BRPI0611616A2 - composto, métodos para tratamento ou prevenção de condições hiperlipidêmicas, de ateroesclerose, de mal de alzheimer, e de tumores associados a colesterol, composição farmacêutica, combinação, e, processo para a preparação de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, METODOS PARA TRATAMENTO OU PREVENçãO DE CONDIçõES HIPERLIPIDêMICAS, DE ATEROESCLEROSE, DE MAL DE ALZHEIMER, E DE TUMORES ASSOCIADOS A COLESTEROL, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, COMBINAçãO, E, PROCESSO PARA A PREPARAçAO DE UM COMPOSTO A invenção refere-se a derivados 2-azetidinona da fórmula (1) que incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e pró- drogas dos mesmos. Os compostos inibem a absorção de colesterol e são úteis no tratamento de condições hiperlipidêmicas. A invenção refere-se também a processos para a sua manufatura e a composições farmacêuticas contendo os mesmos.

Description

"COMPOSTO, MÉTODOS PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DECONDIÇÕES HIPERLIPIDÊMICAS, DE ATEROESCLEROSE, DE MALDE ALZHEIMER, E DE TUMORES ASSOCIADOS A COLESTEROL,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO, E, PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO"
Esta invenção refere-se a derivados 2-azetidinona, ou asais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais e pró-drogas dos mesmos. Estes 2-azetidinonas possuem atividade inibitória deabsorção de colesterol e são, deste modo, de valor no tratamento deestados de doença associados com condições hiperlipidêmicas. Eles são,portanto, úteis em métodos de tratamento de um animal de sanguequente, tal que o homem. A invenção refere-se também a processos paraa manufatura dos referidos derivados 2-azetidinona, a composiçõesfarmacêuticas contendo os mesmos, e a seu uso na manufatura demedicamentos para inibir a absorção de colesterol em um animal desangue quente, tal que o homem. Um aspecto adicional desta invençãorefere-se ao uso dos compostos da invenção no tratamento de condiçõesdislipidêmicas.
A doença arterial coronária ateroesclerótica é uma causaprincipal da morte e da morbidez no mundo ocidental, assim como umdreno significativo de recursos para o cuidado da saúde. É bem conhecidoque as condições hiperlipidêmicas associadas com concentrações elevadasde colesterol total e colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL)são fatores de risco principais para a doença ateroescleróticacardiovascular (por exemplo, "Coronary Heart Disease : Reducing theRisk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. et al.;Circulation 1999, 100, 1930-1938 e "Diabetes and CardiovascularDisease; A Statement for Healthcare Professionals form the AmericanHeart Association" Grundy S., Benjamin I., Burke G., et al. Circulation,1999, 100, 1134-46).
A concentração de colesterol no plasma depende do equilíbriointegrado das vias endógena e exógena do metabolismo do colesterol. Na viaendógena, o colesterol e sintetizado pelo fígado e tecidos extra hepáticos e éintroduzido na circulação sob a forma de lipoproteínas ou é secretado na bile.
Na via exógena, o colesterol a partir de fontes dietéticas e biliares é absorvidono intestino e é introduzido na circulação como um componente dequilomícrons. A alteração de qualquer das vias irá afetar a concentração deplasma do colesterol.
O mecanismo preciso, através do qual o colesterol éabsorvido a partir do intestino não está, no entanto, claro. A hipóteseoriginal tem sido a de que o colesterol atravessa o intestino através dedifusão não específica. Mas estudos mais recentes estão sugerindo queexistem transportadores específicos envolvidos na absorção do colesterolintestinal. (Vide, por exemplo, New molecular targets for cholesterol-lowering therapy, Izzat, N. N., Deshazer, Μ. E. and Loose-Mitchell D. S.JPET 293: 315-320, 2000).
Uma associação clara entre a redução do colesterol total e ocolesterol (LDL) e a instância diminuída de doença coronária foi estabelecida,e várias classes de agentes farmacêuticos são usadas para controlar ocolesterol do soro. As principais opções para regular o colesterol do plasmaincluem (i) o bloqueio da síntese de colesterol por agentes, tais que inibidoresde HMG-CoA redutase, por exemplo estatinas, tais que simvastatina efluvastatina, o que também, através de regulação para cima de receptores deLDL irá promover a remoção de colesterol a partir do plasma; (ii) bloqueio dareabsorção do ácido da bile através de agentes específicos, o que resulta emexcreção do ácido da bile aumentada e na síntese de ácidos da bile a partir decolesterol, com agentes tais que aglutinantes do ácido da bile, tais que resinas,por exemplo, colestirilamina e colestipol; e (iii) através do bloqueio daabsorção intestinal do colesterol através de inibidores de absorção decolesterol seletivos. Agentes de elevação de lipoproteína de alta densidade(HDL)5 tais que fibratos e análogos do ácido nicotínico, foram tambémempregados.
Mesmo com a faixa diversa corrente de agentes terapêuticos,uma proporção significativa da população hipercolesterolêmica é incapaz dealcançar os níveis de colesterol objetivados, ou interações de droga ou asegurança da droga excluem o uso a longo termo requerido para que sejamalcançados os níveis objetivados. Portanto, existe ainda uma necessidadequanto ao desenvolvimento de agentes adicionais, que são mais eficazes emelhor tolerados.
Compostos, que possuem uma tal atividade inibitória deabsorção de colesterol, foram descritos, vide, por exemplo, os compostosdescritos nas WO 93/020 48, WO 94/17038, WO 95/08532, WO 95/26 334,WO 95/35277, WO 96/16037, WO 96/19450, WO 97/16455, WO 02/50027,WO 02/50060, WO 02/50068, WO 02/50090, WO 02/66464, WO 04/000803,WO 04/000804, WO 04/000805, WO 04/01993, WO 04/010948, WO04/043456, WO 04/043457, WO 04/081002, WO 05/000353, WO 05/021495,WO 05/021497, WO 05/033100, US 5756470, US 5767115, US20040180860, US 200 40180861 e US RE37721.
A presente invenção é baseada na verificação de que certosderivados de 2-azetidinona inibem, de modo surpreendente, a absorção decolesterol. Tais propriedades são esperadas serem de valor no tratamentode estados de doença associados com condições hiperlipidêmicas. Oscompostos da presente invenção não são expostos em qualquer dospedidos acima e foi verificado, de modo surpreendente, que os compostosda presente invenção possuem perfis metabólicos e toxicológicos eficazes,benéficos, que os tornam particularmente apropriados para aadministração in vivo a um animal de sangue quente, tal que o homem.Em particular, certos compostos da presente invenção apresentam umbaixo grau de absorção comparados a compostos da técnica anterior, aomesmo tempo em que retêm a sua capacidade para inibir a absorção decolesterol.
Deste modo, é provido um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
X é -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-;
R1 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou arila;
R2, R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila C1-6ramificado ou não-ramificado, cicloalquila C3.6 ou arila; em que alquila C1-6pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi, amino,guanidino, carbamoíla, carbóxi, alcóxi C1-6, arilalcóxi C1-6, (alquila Cl-C4)3Si, N-(alquil C1-6) amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alquil C1-6(0)a, emque a é 0-2; e em que qualquer grupo arila pode ser opcionalmente substituídopor um ou dois substituintes selecionados a partir de halo, hidróxi, ciano,alquila C1-6, alcóxi C1-6 ou;
R4 é hidrogênio, alquila C1-6 halo ou alcóxi C1-6;
R6 e R9 são hidrogênio, alquila C1-6 ou arilalquila C1-6;
em que R5 e R2 podem formar um anel com 2-7 átomos decarbono e em que R6 e R2 podem formar um anel com 3-6 átomos de carbono;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga do mesmo.Em um aspecto da invenção, é provido um composto dafórmula 12 :
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que grupos variáveis são definidos acima como para afórmula (I). O que é mencionado adicionalmente para a fórmula (I), irá, àparte dos esquemas de processo abaixo, ser também aplicado à fórmula (12).
Neste relatório descritivo, o termo "alquila " inclui tantogrupos alquila de cadeia reta como grupos alquila de cadeia ramificada, masreferências a grupos alquila individuais, tais que "propila" são específicasapenas para a versão de cadeia reta. Por exemplo, "alquila C1-6" e "alquila C1-4" incluem propila, isopropila e t-butila. No entanto, referências a gruposalquila individuais, tais que " propila" são específicas apenas para a versão decadeia reta e referências a grupos alquila de cadeia ramificada individuais, taisque "isopropila" são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada.Uma convenção similar aplica-se a outros radicais, por exemplo "fenilalquilaC1-6" incluiria benzila, 1-feniletila e 2-feniletila. O termo "halo" refere-se aflúor, cloro, bromo e iodo.
Quando substituintes opcionais são selecionados a partir de"um ou mais" grupos, deve ser entendido que esta definição inclui todos ossubstituintes, que são selecionados a partir de um dos grupos especificados,ou dos substituintes que são selecionados a partir de dois ou mais dos gruposespecificados.
O termo "arila" refere-se a um anel mono- ou bicíclicoaromático de 4 a 10 membros contendo 0 a 5 heteroátomosindependentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Exemplos de arila incluem fenila, pirrolila, furanila, imidazolila, triazolila,tetrazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, piridila, isoxazolila, oxazolila,1,2,4-oxadiazolila, isotiazolila, tiazolila, 1,2,4-triazolila, tienila, naftila,benzofuranila, benzimidazolila, benztienila, benztiazolila, benzisotiazolila,benzoxazolila, benzisoxazolila, 1,3-benzodioxila, indolila, piridoimidazolila,pirimidoimidazolila quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila,ftalazinila, cinolinila, e nafitiridinila. De modo particular, "arila" refere-se afenila, tienila, piridila, imidazolila ou indolila. O termo "arila" inclui tantoanéis aromáticos substituídos como não-substituídos.
Exemplos de "alcóxi Ci_6" incluem metóxi, etóxi e propóxi.
Exemplos de " alquila C^6S(O)a, em que a é 0 a 2" incluem metiltio, etiltio,metilsulfinila, etilsulfinila, mesila e etilsulfonila. Exemplos de "N-(alquila Q.6) amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de "N,N-(alquila C1-6)amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de "N,N-(alquila Cj.6)2amino" incluem di-N-metilamino, di-(N-etil)amino e N-etil-N-metilamino."Cicloalquila C3-6" refere-se a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de umcomposto da invenção, ou de outros compostos aqui expostos é, por exemplo,um sal de adição de ácido de um composto da invenção, que ésuficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, porexemplo, um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo ácido clorídrico,bromídrico, sulfurico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, acetato ou maleico.
Em adição, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto dainvenção, que é suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, porexemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino terroso, porexemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com umabase orgânica, que fornece um cátion fisiologicamente aceitável, por exemploum sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina outris (2-hidroxietil)amina.
Os compostos da fórmula (I), ou outros compostos aquiexpostos, podem ser administrados sob a forma de uma pró-droga, que édecomposta no corpo humano ou animal, de modo a fornecer um composto dafórmula (I). Exemplos de pró-drogas incluem ésteres hidrolisáveis in vivo eamidas hidrolisáveis in vivo de um composto da fórmula (I).
