BRPI0611079A2 - agentes para a regeneração e/ou proteção de nervos - Google Patents

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BRPI0611079A2
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Kazuyuki Ohmoto
Akihiro Kinoshita
Hidekazu Matsuya
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Ono Pharmaceutical Co
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Abstract

descrito um agonista de EP2 que pode ter um efeito agonístico de EP3, tem um efeito de regeneração e<sym>ou proteção de nervos e é, portanto, útil como um agente terapêutico para uma doença do sistema nervoso periférico, por exemplo, uma doença do neurónio motor inferior ou superior, uma doença da raiz nervosa, plexopatia, síndrome de compressão da saída torécica, neuropatia periférica, neurofibromatese e doença da transmissão neuromuscular. é descrito um agonista de EP2 que tem um efeito agonístico de EP3 é um agente seguro e eficaz para a regeneração e<sym>ou proteção de nervos que tem pouca influência sobre o sistema circulatório.

Description

AGENTES PARA A REGENERAÇÃO E/OU PROTEÇÃO DENERVOS
Campo técnico
A presente invenção está relacionada a um agentepara neurorregeneração e/ou neuroproteção. Mais particular-mente, está relacionada a um agente para neurorregeneraçãoe/ou neuroproteção que compreende um agonista de EP2 que po-de ter um efeito agonistico de EP3.
Fundamentos da invenção
O sistema nervoso é dividido grosseiramente emsistema nervoso central e sistema nervoso periférico, e osistema nervoso periférico particularmente é responsável pe-la neurotransmissão ao conectar o cérebro e a medula com asperiferias somáticas. 0 sistema nervoso periférico pode serclassificado em sistema nervoso somático (sistema nervosocérebro-espinhal) e sistema nervoso autônomo. Adicionalmen-te, o sistema nervoso somático é dividido em nervos crania-nos e nervos medulares. Além disso, quando o sistema nervososomático é classificado funcionalmente, aquelas fibras quetransmitem um sinal neural (excitação) gerado por um recep-tor sensitivo aos nervos centrais são classificadas em fi-bras nervosas aferentes ou sensoriais, enquanto aquelas quetransmitem um sinal neural originado do cérebro e da medulaem direção aos órgãos efetores, tais como os músculos e asglândulas, são classificadas em fibras nervosas eferentes oumotoras. Os nervos cranianos são nervos periféricos que seestendem do cérebro, e são conhecidos 12 pares destes. Al-guns deles consistem em fibras nervosas sensoriais; outrosem fibras nervosas motoras; e alguns ainda em fibras nervo-sas mistas. Cada um, do primeiro ao décimo segundo par cra-niano, é denominado nervo olfativo, nervo óptico, nervo ocu-lomotor, nervo troclear, nervo trigêmeo, nervo abducente,nervo facial, nervo auditivo, nervo glossofaringeo, nervovago, nervo acessório e nervo hipoglosso. Dentre eles, comonervos que consistem em fibras nervosas sensoriais ou mis-tas, são conhecidos o nervo olfativo, nervo óptico, nervotrigêmeo, nervo facial, nervo auditivo, nervo glossofaringeoe nervo vago. Os nervos medulares são nervos periféricos quesaem da medula, e são conhecidos 31 pares respectivos. Espe-cificamente, 8 pares de nervos cervicais, 12 pares de nervostorácicos, 5 pares de nervos lombares, 5 pares de nervos sa-crais e um par de nervos do cóccix. Todos os nervos medula-res consistem em fibras nervosas mistas, e contêm fibrassensoriais (raizes dorsais) que se estendem à pele e a ou-tros locais, e fibras motoras (raizes ventrais) que se es-tendem aos músculos esqueléticos.
As fibras nervosas sensoriais, ou seja, os nervossensoriais, são responsáveis pela função de transferir comprecisão estímulos como luz, som, temperatura e tato recebi-dos pelos receptores sensitivos, por exemplo, pelo órgão óp-tico, órgão auditivo, órgão olfativo, órgão gustativo e pelapele, ao sistema nervoso central. Os sinais neurais transfe-ridos para o sistema nervoso central são finalmente transfe-ridos para cada área sensorial do córtex cerebral, por exem-plo, a área visual, área auditiva e semelhantes, e a sensa-ção é normalmente reconhecida por ela. No entanto, há casosem que várias neuropatias desses nervos sensoriais, por e-xemplo, morte celular e desmielinização, são induzidas atra-vés de lesões de axônios, bainhas de mielina, células de S-chwann, ou semelhantes, causadas, por exemplo, por infecçãoviral, tumor, câncer, diabete melito, isquemia, lesão, com-pressão, fármacos, radioterapia, e semelhantes. Como resul-tado, uma vez que não ocorre a neurotransmissão correta emum nervo sensorial que causou um distúrbio, por exemplo, sãogeradas doenças como perda auditiva e dor neuropática. Alémdestas, há uma neuropatia na qual não somente um nervo sen-sorial especifico, mas também vários nervos periféricos, in-cluindo nervos sensoriais, são submetidos simultaneamente adanos causados, por exemplo, por doença metabólica, doençaautoimune e outras doenças, lesões, intoxicação por fárma-cos, e semelhantes. Nessa doença, um único nervo, dois oumais nervos presentes em regiões separadas ou um grande nú-mero de nervos algumas vezes são submetidos ao distúrbio si-multaneamente. Seus sintomas são muito complexos e variados,e incluem sensação de dor, dormência e queimação em uma re-gião periférica, e redução da sensação proprioceptiva, hipo-palestesia, dor (incluindo dor neuropática), sensação anor-mal, frio, calor, e semelhantes.
Adicionalmente, a unidade motora inclui células docorno anterior, axônios eferentes destas e todas as fibrasmusculares controladas pelos axônios. Sabe-se que várias do-enças do sistema nervoso periférico acompanhadas por distúr-bios da função motora, incluindo atrofia, fraqueza ou consu-mo de um músculo (músculo esquelético, ou outros) são gera-das quando a unidade motora é submetida a um certo distúr-bio. As doenças do sistema nervoso periférico são divididasem doenças neurogênicas, doenças miogênicas e uma doença dotipo misto destas. Exemplos de doenças neurogênicas incluemdoenças que são geradas quando qualquer região da célulanervosa motora à junção neuromuscular em unidades motoras ésubmetida a um distúrbio, e semelhantes. As doenças neurogê-nicas são geradas particularmente quando um corpo celular,um axônio ou uma junção neuromuscular da unidade motora ésubmetida a um distúrbio, e seus sintomas ocorrem nas regi-ões periféricas das pernas e braços, na maioria dos casos.
Exemplos de doenças do sistema nervoso periféricoincluem doenças do neurônio motor inferior e superior (porexemplo, esclerose lateral amiotrófica, sindrome paraneoplá-sica, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscular pro-gressiva, esclerose lateral primária, paralisia pseudobulbarprogressiva, sindrome pós-poliomielite, atrofia muscular me-dular genética (atrofia muscular medular do tipo I) (doençade Werdnig-Hoffman), atrofia muscular medular do tipo II(intermediária), atrofia muscular medular do tipo III (doen-ça de Wohlfart-Kugelberg-Welander), atrofia muscular medulardo tipo IV, e semelhantes); doenças da raiz nervosa (por e-xemplo, hérnia de disco intervertebral, estenose do canalmedular, espondilose cervical, e semelhantes); doenças doplexo (por exemplo, plexite braquial aguda, e semelhantes) ;sindrome de compressão da saida torácica; distúrbios de ner-vos periféricos (por exemplo, mononeuropatia, mononeuropatiamúltipla, neuropatia múltipla, sindrome de Guillain-Barre,neuropatia genética (por exemplo, atrofia muscular peroneal(doença de Chalcot-Marie-Tooth), neuropatia intersticial hi-pertrófica (doença de Dejerine-Sottas), distúrbios diabéti-cos de nervos periféricos, neurofibromatose (por exemplo,neurofibroma periférico (doença de Recklinghausen) , neurofi-broma central, e semelhantes), sindrome de Proteus, e seme-lhantes), e semelhantes); ou doenças da transmissão neuro-muscular (por exemplo, miastenia gravis, sindrome de amioto-nia congênita, sindrome de Eaton-Lambert, botulismo, sindro-me tetânica sistêmica, sindrome de Isaacs, e semelhantes) , esemelhantes.
No entanto, uma vez que as doenças do sistema ner-voso periférico mencionadas anteriormente são doenças cujosmecanismos geradores são desconhecidos ou lesões fisicas denervos, a terapia sintomática é realizada principalmente como objetivo de atenuar os sintomas em seu tratamento. Sãopouco conhecidos agentes clinicamente úteis aplicáveis à te-rapia fundamental que atuem diretamente sobre os nervos quesão submetidos aos distúrbios.
Por um lado, as prostaglandinas são conhecidas co-mo um metabólito na cascata do araquidonato. Sabe-se que aação tem atividade citoprotetora, atividade na contração u-terina, um efeito indutor de dor, um efeito promotor sobre aperistalse digestiva, um efeito de despertar, um efeito su-pressivo sobre a secreção de ácido gástrico, atividade hipo-tensora e atividade diurética, e semelhantes.
Um estudo recente provou a existência de váriosreceptores de subtipo PGE que possuem um papel fisiológicoou farmacológico diferente entre eles. No momento, quatrosubtipos de receptor são conhecidos, e eles são denominadosEP1, EP2, EP3 e EP4 (Negishi M., e cols., J. Lipid MediatorsCell Signaling, 12, 379-391 (1995)).
É descrito que um composto semelhante à prosta-glandina descrito em EP860430A1 tem um efeito agonista deEP2 e é útil para a prevenção e/ou o tratamento de doençasimunes, asma, formação óssea anormal, morte celular de neu-rônios, dano hepático, parto prematuro, aborto ou neuropatiaretiniana como, por exemplo, glaucoma etc. (Referência dePatente 1).
É descrito que um composto semelhante à prosta-glandina descrito em W098/34916 tem um efeito agonista deEP3 e é útil para a prevenção e/ou o tratamento de doençashepáticas, doenças renais, pancreatite ou infarto do miocár-dio etc. (Referência de Patente 2).
É descrito que um composto semelhante à prosta-glandina descrito em WO03/074483 em um efeito agonista deEP2, e é útil para a prevenção e/ou o tratamento de doençasimunes, doenças alérgicas, morte celular neuronal, dismenor-réia, parto prematuro, aborto, calvicie, neuropatia retinia-na, disfunção erétil, artrite, lesão pulmonar, fibrose pul-monar, enfisema pulmonar, bronquite, doença pulmonar obstru-tiva crônica, lesão hepática, hepatite aguda, cirrose hepá-tica, choque, nefrite, insuficiência renal, doenças circula-tórias, sindrome de resposta inflamatória sistêmica, sépsis,sindrome de hemofagocitose, sindrome de ativação de macrófa-gos, doença de Still, doença de Kawasaki, queimaduras, gra-nuloma sistêmico, colite ulcerativa, doença de Crohn, hiper-citocinemia em diálise, falência múltipla de órgãos, ou do-enças ósseas etc. (Referência de Patente 3).
É descrito em WO04/089411 que a combinação do com-posto que tem um efeito agonista de EP2 com o composto quetem efeito agonistico de EP3 é útil para estenose do canalmedular (Referência de Patente 4).
É descrito em WO05/053707 que o composto semelhan-te à prostaglandina é útil como agente para aumento do fluxosangüíneo da cauda eqüina (Referência de Patente 5).
Por um lado, sabe-se que o receptor de EP2, que éo subtipo de receptor de PGE2, está relacionado com o efeitode neuroproteção em cérebros (Referência Não Patente 1).
No entanto, não é indicado nem descrito que um a-gonista de EP2 que pode ter um efeito agonistico de EP3 te-nha o efeito de regeneração ou de proteção de nervos perifé-ricos.
[Referência de Patente 1]
EP860430A1 [Referência de Patente 2]
W098/34916 [Referência de Patente 3]
WO03/074483 [Referência de Patente 4]
WO041089411 [Referência de Patente 5]
WO051053707 [Referência Não Patente 1] "Neurobio-logy of Disease", 24, 1, 257-268 (2004).
Apresentação da invenção
Problemas a serem solucionados pela invenção
Dedicou-se muita atenção na busca de um agenteneurorregenerativo e/ou neuroprotetor altamente seguro e e-ficaz que atue diretamente sobre nervos alterados em doençasdo sistema nervoso periférico.
Meios para uma solução dos problemas
Os presentes inventores estudaram intensamente e,como conseqüência, constataram que um agonista de EP2 quepode ter um efeito agonistico de EP3 tem o efeito neurorre-generativo e neuroprotetor. Além disso, os presentes inven-tores constataram que o agonista de EP2 que pode ter o efei-to agonistico de EP3 tem pouca influência sobre a pressãoarterial e a freqüência ventricular, e semelhantes, poucainfluência sobre o sistema circulatório, e pode ser um agen-te altamente seguro e eficaz para a prevenção e/ou o trata-mento de uma doença do sistema nervoso periférico, e comple-taram a presente invenção.
Ou seja, a presente invenção está relacionada a:
1. Um agente para neurorregeneração e/ou neuropro-teção que compreende um agonista de EP2 que pode ter um e-feito agonistico de EP3;
2. O agente para a neurorregeneração e/ou neuro- proteção descrito acima em 1, que compreende um agonista deEP2 que possui um efeito agonistico de EP3;
3. O agente descrito acima em 2, em que o agonistade EP2 que possui um efeito agonistico de EP3 é um compostorepresentado pela fórmula (I) :
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que o anel A é um anel de 5 ou 6 membros quepode compreender 1 a 3 heteroatomos selecionados de nitrogê-nio, oxigênio e enxofre, além de X e Y, e ainda pode ter umou mais substituintes,
X e Y são, cada um independentemente, nitrogênioou carbono,
D é hidrocarboneto que pode ter um ou mais substi-tuintes,
E é uma ligação, oxigênio ou enxofre opcionalmenteoxidado,
G é uma ligação, hidrocarboneto que pode ter um oumais substituintes, ou anel hetero que pode ter um ou maissubstituintes,
J é um grupo ácido que pode ser protegido,
W é hidrocarboneto que pode ter um ou mais substi-tuintes, um sal deste, um N-óxido deste, um S-óxido deste,um solvato deste ou um pró-fármaco deste, ou um clatrato deciclodextrina deste;
4. 0 agente descrito acima em 3, em que o compostorepresentado pela fórmula (I) é um composto representado pe-la fórmula (1-1) :
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que o anel A é um anel de 5 ou 6 membros quepode compreender 1 a 3 heteroatomos selecionados de nitrogê-nio, oxigênio e enxofre, além de X e Y, e pode ter maissubstituintes,
E1 é oxigênio ou enxofre opcionalmente oxidado,R é hidrogênio ou hidrocarboneto alifático Cl-8, eos outros símbolos possuem os mesmos significados que aque-les descritos acima em 3;
5. O agente descrito acima em 4, em que o compostorepresentado pela fórmula (1-1) é um composto representadopela fórmula (1-5):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo hidrocarbonetoalifático Cl-4, R2 é um grupo hidrocarboneto que pode ter umou mais substituintes, é a configuração p, e os outrossimbolos possuem os mesmos significados que aqueles descri-tos acima em 4; :
6. Um medicamento combinado de um agonista de EP2que possui um efeito agonistico de EP3, com um ou mais sele-cionados de um agonista de EP2 e um agonista de EP3;
7. O agente descrito acima em 1, em que a neuror-regeneração e/ou neuroproteção é uma prevenção e/ou um tra-tamento para uma doença do sistema nervoso periférico;
8. Um medicamento que compreende um agonista deEP2 que pode ter um efeito agonistico de EP3, e uma ou maisespécies selecionadas de prostaglandinas, derivados de pros-taglandinas, fármacos antiinflamatórios não esteróides, vi-taminas, relaxantes musculares, antidepressivos, inibidoresda oxido nitrico-sintase, inibidores da aldose redutase, i-nibidores da poli ADP-ribose polimerase, antagonistas do re-ceptor excitatório de aminoácidos, limpadores de radical,moduladores de astrócitos, inibidor da fosfodiesterase e a-gente imunossupressor em combinação;
9. Um método para a neurorregeneração e/ou neuro-proteção, que compreende a administração a um mamifero deuma quantidade eficaz de um agonista de EP2 que pode ter umefeito agonistico de EP3;
10. Um uso de um agonista de EP2 que pode ter umefeito agonistico de EP3, para a fabricação de um agente pa-ra neurorregeneração e/ou neuroproteção;
11. Um composto representado pela fórmula (1-2):
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que o anel A2 é um anel de 5 ou 6 membros quepode compreender 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogê-nio, oxigênio e enxofre, e pode ter mais substituintes, e osoutros símbolos possuem os mesmos significados que aquelesdescritos acima em 4, excluindo:
Ácido 2- [ (2-{ (IR, 2R) -2 - [ (1E, 3S:, 5S) -3-hidróxi-5-metil-l-nonenil]-5-oxociclopentil}etil)sulfanil]-l,3-tiazol-4-carboxilico,
Ácido 2-[ (2-{ (lR,2R)-2-[(1E,3R)-3-hidróxi-4,4dimetil-l-octenil]-5-oxociclopentil}etil)sulfanil]-1, 3-tiazol-4-carboxilico,
Ácido 2-[(2-{(lR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4-metil-l-nonenil]-5-oxociclopentil}etil)sulfanil]-l,3-tiazol-4-carboxilico,
Ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-pentenil]-5-oxociclopentil}etil)sulfanil]-1,3-tiazol-4-carboxilico e
Ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-pentenil]-5-oxociclopentil}etil)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxilico,
um sal destes, um N-óxido destes, um S-óxido des-tes, um solvato destes ou um pró-fármaco destes, ou um cla-trato de ciclodextrina destes;
12. 0 composto descrito acima em 11, que é repre-sentado pela fórmula (1-3):
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que é a configuração a, e os outros sim-
bolos possuem os mesmos significados que aqueles descritosacima em 4 e acima em 5;
13. 0 composto descrito acima em 12, em que R1 éhidrogênio ou grupo Cl-4 alquil, R2 é um grupo hidrocarbone-to alifático Cl-8 que pode ter um ou mais substituintes, ougrupo (C3-8 cicloalquil)-(hidrocarboneto alifático Cl-4) quepode ter um ou mais substituintes, o composto descrito acimaem 11, que é selecionado de:
Ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E,4S)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-penten-l-il]5-oxociclopentil}etil)tio]-1, 3-tiazol-4-carboxilico (Composto 17),
Ácido 2-[ (2-{ (lR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4,8-dimetil-1,7-nonadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 18-5),
Ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4,7-dimetil-1,7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 18-6),
Ácido 2-[ (2-{ (lR,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-4-metil-1-nonen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4- car-boxilico (Composto 17-1),
Ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4-metil-1, 7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 32),
Ácido 2- [ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-4 , 8-dimetil-l-nonen-5-in-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-2a),
Ácido 2-[ (2-{ (lR,2R)-2-[(1E,48)-4-hidróxi-4,7-dimetil-l-octen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-3a)
Ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4S)-6-ciclobutil-4-hidróxi-4-metil-l-hexen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 25-4a),
Ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-4-metill-decen-5-in-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-5a),
Ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[ (1E,4S)-4-hidróxi-7-metil1,7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico ácido (Composto 31a) e
Ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E,4S)-6-ciclobutil-4hidróxi-l-hexen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol4-carboxilico (Composto 31-1);
15. Ácido 2-[ (2-{ (2R)-2-[(1E)-5-ciclohexil-4hidróxi-4-metil-l-pentenil]-5-oxo-l-pirrolidinil}etil)tio]-1, 3-tiazol-4-carboxilico (Composto 24-1),
Ácido 2- [ (2-{ (2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4,7-dimetil-locten-l-il]-5-oxo-l-pirrolidinil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 24-2),
Ácido 2-[ (2-{ (2R)-2-[ (1E)-4-hidróxi-4-metil-ldecen-5-in-l-il]-5-oxo-l^pirrolidinil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 24-3),
Ácido 2-[ (2-{.(2R)-2-[ (1E, 4R)-4-hidróxi-4-metil-ldecen-5-in-l-il]-5-oxo-l-pirrolidinil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 34),
Ácido 2- [ (2-{ (2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-4, 7dimetil-l-octen-l-il]-5-oxo-l-pirrolidinil}etil)tio]-l,3-tiazol-4- carboxilico (Composto 34-1) ou
Ácido 2-[(2-{ (2R)-2- [ (1E,4S)-4-hidróxi-4 , 7dimetil-1,7-octadien-l-il]-5-oxo-l-pirrolidinil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 34-2),um sal destes, um N-óxido destes, um S-óxido des-tes, um solvato destes ou um pró-fármaco destes, ou um cla-trato de ciclodextrina destes;
16. Um agente para a neurorregeneração e/ou neuro-proteção, ou um agente para aumentar o fluxo sangüíneo dacauda eqüina que compreende o composto que é representadopela fórmula (1-2) ou o composto descrito acima em 15, o saldeste, o N-óxido deste, o S-óxido deste, o solvato deste ouo pró-fármaco deste, ou o clatrato de ciclodextrina deste;
17. O agente descrito acima em 16, que é um agentepreventivo e/ou terapêutico para estenose do canal medulare/ou sintomas de vértebras cervicais.
0 "anel de 5 ou 6 membros" representado pelo anelA pode compreender 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitro-gênio, oxigênio e enxofre, além de X e Y. 0 "anel de 5 ou 6membros" representado pelo anel A é, por exemplo, "anel mo-nocarbocí clico de 5 ou 6 membros" ou "anel mono-heterocíclico de 5 ou 6 membros", e semelhantes. 0 "anel mo-nocarbocíclico de: 5 ou 6 membros" inclui, por exemplo, ci-clopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclo-pentadieno, ciclohexadieno ou benzeno, e semelhantes. 0 "a-nel mono-heterocíclico de 5 ou 6 membros", que é um anel mo-no-heterocíclico de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 5 he-teroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre,inclui, por exemplo, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol,pirazol, piridina,- pirazina, pirimidina, piridazina, triazi-na, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,furazano, oxadiazol, tiadiazol, pirano, tiopirano, oxazina,oxadiazina, tiazina, tiadiazina, pirrolina, imidazolina,triazolina, tetrazolina, pirazolina, diidropiridina, tetra-hidropiridina, diidropirazina, tetrahidropirazina, diidropi-rimidina, tetrahidropirimidina, diidropiridazina, tetrahi-dropiridazina, tetrahidrotriazina, diidrofurano, diidropira-no, diidrotiofeno, diidrotiopirano, diidrooxazol, diidroiso-xazol, diidrotiazol, diidroisotiazol, diidrofurazano, dii-drooxadiazol, diidrooxazina, diidrooxadiazina, diidrotiadia-zol, diidrotiazina, diidrotiadiazina, pirrolidina, imidazo-lidina, triazolidina, tetrazolidina, pirazolidina, piperidi-na, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiridazina, te-trahidrofurano, tetrahidropirano, perhidrooxepina, tetrahi-drotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidrooxazol (oxazoli-dina) , tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , tetrahidrotiazol(tiazolidina), tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , tetra-hidrofurazano, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , tetra-hidrooxazina, tetrahidrooxadiazina, tetrahidrotiadiazol (ti-adiazolidina), tetrahidrotiazina, tetrahidrotiadiazina, mor-folina, tiomorfolina ou oxatiano, e semelhantes. Um anel bi-heterociclico de 5 ou 6 membros em ponte, por exemplo, anel(IR,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, também está incluido em"anel de 5 ou 6 membros".
O anel A é, de preferência, anel ciclopentano, ci-clopenteno, pirrolidina, imidazolidina, tetrahidrooxazol,tetrahidrotiazol ou (IR,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, e se-melhantes, mais preferivelmente ciclopentano ou pirrolidina,e semelhantes.
O anel A pode ter substituintes opcionais. Um acinco substituintes, de preferência 1 a 3, podem ser substi-tuídos em posições substituiveis. Quando o número de substi-tuintes for de dois ou mais, cada substituinte poderá serigual ou diferente. Quando o número de substituintes do anelA for de dois ou mais, por exemplo, dois substituintes doanel A juntos com um átomo no anel A poderão formar um anel.0 anel formado inclui C3-7 cicloalcano (por exemplo, ciclo-propano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, ciclohepta-no etc.).
O substituinte do anel A inclui, por exemplo, (1)grupo hidrocarboneto que pode ter um ou mais substituintes,(2) grupo heterociclico que pode ter um ou mais substituin-tes, (3) amino que pode ter um grupo(s) de proteção, (4) Cl-4 alquilsulfonil, por exemplo, metilsulfonil e etilsulfoniletc, (5) fenilsulfonil, (6) átomo de halogênio, por exem-plo, flúor, cloro, bromo e iodo, (7) carboxil, (8) ciano,(9) nitro, (10) oxo, (11) tioxo, (12) hidróxi que pode terum grupo (s) de proteção, (13) mercapto que pode ter um gru-po (s); de proteção, (14) carbamoil que pode ter um ou maissubstituintes, (15) sulfamoil que pode ter um ou mais subs-tituintes, (16) alcoxicarbonil (por exemplo, Cl-6 alcoxicar-bonil, como metoxicarbonil, etoxicarbonil e terc-butoxicarbonil etc), (17) sulfa (-S03H) , (18) sulfino, (19)fosfono, (20) amidino, (21) imino, (22) -B(OH)2 ou (23) Cl-6acil, por exemplo, formil, acetil, propionil e butilil, esemelhantes.
