KR20020005767A - 항균 화합물 - Google Patents

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KR20020005767A
KR20020005767A KR1020017015412A KR20017015412A KR20020005767A KR 20020005767 A KR20020005767 A KR 20020005767A KR 1020017015412 A KR1020017015412 A KR 1020017015412A KR 20017015412 A KR20017015412 A KR 20017015412A KR 20020005767 A KR20020005767 A KR 20020005767A
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KR1020017015412A
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윌리암 에이취. 밀러
케니쓰 에이. 뉴랜더
마크 시펠드
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

Fab I 억제제이고, 세균 감염의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 Ar 또는 Het이고,
R2는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고,
X는 H, C1-4알킬, OR', SR', C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술폭실, CN, N(R')2, CH2N(R')2, NO2, CF3, CO2R', CON(R')2, COR', NR'C(O)R', F, Cl, Br, I 또는 CF3S(O)r-이고, 여기서 R'는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고, r은 0, 1 또는 2이다.

Description

항균 화합물 {Antibacterial Compounds}
포화 지방산 생합성의 전체 경로는 모든 유기체에서 유사한 반면, 지방산 합성효소(FAS)계는 그의 구조적인 조직에 따라서 상당히 상이하다. 척추동물 및 효모는, 모든 효소 활성들이 1 개 또는 2 개의 폴리펩티드 사슬에 각각 코딩하고 아실 담체 단백질(ACP)이 착물의 일체화된 부분인 FAS를 갖는다. 이와는 반대로, 세균 FAS에 있어서, 각각의 반응은 별개의 일관능성 효소에 의해 촉매화되며, ACP는 분리된 단백질이다. 그러므로, 항균제에 의하여 세균계의 선택적인 억제에 대하여 강력한 것으로 고려된다.
Fab I(이전에는 EnvM으로 칭해졌음)는 세균 지방산 생합성의 각 사이클에 포함되는 4 개의 반응의 최종 단계에서 에노일-ACP 환원효소로서 작용한다(문헌 [Bergler, et al, (1994),J. Biol. Chem. 269, 5493-5496]). 이러한 경로에 있어서, 제1 단계는 β-케토아실-ACP 합성효소에 의해 촉매화되고, 말로닐-ACP는 아세틸-CoA(FabH, 합성효소 III)와 축합한다. 다음 단계에서, 말로닐-ACP는 성장쇄 아실-ACP(FabB 및 FabF, 각각 합성효소 I 및 II)와 축합한다. 연장 주기의 제2 단계는 NADPH-의존성 β-케토아실-ACP 환원효소(FabG)에 의한 케토에스테르 환원이다. β-히드록시아실-ACP 탈수효소(FabA 또는 FabZ 중 하나)에 의한 후속 탈수화는 트랜스-2-에노일-ACP를 유도하고, 이는 다시 NADH-의존성 에노일-ACP 환원효소(Fab I)에 의하여 아실-ACP로 전환시킨다. 각 주기 당 2 개의 탄소 원자를 추가시키는 이 주기의 추가적인 반복은 결과적으로 팔미토일-ACP(16C)를 유도하고, 이 즉시 주로 팔미토일-ACP에 의한 Fab I의 피드백 억제로 인해 주기가 대체로 정지된다[Heath, et al, (1996),J. Biol. Chem. 271, 1833-1836]. 이에, Fab I은 주요한 생합성 효소이고, 세균 지방산 생합성의 전체 합성 경로에 있어서 중요한 조절점이다. 그러므로, Fab I은 항균 치료에 있어서 이상적인 표적이다.
연구들은 디아자보린 항생제가 지방산, 인지질 및 리포폴리사카라이드(LPS) 생합성을 억제하고, 이러한 화합물들의 항균 표적이 Fab I임을 나타내어 왔다. 예를 들어, 문헌 [Grassberger, et al (1984)J. Med Chem27 947-953]의 유도체 2b18은 Fab I의 비경쟁적 억제제임이 보고되었다(문헌 [Bergler, et al, (1994),J. Biol. Chem. 269, 5493-5496]). 또한, 디아자보린 내성 쥐티브스균(S. typhimurium)으로부터의 Fab I 유전자를 함유하는 플라스미드는 대장균(E. coli)의 디아자보린 내성을 부여 받는다(문헌 [Turnowsky, et al, (1989),J. Bacteriol., 171, 6555-6565]). 더욱이, Fab I 온도 감수성 돌연변이에 있어서 온도의 상승에 의하거나 또는 디아자보린에 의한 Fab I의 억제는 치명적이다. 이러한 결과는 Fab I이 미생물의 생존에 필수적임을 입증한다(문헌 [Bergler, et al (1994),J. Biol. Chem. 269, 5493-5496]).
최근 연구들은 Fab I이 또한 광범위한 항균제인 트리클로잔(triclosan)에 대한 표적임을 나타내었다 (문헌 [McMurry, et al, (1998)Nature394, 531-532]). NAD와 트리클로잔과 착체를 이룬 대장균 Fab I의 결정 구조는 트리클로잔이 그의 천연 기질을 복제하여 Fab I의 부위 지정된, 매우 강력한 억제제로 작용함을 나타내었다(문헌 [Levy, et al, (1999)Nature398, 383-384]). 문헌 [Ward et al., (1999)Biochem. 38, 12514-12525)]은 디아자보린과 유사하나 Fab I의 가역적 억제제라는 점에서 디아자보린과 상이한, 트리클로잔과 Fab I 간의 공유 착물의 형성에 대한 근거가 없음을 나타내었다. NAD와 트리클로잔과의 Fab I 착물에 대한 구조상 데이타는 치료학적 표적으로서 Fab I에 대한 중요한 정보를 제공한다.
중요하게도, 본 발명에 이르러 특정 화합물들이 Fab I 억제제이며, 항균 활성을 가지며, 그러므로 포유 동물, 특히 인간에 있어서 세균 감염의 치료에 유용할 수 있다는 것을 알게 되었다.
<발명의 요약>
본 발명은 Fab I을 억제하고, 세균 감염의 치료에 유용한, 하기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
또한, 본 발명은 Fab I를 억제함으로써 세균 감염을 치료하는 방법이다. 특히 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 항균제로서 유용하다.
본 발명은 Fab I을 억제하고, 세균 감염의 치료에 유용한 제약상 활성인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 Ar 또는 Het이고,
R2는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고,
X는 H, C1-4알킬, OR', SR', C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술폭실, CN, N(R')2, CH2N(R')2, NO2, CF3, CO2R', CON(R')2, COR', NR'C(O)R', F, Cl, Br, I 또는 CF3S(O)r-이고, 여기서 R'는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고, r은 0, 1 또는 2이다.
또한, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염과 착물이 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물이 1 개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있는 경우, 특정하지 않는 한, 본 발명은 각각의 독특한 라세미 화합물, 뿐만 아니라 각각의 독특한 비-라세미 화합물을 포함한다.
화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스(Z) 및 트랜스(E)이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 화합물이및와 같은 케토-에놀 호변성 이성질체와 같이 호변성 이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 각각의 호변성 이성질체 형태는 평형 상태로 존재하거나 R'로 적합하게 치환되어 1 개의 형태로 고정되든지 간에 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 생각된다. 임의의 한 번의 치환 발생시 임의의 치환기의 의미는 치환기 자체의 의미와 무관하거나 또는 임의의 다른 치환 발생시 임의의 다른 치환기의 의미와는 무관하다.
또한, 본 발명의 화합물의 프로드러그가 본 발명에 포함된다. 프로드러그는 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유결합 담체일 수 있다는 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물은 Fab I을 억제한다. 이 효소의 억제는 세균 감염의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 항진균제로 유용할 수 있다. 또한, 화합물은 공지된 항생제와 함께 사용하는 것도 유용할 수 있다.