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I),ou outros compostos aqui expostos, contendo um grupo carbóxi ou hidróxi é,por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável, que é hidrolisado nocorpo humano ou animal, de modo a produzir o ácido ou álcool de origem.Ésteres farmaceuticamente aceitáveis para carbóxi incluem ésteres dealcoximetila C1-6, por exemplo metoximetila, ésteres de alcanoiloximetila C1-6, por exemplo pivaloiloximetila, ésteres de ftalidila, ésteres decicloalcoxicarboniloxi C3.8 alquila C1-6, por exemplo 1-ciclo-hexilcarboniloxietila; ésteres de l,3-dioxolen-2-onilmetila, por exemplo 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetila ; e ésteres de alcoxicarboniloxietila C1-6, porexemplo 1-metoxicarboniloxietila, e podem ser formados em qualquer grupocarbóxi nos compostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I),ou outros compostos aqui expostos, contendo um grupo hidróxi, inclui ésteresinorgânicos, tais que ésteres de fosfato e éteres α-acilóxialquila e compostosrelacionados, como um resultado da hidrólise in vivo da ruptura do éster, demodo a fornecer o grupo hidróxi de origem. Exemplos de éteres a-aciloxialquila incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Umaseleção dos grupos formadores de éster hidrolisável in vivo para hidróxiincluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoíla e fenilacetila substituídos,alcoxicarbonila (de modo a fornecer ésteres de carbonato), dialquilcarbamoílae N-(dialquilaminoetila)-N-alquilcarbamoíla (para fornecer carbamatos),dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de substituintes em benzoílaincluem morfolino e piperazino ligados a partir de um átomos de nitrogênio,através de um grupo metileno, à posição 3 ou 4 do anel benzoíla.
Um valor adequado para uma amida hidrolisável in vivo de umcomposto da fórmula (I), ou outros compostos aqui descritos, contendo umgrupo carbóxi é, por exemplo, N-alquila Ci_6 ou N,N-di alquil C1^6 amida, talque N-metila, N-etila, N-propila, Ν,Ν-dimetila, N-etil-N-metila ou N,N-dietilamida.
Alguns compostos da fórmula (I) podem ter centros quiraise/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), e é entendido que ainvenção abrange todos tais diastereoisômeros e isômeros geométricos, quepossuem atividade inibitória de absorção de colesterol.
A invenção refere-se a quaisquer e a todas as formastautoméricas dos compostos da fórmula (I), que possuem atividade inibitóriade absorção de colesterol.
Deve ser também entendido que certos compostos da fórmula(I) podem existir tanto em formas solvatadas como não-solvatadas, porexemplo, em formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrangetodas tais formas solvatadas, que possuem atividade inibitória de absorção decolesterol.
Aspectos preferidos da invenção são aqueles, que se referemao composto da fórmula (I), ou a um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a umprocesso para preparar um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, um solvato de um tal sal ouuma pró-droga do mesmo, cujo processo (em que os grupos variáveis são, anão ser que especificado de outro modo, como definidos na fórmula (I)),compreende:
Processo 1) reagir um composto da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 10</formula>
com um composto da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 10</formula>
(III)
em que L é um grupo deslocável;Processo 2) reagir um ácido da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um derivado ativado do mesmo; com uma amina da
fórmula (V):
<formula>formula see original document page 10</formula>(V).
Processo 3) : reagir um ácido da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou um derivado ativado do mesmo, com uma amina dafórmula (VII):
<formula>formula see original document page 11</formula>
Processo 3a) : reagir um ácido da fórmula (VI a):
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou um derivado ativado do mesmo, com uma amina dafórmula (VII a):
<formula>formula see original document page 11</formula>Processo 4): reduzir um composto da fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 12</formula>
Processo 5) : reagir um composto da fórmula (IX)
<formula>formula see original document page 12</formula>
com um composto da fórmula (X):
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que L é um grupo deslocável;
Processo 6) reagir um composto da fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 12</formula>em que L é um grupo deslocável ; com um composto dafórmula (XII):
<formula>formula see original document page 13</formula>
Processo 7): Desesterificar um composto da fórmula (XIII)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que o grupo C(O)OR é um grupo éster ;
e, depois disso, se necessário ou desejável:
i) converter um composto da fórmula (I) em outro compostoda fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou pró-droga; ou
iv) separar dois ou mais enanciômeros.
L é um grupo deslocável, valores adequados para L são, porexemplo, um grupo halogeno ou sulfonilóxi, por exemplo um grupo cloro,bromo, metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi.
C(O)OR é um grupo éster, valores adequados para C(O)OUsão metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila e benziloxicarbonila.
Os materiais de partida usados na presente invenção podem serpreparados através de modificações das vias descritas na EP O 792 264 BI. Demodo alternativo, eles podem ser preparados através das reações que se seguem:
Processo 1): Álcoois da fórmula (II) podem ser reagidos comcompostos da fórmula (III), na presença de uma base, por exemplo uma baseinorgânica, tal que carbonato de sódio, ou uma base orgânica, tal que umabase de Hunigs, na presença de um solvente adequado, tal que acetonitrila,diclorometano ou tetraidrofurano, em uma temperatura na faixa de O0C até orefluxo, de modo preferido em ou próximo ao refluxo.
Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados de acordocom o esquema que se segue:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Esquema 1em que p-MeOBz é para metóxi benzila.
Os compostos das fórmulas (Db), (IId), (Hg) e (ΙΠ) são compostoscomercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou eles podemser preparados através de processos convencionais, conhecidos na técnica.
Um outro aspecto da presente invenção provê um processopara a preparação de um composto da fórmula (12) ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, cujo processo (em que os grupos variáveis são, a não serque especificado de outro modo, como definidos na fórmula (I)),compreende:
Processo 1), reagir um composto da fórmula (112):
<formula>formula see original document page 15</formula>
cim um composto da formula (III):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que L é um grupo deslocável;
Processo 2) reagir um ácido da fórmula (IV2):
<formula>formula see original document page 15</formula>ou um derivado ativado do mesmo; com uma amina da
fórmula (V):
<formula>formula see original document page 16</formula>
Processo 3): reagir um ácido da fórmula (VI2):
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um derivado ativado do mesmo, com uma amina dafórmula (VII):
<formula>formula see original document page 16</formula>
(VII)
Processo 3a): reagir um ácido da fórmula (VI2a):
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um derivado ativado do mesmo, com uma amina dafórmula (VII2a):<formula>formula see original document page 17</formula>
Processo 4): reduzir um composto da fórmula (VIII2)
<formula>formula see original document page 17</formula>
Processo 5) : reagir um composto da fórmula (1X2)
<formula>formula see original document page 17</formula>
com um composto da fórmula (X):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que L é um grupo deslocável.
Processo 6): reagir um composto da fórmula (XI2):
<formula>formula see original document page 17</formula>em que L é um grupo deslocável; com um composto dafórmula (XII):
<formula>formula see original document page 18</formula>
Processo 7) Desesterificar um composto da fórmula (XIII2)
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em que o grupo C(O)OR é um grupo éster ;e, depois disso, se necessário ou desejável:
i) converter um composto da fórmula (12) em outro compostoda fórmula 12);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal as ou uma pró-droga; ou
iv) separar dois ou mais enanciômeros.
L é um grupo deslocável, valores adequados para L são, porexemplo, um grupo halogeno ou sulfonilóxi, por exemplo um grupo cloro,bromo, metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi.
C(O)OR é um grupo éster, valores adequados para C(O)ORsão metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila e benziloxicarbonila.
Os materiais de partida usados na presente invenção podem serpreparados através de modificações das vias descritas na EP O 792 264 BI. Demodo alternativo, eles podem ser preparados através das reações que se seguem.
Processo 1): Álcoois da fórmula (112) podem ser reagidos comcompostos da fórmula (III), na presença de uma base, por exemplo uma baseorgânica, tal que carbonato de sódio, ou uma base orgânica, tal que uma basede Hunigs, na presença de um solvente adequado, tal que acetonitrila,diclorometano ou tetraidrofurano, em uma temperatura na faixa de 0°C até orefluxo, de modo preferido em ou próximo ao refluxo.
Compostos da formula (112) podem ser preparados de acordocom o esquema que se segue:
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Esquema 1
em que pMeOBz é para metóxi benzila.
Os compostos das fórmulas (IIIb), (IId), (Iig2) e (III2) sãocompostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura,ou eles são preparados através de processos convencionais, conhecidos natécnica.
Um composto da fórmula (III) pode ser também reagido comum composto da fórmula (XIV).
Os compostos da fórmula (XIV) podem ser preparados atravésda via que se segue :
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Compostos da fórmula XIVi podem ser preparados através davia que se segue:<formula>formula see original document page 21</formula>
Um composto da fórmula (III2) pode ser também reagido comum composto da fórmula (XTV2).
Compostos da fórmula (XIV2) podem ser preparados deacordo com a via que se segue:
<formula>formula see original document page 21</formula>Compostos da fórmula XTVi podem ser preparados através davia que se segue:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Para XIV e XIV2, ambos, aplica-se o seguinte:
Processo 2) e Processo 3): Ácidos e aminas podem seracoplados juntos, na presença de um reagente de acoplamento adequado.
Reagentes de acoplamento de peptídeo convencionais, conhecidos na técnica,podem ser empregados como reagentes de acoplamento adequados, porexemplo carbonildiimidazol e diciclo-hexil-carbodiimida, opcionalmente napresença de um catalisador, tal que dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, de modo opcional na presença de uma base, por exemplo,trietilamina, piridina ou 2, 6-di-alquil-piridinas, tais que 2, 6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Solventes adequados incluem dimetilacetamida,diclorometano, benzeno, tetraidrofurano e dimetil formamida. A reação deacoplamento pode, de modo conveniente, ser executada em uma temperaturana faixa de -40 a 40°C.
Derivados de ácido ativados adequados incluem halogenetosácidos, por exemplo cloretos ácidos, e ésteres ativos, por exemplo, ésteres depentafluorofenila. A reação destes tipos de compostos com aminas é bemconhecida na técnica, por exemplo, eles podem ser reagidos na presença deuma base, tal que aquelas acima descritas, e de um solvente adequado, tal queaqueles acima descritos. A reação pode ser executada, de modo conveniente,em uma temperatura na faixa de -40 a 40°C.Ácidos das fórmulas (IV) e (VI) podem ser preparados a partirdos compostos da fórmula (II) através de sua reação com a cadeia lateralapropriada, opcionalmente protegida, usando as condições do Processo 1). Demodo alternativo, os ácidos das fórmulas (IV) e (VI) podem ser preparadosatravés de uma modificação do Esquema I.
Aminas das fórmulas (V) e (VII) são compostoscomercialmente disponíveis, ou elas são conhecidas na literatura, ou elaspodem ser preparadas através de processo convencionais, conhecidos natécnica.
Processo 4): A redução dos compostos da fórmula (VIII)poderia ser executada com um reagente de hidreto, tal que boroidreto desódio, em um solvente, tal que metanol, em temperaturas adequadas, de entre-20 a-40°C.
Os compostos da fórmula (VIII) podem ser preparados a partirde compostos da fórmula (III), através de desproteção do grupo benzila eexecução do Processo 1. De modo alternativo, o composto (IIk) poderia serdesbenzilado, o Processo 1 poderia ser executado e o composto resultantedesprotegido para revelar a cetona.
Processo 5) e Processo 6): estes compostos podem serreagidos juntos, na presença de uma base, por exemplo uma base inorgânica,tal que carbonato de sódio, ou uma base orgânica, tal que uma base deHunigs, na presença de um solvente adequado, tal que acetonitrila,diclorometano ou tetraidrofiirano, em uma temperatura na faixa de O0C até orefluxo, de modo preferido em ou próximo ao refluxo.
Os compostos das fórmulas (IX) e (XI) podem ser preparadosatravés de uma modificação apropriada do Esquema 1.
Os compostos das fórmulas (X) e (XII) são compostoscomercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou elespodem ser preparados através de processos convencionais, conhecidos natécnica.
