BRPI0611617A2 - composto, método de tratamento ou prevenção de uma doença, formulação farmacêutica, combinação de um composto, e, processo para preparar um composto - Google Patents

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BRPI0611617A2
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Staffan Karlsson
Peter Nordberg
Ingemar Starke
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO, METODO DE TRATAMENTO OU PREVENçãO DE UMA DOENçA, FORMULAçãO FARMACêUTICA, COMBINAçãO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO A invenção refere-se a novos derivados de 2-azetidinona da fórmula (1) e a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e a pró-drogas dos mesmos. Os compostos são inibidores de absorção de colesterol, úteis no tratamento de condições hiperlipidêmicas. A invenção refere-se também a um processo para a sua manufatura e a processos para a sua manufatura e a condições farmacêuticas contendo os mesmos.

Description

"COMPOSTO, MÉTODO DE TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DEUMA DOENÇA, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO DEUM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO"
Esta invenção refere-se a derivados 2-azetidinona, ou a saisfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais e pró-drogas dosmesmos. Estes 2-azetidinonas possuem atividade inibitória de absorção decolesterol e são, deste modo, de valor no tratamento de estados de doençaassociados com condições hiperlipidêmicas. Eles são, portanto, úteis emmétodos de tratamento de um animal de sangue quente, tal que o homem. Ainvenção refere-se também a processos para a manufatura dos referidosderivados de 2-azetidinona, a composições farmacêuticas contendo osmesmos, e a seu uso na manufatura de medicamentos para inibir a absorçãode colesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem. Um aspectoadicional desta invenção refere-se ao uso dos compostos da invenção notratamento de condições dislipidêmicas.
A doença arterial coronária ateroesclerótica é uma causaprincipal da morte e da morbidez no mundo ocidental, assim como um drenosignificativo de recursos para o cuidado da saúde. E bem conhecido que ascondições hiperlipidêmicas associadas com concentrações elevadas decolesterol total e colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) sãofatores de risco principais para a doença ateroesclerótica cardiovascular (porexemplo, "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View"Assman G., Carmena R. Cullen P. et ai.; Circulation 1999, 100, 1930 - 1938 e"Diabetes and Cardiovascular Disease; A Statement for HealthcareProfessionals form the American Heart Association" Grundy S., Benjamin I.,Burke G., et al. Circulation, 1999, 100, 1134- 46).
A concentração de colesterol no plasma depende do equilíbriointegrado das vias endógena e exógena do metabolismo do colesterol. Na viaendógena, o colesterol e sintetizado pelo fígado e tecidos extra hepáticos e éintroduzido na circulação sob a forma de lipoproteínas ou é secretado na bile.
Na via exógena, o colesterol a partir de fontes dietéticas e biliares é absorvidono intestino e é introduzido na circulação como um componente dequilomícrons. A alteração de qualquer das vias irá afetar a concentração noplasma do colesterol.
O mecanismo preciso pelo qual o colesterol é absorvido apartir do intestino não está, no entanto, claro. A hipótese original tem sido ade que o colesterol atravessa o intestino através de difusão não- específica.Mas estudos mais recentes sugerem que existem transportadores específicosenvolvidos na absorção do colesterol intestinal, (vide, por exemplo, Newmolecular targets for cholesterol -Iowering therapy, Izzat, N.N., Deshazer, M.E. and Loose- Mitchell D. S. JPET 293: 315- 320, 2000).
Uma associação clara entre a redução do colesterol total e ocolesterol (LDL) e a instância diminuída de doença coronária foi estabelecida,e várias classes de agentes farmacêuticos são usadas para controlar ocolesterol do soro. As principais opções para regular o colesterol do plasmaincluem (i) o bloqueio da síntese de colesterol por agentes, tais que inibidoresde HMG-CoA redutase, por exemplo estatinas, tais que simvastatina efluvastatina, o que também, através de regulação para cima de receptores deLDL irá promover a remoção de colesterol a partir do plasma; (ii) bloqueio dareabsorção do ácido da bile através de agentes específicos, o que resulta emexcreção do ácido da bile aumentada e na síntese de ácidos da bile a partir decolesterol, com agentes tais que aglutinantes do ácido da bile, tais que resinas,por exemplo, colestirilamina e colestipol; e (iii) através do bloqueio daabsorção intestinal do colesterol através de inibidores de absorção decolesterol seletivos. Agentes de elevação de lipoproteína de alta densidade(HDL), tais que fibratos e análogos do ácido nicotínico, foram tambémempregados.
Mesmo no caso de uma faixa diversa corrente de agentesterapêuticos, uma proporção significativa da população hipercolesterolêmcia éincapaz de alcançar os níveis de colesterol objetivados, ou interações de drogaou segurança de droga excluem o uso a longo termo requerido para que sejamalcançados os níveis objetivados. Existe ainda uma necessidade quanto aodesenvolvimento de agentes adicionais, que sejam mais eficazes e mais bemtolerados.
Compostos, que possuem uma tal atividade inibitória deabsorção de colesterol, foram descritos, vide, por exemplo, os compostosdescritos nas WO 93/ 020 48, WO 94/ 17038, WO 95/ 08532, WO 95/ 26334, WO 95 / 35277, WO 96/ 16037, WO 96/ 19450, WO 97/ 16455, WO 02/50027, WO 02/ 50060, WO 02/ 50068, WO 02/ 50090, WO 02/ 66464, WO04/ 000803, WO 04/ 000804, WO 04/000805, WO 04 / 01993, WO 04/010948, WO 04/043456, WO 04/ 043457, WO 04/ 081002, WO 05/ 000353,WO 05 / 021495, WO 05/ 021497, WO 05/033100, US 5756470, US5767115, US 20040180860, US 200 40180861 e US RE37721.
A presente invenção é baseada na descoberta de que certosderivados de 2-azetidinona inibem, de modo surpreendente, a absorção decolesterol. Tais propriedades são esperadas serem de valor no tratamento deestados de doença associados com condições hiperlipidêmicas. Os compostosda presente invenção não são expostos em qualquer dos pedidos acima e foiverificado, de modo surpreendente, que os compostos da presente invençãopossuem perfis metabólicos e toxicológicos eficazes, benéficos, que ostornam particularmente apropriados para a administração in vivo a um animalde sangue quente, tal que o homem. Em particular, certos compostos dapresente invenção apresentam um baixo grau de absorção comparados acompostos da arte anterior, ao mesmo tempo em que retêm a sua capacidadepara inibir a absorção de colesterol.
Deste modo, é provido um composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R1 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou arila;
R2, R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila C1-6ramificado ou não- ramificado, cicloalquila C3.6 ou arila; em que alquila C1-6pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi, amino,guanidino, carbamoíla, carbóxi, alcóxi C1-6, (alquila Ci-C^Si, N-(alquil C1-6amino, N,N-(alquil C^amino, alquila Ci_6S(0)a, cicloalquila C3.6 arila ouarilalquila Ci_6S(0)a, em que a é 0-2; e em que qualquer grupo arila pode seropcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partirde halo, hidróxi, ciano, alquila C1-6, alcóxi C1-6 ou ciano;
R3 é hidrogênio, alquila, halo, alcóxi C1-6 ou alquilS- C1-6;
R4 é hidrogênio, alquila C1-6, halo ou alcóxi C1-6;
R6 e R9 são hidrogênio, alquila C1-6 ou arilalquila C1-6;
em que R5 e R2 podem formar um anel com 2-7 átomos decarbono e em que R6 e R2 podem formar um anel com 3-6 átomos de carbono;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal ou uma pró-droga do mesmo.
Em um aspecto da invenção, é provido um composto dafórmula 12:<formula>formula see original document page 6</formula>
em que grupos variáveis são como acima definidos para a fórmula (I). O que éadicionalmente mencionado para a fórmula (I), irá, à parte dos processosabaixo mencionados, aplicar-se também à fórmula (12).
De acordo com um outro aspecto da invenção, R1 éhidrogênio;
R2 e R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila C1-6 ramificado ou não- ramificado; cicloalquila C3-6 ou arila; em que o referidoalquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi,amino, carbamoíla, carbóxi, alcóxi C1-6, arilalcóxi C1-6; (alquila C1-C4)3Si, Ν-(alquil C1-6) amino, N,N-(alquil C1-6amino, cicloalquila C3-6 arila; em quequalquer grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou doissubstituintes selecionados a partir de halo, hidróxi, ciano, alquila C]_6, alcóxiCi.6 ou ciano;
R3 é hidrogênio, alquila, halo ou alcóxi C1-6;
R4 é hidrogênio, alquila C1-6, halo ou alcóxi C1-6;
R6 é hidrogênio e R9 é hidrogênio, alquila C1-6 ou arilalquila C1-6;
De acordo com uma modalidade da invenção, um composto deacordo com a invenção é selecionado a partir de um dos compostos que seseguem:
N- {(2R)-2- [(N- {[4-((2R, 3R)-1 -)(4-fluorofenil)-3- {[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi}acetil}glicil) amina}-2-fenilacetil}glicina;N- {[4-((2R, 3R)-1 -(4-fluorofenil)-3- {[2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio} -4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicilglicil-N-benzilglicina;
N- {[4-((2R, 3 R)-1 -(4-fluorofenil)-3 - {[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio} -4-oxoazetidin-2-il) fenóxi]acetil} glicilglicil-N-etilglicina;
N-{[4- ((2R,3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenóxi]acetil} glicilglicil-3-metil-D-valina.hidrogênio;
N- {[4- ((2R, 3 R)-l- (4- fluorofenil)-3-{[2R ou S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicil-3-metil-D-valilglicina;
N-{[4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3- {[(2R)-2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio} -4-oxoazetidin-2-il)fenóxi] acetil} glicil-3 -metil- D-valil-D-serina;
N-{[4-(2R, 3 R)-1 -(4-fluorofenil)-3 - {[(2 R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio } -4-oxoazetidin-2-il)fenóxi] acetil} glicil-3 -cicloexil-D-alanilglicina;
N-{[4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenóxi] acetil} glicil-3-cicloexil-D-alanilglicina;
N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil }glicil-N- [(R)-carbóxi(fenil) metil]-3-cicloexil-D-alaninamida;
N- {[4-((2R, 3R)-1 -(4-fluorofenil)-3-{ [ (2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicil-3-cicloexil-D-alanil-D-valina; e
N-{[4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio} -4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil}glicil-3-cicloexil-D-alanil-D-lisina.
Neste relatório, o termo "alquila " inclui tanto grupos alquilade cadeia reta como grupos alquila de cadeia ramificada, mas referências agrupos alquila individuais, tais que "propila" são específicos apenas para aversão de cadeia reta. Por exemplo, "alquila Ci.β" e "alquila Cm'' incluempropila, isopropila e t-butila. No entanto, referências a grupos alquilaindividuais, tais que " propila" são específicas apenas para a versão de cadeiareta e referências a grupos alquila de cadeia ramificada individuais, tais que"isopropila" são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada. Umaconvenção similar aplica-se a outros radicais, por exemplo "fenilalquila CiV'incluiria benzila, 1-feniletila e 2-feniletila. O termo "halo" refere-se a flúor,cloro, bromo e iodo.
Quando substituintes opcionais são selecionados a partir de"um ou mais" grupos, deve ser entendido que esta definição inclui todos ossubstituintes, que são selecionados a partir de um dos grupos especificados,ou dos substituintes que são selecionados a partir de dois ou mais dos gruposespecificados.
O termo "arila" refere-se a um anel mono- ou bicíclicoaromático de 4 a 10 membros contendo 0 a 5 heteroátomosindependentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Exemplos de arila incluem fenila, pirrolila, furanila, imidazolila, triazolila,tetrazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, piridila, isoxazolila, oxazolila,1,2,4-oxadiazolila, isotiazolila, tiazolila, 1,2,4- triazolila, tienila, naftila,benzofuranila, benzimidazolila, benztienila, benztiazolila, benzisotiazolila,benzoxazolila, benzisoxazolila, 1,3- benzodioxolila, indolila,piridoimidazolila, pirimidoimidazolila,quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila, ftalazinila,cinolinila, e naftiridinila. De modo particular, "arila" refere-se a fenila, tienila,piridila, imidazolila ou indolila. O termo "arila" inclui tanto anéis aromáticossubstituídos como não- substituídos.
Exemplos de "alcóxi CW' incluem metóxi, etóxi e propóxi.
Exemplos de "alquila Cn6S(O)s, em que a é 0 a 2" incluem metiltio, etiltio,metilsulfinila, etilsulfinila, mesila e etilsulfonila. Exemplos de "N- (alquilaC1-6) amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de "N,N-(alquila Cj.6) amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de "N,N-(alquila Q.6)2amino" incluem di-N-metilamino, di-(N-etil)amino e N-etil-N-metilamino."Cicloalquila C3.6" refere-se a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ecicloexila.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de umcomposto da invenção, ou de outros compostos aqui expostos é, por exemplo,um sal de adição de ácido de um composto da invenção, que ésuficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, porexemplo, um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo ácido clorídrico,bromídrico, sulfurico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, acetato ou maléico.
Em adição, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto dainvenção, que é suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, porexemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino terroso, porexemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com umabase orgânica, que fornece um cátion fisiologicamente aceitável, por exemploum sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina outris (2-hidroxietil) amina.
Os compostos da fórmula (I), ou outros compostos aquiexpostos, podem ser administrados sob a forma de uma pró-droga, que édecomposta no corpo humano ou animal, de modo a fornecer um composto dafórmula (I). Exemplos de pró-drogas incluem ésteres hidrolisáveis in vivo eamidas hidrolisáveis in vivo de um composto da fórmula (I).
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I),ou outros compostos aqui expostos, contendo um grupo carbóxi ou hidróxi é,por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável, que é hidrolisado nocorpo humano ou animal, de modo a produzir o ácido ou álcool de origem.
Ésteres farmaceuticamente aceitáveis para carbóxi incluem ésteres dealcoximetila C1-6, por exemplo metoximetila, ésteres de alcanoiloximetila C1-6,por exemplo pivaloiloximetila, ésteres de ftalidila, ésteres decicloalcoxicarboniloxi C3-8 alquila C1-6, por exemplo 1-cicloexilcarboniloxietila; ésteres de 1,3- dioxolen-2- onilmetila, por exemplo5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres de alcoxicarboniloxietila C1-6, porexemplo 1-metoxicarboniloxietila, e podem ser formados em qualquer grupocarbóxi nos compostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I),ou outros compostos aqui expostos, contendo um grupo hidróxi, inclui ésteresinorgânicos, tais que ésteres de fosfato e éteres α-acilóxialquila e compostosrelacionados, como um resultado da hidrólise in vivo da ruptura do éster, demodo a fornecer o grupo hidróxi de origem. Exemplos de éteres a-aciloxialquila incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Umaseleção dos grupos formadores de éster hidrolisável in vivo para hidróxiincluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoíla e fenilacetila substituídos,alcoxicarbonila (de modo a fornecer ésteres de carbonato), dialquilcarbamoílae N-(dialquilaminoetila)-N-alquilcarbamoíla (para fornecer carbamatos),dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de substituintes em benzoílaincluem morfolino e piperazino ligados a partir de um átomos de nitrogênio,através de um grupo metileno, à posição 3 ou 4 do anel benzoíla.
Um valor adequado para uma amida hidrolisável in vivo de umcomposto da fórmula (I), ou outros compostos aqui descritos, contendo umgrupo carbóxi é, por exemplo, N-alquila C1-6 ou N,N- di alquil C1-6 amida, talque N-metila, N-etila, N-propila, Ν,Ν-dimetila, N-etil-N-metila ou N,N-dietilamida.
Alguns compostos da fórmula (I) podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), e é entendido que ainvenção abrange todos tais diastereoisômeros e isômeros geométricos, quepossuem atividade inibitória de absorção de colesterol.