화학식 I에 관하여 언급하자면 다음과 같다:
적합하게는, R1은 비치환되거나 또는 메틸렌디옥시로 치환되거나 또는 C1-4알킬, OR', N(R')2, F, Cl, Br, I 및 CF3(여기서, R'는 H 또는 C1-6알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다.
별법으로, R1은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, OR', N(R')2, F, Cl, Br, I 및CF3(여기서, R'는 H 또는 C1-6알킬임)로 치환된 벤즈이미다졸릴 또는 피리디닐이다.
적합하게는, R2는 H, C1-6알킬 또는 페닐-C0-6알킬로서, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 메틸렌디옥시로 치환되거나 또는 C1-4알킬, OR", CO2R', N(R')2, F, Cl, Br, I 및 CF3(여기서, R'는 H 또는 C1-6알킬이고, R"는 H, C1-6알킬 또는 벤질임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환됨)이다.
적합하게는, X는 H, C1-4알킬, OR', CN, N(R')2, NO2, CF3, CO2R', CON(R')2, COR', F, Cl, Br 또는 I(여기서, R'는 H 또는 C1-6알킬임)이다.
본 발명의 신규한 화합물의 대표예로는 하기 실시예 1 내지 24에서 거론된 화합물을 들 수 있다.
본 명세서에서는 펩티드 및 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 약어 및 기호를 사용하여 본 발명의 화합물을 기재하였다. 일반적으로, 아미노산 약어는 문헌 [Eur. J. Biochem, 158, 9 (1984)]에 기재된 바와 같이 IUPAC-IUB 공동 위원회의 생화학 명명법에 따른다.
본 명세서에서 사용되는 C1-4알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 들 수 있다. 추가로, C1-6알킬은 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함하며, 그의 간단한 지방족 이성질체를 포함한다. 추가로, C0-4알킬및 C0-6알킬은 알킬기가 존재할 필요가 없음(예를 들어, 고유 결합이 존재함)을 나타낸다.
임의의 C1-4알킬 또는 C1-6알킬은 안정한 구조를 만드는 임의의 탄소 원자 상에 존재할 수 있는 Rx기로 임의로 치환될 수 있고, 종래의 합성 기술에 의해 입수가능하다. Rx에 적합한 기로는 C1-4알킬, OR', SR', C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술폭실, 아릴술포닐, 아릴술폭실, C1-4알킬 술폰아미드, 아릴 술폰아미드, -CN, N(R')2, CH2N(R')2, -NO2, -CF3, -CO2R', -CON(R')2, -COR', -NR'C(O)R', F, Cl, Br, I 또는 CF3S(O)r-(여기서, R' 및 r은 화학식 I의 화합물로 정의된 바와 같음)이 있다.
할로겐 또는 할로는 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
본 명세서에서 제공되는 Ar 또는 아릴은 페닐 또는 나프틸, 또는 알킬에 대해 상기에 정의된 바와 같이 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나, 또는 메틸렌디옥시로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
Het 또는 헤테로사이클은 안정하며, 종래의 화학 합성에 의해 입수가능한, 질소, 산소 및 황의 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노시클릭 고리, 또는 9원 또는 10원 비시클릭 고리를 의미한다. 예시된 헤테로사이클은 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴,피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 테트라- 및 퍼히드로- 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이 있다. 안정하며, 화학 합성에 의해 입수가능한, Het 고리 상에 알킬에 대해 상기에 정의된 바와 같이, 3 개 이하의 치환기의 임의의 얻기쉬운 조합을 갖는 것이 본 발명의 범위내에 존재한다.
특정 라디칼 기는 본 명세서에서 약칭한다. t-Bu은 3급 부틸 라디칼을 의미하며, Boc는 t-부틸옥시카르보닐 라디칼을 의미하며, Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐 라디칼을 의미하며, Ph는 페닐 라디칼을 의미하며, Cbz는 벤질옥시카르보닐 라디칼을 의미하며, Bn은 벤질 라디칼을 의미하며, Me는 메틸을 의미하며, Et는 에틸을 의미하며, Ac는 아세틸을 의미하며, Alk는 C1-4알킬을 의미하며, Nph는 1- 또는 2-나프틸을 의미하며, cHex는 시클로헥실을 의미한다. Tet는 5-테트라졸릴을 의미한다.
특정 시약은 본 명세서에서 약칭한다. DCC는 디시클로헥실카르보디이미드를 의미하고, DMAP는 디메틸아미노피리딘을 의미하며, EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드. 히드로클로라이드를 의미하며, HOBt는 1-히드록시벤조티아졸을 의미하며, THF는 테트라히드로푸란을 의미하며, DIEA는 디이소프로필에틸아민을 의미하며, DEAD는 디에틸아조디카르복실레이트를 의미하며, PPh3는 트리페닐포스핀을 의미하며, DIAD는 디이소프로필아조디카르복실레이트를 의미하며, DME는 디메톡시에탄을 의미하며, DMF는 디메틸포름아미드를 의미하며, NBS는 N-브로모숙신이미드를 의미하며, Pd/C는 탄소 상 팔라듐 촉매를 의미하며, PPA는 폴리 인산을 의미하며, DPPA는 디페닐포스포릴 아지드를 의미하며, BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸-아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하며, HF는 불화수소산을 의미하며, TEA는 트리에틸아민을 의미하며, TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하며, PCC는 피리디늄 클로로크로메이트를 의미한다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 EDC 및 HOBT의 존재하에 임의의 반응성 관능기가 보호된 채, 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키고, 이후 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 제약상 허용되는 염을 형성함으로써 제조된다.
상기 식들에서,
R1, R2및 X는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
특별하게는, 화학식 I의 화합물은 반응식 I에 기재된 일반적인 방법에 의해서 제조된다.
시약 및 반응 조건: (a) N-(벤질옥시카르보닐)옥시숙신이미드, Et3N, DMF; (b) 4-벤질옥시벤질 클로라이드, NaH, DMF; (c) H2, 10% Pd/C, HCl, MeOH, 디옥산, (d) 4-히드록시벤조산, EDC, HOBt·H2O, (i-Pr)2NEt, DMF.
상업적으로 구입가능한 1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌(I-1)을 적합한 보호기로 보호하여, 예를 들어 벤질옥시카르보닐(Cbz)기로 피페리딘 질소를 보호하여 I-2를 수득한다. 반응성 관능기를 가리는 보호기의 용도는 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있으며, 다른 보호기들은 문헌 [Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (published by Wiley-Interscience)]와 같은 표준 참고 서적에 열거되어 있다. 인돌 질소는 예를 들어, 알킬기, 아릴알킬기, 아실기 또는 술포닐기로 적합하게 관능화되어 N-치환 유도체를 수득한다. 예를 들어, 인돌 질소는 4-벤질옥시벤질 클로라이드와 같은 적합한 벤질 할로겐화물 유도체로 알킬화되어 벤질화된 유도체 I-3을 수득할 수 있다. 알킬화 반응은 일반적으로 수소화나트륨, LDA 또는 LiN(TMS)2와 같은 강염기에 의한 인돌의 탈양성자화를 필요로 하고, 극성, 비양성자성 용매, 통상적으로 THF, DMF 또는 그의 혼합물 중에서 전형적으로 수행된다. Cbz 보호기는 활성 탄소 상의 팔라듐 금속(Pd/C) 촉매량의 존재하에 산성 조건하에 수소화에 의해 제거되어, 아민 히드로클로라이드(I-4)가 제조된다. Cbz 보호기를 제거하기 위한 다른 표준 방법은 상기 언급된 그린(Greene)의 문헌에서 기재되어 있다. 이후, 아민 유도체는 적합한 카르복실산의 활성 유도체와 반응하여 아미드(I-5)로 전환된다. 예를 들어, 4-히드록시벤조산을 EDC 및 HOBt와 반응시켜 활성화 형태로 전환시키고, 이 활성화 형태는 이어서 DMF, CH2Cl2또는 CH3CN과 같은 적합한 용매 중에서 아민(I-4)와 반응한다. 산 중성화가 필요한 지 여부에 따라서 트리에틸아민(Et3N), 디이소프로필에틸아민((i-Pr)2NEt) 또는 피리딘과 같은 추가 염기가 사용될 수 있다.