O "grupo hidrocarboneto" no "(1) grupo hidrocarbo-neto que pode ter um ou mais substituintes" como o substitu-inte do anel A inclui, por exemplo, um grupo hidrocarbonetoalifático linear ou ramificado; grupo hidrocarboneto cícli-co; C7-16 alalquil, por exemplo, benzil e feniletil; grupo(C3-8 cicloalquil)-(hidrocarboneto alifático Cl-8), por e-xemplo, ciclohexilmetil, ciclohexiletil, ciclohexilpropil,1-metil-l-ciclohexilmetil, ciclobutilmetil, ciclobutiletil,ciclobutilpropil, ciclobutilpropenil, ciclobutilbutenil, ci-clopentilmetil, ciclopentiletil, ciclopentilpropil, ciclo-pentilpropenil, ciclopropilmetil e ciclopropiletil, e semelhantes.
0 "grupo hidrocarboneto alifático linear ou rami-ficado" inclui, por exemplo, "grupo hidrocarboneto alifáticoCl-12". 0 "grupo hidrocarboneto alifático Cl-12" inclui, porexemplo, Cl-12 alquil, por exemplo, metil, etil, propil, i-sopropil, butil, sec-butil, terc-butil, pentil, hexil, hep-til, octil, nonil, decil, undecil e dodecil etc; C2-12 al-quenil, por exemplo, vinil, propenil, butenil, pentenil, he-xenil, heptenil, octenil, nonenil, decenil, undecenil, dode-cenil, butadienil, pentadienil, hexadienil, heptadienil, oc-tadienil, nonadienil, decadienil, undecadienil, dodecadie-nil, hexatrienil, heptatrienil, octatrienil, nonatrienil,decatrienil, undecatrienil e dodecatrienil etc; C2-12 al-quinil, por exemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil,hexinil, heptinil, octinil, noninil, decinil, undecinil, do-decinil, butadiinil, pentadiinil, hexadiinil, heptadiinil,octadiinil, nonadiinil, decadiinil, undecadiinil, dodecadii-nil, hexatriinil, heptatriinil, octatriinil, nonatriinil,decatriinil, undecatriinil ou dodecatriinil, e semelhantes.O "hidrocarboneto ciclico" no "grupo hidrocarbone-to ciclico" inclui "hidrocarboneto ciclico saturado" ou "hi-drocarboneto ciclico insaturado", e semelhantes. 0 "hidro-carboneto ciclico saturado" inclui, por exemplo, "hidrocar-boneto ciclico saturado de 3-15 membros". 0 "hidrocarbonetociclico saturado de 3-15 membros" inclui, por exemplo, ci-cloalcano de 3-15 membros, por exemplo, ciclopropano, ciclo-butano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, cicloocta-no, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano,ciclotridecano, ciclotetradecano e ciclopentadecano etc; ouhidrocarboneto policiclico saturado de 3-15 membros, por e-xemplo, perhidropentaleno, perhidroazuleno, perhidroindeno,perhidronaftaleno, perhidroheptaleno, espiro[4.4]nonano, es-piro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano,biciclo[3.1.1]heptano, biciclo(2.2.2]octano, adamantino ounoradamantano, e semelhantes.
O "hidrocarboneto ciclico insaturado" inclui, porexemplo, "hidrocarboneto ciclico insaturado de 3-15 mem-bros". O "hidrocarboneto ciclico insaturado de 3-15 membros"inclui, por exemplo, cicloalqueno de 3-8 membros, por exem-plo, ciclopentano, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno,ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno e ciclooc-tadieno etc; hidrocarboneto aromático de 3-15 membros, porexemplo, benzeno, azuleno, naftaleno, fenantreno e antracenoetc; hidrocarboneto policiclico insaturado de 3-15 membros,por exemplo, pentaleno, indeno, indano, diidronaftaleno, te-terahidronaftaleno, heptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, acenafteno, acenaftileno, fluoreno, fenaleno, bi-ciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]hept-2-eno ou bici-clo[2.2.2]oct-2-eno, e semelhantes.
O "substituinte" no "grupo hidrocarboneto que podeter um ou mais substituintes" como o substituinte do anel Ainclui, por exemplo, (1) grupo hidrocarboneto (aqui, esse"grupo hidrocarboneto" tem o mesmo significado que o "grupohidrocarboneto" no "(1) grupo hidrocarboneto que pode ter umou mais substituintes" como o substituinte do anel A descri-to acima), que pode ter um ou mais substituintes (por exem-pio, amino, sulfo, átomo de halogênio, carboxi, ciano, ni-tro, oxo, tioxo, hidroxi, Cl-8 alcoxi (por exemplo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi,terc-butóxi, ciclohexilmetiloxi, benzilóxi etc), trifluoro-metil, trifluormetoxi etc), (2) anel heterociclico (aqui,esse "anel heterociclico" tem o mesmo significado que o "a-nel heterociclico" no "(2) anel heterociclico que pode terum ou mais substituintes" como o substituinte do anel A des-crito abaixo) , que pode ter um ou mais substituintes (porexemplo, grupo hidrocarboneto (aqui, esse "grupo hidrocarbo-neto" tem o mesmo significado que o "grupo hidrocarboneto"no "(1) grupo hidrocarboneto que pode ter um ou mais substi-tuintes" como o substituinte do anel A descrito acima), ami-no, sulfo, átomo de halogênio, carboxi, ciano, nitro, oxo,tioxo, hidroxi, metóxi, trifluormetil, trifluormetoxi, ace-til etc), (3) amino, (4) Cl-6 acilamino, por exemplo, ace-tilamino e propionilamino, e semelhantes, (5) amino primárioou secundário substituído por grupo hidrocarboneto, por e-xemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,butilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclohexilamino, 1-carbamoil-2-ciclohexiletilamino, N-butil-N-ciclohexiimetilamino, fenilamino e butoxifenilamino (esse"grupo hidrocarboneto" tem o mesmo significado que o "grupohidrocarboneto" no "(1) grupo hidrocarboneto que pode ter umou mais substituintes" como o substituinte do anel A descri-to acima, e pode ser substituído por Cl-4 alcoxi (por exem-plo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi,sec-butóxi, terc-butóxi etc), oxo, amino, carbamoil etc),(6) Cl-4 alquilsulfonilamino, por exemplo, metilsulfonilami-no e etilsulfonilamino, e semelhantes, (7) fenilsulfonilami-no, (8) Cl-4 alquilsulfonil, por exemplo, metilsulfonil eetilsulfonil, e semelhantes, (9) fenilsulfonil, (10) átomode halogênio (flúor, cloro, bromo, iodo), (11) carboxi, (12)ciano, (13) nitro, (14) oxo, (15) tioxo, (16) hidroxi, (17)Cl-8 alcoxi, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, ciclohexil-metiloxi ou benzilóxi (aqui, o alcoxi pode ser substituídopor átomo de halogênio etc), (18) C3-8 cicloalquiloxi, porexemplo, ciclohexiloxi (o C3-8 cicloalquiloxi pode ser subs-tituído por átomo de halogênio etc), (19) fenóxi, que podeser substituído por metil e átomo de halogênio, e semelhan-tes, (20) mercapto, (21) Cl-4 alquiltio, por exemplo, metil-tio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio e terc-butiltio, e semelhantes, (22) feniltio, (23) carbamoil, (24)aminocarbonil substituído por grupo hidrocarboneto, por e-xemplo, N-butilaminocarbonil, N-ciclohexilmetilaminocarbonil, N-butil-N-ciclohexilmetilaminocarbonil, N-ciclohexilaminocarbonil efenilaminocarbonil (esse "grupo hidrocarboneto" tem o mesmosignificado que o "grupo hidrocarboneto" no "(1) grupo hi-drocarboneto que pode ter um ou mais substituintes" como osubstituinte do anel A descrito acima), (25) sulfamoil, (26)aminossulfonil substituido por grupo hidrocarboneto, por e-xemplo, metilaminossulfonil (esse "grupo hidrocarboneto" temo mesmo significado que o "grupo hidrocarboneto" no "(1)grupo hidrocarboneto que pode ter um ou mais substituintes",como o substituinte do anel A descrito acima), (27) aminos-sulfonil, que é substituido pelo grupo hidrocarboneto subs-tituido por amino, por exemplo, dimetilaminoetilaminossulfo-nil e dimetilaminopropilaminossulfonil (aqui, esse "grupohidrocarboneto" tem o mesmo significado que o "grupo hidro-carboneto" no "(1) grupo hidrocarboneto que pode ter um oumais substituintes" como o substituinte do anel A descritoacima), (28) Cl-6 alcoxicarbonil, por exemplo, metoxicarbo-nil, etoxicarbonil e terc-butoxicarbonil, e semelhantes,(29) sulfa (-S03H), (30) sulfino, (31) fosfono, (32) amidi-no, (33) imino, (34) -B(OH)2, (35) Cl-4 alquilsulfinil, porexemplo, metilsulfinil e etilsulfinil, e semelhantes, (36)Cl-6 acil, por exemplo, formil, acetil, propionil e butilil,e semelhantes, (37) benzoil, (38) hidroxiimino, ou (39) al-coxiimino, por exemplo, metiloxiimino e etiloxiimino, e se-melhantes. O "grupo hidrocarboneto que pode ter um ou maissubstituintes" pode ter 1 a 5 substituintes selecionados de(1) a (39) descritos acima. Quando o número de substituintesfor de dois ou mais, cada substituinte poderá ser igual oudiferente. Além disso, por exemplo, dois substituintes emconjunto com um carbono no grupo hidrocarboneto podem formarum anel.
0 "anel heterociclico" em "(2) anel heterociclicoque pode ter um ou mais substituintes" como o substituintedo anel A inclui, por exemplo, anel mono-, bi- ou tri-heterociclico que pode compreender 1 a 7 heteroátomos sele-cionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. 0 "anel hetero-ciclico" inclui, por exemplo, o "anel mono-, bi- ou tri-heterociclico insaturado de 3-15 membros", o "anel mono-,bi- ou tri-heterociclico saturado de 3-15 membros", e seme-lhantes.
0 "anel mono-, bi- ou tri-heterociclico insaturadode 3-15 membros" inclui, por exemplo, anel aromático mono-heterociclico, por exemplo, pirrol, imidazol, triazol, te-trazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina,triazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotia-zol, furazano, oxadiazol e tiadiazol, e semelhantes, anelaromático heterociclico fundido, por exemplo, indol, isoin-dol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotio-feno, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, ftalazina,pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina,benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, benzofurazano, benzo-tiadiazol, benzotriazol, carbazol, p-carbolina, acridina,fenazina, dibenzofurano, dibenzotiofeno, fenantridina, fe-nantrolina ou pirimidina, e semelhantes, anel heterocicliconão aromático insaturado, por exemplo, azepina, diazepina,pirano, oxepina, tiopirano, tiepina, oxazina, oxadiazina,oxazepina, oxadiazepina, tiazina, tiadiazina, tiazepina, ti-adiazepina, indolizina, ditianaftaleno, quinolizina, crome-no, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotie-pina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, ben-zodiazepina, xanteno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatina,tiantreno, pirrolina, imidazolina, triazolina, tetrazolina,pirazolina, diidropiridina, tetrahidropiridina, diidropira-zina, tetrahidropirazina, diidropirimidina, tetrahidropiri-midina, diidropiridazina, tetrahidropiridazina, tetrahidro-triazina, diidroazepina, tetrahidrooxepina, diidrodiazepina,tetrahidrodiazepina, diidrofurano, diidropirano, diidrooxe-pina, tetrahidrooxepina, diidrotiofeno, diidrotiopirano, di-idrotiepina, tetrahidrotiepina, diidrooxazol, diidroisoxa-zol, diidrotiazol, diidroisotiazol, diidrofurazano, diidroo-xadiazol, diidrooxazina, diidrooxadiazina, diidrooxazepina,tetrahidrooxazepina, diidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiaze-pina, diidrotiadiazol, diidrotiazina, diidrotiadiazina, dii-drotiazepina, tetrahidrotiazepina, diidrotiadiazepina, te-trahidrotiadiazepina, indolina, isoindolina, diidrobenzofu-rano, diidroisobenzofurano, diidrobenzotiofeno, diidroiso-benzotiofeno, diidroindazol, diidroquinolina, tetrahidroqui-nolina, diidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, diidrof-talazina, tetrahidroftalazina, diidronaftiridina, tetrahi-dronaftiridina, diidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina,diidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, diidrocinolina,tetrahidrocinolina, benzoxatiana, diidrobenzooxazina, dii-drobenzotiazina, pirazinomorfolina, diidrobenzooxazol, dii-drobenzotiazol, diidro benzimidazol, diidrobenzoazepina, te-trahidrobenzoazepina, diidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzo-diazepina, benzodioxepano, diidrobenzoxazepina, tetrahidro-benzoxazepina, diidrocarbazol, tetrahidrocarbozol, diidro-|3-carbolina, tetrahidro-p-carbolina, diidroacridina, tetrahi-droacridina, diidrodibenzofurano, diidrodibenzotiofeno, te-trahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, dioxainda-no, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiana,6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[41,3':4,5] pirro-lo[2,3-b]piridina, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indolou 6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirido[3',4':4,5]pirrolo[2, 3-b]piridina, e semelhantes. Além disso, o "anel mono-, bi- outri-heterociclico saturado de 3-15 membros" inclui, por e-xemplo, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina,triazolidina, tetrazolidina, pirazolidina, piperidina, pipe-razina, perhidropirimidina, perhidropiridazina,perhidroazepina, perhidrodiazepina, perhidroazocina, oxira-no, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, perhidroo-xepina, tiirano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotio-pirano, perhidrotiepina, tetrahidrooxazol (oxazolidina) , te-trahidroisoxazol (isooxazolidina), tetrahidrotiazol (tiazo-lidina), tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), tetrahidrofu-razano, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), tetrahidrooxa-zina, tetrahidrooxadiazina, perhidrooxazepina, perhidrooxa-diazepina, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), tetrahidro-tiazina, tetrahidrotiadiazina, perhidrotiazepina, perhidro-tiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, perhidro-benzofurano, perhidroisobenzofurano, perhidrobenzotiofeno,perhidroisobenzotiofeno, perhidroindazol, perhidroquinolina,perhidroisoquinolina, perhidroftalazina, perhidronaftiridi-na, perhidroquinoxalina, perhidroquinazolina, perhidrocino-lina, perhidrobenzooxazol, perhidrobenzotiazol, perhidroben-zimidazol, perhidrocarbazol, perhidro-p-carbolina, perhidro-acridina, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, di-oxolano, dioxano, ditiolano ou ditiano, e semelhantes.
0 "substituinte" no "(2) anel heterociclico quepode ter um ou mais substituintes" como o substituinte doanel A inclui, por exemplo, grupo hidrocarboneto (esse "gru-po hidrocarboneto" tem o mesmo significado que o "grupo hi-drocarboneto" no "(1) grupo hidrocarboneto que pode ter umou mais substituintes" como o substituinte do anel A descri-to acima), amino, sulfo, átomo de halogênio, carboxil, cia-no, nitro, oxo, tioxo, hidroxil, metóxi, trifluormetil, tri-fluormetoxi ou grupo acetil, e semelhantes. 0 "(2) anel he-terociclico que pode ter um ou mais substituintes" pode ter1 a 5 substituintes selecionados do "substituinte" descritoacima. Quando o número de substituintes for de dois ou mais,cada substituinte poderá ser igual ou diferente. =
0 "grupo de proteção" no "(3) grupo amino que podeter um grupo (s) de proteção" como o substituinte do anel Ainclui, por exemplo, grupo hidrocarboneto, grupo sulfo ougrupo sulfonil que se liga a um grupo hidrocarboneto que po-de ter um ou mais substituintes, e semelhantes. Aqui, o"grupo hidrocarboneto que pode ter um ou mais substituintes"tem o mesmo significado que o "(1) grupo hidrocarboneto quepode ter um ou mais substituintes" como o substituinte doanel A descrito acima. 0 "(3) grupo amino que pode ter umgrupo(s) de proteção" pode ter 1 ou 2 grupos de proteção se-lecionados do "grupo de proteção" descrito acima. Quando onúmero de grupos de proteção for dois, cada grupo de prote-ção poderá ser o mesmo ou diferente.
0 "grupo de proteção" no "(12) grupo hidroxil quepode ter um grupo(s) de proteção" ou no "(13) grupo mercaptoque pode ter um grupo(s) de proteção" como o substituinte doanel A inclui, por exemplo, grupo hidrocarboneto que podeter um ou mais substituintes, e semelhantes. Aqui, o "grupohidrocarboneto que pode ter um ou mais substituintes" tem.omesmo significado que o "(1) grupo hidrocarboneto que podeter um ou mais substituintes" como o substituinte do anel Adescrito acima.
0 "substituinte" no "(14) grupo carbamoil que podeter um ou mais substituintes" ou no "(15) grupo sulfamoilque pode ter um ou mais substituintes" como o substituintedo anel A inclui, por exemplo, grupo hidrocarboneto que podeter um ou mais substituintes, e semelhantes. Aqui, o "grupohidrocarboneto que pode ter um ou mais substituintes" tem omesmo significado que o "(1) grupo hidrocarboneto que podeter um ou mais substituintes" como o substituinte do anel Adescrito acima.
O substituinte do anel A inclui, de preferência,grupo Cl-4 alquil, por exemplo, metil, etil, propil e butil,oxo, hidroxil ou átomo de halogênio.
O "anel de 5 ou 6 membros" representado por um a-nel A1 pode compreender 1 a 3 heteroátomos selecionados denitrogênio, oxigênio e enxofre, além de X e Y.O "anel de 5 ou 6 membros" representado pelo anelA1 inclui, por exemplo, "anel monocarbociclico de 5 ou 6membros" ou "anel mono-heterociclico de 5 ou 6 membros", esemelhantes. 0 "anel monocarbociclico de 5 ou 6 membros" in-clui, por exemplo, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno,ciclohexeno, ciclopentadieno ou ciclohexadieno, e semelhan-tes. 0 "anel mono-heterociclico de 5 ou 6 membros" inclui,por exemplo, pirrolina, imidazolina, triazolina, tetrazoli-na, pirazolina, tetrahidropiridina, tetrahidropirazina, te-trahidropirimidina, tetrahidropiridazina, tetrahidrotriazi-na, diidrofurano, diidropirano, diidrotiofeno, diidrotiopi-rano, diidroisoxazol, diidroisotiazol, diidrooxazina, dii-drooxadiazina, diidrotiazina, diidrotiadiazina, pirrolidina,imidazolidina, triazolidina, tetrazolidina, pirazolidina,piperidina, piperazina, perhidropirimidina, perhidropirida-zina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, perhidrooxepina,tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidrooxazol (o-xazolidina), tetrahidroisoxazol (isooxazolidina), tetrahi-drotiazol (tiazolidina), tetrahidroisotiazol (isotiazolidi-na) , tetrahidrofurazano, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidi-na), tetrahidrooxazina, tetrahidrooxadiazina, tetrahidrotia-diazol (tiadiazolidina), tetrahidrotiazina, tetrahidrotiadi-azina, morfolina, tiomorfolina ou oxatiano, e semelhantes.
Além disso, o anel bi-heterociclico de 5 ou 6 membros emponte, por exemplo, (IR,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, tam-bém está incluido em "anel de 5 ou 6 membros".
Além disso, o anel A1 pode ter 1 a 3 substituintesopcionais, além de um substituinte (por exemplo, oxo) repre-sentado pela fórmula (1-1) . Esse substituinte opcional podeser substituído nas posições substituíveis do anel A1. Quan-do o número de substituintes for de dois ou mais, cada subs-tituinte poderá ser igual ou diferente. Além disso, quando onúmero de substituintes no anel A1 for de dois ou mais, porexemplo, dois substituintes do anel A1 em conjunto com umátomo no anel A1 poderão formar um anel. 0 anel formado in-clui, por exemplo, grupo C3-7 cicloalquil (por exemplo, ci-clopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohep-til) , e semelhantes. 0 substituinte do anel A1 inclui, porexemplo, o substituinte descrito como o substituinte do anelA descrito acima.
0 anel A1 é, de preferência, por exemplo, ciclo-pentano, ciclopenteno, pirrolidina, imidazolidina, tetrahi-drooxazol, tetrahidrotiazol ou (lR,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano etc, mais preferivelmente, ciclo-pentano ou pirrolidina, e semelhantes.
0 substituinte além do substituinte representadopela fórmula (1-1) do anel A1 é, = de preferência, grupo Cl-4alquil, por exemplo, metil, etil., propil e butil, hidroxilou átomo de halogênio.
0 "anel de 5 ou 6 membros" representado pelo anelA2 pode compreender 1 a 3 heteroátomos selecionados de ni-trogênio, oxigênio e enxofre.
0 "anel de 5 ou 6 membros" representado pelo anelA2 inclui, por exemplo, "anel monocarbocíclico de 5 ou 6membros" ou "anel mono-heterocíclico de 5 ou 6", e semelhan-tes. 0 "anel monocarbocíclico de 5 ou 6 membros" inclui, porexemplo, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexe-no, ciclopentadieno ou ciclohexadieno, e semelhantes. 0 "a-nel mono-heterociclico de 5 ou 6" inclui, por exemplo, pira-no, tiopirano, oxazina, tiazina, pirrolina, pirazolina, dii-dropiridina, tetrahidropiridina, diidropirimidina, tetrahi-dropirimidina, diidropiridazina, tetrahidropiridazina, te-trahidrotriazina, diidrofurano, diidropirano, diidrotiofeno,diidrotiopirano, diidroisoxazol, diidroisotiazol, diidrooxa-zina, diidrotiazina, pirrolidina, pirazolidina, piperidina,perhidropirimidina, perhidropiridazina, tetrahidrofurano,tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano,tetrahidroisoxazol (isooxazolidina), tetrahidroisotiazol (i-sotiazolidina), tetrahidrooxazina ou tetrahidrotiazina, esemelhantes.
Além disso, o anel A2 pode ter 1 a 3 substituintesopcionais, além de um substituinte (por exemplo, oxo) repre-sentado pela fórmula (1-2). Esse substituinte opcional podeser substituído nas posições substituiveis do anel A2. Quan-do o número de substituintes for de dois ou mais, cada subs-tituinte poderá ser igual ou diferente. Além disso, quando onúmero de substituintes do anel A2 for de dois ou mais, porexemplo, dois substituintes do anel A2 em conjunto com umátomo no anel A2 poderão formar um anel. 0 anel formado in-clui, por exemplo, grupo C3-7 cicloalquil (por exemplo, ci-clopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohep-til), e semelhantes. 0 substituinte além do substituinte re-presentado pela fórmula (1-2) do anel A2 inclui, por exem-plo, o substituinte descrito como o substituinte do anel Adescrito acima.
0 anel A2 é, de preferência, por exemplo, ciclo-pentano ou ciclopenteno.
0 substituinte além do substituinte representadopela fórmula (1-2) do anel A2 é, de preferência, grupo Cl-4alquil, por exemplo, metil, etil, propil e butil, hidroxilou átomo de halogênio.
0 "grupo hidrocarboneto" no "grupo hidrocarbonetoque pode ter um ou mais substituintes" representado por D eG inclui, por exemplo, um grupo hidrocarboneto alifático li-near ou ramificado divalente, e semelhantes. 0 "grupo hidro-carboneto alifático linear ou ramificado divalente" inclui,por exemplo, "grupo hidrocarboneto alifático Cl-8 divalen-te", e semelhantes. 0 "grupo hidrocarboneto alifático Cl-8divalente" inclui, por exemplo, Cl-8 alquileno, por exemplo,metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, sec-butileno, terc-butileno, pentileno, hexileno, heptileno ouoctileno, C2-8 alquenileno, por exemplo, vinileno, propeni-leno, butenileno, pentinileno, hexenileno, heptenileno, oc-tenileno, butadienileno, pentadienileno, hexadienileno, hep-tadienileno, ocatadienileno, hexatrienileno, heptatrienilenoou octatrienileno, C2-8 alquinileno, por exemplo, etinileno,propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, heptinile-no, octinileno, butadiinileno, pentadiinileno, hexadiinile-no, heptadiinileno, octadiinileno, hexatriinileno, heptatri-inileno ou octatriinileno, e semelhantes. Esse "grupo hidro-carboneto" pode ser;substituído pelo "substituinte" no "(1)grupo hidrocarboneto que pode ter um ou mais substituintes"como o substituinte do anel A descrito acima.
D é, de preferência, por exemplo, Cl-6 alquilenoou C2-6 alquenileno, e semelhantes.
