BRPI0611633A2 - composto, métodos para tratamento ou prevenção de condições hiperlipidêmicas, para tratamento ou prevenção de ateroesclerose, para tratamento ou prevenção de mal de alzheimer, e para tratamento ou prevenção de tumores associados a colesterol, formulação farmacêutica, combinação, e, processo para preparar um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, METODOS PARA TRATAMENTO OU PREVENçAO DE CONDIçõES IIIPERLIPIDêMICAS, PARA TRATAMENTO OU PREVENçãO DE ATEROESCLEROSE, PARA TRATAMENTO OU PREVENçãO DE MAL DE ALZHEIMER, E PARA TRATAMENTO OU PREVENçãO DE TUMORES ASSOCIADOS A COLESTEROL, FORMULAçãO FARMACêUTICA, COMBINAçãO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO" Compostos da fórmula (1): sais farmaceuticamente aceitáveis (em que os grupos variáveis são como aqui definidos), solvatos, solvatos de tais sais e pró-drogas dos mesmos e seu uso como inibidores de absorção de colesterol para o tratamento de hiperlipidemia são descritos. Processos para a sua manufatura e composições farmacêuticas contendo os mesmos são também descritos.

Description

"COMPOSTO, MÉTODOS PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DECONDIÇÕES HIPERLIPIDÊMICAS, PARA TRATAMENTO OUPREVENÇÃO DE ATEROESCLEROSE, PARA TRATAMENTO OUPREVENÇÃO DE MAL DE ALZHEIMER, E PARA TRATAMENTO OUPREVENÇÃO DE TUMORES ASSOCIADOS A COLESTEROL,FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO, E, PROCESSOPARA PREPARAR UM COMPOSTO"

Esta invenção refere-se a derivados de 2-azetidinona, ou a saisfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais e pró-drogas dosmesmos. Estes 2-azetidinonas possuem atividade inibitória de absorção decolesterol e são, deste modo, de valor no tratamento de estados de doençaassociados com condições hiperlipidêmicas. Eles são, portanto, úteis emmétodos de tratamento de um animal de sangue quente, tal que o homem. Ainvenção refere-se também a processos para a manufatura dos referidosderivados de 2-azetidinona, a composições farmacêuticas contendo osmesmos, e a seu uso na manufatura de medicamentos para inibir a absorçãode colesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem. Um aspectoadicional desta invenção refere-se ao uso dos compostos da invenção notratamento de condições dislipidêmicas.

A doença arterial coronária ateroesclerótica é uma causaprincipal da morte e da morbidez no mundo ocidental, assim como um drenosignificativo de recursos para o cuidado da saúde. E bem conhecido que ascondições hiperlipidêmicas associadas com concentrações elevadas decolesterol total e colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) sãofatores de risco principais para a doença ateroesclerótica cardiovascular (porexemplo, "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View"Assman G., Carmena R. Cullen P. et al.; Circulation 1999, 100, 1930 - 1938 e"Diabetes and Cardiovascular Disease; A Statement for HealthcareProfessionals form the American Heart Association" Grundy S., Benjamin I.,Burke G., et al. Circulation, 1999, 100, 1134-46).

A sitosterolemia e um distúrbio de armazenamento de lipídeos,caracterizado por níveis aumentados de sitosterol e outros esteróis de plantano plasma e outros tecidos devido à absorção intestinal não- seletivaaumentada de esteróis e à remoção hepática diminuída. A sitosterolemia poderesultar em ateroesclerose acelerada e em outros doenças cardiovasculares.Vide a WO 02/ 058696.

A concentração de colesterol no plasma depende do equilíbriointegrado das vias endógena e exógena do metabolismo do colesterol. Na viaendógena, o colesterol e sintetizado pelo fígado e tecidos extra hepáticos e éintroduzido na circulação sob a forma de lipoproteínas ou é secretado na bile.

Na via exógena, o colesterol a partir de fontes dietéticas e biliares é absorvidono intestino e é introduzido na circulação como um componente dequilomícrons. A alteração de qualquer das vias irá afetar a concentração deplasma do colesterol. O mecanismo preciso, através do qual o colesterol éabsorvido a partir do intestino não está, no entanto, claro.

Uma associação clara entre a redução do colesterol total e ocolesterol (LDL) e a instância diminuída de doença coronária foi estabelecida,e várias classes de agentes farmacêuticos são usadas para controlar ocolesterol do soro. As principais opções para regular o colesterol do plasmaincluem (i) o bloqueio da síntese de colesterol por agentes, tais que inibidoresde HMG-CoA redutase, por exemplo estatinas, tais que simvastatina efluvastatina, o que também, através de regulação para cima de receptores deLDL irá promover a remoção de colesterol a partir do plasma; (ii) bloqueio dareabsorção do ácido da bile através de agentes específicos, o que resulta emexcreção do ácido da bile aumentada e na síntese de ácidos da bile a partir decolesterol, com agentes tais que aglutinantes do ácido da bile, tais que resinas,por exemplo, colestirilamina e colestipol; e (iii) através do bloqueio daabsorção intestinal do colesterol através de inibidores de absorção decolesterol seletivos. Agentes de elevação de lipoproteína de alta densidade(HDL), tais que fibratos e análogos do ácido nicotínico, foram tambémempregados.

Compostos, que possuem uma tal atividade inibitória deabsorção de colesterol, foram descritos, vide, por exemplo, os compostosdescritos nas WO 93/ 020 48, WO 94/ 17038, WO 95/ 08532, WO 95/ 26334, WO 95 / 35277, WO 96/ 16037, WO 96/ 19450, WO 97/ 16455, WO 02/50027, WO 02/ 50060, WO 02/ 50068, WO 02/ 50090, WO 02/ 66464, WO04/ 000803, WO 04/ 000804, WO 04/000805, WO 04 / 01993, WO 04/010948, WO 04/043456, WO 04/ 043457, WO 04/ 081002, WO 05/ 000353,WO 05 / 021495, WO 05/ 021497, WO 05/033100, US 5756470, US5767115, US 20040180860, US 200 40180861 e US RE37721.

A presente invenção é baseada na verificação de que certosderivados de 2-azetidinona inibem, de modo surpreendente, a absorção decolesterol. Tais propriedades são esperadas serem de valor no tratamento deestados de doença associados com condições hiperlipidêmicas. Os compostosda presente invenção não são expostos em qualquer dos pedidos acima e foiverificado, de modo surpreendente, que os compostos da presente invençãopossuem perfis metabólicos e toxicológicos eficazes, benéficos, que ostornam particularmente apropriados para a administração in vivo a um animalde sangue quente, tal que o homem. Em particular, certos compostos dapresente invenção apresentam um baixo grau de absorção comparados acompostos da técnica anterior, ao mesmo tempo em que retêm a suacapacidade para inibir a absorção de colesterol.

Deste modo, é provido um composto da fórmula (I):

Um composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 5</formula>

em que:

X = -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-;

R1 = Η, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou arila;

R2 e R3 são hidrogênio, alquila C1-6 ramificado ou não-ramificado, cicloalquila C3-6 ou arila; em que alquila C1-6 pode seropcionalmente substituído por um ou mais hidróxi, amino, guanidino,carbamoíla, carbóxi, alcóxi C1-6, (alquila Cl-C4)3Si, N-(alquila C1-6) amino,N,N-(alquila C1-6)2amino, alquila C1-6S(O)a, em que a é 0-2, cicloalquila C3-6ou arila; e em que qualquer grupo arila pode ser opcionalmente substituídopor um ou dois substituintes selecionados a partir de halo, hidróxi, ciano,alquila C1-6, alcóxi C1-6 ou;

R4 é hidrogênio, alquila C1-6 ou arilalquila C1-6;

em que R3 e R2 podem formar um anel com 3-7 átomos decarbono e em que R4 e R2 podem formar um anel com 2-6 átomos de carbono;

R5 é selecionado a partir de halo, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi,carbamoíla, sulfamoíla, alquila C1-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxiC1-6, N-(alquila C1-6) amino, N,N-(alquila C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N- (alquila C1-6)2 carbamoíla, alquila C1-6S(O)a,N,N-(alquila C1-6)2 sulfamoíla; e em que η é 0, 1, 2 ou 3.

De acordo com modalidades da invenção, X pode ser -CH2-,CH2CH2-, ou -CH2 CH2CH2-.

Além disso, a invenção provê um composto da fórmula (12):<formula>formula see original document page 6</formula>

Os substituintes no composto de acordo com a fórmula (12)são os mesmos que para o composto de acordo com a fórmula (I), comoacima descrito.

De acordo com uma modalidade da invenção, R1 é hidrogênio;

R2 e R3 são hidrogênio ou alquila ramificado ou não-ramificado; em que o referido alquila C1-6 é substituído por cicloalquila C3-6;

R4 é hidrogênio.

De acordo com uma modalidade da invenção, R1 é hidrogênio:

R2 e R3 são hidrogênio ou uma alquila C1-6 ramificada ou não-ramificada; em que a referida alquila C1-6 é substituída por cicloalquila C3-6;

R4 é hidrogênio.

De acordo com uma modalidade da invenção, R2 é hidrogênioe R3 é terc-butila.

De acordo com uma modalidade da invenção, R2 é hidrogênioe R3 é metila; em que o referido metila é substituído por ciclo-hexila.

De acordo com uma modalidade da invenção, R5 é selecionadoa partir de cloro ou flúor.

A invenção provê ainda um composto selecionado a partir de:

N-( { 4- [(2R,3 R)-3 - {[2-(2,3 -diidro-1 -benzofurano-5-il)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicil- D-lisina;

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil] tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicil-b,b-dimetil-D- fenilalanina; e

Amoniato de N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-(2,3-Diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenoxi}acetil)glicil-3-ciclo-hexil-D-alanina.

Neste relatório descritivo, o termo "alquila " inclui tantogrupos alquila de cadeia reta como grupos alquila de cadeia ramificada,mas referências a grupos alquila individuais, tais que "propila" sãoespecíficos apenas para a versão de cadeia reta. Por exemplo, "alquila CiV' e"alquila C 1.4" incluem propila, isopropila e t-butila. No entanto, referências agrupos alquila individuais, tais que " propila" são específicas apenas para aversão de cadeia reta e referências a grupos alquila de cadeia ramificadaindividuais, tais que "isopropila" são específicas apenas para a versão decadeia ramificada. Uma convenção similar aplica-se a outros radicais, porexemplo "fenilalquila CiV' incluiria benzila, 1-feniletila e 2-feniletila. Otermo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

Quando substituintes opcionais são selecionados a partir de"um ou mais" grupos, deve ser entendido que esta definição inclui todos ossubstituintes, que são selecionados a partir de um dos grupos especificados,ou dos substituintes que são selecionados a partir de dois ou mais dos gruposespecificados.

O termo "arila" refere-se a um anel mono- ou bicíclicoaromático de 4 a 10 membros contendo 0 a 5 heteroátomosindependentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

Exemplos de arila incluem fenila, pirrolila, furanila, imidazolila, triazolila,ttrazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, piridila, isoxazolila, oxazolila,1,2,4-oxadiazolila, isotiazolila, tiazolila, 1,2,4-triazolila, tienila, naftila,benzofuranila, benzimidazolila, benztienila, piridoimidazolila,pirimidoimidazolila quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila,ftalazinila, cinolinila, e naftiridinila. De modo particular, "arila" refere-se afenila, tienila, piridila, imidazolila ou indolila. O termo "arila" inclui tantoanéis aromáticos substituídos como não- substituídos.

Exemplos de "alcóxi CiV' incluem metóxi, etóxi e propóxi.Exemplos de " alquila C1-6S(O)a, em que a é O a 2" incluem metiltio, etiltio,metilsulfinila, etilsulfinila, mesila e etilsulfonila. Exemplos de "N- (alquilaC1-6) amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de "N,N-(alquila C1-6amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de "N,N-(alquila C1-62amino" incluem di-N-metilamino, di- (N- etil)amino e N-etil-N-metilamino. "Cicloalquila C3-6" refere-se a ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila e ciclo-hexila.

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de umcomposto da invenção, ou de outros compostos aqui expostos é, por exemplo,um sal de adição de ácido de um composto da invenção, que ésuficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, porexemplo, um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo ácido clorídrico,bromídrico, sulfurico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, acetato ou maléico.

Em adição, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto dainvenção, que é suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, porexemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino terroso, porexemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com umabase orgânica, que fornece um cátion fisiologicamente aceitável, por exemploum sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina outris (2-hidroxietil) amina.

Os compostos da fórmula (I), ou outros compostos aquiexpostos, podem ser administrados sob a forma de uma pró-droga, que érompida no corpo humano ou animal, de modo a fornecer um composto dafórmula (I). Exemplos de pró-drogas incluem ésteres hidrolisáveis in vivo eamidas hidrolisáveis in vivo de um composto da fórmula (I).

Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I),ou outros compostos aqui expostos, contendo um grupo carbóxi ou hidróxi é,por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável, que é hidrolisado nocorpo humano ou animal, de modo a produzir o ácido ou álcool deorigem. Esteres farmaceuticamente aceitáveis para carbóxi incluem ésteresde alcoximetila C1-6, por exemplo metoximetila, ésteres de alcanoiloximetilaC1-6, por exemplo pivaloiloximetila, ésteres de ftalidila, ésteres decicloalcoxicarboniloxi C3-8 alquila C1-6, por exemplo 1-ciclo-hexilcarboniloxietila; ésteres de l,3-dioxolen-2-onilmetila, por exemplo 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres de alcoxicarboniloxietila C1-6, porexemplo 1-metoxicarboniloxietila, e podem ser formados em qualquer grupocarbóxi nos compostos desta invenção.

Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I),ou outros compostos aqui expostos, contendo um grupo hidróxi, inclui ésteresinorgânicos, tais que ésteres de fosfato e éteres α-acilóxialquila e compostosrelacionados, como um resultado da hidrólise in vivo da ruptura do éster, demodo a fornecer o grupo hidróxi de origem. Exemplos de éteres a-aciloxialquila incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Umaseleção dos grupos formadores de éster hidrolisável in vivo para hidróxiincluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoíla e fenilacetila substituídos,alcoxicarbonila (de modo a fornecer ésteres de carbonato), dialquilcarbamoílae N-(dialquilaminoetila)-N-alquilcarbamoíla (para fornecer carbamatos),dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de substituintes em benzoílaincluem morfolino e piperazino ligados a partir de um átomos de nitrogênio,através de um grupo metileno, à posição 3 ou 4 do anel benzoíla.

Um valor adequado para uma amida hidrolisável in vivo de umcomposto da fórmula (I), ou outros compostos aqui descritos, contendo umgrupo carbóxi é, por exemplo, N-alquila C1-6 ou N5N- di alquil C1-6 amida, talque N-metila, N-etila, N-propila, Ν,Ν-dimetila, N-etil-N-metila ou N,N-dietil amida.Alguns compostos da fórmula (I) podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), e é entendido que ainvenção abrange todos tais diastereoisômeros e isômeros geométricos, quepossuem atividade inibitória de absorção de colesterol.

A invenção refere-se a quaisquer e a todas as formastautoméricas dos compostos da fórmula (I), que possuem atividade inibitóriade absorção de colesterol.

E também entendido que certos compostos da fórmula (I)podem existir tanto em formas solvatadas como não- solvatadas, por exemplo,em formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas taisformas solvatadas, que possuem atividade inibitória de absorção de colesterol.

Aspectos preferidos da invenção são aqueles, que se referemao composto da fórmula (I), ou a um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a umprocesso para preparar um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, um solvato de um tal sal ouuma pró-droga do mesmo, cujo processo (em que os grupos variáveis são, anão ser que especificado de outro modo, como definidos na fórmula (I),compreende:

Processo 1) reagir um composto da fórmula (II):

<formula>formula see original document page 10</formula>

com um composto da fórmula (III):<formula>formula see original document page 11</formula>

(III)

em que L é um grupo deslocável;Processo 2) reagir um ácido da fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 11</formula>

ou um derivado ativado do mesmo; com uma amina da

fórmula (V):

<formula>formula see original document page 11</formula>

Processo 3): reagir um ácido da fórmula (VI)

<formula>formula see original document page 11</formula>

ou um derivado ativado do mesmo, com uma amina dafórmula (VII):<formula>formula see original document page 12</formula>

Processo 4): reduzir um composto da fórmula (VIII):

<formula>formula see original document page 12</formula>

Processo 5): reagir um composto da fórmula (IX):

<formula>formula see original document page 12</formula>

com um composto da fórmula (X):

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que L é um grupo deslocável;

Processo 6) reagir um composto da fórmula (XI):<formula>formula see original document page 13</formula>

em que L é um grupo deslocável; com um composto dafórmula (XII):

<formula>formula see original document page 13</formula>

Processo 7): Desesterificar um composto da fórmula (XIII)

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que o grupo C(O)OR é um grupo de éster;

e, depois disso, se necessário ou desejável:

i) converter um composto da fórmula (I) em outro compostoda fórmula (I);

ii) remover quaisquer grupos de proteção;

iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou pró-droga; ou

iv) separar dois ou mais enanciômeros.L é um grupo deslocável, valores adequados para L são, porexemplo, um grupo halogênio ou sulfonilóxi, por exemplo um grupo cloro,bromo, metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi.

C(O)OR é um grupo de éster, valores adequados para C(O)OUsão metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila e benziloxicarbonila.

Os materiais de partida usados na presente invenção podem serpreparados através de modificações das vias descritas na EP O 792 264 B1. Demodo alternativo, eles podem ser preparados através da s reações que seseguem:

Processo 1): Álcoois da fórmula (II) podem ser reagidos comcompostos da fórmula (III), na presença de uma base, por exemplo uma baseinorgânica, tal que carbonato de sódio, ou uma base orgânica, tal que umabase de Hunigs, na presença de um solvente adequado, tal que acetonitrila,diclorometano ou tetraidrofurano, em uma temperatura na faixa de O0C até orefluxo, de modo preferido em ou próximo ao refluxo.

Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados de acordocom o esquema que se segue:<formula>formula see original document page 15</formula>

Esquema 1

em que p-MeOBz é para metóxi benzila.

Os compostos das fórmulas (IIb), (IId), (Hg) e (III) sãocompostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura,ou eles podem ser preparados através de processos convencionais, conhecidosna técnica.Um outro aspecto da presente invenção provê um processopara a preparação de um compsoto da fórmula (12):

<formula>formula see original document page 16</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, cujo processo (em que osgrupos variáveis são, a não ser que especificado de outro modo, comodefinidos na fórmula (I), compreende:

Processo 1) reagir um composto da fórmula (112):

<formula>formula see original document page 16</formula>

com um composto da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 16</formula>

(III)

em que L é um grupo deslocável;Processo 2) reagir um ácido da fórmula (IV2):<formula>formula see original document page 17</formula>

ou um derivado ativado do mesmo; com uma amina dafórmula (V):

<formula>formula see original document page 17</formula>

Processo 3): reagir um ácido da fórmula (VI2):

<formula>formula see original document page 17</formula>

ou um derivado ativado do mesmo, com uma amina dafórmula (VII):

<formula>formula see original document page 17</formula>

Processo 4): reduzir um composto da fórmula (VIII2):<formula>formula see original document page 18</formula>

Processo 5): reagir um composto da fórmula (1X2)

<formula>formula see original document page 18</formula>

com um composto da fórmula (X):

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que L é um grupo deslocável.