카르복실산을 아미드로 전환시키는 많은 첨가 방법이 공지되어 있으며, 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 문헌 ["Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol. I-VI (published by Wiley-Interscience)] 또는 문헌 [Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis" (published by Springer-Verlag)]와 같은 표준 참고용 서적에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 아미드 커플링 시약은 펩티드 결합을 형성하는 데 사용될 수 있는 시약을 나타낸다. 전형적인 커플링 방법은 카르보디이미드, 활성화된 무수물 및 에스테르 및 아실 할라이드를 사용한다. EDC, DCC, DPPA, PPA, BOP시약, HOBt, N-히드록시숙신이미드 및 옥살릴 클로라이드와 같은 시약이 전형적이다.
전형적으로, 아민은 임의로 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 디메틸아미노 피리딘(DMAP)과 같은 촉매의 존재하에, N,N' 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC)와 같은 적합한 카르보디이미드 커플링 시약을 사용하여, 아민의 유리 아미노기를 통하여 적합한 카르복실산 지지체에 커플링된다. 적합하게 보호된 산 지지체의 유리 카르복실의 활성화 에스테르, 무수물 또는 산 할라이드의 형성 및 이어서 임의로 염기의 존재하에, 유리 아민과의 반응과 같은 다른 방법들이 또한 적합하다. 예를 들어, 벤조산은 N-메틸모르폴린, DMAP 또는 트리알킬아민과 같은 염기의 존재하에 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란(THF)과 같은 무수 용매 중에서 이소부틸 클로로포르메이트와 처리하여 "활성화된 무수물"을 형성하고, 이어서 이를 유리 아민과 반응시킨다.
본 화합물의 산 부가 염은, 모화합물 및 과량의 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산과 같은 산으로부터 적합한 용매 중에서 표준 방식으로 제조한다. 화합물들 중 몇몇은 허용가능한 분자내염 또는 양쪽성이온을 형성한다. 양이온 염은, 적합한 양이온을 함유하는 과량의 히드록시드, 카르보네이트 또는 알콕시드와 같은 알칼리성 시약으로 모화합물을 처리하거나, 적합한 유기 아민으로 처리하여 제조한다. Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++및 NH4+와 같은 양이온은 제약상 허용되는 염으로 존재하는 양이온의 특정 예이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 의약의 제조에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 상기에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 비경구 투여용 용액 또는 동결건조된 분말로 제제화될 수 있다. 분말은 사용하기 전에 적합한 희석제 또는 다른 제약상 허용되는 담체를 첨가하여 액상 제제로 재구성할 수 있다. 액상 제제는 완충 용액, 등장성 용액, 수용액일 수 있다. 적합한 희석제의 예로는 통상의 등장성 식염수 용액, 물 중의 표준 5% 덱스트로스 수용액, 아세트산 나트륨 완충 용액 또는 아세트산 암모늄 완충 용액이 있다. 상기 제제는 특별하게는 비경구 투여에 적합하지만, 또한 경구 투여에 사용되거나 또는 칭량된 투여량의 취입용 흡입기 또는 분무기에 함유되어 사용될 수 있다. 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 시트르산나트륨과 같은 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
별법으로, 상기 화합물들을 캡슐에 넣고, 정제화하거나 경구 투여용 유탁액 또는 시럽으로 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 고상 또는 액상 담체를 첨가하여 조성물을 강화시키거나 안정화시키거나, 조성물의 제조를 용이하게 할 수 있다. 고상 담체로는 전분, 락토오스, 황산칼슘 이수화물, 백토(terra alba), 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴을 들 수 있다. 액상 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 식염수 및 물을 들 수 있다. 또한,담체는 단독으로 또는 왁스와 함께 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 서방형 재료를 포함한다. 고상 담체의 양은 다양하지만, 바람직하게는 투여 단위 당 약 20 mg 내지 약 1 g 사이이다. 제약 제제는 정제의 형태인 경우는 필요에 따라 분쇄, 혼합, 과립 및 압착을 포함하고, 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태인 경우는 분쇄, 혼합 및 충전을 포함하는 통상적인 제약 기술에 따라서 제조된다. 액상 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 엘릭시르, 유탁액 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태이다. 상기 액상 제제는 직접적으로 경구 투여되거나 연질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
또한, 직장 투여용으로, 본 발명의 화합물은 코코아 버터, 글리세린, 젤라틴 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제와 함께 조합되고, 좌약으로 성형될 수 있다.
국소 투여용으로, 본 발명의 화합물은 희석제와 함께 조합되어 연고, 겔, 페이스트, 크림, 분말 또는 분무제의 형태를 취할 수 있다. 연고, 겔, 페이스트 또는 크림인 조성물은 예를 들어, 동물성 지방 및 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트 고무, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이 물질들의 혼합물인 희석제를 함유한다. 분말 또는 분무제인 조성물은 예를 들어, 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이 물질들의 혼합물인 담체를 포함한다. 또한, 국소 안과 투여용으로, 전형적인 담체는 물, 저급 알칸올 또는 식물성유와 같은 수혼화성 용매와 물의 혼합물, 및 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 메틸 셀룰로오스)와 같은수용성 무독성 중합체이다.
본 명세서에 기술된 화합물은 Fab I의 억제제이며, 세균 감염을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 이 화합물들은 세균 감염, 예를 들어 상기도(예를 들어, 중이염, 세균성 기관염, 급성 후두개염, 갑상선염), 하기도(예를 들어, 축농증, 폐농양), 심장(예를 들어, 감염성 심내막염), 위장관(예를 들어, 분비성 설사, 비농양, 복막후농양), CNS(예를 들어, 뇌농양), 눈(예를 들어, 안건염, 결막염, 각막염, 안내염, 전중격근 및 안와봉와직염, 누낭염), 신장 및 요도(예를 들어, 부고환염, 신내농양 및 신주위농양, 독성 쇽 증후군), 피부(예를 들어, 농가진, 모낭염, 피부농양, 봉소염, 창상감염, 세균성근염(bacteral myositis)) 및 골 및 관절(예를 들어, 패혈성 관절염, 골수염)의 감염의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 항진균제로서 유용할 수 있다. 또한, 이 화합물은 공지된 항생제와 함께 사용하는 것도 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약물 농도가 세균 감염을 치료하기에 충분한 방식으로 환자에게 투여된다. 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 경구 투여량으로 투여되는 화합물을 포함하는 제약 조성물은 환자의 상태에 따라서 일정한 방식으로 매일 1 회 또는 수회 투여한다. 바람직하게는, 경구 투여량은 약 50 mg 내지 약 500 mg일 수 있으나, 투여량은 환자의 나이, 체중 및 증상에 따라 변할 수 있다. 급성 치료법으로서, 비경구 투여가 바람직하다. 물 중의 5% 덱스트로스 수용액 또는 보통의 식염수 중의 화학식 I의 화합물 또는 적합한 부형제를 갖는 유사한 제제의 정맥내 주사가 가장 효과적이나, 근육내 볼러스(bolus) 주사 또한 유용하다. 화합물이 투여되는 정확한 양 및 방법은 당업계의 숙련자들에 의해 용이하게 결정된다.