0 "anel heterociclico que pode ter um ou maissubstituintes" representado por G tem o mesmo significadoque o "(2) anel heterociclico que pode ter um ou mais subs-tituintes" que o substituinte do anel A descrito acima. 0"anel heterociclico que pode ter um ou mais substituintes"representado por G inclui, de preferência, por exemplo, anelmono-heterociclico de 5 ou 6 membros (esse "anel mono-heterociclico de 5 ou 6 membros" tem o mesmo significado queo "anel mono-heterociclico de 5 ou 6 membros" no anel A des-crito acima), e, mais preferivelmente,(em;que a seta é uma parte de ligação de E a J) , esemelhantes.
0 "enxofre opcionalmente oxidado" representado porE, E1 e E2 inclui, por exemplo, -S-, -S0- ou -S02-.
E, E1 e E2 são, de preferência, enxofre opcional-mente oxidado, e são mais preferivelmente -S- ou -SO2-.
0 "grupo ácido" no "grupo ácido que pode ser pro-tegido" representado por J significa o "grupo ácido" que po-de ser protegido por um "grupo de proteção". Exemplos do"grupo ácido" incluem carboxi (-COON), sulfo (-SO3H) , sulfi-no (-S02H) e sulfonamida (-S02NH2 ou -NRiU1S03H (RiUi é hidro-gênio ou um grupo hidrocarboneto que pode ter um ou maissubstituintes)). Aqui, o "grupo hidrocarboneto que pode terum ou mais substituintes" representa o "(1) grupo hidrocar-boneto que pode ter um ou mais substituintes" como o substi-tuinte do anel A descrito acima, fosfono (-PO(OH)2), fenol(-C6H4OH) ou os vários tipos de ácido de Bronsted, por exem-plo, um residuo de anel que contém nitrogênio que possui hi-drogênio do qual pode ser removido como próton. 0 "ácido deBronsted" significa uma substância que fornece ion hidrogê-nio a outra substância. Exemplos do "residuo de anel quecontém nitrogênio que possui hidrogênio do qual pode ser re-movido como próton" incluem
<formula>formula see original document page 34</formula>
Um "grupo ácido" é, de preferência, por exemplo,carboxi> e semelhantes.
Além disso, o "grupo de proteção" inclui um grupohidrocarboneto que pode ter um ou mais substituintes, grupoamino que pode ter um grupo (s) de proteção, grupo hidroxilque pode ter um grupo(s) de proteção, e semelhantes. Aqui, o"grupo hidrocarboneto que pode ter um ou mais substituin-tes", o "grupo amino que pode ter um grupo(s) de proteção" eo "grupo hidroxil que pode ter um grupo(s) de proteção" pos-suem os mesmos significados que o "(1) grupo hidrocarbonetoque pode ter um ou mais substituintes", o "(3) grupo aminoque pode ter um grupo(s) de proteção" e o "(12) grupo hidro-xil que pode ter um grupo(s) de proteção" como o substituin-te do anel A descrito acima, respectivamente. 0 "grupo deproteção" inclui, de preferência, o "grupo hidrocarbonetoque pode ter um ou mais substituintes", e especificamente,por exemplo, metil, etil, propil, isopropil, butil ou terc-butil, e semelhantes.
J inclui, de preferência, por exemplo, grupo car-boxi que pode ter um grupo (s) de proteção, mais preferivel-mente -COOR (em que R representa hidrogênio ou um grupo hi-drocarboneto alifático Cl-8) e, mais preferivelmente, -COON.
0 "grupo hidrocarboneto alifático Cl-8" represen-tado por R inclui o grupo Cl-8 alquil, por exemplo, grupometil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, terc-butil, pentil, hexil, heptil ou octil, e semelhantes, grupoC2-8 alquenil, por exemplo, vinil, propenil, butenil, pente-nil, hexenil, heptenil, octenil, butadienil, pentadienil,hexadienil, heptadienil, octadiinil, hexatrienil, heptatrie-nil ou octatrienil, e semelhantes, grupo C2-8 alquinil, porexemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, hep-tinil, octinil, butadiinil, pentadiinil, hexadiinil, hepta-diinil, octadiinil, hexatriinil, heptatriinil ou octatrii-nil, e semelhantes.
0 "grupo hidrocarboneto que pode ter um ou maissubstituintes" representado por W tem o mesmo significadoque o "(1) grupo hidrocarboneto que pode ter um ou maissubstituintes" como o substituinte do anel A descrito acima.
W é, de preferência, por exemplo,
em que R1 é hidrogênio ou um grupo hidrocarbonetoalifático Cl-4, R2 é um grupo hidrocarboneto que pode ter umou mais substituintes,
é a configuração p.
0 grupo hidrocarboneto alifático Cl-4 representadopor R1 inclui, por exemplo, grupo Cl-4 alquil, por exemplo,metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil ou terc-butil, e semelhantes; grupo C2-4 alquenil, por exemplo, vi-nil, propenil, butenil ou butadienil, e semelhantes; grupoC2-4 alquinil, por exemplo, etinil, propinil ou butinil, esemelhantes.
R1 é, de preferência, hidrogênio ou um grupo hi-drocarboneto alifático Cl-4, e semelhantes, e é especifica-mente, por exemplo, hidrogênio, metil e etil, e semelhantes.
0 "grupo hidrocarboneto que pode ter um ou maissubstituintes" representado por R2 tem o mesmo significadoque o "(1) grupo hidrocarboneto que pode ter um ou maissubstituintes" como o substituinte do anel A descrito acima.
R2 inclui, de preferência, grupo hidrocarbonetoalifático Cl-8 que pode ter um ou mais substituintes (o"grupo hidrocarboneto alifático Cl-8" depende da definiçãode "grupo hidrocarboneto alifático Cl-12" definido como o"grupo hidrocarboneto" no "(1) grupo hidrocarboneto que podeter um ou mais substituintes" como o substituinte do anel Adescrito acima, e o número de carbono pode ser selecionadode 1 a 8) , o grupo hidrocarboneto cíclico saturado de 3 a 8membros que pode ter um ou mais substituintes (o "grupo hi-drocarboneto cíclico saturado de 3 a 8 membros" depende dadefinição do "grupo hidrocarboneto ciclico saturado de 3 a15 membros" definido como o "grupo hidrocarboneto" no "(1)grupo hidrocarboneto que pode ter um ou mais substituintes"como o substituinte do anel A descrito acima, e o número demembros do anel pode ser selecionado de 3 a 8), fenil quepode ter um ou mais substituintes, ou um grupo (C3-8 ciclo-alquil)-(hidrocarboneto alifático Cl-4) que pode ter um oumais substituintes (aqui, o "C3-8 cicloalquil" inclui ciclo-propil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil ouciclooctil, o "grupo hidrocarboneto alifático Cl-4" incluimetil, etil, propil ou butil), mais preferivelmente, um gru-po hidrocarboneto alifático Cl-8 ou um grupo (C3-8 cicloal-quil)-(hidrocarboneto alifático Cl-4) que pode ter um oumais substituintes. 0 "substituinte" no "grupo hidrocarbone-to que pode ter um ou mais substituintes" como R2 inclui, depreferência, (1) o grupo hidrocarboneto ciclico que pode terum ou mais substituintes (por exemplo, grupo Cl-4 alquil,amino, sulfo, átomo de halogênio, carboxil, ciano nitro, o-xo, tioxo, hidroxil, metóxi, trifluormetil, trifluormetoxi eacetil, e semelhantes), (2) o grupo heterociclico que podeter um ou mais substituintes (por exemplo, grupo Cl-4 al-quil, amino, sulfo, halogênio, carboxil, ciano, nitro, oxo,tioxo, hidroxil, metóxi, trifluormetil, trifluormetoxi e a-cetil, e semelhantes), (10) átomo de halogênio (flúor, clo-ro, bromo, iodo), (11) carboxil, (14) oxo, (16) hidroxil,(17) grupo Cl-8 alcoxi, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, ci-clohexilmetiloxi e benzilóxi, (aqui, o grupo alcoxi pode sersubstituído, por exemplo, por átomo de halogênio), (18) gru-po C3-8 cicloalquiloxi, por exemplo, ciclohexiloxi (o grupocicloalquiloxi pode ser substituído, por exemplo, por átomode halogênio), (19) o grupo fenóxi, que pode ser substituídopor metil e átomo de halogênio, e semelhantes, (28) grupoCl-6 alcoxicarbonil, por exemplo, metoxicarbonil, etoxicar-bonil e terc-butoxicarbonil, e semelhantes, (36) grupo Cl-6acil, por exemplo, formil, acetil, propionil e butiril, esemelhantes, ou (37) benzoil.
Na presente descrição, um agonista de EP2 que podeter um efeito agonistico de EP3 é um composto que pode terum efeito agonistico de EP3 diferente de um efeito agonistade EP2, inclui um agonista de EP2 que não possui um efeitoagonistico de EP3 e um agonista de EP2 que tem um efeito a-gonistico de EP3 e é, de preferência, um agonista de EP2 quetem um efeito agonistico de EP3.
Além disso, o agente para neurorregeneração e/ouneuroproteção que compreende um agonista de EP2 que pode terum efeito agonistico de EP3 na presente invenção (daqui pordiante abreviado como o agente da presente invenção) podeser usado pela combinação de um ou mais (i) agonistas deEP2(s) que podem ter um efeito agonistico de EP3, com um oumais agonistas selecionados de (ii) agonista de EP2 e (iii)agonista de EP3. O (i) agonista de EP2 que pode ter um efei-to agonistico de EP3 descrito acima é, de preferência, umagonista de EP2 que tem um efeito agonistico de EP3. 0 (ii)agonista de EP2 descrito acima é, de preferência, um compos-to que atua sobre EP2 seletivamente, que pode ou não ter umefeito agonistico de EP3. O (iii) agonista de EP3 descritoacima é, de preferência, um composto que atua sobre EP3 se-letivamente, que pode ou não ter um efeito agonista de EP2.
Por exemplo, um ou mais (i) agonistas de EP2 que podem terum efeito agonistico de EP3, um ou mais (ii) agonistas deEP2(s) e/ou um ou mais (iii) agonistas de EP3 podem estarcontidos dentro de uma substância farmacêutica, um ou mais(i) agonistas de EP2 que podem ter um efeito agonistico deEP3, um ou mais (ii) agonistas de EP2(s) e/ou um ou mais (i-ii) agonistas de EP3 são feitos como substâncias farmacêuti-cas separadas e administradas separadamente e, em outras pa-lavras, podem assumir a configuração de uma medicação combi-nada. Essa medicação combinada inclui administração simultâ-nea e dosagem por diferença temporal. A dosagem por diferen-ça temporal pode ser administrada, por exemplo, o (i) ago-nista de EP2 que pode ter um efeito agonistico de EP3 pri-meiro, e o (ii) agonista de EP2 e/ou o (iii) agonista de EP3posteriormente. Ela pode ser administrada, o (ii) agonistade EP2 e/ou o (iii) agonista de EP3 primeiro, e o (i) ago-nista de EP2 que pode ter um efeito agonistico de EP3 poste-riormente. Cada método de administração pode ser igual oudiferente. Além disso, um ou mais (i) agonistas de EP2 quepodem ter um efeito agonistico de EP3, um ou mais (ii) ago-nistas de EP2(s) e/ou um ou mais (iii) agonistas de EP3 po-dem estar contidos dentro de uma substância farmacêutica.
Além disso, o (i) agonista de EP2 que pode ter umefeito agonistico de EP3, o (ii) agonista de EP2 e o (iii)agonista de EP3 incluem um composto que pode vir a ser des-coberto no futuro, além de um composto conhecido.
0 (ii) agonista de EP2 inclui, por exemplo, oscompostos descritos em EP860430A1, W099/33794, EP974580A1,W095/19964, US5698598, US6376533, W098/28264, WO99/19300,EP0911321 Al, W098/58911, WO2003/074483, WO2004/078103,WO2005/012232 e 0N0-8815Ly, AH-13205, CP-533536, Butaprost,Rioprost, Misoprostol ou AY23626, e semelhantes.
0 (iii) agonista de EP3 inclui, por exemplo, oscompostos descritos em W098/34916, JP07-233145, JP10-168056,JP11-01 2249, W099/25358, JP7-215929, JP8-239356, WO97/05091e TEI-3356, M&B-28767, GR63799X, SC-46275, Enprostil ou Sul-prostone, e semelhantes.Um agonista de EP2 que tem um efeito agonistico deEP3 inclui, por exemplo, um composto representado pela fór-mula (I) :
em que todos os símbolos possuem os mesmos significados queaqueles descritos acima,
um sal deste, um N-óxido deste, um S-óxido deste,um solvato deste ou um pró-fármaco deste ou um clatrato deciclodextrina deste.
O composto representado pela fórmula (I) inclui,de preferência, o composto representado pela fórmula (1-1):
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que o anel A1 é um anel de 5 ou 6 membros quepode compreender 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogê-nio, oxigênio e enxofre, além de X e Y, e ainda pode ter umou mais substituintes, E1 é oxigênio ou enxofre opcionalmen-te oxidado, R é um grupo hidrocarboneto alifático Cl-8 e osoutros símbolos possuem os mesmos significados que aquelesdescritos acima, mais preferivelmente o composto representa-do pela fórmula (1-2) :
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que o anel A2 é um anel de 5 ou 6 membros que pode com-preender 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxi-gênio e enxofre, e ainda pode ter um ou mais substituintes,e os outros símbolos possuem os mesmos significados que a-queles descritos acima, mais preferivelmente o composto re-presentado pela fórmula (1-3):
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifáticoCl-4, R2 é um grupo hidrocarboneto que pode ter um ou maissubstituintes, .»%0^ é a configuração a, é a configu-ração p, e os outros símbolos possuem os mesmos significadosque aqueles descritos acima, e semelhantes.
Além disso, o composto representado pela fórmula(1-3) inclui, mais preferivelmente, o composto representadopela fórmula (1-4):
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que E2 é enxofre opcionalmente oxidado, e osoutros simbolos possuem os mesmos significados que aquelesdescritos acima.
Além disso, a fórmula (1-1) inclui, de preferên-cia, o composto representado pela fórmula (1-5):
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que todos os simbolos possuem os mesmos significados queaqueles descritos acima.
0 composto representado pela fórmula (I) inclui,de preferência, o composto descrito nos Exemplos, um saldeste, um N-óxido deste, um S-óxido deste, um solvato desteou um pró-fármaco deste, ou um clatrato de ciclodextrinadeste, e semelhantes, mais preferivelmente ácido 2-[2-{(IR,2R)-2-[(1E,4S)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-penten-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico(Composto 17), ácido 2-[2-{(IR,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-4-metil-l-nonen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 17-1), ácido 2-[ (2-{ (IR,5R)-2-oxo-5-[(1E)-8,8,8-trifluor-4-hidróxi-4-metil-1-octenil]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico(Composto 18-1), ácido 2[(2-{(IR,2R)-2-[{1E)-5-ciclopentil-4- hidróxi-4-metil-l-pentenil]-5-oxociclopentil} etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 18-2), ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E)-8-flúor-4-hidróxi-4-metil-l-octen-l-il]-5- oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Compôs-to 18-3), ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4 , 8-dimetil-l-nonen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 18-4), ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4,8-dimetil-l,7-nonadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4carboxilico; (Composto18-5), ácido 2-[ (2-{ (IR, 2R)-2-[ (1E)-4-hidróxi-.4 , 7-dimetil-1, 7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 18-6), ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-7-metóxi-4-metil-l-hepten-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 18-10), ácido2-[(2-{(IR,2R)-2- [ (1E)-9-flúor-4-hidróxi-4-metil-l-nonen-l-il] -5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico(Composto 18-12), ácido 2-[(2{(2R)-2-[(1E)-5-clclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-pentenil]-5-oxo-l-pirrolidinil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 24-1), ácido 2-[(2-{(2R)-2- [ (1E) -4-hidróxi-4 , 7-dimetil-l-octen-l-il] -5-o.xo-l-pirrolidinil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxílico (Composto24- 2), ácido 2-[ (2-{ (1R,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4-metil-l, 7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 32), ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E, 4R) -4-hidróxi-4,8-dimetil-l-nonen-5-in-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-2a), ácido2-[ (2-{ (lR,2R)-2-[ (1E,4S)-4-hidróxi-4,7-dimetil-l-octen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 25-3a), ácido 2-[ (2{ (IR,2R)-2-[(1E, 4S)-6-ciclobutil-4-hidróxi-4-metil-l-hexen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto25- 4a), ácido 2-[ (2 { (IR,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-4-metil-l-decen-5-in-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-5a), ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E, 4S)-4-hidróxi-7-metil-l,7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto31-a), ácido ou 2-[ (2{ (IR,2R)-2-[(1E,4S)-6-ciclobutil-4-hidróxi-l-hexen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 31-1), e semelhantes, de preferên-cia, particularmente ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E,4S)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-penten-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto17), ácido 2-[(2-{ (IR,2R) -2-[(1E)-4-hidróxi-4,8-dimetil-l, 7-nonadien-l-il]5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 18-5), ácido 2-[ (2{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4,7-dimetil-l,7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil} e-til)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 18-6), ácido 2-[(2-{(lR,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-4-metil-l-nonen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto17-1), ácido 2-[ (2-{ (1R,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4-metil-l,7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 32), ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4R) -4-hidróxi-4,8-dimetil-l-nonen-5-in-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto25-2a), ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-4, 7-dimetil-l-octen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4- carboxilico (Composto 25-3a), ácido 2-[ (2{ (IR,2R)-2-[(1E, 4S)-6-ciclobutil-4-hidróxi-4-metil-l-hexen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto25-4a), ácido 2-[ (2{ (IR,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-4-metil-l-decen-5-in-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-5a), ácido 2-[ (2{ (IR,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-7-metil-l,7-octadien-l-il]-5- oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Compos-to 31-a) ou ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4S)-6-ciclobutil-4-hidróxi-l-hexen-l-il]-5-oxociclopentil}etil) tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 31-1), e semelhantes.
Além disso, o composto representado pela fórmula(I) inclui, de preferência, ácido 2-{[2-((4S)-4-{(1E,3R)-3-[1-(4-fluorobutil)ciclobutil]-3-hidróxi-l-propenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)etil]sulfanil}-l,3-tiazol-4-carboxilico (daqui por diante abreviado como composto A) ,ácido 2-[(2-{(4S)-4-[(lE,3R)-8-flúor-3-hidróxi-4,4-dimetil-1-octenil]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico, ácido (2E)-7-{(IR,2R)-2-[(1E,3S,5S)-3-hidróxi-5-metil-l-nonenil]-5-oxociclopentil}-2-heptenóico, ácido 2-{[2-((4S)-4-{(1E,3R)-3-hidróxi-3-(1-(3-metoxipropil) ciclo-butil]-1-propenil}-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)etil]sulfanil}-1,3-tiazol-4-carboxilico, ácido 2-( [2-( (4S)-4-{ (1E,3R)-3-[1-(2-ciclohexiletil)ciclobutil]-3-hidróxi-1-propenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)etil] ácido sulfanil}-1,3-tiazol-4-carboxilico, ácido 2-{[2-( (4S,5S)-4-{ (1E)-3-hidróxi-3-[1-(3-metoxipropil)ciclobutil]-1-propenil}-5-metil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il)etil]sulfanil}-1,3-tiazol-4-carboxilico, á-cido 2-((2-{(4S,5S)-4-[(1E)-4-hidróxi-4- metil-l-nonenil]-5-metil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il}etil)sulfanil]-1,3-tiazol-4-carboxilico ou ácido 2-[(2-((IR,2R)-2-[(1E)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-pentenil]-5-oxociclopentil}etil)sulfanil]-1,3-tiazol-4-carboxilico, e semelhantes.
De acordo com a presente invenção, a menos que in-dicado de forma diferente e como é evidente para aqueles ha-bilitados na técnica, o simbolo „.»%^ indica que está li-gado ao lado oposto da folha (especificamente, configuraçãoa) , indica que está ligado ao lado frontal da folha(especificamente, configuração P) , ^y** indica que é umaconfiguração a, configuração P ou uma mistura opcional destas.
Por exemplo, na fórmula (I), uma ligação de X-D ouuma ligação de Y-W pode ser uma configuração a, uma configu-ração P ou uma mistura opcional destas.
A menos que mencionado especificamente de formadiferente, todos os isômeros estão incluídos na presente in-venção. Por exemplo, alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, al-quiltio, alquileno, alquenileno e alquinileno incluem aque-les com cadeia linear ou ramificada. Além disso, todos osisômeros em função de ligação dupla, anel e anel fundido (E,Z, formas eis e trans), isômeros em função da presença decarbono(s) assimétricos(s) (R, S, configuração a e p, enan-tiômero e diastereisômero), e semelhantes, compostos optica-mente ativos que possuem rotação óptica (formas D, L, d eI), composto polar por separação cromatográfica (mais com-posto polar e menos composto polar), compostos de equilí-brio, isômeros rotacionais, uma mistura opcional destas euma mistura racêmica estão incluídos na presente invenção.
0 sal é, de preferência, um sal farmacologicamenteaceitável e hidrossolúvel. 0 sal adequado inclui sal com me-tal alcalino (por exemplo, potássio, sódio, e semelhantes) ,sal com metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio, magné-sio, e semelhantes) , sal de amônio, sal com amina orgânicafarmaceuticamente aceitável (por exemplo, tetrametilamônio,trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina,benzilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, die-tanolamina, tris(hidroximetil) aminometano, lisina, argini-na, N-metil-D-glucamina, e semelhantes) ou sal de adição á-cida, e semelhantes.
0 sal de adição ácida é, de preferência, hidrosso-lúvel. 0 sal de adição ácida adequado inclui, por exemplo,sal de ácido inorgânico, por exemplo, cloridrato, hidrobro-meto, hidroiodeto, sulfato, fosfato e nitrato, e semelhan-tes, ou sal de ácido orgânico, por exemplo, acetato, lacta-to, tartarato, benzoato, citrato, metanossulfonato, etanos-sulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, isotionato,glucuronato e gluconato, e semelhantes.
0 composto da presente invenção e o sal deste po-dem ser convertidos em um solvato.
0 solvato é, de preferência, atóxico e hidrossolú-vel. 0 solvato adequado inclui, por exemplo, solvato de hi-drato ou alcoolato (por exemplo, etanolato, e semelhantes).
0 composto da presente invenção e o sal farmaceu-ticamente aceitável deste são todos preferíveis. 0 compostodescrito nos Exemplos e o sal farmacologicamente aceitáveldeste, e semelhantes, são especificamente incluídos. Alémdisso, o sal. inclui um sal de amônio quaternário. 0 sal deamônio quaternário é o composto em que o nitrogênio do com-posto da presente invenção é quarternizado por R , e seme-lhantes .R é Cl-8 alquil e Cl-8 alquil substituído por fenil.
0 composto da presente invenção pode ser converti-do em um N-óxido. por métodos opcionais. 0 N-óxido é o com-posto no qual o nitrogênio do composto da presente invençãoé oxidado, e semelhantes.
0 composto da presente invenção pode ser converti-do em um S-óxido por métodos opcionais. 0 S-óxido é o com-posto no qual o enxofre do composto da presente invenção éoxidado, e semelhantes.
0 composto da presente invenção pode ser converti-do em um clatrato de ciclodextrina deste pelo método descri-to em JP50-3362, JP52-31404 ou JP61-52146 usando uma a, p ouy-ciclodextrina, ou uma mistura destas. A conversão nos cla-tratos de ciclodextrina correspondentes serve para aumentara estabilidade e solubilidade na água dos compostos e, por-tanto, é útil no uso para substâncias farmacêuticas.
Um pró-fármaco do composto da presente invençãoinclui um composto que é convertido no composto da presenteinvenção por uma reação com uma enzima, ácido gástrico, ousemelhantes, no corpo vivo. Por exemplo, com relação a umpró-fármaco do composto da presente invenção, quando o com-posto da presente invenção tem um grupo amino, os compostosnos quais o grupo amino foi, por exemplo, acilado, alquiladoou fosforilado (por exemplo, compostos nos quais o grupo a-mino do composto da presente invenção foi eicosanilado, ala-nilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranoilado, pirrolidilme-tilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado, terc-butilado,e semelhantes); quando o composto da presente invenção temum grupo hidroxil, os compostos nos quais o grupo hidroxilfoi, por exemplo, acilado, alquilado, fosforilado ou borata-do (por exemplo, compostos nos quais o grupo hidroxil docomposto da presente invenção foi acetilado, palmitoilado,propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanila-do ou dimetilaminometilcarbonilado) ; e quando o composto dapresente invenção tem um grupo carboxil, os compostos nosquais o grupo carboxil foi, por exemplo, esterificado ou a-midado (por exemplo, compostos nos quais o grupo carboxil docomposto da presente invenção foi transformado em éster eti-lico, éster fenílico, éster carboximetílico, éster dimetila-minometilico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarboni-loxietílico, éster ftalidilico, éster (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il)metilico, éster ciclohexiloxicarboniletilicoou metilamida). Esses compostos podem ser produzidos por ummétodo conhecido per se. O pró-fármaco do composto da pre-sente invenção pode tanto ser um hidrato quanto um não hi-drato. O pró-fármaco do composto da presente invenção tambémpode ser um composto que é convertido no composto da presen-te invenção sob uma condição fisiológica, como descrito em"Iyakuhrn no kaihatsu, Vol.7 (Bunshi-sekkei), pp.163 — 198(Hirokawa-Shoten), 1990"; e o composto da presente invençãotambém pode ser marcado por um radioisótopo (por exemplo,3H, 14C, 35s, 1251, e semelhantes) .