Processo 6): reagir um composto da fórmula (XI2):

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que L é um grupo deslocável; com um composto dafórmula (XII):

<formula>formula see original document page 19</formula>

Processo 7) Desesterificar um composto da fórmula (XIII2)

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que o grupo C(O)OR é um grupo de éster;

e, depois disso, se necessário ou desejável:

i) converter um composto da fórmula (12) em outro compostoda fórmula 12);

ii) remover quaisquer grupos de proteção;

iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal as ou uma pró-droga; ou

iv) separar dois ou mais enanciômeros.

L é um grupo deslocável, valores adequados para L são, porexemplo, um grupo halogênio ou sulfonilóxi, por exemplo um grupo cloro,bromo, metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi.

C(O)OR é um grupo de éster, valores adequados para C(O)ORsão metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila e benziloxicarbonila.

Os materiais de partida usados na presente invenção podem serpreparados através de modificações das vias descritas na EP O 792 264 BL Demodo alternativo, eles podem ser preparados através das reações que seseguem.Processo 1): Álcoois da fórmula (112) podem ser reagidos comcompostos da fórmula (III), na presença de uma base, por exemplo uma baseorgânica, tal que carbonato de sódio, ou uma base orgânica, tal que uma basede Hunigs, na presença de um solvente adequado, tal que acetonitrila,diclorometano ou tetraidrofurano, em uma temperatura na faixa de O0C até orefluxo, de modo preferido em ou próximo ao refluxo.

Compostos da formula (112) podem ser preparados de acordocom o esquema que se segue:

<formula>formula see original document page 20</formula>

Esquema 1

em que pMeOBz é para metóxi benzila.são

Os compostos das fórmulas (IIIb), (IId)5 (Iig2) e (III2)compostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura,ou eles são preparados através de processos convencionais, conhecidos natécnica.

Um composto da fórmula (V) pode ser também reagido comum composto da fórmula (XIV).

<formula>formula see original document page 21</formula>Os compostos da fórmula XIVi podem ser preparados atravésda via que se segue:

<formula>formula see original document page 22</formula>

Um composto da fórmula (III2) pode ser também reagido comum composto da fórmula (XIV2).

Compostos da fórmula (XIV2) podem ser preparados deacordo com a via que se segue:<formula>formula see original document page 23</formula>

Um composto da fórmula (XV) pode ser reduzido a umcomposto da fórmula (IV) ou um composto da fórmula (XV) pode ser reagidocom um composto da fórmula (V):

<formula>formula see original document page 23</formula>Um composto da fórmula (XV2) pode ser reduzido a umcomposto da fórmula (IV2) ou um composto da fórmula (XV2) pode serreagido com um composto da fórmula (V).

<formula>formula see original document page 24</formula>

Os compostos da fórmula (XV2) podem ser preparados deacordo com a via que se segue:

<formula>formula see original document page 24</formula>Os estágios neste esquema não estão restritos aos reagentes,condições ou grupos de proteção mencionados.

Compostos da fórmula (XV2) podem ser preparados de acordocom o esquema que se segue:

<formula>formula see original document page 25</formula>

Os estágios neste esquema não estão restritos aos reagentes,condições ou grupos de proteção mencionados.

Para XIV e (XV), e de modo análogo para XIV2 e XV2,aplicam-se ambos os seguintes:

Processo 2) e Processo 3): Ácidos e aminas podem seracoplados juntos, na presença de um reagente de acoplamento adequado.Reagentes de acoplamento de peptídeo convencionais, conhecidos na técnica,podem ser empregados como reagentes de acoplamento adequados, porexemplo carbonildiimidazol e diciclo-hexil- carbodiimida, opcionalmente napresença de um catalisador, tal que dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, de modo opcional na presença de uma base, por exemplo,trietilamina, piridina ou 2, 6 - di- alquil- piridinas, tais que 2, 6-lutidina ou2,6-di-terc-butilpiridina. Solventes adequados incluem dimetilacetamida,diclorometano, benzeno, tetraidrofurano e dimetil formamida. A reação deacoplamento pode, de modo conveniente, ser executada em uma temperaturana faixa de -40 a 40°C.

Derivados de ácido ativados adequados incluem halogenetosácidos, por exemplo cloretos ácidos, e ésteres ativos, por exemplo, ésteres depentafluorofenila. A reação destes tipos de compostos com aminas é bemconhecida na técnica, por exemplo, eles podem ser reagidos na presença deuma base, tal que aquelas acima descritas, e de um solvente adequado, tal queaqueles acima descritos. A reação pode ser executada, de modo conveniente,em uma temperatura na faixa de -40 a 40°C.

Ácidos das fórmulas (IV) e (VI) podem ser preparados a partirdos compostos da fórmula (II) através de sua reação com a cadeia lateralapropriada, opcionalmente protegida, usando as condições do Processo 1). Demodo alternativo, os ácidos das fórmulas (IV) e (VI) podem ser preparadosatravés de uma modificação do Esquema I.

Aminas das fórmulas (V) e (VII) são compostoscomercialmente disponíveis, ou elas são conhecidas na literatura, ou elaspodem ser preparadas através de processo convencionais, conhecidos natécnica.

Processo 4): A redução dos compostos da fórmula (VIII)poderia ser executada com um reagente de hidreto, tal que boroidreto desódio, em um solvente, tal que metanol, em temperaturas adequadas, de entre- 20 a - 40°C.Os compostos da fórmula (VIII) podem ser preparados a partirde compostos da fórmula (III), através de desproteção do grupo benzila eexecução do Processo 1. De modo alternativo, o composto (IIk) poderia serdesbenzilado, o Processo 1 poderia ser executado e o composto resultantedesprotegido para revelar a cetona.

Processo 5) e Processo 6): estes compostos podem serreagidos juntos, na presença de uma base, por exemplo uma base inorgânica,tal que carbonato de sódio, ou uma base orgânica, tal que uma base deHunigs, na presença de um solvente adequado, tal que acetonitrila,diclorometano ou tetraidrofurano, em uma temperatura na faixa de O0C até orefluxo, de modo preferido em ou próximo ao refluxo.

Os compostos das fórmulas (IX) e (XI) podem ser preparadosatravés de uma modificação apropriada do Esquema 1.

Os compostos das fórmulas (X) e (XII) são compostoscomercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou elespodem ser preparados através de processos convencionais, conhecidos natécnica.

Processo 7): Esteres da fórmula (XIII) podem serdesprotegidos sob condições convencionais, tais que aquelas descritas abaixo,por exemplo um éster metílico ou etílico pode ser desprotegido com hidróxidode sódio em metanol, em temperatura ambiente.

Os compostos da fórmula (XIII) podem ser preparados atravésde uma modificação de qualquer dos processos aqui descritos para apreparação dos compostos da fórmula (I).

Será apreciado que certos dos vários substituintes do anel noscompostos da presente invenção podem ser introduzidos através de reações desubstituição aromáticas convencionais ou gerados através de modificações dogrupo funcional convencional, ou antes ou imediatamente a seguir aosprocessos acima mencionados, e como tais estão incluídos no aspecto doprocesso da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, aintrodução de um substituinte através de uma reação de substituiçãoaromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação desubstituintes. Os reagentes e as condições de reação para tais procedimentossão bem conhecidos na técnica da química. Exemplos particulares de reaçõesde substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro usandoácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, porexemplo, um halogeneto de acila e ácido de Lewis (tal que tricloreto dealumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilausando um halogeneto de alquila e ácido de Lewis (tal que tricloreto dealumínio), sob condições de Fridel Crafts; e a introdução de um grupohalogênio. Exemplos particulares de modificações incluem a redução de umgrupo nitro para um grupo amino, tal que por exemplo, a hidrogenaçãocatalítica com um catalisador de níquel ou o tratamento com ferro, napresença de ácido clorídrico, com aquecimento; a oxidação de alquila sulfinilaou alquilsulfonila.

Deve ser também apreciado que, em algumas das reações aquimencionadas pode ser necessário/ desejável proteger quaisquer grupossensíveis nos compostos. Os casos, em que a proteção é necessária e desejávele os métodos adequados para a proteção são conhecidos daqueles versados natécnica. Grupos de proteção convencionais são conhecidos daqueles versadosna técnica. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordocom a prática padrão (para a ilustração vide T. W. Green, Protective Groupsin Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999). Deste modo, se osreagentes incluírem grupos, tais que amino, carbóxi ou hidróxi, pode serdesejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.

Um grupo de proteção adequado para um grupo amino oualquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupoalcanoíla, tal que acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupometoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupoarilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, porexemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteçãoacima variam necessariamente com a escolha do grupo de proteção. Destemodo, por exemplo, um grupo acila, tal que um grupo alcanoíla oualcoxicarbonila, ou um grupo aroíla, pode ser removido, por exemplo, atravésde hidrólise com uma base adequada, tal que um hidróxido de metal alcalino,por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. De modo alternativo, um grupoacila, tal que um grupo t-butoxicarbonila, pode ser removido, por exemplo,através de tratamento com um ácido adequado, tal que o ácido clorídrico,sulfurico ou fosfórico ou o ácido trifluoroacético e um grupoarilmetoxicarbonila, tal que um grupo benziloxicarbonila, pode ser removido,por exemplo, através de hidrogenação com um catalisador, tal que paládio-sobre- carbono, ou através de tratamento com um ácido de Lewis, porexemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativoadequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla,que pode ser removido através de tratamento com uma alquilamina, porexemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.

Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, porexemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla, tal que acetila, umgrupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplobenzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima irãonecessariamente variar com a escolha do grupo de proteção. Deste modo, porexemplo, um grupo acila, tal que um grupo alcanoíla ou um grupo aroíla podeser removido, por exemplo, através de hidrólise com uma base adequada, talque hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio.De modo alternativo, um grupo arilametila, tal que um grupo benzila, podeser removido, por exemplo, através de hidrogenação, com um catalisador, talque paládio - sobre- carbono.Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, porexemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou umgrupo etila, que pode ser removido, por exemplo, através de hidrólise comuma base, tal que hidróxido de sódio, ou por exemplo, um grupo t-butila, quepode ser removido, por exemplo, através de tratamento com um ácido, porexemplo um ácido orgânico, tal que o ácido trifluoroacético, ou, por exemplo,um grupo benzila, que pode ser removido, por exemplo, através dehidrogenação com um catalisador, tal que paládio- sobre- carbono.

Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquerestágio conveniente na síntese, usando técnicas convencionais, bemconhecidas na técnica da química.

A invenção provê ainda um composto da fórmula (XVI) ouésteres hidrolisáveis ou amidas do mesmo:

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que R7 é um grupo hidróxi ou um grupo alcóxi C 1.4. R1, talcomo acima definido no que se refere à fórmula (I). Um composto da fórmula(XVI) pode ser um intermediário da fórmula (I).

A invenção refere-se ainda a um composto da fórmula (XV12)ou a ésteres hidrolisáveis ou amidas dos mesmos:<formula>formula see original document page 31</formula>

em que R7 é um grupo hidróxi ou um grupo alcóxi C1-3. R1 écomo acima definido no que se refere à fórmula (I). Um composto da fórmula(XV12) pode ser um intermediário da fórmula (12).

Como aqui antes mencionado, os compostos definidos napresente invenção possuem atividade inibitória de absorção de colesterol.Estas propriedades podem ser avaliadas usando os testes biológicos que seseguem.

Testes In vivo de Inibidores de absorção de colesterol (A)

Camundongos fêmea C57BL/ 6 foram mantidos em dieta deração regular e alojados em gaiolas individuais para a coleta de fezes. Oscamundongos foram mantidos em jejum durante 3 horas e então alimentadosatravés de sonda estomacal com veículo ou composto. Meia hora após, oscamundongos foram alimentados através de sonda estomacal com colesterolradiorrotulado. Seis horas após a alimentação através de sonda estomacal deColesterol 14C, uma amostra de sangue foi extraída a partir da cauda e oplasma, preparado de modo a determinar quanto colesterol havia sidoabsorvido. 24horas após a alimentação de colesterol 14C, os camundongosforam sangrados e o plasma analisado quanto à radioatividade. As fezes foramtambém coletadas durante 24 horas, de modo a avaliar a eficiência deabsorção.

Testes In vivo de Inibidores de absorção de colesterol (B)

Camundongos fêmea C57BL/ 6 foram mantidos em dieta deração regular e alojados em gaiolas individuais para a coleta de fezes. Oscamundongos foram mantidos em jejum durante 3 horas e então alimentadosatravés de sonda estomacal com veículo ou composto. Um a dez hora após, oscamundongos foram alimentados através de sonda estomacal com colesterolradiorrotulado. Seis horas após a alimentação através de sonda estomacal deColesterol 14C5 uma amostra de sangue foi extraída a partir da cauda e oplasma, preparado de modo a determinar quanto colesterol havia sidoabsorvido. 24horas após a alimentação de colesterol 14C, os camundongosforam sangrados e o plasma analisado quanto à radioatividade. As fezes foramtambém coletadas durante 24 horas, de modo a avaliar a eficiência de absorção.

Referências:

1. E. A. Kirk, G. L. Moe, Μ. T. Caldwell, J. À. Lernmark, D.L. Wilson, R. G. LeBoeuf. Hyper - and hypo- responsiveness to dietary fatand cholesterol among inbred mice: searching for levei anda variability genes.J. Lipid Res. 1995 36: 1522 - 1532.

2. C. P. Carter, Ρ. N. Howles, D.Y. Hui. Genetic variation incholesterol absortion efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997,127:1344-1348.

3. C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Geneticdifferences in cholesterol absortion in 129 /Sv and C57BL/ 6 mice: effect oncholesterol responsiveness. Am. J. Physiol. 1999, 276: G 1117 - Gl 124.

A administração de 0,2 μmol / kg do Exemplo 3 proporcionou59% de inibição de absorção de colesterol 14C (procedimento A). Aadministração de 0,2 μmol/ kg do Exemplo 4 proporcionou 53% de inibiçãode absorção de colesterol 14C (procedimento A).

De acordo com um aspecto adicional da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, conforme aqui antes definido em associação com umdiluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A composição pode estar em uma forma adequada para aadministração oral, por exemplo como um comprimido ou cápsula, para ainjeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular,intravascular ou infusão), como uma solução estéril, suspensão ou emulsão,para a administração tópica como um ungüento ou creme, ou para aadministração retal, como um supositório.

De modo geral, as composições acima podem ser preparadasde um modo convencional, usando excipientes convencionais.

O composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga domesmo, será normalmente administrado a um animal de sangue quente emuma dose única, dentro da faixa de aproximadamente 0,02-100 mg/ kg, demodo preferido de 0,02 - 50 mg/ kg, e este provê normalmente uma doseterapeuticamente eficaz. De modo preferido, uma dose diária, na faixa de 1-50mg/ kg, em particular de 0,1 - 10 mg/kg, é empregada. Em um outro aspecto,uma dose diária, na faixa de 0,01 - 20 mg/kgm, é empregada. Em um outroaspecto da invenção, a dose diária será necessariamente variada, dependendodo hospedeiro tratado, em particular da via de administração, e da severidadeda doença sendo tratada. Deste modo, a dosagem ótima pode ser determinadapor aquele versado na técnica, que está tratando de qualquer pacienteparticular. Uma forma de dose única, tal que um comprimido ou cápsula,deverá conter, de modo usual, por exemplo, de 1-2 50 mg de ingredienteativo.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, como aqui antesdefinido para o uso em um método para o tratamento profilático outerapêutico de um animal de sangue quente, tal que o homem.Verificamos que os compostos definidos na presente invenção,ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, são inibidores de absorção de colesterol efetivos e,deste modo, apresentam valor no tratamento de estados de doença associadoscom condições hiperlipidêmicas.

Deste modo, de acordo com este aspecto da invenção, éprovido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, como aqui antesdefinido para o uso como um medicamento.

De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, comoaqui antes definido na manufatura de um medicamento para o uso naprodução de um efeito inibitório de absorção de colesterol em um animal desangue quente, tal que o homem.

De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, comoaqui antes definido na produção de um efeito inibitório de absorção decolesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.

Neste caso, quando a produção de um efeito inibitório deabsorção de colesterol ou um efeito de redução de colesterol é citado, esterefere-se, de modo apropriado, ao tratamento de condições hiperlipidêmicasem um animal de sangue quente, tal que o homem. Em adição, este refere-seao tratamento de condições dislipidêmicas e distúrbios, tais quehiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (alto LDL),hiperprebetalipoproteinemia (alto VLDL), hiperquilomicronemia,hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, ehipoalfalipoproteinemia (baixo HDL) em um animal de sangue quente, tal queo homem. Além disso, este refere-se ao tratamento de diferentes condiçõesclínicas, tais que ateroesclerose, arterioesclerose, arritmia, condições hiper-trombóticas, disfunção vascular, disfunção endotelial, falha cardíaca, doençascardíacas coronorarianas, doenças cardiovasculares, enfarte do miocárdio,angina pectoris, doenças vasculares periféricas, inflamação de tecidoscardiovasculares, tais que o coração, válvulas, vascularização, artérias e veias,aneurismas, estenose, restenose, placas vasculares, riscas graxas vasculares,leucócitos, monócitos e/ou infiltração de macrófago, espessamento íntimo,afinamento mediai, trauma infeccioso e cirúrgico e trombose vascular,derrame e ataques isquêmicos transitórios em um animal de sangue quente, talque o homem. Ele refere-se também ao tratamento de ateroesclerose, doençascardíacas coronarianas, enfarte do miocárdio, angina pectoris, doençasvasculares periféricas, derrame e ataques isquêmicos transitórios em umanimal de sangue quente, tal que o homem.

A produção de um efeito inibitório de absorção de colesterolou de um efeito de redução de colesterol, também refere-se a um método paratratamento e/ ou prevenção de lesões ateroescleróticas, a um método para aprevenção da ruptura de placa e a um método de promoção de regressão delesão. Além disso, ele refere-se a um método para inibir o acúmulo demonócitos -macrófagos em lesões ateroescleróticas, a um método para inibir aexpressão de metaloproteinases de matriz em lesões ateroescleróticas, a ummétodo para inibir a desestabilização de lesões ateroescleróticas, a um métodopara evitar a ruptura de placa e a um método para tratamento de anginainstável.

A produção de um efeito inibitório de absorção de colesterolou de um efeito de redução de colesterol refere-se, além disso, a um métodopara o tratamento de sitosterolemia.

Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo podemser também de valor no tratamento ou na prevenção do mal de Alzheimer(vide, por exemplo, a WO 02/ 096415). Portanto, em um aspecto adicional dainvenção, é provido um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, para o uso no tratamento ou na prevenção do Mal de Alzheimer.

Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga dos mesmospodem ser de valor no tratamento ou prevenção de tumores associados acolesterol. Portanto, em um aspecto adicional da invenção, é provido umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou pró-droga do mesmo, para o tratamento ouprevenção de tumores associados a colesterol.

Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal as, ou uma pró-droga do mesmos podemser também de valor no tratamento ou na prevenção da inflamação vascular(vide, por exemplo a WO 03/ 026644). Portanto, em um aspecto adicional dainvenção, é provido um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, para o uso no tratamento ou na prevenção da inflamação vascular.

De acordo com ainda uma outra característica deste aspecto da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito inibitório de absorção docolesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja emnecessidade de um tal tratamento, que compreenda administrar ao referidoanimal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.

A atividade inibitória de absorção do colesterol aqui antesdefinida pode ser aplicada como a única terapia, ou pode envolver, em adiçãoa um composto da invenção, uma ou mais outras substâncias e/ outratamentos. Um tal tratamento conjunto pode ser alcançado por meio daadministração simultânea, seqüencial, ou separada dos componentesindividuais do tratamento. De acordo com este aspecto da invenção, é providoum produto farmacêutico, que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, como aqui antes definido, e um agente hipolipidêmicoadicional para o tratamento conjunto de hiperlipidemia.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com inibidores debiossíntese de colesterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos,solvatos de tais sais ou pró-drogas do mesmo. Inibidores de biossíntese decolesterol adequados incluem inibidores de HMG Co- A redutase, inibidoresde síntese de esqualeno e inibidores de esqualeno epoxidase. Inibidores desíntese de esqualeno adequados são, por exemplo, estatina 1, TAK 475 ecompostos descritos na WO 200 501 122 84. Um inibidor de esqualeno epoxidase adequado é NB- 598.

Neste aspecto da invenção, o composto da fórmula (I), ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com um inibidor deHMG-Co-A redutase, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatosde tais sais ou pró-drogas do mesmo. Inibidores de HMG Co-A redutaseadequados, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais saisou pró-drogas dos mesmos são estatinas bem conhecidas na técnica. Estatinasparticulares são fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina,atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina, erosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga do mesmo. Uma outra estatina particular épitavastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga do mesmo. Uma estatina particular é atorvastatina,ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo. Uma estatina mais particular é o sal de cálcio deatorvastatina. Uma outra estatina particular é rosuvastatina, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, um solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo. Uma estatina particular preferível é o sal de cálcio derosuvastatina.

Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo e um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogados mesmos.

Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução do colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tal tratamento, que compreende administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo em administração simultânea, seqüencial, ou separada, com umaquantidade eficaz de um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogados mesmos.

De acordo com ainda um outro aspecto da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, e um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogados mesmos.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:

a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, em umaprimeira forma de dosagem unitária;

b) um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo; em uma segunda forma de dosagem; e

c) um dispositivo de recipiente para conter as referidasprimeira e segunda formas de dosagem.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:

a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, juntocom um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em uma primeiraforma de dosagem unitária;

b) um inibidor de HMG Co-A redutase, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, em uma segunda forma de dosagem unitária; e

c) dispositivos de recipiente, contendo as referidas primeira esegunda formas de dosagem unitárias.

De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, e uminibidor de HMG Co-A redutase, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, na manufatura deum medicamento para o uso na produção de um efeito de redução decolesterol.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, opcionalmente junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, seqüencial ouseparada de uma quantidade eficaz de um inibidor de HMG Co-A redutase,um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, opcionalmente junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente, tal que o homem,que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, seqüencial, ouseparada de um inibidor de metaloproteinase de matriz.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com um inibidordo ácido de bile ileal (IBAT) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo. Compostos adequados,que possuem atividade inibitória de IBAT para o uso em combinação com oscompostos da presente invenção foram descritos, vide, por exemplo, oscompostos descritos nas WO 93/ 160 55, WO 94/ 18183, WO 84/ 18184, WO94/ 24087, WO 96 / 05188, WO 96/ 08484, WO 96/ 16051, WO 97/ 33882,WO 98 / 07749, WO 98 / 38182, WO 98/ 40375, WO 98/ 56757, WO 99/32478, WO 99/ 35135, WO 99/ 64409, WO 99/ 64410, WO 00/ 01687, WO00/ 20392, WO 00/ 20393, WO 00 / 20410, WO 00/ 20437, WO/ 0035889,WO/ 01/ 34570, WO 00/ 38725, WO 00/ 38726, WO 00/ 38727, WO 00/38728, WO 00 / 38729,. WO 00/ 47568, WO 00/ 612568, WO 01/ 66533,WO 01/ 68096, WO 01/ 68637, WO 02/ 08211, WO 02/ 50051, WO 03/018024, WO 03/ 04127, WO 03/ 04992, WO 03/ 061604, WO 04/020421,WO 04/ 076430, DE 19825804, WO 03/ 040127, WO 03/ 043992, WO 03/061604, WO 04/ 020421, WO 04/ 076430, DE 19825804, JP 10072371, US50700103, EP 231 315, EP 417 725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848,EP 624 593, EP 624 59, EP 624 595, EP 864 582, EP 869 121 e EP 1 070703, WO 03/00020710, WO 03/ 022825, WO 03/ 022830, WO 03/ 022286,WO 03 /091232, WO 03/ 1006482, e EP 597 107 e os conteúdos destespedidos de patente são incorporados a este a título referencial. Em particular,os exemplos citados destes pedidos de patente são incorporados a este, a títuloreferencial. De modo mais particular, a reivindicação 1 destes pedidos depatente é incorporada a este, a título referencial.

Outras classes adequadas de inibidores de IBAT para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção são as benzotiepinas,1,2-benzotiazepinas, 1,4-benzotiazepinas e 1,5-benzotiazepinas. Uma outraclasse adequada de inibidores de IBAT são as 1,2,5-benzotiazepinas.

Um composto particular, que possui atividade inibitória deIBAT para o uso em combinação com os compostos da presente invenção é oácido (3R, 5R)-3 -butil-3 -etil-1,1 -dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepin-8-il-beta-D-glicopiranosidurônico (EP 864 582).Um outro composto adicional, que possui atividade inibitóriade EBAT para o uso em combinação com os compostos da presente invençãoé S-8921 (EP 597 107) e BARI- 1741.

Um outro inibidor de IBAT adequado para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção é o composto:

<formula>formula see original document page 42</formula>

Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-20 da WO 02/ 50051, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e oscompostos dos Exemplos 1-120, que são incorporados a este, a títuloreferencial. As reivindicações 1-15 do WO 02/ 50051 são tambémincorporadas a este, a título referencial. Um inibidor de IBAT particular,selecionado a partir da WO 02/ 500 51 para o uso em combinação com oscompostos da presente invenção, é selecionado a partir de qualquer um de:

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -Γ-fenil-l'[N'-(carboximetil) carbamoil]metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4, 5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(carboximetil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,45-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1fenil-1[N'- (2-sulfoetil) carbamoil ]metil} carbamoilmetóxi)-2,3„4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1 '-fenil-1'- [N'- (2-sulfoetil) carbamoil] metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil- 7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'- (2-sulfoetil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N' (2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-carboxietil) carbamoil] benzil} - carbamoilmetóxi)-2,3,4,5=tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -ot-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(5-carboxipentil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-carboxietil) carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l ,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[N'- (2-sulfoetil) carbamoil]-2-fluorobenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [N' -(R)-(2-hidróxi-1 -carboxietil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5 -benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- {N-[(R)-a- (N'-{(R)-1 -[N"-(R)-(2-hidróxi-1 -carboxietil) carbamoil]-2-hidroxietil} -carbamoil)benzil] carbamoilmetóxi} -2,3,4,5 -tetraidro-1,5 -benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3 -butil-3-etil- 5-fenil-7-metiltio-8-(N- { a- [N' -(carboximetil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[N'-(etóxi)(metil) fosforil-metil)carbamoil] benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7-metiltio-8- {N- [(R)-a-(N' - {2-[(hidróxi) (metil) fosforil] etil} carbamoil) benzil]carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -a-[N'(2-metiltio-1-carboxietil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a- (N'- {2-(metil) (etil) fosforil] etil} carbamoil)-4-hidroxibenzil] carbamoilmetóxi}-2,3,4,5 -tetraidro-1,5 -benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a- (N'-{2-[(metil) (hidróxi) fosforil] etil} carbamoil-4-hidroxibenzil] carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [(R)-N'-(2-metilsulfinil-l-carboxietil) carbamoil ] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; e

1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metóxi-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} - carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal ou uma pró-droga do mesmo.

Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom compostos da presente invenção é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-44 da WO 03/ 00020710, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga domesmo, e os compostos dos Exemplos 1-44 são incorporados a este, a títuloreferencial. As reivindicações 1-10 da WO 03/020710 são tambémincorporadas a este, a título referencial. Um inibidor de IBAT particular,selecionado a partir da WO 0003/ 020710 para o uso em combinação com oscompostos da presente invenção, é selecionado a partir de um de:

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentaidroxiexil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a=[N'-(2'-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentaidroxiexil) carbamoil] benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(S)-l-carbamoil-2-hidroxietil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-{(R)-Oc- [N'-(hidroxicarbamoilmetil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio- 8-[N- ((R)-cc-{N'-[2- (N'-pirimidin-2-ilureido) etil] carbamoil} benzil) carbamoilmetóxi ]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- ((R) -oc-{N'-[2-(N'-piridin-2-ilureído) etil] carbamoil} benzil) carbamoilmetóxi]-2,3,·4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [N' -(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil) carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a-[N'(2,3-diidroxipropil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a- {N'-[2- (3,4-diidroxifenil)-2-metoxietil] carbamoil} benzil) carbamoilmetóxi]-2,3,4,5 -tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N'-(2-aminoetil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-(piridin-4-ilmetil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; ou

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio- 8-(N-{(R)-a- [N'-(2-N,N-dimetilaminossulfamoiletil) carbamoil] benzil}-carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga do mesmo.

Um inibidor de IBAT particular, para o uso em combinaçãocom compostos da presente invenção, é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-7 da WO 03/ 022825, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e oscompostos dos Exemplos 1-7 são incorporados a este, a título referencial. Asreivindicações 1-8 da WO 03/ 022825 são também incorporadas a este, atítulo referencial. Um inibidor de IBAT particular, selecionado a partir da WO03/ 022825, para o uso em combinação com os compostos da presenteinvenção, é selecionado a partir de qualquer um de:1,1-dioxo-3(R)-3-butil-3-etil-5-(R)-5-fenil-8-[N-(R)-a-carboxibenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,4-benzotiazepina;

1, l-dioxo-3(S)-3-butil-3-etil-5-(S)-5-fenil-8-[N-((R)-a-carboxibenzil) carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3-(R)-3-butil-3-etil-5-(R)-5-fenil-8-(N- {(R)-a-[N-(carboximetil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,4-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3 (S)-3 -butil-3 -etil-5 -(S)-5 -fenil-8-(N- {(R)-a- [N-(carboximetil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;

3,5-trans-1,1 -dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-bromo-8-(N-{(R)-a-[N- (carboximetil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;

3,5-trans-1,1 -dioxo-3-(S)-3-etil-3-butil-4-hidróxi-5-(S)-5-fenil-7-bromo-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil) carbamoil] benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;

3,5-trans-l,l-dioxo-3-(R)-3-etil-3-butil-4-hidróxi-5-(R)-5-fenil-7-bromo-8-(N-{ (R)-a-[N-(carboximetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,4-benzotiazepina;

3,5-trans-1, l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N-(carboximetil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;

sal de amônia de 3,5-trans-l,l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,4-benzotiazepina;

sal de dietilamina de l,l-dioxo-3-(S)-3-etil-3-butil-5-(S)-5-fenil-7-metiltio- 8-(N-{(R)-a- [N- (carboximetil) carbamoil] benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina; e

l,l-dioxo-3-(R)-3-etil-3-butil-5-(R)-5-fenil-7-metiltio- 8-(N-{(R)-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [Ν- (carboximetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzotiazepina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga do mesmo.

Um inibidor de IBAT particular, para o uso em combinaçãocom compostos da presente invenção, é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-4 da WO 03/ 022830, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e oscompostos dos Exemplos 1-4 são incorporados a este, a título referencial. Asreivindicações 1-8 da WO 03/ 022830 são também incorporadas a este, atítulo referencial. Um inibidor de IBAT particular, selecionado a partir da WO03/ 022830, para o uso em combinação com os compostos da presenteinvenção, é selecionado a partir de qualquer um de:

Sal de amônia de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil) carbamoil] benzil} carbamoilmetiltio)-2,3,4,5-tetraidrobenzotiepina-1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-4-hidróxi-5 -fenil-7-(N- { (R)-oc-[N- (2- sulfoetil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetiltio)-2,3,4,5-tetraidrobenzotiepina

l,l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7-{N-[a-(carbóxi)-2-fluorobenzil] carbamoilmetiltio}-2,3,4,5-tetraidrobenzotiepina; e

1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-4-hidróxi-5-fenil-7- {Ν- [ 1 -(carbóxi)-1 -(tien-2-il) metil] carbamoilmetiltio} -2,3,4,5-tetraidrobenzotiepina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal ou uma pró-droga do mesmo.

Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom os compostos da presente invenção é selecionado a partir de qualquer umdos Exemplos 1-39 da WO 03/ 022286, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do esmo, e oscompostos dos Exemplos 1-39 são incorporados a este, a título referencial. Asreivindicações 1-10 da WO 03/ 022286 são também incorporadas a este, atítulo referencial. Um inibidor de IBAT particular, selecionado a partir da WO03/ 022286 para o uso em combinação com os compostos da presenteinvenção, é selecionado a partir de qualquer um de:

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-l-carbóxi-2-metiltio-etil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-carbóxi-2-(R)-hidroxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1 -carbóxi-2-metilpropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5 -tetraidro-1,2,5 -benzotiadiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N- ((S)-l-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [N- ((S)-1 -carboxipropil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio- 8-(N-{(R)-a- [N ((S)-1-carboxietil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-carbóxi-2-(R)-hidroxipropil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-{N-(2-sulfoetil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-1-carboxietil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5 -benzotiadiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-1 -carbóxi-2-metiltioetil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-{(S)-1 -[N-((S)-2-hidróxi-1 -carboxietil) carbamoil]propil}carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-l-carbóxi-2-metilpropil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-l-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina; e

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a- carbóxi-4-hidroxibenzil) carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.

Um inibidor de IBAT particular para o uso em combinaçãocom compostos da presente invenção é selecionado a partir de um dosExemplos 1-7 da WO 03/ 091232, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e os compostosdos Exemplos 1-7 são incorporados a este, a título referencial. Asreivindicações 1-10 da WO 03/ 091232 são incorporadas a este, a títuloreferencial. Um inibidor de IBAT particular, selecionado a partir da WO 03/091232 para o uso em combinação com compostos da presente invenção éselecionado a partir de um de:

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentaidroxiexil) carbamoil] benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

l,l-Dioxo-33-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentaidroxiexil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5,-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

l,l-Dioxo-3,3,-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R / S)-ot-{N-[ 1 -(R)-2-(S)-1 -hidróxi-1 -(3,4-diidroxifenil)prop-2-il]carbamoil} -4-hidroxibenzil) carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -Dioxo-3,3,-dibutil-5-fénil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a- (N-{2-(S)-[N-(carbamoilmetil) carbamoil] pirrolidin-l-iocarbonilmetil} carbamoil)benzil] carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;

1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- ((R)-Ot- {N-[2-(3,4,5-triidroxifenil)etil] carbamil} benzil) carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro- 1,2,5-benzotiadiazepina; e

1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-teteraidroxitetraidropirano-2-ilmetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina; e

1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6- tetraidroxitetraidropiran-2-ilmetil) carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,2,5-benzotiadiazepina;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo. Outros compostosadequados, que possuem atividade inibitória de IBAT para o uso emcombinação com os compostos da presente invenção são expostos na WO 03/106482.

Inibidores de IBAT, que possuem a estrutura acima para o usoem combinação com os compostos da presente invenção, são selecionados apartir de qualquer um de:

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-carboxietil) carbamoil ] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N - {(R)-a- [N' -((S)-1-carboxipropil) carbamoil] benzil} carbamoümetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N){(R)-a-[N'-((S)-1 -carboxibutil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-2-metilpropil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- { (R)-a- [N' -((S)-l-carbóxi-2-metilbutil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-3-metilbutil)carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio- 8-(N-{(R)-a- [N'-((S)-l-carbóxi-2-hidroxipropil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-2-mesiletil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [N' -((S)-l-carbóxi-3-metilsulfonilpropil) carbamoil] benzil}} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-3-mesilpropil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N'-((S)-1-carboxietil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} -carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-carboxibutil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-carbóxi-2-metilpropil) carbamoil] -4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-(N-{(R)-a[N'-((S)-l-carbóxi-2-metilbutil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N'- ((S)-1 -carbóxi-3 -metilbutil) carbamoil] -4-hidroxibenzil} -carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N'-((S)-1 -carbóxi-2-hidroxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'- ((S)-1 -carbóxi-2-hidroxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-ct-[N'- ((S)-1 -carbóxi-2-metiltioetil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'- ((S)-1 -carbóxi-2-metiltioetil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-metilsulfiniletil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'- ((S)-l-carbóxi-2-mesiletil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-2-metoxietil)carbamoil] -4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a- [N'-((S)-1 -carbóxi-3-metiltiopropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

1,1 -dioxo-3,3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [N' -((S)-l-carbóxi-3-metilsulfonilpropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina;

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio- 8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1 -carbóxi-3 -mesilpropil) carbamoil] -4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l, 5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1 -carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; ou

l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-carboxietil) carbamoil] benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina.

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de umtal sal, ou uma pró-droga do mesmo.

Outros inibidores de IBAT adequados para o uso emcombinação com compostos da presente invenção são aqueles expostos naWO 04/ 076430.Em um aspecto particular da invenção, um inibidor de EBATou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, solvato de um talsal, ou uma pró-droga do mesmo é um inibidor de IBAT ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um inibidor de EBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga domesmo.

Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução de colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tratamento tal, que compreenda administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (í), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, em administração simultânea, seqüencial ou separada, com umaquantidade eficaz de um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.

De acordo ainda com um outro aspecto da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um inibidor de EBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, emassociação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um kit, que compreende um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, e um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:

a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, em umaprimeira forma de dosagem unitária;

b) um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo; em umasegunda forma de dosagem unitária; e

c) dispositivo de recipiente para conter as referidas primeira esegunda formas de dosagem unitárias.

De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:

a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, juntocom um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em uma primeiraforma de dosagem unitária;

b) um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal as, ou uma pró-droga do mesmo, em umasegunda forma de dosagem unitária; e

c) dispositivo de recipiente para conter as referidas primeira esegunda formas de dosagem unitárias.