화합물은 몇몇의 생물학적 분석 중 하나로 시험하여, 주어진 약리학적 효과를 갖는데 필요한 화합물의 농도를 측정할 수 있다.
황색 포도상구균 FabI의 클로닝:
fabI유전자는 중합효소 연쇄 반응을 이용하여 황색 포도상구균주(S. aureusstrain) WCUH29의 DNA 염색체로부터 클로닝된다.TaqDNA 중합효소(BRL) 및 하기의 프라이머 5'-CGCCTCGAGATGTTAAATCTTGAAAACAAAACATATGTC-3' 및 5'-CGCGGATCCAATCAAGTCAGGTTGAAATATCCA-3'(XhoI 및BamHI 부위 밑줄)를 사용하여 증폭시켰다. 이후 생성된 단편을XhoI 및BamHI로 분해시키고,XhoI- 및BamHI-분해된 발현 벡터 pET-16b(노바겐)으로 라이게이션시켜 pET-His10-fabI을 제조하였다.fabI의 유전자 서열을, 어플라이드 바이오시스템 모델(Applied Biosystem model) 377 기계를 사용하여 자동 주기 서열화시켜 확인하였다. pET-His10-fabI을NcoI 및NdeI로 분해시켜, His 10 tag, 인자 Xa 절단 부위 및 FabI의 최초 8 개 아미노산을 코딩하는 97 bp 단편을 제거하고, 이를 FabI의 최초 8 개의 아미노산과 2 위치에서 개시제 메티오닌과 리신 사이의 글리신 잔기를 코딩하는 링커로 치환하여 pET-fabI의 비표지 변형물(version)을 구성하였다. 이 플라스미드를 pET-fabI이라 부른다. 링커를, 하기 두 개의 올리고뉴클레오티드(5'-CATGGGCTTAAATCTTGAAAACAAAACA-3' 및 5'-TATGTTTTGTTTTCAAGATTTAAGCC-3')를 어닐링시켜 제조하였다. pET-fabI의 링커 서열을 디데옥시 서열화하여 확인하였다. 천연 FabI만을 화합물 평가에 사용하였다. 천연 FabI의 과잉 생산으로, 플라스미드 pET-fabI를 BL21(DE3)(노바겐) 세포로 형질전환시켜 세포주 BL21(DE3): pET-fabI을 형성하였다.
황색 포도상구균 FabI의 정제
트립톤 인산염 배지 중의 15L 발효물로부터 세포 400 g을 회수하여, 총 세포 단백질의 10%까지 가용성 단백질로서 황색 포도상구균 FabI을 발현시켰다. 세포를 용균(lyse)시키고, 샘플을 원심분리시켰다. 생성된 상청액을 여과하고, 3 개의 연속되는 크로마토그래피 컬럼:이온 교환 컬럼(광원 15Q), 염료-친화 컬럼(청색 세파로스) 및 크기별 배제 크로마토그래피 컬럼(슈퍼로스 12)를 사용하여 정제하였다. 단편을 함유하는 각각의 컬럼 FabI를 풀(pool)시킨 후, 농축시키고, 순도 및 생물학적 활성을 체크하였다.
대장균 FabI의 클로닝
대장균 FabI에 대한 정확한 크기의 PCR 단편을 대장균 DNA 염색체로부터 PCR 증폭시키고, TOPO TA 클로닝 벡터로 서브클론시키고, 콜로니 PCR+ 제한 엔도뉴클레아제 분석으로 입증하였다. 추정한 대장균 FabI PCR 단편을 발현 벡터 pBluePet로 서브클론시켰다. FabI 클론을 대장균주 BL21(DE3)으로 형질전환시켰다. 소규모 발현 연구는 SDS PAGE 겔을 쿠마지(Coomassie) 염색한 후, 분명하게 보이는 대장균 FabI에 대하여 정확한 분자량(~28 Kda)의 과발현 단백질 밴드를 나타내었다. 대장균 FabI 발현 구조의 DNA 서열화는 착오가 없는 것으로 분명하게 입증되었다. N' 말단 아미노산 서열은 대장균 FabI의 과별현 단백질 밴드를 확인시켜 주었다.
대장균 FabI의 정제
개질된 훌륭한 브로쓰(broth) 중에서 진탕 플라스크 중의 3L 발효물로부터 세포 120 g을 회수하여, 총 세포 단백질의 15%까지 가용성 단백질로서 대장균 FabI을 발현시켰다. 세포를 용균시키고, 샘플을 원심분리하였다. 생성된 상청액을 여과하고, 3 개의 연속되는 크로마토그래피 컬럼:이온 교환 컬럼(광원 15Q), 염료-친화 컬럼(청색 세파로스) 및 크기별 배제 크로마토그래피 컬럼(슈퍼로스 12)를 사용하여 정제하였다. 단편을 함유하는 각각의 컬럼 FabI를 풀시킨 후, 농축시키고, 순도 및 생물학적 활성을 체크하였다.
황색 포도상구균 FabI 효소 억제 분석 (NADH)
절반 영역, 96 웰 미량역가판에서 분석하였다. 100 mL NaADA, pH 6.5 (ADA=N-[2-아세트아미도]-2-이미노디아세트산), 4% 글리세롤, 0.25 mL 크로토노일 CoA, 1 mM NADH 및 황색 포도상구균 FabI의 적합한 희석액을 함유한 50-uL 분석 혼합물 중에서 화합물을 평가하였다. 억제제는 0.01 내지 10 uM의 범위에 걸쳐 전형적으로 변화하였다. 340 nm에서 흡광도의 변화에 따라서 30 ℃에서 20 분 동안 NADH의 소비를 모니터링하였다. t=0 분에서 탄젠트의 기울기로 표현되는 비선형 회귀 곡선의 자연 로그 피트로부터 초기 속도를 평가하였다. 표준적인, 4-파라미터 모델에 대한 초기 속도의 피트(fit)로부터 IC50을 평가하여, 전형적으로 두 개의 결과에 대한 평균 ±S.D.로서 기록하였다. 시판되는 항균제이고, FabI의 억제제인 트리클로잔을 양성 대조군으로서 모든 분석에 일괄적으로 포함시켰다. 본 발명의화합물은 약 30.0 마이크로몰 내지 약 0.010 마이크로몰의 IC50을 갖는다.
황색 포도상 구균 FabI 효소 억제 분석 (NADPH)
절반 영역, 96 웰 미량역가판에서 분석하였다. 100 mL NaADA, pH 6.5 (ADA=N-[2-아세트아미도]-2-이미노디아세트산), 4% 글리세롤, 0.25 mL 크로토노일 CoA, 50 μM NADPH 및 황색 포도상구균 FabI의 적합한 희석액을 함유한 150-uL 분석 혼합물 중에서 화합물을 평가하였다. 억제제는 0.01 내지 10 uM의 범위에 걸쳐 전형적으로 변화하였다. 340 nm에서 흡광도의 변화에 따라서 30 ℃에서 20 분 동안 NADH의 소비를 모니터링하였다. t=0 분에서 탄젠트의 기울기로 표현되는 비선형 회귀 곡선의 자연 로그 피트로부터 초기 속도를 평가하였다. 표준적인, 4-파라미터 모델에 대한 초기 속도의 피트(fit)로부터 IC50을 평가하여, 전형적으로 두 개의 결과에 대한 평균 ±S.D.로서 기록하였다. 시판되는 항균제이고, FabI의 억제제인 트리클로잔을 양성 대조군으로서 모든 분석에 일괄적으로 포함시켰다.