Processos para a preparação do composto da presen-te invenção
O composto representado pela fórmula (I) pode serpreparado pelos métodos que foram adequadamente aperfeiçoa-dos =e combinados com métodos conhecidos, por exemplo, um mé-todo descrito em JP52-27753, JP55-100360, WO03/074483,WO05/053707, Synlett 2002, N° 1, 239-242 ou "ComprehensiveOrganic Transformations: A Guide to Functional Group Prepa-rations", 2a Edição (Richard C. Larock, John Wiley & SonsInc, 1999), um método descrito abaixo, ou um método descritonos Exemplos.
Dentre os compostos representados pela fórmula(I) ,um composto em que<formula>formula see original document page 52</formula>
(em que W1 é hidrocarboneto que pode ter um ou mais substi-tuintes.), ou seja, um composto representado pela fórmula(Ia) :
<formula>formula see original document page 52</formula>
(em que todos os símbolos possuem os mesmos significados queos descritos acima), pode ser preparado pela reação seguintecom a utilização de um composto representado pela fórmula(II) :
<formula>formula see original document page 52</formula>
(em que os anéis Ap, Dp, Gp e Jp possuem os mesmos significa-dos que os anéis A, D, G e J, respectivamente. Desde quecarbóxi, hidróxi, amino ou tiol nos anéis Ap, Dp, Gp e Jppossam ser protegidos, se necessário. Outros simbolos possu-em os mesmos significados que os descritos acima), e um com-posto representado pela fórmula (III):
<formula>formula see original document page 53</formula>
(em que R é Cl-4 alquil, W tem o mesmo significado queW1. Desde que carbóxi, hidróxi, amino ou tiol em WAP possamser protegidos, se necessário), se necessário, seguido pelaremoção do grupo de proteção.
Essa reação é bem conhecida e, por exemplo, podeser realizada a -15 a 30°C na presença de hidreto de sódioem um solvente orgânico (por exemplo, tetrahidrofurano ani-dro, dimetilformamida, dioxano, e semelhantes).
Uma reação de desproteção do grupo de proteção ébem conhecida, e pode ser realizada pelo método descrito a-baixo.
0 grupo de proteção de carboxi inclui, por exem-plo, metil, etil, alil, terc-butil, tricloroetil, benzil(Bn) e fenacil, e semelhantes.
0 grupo de proteção de hidróxi inclui, por exem-plo, metil, tritil, metoximetil (MOM), 1-etoxietil (EE), me-toxietoximetil (MEM), 2-tetrahidropiranoil (THP), trimetil-silil (TMS), trietilsilil (TES), terc-butildimetilsilil(TBDMS), terc-butildifenilsilil (TBDPS), acetil (Ac), piva-loil, benzoil, benzil (Bn), p-metoxibenzil, aliloxicarbonil(Alloc) ou 2,2,2tricloroetoxicarbonil (Troc), e semelhantes.
0 grupo de proteção de amino inclui, por exemplo,benziloxicarbonil, terc-butoxicarbonil, aliloxicarbonil (Al-loc), 1-metil-l-(4-bifenil)etoxicarbonil (Bpoc), trifluora-cetil, 9-fluorenilmetoxicarbonil, benzil (Bn), p-metoxibenzil, benziloximetil (BOM) ou 2-(trimetilsilil)etoximetil (SEM), e semelhantes.
0 grupo de proteção de tiol inclui, por exemplo,benzil, metoxibenzil, metoximetil (MOM), 2-tetrahidropiranoil (THP), difenilmetil ou acetil (Ac), e se-melhantes .
Com relação ao grupo de proteção para carboxil,hidroxil, amino ou tiol, não há limitação especifica quantoaos apresentados acima, desde que seja um grupo capaz de serretirado fácil e seletivamente. Por exemplo, uma reação dedesproteção pode ser realizada por um método mencionado em TW. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley,Nova York, 1999.
A reação para a remoção do grupo de proteção paracarboxil, hidroxil, amino ou tiol é bem conhecida, e seusexemplos são os seguintes:
(1) uma reação de hidrólise com uma substância alcalina,
(2) uma reação de desproteção sob uma condição ácida,
(3) uma reação de desproteção por hidrogenólise,
(4) uma reação de desproteção de silil,(5) uma reação de desproteção com o uso de um me-tal , e
(6) uma reação de desproteção com o uso de um com-plexo metálico.
Esses métodos serão especificamente ilustrados daseguinte forma:
(1) Uma reação de desproteção por uma reação dehidrólise com uma substância alcalina é realizada, por exem-plo, a cerca de 0 a 40°C, com o uso de um hidróxido de metalalcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de po-tássio e hidróxido de litio, e semelhantes), um hidróxido demetal alcalino terroso (por exemplo, hidróxido de bário ehidróxido de cálcio, e semelhantes) ou um carbonato (por e-xemplo, carbonato de sódio e carbonato de potássio, e seme-lhantes) ou uma solução aquosa destes ou uma mistura destesem um solvente orgânico (por exemplo, metanol, tetrahidrofu-rano e dioxano, e semelhantes);
(2) Uma reação de desproteção sob uma condição á-cida é realizada, por exemplo, a cerca de 0 a 100°C, em umácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido trifluora-cético, metanossulfônico ácido e p-tosilato, e semelhantes),ou um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico e áci-do sulfúrico, e semelhantes) ou uma mistura destes (por e-xemplo, brometo de hidrogênio/ácido acético, e semelhantes)em um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, cloro-fórmio, dioxano, acetato de etila e anisol, e semelhantes);
(3) Uma reação de desproteção por hidrogenólise érealizada, por exemplo, a cerca de 0 a 200°C, sob atmosferade hidrogênio de pressão normal ou alta pressão, ou pelo usode formato de amônio, na presença de um catalisador (por e-xemplo, paládio-carbono, paládio negro, hidróxido de palá-dio, oxido de platina e niquel de Raney, e semelhantes) emum solvente (por exemplo, um do tipo éter (por exemplo, te-trahidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dietilico, esemelhantes), um do tipo álcool (por exemplo, metanol e eta-nol, e semelhantes), um do tipo benzeno (por exemplo, benze-no e tolueno, e semelhantes), um do tipo cetona (por exem-pio, acetona e metil etil cetona, e semelhantes), um do tiponitrila (por exemplo, acetonitrila, e semelhantes), um dotipo amida (por exemplo, dimetilformamida, e semelhantes),água, acetato de etila, ácido acético ou um solvente mistocomposto de dois ou mais destes, e semelhantes);
(4) Uma reação de desproteção de silil é realiza-da, por exemplo, a cerca de 0 a 40°C, com o uso de fluoretotetrabutilamônio, em um solvente orgânico miscivel com água(por exemplo, tetrahidrofurano e acetonitrila, e semelhan-tes);
(5) Uma reação de desproteção com o uso de metal érealizada, por exemplo, a cerca de 0 a 40°C, com ou sem ondaultra-sônica, na presença de zinco em pó, em um solvente á-cido (por exemplo, ácido acético, um tampão de pH 4,2 a 7,2,ou uma solução mista da solução com um solvente orgânico,por exemplo, tetrahidrofurano);
(6) Uma reação de desproteção com o uso de um com-plexo metálico é realizada, por exemplo, a cerca de 0 a40°C, com a utilização de um complexo metálico (por exemplo,tetrakistrifenilfosfina paládio (0) , dicloreto debis(trifenilfosfina) paládio (II), acetato de paládio (II) ecloreto de tris(trifenilfosfina) ródio (I), e semelhantes)na presença ou ausência de um agente fosfina (por exemplo,trifenil fosfina, e semelhantes) na presença de um reagentede captura (por exemplo, hidreto de tributiltina, trietilsi-lano, dimedona, morfolina, dietilamina e pirrolidina, e se-melhantes) , um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético,ácido fórmico e ácido 2-etilhexanóico, e semelhantes) e/ouum sal de ácido orgânico (por exemplo, 2-etilhexanoato desódio e 2-etilhexanoato de potássio) em um solvente orgânico(por exemplo, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofu-rano, acetato de etila, acetonitrila, dioxano e etanol, esemelhantes), água ou um solvente misto destes.
Além das reações acima, a reação de desproteçãotambém pode se realizada, por exemplo, de acordo com os mé-todos descritos em T.W. Greene, "Protective Groups in Orga-nic Synthesis", Wiley, Nova York, 1999.
Como aqueles habilitados na técnica podem perceberfacilmente, o composto desejado da presente invenção é capazde ser produzido facilmente com a utilização das reações a-propriadas dentre essas reações de desproteção.
Dentre os compostos representados pela fórmula(I), um composto em que -W é
<formula>formula see original document page 57</formula>(em que todos os símbolos possuem os mesmos signi-ficados que os descritos acima), ou seja, um composto repre-sentado pela fórmula (Ia-1):
<formula>formula see original document page 58</formula>
(em que todos os símbolos possuem os mesmos significados queos descritos acima) pode ser preparado por uma redução de umcomposto representado pela fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 58</formula>
(em que todos os símbolos possuem os mesmos significados queos descritos acima), se necessário, seguido pela remoção dogrupo de proteção.
Essa reação é bem conhecida e, por exemplo, é rea-lizada a cerca de -78 a 30°C, com o uso de um agente redutor(por exemplo, borohidreto de sódio, complexo de borano-tetrahidrofurano e complexo de borano-sulfeto de dimetila, esemelhantes) na presença ou ausência de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina ou (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, na pre-sença ou ausência de cloreto de cério, em um solvente orgâ-nico (por exemplo, tetrahidrofurano anidro, metanol e diclo-rometano, e semelhantes).
Uma reação de desproteção do grupo de proteção po-de ser realizada pelo mesmo método que o descrito acima.
Dentre os compostos representados pela fórmula(I), um composto em que
<formula>formula see original document page 59</formula>
(em que todos os simbolos possuem os mesmos significados queos descritos acima), ou seja, um composto representado pelafórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 59</formula>
(em que todos os simbolos possuem os mesmos significados queos descritos acima) pode ser preparado pela reação seguintecom a utilização de um composto representado pela fórmula(II) e um composto representado pela fórmula (V):<formula>formula see original document page 60</formula>
(em que R é aril (por exemplo, 1-fenil-lH-tetrazolil e fe-nil, e semelhantes) , R203 é um grupo de proteção (por exem-plo, trimetilsilil e terc-butildimetillsilil, e semelhan-tes), e Rlp e R2P possuem os mesmos significados que R1 e R2,respectivamente. Desde que carbóxi, hidróxi, amino ou tiolem Rlp e R2P possam ser protegidos, se necessário), se neces-sário, seguido pela remoção do grupo de proteção.
Essa reação é bem conhecida e, por exemplo, é rea-lizada a cerca de -100 a -20°C na presença de uma base (porexemplo, potássio, hexametildisilazida, diisopropilamida delitio e butil litio, e semelhantes) em um solvente orgânico(por exemplo, tetrahidrofurano anidro, dimetoxietano, tolue-no e dimetilformamida, e semelhantes). =
Uma reação de desproteção do grupo de proteção po-de ser realizada pelo mesmo método que o descrito acima.
Além disso, os compostos representados pela fórmu-la (Ib) podem ser preparados pela reação seguinte com a uti-lização de um composto representado pela fórmula (II) e umcomposto representado pela fórmula (VI):<formula>formula see original document page 61</formula>
(em que R , R e R são, cada um independentemente, aril(por exemplo, fenil, e semelhantes), Q" é íon halogênio e osoutros símbolos possuem os mesmos significados que os des-critos acima), se necessário, seguido pela remoção do grupode proteção.
Essa reação é bem conhecida e, por exemplo, é rea-lizada a cerca de -100 a -20°C na presença de uma base (porexemplo, diisopropilamida de litio, butil litio e hidreto desódio, e semelhantes) em um solvente orgânico (por exemplo,tetrahidrofurano anidro, dimetoxietano, tolueno e dimetil-formamida, e semelhantes).
Dentre os compostos representados pela fórmula(I), um composto em que
<formula>formula see original document page 61</formula>
(em que W2 é um grupo hidrocarboneto que pode ter um ou maissubstituintes), ou seja, um composto representado pela fór-mula (Ic) :<formula>formula see original document page 62</formula>
(em que todos os símbolos possuem os mesmos significados queos descritos acima) pode ser preparado por uma aminação re-dutora de um composto representado pela fórmula (II) e umcomposto representado pela fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 62</formula>
(em que W2P tem o mesmo significado que W2. Desde que carbó-xi, hidróxi, amino ou tiol em W2P possam ser protegidos, senecessário), se necessário, seguido pela remoção do grupo deproteção.
Essa aminação redutora é bem conhecida e, por e-xemplo, é realizada a cerca de 0 a 100°C na presença de umagente redutor (por exemplo, cianoborohidreto de sódio, bo-rohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio e piridi-naborano, e semelhantes) em um solvente orgânico (por exem-plo, metanol, etanol, diclorometano, tetrahidrofurano, dime-toxietano e éter dietilico, e semelhantes).
Uma reação de desproteção do grupo de proteção po-de ser realizada pelo mesmo método que- o descrito acima.
Dentre os compostos da presente invenção, os ou-tros compostos diferentes dos descritos acima podem ser pre-parados facilmente por combinação dos métodos conhecidos,por exemplo, os métodos descritos em JP52-27753, JP55-100360, WO2003174483, WO05/053707, Synlett 2002, N° 1, 239-242 ou "Comprehensive Organic Transformations: A Guide toFunctional Group Preparations", 2a Edição (Richard C. La-rock, John Willey & Sons Inc, 1999) ou os métodos parcial-mente modificados destes.
Os outros compostos de partida ou os compostos u-sados como reagentes são os compostos conhecidos, e podemser preparados facilmente por combinação dos métodos conhe-cidos, por exemplo, os métodos descritos em JP52-27753,JP55-100360, WO2003/074483, WO05/053707, Synlett 2002, N° 1,239-242 ou "Comprehensive Organic Transformations: A Guideto Functional Group Preparations", 2a Edição (Richard C. La-rock, John Willey & Sons Inc, 1999) ou Elmer J.Rauckman ecols., J. Org.Chem., vol. 41, N° 3, 1976, páginas 564-565, esemelhantes. Além disso, os compostos de partida podem serusados como sais destes. Como sais, são usados aqueles des-critos como os sais dos compostos da presente invenção des-critos acima.
Em cada reação da presente descrição, as reaçõescom aquecimento, como ficará evidente para aqueles habilita-dos na técnica, podem ser realizadas com banho-maria, banhoem óleo, banho de areia e microondas, e semelhantes.
Em cada reação da presente descrição, pode ser u-sado um reagente de fase sólida que fosse suportado por po-límero (por exemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipro-pileno ou polietilenoglicol, e semelhantes) .Em cada reação da presente descrição, os produtosobtidos podem ser purificados por técnicas convencionais.Por exemplo, a purificação pode ser realizada por destilaçãosob atmosfera de pressão normal ou vácuo, por cromatografialiquida de alto rendimento com silica gel ou silicato demagnésio, por cromatografia de camada delgada, por resina detroca iônica, por resina limpadora, por cromatografia em co-luna, por lavagem ou por recristalização. A purificação podeser feita após cada reação ou após várias reações.
Toxicidade
A toxicidade dos compostos da presente invenção émuito baixa e, portanto, os compostos podem ser consideradosseguros para uso farmacêutico.
Aplicação em substâncias farmacêuticasUm agonista de EP2 que pode ter um efeito agonis-tico de EP3 tem um efeito de neurorregeneração e/ou neuro-proteção e é, portanto, útil para a prevenção e/ou o trata-mento de uma doença do sistema nervoso periférico, por exem-plo, doenças do neurônio=motor inferior e superior (por e-xemplo, esclerose lateral, amiotrófica, sindrome paraneoplá-sica, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscular pro-gressiva, esclerose lateral primária, paralisia pseudobulbarprogressiva, sindrome pós-poliomielite, atrofia muscular me-dular genética (atrofia muscular medular do tipo I) (doençade Werdnig-Hoffman), atrofia muscular medular do tipo II(intermediária), atrofia muscular medular do tipo III (doen-ça de Wohlfart-Kugelberg-Welander) , (atrofia muscular medu-lar do tipo IV), e semelhantes); doenças da raiz nervosa(por exemplo, hérnia de disco intervertebral, estenose docanal medular, espondilose cervical, e semelhantes); doençasdo plexo (por exemplo, plexite braquial aguda, e semelhan-tes) ; sindrome de compressão da saida torácica; distúrbiosde nervos periféricos (por exemplo, mononeuropatia, mononeu-ropatia múltipla, neuropatia múltipla, sindrome de Guillain-Barre, neuropatia genética (por exemplo, atrofia muscularperoneal (doença de Chalcot-Marie-Tooth), neuropatia inters-ticial hipertrófica (doença de Dejerine-Sottas) , distúrbiosdiabéticos de nervos periféricos, neurofibromatose (por e-xemplo, neurofibroma periférico (doença de Recklinghausen),neurofibroma central, e semelhantes), Proteus sindrome, esemelhantes), doenças da transmissão neuromuscular (por e-xemplo, miastenia gravis, sindrome de amiotonia congênita,sindrome de Eaton-Lambert, botulismo, sindrome tetânica sis-têmica, sindrome de Isaacs, e semelhantes), e semelhantes.
Além disso, um agonista de EP2 que possui um efei-to agonistico de EP3 tem pouca influência sobre a pressãoarterial e sobre ;a freqüência ventricular, e uma pequenaprobabilidade de efeitos colaterais graves para o sistemacirculatório.
Além disso, os medicamentos da presente invençãotambém possuem um efeito de aumento do fluxo sangüíneo dacauda eqüina, e são úteis para a prevenção e/ou o tratamentode, por exemplo, lumbago, dor do membro inferior, dormênciado membro inferior/ claudicação intermitente, distúrbio uro-cistico, distúrbio- retal ou disfunção sexual, e podem serusados como agente como prevenção e/ou como uma terapia pa-ra, por exemplo, estenose do canal medular e/ou sintomas devértebras cervicais.
Na presente descrição, o efeito neuroprotetor in-clui um efeito de prevenção para a função nervosa que se de-teriora e para a necrose nervosa.
Os medicamentos da presente invenção podem ser ad-ministrados como uma preparação combinada por combinação comoutros medicamentos para as finalidades de: 1) suplementare/ou aumentar um efeito de prevenção e/ou tratamento do com-posto, 2) melhorar a farmacocinética e a absorção do compos-to, e redução de dose do composto, e/ou 3) redução dos efei-tos colaterais do composto.
A preparação combinada dos medicamentos da presen-te invenção com outros medicamentos pode ser administrada naforma de um agente composto em que ambos os componentes sãocompostos em uma preparação ou podem estar em uma forma emque são administrados através de preparações separadas. Ocaso da administração através de preparações separadas in-clui a administração simultânea e administrações com inter-valo de tempo. No caso de administrações com intervalo detempo, o medicamento da presente invenção pode ser adminis-trado primeiramente, seguido pela administração do outro me-dicamento, ou o outro medicamento pode ser administrado pri-meiramente, seguido pela administração do medicamento dapresente invenção. Os métodos para cada uma das administra-ções são iguais ou diferentes.
Doenças evitadas e/ou tratadas pela medicação con-comitante não são especialmente limitadas. Está incluidaqualquer doença em que os medicamentos da presente invençãosuplementam e/ou intensificam um efeito de prevenção e/outratamento.
Os outros medicamentos com a finalidade de suple-mentar e/ou intensificar um efeito de prevenção e/ou trata-mento para estenose do canal medular dos medicamentos dapresente invenção incluem, por exemplo, prostaglandinas, de-rivados de prostaglandinas, fármacos antiinflamatórios nãoesteróides (NSAID), vitaminas, relaxantes musculares, anti-depressivos, inibidores da oxido nitrico-sintase, inibidoresda aldose redutase, inibidores da poli ADP-ribose polimerase(PARP), antagonistas do receptor excitatório de aminoácidos(por exemplo, antagonistas do receptor de NMDA e antagonis-tas do receptor de AMPA etc), limpadores de radical, modu-ladores de astrócitos, inibidores da fosfodiesterase (PDE) efármacos imunossupressores (por exemplo, ciclosporina eFK506), e semelhantes.
Exemplos de prostaglandinas (daqui por diante a-breviadas como PG) incluem agonistas do receptor de PG, esemelhantes. Exemplos de receptores de PG incluem receptoresde PGE (EP1, EP2, EP3 e EP4), receptores de PGD (DP eCRTH2), receptores de PGF (FP), receptores de PGI (IP), re-ceptores de TX (TP), e semelhantes. Além disso, exemplos dederivados de prostaglandinas incluem limaprost, limaprostalfadex, beraprost, e semelhantes.
Exemplos de fármacos antiinflamatórios não este-róides: (NSAID) incluem sasapyrine, salicilato de sódio, as-pirina, dialuminato de aspirina, diflunisal, indometacina,suprofeno, ufenamato, dimetil isopropilazuleno, bufexamac,felbinac, diclofenac, tolmetin sódico, Clinoril, fenbufeno,nabumetona, proglumetacina, indometacina farnesil, acemeta-cina, maleato de proglumetacina, amfenac sódico, mofezolac,etodolac, ibuprofeno, ibuprofeno piconol, naproxeno, flurbi-profeno, flurbiprofenaxetil, cetoprofeno, fenoprofeno cálci-co, ácido tiaprofênico, oxaprozina, pranoprofeno, loxoprofe-no sódico, alminoprofeno, zaltoprofeno, ácido mefenâmico,ácido mefenâmico aluminio, ácido tolfenâmico, floctafenina,cetofenilbutazona, oxifénbutazona, piroxicam, tenoxicam, am-piroxicam, pomada de napageina, epirizol, cloridrato de tia-ramida, cloridrato de tinoridina, emorfazona, sulpirina, mi-grenina, Saridon, Sedes G, amipilo-N, solvon, medicamentospara a gripe compostos de pirina, acetaminofeno, fenacetina,mesilato de dimetotiazina, fármaco combinado de cimetorida,medicamentos para a gripe não compostos de pirina, e seme-lhantes.
Exemplos de relaxantes musculares incluem clori-drato de tolperisona, clorzoxazona, clormezanona, metocarba-mol, fenprobamato, mesilato de pridinol, carbamato de clor-fenesina, baclofeno, cloridrato de eperisona, afloqualona,cloridrato de tizanidina, cloreto de alcurônio, cloreto desuxametônio, cloreto de tubocurarina, dantroleno sódico,brometo de pancurônio, brometo de vecurônio, e semelhantes.
Antidepressivos incluem antidepressivos tricicli-cos ou antidepressivos tetraciclicos. Exemplos de antide-pressivos tricíclicos incluem cloridrato de imipramina, clo-ridrato de desipramina, cloridrato de clomipramina, maleatode trimipramina, cloridrato de amitriptilina, cloridrato denortriptilina, cloridrato de lofepramina, amoxapina, clori-drato de dosulepina, e semelhantes. Exemplos de antidepres-sivos tetraciclicos incluem maprotilina, mianserina, e seme-lhantes.
Inibidores da fosfodiesterase (PDE) incluem, porexemplo, inibidores da PDE3, inibidores da PDE4 ou inibido-res da PDE5, e semelhantes. Exemplos de inibidores de PDE4incluem Cilomilast (nome comercial: Ariflo), Roflumilast (BY217), arofilina, OPC-6535, ONO-6126, IC-485, AWD-12-281, CC-10004, CC-1088, KW-4490, lirimilast, ZK117137, YM-976, BY-61-9987, CC-7085, CDC-998, MEM-1414, ND-1251, Bayl9-8004, D-4396, PD-168787, Atizoram (CP-80633), cipanfilina (BRL-61063), Rolipram, NIK-616, SCH-351591 ou V-11294A, e seme-lhantes. Exemplos de inibidores de PDE5 incluem Sildenafil,citrato de Sildenafil, e semelhantes. Exemplos dos outrosinibidores de PDE incluem NT-702, e semelhantes.