De acordo com ainda uma outra característica da invenção, éprovido o uso de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, e um inibidor de IBAT, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, na manufatura deum medicamento para o uso na produção de um efeito de redução decolesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável, junto com a administração simultânea,seqüencial, ou separada, de uma quantidade eficaz de um inibidor de IBAT,ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente, tal que o homem,que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, seqüencial ouseparada de uma quantidade eficaz de um inibidor de IBAT, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente, tal que o homem,que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com um agonistaPPAR alfa d ou gama e/ou delta, ou sais farmaceuticamente aceitáveis,solvatos, solvatos de tais sais, ou pró-drogas do mesmo. Agonistas PPAR alfae/ ou gama e/ ou delta adequados, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos,solvatos de tais sais, ou pró-drogas dos mesmos são bem conhecidos natécnica. Estes incluem os compostos descritos nos WO 01/ 12187, WO 01/12612, WO 99/ 62870, WO 99/ 62872, WO 99 / 62871, WO 98/ 57941, WO01/ 40170, WO 01/ 40172, WO 02/ 085844, WO 02/ 096863, WO 03/051821, WO 03/051822, WO 03/ 051826, WO 04/000790, WO 04/ 000295,WO 04/ 000294, PCT / GB 03/ 02584, PCT/ GB 03/ 02591, PCT /GB03/02598, J. Med. Chem. 1996, 39, 665, Expert Opinion on TherapeuticPatents, 10 (5), 623-634 (em particular os compostos descritos nos pedidos depatente relacionados na página 634) e em J. Med. Chem., 2000, 43, 527, quesão todos incorporados a este, a título referencial. De modo particular, umagonista PPAR alfa e/ ou gama e/ ou delta referes-se a muraglitazar (BMS298585), rivoglitazone (CS- 011), netoglitazone (MCC- 555), balaglitazone(DRF -2593, NN-2344), clofibrato, feofibrato, bezafibrato, gemfibrozil,ciprofibrato, beclofibrato, etofibrato, gemcabene, pioglitazone, rosiglitazone,edaglitazone, LY- 293111, MBX - 2044, AVE - 0847, AVE- 8134, CLX -0921, DRF - 10945, DRF - 4832, LY- 518674, naveglitazar (LY-818), LY-9929, 641597, GW - 590735, GW- 677954, GW - 501516, metaglidazen(MBX - 102), T-131, SDX - 101 E -3030, PLX - 204, ONO - 5129, KRP-101, R- 483 (BM 131258), TAK - 559, K-Ill (BM170744), netoglitazone(MCC - 555; RWJ - 241947; isaglitazone), FK- 614 ou TAK - 654.

Em particular, um agonista PPAR alfa e/ ou gama e/ ou deltarefere-se ao ácido (S)-2-etóxi-3-[4-(2-{4-metanossulfoniloxifenil} etóxi)fenil] propanóico (tesaglitazar) e a sais farmaceuticamente aceitáveis domesmo.

Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo e de um agonista PPAR alfa e/ ou gama, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução de colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tal tratamento, que compreende administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou ma pró-drogado mesmo em administração simultânea, seqüencial ou separada, com umaquantidade eficaz de um agonista PPAR alfa e/ ou gama e/ ou delta, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.

De acordo ainda com um outro aspecto da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um agonista PPAR alfa e/ ou gama e/ ou delta, ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, em associação com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um kit, que compreende um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo e um agonista PPAR alfa e/ ou gama e/ ou delta, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:

a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, emuma primeira forma de dosagem unitária;

b) um agonista PPAR alfa e/ ou gama e/ ou delta, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo; em uma segunda forma de dosagem unitária; e

c) dispositivos de recipiente para conter as referidas primeira esegunda formas de dosagem.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit, que compreende:

a) um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, juntocom um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em uma primeiraforma de dosagem unitária;

b) um agonista PPAR alfa e/ou gama e/ou delta, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, em uma segunda forma de dosagem unitária; e

c) dispositivos de recipiente para conter as referidas primeira esegunda formas de dosagem unitárias.

De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, e de umagonista PPAR alfa e/ ou gama e/ou delta, ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, namanufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito deredução de colesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.

De acordo ainda com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um tratamento combinado, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-drogado mesmo, de modo opcional junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, seqüencial, ouseparada de uma quantidade eficaz de um agonista PPAR alfa, e/ ou gama e/ou delta, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um talsal, ou uma pró-droga do mesmo, de modo opcional junto com um diluente ouveículo farmaceuticamente aceitável, a um animal de sangue quente, tal que ohomem, que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico.

Em um outro aspecto da invenção, é provido um tratamentocombinado, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, de modo opcional juntocom um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, com aadministração simultânea, seqüencial ou separada de um agonista para oreceptor HM 74A (receptor do ácido nicotínico). Agonistas do receptor HM74A podem ser derivados do ácido nicotínico. Como aqui usado, o termo"derivado do ácido nicotínico " compreende um composto, que compreendeuma estrutura piridina-3-carboxilato ou uma estrutura pirazina 2-carboxilato.Exemplos de derivados do ácido nicotínico incluem o ácido nicotínico,niceritroll nicofuranose NIASPAN® e acipimox.

Agonistas do receptor HM 74A podem ser derivados do ácidoantranílico, descritos na WO 200 5016867 e na W0200 5016870.

Outros agonistas do receptor nicotínico são, por exemplo, oscompostos descritos na WO 200 5011677, WO 200 403298 e WO 2004033431.

Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo e um agonista do receptor HM 74A ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.

Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução de colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tal tratamento, que compreende administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em administração simultânea, seqüencial, ou separada, com umaquantidade eficaz de um agonista do receptor HM 74A, ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.

De acordo com um outro aspecto da invenção, é provida umacomposição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, e um agonista do receptor HM 74A, ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável.

Em um outro aspecto da invenção, é provido um tratamentocombinado, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, de modo opcional juntocom um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, com aadministração simultânea, seqüencial ou separada de um mediador detransporte de colesterol reverso, isto é, um peptídeo (peptídeos Apo A-Imiméticos) ou de um mediador de molécula pequena de transporte decolesterol reverso, por exemplo aqueles descritos na Circ.2002; 105: 290, Cir.2004. 109: 3215, Curr. Opinion in Lipidology 2004, 15: 645 ou na WO 2004094471.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvatode um tal sal, pode ser administrado em associação com um compostoantiobesidade, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de taissais ou pró-drogas dos mesmos, por exemplo um inibidor de lipasepancreática, por exemplo orlistat (EO 129. 748) ou uma substânciacontroladora do apetite (saciedade), por exemplo sibutramina (GB 2. 184. 122e US 4.929. 629), um antagonista canabinóide 1 (CBl) ou agonista inverso,ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-drogas dos mesmos, por exemplo rimonabante (EP 65354) e descritos na WO01/ 70700 ou um antagonista de hormônio de concentração de melamina(MCH), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais saisou pró-drogas dos mesmos, por exemplo como descrito na WO 04 /004 726.

De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e umderivado de ácido nicotínico, ou de um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, na manufatura deum medicamento para o uso na produção de um efeito de redução decolesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, pode ser administrado em associação com um agente deseqüestro da bile, ou com um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou pró-droga do mesmo. Agentes de seqüestro do ácidoda bile incluem colestirilamina, colestipol e hidrocloreto de cosevelam.

Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou de uma pró-droga do mesmo e um agente de seqüestro da bile ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.

Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para a produção de um efeito de redução de colesterol emum animal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade deum tal tratamento, que compreende administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em administração simultânea, seqüencial ou separada, com umaquantidade eficaz de um agente de seqüestro do ácido da bile, ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou de uma pró-droga do mesmo.

De acordo com um aspecto adicional da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal ou umapró-droga do mesmo, e um agente de seqüestro do ácido da bile, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável.

De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, e de umagente de seqüestro da bile, ou de um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, solvato de um tal sal ou de uma pró-droga do mesmo, na manufaturade um medicamento para o uso na produção de um efeito de redução decolesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvatode um tal sal, pode ser administrado em associação com um inibidor deproteína de transferência de éster colesterílico (CETP), ou saisfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-drogas domesmo, por exemplo, JTT- 705, torcetrapib (CP- 529414), Bay 194789, eaqueles referidos e descritos no WO 05033082 ou no WO 00/ 38725, página7, linha 22 - página 10, linha 17, que são incorporados a este, a títuloreferencial.

Em outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvato deum tal sal, podem ser administrados em associação com um inibidor de acilcoenzima: colesterol O- aciltransferase (ACAT), ou com saisfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais sais, ou pró-drogasdos mesmos, por exemplo pactimibe (CS-505), eflucimibe (F-12511) e SMP-797, avasimibe ou K604.

Em ainda um outro aspecto da invenção, o composto dafórmula I, em associação com moduladores, por exemplo GW-4064 e INT-747 de receptores nucleares, tais que farnesóide ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou um solvato do mesmo, ou um solvato de um tal sal, podem seradministrados no receptor X (FXR) ou em um sal farniaceuticamsntsaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvatode um tal sal, pode ser administrado em associação com um composto defitosterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de tais saisou pró-drogas dos mesmos, por exemplo estanóis. Um exemplo de análogosde fitosterol é FM-VP 4.

Em outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvato deum tal sal, pode ser administrado em associação com outras terapias para otratamento de síndrome metabólica ou diabetes tipo 2 e suas complicaçõesassociadas, estes incluem drogas biguanida, por exemplo metformina,fenformina e buformina, insulina (análogos de insulina sintéticos, amilina) eanti- hiperglicêmicos orais (estes são divididos em reguladores de glicoseprandial e inibidores de alfa- glicosidase). Um exemplo de um inibidor dealfa-glicosidase é acarbose ou voglibose ou miglitol. Um exemplo de umregulador da glicose prandial é repaglinida ou nateglinida.

Em um outro aspecto da invenção, o composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um solvatode um tal sal, pode ser administrado em associação com uma sulfonil uréia,por exemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), glicazida, glipizida,gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, acetoexamida, glicopiramida,carbutamida, glibonurida, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, gliexamida,glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida, e tolazamida. De modopreferido, a sulfonil uréia é glimepirida ou glibenclamida (gliburida). Demodo mais preferido, a sulfonil uréia é glimepirida. Portanto, a presenteinvenção inclui a administração de um composto da presente invenção emconjunção com uma, duas ou mais terapias existentes, descritas nesteparágrafo. As doses de outras terapias existentes para o tratamento de diabetesdo tipo 2 e de suas complicações associadas serão aquelas conhecidas natécnica e aprovadas para o uso através de corpos reguladores, por exemplo oFDA, e podem ser encontradas no Orange Book, publicado pelo FDA. Demodo alternativo, doses menores podem ser usadas como um resultado dosbenefícios derivados a partir da combinação.

De acordo com um outro aspecto adicional da presenteinvenção, é provido um tratamento combinado, que compreende aadministração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), oude um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, de modo opcional junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea,seqüencial ouseparada de um ou mais dos agentes que se seguem, selecionados a partir doGrupo X:

> um composto anti-hipertensivo (por exemplo, altiazida,benztiazida, captopril, carvediol, clorotiazida sódica, hidrocloreto declonidina, ciclotiazida, hidrocloreto de delapril, hidrocloreto de dilevazol,mesilato de doxazosina, fosinopril sódico, hidrocloreto de guanfacine,metidopa, succinato de metoprolol, hidrocloreto de moexiprila, maleato demonatepila, hidrocloreto de pelanserina, hidrocloreto de fenoxibenzamina,hidrocloreto de prazosina, primidolol, hidrocloreto de quinaprila, quinaprilato,ramiprila, hidrocloreto de terazosina, candesartano, candesartano cilexetil,termisartano, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, e hidrocloretode bevantolol);

> um inibidor de enzima de conversão de angioensina (porexemplo, alacepril, alatriopril, altiopril cálcico, ancovenina, benazeprila,hidrocloreto de benazeprila, benazeprilato, benzoilcaptopril, captopril,captopril- cisteína, captopril- glutationa, ceranapril, ceranopril, ceronapril,cilazapril, cilazaprilato, delapril, delapril- diácido, enalapril, enalaprilato,enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico,fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilato, ácido fosinoprílico, glicopril,hermofina-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilatol libenzapril,lisinopril, liciumin A, liciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilatomoveltipril, muraceína A, muraceína B, muraceína C, pentopril, perindopril,perindoprilato, pivalopril, pivopril, quinapril, hidrocloreto de quinaprila,quinaprilato, ramipril, ramiprilato, espirapril, hidrocloreto de espirapila,espiraprilato, espiroprila, hidrocloreto de espiroprila, temocaprila,hidrocloreto de temocaprila, teprotída, tradolaprila, trandolaprilato, utibaprila,zabicipril, zabiciprilato, zofenopril e zofenoprilato);

> um antagonista de receptor de angotensina II (por exemplo,candesartano, candesartano cilexetil, losartano, vasartano, irbesartano,tasosartano, telmisartano e eprosartano);

> um bloqueador andrenérgico (por exemplo, tosilato debretílio, mesilato de diidroergotamina, mesilato de entolamina, tartarato desolipertina, hidrocloreto de zolertina, carvedilol ou hidrocloreto de labelatol);um bloqueador alfa adrenérgico (por exemplo, hidrocloreto de fenspirida,hidrocloreto de labelatol, proroxano e hidrocloreto de alfuzosina); umbloqueador beta adrenérgico (por exemplo, acebutolol, hidrocloreto deacebutolol, hidrocloreto de alprenolol, atenolol, hidrocloreto de bunolol,hidrocloreto de carteolol, hidrocloreto de celipropol, hidrocloreto decetamolol, hidrocloreto de cicloprolol, hidrocloreto de dexpropranolol,hidrocloreto de diacetolol, hidrocloreto de dilevalol, hidrocloreto de esmolol,hidroclorto de exaprolol, sulfato de flestolol, hidrocloreto de labetalol,hidrocloreto de levobetaxolol, hidrocloreto de levobunolol, hidrocloreto demetalol, metopropol, tartarato de metopropol, nadolol, sulfato de pamatolol,sulfato de penbutolol, practolol, hidrocloreto de propanolol, hidrocloreto desotalol, timolol, maleato de timolol, hidrocloreto de tiprenolol, tolamolol,bisoprolol, fumarato de bisoprolol e nebivolol) ou um bloqueador andrenérigoalfa/ beta misto;

> um estimulante andrenérgico (por exemplo um produtocombinado de clorotiazida e metildopa, hidrocloreto de clonidina, clonidina, oproduto combinado de clortalidona e hidrocloreto de clonidina e hidrocloretode guanfacina):

> bloqueador de canal, por exemplo um bloqueador de canalde cálcio (por exemplo, maleato de cletiazem, besilato de amlopidina,israpidina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, hidrocloreto deteludipina, hidrocloreto de diltiazem, belfosdil, hidrocloreto de verapamila oufostedil);

> um diurético (por exemplo, o produto combinado dehidroclotiazida e de espironolactona e o produto combinado dehidroclorotiazida e triamterene);

> agentes antianginais (por exemplo, besilato de amlopidina,maleato de amlopidina, hidrocloreto de betaxolol, hidrocloreto de bevantolol,hidrocloreto de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazt, succinato demetopropol, molsidomina, maleato de monatepila, primidolol, hidrocloreto deranolazina, tosifeno ou hidrocloreto de verapamila);

> vasodilatadores, por exemplo vasodilatadores coronáríos(por exemplo, fostedila, hidrocloreto de azaclorzina, hidrocloreto decromonar, clonitrato, hidrocloreto de diltiazem, dipiridamol, droprenilamina,tetranitrato de eritritila, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isodorbida,lidoflazina, hidrocloreto de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil,nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, hidrocloreto de oxprenolol, pentrinitrol,maleato de perexilina, prenilamina, nitrato de propatila, hidrocloreto deterodilina, tolamolol e verapamil);

> anticoagulantes (selecionados a partir de argatrobano,bivalirudina, dalteparina sódica, desirudina, dicumarol, Iiapolato sódico,mesilato de nafamostat, fenprocumona, tinzaparina sódica, e varfarinasódica);

> agentes antitrombóticos (por exemplo, hidrocloreto deanagrelida, bivalirudina, cilostazol,dalteparina sódica, danaparóide sódico,hidrocloreto de dazoxibeno, sulfato de efegatrano, enoxaparina sódica,fluretofeno, ifetrobano, ifetrobano sódico, lamifibano, hidrocloreto delotrafibano, napsagatrano, acetato de orbofibano, acetato de roxifibano,sibrafibano, tinzaparina sódica, trifenagrel, abciximab e zolimomab aritox);

> antagonistas de receptor de fibrinogênio (por exemplo,acetato de roxifibano, fradafibano, orbofibano, hidrocloreto de lotrafibano,tirofibano, xemilofibano, anticorpo monoclonal 7E3 e sibrafibano);

> inibidores de plaqueta (por exemplo, cilostezol, bissufato declopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico, hidrocloreto de ticlopidina,aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometamicina, droxicam,diclofenaco, sulfinpirazona e piroxicam, dipiridamol);

> inibidores de agregação de plaqueta (por exemplo,acadesina, beraprost, beraprost sódico, ciprostene cálcico, itezigrel, lifarizina,hidrocloreto de lotrafibano, acetato de orbofibano, oxagrelato, fradafibano,orbofibano, triofibano e xemilofibano);

> agentes hemorreológicos (por exemplo pentoxifilina);

> inibidores de coagulação associados a lipoproteína;

> inibidores de Fator VII a;

> inibidores de Fator Xa;

> heparinas de baixo peso molecular (por exemplo,eoxaparina, nardroparina, dalteparina, cetroparina, parnaparina, reviparina etinzaparina);

> inibidores de esqualeno sintase;

> agonistas do receptor X do fígado (LXR), por exemplo GW-3965 e aqueles descritos nos WO 00224632, WO 00103705, WO 02090375 eWO 00054759 (reivindicação 1 e exemplos citadois destes quatro pedidos sãoincorporados a este, a título referencial);

> inibidores de proteína de transferência de triglicerídeomicrossômico, por exemplo implitapida, CP-346086, JTT- 130, BMS -201038, R- 103757 e aqueles descritos nos WO 05/ 021486, WO 003004020,WO 03002533, WO 00002083658 e WO 00242291 (reivindicação 1 e osexemplos citados destes quatro pedidos são incorporados a este, a títuloreferencial);

> indutor de expressão de ApoAl, por exemplo aquelesdescritos na WO 2005032559 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, opcionalmente junto comum diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, a um animal de sanguequente, tal que o homem, que esteja em necessidade de um tal tratamentoterapêutico.

Portanto, em uma característica adicional da invenção, éprovida uma combinação de um composto da fórmula (I), ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, e um composto a partir do Grupo X, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.

Deste modo, em uma característica adicional da invenção, éprovido um método para produzir um efeito de redução de colesterol em umanimal de sangue quente, tal que o homem, que esteja em necessidade de umtal tratamento, que compreenda administrar ao referido animal umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou de um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em administração simultânea, seqüencial ou separada com umaquantidade eficaz de um composto do Grupo X, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo.