대장균 FabI 효소 억제 분석:
절반 영역, 96 웰 미량역가판에서 분석하였다. 100 mL NaADA, pH 6.5 (ADA=N-[2-아세트아미도]-2-이미노디아세트산), 4% 글리세롤, 0.25 mL 크로토노일 CoA, 50 μM NADH 및 대장균 FabI의 적합한 희석액을 함유한 150-uL 분석 혼합물 중에서 화합물을 평가하였다. 억제제는 0.01 내지 10 uM의 범위에 걸쳐 전형적으로 변화하였다. 340 nm에서 흡광도의 변화에 따라서 30 ℃에서 20 분 동안 NADH의 소비를 모니터링하였다. t=0 분에서 탄젠트의 기울기로 표현되는 비선형 회귀 곡선의 자연 로그 피트로부터 초기 속도를 평가하였다. 표준적인, 4-파라미터 모델에 대한 초기 속도의 피트(fit)로부터 IC50을 평가하여, 전형적으로 두 개의 결과에 대한 평균 ±S.D.로서 기록하였다. 시판되는 항균제이고, FabI의 억제제인 트리클로잔을 양성 대조군으로서 모든 분석에 일괄적으로 포함시켰다. 본 발명의 화합물은 약 45.0 마이크로몰 내지 약 2.0 마이크로몰의 IC50을 갖는다.
항균 활성 분석:
임상 연구소 표준에 대한 국제 위원회(NCCLS)가 추천하는 방법인, 다큐먼트(Document) M7-A4, "호기성으로 성장하는 세균에 대한 민감성 시험의 희석 방법"을 이용하여 브로쓰를 미량 희석하여 전체 세포 항균 활성을 측정하였다. 0.06 내지 64 mcg/mL의 범위에서 연속하여 두 배의 희석물로 화합물을 시험하였다. 하기에 예시된 세균들로부터 선택된 세균에 대하여 화합물을 스크리닝하여 항균 활성을 평가하였다: 황색 포도상 구균Oxford, 황색 포도상 구균WCUH29, 폐렴연쇄구균(Streptococcus pneumoniae)R6, 폐렴연쇄구균 ERY2, 폐렴연쇄구균1629, 폐렴연쇄구균N 1387, 화농성 연쇄구균(Streptococcus pyogenes)CN10, 엔테로코쿠스 파이칼리스균(Enterococcus faecalis)I, 엔테로코쿠스 파이칼리스균7, 인플루엔자균(Haemophilus influenzae)Q1, 인플루엔자균NEMC1, 우모락셀라 카타르할리스(Moraxella Catarrhalis)1502, 대장균DC0, 대장균ESS, 대장균7623 AcrAB+, 대장균120 AcrAB-, 대장균MG1655, 대장균MG1658, 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae)E70, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)K799wt. 가시적인 성장을 억제하는 가장 낮은 화합물의 농도로서 최소 억제 농도(MIC)를 측정하였다. 거울 판독기를 사용하여 MIC 종료점을 결정하였다.
당업계의 숙련자들은 256 ㎍/mL 미만의 MIC를 갖는 임의의 화합물이 강력한 주도적 화합물인 것으로 고려하였다. 바람직하게는, 본 발명의 항균 분석에서 사용된 화합물들은 128 ㎍/mL 미만의 MIC 값을 갖는다. 가장 바람직하게는, 상기 화합물들은 64 ㎍/mL 미만의 MIC 값을 갖는다.
하기의 실시예들은 본 발명의 범주를 제한하기 위함이 아니라 본 발명의 화합물을 제조하고 사용하는 방법을 예시하기 위하여 제공하였다. 다수의 다른 실시양태들이 당업계의 숙련자들에게 명백할 것이다.
일반예
양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼을 300 MHz에서 기록하고, 화학적 이동을 내부 표준 테트라메틸실란(TMS)로부터 백만(델타) 하위 영역마다 나누어서 기록하였다. NMR 데이타에 대한 약어는 하기와 같다: s= 단일선, d=2 중선, t= 3 중선, q= 4 중선, m= 다중선, dd= 2 중선의 2 중선, dt= 2 중선의 3 중선, app= 명백함, br= 넓음, J는 Hertz에서 측정되는 NMR 커플링 상수. CDCl3는 듀테리오클로로포름이고, DMSO-d6는 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고, CD3OD는 테트라듀테리오메탄올이다. 질량 분석기는 전자분무(ES) 이온화 기술을 이용하여 수득하였다. 원소 분석을 미국 뉴저지주 화이트하우스 소재 퀀티터티브 테크놀로지 인크(Quantitative Technologies Inc.)부터 수행하였다. 융점을 토마스 후버 융점 측정기(Thomas-Hoover melting point appatus)로 얻고, 보정하지 않았다. 모든 온도는 섭씨 온도로 기록하였다. 아날테크 실리카 겔 지에프(Analtech silica Gel GF) 및 이 머크 실리카 겔(E. Merck silica Gel) 60 F-254 박층 판을 박층 크로마토그래피에 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 이 머크 카이젤겔 60(E. Merck Kieselgel)(230 - 400 메쉬) 실리카 겔 상에서 수행하였다. 분석용 HPLC를 베크만(Beckman) 크로마토그래피 시스템을 사용하여 수행하였다. 예비 HPLC를 길슨(Gilson) 크로마토그래피 시스템을 사용하여 수행하였다. ODS란 옥타데실실릴 유도시킨 실리카겔 크로마토그래피 지지체를 말한다. YMC ODS-AQ(등록상표)는 ODS 크로마토그래피 지지체이고, 일본 교또 소재 와이엠씨(YMC Co. Ltd.)의 등록상표이다. PRP-1(등록상표)는 중합체(스티렌-디비닐벤젠) 크로마토그래피 지지체이고, 이는 미국 네바다주 레노 소재 해밀턴(Hamilton Co.)의 등록상표이다. 셀라이트(등록상표)는 산-세척된 규조토 실리카로 구성된 여과 보조기이고, 이는 미국 콜로라도주 덴버 소재 만빌(Manville Corp.)의 등록상표이다.
제조예 1
9-[4-(히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드의 제조
a) 2-벤질옥시카르보닐-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
실온에서 무수 DMF(150 mL) 중의 1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌(20.0 g, 116.2 mmol)의 교반된 용액에 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(31.84 g, 127.76 mmol) 및 트리에틸아민(13.0 g, 127.76 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 후, 반응 내용물을 물(150 mL)에 붓고, EtOAc(2 ×200 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기상을 이어서 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 노란색 오일을 얻었다. 실리카(헥산/EtOAc, 4:1) 상에서 여과하여 표제 화합물(34.48 g, 97%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 307 (M+H)+.
b) 2-벤질옥시카르보닐-9-[(4-벤질옥시페닐)메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
실온에서 무수 DMF(150 mL) 중에 2-벤질옥시카르보닐-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌(17.75 g, 58.0 mmol)의 교반된 용액에 4-벤질옥시벤질클로라이드(14.85 g, 63.8 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 60% NaH(2.78 g, 69.6 mmol)을 첨가하고, 반응 슬러리를 RT까지 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응 내용물을 물(200 mL)에 붓고, EtOAc(2 ×200 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기상을 이어서 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 왁스 광택의 고체를 얻었다. 실리카겔(헥산/EtOAc, 4:1) 상에서 정제하여 표제 화합물(27.13 g, 93%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 503 (M+H)+.
c) 9-[4-(히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드
실온에서 파르 가수분해 플라스크 중에서 메탄올(25 mL) 및 HCl(10 mL, 디옥산 중의 1M)을 함유한 디옥산(50 mL) 중에 2-벤질옥시카르보닐-9-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌(5.0 g, 9.96 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 45psi의 H2하에 진탕하였다. 현탁액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 여과 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 회전증류기에서 농축하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켜 표제 화합물(2.79 g, 89%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 279 (M+H-HCl)+.