Exemplos de inibidores da oxido nitrico-sintaseincluem Nu-monometil-L-arginina (L-NMMA), Nu-nitro-L-arginina (L-NNA), éster metilico de Nu-nitro-L-arginina (L-NAME), Nu-amino-L-arginina (L-NAA), Nu-ciclopropil-L-arginina (L-CPA), Nu-alil-L-arginina (L-ALA), Nu-nitro-L-arginina-p-nitroanilida, Nu, Nu-dimetilarginina, 2-iminobiotina, S-metil-L-tiocitrulina, S-etil-L-tiocitrulina,L-tiocitrulina, L-homotiocitrulina, 2-iminopiperidina, 2-iminohomopiperidina, S-metilisotiouréia, S-etilisotiouréia(EIT), S-isopropilisotiouréia, S,S'-(1,3-fenilenobis(1,2-etanodiil)Jbisisotiouréia, 2-aminotiazolina,2-aminotiazol, N-(3(aminometil)benzil)-acetamigina, N6-(4,5-diidrotiazol-2-il)ornitina, Nuiminoetil-ornitina (L-NIO), L-N6-(1-iminoetil)-lisina, 2-amino-5,6-diidro-6-metil-4H-l, 3-tiazina (AMT), ou (+)-trans-3-imino-5-metil-7-cloro-2-azabiciclo[4.1.0]heptano, e semelhantes.
Exemplos de inibidores da aldose redutase incluemTolrestat, Epalrestat, ácido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazina-4-acético, Imirestat, Zenarestat, esemelhantes.
Exemplos de inibidores da poli ADP-ribose polime-rase (PARP) incluem 1,5-diidroxiisoquinolina, e semelhantes.
Uma proporção de peso dos medicamentos da presenteinvenção e dos outros medicamentos não é especificamente li-mitada.
Os outros medicamentos podem ser administrados comuma combinação opcional de dois ou mais tipos que sejam i-guais ou diferentes.
Além disso, exemplos dos outros medicamentos parasuplementar e/ou intensificar o efeito preventivo e/ou detratamento dos medicamentos da presente invenção incluem nãoapenas os compostos conhecidos, mas também um novo compostocom base no mecanismo descrito acima.
A fim de usar os medicamentos da presente inven-ção, esses são normalmente administrados a todo o corpo hu-mano ou a uma parte do local oral ou parenteralmente.
Ao mesmo tempo, para ser diferente pelo medicamen-to usado na presente invenção, as doses a serem administra-das são determinadas dependendo, por exemplo, da idade, dopeso corporal, do sintoma, do efeito terapêutico desejado,da via de administração e da duração do tratamento. No adul-to humano, as doses por pessoa são geralmente de 1 ng a 100mg por administração oral, até várias vezes por dia, e de0,1 ng a 10 mg por administração parenteral, até várias ve-zes por dia, ou administração continua de 1 a 24 horas pordia pela veia.
Como mencionado acima, as doses dependem de váriascondições. Portanto, há casos em que podem ser usadas dosesmenores ou maiores do que as faixas descritas acima.
Os medicamentos da presente invenção, ou as medi-cações concomitantes combinadas dos medicamentos da presenteinvenção com os outros medicamentos, podem ser administradosem preparações sólidas para uso interno e preparações líqui-das para uso interno, cada uma para administração oral, einjeções, uso externo, supositórios, colirio ou inalante,cada uma para administração parenteral, e semelhantes.
Exemplos das preparações sólidas para uso internopara administração oral incluem comprimidos, pilulas, cápsu-las, pós e grânulos, e semelhantes. As cápsulas incluem cáp-sulas rigidas e cápsulas macias.
Nessas preparações sólidas para uso interno, porexemplo, uma ou mais das substâncias ativas podem ser mistu-radas com veículos (por exemplo, lactose, manitol, glicose,celulose microcristalina ou amido, e semelhantes), ligantes(por exemplo, hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidonaou aluminato de metassilicato de magnésio, e semelhantes),desintegrantes (por exemplo, celulose glicolato de cálcio, esemelhantes), lubrificantes (por exemplo, estearato de mag-nésio, e semelhantes), agentes estabilizantes, e adjuvantesda solução (por exemplo, ácido glutâmico ou ácido aspártico,e semelhantes), e preparadas de acordo com métodos bem co-nhecidos na prática farmacêutica normal. As preparações só-lidas para uso interno, se desejado, podem ser revestidascom agentes de revestimento (por exemplo, açúcar, gelatina,hidroxipropil celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil ce-lulose, e semelhantes), ou revestidas com duas ou mais pelí-culas. E, além disso, o revestimento pode incluir uma con-tenção dentro de cápsulas de materiais absorviveis, por e-xemplo, gelatina.
Preparações líquidas para uso interno para admi-nistração oral incluem soluções, suspensões e emulsões, xa-ropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Nessas prepa-rações liquidas, uma ou mais das substâncias ativas podemser dissolvidas, suspensas ou emulsifiçadas em diluentesnormalmente usados na técnica (por exemplo, água purificada,etanol ou uma mistura destes, e semelhantes). Além disso, aspreparações liquidas também podem compreender alguns aditi-vos, por exemplo, agentes umidificantes, agentes de suspen-são, agentes emulsificantes, agentes adoçantes, agentes fla-vorizantes, aromatizantes, agentes conservantes ou agentesde tamponamento.
As formas de dosagem da preparação externa paraadministração parenteral incluem, por exemplo, pomada, gel,creme, cataplasma, emplastro, ungüento, propelente, inala-ção, spray, colírio e spray nasal, e semelhantes. Esses pro-dutos incluem uma ou mais das substâncias ativas, e são pre-parados por um método conhecido ou um método comum.
Pomadas são preparadas por um método conhecido ouum método comum. Por exemplo, ela é preparada triturando-seou dissolvendo-se uma ou mais substâncias ativas em uma ba-se. 0 substrato da pomada é selecionado dentre aqueles co-nhecidos ou comuns. Por exemplo, aqueles selecionados de á-cido graxo superior ou éster de ácido graxo superior (porexemplo, ácido adipico, ácido miristico, ácido palmitico,ácido esteárico, ácido oléico, éster de ácido adipico, ésterde ácido miristico, éster de ácido palmitico, éster de ácidoesteárico, éster de ácido oléico, e semelhantes), cera (porexemplo, cera de abelhas, cera de baleia, ceresina, e seme-lhantes), tensoativo (por exemplo, alquil éter de polioxie-tileno, éster de ácido fosfórico, e semelhantes), álcool su-perior (por exemplo, cetanol, álcool estearilico, álcool ce-toestearilico, e semelhantes) , óleo de silicone (por exem-plo, dimetil polisiloxano, e semelhantes), hidrocarboneto(por exemplo, petrolato hidrofilico, petrolato, branco lano-lina purificada, parafina liquida, e semelhantes) , glicol(por exemplo,etileno glicol, dietileno glicol, propilenoglicol, polietileno glicol, macrogol, e semelhantes), óleovegetal (por exemplo, óleo de ricino, azeite de oliva, óleode gergelim, óleo de terebintina, e semelhantes), óleo ani-mal (por exemplo, óleo de marta, óleo de gema, esqualano,esqualeno, e semelhantes), água, aceleradores da absorção,agentes para a prevenção de dermatite de contato são usadosisoladamente ou em combinação. Além disso, podem conter u-mectantes, agentes conservantes, estabilizantes, agentes an-tioxidantes, agentes flavorizantes, e semelhantes.
Um gel é preparado por um método conhecido ou ummétodo comum. Por exemplo, ele é preparado dissolvendo-seuma ou mais substâncias ativas em uma base. 0 substrato dogel é selecionado dentre aqueles conhecidos ou comuns. Porexemplo, aqueles selecionados de álcool inferior (por exem-plo, etanol, álcool isopropilico, e semelhantes), agente ge-lificante (por exemplo, carboximetil celulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose, etil celulose, e semelhan-tes) , agente neutralizante (por exemplo, trietanolamina, di-isopropanolamina, e semelhantes), tensoativo (por exemplo,polietileno glicol monoestearato, e semelhantes), goma, á-gua, acelerador da absorção, e agente para a prevenção dedermatite de contato são usados isoladamente ou em combina-ção. Além disso, podem conter agentes conservantes, agentesantioxidantes, agentes flavorizantes, e semelhantes.
Um creme é preparado por um método conhecido ou ummétodo comum. Por exemplo, ele é preparado dissolvendo-se oupor emulsificação de uma ou mais substâncias ativas em umabase. O substrato do creme é selecionado dentre aqueles co-nhecidos ou comuns. Por exemplo, aqueles selecionados de és-ter de ácido graxo superior, álcool inferior, hidrocarbone-to, poliálcool (por exemplo, propileno glicol, 1,3-butilenoglicol, e semelhantes), álcool superior (por exemplo, 2-hexildecanol, cetanol, e semelhantes), agente emulsificante(por exemplo, alquil éter de polioxietileno, éster de ácidograxo, e semelhantes), água, acelerador da absorção e agentepara prevenção de dermatite de contato são usados isolada-mente ou em combinação. Além disso, eles podem conter agen-tes conservantes, agentes antioxidantes, agentes flavorizan-tes, e semelhantes.
Uma fomentação é preparada por um método conhecidoou um método comum. Por exemplo, ela é preparada dissolven-do-se uma ou mais substâncias ativas em uma base para obteruma mistura amassada, e espalhando-se a mistura amassada so-bre um substrato. 0 substrato da fomentação é selecionadodentre aqueles conhecidos ou comuns. Por exemplo, aquelesselecionados de espessantes (por exemplo, ácido poliacrili-co, polivinilpirrolidona, goma, acácia, amido, gelatina, me-til celulose, e semelhantes), umectantes (por exemplo, uréi-a, glicerina, propileno glicol, e semelhantes), enchimentos(por exemplo, caulim, oxido de zinco, talco, cálcio, magné-sio, e semelhantes), água, agentes solubilizantes, substân-cias pegajosas e agentes para a prevenção de dermatite decontato são usados isoladamente ou em combinação. Além dis-so, podem conter agentes conservantes, agentes antioxidan:-tes, agentes flavorizantes, e semelhantes.
Um emplastro é preparado por um método conhecidoou um método comum. Por exemplo, ele é preparado dissolven-do-se uma ou mais substâncias ativas em uma base, e espa-lhando-se a solução sobre um substrato. O substrato do em-plastro é selecionado dentre aqueles conhecidos ou comuns.Por exemplo, aqueles selecionados de bases poliméricas, gor-duras e óleos, ácidos graxos superiores, substâncias pegajo-sas, e agentes para a prevenção de dermatite de contato sãousados isoladamente ou em combinação. Além disso, podem con-ter agentes conservantes, agentes antioxidantes, agentesflavorizantes, e semelhantes.
Um ungüento é preparado por um método conhecido ouum método comum. Por exemplo, ele é preparado dissolvendo-se, por suspensão ou emulsificação de uma ou mais substân-cias ativas em um ou mais tipos selecionados de água, álcool(por exemplo, etanol, polietileno glicol, e semelhantes),ácidos graxos superiores, glicerina, sabão, emulsificantes,e agentes de suspensão. Além disso, podem conter agentesconservantes, agentes antioxidantes, agentes flavorizantes,e semelhantes.
Um propelente, uma inalação e um spray podem com-preender, além de um diluente comumente usado, um estabili-zante, por exemplo, bissulfito de sódio, e um tampão de iso-tonicidade, por exemplo, cloreto de sódio, citrato de sódioou ácido citrico.
Injeções para administração parenteral incluem so-luções, suspensões, emulsões e formas sólidas que são dis-solvidas ou suspensas em solvente(s) para injeção imediata-mente antes do uso. A injeção é usada após dissolução, sus-pensão ou emulsificação de uma ou mais substâncias ativas emum solvente. Como solvente, por exemplo, água destilada parainjeção, soro fisiológico, óleo vegetal e alcoóis, por exem-pio, propileno glicol, polietileno glicol ou etanol, são u-sados isoladamente ou em combinação. Injeções podem•compre-ender agentes estabilizantes, adjuvantes da solução : (por e-xemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico ou POLISSORBATO 80(marca registrada), e semelhantes), agentes de suspensão,agentes emulsificantes, agente de revestimento, agentes detamponamento, conservante. Essas injeções podem ser esteri-lizadas em uma etapa final, ou podem ser preparadas por umamanipulação asséptica. Além disso, essas injeções também po-dem ser fabricadas na forma de formas sólidas estéreis, porexemplo, produtos liofilizados, que podem ser dissolvidos emágua estéril ou algum outro diluente(s) estéril para injeçãoimediatamente antes do uso.
Colírios para administração parenteral incluem so-lução oftálmica, suspensão oftálmica, emulsão oftálmica, so-lução oftálmica solúvel quando usada e pomada oftálmica.
Esses colírios são preparados de acordo com um mé-todo conhecido. Por exemplo, uma ou mais substâncias ativassão dissolvidas, suspensas ou emulsifiçadas em um solvente,antes do uso. Como solvente para colírios, por exemplo, sãousados isoladamente ou em combinação água purificada esteri-lizada, soro fisiológico, e outros solventes aquosos ou a-gentes para injeção não aquosos (por exemplo, .óleo vegetal,e semelhantes). Se necessário, o colirio pode conter agentesde isotonicidade apropriadamente selecionados (por exemplo,cloreto de sódio, glicerina concentrada, e semelhantes), a-gentes de tamponamento (por exemplo, fosfato de sódio, ace-tato de sódio, e semelhantes), tensoativos (por exemplo, po-lissolvato 80 (nome comercial), estearato de polioxil 40,óleo de ricino endurecido com polioxietileno,- e semelhan-tes), estabilizantes (por exemplo, citrato de sódio, edetatode sódio, e semelhantes), e antissépticos (por exemplo, cio-reto de benzalcônio, parabeno, e semelhantes). Esses colí-rios são preparados por esterilização no processo final, oupreparados por um tratamento asséptico. Além disso, um sóli-do estéril, por exemplo, um produto liofilizado, pode serpreparado e usado após dissolução em água destilada esteri-lizada ou água purificada esterilizada para injeção estéril,ou outro solvente antes do uso.
As formas de dosagem de inalações para administra-ção parenteral incluem aerossol, pós para inalação ou liqui-dos para inalação. Os líquidos para inalação podem ser dis-solvidos ou suspensos em água ou em outro solvente apropria-do, como for necessário.
Essas inalações são preparadas de acordo com ummétodo conhecido.
Por exemplo, um liquido para inalação é preparadoselecionando-se aditivos adequados dentre antissepticos (porexemplo, cloreto de benzalcônio ou parabeno, e semelhantes),agentes corantes, agentes de tamponamento (por exemplo, fos-fato de sódio ou acetato de sódio, e semelhantes) , agentesde isotonicidade (por exemplo, cloreto d.e sódio ou glicerinaconcentrada, e semelhantes), agentes espessantes (por exem-plo, polímero de carboxivinil, e semelhantes) ou acelerado-res da absorção, e semelhantes, se necessário.
Um pó para inalação é preparado selecionando-seaditivos adequados dentre agentes lubrificantes (por exem-plo, ácido esteárico e o sal deste, e semelhantes), agentesligantes, (por exemplo, amido, dextrina; e semelhantes), a-gentes diluentes (por exemplo, lactose, celulose, e seme-lhantes), agentes corantes, antissépticos (por exemplo, clo-reto de benzalcônio ou ácido p-aminobenzóico, e semelhan-tes) , aceleradores da absorção, e semelhantes, se necessário .
No caso da administração de um liquido para inala-ção, normalmente é usado um spray (por exemplo, atomizador,nebulizador, e semelhantes) e, no caso da administração depó para inalação, normalmente é usado um aparelho para admi-nistração da inalação para agentes em pó.
As outras composições para administração parente-ral incluem supositórios para administração intra-retal epessarios para administração vaginal, que compreendem uma oumais das substâncias ativas, e podem ser preparadas por mé-todos conhecidos per se.
Os medicamentos da presente invenção podem ser a-plicados em humanos e mamíferos (por exemplo, macacos, gado,cavalos, porcos, carneiros, cachorros, gatos, ratos, camun-dongos, e semelhantes), além de seres humanos.
O efeito da invenção
Os medicamentos da presente invenção são úteis pa-ra um tratamento etiológico de doenças do sistema nervosoperiférico, sendo fornecida ação de neurorregeneração e/ouneuroproteção.
Melhor modo de realizar a invenção
A presente invenção será explicada abaixo em deta-lhes com base nos Exemplos, mas -a presente invenção não épor eles limitada.
Nas separações cromatográficas e TLC, os solventesentre parênteses mostram os solventes de eluição e desenvol-vimento e as proporções dos solventes usadas são por volume.
A menos que especificado de forma diferente, osdados de RMN são dados de 1H-RMN.
Os solventes entre parênteses na RMN mostram ossolventes usados para as medições.
Todos os compostos descritos na presente descriçãoforam denominados com o uso de um programa de computador quenomeia geralmente com base em IUPAC, usando "ACD/Name Batch"(marca registrada) ou de acordo com o sistema de nomenclatu-ra IUPAC. Por exemplo, um composto representado por
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foi denominado ácido 2-_{(2-{ (IR, 5R)-2-oxo-5-[ (1E)-8 , 8 , 8-trifluor-4-hidróxi-4-metil-l-octenil]ciclopentil} etil)tio]-1.3- tiazol-4-carboxilico.
Exemplo 1: Etil 4-ciclohexil-3-hidróxi-3-metilbutanoato (Composto 1)
A uma solução de 1-ciclohexilacetona (10 g) em1.4- dioxano (70 ml), foram adicionados bromoacetato de etila(11 ml), zinco (9,1 g) e iodo (1,7 g) em temperatura ambien-te, e a mistura foi manipulada por onda ultra-sônica por 2horas. À solução da reação, foi adicionado gota a gota 1 Nde ácido clorídrico, e a solução da reação foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-da. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em co-luna em sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 15:1) paragerar o Composto do título (15,8 g), que possui os seguintesdados físicos:
TLC: Rf 0,15 (n-hexano:acetato de etila = 10:1);RMN (CDCI3) : ô 0, 84-1, 92, 2, 37-2, 58, 4, 18.
Exemplo 2: 4-ciclohexil-3-metil-l,3-butanodiol(Composto 2)
A uma solução suspensa de hidreto de lítio alumí-nio (3,68 g) em tetrahidrofurano (70 ml), foi adicionada go-ta a gota a solução do composto 1 (15,8 g) em tetrahidrofu-rano (30 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada por 35 minutos.À solução da reação, foi adicionado acetato de etila a 0°Caté a espuma desaparecer, e foram adicionados gota a gota 5N de ácido clorídrico (10 ml) . A temperatura da solução dareação foi elevada até a temperatura ambiente e ela foi agi-tada de um dia para o outro. A solução da reação foi secasobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia em coluna em sílicagel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para gerar o Compostodo título (9,0 g), que possui os seguintes dados físicos:TLC: Rf 0,24 (n-hexano:acetato de etila = 2:1);RMN (CDCI3) :■ ô 0, 84-2, 13, 3, 77-3, 98.
Exemplo 3:- l-ciclohexil-2-metil-4-[ (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)tio]-2-butanol(Composto 3)
A uma solução do Composto 2 (5,95 g) em tolueno(60 ml), foram adicionados brometo de tetrabutilamônio (1,1g) e 5 N de hidróxido de sódio (27 ml) a 0°C, e adicionadagota a gota a solução suspensa de cloreto de tosila (6,7 g)em tolueno (20 ml) . A solução da reação foi agitada por umahora em temperatura ambiente. À solução da reação, foi adi-cionado 1-fenil-lH-tetrazol-5-tiol (6,8 g) , e a solução dareação foi agitada por 3,5 horas a 60°C. A solução da reaçãofoi extraida com terc-butoximetil. A camada orgânica foi la-vada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro econcentrada. O residuo obtido foi purificado por cromatogra-fia em coluna em silica gel (n-hexano:acetato de etila =17:3) para gerar o Composto do titulo (9,56 g) , que possuios seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,45 (tolueno: acetato de etila = 4:1);RMN (CDC13) : ô 0, 84-1, 87, 1, 92-2, 11, 3, 40-3, 56,7,45-7,67.
Exemplo 4: l-ciclohexil-2-metil-4-[(1-fenil-lH-tetrazol-5-il)sulfonil]-2-butanol(Composto 4)
A uma solução do Composto 3 (9,56 g) em cloreto demetileno (138 ml), foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico(16,7 g) a 0°C. A solução da reação foi agitada em tempera-tura ambiente de um dia para o outro. À solução da reação,foi adicionada • uma solução aquosa saturada de carbonato desódio hidrogênio. A solução da reação foi concentrada e ex-traida com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio hidro-gênio e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro econcentrada para gerar o Composto do titulo (104 g) , quepossui os seguintes dados físicos:
TLC: Rf 0,50 (n-hexano:acetato de etila = 2:1);RMN (CDC13) : ô 0, 88-1, 89, 1, 96-2, 20, 3, 82-3, 95,7,55-7,74.
Exemplo 5: 5-({4-ciclohexil-3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]butil}sulfonil)-1-fenil-lH-tetrazol(Composto 5)
A uma solução do Composto 4 (10,4 g) em cloreto demetileno (28 ml), foram adicionados imidazol (3,8 g) e clo-reto de trimetilsilila (5,3 ml) a 0°C, e a mistura foi agi-tada por uma hora. À solução da reação, foi adicionada água,e a solução da reação foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfatode magnésio anidro e concentrada. O residuo obtido foi puri-ficado por cromatografia em coluna em silica gel (n-hexano:acetato de etila = 9:1) para gerar o Composto do ti-tulo (10,.2 g) , que possui os seguintes dados físicos:
TLC: Rf 0,67 (n-hexano:acetato de etila = 4:1);RMN (CDCI3) : ô 0, 13, 0, 84-1, 81, 1, 90-2, 15, 3, 72-3,88, 7,54-7,76.
Exemplo 6: Etil 2-({2-[(IR,2S,5S)-2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-5-hidroxiciclopentil] e-til}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato (Composto 6)
A uma solução de (3aR,4S,6aS)-4-({[terc-butil(difenil)silil]oxijmetil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furano-2-ona (1,00 g) em tetrahidrofurano anidro (9,00ml), foi adicionado hidreto de litio alumínio (97,0 mg) a0°C, e a mistura foi agitada por 20 minutos. À solução dareação, foi adicionada água a 0°C, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A solução da reação foi lavada com umasolução aquosa saturada de sódio tartarato e salmoura, secasobre sulfato de sódio anidro e concentrada. A uma soluçãode cloreto de metanosulfonila (0,23 ml) em tetrahidrofuranoanidro (5,00 ml), foram adicionados o residuo obtido e umasolução de diisopropiletilamina (1,29 ml) em tetrahidrofura-no anidro (9,00 ml) a -5°C, e a mistura foi agitada por 20minutos. À solução da reação, foi adicionado metanol anidro(43,0 ju.1) a -5°C, e a mistura foi agitada por 15 minutos. Àsolução da reação, foi adicionado cloreto de trimetilsilila(0,49 ml) a -5°C, e a mistura foi agitada por 10 minutos emtemperatura ambiente. À solução da reação, foram adicionadoscarbonato de potássio (1,10 g) , tioacetato de potássio (578mg) e dimetilformamida anidra (20,0 ml), e a mistura foi a-gitada por 5 horas a 50°C. A solução da reação foi derramadaem. água gelada, extraída com terc-butil metil éter, lavadacom água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro econcentrada. A uma solução do residuo obtido em etanol (13,0ml), foram adicionados tri-n-butilfosfina (0,07 ml), etil 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato (657 mg) e carbonato de po-tássio (770 mg), e a mistura foi agitada por uma hora emtemperatura ambiente. Além disso, a solução da reação foiagitada a 50°C de um dia para o outro. A solução da reaçãofoi diluida em acetato de etila, e lavada com uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de amônio, água e salmoura. A so-lução da reação foi seca sobre sulfato de sódio anidro econcentrada. 0 resíduo obtido foi dissolvido em tetrahidro-furano (8,60 ml). Foi adicionado a ela 1 N de ácido clorí-drico (1,86 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada por 30 minu-tos em temperatura ambiente. A solução da reação foi diluidaem acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobresulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo obtido foipurificado por cromatografia em coluna em silica gel (n-hexano:acetato de etila = 4:1) para gerar o Composto do ti-tulo (624 mg), que possui os seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,36 (n-hexano:acetato de etila = 2:1);
RMN (CDC13) : ô 1,05, 1, 38, 1,77, 2, 82, 3,20, 3, 58,4,41, 7,41, 7,65, 7,96.
Exemplo 7: Etil 2 - ( (2 - [ (IR,2S,5S)-2-(acetilóxi) -5-(hidroximetil)ciclopentil]etil}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato(Composto 7)
A uma solução do Composto 6 (42,2 g) em piridina(75 ml), foi adicionado anidrido acético (13 ml) a 0°C, etambém 4-N,N-dimetilaminopiridina (453 mg), e a mistura foiagitada por 2 horas em temperatura ambiente. A solução dareação foi diluida em acetato de etila e lavada com 1 N deácido clorídrico e salmoura, seca sobre sulfato de sódio a-nidro e concentrada. A uma solução do resíduo obtido em te-trahidrofurano (140 ml), foi adicionada uma solução de 1 Mde fluoreto de tetrabutilamônio em tetrahidrofurano (110 ml)a 0°C, e a mistura foi agitada por uma hora em temperaturaambiente. À solução da reação, foi adicionada água, e a mis-tura foi extraida com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magné-sio anidro e concentrada. 0 residuo obtido foi purificadopor cromatografia em coluna em silica gel (n-hexano:acetatode etila = 7:3) para gerar o Composto do titulo (20,2 g) ,que possui os seguintes dados físicos:
TLC: Rf 0,48 (n-hexano:acetato de etila = 1:1);
RMN (CDC13) : ô 1, 39, 1, 44-2,16, 3, 16-3, 37, 3, 53-3,75, 4,40, 5,23-5,35, 8,02.
