser também importante para carvão ativado: se o absorvente não for deixadoagitar da noite para o dia, a suspensão não é homogênea e encapsulaçãonão é fácil. A solução de pectina é aquecida (máximo 50° C) e a suspensãoabsorvente foi misturada com ela usando uma ferramenta propelente de trêslâminas por pelo menos 30 minutos. Mistura da solução de pectina com asuspensão absorvente é crucial para encapsulação adequada e homogêneado absorvente dentro da matriz de pectina. Por exemplo, se a suspensãoabsorvente não for deixada agitar da noite para o dia, uma separação defase é observada quando a solução de pectina é adicionada: uma fase ricaem pectina e uma fase rica em absorvente. A falta de homogeneidade desa-parece quando a suspensão é bem hidratada da noite para o dia. Em adiçãoabsorventes de grau farmacêutico, laponita XLG (Rockwood, UK) e sílicacoloidal (Ludox® AS-40; Sigma, França) foram também encapsuladas. Lapo-nita foi hidratada da mesma maneira que as argilas naturais. No caso de síli-ca coloidal (40%, p/v), uma vez que este absorvente já é uma suspensão,ela foi misturada diretamente com a solução de pectina usando uma ferra-menta propelente de três lâminas.
Contas contendo absorvente podem ser preparadas usando omesmo método que o descrito para agulhas nuas. Imagens SEM de contassecas são apresentadas nas figuras 3, 4, 5 e 6.
Todas as contas têm uma superfície ligeiramente rugosa emcomparação com contas nuas. A rugosidade surge da encapsulação dosabsorventes. Confirmação de que encapsulação era homogênea dentro dascontas pode ser obtida cortando as contas antes da secagem e obtendo-seimagem do interior com microscopia eletrônica de escaneamento (não mos-trada aqui). Absorventes parecem ser homogeneamente distribuídos dentroda matriz de pectinato. Esses resultados mostram que apesar das dificulda-des de formulação devido à alta viscosidade das soluções de pectina, e dosproblemas de separação de fase, é possível incorporar quantidades impor-tantes de absorventes dentro das soluções de pectina e então formar contasde Zn-pectinato ou Ca-pectinato encapsulando uma quantidade grande des-ses absorventes.
As propriedades de estabilidade e absorção das contas prepara-das de acordo com os métodos descritos aqui foram avaliadas nos Exem-pios apresentados abaixo.
Sistema de Aplicação de Fármaco Incluindo as Contas de Pectina
As contas de pectina podem ser coletadas, e combinadas comexcipientes apropriados e formuladas em uma variedade de dispositivos deaplicação de fármaco oral. Por exemplo, as contas podem ser combinadascom um excipiente sólido e moldadas em comprimido ou incluídas em umacápsula.
As contas de pectina podem ser também combinadas com exci-pientes líquido/gel que não degradam as contas de pectina, e a mistu-ra/dispersão pode ser incorporada a uma cápsula, tal como uma gel-cap.
Os comprimidos ou cápsulas feitos com as contas de pectinapodem ser revestidos, se desejado, com um revestimento entérico adequadopara prover estabilidade aumentada enquanto no estômago sem degrada-ção. O pH no estômago é da ordem de 1 a 3 mas aumenta no intestino del-gado e no colo para atingir valores próximos a 7 (Hovgaard, L. e outros,(1996) Current Applications of Polyssacharides in Colon Targeting, Cri-ticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 13, 185). Os dispositivosde aplicação de fármaco, na forma de comprimidos, cápsulas de gelatina,esferóides e similar contendo as contas de pectina, podem atingir o colo,sem ser expostos a essas variações em pH, através de seu revestimentocom um polímero dependente do pH, insolúvel a pH ácido mas solúvel empH neutro ou alcalino (Kinget e outros, op. cit.). Os polímeros mais atualmen-te usados para este propósito são derivados de ácido metacrílico, Eudragit®L e S (Ashford, M. e outros, (1993), An in vivo investigation into the sui-tability of pH dependent polymers for colonic targeting, InternationalJournal of Pharmaceutics, 95,193 e 95, 241; e David A. e outros (1997) Acrylicpolymers for colon-specific drug delivery, S.T.P. Pharma Sciences, 7, 546).
Os dispositivos de aplicação de fármaco são administrados emuma quantidade escolhida adequada para prover tratamento ou prevençãoeficiente dos distúrbios para os quais os absorventes são administrados. I-dealmente, a dose eficaz dos absorventes descrita aqui é suficiente paraprover os efeitos de absorção desejados no colo, que podem variar depen-dendo da natureza da substância a ser absorvida.
Tipicamente, a dose eficaz dos absorventes está em uma quan-tidade de menos do que 100 mg/kg de peso do corpo, freqüentemente me-nos do que 1 mg/kg por peso do paciente e geralmente, mas freqüentemen-te, entre cerca de 10 mg a menos do que 100 mg/kg de peso do paciente. Asdoses eficazes acima tipicamente representam a quantidade administradacomo uma dose única, ou como uma ou mais doses administradas duranteum período de 24 horas.