Processo 7): Esteres da fórmula (XIII) podem serdesprotegidos sob condições convencionais, tais que aquelas descritas abaixo,por exemplo um éster metílico ou etílico pode ser desprotegido com hidróxidode sódio em metanol, em temperatura ambiente.
Os compostos da fórmula (XIII) podem ser preparados atravésde uma modificação de qualquer dos processos aqui descritos para apreparação dos compostos da fórmula (I).
Será apreciado que certos dos vários substituintes do anel noscompostos da presente invenção podem ser introduzidos através de reações desubstituição aromáticas convencionais ou gerados através de modificações dogrupo funcional convencional, ou antes ou imediatamente a seguir aosprocessos acima mencionados, e como tais estão incluídos no aspecto doprocesso da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, aintrodução de um substituinte através de uma reação de substituiçãoaromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação desubstituintes. Os reagentes e as condições de reação para tais procedimentossão bem conhecidos na técnica da química. Exemplos particulares de reaçõesde substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro usandoácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, porexemplo, um halogeneto de acila e ácido de Lewis (tal que tricloreto dealumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilausando um halogeneto de alquila e ácido de Lewis (tal que tricloreto dealumínio), sob condições de Fridel Crafls; e a introdução de um grupohalogeno. Exemplos particulares de modificações incluem a redução de umgrupo nitro para um grupo amino, tal que por exemplo, a hidrogenaçãocatalítica com um catalisador de níquel ou o tratamento com ferro, napresença de ácido clorídrico, com aquecimento; a oxidação de alquila sulfinilaou alquilsulfonila.Deve ser também apreciado que, em algumas das reaçõesaqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquergrupos sensíveis nos compostos. Os casos, em que a proteção é necessáriae desejável e os métodos adequados para a proteção são conhecidosdaqueles versados na técnica. Grupos de proteção convencionais sãoconhecidos daqueles versados na técnica. Os grupos de proteçãoconvencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão (para ailustração vide T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons, 1999). Deste modo, se os reagentes incluíremgrupos, tais que amino, carbóxi ou hidróxi, pode ser desejável proteger ogrupo em algumas das reações aqui mencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino oualquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupoalcanoíla, tal que acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupometoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupoarilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, porexemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteçãoacima variam necessariamente com a escolha do grupo de proteção. Destemodo, por exemplo, um grupo acila, tal que um grupo alcanoíla oualcoxicarbonila, ou um grupo aroíla, pode ser removido, por exemplo, atravésde hidrólise com uma base adequada, tal que um hidróxido de metal alcalino,por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. De modo alternativo, um grupoacila, tal que um grupo t-butoxicarbonila, pode ser removido, por exemplo,através de tratamento com um ácido adequado, tal que o ácido clorídrico,sulfurico ou fosfórico ou o ácido trifluroacético e um grupoailmetoxicarbonila, tal que um grupo benziloxicarbonila, pode ser removido,por exemplo, através de hidrogenação com um catalisador, tal que paládio-sobre-carbono, ou através de tratamento com um ácido de Lewis, por exemplotris (trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequadopara um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla, que podeser removido através de tratamento com uma alquilamina, por exemplodimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, porexemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla, tal que acetila, umgrupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplobenzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima irãonecessariamente variar com a escolha do grupo de proteção. Deste modo, porexemplo, um grupo acila, tal que um grupo alcanoíla ou um grupo aroíla podeser removido, por exemplo, através de hidrólise com uma base adequada, talque hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio.
De modo alternativo, um grupo arilametila, tal que um grupo benzila, podeser removido, por exemplo, através de hidrogenação, com um catalisador, talque paládio-sobre-carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, porexemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou umgrupo etila, que pode ser removido, por exemplo, através de hidrólise comuma base, tal que hidróxido de sódio, ou por exemplo, um grupo t-butila, quepode ser removido, por exemplo, através de tratamento com um ácido, porexemplo um ácido orgânico, tal que o ácido trifluoroacético, ou, por exemplo,um grupo benzila, que pode ser removido, por exemplo, através dehidrogenação com um catalisador, tal que paládio-sobre-carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquerestágio conveniente na síntese, usando técnicas convencionais, bemconhecidas na técnica da química.
Como aqui antes mencionado, os compostos definidos napresente invenção possuem atividade inibitória de absorção de colesterol.Estas propriedades podem ser avaliadas usando os testes biológicos que seseguem.Verificação In vivo de Inibidores de absorção de colesterol (A)
Camundongos fêmea C57BL/6 foram mantidos em dieta deração regular e alojados em gaiolas individuais para a coleta de fezes. Oscamundongos foram mantidos em jejum durante 3 horas e então alimentadosatravés de sonda estomacal com carreador ou composto. Meia hora após, oscamundongos foram alimentados através de sonda estomacal com colesterolradiorrotulado. Seis horas após a alimentação através de sonda estomacal deColesterol 14C, uma amostra de sangue foi extraída a parir da cauda e oplasma, preparado de modo a determinar quanto colesterol havia sidoabsorvido. 24horas após a alimentação de colesterol 14C, os camundongosforam sangrados e o plasma analisado quanto à radioatividade. As fezes foramtambém coletadas durante 24 horas, de modo a avaliar a efici?encia deabsorção.
Verificação In vivo de inibidores de absorção de colesterol (B)
Camundongos fêmeas C57BL/6 foram mantidos em uma dietade ração regular e alojados em gaiolas individuais para a coleta de fezes. Oscamundongos foram mantidos em jejum durante 3 horas e então alimentadosa través de sonda estomacal com o carreador ou o composto. Uma a dez horasapós os camundongos foram alimentados através de sonda estomacal comcolesterol radiorrotulado. Seis horas após, a amostra de sangue de alimentaçãocom sonda estomacal de colesterol 14C foi tomadas a partir da cauda e oplasma preparado de modo a determinar quanto colesterol havia sidoabsorvido. 24 horas após a alimentação com a sonda estomacal de colesterol14C, os camundongos foram sangrados e o plasma analisado quanto àradioatividade. As fezes foram coletadas durante 24 horas para avaliar aeficiência de absorção.
Referências :
1. E. A. Kirk, G. L. Moe, Μ. T. Caldwell, J. Á. Lernmark, D.L. Wilson, R. C. LeBoeuf.Hyper-and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterolamong inbred mice: searching for levei anda variability genes. J. Lipid Res.1995 36: 1522-1532.
2. C. P. Carter, Ρ. N. Howles, D.Y. Hui. Genetic variation incholesterol absortion efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997,127 :1344-1348.
3. C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Geneticdifferences in cholesterol absortion in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect oncholesterol responsiveness. Am. J. Physiol. 1999, 276: Gll 17-G1124.
A administração de 0,2 μηιοΐ/kg do Exemplo 3 proporcionou43% de inibição de absorção de colesterol 14C (procedimento A).
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, conforme aqui antes definido em associação com umdiluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
A composição pode estar em uma forma adequada para aadministração oral, por exemplo como um comprimido ou cápsula, para ainjeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular,intravascular ou infusão), como uma solução estéril, suspensão ou emulsão,para a administração tópica como um ungüento ou creme, ou para aadministração retal, como um supositório.
De modo geral, as composições acima podem ser preparadasde um modo convencional, usando excipientes convencionais.
O composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga domesmo, será normalmente administrado a um animal de sangue quente emuma dose única, dentro da faixa de aproximadamente 0,02-100 mg/kg, demodo preferido de 0,02-50 mg/kg, e este provê normalmente uma doseterapeuticamente eficaz. De modo preferido, uma dose diária, na faixa de 1-50mg/kg, em particular de 0,1-10 mg/kg, é empregada. Em um outro aspecto,uma dose diária, na faixa de 0,01-20 mg/kgm, é empregada. Em um outroaspecto da invenção, a dose diária de um composto da fórmula (I) é inferior aou iguala 100 mg. No entanto, a dose diária será necessariamente variada,dependendo do hospedeiro tratado, em particular da via de administração, eda severidade da doença sendo tratada. Deste modo, a dosagem ótima podeser determinada por aquele versado na técnica, que está tratando de qualquerpaciente particular.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, como aqui antesdefinido para o uso em um método para o tratamento profilático outerapêutico de um animal de sangue quente, tal que o homem.
Verificamos que os compostos definidos na presente invenção,ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, são inibidores de absorção de colesterol eficazes e,deste modo, apresentam valor no tratamento de estados de doença associadoscom condições hiperlipidêmicas.
Deste modo, de acordo com este aspecto da invenção, éprovido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, como aqui antesdefinido para o uso como um medicamento.
De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, comoaqui antes definido na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito inibitório de absorção de colesterol em um animal desangue quente, tal que o homem.De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, comoaqui antes definido na produção de um efeito inibitório de absorção decolesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.
Neste caso, quando a produção de um efeito inibitório deabsorção de colesterol ou um efeito de redução de colesterol é citado, esterefere-se, de modo apropriado, ao tratamento de condições hiperlipidêmicasem um animal de sangue quente, tal que o homem. Em adição, este refere-seao tratamento de condições dislipidêmicas e distúrbios, tais quehiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (alto LDL),hiperprebetalipoproteinemia (alto VLDL), hiperquilomicronemia,hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, ehipoalfalipoproteinemia (baixo HDL) em um animal de sangue quente, tal queo homem. Além disso, este refere-se ao tratamento de diferentes condiçõesclínicas, tais que ateroesclerose, técnicarioesclerose, arritmia, condiçõeshiper-trombóticas, disfunção vascular, disfunção endotelial, falha cardíaca,doenças cardíacas coronorarianas, doenças cardiovasculares, enfarte domiocárdio, angina pectoris, doenças vasculares periféricas, inflamação detecidos cardiovasculares, tais que o coração, válvulas, vascularização, artériase veias, aneurismas, estenose, restenose, placas vasculares, riscas graxasvasculares, leucócitos, monócitos e/ou infiltração de macrófago,espessamento íntimo, afinamento mediai, trauma infecioso e cirúrgico etrombose vascular, derrame e ataques isquêmicos transitórios em um animalde sangue quente, tal que o homem. Ele refere-se também ao tratamento deateroesclerose, doenças cardíacas coronarianas, enfarte do miocárdio, anginapectoris, doenças vasculares periféricas, derrame e ataques isquêmicostransitórios em um animal de sangue quente, tal que o homem.
A produção de um efeito inibitório de absorção de colesterolou de um efeito de redução de colesterol, também refere-se a um método paratratamento e/ou prevenção de lesões ateroescleróticas, a um método para aprevenção da ruptura de placa e a um método de promoção de regressão delesão. Além disso, ele refere-se a um método para inibir o acúmulo demonócitos -macrófagos em lesões ateroescleróticas, a um método para inibir aexpressão de metaloproteinases de matriz em lesões ateroescleróticas, a ummétodo para inibir a desestabilização de lesões ateroescleróticas, a um métodopara evitar a ruptura de placa e a um método para tratamento de anginainstável.
A produção de um efeito inibitório de absorção de colesterolou de um efeito de redução de colesterol refere-se, além disso, a um métodopara o tratamento de sitosterolemia.
Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo podemser também de valor no tratamento ou na prevenção do mal de Alzheimer(vide, por exemplo, a WO 02/096415). Portanto, em um aspecto adicional dainvenção, é provido um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, para o uso no tratamento ou na prevenção do Mal de Alzheimer.
Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga dos mesmospodem ser de valor no tratamento ou prevenção de tumores associados acolesterol. Portanto, em um aspecto adicional da invenção, é provido umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou pró-droga do mesmo, para o tratamento ouprevenção de tumores associados a colesterol.
Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal as, ou uma pró-droga do mesmos podemser também de valor no tratamento ou na prevenção da inflamação vascular(vide, por exemplo a WO 03/026644). Portanto, em um aspecto adicional dainvenção, é provido um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, para o uso no tratamento ou na prevenção da inflamação vascular.
De acordo com ainda uma outra característica deste aspecto dainvenção, é provido um método para a produção de um efeito inibitório deabsorção do colesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem, queesteja em necessidade de um tal tratamento, que compreenda administrar aoreferido animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
A atividade inibitória de absorção do colesterol aqui antesdefinida pode ser aplicada como a única terapia, ou pode envolver, em adiçãoa um composto da invenção, uma ou mais outras substâncias e/outratamentos. Um tal tratamento conjunto pode ser alcançado por meio daadministração simultânea, seqüencial, ou separada dos componentesindividuais do tratamento. De acordo com este aspecto da invenção, é providoum produto farmacêutico, que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, como aqui antes definido, e um agente hipolipidêmicoadicional para o tratamento conjunto de hiperlipidemia.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com inibidores debiossíntese de colesterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos,solvatos de tais sais ou pró-drogas do mesmo. Inibidores de biossíntese decolesterol adequados incluem inibidores de HMG Co-A redutase, inibidoresde síntese de esqualeno e inibidores de esqualeno epoxidase. Inibidores desíntese de esqualeno adequados são, por exemplo, estatina 1, TAK 475 ecompostos descritos na WO 200 501 122 84. Um inibidor de esqualenoepoxidase adequado é NB-598.
Neste aspecto da invenção, o composto da fórmula (I), ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com um inibidor deHMG-Co-A redutase, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatosde tais sais ou pró-drogas do mesmo. Inibidores de HMG Co-A redutaseadequados, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais saisou pró-drogas dos mesmos são estatinas bem conhecidas na técnica. Estatinasparticulares são fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina,atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina, erosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga do mesmo. Uma outra estatina particular épitavastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga do mesmo. Uma estatina particular é atorvastatina,ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo. Uma estatina mais particular é o sal de cálcio deatorvastatina. Uma outra estatina particular é rosuvastatina, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, um solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo. Uma estatina particular preferível é o sal de cálcio derosuvastatina.
Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo e um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogados mesmos.
Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução do colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tal tratamento, que compreende administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo em administração simultânea, seqüencial, ou separada, com umaquantidade eficaz de um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogados mesmos.
De acordo com ainda um outro aspecto da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitável.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, e um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogados mesmos.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende :
a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, em umaprimeira forma de dosagem unitária;
b) um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo; em uma segunda forma de dosagem; ec) um dispositivo de recipiente para conter as referidasprimeira e segunda formas de dosagem.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um kit, que compreende :
a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, juntocom um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, em uma primeiraforma de dosagem unitária;
b) um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, em uma segunda forma de dosagem unitária; e
c) dispositivos de recipiente, contendo as referidas primeira esegunda formas de dosagem unitárias.
De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, e uminibidor de HMG Co-A redutase, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, na manufatura deum medicamento para o uso na prdução de um efeito de redução de colesterol.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, opcionalmente junto com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável, com a admnistração simultânea, seqüencial ouseparada de uma quantidade eficaz de um inibidor de HMG Co-A redutase,um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, opcionalmente junto com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente, tal que o homem,que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um carreador ou diluentefarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, seqüencial, ouseparada de um inibidor de metaloproteinase de matriz.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com um inibidordo ácido de bile ileal (IBAT) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo. Compostos adequados,que possuem atividade inibitória de IBAT para o uso em combinação com oscompostos da presente invenção foram descritos, vide, por exemplo, oscompostos descritos nas WO 93/160 55, WO 94/18183, WO 84/18184, WO94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO98/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, W0/0035889, WO/01/34570, WO00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO00/47568, WO 00/612568, WO 01/66533, WO 01/68096, WO 01/68637, WO02/08211, WO 02/50051, WO 03/018024, WO 03/04127, WO 03/04992, WO03/061604, WO 04/020421, WO 04/076430, DE 19825804, WO 03/040127,WO 03/043992, WO 03/061604, WO 04/020421, WO 04/076430, DE19825804, JP 10072371, US 50700103, EP 231 315, EP 417 725, EP 489423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 59, EP 624 595, EP 864582, EP 869 121 e EP 1 070 703, WO 03/00020710, WO 03/022825, WO03/022830, WO 03/022286, WO 03/091232, WO 03/1006482, e EP 597 107e os conteúdos destes pedidos de patente são incorporados a este a títuloreferencial. Em particular, os exemplos citados destes pedidos de patente sãoincorporados a este, a título referencial. De modo mais particular, areivindicação 1 destes pedidos de patente é incorporada a este, a títuloreferencial.
Outras classes adequadas de inibidores de IBAT para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção são as benzotiepinas,1,2-benzotiazepinas, 1,4-benzotiazepinas e 1,5-benzotiazepinas. Uma outraclasse adequada de inibidores de IBAT são as 1,2,5-benzotiazepinas.
Um composto particular, que possui atividade inibitória deIBAT para o uso em combinação com os compostos da presente invenção é oácido (3R, 5R)-3 -butil-3 -etil-1,1 -dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepin-8-il-beta-D-glicopiranosidurônico (EP 864 582).
Um outro composto adicional, que possui atividade inibitóriade IBAT para o uso em combinação com os compostos da presente invençãoé S-8921 (EP 597 107) e BARI-1741.
Um outro inibidor de IBAT adequado para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção é o composto:
(WO 99/32478)Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-20 da WO 02/50051, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e os compostosdos Exemplos 1-120, que são incorporados a este, a título referencial. Asreivindicações 1-15 do WO 02/50051 são também incorporadas a este, a títuloreferencial. Um inibidor de IBAT particular, selecionado a partir da WO02/500 51 para o uso em combinação com os compostos da presenteinvenção, é selecionado a partir de qualquer um de:
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -Γ-fenil-l'[N' -(carboximetil)carbamoil]metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4, 5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-l'-fenil-l'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3„4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1 '-fenil-r-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [N' -(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N' (2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]benzil} -carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -cx-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { a- [N' -(R)-(2-hidróxi-1 -carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1.4-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-hidróxi-1 -carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1.5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R) -cc-(N'-{ (R)-1 - [ N"-(R)-(2-hidróxi-1 -carboxietil)carbamoil] -2-hidroxietil} carbamoil)benzil] carbamoilmetóxi} -2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { α- [ΝΓ"-(carboximetil)carbamoil}benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[N'-((etóxi)(metil)fosforil-metil)carbamoil]benzil}carbamoimetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7-metiltio-9- {N- [(R)-a-(N' - {2-[(hidróxi)(Metil)fosforil] etil }carbamoil) benzil]carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8(N-{(R)-a-[ N'-(2-metiltio-1 -carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil} carbamoil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetóxi} -2,3,4,5 -tetraidro-1,5 -benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(N'-(2-[(metil)(hidróxi)fosforil] etil } carbamoil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetóxi} -2,3,4,5-tetriadro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(metil)(hidróxi)fosforil] etil} carbamoil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetóxi} -2,3,4,5 -tetraidro-1,5 -benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-metiltio-8-(N-{(R)-a-[(R)-N'-(2-metilsulfinil-l-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5benzotiazepina; e
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metóxi-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi} -2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga dos mesmos.
Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom compostos da presente invenção é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-44 da WO 03/00020710, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga domesmo, e os compostos dos Exemplos 1-44 são incorporados a este, a títuloreferencial. As reivindicações 1-10 da WO 03/020710 são tambémincorporadas a este, a título referencial. Um inibidor de IBAT particular,selecionado a partir da WO 0003/020710 para o uso em combinação com oscompostos da presente invenção, é selecionado a partir de um de:
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-
pentaidroxiexil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-(S)-3 -(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-
pentaidroxiexil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(S)-l-carbamoil-2-hidroxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(hidroxicarbamoilmetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-{ N'[2-CN'-pirimidin-2-ilureido)etil]carbamoil}benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7-metiltio-8- PSF-((R) -a-{N'
[2-(N'-piridin-2-ilureído)etil]carbamoil}benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(lt-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'(2,3-diidroxipropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-
1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-{N'-[2(3,4-diidroxifenil)-2-metoxietil]carbamoil}benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-aminoetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(piridin-4-ilmetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; ou
1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [N' -(2-N,N-dimetilaminossulfamoiletil)carbamoil]benzil}-carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
Um inibidor de IBAT particular, para o uso em combinaçãocom compostos da presente invenção, é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-7 da WO 03/022825, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e os compostosdos Exemplos 1-7 são incorporados a este, a título referencial. Asreivindicações 1-8 da WO 03/022825 são também incorporadas a este, a títuloreferencial. Um inibidor de IBAT particular, selecionado a partir da WO03/022825, para o uso em combinação com os compostos da presenteinvenção, é selecionado a partir de qualquer um de:
1,1 -dioxo-3(R)-3-butil-3-etil-5-(R)-5-fenil-8-[N-(R)-a-carboxibenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,4-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3 (S)-3 -butil-3 -etil-5-(S)-5 -fenil-8- [N-((R)-ct-carboxibenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,4-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3-(R)-3-butil-3-etil-5-(R)-5-fenil-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3(S)-3-butil-3-etil-5-(S)-5-fenil-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;
3,5-trans-l,l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-bromo-8-(N-{(R)-a- [N-(carboximetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;
3,5-trans-1,1 -dioxo-3-(S)-3-etil-3-butil-4-hidróxi-5-(S)-5-fenil-7-bromo-8-(N-{(R)-a-[N-
(carboximetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;
3,5-trans-1,1 -dioxo-3-(R)-3-etil-3-butil-4-hidróxi-5-(R)-5-fenil-7-bromo-8-(N-{(R)-a-[N-
(carboximetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;
3,5-trans-1,1 -dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N-(carboximetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;
sal de amônia de 3,5-trans-l,l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;
sal de dietilamina de l,l-dioxo-3-(S)-3-etil-3-butil-5-(S)-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-P^-(carboximetil)carbamoil]benzi2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina; e
sal de dietilamina de l,l-dioxo-3-(R)-3-etil-3-butil-5-(R)-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,4-benzotiazepina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
Um inibidor de IBAT particular, para o uso em combinaçãocom compostos da presente invenção, é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-4 da WO 03/022830, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e os compostosdos Exemplos 1-4 são incorporados a este, a título referencial. Asreivindicações 1-8 da WO 03/022830 são também incorporadas a este, a títuloreferencial. Um inibidor de EBAT particular, selecionado a partir da WO03/022830, para o uso em combinação com os compostos da presenteinvenção, é selecionado a partir de qualquer um de:
1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7-(N- {(R)-a-[N-(carboximetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetiltio)-2,3,4,5-tetraidrobenzotiazepina;
sal de amônia de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7-(N- { (R)-CX- [N-(2-sulfoetil)carbamoil] -4-hidroxibenzil} carbamoilmetiltio)-2,3,4,5-tetraidrobenzotiazepina;
l,l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7-{N-[a-(carbóxi)-2-fluorobenzil]carbamoilmetiltio} -2,3,,4,5-tetraidrobenzotiazepina; e
1, l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7- {N-[ 1 -(carbóxi)-1 -(tien-2-il) metil]carbamoilmetiltio}—2,3,4,5-tetraidrobenzotiepina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal ou uma pró-droga do mesmo.
Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-39 da WO 03/022286, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e oscompostos dos Exemplos 1-39 são incorporados a este, a título referencial. Asreivindicações 1-10 da WO 03/022286 são também incorporadas a este, atítulo referencial. Um inibidor de IBAT particular, selecionado a partir da WO03/022286 para o uso em combinação com os compostos da presenteinvenção, é selecionado a partir de qualquer um de:l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-1 -carbóxi-2-metiltio-etil)carbamoil] -4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;
lJ-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carbóxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1 -carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [N-((S)-1 -carboxipropil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1 -carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(K- {(R)-a-[N-((S)~l-carbóxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a- [N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-Ct- [N-((S)-1 -carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N-((R)-l-carbóxi-2-metiltioetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metitltio-8-(N-{(R)-a-[N-{(S)-l-[N-((S)-2-hidróxi-1 -carboxietil)carbamoil]propil} carbamoiljbenzil} carbamoilmetóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[ N-((S)-l-carbóxi-2-metilpropil)carbamoil]benzil}carbamoimetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1 -carboxipropil)carbamoil] -4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5 -tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina; e
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-carbóxi-4-hidroxibenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom compostos da presente invenção é selecionado a partir de um dosExemplos 1-7 da WO 03/091232, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e os compostosdos Exemplos 1-7 são incorporados a este, a título referencial. Asreivindicações 1-10 da WO 03/091232 são incorporadas a este, a títuloreferencial. Um inibidor de IBAT particular, selecionado a partir da WO03/091232 para o uso em combinação com compostos da presente invenção éselecionado a partir de um de:
l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,6,6-pentaidroxiexil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7metiltio-8-(N-{R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentaidroxiexil)carbamoil]-4-hidroxibenzil]carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R/S) -a-{ N-[ 1 -(R)-2-(S)-1 -hidróxi-1 -(3,4-diidroxifenil)prop-2-il]carbamoil} -4-hidroxibenzil)carbamoilmetóxi-2,3,4,5-tetraidro^^
1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(N-{2-(S)-[N-(carbamoilmetil)carbamoil]pirrolidin-1 -ilcarbanilmetil} carbamoil)benzil]carbamoilmetóxi} -2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[NÍ-((R)-a- {N-[2-(3,4,5-triidroxifenil)etil]carbamoil}benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetrai1,2,5-benzotiadiazepina; e
l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-tetriadroxitetraidropiran-2-ilmetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo. Outros compostosadequados, que possuem atividade inibitória de IBAT para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção são expostos na WO03/106482.
Inibidores de IBAT, que possuem a estrutura acima para o usoem combinação com os compostos da presente invenção, são selecionados apartir de qualquer um de:
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [N' -((S)-1 -carboxipropil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N){(R)-a-[N'-((S)-l-carboxibutil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-2-metilpropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-23,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a- [N' -((S)-l-carbóxi-2-metilbutil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
ia-dioxo-33-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-3-metilbutil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-hidroxipropil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-mesiletil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N,-((S)-l-carbóxi-3-metilsulfonilpropil)carbamoil]benzil}}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-3-mesilpropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} -carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(K-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5 -tetraidro-1,5-benzotiazepina;
lJ-dioxo-33-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-metilpropil)carbamoil] -4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a[N'-((S)-1 -carbóxi-2-metilbutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-3-metilbutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}-carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-2-hidroxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a- [N' -((S)-1 -carbóxi-2-hidroxipropil)carbamoil] -4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-metilsulfiniletil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-2-mesiletil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-metoxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-metiltopropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a- [N' -((S)-l-carbóxi-3-metilsulfonilpropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-3 -mesilpropil)carbamoil] -4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N' -((S)-l-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil }carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina; ou
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina.
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
Outros inibidores de IBAT adequados para o uso emcombinação com compostos da presente invenção são aqueles expostos naWO 04/076430.
Em um aspecto particular da invenção, um inibidor de IBATou um sal farmaceuticamnete aceitável do mesmo, solvato, solvato de um talsal, ou uma pró-droga do mesmo é um inibidor de IBAT ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga domesmo.
Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução de colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tratamento tal, que compreenda administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, em administração simultânea, seqüencial ou separada, com umaquantidade eficaz de um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
De acordo ainda com um outro aspecto da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, emassociação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um kit, que compreende um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, e um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:
a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, em umaprimeira forma de dosagem unitária;
b) um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo; em umasegunda forma de dosagem unitária; e
c) dispositivo de recipiente para conter as referidas primeira esegunda formas de dosagem unitárias.
De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:
a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, juntocom um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável, em uma primeiraforma de dosagem unitária;
b) um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal as, ou uma pró-droga do mesmo, em umasegunda forma de dosagem unitária; e
c) dispositivo de recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem unitárias.
De acordo com ainda uma outra característica da invenção, éprovido o uso de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, e um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, na manufatura deum medicamento para o uso na produção de um efeito de redução decolesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável, junto com a administração simultânea,seqüencial, ou separada, de uma quantidade eficaz de um inibidor de IBAT,ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, opcionalmente em conjunto com um diluente oucarreador farmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente, tal queo homem, que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um carreador ou diluentefarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, seqüencial ouseparada de uma quantidade eficaz de um inibidor de IBAT, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente, tal que o homem,que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com um agonistaPPAR alfa e/ou gama e/ou delta, ou sais farmaceuticamente aceitáveis,solvatos, solvatos de tais sais, ou pró-drogas do mesmo. Agonistas PPAR alfae/ou gama e/ou delta adequados, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos,solvatos de tais sais, ou pró-drogas dos mesmos são bem conhecidos natécnica. Estes incluem os compostos descritos nos WO 01/12187, WO01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO01/40170, WO 01/40172, WO 02/085844, WO 02/096863, WO 03/051821,WO 03/051822, WO 03/051826, WO 04/000790, WO 04/000295, WO04/000294, PCT/GB 03/02584, PCT/GB 03/02591, PCT/GB03/02598, J.Med. Chem. 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5),623-634 (em particular os compostos descritos nos pedidos de patenterelacionados na página 634) e em J. Med. Chem., 2000, 43, 527, que sãotodos incorporados a este, a título referencial. Por exemplo, um agonistaPPAR alfa e/ou gama e/ou delta referes-se a muraglitazar (BMS 298585),rivoglitazone (CS-011), netoglitazone (MCC-555), balaglitazone (DRF -2593,NN-2344), clofibrato, feofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato,beclofibrato, etofibrato, gemcabene, pioglitazone, rosiglitazone, edaglitazone,LY-293111, MBX-2044, AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945,DRF-4832, LY-518674, naveglitazar (LY-818), LY-9929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, metaglidazen (MBX-102), T-131, SDX-101 E -3030, PLX-204, ONO-5129, KRP-101, R-483 (BM 131258), TAK-559, K-Ill (BMl 70744), netoglitazone (MCC-555; RWJ-241947;isaglitazone), FK-614 ou TAK-654.
Em particular, um agonista PPAR alfa e/ou gama e/ou deltarefere-se ao ácido (S)-2-etóxi-3-[4-(2-{4-metanossulfoniloxifenil} etóxi)fenil] propanóico (tesaglitazar) e a sais farmaceuticamnete aceitáveis domesmo.
Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo e de um agonista PPAR alfa e/ou gama, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.
Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução de colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tal tratamento, que compreende administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou ma pró-drogado mesmo em administração simultânea, seqüencial ou separada, com umaquantidade eficaz de um agonista PPAR alfa e/ou gama e/ou delta, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.
De acordo ainda com um outro aspecto da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um agonista PPAR alfa e/ou gama e/ou delta, ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, em associação com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um kit, que compreende um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo e um agonista PPAR alfa e/ou gama e/ou delta, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:
a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, emuma primeira forma de dosagem unitária;
b) um agonista PPAR alfa e/ou gama e/ou delta, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo; em uma segunda forma de dosagem unitária; e
c) dispositivos de recipiente para conter as referidas primeira esegunda formas de dosagem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:
a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, juntocom um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, em uma primeiraforma de dosagem unitária;
b) um alfa e/ou gama agonista PPAR e/ou delta, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, em uma segunda forma de dosagem unitária; e
c) dispositivos de recipiente para conter as referidas primeira esegunda formas de dosagem unitárias.
De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, e de umagonista PPAR alfa e/ou gama e/ou delta, ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, namanufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito deredução de colesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.
De acordo ainda com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, seqüencial, ouseparada de uma quantidade eficaz de um agonista PPAR alfa, e/ou gama e/oudelta, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal,ou uma pró-droga do mesmo, de modo opcional junto com um diluente oucarreador farmaceuticamente aceitável, a um animal de sangue quente, tal queo homem, que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico.
Em um outro aspecto da invenção, é provido um tratamentocombinado, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, de modo opcional juntocom um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, com aadministração simultânea, seqüencial ou separada de um agonista para oreceptor HM 74A (receptor do ácido nicotínico). Agonistas do receptor HM74A podem ser derivados do ácido nicotínico. Como aqui usado, o termo"derivado do ácido nicotínico " compreende um composto, que compreendeuma estrutura piridina-3-carboxilato ou uma estrutura pirazina 2-carboxilato.
Exemplos de derivados do ácido nicotínico incluem o ácido nicotínico,niceritrol nicofuranose NIASPAN® e acipimox.
Agonistas do receptor HM 74A podem ser derivados do ácidoantranílico, descritos na WO 200 5016867 e na W0200 5016870.
Outros agonistas do receptor nicotínico são, por exemplo, oscompostos descritos na WO 200 5011677, WO 200 403298 e WO 2004033431.
Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo e um agonista do receptor HM 74A ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução de colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tal tratamento, que compreende administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em administração simultânea, seqüencial, ou separada, com umaquantidade eficaz de um agonista do receptor HM 74A, ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.De acordo com um outro aspecto da invenção, é provida umacomposição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, e um agonista do receptor HM 74A, ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em associação com um filuetne ou carreador farmaceuticamenteaceitável.
Em um outro aspecto da invenção, é provido um tratamentocombinado, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, de modo opcional juntocom um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, com aadministração simultânea, seqüencial ou separada de um mediador detransporte de colesterol reverso, isto é, um peptídeo (peptídeos Apo A-Imiméticos) ou de um mediador de molécula pequena de transporte decolesterol reverso, por exemplo aqueles descritos na Circ.2002 ; 105: 290,Cir. 2004. 109: 3215, Curr. Opinion in Lipidology 2004, 15: 645 ou na WO200 4094471.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvatode um tal sal, pode ser administrado em associação com um composto anti-obesidade, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de taissais ou pró-drogas dos mesmos, por exemplo um inibidor de lipasepancreática, por exemplo orlistat (EO 129. 748) ou uma substânciacontroladora do apetite (saciedade), por exemplo sibutramina (GB 2. 184. 122e US 4.929. 629), um antagonista canabinóide 1 (CBl) ou agonista inverso,ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-drogas dos mesmos, por exemplo rimonabante (EP 65354) e descritos na WO01/70700 ou um antagonista de hormônio de concentração de melamina(MCH), ou sais farmaceuticamene aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais oupró-drogas dos mesmos, por exemplo como descrito na WO 04/004726.
De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e umderivado de ácido nicotínico, ou de um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, na manufatura deum medicamento para o uso na produção de um efeito de redução decolesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com um agente deseqüestro da bile, ou com um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou pró-droga do mesmo. Agentes de seqüestro do ácidoda bile incluem colestirilamina, colestipol e hidrocloreto de cosevelam.
Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou de uma pró-droga do mesmo e um agente de seqüestro da bile ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.
Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução de colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tal tratamento, que compreende administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em administração simultânea, seqüencial ou separada, com umaquantidade eficaz de um agente de seqüestro do ácido da bile, ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou de uma pró-droga do mesmo.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um agente de seqüestro do ácido da bile, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e de umagente de seqüestro da bile, ou de um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou de uma pró-droga do mesmo, na manufaturade um medicamento para o uso na produção de um efeito de redução decolesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvatode um tal sal, pode ser administrado em associação com um inibidor deproteína de transferência de éster colesterílico (CETP), ou saisfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-drogas domesmo, por exemplo, JTT-705, torcetrapib (CP-529414), Bay 194789, eaqueles referidos e descritos no WO 05033082 ou no WO 00/38725, página 7,linha 22-página 10, linha 17, que são incorporados a este, a título referencial.
Em outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvato deum tal sal, podem ser administrados em associação com um inibidor de acilcoenzima: colesterol O-aciltransferase (ACAT), ou com saisfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais, ou pró-drogasdos mesmos, por exemplo pactimibe (CS-505), eflucimibe (F-12511) e SMP-797, avasimibe ou K604.
Em ainda um outro aspecto da invenção, o composto dafórmula I, em associação com moduladores, por exemplo GW-4064 e INT-747 de receptores nucleares, tais que farnesóide ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou um solvato do mesmo, ou um solvato de um tal sal, podem seradministrados no receptor X (FXR) ou em um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvatode um tal sal, pode ser administrado em associação com um composto defitosterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais saisou pró-drogas dos mesmos, por exemplo estanóis. Um exemplo de análogosde fitosterol é FM-VP 4.
Em outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvato deum tal sal, pode ser administrado em associação com outras terapias para otratamento de síndrome metabólica ou diabetes tipo 2 e suas complicaçõesassociadas, estes incluem drogas biguanida, por exemplo metformina,fenformina e buformina, insulina (análogos de insulina sintéticos, amilina) eanti-hiperglicêmicos orais (estes são divididos em reguladores de glicoseprandial e inibidores de alfa-glicosidase). Um exemplo de um inibidor de alfa-glicosidase é acarbose ou voglibose ou miglitol. Um exemplo de umregulador da glicose prandial é repaglinida ou nateglinida.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvatode um tal sal, pode ser administrado em associação com uma sulfonil uréia,por exemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), glicazida, glipizida,gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, acetoexamida, glicopiramida,carbutamida, glibonurida, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, gliexamida,glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida, e tolazamida. De modopreferido, a sulfonil uréia é glimepirida ou glibenclamida (gliburida). Demodo mais preferido, a sulfonil uréia é glimepirida. Portanto, a presenteinvenção inclui a administração de um composto da presente invenção emconjunção com uma, duas ou mais terapias existentes, descritas nesteparágrafo. As doses de outras terapias existentes para o tratamento de diabetesdo tipo 2 e de suas complicações associadas serão aquelas conhecidas natécnica e aprovadas para o uso através de corpos reguladores, por exemplo oFDA, e podem ser encontradas no Orange Book, publicado pelo FDA. Demodo alternativo, doses menores podem ser usadas como um resultado dosbenefícios derivados a partir da combinação.
De acordo com um outro aspecto adicional da presenteinvenção, é provido um tratamento combinado, que compreende aadministração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), oude um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, de modo opcional junto com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea,seqüencial ouseparada de um ou mais dos agentes que se seguem, selecionados a partir doGrupo X:
> um composto anti-hipertensivo (por exemplo, altiazida,benztiazida, captopril, carvediol, clorotiazida sódica, hidrocloreto declonidina, ciclotiazida, hidrocloreto de delapril, hidrocloreto de dilevazol,mesilato de doxazosina, fosinopril sódico, hidrocloreto de guanfacine,metidopa, succinato de metoprolol, hidrocloreto de moexiprila, maleato demonatepila, hidrocloreto de pelanserina, hidrocloreto de fenoxibenzamina,hidrocloreto de prazosina, primidolol, hidrocloreto de quinaprila, quinaprilato,ramiprila, hidrocloreto de terazosina, candesartano, candesartano cilexetil,termisartano, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, e hidrocloretode bevantolol);
> um inibidor de enzima de conversão de angioensina (porexemplo, alacepril, alatriopril, altiopril cálcico, ancovenina, benazeprila,hidrocloreto de benazeprila, benazeprilato, benzoilcaptopril, captopril,captopril-cisteína, captopril-glutationa, ceranapril, ceranopril, ceronapril,cilazapril, cilazaprilato, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilato,enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico,fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilato, ácido fosinoprílico, glicopril,hermofina-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilatol libenzapril,lisinopril, liciumin A, liciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilatomoveltipril, muraceína A, muraceína B, muraceína C, pentopril, perindopril,perindoprilato, pivalopril, pivopril, quinapril, hidrocloreto de quinaprila,quinaprilato, ramipril, ramiprilato, espirapril, hidrocloreto de espirapila,espiraprilato, espiroprila, hidrocloreto de espiroprila, temocaprila,hidrocloreto de temocaprila, teprotída, tradolaprila, trandolaprilato, utibaprila,zabicipril, zabiciprilato, zofenopril e zofenoprilato);
> um antagonista de receptor de angotensina II (por exemplo,candesartano, candesartano cilexetil, losartano, vasartano, irbesartano,tasosartano, telmisartano e eprosartano);
> um bloqueador andrenérgico (por exemplo, tosilato debretílio, mesilato de diidroergotamina, mesilato de entolamina, tartarato desolipertina, hidrocloreto de zolertina, carvedilol ou hidrocloreto de labelatol);um bloqueador alfa adrenérgico (por exemplo, hidrocloreto de fenspirida,hidrocloreto de labelatol, proroxano e hidrocloreto de alfuzosina); umbloqueador beta adrenérgico (por exemplo, acebutolol, hidroclroeto deacebutolol, hidrocloreto de alprenolol, atenolol, hidrocloreto de bunolol,hidrocloreto de carteolol, hidrocloreto de celipropol, hidrocloreto decetamolol, hidrocloreto de cicloprolol, hidrocloreto de dexpropranolol,hidrocloreto de diacetolol, hidrocloreto de dilevalol, hidrocloreto de esmolol,hidroclorto de exaprolol, sulfato de flestolol, hidrocloreto de labetalol,hidrocloreto de levobetaxolol, hidrocloreto de levobunolol, hidrocloreto demetalol, metopropol, tartarato de metopropol, nadolol, sulfato de pamatolol,sulfato de penbutolol, practolol, hidrocloreto de propanolol, hidrocloreto desotalol, timolol, maleato de timolol, hidrocloreto de tiprenolol, tolamolol,bisoprolol, fumarato de bisoprolol e nebivolol) ou um alfa/beta bloqueadorandrenérigo misto;
> um estimulante andrenérgico (por exemplo um produtocombinado de clorotiazida e metildopa, hidrocloreto de clonidina, clonidina, oproduto combinado de clortalidona e hidrocloreto de clonidina e hidrocloretode guanfacina):
> bloqueador de canal, por exemplo um bloqueador de canalde cálcio (por exemplo, maleato de cletiazem, besilato de amlopidina,israpidina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, hidrocloreto deteludipina, hidrocloreto de diltiazem, belfosdil, hidrocloreto de verapamila oufostedil);
> um diurético (por exemplo, o produto combinado dehidroclotiazida e de espironolactona e o produto combinado dehidroclorotiazida e triamterene);
> agentes antianginais (por exemplo, besilato de amlopidina,maleato de amlopidina, hidrocloreto de betaxolol, hidrocloreto de bevantolol,hidrocloreto de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazt, succinato demetopropol, molsidomina, maleato de monatepila, primidolol, hidrocloreto deranolazina, tosifeno ou hidrocloreto de verapamila);
> vasodilatadores, por exemplo vasodilatadores coronários(por exemplo, fostedila, hidrocloreto de azaclorzina, hidrocloreto decromonar, clonitrato, hidrocloreto de diltiazem, dipiridamol, droprenilamina,tetranitrato de eritritila, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isodorbida,lidoflazina, hidrocloreto de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil,nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, hidrocloreto de oxprenolol, pentrinitrol,maleato de perexilina, prenilamina, nitrato de propatila, hidrocloreto deterodilina, tolamolol e verapamil);
> anticoagulantes (selecionados a partir de argatrobano,bivalirudina, dalteparina sódica, desirudina, dicumarol, Iiapolato sódico,mesilato de nafamostat, fenprocumona, tinzaparina sódica, e varfarinasódica);
> agentes antitrombóticos (por exemplo, hidrocloreto deanagrelida, bivalirudina, cilostazol,dalteparina sódica, danaparóide sódico,hidrocloreto de dazoxibeno, sulfato de efegatrano, enoxaparina sódica,fluretofeno, ifetrobano, ifetrobano sódico, lamifibano, hidrocloreto delotrafibano, napsagatrano, acetato de orbofibano, acetato de roxifibano,sibrafibano, tinzaparina sódica, trifenagrel, abciximab e zolimomab aritox);
> antagonistas de receptor de fibrinogênio (por exemplo,acetato de roxifibano, fradafibano, orbofibano, hidrocloreto de lotrafibano,tirofibano, xemilofibano, anticorpo monoclonal 7E3 e sibrafibano);
> inibidores de plaqueta (por exemplo, cilostezol, bissufato declopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico, hidrocloreto de ticlopidina,aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometamicina, droxicam,diclofenaco, sulfinpirazona e piroxicam, dipiridamol);
> inibidores de agregação de plaqueta (por exemplo,acadesina, beraprost, beraprost sódico, ciprostene cálcico, itezigrel, lifarizina,hidrocloreto de lotrafibano, acetato de orbofibano, oxagrelato, fradafibano,orbofibano, triofibano e xemilofibano);
> agentes hemorreológicos (por exemplo pentoxifilina);
> inibidores de coagulação associados a lipoproteína;
> inibidores de Fator VII a;
> inibidores de Fator Xa;
> heparinas de baixo peso molecular (por exemplo,enoxaparina, nardroparina, dalteparina, cetroparina, parnaparina, reviparina etinzaparina);
> agonistas do receptor X do fígado (LXR), por exemplo GW-3965 e aqueles descritos nos WO 00224632, WO 00103705, WO 02090375 eWO 00054759 (reivindicação 1 e exemplos citadois destes quatro pedidos sãoincorporados a este, a título referencial);
> inibidores de proteína de transferência de triglicerídeomicrossômico, por exemplo implitapida, CP-346086, JTT-130, BMS-201038,R-103757 e aqueles descritos nos WO 05/021486, WO 003004020, WO03002533, WO 00002083658 e WO 00242291 (reivindicação 1 e osexemplos citados destes quatro pedidos são incorporados a este, a títuloreferencial);
> indutor de expressão de ApoA 1, por exemplo aquelesdescritos na WO 2005032559 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, opcionalmente junto comum diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, a um animal de sanguequente, tal que o homem, que esteja em necessidade de um tal tratamentoterapêutico.
Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, e um composto a partir do Grupo X, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para produzir um efeito de redução de colesterol em umanimal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade de umtal tratamento, que compreenda administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em administração simultânea, seqüencial ou separada com umaquantidade eficaz de um composto do Grupo X, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, e um composto do grupo X, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em associação com um carreador ou diluente farmaceuticamenteaceitável.
De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, e umcomposto do Grupo X, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, na manufatura de ummedicamento para o uso na produção de um efeito de redução de colesterolem um animal de sangue quente, tal que o homem.