Exemplo 8: Etil 2-({2-[(IR,2S,5S)-2-(acetilóxi)-5-formilciclopentil]etil}tio)1,3-tiazol-4-carboxilato (Composto 8)
A uma solução do Composto 7 (2,95 g) em sulfóxidode dimetila (20 ml)/acetato de etila (30 ml), foram adicio-nados trietilamina (7,8 ml) e complexo de trióxido de enxo-fre-piridina (4,5 g) a 10°C, e a mistura foi agitada por umahora em temperatura ambiente. À solução da reação, foi adi-cionado 1 N de ácido clorídrico, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com águae salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentra-da, para gerar o Composto do título (2,93 g), que possui osseguintes dados físicos:
TLC: Rf 0,27 (n-hexano:acetato de etila = 2:1);
RMN (CDCI3) : 8 1, 32-1, 49, 1, 78-2, 15, 2, 35-2, 51,2,69-2,84, 3,10-3,31, 4,32-4,48, 5,29-5,37, 8,02, 9,67.
Exemplo 9: Etil 2-{[2-((l R,28,5S)-2-(acetilóxi)-5-{(1E)-5-ciclohexil-4-metil-4-[(trimetilsilil)oxi]-1-pentenil}ciclopentil)etil]tio}-l,3-tiazol-4-carboxilato(Composto 9)
A uma solução do Composto 5 (7,20 g) em dimetoxie-tano (40,0 ml), foi adicionado gota a gotabis(trimetilsilil)amida de potássio (0,5 M de solução de to-lueno, 32,0 ml) lentamente, e a mistura foi agitada por 60minutos a -78°C. À solução da reação, foi adicionada gota agota uma solução do Composto 8 (2,93 g) em dimetoxietano(40,0 ml) lentamente, e a mistura foi agitada por 25 minutosa -78°C. A temperatura da reação foi elevada até 0°C, e asolução da reação foi agitada por 50 minutos. À solução dareação, foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicar-bonato de sódio, e a mistura foi extraida com acetato de e-tila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sul-fato de magnésio anidro e concentrada. O residuo obtido foipurificado por cromatografia em coluna em silica gel (n-hexano:acetato de etila = 9:1) para gerar o Composto do ti-tulo (2,23 g), que possui os seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,63 (n-hexano:acetato de etila = 2:1);
RMN (CDC13) : 5 0, 08-0, 11, 0, 79-2, 24, 2, 30-2, 45,3,11-3,37, 4,40, 5,16-5,32, 5,35-5,53, 8,02.
Exemplo 10: Etil 2-[ (2-{ (IR,2S,5R)-2-(acetilóxi)-5-[(1E)-5-ciclohexil-4-hidroxi4-metil-l-pentenil]ciclopentil} etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilato(Composto 10)
A uma solução do Composto 9 (2,23 g) em acetato deetila (10 ml), foram adicionados gota a gota 4 N de uma so-lução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila (9,4 ml)lentamente a 0°C, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Àsolução da reação, foi adicionada uma solução aquosa satura-da de bicarbonato de sódio lentamente, e a mistura foi ex-traída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio esalmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-da. O residuo obtido foi purificado por cromatografia em co-luna em silica gel (n-hexano: acetato de etila = 3:1) paragerar o Composto do titulo (1,41 g), que possui os seguintesdados fisicos:
TLC: Rf 0,33 (n-hexano:acetato de etila = 2:1);
RMN (CDC13) : ô 0, 81-2,23, 2, 31-2, 50, 3, 16-3, 35,4,40, 5,19-5,40, 5,42-5,62, 8,02.
Exemplo 11: ácido 2-[(2-{ (IR,2R,5S)-2-[ (1E)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-pentenil]-5-hidroxiciclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico(Composto 11)
A uma solução do Composto 10 (1,32 g) em metanol(25 ml), foram adicionados gota a gota 2 N de uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio (6,4 ml) a 0°C. A solução dareação foi agitada por 45 minutos em temperatura ambiente.Após resfriamento até 0°C, à solução da reação, foram adi-cionados 2 N de ácido clorídrico, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com águae salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concen-trada, para gerar o Composto do titulo (1,14 g) , que possuios seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,39 (acetato de etila .-metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 0, 84-2, 25, 2, 33-2, 53, 2, 77-3, 92,4,48-4,57, 5,28-5,40, 5,42-5,57, 8,08.
Exemplo 12: ácido 2 - [ (2-{ (1R,2S,5R)-2-(acetilóxi)-5-[(1E)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-pentenil]ciclopentil} etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico(Composto 12)
O Composto 11 (486 mg) foi dissolvido em piridina(6,00 ml), e a ele foi adicionado anidrido acético (0,21 ml)a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de umdia para o outro. A solução da reação foi diluida em acetatode etila, lavada com 1 N de ácido clorídrico e salmoura, se-ca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada, para gerar oComposto do titulo (540 mg) , que possui os seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,72 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : 8 0, 83-2, 28, 2, 31-2, 51, 3, 06-3, 53,5,27-5,44, 5,45-5,62, 8,09.
Exemplo 13: acetato de (10S,12E,13aR,16S,16aR)-10-(ciclohexilmetil)-10-metil-8-oxo-l,10,11,13a,14,15,16,16a-octahidro-2H,8H-7,4-(azeno)ciclopenta[j] [1,5,7] oxaditiaci-clopentadecin-16-ila
(Composto 13)
A uma solução do Composto 12 (531 mg) em tetrahi-drofurano anidro (11 ml) , foram adicionados trietilamina(0,18 ml) e cloreto de 2,4,6-triclorobenzoila (0,19 ml) a0°C, e a mistura foi agitada por 30 minutos em temperaturaambiente, após ter sido agitada por uma hora. À solução dareação, foi adicionado tolueno anidro (90 ml), e a misturafoi filtrada. 0 filtrado obtido foi adicionado a uma soluçãode 4-(dimetilamino)piridina (654 mg) em tolueno anidro (100ml) a 100°C, e permitiu-se que a mistura retornasse à tempe-ratura ambiente. A solução da reação foi adicionada a 1 N deácido clorídrico, e a mistura foi extraida com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, se-ca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O residuoobtido foi purificado por cromatografia em coluna em silicagel (n-hexano:acetato de etila = 19:1) para gerar o Compostodo titulo (225 mg), que possui os seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,48 (n-hexano:acetato de etila = 4:1);
RMN (CDC13) : ô 0, 84-2, 30, 2, 38, 2, 59-2, 99, 3,25-3,42, 5,24-5,37, 5,37-5,53, 5,545,73, 7,92.
Exemplo 14: ácido 2-[ (2-{ (IR,2R,5S)-2-[(1E,4S)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-pentenil]-5-hidroxiciclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Com-posto 14)
A uma solução do Composto 13 (225 mg) em uma solu-ção mista de metanol e tetrahidrofurano (8,0 ml), foram adi-cionados 2 N de solução aquosa de hidróxido de sódio (0,71ml) a 0°C, e a mistura foi agitada por uma hora em tempera-tura ambiente. À solução da reação, foram adicionados 2 N deácido clorídrico (2,0 ml). A mistura foi extraida com aceta-to de etila, e lavada com água e salmoura. A solução da rea-ção foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada pa-ra gerar o Composto do titulo (214 mg) , que possui os se-guintes dados físicos:
TLC: Rf 0,39 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDC13) : ô 0, 85-2, 26, 2, 34-2, 56, 2, 83-3, 01,3,18-3,69, 4,49-4,56, 5,34, 5,40-5,56, 8,07.
Exemplo 15: Etil 2-[ (2-{(IR,2R,5S)-2-[(1E,4S)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metill-pentenil]-5-hidroxiciclopentil} etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato (Composto 15)
A uma solução do Composto 14 (214 mg) em N,N-dimetilformamida (3,0 ml), foram adicionados carbonato depotássio (261 mg) e iodoetano (0,08 ml) a 0°C, e a misturafoi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. À soluçãoda reação, foi adicionada uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, se-ca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia em coluna em sílicagel (n-hexano:acetato de etila = 3:2) para gerar o Compostodo título (225 mg), que possui os seguintes dados físicos:
TLC: Rf 0,18 (n-hexano:acetato de etila = 2:1);
RMN (CDCI3) : ô 0, 83-2, 12, 2, 16, 2, 30-2, 46, 2, 82-2,95, 3,52-3,67, 4,39, 4,44-4,51, 5,24-5,52, 7,97.
Exemplo 16: Etil 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4S)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-pentenil]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3- tiazol-4-carboxilato(Composto 16)
A uma solução do Composto 15 (225 mg) em uma solu-ção de sulfóxido de dimetila (2,0 ml)/acetato de etila (4,0ml), foram adicionados diisopropiletilamina (0,65 ml) e com-plexo de trióxido de enxofre-piridina (298 mg) a 10°C, e amistura foi agitada por 30 minutos. À solução da reação, foiadicionada água, e a mistura foi extraida com acetato de e-tila. A camada orgânica foi lavada com 1 N de ácido clorí-drico, água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro econcentrada. O residuo obtido foi purificado por cromatogra-fia em coluna em silica gel (n-hexano:acetato de etila =7:3) para gerar o Composto do titulo (188 mg), que possui osseguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,26 (n-hexano:acetato de etila = 2:1);
RMN (CDC13) : ô 0, 81-2, 28, 2, 31-2, 61, 3, 37-3, 47,4,41, 5,47, 5,60-5,76, 8,01.
Exemplo 17 :
ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4S)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-penten-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 17) : daqui por diante abreviado comoComposto 17
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução do Composto 16 (188 mg) em sulfóxidode dimetila (20 ml)/solução tamponada de fosfato (20 ml),foi adicionada esterase hepática suina (1,1 ml), e a misturafoi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.A solução da reação foi diluída em acetato de etila e lavadacom uma solução aquosa saturada de sulfato de amônio, 1 N deácido clorídrico, água e salmoura. A solução da reação foiseca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. 0 residuoobtido foi purificado por cromatografia em coluna em silicagel (acetato de etila) para gerar o Composto do titulo (156mg), que possui os seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,61 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDC13) : ô 0, 85-1, 87, 1, 90-2, 30, 2, 32-2, 58,3,36, 5,52, 5,62-5,77, 8,11.
Exemplo 17 (1): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-4-metil-l-nonen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio] -1,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 17)
Pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo 9 —>Exemplo 10 -> Exemplo 11 —> Exemplo 12 —» Exemplo. 13 —> Exem-plo 14 —» Exemplo 15 —» Exemplo 16 —> Exemplo 17, usando 5-({3-metil-3[(trimetilsilil)oxi]octil}sulfonil)-1-f enil-lH-tetrazol no lugar do Composto 5, foi obtido o composto dotitulo, que possui os seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,60 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1) ;
RMN (CDCI3) : 5 0, 84-0, 95, 1, 09-1, 79,- 1, 86-2,62,3,36, 5,52, 5,62-5,77, 8,11.
Exemplos 18(1)~(19)Pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo9—>Exemplo 10—»Exemplo 11—>Exemplo 15—»Exemplo 16—>*Exemplo17, usando o composto correspondente no lugar do Composto 5,foram obtidos os seguintes compostos:
Exemplo 18 (1): ácido 2-[ (2-{ (IR,5R)-2-oxo-5-[(1E)-8,8,8-trifluor-4-hidróxi-4-metil-l-octenil]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico(Composto 18-1)
TLC: Rf 0,66 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDC13) : ô 1, 19, 1, 43-1, 76, 1, 85-2, 61, 3, 10,3,30-3,45, 5,53, 5,61-5,79, 8,11.
Exemplo 18 (2): ácido 2-[(2-(IR,2R)-2-{ (1E)-5-ciclopentil-4-hidróxi-4-metil-l-pentenil]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico(Composto 18-2)
TLC: Rf 0,55 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico =15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 0, 99-2, 62, 3, 36, . 5,51, 5,60-5,78, 8,10.
Exemplo 18 (3): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-8-flúor-4-hidróxi-4-metil-l-octen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico(Composto 18-3)
TLC: Rf 0,42 (acetato de etila:metanol:água40:10:1);
RMN (CDCI3) : ô 1, 18, 1, 39-2, 33,^2, 33-2, 58, 3, 36,4,34-4,40, 4,47-4,60, 5,46-5,60, 5,60-5,76, 8,10.Exemplo 18 (4): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4,8-dimetil-l-nonen-l-il]-
5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico(Composto 18-4)
TLC: Rf 0,63 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDC13) : ô 0,73-0, 96, 0, 99-1,77, 1, 83-2, 62,2,62-3,62, 3,19-3,48, 5,45-5,60, 5,61-5,78, 8,11.
Exemplo 18 (5): ácido 2-[ (2-{(IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4,8-dimetil-l,7-nonadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 18-5)
TLC: Rf 0,50 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 1, 17-1, 21, 1, 44-1, 56, 1, 62, 1, 68,1.91- 2,32, 2,36-2,53, 3,36, 5,035,15, 5,53, 5,62-5,77, 8,11.
Exemplo 18 (6): ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4 , 7-dimetil-l, 7-octadien-l-il-] -5-oxociclopentil }etil)tio]-l, 3-tiazol-4;-carboxilico
(Composto 18-6)
TLC: Rf 0,53 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 1, 18-1,22, 1,54-1, 70, 1, 73-1, 75,1.92- 2,31, 2,35-2,58, 3,36, 4,664,75, 5,53, 5,63-5,78, 8,11.
Exemplo 18 (7): ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E)-6-ciclobutil-4-hidróxi-4-metil-l-hexen—1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 18-7)TLC: Rf 0,49 (acetato de etilarmetanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDC13) : ô 1, 12-1,21, 1,22-2, 83, 3,26-3, 45,5,44-5,60, 5,60-5,77, 8,11.
Exemplo 18 (8): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4,7-dimetil-l-octen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 18-8)
TLC: Rf 0,47 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : 5 0, 83-0, 93, 1, 11-1, 31, 1, 39-1, 57,1,57-1,78, 1,90-2,30, 2,34-2,59, 3,36, 5,52, 5,59-5,78, 8,10.
Exemplo 18 (9): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-6-ciclopropil-4-hidróxi-4-metil-l-hexenl-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 18-9)
TLC: Rf 0,30 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1); .
RMN (CDCI3) : ô -0, 21-0, 15, 0, 30-0, 54, 0, 52-0, 73,0,80-4,57, 1,02-1,39, 1,46-1,77, 1,85-2,34, 2,33-2,59, 3,21-3,47, 5,43-5,58, 5,59-5,79, 8,10.
Exemplo 18 (10): ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-7-metóxi-4-metil-l-heptenl-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 18-10)
TLC: Rf 0,33 (cloreto de metileno: metanol = 4:1);RMN (CDCI3) : ô 1, 16, 1, 46-2,61, 3, 26-3, 56, 5, 43-5,57, 5,60-5,80, 8,07.
Exemplo 18 (11): ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4-metil-l-octen-5-in-l-il]-
5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 18-11)
TLC: Rf 0,40 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDC13) : S 1, 02-1, 18, 1, 40-1, 53, 1, 58-1, 79,1,89-2,61, 3,28-3A5, 5,57, 5,68-5,85, 8,11.
Exemplo 18 (12): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[ (1E)-9-flúor-4-hidróxi-4-metil-l-nonen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 18-12)
TLC: Rf 0,59 (acetato de etila:metanol:água =40:10:1);
RMN (CDCI3) : ô 1, 17, 1, 32-2, 63, 3, 37, 4, 36, 4, 52,5,46-5,59, 5,61-5,80, 8,11.
Exemplo 18 (13): ácido 2-[ (2-{(IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4-metil-l-nonen-7-in-l-il] -5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 18-13)
TLC: Rf 0,35 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 1, 18, 1, 56-1, 74, 1, 77, 1, 88-2, 60,3,36, 3,70-4,00, 5,51, 5,68, 8,10.
Exemplo 18 (14): ácido 2-[(2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-10-flúor-4-hidróxi-4-metil-l-decen-l-il] -5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico(Composto 18-14)
TLC: Rf 0,50 (acetato de etila:metanol:água40:10:1);
RMN (CDCI3) : S 1, 18, 1,22-2, 61, 3,26-3, 46, 4, 35,4,51, 5,43-5,60, 5,59-5,78, 8,10.
Exemplo 18 (15): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4-metil-l-octen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 18-15)
TLC: Rf 0,38 (acetato de etila: metanol: ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 0, 78-1, 00, 1, 15-1, 20, 1, 22-1, 54,1,57-1,80, 1,84-2,35, 2,34-2,61, 2,68-4,99, 3,17-3,52, 5,44-5,60, 5,61-5,79, 8,11.
Exemplo 18 (16): ácido 2-[ (2-{(IR,2R)-2-[(1E)-5-ciclobutil-4-hidróxi-4-metil-lpenten-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 18-16)
TLC: Rf ;0,55 (cloreto de metileno: metanol = 4:1);RMN (CDCI3) : ô 1, 09, 1, 49-2, 60, 3,22-3, 48, 5, 50,5,59-5,79, 8,10.
Exemplo 18 (17): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[ (1E,5E)-4-hidróxi-4-metil-l,5-nonadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 18-17)
TLC: Rf 0,62 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 0, 81-0, 96, 1, 19-1, 45, 1, 57-1, 75,1,86-2,59, 3,28-3,45, 5,42-5,68, 8,08-8,14.
Exemplo 18 (18): ácido 2-[ (2-{(IR,2R)-2-[(1E)-4hidróxi-4-metil-l-decen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 18-18)
TLC: Rf 0,53 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDC13) : 5 0,23-4, 53, 0, 74-1, 00, 1, 03-1, 55,1,55-1,78, 1,84-2,64, 3,15-3,54, 5,43-5,59, 5,60-5,77, 8,09.
Exemplo 18 (19): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1 E,6E)-4-hidróxi-4-metil-l,6-nonadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 18-19)
TLC: Rf 0,48 (acetato de etila:metanol:água =40:10:1);
RMN (CDCI3) : ô 0, 99, 1, 12-1, 19, 1, 56-1, 77, 1,89-2, 61, 3, 36, 5,23-5, 90, 8, 09.
Exemplo 19: Etil 2-({2-[(IR,2R)-2-((1E,5E)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-l,5-nonadieno-l-il)-5-oxociclopentil]etil}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato
(Composto 19)
Pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo9—»Exemplo
11—>Exemplo 15—»Exemplo 16, usando l-fenil-5-({(4E)-3-[(trimetilsilil)oxi]-4-octen-l-il}sulfonil)-1H-tetrazol no- lugar do Composto 5, foi obtido o composto dotitulo (210:mg), que possui os seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,50 (n-hexano:acetato de etila = 2:1);RMN (CDCI3) : ô -0, 03-0, 08, 0, 83-0, 96, 1, 33-1,46,1,56-1,70, 1,82-2,54, 3,21-3,54, 3,96-4,41, 4,40, 5,23-5,69,8,02.
Exemplo 20: ácido 2-[ (2-{(IR,2R)-2-[(1E,5E)-4-hidróxi-1,5-nonadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 20)
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma solução do Composto 19 (119 mg) e monohidratode ácido p-toluenossulfônico (97 mg) em metanol (4,0 ml) foiagitada por 30 minutos em temperatura ambiente. Após a solu-ção da reação ter sido diluída em acetato de etila, ela foilavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio ani-dro e; concentrada. O residuo obtido foi purificado por cro-matografia em coluna em silica gel (acetato de etila: n-hexano = 1: 2 —> 1:1) . Pelo mesmo procedimento descrito noExemplo 17, usando o composto obtido no lugar do Composto16, foi obtido o composto do titulo, que possui os seguintesdados fisicos:
TLC: Rf 0,58 (cloreto de metileno: metanol = 4:1);
RMN (CDCI3) : ô 0, 89, 1, 30-1, 48, 1, 54-1, 77, 1, 88-2,58,- 3,21-3,55, 3,98-4,29, 5,26105,86, 8,10.
Exemplo 20 (1) ~ Exemplo 20 (3)Pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo 9 —>Exemplo 11 —> Exemplo 15 —> Exemplo 16 —» Exemplo 20, usandoo composto correspondente 15 no lugar do Composto 5, foramobtidos os seguintes compostos:
Exemplo 20 (1): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-6-ciclobutil-4-hidróxi-l-hexen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 20-1)
TLC: Rf 0,51 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 1, 30-2, 34, 2, 36-2,55, 3, 27-3, 42,3,59-3,71, 5,54, 5,59-5,71, 8,08-8,14.
Exemplo 20 (2): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E, 5E)-4-hidróxi-5-metil-l,5-nonadien-l-il]5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 20-2)
TLC: Rf 0,55 (cloreto de metileno: metanol = 4:1);
RMN (CDCI3) : ô 0, 89, 1, 30-1, 43, 1, 53-1, 74, 1, 86-2,60, 3,22-3,49, 3,99-4,09, 5,37, 5,43-5,64, 8,09.
Exemplo 20 (3): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-l-nonen-5-in-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1, 3-tiazol-4-carboxilico
(Composto 20-3)
TLC: Rf 0,26 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : õ 0, 90-1, 06, 1, 41-1, 59, 1, 60-2, 27,2,34-2,60, 3,14-3,51, 4,28-4,55, 305,57, 5,63-5,80, 8,09-8, 12 .Exemplo 21: (5R)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-l-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona (Composto 21)
A uma solução de (5R)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (50 g) em dimetilformamida (434 ml) , foram a-dicionados imidazol (35 g) e cloreto terc-butildimetilsilila(68,7 g) em um banho gelado, e a mistura foi agitada por 1,5hora em temperatura ambiente. A solução da reação foi derra-mada em água gelada e extraída com acetato de etila. A cama-da orgânica obtida foi lavada com água e salmoura, seca so-bre sulfato de magnésio anidro e concentrada. A uma soluçãodo resíduo obtido em tetrahidrofurano anidro (869 ml), foiadicionado terc-butóxido de potássio (53,6 g) em um banhogelado, e a mistura foi agitada por 10 minutos. À solução dareação, foi adicionado gota a gota bromoacetato de etila (53ml), e a mistura foi agitada por uma hora em temperatura am-biente. A solução da reação foi derramada em uma solução a-quosa saturada de cloreto de amônio, que foi resfriada até0°C, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica ob-tida foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésioanidro e concentrada. A uma solução do resíduo obtido em umasolução (869 ml) de tetrahidrofurano/etanol (7:1), foram a-dicionados borohidreto de sódio (49 g) e metanol (30 ml) emum banho gelado, e ela foi agitada por 2 horas. A solução dareação foi derramada em uma solução aquosa saturada de clo-reto de amônio que foi resfriada até 0°C, e extraída com a-cetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com á-gua e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concen-trada, para gerar o Composto do título (118,8 g), que possuios dados físicos apresentados a seguir. Esse composto foiusado na reação seguinte, sem ser purificado.
TLC: Rf 0,15 (acetato de etila);
RMN (CDC13) : ô 0, 07, 0, 89, 1, 60, 1, 75-1, 94, 2,06-2,24, 2,24-2,58, 3,21-4,07.
Exemplo 22: S-{2-[(2R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi} metil)-5-oxo-1-pirrolidinil]etil}etanotioato (Composto 22)
A uma solução do Composto 21 (118,8 g) e trietila-mina (72,6 ml) em tetrahidrofurano (869 ml), foi adicionadogota a gota cloreto de metanossulfonila (37 ml) em um banhogelado, e a mistura foi agitada por 5 minutos a 0°C. À solu-ção da reação, foram adicionados dimetilformamida (1,2 1) ,carbonato de potássio (90 g) e ácido tioacético potássico(99 g) , e a mistura foi agitada por 50 minutos a 50°C. A so-lução da reação foi derramada em água gelada e extraída comacetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada comsalmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-da para gerar o Composto do título (143,99 g), que possui osdados físicos apresentados a seguir. Esse composto foi usadona reação seguinte, sem ser purificado.
TLC: Rf 0,66 (acetato de etila);
RMN (CDCI3) : 5 0, 05, 0, 06, 0, 88, 1, 77-1, 94, 1, 99-2,19, 2,19-2,57, 2,93-3,14, 3,143,32, 3,40-3,96.