IV. Métodos de Tratamento Usando os Dispositivos de Aplicação de Fárma-co contendo contas de pectina absorventes
Os dispositivos de aplicação de fármaco podem ser usados paratratar aqueles tipos de condições e distúrbios para os quais aplicação colôni-ca dos absorventes é apropriada. Em uma modalidade, os distúrbios sãoaqueles que resultam da exposição do colo a antibióticos, tal como diarréia.Nesta modalidade, os absorventes inativam antibióticos, e os dispositivospodem ser administrados em uma dosagem terapeuticamente eficaz a umpaciente ao qual foi, está sendo ou será dado um antibiótico. Qualquer anti-biótico que possa ser absorvido no/sobre o absorvente pode ser inativado.Exemplos representativos de classes de antibióticos que podem ser absorvi-dos incluem beta-lactamas, ciclinas, macrólidos, quinolonas, aminoglicosí-deos, glicopeptídeos, sulfamidas, fenicóis, sulfamidas, furanos, polipeptí-deos, oxazolidonas e antibióticos tal como fosfomicina, rifampin e similar.
Em uma outra modalidade, os dispositivos de aplicação de fár-maco podem ser administrados a um paciente que sofre dos efeitos de toxi-nas bacterianas ou fúngicas presentes no colo. Exemplos de tais toxinasincluem monotoxinas, endotoxinas e enterotoxinas, tal como aquelas produ-zidas por Clostridium difficile (acreditada ser a causa principal de diarréiapós-antibiótico em todo o mundo). Nesta modalidade, os absorventes sãoadministrados em uma dosagem terapeuticamente eficaz para absorver astoxinas.
Em uma outra modalidade, os dispositivos de aplicação de fár-maco podem ser administrados a um paciente que sofre de um distúrbio tra-tado com agentes farmaceuticamente ativos que se ligam a receptores rele-vantes no corpo do paciente que não no colo para tratar o distúrbio, masque, quando ligados a receptores no colo, resultam ém efeitos colaterais.Por exemplo, o colo inclui receptores colinérgicos (http://www.med-associates.com/gimm/gimmDrugScreen.htm) e serotonina, que estão tam-bém presentes no sistema nervoso central. Tratamento com agentes que seligam a receptores colinérgicos pode resultar em efeitos colaterais se oscompostos se ligarem a receptores no colo. Co-administração das partículasabsorventes descritas aqui e dos agentes que se ligam a tais receptores po-de minimizar ou eliminar esses efeitos colaterais.
Sabe-se que problemas gastrintestinais são reações de fármacoadversas geralmente relatadas com medicações para pressão sangüínea(bloqueadores de Canal de Cálcio), medicações para dor (especialmentenarcóticos), antidepressivos, antiácidos que contêm alumínio e cálcio, fár-macos antiparkinson, antiespasmódicos, diuréticos e anticonvulsivos, e quemuitas classes de fármaco estão associadas com constipação. Freqüente-mente, a constipação persiste, e pacientes descontinuam o tratamento por-que o efeito colateral é incômodo (http://www.med-associates.com/gimm/gimmDrugScreen.htm). Fármacos tal como risperidonapodem ser associados com distúrbios colônicos, tal como megacolo(http://www.sma.orq.sq/smi/4310/4310cr2.pdf).
A presente invenção será compreendida mais com referênciaaos exemplos não-limitantes que seguem.
Exemplo 1: Estabilidade de contas carregadas em meios gastrintestinais si-mulados
O tempo de dissolução de formulações selecionadas, prepara-das usando os métodos descritos acima, foi avaliado em meio gástrico simu-lado (SGM) (USP XXIV) (Tabela 1), meio intestinal simulado (SIM) (USPXXIV) (Tabela 2) e meio colônico simulado contendo enzimas pectinolíticas
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Tabela 1: Tempo de desintegração no meio gástrico simulado quando clore-to de cálcio é substituído por acetato de zinco (6% p/v) para gelação ionotró-pica. As contas foram lavadas apenas uma vez para este conjunto de experimento.
<table>table see original document page 19</column></row><table>Tabela 2: Tempo de desintegração no meio intestinal simulado quando clo-reto de cálcio (6% p/v) é substituído por acetato de zinco (6% p/v) para gela-ção ionotrópica. As contas foram lavadas apenas uma vez para este conjun-to de experimento.
Aumento da estabilidade nos meios intestinal e colônico simula-dos é observada quando cloreto de cálcio é substituído por acetato de zincopara gelação ionotrópica.
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Tabela 3: Estabilidade de contas de Zn-pectinato preparadas com concen-trações diferentes de solução de acetato de zinco, em SIM e em SCM após5 h em SIM. O processo de lavagem de contas consistia em três enxágüesde 1 minuto em 5 ml_ de água Milli-Q para cerca de 200 contas.
Quanto maior a concentração de zinco usada para gelação iono-trópica, mais estável as contas em meio intestinal simulado (Tabela 3).