제조예 2
9-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드의 제조
a) 2-벤질옥시카르보닐-9-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
5 ℃에서 무수 DMF (75 mL) 중에 2-벤질옥시카르보닐-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌(5.0 g, 16.3 mmol)의 교반된 용액에 60% NaH(0.7 g, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 메틸요오다이드(11.57 g, 81.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 내용물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기상을 이어서 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축시키고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:1) 상에서 여과하여 표제 화합물(5.17 g, 99%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 321 (M+H)+.
b) 9-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드
실온에서 파르 가수분해 플라스크 중에서 메탄올(100 mL), EtOAc(25 mL) 및 HCl(17 mL, 디옥산 중의 1M) 중에 2-벤질옥시카르보닐-9-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌(5.17 g, 16.2 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 45psi의 H2하에 진탕하였다. 현탁액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 여과 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 회전증류기하에 농축시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시켜 표제 화합물(3.19 g, 92%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 187 (M+H-HCl)+.
제조예 3
9-{[4-트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드의 제조
a) 2-벤질옥시카르보닐-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
5 ℃에서 무수 DMF(75 mL) 중에 2-벤질옥시카르보닐-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌(5.82 g, 19.0 mmol)의 교반된 용액에 60% NaH(1.10 g, 28.5 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드(5.0 g, 20.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 내용물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기상을 이어서 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 4:1) 상에 정제하여, 표제 화합물(8.73 g, 99%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 465 (M+H)+.
b) 9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드
실온에서 파르 가수분해 플라스크 중에 메탄올(50 mL), 디옥산(50 mL) 및 HCl(19 mL, 디옥산 중의 1M) 중의 2-벤질옥시카르보닐-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌(8.73 g, 18.81 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 45 psi의 H2하에 진탕시켰다. 현탁액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 여과 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 회전증류기하에 농축시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시켜 표제 화합물(6.33 g, 92%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 331 (M+H-HCl)+.
제조예 4
2-벤조일-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-벤조일-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
실온에서 무수 DMF(20 mL) 중의 1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌(2.0 g, 11.6 mmol)의 교반된 용액에벤조산(1.56 g, 12.77 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(1.72 g, 12.77 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.65 g, 12. 77 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, EDC(2.44 g, 12. 77 mmol)을 첨가하고, 반응물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 내용물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(2 ×200 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기상을 이어서 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축시키고, 실리카(헥산/EtOAc, 1:1) 상에서 여과하여 표제 화합물(3.0 g, 94%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 277 (M+H)+.
제조예 5
9-{[4-(플루오로)페닐]메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드의 제조
a) 2-벤질옥시카르보닐-9-{[4-(플루오로)페닐]메틸}-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
5 ℃에서 무수 DMF(75 mL) 중에 2-벤질옥시카르보닐-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌(5.0 g, 16.33 mmol)의 교반된 용액에 60% NaH(0.98 g, 24.5 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 4-플루오로벤질 브로마이드(3.40 g, 18.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응 내용물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기상을 이어서 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축하고 실리카겔(헥산/EtOAc, 4:1) 상에 정제하여 표제 화합물(6.42 g, 95%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 415 (M+H)+.
b) 9-{[4-(플루오로)페닐]메틸}-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드
실온에서 파르 가수분해 플라스크 중에서 메탄올(50 mL), 디옥산(50 mL) 및 HCl(19 mL, 디옥산 중의 1M) 중에 2-벤질옥시카르보닐-9-{[4-(플루오로)페닐]메틸}-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌(5.28 g, 12.7 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 45psi의 H2하에 진탕시켰다. 현탁액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 여과 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 회전증류기하에 농축시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시켜 표제 화합물(3.61 g, 90%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 281 (M+H-HCl)+.
제조예 6
메틸 4-(1,2,3,4-테트라히드로베타-카르보린-9-일}메틸)베노에이트 모노 히드로클로라이드 제조
a) 2-벤질옥시카르보닐-9-{[4-(카르복시메틸)페닐]메틸}-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
5 ℃에서 무수 DMF(75 mL) 중의 2-벤질옥시카르보닐-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌(5.0 g, 16.33 mmmol)의 교반된 용액에 60% NaH(0.98 g, 24.5 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(4.12 g, 18.0mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 내용물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기상을 이어서 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축하고 실리카겔(헥산/EtOAc, 4:1) 상에 정제하여 표제 화합물(6.91 g, 93%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 455 (M+H)+.
b) 9-{[4-(카르복시메틸)페닐]메틸}-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드
실온에서 파르 가수분해 플라스크 중에서 메탄올(50 mL), 디옥산(50 mL) 및 HCl(19 mL, 디옥산 중의 1M) 중의 2-벤질옥시카르보닐-9-{[4-(카르복시메틸)페닐]메틸}-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌(6.91 g 15.22 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 45psi의 H2하에 진탕하였다. 현탁액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 여과 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 회전증류기하에 농축시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시켜 표제 화합물(5.22 g, 90%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 345 (M+H-HCl)+.
하기 실시예들은 상기 제조예에서 기재된 바와 같은 중간체 화합물들로부터 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다.
실시예 1
2-벤질-9-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-벤질-9-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
5 ℃에서 무수 DMF(75 mL) 중에 2-벤조일-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌(3.0 g. 10.9 mmol)의 교반된 용액에 60% NaH(0.52 g, 13.1 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 메틸요오다이드(7.80 g, 55 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응 내용물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기상을 이어서 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축하고 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:1) 상에 정제하여 표제 화합물 (3.14 g, 99%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 291 (M+H)+.
실시예 2
2-벤조일-9-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-벤조일-9-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
5 ℃에서 무수 DMF(75 mL) 중에 2-벤조일-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌(17.75 g, 58.0 mmol)의 교반된 용액에 60% NaH(2.78 g, 69.6 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 4-벤질옥시벤질 클로라이드(14.85 g, 63.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 내용물을 물(150 mL)에 붓고, EtOAc(2×150 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기상을 이어서 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축하고 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:1) 상에 정제하여 표제 화합물(26.61 g, 97%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 473 (M+H)+.
실시예 3
2-(3-아미노)벤조일-9-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a)2-[3-(아미노)벤조일]-9-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 (385820)
실온에서 무수 DMF(20 mL) 중의 9-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드(0.35 g, 1.59 mmol)의 교반된 용액에 3-아미노벤조산(0.24 g, 1.75 mmol), 1-히드록시벤조티아졸 히드레이트(0.24 g, 1.75 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.45 g, 3.50 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, EDC(0.33 g, 1.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 내용물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(2×150 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기상을 이어서 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 실리카겔(CH3Cl3/CH3OH, 95:5) 상에 정제하여 표제 화합물(0.45 g, 92%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 306 (M+H)+.
실시예 4
2-(4-히드록시)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-(4-히드록시)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
실온에서 무수 DMF(25 mL) 중에 9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노히드로클로라이드(0.50 g, 1.59 mmol)의 교반된 용액에 4-히드록시벤조산(0.24 g, 1.75 mmol), 1-히드록시벤조티아졸 히드레이트 (0.24 g, 1.75 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.45 g, 3.50 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, EDC(0.33 g, 1.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 내용물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(2×150 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기상을 이어서 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축하고 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에 정제하여 표제 화합물(0.55 g, 91%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 383 (M+H)+.