Exemplo 23: Butil 2-({2-[(2R)-2-(hidroximetil)-5-oxo-l-pirrolidinil]etiljtio)1,3-tiazol-4-carboxilato
(Composto 23)A uma solução do Composto 22 (143, 99 g) em n-butanol (869 ml), foram adicionados etil-2-bromo-l,3-tiazol-4-carboxilato (102,53 g), tributilfosfina (10,7 ml) e carbo-nato de potássio (96 g) em um banho gelado, e a mistura foiagitada a 80°C de um dia para o outro. A solução da reaçãofoi derramada em água gelada e extraída com acetato de eti-la. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura, secasobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. A uma solu-ção do residuo obtido (205,75 g) em acetato de etila (489ml), foram adicionados uma solução (244 ml) de 4 N de ácidocloridrico/acetato de etila e n-butanol (400 ml), e a mistu-ra foi agitada por uma hora a 45°C. À solução da reação, foiadicionado tolueno, e a mistura foi concentrada. 0 residuoobtido, que foi dividido à metade duas vezes, foi purificadopor cromatografia em coluna em silica gel (acetato de etila:metanol = 9:1) para gerar o Composto do titulo (143 g), quepossui os seguintes dados físicos:
TLC: Rf 0,58 (acetato de etila: metanol = 9:1);
RMN (CDC13) : 5 0, 35-4, 75, 0, 97, 1, 35-1,54, 1, 65-1,81, 1,82-1,98, 2,06-2,23, 2,23-2,57, 3,30-3,96, 4,33, 7,99.
Exemplo 24 (1) ~ Exemplo 24 (3)
Pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo 8 —>Exemplo 9 —> Exemplo 10 —> Exemplo 11, usando o composto 5ou 5-({3,6-dimetil-3[(trimetilsilil)oxi]heptil}sulfonil)-1-fenil-lH-tetrazol ou 5- ({3-metil-3-[ (trimetilsilil)oxi]-4-nonin-l-il}sulfonil)-1-fenil-lH-tetrazol no lugar do Compos-to 5, e o composto 23 no lugar do Composto 7, foram obtidosos seguintes compostos:
Exemplo 24 (1): ácido 2-[ (2-{ (2R)-2-[(1E)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-pentenil]5-oxo-l-pirrolidinil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 24-1)
<formula>formula see original document page 105</formula>
TLC: Rf 0,30 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDC13) : ô 0, 81-1, 89, 2, 11-2, 60, 3,23-3, 44,3,44-3,62, 3,72-3,90, 4,04-4,22, 5,36, 5,71-5,91, 8,09.
Exemplo 24 (2): ácido 2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4, 7-dimetil-l-octen-l-il]-5-oxo-l-pirrolidinil}etil)tio]-1,3- tiazol-4-carboxilico (Composto 24-2)
TLC: Rf 0,28 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 8:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 0, 67-1, 01, 1,03-1, 32, 1, 34-1, 58,1,62-1,88, 2,10-2,59, 3,00-4,95, 3,18-3,43, 3,43-3,59, 3,71-3,90, 4,05-4,22, 5,19-5,48, 5,70-5,97, 8,09.
Exemplo 24 (3): ácido 2-[(2-{(2R) 2-[(lE)-4-hidróxi-4-metil-l-decen-5-in-l-il]-5-oxo-l-pirrolidinil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Composto24-3)TLC: Rf 0,50 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 8:1:1);
RMN (CDC13) : ô 0, 78-0, 99, 1,28-1, 57, 1, 65-1, 89,2,08-2,61, 2,75-4,84, 3,19-3,46, 3,44-3,67, 3,68-3,94, 4,01-4,25, 5,20-5,58, 5,71-6,06, 8,08.
Exemplo 25: ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E,4R)-5-ciclohexil-4-hidróxi-4-metil-l-pentenl-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25)
<formula>formula see original document page 106</formula>
Pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo 14 —»Exemplo 15 —» Exemplo 16 —> Exemplo 17, usando acetato de(10R,12E,13aR,16S,16aR)-10-(ciclohexilmetil)-10-metil-8-oxo-1,10,11,13a,14,15,16,16a-octahidro-2H,8H-7,4-(azeno) ciclo-penta[j][1,5,7]oxaditiaciclopentadecin-16-ila (mais polar),que foi obtido pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo13 no lugar do Composto 13, foi obtido o composto do titulo,que possui os seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,61 (acetato de etila:metanol:ácido acético 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 0, 77-1, 87 (m, 18H) , 1, 86 2, 59 (m,8H), 3, 24-3, 47 (m, 4H) , 5,52 (dd, J = 15, 40, 7, 70 Hz, 1H) ,5,61-5,76 (m, 1H), 8,11 (s, 1H).Exemplo 2 5 (1) ~ Exemplo 2 5 (9)
Pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo 9 —>Exemplo 10 -» Exemplo 11 —> Exemplo 12 —> Exemplo 13 —> Exem-plo 14 —> Exemplo 15 -> Exemplo 16 —> Exemplo 17, usando oscompostos correspondentes no lugar do Composto 5, foram ob-tidos os seguintes compostos:
Exemplo 25 (1): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-4-metil-l-nonen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-1)
TLC: Rf 0,60 (acetato de etila: metanol: ácido acético = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : 5 0, 89 (t, J = 6,68 Hz, 3H) , 1,11-1,78 (m, 12H) , 1,86-2,61 (m, 9H) , 3, 24-3, 47 (m, 4H) , 5,53(dd, J = 15, 00, 8, 25 Hz, 1H) , 5, 62-5, 77 (m, 1H) , 8,11 (s,1H) .
Exemplo 25 (2):
Menos polar: ácido 2-[(2-{ (IR,2R)-2-[(1E, 4R)-4-hidróxi-4,8-dimetil-l-nonen-5-in-l-il]-5-oxociclopentil} e-til)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-2a)
TLC: Rf 0,64 (acetato de etila: metanol: ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 0,95 (d, J = 6,60 Hz, 6H) , 1,46 (s,3H) , 1, 58-1, 88 (m, 2H) , 1,91-2,26 (m, 7H) , 2, 27-2, 57 (m,4H) , 3, 20-3, 53 (m, 2H) , 4, 49-6,26 (m, 2H) , 5,56 (dd, J =15,21, 7,88 Hz, 1H), 5,65-5,83 (m, 1H), 8,10 (s, 1H).
Mais polar: ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-4,8-dimetil-l-nonen-5-in-l-il]- 5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto<formula>formula see original document page 108</formula>
TLC: Rf 0,61 (acetato de 'etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDC13) : ô 0,93 (d, J = 6,97 Hz, 6H) , 1,48 (s,3H), 1, 57-1, 84 (m, 2H) , 1, 87-2, 26 (m, 7H) , 2,26-2, 62 (m,4H), 3,23-3, 54 (m, 2H) , 3,63-5,17 (m, 2H) , 5,56 (dd, J =15,21, 8,25 Hz, 1 H), 5,67-5,88 (m, 1H), 8,09 (s, 1H).
Exemplo 25 (3):
Menos polar: ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-4, 7-dimetilL-l-octen-l-il] -5-oxociclopentil} etil) ti-o]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-3a)
TLC: Rf 0,53 (acetato de etila:metanol:ácido acético = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 0,89 (d, J = 6,59 Hz, 6H) , 1,11-1,32 (m, 5H) , 1, 39-1, 56 (m, 3H) , 1, 56-1,76 (m, 1H) , 1,88-2,28 (m, 7H), 2, 35-2, 57 (m, 2H), 3,36 (t, J = 7,32 Hz, 2H) ,5,52 (dd, J = 15,57, 7,68 Hz, 1H), 5,61-5,78 (m, 1H), 8,10(s, 1H) .
Mais polar: ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-4,7-dimetil-l-octen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-3b)
TLC: Rf 0,53 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 0,88 (d, J = 6,59 Hz, 6H) , 1,09-1,33 (m, 5H) , 1, 36-1, 56 (m, 3H) , 1, 56-1, 75 (m, 1H) , 1,90-2,32 (m, 7H), 2, 32-2, 56 (m, 2H) , 3,35 (t, J = 7,68 Hz, 2H) ,5,51 (dd, J = 15,21, 7,89 Hz, 1H), 5,62-5,75 (m, 1H), 8,09(s, 1H).
Exemplo 25 (4):
Menos polar: ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4S)-6-ciclobutil-4-hidróxi-4-metil-l-hexen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 25-4a)
TLC: Rf 0,64 (acetato de etila:metanol:ácido acético = 15:1:1);
RMN (CDC13) : S 1,16 (s, 3H) , 1,29-2, 30 (m, 19H) ,v 10 2,33-2,58 (m, 2H), 3,36 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 5,52 (dd, J =16, 08, 8, 04 Hz, 1H), 5,61-5,80 (m, 1H) , 8,11 (s, 1H) .
Mais polar: ácido 2-[ (2-{(IR,2R)-2-[(1E,4R)-6-ciclobutil-4-hidróxi-4-metil-l-hexen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-4b)
TLC: Rf 0,64 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 1,17 (s, 3H) , 1,25-2, 32 (m, 19H) ,2, 34-2, 60 (m, 2H) , 3,36 (t, J = 7,14 Hz, 2H) , 5,53 ;<dd, J =15, 36, 7, 86 Hz, 1H), 5, 60-5, 77 (m, 1H), 8,11 (s, 1H) .
Exemplo 25 (5):
Menos polar: ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-4-metil-l-decen-5-in-l-il]-5-oxociclopentil} e-til)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-5a)
TLC: Rf 0,63 (acetato de etila :metanol: ácido acé-tico =15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 0, 38-3, 85 (m, 2H) , 0,90 {t, J =7,14 Hz, 3H) , 1, 27-1, 54 (m, 7H) , 1, 55-1, 78 (m, 1H) , 1,93-2,62 (m, 11 H), 3,10-3,60 (m, 2H), 5,47-5,65 (m, 1H), 5,66-5,86 (m, 1H), 8,11 (s, 1H).
Mais polar: ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E, 4S)-4-hidróxi-4-metil-l-decen-5-in-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-5b)
TLC: Rf 0,63 (acetato de etila .-metanol:ácido acético = 15:1:1);
RMN (CDC13) : ô 0,35-3,01 (m, 2H) , 0,89 (t, J =7,14 Hz, 3H) , 1,17-1,54 (m, 7H) , 1, 54-1, 76 (m, 1H) , 1,89-2,65 (m, 11 H), 3,20-3,53 (m, 2H), 5,50-5,64 (m, 1H), 5,68--5,88 (m, 1H), 8,11 (s, 1H).
Exemplo 25 (6): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E, 4S)-6-ciclopentil-4-hidróxi-4-metil-l-hexen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-6)
TLC: Rf 0,47 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico =15:1:1);
RMN (CDCI3) : 5 0, 95-1, 73 (m, 17H) 1, 76-2, 34 (m,8H), 2, 37-2, 63 (m, 2H) , 3,35 (t, J = 7,68 Hz,.lH), 3,52-3,66(m, 2H) , 5,53 (dd, J = 15,18, 7,86 Hz, 1H) , 5, 63-5,80 (m,1H), 8,11 (s, 1H).
Exemplo 25 (7): ácido 2-[ (2-{ (IR,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-9, 9,9-trifluor-4-hidróxi-4-metil-l-nonen-l-il]ciclopentil} etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-7)
TLC: Rf 0,43 (acetato de etila:metanol:ácido acético = 15:1:1);RMN (CDCI3) : ô 1,17 (s, 3H) , 1, 32-1, 79 (m, 7H) ,1, 87-2, 26 (m, 9H) , 2, 34-2, 58 (m, 2H) , 3,28-3, 45 (m, 2H) ,5,51 (dd, J = 15, 00, 8, 04 Hz, 1H), 5, 60-5, 77 (m, 1H) , 8,09(s, 1H).
Exemplo 25 (8): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4S,7S)-4-hidróxi-4,7-dimetil-l-nonen-l-il]-5-oxociclopentil}etil) tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-8)
TLC: Rf 0,61 (acetato de etilatmetanol:ácido acético = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 0, 76-0, 96 (m, 6H), 1, 04-1, 80 (m, 11H), 1,91-2,31 (m, 7H) , 2,33-2,58 (m, 2H), 3,36 (t, J = 7,32Hz, 2H), 5,52 (dd, J = 15,36, 8, 04 Hz, 1H) , 5, 62-5, 76 (m,1H), 8,11 (s, 1H).
Exemplo 25 (9): ácido 2-[ (2-{ (1R,5R)-2-oxo-5-[(lE,4S)-7, 7, 7-trifluor-4-hidróxi-4-metil-l-hepten-l-il]ciclopentil} etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 25-9)
TLC: Rf 0,55 (acetato de etila:metanol:ácido acético =15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 1,19 (s, 3H) , 1,55-1,81 (m, 3H) ,1,88-2,31 (m, 9H), 2,35-2,57 (m, 2H), 3,37 (t, J = 6,77 Hz,2H) , 5,53 (dd, J = 15,18, 7,68 Hz, 1H) , 5, 60-5, 75 (m, 1H),8, 10 (s, 1 H) .
Exemplo 26: Etil 2-({2-[(IR,2S,5R)-2-(acetóxi)-5-((1E)-4-{ [(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]oxi}-7-metil-l, 7-octadien-l-il)ciclopentil]etil}tio)-l,3^tiazol-4-carboxilato(Composto 26)Pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo 9, u-sando 5-[(3-{(1,ldimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-6-metil-6-heptan-l-il)sulfonil]-1-fenil-lH-tetrazol no lugar do Com-posto 5, foi obtido o composto do titulo (389 mg), que pos-sui os seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,51 (n-hexano:acetato de etila = 3:1);
RMN (CDC13) : ô 0,01-0,12 (m, 6H) , 0, 80-0, 97 (m,9H), 1,30-2,23 (m, 22H), 2,24-2,48 (m, 1H), 3,07-3,37 (m,2H), 3, 57-3, 73 (m, 1 H) , 4,39 (q, J = 7,14 Hz, 2H), 4,57-4,74 (m, 2H) , 5,13-5,34 (m, 2H) , 5, 36-5, 55 (m, 1 H) , 8,00(s, 1H) .
Exemplo 27: ácido 2-( { 2-[(IR,2R,5S)-2-( (1E)-4-{[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]oxi}-7-metil-l,7-octadien-1-il)-5-hidroxiciclopentil]etil}tio)-l,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 27)
A uma solução do Composto 26 (389 mg) em etanol (3ml), foram adicionados 2 N de solução aquosa de hidróxido desódio, e a mistura foi agitada por 90 minutos em temperaturaambiente. A solução da reação foi resfriada em um banho ge-lado, ajustada com pH 5 pela adição de solução aquosa 5% deácido citrico, e extraida com acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato demagnésio anidro e concentrada para gerar o Composto do titu-lo (314 mg), que possui os seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,38 (cloreto de metileno: metanol = 4:1);
RMN (CDCI3) : 5 0, 04 (s-, 6H) , 0,88 (s, 9H) , 1,30-2,24 (m, 15H), 2,27-2,50 (m, 1H), 2,74-2,97 (m, 1H), 3,47-3,78 (m, 3H) , 4, 47-4, 59 (m, 1H) , 4, 60-4, 75 (m, 2H) , 5,14-5,32 (m, 1H), 5,32-5,54 (m, 1H), 8,06 (s, 1H).
Exemplo 28: Etil 2-({2-[(IR,2R,5S)-2-((1E)-4-{[(1,1- dimetiletil) (dimetil)silil]oxi}-7-metil-l, 7-octadien-l-il)-5-hidroxiciclopentil]etil}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato (Composto 28)
A uma solução do Composto 27 (314 mg) em N,N-dimetilformamida (3 ml), foram adicionados carbonato de po-tássio (334 mg) e iodoetano (96 |al), e a mistura foi agitadapor 5 horas em temperatura ambiente. A solução da reação foidiluida em acetato de etila, lavada com água e salmoura, se-ca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para geraro Composto do titulo (315 mg), que possui os seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,39 (n-hexano:acetato de etila = 2:1);
RMN (CDC13) : 8 0, 04 (s, 6H) , 0,88 (s, 9H) , 1,26-2,10 (m, 16H), 2,16 (t, J = 6,50 Hz, 2H), 2,23-2,45 (m, 1H),2,76-2,98 (m, 1H), 3,48-3,74 (m, 3H), 4,38 (q, J = 7,14 Hz,2H) , 4,42-4,51 (m, 1H) , 4, 58-4, 73 (m, 2H) , 5,15-5,30 (m,1H) , 5, 30-5, 50 (m, 1 H) , 7,;95 (s, 1H) .
Exemplo 29: Etil. 2-({2-[(IR,2R)-2-((1E)-4-{[(1, 1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-7-meti1-1,7-octadien-l-il)-5-oxociclopentil]etil}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato (Composto 29)
A uma solução do Composto 28 (315 mg) em acetatode etila (1,5 ml), foram adicionados sulfóxido de dimetila(1,5 ml), diisopropiletilamina (0,84 ml) e complexo de trió-xido de enxofre-piridina (j387 mg) sob um banho-maria, e amistura foi agitada por uma hora. À solução da reação, foiadicionada uma solução aquosa 5% de ácido citrico, e a mis-tura foi agitada intensamente. A solução da reação foi ex-traída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro econcentrada. 0 residuo obtido foi purificado por cromatogra-fia em coluna em silica gel (n-hexano:acetato de etila = 90:10 —» 67:33) para gerar o Composto do titulo (279 mg), quepossui os seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,51 (n-hexano:acetato de etila = 2:1);
RMN (CDC13) : ô 0,01-0,12 (m, 6H) , 0,88 (s, 9H) ,1,39 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1, 46-1, 68 (m, 3H), 1,70 (s, 3H) ,1,81-2,53 (m, 11 H) , 3, 24-3, 55 (m, 2H) , 3, 59-3, 76 (m, 1H) ,4,39 (q, J = 7,14 Hz, 2H), 4,58-4,74 (m, 2H), 5,32-5,50 (m,1H), 5,50-5,71 (m, 1H), 8,02 (s, 1H) .
Exemplo 30:
Menos polar: Etil 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-7-metil-l,7-octadien-l-il]5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato (Composto 30a) ;
Mais polar: Etil 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-7-metil-l,7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato (Composto 30b)
Uma solução do composto 29 (279 mg) em metanol (5ml) foi resfriada em um banho gelado e a ela foi adicionadoácido p-toluenossulfônico (17,6 mg). A mistura foi agitadapor 6 horas em temperatura ambiente. À solução da reação,foi adicionada água gelada. A mistura foi agitada intensa-mente, e extraída com acetato de etila. A camada orgânicaobtida foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato demagnésio anidro e concentrada. 0 resíduo obtido foi purifi-cado por cromatograf ia em coluna em sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 75:25 —> 55:45) para gerar os com-postos do título (Composto 30a: 57 mg, composto 30b: 66 mg),que possuem os seguintes dados físicos:
Composto 30a:
TLC: Rf 0,50 (n-hexano:acetato de etila = 1:1);RMN (CDCI3) : ô 1,39 (t, J = 7,14 Hz, 3H) , 1,48-
1.69 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,79-1,96 (m, 1H), 1,96-2,58 (m,10H) , 3, 25-3, 43 (m, 1H) , 3, 43-3, 58 (m, 1H) , 3, 58-3, 75 (m,1H), 4,38 (q, J = 7,14 Hz, 2H), 4,60-4,76 (m, 2H), 5,51 (dd,J = 15, 20, 8, 00 Hz, 1H) , 5,68 (ddd, J = 15, 20, 7, 50, 6, 40Hz, 1H), 7,99 (s, 1H).
Composto 30b:
TLC: Rf 0,46 (n-hexano:acetato de etila = 1:1);RMN (CDCI3) : ô 1,39 (t, J = 7,14 Hz, 3H) , 1,48-
1.70 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,79-2,60 (m, 11 H), 3,42 (t, J= 7,32 Hz, 2H) , 3,52-3,71 (m, 1H) , 4,38 (q, J = 7,14 Hz,2H), 4, 62-4, 76 (m, 2H) , 5,51 (dd, J = 15, 30, 8, 00 Hz, 1H),5,68 (dt, J = 15,30, 6,80 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H).
Exemplo 31:
Origem menos polar: ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-7-metil-l,7-octadien-l-il]5-oxociclopentil}etil) tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 31 a)<formula>formula see original document page 116</formula>
Origem mais polar: ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-7-metil-l, 7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil) tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 31 b)
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma solução do Composto 30a (57 mg) em etanol (2ml), foram adicionadas uma solução tamponada de fosfato (10ml) e esterase hepática suina (0,70 ml), e a mistura foi a-gitada por 2 dias em temperatura ambiente. À solução da rea-ção, foi adicionada uma solução aquosa de sulfato de amônio,e a mistura foi agitada intensamente. À solução da reação,foi adicionada uma solução aquosa de ácido citrico, e a mis-tura foi extraida com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magné-sio anidro e concentrada. O residuo obtido foi purificadopor cromatografia em coluna em sílica gel (cloreto de meti-leno: metanol = 9:1), para gerar o Composto 31a (52 mg).
Pelo mesmo procedimento descrito acima, usando oComposto 30b (66 mg) no lugar do Composto 30a, foi obtido oComposto 31b (38 mg).
Composto 31a:
TLC: Rf 0,40 (cloreto de metileno: metanol = 4:1);
RMN (CDC13) : ô 1,51-1,71 (m, 3H) , 1,73 (s, 3H) ,1,84-2,60 (m, 11H), 3,22-3,49 (m, 2H), 3,59-3,79 (m, 1H),4, 64-4, 76 (m, 2H) , 5,53 (dd, J = 15, 20, 7, 80 Hz, 1H), 5,66(ddd, J = 15,20, 7,80, 6,00 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H).
Composto 31b:
TLC: Rf 0,40 (cloreto de metileno: metanol = 4:1);RMN (CDCI3) : ô 1, 50-1, 82 (m, 6H) , 1, 86-2, 59 (m,11H) , 3, 26-3, 47 (m, 2H) , 3, 58-3, 78 (m, 1H) , 4,71 (d, J =5,12 Hz, 2H) , 5,53 (dd, J = 15,23, 7, 80 Hz, 1H), 5,67 (dt, J= 15,23, 6,72, 6,59 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H).
Exemplo 31 (1) ~ Exemplo 31 (5)
Pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo 26 —>Exemplo 27 -» Exemplo 28 -» Exemplo 29 -> Exemplo 30 -> Exem-plo 31, usando os compostos correspondentes no lugar do Com-posto 5, foram obtidos os seguintes compostos:
Exemplo 31 (1): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4S)-6-ciclobutil-4-hidróxi-l-hexen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 31-1)
TLC: Rf 0,46 (acetato de etila .-metanol: ácido acético = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 1, 30-2, 59 (m, 21H) , 3,24-3, 45 (m,2H), 3, 56-3, 75 (m, 1H) , 5,54 (dd, J = 15, 00, 7, 50 Hz, 1H),5,59-5,74 (m, 1H), 8,11 (s, 1H).
Exemplo 31 (2): ácido 2-[ (2-{(IR,2R)-2-[(1E, 4S)-4-hidróxi-8-metil-l,8-nonadien-l-il]5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3- tiazol-4-carboxilico (Composto 31-2)
TLC: Rf 0,56 (acetato de etilarmetanol:ácido acético = 15:1:1);
RMN (CDC13) : ô 1, 38-1, 55 (m, 4H) , 1, 54-2, 35 (m,13H) , 2, 36-2, 62 (m, 2H) , 3,23-3,51 (m, 2H) , 3, 56-3, 88 (m,3H), 4,69 (dd, J = 10,06, 0,73 Hz, 2H), 5,54 (dd, J = 15,18,7,86 Hz, 1H), 5,60-5,78 (m, 1H), 8,10 (s, 1H).
Exemplo 31 (3): ácido 2-[(2-{(IR,5R)-2-oxo-5-[(lE,4S)-7,7,7-trifluor-4-hidróxi-l-hepten-l-il]ciclopentil}etil) tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 31-3)
TLC: Rf 0,46 (acetato de etila:metanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 1, 53-1, 85 (m, 3H) , 1, 84-2, 60 (m,11H) , 2,61-3,85 (m, 2H) , 3, 22-3, 50 (m, 2H) , 3,63-3,81 (m,1H), 5, 32-5, 80 (m, 2H), 8,10 (s, 1H) .
Exemplo 31 (4): ácido 2-{ (2-(IR,2R)-2-[(1E, 4S, 7S)-4-hidróxi-7-metil-l-nonen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 31-4)
TLC: Rf 0,46 (acetato de etila:metanol:ácido acético = 15:1:1);
RMN (CDCI3) : ô 0, 79-0, 94 (m, 6H) , 1,01-1,76 (m,8H) , 1,83-2,61 (m, 9H) , 3, 22-3, 45 (m, 2H) , 3, 57-3, 72 (m,1H), 5,54 (dd, J = 15,00, 7,68 Hz, 1H), 5,60-5,76 (m, 1H),8, 11 (s, 1H) .
Exemplo 31 (5): ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-7-metil-l,7-octadien-l-il] 5-oxociclopentil}etil)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 31-5)
TLC: Rf 0,44 (acetato de etilarmetanol:ácido acé-tico = 15:1:1);
RMN (CDC13) : ô 1, 55-1, 72 (m, 3H) , 1,74 (s, 3H) ,1, 88-2, 50 (m, 11 H) , 3, 52-3, 89 (m, 3H) , 4,72 (d, J = 5,49Hz, 2H) , 5,52 (dd, J = 14, 82, 8, 04 Hz, 1 H), 5, 59-5, 74 (m, 1H) , 8, 58 (s, 1H) .