Em adição a seu uso em medicina terapêutica, os compostos dafórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um talsal, ou uma pró-droga do mesmo, são também úteis como ferramentasfarmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste invitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores de absorção decolesterol em animais de laboratório, tais que gatos, cachorros, coelhos,macacos, ratos e camundongos, como parte da busca quanto a novos agentesterapêuticos.
Nas outras características de composições farmacêuticasacima, processo, método, uso e manufatura do medicamento, aplicam-setambém as modalidades alternativas e preferidas dos compostos da invenção.
ExemplosA invenção será agora ilustrada nos Exemplos não limitativosque se seguem, nos quais técnicas convencionais, conhecidas daquele versadona técnica da química e técnicas análogas àquelas descritas nestes Exemplospodem ser usados, quando apropriado, e nos quais, a não ser que mencionadode outro modo:
(i) as evaporações foram executadas através de evaporaçãorotativa, in vácuo, e os procedimentos de elaboração foram executados após aremoção dos sólidos residuais, tais que agentes de secagem, através defiltração;
(ii) todas as reações foram executadas sob uma atmosferainerte, em temperatura ambiente, de modo típico na faixa e 18-25°C, comsolventes da classe de HPLC sob condições anidras, a não ser quemencionado de outro modo;
(iii) cromatografia de coluna (através de procedimento decintilação) foi executada em sílica gel de 40-63 μηι (Merck);
(iv) os rendimentos são fornecidos apenas a título ilustrativo enão são necessariamente o máximo obtenível;
(v) as estruturas dos produtos finais da fórmula (I) foramconfirmadas, de modo geral, através de ressonância magnética nuclear(RMN)(geralmente próton) e técnicas espectrais de massa; os valores dedesvio químico de ressonância magnética foram medidos em CDCl3 (a nãoser que mencionado de outro modo) em escala delta (ppm abaixo de tetrametilsilano); os dados de próton são cotados, a não ser que mencionado de outromodo; os espectros foram registrados em um espectrômetro Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz, ouVarian Inova-500 MHz, e a não ser que mencionado de outro modo, os dadosestavam registrados em 400 MHz; as multiplicidades de pico são apresentadascomo se segue:
s, singleto; d, dubleto; dd, duplo dubleto; t, tripleto; tt, triplotripleto; q, quarteto; tq triplo quarteto; m, multipleto; br, amplo; Abq, ABquarteto; Abd, AB dubleto, Abdd, AB dubleto de dubletos; dABq, dubleto dequartetos AB;
Os espectros de massa foram registrados nos instrumentos quese seguem : espectrômetros de massa LCT5 QTOF, ZQ, todos de Waters.LC-MS:
A separação foi executada usando Módulos da Série Agilent1100 ou uma bomba Waters 1525 em um Synergi MAX-RP (Phenomenex)C12 3 χ 50 mm, 4 μπι, com eluição gradiente.
As amostras foram injetadas usando um Waters 2700 SampleManager.
Fases Móveis:
Gradientes genéricos foram aplicados em de 5% a 95% deacetonitrila.
Tampões contendo acetato de amônio 10 mM ou formiato deamônio 5 mM/ácido fórmico 5 mM foram usados.
Os espectros de massa foram registrados com um Waters ZQ2000 ou Waters ZMD, equipado com uma interface de eletropulverização,deslocamento positivo e modo de ionização negativo. Os espectros UV foramcoletados através de um Agilent 1100 PDA ou Waters 2996 DAD e um sinalde dispersão luminosa evaporativa (ELS) através de um Sedere Sedex 55 ou 75.
A coleta e a avaliação dos dados foram executadas usando umsoftware MassLynx.
Dados de massa acurados foram determinados usando ou umLCT ou QTOF MS (Waters) com leucina encefalina (m/z 556. 2771) como amassa de retenção. A não ser que mencionado de outro modo, o íon em massacotado é (MH+).
A não ser que detalhes adicionais sejam especificados notexto, a cromatografia líquida de alto desempenho analítica (HPLC) foiexecutada em Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7μιη9 Akzo Nobel);MeCN e acetato de amônio 10 mM em água desionizada como fases móveis,com composição adequada;
(vii) os intermediários foram geralmente inteiramentecaracterizados e a pureza foi avaliada através de cromatografia de camadadelgada (TLC), HPLC, infravermelho (IV), análise de MS ou RMN ;
(viii) em que as soluções foram secadas com sulfato de sódiocomo o agente de secagem; e
(ix) as abreviações que se seguem podem ser usadas comoantes ou a seguir:
DCM diclorometano;
DMF N,N-dimetilformamida;
TBTU tetrafluoroborato de o-Benzotriazol-l-il-N,N, N', N'-
tetrametil urônio;
EtOAc acetato de etila;
MeCN acetonitrila;
TFA ácido trifluoroacético;
DMAP 4-(dimetilamino) piridina;
BSA N,O-Bis (trimetilsilil)acetamida; e
TBAF fluoreto de tetrabutilamônio;
NMM N-metil morfolina;
TEA trietilamina;
DBN 1,5-diazabiciclo-[4,3,0]-non-5-eno.
Exemplo 1
N-({4-[(2R, 3 R)-3-{[2-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-fluorofeniI)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acetil)glicil-3-ciclo-hexiI-D-alanina
A uma solução agitada do ácido {4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]tio}-1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acético (0,020 g, 0, 038 mmol) em DMF (1 ml)foi adicionada N-metilmorfolina (0,010 g, 0,099 mmol), seguida pelaadição de 3,4-diclorofenil (0,008 g, 0,051 mmol) e TBTU (0,012 g, 0,038mmol). Após 2 horas, o intermediário (3,4-diclorofenil (3,4-diclorofenil{4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]tio }-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetato) foiformado. Glicil-3-ciclo-hexil-D-alanilglicina (0,013 g, 0,046 mmol) ecloreto de lítio (0,024 g, 0,57 mmol) foram adicionados e a mistura foideixada em agitação, em temepratura ambiente, durante 1 hora. Metanol(1 ml) foi adicionado, seguido pela adição de NaBH4 (0,022 g, 0, 573mmol). A conversão completa para o álcool correspondente foi obtidadentro de 5 minutos. A mistura foi purificada através de HPLCpreparativo, usando um eluente de 10-50% de CH3CN em tampão deNH4OAc 0, 1 Μ. A secagem por congelamento das frações puras forneceuo composto desejado. RMN 1H [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0,73-1,65 (m, 13H), 2,78-2,86 (m, 2H), 3,50-3,54 (m, 2H), 3,73-3,77 (m, 2H), 4,13-4,18(m, 4H), 4,22-4,25 (m, 1H), 4,25-4,33 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,52-4, 59(m, 1H), 4, 99-5, 03 (m, 1H), 6,70-7,35 (m, 11H), 7,84-7,94 (m, 1H),8,04-8,08 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H).
Os compostos que se seguem poderiam ser preparados atravésdo procedimento do Exemplo 1, mas em que diferentes grupos de proteçãopodem ser usados. RI, R6, R8 e R9 são hidrogênio nos Exemplos que seseguem. R4 é flúor nos exemplos que se seguem.
<formula>formula see original document page 71</formula><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>
Preparação de materiais de partida para os exemplos acima
Ácido {4-[ (2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil] tio)-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi Jacético
A uma solução de (4-{(2R,3R)-l-(4-fluorofenil)-3-[(3-nitropiridin-2-il)ditio] -4-oxoazetidin-2-il} fenóxi) acetato de terc-butila(0,100 g, 0,179 mmol) em acetona (2 ml) e água (0,5 ml) foi adicionadatrifenilfosfina (0,047 g, 0, 179 mmol). Após 30 minutos, a mistura foiconcentrada. Ao resíduo foi adicionado diclorometano (3 ml) seguido pelaadição de trietilamina (0,073 g, 0, 717 mmol) e 2-bromo -l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)etanona. A mistura foi concentrrada e ao resíduo foiadicionado ácido fórmico (2 g) e ácido trifluoroacético (0, 2 g). A mistura foideixada em agitação à temepratura ambiente durante 3 horas. O produto brutoobtido foi purificado através de HPLC preparativo usando um eluente de 10-50% de CH3CN em tampão de NH4OAc 0, 1 Μ. A secagem por congelamentodas frações puras forneceu o composto desejado. RMN 1H [(CD3)2SO), 400MHz] δ 4, 21-4,32 (m, 9H), 5, 09 (d, 1H), 6,78-7,44 (m, 11 H).
(4-{(E) -[ (4-fluorofenil)imino Jmetil } fenóxi) acetato de terc-butila
(4-formilfenóxi) acetato de terc-butila (93,7 g, 0,40 mol) foidissolvido em tolueno seco (200 ml), foram adicionados 4-fluoroanilina (38,1ml, 0,40 mol) e ácido p-tolueno sulfônico (cat, 1 g). A mistura foi refluída emum aparelho Dean-Stark durante 2 horas, resinada em um banho de gelo e umprecipitado foi formado. O precipitado foi filtrado, lavado com heptano frio esecado para fornecer o composto do título. RMN 1H (CDC13, 200 MHz) :δ1,6 (s, 9H), 4, 8 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,9 (d, 2H), 8,4 (s, 1H).(4S)-3-{[(4-Metoxibenzil)tio ]acetil}-4-fenil-l,3-oxazolidin-2-ona
Ácido [(4-metoxibenzil)tio] acético (1,3 g, 6,1 mmol) foidissolvido em CH2Cl2 (40 ml) e levado a O0C. N,N-Diciclo-hexilcarbodiimida(DCC, 6,1 g, 6,1 mmol) e 4-(dimetilamino) piridina (DMAP, 1, 6 g, 12, 9mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 30 minutos. (S)-(+)Fenil-2-oxazolidinona (1,0 g, 6,1 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada,em temperatura ambiente, durante 24 horas. A mistura foi filtrada,concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia porcintilação (Hex : EtOAc a 8:2 e então a 1:1). Isto forneceu o composto dotítulo como um sólido branco.
RMN 1H (CDCl3, 200 MHz) : δ 3,46-3,59 (m, 3H), 3,74-3,76(m, 4H), 4,23-4,28 (m, 1H), 4,68 (t, J = 8, 8 Hz, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 6,78(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7, 32-7,40 (m, 5 H).
(4-{(lR)-l-[(4-fluorofenil) amino]-2-[(4-metoxibenzil) tio]-3-oxo-3-[(4S)-2-oxo-4-fenil-l,3-oxazolidin-3-il]propil}fenóxi) acetato de terc-butila.
TiCl4 (1M em CH2Cl2, 12, 6 ml, 12,6 mmol) foi adicionado auma solução de ortotitanato de tetraisopropila (1,24 ml, 4, 2 mmol) emCH2Cl2 (80 ml) mantido a 0°C, sob atmosfera inerte. A mistura foi agitadadurante 15 minutos, então (4S)-3-{[(4-metoxibenzil) tio] acetil}-4-fenil-l,3-oxazolidin-2-ona (6,0 g, 16,8 mmol) em CH2Cl2 seco (60 ml) foi adicionadodurante 30 minutos e a mistura foi então agitada durante dez minutos. Então(4-{(E)-[(4-fluorofenil) imino]metil} fenóxi acetato de terc-butila (11, 1 g,33,6 mmol) e CH2Cl2 seco (60 ml) foi adicionado, em gotas, durante 30minutos e a mistura foi levada a-40°C e agitada durante 20 minutos. Etildiisopropil amina (5,8 ml, 33,6 mmol) em 20 ml de CH2Cl2 (60 ml) foiadicionado, em gotas, durante 20 minutos, e a mistura foi agitada a-40°Cdurante 90 minutos. A mistura foi então levada a -78°C, isopropanol foiadicionado (50 ml) e lentamente levado à temperatura ambiente, durante duashoras. H2O (100 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada, durante 20minutos, em temperatura ambiente, e então extraída, duas vezes, com éterdietílico. A camada orgânica combinada foi lavada com água, secada(MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvidoem metanol e um precipitado foi formado. Filtração e secagem do compostodo título.