A invenção refere-se a quaisquer e a todas as formastautoméricas dos compostos da fórmula (I), que possuem atividade inibitóriade absorção de colesterol.É também entendido que certos compostos da fórmula (I)podem existir tanto em formas solvatadas como não- solvatadas, por exemplo,em formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas taisformas solvatadas, que possuem atividade inibitória de absorção de colesterol.
Aspectos preferidos da invenção são aqueles, que se referemao composto da fórmula (I), ou a um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a umprocesso para preparar um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, um solvato de um tal sal ouuma pró-droga do mesmo, cujo processo (em que os grupos variáveis são, anão ser que especificado de outro modo, como definidos na fórmula (I),compreende:
Processo 1) reagir um composto da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 11</formula>
com um composto da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 11</formula>
com um composto da formula (III);
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que L é um grupo deslocável;
Processo 2) reagir um ácido da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 12</formula>
(IV)
ou um derivado ativado do mesmo· ^om uma amina da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 12</formula>
(V)
Processo 3): reagir um ácido da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um derivado ativado do mesmo, com uma amina da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 12</formula>
(VII)
Processo 3a): reagir um ácido da fórmula (VIb):<formula>formula see original document page 13</formula>
ou um derivado ativado do mesmo, com uma amina da fórmula (VIIb):
<formula>formula see original document page 13</formula>
Processo 4): reduzir um composto da fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 13</formula>
Processo 5): reagir um composto da fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 13</formula>com um composto da fórmula (X):
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que L é um grupo deslocável;
Processo 6) reagir um composto da fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que L é um grupo deslocável; com um composto da fórmula (XII):
<formula>formula see original document page 14</formula>
Processo 7): Desesterificar um composto da fórmula (XIII)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que o grupo C(O)OR é um grupo de éster;
e, depois disso, se necessário ou desejável:i) converter um composto da fórmula (I) em outro compostoda fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou pró-droga; ou
iv) separar dois ou mais enanciômeros.
L é um grupo deslocável, valores adequados para L são, porexemplo, um grupo halogênio ou sulfonilóxi, por exemplo um grupo cloro,bromo, metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi.
C(O)OR é um grupo de éster, valores adequados para C(O)ORsão metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila e benziloxicarbonila.
Os materiais de partida usados na presente invenção podem serpreparados através de modificações das vias descritas na EP O 792 264 BL Demodo alternativo, eles podem ser preparados através da s reações que seseguem:
Processo 1): Álcoois da fórmula (II) podem ser reagidos comcompostos da fórmula (III), na presença de uma base, por exemplo uma baseinorgânica, tal que carbonato de sódio, ou uma base orgânica, tal que umabase de Hunigs, na presença de um solvente adequado, tal que acetonitrila,diclorometano ou tetraidrofurano, em uma temperatura na faixa de O0C até orefluxo, de modo preferido em ou próximo ao refluxo.
Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados de acordocom o esquema que se segue:Esquema 1:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que p-MeOBz é para metóxi benzila.
Os compostos das fórmulas (IIb)5 (IId)5 (Hg) e (III) sãocompostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura,ou eles podem ser preparados através de processos convencionais, conhecidosna arte.
Um outro aspecto da presente invenção provê um processopara a preparação de um composto da fórmula (12), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, cujo processo (em que os grupos variáveis são, a não ser queespecificado de outro modo, como definidos na fórmula (I)), compreende:Processo 1) reagir um composto da fórmula (112):
<formula>formula see original document page 17</formula>
com um composto da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 17</formula>
(III)
em que L é um grupo deslocável;
Processo 2) reagir um ácido da fórmula (IV2):
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um derivado ativado do mesmo; com uma amina da fórmula (V):<formula>formula see original document page 18</formula>
Processo 3): reagir um ácido da fórmula (VI2):
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um derivado ativado do mesmo, com uma amina da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 18</formula>
Processo 3 a): reagir um ácido da fórmula (VIb):
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um derivado ativado do mesmo, com uma amina da fórmula (VIIb):<formula>formula see original document page 19</formula>
Processo 4): reduzir um composto da fórmula (VIII2):
<formula>formula see original document page 19</formula>
Processo 5): reagir um composto da fórmula (1X2)
<formula>formula see original document page 19</formula>
com um composto da fórmula (X):
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que L é um grupo deslocável.
Processo 6): reagir um composto da fórmula (XI2):<formula>formula see original document page 20</formula>
em que L é um grupo deslocável; com um composto da fórmula (XII):
<formula>formula see original document page 20</formula>
Processo 7) Desesterificar um composto da fórmula (XIII2)
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que o grupo C(O)OR é um grupo de éster;
e, depois disso, se necessário ou desejável:
i) converter um composto da fórmula (12) em outro compostoda fórmula 12);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal as ou uma pró-droga; ou
iv) separar dois ou mais enanciômeros.
L é um grupo deslocável, valores adequados para L são, porexemplo, um grupo halogênio ou sulfonilóxi, por exemplo um grupo cloro,bromo, metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi.
C(O)OR é um grupo de éster, valores adequados para C(O)ORsão metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila e benziloxicarbonila.
Os materiais de partida usados na presente invenção podem serpreparados através de modificações das vias descritas na EP O 792 264 BL Demodo alternativo, eles podem ser preparados através das reações que seseguem.
Processo 1): Álcoois da fórmula (112) podem ser reagidos comcompostos da fórmula (III), na presença de uma base, por exemplo uma baseorgânica, tal que carbonato de sódio, ou uma base orgânica, tal que uma basede Hunigs, na presença de um solvente adequado, tal que acetonitrila,diclorometano ou tetraidrofiirano, em uma temperatura na faixa de O0C até orefluxo, de modo preferido em ou próximo ao refluxo.
Compostos da formula (112) podem ser preparados de acordocom o esquema que se segue:
Esquema 1<formula>formula see original document page 22</formula>
em que pMeOBz é para metóxi benzila.
Os compostos das fórmulas (IIIb), (IId)5 (Iig2) e (III2) sãocompostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura,ou eles são preparados através de processos convencionais, conhecidos naarte.
Um composto da fórmula (III) pode ser também reagido comum composto da fórmula (XIV).
Os compostos da fórmula (XIV) podem ser preparados deacordo com a via que se segue:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Os compostos da fórmula XIVi podem ser preparados deacordo com a via que se segue:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Um composto da fórmula (III2) pode ser também reagido comum composto da fórmula (XIV2).Os compostos da fórmula (XTV2) podem ser preparados deacordo com a via que se segue:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Para XIV e XIV2, ambos, aplica-se o seguinte:
Processo 2) e Processo 3): Ácidos e aminas podem seracoplados juntos, na presença de um reagente de acoplamento adequado.
Reagentes de acoplamento de peptídeo convencionais, conhecidos na arte,podem ser empregados como reagentes de acoplamento adequados, porexemplo carbonildiimidazol e dicicloexil- carbodiimida, opcionalmente napresença de um catalisador, tal que dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, de modo opcional na presença de uma base, por exemplo,trietilamina, piridina ou 2,6- di-alquil-piridinas, tais que 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Solventes adequados incluem dimetilacetamida,diclorometano, benzeno, tetraidrofurano e dimetil formamida. A reação deacoplamento pode, de modo conveniente, ser executada em uma temperaturana faixa de -40 a 40°C.
Derivados de ácido ativados adequados incluem halogenetosácidos, por exemplo cloretos ácidos, e ésteres ativos, por exemplo, ésteres depentafluorofenila. A reação destes tipos de compostos com aminas é bemconhecida na arte, por exemplo, eles podem ser reagidos na presença de umabase, tal que aquelas acima descritas, e de um solvente adequado, tal queaqueles acima descritos. A reação pode ser executada, de modo conveniente,em uma temperatura na faixa de -40 a 40°C.
Ácidos das fórmulas (IV) e (VI) podem ser preparados a partirdos compostos da fórmula (II) através de sua reação com a cadeia lateralapropriada, opcionalmente protegida, usando as condições do Processo 1). Demodo alternativo, os ácidos das fórmulas (IV) e (VI) podem ser preparadosatravés de uma modificação do Esquema I.
Aminas das fórmulas (V) e (VII) são compostoscomercialmente disponíveis, ou elas são conhecidas na literatura, ou elaspodem ser preparadas através de processo convencionais, conhecidos na arte.
Processo 4): A redução dos compostos da fórmula (VIII)poderia ser executada com um reagente de hidreto, tal que boroidreto desódio, em um solvente, tal que metanol, em temperaturas adequadas, de entre-20 a - 40°C.
Os compostos da fórmula (VIII) podem ser preparados a partirde compostos da fórmula (III), através de desproteção do grupo benzila eexecução do Processo 1. De modo alternativo, o composto (IIk) poderia serdesbenzilado, o Processo 1 poderia ser executado e o composto resultantedesprotegido para revelar a cetona.
Processo 5) e Processo 6): estes compostos podem serreagidos juntos, na presença de uma base, por exemplo uma base inorgânica,tal que carbonato de sódio, ou uma base orgânica, tal que uma base deHunigs, na presença de um solvente adequado, tal que acetonitrila,diclorometano ou tetraidrofurano, em uma temperatura na faixa de O0C até orefluxo, de modo preferido em ou próximo ao refluxo.
Os compostos das fórmulas (LX) e (XI) podem ser preparadosatravés de uma modificação apropriada do Esquema 1.
Os compostos das fórmulas (X) e (XII) são compostoscomercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou elespodem ser preparados através de processos convencionais, conhecidos na arte.
Processo 7): Esteres da fórmula (XIII) podem serdesprotegidos sob condições convencionais, tais que aquelas descritas abaixo,por exemplo um éster metílico ou etílico pode ser desprotegido com hidróxidode sódio em metanol, em temperatura ambiente.
Os compostos da fórmula (XIII) podem ser preparados atravésde uma modificação de qualquer dos processos aqui descritos para apreparação dos compostos da fórmula (I).
Será apreciado que certos dos vários substituintes do anel noscompostos da presente invenção podem ser introduzidos através de reações desubstituição aromáticas convencionais ou gerados através de modificações dogrupo funcional convencional, ou antes ou imediatamente a seguir aosprocessos acima mencionados, e como tais estão incluídos no aspecto doprocesso da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, aintrodução de um substituinte através de uma reação de substituiçãoaromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação desubstituintes. Os reagentes e as condições de reação para tais procedimentossão bem conhecidos na arte da química. Exemplos particulares de reações desubstituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro usando ácidonítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, umhalogeneto de acila e ácido de Lewis (tal que tricloreto de alumínio) sobcondições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando umhalogeneto de alquila e ácido de Lewis (tal que tricloreto de alumínio), sobcondições de Fridel Crafts; e a introdução de um grupo halogênio. Exemplosparticulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro para umgrupo amino, tal que por exemplo, a hidrogenação catalítica com umcatalisador de níquel ou o tratamento com ferro, na presença de ácidoclorídrico, com aquecimento; a oxidação de alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
Deve ser também apreciado que, em algumas das reações aquimencionadas pode ser necessário/ desejável proteger quaisquer grupossensíveis nos compostos. Os casos, em que a proteção é necessária e desejávele os métodos adequados para a proteção são conhecidos daqueles versados naarte. Grupos de proteção convencionais são conhecidos daqueles versados naarte. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com aprática padrão (para a ilustração vide T. W. Green, Protective Groups inOrganic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999). Deste modo, se os reagentesincluírem grupos, tais que amino, carbóxi ou hidróxi, pode ser desejávelproteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino oualquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupoalcanoíla, tal que acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupometoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupoarilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, porexemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteçãoacima variam necessariamente com a escolha do grupo de proteção. Destemodo, por exemplo, um grupo acila, tal que um grupo alcanoíla oualcoxicarbonila, ou um grupo aroíla, pode ser removido, por exemplo, atravésde hidrólise com uma base adequada, tal que um hidróxido de metal alcalino,por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. De modo alternativo, um grupoacila, tal que um grupo t-butoxicarbonila, pode ser removido, por exemplo,através de tratamento com um ácido adequado, tal que o ácido clorídrico,sulfurico ou fosfórico ou o ácido trifluoroacético e um grupoarilmetoxicarbonila, tal que um grupo benziloxicarbonila, pode ser removido,por exemplo, através de hidrogenação com um catalisador, tal que paládio-sobre- carbono, ou através de tratamento com um ácido de Lewis, porexemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativoadequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla,que pode ser removido através de tratamento com uma alquilamina, porexemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, porexemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla, tal que acetila, umgrupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplobenzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima irãonecessariamente variar com a escolha do grupo de proteção. Deste modo, porexemplo, um grupo acila, tal que um grupo alcanoíla ou um grupo aroíla podeser removido, por exemplo, através de hidrólise com uma base adequada, talque hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio.
De modo alternativo, um grupo arilmetila, tal que um grupo benzila, pode serremovido, por exemplo, através de hidrogenação, com um catalisador, tal quepaládio - sobre- carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, porexemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou umgrupo etila, que pode ser removido, por exemplo, através de hidrólise comuma base, tal que hidróxido de sódio, ou por exemplo, um grupo t-butila, quepode ser removido, por exemplo, através de tratamento com um ácido, porexemplo um ácido orgânico, tal que o ácido trifluoroacético, ou, por exemplo,um grupo benzila, que pode ser removido, por exemplo, através dehidrogenação com um catalisador, tal que paládio- sobre- carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquerestágio conveniente na síntese, usando técnicas convencionais, bemconhecidas na arte da química.
Como aqui antes mencionado, os compostos definidos napresente invenção possuem atividade inibitória de absorção de colesterol.Estas propriedades podem ser avaliadas usando os testes biológicos que seseguem.
Testes In vivo de Inibidores de absorção de colesterol (A)
Camundongos fêmea C57BL/ 6 foram mantidos em dieta deração regular e alojados em gaiolas individuais para a coleta de fezes. Oscamundongos foram mantidos em jejum durante 3 horas e então alimentadosatravés de sonda estomacal com veículo ou composto. Meia hora após, oscamundongos foram alimentados através de sonda estomacal com colesterolradiorrotulado. Seis horas após a alimentação através de sonda estomacal deColesterol 14C, uma amostra de sangue foi extraída a partir da cauda e oplasma, preparado de modo a determinar quanto colesterol havia sidoabsorvido. 24horas após a alimentação de colesterol 14C, os camundongosforam sangrados e o plasma analisado quanto à radioatividade. As fezes foramtambém coletadas durante 24 horas, de modo a avaliar a eficiência de absorção.
Testes In vivo de Inibidores de absorção de colesterol (B)
Camundongos fêmeas C57BL/ 6 foram mantidos em dieta deração regular e alojados em gaiolas individuais para a coleta de fezes. Oscamundongos foram mantidos em jejum durante 3 horas e então alimentadosatravés de sonda estomacal com veículo ou o composto. Uma a dez horasapós, os camundongos foram alimentados através de sonda estomacal comcolesterol radiorrotulado. Seis horas após a alimentação através de sonda decolesterol 14C5 foram tomadas amostras a partir cauda e o plasma foipreparado de modo a determinar quanto colesterol havia sido absorvido. 24horas após a alimentação de colesterol 14C, os camundongos foram sangradose o plasma analisado quanto à radioatividade. As fezes foram coletadasdurante 24 horas para avaliar a eficiência de absorção.
Referências:
1. E. A. Kirk, G. L. Moe, Μ. T. Caldwell, J. Â. Lernmark, D. L. Wilson, R. C.LeBoeuf.
Hyper - and hypo- responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbredmice: searching for levei anda variability genes. J. Lipid Res. 1995 36: 1522 -1532.
2. C. P. Carter, Ρ. N. Howles, D.Y. Hui. Genetic variation in cholesterolabsortion efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997, 127:1344-1348.