실시예 5
2-벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-벤조일-9-[4-(히드록시페닐0메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
벤조산(0.21 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.60 g, 90%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 383 (M+H)+.
실시예 6
2-(3,4-메틸렌디옥시)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-(3,4-메틸렌디옥시)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
피페로닐산(0.29 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.69 g, 93%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 427 (M+H)+.
실시예 7
2-(2-히드록시)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-(2-히드록시)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
2-히드록시벤조산(0.24 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.62 g, 89%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 399 (M+H)+.
실시예 8
2-(3-이미다조)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-(3-이미다조)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
5-벤즈이미다졸카르복실산(0.28 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.63 g, 85%)을 회백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 423 (M+H)+.
실시예 9
2-(6-히드록시)니코티노일-9-[4-(히드록시페닐)메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-(6-히드록시)니코티노일-9-[4-(히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
6-히드록시니코틴산(0.24 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.58 g, 83%)을 회백색고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 400 (M+H)+.
실시예 10
2-(6-아미노)니코티노일-9-[4-(히드록시페닐)메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-(6-아미노)니코티노일-9-[4-(히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
6-아미노니코틴산(0.24 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.60 g, 87%)을 회백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 399 (M+H)+.
실시예 11
2-(4-메틸아미노)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-(4-메틸아미노)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
4-메틸아미노벤조산(0.26 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.61 g, 85%)을 회백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 412 (M+H)+.
실시예 12
2-(4-아미노)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-(4-아미노)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
4-아미노벤조산(0.24 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.56 g, 80%)을 회백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 398 (M+H)+.
실시예 13
2-(4-클로로)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-(4-클로로)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
4-클로로벤조산(0.27 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.63 g, 96%)을 백색 고체로제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 417 (M+H)+.
실시예 14
2-(3,5-디클로로-4-히드록시)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-(3,5-디클로로-4-히드록시)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
3,5-디클로로-4-히드록시벤조산(0.36 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.70 g, 94%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 468 (M+H)+.
실시예 15
2-(3-클로로-4-히드록시)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-(3-클로로-4-히드록시)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
3-클로로-4-히드록시벤조산 헤미히드레이트(0.32 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.62 g, 91%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 434 (M+H)+.
실시예 16
2-(4-히드록시)벤조일-9-[4-(히드록시페닐)메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
a) 2-(4-히드록시)벤조일-9-[4-(트리히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌
9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노히드로클로라이드(0.50 g, 1.37 mmol)을 9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노히드로클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.55 g, 90%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 451 (M+H)+.
실시예 17
메틸4-({2-[(4-히드록시페닐)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로베타-카르볼린-9-일}메틸)벤조에이트의 제조
9-{[4-(카르복시메틸)페닐]메틸}-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노히드로클로라이드(0.76 g, 2.0 mmol)을 9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌 모노히드로클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.87 g, 94%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 466 (M+H)+.
실시예 18
2-(4-클로로-2-히드록시)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
4-클로로-2-히드록시벤조산(0.19 g, 1.10 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.44 g, 95%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 469 (M+H)+.
실시예 19
2-(5-클로로-2-히드록시)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
5-클로로-2-히드록시벤조산(0.19 g, 1.10 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.44 g, 94%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 469 (M+H)+.
실시예 20
2-(4-히드록시)벤조일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
9-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도-[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드(0.50 g, 1.58 mmol)을 9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도-[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.58 g, 92%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:1) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 401 (M+H)+.
실시예 21
2-(3-클로로-4-히드록시)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
9-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도-[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드(0.50 g, 1.58 mmol)을 9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도-[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드로 대체하고, 3-클로로-4-히드록시벤조산 헤미히드레이트(0.32 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.60 g, 95%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:1) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 436 (M+H)+.
실시예 22
2-(3,5-디클로로-4-히드록시)벤조일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
9-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도-[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드(0.50 g, 1.58 mmol)을 9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도-[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드로 대체하고, 3,5-디클로로-4-히드록시벤조산(0.36 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.68 g, 92%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:1) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 470 (M+H)+.
실시예 23
2-(3-클로로-4-히드록시)벤조일-9-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-메틸}1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
9-[(4-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도-[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드(0.50 g, 1.37 mmol)을 9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도-[3,4-b]인돌 모노 히드로클로라이드로 대체하고, 3-클로로-4-히드록시벤조산 헤미히드레이트(0.27 g, 1.51 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.56 g, 90%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:1) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 453 (M+H)+.
실시예 24
2-(2-히드록시-4-메틸)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
2-히드록시-4-메틸벤조산(0.27 g, 1.75 mmol)을 4-히드록시벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라서, 표제 화합물(0.62 g, 95%)을 백색 고체로 제조하고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. MS (ES) m/e 413 (M+H)+.
실시예 25
비경구 투여 단위 조성물
멸균 건조 분말로서 실시예 1의 화합물 20 mg을 포함하는 제형을 하기와 같이 제조하였다. 화합물 20 mg을 증류수 15 mL에 용해시켰다. 용액을 멸균 조건에서 다중 투여량 앰플 25 mL로 여과하고 동결건조시켰다. 분말을, 물 중의 5% 덱스트로스(D5W) 20 mL를 첨가하여 정맥내 또는 근육내 주사용으로 용액화하였다. 투여량을 주사용 부피로 칭량하였다. 이어서, 이 투여량 단위의 칭량된 부피에 주사용 D5W의 다른 부피를 더하여 희석액을 제조하거나, 정맥내 적하 주입 또는 다른 주사 주입 시스템용 병 또는 백(bag) 중에 약물을 분산시키는 다른 메카니즘으로 칭량된 투여량을 첨가할 수 있다.
실시예 26
경구 투여 단위 조성물
경구 투여용 캡슐을, 실시예 1의 화합물 50 mg과 락토오스 75 mg 및 스테아르산마그네슘 5 mg과 함께 혼합하고 분쇄하여 제조하였다. 생성된 분말을 검사하고, 경질 젤라틴 캡슐에 넣었다.
실시예 27
경구 투여 단위 조성물
경구 투여용 정제를 슈크로오스 20 mg, 황산칼슘 이수화물 150 mg 및 실시예 1의 화합물 50 mg과 10% 젤라틴 용액과 함께 혼합하고 과립화시켜 제조하였다. 습윤 과립을 검사하고, 건조하고 전분 10 mg, 활석 5 mg 및 스테아르산 3 mg과 혼합하여, 정제로 압축하였다.