Exemplo 32: ácido 2-[(2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4-metil-l,7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 32)
Pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo 9 —»Exemplo 10 —> Exemplo 11 —> Exemplo 15 —> Exemplo 16 —> Exem-plo 17, usando 5-({3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]-6-heptan-1-il}sulfonil)-1-fenil-lH-tetrazol no lugar do Composto 5,foi obtido o composto do titulo, que possui os seguintes da-dos físicos:TLC: Rf 0,60 (acetato de etila:metanol:ácido acético = 15:1:1);
RMN (CDC13) : 8 1,18 (s, 3H) , 1, 46-1, 73 (m, 3H) ,1,84-2,29 (m, 9H), 2,30-2,58 (m, 2H), 3,35 (t, J = 7,50 Hz,2H) , 4, 89-5, 09 (m, 2H) , 5,51 (dd, J = 15,75, 6, 96Hz, 1H) ,5,59-5,92 (m, 2H), 8,09 (s, 1H).
Exemplo 33: (10R,12E,13aR)-10-(1-hexin-l-il)-10-metil-l,2,ll,13a,14,15hexahidro-8H-7,4-(azeno)pirrolo[I,2,j][1,5,7,10]oxaditiazaciclopentadecino-8,16(10H)-diona(Composto 33)
A uma solução do Composto 24-3 (50 mg) e 4-(dimetilamino)piridina (70 mg) em tolueno (11,5 ml), foi a-dicionado gota a gota cloreto de 2,4,6-triclorobenzoila(0,036 ml) sob uma condição de refluxo. Uma hora mais tarde,a solução da reação foi resfriada até a temperatura ambien-te, e a ela foi adicionado 1 N de ácido cloridrico. A camadaorgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bi-carbonato de sódio e salmoura, e seca sobre sulfato de mag-nésio anidro. A solução da reação foi filtrada através deCelite (nome comercial), e concentrada. O resíduo obtido foipurificado por cromatografia em coluna em silica gel (n-hexano:acetato de etila = 60: 40 —> 45:55) para gerar o Com-posto do titulo (18,6 mg), que possui os seguintes dados físicos :
TLC: Rf 0,36 (n-hexano:acetato de etila = 2: 3);
RMN (CDCI3) : 5 0, 90 (t, J = 7,14 Hz, 3H) , 1,31-1,59 (m, 4H) , 1, 62-1, 79 (m, 1H) , 1,81-1,87 (m, 3H) , 2,09-2,58 (m, 6H), 2,92 (dd, J = 14,27, 11,16 Hz, 1H), 3,17-3,33(m, 1H) , 3, 32-3, 48 (m, 1 H) , 3, 60-3, 87 (m, 2H) , 4,04-4,18(m, 1H) , 5,58 (ddd, J = 14, 91, 8, 87, 1, 65 Hz, 1H) , 5,81(ddd, J = 14,91, 11,16, 3,,29 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H).
Exemplo 34: ácido 2-[(2-{(2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-4-metil-l-decen-5-in-l-il]-5-oxo-l-pirrolidinil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 34)
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução do Composto 33 (18,6 mg) em uma so-lução de etanol (0,44 ml)/dimetoxietano (0,44 ml), foram a-dicionados gota a gota 2 N de hidróxido de sódio (0,067 ml),e a mistura foi agitada de um dia para o outro. À solução dareação, foi adicionado 1 N de ácido clorídrico (1,0 ml), e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magné-sio anidro e concentrada para gerar o Composto do titulo(19,4 mg) que possui os seguintes dados fisicos:
TLC: Rf 0,45 (acetato de etila:metanol:ácido acético = 8:1:1);
RMN (CDC13) : 8 0, 90 (t, J = 7,14 Hz, 3H) , 1,12-1,57 (m, 7H) , 1, 64-1, 88 (m, 1H) , 2,01-2,65 (m, 7H) , 3,00-4,93 (m, 2H), 3,23-3,44 (m, 2H), 3,44-3,60 (m, 1H),3, 74-3, 96 (m, 1H) , 4, 05-4, 23 (m, 1H) , 5,42 (dd, J = 15,19,8,78 Hz, 1H), 5,64-6,10 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).
Exemplo 34 (1), Exemplo 34 (2)
Pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo 33 —>Exemplo 34, usando o Composto 24-2 ou ácido 2-[ (2-{ (2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4,7-dimetil-l,7-octadien-l-il]-5-oxo-l-pirrolidinil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico no lugar doComposto 24-3, foram obtidos os seguintes compostos:
Exemplo 34 (1): ácido 2-[ (2-{ (2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-4,7-dimetil-l-octen-l-il]-5-oxo-l-pirrolidinil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 34-1)
TLC: Rf 0,28 (acetato de etilarmetanol:ácido acético = 8:1:1);
RMN (CDC13) : ô 0,87 (t, J = 6,59 Hz, 6H) , 1,06-1,31 (m, 5H), 1, 33-1,55 (m, 3H) , 1, 65-1, 88 (m, 1H) , 2,13-2,59 (m, 5H) , 3,15-3,61 (m, 3H) , 3,71-3,95 (m, 1H) , 4,02-4,2.6 (m, 1H), 4, 32-6, 22 (m, 2H) , 5,37 (dd, J = 15,19, 8,97Hz, 1H), 5,71-6,01 (m, 1H), 8,09 (s, 1 H).
Exemplo 34 (2): ácido 2-[ (2-{ (2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-4,7-dimetil-l,7-octadien-l-il]-5-oxo-1-pirrolidinil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico (Composto 34-2)
TLC: Rf 0,44 (acetato de etila:metanol:ácido acético = 5: 1:1);
RMN (CDCI3) : ô 1,20 (s, 3H) , 1, 52-1, 68 (m, 2H) ,1, 67-1, 87 (m, 4H) , 1,98-2,16 (m, 2H) , 2,15-2,57 (m, 5H) ,2, 66-4, 90 (m, 2H) , 3,18-3,43 (m, 2H) , 3, 42-3, 59 (m, 1H) ,3,72-3,91 (m, 1H) , 4, 02-4, 25 (m, 1H) , 4,51-4,89 (m, 2H) ,5,38 (dd, J = 15, 28, 9, 06 Hz, 1H) , 5,87 (dt, J = 15,28,7,50, 7,32Hz, 1H), 8,09.
Exemplo biológico
Foi provado, por exemplo, pelos experimentos se-guintes, que um agonista de EP2 que pode ter um efeito ago-nistico de EP3 tem uma atividade de neurorregeneração e/ouneuroproteção.
Toda a operação foi realizada com a utilização demétodos usados convencionalmente com base em técnicas bioló-gicas fundamentais. Adicionalmente, com a finalidade de ava-liar os compostos da presente invenção, o aperfeiçoamento daprecisão das medições e/ou o aperfeiçoamento da sensibilida-de das medições foi adicionado da seguinte forma. A seguir,serão mostrados em detalhes os métodos experimentais.
(1) Medida de atividades do agonista de EP2 e doagonista de EP3
(1-1) Medida da atividade do agonista de EP2 (me-dida da concentração de AMP ciclico intracelular (cAMP) (en-saio de cAMP))
Cultura celular
Uma célula de expressão forçada de receptor de EP2de rato (célula rEP2-CHO) foi incubada em uma incubadora(C02 5%) de 37°C usando Meio Minimo Essencial de Eagle (Sig-ma, M4526) ao qual foi adicionado soro bovino fetal 10%(FBS, JRH) e 1/100 do volume total de Penicilina Estreptomi-cina Glutamina (GIBCO, 10378-016). As células que alcançarama confluência foram esfoliadas usando tripsina e suspensasem um meio (meio MEM contendo FBS 10%) até uma densidade de2,0 x IO5 células por ml. A suspensão assim preparada foisemeada em uma placa de 24 poços para ter porções de 1,0 xIO5 células por poço, e incubada por 48 horas.
Tratamento com o composto
Após o cultivo, cada poço da placa foi lavado comMeio Minimo Essencial Alfa (meio oí-MEM; GIBCO, 41061-029(500 ul) ) e incubado por 10 minutos em uma incubadora (CO25%) de 37°C por adição do meio oí-MEM (500 ul) suplementadocom diclofenaco sódico (2 umol/1). A seguir, o meio foi des-cartado. Tampão de ensaio (albumina sérica bovina 1% (BSA)-contendo meio a-MEM suplementado com diclofenaco sódico (2umol/1) e isobutil metil xantina (IBMX, 1 mmol/1)) foi adi-cionado a cada poço na placa em porções de 450 ul/poço, e ocultivo foi realizado novamente por 10 minutos. O tratamentocom o composto foi realizado pela adição de 50 ul de uma so-lução de composto (DMSO 5%) que foi preparada com o uso dotampão de ensaio até uma concentração de 10 vezes sua con-centração final a cada poço da placa, e realizando-se o cul--tivo em uma incubadora (CO2 5%) a 37°C por 10 minutos. Após;o tratamento com o composto, a reação foi interrompida por.adição de ácido tricloroacético 10% (500 ul) a cada poço, ea amostra foi congelada a -80°C.
Medida de concentração de cAMP
A amostra congelada foi descongelada e transferidapara um tubo de microcentrif ugação para ser centrifugada(15,000 rpm, 4°C, 3 minutos). A seguir, o sobrenadante (500-ul) foi coletado. Ao sobrenadante, foram adicionados 500 ul-de uma solução de extração (solução de clorofórmio contendotri-n-octilamina (0,5 mol/1)) e ele foi centrifugado nova-mente (15.000 rpm, 4°C, 3 minutos). Depois, a camada superi-or (100 ul) foi coletada. Usando a camada superior como a-mostra, a concentração de cAMP foi medida por um sistemacAMP EIA (cAMP Enzyme Immunoassay System, Amersham Biosciences) .
Análise dos dados
As potências das atividades dos respectivos com-postos foram comparadas calculando-se seus valores de EC50.
O valor de EC50 foi calculado observando-se a quantidade al-terada da concentração de cAMP quando era adicionado PGE2 (1pmol/1) em vez de cada composto como a quantidade alteradamáxima, e definindo-se o valor que gera metade da quantidadealterada como a concentração de cada composto.
(1-2) Medida da atividade do agonista de EP3 (ima-gem em tempo real da concentração intracelular de cálcio(ensaio de Ca2+) )
Cultura celular
Uma célula de expressão forçada de receptor :de EP3de rato (célula rEP3-CHO) foi incubada em uma incubadora(C02 5%) de 37°C usando Meio Minimo Essencial de Eagle (Sig-ma, M4526) ao qual foi adicionado soro bovino fetal 10%(FBS, JRH) e 1/100 do volume total de Penicilina Estreptomi-cina Glutamina (GIBCO, 10378-016). As células que alcançarama confluência foram esfoliadas usando tripsina e suspensasem um meio (meio MEM contendo 10%. FBS) até uma densidade de1,0 X IO5 células por ml. A suspensão assim preparada foisemeada em uma placa de 96 poços que corresponde a FDSS-3000(Hamamatsu Photonics) em porções de 100 ul por poço, e incu-bada por 48 horas.
Medida de concentração intracelular de cálcio
Após a incubação, o liquido da cultura foi removi-do de cada poço da placa e um tampão de carga Fura2 (meioMEM contendo FBS 10% suplementado com Fura2-AM (5 umol/1),HEPES (10 mmol/1), probenecide (2,5 mmol/1) e indometacina(20 umol/1)) foi adicionado a ele, seguido por incubação emuma incubadora (C02 5%) de 37°C. A seguir, o tampão de cargaFura2 foi removido. Cada poço foi lavado duas vezes (100 ulx 2) usando um tampão de lavagem (BSA 0,1%-contendo tampãoHanks-HEPES suplementado com probenecide (2,5 mmol/1) e in-dometacina (2 umol/1) ) , 120 ul de um tampão de ensaio (tam-pão Hanks-HEPES contendo BSA 1% suplementado com probenecide(2,5 mmol/1) e indometacina (2 umol/1)), e então ele foi in-cubado em uma incubadora (C02 5%) de 37 °C por 30 minutos.Permitiu-se ainda que a placa repousasse por 15 minutos emtemperatura ambiente no escuro, e ela foi submetida a umaimagem em tempo real da concentração intracelular de cálciousando FDSS-3000. A solução de composto (DMSO 5.%) preparadaaté uma concentração de 5 vezes de sua concentração final.Após pré-incubação da placa por 5,5 minutos, 30 ul dela fo-ram adicionados diretamente a cada poço. A medida da inten-sidade de fluorescência foi realizada continuamente por 3minutos, após a adição do composto.
Análise dos dados
A intensidade da atividade de cada composto foicomparada calculando-se seu valor de EC50. 0 valor de EC50foi calculado considerando-se a média da quantidade alteradada concentração de cálcio quando PGE2 (100 nmol/1) foi adi-cionado em vez de cada composto como a quantidade máxima al-terada, e definindo-se o valor que gera metade da quantidadealterada como a concentração de cada composto. Em relação aisso, a quantidade alterada da concentração de cálcio foicalculada subtraindo-se uma proporção de "intensidade defluorescência a 500 nm por uma luz de excitação light de 380nm" em relação à "intensidade de fluorescência a 500 nm poruma luz de excitação de 340 nm" (E x 340 / Ex 380) durante10 a 20 segundos, antes da adição do composto ou meio do va-lor de pico de E x 340 / E x 380 durante 3 minutos após aadição do composto ou meio.
Resultados
As atividades do agonista de EP2 e do agonista deEP3 dos compostos representados pela fórmula (I) foram medi-das usando o método acima. Por exemplo, os valores de EC50do agonista de EP2 e do agonista EP3 do composto A foram de0,016 uM e 0,099 uM, respectivamente, enquanto os valores deEC50 do agonista de EP2 e do agonista EP3.do composto 17 fo-ram de 0,011 pM e 0,031 uM, respectivamente.
(2) Medida da atividade de aceleração da reparaçãonervosa da cauda eqüina
Foi preparado um modelo de distúrbio da marcha porcompressão nervosa da cauda eqüina pelo método de Takenobu ecols. (J. Neurosci. Methods, 104 (2), 191-198, 2002). Espe-cificamente, um rato foi anestesiado com pentobarbital sódi-co e, após tricotomia de sua região dorsal, fixado em posi-ção abdominal. Após desinfecção da região dorsal com gluco-nato de clorexidina (hibitano liquido 5%; Sumitomo Pharma-ceuticals), a cintura foi incisada na linha mediana para ex-por a coluna vertebral. Após excisão da quinta gêmula lom-bar, foi inserida uma borracha de silicone de 1 x 4 x 1,25mm (altura x comprimento x largura) no quarto e no sexto ca-nais medulares lombares por um pequeno orificio no arco ver-tebral feito por uma mini-furadeira. A fim de evitar infec-ções, benzilpenicilina potássica (Penicilina G CristalinaPotássica Meiji; Meiji Seika Kaisha, Ltd.) foi adicionadagota a gota à parte incisada, e injetada por via intramuscu-lar nas partes da coxa. 0 músculo e a pele da parte incisadaforam suturados com uma sutura cirúrgica, e tintura de iodofoi aplicada à parte suturada. Os animais do grupo de opera-ção simulada foram preparados de acordo com o método mencio-nado anteriormente, mas não foi feita a inserção da borrachade silicone. Após a operação, o composto A, como um compostorepresentado pela fórmula (I), e- soro fisiológico, foramsubmetidos à administração intravenosa continua (2 horas xduas vezes/dia, 2 semanas). Uma amostra da medula vertebralapós o término da administração de uma substância a ser tes-tada foi submetida à descalcificação por um método de resinade troca iônica, e o nervo da cauda eqüina da quinta partelombar foi extraido para preparação de um corte de parafinade aproximadamente 4 um de espessura para a realização deinspeção patológica e histológica após coloração com hemato-xilina & eosina. Os fasciculos nervosos no corte foram clas-sificados de acordo com a seguinte classificação da condiçãopara calcular a taxa de surgimento de fascículos de regene-ração nervosa.
<table>table see original document page 129</column></row><table>
Como resultado, o grupo de administração do com-posto A mostrou uma taxa de surgimento significativamentemaior de fasciculos de regeneração nervosa em comparação como grupo de administração de soro fisiológico. Com base nosdados acima, foi sugerido que o agente da presente invençãopossui uma atividade de regeneração de tecido nervoso.
(3) A medida do fluxo sangüíneo da cauda eqüina eda pressão arterial :
Foi administrado 1,5 g/kg de uretano por via in-traperitoneal ao rato a ser anestesiado, e o cateter (para amedida da pressão arterial e da freqüência ventricular) foicolocado na artéria carótida esquerda decúbito ventral. 0rato foi movido para decúbito dorsal e a região lombar foiincisada na linha mediana. A laminectomia foi feita na quin-ta vértebra lombar e a medula vertebral (cauda eqüina) foiexposta. 0 fluxo sangüíneo da cauda eqüina foi medido porfluxometria por Doppler a laser (OMEGAFLD FLO-NI e ADVANCELASER FLOWMETER ALF21 N, OMEGA WAVE Inc.) através de umasonda de não contato (tipo ST-N, OMEGA WAVE Inc.) e gravadocom LINEARCORDER (Graphtech). A pressão arterial sistêmica ea freqüência ventricular foram medidas na artéria carótidaesquerda com amplificador para a medida da pressão (GOULD)através de um transdutor de pressão, e gravada comLINEARCORDER (Graphtech). Após a confirmação de cada parâme-tro da pressão arterial, a freqüência ventricular e o fluxosangüineo eram estabilizados, o composto de teste era admi-nistrado por infusão continua através de um escalpe colocadona veia caudal por 30 minutos. Observava-se até 30 minutosapós a administração, e a taxa de aumento do fluxo sangüineoda cauda eqüina era calculado.
A taxa de aumento do fluxo sangüineo da cauda e-qüina (%) = (B-A)/A x 100
A = o fluxo sangüineo da cauda eqüina antes da ad-ministração do composto de teste
B = o fluxo sangüineo da cauda eqüina após a admi-nistração do composto de teste
Como resultado, os compostos que são representadospela fórmula (I) aumentaram o fluxo sangüineo da cauda eqüi-na, embora tenham tido um efeito de redução da pressão fra-co. Por exemplo, o Composto 17 dos compostos que são repre-sentados pela fórmula (I) aumentou 33% do fluxo sangüineo dacauda eqüina, enquanto diminuiu apenas 5 mmHg da pressão ar-terial.
Exemplos de formulação
Exemplo de formulação 1O Composto 17 (5,0 g) , carboximetil celulose cál-cica (20 g), estearato de magnésio (10 g) e celulose micro-cristalina (920 g) foram misturados por um método convencio-nal e perfurados para se obter 10.000 comprimidos, cada umcontendo 0,5 mg do ingrediente ativo.
Exemplo de formulação 2
O Composto 17 (2,0 g), manitol (500 g) e água des-tilada (10 1) foram misturados por um método convencional, ea solução foi esterilizada por um método convencional, colo-cada em frascos de 1 ml, e liofilizada por um método conven-cional obtendo-se, dessa forma, 10.000 frascos, cada um con-tendo 0,2 mg do ingrediente ativo.
Aplicabilidade industrial
Um agonista de EP2 que pode ter um efeito agonis-tico de EP3 tem um efeito de neurorregeneração e/ou neuro-proteção e é, portanto, útil como uma terapia, por exemplo,para uma doença do sistema nervoso periférico. Um agonistade EP2 que possui um efeito agonistico de EP3 é útil como umagente seguro e ;eficaz para a neurorregeneração e/ou neuro-proteção que tem. pouca influência sobre o sistema circulatório.

Claims (13)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser repre-sentado pela fórmula (1-3): <formula>formula see original document page 132</formula> em que E1 é oxigênio ou enxofre opcionalmente oxi-dizado, R é hidrogênio ou grupo hidrocarboneto alifático Cl--8, R1 é grupo hidrocarboneto que pode ter substituinte(s),é configuração-B, .0%^ é configuração-a,um sal deste, um N-óxido deste, um S-óxido deste,um solvato deste ou um pró-fármaco deste, ou um clatrato deciclodextrina deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de ser representado pela fórmula (I-) <formula>formula see original document page 132</formula> em que E2 é enxofre opcionalmente oxidizado e osoutros símbolos são conforme definidos na reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é hidrogênio ou um grupoalquil Cl-4, R2 é um grupo hidrocarboneto alifático Cl-8 quepode ter substituinte(s) ou um grupo (C3-8 cicloalquil)-(hidrocarboneto alifático Cl-4) que pode ter substituinte (s).
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é grupo alquil Cl-4, R2grupo hidrocarboneto alifático Cl-8 que pode ter 1 a 5 átomos de halogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO por ser selecionado de:ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E,4S)-5-ciclohexil-4hidróxi-4-metil-l-penten-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1, 3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2- [ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-4-metil-1-nonen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2-[(2-{ (IR,2R)-2- [ (1E,4R)-4-hidróxi-4, 8dimetil-l-nonen-5-in-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2-[(2-{ (IR,2R)-2- [ (1E,4S)-4-hidróxi-4 , 7dimetil-l-octen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2-[ (2-{ (lR,2R)-2-[ (1E,4S)-6-ciclobutil-4-hidróxi-4-metil-l-hexen-l-il]5-oxociclopentil}etil)tio]-1, 3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2-[(2-{(lR,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-4-metil-l-decen-5-in-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-7-metil-1,7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2-[ (2-{ (lR,2R)-2-[(1E,4S)-6-ciclobutil-4hidróxi-l-hexen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidróxi-4-metil-1-nonen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO por ser selecionado de:ácido 2-[ (2-{ (IR,5R)-2-oxo-5-[(1E)-8,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-l-octenil]ciclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E)-5-ciclopentil-4hidróxi-4-metil-l-pentenil]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1, 3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2-[(2-{(lR,2R)-2-[(1E)-8-flúor-4-hidróxi-4metil-l-octen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2-[(2-{ (lR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4, 8dimetil-1-nonen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol--4-carboxilico,ácido 2-[(2-{ (lR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4, 8dimetil-1,7-nonadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1, 3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2- [ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4, 7-dimetil-1,7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1, 3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2-[ (2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-7-metóxi-4-metil-l-hepten-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol--4-carboxilico,ácido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-9-flúor-4-hidróxi-4-metil-l-nonen-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2-[(2-{ (IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4-metil--1, 7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2- [ (2-{ (1R,2R)-2-[(1E)-6-ciclopropil-4-hidróxi-4-metil-l-hexen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]--1,3-tiazol-4-carboxilico,ácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E)-4-hidróxi-4-metil-l-octen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico, eácido 2-[(2-{(IR,2R)-2-[(1E,6E)-4-hidróxi-4-metil--1, 6-nonadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico,em uma configuração-R ou uma configuração-S destesdevido a presenção de carbono assimétrico.
7. Ácido 2-[(2-{ (lR,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidróxi-4-metil-l-nonen-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico, CARACTERIZADO pelo fato de estar na forma de umsal deste, um N-óxido deste, um S-óxido deste, um solvatodeste ou um pró-fármaco deste, ou um clatrato de ciclodex-trina deste.
8. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser sele-cionado de:ácido 2-[(2-{(IR,5R)-2-oxo-5-[(1E)-8,8,8-triflúor-4-hidróxi-4-metil-l-octenil]ciclopentil}etil)tio]-l,3-tiazol-4-carboxilico eácido 2-[ (2-{ (lR,2R)-2-[ (1E)-4-hidróxi-4-metil--1,7-octadien-l-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1, 3-tiazol-4-carboxilico,em uma configuração-R ou uma configuração-S devidoa presença de carbono assimétrico, um sal deste, um N-óxidodeste, um S-óxido deste, um solvato deste ou um pró-fármacodeste, ou um clatrato de ciclodextrina deste.
9. Agente para regeneração e/ou proteção de ner-vos, CARACTERIZADO por compreender o composto que é repre-sentado pela fórmula (1-3) conforme definido na reivindica-ção 1, o sal deste, o N-óxido deste, o S-óxido deste, o sol-vato deste ou o pró-fármaco deste, ou o clatrato de ciclo-dextrina deste.
10. Agente, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que a regeneração e/ou proteçãode nervos é uma prevenção e/ou um tratamento para uma doençado sistema nervoso periférico.
11. Agente para aumentar o fluxo sangüineo da cau-da eqüina, CARACTERIZADO por compreender o composto que érepresentado pela fórmula (1-3) conforme definido na reivin-dicação 1, o sal deste, o N-óxido deste, o S-óxido deste, osolvato deste ou o pró-fármaco deste, ou o clatrato de ci-clodextrina deste.
12. Agente, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO por ser um agente preventivo e/ou terapêuticopara um sintoma de estenose do canal medular e/de vértebrascervicais.
13. Agente, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que previne e/ou trata um ou maisselecionados de lumbago, dor no membro inferior, dormênciano membro inferior, claudicação intermitente, distúrbio uro-cistico, distúrbio no reto e disfunção sexual.
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