3. C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Genetic differences incholesterol absortion in 129 /Sv and C57BL/ 6 mice: effect on cholesterolresponsiveness. Am. J. Physiol. 1999, 276: G 1117 - Gl 124.
A administração de 0,2 μηιοί / kg do Exemplo 3 proporcionou59% de inibição de absorção de colesterol 14C (procedimento A). Aadministração de 0,2 μηιοί/ kg do Exemplo 4 proporcionou 46 % de inibiçãode absorção de colesterol 14C (procedimento A).
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, conforme aqui antes definido em associação com umdiluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
A composição pode estar em uma forma adequada para aadministração oral, por exemplo como um comprimido ou cápsula, para ainjeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular,intravascular ou infusão), como uma solução estéril, suspensão ou emulsão,para a administração tópica como um ungüento ou creme, ou para aadministração retal, como um supositório.
De modo geral, as composições acima podem ser preparadasde um modo convencional, usando excipientes convencionais.
O composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga domesmo, será normalmente administrado a um animal de sangue quente emuma dose única, dentro da faixa de aproximadamente 0,02-100 mg/ kg, demodo preferido de 0,02 - 50 mg/ kg, e este provê normalmente uma doseterapeuticamente eficaz. Uma forma de dose unitária, tal que um comprimidoou cápsula, irá conter, de modo usual, por exemplo 1- 250 mg de ingredienteativo. De modo preferido, uma dose diária, na faixa de 1-50 mg/ kg, emparticular de 0,1-10 mg/kg, é empregada. Em um outro aspecto, uma dosediária, na faixa de 0,01-20 mg/kgm, é empregada. Em um outro aspecto dainvenção, a dose diária s de um composto da fórmula (I) será menor ou igual a100 mg. No entanto, a dose diária será necessariamente variada, dependendodo hospedeiro tratado, em particular da via de administração, e da severidadeda doença sendo tratada. Deste modo, a dosagem ótima pode ser determinadapor aquele versado na arte, que está tratando de qualquer paciente particular.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, como aqui antesdefinido para o uso em um método para o tratamento profilático outerapêutico de um animal de sangue quente, tal que o homem.
Verificamos que os compostos definidos na presente invenção,ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, são inibidores de absorção de colesterol efetivos e,deste modo, apresentam valor no tratamento de estados de doença associadoscom condições hiperlipidêmicas.
Deste modo, de acordo com este aspecto da invenção, éprovido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, como aqui antesdefinido para o uso como um medicamento.
De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, comoaqui antes definido na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito inibitório de absorção de colesterol em um animal desangue quente, tal que o homem.
De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, comoaqui antes definido na produção de um efeito inibitório de absorção decolesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.
Neste caso, quando a produção de um efeito inibitório deabsorção de colesterol ou um efeito de redução de colesterol é citado, esterefere-se, de modo apropriado, ao tratamento de condições hiperlipidêmicasem um animal de sangue quente, tal que o homem. Em adição, este refere-seao tratamento de condições dislipidêmicas e distúrbios, tais quehiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (alto LDL),hiperprebetalipoproteinemia (alto VLDL), hiperquilomicronemia,hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, e25 hipoalfalipoproteinemia (baixo HDL) em um animal de sangue quente, tal queo homem. Além disso, este refere-se ao tratamento de diferentes condiçõesclínicas, tais que ateroesclerose, arterioesclerose, arritmia, condições hiper-trombóticas, disfunção vascular, disfunção endotelial, falha cardíaca, doençascardíacas coronorarianas, doenças cardiovasculares, enfarte do miocárdio,angina pectoris, doenças vasculares periféricas, inflamação de tecidoscardiovasculares, tais que o coração, válvulas, vascularização, artérias e veias,aneurismas, estenose, restenose, placas vasculares, riscas graxas vasculares,leucócitos, monócitos e/ou infiltração de macrófago, espessamento íntimo,afmamento mediai, trauma infeccioso e cirúrgico e trombose vascular,derrame e ataques isquêmicos transitórios em um animal de sangue quente, talque o homem. Ele refere-se também ao tratamento de ateroesclerose, doençascardíacas coronarianas, enfarte do miocárdio, angina pectoris, doençasvasculares periféricas, derrame e ataques isquêmicos transitórios em um animal de sangue quente, tal que o homem.
A produção de um efeito inibitório de absorção de colesterolou de um efeito de redução de colesterol, também refere-se a um método detratamento e/ ou prevenção de lesões ateroescleróticas, a um método para aprevenção da ruptura de placa e a um método de promoção de regressão delesão. Além disso, ele refere-se a um método para inibir o acúmulo demonócitos -macrófagos em lesões ateroescleróticas, a um método para inibira expressão de metaloproteinases de matriz em lesões ateroescleróticas, a ummétodo para inibir a desestabilização de lesões ateroescleróticas, a um métodopara evitar a ruptura de placa e a um método de tratamento de angina instável.
A produção de um efeito inibitório de absorção de colesterolou de um efeito de redução de colesterol refere-se, além disso, a um métodopara o tratamento de sitosterolemia.
Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo podemser também de valor no tratamento ou na prevenção do mal de Alzheimer(vide, por exemplo, a WO 02/ 096415). Portanto, em um aspecto adicional dainvenção, é provido um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, para o uso no tratamento ou na prevenção do Mal de Alzheimer.Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga dos mesmospodem ser de valor no tratamento ou prevenção de tumores associados acolesterol. Portanto, em um aspecto adicional da invenção, é provido umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou pró-droga do mesmo, para o tratamento ouprevenção de tumores associados a colesterol.
Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal as, ou uma pró-droga do mesmos podemser também de valor no tratamento ou na prevenção da inflamação vascular(vide, por exemplo a WO 03/ 026644). Portanto, em um aspecto adicional dainvenção, é provido um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, para o uso no tratamento ou na prevenção da inflamação vascular.
De acordo com ainda uma outra característica deste aspecto dainvenção, é provido um método para a produção de um efeito inibitório deabsorção do colesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem, queesteja em necessidade de um tal tratamento, que compreenda administrar aoreferido animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
A atividade inibitória de absorção do colesterol aqui antesdefinida pode ser aplicada como a única terapia, ou pode envolver, em adiçãoa um composto da invenção, uma ou mais outras substâncias e/ outratamentos. Um tal tratamento conjunto pode ser alcançado por meio daadministração simultânea, seqüencial, ou separada dos componentesindividuais do tratamento. De acordo com este aspecto da invenção, é providoum produto farmacêutico, que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, como aqui antes definido, e um agente hipolipidêmicoadicional para o tratamento conjunto de hiperlipidemia.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com inibidores debiossíntese de colesterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos,solvatos de tais sais ou pró-drogas do mesmo. Inibidores de biossíntese decolesterol adequados incluem inibidores de HMG Co- A redutase, inibidoresde síntese de esqualeno e inibidores de esqualeno epoxidase. Inibidores desíntese de esqualeno adequados são, por exemplo, estatina 1, TAK 475 ecompostos descritos na WO 200 501 122 84. Um inibidor de esqualenoepoxidase adequado é NB- 598.
Neste aspecto da invenção, o composto da fórmula (I), ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró- droga do mesmo, pode ser administrado em associação com um inibidor deHMG-Co-A redutase, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatosde tais sais ou pró-drogas do mesmo. Inibidores de HMG Co-A redutaseadequados, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais saisou pró-drogas dos mesmos são estatinas bem conhecidas na arte. Estatinas particulares são fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina,atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina, erosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga do mesmo. Uma outra estatina particular épitavastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo. Uma estatina particular é atorvastatina,ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo. Uma estatina mais particular é o sal de cálcio deatorvastatina. Uma outra estatina particular é rosuvastatina, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, um solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo. Uma estatina particular preferível é o sal de cálcio derosuvastatina.
Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo e um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogados mesmos.
Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução do colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tal tratamento, que compreende administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo em administração simultânea, seqüencial, ou separada, com umaquantidade eficaz de um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogados mesmos.
De acordo com ainda um outro aspecto da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, e um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogados mesmos.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:
a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, em umaprimeira forma de dosagem unitária;
b) um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo; em uma segunda forma de dosagem; e
c) um dispositivo de recipiente para conter as referidasprimeira e segunda formas de dosagem.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:
a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, juntocom um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em uma primeiraforma de dosagem unitária;
b) um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, em uma segunda forma de dosagem unitária; e
c) dispositivos de recipiente, contendo as referidas primeira esegunda formas de dosagem.
De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, e uminibidor de HMG Co-A redutase, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, na manufatura deum medicamento para o uso na produção de um efeito de redução decolesterol.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, opcionalmente junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, seqüencial ouseparada de uma quantidade eficaz de um inibidor de HMG Co-A redutase,um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, opcionalmente junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente, tal que o homem,que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, seqüencial, ouseparada de um inibidor de metaloproteinase de matriz.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com um inibidordo ácido de bile ileal (IBAT) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo. Compostos adequados,que possuem atividade inibitória de IBAT para o uso em combinação com oscompostos da presente invenção foram descritos, vide, por exemplo, oscompostos descritos nas WO 93/16055, WO 94/18183, WO 84/18184, WO94/ 24087, WO 96 / 05188, WO 96/ 08484, WO 96/16051, WO 97/ 33882,WO 98 /07749, WO 98 /38182, WO 98/ 40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/ 35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/ 01687, WO00/ 20392, WO 00/ 20393, WO 00 /20410, WO 00/ 20437, WO/ 0035889,WO/ 01/ 34570, WO 00/ 38725, WO 00/ 38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00 / 38729, WO 00/ 47568, WO 00/ 612568, WO 01/ 66533, WO01/ 68096, WO 01/ 68637, WO 02/ 08211, WO 02/ 50051, WO 03/ 018024,WO 03/ 04127, WO 03/ 04992, WO 03/ 061604, WO 04/020421, WO 04/076430, DE 19825804, WO 03/ 040127, WO 03/ 043992, WO 03/ 061604,WO 04/ 020421, WO 04/ 076430, DE 19825804, JP 10072371, US50700103, EP 231 315, EP 417 725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848,EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 864 582, EP 869 121 e EP 1 070703, WO 03/00020710, WO 03/ 022825, WO 03/ 022830, WO 03/ 022286,WO 03 /091232, WO 03/ 1006482, e EP 597 107,
e os conteúdos destes pedidos de patente são incorporados aeste a título referencial. Em particular, os exemplos citados destes pedidos depatente são incorporados a este, a título referencial. De modo mais particular,a reivindicação 1 destes pedidos de patente é incorporada a este, a títuloreferencial.
Outras classes adequadas de inibidores de IBAT para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção são as benzotiepinas,1,2-benzotiazepinas, 1,4-benzotiazepinas e 1,5-benzotiazepinas. Uma outraclasse adequada de inibidores de IBAT são as 1,2,5-benzotiazepinas.
Um composto particular, que possui atividade inibitória deIBAT para o uso em combinação com os compostos da presente invenção é oácido (3R, 5R)-3- butil-3-etil-l, 1- dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetraidro-l,4-benzotiazepin-8-il-beta-D-glicopiranosidurônico (EP 864 582).
Um outro composto adicional, que possui atividade inibitóriade IBAT para o uso em combinação com os compostos da presente invençãoé S-8921 (EP 597 107) e BARI- 1741.
Um outro inibidor de IBAT adequado para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção é o composto:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-20 da WO 02/ 50051, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e oscompostos dos Exemplos 1-120, que são incorporados a este, a títuloreferencial. As reivindicações 1-15 do WO 02/ 50051 são tambémincorporadas a este, a título referencial. Um inibidor de IBAT particular,selecionado a partir da WO 02/ 500 51 para o uso em combinação com oscompostos da presente invenção, é selecionado a partir de qualquer um de:l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{(R) -l'-fenil-l' [N'-(carboximetil) carbamoil]metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4, 5- tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- {(R)-a-[N'-(carboximetil)carbamoil]-4- hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,45- tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-1' - fenil-l'-[N'- (2-sulfoetil) carbamoil ]metil} carbamoilmetóxi)-2,3„4,5- tetraidro-1,5-benzotiazepina;l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{(R)-l'-fenil-l'- [N'-(2-sulfoetil) carbamoil] metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil- 7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'- (2-sulfoetil)carbamoil]-4- hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5- tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3- butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N' (2-
sulfoetil)carbamoil]-4-hidroibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1 1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-carboxietil)carbamoil] benzil} - carbamoilmetóxi)-2,3,4,5- tetraidro-l,5-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8- (N-{(R) -a-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{(R)-a-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5- tetraidro-1,5-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8- (N-{a-[N'- (2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{(R)-a-[N'- (R)- (2- hidróxi-1-carboxietil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5- tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-hidróxi-l-carboxietil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5- tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a- (N'-{(R)-1- [N"-(R)-(2-hidróxi-1 -carboxietil) carbamoil]-2-hidroxietil} -carbamoil)benzil]carbamoilmetóxi} -2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { a- [N' -(carboximetil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{a-[N'-((etóxi) (metil)fosforil-metil)carbamoil] benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l ,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3 -butil-3- etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-[(R)-a-(N'-{2-[(hidróxi)(metil) fosforil] etil } carbamoil) benzil]carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -a-[N'(2-metiltio-l-carboxietil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3- dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a- (N'-{2-(metil) (etil)fosforil] etil} carbamoil)-4- hidroxibenzil] carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a- (N'-{2-[(metil)(hidróxi) fosforil] etil} carbamoil-4- hidroxibenzil] carbamoilmtóxi}-2,3,4,5-tetraidro-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5- fenil-7-metiltio-8- (N-{(R)-a- [(R)-N'-(2-metilsulfinil-l-carboxietil) carbamoil ] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; e
1,1-dioxo-3,3- dibutil-5- fenil-7- metóxi-8- [N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} - carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo.
Um inibidor de EBAT particular para o uso em combinaçãocom compostos da presente invenção é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-44 da WO 03/ 00020710, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga domesmo, e os compostos dos Exemplos 1-44 são incorporados a este, a títuloreferencial. As reivindicações 1-10 da WO 03/020710 são tambémincorporadas a este, a título referencial. Um inibidor de IBAT particular,selecionado a partir da WO 0003/ 020710 para o uso em combinação com oscompostos da presente invenção, é selecionado a partir de um de:1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [N' -(2-(S)-3 -(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentaidroxiexil) carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentaidroxiexil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5 -tetraidro-1,5 -benzotiazepina;
1,1-dioxo-3- butil-3- etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- {(R)-ct-[N'-(S)-l-carbamoil-2-hidroxietil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3-butil-3- etil-5- fenil-7- metiltio-8- (N-{(R)-a- [N'-(hidroxicarbamoilmetil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3- butil-3- etil-5- fenil-7-metiltio- 8- [N- ((R)-a-{ N'-[2- (N'-pirimidin-2-ilureido) etil] carbamoil} benzil) carbamoilmetóxi ]-2,3,4,5-tetraidro-1,5- benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- ((R) -a-{N'-[2-(N'-piridin-2-ilureído) etil] carbamoil} benzil) carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3- butil-3-etil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(l-t-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil) carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3 -butil-3 - etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'(2,3-diidroxipropil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a- {N'-[2- (3,4-diidroxifenil)-2-metoxietil] carbamoil} benzil) carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3-butil-3- etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{(R)-a- [N'- (2-aminoetil)carbamoil] benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3 -butil-3 - etil-5 -fenil-7-metiltio-8- (N- {(R)-a- [N' -(piridin-4-ilmetil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; ou
1,1 -dioxo-3-butil-3- etil-5- fenil-7-metiltio- 8-(N-{(R)-a- [N'-(2-N,N-dimetilaminossulfamoiletil) carbamoil] benzil}-carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo.