상기 설명은 전적으로 본 발명을 제조하고 사용하는 방법을 개시한 것이다. 그러나, 본 발명은 상기에 개재된 특정 실시양태로 제한되지 않으며, 하기의 청구범위의 범위내에서의 모든 변형을 포함한다. 당업계의 지시를 포함하는, 본 명세서에서 인용된 저널, 특허 및 다른 공개물을 다양하게 인용하였으며, 본 명세서에서 전문을 참고 문헌으로 인용하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 Ar 또는 Het이고,
    R2는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고,
    X는 H, C1-4알킬, OR', SR', C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술폭실, CN, N(R')2, CH2N(R')2, NO2, CF3, CO2R', CON(R')2, COR', NR'C(O)R', F, Cl, Br, I 또는 CF3S(O)r-이고, 여기서 R'는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고, r은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 비치환되거나 또는 메틸렌디옥시로 치환되거나 또는 C1-4알킬, OR', N(R')2, F, Cl, Br, I 및 CF3(여기서, R'는 H 또는 C1-6알킬임)로이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 비치환되거나 또는 C1-4알킬, OR', N(R')2, F, Cl, Br, I 및 CF3(여기서, R'는 H 또는 C1-6알킬임)로 치환된 벤즈이미다졸릴 또는 피리디닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 H, C1-6알킬 또는 페닐-C0-6알킬로서, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 메틸렌디옥시로 치환되거나 또는 C1-4알킬, OR", CO2R', N(R')2, F, Cl, Br, I 및 CF3(여기서, R'는 H 또는 C1-6알킬이고, R"는 H, C1-6알킬 또는 벤질임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X는 H, C1-4알킬, OR', CN, N(R')2, NO2, CF3, CO2R', CON(R')2, COR', F, Cl, Br 또는 I(여기서, R'는 H 또는 C1-6알킬임)인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    2-벤조일-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-벤조일-9-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-벤조일-9-[(4-벤질옥시페닐)메틸)]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(3,4-메틸렌디옥시)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(2-히드록시)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(3-이미다조)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(6-히드록시)니코티노일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(6-아미노)니코티노일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(3-아미노)벤조일-9-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(4-히드록시)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(4-메틸아미노)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(4-아미노)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(4-클로로)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(4-히드록시)벤조일-9-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(3,5-디클로로-4-히드록시)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(3-클로로-4-히드록시)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    메틸4-({2-[(4-히드록시페닐)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로베타-카르볼린-9-일}메틸)벤조에이트,
    2-(4-클로로-2-히드록시)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(5-클로로-2-히드록시)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(4-히드록시)벤조일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(3-클로로-4-히드록시)벤조일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(3,5-디클로로-4-히드록시)벤조일-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(3-클로로-4-히드록시)벤조일-9-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌, 또는
    2-(2-히드록시-4-메틸)벤조일-9-[(4-히드록시페닐)메틸]-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌인 화합물 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, Fab I의 억제 방법.
  9. 제1항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법.
  10. EDC 및 HOBT의 존재하에 임의의 반응성 관능기를 보호시킨 채, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이후 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식들에서,
    R1, R2및 X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  12. 세균 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. Fab I의 억제가 지시된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101135179B1 (ko) * 2009-02-20 2012-04-16 한국생명공학연구원 ＦａｂＩ 저해 물질 비나산손을 포함하는 항균용 조성물

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
AR025976A1 (es) 1999-10-08 2002-12-26 Affinium Pharm Inc Inhibidores de fab i.
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
EP1225894B1 (en) * 1999-10-08 2006-07-05 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
US6730684B1 (en) * 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
DE60111774T2 (de) * 2000-12-08 2006-05-04 Smithkline Beecham Corp. Antibakterielle verbindungen
AU2002237731B2 (en) * 2000-12-21 2007-03-22 Michael J. Kirisits Fab I and inhibition of apicomplexan parasites
AU2002246728A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-28 Lilly Icos Llc Carboline derivatives
CA2444597A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
CA2508792C (en) * 2002-12-06 2013-02-05 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
WO2004082586A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
WO2004096802A2 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 Oscient Pharmaceuticals ANTIBIOTIC TETRAHYDRO-β-CARBOLINE DERIVATIVES
CA2568914C (en) * 2004-06-04 2013-09-24 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents, and methods of making and using the same
EP1973902A2 (en) * 2005-12-05 2008-10-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. 3-heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
EP2687533B1 (en) * 2006-07-20 2017-07-19 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors
US7854963B2 (en) * 2006-10-13 2010-12-21 Solopower, Inc. Method and apparatus for controlling composition profile of copper indium gallium chalcogenide layers
US8263613B2 (en) * 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
WO2009073534A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Maxthera Inc. Bicyclic ppat inhibitors as antibacterial agents
WO2012127885A1 (ja) 2011-03-18 2012-09-27 小野薬品工業株式会社 テトラヒドロカルボリン誘導体
SMT201900411T1 (it) 2012-06-19 2019-09-09 Debiopharm Int Sa Derivati di profaramci di (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil -3-(7-osso-5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilammide
BR122023021456A2 (pt) 2016-02-26 2024-02-20 Debiopharm International S.A. Uso de di-hidrogeno fosfato de {6- [(e)-3-{metil[(3-metil-1-benfofuran-2- iol)metil]amino)-3- oxopro-1-en-1-il]-2-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2h)- il}metila para tratamento de osteomielite do pé diabético e composição farmacêutica
US12371429B2 (en) 2018-08-16 2025-07-29 Recreo Pharmaceuticals Llc Antibiotic resistance-modifying tricyclic heteroaryl compounds and uses thereof
FI3923914T3 (fi) 2019-02-14 2023-04-27 Debiopharm Int Sa Afabisiiniformulaatio, menetelmä sen valmistamiseksi
MA56184A (fr) 2019-06-14 2022-04-20 Debiopharm Int Sa Afabicine pour utilisation dans le traitement d'infections bactériennes impliquant un biofilm

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3828068A (en) 1971-05-10 1974-08-06 Tenneco Chem ((substituted indazolyl)-n1-methyl)carbamates
US4154943A (en) * 1977-12-29 1979-05-15 University Of Vermont Preparation of vincadifformine
US4267330A (en) * 1978-08-24 1981-05-12 Omnium Chimique Societe Anonyme Process for the synthesis of vincadifformine and related derivatives
FR2619111B1 (fr) * 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5416193A (en) * 1993-04-30 1995-05-16 Pfizer Inc. Coupling reagent and method
MA23420A1 (fr) 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5614551A (en) 1994-01-24 1997-03-25 The Johns Hopkins University Inhibitors of fatty acid synthesis as antimicrobial agents
AU702661B2 (en) 1994-06-29 1999-02-25 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
JPH10310582A (ja) * 1997-03-13 1998-11-24 Sankyo Co Ltd ピペリジン環縮合カルバペネム化合物
AU6870098A (en) 1997-03-31 1998-10-22 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Indazoles of cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
US5932743A (en) 1997-08-21 1999-08-03 American Home Products Corporation Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds
PT1042287E (pt) * 1997-12-24 2005-08-31 Aventis Pharma Gmbh Derivados de indole como inibidores do factor xa
IL141396A0 (en) * 1998-08-20 2002-03-10 Agouron Pharma Non-peptide gnrh agents, methods and intermediates for their preparation
GT199900167A (es) * 1998-10-01 2001-03-21 Nuevos bis-benzimidazoles.
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
AR024077A1 (es) 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos antibacterianos
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
CO5180605A1 (es) 1999-06-23 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
US6346391B1 (en) 1999-07-22 2002-02-12 Trustees Of Tufts College Methods of reducing microbial resistance to drugs
EP1225894B1 (en) 1999-10-08 2006-07-05 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
WO2001026654A1 (en) 1999-10-08 2001-04-19 Smithkline Beecham Corporation Fab i inhibitors
AR025976A1 (es) 1999-10-08 2002-12-26 Affinium Pharm Inc Inhibidores de fab i.
US6503908B1 (en) 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
US6656703B1 (en) 1999-12-29 2003-12-02 Millennium Pharamaceuticals, Inc. High throughput screen for inhibitors of fatty acid biosynthesis in bacteria
US6372752B1 (en) 2000-02-07 2002-04-16 Genzyme Corporation Inha inhibitors and methods of use thereof
CA2428191A1 (en) 2000-11-07 2002-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
AU2002232558A1 (en) 2000-12-12 2002-06-24 Corvas International, Inc. Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101135179B1 (ko) * 2009-02-20 2012-04-16 한국생명공학연구원 ＦａｂＩ 저해 물질 비나산손을 포함하는 항균용 조성물

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Patent event code: PA01051R01D

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