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Tabela 4: Estabilidade de contas de Zn-pectinato preparadas com concen-trações diferentes de acetato de zinco, em SCM sem pré-incubação em SIM.O processo de lavagem de contas consistia em três enxagües de 1 minutoem 50 ml_ de água Milli-Q para cerca de 200 contas.
Sem pré-incubação em meio intestinal simulado, para concen-trações de zinco maiores do que 8% (p/v), o tempo de desintegração emmeio colônico simulado é compreendid
<table>table see original document page 21</column></row><table> Tabela 5: Estabilidade de contas de Zn-Ca-pectinato preparadas com con-centraçoes diferentes de misturas de acetato de zinco e cloreto de cálcio, emSIM e em SCM após 5 h em SIM. O processo de lavagem das contas con-sistia em três enxagües de 1 minuto em 50 ml_ de água Milli-Q paracerca de200 contas.
Adição de cloreto de cálcio à solução de acetato de zinco a 6%usada para gelação ionotrópica aumenta a estabilidade das contas em SIMconforme comparado com contas preparadas sem cálcio (Tabela 5). No en-tanto, nenhuma diferença é observada quando CaCI2 é adicionado à soluçãode acetato de zinco a 12%.
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Tabela 6: Estabilidade de contas de Zn-Ca-pectinato preparadas com con-centrações diferentes de misturas de acetato de zinco e cloreto de cálcio, emSCM sem pré-incubação em SIM. O processo de lavagem das contas con-sistia em três enxágües de 1 minuto em 50 ml_ de água Milli-Q para cerca de200 contas.
Sem pré-incubação em SIM, a estabilidade das contas em SCMé aproximadamente a mesma para as concentrações de zinco e cálcio dife-rentes que foram avaliadas. O tempo de desintegração em meio colônicosimulado e compreendido entre 1 e 3 horas (Tabela 6).
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Tabela 7: Estabilidade de contas de Ca-pectinato preparadas com concen-trações diferentes de cloreto de cálcio e revestidas com polietilenoimina, emSIM e em SCM após 5 h em SIM. O processo de lavagem de contas consis-tia no enxágüe de 1 minuto em 50 ml_ de água Milli-Q para cerca de 200contas.
Revestimento PEI consideravelmente aumenta a estabilidadedas contas em ambos meio intestinal simulado e meio colônico simuladoconforme comparado com contas de Ca-pectinato não-revestidas (Tabela 7].
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Tabela 8: Estabilidade de contas de Ca-pectinato preparadas com concen-trações diferentes de cloreto de cálcio e revestidas com polietilenoimina, emSCM sem pré-incubação em SIM. O processo de lavagem de contas consis-tia em três enxágües de 1 minuto em 50 ml_ de água Milli-Q para cerca de200 contas.
Sem pré-incubação em SIM, revestimento PEI consideravelmen-te aumenta a estabilidade das contas no meio colônico simulado conformecomparado com contas de Ca-pectinato não-revestidas (Tabela 8).<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>
Tabela 9: Estabilidade de contas de pectinato de zinco incluindo um agentede desintegração, em SIM e SCM após 5 h 'em SIM. O processo de lavagemdas contas consistia em três enxágües de 1 minuto em 50 ml_ de água Milli-Q para cerca de 200 contas
Os agentes de desintegração diferentes testados não influenci-am a estabilidade das contas no SIM: todas as formulações são estáveis porpelo menos 5 horas (Tabela 9). A inclusão de d-lactose ou Kollidon® K17 nãomodifica o tempo de desintegração das contas no SCM após incubação noSIM, conforme comparado com contas de Zn-pectinato preparadas sem a-gente de desintegração. Por outro lado, concentrações grandes de Tween®80 (c=10% (p/v)) e concentrações médias de Lutrol® F68 (c=5% (p/v)) dimi-nuem a estabilidade das contas em SCM após incubação no SIM. ParaTween® 80 (c=10% (p/v)), a desintegração começa após 1,5 hora de incuba-ção em SCM e termina após 3 horas. Para Lutrol® F68 (c=5% (p/v)), a desin-tegração começa após 2 horas de incubação em SCM e termina após 3 ho-ras e 15 minutos.
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Tabela 10: Estabilidade de contas de pectinato de zinco incluindo um agentede desintegração, em SCM sem pré-incubação em SIM. O processo de la-vagem das contas consistia em três enxágües de 1 minuto em 50 ml_ de á-gua Milli-Q para cerca de 100 contas.
Como já observado com pré-incubação em SIM, duas formula-ções são de interesse quando se precisa de desintegração rápida: Tween80 (c=10% (p/v)) e Lutrol® F 68 (c=5% (p/v)) (Tabela 10).