Um inibidor de IBAT particular, para o uso em combinaçãocom compostos da presente invenção, é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-7 da WO 03/ 022825, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e oscompostos dos Exemplos 1-7 são incorporados a este, a título referencial. Asreivindicações 1-8 da WO 03/ 022825 são também incorporadas a este, atítulo referencial. Um inibidor de IBAT particular, selecionado a partir da WO03/ 022825, para o uso em combinação com os compostos da presenteinvenção, é selecionado a partir de qualquer um de:
l,l-dioxo-3(R)-3-butil-3-etil-5-(R)-5-fenil-8- [N-(R)-Ot-carboxibenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5- tetraidro-l,4-benzotiazepína;
1,1 -dioxo-3 (S)-3- butil-3-etil-5-(S)-5-fenil-8-[N-((R)-a-carboxibenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3 -(R)-3 -butil-3 -etil-5 -(R)-5 - fenil-8-(N- {(R)-oc-[N-(carboximetil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,4-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3 (S)-3 -butil-3 -etil-5 -(S)-5 -fenil-8-(N- { (R)-a- [N-(carboximetil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;
3,5- trans- l,l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-bromo-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;
3,5- trans-1,1-dioxo-3-(S)-3-etil-3-butil-4-hidróxi-5-(S)-5-fenil-7-bromo-8-(N-{(R)-a- [N-(carboximetil) carbamoil] benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,4-benzotiazepina;
3,5-trans-1,1 -dioxo-3-(R)-3-etil-3-butil-4-hidróxi-5-(R)-5-fenil-7-bromo-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil) carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,4-benzotiazepina;
3,5-trans-1,1 -dioxo-3- etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [N-(carboximetil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;
sal de amônia de 3,5-trans-1,1 -dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-OC-[N- (2- sulfoetil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,4-benzotiazepina;
sal de dietilamina de l,l-dioxo-3-(S)-3-etil-3-butil-5-(S)-5-fenil-7-metiltio- 8-(N- { (R)-Oi- [N- (carboximetil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina; e
1,1 -dioxo-3-(R)-3-etil-3- butil-5-(R)-5-fenil-7-metiltio- 8-(N-{(R)-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N- (carboximetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo.
Um inibidor de IBAT particular, para o uso em combinaçãocom compostos da presente invenção, é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-4 da WO 03/ 022830, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e oscompostos dos Exemplos 1-4 são incorporados a este, a título referencial. Asreivindicações 1-8 da WO 03/ 022830 são também incorporadas a este, atítulo referencial. Um inibidor de IBAT particular, selecionado a partir da WO03/ 022830, para o uso em combinação com os compostos da presenteinvenção, é selecionado a partir de qualquer um de:
1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-4-hidróxi-5 -fenil-7-(N- {(R) -a- [N-(carboximetil)carbamoil] benzil} carbamoilmetiltio)-2,3,4,5-tetraidrobenzotiepina;
Sal de amônia de 1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7-(N-{(R)-a-[Ν-(carboximetil) carbamoil] benzil} carbamoilmetiltio)-2,3,4,5-tetraidrobenzotiepina- 1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7-(N- {(R)-a-[N- (2- sulfoetil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetiltio)-2,3,4,5-tetraidrobenzotiepina
1,1 -dioxo-3- butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7- {N-[a-(carbóxi)-2-fluorobenzil]carbamoilmetiltio}-2,3,4,5- tetraidrobenzotiepina; e
1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7- { N-[l-(carbóxi)-l- (tien-2-il)metil] carbamoilmetiltio } -2,3,4,5-tetraidrobenzotiepina;ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo.
Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-39 da WO 03/ 022286, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e oscompostos dos Exemplos 1-39 são incorporados a este, a título referencial. Asreivindicações 1-10 da WO 03/ 022286 são também incorporadas a este, atítulo referencial. Um inibidor de IBAT particular, selecionado a partir da WO03/ 022286 para o uso em combinação com os compostos da presenteinvenção, é selecionado a partir de qualquer um de:
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-1 -carbóxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a- [N-((S)-1 -carbóxi-2-(R)-hidroxipropil) carbamoil]-4- hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1 -carbóxi-2-metilpropil) carbamoil]—4- hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N- ((S)-I-carboxibutil)carbamoil]-4- hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N- ((S)-I-carboxipropil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l ,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3- dibutil-5- fenil-7-metiltio- 8- (N-{(R)-a- [N ((S)-l-carboxietil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-carbóxi-2-(R>hidroxipropil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5- tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3- dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-{N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(^-{(R)-a-[>í-((S)-l-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-ot-[N-((R)-1 -carbóxi-2-metiltioetil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;lJ-dioxo-33-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-{(S)-l-[N-((S)-2-hidróxi-1 -carboxietil) carbamoil] propil} carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [N-((S)-1 -carbóxi-2-metilpropil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l ,2,5-benzotiadiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,2,5-benzotiadiazepina; e
1,1 -dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a- carbóxi-4-hidroxibenzil) carbamoilmetóxi]-2,3,4,5- tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, solvato de um talsal, ou uma pró-droga do mesmo.
Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom compostos da presente invenção é selecionado a partir de um dosExemplos 1-7 da WO 03/ 091232, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e os compostosdos Exemplos 1-7 são incorporados a este, a título referencial. Asreivindicações 1-10 da WO 03/ 091232 são incorporadas a este, a títuloreferencial. Um inibidor de IBAT particular, selecionado a partir da WO 03/091232 para o uso em combinação com compostos da presente invenção éselecionado a partir de um de:
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentaidroxiexil) carbamoil] benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1 -Dioxo-3,3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentaidroxiexil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5 ,-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;1,1-Dioxo-3,3,-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R / S)-a-{N-[l- (R)-2- (S)-I-hidróxi-1- (3,4- diidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l ,2,5-benzotiadiazepina;
l,l-Dioxo-3,3,-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a- (N-{2-(S)-[N-(carbamoilmetil) carbamoil] pirrolidin-l-ilcarbonilmetil} carbamoil) benzil]carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;
l,l-Dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-[2-(3,4,5,6-triidroxifenil) etil] carbamoil} benzil) carbamoilmetóxi] -2,3,4,5- tetraidro-1,2,5- benzotiadiazepina; e
l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N- (2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6- tetraidroxitetraidropiran-2-ilmetil) carbamoil] benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5- benzotiadiazepina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, solvato de um talsal ou uma pró-droga do mesmo. Outros compostos adequados, que possuematividade inibitória de IBAT para o uso em combinação com os compostos dapresente invenção são expostos na WO 03/ 106482.
Inibidores de IBAT, que possuem a estrutura acima para o usoem combinação com os compostos da presente invenção, são selecionados apartir de qualquer um de:
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carboxietil)carbamoil ] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3- dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carboxipropil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N){(R)-a-[N'-((S)-l-carboxibutil)carbamoil] benzil }carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l ,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N' -((S)-1 -carbóxi-2-metilpropil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;l,1-dioxo-33-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-2-metilbutil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a- [N' -((S)-1 -carbóxi-3 -metilbutil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5- tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio- 8-(N-{(R)-a- [N'-((S)-l-carbóxi-2-hidroxipropil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-mesiletil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5- tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a- [N' -((S)-1 -carbóxi-3 -metilsulfonilpropil) carbamoil] benzil} }carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(^-{(R)-a-[N,-((S)-l-carbóxi-3-mesilpropil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N'-((S)-l-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3'dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} -carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-
tetraidro-1,5-benzotiazepina;l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-carbóxi-2-metilpropil) carbamoil] -4- hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5 -benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N- { (R)-Oi [N'-((S)-1 -carbóxi-2-metilbutil)carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3- dibutil-5- fenil-7-metiltio-8- (N-{(R)-a-[N'- ((S)-l-carbóxi-3-metilbutil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}-carbamoilmetóxi)-2,3,4,5- tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N'-((S)-1 -carbóxi-2-hidroxietil)carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5- tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N'- ((S)-I- carbóxi-2-hidroxipropil) carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N'- ((S)-I- carbóxi-2-metiltioetil) carbamoil]-4- hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N'- ((S)-l-carbóxi-2-metiltioetil) carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-2-metilsulfiniletil) carbamoil]-4- hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'- ((S)-l-carbóxi-2-mesiletil)carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5- tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-2-metoxietil)carbamoil]-4- hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5- tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N'-((S)-l-carbóxi-3-metiltiopropil) carbamoil]-4- hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
l,l-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N'-((S)-l-carbóxi-3-metilsulfonilpropil) carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio- 8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-3-mesilpropil) carbamoil]-4- hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;
1,1-dioxo-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{(R)-a-[N'- ((S)-I-carboxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-
tetraidro-1,5-benzotiazepina; ou
1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carboxietil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina.ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo.
Outros inibidores de IBAT adequados para o uso emcombinação com compostos da presente invenção são aqueles expostos naWO 04/ 076430.
Em um aspecto particular da invenção, um inibidor de IBATou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, solvato de um talsal, ou uma pró-droga do mesmo é um inibidor de IBAT ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução de colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tratamento tal, que compreenda administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, em administração simultânea, seqüencial ou separada, com umaquantidade eficaz de um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
De acordo ainda com um outro aspecto da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, emassociação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um kit, que compreende um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, e um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:
a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, em umaprimeira forma de dosagem unitária;
b) um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo; em umasegunda forma de dosagem unitária; e
c) dispositivo de recipiente para conter as referidas primeira esegunda formas de dosagem unitárias.De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:
a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, juntocom um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em uma primeiraforma de dosagem unitária;
b) um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal as, ou uma pró-droga do mesmo, em umasegunda forma de dosagem unitária; e
c) dispositivo de recipiente para conter as referidas primeira esegunda formas de dosagem unitárias.
De acordo com ainda uma outra característica da invenção, éprovido o uso de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, e um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, na manufatura deum medicamento para o uso na produção de um efeito de redução decolesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável, junto com a administração simultânea,seqüencial, ou separada, de uma quantidade eficaz de um inibidor de IBAT,ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente, tal que o homem,que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico.De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, seqüencial ouseparada de uma quantidade eficaz de um inibidor de IBAT, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente, tal que o homem,que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com um agonistaPPAR alfa e/ ou gama e/ou delta, ou sais farmaceuticamente aceitáveis,solvatos, solvatos de tais sais, ou pró-drogas do mesmo. Agonistas PPAR alfae/ ou gama e/ ou delta adequados, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos,solvatos de tais sais, ou pró-drogas dos mesmos são bem conhecidos na arte.Estes incluem os compostos descritos nos WO 01/ 12187, WO 01/ 12612,WO 99/ 62870, WO 99/ 62872, WO 99 / 62871, WO 98/ 57941, WO 01/40170, WO 01/ 40172, WO 02/ 085844, WO 02/ 096863, WO 03/ 051821,WO 03/051822, WO 03/ 051826, WO 04/000790, WO 04/ 000295, WO 04/000294, PCT /GB 03/ 02584, PCT/ GB 03/ 02591, PCT / GB03/02598, J.Med. Chem. 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5),623-634 (em particular os compostos descritos nos pedidos de patenterelacionados na página 634) e em J. Med. Chem., 2000, 43, 527, que sãotodos incorporados a este, a título referencial. De modo particular, umagonista PPAR alfa e/ ou gama e/ ou delta referes-se a muraglitazar (BMS298585), rivoglitazone (CS- 011), netoglitazone (MCC- 555), balaglitazone(DRF -2593, NN-2344), clofibrato, feofibrato, bezafibrato, gemfibrozil,ciprofibrato, beclofibrato, etofibrato, gemcabene, pioglitazone, rosiglitazone,edaglitazone, LY- 293111, MBX - 2044, AVE - 0847, AVE-8134, CLX -0921, DRF- 10945, DRF - 4832, LY- 518674, naveglitazar (LY-818), LY-9929, 641597, GW - 590735, GW- 677954, GW- 501516, metaglidazen(MBX - 102), T-131, SDX - 101 E -3030, PLX - 204, ONO - 5129, KRP-101, R- 483 (BM 131258), TAK- 559, K-Ill (BM170744), netoglitazone(MCC - 555; RWJ - 241947; isaglitazone), FK- 614 ou TAK - 654.
Em particular, um agonista PPAR alfa e/ ou gama e/ ou deltarefere-se ao ácido (S)-2-etóxi-3- [4-(2-{4-metanossulfoniloxifenil} etóxi)fenil] propanóico (tesaglitazar) e a sais farmaceuticamente aceitáveis domesmo.
Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo e de um agonista PPAR alfa e/ ou gama, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.
Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução de colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tal tratamento, que compreende administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou ma pró-drogado mesmo em administração simultânea, seqüencial ou separada, com umaquantidade eficaz de um agonista PPAR alfa e/ ou gama e/ ou delta, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.
De acordo ainda com um outro aspecto da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um agonista PPAR alfa e/ ou gama e/ ou delta, ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, em associação com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um kit, que compreende um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo e um agonista PPAR alfa e/ ou gama e/ ou delta, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:
a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, emuma primeira forma de dosagem unitária;
b) um agonista PPAR alfa e/ ou gama e/ ou delta, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo; em uma segunda forma de dosagem unitária; e
c) dispositivos de recipiente para conter as referidas primeira esegunda formas de dosagem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:
a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, juntocom um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em uma primeiraforma de dosagem unitária;
b) um agonista PPAR alfa e/ou gama e/ou delta, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, em uma segunda forma de dosagem unitária; e
c) dispositivos de recipiente para conter as referidas primeira esegunda formas de dosagem unitárias.
De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, e de umagonista PPAR alfa e/ ou gama e/ou delta, ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, namanufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito deredução de colesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.
De acordo ainda com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, seqüencial, ouseparada de uma quantidade eficaz de um agonista PPAR alfa, e/ ou gama e/ou delta, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um talsal, ou uma pró-droga do mesmo, de modo opcional junto com um diluente ouveículo farmaceuticamente aceitável, a um animal de sangue quente, tal que ohomem, que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico.
Em um outro aspecto da invenção, é provido um tratamentocombinado, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, de modo opcional juntocom um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, com aadministração simultânea, seqüencial ou separada de um agonista para oreceptor HM 74A (receptor do ácido nicotínico). Agonistas do receptor HM74Α podem ser derivados do ácido nicotínico. Como aqui usado, o termo"derivado do ácido nicotínico " compreende um composto, que compreendeuma estrutura piridina-3-carboxilato ou uma estrutura pirazina 2-carboxilato.Exemplos de derivados do ácido nicotínico incluem o ácido nicotínico,niceritroll nicofuranose NIASPAN® e acipimox.
Agonistas do receptor HM 74A podem ser derivados do ácidoantranílico, descritos na WO 200 5016867 e na W0-200 5016870.
Outros agonistas do receptor nicotínico são, por exemplo, oscompostos descritos na WO 200 5011677, WO 200 403298 e WO 200 4033431.
Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo e um agonista do receptor HM 74A ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução de colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tal tratamento, que compreende administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em administração simultânea, seqüencial, ou separada, com umaquantidade eficaz de um agonista do receptor HM 74A, ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é provida umacomposição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, e um agonista do receptor HM 74A, ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável.
Em um outro aspecto da invenção, é provido um tratamentocombinado, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, de modo opcional juntocom um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, com aadministração simultânea, seqüencial ou separada de um mediador detransporte de colesterol reverso, isto é, um peptídeo (peptídeos Apo A-Imiméticos) ou de um mediador de molécula pequena de transporte decolesterol reverso, por exemplo aqueles descritos na Circ.2002; 105: 290, Cir.2004. 109: 3215, Curr. Opinion in Lipidology 2004, 15: 645 ou na WO2004094471.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvatode um tal sal, pode ser administrado em associação com um compostoantiobesidade, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de taissais ou pró-drogas dos mesmos, por exemplo um inibidor de lipasepancreática, por exemplo orlistat (EO 129. 748) ou uma substânciacontroladora do apetite (saciedade), por exemplo sibutramina (GB 2. 184. 122e US 4.929.629), um antagonista canabinóide 1 (CBl) ou agonista inverso, ousais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-drogas dos mesmos, por exemplo rimonabante (EP 65354) e descritos na WO01/ 70700 ou um antagonista de hormônio de concentração de melamina(MCH), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais saisou pró-drogas dos mesmos, por exemplo como descrito na WO 04 /004 726.