De acordo com um aspecto adicional da invenção, é providauma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo, e um composto do grupo X, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamenteaceitável.

De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, e umcomposto do Grupo X, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, na manufatura de ummedicamento para o uso na produção de um efeito de redução de colesterolem um animal de sangue quente, tal que o homem.

Em adição a seu uso em medicina terapêutica, os compostos dafórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um talsal, ou uma pró-droga do mesmo, são também úteis como ferramentasfarmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste invitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores de absorção decolesterol em animais de laboratório, tais que gatos, cachorros, coelhos,macacos, ratos e camundongos, como parte da busca quanto a novos agentesterapêuticos.

O que foi descrito acima com relação à terapia combinada comum composto da fórmula (I) e ao uso de um composto da fórmula (I) para otratamento ou a profilaxia de várias doenças e condições, aplica-se também aocomposto (12).

Muitos dos intermediários aqui descritos são novos e são,deste modo, providos como uma característica adicional da invenção. Porexemplo, os compostos da fórmula (XVI) apresentam atividade de inibição deabsorção de colesterol, quando testados no ensaio de teste in vitro acimareferido, e são, deste modo, reivindicados como uma característica adicionalda invenção.

Deste modo, em uma outra característica da invenção, éprovido um composto da fórmula (XVI), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga dos mesmos.

Portanto, de acordo com um aspecto adicional da invenção, éprovida uma composição farmacêutica, que compreende um composto dafórmula (XVI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato deum tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, em associação com um diluente ouveículo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um composto da fórmula (XVI), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, para ouso em um método para tratamento profilático ou terapêutico de um animal desangue quente, tal que o homem.

Deste modo, de acordo com este aspecto da invenção, éprovido um composto da fórmula (VI), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, para ouso como um medicamento.

De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (XVI), ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, namanufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito deinibição de absorção de colesterol em um animal de sangue quente, tal que ohomem.

De acordo com uma outra característica da invenção, é providoo uso de um composto da fórmula (XVI) ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga do mesmo, namanufatura de um medicamento para o uso no tratamento de condiçõeshiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal que o homem.

De acordo com uma característica adicional deste aspecto dainvenção, é provido um método para a produção de um efeito de inibição deabsorção de colesterol em um animal de sangue quente, tal que o homem, queesteja em necessidade de um tal tratamento, que compreenda administrar aoreferido animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (XVI), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato de um tal sal, ou uma pró-drogado mesmo.

De acordo com uma característica adicional deste aspecto dainvenção, é provido um método para tratamento de condiçõeshiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal que o homem, queesteja em necessidade de um tal tratamento, que compreende administrar aoreferido animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (XVI), ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou umapró-droga do mesmo.

Nas outras características das composições farmacêuticas,processo, método, uso e manufatura do medicamento, aplicam-se também asmodalidades alternativas e preferidas dos compostos da invenção.Exemplos

A invenção será agora ilustrada nos Exemplos não limitativosque se seguem, nos quais técnicas convencionais, conhecidas daquele versadona técnica da química e técnicas análogas àquelas descritas nestes Exemplospodem ser usadas, quando apropriado, e nas quais, a não ser que mencionadode outro modo:

(i) as evaporações foram executadas através de evaporaçãorotativa, in vácuo, e os procedimentos de elaboração foram executados após aremoção dos sólidos residuais, tais que agentes de secagem, através defiltração;

(ii) todas as reações foram executadas sob uma atmosferainerte, em temperatura ambiente, de modo típico na faixa e 18-25°C, comsolventes da classe de HPLC sob condições anidras, a não ser quemencionado de outro modo;

(iii) cromatografia de coluna (através de procedimento decintilação) foi executada em sílica gel de 40- 63 μηι (Merck);

(iv) os rendimentos são fornecidos apenas a título ilustrativo enão são necessariamente o máximo obtenível;

(v) as estruturas dos produtos finais da fórmula (I) foramconfirmadas, de modo geral, através de ressonância magnética nuclear (RMN)(geralmente próton) e técnicas espectrais de massa; os valores de desvioquímico de ressonância magnética foram medidos em CDCl3 (a não ser quemencionado de outro modo) em escala delta (ppm abaixo de tetrametilsilano); os dados de próton são cotados, a não ser que mencionado de outromodo; os espectros foram registrados em um espectrômetro Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus- 400 MHz, Varian Unity plus- 600 MHz, ouVarian Inova-500 MHz, e a não ser que mencionado de outro modo, os dadosestavam registrados em 400 MHz; as multiplicidades de pico são apresentadascomo se segue:

s, singleto; d, dubleto; dd, duplo dubleto; t, tripleto; tt, triplotripleto; q, quarteto; tq triplo quarteto; m, multipleto; br, amplo; Abq, ABquarteto; Abd, AB dubleto, Abdd, AB dubleto de dubletos; dABq, dubleto dequartetos AB;

Os espectros de massa foram registrados nos instrumentos quese seguem: espectrômetros de massa LCT, QTOF, ZQ, todos de Waters.

LC-MS:

A separação foi executada usando Módulos da Série Agilent1100 ou uma bomba Waters 1525 em um Synergi MAX- RP (Phenomenex)C12 3 χ 50 mm, 4 μπι, com eluição gradiente.

As amostras foram injetadas usando um Waters 2700 SampleManager.

Fases Móveis:

Gradientes genéricos foram aplicados em de 5% a 95% deacetonitrila.

Tampões contendo acetato de amônio 10 mM ou formiato deamônio 5 mM/ ácido fórmico 5 mM foram usados.

Os espectros de massa foram registrados com um Waters ZQ2000 ou Waters ZMD, equipado com uma interface de eletropulverização,deslocamento positivo e modo de ionização negativo. Os espectros UV foramcoletados através de um Agilent 1100 PDA ou Waters 2996 DAD e um sinalde dispersão luminosa evaporativa (ELS) através de um Sedere Sedex 55 ou75.

A coleta e a avaliação dos dados foram executadas usando umsoftware MassLynx.

Dados de massa acurados foram determinados usando ou umLCT ou QTOF MS (Waters) com leucina encefalina (m/z 556. 2771) como amassa de retenção. A não ser que mencionado de outro modo, o íon em massacotado é (MH+).

A não ser que detalhes adicionais sejam especificados notexto, a cromatografia líquida de alto desempenho analítica (HPLC) foiexecutada em Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7 μιη 9 Akzo Nobel);MeCN e acetato de amônio 10 raM em água deionizada como fases móveis,com composição adequada;

(vii) os intermediários foram geralmente inteiramentecaracterizados e a pureza foi avaliada através de cromatografia de camadadelgada (TLC), HPLC, infravermelho (IV), análise de MS ou RMN;

(viii) em que as soluções foram secadas com sulfato de sódiocomo o agente de secagem; e

(ix) as abreviações que se seguem podem ser usadas comoantes ou a seguir:

DCM diclorometano;

DMF N,N-dimetilformamida;

TBTU tetrafluoroborato de o-Benzotriazol-l-il-N,N, N', Ν'-tetrametilurônio;

EtOAc acetato de etila;

MeCN acetonitrila;

TFA ácido trifluoroacético;

DMAP 4-(dimetilamino) piridina;

BSA N,O-Bis (trimetilsilil)acetamida; e

TBAF fluoreto de tetrabutilamônio;

NMM N-metil morfolina;

TEA trietilamina;

DBN 1, 5-diazabiciclo-[4,3,0]-non-5-eno.

Exemplo 1

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi}acetil)glicil-3-ciclo-hexil-D-alanina

A uma solução agitada do ácido {4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-1 -benzofuran-5-il)-2-oxoetil]tio} -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acético (Método 2) (15, 7 mg, 0,031 mmol) em DMF (2 ml, seco) foiadicionada N- metil morfolina (10 μΐ, 0,091 mmol). TBTU (13,1 mg, 0,041mmol) e DMF adicional (2 ml) foram adicionados e a mistura da reação foiagitada a 3O0C durante 5 minutos. Glicil-3-ciclo-hexil-D-alanina (7,1 mg,0,031 mmol) (Método 7) foi adicionado e a mistura da reação foi agitadadurante 2 horas. A formação da cetona e do composto do título foiconfirmada. M/ z: 716, 57 (M-l). Sem purificação adicional, metanol (6 ml) eboroidreto de sódio (16, 1 mg, 0,043 mmol) foram adicionados e a mistura dareação foi agitada durante 20 minutos. Acetato de amônio (85, 5 mg) foiadicionado. O metanol foi removido sob pressão reduzida e a solução deDMF remanescente foi purificada com HPLC preparativo em uma coluna C8.Um gradiente de 20 a 55% de MeCN em NH4Oac foi usado como o eluente.As frações puras foram coletadas e o MeCN foi removido, sob pressãoreduzida. O resíduo foi extraído entre EtOAc e água, e a fase aquosa foiacidificada ao pH de 2 com KHSO4 (2 M). As fases foram separadas e a faseorgânica foi passada através de um separador de fase. O solvente foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ACN e água.

Após a liofilização, o composto do título foi obtido. RMN H (400 MHz,DMSO- de): 0, 69 - 1,67 (m, 13 H), 2, 76- 2,91 (m, 2H), 2, 98-3,11 (m, 2H),3,75 (d, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,40 - 4, 47 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,55-4,64(m, 1H), 5,00 (b, 1H), 5,54 (b, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6, 96 (d, 3 H), 7,08 - 7,16(m, 3H), 7, 18 - 7,24 (m, 2H), 7, 34 (d, 2 H), 8,07 (d, 1H), 8, 19 (t, 1H), 12, 51(b, 1H). M/ z: 718, 57 (M-l).

Exemplo 2

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(23-diidro-lH-inden-5-il)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-fluorofeniI)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi}acetil)glicol-3-ciclo-hexil-D-alanina

A uma solução do ácido {4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-lH-inden-5-il)-2-oxoetil]tio} -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi} acético(0,020 g, 0,040 mmol em DMF (1 ml) foi adicionada N-metilmorfolina (0,010g, 0,099 mmol) seguida pela adição de 3,4-diclorofenol (0,008 g, 0,051mmol) e TBTU (0,013 g, 0,040 mmol). Após 2 horas, o intermediário 3,4-diclorofeniléster (3,4-diclorofenil {4-[ (2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-lH-inden-5-il)-2-oxoetil]tio } -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetato) haviasido formado. Glicil-3-ciclo-hexil-D-alamina (0,011 g, 0,048 mmol) e cloretode litio (0,025 g, 0,593 mmol) foram adicionados e a mistura foi deixada emagitação, em temperatura ambiente, durante 2 horas. Metanol (1 ml) foiadicionado, seguido pela adição de NaBH4 (0,022 g, 0,593 mmol). Aconversão completa para o álcool correspondente havia sido obtida dentro de5 minutos. A mistura foi purificada através de HPLC preparativo usando umeluente de 10-50% de CH3CN em tampão NH4Oac 0,1 M. A secagem porcongelamento das frações puras forneceu o composto desejado. RMN 1H[((CD3)2SO), 400 MHz] δ 0,72- 1,66 (m, 13 H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2, 69-2,89(m, 6H), 3,73 (d, 2H), 4,09 - 4, 15 (m, 1H), 4, 22 (d, 1H), 4, 48 (s, 2H), 4,59-4,67 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 6,95 - 7,34 (m, 1H), 7,88-7,95 (m, 1H), 8,22 (t,1H).

Exemplo 3

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi}acetil)g!icil-D-lisina

A uma solução agitada de N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-oxoetil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acetil) (553,4 mg, 0,095 mmol) em DCM (2 ml) foram adicionados EDC(24,2 mg, 0,13 mmol) e hidrocloreto de terc-butila N6- (terc-butoxicarbonil)-D-Iisinato (38,8 mg, 0,11 mmol). DMAP (12,5 mg, 0,10 mmol) foramadicionados e a mistura da reação foi agitada durante 1 hora. A formação dointermediário foi confirmada: M/ z: 849, 58 (M + 1) e 847, 69 (Μ -1). DCMadicional (3 ml) e TFA (2 ml) foram adicionados e a mistura da reação foiagitada durante 1,5 horas. A análise com LC-MS apresentou hidrólisecompleta, Mz: 643, 46 (M + 1). O solvente foi removido sob pressão reduzidae o resíduo foi dissolvido em metanol (4 ml). Boroidreto de sódio (38,8 mg,1,03 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 30minutos. Acetato de amônio (80 mg) foi adicionado. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativoem uma coluna C8. Um gradiente de 20 a 60 % de MeCN em tampão deNH4OAc 0,1 M foi usado como o eluente. As frações puras foram coletadas eliofilizadas de modo a fornecer o composto do título.

RMN H (400 MHz, DMSOd6): 1,07- 1,65 (m, 8H), 2,54-2,72(m, 2H), 2,75-2,96 (m, 2H), 3,01 - 3,10 (m, 2H), 3,64 - 3, 72 (m, 2H), 3,72 -3, 78 (m, 1H), 4,24 (bd, 1H), 4,44 (t, 2H), 4, 49 (s, 2H), 4,55-4,61 (m, 1H),5,00 (b, 1H), 5, 74 (b, 1H), 6,58 - 6,64 (m, 1H), 6,93 - 7,00 (m, 3H), 7,08 - 7,16 (m, 3H), 7,17 - 7,24 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8, 38 (t, 1H). M7z: 693, 52 (M-l).

Exemplo 4

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-fluorofeniI)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi}acetil)glicil-3-metil- D-valina

A uma solução agitada de N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-oxoetil]tio} -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acetil) glicina (53,4 mg, 0,095 mmol) em DAlF (5 ml) foram adicionados N-metil morfolina (35 μΐ, 0, 32 mmol) e 3,4-diclorofenol (19 mg, 0, 12 mmol).TBTU (35 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitadadurante a noite. 3-metil-D-valina (14,4 mg, 0, 11 mmol) e cloreto de lítio(35,7 mg, 0,84 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitadadurante 2, 5 horas. A formação da cetona do composto do título foiconfirmada, MJ z: 678, 24 (Μ+ 1) e 676, 26 (M-l). Metanol (4 ml) eboroidreto de sódio (94,7 mg, 2,5 mmol) foram adicionados e a mistura dareação foi agitada durante 30 minutos. Acetato de amônio (115 mg) foiadicionado e algum do solvente foi removido sob pressão reduzida. A soluçãode DMF remanescente foi purificada com HPLC preparativo em uma colunaC8. Um gradiente de 20 a 60 de MeCN em NH4Oac 0, 1 M foi usado comoeluente. As frações puras foram coletadas e o MeCN foi removido sobpressão reduzida. A solução de água remanescente foi diluída com DCM. Afase aquosa foi acidificada com KHSO4 (2M) para um pH de cerca de 2. Asfases foram separadas e a fase orgânica foi passada através de um separadorde fase. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em MeCN e água. Após a liofilização, foi obtido o composto dotítulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 0, 84 -0,89 (s, 9H), 2,75 -2,92 (m,2H), 2,97 - 3,11 (Μ, 2H), 3, 79 (d, 2H), 4,01 (bd, 1H), 4,21 - 4, 27 (m, 1H),4,44 (t, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,55 - 4,65 (m, 1H), 5,00 (b, 1H), 5, 48 (b, 1H),6,58 - 6, 64 (m, 1H), 6,92 - 7,00 (m, 3H), 7,08-7,16 (m, 3H), 7,17 - 7,24 (m,2H), 7,34 (d, 2H), 7,57 - 7,91 (m, 1H), 8,24 (bt, 1H).

M/z: 678,21 (M-l).

Exemplo 5

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil] tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin -2-il] fenóxi} acetil) glicil -b,b- dimetil-D-fenilalanina

A uma solução agitada de N-({4-[(2R,3R)-3-{[2- (2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-oxoetil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi}acetil (55,6 mg, 0,098 mmol) em DMF (4 ml) foram adicionados N- metilmorfolina (45 μΐ, 0, 41 mmol) e 3,4-diclorofenol (21 mg, 0, 13 mmol).TBTU (39 mg, 0, 12 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitadadurante a noite. Trifluoroacetato de ββ-dimetil-D-fenilalanina (37, 4 mg, 0,12mmol) e cloreto de lítio (45 mg, 1, 06 mmol) foram adicionados e a misturada reação foi agitada durante 3 horas. A formação da cetona do compsoto dotítulo foi confirmada; M/z: 740,25 (M + 1) e 738, 32 (M-l). Metanol (4 ml) eboroidreto de sódio (94, 7 mg, 2,5 mmol) foram adicionados e a mistura dareação foi agitada durante 1 hora. Acetato de amônio (115 mg) foi adicionadoe algum do solvente foi removido sob pressão reduzida. A solução de DMF remanescente foi purificada com HPLC preparativo em uma coluna C8. Umgradiente de 20 a 70% de MeCN em tampão de NH4AOc foi usado como oeluente. As frações puras foram coletadas e o MeCN foi removido sobpressão reduzida. A solução de água remanescente foi diluída com DCM. Afase aquosa foi acidificada com KHSO4 (2 M) a um pH de cerca de 2. Asfases foram separadas e a fase orgânica foi passada através de um separadorde fase. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em MeCN e água. Após a liofilização, foi obtido o composto dotítulo.

RMN H (400 MHz, DMSO- d6): 1,27 (s, 3H), 1,30 (s, 3H),2,79-2,89 (m, 2H), 2,97- 3,11 (m, 2H), 3,58-3, 82 (m, 2H), 4, 22 (b, 1H), 4,39- 4,48 (m, 4H), 4, 59 (b, 2H), 5,00 (b, 1H), 5,43 (b, 1H), 6,58 - 6,63 (m, 1H),6,91-6,99 (m, 3H), 7,06 - 7,15 (m, 4H), 7,17 - 7, 25 (m, 4H), 7,27 - 7,36 (m,4H), 7,82 (b, 1H), 8,18 (t, 1 J). MJ z: 740, 35 (M-l).

Exemplo 6

N-{[4-((2R,3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R)-2-hidróxi-2-(5,6,7,8-tetraidronatalen-2-iI)etil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenóxi]acetil} gIicil-3-ciclo-hexil-D-alanina

A uma solução do ácido [4-((2R,3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2Rou S)-2-hidróxi-2- (5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il) etil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenóxi] acético (0,021 g, 0,04 mmol) em DMF (),5 ml) sob uma atmosfera denitrogênio foi adicionada N- metil morfolina (0,010 g, 0,10 mmol) seguidopela adição de 4-clorofenol (0,007 g, 0,05 mmol) e TBTU (0,013 g, 0,04mmol). Após 1 hora, a conversão completa do intermediário de 4-clorofeniléster (4-clorofenil[4-((2R,3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R)-2- hidróxi-2-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il) etil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi] acetato)havia sido obtido. Glicil-3-ciclo-hexil-D-alanina (0,012 g, 0,05 mmol) ecloreto de lítio (0,026 g, 0,60 mmol) foram adicionados e a mistura foideixada em agitação, em temperatura ambiente, durante três dias. Aconversão completa para o produto desejado havia agora sido obtida. Amistura foi purificada através de HPLC preparativo usando um eluente de 0-45% de CH3CN em tampão de NH4Oac 0, 1 Μ. A secagem por congelamentodas frações puras forneceu o composto desejado.