Exemplo 2: Eficiência de absorção em condições colonicas simuladas comabsorventes limitados
Absorção de três absorventes de grau farmacêutico foi testadaquanto à amoxilina e ciprofloxacina sob condições colonicas estimuladasatravés da determinação da concentração residual de antibióticos, usandoHPLC. O meio colônico simulado (SMC) usado para esses experimentos foio que segue: solução de HEPES (2,383 g/L) e NaCI (8,474 g/L) (pH 6). Ab-sorventes foram incubados no meio colônico descrito acima a 37° C sob agi-tação tangencial suave. Nos pontos de tempo desejados, as suspensõesforam coletadas e centrifugadas a 10.000 RPM Usando uma microcentrífu-ga. O sobrenadante foi filtrado em uma unidade de filtro acionada por serin-ga (Millex®-HV, 0,45 um, PVDF, 4 mm; Millipore, França) e ensaiado quantoà sua concentração de antibiótico usando HPLC. Amostras de controle dosSCM testados foram incubadas com as mesmas condições experimentais. Aporcentagem de antibióticos restante no SCM após incubação com absor-ventes foi determinada através de comparação com controles incubados.
Cinética de absorção de amoxilina
A capacidade da atapulgita, carvão ativado e caulim em absorveamoxilina em condições colônicas simuladas foi estudada. A concentraçãode amoxilina antes e após exposição dos absorventes foi determinada usan-do HPLC acoplada com detecção de UV (A=230 nm). A separação foi con-seguida usando Ypersphere® 5 um (250 x 4,6 mm, Interchim, França), umacoluna de fase reversa C18, em temperatura ambiente. A fase móvel consis-tia em uma solução de fosfato a 95% (KH2P04, 0,01 M, acidificada em pH 3com ácido ortofosfórico) e mistura de acetonitrila a 5%. A taxa de fluxo foifixada a 1,3 mL/min. Condições experimentais e resultados de experimentos
<table>table see original document page 27</column></row><table>Continuação...
<table>table see original document page 28</column></row><table>Continuação...
<table>table see original document page 29</column></row><table>sores. Eles evidenciam que particularmente pequenas quantidades desteabsorvente (1 mg/mL a 10 mg/mL) permitem que uma pessoa elimine amoxi-lina em uma concentração compreendida entre 0,250 mg/mL e 1 mg/mL defezes. A partir do que é sabido sobre farmacologia de amoxilina, a concen-tração residual esperada de amoxilina em fezes (em torno de 5 a 10% dedoses orais padrão (1 a 2 g/dia)) que corresponde a 0,08 a 0,33 mg/mL defezes. Esta faixa de concentração está de acordo com a faixa de concentra-ção que as partículas descritas aqui são capazes de inativar.
Cinética de absorção de ciprofloxacina
A concentração de ciprofloxacina após contato com absorventeslimitados foi determinada usando HPLC acoplado com detecção UV a 278nm. Amostras de controle foram preparadas tal conforme acima menciona-do. A separação foi conseguida a 25° C, usando uma coluna Symmetry®C18 (5 um, 150 x 4,6 mm; Waters, França). A fase móvel era 10% de aceto-nitrila em 0,02M de solução de NaH2P04 (acidificada em pH 3 com ácidoortofosfórico). A taxa de fluxo era 1 mL/min.
A Tabela 12 apresenta as condições experimentais e os resulta-dos de cinética de absorção com ciprofloxacina.
<table>table see original document page 30</column></row><table>*figura 9.
**figura 10.
Tabela 12: Condições experimentais e características da eliminação de ci-profloxacina através de absorção em absorventes limitados.
A figura 9 apresenta a porcentagem de ciprofloxacina eliminadaatravés de absorção versus tempo de incubação com matrizes absorventes.Em comparação com amoxicilina, foi observado que a velocidade de absor-ção é mais rápida para os três absorventes testados. O platô é atingido entre15 e 30 minutos independentemente do absorvente usado. Como já vistocom amoxicilina, carvão ativado exibe capacidade de absorção maior do quea atapulgita, que é mais eficiente do que caulim. Conforme mostrado na figu-ra 10, quando a concentração de ciprofloxacina é aumentada cinco vezes, oequilíbrio de absorção em carvão ainda acontece após 15 a 30 minutos deincubação. Além disso, carvão ativado a 1 mg/mL era ainda eficiente na eli-minação de antibiótico através de absorção (45% de 0,5 mg/mL), que eraeliminado em 15 a 30 minutos. Mesmo que apenas 45% da concentraçãoinicial tenham sido inativados, ela ainda representa quantitativamente umaquantidade maior de antibiótico eliminada através de absorção: em torno de0,225 mg/mL. Esses resultados estão de acordo com a concentração resi-dual esperada de ciprofloxacina em fezes, que significa um máximo de 25%de doses orais (1 a 1,5 g/dia), isto é, em torno de 0,420 mg/mL a 0,625mg/mL.