RMN 1 H (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,5 (s, 9H), 3,65 (s, 1H), 3,8(s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,4-4, 6 (m, 4H), 5,0-5, 2 (m, 2H), 5,4 (m, 1H), 6,4-6, 6(m, 2H), 6,7-7,4 (m, 15H).
(4-{(2R,3R)-l-(4-fluorofenil)-3-[(4-metoxibenzil) tio]-4-oxoazetidin-2-il}fenóxi) acetato de terc-butila
(4- { (1R)-1 - [(4-fluorofenil) amino]-2-[(4-metoxibenzil) tio]-3-oxo-3-[(4S)-2-oxo-4-fenil-l,3-oxazolidin-3-il] propil} fenóxi) acetato de terc-butila (9,3 g, 13,5 mmol) foi dissolvido em tolueno seco (500 ml) e aquecidoa 90°C, sob atmosfera inerte. Ν,Ο-Bis (trimetilsilil) acetamida (BSA, 8,9 ml,40, 6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90°C durante uma hora.
A mistura foi então levada a 45°C e fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF, 1 g)foi adicionado. A mistura foi agitada a 45°C durante 24 horas. Após oresfriamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificadaatravés de cromatografia de cintilação (Hex : EtOAc a 6:1 e então a 5:1 eentão a 4: 1). Isto forneceu o composto do título.
RMN 1 H (CDCl3, 200 MHz) : δ 1,5 (s, 9H), 3,7 (s, 3H), 3, 9(m, 3H), 4,5 (m, 3H), 6,7 (d, 2H), 6, 8-7,0 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 6H).(4-{(2R,3R)-l-(4-fluorofenil)-3-[(3-nitropiridin-2-il) ditio-4-oxoazetidin-2-il)fenóxi)acetato de terc-butila
(4-{(2R,3R)-l-(4-fluorofenil)-3-[(4-metoxibenzil) tio]-4-oxoazetidin-2-il}fenóxi) acetato de terc-butila (2,54 g, 4,86 mmol) foi dissolvidoem CH2Cl2 (60 ml) e levado a 0°C sob atmosfera inerte. Cloreto de 3-nitro-2-piridinassulfenila (1,11 g, 5,82 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada,durante duas horas, a O0C, e durante uma hora em temperatura ambiente. Aconcentração sob pressão reduzida e a purificação através de cromatografia decintilação (Hex : EtOAc a 2:1) forneceu o composto do título.
RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 1, 6 (s, 9H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (s,2H), 5,2 (d, 1H), 6,8-7,0 (m, 4H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 8,5 (d, 1H),8,9 (d, 1H).
N-(terc-butoxicarbonil) glicil-3-cilcoexil-D-alaninato de metila
N-(terc-butoxicarboil) glicina (45 g, 0,2657 mol) e N-metilmorfolina (78 g, 0,77 mol) foram dissolvidos em cloreto de metileno(400 ml). TBTU (90,7 g, 0,282 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada,durante 30 minutos, em temperatura ambiente. Hidrocloreto de 3-ciclo-hexil-D-alaninato de metila (57 g, 0,257 mol) foi adicionado e a mistura da reaçãofoi agitada, durante 1 hora, em temepratura ambiente. A mistura da reação foiextraída com água (400 ml). A fase orgânica foi separada, filtrada eevaporada. N-Heptano (300 ml) foi adicionado ao resíduo. O produto foicristalizado e a mistura foi deixada durante a noite em temperatura ambiente.O precipitado foi filtrado e lavado com n-heptano.
RMN 1H, 300 MHz, CDC13): 0,8 -1,8 (m, 22H), 3,72 (s, 3H),3,75-3, 89 (m, 1Η), 5,18 (bs, 1 Η), 6, 51 (d, 1 Η).N-(terc-butoxicarbonil) glicil-3-ciclo-hexil-D-alanina
N-(terc-butoxicarbonil) glicil-3-ciclo-hexil-D-alaninato demetila (1,5 g, 4,39 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml). Hidróxido desódio (0,23 g, 5,75 mmol), dissolvido em água (1 ml), foi adicionado. Amistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. Acido acético(0,2 ml, 3,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi evaporada sob pressãoreduzida. O resíduo foi extraído com cloreto de metileno/água. A fase aquosafoi acidificada através da adição do ácido metanossulfônico (0, 65 g, 6, 8mmol). A camada orgânica foi separada e evaporada. O resíduo sólido foilavado com éster. RMN 1H, 300 MHz, DMSO): 0,7-1,8 (m, 22H), 3,50 (d,2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 7, 73 (d, 1H).
Glicil-3-ciclo-hexil-D-alanilglicina
N-(terc-butoxicarbonil) glicil-3-ciclo-hexil-D-alanina (1,1 g, 3,35mmol), N-metilmorfolina (0, 85 g, 8,4 mmol) e glicinato de terc-butila (0,53 g,4,04 mmol) foram dissolvidos em cloreto de metileno (15 ml). TBTU (1,3 g, 4,04mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperaturaambiente. A mistura da reação foi extraída com água. A camada orgânica foiseparada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácidofórmico (10 ml) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
O ácido fórmico foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emágua (8 ml) e a solução foi neutralizada (pH 6-7) através da adição de amôniaconcentrada. A mistura total foi secada por congelamento e o produto bruto foiadicionado à cetona (10 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas em temperaturaambiente. O produto foi filtrado e lavado com acetona. RMN, 300 MHz,CD3COOD): 0,8-1,8 (m, 13 H), 3,9-4,1 (m, 4H), 4,70 (m, 1H).
Será apreciado por aqueles versados na técnica, que osexemplos podem ser modificados dentro dos domínios da invenção, devido aisto a invenção não estando limitada a modalidades particulares.

Claims (18)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato deser da fórmula (I): <formula>formula see original document page 78</formula> em que:R1 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3.6 ou arila;R2, R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila Ci_6ramificado ou não-ramificado, cicloalquila C3_6 ou arila; em que alquila Ci_6pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi, amino,guanidino, ciano, carbamoíla, carbóxi, alcóxi Ci.6, arilalcóxi Ci_6, (alquila Cl-C4)3Si, N-(alquil Cn6) amino, N,N-(alquil C^amino, alquil C^6S(O)a,cicloalquila C3.6, arila ou arilalquila C^6 S (O)a, em que a é 0-2; e em quequalquer grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou doissubstituintes selecionados a partir de halo, hidróxi, alquila Ci_6, alcóxi C^6 ouciano;R4 é hidrogênio, alquila Ci_6 halo ou alcóxi Ci_ô;R6 e R9 são hidrogênio, alquila Ci_6 ou arilalquila Ci_6; eem que R5 e R2 podem formar um anel com 2-7 átomos decarbono e em que R6 e R2 podem formar um anel com 3-6 átomos decarbono.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato deser da fórmula (12):<formula>formula see original document page 79</formula>em que:R1 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou arila;R2 R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila C1-6ramificado ou não-ramificado; em que alquila C1-6 pode ser opcionalmentesubstituído por um ou mais hidróxi, amino, guanidino, ciano, carbamoíla,carbóxi, alcóxi C1-6, arilalcóxi C1-6, (alquila Cl-C4)3Si, N-(alquil C1-6) amino,N,N-(alquil C1-6)2amino, alquil C1-6 S(O)a, cicloalquila C3-6, arila ou arilalquilaC1-6 S (O)a, em que a é 0-2; e em que qualquer grupo arila pode seropcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partirde halo, hidróxi, alquila C1-6, alcóxi C1-6 ou ciano;R4 é hidrogênio, alquila C1-6, halo ou alcóxi C1-6;R6eR9 são hidrogênio, alquila C1-6 ou arilalquila C1-6; eem que R5 e R2 podem formar um anel com 2-7 átomos decarbono e em que R6 e R2 podem formar um anel com 3-6 átomos de carbono.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que:X é -CH2.
4.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que :Y é carbono.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que :R1 é hidrogênio.
6. Composto e acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que :R2 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila C1-6ramificada ou não-ramificada ou cicloalquila C3-6; em que o referido alquilaC1-6 é substituído por arila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que :R4 é halo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que:R6 e R9 são hidrogênio.
9. Composto de acordo com qualquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que :R7 e R8 são hidrogênio.
10. Composto, caracterizado pelo fato de ser :N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil] tio } (4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il)] fenóxi} acetil) glicil-3 -ciclo-hexil-D-alanilglicina.
11. Método para tratamento ou prevenção de condiçõeshiperlipidêmicas, caracterizado pelo fato de compreender a administração deuma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 10 a um mamífero que esteja em necessidade do mesmo.
12. Método para tratamento ou prevenção de ateroesclerose,caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidadeeficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 10 a um mamífero que esteja em necessidade do mesmo.
13. Método para o tratamento ou prevenção de mal deAlzheimer, caracterizado pelo fato de compreender a administração de umaquantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações IalOa um mamífero, que esteja em necessidade do mesmo.
14. Método para o tratamento ou a prevenção de tumoresassociados a colesterol, caracterizado pelo fato de compreender aadministração de uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 10, a um mamífero que esteja emnecessidade do mesmo.
15. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato decompreender um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, em mistura com adjuvantes, diluentes e/ou carreadoresfarmaceuticamente aceitáveis.
16. Combinação, caracterizada pelo fato de ser de umcomposto como definido na fórmula (I) ou (12) com um alfa e/ou gamaagonista PP AR.
17. Combinação, caracterizada pelo fato de ser de umcomposto como definido na fórmula (I) ou (12) com um inibidor de HMG Co-A redutase.
18. Processo para a preparação de um composto como definidona fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de que (em queos grupos variáveis são, a não ser que especificado de outro modo, comodefinidos na fórmula (I), compreende qualquer dos estágios de :Processo 1) reagir um composto da fórmula (112): <formula>formula see original document page 81</formula>com um composto da fórmula (III): <formula>formula see original document page 82</formula> em que L é um grupo deslocável;Processo 2) reagir um ácido da fórmula (IV2) <formula>formula see original document page 82</formula> ou um derivado ativado do mesmo; com uma amina dafórmula (V): <formula>formula see original document page 82</formula> Processo 3): reagir um ácido da fórmula (VI2): <formula>formula see original document page 82</formula> ou um derivado ativado do mesmo, com uma amina dafórmula (VII):<formula>formula see original document page 83</formula>(VII)Processo 3a); reagir um ácido da fórmula (V12a):<formula>formula see original document page 83</formula>(VI2a)ou um derivado ativado do mesmo, com uma amina dafórmula (VII2a):<formula>formula see original document page 83</formula>Processo 4): reduzir um composto da fórmula (VIII2):<formula>formula see original document page 83</formula>(VIII2)Processo 5) : reagir um composto da fórmula (1X2): <formula>formula see original document page 84</formula> com um composto da fórmula (X). <formula>formula see original document page 84</formula> em que L é um grupo deslocável;Processo 6): reagir um composto da fórmula (XI2): <formula>formula see original document page 84</formula> em que L é um grupo deslocável; com um composto da fórmula (XII): <formula>formula see original document page 84</formula> Processo 7): Desesterificarum composto da fórmula (XIII2): <formula>formula see original document page 84</formula> em que o grupo C(O)OR é um grupo éster.
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