RMN 1H [ (CD3)2SO), 400 MHz] δ 0,70 - 1,68 (m, 17H), 2,58- 2, 66 (m, 4H), 2, 82 (dd, 1H), 2, 86 (dd, 1H), 3,73 (d, 2H), 4,09 - 4,15 (m,1H), 4,23 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,98 (d, 1H), 6,90 - 7,34 (m, 1H),7,92 (d, 1H), 8, 22 (t, 1H).

Exemplo 7

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-(2,3-diidro-lH-inden-5-il)-2-hidroxietiljíio}-l-(4-iluorofeni!)-4-oxoazeíidin-2-:l|fenóx:}aceíi!)gciclo-hexil-D-alanina

O composto do título foi obtido como um diastereômero puro,quando da separação de uma mistura diasteromérica a 50:50 de N-({4-[(2R,3R)-3-{ [2-(2,3-diidro-lH-inden-5-il)-2-hidroxietil]tio}-l -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicil-3-ciclo-hexil-D-alanina usando ascondições que se seguem: Coluna R, R-Whelk-01, 250 X 21,2 mm, tamanhode partícula 10 μιη, fase móvel Heptano/ EtOH/ HCO2H a 70/ 30/0,1, fluxo15 ml/ minuto, detecção 254 nm, concentração da amostra de 9,5 mg/ ml emheptano /etanol a 70/ 30. O diastereômero do título na segunda eluição nestesistema.

RMN 1H [ (CD3)2SO), 400 MHz] δ 0, 72 -1, 69 (m, 13 H),1,89 - 1,98 (m, 2H), 2,72 - 2,90 (m, 6 H), 3, 75 (d, 2H), 4,14-4,21 (m, 1H),4,22 (d, 1H), 4, 48 (s, 2H), 4, 58 - 4, 64 (m, 1H), 4, 98 (d, 1H), 6, 94 - 7,34(m, 1H), 8,02 - 8, 06 (m, 1H), 8,17 - 8,23 (m, 1H).Exemplo 8

Amoniato de N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2 (2,3-diidro-l-benzofuran-5-

il)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acetil)glicil-3-ciclo-hexil-D-alanina

N-({4-[(2R,3R)-3-{ [(2R)-2-{ [terc-butil(dimetil) silil]óxi}-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)etil] tio} -l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi} acetil) glicil-3-ciclo-hexil- D-alanina (16 mg, 0,020 mmol) foidissolvido em 2 ml de THF seco, sob atmosfera inerte. HOAc (0,011 ml, 0, 19mmol) e TBAF (1 M em THF, 0,200 ml, 0,20 mmol) foram adicionados e amistura foi agitada durante o fim de semana. O solvente foi evaporado e oresíduo foi purificado através de HPLC preparativo em uma coluna C8 (300 χmm) usando um gradiente de 20 % a 35% de MeCN em tampão deNH4Oac 0,1 M como o eluente. A fração do produto foi liofilizada párafornecer 13, 5 mg. O sólido foi dissolvido em MeOH (Iml) e processadoatravés de uma coluna de troca de cátion (400 mg IS OLUTE® scx- coluna,IST) previamente equilibrada com amônia em MeOH. MeOH foi usado comoo eluente e a fração do produto foi concentrada, diluída com água eliofilizada. O composto do título foi obtido. M/ z: 718 (M-l). RMN Ή (400MHz, DMSO-d6):5 0, 70 - 0,92 (m, 2H), 1,01-1,20 (Μ, 3H), 1,21-1,44 (M,2H), 1, 46 - 1, 77 (Μ, 6H), 2,82 - 2,96 (Μ, 2H), 3,10 (t, 2H), 3, 75 (d, 2H),3,99 - 4,09 (Μ, 1H), 4, 27 (d, 1H), 4, 48 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 4, 62 (t, 1 H),5,04 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6, 97 - 7,04 (m, 3H), 7,11 - 7, 20 (m, 3H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H), 7,38 (d, 2H), 7,70 - 7,79 (m, 1H), 8,29 (t, 1H).Exemplo 9

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2R ou S)-2- (2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil] tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acetil) gliciI-3-metil-D-valina

A uma solução de N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(2,3-diidro-1 -benzofuran-5-il)etil]tio} -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicil-3-metil-D-valina (8 mg,0,010 mmol) em THF (2 ml, seco) foram adicionados ácido acético (6 μΐ,0,104 mmol) e TBAF (1M em THF, 104 μΐ, 0,104 mmol). A mistura dareação foi agitada durante o fim de semana. TBAF adicional (1M em THF 5,4μl, 0,0054 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante anoite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificadoatravés de HPLC preparativo em uma coluna C8, UV 235/ 285 nm. Umgradiente de 20 a 65% de MeCN em tampão de NH4Oac foi usado como oeluente. As frações puras foram coletadas e a maior parte do MeCN foiremovida sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado para fornecer umsólido branco. O composto obtido foi dissolvido em MeOH e processadoatravés de uma coluna de troca de cátion (400 mg SCX, produto SPE). Acoluna foi previamente equilibrada com uma solução de 25% de amônia:MeOH (1: 3, 3 ml), e lavada com MeOH (3 ml). Este procedimento foirepetido mais uma vez, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido e MeCN e água. Após a liofilização, o composto dotítulo foi obtido. RMN H (400 MHz, DMSO-d6): 0, 81 (s, 9H), 2, 79 - 2,92(Μ, 2H), 3,03 - 3,10 (m, 2H), 3,63-3,89 (m, 3H), 4, 26 (b, 1H), 4,44 (t, 2H),4,50 (s, 2H), 4, 59 (t, 1H), 4,99 (d, 1H), 6, 61 (d, 1H), 6,94-6,99 (m, 3H),7,08-7,16 (m, 3H), 7,17 -7,23 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 8,31 (bs, 1H). M/ z: 678,34 (M-l).

Exemplo 10

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi}acetil) glicil-D-valina

A uma solução de N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil(dimetil) silil]óxi}-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il) etil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi }acetil)glicil-D-valina (20,0 mg, 0,025mmol) em THF (2 ml, seco) foram adicionados ácido acético (10,4 μΐ, 0,250mmol) e TBAF (1Μ em THF3 268 mmol). A mistura da reação foi agitadadurante a noite. TBAF adicional (25,6 μΐ, 0,026 mmol) foi adicionado e amistura da reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativo emuma coluna C8, UV 235/ 285 nm. Um gradiente de 20 a 60% de MeCN emum tampão de NH4AOc 0,1 M foi usado como o eluente. As frações purasforam coletadas e a maior parte do MeCN foi removido sob pressão reduzida.O resíduo foi acidificado com KHSO4 (2M) para o pH 3 e extraído a partir deDCM. A fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH eprocessado através de uma coluna de troca de cátion (400 mg SCX, produtoSPE). A coluna foi previamente equilibrada com 25% de solução de amônia:MeOH (1: 3; 3 ml) e lavada com MeOH (3 ml). O solvente foi removido sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeCN e água e liofilizado parafornecer o composto do título. RMN H (400 MHz, DMDO-d6): 0, 72- 0,76(m, 6H), 1,94 - 2,02 (m, 1H), 2,79 - 2,91 (m, 2H), 3,01 - 3,10 (m, 2H), 3,78(d, 2H), 3,98 - 4,07 (m, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,44 (t, 2H), 4, 49 (s, 2H), 4, 58 (t,1H), 5,00 (d, 1H0, 5,44 (bs, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,93 -7,00 (m, 3H), 7,08-7,15(m, 3H), 7,17- 7,24 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,23 (t, 1H). M/z:664, 38(M-1).

Exemplo 11

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-fluorofeniI)-4-oxoazetidin-2-il]-fenóxi}acetil) glicil-4-ciano-D-fenilalanina

A uma solução de N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil(dimetil) silil]oxi}-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il) etil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicil-4-ciano- D-fenilalanina (22,2 mg,0,026 mmol) em THF (2 ml, seco) foram adicionados ácido acético (15 μΐ,0,260 mmol) e TBAF (1 M em THF, 273 μΐ, 0,273 mmol). A mistura dareação foi agitada durante o fim de semana. O solvente foi removido sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado com HPLC preparativo em umacoluna C8, UV 235/285 nm. Um gradiente de 20 a 75% de MeCN em tampãode NH4Oac foi usado como o eluente. As frações puras foram coletadas. Amaior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foiliofilizado para fornecer o composto do título. RMN H (500 MHz, DMSO-d6): 2,82- 2,98 (m, 4H), 3,05 - 3, 16 (m, 2H), 3, 64 - 3,79 (m, 2H), 4,24 (bd,1H), 4,42 - 4, 49 (m, 3H), 4, 50 (s, 2H), 4,61 (bt 1H), 5,03 (bd, 1H), 5,46 (bs,1H), 6,64 (d, 1H), 6, 94 - 7,02 (m, 4H), 7,11 - 7,17 (m, 2H), 7,2- 7,25 (m,2H), 7,38 (dd, 4H), 7,70 (d, 2H), 8,19 - 8,24 (m, 2H). M/z: 737 (Μ - 1).

Exemplo 12

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2- hidroxietil] tio} -1-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicil -N6, N6- dimetil-L-lisina.

A uma solução de N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2- (2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil] tio} -l-(4-fiuorofenil)-4-oxoazetidin=2=il]fenóxi} acetil) glicil- N6, N6- dimetil-L-lisina (11,0 mg, 0,013 mmol) emMeCN (1 ml) foram adicionados tris(trifluorometanossulfonato) de escândio(), 5mg, 0,00102 mmol) e água (2 μΐ, 0,131 mmol). A mistura da reação foiagitada durante 3 horas. Sc(Otf)3 adicional (0,7 mg, 0,00142 mmol) e água (2μl, 0,131 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 1 hora.Tris(trifluorometanossulfonato) de escândio adicional (6,0 mg, 0,01219mmol) e água (4 μΐ, 0,262) foram adicionados e a mistura da reação foiagitada durante 1 hora. Tampão de acetato de amônio (),1 Μ, 1 ml) foiadicionado. A solução resultante foi purificada com HPLC preparativo emuma coluna C*, UV 235/ 285 nm. Um gradiente de 20 a 43% de MeCN foiusado como o eluente. As frações puras foram coletadas e a maior parte doMeCN foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado parafornecer o composto do título. RMN H (500 MHz, DMSO-d6): 1,21 - 1,31 (m,2H), 1,33-1,44 (m, 2H), 1, 51 - 1, 60 (m, 1H), 1,63-1,71 (m, 1H), 2, 16 (s,6Η), 2,25 (bs, 2Η), 2, 81 - 2,94 (m, 2Η), 3,01 - 3, 15 (m, 2Η), 3, 78 (d, 2H),4,07 (bs, 1H), 4, 25 (d, 0, 5 H), 4, 26 (d, 0,5 H), 4,44 - 4,50 (m, 2H), 4, 52 (s,2H), 4, 59- 4,66 (m, 1H), 5,01 - 5,05 (b, 1H), 6, 64 (dd, 1H), 6, 97-7,02 (m,3H), 7,11 - 7,18 (m, 3H), 7,21 - 7,26 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,98 (bs, 1H),8,26 (t, 1H).

M/z: 721, 40 (M-I)

Exemplo 13

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-iI)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acetiI) glicil-3-metil-D-isovalina

A uma solução de N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)etil]tio}-^fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicil-3-metil-D-isovalina(10,3 mg, 0,013 mmol) em THF (2 ml, seco) foram adicionados ácido acético(8 μl, 0,140 mmol) e TBAF (1M em THF, 145 μΐ, 0,145 mmol) e a mistura dareação foi agitada durante todo o fim de semana. Ácido acético adicional (4μl, 0,070 mmol) e TBAF (1 M em THF, 73 μΐ, 0,073 mmol) foramadicionados e a mistura da reação foi agitada durante a noite. Ácido acéticoadicional (8 μΐ, 0,140 mmol) e TBAF (1 M em THF, 145 μΐ, 0,145 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante a noite. Osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado comHPLC preparativo em uma coluna C8, UV 235/ 285 nm. Um gradiente de 20a 70% de MeCN em NH4Oac foi usado como o eluente. As frações purasforam coletadas e a maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida.

O remanescente foi acidificado com KHSO4 (2M) para o pH de 3, e extraído apartir de DCM. A fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi dissolvido emMeOH (1 ml) e processado através de uma coluna de troca de cátion (400 mgSCX, produto SPE). A coluna foi previamente equilibrada com uma soluçãode amônia a 25%: MeOH (1:3, 3 ml) e lavada com MeOH (3 ml). O solventefoi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeCN e águae liofilizado para fornecer o composto do título. RMN H (400 MHz, DMSO-de): 0,78 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,94-2,02 (m, 1H), 2,79 - 2,90(m, 2H), 3,03 - 3,10 (m, 2H), 3, 72 (d, 2H), 4, 21 (d, 1H), 4,44 (t, 2H), 4, 49(s, 2H), 4,58 (bt, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,43 (bs, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,93 - 6,99(m, 3H), 7,08 - 7,156 (m, 3H), 7,17 - 7,23 (2H), 7,34 (d, 2H), 7,77 (bs, 1H),8,19 (bt, 1H). M/ z: 678, 32 (Μ -1).

Exemplo 14

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2- hidroxietil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acetiI) glicilglicina

A uma solução agitada de N-({4-[(2R, 3|R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil(dimetil) silil]oxi} -2- (2,3-diidro-1 -benzofuran-5-il) etil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicilglicina (22,0 mg, 0,030mmol) em MeCN foram adicionados tris(trifluorometanossulfonato) deescândio (0,1 mg, 2 μπιοί)) e água (3 μΐ). A mistura da reação foi agitadadurante 1 hora. Adicional (0,5 mg, 10,2 μπιοί) foi adicionado. A mistura dareação foi agitada durante a noite. LC-MS apresentou destilação completa.Tampão de NH4Oac (0,1 Μ, 1 ml) foi adicionado. A solução foi purificada cmHPLC preparativo em uma coluna C8. Um gradiente de 20 a 70% de MeCNem um tampão de NH4OAc 0,1 M foi usado como eluente. As frações purasforam coletadas e a maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida.O resíduo foi extraído a partir de DCM. A fase aquosa foi acidificada para opH 3 com KHSO4 (2 M). As fases foram separadas e a fase orgânica foiconcentrada. O resíduo foi dissolvido em ACN e água e liofilizado parafornecer o composto do título. RMN H (400 MHz, DMSO- Cl6): 2,77 -2,92 (m,2H), 2,99 - 3,11 (m, 2H), 3,67 (b, 2H), 3, 75 (d, 2H), 4,21 - 4,25 (m, 1H), 4,44(dt, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,55 - 4,64 (m, 1H), 5,00 (b, 1H), 5,45 (b, 1H), 6, 61(dd, 1H), 6,96 (d, 3H), 7,06 - 7,16 (m, 3H), 7,17 - 7,23 (m, 2H), 7, 34 (d, 2H),8,08 (b, 1H), 8, 28 (t, 1H). M/ z: 622, 23 (M -_1).Exemplo 15

Ácido (R)-3-ciclo-hexil-2-[2-(2-{4-[(2R,3R)-3-[2-(2,3-diidro-benzofuran-6-il)-2-hidróxi-etilsulfaniI]-l-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-azetidin-2-iI]-fenóxi}-acetilamino)-acetilamino]-propiônico

A uma solução de {4-[(2R,3R)-3-[2-(2,3-diidro-benzofuran-6-il)-2-oxo-etilsulfaml]-l-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-azetidin-2-il]-fenóxi-acético(33 mg, 0,065 mmol) em DMF (3 ml), em temperatura ambiente, foramadicionados N-metilmorfolina (22 μΐ, 0,198 mmol) e TBTU (22 mg, 0,069mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos antes que fosse adicionado oácido (R)-2- (2-amino-acetilamino)-3-ciclo-hexil- propiônico (15 mg, 0,066mmol). Após 2 horas e 30 minutos, a reação foi subitamente resfriada atravésda adição de água (1 ml). A mistura foi diluída com MeOH (1 ml) e então foiadicionado NaBH4 (35 mg, 0,925 mmol). Após 15 minutos, a reação foisubitamente resfriada através da adição de HCL 1 M (3 ml) e a solução resultante foi purificada através de HPLC preparativo usando um gradiente de0-60% de MeCN em um tampão de acetato de amônio 0,1 M como eluente.

RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ 0,71-0,95 (m, 2H), 1,00-1,72(m, 11 H), 2,80- 2,90 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,77 (d, 2H), 4,12 - 4,21(m, 1H), 4,24-4, 29 (m, 1H), 4,42 - 4,55 (m, 4H), 4, 59 - 4, 68 (m, 1H), 4, 99 -5,05 (m, 1H), 6,67- 6,77 (m, 2H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,05-7,27 (m, 5H), 7, 32- 7, 41 (m, 2H), 7,94 - 8,02 (m, 1H), 8,20- 8,28 (m, 1H).

Os compostos que se seguem forma preparados através doprocedimento do Exemplo 8, mas em que diferentes grupos de proteçãopodem ser usados.

<formula>formula see original document page 89</formula><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>

Métodos para a preparação de materiais de partida

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-oxoetil] tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi} acetil) glicina

A uma solução agitada do ácido {4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-oxoetil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}} acético (166,20 mg, 0,33 mmol) em DCM (10 ml) foramadicionados EDC (71,5 mg, 0,37 mmol) e hidrocloreto de glicinato de terc-butila (65,8 mg, 0, 39 mmol). DMAP (21,7 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e amistura da reação foi agitada por 3,5 horas. A formação do éster terc- butílicodo composto do título foi confirmada, M/z: 619 (M-l). TFA (5 ml) foiadicionado e a mistura da reação foi agitada durante 1 hora e 15 minutos. LC-MS apresentou a hidrólise completa. O solvente foi removido sob pressãoreduzida, tolueno foi usado de modo a auxiliar a remoção de TFA. O resíduofoi purificado através de HPLC preparativo em uma coluna C8. Um gradientede 20 a 65% de MeCN em tampão de NH4OAc foi usado como eluente. OMeCN foi removido sob pressão reduzida e a solução aquosa remanescentefoi diluída com DCM. A fase aquosa foi acidificada para um pH de cerca de 2com KHSO4 (2M). As fases foram separadas e a fase orgânica foi passadaatravés de um separador de fase. O solvente foi removido sob pressãoreduzida para fornecer o composto do título.

RMN H (400 MHz, DMSO-d6): 3,17 (t, 2H), 3,77 (d, 2H),4,19- 4,28 (m, 2H), 4, 29 (d, 1H), 4, 48 (s, 2H), 4, 60 (t, 2H), 5,13 (d, 1H),6,81 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,06 - 7,15 (m, 2H), 7, 16- 7,23 (Μ, 2H), 7, 33 (d,2H), 7,70 - 7,76 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,34 (t, 1H), 12,55 (bs, 1H). M/z:565.20 (Μ+ 1) e 563,22 (M-l).