Exemplo 3: Eficiência de absorção em condições colônicas simuladas comabsorventes encapsulados
Experimento 1: Contas de pectinato de Ca encapsulando carvãoativado foram usadas para este experimento. A razão de carvão ativado parapectina era 5/3 (p/p). As contas foram lavadas apenas uma vez para esteexperimento. A eficiência do absorvente para reduzir a concentração de ci-profloxacina após liberação a partir da pectina foi determinada sob condi-ções colônicas simuladas. O SCM usado para esta estudo era o que segue:solução de HEPES (2,383 g/L) e NaCI (8,474 g/L) contendo uma solução deenzima pectinolítica (Pectinex®SPL Ultra, Sigma, França) (1/20; v/v).As contas foram incubadas no SCM descrito acima contendociprofloxacina a 37° C sob agitação tangencial suave. Nos pontos de tempodesejados as amostras foram centrifugadas a 10.000 RPM usando uma mi-crocentrífuga. O sobrenadante foi filtrado em unidade de filtro acionada porseringa (Millex®-HV, 0,45 um, PVDF, 4 mm) e analisado usando HPLC.Cinética de absorção de ciprofloxacina
A Tabela 13 representa condições experimentais e porcentagensde ciprofloxacina eliminada através da absorção a partir de carvão ativadoapós sua liberação a partir de contas de pectinato de Ca.
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Tabela 13: Condições experimentais dos experimentos de ligação e parâme-tros de eliminação de ciprofloxacina através da absorção em carvão ativadoliberado de contas de Ca-pectinato, sob condições colônicas simuladas.
Usando um SCM contendo pectina a 1/20, contas de Ca-pectinato desintegraram completamente após mais ou menos 30 minutos. Asfiguras 11 a e b mostram que a ciprofloxacina foi eliminada através de ab-sorção quando incubada com contas carregadas com carvão em SCM. Es-tado fixo foi retardado em comparação com experimentos de ligação comabsorventes limitados. As diferenças observadas em velocidade de absorçãopoderiam resultar do tempo que leva para a matriz de pectinato desintegrar.
Em equilíbrio de absorção, a quantidade de ciprofloxacina eliminada atravésde absorção era quantitativamente a mesma que a quantidade absorvida nocarvão não-encapsulado. Isto significa que o carvão ativado foi na verdadeliberado das contas quando incubado em SCM contendo pectinases e quesua capacidade de absorção não foi afetada pela encapsulação.
Experimento 2: Contas de Ca-pectinato e Zn-pectinato encapsulando carvãoativado foram usadas para este experimento. A razão de carvão ativado parapectina era 5/3 (p/p). A concentração de cálcio usada para gelação ionotró-pica era 6% (p/v) e concentração de zinco usada para gelação ionotrópicaera 6% (p/v). Uma lavagem suave foi realizada; as contas foram lavadas a-penas uma vez para este experimento. A eficiência do absorvente para re-duzir a concentração de ciprofloxacina após liberação a partir da pectina foideterminada sob condições colonicas simuladas. O SCM usado para estaestudo foi o que segue: solução de HEPES (2,838 g/L) e NaCI (8,474 g/L)(pH 6) contendo uma solução de enzima pectinolítica (Pectinex® SPL Ultra,Sigma, França)(1/20; v/v).
As contas foram incubadas no SCM descrito acima contendociprofloxacina a 37° C sob agitação tangencial suave. Nos pontos desejados,amostras foram centrifugadas a 10.000 RPM usando uma microcentrífuga. Osobrenadante foi filtrado em unidade de filtro acionada por seringa (Millex®-HV, 0,45 um, PVDF, 4 mm) e analisado usando HPLC. Tipicamente, umaconta foi incubada com 1,5 mL de SCM.
A figura 12 mostra que ambos tipos de contas (Ca e Zn) são ca-pazes de absorver ciprofloxacina. A cinética de absorção é mais longa paracontas de Zn-pectinato, provavelmente devido a seu tempo de desintegraçãomais lento no SCM. A capacidade de absorção de carvão ativado liberado apartir de contas de Ca-pectinato tende a atingir a saturação após 3 horas deincubação enquanto eliminação de ciprofloxacina através de absorção emcarvão ativado liberado de contas de Zn-pectinato ainda aumenta após 4horas de contato.
Conforme mostrado na figura 13, cerca de 40% da ciprofloxacinainicial são eliminados através de absorção após 4 horas de incubação emSCM.
Experimento 3: Contas de Zn-pectinato encapsulando carvão ativado foramusadas para este experimento. A razão de carvão ativado para pectina era5/3 (p/p). A concentração de zinco usada para gelação ionotrópica era 10%(p/v). Para este experimento, as contas foram lavadas três vezes por 1 minu-to. A eficiência do absorvente em reduzir a concentração de ciprofloxacinaapós liberação a partir da pectina foi determinada sob condições colônicassimuladas. O SCM usado para este estudo era o que segue: solução deHEPES (2,383 g/L) e NaCI (0,474 g/L) (pH 6) contendo uma solução de en-zima pectinolítica (Pectinex® SPL Ultra, Sigma, França) (1/5; v/v). Tipicamen-te, uma ou duas contas foram incubadas com SCM contendo 100 ug/ml deciprofloxacina (2 mg ou 5 mg de contas/mL de SCM).
As contas foram incubadas no SCM descrito acima contendociprofloxacina a 37° C sob agitação tangencial suave. Nos pontos de tempodesejados, as amostras foram centrifugadas a 10.000 RPM usando uma mi-crocentrífuga. O sobrenadante foi filtrado em unidade de filtro acionada porseringa (Millex®-HV, 0,45 um, PVDF, 4 mm) e analisado usando HPLC.