De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e umderivado de ácido nicotínico, ou de um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, na manufatura deum medicamento para o uso na produção de um efeito de redução decolesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com um agente deseqüestro da bile, ou com um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou pró-droga do mesmo. Agentes seqüestrantes do ácidoda bile incluem colestirilamina, colestipol e hidrocloreto de cosevelam.
Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou de uma pró-droga do mesmo e um agente de seqüestro da bile ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.
Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução de colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tal tratamento, que compreende administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em administração simultânea, seqüencial ou separada, com umaquantidade eficaz de um agente de seqüestro do ácido da bile, ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou de uma pró-droga do mesmo.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um agente de seqüestro do ácido da bile, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável.
De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e de umagente de seqüestro da bile, ou de um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou de uma pró-droga do mesmo, na manufaturade um medicamento para o uso na produção de um efeito de redução decolesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvatode um tal sal, pode ser administrado em associação com um inibidor deproteína de transferência de éster colesterílico (CETP), ou saisfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-drogas domesmo, por exemplo, JTT- 705, torcetrapib (CP- 529414), Bay 194789, eaqueles referidos e descritos no WO 05033082 ou no WO 00/ 38725, página7, linha 22 - página 10, linha 17, que são incorporados a este, a títuloreferencial.
Em outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvato deum tal sal, podem ser administrados em associação com um inibidor de acilcoenzima: colesterol O- aciltransferase (ACAT), ou com saisfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais, ou pró-drogasdos mesmos, por exemplo pactimibe (CS-505), eflucimibe (F-12511) e SMP-797, avasimibe ou K604.
Em ainda um outro aspecto da invenção, o composto dafórmula I, em associação com moduladores, por exemplo GW-4064 e INT-747 de receptores nucleares, tais que farnesóide ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou um solvato do mesmo, ou um solvato de um tal sal, podem seradministrados no receptor X (FXR) ou em um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvatode um tal sal, pode ser administrado em associação com um composto defitosterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais saisou pró-drogas dos mesmos, por exemplo estanóis. Um exemplo de análogosde fitosterol é FM-VP 4.
Em outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvato deum tal sal, pode ser administrado em associação com outras terapias para otratamento de síndrome metabólica ou diabetes tipo 2 e suas complicaçõesassociadas, estes incluem drogas biguanida, por exemplo metformina,fenformina e buformina, insulina (análogos de insulina sintéticos, amilina) eanti- hiperglicêmicos orais (estes são divididos em reguladores de glicoseprandial e inibidores de alfa- glicosidase). Um exemplo de um inibidor dealfa-glicosidase é acarbose ou voglibose ou miglitol. Um exemplo de umregulador da glicose prandial é repaglinida ou nateglinida.
Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvatode um tal sal, pode ser administrado em associação com uma sulfonil uréia,por exemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), glicazida, glipizida,gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, acetoexamida, glicopiramida,carbutamida, glibonurida, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, gliexamida,glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida, e tolazamida. De modopreferido, a sulfonil uréia é glimepirida ou glibenclamida (gliburida). Demodo mais preferido, a sulfonil uréia é glimepirida. Portanto, a presenteinvenção inclui a administração de um composto da presente invenção emconjunção com uma, duas ou mais terapias existentes, descritas nesteparágrafo. As doses de outras terapias existentes para o tratamento de diabetesdo tipo 2 e de suas complicações associadas serão aquelas conhecidas na artee aprovadas para o uso através de corpos reguladores, por exemplo o FDA, epodem ser encontradas no Orange Book, publicado pelo FDA. De modoalternativo, doses menores podem ser usadas como um resultado dosbenefícios derivados a partir da combinação.
De acordo com um outro aspecto adicional da presenteinvenção, é provido um tratamento combinado, que compreende aadministração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), oude um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, de modo opcional junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea,seqüencial ouseparada de um ou mais dos agentes que se seguem, selecionados a partir doGrupo X:
> um composto anti-hipertensivo (por exemplo, altiazida,benztiazida, captopril, carvediol, clorotiazida sódica, hidrocloreto declonidina, ciclotiazida, hidrocloreto de delapril, hidrocloreto de dilevazol,mesilato de doxazosina, fosinopril sódico, hidrocloreto de guanfacine,metidopa, succinato de metoprolol, hidrocloreto de moexiprila, maleato demonatepila, hidrocloreto de pelanserina, hidrocloreto de fenoxibenzamina,hidrocloreto de prazosina, primidolol, hidrocloreto de quinaprila, quinaprilato,ramiprila, hidrocloreto de terazosina, candesartano, candesartano cilexetil,termisartano, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, e hidrocloretode bevantolol);
> um inibidor de enzima de conversão de angioensina (porexemplo, alacepril, alatriopril, altiopril cálcico, ancovenina, benazeprila,hidrocloreto de benazeprila, benazeprilato, benzoilcaptopril, captopril,captopril> cisteína, captopril> glutationa, ceranapril, ceranopril, ceronapril,cilazapril, cilazaprilato, delapril, delapril> diácido, enalapril, enalaprilato,enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico,fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilato, ácido fosinoprílico, glicopril,hermofina-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilatol libenzapril,lisinopril, liciumin A, liciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilatomoveltipril, muraceína A, muraceína B, muraceína C, pentopril, perindopril,períndoprilato, pivalopril, pivopril, quinapril, hidrocloreto de quinaprila,quinaprilato, ramipril, ramiprilato, espirapril, hidrocloreto de espirapila,espiraprilato, espiroprila, hidrocloreto de espiroprila, temocaprila,hidrocloreto de temocaprila, teprotída, tradolaprila, trandolaprilato, utibaprila,zabicipril, zabiciprilato, zofenopril e zofenoprilato);
> um antagonista de receptor de angotensina II (por exemplo,candesartano, candesartano cilexetil, losartano, vasartano, irbesartano,tasosartano, telmisartano e eprosartano);
> um bloqueador andrenérgico (por exemplo, tosilato debretílio, mesilato de diidroergotamina, mesilato de entolamina, tartarato desolipertina, hidrocloreto de zolertina, carvedilol ou hidrocloreto de labelatol);um bloqueador alfa adrenérgico (por exemplo, hidrocloreto de fenspirida,hidrocloreto de labelatol, proroxano e hidrocloreto de alfuzosina); umbloqueador beta adrenérgico (por exemplo, acebutolol, hidroclroeto deacebutolol, hidrocloreto de alprenolol, atenolol, hidrocloreto de bunolol,hidrocloreto de carteolol, hidrocloreto de celipropol, hidrocloreto decetamolol, hidrocloreto de cicloprolol, hidrocloreto de dexpropranolol,hidrocloreto de diacetolol, hidrocloreto de dilevalol, hidrocloreto de esmolol,hidroclorto de exaprolol, sulfato de flestolol, hidrocloreto de labetalol,hidrocloreto de levobetaxolol, hidrocloreto de levobunolol, hidrocloreto demetalol, metopropol, tartarato de metopropol, nadolol, sulfato de pamatolol,sulfato de penbutolol, practolol, hidrocloreto de propanolol, hidrocloreto desotalol, timolol, maleato de timolol, hidrocloreto de tiprenolol, tolamolol,bisoprolol, fumarato de bisoprolol e nebivolol) ou um bloqueador andrenérigoalfa/ beta misto;
> um estimulante andrenérgico (por exemplo um produtocombinado de clorotiazida e metildopa, hidrocloreto de clonidina, clonidina, oproduto combinado de clortalidona e hidrocloreto de clonidina e hidrocloretode guanfacina):
> bloqueador de canal, por exemplo um bloqueador de canalde cálcio (por exemplo, maleato de cletiazem, besilato de amlopidina,israpidina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, hidrocloreto deteludipina, hidrocloreto de diltiazem, belfosdil, hidrocloreto de verapamila oufostedil);
> um diurético (por exemplo, o produto combinado dehidroclotiazida e de espironolactona e o produto combinado dehidroclorotiazida e triamterene);
> agentes antianginais (por exemplo, besilato de amlopidina,maleato de amlopidina, hidrocloreto de betaxolol, hidrocloreto de bevantolol,hidrocloreto de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazt, succinato demetopropol, molsidomina, maleato de monatepila, primidolol, hidrocloreto deranolazina, tosifeno ou hidrocloreto de verapamila);
> vasodilatadores, por exemplo vasodilatadores coronários(por exemplo, fostedila, hidrocloreto de azaclorzina, hidrocloreto decromonar, clonitrato, hidrocloreto de diltiazem, dipiridamol, droprenilamina,tetranitrato de eritritila, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isodorbida,lidoflazina, hidrocloreto de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil,nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, hidrocloreto de oxprenolol, pentrinitrol,maleato de perexilina, prenilamina, nitrato de propatila, hidrocloreto deterodilina, tolamolol e verapamil);> anticoagulantes (selecionados a partir de argatrobano,bivalirudina, dalteparina sódica, desirudina, dicumarol, Iiapolato sódico,mesilato de nafamostat, fenprocumona, tinzaparina sódica, e varfarinasódica);
> agentes antitrombóticos (por exemplo, hidrocloreto deanagrelida, bivalirudina, cilostazol,dalteparina sódica, danaparóide sódico,hidrocloreto de dazoxibeno, sulfato de efegatrano, enoxaparina sódica,fluretofeno, ifetrobano, ifetrobano sódico, lamifibano, hidrocloreto delotrafibano, napsagatrano, acetato de orbofibano, acetato de roxifibano,sibrafibano, tinzaparina sódica, trifenagrel, abciximab e zolimomab aritox);
> antagonistas de receptor de fibrinogênio (por exemplo,acetato de roxifibano, fradafibano, orbofibano, hidrocloreto de lotrafibano,tirofibano, xemilofibano, anticorpo monoclonal 7E3 e sibrafibano);
> inibidores de plaqueta (por exemplo, cilostezol, bissufato declopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico, hidrocloreto de ticlopidina,aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometamicina, droxicam,diclofenaco, sulfinpirazona e piroxicam, dipiridamol);
> inibidores de agregação de plaqueta (por exemplo,acadesina, beraprost, beraprost sódico, ciprostene cálcico, itezigrel, lifarizina,hidrocloreto de lotrafibano, acetato de orbofibano, oxagrelato, fradafibano,orbofibano, triofibano e xemilofibano);
> agentes hemorreológicos (por exemplo pentoxifilina);
> inibidores de coagulação associados a lipoproteína;
> inibidores de Fator VII a;
> inibidores de Fator Xa;
> heparinas de baixo peso molecular (por exemplo,eoxaparina, nardroparina, dalteparina, cetroparina, parnaparina, reviparina e tinzaparina);
> agonistas do receptor X do fígado (LXR), por exemploGW> 3965 e aqueles descritos nos WO 00224632, WO 00103705, WO02090375 e WO 00054759 (reivindicação 1 e exemplos citadois destes quatropedidos são incorporados a este, a título referencial);
> inibidores de proteína de transferência de triglicerídeomicrossômico, por exemplo implitapida, CP-346086, JTT> 130, BMS -201038, R> 103757 e aqueles descritos nos WO 05/ 021486, WO003004020, WO 03002533, WO 00002083658 e WO 00242291(reivindicação 1 e os exemplos citados destes quatro pedidos são incorporadosa este, a título referencial);
> indutor de expressão de ApoAl, por exemplo aquelesdescritos na WO 2005032559 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, opcionalmente junto comum diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, a um animal de sanguequente, tal que o homem, que esteja em necessidade de um tal tratamentoterapêutico.
Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, e um composto a partir do Grupo X, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.
Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para produzir um efeito de redução de colesterol em umanimal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade de umtal tratamento, que compreenda administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em administração simultânea, seqüencial ou separada com umaquantidade eficaz de um composto do Grupo X, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.De acordo com um aspecto adicional da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, e um composto do grupo X, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamenteaceitável.
De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, e umcomposto do Grupo X, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, na manufatura de ummedicamento para o uso na produção de um efeito de redução de colesterolem um animal de sangue quente, tal que o homem.
Em adição a seu uso em medicina terapêutica, os compostos dafórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um talsal, ou uma pró-droga do mesmo, são também úteis como ferramentasfarmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste invitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores de absorção decolesterol em animais de laboratório, tais que gatos, cachorros, coelhos,macacos, ratos e camundongos, como parte da busca quanto a novos agentesterapêuticos.
Nas outras características das composições farmacêuticas,processo, método, uso e manufatura do medicamento, aplicam-se também asmodalidades alternativas e preferidas dos compostos da invenção.
Exemplos
A invenção será agora ilustrada nos Exemplos não limitativosque se seguem, nos quais técnicas convencionais, conhecidas daquele versadona arte da química e técnicas análogas àquelas descritas nestes Exemplospodem ser usadas, quando apropriado, e nas quais, a não ser que mencionadode outro modo:
(i) as evaporações foram executadas através de evaporaçãorotativa, in vácuo, e os procedimentos de elaboração foram executados após aremoção dos sólidos residuais, tais que agentes de secagem, através defiltração;
(ii) todas as reações foram executadas sob uma atmosferainerte, em temperatura ambiente, de modo típico na faixa e 18-25°C, comsolventes da classe de HPLC sob condições anidras, a não ser quemencionado de outro modo;
(iii) cromatografia de coluna (através de procedimento decintilação) foi executada em sílica gel de 40- 63 μηι (Merck);
(iv) os rendimentos são fornecidos apenas a título ilustrativo enão são necessariamente o máximo obtenível;
(v) as estruturas dos produtos finais da fórmula (I) foramconfirmadas, de modo geral, através de ressonância magnética nuclear (RMN)(geralmente próton) e técnicas espectrais de massa; os valores de desvioquímico de ressonância magnética foram medidos em CDCl3 (a não ser quemencionado de outro modo) em escala delta (ppm abaixo de tetrametilsilano); os dados de próton são cotados, a não ser que mencionado de outromodo; os espectros foram registrados em um espectrômetro Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus- 400 MHz, Varian Unity plus- 600 MHz, ouVarian Inova-500 MHz, e a não ser que mencionado de outro modo, os dadosestavam registrados em 400 MHz; as multiplicidades de pico são apresentadascomo se segue:
s, singleto; d, dubleto; dd, duplo dubleto; t, tripleto; tt, triplotripleto; q, quarteto; tq triplo quarteto; m, multipleto; br, amplo; Abq, ABquarteto; Abd, AB dubleto, Abdd, AB dubleto de dubletos; dABq, dubleto dequartetos AB;Os espectros de massa foram registrados nos instrumentos quese seguem: espectrômetros de massa LCT, QTOF5 ZQ, todos de Waters.LC-MS:
A separação foi executada usando Módulos da Série Agilent1100 ou uma bomba Waters 1525 em um Synergi MAX- RP (Phenomenex)C12 3 χ 50 mm, 4 μπι, com eluição gradiente.
As amostras foram injetadas usando um Waters 2700 SampleManager.
Fases Móveis:
Gradientes genéricos foram aplicados em de 5% a 95% deacetonitrila.
Tampões contendo acetato de amônio 10 mM ou formiato deamônio 5 mM/ ácido fórmico 5 mM foram usados.
Os espectros de massa foram registrados com um Waters ZQ2000 ou Waters ZMD, equipado com uma interface de eletropulverização,deslocamento positivo e modo de ionização negativo. Os espectros UV foramcoletados através de um Agilent 1100 PDA ou Waters 2996 DAD e um sinalde dispersão luminosa evaporativa (ELS) através de um Sedere Sedex 55 ou 75.
A coleta e a avaliação dos dados foram executadas usando umsoftware MassLynx.
Dados de massa acurados foram determinados usando ou umLCT ou QTOF MS (Waters) com leucina encefalina (m/z 556. 2771) como amassa de retenção. A não ser que mencionado de outro modo, o íon em massacotado é (MH+).
A não ser que detalhes adicionais sejam especificados notexto, a cromatografia líquida de alto desempenho analítica (HPLC) foiexecutada em Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7μm9 Akzo Nobel);MeCN e acetato de amônio 10 mM em água deionizada como fases móveis,com composição adequada;
(vii) os intermediários foram geralmente inteiramentecaracterizados e a pureza foi avaliada através de cromatografia de camadadelgada (TLC), HPLC, infravermelho (IV), análise de MS ou RMN;
(viii) em que as soluções foram secadas com sulfato de sódiocomo o agente de secagem; e
(ix) as abreviações que se seguem podem ser usadas comoantes ou a seguir:
<table>table see original document page 72</column></row><table>mmol) foram adicionados a cloreto de metileno (2 ml) e a mistura foi agitada,em temperatura ambiente, durante 2 horas. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionado ácido fórmico (1 ml) e a misturada reação foi agitada em temperatura ambiente, durante 4 horas. O solventefoi evaporado sob pressão reduzida e co-evaporado com tolueno. Ao resíduoforam adicionados metanol (1,5 ml) e trietilamina (0,3 ml) e a mistura foiagitada durante 15 horas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado através de HPLC preparativo usando tampão deacetonitrila acetato de amônio (45: 55) como o eluente. As frações coletadasforam liofilizadas de modo a obter o composto título.
(RMN 1H, 400 MHz, CD3OD): 2,9-3,1 (m, 2H), 3,85 ABq, 2H), 4,09 - 4,1(m, 3H), 4,6 (s, 2H), 4,8- 4, 95 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,95 - 71, (m, 6H),7,15-7,4 (m, 9H), 7,45 - 7, 5 (m, 2H).
Exemplo 2
N-{[4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicilglicil- N- benzilglicina
A uma solução de N-{{4-(2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetiltio] tio}-4- oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicilglicina(0,020 g, 0,033 mmol) e NMM (0,015 ml, 0, 136 mmol) em DMF (2 ml) a30 °C foi adicionado TBTU (0, 015 g, 0,047 mmol). Após 30 minutos, foiadicionado N- benzilglicina (0,006 g, 0,036 mmol, 98%) e a mistura foiagitada 30°C, durante 2 horas e 30 minutos. A reação foi rapidamenteresfriada pela adição de água (1 ml) e a mistura resultante foi diluída comMeOH (2 ml). A esta solução foi adicionado NaBH4 (0,020 g, 0, 529 mmol) ea mistura foi agitada durante 10 minutos. A reação foi rapidamente resfriadapela adição de tampão de acetato de amônio 0,1 M (3 ml) antes que a maiorparte do metanol fosse removida sob pressão reduzida. A soluçãoremanescente foi purificada através de HPLC preparativo, usando umgradiente de 20-50 % de MeCN em tampão de acetato de amônio como oeluente. A secagem por congelamento das frações puras forneceu o compostotítulo.
Massa acurada: 747, 2315 (M + 1)+.
Exemplo 3
N-{[4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[2- (4-fluorofenil)-2- hidroxietil] tio }-4- oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicilglicil- N- etilglicina
A uma solução de N-{[4-((2R, 3R)-1- (4- florofenil)-3- {[2-(4-fluorofenil)-2- oxoetil]tio} -4- oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicilglicina(0,020 g, 0,033 mmol) e NMM (0,015 ml, 0,136 mmol) em DMF (2 ml) a30°C foi adicionado TBTU (0, 015 g, 0,047 mmol). Após 30 minutos, foiadicionado N-metilglicina (0,004 g, 0, 038 mmol, 98 %) e a mistura foiagitada a 30°C, durante 2 horas. A reação foi rapidamente resfriada através daadição de água (1 ml) e a mistura resultante foi diluída com MeOH (2 ml).
NaBH4 (0,020 g, 0, 529 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante10 minutos. A reação foi rapidamente resfriada através da adição de umtampão de acetato de amônio 0,1 M (3 ml) antes que a maior parte do metanolfosse removida sob pressão reduzida. A solução remanescente foi purificada,duas vezes, através de HPLC preparativo; primeiramente através do uso deum gradiente de 20-50% de MeCN em um tampão de acetato de amônio 0,1M como o eluente e então com 40% de MeCN em um tampão de acetato deamônio como o eluente. A secagem por congelamento das frações purasforneceu o composto título.
Massa acurada: 685, 2147 (M + 1)+.
Exemplo 4
N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{2-(4-florofenil)-2- hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi]acetil} glicilglicil-3-metil-D-valina
A uma solução de N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]tio}-4- oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicilglicina(0,020 g, 0,033 mmol) e NMM (0,015 ml, 0, 136 mmol) em DMF (2 ml) a3O0C foi adicionado TBTU (0,015 g, 0,047 mmol). Após 30 minutos, foiadicionado D-terc-leucina (0,004 g, 0,034 mmol) e a mistura foi agitada a30°C durante 21 horas. A reação foi rapidamente resfriada através da adiçãode água (1 ml) e a mistura resultante foi diluída com
MeOH (2ml). NaBH4 (0,015 g, 0, 397 mmol) foi adicionado ea mistura foi agitada durante 10 minutos. A reação foi rapidamente resfriadaatravés da adição de tampão de acetato de amônio 0,1 M (3 ml) antes que amaior parte do metanol fosse removida sob pressão reduzida. A soluçãoremanescente foi purificada através de HPLC preparativo usando 40% deMeCN em um tampão de acetato de amônio 0,1 M como o eluente. Asecagem por congelamento das frações puras forneceu o composto título.ES- MJ z: 711, 1 (M- 1)"; RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 0, 90 (s, 9H), 2,85 -2, 95 (m, 2H), 3,74 - 3, 80 (Μ, 4H), 3, 98 - 4,04 (Μ, 1H), 4, 25 - 4,30 (m,1H), 4, 53 (s, 2H), 4, 69 - 4, 77 (Μ, 1H), 5,04 - 5,09 (m, 1H), 6, 95 - 7,41 (m,12H), 7,68 - 7,75 (m, 1Η),8,11-8, 17(m, 1H), 8,31 - 8,37 (m, 1H).
Exemplo 5
Acetato de N-{[4- ((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4- oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil}glicil-D-lisil- D-Iisina
Uma mistura de N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R ouS)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio} -4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil}glicina (AR-H81728, 0,0093 g, 0,017 mmol), N-metilmorfolin (0, 010 ml,0,051 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada, TBTU (0,0077 g, 0,025 mmol) foiadicionado. A mistura foi agitada durante 50 minutos sob atmosfera de N2.N6-C (9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil]-D-Iisina (0,010 g, 0,025 mmol) foiadicionado e agitado durante 1 hora. Uma pequena quantidade de água foiadicionada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado através de HPLC preparativo em uma coluna Kromasil C8, usandoum gradiente de 5-100 % de MeCN em tampão ácido de amônio 0,1 M comoo eluente. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida e secagem porcongelamento da água, o resíduo foi dissolvido em 0,4 ml de piperidina emDMF (23% em volume). Após cerca de dez minutos, o solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativo,em uma coluna Kromasil C8, usando um gradiente de 5-100% de MeCN emtampão ácido de amônio 0,1 M como o eluente. Após a remoção do solventesob pressão reduzida e secagem por congelamento da água, foi obtido ocomposto título.
RMN (500 MHz, CD3COOD): 1,36- 1,58 (m, 4H), 1,58- 1,81 (m, 6H), 1,82-1,95 (m, 5H), 2,88- 2,95 (m, 4H), 2,98 - 3,09 (m, 2H), 3,94 - 4,03 (m, 3H),4,26 (dd, 1H), 4,39 (t, 1H), 4,62 (s, 2H), 4, 81 - 4, 87 (Μ, 1H), 4, 93 (d, 1H),6,98 - 7, 11 (m, 6 H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 4H).Exemplo 6
N-{[4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[2R ou S)-2- (4- fluorofenil)-2-hidroxietil] tio} -4- oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicil-3-metil- D-valilglicina
A uma solução agitada de N-{[4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2- (4-fluorofenil) -2- hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenóxi] acetil} glicil-3-metil-D-(16,9 mg, 0,026 mmol) em DCM (3 ml) foramadicionados hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida,EDC, (6,8 mg, 0,035 mmol) e hidrocloreto de glicinato de terc-butila (5,4 mg,0,032 mmol). N,N- dimetilpiridin-4- amina, DMAP, (1,6 mg, 0,013 mmol) foiadicionado e a mistura da reação foi agitada durante a noite. A formação doéster de terc-butila do composto título foi confirmada. M/z; 767, 37 (M-l). Osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácidofórmico (3ml) e agitado durante 2 horas. A análise com LC-MS apresentou oproduto hidrolisado mas com um grupo formila no álcool. O ácido fórmico foico-evaporado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e Et3N(200 μl, 1, 44 mmol) foi adicionado e o resíduo foi purificado com HPLCpreparativo em uma coluna C8. UM gradiente de 20 a 60 % e MeCN emtampão de NH4OAc foi usado como o eluente. O MeCN foi removido sobpressão reduzida e a solução de água remanescente foi diluída com DCM. Afase aquosa foi acidificada com KHSO4 (2M) para o pH 2. As fases foramseparadas e a fase orgânica foi passada através de um separador de fase. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido emMeCN e água. Após a liofilização, foi obtido o composto título.
RMN H (500 MHz, DMSO-Cl6): 1, 31 (s, 9H), 3,35 (d, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,25(d, 2H), 4,67 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,95 (s, 2H), 5,14 (t, 1H), 5,50 (d, 1H),7,41 (d, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 4H), 7,64 - 7,69 (m, 2H), 7,74 - 7,81 (m, 4H),8,26 (d, 1H), 8, 39 (b, 1H), 8,79 (d, 1H). M/z: 711, 32 (M-l).
Exemplo 7
N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi ]acetil}glicil-3-metil-D- valil-D-serina
A uma solução agitada de N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2-(4- fluorofenil)-2- hidroxietil] tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi]acetil} glicil-3-metil- D-valina e 0-(terc-butil)-D- serinato hidrocloreto deterc-butila (7,5 mg, 0,030 mmol) foi adicionado N-metilmorfolina (10 μΐ,0,090 mmol). TBTU (10,8 mg, 0,034 momol) foi adicionado e a mistura dareação foi agitada durante a noite. A formação do intermediário, o compostoserina protegido com terc-butila, foi confirmada. M/ z: 856 (M + 1) e 854 (Μ-Ι). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emácido fórmico (5 ml) e a mistura foi agitada durante 4 horas. A análise comLC-MS apresentou o produto hidrolisado com grupos formila em ambas asfunções álcool. O ácido fórmico foi co-evaporado com tolueno. O resíduo foidissolvido em metanol (3 ml) e Et3N (200 μΐ, 1,44 mmol) foi adicionado. Amistura da reação foi agitada durante 2 horas. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi purificado com HPLC preparativo em umacoluna C8. Um gradiente de 20 a 55% de MeCN em tampão de NH4OAc foiusado como o eluente. O MeCN foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado através de HPLC preparativo em uma coluna C8. Umgradiente de 20 a 55% de MeCN em tampão de NH4OAc 0,1 M foi usadocomo o eluente. O MeCN foi removido sob pressão reduzida e a solução deágua remanescente foi diluída com água adicional e DCM. A solução foiacidificada com KHSO4 (2 M) e extraída. A fase orgânica foi passada atravésde um separador de fase e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em MeCN e água. Após a liofilização, foi obtido ocomposto título.
RMN H (500 MHz, DMSO-d6): 0,89 (s, 9H), 2,92 (d, 2H), 3,53 - 3, 67 (m,2H), 3, 81 - 3, 85 (m, 2H), 4, 13 (b, 1H), 4, 26 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,52 (s,2H), 4,71 (b, 1H), 5, 07 (d, 1H), 5,65 (bd, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,08- 7,18 (m,4H), 7,21-7, 26 (m, 2H), 7,32 -7,40 (m, 4H), 7, 80 (d, 1H), 8,09 (b, 1H), 8, 29(t, 1H). M/z: 741, 52(M-1).
Exemplo 8
A uma solução de N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3- {[2Rou S) -2- (4-fluorofenil)-2- hidroxietil] tio}-4- oxoazetidin-2-il) fenóxi]acetil} glicil-3- cicloexil- D-alanina (0,025 g, 0,036 mmol) em DMF (2 ml)foi adicionado 3,4-diclorofenol (0,007 g, 0,040 mmol) seguido pela adição deN-metilmorfolina (0,009 g, 0,09 mmol) e TBTU (0,0115 g, 0,036 mmol).
Após 6 horas de agitação em temperatura ambiente, a conversão completapara o intermediário 3,4-diclorofeniléster correspondente N-{[4-((2R, 3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{ [(2R)-1 - (4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi]acetil} glicil-3- cicloexil- D- alaninato) de 3, 4- diclorofenila foialcançada. A este intermediário, foi adicionado glicina (0,003 g, 0,046 mmol)seguido pela adição de cloreto de lítio (0,03 g, 0, 71 mmol). A mistura foideixada em agitação durante a noite. O HPLC preparativo da mistura usandoum eluente de 10-50% de CH3CN em tampão de NH4OAc 0,1 Mproporcionou, após a secagem por congelamento das frações, a obtenção docomposto título.
RMN 1H [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0,74-1, 65 (m, 13 H), 2, 89 (d, 2H), 3, 54(d, 2H), 3, 76 (d, 2H), 4,23 (d, 1H), 4,26 - 4,33 (m, 1H), 4, 49 (s, 2H), 4, 68(t, 1 H), 5,04 (d, 1H), 6, 96 - 7, 35 (m, 12 H), 7,86 - 7,94 (m, 1H), 8,05 (d,1H), 8,22 (t, 1H).
Exemplo 9
N- {[ 4- ((2R, 3R)-1- (4- fluorofenil)-3- {[ (2R ou S) -2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietil} tio } -A- oxoazetidin-2-il)fenóxi ] acetil} glicil-3- cicloexil- D-alanil- D- alanina
O composto título foi preparado usando o mesmoprocedimento que aquele usado para a síntese de N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2- (4-fluorofenil)-2- hidroxietil] tio} -A-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicil-3-cicloexil- D-alanilglicina, masusando D-alanina em vez de glicina.
RMN 1H [(CD3)2SO),400 MHz] δ 0, 73 - 1, 67 (m, 16H), 2, 89 (d, 2H), 3, 75(d, 2H), 3, 86 - 3, 94 (m, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,214 - 4,31 (m, 1H), 4,49 (s,2H), 4, 68 (t, 1H), 5,04 (d, 1H), 6, 95 - 7,35 (m, 12H), 7,78 - 7,87 (m, 1H),8,03 - 8,09 (m, 1H), 8,22 - 8,32 (m, 1H).
Exemplo 10
N-{[4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3- {[ 2R ou S) -2- (4- fluorofenil)_2-hidroxietil] tio } -A- oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicil-3- cicloexil- D -alanil- D asparagina
O composto título foi preparado usando o mesmoprocedimento que aquele usado para a síntese de N-{[4-(2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3- {[2R ou S)-2- (4- fluorofenil)-2- hidroxietil] tio } -A-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicil-3- cicloexil- D-alanilglicina, masusando D- asparagina em vez de glicina.
RMN [(CD3) SO), 400 MHz ] δ0,74 - 1,67 (m, 13 H), 2,24 - 2, 46 (m, 2H), 2,89 (d, 2H), 3, 69 - 3, 82 (Μ, 2H), 4,11 - 4, 18 (m, 1H), 4,23 (d, 1H), 4, 23 -4,31 (m, 1H), 4, 49 (s, 2H), 4, 68 (t, 1H), 5,04 (d, 1H), 6,67 - 7,75 (m, 1H),6,95 - 7,35 (m, 12 H), 7,74 - 7, 87 (m, 2H), 8,06 - 8,10 (m, 1H), 8,21 - 8, 27(m, 1H).
Exemplo 11
N-{[4-((2R, 3R)-1- (4- fluorofenil)-3- {[2R ou S)-2- (4- fluorofeniI)-2-hidroxietil] tio-4- oxoazetidin-2-il) fenóxij acetil} glicil-3-cicloexil- D-alanil- D- fenilalanina
O composto título foi preparado usando o mesmoprocedimento que aquele usado para a síntese de N- {[ 4- (2R, 3R)-1- (4-fluorofenil) -3- {[ 2R ou S)-2- (4-fluorofenil)-2- hidroxietil] tio} -4-oxoazetidin—2-il) fenóxi ]a cetil} glicil-3- cicloexil- D- alanilglicina, masusando D- fenilalanina em vez de glicina.
RMN 1H [ (CD3)2SO), 400 MHz] δ 0, 72 - 1,64 (m, 13 H), 2, 87 (dd, 1H), 2,88 (d, 2H), 3,00 (dd, 1H), 3, 66 - 3,79 (m, 2H), 4, 07 - 4,13 (Μ, 1H), 4, 18 -4, 25 (m, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 4, 68 (t, 1H), 5,03 (d, 1H), 6, 95 -7,35 (m, 17 H), 7,66 - 7,75 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,21 (t, 1H).
Exemplo 12
N- {[ 4- ((2R, 3R)-1- (4- fluorofenil)-3- {[ 2R ou S) -2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio} -4- oxoazetidin -2-il) fenóxi] acetil} glicil- N- [ (R) -carbóxi (fenil) metil} -3- cicloexil -D- alaninamida
O composto título foi preparado usando o mesmoprocedimento que aquele usado para a síntese de N- {[4- ((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[ 2R ou S)-2- (4- fluorofenil)-2- hidroxietil] tio} -4-oxoazetidin-2-il) fenóxi]acetil } glicil-3- cilcoexil- D- alanilglicina, masusando o ácido (2 R)-amino (fenil) acético em vez de glicina.
RMN 1H [ (CD3)2SO), 400 MHz] δ 0,75 - 1,65 (m, 13 H), 2, 89 (d, 2H), 3, 70- 3, 82 (m, 2H), 4,23 (d, 1H), 4,32 - 4,43 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4, 68 (t, 1 H),4,90 - 4, 97 (m, m 1H), 5,04 (d, 1H), 6, 95 - 7,35 (m, 17H), 8,13 - 8,37 (m,3Η).
Exemplo 13
N-{{[4- ((2R, 3R)-1- (4- fluorofenil)-3- {[(2R ou S)-2- (4- fluorofenil) -2-hidroxietil] tio}-4- oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicil-3-cicloexil- D-aIanil-3- cicloexil-D-alanina
O composto título foi preparado usando o mesmoprocedimento que aquele usado para a síntese de N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio}-4- oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicil-3-cicloexil-D-alanilglicina, mas usando 3-cicloexil-D- alanina em vez de glicina.
RMN 1H [ (CD3)2SO, 400 MHz] δ 0, 73 - 1,64 (m, 26H), 2, 88 (d, 2H), 3, 74(d, 2H), 3, 99 - 4,06 (m, 1H), 4,23 (d, 1H), 4, 49 (s, 2H), 4, 68 (t, 1H), 5,04 (d,1H), 6, 95 - 7,35 (m, 12H), 7, 80 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,22 - 8, 28 (m, 1H).
Exemplo 14
N- {[4- ((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil) -3- {[ 2R ou S)_2- (4- fluorofenil)-2-hidroxietil] tio} -4- oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicil-3-cicloexil- D-alanil- D- valina.
O composto título foi preparado usando o mesmoprocedimento que aquele usado para a síntese de N-{[4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio}-4- oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil }glicil-3-cicloexil-D-alanilglicina, mas usando D-valina emvez de glicina.
RMN Ή [(CD3)2SO), 400 MHz ] δ 0,76 - 1,66 (m, 19 Η), 1, 93 - 2,03 (m,1H), 2, 88 (d, 2H), 3, 68 - 3,79 (m, 2H), 3, 90 - 3,96 (m, 1H), 4,24 (d, 1H),4,31 - 4, 38 (m, 1H), 4, 48 (s, 2H), 4, 68 (t, 1H), 5,05 (d, 1H), 6, 94 - 7, 35(m, 12 H), 7, 79 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8, 28 (t, 1H).
Exemplo 15
N-[[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[2R ou S)-2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi]acetil} glicil-3-cicloexil-D-alanil-L-valina
O composto título foi preparado usando o mesmoprocedimento que aquele usado para a síntese de N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio }-4-oxoazetidin-2-il fenóxi] acetil} glicil-3-cicloexil-D-alanilglicina, mas usandoL-valina em vez de glicina.
RMN 1H [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0,76 - 1, 66 (m, 19 Η), 1, 93 - 2,02 (M,1H), 2, 88 (d, 2H), 3, 68 - 3, 79 (m, 2H), 3,91- 3,97 (m, 2H), 3, 91 - 3, 97 (m,1H), 4,24 (d, 1H), 4,32 - 4, 39 (m, 1H), 4, 48 (s, 2H), 4, 68 (t, 1H), 5,05 (d,1H0), 6, 94 - 7, 35 (m, 12H), 7,82 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,28 (t, 1H).
Exemplo 16
N-{[4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2-(4-fluorofeniI)-2-hidroxietil] tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenóxi]acetil}glicil-3-cicloexil-D-alaniI-D-lisina
A uma solução agitada de N-{[4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[2R ou S)-2-(4-fluorofenil)-2- hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi]acetil}glicil-3-cicloexil-D-alanina (412, 1 mg, 0,059 mmol) e N6- (terc-butoxicarbonil)- D- lisinato hidrocloreto de terc-butila (23, 7 mg, 0,070mmol) em DCM (3 ml, seco) foi adicionada N-metilmorfolina (20 μΐ, 0, 18mmol). TBTU (27 mg, 0,084 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foiagitada durante a noite. A formação do intermediário foi confirmada; M/ z:981 (M + 1) e 979 (M-l). O solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em ácido fórmico (2, 5 ml) e a mistura da reação foiagitada a 35°C, durante 2 horas. O ácido fórmico foi co-evaporado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e trietilamina (), 150 μΐ,1, 08 mmol) foi adicionada. A mistura da reação foi agitada durante 2 horas.Trietilamina adicional (150 μΐ, 1,08 mmol) foi adicionada e a mistura dareação foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado com HPLC preparativo em uma colunaC8. Um gradiente de 20 a 60% de MeCN em um tampão de NH4OAc 0,1 Mfoi usada como o eluente. As frações puras foram coletadas e o MeCN foiremovido sob pressão reduzida. Após a liofilização, o composto título foiobtido. RMN H (400 MHz, DMSO- (I6): 0, 68 -, 0,89 (m, 3H), 1,01-1,32 (m,7H), 1,32 - 1, 66 (m, 1H), 2, 60 - 2, 71 (m, 2H), 2, 86 - 2,92 (d, 2H), 3, 62 -3,72 (Μ, 1H), 3, 72 - 3, 85 (Μ, 2H), 4,13 - 4,22 (m, 1H), 4,23 (d, 1H), 4, 50(s, 2H), 4, 68 (t, 1H), 5,04 (d, 1H), 6, 96 (d, 1 H), 7,03- 7, 16 (m, 4H), 7,17 -7,25 (m, 2H), 7, 27 - 7,37 (m, 4H), 7,41 (d, 1H0, 8, 17 (bd, 1H), 8, 29 (b, 1H).
M/z: 824 (M + 1) e 822 (M-l).
Exemplo 17
N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi]acetil}glicil-3-cicloexil-D-alanil-3-piridin-4-il-D-alanina
A uma solução de N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[2Rou S)-2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi]acetil}glicil-3-cicloexil-D-alanina (0,040 g, 0,058 mmol) em DMF (3 ml) foiadicionado 4-clorofenol (0,008 g, 0,062 mmol), N-metilmorfolina (0,038 ml,0, 346 mmol) e TBTU (0,019 g, 0,059 mmol). A mistura foi agitada durante30 minutos em temperatura ambiente, antes que bis (trifluoroacetato) de 3-piridin-4-il- D-alanina (preparado a partir de N-(terc-butoxicarbonil)-3-piridin-4-il-D-alanina e TFA) 0,034 g, 0,086 mmol) e cloreto de lítio (0,036 g,0, 849 mmol) fosse adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 30horas em temperatura ambiente e purificada através de HPLC preparativousando um gradiente de 35-50% de MeCN em um tampão de acetato deamônio 0, 1 M como um eluente. A secagem por congelamento das fraçõespuras forneceu o produto desejado.
ES + /z: 844, 5. RMN 1H (DMSO, 500 MHz) δ 0, 66 - 1,70(m, 13 H), 2,82 - 2,96 (m, 3H), 3,02 - 3,12 (1H), 3,70 - 3,80 (2H, m), 4,20 -4,41 (m, 3Η), 4, 48 - 4, 56 (m, 2Η), 4, 68- 4,4 (m, 1Η), 5,07 (d, 1Η), 5, 66(bs, 1H), 6,95 - 7,034 (m, 2H), 7,07 - 7,27 (m, 8H), 7, 30 - 7, 40 (m, 4H), 7,92 - 8, 19 (m, 2H), 8, 19 - 8, 27 (m, 1 H), 8,35 - 8, 42 (m, 2H).
Exemplo 18
N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2-(4-fluorofeniI)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxilacetilJglicil-NMÍRJ-carbóxi (4-hidroxifenil) metil]-3-cicloexil- D-alaninamida
A uma solução de N-{[ 4-((2R, 3 R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2Rou S)-2- (4-fluorofenil)-2- hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil}glicil-3-cicloexil- D-alanina) (0,040 g, 0,058 mmol) em DMF (3 ml) foiadicionada N- metilmorfolina (0,019 ml, 0,168 mmol) e TBTU (0,019 g,0,059 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperaturaambiente, antes que D-4-hidroxifenilglicina (0,012 g, 0,072 mmol) fosseadicionado. A mistura da reação foi agitada durante 30 horas em temperaturaambiente e então purificada através de HPLC preparativo, usando umgradiente de 35- 50% de MeCN em um tampão de acetato de amônio 0,1 Mcomo o eluente. A secagem por congelamento das frações puras forneceu oproduto desejado.
ES + m/ z: 845,5. RMN Ή (DMSO, 400 MHz) δ: 0, 69 - 1, 72 (m, 13 H), 2,86 - 2, 98 (m, 2H), 3,70 - 3, 85 (2H, m), 4,24-4,30 (m, 1H), 4,36 - 4, 57 (m,3H), 4,68 - 4,75 (m, 1H), 4,88 - 5,02 (m, 1H), 5,04 - 5, 10 (m, 1H), 5, 68(Bs, 1H), 6,61 - 6,72 (m, 2H), 6,94 - 7,03 (m, 2H), 7,05 - 7,28 (m, 8 H), 7,30- 7,41 (m, 4H), 8,02 - 8,13 (m, 1H), 8,20 - 8,38 (m, 2H), 8,23 - 8,45 (m, 1H).
Exemplo 19
N-({4-[(2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicil-D-lisilglicina
Uma mistura de N-{(4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[2R ouS)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi]acetil}glicil-N6- [(9H -fluoren-9-ilmetóxi) carbonil]-D-Iisina (0,0214 g, 0,0 24 mmol),3,4-diclorofenol (0,0052 g, 0,032 mmol), N-metilmorfolin (0,007 ml, 0,060mmol) em DMF (1 ml) foi agitada, e TBTU (0, 0077 g, 0,024 mmol) foiadicionado. A mistura foi agitada durante quatro horas sob atmosfera de N2.Glicina (0,0022 g, 0,029 mmol) foi adicionada e agitada durante três dias. Amistura foi purificada através de HPLC preparativo em uma coluna KromasilC8, usando um gradiente de 5-100% de MeCN em tampão ácido de amônio0,1 M como eluente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduofoi dissolvido em 1 ml de piperidina em DMF (20% em volume). Após 15minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado através de HPLC preparativo em uma coluna Kromasil C8, usandoem gradiente escalonado de MeCN (20 %, 25%, 30%, 40%, 50% e 60%) emum tampão ácido de amônio 0, 1 M como o eluente. Após a remoção dosolvente sob pressão reduzida e secagem por congelamento da água, foiobtido o composto título.
RMN (400 MHz, CD3COOD): 1,37 -1,51 (m, 2H), 1,57 - 1,58 (m, 3H), 1,82- 1,94 (m, 1H), 2, 82 (t, 2H), 2,92 - 3, 05 (m, 2H), 3, 72 (s, 2H), 3, 872 - 4,02(m, 3H), 4,43 (bit, 1H), 4, 58 (s, 2H), 4, 76 - 4, 84 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 6,93 - 7,06 (Μ, 6H), 7,21 -7,36 (m, 6H).
Exemplo 20
N-({4-[(2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio}-4- oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicil- D- valilglicina
Uma mistura de N-({4-[(2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[(2R ouS)-2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio} -4-oxoazetidin-2-il] fenóxi}acetil)glicil-D-valina (0,020 g, 0,031 mmol), 3,4-diclorofenol (0,0078 g,0,048 mmol), N-metilmorfolin (0,009 ml, 0,078 mmol) em DMF (1 ml) foiagitada, e TBTU (0,012 g, 0,037 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitadadurante três horas sob atmosfera de N2. Glicina (0,0028 g, 0,037 mmol) eLiCl (0,0198 g, 0, 468 mmol) foi adicionada e agitada durante 16 horas. Amistura foi purificada através de HPLC preparativo em uma coluna KromasilC8, usando um gradiente de 20-100 % de MeCN em um tampão ácido deamônio 0,1 M como o eluente. O solvente foi removido sob pressão reduzida.
Após a remoção do solvente sob pressão reduzida e secagem porcongelamento da água, foi obtido o composto título.
RMN (400 MHz, CD3COOD) 0, 91 (d, 3H), 0, 95 (d, 3H), 2, 05 - 2, 18 (m,1H), 2, 91 - 3,05 (m, 2H), 3, 82 (s, 2H), 3, 96 - 4,01 (m, 3H), 4, 27 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 4, 76 - 4, 83 (Mm 1H), 4, 87 (d, 1H), 6, 93 - 7,06 (m, 6H), 722 -7, 36 (m, 6H).
Exemplos 21- 43
<table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table>
Preparação de materiais de partida para os Exemplos acima1- (4- Fluorofenin-3-(RVr2-(4-fluorofenin-2-hidroxietiltiol-4-(R)-(4-rN-(a-(R)-f N-[2-(hidróxi) -1- (S)-carbóxi) etill carbamoiU benzil)carbamoilmetóxil fenil) azetidin-2-n ona
A uma solução de l-(4-fluorofenil)-3-(R)-[(4-fluorobenzoil)metiltio]-4-(R)- (4-[N-(a-(R)- (N-[2-(hidróxi)-1 -(S)-(carbóxi)etil]carbamoil) benzil) carbamoilmetóxi] fenil} azetidin-2-ona(Método 10; 0,039 g, 0, 055 mmol) em MeOH (3 ml) foi adicionado NaBH4(0,005 g, 0,135 mmol). Após 10 minutos, água (2 ml) e ácido acético (2gotas) foram adicionados, antes que a maior parte do solvente fosse removidasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativousando um gradiente de 20-60 % de MeCN em tampão de acetato de amônio0,1 M como eluente. Após a secagem por congelamento, o produto desejadofoi obtido.
RMN (DMSO, 500 MHz): 2,90 -3,00 (m, 2H), 3,50 (dd, 1H),3,60 (dd, 1H), 4,15 - 4,30 (m, 2H), 4, 60 ABq, 2 H), 4,70 - 4,80 (m, 1H),5,00-5,05 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,95 - 7, 45 (m, 17 H), 8,30 - 8,45 (m, 2H);m/ z: 706,4.
N-(f4-((2R, 3R)-l-(4-Fluorofenin-3-{[2-(4-fluorofenin-2-oxoetintio)-4-oxoazetidin-2-iD fenóxil acetiH glicilglicina
Uma solução de [4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] tio}-4-oxoazetidin -2-il) fenóxi] acético (0,200 g,0,414 mmol), hidrocloreto do éster metil glicilglicina (),090 g, 0, 493 mmol) eN-metilmorfolina (0, 150 ml) em DCM (5 ml) foi agitado durante 10 minutos.TBTU (0, 170 g) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 horas. Aformação do éster foi confirmada. M/ z: 612, 0. O solvente foi removido sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de MeOH (5 ml),água (1 ml) e Et3N (0,5 ml). A solução foi agitada a 50°C durante 18 horas.
DBN (0,050 ml, 0, 405 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2horas a 50°C. Tampão de acetato de amônio (0, 1 M, 3 ml) foi adicionado e amistura foi concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLCpreparativo, usando um gradiente de 20-50 % de MeCN em tampão de acetatode amônio 0, 1 M como eluente. Após a secagem por congelamento, foiobtido o produto do título. M/ ζ 598, 2. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 3, 50(d, 2H), 3, 75 (d, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,35 (ABq, 2H), 4,46 - 4,53 (m, 2H), 5,15(d, 1H), 6,94 -7,00 (m, 2H), 7,10- 7,25 (m, 4H), 7, 29 - 7, 39 (m, 4H), 7, 68 -7,81 (m, 1H), 7,98 - 8,04 (m, 2H), 8,30 - 8,36 (m, 1H).
l-(4-FluorofeniD-3-(RM2- (4-fluorofenin-2-hidroxietiltiol-4- (RH4-F N-IN-í2-(hidróxi)-l- (R)-carbóxi etill carbamoilmetiU carbamoilmetóxilfenil} azetidin-2-ona
A uma solução de l-(4-fluorofenil)-3-(R)-[(4-fluorobenzoil)metiltio]-4-(R)-{4- [N-{N- [2-(hidróxi)-l-(R)-(carbóxi) etil] carbamoilmetil}carbamoilmetóxi] fenil} azetidin-2-ona (método 13; 0,028 g, 0,045 mmol) emMeOH (3ml) foi adicionado NaBH4 (0,010 g, 0, 264 mmol). Após 10minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado através de HPLC preparativo usando um gradiente de 20-50 % deMeCN em tampão de acetato de amônio 0,1 M como o eluente. Após asecagem por congelamento, o produto desejado foi obtido em 0,014 g (50 %).
RMN (CD3COOD, 400 MHz): 3,00 - 3,20 (m, 2H), 3, 95 (dd, 1H), 4,00 - 4,15 (m, 2H), 4, 25 (ABq, 2H), 4, 70 (s, 2H), 4, 70 - 4, 80 (m, 1H), 4, 85 - 5,00(m, 2H), 6, 95 - 7,10 (m, 6H), 7,25 - 7, 45 (m, 6H); m/ z: 630, 1.
l-(4-FluorofeniQ-3-(RM2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietiltiol-4-(RV( 4- (N-íN-[2-(feniD-l-(R)-(carbóxD etill carbamoilmetittcarbamoilmetóxil fenil}azetidin-2-ona1 -(4-Fluorofenil)-3 -(R) -[ (4-fluorobenzoil)metiltio]-4-(R)-{4-[ N-{ N- [2- (fenil)-l-(R)-carbóxi) etil] carbamoilmetil} carbamoilmetóxi]fenil} azetidin-2- ona (15 mg, 0,022 mmol) foi dissolvido em metanol (1 ml)e boroidreto de sódio (4 mg) foi adicionado. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativo usando um gradiente de10% a 100% de MeCN em tampão de acetato de amônio 0,1 M como a fasemóvel. A liofilização da fração do produto forneceu o produto desejado.RMN (400 MHz, CD3COOD): 3,02 -3, 17 (Μ, 3H), 3, 19 -3,25 (m, 1H), 4,06- 4, 17 (m, 3H), 4, 66 (s, 2H), 4, 87 - 4, 96 (Μ, 3H), 6, 97 - 7,05 (m, 6H), 7,10-7, 40 (m, 12H);m/z688, 3 (m-H).
(4-IT2R, 3R)-l-(4-fluorofeniI)-3-([ (2RorSV2-(4-fluorofenin-2-hidroxietilltiol-4-oxoazetidin-2-ill fenóxi I acetato de 4-clorofenila
Uma mistura do ácido {4-[(2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2RorS)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio]-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi}acético (2, 81 g, 5,79 mmol), N-metilmorfolin (1,91 ml, 17,36 mmol) e TBTU(2,26 g, 7,04 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitado durante 5 minutos.
4-Clorofenol (0, 762 g, 5,93 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitadadurante 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A misturafoi purificada através de HPLC preparativo em uma coluna Kromasil C8,usando um gradiente de 20-95% de MeCN em tampão ácido de amônio 0,1 Mcomo o eluente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Após aremoção do solvente sob pressão reduzida e a secagem por congelamento daágua, foi obtido o composto título.
RMN (400 MHz, CD3COOD) 2, 92 -3,05 (m, 2H), 3, 98 (d, 1H), 4, 72 - 4, 82(m, 1H), 4, 88 (d, 1H), 4, 99 (s, 2H), 6, 92 - 7,06 (m, 6H), 7,12 (d, 2H), 7,22hidroxietin tio}-4-oxoazetidin-2-ill fenóxi}acetiQglicil-D-valina
Uma mistura de 4-clorofenil {4-[(2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[2RorS)-2-(4-fluorofenil) -2- hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi}acetato de 4-clorofenila (0,095 g, 0,150 mmol), hidrocloreto de glicil-D-valina (0,037 g, 0,176 mmol), cloreto de lítio (0,109 g, 2,57 mmol) e N-metilmorfolin (0,037 ml, 0, 336 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada sobatmosfera de N2. Após uma hora, N-metilmorfolina (0, 118 ml, 0, 159 mmol)foi adicionado. Após um dia, DMF (1 ml) foi adicionado e cloreto de lítio(uma pequena espátula, cerca de 0,02 g). Após dois dias, hidrocloreto deglicil- D- valina (0,010 - 0,015 g) em DMF (1 ml) e cloreto de lítio (umapequena espátula, cerca de 0,02 g) foi adicionado. Após três dias, o solventefoi evaporado sob pressão reduzida. A mistura foi purificada através de HPLCpreparativo em uma coluna Kromasil C8, usando um gradiente de 20- 100%de MeCN em um tampão ácido de amônio 0, IM como o eluente. O solventefoi removido sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução de KHSO4(0,3 M) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada, filtrada e evaporada sob pressão reduzida, demodo a fornecer o composto título.
RMN (500 MHz, CD3COOD) 0, 93- 0,99 (m, 6H), 2,13 - 2,23 (m, 1H), 2,94-3,08 (m, 2H), 3,96 - 4, 09 (m, 3H), 4,34- 4,39 (m, 1H), 4, 60 (s, 2H), 4,79 - 4,86 (m, 1H), 4,91 (d, 1H), 6,96 - 7,04 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,26- 7,38 (m, 6H).
Será apreciado por aqueles versados na arte, que os exemplospodem ser modificados dentro dos domínios da invenção, devido a isto ainvenção não estando limitada a modalidades particulares.
Absorção
A absorção dos compostos da fórmula (I) foi testada em ummodelo de células Caco -2 (Gastroenterology, 1989, 96, 736):
<table>table see original document page 90</column></row><table>

Claims (20)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de uma tal sal ou uma pró-droga do mesmo, o composto caracterizadopelo fato de ser da fórmula (I):<formula>formula see original document page 91</formula>em que:R1 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou arila;R2, R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila C1-6ramificado ou não- ramificado, cicloalquila C3-6 ou arila; em que alquila C1-6pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi, amino,guanidino, carbamoíla, carbóxi, alcóxi C1-6, (alquila C1-C4)3Si, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alquila C1-6 S(O)a, cicloalquila C3-6 arila ouarilalquila C1-6 S(O)a, em que a é 0-2; e em que qualquer grupo arila pode seropcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partirde halo, hidróxi, ciano, alquila C1-6, alcóxi C1-6 ou ciano;R3 é hidrogênio, alquila , halo, alcóxi C1-6 ou alquilS- C1-6;R4 é hidrogênio, alquila C1-6, halo ou alcóxi C1-6;R6 e R9 são hidrogênio, alquila Cw ou arilalquila C1-6 ;em que R5 e R2 podem formar um anel com 2-7 átomos decarbono e em que R6 e R2 podem formar um anel com 3-6 átomos de carbono.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, o composto caracterizadopelo fato de ser da fórmula (I):<formula>formula see original document page 92</formula>em que:R1 é hidrogênio, alquila Ci.6, cicloalquila C3.6 ou arila;R2, R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila Cj.6ramificado ou não- ramificado, cicloalquila C3.6 ou arila; em que alquila Ci_6pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi, amino,guanidino, carbamoíla, carbóxi, alcóxi Ci_6, (alquila Cl-C^3Si, N-(alquil Ci.6)amino, N,N-(alquil Ci.6)2amino, alquila Cu6S(O)a, cicloalquila C3.6 arila ouarilalquila C^6S(O)a, em que a é 0-2; e em que qualquer grupo arila pode seropcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partirde halo, hidróxi, ciano, alquila Ci.6, alcóxi Ci_6 ou ciano;R3 é hidrogênio, alquila, halo, alcóxi Ci_6 ou alquilS- Ci_6;R4 é hidrogênio, alquila Ci_6, halo ou alcóxi Ci_6;R6 e R9 são hidrogênio, alquila Ck6 ou arilalquila Ci.6;em que R5 e R2 podem formar um anel com 2-7 átomos de carbono e em que R6 e R2 podem formar um anel com 3-6 átomos de carbono.
3. Composto, caracterizado pelo fato de fórmula 1 ou 2, emqueR1 é hidrogênio.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que:R2 e R5 são hidrogênio ou arila.
5. Composto de acordo com qualquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que:R3 é halo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que:R3 é flúor.
7. Composto de acordo com qualquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que:R4 é halo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que:R4 é flúor.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que:R6 é hidrogênio.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que:R7 e R8 são hidrogênio ou alquila Ci_6 ramificado ou não-ramificado.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que:R1 é hidrogênio;R2, R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila C1-6ramificado ou não- ramificado, cicloalquila C3-6 ou arila; em que o referidoalquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi,amino, carbamoíla, carbóxi, alcóxi C1-6, arilalcóxi C1-6, (alquila C1-4)3Si, N-(alquila C1-6) amino, N,N- (alquila C1-6) amino, N,N- (alquila C1-6)2 amino,cicloalquila C3-6, arila; e em que qualquer grupo arila pode ser opcionalmentesubstituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de halo, hidróxi,alquila C1-6, alcóxi C1-6 ou ciano;R3 é hidrogênio, alquila, halo ou alcóxi C1-6;R4 é hidrogênio, alquila C1-6, halo ou alcóxi C1-6;R6 é hidrogênio e R9 é hidrogênio, alquila C1-6 ou arilalquila C1-6.
12. Composto, caracterizado pelo fato de ser um ou maisselecionados a partir de:N- (2R)-2- [(N- {[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[2-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil }glicil) amino]-2-fenilacetil}glicina;N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicilglicil- N-benzilglicina;N- {[4-((2R, 3R)-1 -(4-fluorofenil)-3-{ [2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio} -4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicilglicil- N-etilglicina;N- {[4- ((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] tio} -4- oxoazetidin-2-il) fenóxi]a cetil} glicilglicil-3-metil- D-valina.hidrogênio;N-{[4-((2R, 3R)-l-(4-fluorofenil)-3- {[(2R ou S)-2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietiljtio} -4- oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicil-3-metil-D-valilglicina;N-{ [4-((2R, 3R) -1- (4-fluorofenil)-3-{[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin—2-il) fenóxi] acetil} glicil-3-metil-D-valil-D-serina;N- {[4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3-{[3R)-2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin—2-il) fenóxi]acetil] glicil-3-cicloexil-D-alanilglicina;N- {[4-((2R, 3R)-1 -(4-fluorofenil)-3 - {[(2R)-2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicil-3-cicloexil-D-alanilglicina;N- {[4-((2R, 3R)-1 -(4-fluorofenil)-3 - {[(2R)-2- (4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil} glicil-3-cicloexil-D-alanil-D-alanina;N- {[4-((2R, 3 R)-1 -(4-fluorofenil)-3 - {[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetil }glicil-N-[(R)-carbóxi (fenil) metil]-3-cicloexil-D-alaninamida;N- {[4-((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3- {[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenóxi ] acetil}glicil-3-cicloexil-D-alanil-D-valina; eN-{[4- ((2R, 3R)-1- (4-fluorofenil)-3 - {[(2 R)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio }-4-oxoazetidin—2-il) fenóxi ]acetil}glicil-3-cicloexil-D-alanil-D-lisina.
13. Método de tratamento ou prevenção de uma doença sendocondições hiperlipidêmicas, caracterizado pelo fato de compreender aadministração de uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 12, a um mamífero que esteja emnecessidade do mesmo.
14. Método de tratamento ou prevenção de uma doença sendoateroesclerose, caracterizado pelo fato de compreender a administração deuma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, a um mamífero que esteja em necessidade do mesmo.
15. Método para o tratamento ou prevenção de uma doençasendo mal de Alzheimer, caracterizado pelo fato de compreender aadministração de uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 12, a um mamífero que esteja emnecessidade do mesmo.
16. Método para o tratamento ou prevenção de uma doençasendo tumores associados a colesterol, caracterizado pelo fato decompreender a administração de uma quantidade eficaz de um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, a um mamíferoque esteja em necessidade do mesmo.
17. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, em mistura com adjuvantes farmaceuticamenteaceitáveis, diluentes e/ ou veículos.
18. Combinação de um composto de acordo com a fórmula (I)ou (12), caracterizada pelo fato de compreender um agonista PPAR alfa e/ ougama.
19. Combinação de um composto de acordo com a fórmula (I)ou (12), caracterizada pelo fato de compreender com um inibidor de HMGCo-A redutase.
20. Processo para preparar um composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, cujo processo (em que os grupos variáveis são, a não serque especificado de outro modo, como definidos na fórmula (I), caracterizadopelo fato de que compreende qualquer dos estágios:Processo 1) reagir um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 96</formula> com um composto da fórmula (III): <formula>formula see original document page 96</formula>ou um derivado ativado do mesmo· com uma amina da fórmula (V): <formula>formula see original document page 97</formula> Processo 3): reagir um ácido da fórmula (VI): <formula>formula see original document page 97</formula> ou um derivado ativado do mesmo, com uma amina da fórmula (VII): <formula>formula see original document page 97</formula> Processo 4): reduzir um composto de fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 97</formula> Processo 5): reagir um composto da fórmula (IX):<formula>formula see original document page 98</formula> com um composto da fórmula (X): <formula>formula see original document page 98</formula> em que L é um grupo deslocável;Processo 6) reagir um composto da fórmula (XI): <formula>formula see original document page 98</formula> em que L é um grupo deslocável; com um composto da fórmula (XII): <formula>formula see original document page 98</formula> Processo 7): Desesterificar um composto da fórmula (XIII)<formula>formula see original document page 99</formula> em que o grupo C(O)OR é um grupo éster.
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