Ácido {4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-oxoetil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-iI] fenóxi}acético

A uma solução agitada de (4-{(2R,3R)-l-(4-fluorofenil)=3=[(3-nitropiridin-2-il) ditio-4-oxoazetidin-2-il}fenóxi) acetato de terc-butila (50,0mg, 0,090 mmol) em acetona (6 ml) e água (0,8 ml) foi adicionadatrifenilfosfina (33,3 mg, 0,013 mmol). A mistura da reação foi agitada durante15 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o tiol bruto foidissolvido em DCM (lml). Et3N, (30 μΐ, 0, 2 mmol) foi adicionado. Após 5minutos, 2-cloro-1 -(2,3-diidro-1 -benzofuran-5-il) etanona (37, 2 mg, 0, 19mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante a noite.Trifenilfosfina adicional (11, 6 mg, 0,04 mmol), Et3N (10 μΐ, 0,07 mmol) e 2-cloro-1-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il) etanona (7,2 mg, 0, 04 mmol) foramadicionados e a mistura da reação foi agitada durante 1 hora. A formação doéster terc-butílico do composto do título foi confirmada. M/z: 564, 24 e562.21 (M-l). À solução de DCM da reação prévia foi adicionado TFA (6 ml)e a mistura foi agitada durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado com HPLC preparativo na coluna C8. Umgradiente de 20 a 70 % de ACN em tampão de NH4Oac foi usado comoeluente. As frações puras foram coletadas e o MeCN foi removido sobpressão reduzida. A solução aquosa remanescente foi diluída com águaadicional e EtOAc. A fase aquosa foi acidificada com ICHSO4 (2 M) para opH 2. As fases foram separadas e a fase orgânica foi passada através de umseparador de fase e concentrada. O resíduo oleoso foi dissolvido em MeCN eágua. Após a liofilização, o composto do título foi obtido. RMN- H (400MHz, DMSO-Ci6): 3, 17 (t, 2H), 4,23 (Abq, 2H), 4,28 (d, 1H), 4,52 (b, 2H),4,59 (t, 2H), 5,11 (d, 1H), 6,78-6, 88 (m, 3H), 7,09 - 7,15 (m, 2H), 7,16 - 7,22(m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,71 -7, 76 (m, 1H), 7,79 (s, 1H). M/z: 508, 13 (M + 1)e 506,22 (M-l).

(4S)-3-{[(4-MetoxibenziI)tio ]acetil}-4-feniI-l,3-oxazolidin-2-ona

Ácido [(4-metoxibenzil)tio] acético (1,3 g, 6,1 mmol) foidissolvido em CH2Cl2 (40 ml) e levado a O0C. N,N-Diciclo-hexilcarbodiimida(DCC, 6,1 g, 6,1 mmol) e 4-(dimetilamino) piridina (DMAP, 1, 6 g, 12, 9mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 30 minutos. (S)- (+)Fenil-2-oxazolidinona (1,0 g, 6,1 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada,em temperatura ambiente, durante 24 horas. A mistura foi filtrada,concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia porcintilação (Hex: EtOAc a 8:2 e então a 1:1). Isto forneceu o composto dotítulo como um sólido branco.

RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 3, 46 - 3,59 (m, 3H), 3, 74-3,76(m, 4H), 4,23 - 4, 28 (m, 1H), 4, 68 (t, J = 8, 8 Hz, 1H), 5,38 - 5, 42 (m, 1H),6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7, 14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7, 32 - 7, 40 (m, 5 H).(4-{(lR)-l-[(4-fluorofenil) amino]-2-[(4-metoxibenzil) tio]-3-oxo-3-[(4S)-2-oxo-4-feniI-l,3-oxazolidin-3-il]propil}fenóxi) acetato de terc-butila.

TiCl4 (1M em CH2Cl2, 12, 6 ml, 12,6 mmol) foi adicionado auma solução de ortotitanato de tetraisopropila (1,24 ml, 4, 2 mmol) emCH2Cl2 (80 ml) mantido a 0°C, sob atmosfera inerte. A mistura foi agitadadurante 15 minutos, então (4S)-3-{[(4-metoxibenzil) tio] acetil}-4-fenil-l,3-oxazolidin-2-ona (6,0 g, 16,8 mmol) em CH2Cl2 seco (60 ml) foi adicionadodurante 30 minutos e a mistura foi então agitada durante dez minutos. Então(4-{(E)-[(4-fluorofenil) imino] metil} fenóxi acetato de terc- butila (11, 1 g,33,6 mmol) e CH2Cl2 seco (60 ml) foi adicionado, em gotas, durante 30minutos e a mistura foi levada a - 40°C e agitada durante 20 minutos. Etildiisopropil amina (5,8 ml, 33,6 mmol) em 20 ml de CH2Cl2 (60 ml) foiadicionado, em gotas, durante 20 minutos, e a mistura foi agitada a - 40°Cdurante 90 minutos. A mistura foi então levada a -78°C, isopropanol foiadicionado (50 ml) e lentamente levado à temperatura ambiente, durante duashoras. H2O (100 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada, durante 20minutos, em temperatura ambiente, e então extraída, duas vezes, com éterdietílico. A camada orgânica combinada foi lavada com água, secada(MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvidoem metanol e um precipitado foi formado. Filtração e secagem do compostodo título.

RMN 1 H (CDCl3, 200 MHz): δ 1,5 (s, 9H), 3,65 (s, 1H), 3,8(s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,4-4, 6 (m, 4H), 5,0 - 5, 2 (m, 2H), 5,4 (m, 1H), 6,4-6, 6(m, 2H), 6,7- 7,4 (m, 15H).

(4-{(2R,3R)-l-(4-fluorofenil)-3-[(4-metoxibenzil) tio]- 4-oxoazetidin-2-il}fenóxi) acetato de terc-butila

(4-{(lR)-l-[(4-fluorofenil) amino]-2-[(4-metoxibenzil) tio]-3-oxo-3-[(4S)-2-oxo-4-fenil-l,3-oxazolidin-3-il] propil} fenóxi) acetato de terc-butila (9,3 g, 13,5 mmol) foi dissolvido em tolueno seco (500 ml) e aquecidoa 90°C, sob atmosfera inerte. Ν,Ο- Bis (trimetilsilil) acetamida (BSA, 8,9 ml,40, 6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90°C durante uma hora.

A mistura foi então levada a 45°C e fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF, 1 g)foi adicionado. A mistura foi agitada a 45°C durante 24 horas. Após oresfriamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificadaatravés de cromatografia de cintilação (Hex: EtOAc a 6:1 e então a 5:1 eentão a 4: 1). Isto forneceu o composto do título.

RMN 1 H (CDCl3, 200 MHz): δ 1,5 (s, 9H), 3,7 (s, 3H), 3, 9(m, 3H), 4,5 (m, 3H), 6,7 (d, 2H), 6, 8 - 7,0 (m, 4H), 7,0 - 7,2 (m, 6H).

(4-{(2R,3R)-l-(4-fluorofenil)-3-[(3-nitropiridin-2-il) ditio-4-oxoazetidin-2-il)fenóxi)acetato de terc-butila

(4-{(2R,3R)-1 -(4-fluorofenil)-3 - [(4-metoxibenzil) tio]-4-oxoazetidin-2-il}fenóxi) acetato de terc-butila (2,54 g, 4,86 mmol) foidissolvido em CH2Cl2 (60 ml) e levado a O0C sob atmosfera inerte. Cloreto de3-nitro-2-piridinassulfenila (1,11 g, 5,82 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada, durante duas horas, a O0C, e durante uma hora em temperaturaambiente. A concentração sob pressão reduzida e a purificação através decromatografia de cintilação (Hex: EtOAc a 2: 1) forneceu o composto dotítulo.

RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 1, 6 (s, 9H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (s,2H), 5,2 (d, 1H), 6,8 - 7,0 (m, 4H), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 8,5 (d, 1H),8,9 (d, 1H).

Glicil-3-ciclo-hexil-D-alanina

N-(terc-butoxicarbonil) glicina (2,0 g, 11,4 mmol) e DIPEA(4,0 g, 31 mmol) foram dissolvidos em cloreto de metileno (25 ml). TBTU(4,1 g, 12,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos,em temperatura ambiente. 3-Ciclo-hexil-D-alanina (2,1 g, 12,2 mmol) foiadicionado e a mistura da reação foi agitada durante a noite, em temperaturaambiente. A mistura da reação foi transferida a um funil de separação e foientão extraída com uma solução de água/ ácido acético (100 ml, 5% de ácidoacético). A camada orgânica foi separada e evaporada sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em ácido fórmico (20 ml) e a mistura foi agitadadurante a noite a 40°C. O ácido fórmico foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi lavado com água (50 ml) e então agitado em acetona (25 ml),durante 1 hora, em temperatura ambiente. 0 material sólido foi filtrado elavado com acetona (20 ml). O composto do título foi obtido.

RMN 1H, 300 MHz, CD3COOD): 0,8-1,9 (m, 13 H), 3,9- 4,1(m, 2H), 4,55 - 4,65 (m, 1H).

(4-{(E)-[(4-fluorofenil) imino]metil}fenóxi) acetato de terc-butila

(4-formilfenóxi) acetato de terc-butila (93,7 g, 0,40 mol) foidissolvido em tolueno seco (200 ml), e foram adicionados 4-fluoroanilina(38,1 ml, 0,40 mol) e ácido p-tolueno sulfônico (cat, ~1 g). A mistura foirefluída em um aparelho Dean- Stark, durante 2 horas, resfriada em um banhode gelo, e um precipitado foi formado. O precipitado foi filtrado, lavado comheptano frio, e secado para fornecer o composto do título.

RMN 1 (CDCL 3, 200 MHz): δ 1,6 (s, 9H), 4, 8 (s, 2H), 7,0 -7,4 (m, 6H), 7, 9 (d, 2H), 8,4 (s, 1H).

Ácido {4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-lH- inden-5-il)-2-oxoetil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acético

A uma solução de (4-{2R,3R)-l-(4-fluorofenil)-3-[(3-nitropiridin-2-il) ditio ]-4-oxoazetidin-2-il}- fenóxi) acetato de terc- butila(0,100 g, 0,179 mmol). Após 30 minutos, a mistura foi concentrada. Aoresíduo foi adicionado diclorometano (3 ml), seguido pela adição detrietilamina (0,073 g, 0, 717 mmol) e 2-bromo-l-(2,3-diidro-lH-inden-5-il)etanona (0,107 g, 0,448 mmol). Após 30 minutos, foi alcançada a conversãoplena do tiol. A mistura foi concentrada e ao resíduo foi adicionado ácidofórmico (2 g) e ácido trifluoroacético (0,2 g). A mistura foi deixada emagitação em temperatura ambiente durante 3 horas. O produto bruto foipurificado através de HPLC preparativo usando um eluente de 10-50% deCH3CN em um tampão de NH4Oac 0, 1 Μ. A secagem por congelamento dasfrações puras forneceu o compsoto desejado. RMN 1H [(CD3)2SO), 400 MHz]δ 1, 96 - 2,04 (m, 2H), 2, 83 - 2,89 (m, 4H), 4,23 - 4,34 (m, 5H), 5,09 (d, 1H),6,76-7,74 (m, 11H).Ácido [4-((2R,3R)-l-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-{[2-oxo-2-(5,6,7, 8-tetraidronaftalen-2-il) etiI]tio} azetidin-2-il) fenóxi] acético.

O composto do título acima foi preparado usando o mesmoprocedimento que aquele usado para a síntese do ácido {4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-lH- inden-5-il)-2-oxoetil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi} acético, mas usando 2-bromo-l-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)etanona em vez e 2-bromo-l-(2,3-diidro-lH-inden-5-il) etanona. RMN 1H[(CD3)2SO), 400 MHz] δ 1, 66 - 1,75 (m, 4H), 2,66-2,77 (m, 4H), 4,22-4,31(m, 3H), 4, 62 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 6, 86- 7,61 (m, 11H).

Ácido [4-((2R,3R)-l-(4-fluorofenil)-3-{[(2R ou S)-2-hidróxi-2-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)etil]tio}-4-oxoazetidin-2-il) fenóxi]acético

A uma solução do ácido [4-((2R,3R)-l-(4-fluorofenil)-4-oxo-3 - {[2-oxo-2-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il) etil]tio} azetidin-2-il) fenóxi]acético (0,105 g, 0,20 mmol) em MeOH (3 ml) foi adicionado NaBH4 (0,015g, 0,40 mmol). Após 5 minutos, os dois álcoois diastereoméricos resultantes(mistura a 50: 50) foram separados através de HPLC preparativo usando umacoluna C8 e CH3CN em um tampão de NH4Oac (0-40%) como eluente. Asecagem por congelamento das frações puras forneceu o diastereômero purodesejado (a primeira eluição). RMN 1H [ (CD3)2SO), 400 MHz ] δ 1,62- 1,70(m, 4H), 2,56-2,67 (m, 4H), 2,80 - 2,89 (m, 2H), 4,22 (d, 1H), 4,53-4,59 (d,1H), 4,62 (s, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,43 (d, 1H), 6,88-7,32 (m, 11 H).N-([4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil] óxi}-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)etil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicina

A uma solução agitada de {4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil(dimetil) silil] óxi}-2- (2,3-diidro-l-benzofuran-5-il) etil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi}acético (317, 0 mg, 0, 51 mmol) ehidrocloreto de glicinato de metila (77, 5 mg, 0,62 mmol) em DCM (3 ml,seco) foi adicionado N-metil morfolina (186 μΐ, 1,52 mmol). A mistura dareação foi agitada durante cinco minutos. TBTU (194 mg, 0,604 mmol) foiadicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 horas. A formação doéster metílico do composto do título foi confirmada; MJ z: 693 (M -1). Osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso emMeCN (6 ml). Trietilamina (750 μΐ, 5, 39 mmol), água (0,5 ml), e LiCl (478,0 mg, 11, 28 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitadadurante o fim de semana. Água foi adicionada e a solução resultante foipurificada com HPLC preparativo em uma coluna C8, UV 235 /285 nm. Umgradiente de 20 a 100 % de MeCN em tampão de NH4Oac 0, 1 M foi usadocomo eluente. As frações puras foram coletadas e o MeCN foi removido sobpressão reduzida. A solução de água remanescente foi acidificada para o pH 3com KHSO4 (2M) e extraída a partir de DCM. A fase orgânica foi passadaatravés de um separador de fase e o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em MeCN e água. Após a liofilização, ocomposto do título foi obtido. RMN H (400 MHz, DMSO-Cl6): = 0,18 (s, 3H),- 0,04 (s, 3H), 0,78 (s, 9H), 2, 79 - 2,87 (m, 1H), 2,90 - 2, 99 (m, 1H), 3,11 (t,2H), 3, 78 (d, 2H), 4, 26 (d, 1H), 4,49 (t, 2H), 4, 52 (s, 2H), 4,81 (t, 1H), 5,07(d, 1H), 6, 68 (d, 1H), 6,97 -7,07 (m, 3H), 7,12 - 7, 20 (m, 3H), 7,22 - 7,28(Μ, 2H), 7,38 (d, 2H), 8,33 (br, 1H). M/ z: 679, 36 (Μ- 1).

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butiI(dimetil) silil] oxi}-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)etil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi} acetil) glicil-3-metil-D-vaIina

A uma solução agitada de N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(2,3-diifluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicina (20,4 mg, 0,030 mmol)e N-metilmorfolina (10 μΐ, 0,90 mmol) em DCM (2 ml, seco) foi adicionadoTBTU (11,6 mg, 0,036 mmol). A mistura da reação foi agitada a 3 O0C durante1,5 horas. 3-metil-D-valina (5,8 mg, 0,044 mmol) foi adicionado e a misturada reação foi agitada durante a noite. Água (1 ml) foi adicionada à mistura dareação. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado com HPLC preparativo em uma coluna C8, UV 235/ 285 nm. Umgradiente de 20 a 100 % de ACN em tampão de NH4OAc foi usado como oeluente. As frações puras foram coletadas e a maior parte do MeCN foiremovida sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado para fornecer ocomposto do título como um sólido branco (8,5 mg, 36%). M/z: 793,49 (M-1).

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil (dimetil)silil] oxi}-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)etiI]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi} acetil) glicil-D-valina.

A uma solução agitada do ácido {4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil(dimetil) silil ]oxi}-2-(2,3-diidro-1 -benzofuran-5-il)etil]tio} -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acético (23,0 mg, 0,037 mmol) e N-metilmorofolina (12 μΐ, 0, 111 mmol) em DMF (1 ml, seco) foiadicionado.TBTU (16,6 mg, 0,052 mmol). A mistura da reação foi agitadadurante 45 minutos, a 30°C. Hidrocloreto de glicil- D- valina (10, 2 mg, 0,052 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 3,5 horas.

A solução foi purificada com HPLC preparativo em uma coluna C8m UV 235/ 285 nm. Um gradiente de 10 a 95% de MeCN em tampão de NH4OAc foiusado como o eluente. As frações puras foram coletadas e a maior parte doMeCN foi removido, sob pressão reduzida. Após a liofilização, foi obtido ocomposto do título. M/ z: 779, 47 (Μ -1).

N-({4-[ (2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil (dimetil) silil]oxi}-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)etil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-iljfenóxi} acetil) glicil-4-ciano-D-fenilaIanina

A uma solução agitada de N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi} -2-(2,3-diidro-l -benzofiiran-5-il)etil]tio} -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicina (20,8 mg, 0,031 mmol)e N-metilmorfolina (10 μΐ, 0,092 mmol) em DMF (1 ml, seco) a 30°C foiadicionado TBTU (13,8 mg, 0,043 mmol). A mistura da reação foi agitada a30°C, durante 12 horas. Hidrocloreto de 4-ciano-F-fenialanina (9,6 mg, 0,042mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante a noite. Agua(1 ml) foi adicionada à mistura da reação. A solução foi purificada com HPLC5 preparativo em uma coluna C8, UV 2325/285 nm. Um gradiente de 20 a 100% de MeCN em um tampão de NH4OAc foi usado como o eluente. A maiorparte do MeCN foi removida sob reduzida. O resíduo foi liofilizado parafornecer o composto do título. M/ z: 851 (M-l).