Conforme mostrado na figura 14, a cinética de absorção de ci-profloxacina por contas de Zn-pectinato carregadas com carvão ativado éüm processo em duas etapas. Antes das contas serem completamente de-sintegradas, ciprofloxacina é absorvida lentamente e fracamente (em tornode 10% ou 30% absorvida durante a primeira hora de incubação, para SCMde contas de 2 mg ou 5 mg respectivamente). Após uma hora de incubação,as contas liberaram seu teor de carvão e a absorção é mais rápida e maisforte. Após 4 horas de incubação até 70% da ciprofloxacina inicial são elimi-nados por uma concentração de carvão de SCM de 2 mg/mL. Um aumentoda quantidade de conta para SCM 5 mg/mL leva a um aumento da velocida-de de absorção na matriz; processo de absorção tende a um platô após 2horas de incubação e após 4 horas até 95% da ciprofloxacina inicial ser re-movida através de absorção.
Experimento 4: Contas de Zn-pectinato encapsulando carvão ativado foramusadas para este experimento. A razão de carvão ativado para pectina era5/3 (p/p). A concentração de zinco usada para gelação ionotropica era 10%(p/v). As contas foram formuladas com 10% (p/v) de Tween 80. As contasforam lavadas três vezes por 1 minuto. A eficiência do absorvente para re-duzir a concentração de ciprofloxacina após liberação a partir da pectina foideterminada sob condições colônicas simuladas. O SCM usado para esteestudo era o seguinte: solução de HEPES (2,383 g/L) e NaCI (8,474 g/L) (pH6) contendo uma solução de enzima pectinolítica (Pectinex® SPL Ultra, Sig-- ma, França) (1/5; v,v). Tipicamente, uma conta foi incubada com SCM con-tendo 100 ug/mL de ciprofloxacina (2 mg de contas/1 mL de SCM).
As contas foram incubadas no SCM descrito acima contendociprofloxacina a 37° C sob agitação tangencial suave. Nos pontos de tempodesejados amostras foram centrifugadas a 10.000 RPM usando uma micro-centrífuga. O sobrenadante foi filtrado em unidade de filtro acionada comseringa (Millex®-HV, 0,45 um, PVDF, 4 mm) e analisado usando HPLC.
Conforme mostrado na figura 15, ciprofloxacina absorveu lenta-mente e fracamente: apenas 10% da concentração inicial tinham absorvidoapós 3 horas de incubação mesmo que o carvão ativado tenha sido liberadodas contas. Ciprofloxacina pode estar em competição com Tween 80 paraabsorção em carvão ativado.
Experimento 5: Contas de Zn-pectinato encapsulando carvão ativado foramusadas para este experimento. A razão de carvão ativado para pectina era5/3 (p/p). A concentração de zinco usada para gelação ionotropica era 10%(p/v). As contas foram formuladas com 5% (p/v) Lutrol® F68. As contas foramlavadas três vezes por 1 minuto. A eficiência do absorvente para reduzir aconcentração de ciprofloxacina após liberação a partir da pectina foi deter-minada sob condições colônicas simuladas. O SCM usado para este estudoera o seguinte: solução de HEPES (2,383 g/L) e NaCI (8,474 g/L) (pH 6) con-tendo uma solução de enzima pectinolítica (Pectinex® SPL Ultra, Sigma,França) (1/5; v/v). Tipicamente, uma ou duas contas foram incubadas comSCM contendo 100 ug/mL de ciprofloxacina (2 mg ou 5 mg de contas/mL deSCM).
As contas foram incubadas no SCM descrito acima contendociprofloxacina a 37° C sob agitação tangencial suave. No tempo de pontodesejado as amostras foram centrifugadas a 10.000 RPM usando uma mi-crocentrífuga. O sobrenadante foi filtrado em unidade de filtro acionada porseringa (Millex®-HV, 0,45 um, PVDF, 4 mm) e analisado usando HPLC.
Conforme mostrado na figura 16, a quantidade de ciprofloxacinaeliminada através de absorção em carvão ativado liberado de contas de Zn-pectinato preparadas com Lutrol® F68 aumenta até ela atingir um platô após2 a 3 horas de incubação, independentemente da quantidade de contas u-sadas. A ciprofloxacina eliminada é em torno de 30% e 60% da concentra-ção inicial após 3 horas de incubação, para concentração de conta de SCM2 mg/mL e 5 mg/mL, respectivamente. A capacidade de absorção de carvãoativado parece ser afetada pela presença de Lutrol® F68.
Experimento 6: Controles para absorção de ciprofloxacina em contas carre-gadas com carvão: eficiência de absorção em condições colônicas simula-das com "contas nuas"
"Contas nuas" foram usadas para esses experimentos. Contasde Ca-pectinato e Zn-pectinato foram preparadas com uma solução de pec-tina a 3% (p/v) e com solução de acetato de zinco a 6 e 10% p/v respectiva-mente, conforme mencionado para contas carregadas com absorvente. Ci-profloxacina (100 ug/ml) foi incubada com "contas nuas" sob as mesmascondições experimentais que testes de ligação com contas carregadas. Combase no fato de que uma conta carregada com carvão incluía em torno de0,5 mg de pectina, testes de controle foram realizados usando solução deciprofloxacina em proporção 1 mL/0,5 mg de contas nuas. A concentraçãode antibiótico residual foi determinada usando HPLC-UV mista, conformeacima descrito. Após 3 horas de incubação, o nível de ciprofloxacina emamostras testadas não difere de controles (Tabelas 14 e 15). A quantidadede antibiótico permaneceu constante, demonstrando que a ciprofloxacinanão foi absorvida pela pectina.