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil (dimetil)silil] oxi}-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)etil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxiJaceti^glicil-N6, N^dimetil-L-lisina

A uma solução agitada de N-({4-[(2R,3R)-3-{[2R ou S)-2-{[terc-butil(dimetil)sililóxi} -2-(2,3 -diidro-1 -benzofiiran-5-il)etil]tio } -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acetil)glicina (21 mg, 0,031 mmol) e N-metilmorfolina (10 μΐ, 0,093 mmol) em DMF (1 m!, seco) foi adicionadoTBTU (14 mg, 0,044 mmol). A mistura da reação foi agitada a 3 O0C durante45 minutos. Hidrocloreto de N6, N6- dimetil-L-lisina (10,0 mg, 0,047 mmol)foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 horas. Agua (1 ml)foi adicionada à mistura da reação. A solução foi purificada com HPLCpreparativo em uma coluna C8, UV 235 /285. Um gradiente de 10 a 100 % deMeCN em tampão de NH4Oac 0, 1 M foi usado como o eluente. A maiorparte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído comágua. Após a liofilização, o composto do título foi obtido. M/ z: 836 (M-l).N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil (dimetil)silil] óxi)-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)etil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-iljfenóxi} acetil) glicil-3-metil-D-isovalina

A uma solução agitada de N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R,3R)-3-{{(2R ou S)-2-{[terc-butil (dimetil) ilil] oxi}-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)etil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicil-3-metil-D-isovalina (20,8 mg, 0,031 mmol) em DMF (1 ml, seco) foi adicionado N-metilmorfolina (10 μΐ, 0,088 mmol). A mistura da reação foi agitada a 30°Cdurante cinco minutos. TBTU (14, 2 mg, 0, 44 mmol) foi adicionado e amistura da reação foi agitada durante 1 hora. 3-metil-D- isovalina (6,0 mg,0,046 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a 30°C durante 2horas. Água (1 ml)(foi adicionada à mistura da reação. A solução foipurificada com HPLC preparativo em uma coluna C8, UV 235 / 285 nm. Umgradiente de 10 a 100 % de MeCN em um tampão de NH4Oac foi usado comoo eluente. As frações puras foram coletadas e a maior parte do MeCN foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado de modo a fornecer ocomposto do título. M/ z: 793 (M-l).

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-{[terc-butil(dimetil)sililóxi}-2- (2,3-diidro-l-benzofuran-5-il) etil] tio} -l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi}acetil) glicilglicina

A uma suspensão agitada de N-({4-[(2R,3R)-3-{[2R ou S)=2={[terc-butil (dimetil) silil]oxi}-2- (2,3-diidro-l-benzofuran-5-il) etil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi}acetil) glicil-3-metil-D- isovalina(51,6 mg, 0,082 mmol) e hidrocloreto de glicinato de metila (54,2 mg, 0,43mmol) em DCM foram adicionados N-metilmorfolina (119 μΐ, 1,07 mmol) eTBTU (139 mg, 0,43 mmol). A mistura da reação foi agitada durante a noite.Água (0,5 ml) foi adicionada e o solvente foi removido sob pressão reduzida.O resíduo foi dissolvido em MeCN (3 ml). Trietilamina (500 μ, 3,59 mmol),água (20 μΐ, 1,11 mmol) e LiCl (330 mg, 7,78 mmol) foram adicionados e amistura da reação foi agitada durante a noite. Trietilamina adicional (50 μΐ, 0,36 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante a noite. Amistura da reação foi diluída com água e MeCN e a solução foi purificadacom HPLC preparativo em uma coluna C8. Um gradiente de 20 a 92% deMeCN em NH4OAc foi usado como o eluente. O MeCN foi removido sobpressão reduzida. As frações contendo o produto desejado foram divididasentre água e DCM. A fase aquosa foi acidificada a um pH cerca de 3 comKHSO4 (2M). As fases foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Oresíduo foi diluído com MeCN e água e liofilizado para fornecer o compostodo título. RMN H (400 MHz, DMSO -de): - 0, 18 (s, 3H), - 0,05 (s, 3H), 0,77(s, 9H), 2,80- 2,96 (dm, 2H), 3,11 (t, 2H), 3,68 (b, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,26 (d,1H), 4,4,6 - 4,51 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,79 - 4,83 (m, 1H), 5,06 (d, 1H), 6,67(d, 12 H), 6,97 - 7,05 (m, 3H), 7,12 - 7,19 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,37(d, 2H), 8,09 (b, 1H), 8,31 (t, H). M/z 736,39 (Μ -1).

1-(2,3-Diidro-benzofuran-6-il)-etanona

Uma solução de bromo (2,3-diidro-l-benzofuran-6-il)magnésio (preparada a partir de 6-bromo-2,3-diidro-benzofuran (2,50 g, 12,56mmol) e Mg (0, 336 g, 13, 8 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada, em gotas,a uma solução de anidrido acético (2,40 ml, 25,4 mmol) em Et20 (10 ml)mantida a - 78°C. A mistura da reação foi agitada a 78°C durante 1 hora, antesque a temperatura fosse deixada alcançar - IO0C durante um período de 1hora. A mistura da reação foi subitamente resfriada através da adição deNH4C1 (aquosa, saturada, 20 ml) e a mistura resultante foi extraída duas vezescom Et20 (2 χ 10 ml). Os extratos orgânicos foram colocados emreservatórios, lavados com NaOH (aquosa, 5%, 10 ml) e salmoura (10 ml),secada com MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado através de HPLC usando um gradiente de 20 -50 % de MeCN emum tampão de acetato de amônio 0,1 M, como um eluente. A secagem porcongelamento das frações forneceu o produto desejado.

RMN 1H (CDC13, 400 MHz): δ 2,5 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,6 (t,2H), 7, 5-7, 7 (m, 3H).

2-Bromo-l-(2,3-diidro-benzofuran-6-il)-etanona

Br2 (0, 36 ml, 7,01 mmol) foi adicionado, em gotas, a umasolução agitada de l-(2,3-diidro- benzofuran-6-il)-etanona (1,13 g, 6, 97mmol) em MeOH (20 ml) mantida a O0C. A mistura da reação foi deixadalentamente alcançar a temperatura. Após 3 horas, a reação foi subitamenteresfriada através da adição de NaHC03 (aquosa, saturada) (até o pH = 8). Amaior parte do metanol foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foiextraído duas vezes com EtOAc (2 χ 20 ml). Os extratos foram colocados emreservatório, lavados com salmoura (10 ml), secados com MgS04 econcentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado a través de HPLCusando um gradiente de 40-70% de MeCN em um tampão de acetato deamônio como eluente. As frações contendo o produto desejado foramcolocadas em reservatórios e a maior parte do MeCN foi removida sobpressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc (2 χ 20 ml) e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com MgS04, econcentrada. O obtido foi finamente lavado com MeOH para fornecer ocomposto do título.

RMN 1H (CDC13, 400 MHz): δ 3, 25 (t, 2H), 43,39 (s, 2H),4,61 (t, 2H), 7,24-7,36 (m, 2H), 7,45 - 7, 52 (m, 1H).

{4-[(2R,3R)-3-[2-(2,3-Diidro-benzofuran-6-il)-2-oxo-etilsulfanil]-l-(4-fluoro-fenil)-4-oxo -azetidin-2-il]- fenóxi}-acético

Trifenil fosfina (50 mg, 0,191 mmol) foi adicionada a umasolução do éster terc-butílico do ácido {4-[(2R,3R)-l-(4-fluoro-fenil)-3-(2-nitro- piridin-2-ildissulfanil)-4-oxo-azetidin-2-il]- fenóxi}-acético (100 mg, 0,179 mmol) em acetona /água (3 ml/ 0,5 ml), em temperatura ambiente. Amistura foi agitada durante 15 minutos. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM (3 ml). Et3N (75 μΐ, 0,534 mmol)e 2-bromo-1 -(2,3-diidro-benzofuran-6-il)- etanona (91 mg, 0, 377 mmol)foram adicionados e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado através de HPLC preparativo, usando um gradiente de 40-80% deMeCN em um tampão de acetato de amônio como eluente. As frações purasforam colocadas em reservatório e a maior parte do MeCN foi removida sobpressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc e a camada orgânica foilavada com salmoura, secada com MgS04 e concentrada. O composto dotítulo foi obtido.

RMN 1H (CDC13, 400 MHz): δ 1, 4 (s, 9H), 3,2 (t, 2H), 4,0 (d,1H), 4,1 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4, 6 (t, 2H), 4, 8 (d, 1H), 6,7- 6,9 (m, 4 H), 7,1 -7,3 (m, 6H), 7,3 - 7, 4 (m, 1H).

{4-[(2R,3R)-3-[2-(2,3-diidro-benzofuran-6-il)-2-oxo-etilsulfanil]-l-(4-fluorofenil)-4-oxo -azetidin-2-il]-fenóxi} acético.

Éster terc-butílico do ácido {4-[(2R,3R)-3-[2- (2,3-diidro-benzofuran-6-il)-2-oxo-etilsulfanil]-1 -(4-fluoro-fenil)-4-oxo-azetidin-2-il]-fenóxi}-acético (77 mg, 0,137 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico (3 ml)e a solução foi agitada durante 1 hora, em temperatura ambiente. O solventefoi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM. Asolução foi lavada com água e então concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi secado por congelamento a partir de MeCN / água para fornecer ocomposto do título.

RMN 1H (DMSO, 500 MHz): δ 3,23 (t, 2H), 4,24-4,36 (m,3H), 4,57 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 5, 15 (d, 1H), 6, 86- 6,93 (m, 2H), 7,11-7,27(m, 5H), 7,30- 7,37 (m, 3H), 7,42-7,47 (m, 1H).

Será apreciado por aqueles versados na técnica, que osexemplos podem ser modificados dentro dos domínios da invenção, devido aisto a invenção não estando limitada a modalidades particulares.

Absorção

A absorção dos compostos da fórmula (I) foi testada em ummodelo de células Caco -2 (Gastroenterology, 1989, 96, 736):

<table>table see original document page 104</column></row><table>

Claims (20)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato deser da fórmula (I):<formula>formula see original document page 105</formula>em que:X=-CH2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-;Y = -CH2- ou O;Y1 = CH2 -ou o;em que pelo menos um de Y e Yi é - CH2;R1 = H, alquila Ci_6, cicloalquila C3.6 ou arila;R1 é hidrogênio, alquila Ci.6, cicloalquila C3.6 ou arila; em quealquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi,amino, guanidino, carbamoíla, carbóxi, alcóxi Ci.6, N,N-(alquil C1-6)2amino,N, N- (alquil Ci.6)2amino, alquilcarbonilamino Ci_6, alquila C1-6S(O)a, em quea é 0-2, cicloalquila C3.6 ou arila; e em que qualquer grupo arila pode seropcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partirde halo, hidróxi, alquila C1-6, alcóxi C1-6;R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila C1-6ramificado ou não- ramificado, cicloalquila C3_6 ou arila; em que o referidoalquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi,amino, guanidino, ciano, carbamoíla, carbóxi, alcóxi C1-6, arilalcóxi C1-6,(alquila Cl-C4)3Si, N-(alquil C1-6) amino, N,N-(alquil C1-6) amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alquil C1-6S(O)a, cicloalquila C3.6, arila ou aril alquila Q.-6S(O)a, em que a é 0-2, e em que o grupo arila pode ser opcionalmentesubstituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de halo, hidróxi,alquila C1-6 ou alcóxi C1-6;R4 é hidrogênio, alquila C1-6ou arilalquila C1-6;em que R3 e R2 podem formar um anel com 3-7 átomos decarbono e em que R4 e R2 podem formar um anel com 2-6 átomos de carbono;R5 é selecionado a partir de halo, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi,carbamoíla, sulfamoíla, alquila Cu6, alcóxi Cu6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1--6, N-(alquil C1-6) amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, Ν-(alquil C1-6) carbamoíla, N5N- (alquil C1-6)2 carbamoíla, alquila C1-6S(O)a, emque a é 0 ou 2, alcoxicarbonila C1-6, N- (alquil C1-6) sulfamoíla e N5N- (alquilC1-6)2Sulfamoíla; e em que η é 0, 1, 2 ou 3.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato deser da fórmula (12)<formula>formula see original document page 106</formula>em que:X = -CH2-, - CH2CH2-, -CH2CH2CH2-;Y = -CH2- ou O;Y1 = CH2- ou O;em que pelo menos um de Y e Yi é -CH2;R1 = H, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou arila;R1 é hidrogênio, alquila Cu6, cicloalquila C3-6 ou arila; em quealquila Cw pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi,amino, guanidino, carbamoíla, carbóxi, alcóxi Cw, N- (alquil Ci_6) amino),N,N-(alquil Ci.6)2amino, alquilcarbonilamino Cw, alquila CwS(O)a, em que aé 0-2, cicloalquila C3.6 ou arila; e em que qualquer grupo arila pode seropcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partirde halo, hidróxi, alquila Ci.6, alcóxi Ci_6;R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila Cwramificado ou não- ramificado, cicloalquila C3_6 ou arila; em que o referidoalquila Ci_6 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi,amino, guanidino, ciano, carbamoíla, carbóxi, alcóxi Ci_6, arilalcóxi Ci_6,(alquila Cl-C4)3Si, N-(alquil Ci_6) amino, N,N-(alquil Cw) amino, N,N-(alquil Ci.6)2amino, alquil CwS(O)a, cicloalquila C3.6, arila ou arilalquilaCi.6S(0)a, em que a é 0-2, e em que o grupo arila pode ser opcionalmentesubstituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de halo, hidróxi,alquila C^ ou alcóxi Ci_6;R4 é hidrogênio, alquila Ci_6 ou arilalquila Ci.6;em que R3 e R2 podem formar um anel com 3-7 átomos decarbono e em que R4 e R2 podem formar um anel com 2-6 átomos de carbono;R5 é selecionado a partir de halo, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi,carbamoíla, sulfamoíla, alquila Ci_6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxiCi_6, N-(alquil Cw) amino, N,N-(alquil Ci.6)2amino, alcanoilamino Cw, N-(alquil Ci_6) carbamoíla, N,N- (alquil Cw)2 carbamoíla, alquila CwS(O)a, emque a é 0 ou 2, alcoxicarbonila Cw, N-(alquil Cw) sulfamoíla e N,N-(alquilCw)2sulfamoíla; e em que η é 0, 1, 2 ou 3.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que X = - CH2-.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que X = - CH2CH2-.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que X = - CH2CH2CH2-.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que :R1 é hidrogênio;R2 e R3 são hidrogênio ou alquila Ci.6 ramificado ou não-ramificado; em que o referido alquila C^6 é substituído por cicloalquila C3.6,arila ou amino;R4 é hidrogênio.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que:R1 é hidrogênio;R2 e R3 são hidrogênio ou alquila Ci_6 ramificado ou não-ramificado; em que o referido alquila Ci_6 é substituído por cicloalquila C3.6;R4 é hidrogênio.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que,R2 é hidrogênio e R3 é terc-butila.

9. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que,R2 é hidrogênio e R3 é metila, em que o referido metila ésubstituído por ciclo-hexila.

10. Composto de acordo com qualquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que,R5 é selecionado a partir de cloro ou flúor.

11. Compostos, caracterizados pelo fato de um ou mais seremselecionados a partir de:N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil]tio} -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil) glicil-D-lisina;N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil] tio } -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicil-b,b-dimetil-D-fenilalamina; eAmoniato de N-({4-[2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil]tio } -1-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenóxi} acetil) glicil-3-ciclo-hexil-D-alanina;N- ({4-[(2R,3R)-3-{[(2R ou S)-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil] tio } -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicil--3-metil-D-valina;N-({4-[(2R,3R)-3-{[2R ou S)-2- (2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil]tio } -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicil-D-valina;N-({4-[(2R,3R)-3-{[2R ou S)-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil]tio } -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicil-4-ciano-D-fenilalanina;N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil]tio} -1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicil - N6,N^-dimetil-L-lisina;N-({4-[(2R,3R)-3-{[2R ou S)-2-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil]tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi}acetil) glicil--3 -metil-D-isovalina;N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-diidro-1-benzofiiran-5-il)-2-hidroxietil] tio}-l-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il] fenóxi} acetil)glicilglicina.

12. Composto, caracterizado pelo fato de ser de (XVI):<formula>formula see original document page 110</formula> em que:X = -CH2-, -CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2-;Y = -CH2- ou O;Y1 = -CH2- ou O;em que pelo menos um de Y e Yi é - CH2-;R1 é hidrogênio, alquila Ci_6, cicloalquila C3_6 ou arila;R5 é selecionado a partir de halo, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi,carbamoíla, sulfamoíla, alquila Cj_6, alcóxi Q.6, alcanoíla Q.6, alcanoilóxiCi_6, N-(alquil Ci.6) amino, N,N-(alquil Ci.6)2amino, alcanoilamino Ci.6, N-(alquil Ci_6) carbamoíla, N, N- (alquil Ci.6)2carbamoíla, alquila C^6S(O)a, emque a é de O a 2, alcoxicarbonila Ci.6, N (alquil Ci.6) sulfamoíla e N,N- (alquilCi.6)2sulfamoíla; e em que η é O, 1, 2 ou 3;

13. Método para tratamento ou prevenção de condiçõeshiperlipidêmicas, caracterizado pelo fato de que compreende a administraçãode uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 12, a um mamífero que esteja em necessidade domesmo.

14. Método para tratamento ou prevenção de ateroesclerose,caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidadeeficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 12, a um mamífero que esteja em necessidade do mesmo.

15. Método para tratamento ou prevenção de mal deR7 é um grupo hidróxi ou um grupo alcóxi C1.4.Alzheimer, caracterizado pelo fato de compreender a administração de umaquantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, a um mamífero que esteja em necessidade do mesmo.

16. Método para tratamento ou prevenção de tumoresassociados a colesterol, caracterizado pelo fato de compreender aadministração de uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 12, a um mamífero que esteja emnecessidade do mesmo.

17. Formulação farmacêutica, caracterizado pelo fato decompreender um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, em mistura com adjuvantes, diluentes e/ ou veículosfarmaceuticamente aceitáveis.

18. Combinação, caracterizada pelo fato de ser de umcomposto como definido nas fórmulas (I) ou (12) com um agonista PPAR alfae/ ou gama.

19. Combinação, caracterizada pelo fato de ser de umcomposto como definido nas fórmulas (I) ou (12) com um inibidor de HMGCo-A redutase.

20. Processo para preparar um composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um tal sal, ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de que o processo (em que os gruposvariáveis são, a não ser que especificado de outro modo, como definidos nafórmula (I), que compreende qualquer dos estágios de:Processo I) reagir um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 111</formula>com um composto da fórmula (III):<formula>formula see original document page 112</formula>em que L é um grupo deslocável.Processo 2) reagir um ácido da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 112</formula>ou um derivado ativado do mesmo; com uma amina dafórmula (V):<formula>formula see original document page 112</formula>Processo 3): reagir um ácido da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 112</formula>ou um derivado do mesmo, com uma amina da fórmula (VII):<formula>formula see original document page 113</formula> Processo 4): reduzir um composto da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 113</formula> Processo 5) reagir um composto da fórmula (IX): <formula>formula see original document page 113</formula> com um composto da fórmula (X): <formula>formula see original document page 113</formula> em que L é um grupo deslocável;Processo 6): reagir um composto da fórmula (XI):<formula>formula see original document page 114</formula> em que L é um grupo deslocável; com um composto dafórmula (XII): <formula>formula see original document page 114</formula> Processo 7): Desesterificar um composto da fórmula (XIII): <formula>formula see original document page 114</formula> em que o grupo C(O)OR é um grupo éster.