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Tabela 14: Concentração de ciprofloxacina residual após incubação sem oucom contas de pectinato de cálcio nuas, em SCM (enzimas pectinolítica:
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Tabela 15: Concentração de ciprofloxacina residual após incubação sem oucom contas de pectinato de zinco nuas, em SCM (enzimas pectinolítica:
Exemplo 4: Absorção de toxinas Clostridim difficile
Eficiência de absorção em condições colônicas simuladas com absorventesencapsulados
Toxinas Clostridium difficile (A e B) foram providas pela Sigma-Aldrich (USA). Contas de Ca-pectinato encapsulando carvão ativado, subs-tancialmente conforme acima descrito, foram usadas para este experimento.
A razão de carvão ativado para pectina era 5/3 (p/p). A eficiência do absor-vente na redução da concentração de toxinas C. difficile após liberação apartir da pectina foi determinada sob condições colônicas simuladas.O SCM usado para este estudo era o seguinte: solução de HE-PES (2,383 g/L) e NaCI (8,474 g/L) (pH 6) contendo uma solução de enzimapectinolítica (Pectinex® SPL, Ultra, Sigma, França) (1/20; v/v). As contas fo-ram incubadas no SCM descrito acima contendo toxinas C. difficile a 37° Csob agitação tangencial suave. Nos pontos de tempo desejados, as amos-tras foram centrifugadas a 10.000 RPM usando uma microcentrífuga. O so-brenadante foi filtrado em unidade de filtro acionada foi seringa (Millex®-HV,0,45 um, PVDF, 4 mm) e analisado usando um ensaio ELISA (kit PremierToxins A&B da meridian Bioscience, Inc., Cincinnati, Ohio).
Absorção rápida das toxinas incubadas em SCM foi observada,sugerindo que os sistemas de aplicação em partícula colônicos descritosaqui vão absorver toxinas bacterianas e fúngicas no colo e aliviar sintomascausados por essas toxinas.
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Cada documento referido aqui é aqui incorporado a título de re-ferência em sua totalidade para todos os propósitos.Tendo pelo presente descrito a matéria objeto da presente in-venção, deve ser aparente que muitas modificações, substituições e varia-ções da presente invenção são possíveis à sua luz. Deve ser compreendidoque a presente invenção pode ser praticada que não conforme especifica-mente descrito. Tais modificações, substituições e variações pretendem es-tar dentro do escopo do presente pedido.
Claims (27)
1. Dispositivos de aplicação oral para liberação colônica de ab-sorventes compreendendo:a) um absorvente capaz de absorver um antibiótico, uma toxinabacteriana ou fúngica, ou um agente farmaceuticamente ativo sabido causarefeitos colaterais adversos quando eles atingem o colo, eb) um dispositivo de aplicação de fármaco feito de contas depectina.
2. Sistema de aplicação de acordo com a reivindicação 1, onde apectina é ligada com cruzamento com íons de zinco ou cálcio.
3. Dispositivo de aplicação de acordo com a reivindicação 2, on-de a pectina ligada com cruzamento contém um agente de desintegração.
4. Dispositivo de aplicação de acordo com a reivindicação 2, on-de a pectina ligada com cruzamento é reticulada com polietilenoimina.
5. Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, onde a quantida-de de polietilenoimina é suficiente para permitir que uma porção substancialdas contas de pectina passem pelo trato gastrintestinal para o colo sem libe-ração do absorvente, e é também suficiente de modo que as contas de pec-tina são suficientemente degradadas no colo para libera uma quantidadeefetiva do absorvente.
6. Dispositivo de aplicação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, onde o absorvente é selecionado do grupo consistindoem carvão ativado, argilas, talco e resinas tal como aquelas usadas em gar-rafas de cultura de sangue.
7. Dispositivo de aplicação de acordo com a reivindicação 6, on-de a argila é selecionada do grupo consistindo em bentonita, caulim, mont-morilonita, atapulgita, halloysita e laponita.
8. Dispositivo de aplicação de acordo com a reivindicação 6, on-de a sílica é selecionada do grupo consistindo em sílica coloidal, sílica me-soporosa, sílica fume e zeólitos.
9. Dispositivo de aplicação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, onde a pectina é pectina amidada.
10. Dispositivo de aplicação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, onde o dispositivo é preparado a partir de uma soluçãocompreendendo 1-10% (p/v) de pectina e 2-12% (p/v) de acetato de zinco oucloreto de cálcio.
11. Dispositivo de aplicação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10 compreendendo ainda uma enzima que inativa um an-tibiótico.
12. Método para tratamento ou prevenção de efeitos adversosde um antibiótico sobre flora intestinal compreendendo administrar o disposi-tivo de aplicação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 aum paciente, ou antes, durante ou após administração do antibiótico.
13. Método para tratamento ou prevenção de efeitos adversosde uma toxina bacteriana ou fúngica sobre flora intestinal compreendendoadministrar o dispositivo de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 11 a um paciente.
14. Método para tratamento ou prevenção de efeitos adversosde um agente farmaceuticamente ativo que tem efeitos benéficos quando eleinterage com receptores fora do colo, mas tem efeitos colaterais adversosquando ele interage com receptores dentro do colo, compreendendo admi-nistrar o dispositivo de aplicação de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 11 a um paciente, ou antes, durante ou após administração doagente farmaceuticamente ativo.
15. Processo para preparação de um dispositivo de aplicação defármaco oral para aplicação de um agente ativo que inativa um antibiótico aocolo compreendendo:a) adição de uma solução de pectina aquosa contendo um ab-sorvente dissolvido, disperso ou suspenso, onde o absorvente inativa umantibiótico através de absorção, a uma solução aquosa de um sal catiônicodivalente, de modo a se obter contas de pectina na forma de um sal catiôni-co incluindo o agente ativo, eb) opcionalmente reticulação das contas resultantes através daintrodução delas em uma solução aquosa de polietilenoimina.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, onde o sal cati-ônico é um íon de zinco ou cálcio.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15, onde a quanti-dade de polietilenoimina é suficiente para permitir que uma porção substan-ciai das contas de pectina passe através do trato gastrintestinal para o colosem liberação do agente ativo, e é também suficiente de modo que as con-tas de pectina são suficientemente degradadas no colo para liberar umaquantidade eficaz do absorvente.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações15 a 17, onde o absorvente é selecionado do grupo consistindo em carvãoativado, argilas, talco e resinas para testes bacteriológicos.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, onde a argila éselecionada do grupo consistindo em bentonita, caulim, montmorilonilta, ata-pulgita, halloysita e laponita.
20. Processo de acordo com a reivindicação 18, onde a sílica éselecionada do grupo consistindo em sílica coloidal e sílica mesoporosa, síli-ca fume e zeólitos.
21. Dispositivos de aplicação oral para liberação colônica de ab-sorventes compreendendo:a) um absorvente, eb) um dispositivo de aplicação de fármaco compreendendo con-tas de pectina.
22. Dispositivo de aplicação oral de acordo com a reivindicação-21, onde a pectina é ligada com cruzamento com íons de zinco ou cálcio.
23. Dispositivo de aplicação oral de acordo com a reivindicação-22, onde a pectina ligada com cruzamento é reticulada com polietilenoimina.
24. Dispositivo de aplicação de fármaco oral de acordo com areivindicação 23, onde a quantidade de polietilenoimina é suficiente parapermitir que uma porção substancial das contas de pectina passe pelo tratogastrintestinal para o colo sem liberação do absorvente, e é também sufici-ente de modo que as contas de pectina são suficientemente degradadas nocolo para liberar uma quantidade eficaz do absorvente.
25. Método para tratamento ou prevenção de efeitos adversosde um antibiótico sobre flora intestinal compreendendo administrar o disposi-tivo de aplicação de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24 aum paciente, ou antes, durante ou após administração do antibiótico.
26. Método para tratamento ou prevenção de efeitos adversosde uma toxina bacteriana ou fúngica sobre a flora intestinal compreendendoadministrar o dispositivo de aplicação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 21 a 24 a um paciente.
27. Método para tratamento ou prevenção de efeitos adversosde um agente farmaceuticamente ativo que tem efeitos benéficos quando eleinterage com receptores fora do colo, mas tem efeitos colaterais adversosquando ele interage com receptores dentro do colo, compreendendo admi-nistrar o dispositivo de aplicação de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 21 a 24 a um paciente, ou antes, durante ou após administração doagente farmaceuticamente ativo.
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Legal Events
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Owner name: DA VOLTERRA (FR) , CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE |
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
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Owner name: DA VOLTERRA (FR) ; ASSISTANCE PUBLIQUE - HOPITAUX DE PARIS (FR) ; UNIVERSITE PARIS DIDEROT - PARIS 7 (FR) ; CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (FR) ; UNIVERSITE PARIS-SACLAY (FR) |
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Owner name: DA VOLTERRA (FR) ; ASSISTANCE PUBLIQUE - HOPITAUX DE PARIS (FR) ; CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (FR) ; UNIVERSITE PARIS-SACLAY (FR) ; UNIVERSITE DE PARIS (FR) |
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Owner name: DA VOLTERRA (FR) ; ASSISTANCE PUBLIQUE - HOPITAUX DE PARIS (FR) ; CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (FR) ; UNIVERSITE PARIS-SACLAY (FR) ; UNIVERSITE PARIS CITE (FR) |
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Free format text: REFERENTE A 18A ANUIDADE. |
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Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2775 DE 12-03-2024 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |