BRPI0612216B1

BRPI0612216B1 - Uso de 3-(4-clorofenil)propil-3-piperidino-propiléter

Info

Publication number: BRPI0612216B1
Application number: BRPI0612216-7A
Authority: BR
Inventors: Jean-Charles Schwartz; Jeanne-Marie Lecomte
Original assignee: Bioprojet
Priority date: 2005-04-01
Filing date: 2006-03-30
Publication date: 2022-04-19
Also published as: AU2006228413A1; US8486947B2; SI1863487T1; JP2008534572A; ME01713B; CA2603656C; EP1707203A1; JP2016106142A; CA2603656A1; RS52911B2; WO2006103546A2; EP1863487B2; ZA200708086B; EA200702135A1; AU2006228413B2; MX2007012162A; HRP20130748T1; JP2014062126A; JP5955872B2; ES2426008T5

Abstract

USO DE UM COMPOSTO, USO DE UM LIGANTE DO RECEPTOR H3 E COMBINAÇÃO. A presente invenção refere-se a um novo método de tratamento do mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência com corpos de Lewy e demência vascular com derivados de alquilamina não de imidazol que constituem antagonistas dos receptores H3 de histamina.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se à aplicação terapêutica de alquilaminas de fórmula (A) conforme definida a seguir para o tratamento de mal de Parkinson (PD), apnéia do sono obstrutiva (OSA), demência com corpos de Lewy (DLB) e/ou demência vascular (VD) e particularmente para o tratamento dos seus sintomas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Antagonistas de receptor H3 de histamina são conhecidos especialmente para aumentar a síntese e a liberação de histamina cerebral. Por meio deste mecanismo, eles induzem maior insônia, melhoria de processos cognitivos, redução da ingestão de alimentos e normalização dos reflexos vestibulares (Schwartz et al, Physiol. Rev., 1991, 71: 1-51).

[003] Agonistas receptores de H3 histamina são conhecidos por inibirem a liberação de vários neurotransmissores que incluem histamina, monoaminas e neuropeptídeos e, desta forma, exercem efeitos sedativos e promotores do sono no cérebro. Em tecidos periféricos, agonistas receptores de H3 exercem nomeadamente atividades antiinflamatórias, antinociceptivas, gastrointestinais, antissecretórias e de descontração dos músculos moles.

[004] Compostos agonistas ou antagonistas receptores de H3 conhecidos anteriormente relembram histamina por possuírem anel de imidazol geralmente monossubstituído na posição 4 (5) (Ganellin et al, Ars Pharmaceutica, 1995, 36: 3, 455-468; Stark et al, Drug of the Future, 1996, 21 (5), 507-520).

[005] Numerosas patentes e pedidos de patentes referem-se a compostos agonistas e/ou antagonistas que possuem essa estrutura, particularmente EP 197.840, EP 494.010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO 92/15567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, US 5.486.526, WO 93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092, EP 680.960, WO 96/38141, WO 96/38142, WO 96/40126.

[006] Na literatura, Plazzi et al, Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881, Clitherow et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6 (7), 833-838 (1996), Wolin et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett.; 8, 2157 (1998) podem também ser mencionados neste particular.

[007] Esses derivados de imidazol, entretanto, podem exibir desvantagens tais como baixa penetração na barreira entre o sangue e o cérebro, interação com proteínas citocromo P-450 e/ou outras toxicidades hepáticas e oculares.

[008] Compostos neuroativos conhecidos não de imidazol tais como betaistina (J-M. Arrang et al, Eur. J. Pharmacol. 1985, 111: 72-84), fenciclidina (J-M. Arrang et al, Eur. J. Pharmacol. 1988, 157: 31-35), dimaprit (J-C Schwartz et al, Agents Actions 1990, 30: 13-23), clozapine (M. Kathmann et al, Psychopharmacology 1994, 116: 464-468) esesquiterpenos (M. Takigawa et al, JP 06.345.642 (vinte de dezembro de 1994)), sugerimos exibir antagonismo de receptor de H3, mas todos estes compostos possuem apenas potência muito baixa.

[009] Estes compostos eram conhecidos anteriormente como agente terapêutico antes da descoberta e da caracterização do receptor de H3 histamina, particularmente como agentes neuroativos, por exemplo, como agente neuroléptico (clozapina) ou psicotomimético (fenciclidina).

[010] Quando testados no receptor de H3, estes compostos demonstraram potência muito mais baixa que os compostos que contêm imidazol descritos nos pedidos de patente mencionados acima.

[011] Ao contrário das tentativas anteriores, os inventores conseguiram desenvolver potentes ligantes receptores de H3 que não contêm anel de imidazol, o que reduziu as desvantagens mencionadas acima. Estes compostos, sua preparação e suas aplicações terapêuticas foram descritos no documento WO 00/06254.

[012] A participação de histamina, particularmente ao agir por meio do seu receptor de H3 (H3R), na etiologia ou sintomatologia de PD, OSA, DLB ou VD, nunca foi relatada anteriormente.

[013] PD é principalmente associado à degeneração de neurônios dopaminérgicos no trato nigrostriatal do qual derivam-se os impedimentos motores e disfunções neuropsiquiátricas características da doença. Embora algumas outras classes de neurônios aminérgicos possam ser afetadas no cérebro parkinsoniano, estudos imunohistoquímicos e neuroquímicos post mortem demonstraram que neurônios histaminérgicos são completamente poupados do processo de degeneração (Garbarg et al, Lancet 1983, 1, 74; Nakamura et al, Neurology, 1996, 4, 1693). Além disso, em modelo de rato “parkinsoniano”, no qual neurônios dopaminérgicos nigrostriatais haviam sido previamente destruídos por meio da administração unilateral da neurotoxina 6- hidroxidopamina, o efeito da droga antiparkinsoniana levodopa sobre o comportamento de mudança de direção, reflexo da atividade antiparkinsoniana, não foi modificado pela coadministração de tioperamida, protótipo de agonista inverso/antagonista de H3R (Huotary et al, Parkinsonism Relat. Disord., 2000, 6, 159). Esta ausência de efeito não pode ser atribuída à ausência de locais H3R no complexo nigrostriatal no qual, pelo contrário, são abundantes (Pillot et al, Neuroscience 2002, 114, 176) ou desaparecimento de locais H3R comoresultado do processo de degeneração neuronal, pois a quantidade destes locais é, ao contrário, elevada no mesmo modelo animal (Ryu et al, Neurosci. Letters, 1994, 178, 19). Tomadas em conjunto, estas descobertas sugeriram a falta de interesse terapêutico desta classe de drogas na administração de PD.

[014] Além dos principais sinais de PD no início e controle de movimentos que constituem o núcleo da doença, tornou-se evidente durante as últimas décadas que grande proporção (até 74 a 81%) de pacientes com PD exibe disfunções do sono e insônia (Garcia-Borreguero et al, Sleep Med. Rev., 2003, 7, 115). Estas incluem disfunções de início e manutenção do sono, fragmentação do sono, parasonias (incluindo alucinações noturnas), disfunção de respiração no sono e excessivo sono diurno (incluindo narcolepsia ou “ataques de sono”, ou seja, cair no sono de forma inadequada e não pretendida durante a atividade diária). Não está totalmente claro se este grupo de disfunções está puramente relacionado com o próprio PD ou se há também alguma participação do tratamento por agonistas dopaminérgicos diretos ou indiretos. O tratamento desta classe de disfunções, que podem todas resultar de perda do ritmo circádio, é pouco eficiente; tentou-se, por exemplo, tratamento com modafinil de sono diurno excessivo, com sucesso limitado, e a indicação para esta droga estimulante de mecanismo de ação essencialmente desconhecido não foi reconhecida por autoridades de saúde.

[015] Demência com corpos de Lewy (DLB) resulta do acúmulo desses corpos no córtex (embora seu acúmulo no complexo nigrostriatal seja observado em PD, doença degenerativa relacionada). Ela é caracterizada por impedimento cognitivo, distúrbios de atenção, alucinações, depressão e disfunções do sono.

[016] Demência vascular, a segunda causa mais freqüente de demência depois do mal de Alzheimer, é caracterizada por perda aguda de memória, orientação e funções executivas e está freqüentemente associada a lesões cerebrovasculares que podem ser demonstradas em pacientes que sofrem de hipertensão, diabete, hiperlipidemia e apnéia do sono por vários anos.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[017] Os inventores agora demonstraram, inesperadamente, que antagonistas e agonistas inversos de H3R podem melhorar notadamente alguns sintomas principais destas doenças.

[018] Antagonistas receptores de H3 histamina alquilamina:

[019] Compostos cuja estrutura não contém porção de imidazol, úteis como ligantes receptores de H3 histamina, são descritos no presente.

[020] Estes compostos possuem a fórmula geral (A):

em que: - W é um resíduo que proporciona atividade antagonista e/ou agonista em receptores de H3 histamina quando ligados a um anel de imidazol na posição 4 (5); - R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes e representam independentemente: - uma alquila inferior ou cicloalquila; ou estão em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, - um anel que contém nitrogênio saturado:

em que m varia de 2 a 8; ou - anel que contém nitrogênio insaturado não-aromático:

em que p e q variam de 0 a 3, independentemente, e r varia de 0 a 4, desde que p e q não sejam simultaneamente 0 e 2 < p + q + r < 8; Ra-d são independentemente um átomo de hidrogênio ou grupo alquila inferior, cicloalquila ou carboalcóxi; ou - um grupo morfolino; ou - um grupo piperazino N-substituído:

em que R é um grupo alquila inferior, cicloalquila, carboalcóxi, arila, arilalquila, alcanoíla ou aroíla.

[021] Também são descritos sais de adição formados pelos compostos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem o sal não tóxico de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos desses sais incluem o cloridrato, bromidrato ou maleato de hidrogênio ou oxalato de hidrogênio.

[022] O presente pedido também descreve os hidratos dos compostos, os sais hidratados destes compostos e as estruturas cristalinas polimórficas.

[023] Quando os compostos puderem existir em uma dentre uma série de formas isoméricas de acordo com a quantidade de centros assimétricos na molécula, a presente invenção refere-se a todos os isômeros óticos e suas modificações racêmicas e os diastereoisômeros correspondentes. A separação dos diaestereoisômeros e/ou dos isômeros óticos pode ser conduzida de acordo com métodos intrinsecamente conhecidos.

[024] O presente pedido também descreve todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos, ocorram estes tautômeros em forma isolada ou na forma de misturas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[025] Os termos “Alquila inferior” ou “cicloalquila” destina-se a indicar grupo alquila linear ou ramificado que contém de um a seis átomos de carbono ou carbociclo saturado que contém de três a seis átomos de carbono.

[026] Exemplos típicos de alquila inferior são grupos metila, etila, propila, isopropila e butila.

[027] Grupo preferido de compostos compreende aqueles em que R1 e R2 representam independentemente grupo alquila inferior,especialmente grupo etila.

[028] Os compostos preferidos são os da fórmula (A) em que R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam anel que contém nitrogênio saturado:

especialmente em que m é 4, 5 ou 6, opcionalmente substituído com grupo alquila (Ra), preferencialmente grupo metila.

[029] Os grupos Ra e Rb são idênticos ou diferentes para cada porção (CRaRb).

[030] Porções piperidila e pirrolidinila são especialmente preferidas.

[031] Outro grupo preferido de compostos compreende compostos (A) nos quais R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam anel que contém nitrogênio insaturado não aromático:

especialmente em que p, q e r são independentemente 1 ou 2.

[032] Neste grupo, compostos de maior preferência são aqueles em que p é 2 e q e r são 1 cada um.

[033] Subclasse neste grupo compreende compostos em que Ra-d são um átomo de hidrogênio cada um.

[034] Quando NR1R2 é anel que contém nitrogênio (i) ou (ii) conforme definido acima, este último é preferencialmente substituído com um ou dois grupos alquila inferiores, especialmente grupo metila.

[035] A posição para substituição é preferencialmente selecionada de acordo com a ordem a seguir: meta>para>orto

[036] Neste grupo, para anel que contém nitrogênio que possui apenas um substituinte, este último encontra-se preferencialmente em posição meta com relação ao átomo de nitrogênio.

[037] Para anel que contém nitrogênio e possui dois substituintes, prefere-se substituição meta-meta, especialmente quando esses dois substituintes estiverem em relação trans.

[038] Porção piperidila ou pirrolidinila substituída em posição meta ou meta-meta, especialmente com grupo metila, gera compostos particularmente preferidos.

[039] Quando NR1R2 representar grupo piperazino N-substituído, R pode ser alquila inferior, tal como metila.

[040] Exemplos típicos de grupo R que é porção arila ou arilalquila são fenila e benzila.

[041] R pode também ser grupo alcanoíla ou aroíla, tal como acetila ou benzoíla.

[042] Em todos os grupos possíveis para R, a porção alquila designa cadeia linear ou ramificada que contém de um a seis átomos de carbono.

[043] O grupo cicloalquila designa carbociclo saturado que contém de três a sete átomos de carbono.

[044] Quando R representa grupo arila ou arilalquila, a porção arila é especialmente grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio, convenientemente selecionados a partir de flúor, cloro e bromo ou grupo alquila inferior ou cicloalquila, trifluorometila, arila, alcóxi, arilóxi, nitro, formila, alcanoíla, aroíla, arilalcanoíla, amino, carboxamido, ciano, alquiloximino, ariloximino, α- hidroxialquila, alquenila, alquinila, sulfamido, sulfamoíla, carboxamida, carboalcóxi, arilalquila ou oxima.

[045] R pode também ser benzoíla opcionalmente substituído, em que o substituinte é conforme definido acima com referência ao grupo fenila.

[046] Exemplo típico de -NR1R2 que representa grupo piperazino N-substituído é N-acetilpiperazino.

[047] Segundo um aspecto, os compostos possuem a fórmula geral (I) a seguir:

em que: - CnH2n é cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada em que n varia de 2 a 8; - X é átomo de oxigênio ou enxofre; - n3 é número inteiro de 0 a 5; e - cada R3 representa independentemente: - átomo de halogênio; - grupo alquila inferior ou cicloalquila, trifluorometila, arila, alcóxi, α-alquiloxialquila, arilóxi, nitro, formila, alcanoíla, aroíla, arilalcanoíla, amino, carboxamido, ciano, alquiloximino, alquilalcoximino, ariloximino, α-hidroxialquila, alquenila, alquinila, sulfamido, sulfamoíla, sulfonamido, carboxamida, carbonilcicloalquila, alquilcarbonilalquila, carboalcóxi, arilalquila ou oxima; ou - tomado em conjunto com os átomos de carbono do anel fenila ao qual é fundido, anel saturado ou insaturado com cinco ou seis membros ou anel de benzeno. - R1 e R2 são conforme definido acima na fórmula (A).

[048] Grupo preferido de compostos é o grupo composto de compostos da fórmula (I) em que X é átomo de oxigênio.

[049] Outro grupo preferido de compostos compreende compostos (I) em que -CnH2n- é cadeia linear -(CH2)n- em que n é conforme definido anteriormente.

[050] Os compostos preferidos são também aqueles em que n varia de 3 a 5 e em que n é, de maior preferência, 3.

[051] Subclasse de compostos de acordo com a presente invenção compreende os compostos da fórmula (I) em que n3 é zero, ou seja, os que contêm porção fenila não-substituída.

[052] Outro grupo de compostos é composto de compostos que contêm um ou mais substituintes R3 que podem ser idênticos ou diferentes. Neste grupo, os compostos que contêm porção fenila mono ou di-substituída (n3 = 1 ou 2) são preferidos e os mono-substituídos com um grupo R3 conforme definido acima na posição para são particularmente preferidos.

[053] Dentre estes compostos (em que n3 é 1), R3 é preferencialmente átomo de halogênio ou grupo ciano, nitro, alcanoíla, alquiloxiimino ou α-hidroxialquila.

[054] Compostos de preferência ainda maior são aqueles em que R3 é CN, NO2, COCH3, COC2H5, H3C-C=N-OH, H3C-CH-OH e cicloalquil-CO, como ciclopropil-CO.

[055] R3 que é átomo de halogênio pode ser convenientemente selecionado a partir de flúor, cloro e bromo.

[056] R3 que é grupo arila pode ser especialmente grupo fenila.

[057] Nos outros substituintes R3, a porção arila é convenientemente porção fenila.

[058] R3 que é grupo arilóxi pode ser especialmente grupo fenóxi.

[059] Segundo a presente invenção, alcanoíla destina-se a indicar grupo que contém porção alquila conforme definido acima.

[060] Exemplos típicos em que R3 é grupo alcanoíla, aroíla ou arilalcanoíla são grupos acetila, butirila e propionila, grupo benzoíla ou grupo fenilacetila.

[061] Exemplos típicos em que R3 forma, junto com os átomos de carbono do anel fenila ao qual é fundido, anel saturado gera 5,6,7,8- tetraidronaftila ou que forma anel de benzeno gera porção naftila.

[062] Segundo a presente invenção, grupo alquenila ou alquinila pode convenientemente conter de um a oito átomos de carbono, particularmente de um a seis átomos de carbono e, preferencialmente, de um a quatro átomos de carbono.

[063] Em grupos carboalcóxi, carboxiamido, carbonilcicloalquila, alquilcarbonilalquila ou carboxamida, a cadeia de hidrocarbonetos é saturada, linear ou ramificada e contém porção alquila conforme definido acima.

[064] Em grupo alcóxi, alquilalcoximino, alquiloximino, α- alquiloxialquila, arilalquila ou α-hidroxialquila, a porção alquila também é conforme definido anteriormente.

[065] Os compostos particularmente preferidos são: - 1-(5-fenoxipentil)-piperidina; - 1-(5-fenoxipentil)-pirrolidina; - N-metil-N-(5-fenoxipentil)-etilamina; - 1-(5-fenoxipentil)-morfolina; - N-(5-fenoxipentil)-hexametilenoimina; - N-etil-N-(5-fenoxipentil)-propilamina; - 1-(5-fenoxipentil)-2-metil-piperidina; - 1-(5-fenoxipentil)-4-propil-piperidina; - 1-(5-fenoxipentil)-4-metil-piperidina; 1-(5-fenoxipentil)-3-metil-piperidina; 1-acetil-4-(5-fenoxipentil)-piperazina; 1-(5-fenoxipentil)-3,5-trans-dimetil-piperidina; 1-(5-fenoxipentil)-3,5-cis-dimetil-piperidina; 1-(5-fenoxipentil)-2,6-cis-dimetil-piperidina; 4-carboetóxi-1-(5-fenoxipentil)-piperidina; 3-carboetóxi-1-(5-fenoxipentil)-piperidina; 1-[3-(4-ciclopropilcarbonilfenóxi)propil]-piperidina; 1-[3-(4-acetilfenóxi)-2-R-metilpropil]piperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-4-metilpiperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-3-metilpiperidina; 1-[3-(4-acetilfenóxi)-2-S-metilpropil]piperidina; 1-{3-[4-(3-oxobutil)fenóxi]propil}piperidina; 1-[3-(4-ciano-3-fluorofenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-nitrofenóxi)propil]-3-metilpiperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2-metilpiperidina; 1-[3-(4-nitrofenóxi)propil]-2-metilpiperidina; 1-[3-(4-nitrofenóxi)propil]-4-metilpiperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2,6-dimetilpiperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-3-metilpiperidina; 1-[3-(4-ciclobutilcarbonilfenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-ciclopentilcarbonilfenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-cis-2-metil-5-etilpiperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-trans-2-metil-5-etilpiperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-cis-3,5-dimetilpiperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-4-metilpiperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metilpiperidina; 1-{3-[4-(1-hidroxipropil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina; 1-{3-[4-(1-hidroxipropil)fenóxi]propil}-4-metilpiperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metilpiperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-4-metilpiperidina metoxima; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-trans-3,5-dimetilpiperidina; 1-[3-(4-ciclopropil carbonil fenóxi)propil]-trans-3,5-dimetilpiperidina; 1-[3-(4-ciclopropil carbonil fenóxi)propil]-cis-3,5-dimetilpiperidina; 1-[3-(4-carbometoxifenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-propenilfenóxi)propil]-2-metilpiperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metilpiperidina; 1-{3-[4-(1-etoxipropil)fenóxi]propil}-2-metilpiperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-4-metilpiperidina; 1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-nitrofenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-N,N-dimetilsulfonamidofenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-isopropilfenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-sec-butilfenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-propilfenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-etilfenóxi)propil]piperidina; 1-(5-fenoxipentil)-1,2,3,6-tetraidropiridina; 1-[5-(4-nitrofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-clorofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-metoxifenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-metilfenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(2-naftilóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(1-naftilóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(3-clorofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-fenilfenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-{5-[2-(5,6,7,8-tetraidronaftil)-óxi]-pentil}-pirrolidina; 1-[5-(3-fenilfenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-(5-fenoxipentil)-2,5-di-hidropirrol; 1-{5-[1-(5,6,7,8-tetraidronaftil)-óxi]-pentil}-pirrolidina; 1-(4-fenoxibutil)-pirrolidina; 1-(6-fenoxihexil)-pirrolidina; 1-(5-feniltiopentil)-pirrolidina; 1-(4-feniltiobutil)-pirrolidina; 1-(3-fenoxipropil)-pirrolidina; 1-[5-(3-nitrofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-fluorofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-nitrofenóxi)-pentil]-3-metil-piperidina; 1-[5-(4-acetilfenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-aminofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(3-cianofenóxi)-pentil]-pirrolidina; N-[3-(4-nitrofenóxi)-propil]-dietilamina; N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dietilamina; 1-[5-(4-benzoilfenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-{5-[4-(fenilacetil)-fenóxi]-pentil}-pirrolidina; N-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-dietilamina; 1-[5-(4-acetamidofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-fenoxifenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-N-benzamidofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-{5-[4-(1-hidroxietil)-fenóxi]-pentil}-pirrolidina; 1-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-dietilamina; 1-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-piperidina; N-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-dimetilamina; N-[2-(4-cianofenóxi)-etil]-dietilamina; - N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dimetilamina; - N-[4-(4-cianofenóxi)-butil]-dietilamina; - N-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-dipropilamina; - 1-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-pirrolidina; - 1-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-piperidina; - N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-hexametilenoimina; - N-[6-(4-cianofenóxi)-hexil]-dietilamina; - N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dipropilamina; - N-3-[4-(1-hidroxietil)-fenóxi]-propil-dietilamina; - 4-(3-dietilaminopropóxi)-acetofenona oxima; - 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-piperidina; - 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3-metil-piperidina; - 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3,5-trans-dimetil-piperidina; - 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-4-metil-piperidina; - 1-[3-(4-propionilfenóxi)-propil]-piperidina; - 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3,5-cis-dimetil-piperidina; - 1-[3-(4-formilfenóxi)-propil]-piperidina; - 1-[3-(4-isobutirilfenóxi)-propil]-piperidina; - N-[3-(4-propionilfenóxi)-propil]-dietilamina; - 1-[3-(4-butirilfenóxi)-propil]-piperidina; - 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-1,2,3,6-tetraidropiridina.

[066] Os compostos de maior preferência são: - 1-[5-(4-nitrofenóxi)-pentil]-pirrolidina; - N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dietilamina; - N-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-dietilamina; - 1-{5-[4-(1-hidroxietil)-fenóxi]-pentil}-pirrolidina; - N-[4-(4-cianofenóxi)-butil]-dietilamina; - 1-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-piperidina; - N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-hexametilenoimina; - N-3-[4-(1-hidroxietil)-fenóxi]-propil-dietilamina; - 4-(3-dietilaminopropóxi)-acetofenona-oxima; - 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3-metil-piperidina; - 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-4-metil-piperidina; - 1-[3-(4-propionilfenóxi)-propil]-piperidina.

[067] Compostos da fórmula (I) em que: - -NR1R2 é grupo pirrolidinila, CnH2n é cadeia linear -(CH2)n- e n3 é zero, em que X é átomo de oxigênio em que n varia de 3 a 5 ou X é átomo de enxofre em que n é 4 ou 5; - -NR1R2 é grupo piperidinila, CnH2n é cadeia linear -(CH2)n- e X é átomo de oxigênio em que n3 é zero e n é 2, 5 ou 8 ou em que n3 é 1 em que R3 é 4-CN e n é 5; - -NR1R2 é grupo dietilamina, X é átomo de oxigênio, CnH2n é cadeia linear -(CH2)n- e n3 é 1, em que R3 é 4-NO2 ou 4-COCH3 em que n é 3 ou R3 é 4-CN, em que n é 2 a 4; - -NR1R2 é grupo dimetilamina, X é átomo de oxigênio, CnH2n é cadeia linear -(CH2)n- e n3 é 1, em que R3 é 4-CN em que n é 3; são conhecidos na técnica.

[068] De acordo com segundo aspecto, são descritos no presente compostos não de imidazol análogos aos compostos descritos nos documentos WO 96/29315 e WO 93/14070.

[069] Desta forma, primeira subclasse dos compostos (A) é definida pelos compostos que possuem a fórmula geral (IIa) e (IIb) a seguir:

em que: - R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula geral (A); - a cadeia AII representa cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada, que contém de um a seis átomos de carbono, em que é possível que a cadeia de hidrocarboneto saturada seja interrompida por heteroátomo tal como átomo de enxofre; - XII representa átomo de oxigênio ou enxofre, -NH-, -NHCO-, -N(alquil)CO-, -NHCONH-, -NH-CS-NH-, -NHCS-, -O-CO-, -CO-O-, -OCONH-, - OCON(alquila)-, -OCON(alceno), -OCONH-CO-, -CONH-, -CON(alquila)-, -SO-, -CO-, -CHOH-, -N(alquila saturado ou insaturado), -S-C(=NYII)-NH-YII, com YII idênticos ou diferentes, conforme definido anteriormente, ou -NRII-C(=NR”II)- NR’II-, em que RII e R’II indicam átomo de hidrogênio ou radical alquila inferior e R”II indica átomo de hidrogênio ou outro grupo eletronegativo poderoso, tal como grupo ciano ou COY1II, em que Y1II indica grupo alcóxi; - a cadeia BII representa grupo arila, arilalquila ou arilalcanoíla, cadeia alquileno linear -(CH2)nII-, em que n é número inteiro que pode variar de 1 a 5 ou cadeia alquileno ramificada que contém de dois a oito átomos de carbono, em que a cadeia alquileno é opcionalmente interrompida por um ou uma série de átomos de oxigênio ou enxofre, ou grupo -(CH2)nII-O- ou - (CH2)nII-S- em que nII é número inteiro igual a 1 ou 2; - YII representa grupo alquila linear ou ramificado que contém de um a oito átomos de carbono; cicloalquila que contém de três a seis átomos de carbono; grupo bicicloalquila; grupo cicloalquenila; grupo arila tal como grupo fenila opcionalmente substituído; radical heterocíclico de cinco ou seis membros que contém um ou dois heteroátomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio ou enxofre, em que o mencionado radical heterocíclico é opcionalmente substituído; ou também radical bicíclico resultante da fusão de anel de benzeno a heterociclo, conforme definido acima.

[070] A cadeia A pode ser cadeia de alquileno linear -(CH2)nII-, em que nII representa número inteiro de um a seis átomos de carbono, preferencialmente de um a quatro átomos de carbono, ou cadeia de alquileno ramificada, preferencialmente cadeia substituída por um ou mais radicais metila ou etila.

[071] A cadeia AII pode também ser cadeia de alquileno insaturada linear ou ramificada e pode ser, por exemplo, o grupo alila.

[072] Quando YII representa grupo cicloalquila, este último pode ser, por exemplo, grupo ciclopentila, ciclohexila ou bicicloalquila.

[073] Quando YII representa grupo fenila substituído, o grupo fenila pode ser mono ou polissubstituído, tal como por halogênio, alquila inferior, tal como CH3, por CF3, CN, COCH3, COORII1 ou ORII1, em que RII1 representa alquila inferior, tal como COOCH3, o grupo NO2 ou o grupo NRII2RII3, em que RII2 e RII3 representam átomo de hidrogênio e/ou radical alquila inferior (“alquila inferior” indica radical alquila que contém no máximo seis átomos de carbono).

[074] Quando YII representa radical heterocíclico, este último pode ser, por exemplo, radical piridila, radical N-óxido de piridila ou radical pirazinila, opcionalmente mono ou polissubstituído por NO2, CF3, CH3, NH2, halogênio tal como CI, o grupo COOCH3 ou também o radical tiazolila.

[075] Quando YII representa radical policíclico resultante de porções aromáticas ou heteroaromáticas condensadas, o radical pode ser, por exemplo, o radical benzotiazolila, quinolinila, isoquinolinila ou porções relacionadas.

[076] Segunda subclasse dos compostos (A) compreende os compostos que possuem as fórmulas (IIa) e (IIb) acima, nas quais: - R1R2 são conforme definido com referência à fórmula geral (A); - a cadeia AII representa grupo alquila não ramificado, ramificado ou insaturado -(CH2)nII em que nII é número inteiro que pode variar de 1 a 8 e, preferencialmente, de 1 a 4; grupo alceno ramificado ou não ramificado que compreende de um a oito átomos de carbono, preferencialmente de um a quatro átomos de carbono; grupo alcino ramificado ou não ramificado que compreende de um a quatro átomos de carbono; - o grupo XII representa -OCONH-, -OCON(alquila)-, - OCON(alceno)-, -OCO-, -OCSNH-, -CH2-, -O-, -OCH2CO-, -S-, -CO-, -CS-, amina, alquila saturado ou insaturado; - a cadeia BII representa alquila inferior não ramificado, ramificado ou insaturado que compreende de um a oito átomos de carbono, preferencialmente de um a cinco átomos de carbono; -(CH2)nII(heteroátomo)-, em que o heteroátomo é preferencialmente átomo de enxofre ou oxigênio, e nII é número inteiro que pode variar de 1 a 5, preferencialmente de 1 a 4; - o grupo YII representa grupo fenila, não substituído, mono ou polissubstituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir de átomos de halogênio, OCF3, CHO, CF3, SO2N(alquil)2 tal como SO2N(CH3)2, NO2, S(alquila), S(arila), SCH2(fenila), alceno ramificado ou não ramificado, alcino ramificado ou não ramificado opcionalmente substituído com radical trialquilsilila, -O(alquila), -O(arila), -CH2CN, cetona, aldeído, sulfona, acetal, álcool, alquila inferior, -CH=CH-CHO, -C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-O(alquila) e outros derivados ceto, -CH=NOH, -CH=NO(alquila) e outros derivados de aldeído, -C(alquil)=NH-NH-CONH2, grupo O-fenila ou - OCH2(fenila), -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-O(alquila), heterociclo opcionalmente substituído, heterociclo que compreende heteroátomo de enxofre, cicloalquila, grupo bicíclico e preferencialmente grupo norbornila, anel fenila fundido a heterociclo que compreende heteroátomo de nitrogênio ou a carbociclo ou heterociclo que possui função ceto; alquila inferior ramificado ou não ramificado que compreende de um a oito átomos de carbono; alcino ramificado ou não ramificado que compreende de um a oito átomos de carbono, preferencialmente de um a cinco átomos de carbono; alquila linear ou ramificado mono ou polissubstituído com grupos fenila que não são substituídos ou são mono ou polissubstituídos; fenil alquil cetona em que o grupo alquila é ramificado, não ramificado ou cíclico; benzofenona substituída ou não-substituída; álcool fenílico substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado ou cíclico; alceno ramificado ou não ramificado; grupo piperidila; grupo fenilcicloalquila; grupo policíclico, particularmente grupo fluorenila, grupo naftila ou poli-hidronaftila ou grupo indanila; grupo fenol; cetona ou derivado ceto; grupo difenila; grupo fenoxifenila; grupo benziloxifenila.

[077] Compreende-se que grupo XII que representa amina indica amina secundária ou terciária.

[078] Os grupos alquila, alceno, alcino, ceto, aldeído, cicloalquila, S-alquila, O-alquila, álcool fenílico e fenil-cicloalquila mencionados acima, bem como no restante do relatório descritivo e nas reivindicações da presente patente, compreendem de um a oito átomos de carbono e, preferencialmente, de um a cinco.

[079] De forma similar, compreende-se que derivados ceto indicam qualquer grupo oxima, alquiloxima, hidrazona, acetal, aminal, cetal, tiona, carbazona ou semicarbazona e os análogos tio destes derivados.

[080] De forma similar, por grupos benzofenona e/ou fenila mono ou polissubstituídos, compreende-se que se indica que estes grupos são substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir de átomos de halogênio, OCF3, CHO, CF3, SO2N(alquil)2, SO2N(CH3)2, NO2, S(alquila), S(arila), SCH2(fenila), alceno ramificado ou não ramificado, alcino ramificado ou não ramificado opcionalmente substituído com radical trialquilsilila, -O(alquila), -O(arila), - CH2CN, cetona, aldeído, sulfona, acetal, álcool, alquila inferior, -CH=CH- CHO, -C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-O(alquila), outros derivados ceto, - CH=NOH, -CH=NO(alquila) e outros derivados de aldeído, -C(alquil)=NH- NH-CONH2, grupo O-fenila ou -OCH2(fenila), -C(cicloalquil)=NOH, - C(cicloalquil)=N-O(alquila), heterociclo opcionalmente substituído.

[081] O substituinte ceto é preferencialmente selecionado a partir de cetona alifática de cadeia linear ou ramificada, em que é possível que a mencionada cadeia compreenda de um a oito átomos de carbono e, opcionalmente, contenha grupo hidroxila, cicloalquil cetona, aril alquil cetona ou aril alquenil cetona, em que o grupo arila é não substituído, mono ou polissubstituído ou heteroaril cetona em que a unidade heteroarila é preferencialmente monocíclica.

[082] O substituinte acetal consiste preferencialmente de acetal alifático que compreende de um a oito átomos de carbono e que contém opcionalmente radical hidroxila.

[083] Compreende-se que o grupo YII que representa cetona indica, particularmente, cetona substituída com grupo alquila ou arila, em que é possível que esses grupos sejam substituídos ou não substituídos.

[084] Com relação aos heterociclos, estes compreendem de um a três heteroátomos, preferencialmente átomos de enxofre, oxigênio ou nitrogênio.

[085] O substituinte de heterociclo é preferencialmente selecionado a partir de oxadiazol ou imidazol.

[086] Os compostos (IIa) e (IIb) preferidos são aqueles em que XII é selecionado a partir de -O-, -NH-, -CH2-, -OCONH-, -NHCO- e -NHCONH-. XII representa, de maior preferência, átomo de oxigênio.

[087] Os compostos (IIa) e (IIb) preferidos são aqueles em que YII é selecionado a partir de grupo alquila linear ou ramificado conforme definido acima; grupo cicloalquila conforme definido acima, particularmente grupo ciclopentila ou ciclohexila; grupo fenila não substituído ou mono-substituído, em que o substituinte preferido é átomo de halogênio, particularmente cloro; radical heterocíclico, particularmente N-óxido de piridila ou radicais pirazinila; radical bicíclico, tal como radical benzotiazolila.

[088] YII é preferencialmente grupo fenila pelo menos mono- substituído com -CHO, cetona, aldeído, -CH=CH-CHO, -C(alquil)=N-OH, - C(alquil)=N-O(alquila) e outros derivados ceto, -CH=N-OH, -CH=NO(alquila) e outros derivados de aldeído, -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-O(alquila).

[089] YII representa especialmente grupo fenila pelo menos mono- substituído com substituinte ceto ou substituinte oxima, ou átomo de halogênio.

[090] Ceto-substituinte particularmente preferido é cicloalquilcetona.

[091] Outros compostos preferidos são aqueles em que YII representa grupo fenila fundido a carbociclo que possui função ceto.

[092] Ainda outro YII preferido são fenilalquil cetona, em que o grupo alquila é ramificado ou não ramificado ou cíclico; benzofenona opcionalmente substituída, cetona.

[093] Grupo YII particularmente preferido são grupo fenila não substituído ou mono-substituído conforme definido acima.

[094] A cadeia AII é preferencialmente cadeia -(CH2)nII- em que nII varia de 1 a 6, preferencialmente de 1 a 4. A cadeia AII representa especialmente - (CH2)3-.

[095] A cadeia BII preferida é -(CH2)2- ou -(CH2)3-.

[096] Dentre os compostos (IIa) e (IIb), compostos particularmente preferidas são aqueles em que XII é átomo de oxigênio, a cadeia AII representa - (CH2)3- e, para compostos da fórmula (IIa), a cadeia BII também representa -(CH2)3-.

[097] Neste grupo, YII é preferencialmente grupo arila.

[098] Os grupos preferidos R1 e R2 são conforme definido acima com referência à fórmula (A).

[099] Exemplos de compostos (IIa) e (IIb) são: - 3,3-dimetilbutil 3-piperidinopropil éter; - 3-fenilpropil 3-piperidinopropil éter; - 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter; - 2-benzotiazol 3-piperidinopropil éter; - 3-fenilpropil 3-(4-metilpiperidino)propil éter; - 3-fenilpropil 3-(3,5-cis-dimetilpiperidino)propil éter; - 3-fenilpropil 3-(3,5-trans-dimetilpiperidino)propil éter; - 3-fenilpropil 3-(3-metilpiperidino)propil éter; - 3-fenilpropil 3-pirrolidinopropil éter; - 3-(4-clorofenil)propil 3-(4-metilpiperidino)propil éter; - 3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-cis-dimetil piperidino)propil éter; - 3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-trans-dimetil piperidino)propil éter; - 3-fenilpropil 3-(N,N-dietilamino)propil éter; - carbamato de N-fenil-3-piperidinopropila; - carbamato de N-pentil-3-piperidinopropila; - carbamato de (S)-(+)-N-[2-(3,3-dimetil)butil]-3-piperidinopropila; - 3-ciclopentil-N-(3-(1-pirrolidinil)propil)propanamida; - N-ciclohexil-N’-(1-pirrolidinil-3-propil)uréia; - 2-((2-piperidinoetil)amino)benzotiazol; - 5-piperidinopentilamina; - 2-nitro-5-(6-piperidinohexil)piridina; - 3-nitro-2-(6-piperidinohexilamino)piridina; - 2-(6-piperidinohexilamino)pirimidina; - N-(6-fenil-hexil)piperidina; - N-(3-(N,N-dietilamino)propil)-N’-feniluréia; - N-ciclohexilmetil-N’-(3-piperidinopropil)guanidina.

[0100] Compostos preferidos de acordo com a presente invenção incluem compostos da fórmula (IIa):

em que: - R1 e R2 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, anel que contém nitrogênio saturado:

em que m varia de 2 a 8; ou em que Ra-b é independentemente átomo de hidrogênio ou grupo alquila que contém de um a seis átomos de carbono; - a cadeia AII selecionada a partir de grupo alquila não ramificado -(CH2)nII- em que nII é 3; - o grupo XII é -O-; - a cadeia BII é alquila não ramificado que compreende três átomos de carbono; e - o grupo YII representa grupo fenila, não substituído ou mono ou poli-substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir de átomos de halogênio, OCF3, CHO, CF3, SO2N(alquil)2 tal como SO2N(CH3)2, NO2, S(arila), SCH2(fenila), alceno ou alcino ramificado ou não ramificado opcionalmente substituído com radical trialquilsilila, -O(alquila), -O(arila), -CH2CN, cetona, aldeído, sulfona, acetal, álcool, grupo alquila linear ou ramificado que contém de um a seis átomos de carbono, -CH=CH-CHO, -C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-O(alquila), - CH=NOH, -CH=NO(alquila), -C(alquil)=NH-NH-CONH2, grupo O-fenila ou - OCH2(fenil), -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-O(alquila); ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas cristalinas polimórficas desses compostos ou seus isômeros óticos, racematos, diaestereoisômeros ou enantiômeros.

[0101] Preferencialmente, -NR1R2 é anel que contém nitrogênio saturado da fórmula:

em que Ra e m são conforme definido acima. Preferencialmente, Ra é átomo de hidrogênio e m é 4 ou 5.

[0102] De maior preferência, -NR1R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de piperidila e pirrolidinila.

[0103] Preferencialmente, o anel que contém nitrogênio (i) é um dentre mono e dissubstituído; de maior preferência, mono-substituído com grupo alquila, tal como com grupo metila.

[0104] Segundo aspecto preferido, o(s) substituinte(s) encontra(m)- se em posição beta com relação ao átomo de nitrogênio.

[0105] Preferencialmente, YII representa grupo fenila pelo menos mono-substituído com átomo de halogênio, substituinte ceto que pode incluir cetona alifática de cadeia linear ou ramificada que compreende de um a oito átomos de carbono e, opcionalmente, que possui grupo hidroxila, cicloalquilcetona, arilalquilcetona ou arilalquenilcetona, em que o grupo arila é opcionalmente substituído, ou heteroaril cetona.

[0106] De maior preferência, YII é grupo fenila pelo menos mono- substituído com átomo de halogênio, -CHO, cetona, aldeído, -CH=CH-CHO, - C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-O(alquila), -CH=N-OH, -CH=NO(alquila), - C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-O(alquila).

[0107] Segundo aspecto de maior preferência, os compostos da fórmula (IIa) são selecionados a partir de: - 3-fenilpropil-3-piperidinopropil éter; - 3-(4-clorofenil)propil-3-piperidinopropil éter; - 3-fenilpropil 3-(4-metilpiperidino)propil éter; - 3-fenilpropil 3-(3,5-cis-dimetilpiperidino)propil éter; - 3-fenilpropil 3-(3,5-trans-dimetilpiperidino)propil éter; - 3-fenilpropil 3-(3-metilpiperidino)propil éter; - 3-fenilpropil 3-pirrolidinopropil éter; - 3-(4-clorofenil)propil 3-(4-metilpiperidino)propil éter; - 3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-cis-dimetil piperidino)propil éter; - 3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-trans-dimetil piperidino)propil éter; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas cristalinas polimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos, diaestereoisômeros ou enantiômeros.

[0108] Segundo aspecto de preferência ainda maior, composto da fórmula (IIa) é selecionado a partir de 3-(4-clorofenil)propil-3-piperidinopropiléter, ou seus sais, hidratos ou sais hidratados farmaceuticamente aceitáveis, ou as estruturas cristalinas polimórficas deste composto ou seus isômeros óticos, racematos, diaestereoisômeros ou enantiômeros.

[0109] Preferencialmente, os compostos encontram-se na forma de sal farmaceuticamente aceitável e o mencionado sal é selecionado a partir do grupo que consiste de cloridrato, bromidrato, maleato de hidrogênio ou oxalato de hidrogênio. O sal de cloridrato de 3-(4-clorofenil)propil-3-piperidinopropiléter é preferido.

[0110] Segundo terceiro aspecto, compostos não de imidazol análogos aos compostos descritos em EP 197.840 são descritos no presente.

[0111] Desta forma, subclasse de compostos (A) compreende compostos que possuem a fórmula (III) a seguir:

em que: - NR1R2 encontra-se na posição 3 ou na posição 4 sobre a porção piperidila, em que R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A); - R2III indica grupo alquila linear ou ramificado que contém de um a seis átomos de carbono; grupo piperonila, grupo 3-(1- benzimidazolonil)propila; grupo da fórmula:

em que nIII é 0, 1, 2 ou 3, XIII é ligação simples ou alternativamente -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CH=CH- ou

e R3III é H, CH3, halogênio, CN, CF3 ou grupo acila -COR4III, em que R4III é grupo alquila linear ou ramificado que contém de um a seis átomos de carbono, grupo cicloalquila que contém de três a seis átomos de carbono ou grupo fenila que pode conter substituinte CH3 ou F; ou, alternativamente, grupo da fórmula:

em que ZIII indica átomo de O ou S ou grupo divalente NH, N-CH3 ou N-CN e R5III indica grupo alquila linear ou ramificado que contém de um a oito átomos de carbono, grupo cicloalquila que contém de três a seis átomos de carbono que podem conter substituinte fenila, grupo (cicloalquila C3-C6) (alquila C1-C3 linear ou ramificado), grupo fenila que pode conter substituinte CH3, halogênio ou CF3, grupo fenila (alquila C1-C3 linear ou ramificado) ou grupo naftila, adamantila ou p-toluenossulfonila.

[0112] Os compostos (III) preferidos são aqueles em que RIII representa o grupo:

[0113] ZIII e RIII5 é conforme definido acima e ZIII é especialmente O, S ou NH.

[0114] O grupo RIII5 preferido é grupo cicloalquila (C3-C6).

[0115] Os grupos R1 e R2 preferidos são conforme descrito acima na fórmula (A).

[0116] É exemplo desse composto (III) N’-ciclohexiltiocarbamoil-N- 1,4’-bipiperidina (composto 123).

[0117] Segundo quarto aspecto, subclasse de compostos (A) inclui os compostos que possuem a fórmula (IV) a seguir, análoga a compostos descritos em EP 494.010:

em que: - R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula geral (A); - RIV representa átomo de hidrogênio ou grupo COR3IV, em que R3IV representa: (a) grupo alifático linear ou ramificado que contém de um a onze, particularmente de um a nove átomos de carbono; (b) sistema de anéis ciclano tal como ciclopropano, fenilciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, norbornano, adamantano, noradamantano, clorooxonorbornano, cloroetilenodioxinorbornano, bromoetilenodioxinorbornano e o grupo anidrido de ácido hidroxicarbóxi-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico; (c) anel de benzeno, não substituído ou substituído na posição para com grupo alifático linear ou ramificado que contém de três a cinco átomos de carbono, bem como com halogênio; (d) grupo (CH2)mIVR4IV em que mIV é número de 1 a 10 e R4IV representa sistema de anéis ciclano tais como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, cicloheptano, norbornano, noradamantano, adamantano e 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hepteno; anel de benzeno, não substituído ou mono-substituído com átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metila ou grupo metóxi; anel de tiofeno enxertado por meio da sua posição de anel 2 ou sua posição de anel 3; grupo éster de ácido carboxílico COOR5IV, em que R5IV é sistema de anéis ciclano tais como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano ou norbornano; grupo amida de ácido carboxílico com a estrutura CONHR6IV, em que R6IV representa sistema de anéis ciclano tais como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano ou norbornano; grupo amida de ácido carboxílico com a estrutura:

em que o grupo:

representa pirrolidina, piperidina ou 2,6-dimetilmorfolina; ou grupo éter -O-R7IV, em que é possível que R7IV seja anel de benzeno, não substituído ou mono-substituído com átomo de cloro ou flúor ou di-substituído com átomo de cloro e com grupo metila; (e) grupo -CH=CHR8IV, em que R8IV representa sistema de anéis ciclano tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, norbornano ou norborneno; (f) grupo de amina secundária -NH(CH2)nIVR9IV, em que nIV é número de 1 a 5 e R9IV constitui sistema de anéis ciclano tais como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano ou norbornano, ou anel de benzeno, não substituído, mono-substituído com átomo de flúor ou cloro ou com grupo metóxi ou tri-substituído com grupos metóxi; - RIV também representa grupo hidroxialquenila:

em que pIV é número de 2 a 9 e R10IV representa anel de benzeno ou grupo fenóxi; bem como o grupo:

em que nIV é número de 1 a 5 e R9IV possui o significado indicado acima.

[0118] Os compostos (IV) preferidos são aqueles em que RIV representa o grupo COR3IV, em que R3IV representa especialmente grupo alifático (a).

[0119] Exemplo de composto (IV) é N-heptanoil-1,4’-bipiperidina ou 1-(5-ciclohexilpentanoil)-1,4-bipepiridina.

[0120] Segundo quinto aspecto, o presente pedido descreve compostos não de imidazol análogos aos descritos por Plazzi et al (Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881).

[0121] Desta forma, outra subclasse de compostos (A) compreende compostos que possuem a fórmula (V) a seguir:

em que: - R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A) na reivindicação 1; - qV é 2 a 5; - ZV representa NH, O ou S; - XV representa heterociclo, opcionalmente condensado, que contém um ou mais heteroátomos como nitrogênio, oxigênio ou enxofre, não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos como arila, alquila inferior e halogênio.

[0122] Os compostos preferidos são aqueles em que XV é heterociclo tal como:

em que YV representa átomo de hidrogênio, halogênio ou alquila inferior.

[0123] Exemplos dos compostos (V) são: - 2-((2-piperidinoetil)amino)benzotiazol; - 2-(6-piperidinohexilamino)benzotiazol; - 4-(6-piperidinohexilamino)quinolina; - 2-metil 4-(3-piperidinopropilamino)quinolina; - 2-metil 4-(6-piperidinohexilamino)quinolina; - 7-cloro-4-(3-piperidinopropilamino)quinolina; - 7-cloro-4-(4-piperidinobutilamino)quinolina; - 7-cloro-4-(8-piperidinooctilamino)quinolina; - 7-cloro-4-(10-piperidinodecilamino)quinolina; - 7-cloro-4-(12-piperidinododecilamino)quinolina; - 7-cloro-4-(4-(3-piperidinopropóxi)fenilamino)quinolina; e - 7-cloro-4-(2-(4-(3-iperidinopropóxi)fenil)etilamino)quinolina.

[0124] De acordo com sexto aspecto, o presente pedido descreve compostos não de imidazol que são análogos aos descritos no documento WO 95/14007.

[0125] Desta forma, outra subclasse de compostos (A) inclui os compostos que possuem a fórmula (VI) a seguir:

em que: - AVI é selecionado a partir de -O-CO-NR1VI-, -O-CO-, -NR1VICO-, -NR1VI-, -NR1VI-CO-, -NR1VI-, -O-, -CO-NR1VI-, -CO-O- e -C(=NR1VI)-NR1VI-; - os grupos R1VI, que podem ser idênticos ou diferentes quando houver dois ou três desses grupos na molécula da fórmula VI, são selecionados a partir de hidrogênio e grupos alquila inferior, arila, cicloalquila, heterocíclico e heteociclilalquila, e grupos da fórmula -(CH2)yVI-GVI, em que GVI é selecionado a partir de CO2R3VI, COR3VI, CONR3VIR4VI, OR3VI, SR3VI, NR3VIR4VI, heteroarila e fenila, que é opcionalmente substituído por halogênio, alcóxi inferior ou polihaloalquila inferior e yVI é número inteiro de 1 a 3; - R2VI é selecionado a partir de átomos de hidrogênio e halogênio e grupos alquila, alquenila, alquinila e trifluorometila e grupos da fórmula OR3VI, SR3VI e NR3VIR4VI; - R3VI e R4VI são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e grupos alquila inferior e cicloalquila, ou R3VI e R4VI, junto com o átomo de nitrogênio interveniente, podem formar anel saturado que contém de quatro a seis átomos de carbono que pode ser substituído com um ou dois grupos alquila inferiores; - o grupo -(CH2)nVI-AVI-R1VI encontra-se na posição 3 ou 4 e o grupo R2VI encontra-se em qualquer posição livre; - mVI é número inteiro de 1 a 3; e - nVI é 0 ou número inteiro de 1 a 3.

[0126] Quando utilizadas no presente, as expressões a seguir possuem os significados fornecidos: - alquila inferior (incluindo as porções alquila de alcóxi inferior): representa cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que contém de um a seis átomos de carbono, preferencialmente de um a quatro; - alquenila inferior (em R2VI): representa radical de hidrocarboneto alifático linear ou ramificado que contém pelo menos uma união dupla carbono-carbono (preferencialmente em conjugação com o anel benzeno substituído pelo grupo R2) e que contém de dois a seis átomos de carbono; - alquinila inferior (em R2VI): representa radical hidrocarboneto alifático linear ou ramificado que contém pelo menos uma união tripla carbono- carbono (preferencialmente em conjugação com o anel de benzeno substituído pelo grupo R2) e que contém de dois a seis átomos de carbono; - arila: representa grupo carbocíclico que contém de seis a quatorze átomos de carbono e que contém pelo menos um anel benzenóide, em que todos os átomos de carbono aromáticos que podem ser substituídos disponíveis do grupo carbocíclico destinam-se a ser possíveis pontos de ligação, em que o mencionado grupo carbocíclico é opcionalmente substituído com um a três grupos YVI, cada qual independentemente selecionado a partir de halo, alquila, hidróxi, alcóxi inferior, fenóxi, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior e polialoalquila inferior. Os grupos arila preferidos incluem 1-naftila, 2- naftila e indanila, especialmente fenila e fenila substituído; - cicloalquila: representa anel carbocíclico saturado que contém de três a oito átomos de carbono, preferencialmente cinco ou seis; - halogênio: representa flúor, cloro, bromo e iodo; - heterocíclico: representa, além dos grupos heteroarila definidos acima, grupos orgânicos cíclicos saturados e insaturados que contêm pelo menos um átomo de O, S e/ou N que interrompe estrutura de anel carbocíclico que consiste de um anel ou dois anéis fundidos, em que cada anel possui cinco, seis ou sete membros e pode ou não conter uniões duplas que não possuam pi elétrons deslocalizados, estrutura de anel esta que contém de dois a oito, preferencialmente de três a seis átomos de carbono; por exemplo, 2 ou 3- piperidinila, 2 ou 3-piperazinila, 2 ou 3-morfolinila ou 2 ou 3-tiomorfolinila; - heteroarila: representa grupo orgânico cíclico que contém pelo menos um átomo de O, S e/ou N que interrompe estrutura de anel carbocíclico e possui quantidade suficiente de pi elétrons deslocalizados para fornecer característica aromática, em que o grupo heterocíclico aromático contém de dois a quatorze, preferencialmente quatro ou cinco átomos de carbono, tais como 2, 3 ou 4-piridila, 2 ou 3-furila, 2 ou 3-tienila, 2, 4 ou 5-tiazolila, 2 ou 2, 4 ou 5-pirimidinila, 2-pirazinila ou 3 ou 4-piridazinila etc.; os grupos heteroarila preferidos são 2, 3 e 4-piridila; - heterociclilalquila: representa grupo heterocíclico definido acima que substitui grupo alquila; tal como 2-(3-piperidinil)-etila, (2-piperazinil)- metila, 3-(2-morfolinil)-propila, (3-tiomorfolinil)-metila, 2-(4-piridil)-etila, (3-piridil)- metila ou (2-tienil)-metila.

[0127] Preferencialmente, AVI é -CH2-NR1VI- ou especialmente os compostos preferidos -C(=NH)-NR1VI incluem aqueles em que mVI é 1 ou 2 e nVI é 0, 1 ou 2.

[0128] Outros valores preferidos de A incluem -O-CO-NR1VI-, -O- e -CO-O-. Em todos estes compostos, os grupos R1VI são conforme definido acima e a cadeia lateral encontra-se preferencialmente na posição 4. Em compostos da fórmula VI, um grupo R1VI é preferencialmente selecionado a partir de hidrogênio, 2-feniletila, 4-clorofenilmetila, 4-metoxifenilmetila, 4- trifluorometilfenilmetila e 4-piridilmetila, mas é especialmente 4-clorofenilmetila; qualquer outro grupo R1VI que esteja presente é preferencialmente átomo de hidrogênio ou grupo metila.

[0129] Compostos particularmente preferidos são aqueles em que nVI e mVI são 1 cada um e AVI representa átomo de oxigênio.

[0130] R1VI é preferencialmente arila ou -(CH2)yVI-GVI em que GVI é fenila.

[0131] R1 e R2 são preferencialmente selecionados como especificado com referência à fórmula (A).

[0132] Outra subclasse de compostos (A) compreende compostos da fórmula (VI) em que R1VI representa grupo arila, especialmente fenila opcionalmente substituído com substituinte ceto e R2VI, nVI, mVI e AVI possuem o significado acima.

[0133] O substituinte ceto é conforme definido acima em YII com referência aos compostos (IIa) e (IIb).

[0134] Os compostos preferidos são aqueles em que nVI e mVI são 1 cada um e em que AVI é átomo de oxigênio.

[0135] Exemplos de compostos VI são: - a-(acetilfenóxi)-a’-piperidino p-xilol; - a-(4-acetilfenóxi)-a’-(1 -pirrolidinil)p-xilol; - a-(3-fenilpropóxi)-a’-piperidino p-xilol; - a-(4-acetilfenóxi)-a’-(4-metilpiperidino)p-xilol; - a-(4-acetilfenóxi)-a’-(3,5-cis-dimetilpiperidino)p-xilol; - a-(4-acetilfenóxi)-a’-(3,5-trans-dimetilpiperidino)p-xilol; - a-(4-acetilfenóxi)-a’-(2-metilpirrolidino)p-xilol; - a-(4-ciclopropilcarbonilfenóxi)-a’-piperidino p-xilol; - a-(4-ciclopropilcarbonilfenóxi)-a’-(4-metilpiperidino)p-xilol; - a-(4-ciclopropilcarbonilfenóxi)-a’-pirrolidino p-xilol; - N-(4-clorobenzil)-2-(4-piperidino metil) fenil etanamidina.

[0136] Segundo sétimo aspecto, é descrita no presente outra subclasse de compostos (A) que inclui compostos não de imidazol que possuem a fórmula (VII) a seguir e são análogos a compostos descritos em Clitherow et al (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6 (7), 833, 1996):

em que: - R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A); - XVII, YVII e ZVII são idênticos ou diferentes e representam O, N ou S; - nVII está variando de 1 a 3; e - mVII é 1 ou 2. nVII é preferencialmente 2 ou 3, especialmente 2, e mVI é preferencialmente 1.

[0137] Os compostos preferidos são aqueles em que XVII é 0 e YVII e ZVII são N cada um para representar grupo 1,2,4-oxadiazolila.

[0138] Composto ilustrativo é fornecido no Exemplo 130.

[0139] Conforme oitavo aspecto, o presente pedido descreve outra subclasse de compostos (A) que inclui os compostos não de imidazol que possuem a fórmula (VIII) a seguir, que são análogos aos descritos no documento WO 95/06037:

em que R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A) e em que: - AVIII é: 1. grupo da fórmula (CH2)mVIII, em que mVIII = 0 a 9; ou 2. grupo da fórmula:

em que R5VIII representa hidrogênio, (C1-C3) alquil-, aril (C1-C3) alquil-, aril-, em que arila pode ser opcionalmente substituído, hidroxil-, (C1-C3) alcóxi-, halogênio, amino-, ciano- ou nitro; e R6VIII representa hidrogênio, (C1-C3) alquil-, aril(C1-C3) alquil- ou aril-, em que arila pode ser opcionalmente substituído; ou 3. grupo da fórmula:

em que R5VIII e R6VIII são conforme definido acima; ou 4. grupo da fórmula:

se BVIII for grupo da fórmula:

de tal forma que AVIII e BVIII juntos formem grupo da fórmula:

em que R6VIII é conforme definido acima; ou 5. grupo da fórmula:

em que R6VIII é conforme definido acima; ou 6. grupo da fórmula:

se BVIII for grupo da fórmula:

de tal forma que AVIII e BVIII juntos formem grupo da fórmula:

em que R6VIII é conforme definido acima; ou 7. grupo da fórmula:

em que xVIII + yVIII = mVIII - 1; - BVIII é: 1. grupo da fórmula:

em que R5VIII é conforme definido acima; ou 2. grupo da fórmula:

se A for grupo de uma das fórmulas:

ou

de tal forma que A e B juntos formem grupo de uma das fórmulas:

em que R6VIII é conforme definido acima; ou 3. grupo da fórmula:

se XVIII for grupo da fórmula:

de tal forma que BVIII e XVIII juntos formem grupo da fórmula:

em que pVIII = 1 a 3; ou - XVIII é: 1. grupo da fórmula (CH2)nVIII em que nVIII = 2 a 4; ou 2. grupo da fórmula:

se BVIII for grupo da fórmula:

de tal forma que XVIII e BVIII juntos formem grupo da fórmula:

em que pVIII = 1 a 3; ou 3. dois hidrogênios (um sobre o carbono e um sobre o nitrogênio); ou 4. um hidrogênio sobre o átomo de carbono e um grupo R7VIII sobre o átomo de nitrogênio; em que R7VIII representa hidrogênio, (C1-C10) alquil-, aril (C1-C10) alquil- ou arila, em que arila pode ser opcionalmente substituído; - YVIII é grupo da fórmula (CH2)kVIII, m que kVIII = 0 a 2; - R4VIII representa hidrogênio, (C1-C10) alquil-, (C1-C3) alquil- sulfonamida, aril (C1-C10) alquil-, arila, em que arila pode ser opcionalmente substituído; ou grupo da fórmula:

ou grupo da fórmula:

em que XVIII representa O, S ou NH; - R7VIII é conforme definido acima; - R8VIII representa (C1-C10) alquil-, aril(C1-C10) alquil- ou arila; em que arila pode ser opcionalmente substituído e em que arila é fenila, fenila substituído, naftila, naftila substituído, piridila.

[0140] Tanto compostos lineares quanto estruturados em anéis são englobados.

[0141] Os compostos lineares possuem, por exemplo uma das fórmulas:

[0142] Os grupos R1 e R2 preferidos são conforme definido com referência à fórmula (A).

[0143] Composto (VIII) é descrito nos Exemplos 132 e 169.

[0144] Segundo nono aspecto, o presente pedido descreve subclasse de compostos (A) que consiste de compostos que possuem a fórmula (IX) a seguir, que são análogos aos descritos no documento WO 97/29092:

em que: - R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A); - R1IX é hidrocarbila C4 a C20 (em que um ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos por halogênio e até quatro átomos de carbono (especialmente de zero a três átomos de carbono) podem ser substituídos por átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, desde que R1IX não contenha grupo - O-O); - R2IX, idênticos ou diferentes, são H ou hidrocarbila C1 a C15 (em que um ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos por halogênio e até três átomos de carbono podem ser substituídos por átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, desde que R2IX não contenha grupo -O-O-); - mIX é de 1 a 15 (preferencialmente de 1 a 10, de maior preferência de 3 a 10, tal como de 4 a 9); - cada grupo XIX é independentemente:

ou um grupo XIX é -N(R4IX)-, -O- ou -S- (desde que este grupo XIX não seja adjacente ao grupo -NR2IX-) e os grupos XIX restantes são independentemente:

em que R3IX é H, alquila C1 a C6, alquenila C2 a C6, -CO2R5IX, - COM(R5IX)2, -CR5IX2OR6IX ou -OR5IX (em que R5IX e R6IX são H ou alquila C1 a C3) e R4IX é H ou alquila C1 a C6.

[0145] O termo “hidrocarbila”, da forma utilizada no presente, designa grupos monovalentes que consistem de carbono e hidrogênio. Grupos hidrocarbila incluem, portanto, grupos alquila, alquenila e alquinila (em formas de cadeia linear e ramificada), grupos cicloalquila (incluindo policicloalquila), cicloalquenila e arila, bem como suas combinações, tais como grupos alquilarila, alquenilarila, alquinilarila, cicloalquilarila e cicloalquenilarila.

[0146] Grupo “carbocíclico”, da forma em que o termo é utilizado no presente, compreende uma ou mais cadeias ou anéis fechados, que consistem totalmente de átomos de carbono. São incluídos nesses grupos os grupos alicíclicos (tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e adamantila), grupos que contêm porções alquila e cicloalquila (tais como adamantanometila) e grupos aromáticos (tais como fenila, naftila, indanila, fluorenila, (1,2,3,4)-tetraidronaftila, indenila e isoindenila).

[0147] O termo “arila” é utilizado no presente para indicar grupos carbocíclicos aromáticos, incluindo os mencionados acima.

[0148] Ao fazer-se referência no presente a grupo carbocíclico substituído (tal como fenila substituído) ou grupo heterocíclico substituído, os substituintes encontram-se preferencialmente em número de um a três e são selecionados a partir de alquila C1 a C6, alcóxi C1 a C6, alquiltio C1 a C6, carbóxi, carboalcóxi C1 a C6, nitro, trialometila, hidróxi, amino, alquilamino C1 a C6, di(alquila C1 a C6)amino, arila, alquilarila C1 a C6, halo, sulfamoíla e ciano.

[0149] O termo “halogênio”, da forma utilizada no presente, indica qualquer dentre flúor, cloro, bromo e iodo.

[0150] Preferencialmente, R2IX é selecionado a partir de H, alquila C1 a C6, cicloalquila C1 a C6, hidroxialquila C1 a C6, alquil hidroxialquila C1 a C6, aril alquila C1 a C6 e aril alquila C1 a C6 substituído. R2IX pode ser, por exemplo, H ou alquila C1 a C3.

[0151] Em certas realizações, -XIXmIX- é grupo alquileno C1 a C8, tal como grupo butileno.

[0152] Incluem-se na definição de R1IX grupos que contêm arila (tais como fenila, fenila substituído, naftila e naftila substituído) e grupos (cicloalquil)alquila (tais como ciclohexilpropila e adamantilpropila).

[0153] Preferencialmente, R1IX é grupo da fórmula:

em que: - pIX é 0 ou 1; - R11IX é H ou alquila C1 a C3; - qIX é de 0 a 4; - R12IX é grupo carbocíclico, carbocíclico substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído; e - R13IX é selecionado independentemente a partir de H, alquila C1 a C6, cicloalquila C1 a C6, hidroxialquila C1 a C6, alquil hidroxialquila C1 a C6, aril alquila C1 a C6 e aril alquila C1 a C6.

[0154] Preferencialmente, R13IX é hidrogênio.

[0155] São preferidos os compostos (IX) em que R1IX é grupo -NH- CH2-Ph, em que Ph representa fenila opcionalmente substituído.

[0156] Os grupos R1 e R2 preferidos são conforme especificado com referência à fórmula (A).

[0157] Exemplo ilustrativo é o composto 173.

[0158] Segundo décimo aspecto, é descrita outra subclasse de compostos (A) que compreende compostos que possuem a fórmula (X) a seguir, que são análogos a compostos descritos por Wolin et al (Bioorg. & Med. Chem.Lett., 8, 2157 (1998)):

em que: - R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A); - R1x é H ou CH3; - R2x é selecionado a partir de fenila opcionalmente substituído com átomo de halogênio, preferencialmente cloro, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), CF3, OCF3, NO2, NH2; ou CH2-fenila opcionalmente substituído conforme especificado acima; e - nx é de 0 a 3. nx é preferencialmente 1. R2 é preferencialmente grupo fenila, opcionalmente grupo fenila mono-substituído.

[0159] R1 e R2 preferidos são conforme especificado acima para a fórmula (A).

[0160] O composto 174 ilustra os compostos (X).

[0161] Segundo décimo primeiro aspecto, o presente pedido descreve compostos não de imidazol que são análogos aos descritos no documento WO 96/38142.

[0162] Desta forma, outra subclasse de compostos (A) é dirigida a compostos que possuem a fórmula a seguir (XI):

em que: - R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A); - AXI é -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, - CH=CH-, -COCH2-, CH2CH2-, -CH(OH)CH2- ou -C=C-; - XXI é H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3 ou SH; - R2XI é hidrogênio ou grupo metila ou etila; - R3XI é hidrogênio ou grupo metila ou etila; - nXI é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e - R1XI é selecionado a partir do grupo que consiste de cicloalquila C3 a C8; fenila ou fenila substituído; decaidronaftaleno e octaidroindeno; ou - R1XI e XXI podem ser tomados em conjunto para indicar estrutura de anel bicíclico 5,6 ou 6,6 saturado quando XXI for NH, O, S ou SO2.

[0163] Preferencialmente, para os compostos da fórmula (XI): - AXI é -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, - CH=CH—, -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2- ou -CEC-; - XXI é H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3 ou SH; - R2XI é hidrogênio ou grupo metila ou etila; - R3XI é hidrogênio ou grupo metila ou etila; - nXI é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e - R1XI é selecionado a partir do grupo que consiste de (a) cicloalquila C3 a C8; (b) fenila ou fenila substituído; (d) heterocíclico; (e) decaidronaftaleno e (f) octaidroindeno; ou - R1XI e XXI podem ser tomados em conjunto para indicar estrutura de anel bicíclico 5,6 ou 6,6 saturado quando XXI for NH, O ou S.

[0164] De maior preferência, a presente invenção fornece compostos em que AXI é -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH2CH2, - CH(OH)CH2- ou -C=C-; - XXI é H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3 ou SH; - R2XI é hidrogênio ou grupo metila ou etila; - R3XI é hidrogênio ou grupo metila ou etila; - nXI é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e - RXI1 é selecionado a partir do grupo que consiste de (a) cicloalquila C3 a C8; (b) fenila ou fenila substituído; (d) heterocíclico; (e) decaidronaftaleno e (f) octaidroindeno; ou - RXI1 e XXI podem ser tomados em conjunto para indicar estrutura de anel bicíclico 5,6 ou 6,6 saturado quando XXI puder ser NH, O ou S.

[0165] De maior preferência, a presente invenção fornece compostos em que: - AXI é -CH=CH ou -C=C-; - XXI é H, CH3 ou NH2; - R2XI e R3XI são H; - nXI é 1, 2 ou 3; - R1XI é selecionado a partir do grupo que consiste de (a) cicloalquila C3 a C8; (b) fenila ou fenila substituído; (d) heterocíclico; (e) decaidronaftaleno e (f) octaidroindeno; ou - R1XI e XXI podem ser tomados em conjunto para indicar estrutura de anel bicíclico 5,6 ou 6,6 saturado quando XXI for NH, O ou S.

[0166] A expressão “fenila substituído”, da forma utilizada no presente, indica grupo fenila substituído por um ou mais grupos tais como grupos alquila, halogênio, amino, metóxi e ciano.

[0167] O termo “alquila” indica radicais de cadeia linear ou ramificada. Exemplos representativos de grupos alquila incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila e similares.

[0168] Compostos (XI) em que AX é -CH=CH- ou -CEC-, XXI, R/I e R3X são H cada um, nXI é 1 e R1XI é cicloalquila C3-C8, são especialmente preferidos.

[0169] R1 e R2 são preferencialmente selecionados conforme indicado acima com referência à fórmula (A).

[0170] Compostos particularmente preferidos representativos são os compostos 177, 178 ou 179.

[0171] Conforme décimo segundo aspecto, são descritos no presente compostos não de imidazol que são análogos aos descritos no documento WO 96/38141.

[0172] Estes compostos possuem a fórmula (XII) a seguir:

em que: R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A); R2XII é hidrogênio ou grupo metila ou etila; R3XII é hidrogênio ou grupo metila ou etila; nXII é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e R1XII é selecionado a partir do grupo que consiste de (a) cicloalquila C3 a C8; (b) fenila substituído ou não por um ou mais grupos, tais como átomo de halogênio, grupo alquila inferior ou cicloalquila, trifluorometila, arila, alcóxi, α-alquiloxialquila, arilóxi, nitro, formila, alcanoíla, aroíla, arilalcanoíla, amino, carboxamido, ciano, alquiloximino, alquilalcoximino, ariloximino, α-hidroxialquila, alquenila, alquinila, sulfamido, sulfamoíla, sulfonamido, carboxamida, carbonilcicloalquila, alquilcarbonilalquila, carboalcóxi, arilalquila ou oxima; ou dois substituintes, tomados em conjunto com os átomos de carbono do anel fenila ao qual são fundidos, formam anel saturado ou insaturado com cinco ou seis membros ou anel de benzeno; (c) alquila; (d) heterocíclico; (e) decaidronaftaleno; e (f) octaidroindeno; com as ressalvas de que: - quando XXIII for H, AXII pode ser -CH2CH2-, -COCH2-, - CONH-, -CON(CH3)-, -CH=CH-, -CEC-, -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -NH-CH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH2O-, -CH2S- ou -NHCOO-; - quando XXII for NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3, CH3, SH ou SCH3; AXII pode ser -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH- , -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2- ou -CeC-; e - quando R1XII e XXII, tomados em conjunto, indicarem estrutura de anel bicíclico 5,6 ou 6,6 saturado, XXII pode ser NH, O ou S.

[0173] O termo “alquila”, da forma utilizada no presente, indica radicais de cadeia linear ou ramificada derivados de hidrocarbonetos saturados por meio da remoção de um átomo de hidrogênio. Exemplos representativos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, terc-butila e similares.

[0174] A expressão “fenila substituído”, da forma utilizada no presente, indica grupo fenila substituído por um ou mais grupos tais como grupos alquila, halogênio, amino, metóxi e ciano.

[0175] A expressão “alquila bicíclico”, da forma utilizada no presente, indica composto orgânico que contém duas estruturas de anéis conectadas a grupo alquila. Elas podem ou não ser o mesmo tipo de anel e os anéis podem ser substituídos por um ou mais grupos. Grupos alquila bicíclicos representativos incluem adamantila, decaidronaftaleno e norbornano.

[0176] O ciclopropano ligado à porção NR1R2 encontra-se preferencialmente em configuração trans.

[0177] De maior preferência, são descritos compostos da fórmula geral (XII): em que: - AXII é -CONH-, -CH=CH-, -NHCOO- ou -C=C-; - XXII é H ou NH2; - R2XII e R3XII são H; - nXII é 0, 1, 2 ou 3; e - R1XII é ciclohexila, fenila ou fenila substituído.

[0178] Nos compostos (XII), AXII é especialmente -CH=CH- ou - C=C-; - R2XII, R3XII e XXII são, independentemente entre si, átomo de hidrogênio; - nXII é preferencialmente 1 e R1XII é especialmente grupo alquila; e - R1 e R2 são selecionados preferencialmente conforme indicado acima com referência à fórmula (A).

[0179] Exemplo representativo dos compostos (XII) é o composto 180.

[0180] Segundo décimo terceiro aspecto, o presente pedido descreve compostos não de imidazol análogos aos descritos no documento WO 95/11894.

[0181] Desta forma, a subclasse de compostos (A) compreende compostos que possuem a fórmula (XIII) a seguir:

em que: - R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A); - DXIII é CH2 ou CH2-CH2, ZXIII representa enxofre (S) ou oxigênio (O), preferencialmente O, XXIII é 0 ou 1 e nXIII é número inteiro de 0 a 6; e - R2XIII representa grupo alquila de cadeia ramificada ou cadeia linear substituído ou não substituído com até cerca de vinte átomos de carbono, grupo carbocíclico substituído ou não substituído com até cerca de vinte átomos de carbono, incluindo porções mono e bicíclicas, e grupo arila substituído ou não substituído com até cerca de vinte átomos de carbono, ou qualquer combinação dos grupos mencionados acima, ou seus sais, e em que os substituintes são representados por um ou mais grupos tais como átomo de halogênio, grupo alquila ou cicloalquila inferior, trifluorometila, arila, alcóxi, α-alquiloxialquila, arilóxi, nitro, formila, alcanoíla, aroíla, arilalcanoíla, amino, carboxamido, ciano, alquiloximino, alquilalcoximino, ariloximino, α-hidroxialquila, alquenila, alquinila, sulfamido, sulfamoíla, sulfonamido, carboxamida, carbonilcicloalquila, alquilcarbonilalquila, carboalcóxi, arilalquila ou oxima, ou dois substituintes tomados em conjunto com os átomos de carbono do anel fenila ao qual é fundido formam anel saturado ou insaturado com cinco ou seis membros ou anel de benzeno.

[0182] Em realização específica, R2XIII pode representar metila di- substituído, tal como mas sem limitar-se a diciclohexil metila (-CH(C6H11)2), difenil metila (-CH(C6H5)2) e similares. Caso R2XIII seja terc-butila, ciclohexila ou diciclohexilmetila, XXIII ou nXIII não devem ser zero. Caso R2XIII seja adamantano, a soma de xXIII e nXIII deve ser de mais de 1.

[0183] Em realização preferida, DXIII é CH2-CH2-, resultando em estrutura de anel de piperidina. Contempla-se, entretanto, que DXIII pode ser CH2, gerando estrutura de anel de pirrolidina. Em ainda outra realização, DXIII pode ser (CH2)3, gerando cicloheptimida (heterociclo de sete membros com um nitrogênio).

[0184] Em realização específica, utiliza-se tetrametileno unido à amida ou grupo carbamato. Preferencialmente, grupo arila ou alquila cíclico é ligado à amida ou carbamato por meio do grupo alquila de cadeia linear. Em realização específica, tetrametileno ciclohexano (ciclohexilbutila) é unido à amida. Embora grupos alquila e arila hidrofóbicos específicos tenham sido mencionados, os técnicos comuns no assunto reconhecerão que existem muitos grupos hidrofóbicos possíveis para uso nos compostos de acordo com a presente invenção. Estes se enquadram dentro do escopo da presente invenção.

[0185] Desta forma, R2XIII pode ser um ou mais grupos substituintes volumosos. Conforme indicado acima, em aspecto preferido da presente invenção, os substituintes volumosos são removidos do grupo carbamato ou amida sobre o piperidila, por meio de aumento de nXIII. Em uma realização, R2XIII é CHR3XIIIR4XIII, em que nXIII é 3 ou 4 e R3XIII e R4XIII são ciclohexila, fenila ou similares. R3XIII e R4XIII podem ser grupos idênticos ou diferentes. Em outra realização, R2XIII é decalin ou adamantano, ou similares. Se R2XIII for adamantano, nXIII é preferencialmente maior que 1, mas a soma de xXIII e nXIII deve ser maior que 1.

[0186] Conforme utilizado no presente, a expressão grupos alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada com até cerca de vinte átomos de carbono indica quaisquer compostos que contêm carbono acíclicos substituídos ou não substituídos, incluindo alcanos, alcenos ou alcinos. Exemplos de grupos alquila incluem alquila inferior, tal como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso- butila ou terc-butila; alquila superior, tal como octila, nonila, decila e similares; e alquileno inferior, tal como etileno, propileno, propildieno, butileno, butildieno e similares. Os técnicos comuns no assunto são familiares com numerosos grupos alquila lineares e ramificados, que se encontram dentro do escopo da presente invenção.

[0187] Além disso, esse grupo alquila pode também conter vários substituintes nos quais um ou mais átomos de hidrogênio tenham sido substituídos por grupo funcional. Os grupos funcionais incluem, mas sem limitar- se a hidroxila, amino, carboxila, amida, éster, éter e halogênio (flúor, cloro, bromo e iodo), para mencionar apenas alguns.

[0188] Da forma utilizada no presente, grupos carbocíclicos substituídos e não substituídos com até cerca de vinte átomos de carbono indicam compostos que contêm carbono cíclicos, incluindo, mas sem limitar-se a ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, adamantila e similares. Esses grupos cíclicos podem também conter vários substituintes, nos quais um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por grupo funcional. Esses grupos funcionais incluem os descritos acima e grupos alquila inferiores, conforme descrito acima. Os grupos cíclicos de acordo com a presente invenção podem compreender ainda um heteroátomo. Em realização específica, por exemplo, R2XIII é ciclohexanol.

[0189] Da forma utilizada no presente, grupos arila substituídos e não substituídos indica anel de hidrocarbonetos que contém sistema de uniões duplas conjugadas, normalmente compreendendo seis ou número par superior de π (pi) elétrons. Exemplos de grupos arila incluem, mas sem limitar-se a fenila, naftila, anisila, toluíla, xilenila e similares. Segundo a presente invenção, arila também inclui grupos heteroarila, tais como pirimidina ou tiofeno. Estes grupos arila podem também ser substituídos com qualquer número dentre uma série de grupos funcionais. Além dos grupos funcionais descritos acima com relação a grupos alquila substituídos e grupos carbocíclicos, grupos funcionais sobre os grupos arila podem grupos nitro.

[0190] Conforme mencionado acima, R2XIII pode também representar qualquer combinação de grupos alquila, carbocíclicos ou arila, tais como 1-ciclohexilpropila, benzil ciclohexilmetila, 2-ciclohexilpropila, 2,2- metilciclohexilpropila, 2,2-metilfenilpropila e 2,2-metilfenilbutila.

[0191] Em realização específica, R2 representa ciclohexano e nXIII = 4 (ciclohexilvaleroíla). Em outra realização específica, R2XIII representa cinamoíla.

[0192] São particularmente preferidos os compostos (XIII) em que ZXIII é átomo de oxigênio e em que xXIII é 0 ou 1, nXIII é número inteiro de 0 a 6, de maior preferência nXIII = 3 a 6 e, de preferência superior, nXIII = 4 e R2XIII é conforme definido acima. Exemplos de grupos alquila preferidos para R2XIII incluem, mas sem limitar-se a ciclopentila, ciclohexila, adamantano metileno, diciclohexil metila, decanila, t-butirila e similares. Exemplos de grupos arila e arila substituídos preferidos incluem, mas sem limitar-se a fenila, aril ciclohexil metila e similares.

[0193] R1 e R2 preferidos são selecionados conforme indicado com referência à fórmula (A).

[0194] Exemplos representativos são os compostos 123 e 176.

[0195] Segundo décimo quarto aspecto, o presente pedido descreve compostos análogos aos descritos no documento WO 93/12107.

[0196] Desta forma, subclasse de compostos (A) refere-se a compostos que possuem a fórmula (XIV) a seguir:

em que R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A); (A) mXIV é número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1 e 2; (B) nXIV e pXIV são números inteiros que são selecionados, independentemente entre si, a partir do grupo que consiste de 0, 1, 2, 3 e 4, de tal forma que a soma de nXIV e pXIV seja 4 e TXIV seja anel de seis membros; (C) R3XIV e R4XIV são, independentemente entre si, unidos ao mesmo átomo de carbono ou diferente do anel TXIV, de tal forma que haja apenas um grupo R3XIV e um grupo R4XIV no anel TXIV e cada R1XIV, R2XIV, R3XIV e R4XIV seja selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de: (1) H; (2) alquila C1 a C6; e (3) -(CH2)qXIV-R6XIV, em que qXIV é número inteiro de 1 a 7 e R6XIV é selecionado a partir do grupo que consiste de fenila, fenila substituído, -OR7XIV, - C(O)OR7XIV, -C(O)R7XIV, -OC(O)R7XIV, -C(O)NR7XIVR8XIV, CN e -SR7XIV, em que R7XIV e R8XIV são conforme definido abaixo e em que os substituintes sobre o mencionado fenila substituído são selecionados, independentemente entre si, a partir do grupo que consiste de: -OH, -O-alquila (C1 a C6), halogênio, alquila C1 a C6, -CF3, -CN e - NO2, em que o mencionado fenila substituído contém de um a três substituintes; - R5XIV é selecionado a partir do grupo que consiste de: (1) H; (2) alquila C1 a C20; (3) cicloalquila C3 a C6; (4) -C(O)OR7’XIV; em que R7’XIV é idêntico a R7XIV definido abaixo, exceto pelo fato de que R7’XIV não é H; (5) -C(O)R7’XIV; (6) -C(O)NR7’XIVR8XIV; (7) alila; (8) propargila; e (9) -(CH2)q-R6XIV, em que qXIV e R6XIV são conforme definido acima e, quando qXIV for igual a 1, R6XIV não é OH ou SH; (E) R7XIV e R8XIV são selecionados, independentemente entre si, a partir do grupo que consiste de: H, alquila C1 a C6 e cicloalquila C3 a C6; (F) a linha tracejada ( ) representa união dupla que é opcionalmente presente quando mXIV for 1 e nXIV não for 0 e p não for 0 (ou seja, o nitrogênio no anel não é unido diretamente ao átomo de carbono que contém a união dupla) e, quando a mencionada união dupla estiver presente, R2XIV está ausente; e (G) quando mXIV for 2, cada R1XIV é substituinte idêntico ou diferente para cada mXIV e cada R2XIV é substituinte idêntico ou diferente para cada mXIV e pelo menos dois dos substituintes R1XIV e/ou R2XIV são H.

[0197] Os técnicos no assunto apreciarão que a quantidade total de substituintes sobre cada um dos grupos -(C)nXIV e -(C)pXIV- é de dois e que esses substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de hidrogênio, R3XIV e R4XIV, de tal forma que exista total de apenas um substituinte R3XIV e um R4XIV no anel TXIV.

[0198] Da forma utilizada no presente, os termos a seguir possuem os significados indicados, a menos que indicado em contrário: - alquila: representa cadeia de hidrocarboneto saturada, linear ou ramificada, que contém de um a vinte átomos de carbono; - cicloalquila: representa anel carbocíclico saturado que contém de três a seis átomos de carbono; e - halogênio (halo): representa floro, cloro, bromo ou iodo.

[0199] Preferencialmente, para compostos da fórmula (XIV), m é 1; R5XIV é selecionado a partir do grupo que consiste de H e alquila C1 a C15; e R1XIV a R4XIV são selecionados, independentemente entre si, a partir do grupo que consiste de H, alquila C1 a C6 e -(CH2)qXIV-R6XIV, em que R6XIV é fenila. De maior preferência, R5XIV é selecionado a partir do grupo que consiste de H e alquila C1 a C6, em que H e metila são de preferência ainda maior; e R3XIV e R4XIV são selecionados independentemente entre si a partir do grupo que consiste de H e metila.

[0200] Compostos representativos incluem compostos da fórmula:

[0201] Para a fórmula (XIVa), (XIVb) ou (XIVc), R5XIV é preferencialmente H ou CH3; R3XIV e R4XIV são preferencialmente um átomo de hidrogênio cada um.

[0202] R1 e R2 preferidos são conforme especificado para a formula (A).

[0203] Segundo décimo quinto aspecto, o presente pedido descreve compostos análogos aos descritos no documento WO 93/12108.

[0204] Desta forma, estes compostos possuem a fórmula (XV) a seguir:

em que R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A); (A) mXV é número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 0, 1 e 2; (B) nXV e pXV são números inteiros e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de 0, 1, 2 e 3, de tal forma que a soma de nXV e pXV seja de 2 ou 3 e que, quando a soma de nXV e pXV for 2, TXV é anel de quatro membros e, quando a soma de nXV e pXV for 3, TXV é anel de cinco membros; (C) cada R1XV, R2XV, R3XV, R4XV, R6XV, R7XV e R8XV é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de: (1) H; (2) alquila C1 a C6; (3) cicloalquila C3 a C6; e (4) -(CH2)qXV-R9XV, em que qXV é número inteiro de 1 a 7 e R9XV é selecionado a partir do grupo que consiste de fenila, fenila substituído, -OR10XV, -C(O)OR10XV, -C(O)R10XV, -OC(O)R10XV, -C(O)NR10XVR11XV, CN e -SR10XV, em que R10XV e R11XV são conforme definido abaixo e em que os substituintes sobre o mencionado fenila substituído são selecionados independentemente entre si a partir do grupo que consiste de -OH, -O-alquila (C1 a C6), halogênio, alquila C1 a C6, -CF3, -CN e -NO2 e em que o mencionado fenila substituído contém de um a três substituintes; exemplos de -(CH2)qXV-R9XV incluem benzila, benzila substituído e similares, em que os substituintes sobre o benzila substituído são conforme definido acima para o mencionado fenila substituído; (D) R5XV é selecionado a partir do grupo que consiste de: (1) H; (2) alquila C1 a C20; (3) cicloalquila C3 a C6; (4) -C(O)OR10’XV; em que R10’XV é idêntico a R10XV definido abaixo, exceto pelo fato de que R10’XV não é H; (5) -C(O)R10’XV; (6) -C(O)NR10’XVR11XV; (7) alila; (8) propargila; e (9) -(CH2)qXV-R9XV, em que qXV e R9XV são conforme definido acima, com a ressalva de que, quando qXV for igual a 1, R9XV não é -OH ou -SH; (E) R10XV e R11XV são selecionados, independentemente entre 51, a partir do grupo que consiste de: H, alquila C1 a C6 e cicloalquila C3 a C6; e, para o substituinte -C(O)NR10XVRXV11, R10XV e R11XV, junto com o nitrogênio ao qual são unidos, podem formar anel que contém cinco, seis ou sete átomos; (F) a linha tracejada ( ) representa união dupla que é opcionalmente presente quando mXV for 1, TXV for anel de cinco membros, nXV não for 0 e p não for 0 (ou seja, o nitrogênio no anel não é unido diretamente ao átomo de carbono que contém a união dupla) e, quando a mencionada união dupla estiver presente, R2XV e R8XV estão ausentes; (G) quando mXV for 2, cada R1XV é substituinte idêntico ou diferente para cada mXV e cada R2XV é substituinte idêntico ou diferente para cada mXV; (H) quando nXV for 2 ou 3, cada R3XV é substituinte idêntico ou diferente para cada nXV e cada R4XV é substituinte idêntico ou diferente para cada nXV; e (I) quando pXV for 2 ou 3, cada R6XV é substituinte idêntico ou diferente para cada p e cada R7XV é substituinte idêntico ou diferente para cada pXV.

[0205] Da forma utilizada no presente, os termos a seguir possuem os significados a seguir, a menos que indicado em contrário: - alquila: representa cadeia de hidrocarboneto saturada, linear ou ramificada, que contém de um a vinte átomos de carbono; - cicloalquila: representa anel carbocíclico saturado que contém de três a seis átomos de carbono; e - halogênio (halo): representa fluoro, cloro, bromo ou iodo.

[0206] Preferencialmente, para compostos da fórmula (XV), mXV é 0 ou 1; R5XV é selecionado a partir do grupo que consiste de H e alquila C1 a C20; e R1XV a R4XV e R6XV a R8XV são selecionados, independentemente entre si, a partir do grupo que consiste de: H, alquila C1 a C6 e -(CH2)qXV-R9XV, em que R9XV é fenila. De maior preferência, R5XV é selecionado a partir do grupo que consiste de H e metila; e R1XV, R2XV, R3XV, R4XV, R6XV, R7XV e R8XV são selecionados, independentemente entre si, a partir do grupo que consiste de H, metila, etila, pentila, benzila e 2-feniletila.

[0207] Compostos representativos incluem compostos da fórmula:

em que mXV e R1XV a R8XV são conforme definido para a fórmula (XV).

[0208] São preferidos os compostos (XVc) ou (XVd).

[0209] Os compostos representativos (XVa) a (XVd) são aqueles em que R5XV é H ou CH3.

[0210] Preferencialmente, somente um ou dois dos substituintes R3XV, R4XV, R6XV, R7XV e R8XV são diferentes de H e representam especialmente CH3.

[0211] R1 e R2 são preferencialmente selecionados conforme indicado com referência à fórmula (A).

[0212] Segundo décimo sexto aspecto, o presente pedido descreve compostos análogos aos descritos no documento WO 92/15567.

[0213] Desta forma, esta subclasse de compostos (A) consiste de compostos que possuem a fórmula (XVI) a seguir:

em que R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A); - ZXVI é grupo da fórmula (CH2)mXVI, em que mXVI = 1 a 5 ou grupo da fórmula:

em que ZXVI pode compreender opcionalmente outros substituintes selecionados de tal forma que a atividade do derivado não seja prejudicada; - XXVI representa S, NH ou CH2; - R1XVI representa hidrogênio, alquila (C1-C3), aril alquila (C1 C10), em que arila pode ser opcionalmente substituído, arila, cicloalquil (C5-C7) alquila (C1-C10) ou grupo da fórmula:

em que nXVI = 1 a 4, R8XVI é arila, aril alquila (C1-C10), cicloalquila (C5-C7) ou cicloalquil (C5-C7) alquila (C1-C10) e R9XVI é hidrogênio, alquila (C1-C10) ou arila; R2XVI e R5XVI representam hidrogênio, alquila (C1-C3), arila ou arilalquila, em que arila pode ser opcionalmente substituído; em que arila é fenila, fenila substituído, naftila, naftila substituído, piridila ou piridila substituído; - R2XVI e R5XVI são preferencialmente um átomo de hidrogênio; - mXVI é preferencialmente 2 ou 3; - XXVI é preferencialmente S ou NH; e - R1XVI é preferencialmente selecionado a partir de H ou arila opcionalmente substituído.

[0214] R1 e R2 preferidos são selecionados conforme especificado para a fórmula A.

[0215] Segundo décimo sétimo aspecto, subclasse de compostos (A) compreende compostos que possuem a fórmula (XVII) a seguir, que pode ser considerado análoga aos descritos em EP 680.960:

em que mXVII representa número inteiro de 4 a 6; - R4XVII representa átomo de hidrogênio, grupo alquila linear ou ramificado, grupo cicloalquila, grupo cicloalquilalquila, grupo arila substituído ou não substituído ou grupo aralquila substituído ou não substituído; e ZXVII representa R5XVII ou AXVII-R6XVII, em que AXVII representa S ou O, R5XVII representa átomo de hidrogênio, grupo alquila inferior, grupo arila substituído ou não substituído ou grupo aralquila substituído ou não substituído e R6XVII representa grupo alquila inferior, grupo alquenila inferior, grupo alquinila inferior ou grupo aralquila substituído ou não substituído.

[0216] Os grupos alquila inferiores são preferencialmente grupos alquila lineares ou ramificados que contêm de um a seis átomos de carbono. Seus exemplos específicos incluem grupos metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila.

[0217] Os grupos alquila lineares ou ramificados são preferencialmente os que contêm de um a oito átomos de carbono. Seus exemplos específicos incluem grupos metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2- dimetilpropila e 1,2,2-trimetilpropila.

[0218] Os grupos cicloalquila são preferencialmente os que contêm de três a dez átomos de carbono. Os grupos cicloalquila incluem não apenas grupos monocicloalquila (tais como ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila), mas também grupos policicloalquila (tais como bicicloalquila e tricicloalquila). Exemplos dos grupos bicicloalquila incluem grupos norbornila (tais como exo-2-norbornila e endo-2- norbornila), 3-pinanila e biciclo[2.2.2]oct-2-ila, enquanto exemplos dos grupos tricicloalquila incluem grupos adamantila (tais como 1-adamantila e 2-adamantila). Esse grupo cicloalquila pode ser substituído por grupo(s) alquila etc.

[0219] Os grupos cicloalquilalquila são preferencialmente os compostos de grupo cicloalquila que contêm de três a dez átomos de carbono com grupo alquila linear ou ramificado que contém de um a três átomos de carbono. Seus exemplos específicos incluem grupos 1-ciclohexiletila e 1- ciclopropiletila.

[0220] Os grupos alquenila inferiores são preferencialmente grupos alquenila lineares ou ramificados que contêm de três a seis átomos de carbono. Seus exemplos específicos incluem grupos alila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-2- propenila, cis-2-butenila, trans-2-butenila e 3-metil-2-butenila.

[0221] Os grupos alquinila inferiores são preferencialmente os que contêm de três a seis átomos de carbono. Seu exemplo específico inclui grupo 2-propinila.

[0222] Os grupos arila substituídos são preferencialmente grupos fenila e naftila, que podem ser substituídos por átomos de halogênio e grupos trifluorometila, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, ciano e nitro.

[0223] Seus exemplos específicos incluem grupos fenila, 1-naftila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3-fluorofenila, 4- fluorofenila, 2-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-tolila e 3-tolila.

[0224] Os grupos aralquila são preferencialmente grupos benzila, diarilmetila e tritila.

[0225] Os grupos aralquila substituídos são preferencialmente grupos arilalquila compostos de grupo fenila ou naftila, que podem ser substituídos por átomos de halogênio e grupos trifluorometila, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, ciano e nitro e grupo alquila linear ou ramificado que contém de um a quatro átomos de carbono.

[0226] Seus exemplos específicos incluem grupos benzila, a- metilbenzila, fenetila, 3-fenilpropila, 4-fenilbutila, 4-clorobenzila, 4-fluorobenzila, 4-metoxibenzila, 4-cloro-a-metilbenzila, 4-fluoro-a-metilbenzila e 4-metóxi-a- metilbenzila.

[0227] Dentre os compostos representados pela fórmula geral (XVII), exemplos preferíveis incluem aqueles em que: - mXVII é de 4 a 6; - R4XVII é átomo de hidrogênio; grupo alquila linear ou ramificado que contém de um a oito átomos de carbono, grupo cicloalquila que contém de três a dez átomos de carbono, grupo cicloalquilalquila composto de porção cicloalquila que contém de três a dez átomos de carbono e porção alquila que contém de um a três átomos de carbono, grupo arila substituído ou não substituído ou grupo aralquila substituído ou não substituído que conduz porção alquila que contém de um a quatro átomos de carbono; - R5XVII é átomo de hidrogênio, grupo alquila que contém de um a seis átomos de carbono, grupo arila substituído ou não substituído ou grupo aralquila substituído ou não substituído que conduz porção alquila que contém de um a quatro átomos de carbono; e - R6XVII é grupo alquila que contém de um a seis átomos de carbono, grupo alquenila que contém de três a seis átomos de carbono, grupo alquinila que contém de três a seis átomos de carbono ou grupo arila substituído ou não substituído.

[0228] Exemplos preferíveis dos compostos representados pela fórmula geral (XVII) são os que satisfazem às exigências a seguir: (1) composto em que mXVII é 5 e R1, R2 e R3 são um átomo de hidrogênio cada um; (2) composto em que R4XVII é grupo cicloalquila, tal como grupos monocicloalquila, bicicloalquila e tricicloalquila. Exemplo preferível do grupo monocicloalquila é grupo ciclohexila; exemplo preferível do grupo bicicloalquila é grupo norbornila, de maior preferência grupo 2-exo-norbornila. Exemplo preferível do grupo tricicloalquila é grupo adamantila, de maior preferência grupo 1-adamantila; (3) composto em que R4XVII é grupo fenila substituído ou não substituído ou grupo fenilalquila substituído ou não substituído; (4) composto em que R5XVII é átomo de hidrogênio; (5) composto em que AXVII é S e R6XVII é grupo alquila inferior; e (6) composto em que grupo alquila inferior é grupo metila. R1 e R2 são selecionados preferencialmente conforme especificado para a fórmula (A).

[0229] Segundo décimo oitavo aspecto, a presente invenção refere- se a compostos não de imidazol que possuem a fórmula (XVIII) a seguir, análoga às descritas em Van der Groot et al (Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 511-517):

em que: - R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A); - ReXVIII é H, alquila ou cicloalquila; - RfXVIII é H ou halogênio, particularmente Cl, F, Br ou alquila; - tXVIII é 1 a 3; e - uXVIII é 1 a 4.

[0230] Os grupos preferidos R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A).

[0231] Exemplo representativo é o composto 122 e 167.

[0232] O resíduo W conforme definido na fórmula (A) e, particularmente, conforme ilustrado pelas fórmulas (I) a (XVIII), preferencialmente não contém porção imidazol fixada na posição 4 (5) e, de maior preferência, W não contém porção imidazol.

[0233] Os compostos podem ser preparados de acordo com um dos esquemas descritos no documento WO 00/06254.

[0234] Tratamento de mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, demência com corpos de Lewy e/ou demência vascular e seus sintomas:

[0235] Os compostos da fórmula (A) de acordo com a presente invenção possuem propriedades agonistas e/ou antagonistas nos receptores de histamina H3. Eles afetam a síntese e a liberação de monoaminas de histamina ou neuropeptídeos em tecidos cerebrais e periféricos.

[0236] Os inventores demonstraram agora que os agonistas inversos e antagonistas receptores de H3 conforme descrito no presente são capazes de tratar as disfunções do sono/insônia de PD, OSA, narcolepsia, DLB e VD.

[0237] A presente invenção fornece, portanto, método de tratamento de mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência com corpos de Lewy e/ou demência vascular, que compreende a administração a paciente dele necessitado de quantidade terapeuticamente eficaz de composto da fórmula (A), conforme descrito acima, opcionalmente em combinação com veículo ou excipiente terapeuticamente aceitável.

[0238] A presente invenção também se refere ao uso de composto da fórmula (A) para fabricação de medicamento destinado ao tratamento do mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência com corpos de Lewy e/ou demência vascular.

[0239] A presente invenção também se refere a uma combinação do composto da fórmula (A), conforme definido acima, com uma droga anti-Parkinson.

[0240] Da forma utilizada no presente, o tratamento do mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência com corpos de Lewy e/ou demência vascular engloba o tratamento de disfunções associadas, especialmente o tratamento de disfunções do sono e vigilância a eles associadas.

[0241] Preferencialmente, composto da fórmula (A) pretendido para o tratamento do mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência com corpos de Lewy e/ou demência vascular é composto da fórmula (I) a (XVIII).

[0242] De maior preferência, método de tratamento do mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência com corpos de Lewy e/ou demência vascular compreende a administração a paciente dele necessitado de quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos a seguir: - 1-(5-fenoxipentil)-piperidina; - 1-(5-fenoxipentil)-pirrolidina; - N-metil-N-(5-fenoxipentil)-etilamina; - 1-(5-fenoxipentil)-morfolina; - N-(5-fenoxipentil)-hexametilenoimina; - N-etil-N-(5-fenoxipentil)-propilamina; - 1-(5-fenoxipentil)-2-metil-piperidina; - 1-(5-fenoxipentil)-4-propil-piperidina; - 1-(5-fenoxipentil)-4-metil-piperidina; 1-(5-fenoxipentil)-3-metil-piperidina; 1-acetil-4-(5-fenoxipentil)-piperazina; 1-(5-fenoxipentil)-3,5-trans-dimetil-piperidina; 1-(5-fenoxipentil)-3,5-cis-dimetil-piperidina; 1-(5-fenoxipentil)-2,6-cis-dimetil-piperidina; 4-carboetóxi-1-(5-fenoxipentil)-piperidina; 3-carboetóxi-1-(5-fenoxipentil)-piperidina; 1-[3-(4-ciclopropilocarbonilfenóxi)propil]-piperidina; 1-[3-(4-acetilfenóxi)-2-R-metilpropil]piperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-4-metilpiperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-3-metilpiperidina; 1-[3-(4-acetilfenóxi)-2-S-metilpropil]piperidina; 1-{3-[4-(3-oxobutil)fenóxi]propil}piperidina; 1-[3-(4-ciano-3-fluorofenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-nitrofenóxi)propil]-3-metilpiperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2-metilpiperidina; 1-[3-(4-nitrofenóxi)propil]-2-metilpiperidina; 1-[3-(4-nitrofenóxi)propil]-4-metilpiperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2,6-dimetilpiperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-3-metilpiperidina; 1-[3-(4-ciclobutilcarbonilfenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-ciclopentilcarbonilfenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-cis-2-metil-5-etilpiperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-trans-2-metil-5-etilpiperidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-cis-3,5-dimetilpiperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-4-metilpiperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metilpiperidina; 1-{3-[4-(1-hidroxipropil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina; 1-{3-[4-(1-hidroxipropil)fenóxi]propil}-4-metilpiperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metilpiperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-4-metilpiperidino metoxima; 1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-trans-3,5-dimetilpiperidina; 1-[3-(4-ciclopropilcarbonilfenóxi)propil]-trans-3,5-dimetilpiperidina; 1-[3-(4-ciclopropilcarbonilfenóxi)propil]-cis-3,5-dimetilpiperidina; 1-[3-(4-carbometoxifenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-propenilfenóxi)propil]-2-metil piperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metilpiperidina; 1-{3-[4-(1-etoxipropil)fenóxi]propil}-2-metil piperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-4-metilpiperidina; 1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-nitrofenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-N,N-dimetilsulfonamidofenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-isopropilfenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-sec-butilfenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-propilfenóxi)propil]piperidina; 1-[3-(4-etilfenóxi)propil]piperidina; 1-(5-fenoxipentil)-1,2,3,6-tetraidropiridina; 1-[5-(4-nitrofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-clorofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-metoxifenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-metilfenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(2-naftilóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(1-naftilóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(3-clorofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-fenilfenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-{5-[2-(5,6,7,8-tetraidronaftil)-óxi]-pentil}-pirrolidina; 1-[5-(3-fenilfenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-(5-fenoxipentil)-2,5-di-hidropirrol; 1-{5-[1-(5,6,7,8-tetraidronaftil)-óxi]-pentil}-pirrolidina; 1-(4-fenoxibutil)-pirrolidina; 1-(6-fenoxihexil)-pirrolidina; 1-(5-feniltiopentil)-pirrolidina; 1-(4-feniltiobutil)-pirrolidina; 1-(3-fenoxipropil)-pirrolidina; 1-[5-(3-nitrofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-fluorofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-nitrofenóxi)-pentil]-3-metil-piperidina; 1-[5-(4-acetilfenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-aminofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(3-cianofenóxi)-pentil]-pirrolidina; N-[3-(4-nitrofenóxi)-propil]-dietilamina; N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dietilamina; 1-[5-(4-benzoilfenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-{5-[4-(fenilacetil)-fenóxi]-pentil}-pirrolidina; N-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-dietilamina; 1-[5-(4-acetamidofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-fenoxifenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-[5-(4-N-benzamidofenóxi)-pentil]-pirrolidina; 1-{5-[4-(1-hidroxietil)-fenóxi]-pentil}-pirrolidina; 1-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-dietilamina; 1-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-piperidina; N-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-dimetilamina; N-[2-(4-cianofenóxi)-etil]-dietilamina; N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dimetilamina; N-[4-(4-cianofenóxi)-butil]-dietilamina; N-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-dipropilamina; 1-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-pirrolidina; 1-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-piperidina; N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-hexametilenoimina; N-[6-(4-cianofenóxi)-hexil]-dietilamina; N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dipropilamina; N-3-[4-(1-hidroxietil)-fenóxi]-propil-dietilamina; 4-(3-dietilaminopropóxi)-acetofenona oxima; 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-piperidina; 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3-metil-piperidina; 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3,5-trans-dimetil-piperidina; 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-4-metil-piperidina; 1-[3-(4-propionilfenóxi)-propil]-piperidina; 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3,5-cis-dimetil-piperidina; 1-[3-(4-formilfenóxi)-propil]-piperidina; 1-[3-(4-isobutirilfenóxi)-propil]-piperidina; N-[3-(4-propionilfenóxi)-propil]-dietilamina; 1-[3-(4-butirilfenóxi)-propil]-piperidina; 1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-1,2,3,6-tetraidropiridina; a-(4-acetilfenóxi)-a’-(4-metilpiperidino)p-xilol; a-(4-acetilfenóxi)-a’-(3,5-cis-dimetilpiperidino)p-xilol; a-(4-acetilfenóxi)-a’-(3,5-trans-dimetilpiperidino)p-xilol; a-(4-acetilfenóxi)-a’-(2-metilpirrolidino)p-xilol; a-(4-ciclopropilcarbonilfenóxi)-a’-piperidino p-xilol; a-(4-ciclopropilcarbonilfenóxi)-a’-(4-metilpiperidino)p-xilol; a-(4-ciclopropilcarbonilfenóxi)-a’-pirrolidino p-xilol; 3-fenilpropil 3-(4-metilpiperidino)propil éter; 3-fenilpropil 3-(3,5-cis-dimetilpiperidino)propil éter; 3-fenilpropil 3-(3,5-trans-dimetilpiperidino)propil éter; 3-fenilpropil 3-(3-metilpiperidino)propil éter; 3-fenilpropil 3-pirrolidinopropil éter; 3-(4-clorofenil)propil 3-(4-metilpiperidino)propil éter; 3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-cis-dimetilpiperidino)propil éter; 3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-trans-dimetilpiperidino)propil éter; 4-(6-piperidinohexilamino)quinolina; 2-metil 4-(3-piperidinopropilamino)quinolina; 2-metil 4-(6-piperidinohexilamino)quinolina; 7-cloro-4-(3-piperidinopropilamino)quinolina; 7-cloro-4-(4-piperidinobutilamino)quinolina; 7-cloro-4-(8-piperidinooctilamino)quinolina; 7-cloro-4-(10-piperidinodecilamino)quinolina; 7-cloro-4-(12-piperidinododecilamino)quinolina; 7-cloro-4-(4-(3-piperidinopropóxi)fenilamino)quinolina; 7-cloro-4-(2-(4-(3-piperidinopropóxi)fenil)etilamino)quinolina; 5-nitro-2-(5-piperidinopentilamino)piridina; 3-nitro-2-(6-piperidinopentilamino)piridina; 5-amino-2-(6-piperidinopentilamino)piridina; 2-(6-piperidinohexilamino)quinolina; N-(4-clorobenzil)-N’-ciclohexil-3-piperidinopropil isotiouréia; 2-(6-piperidinohexilamino)benzotiazol; 10-piperidinodecilamina; 3-fenilpropil 3-(N,N-dietilamino)propil éter; N-(3-(N,N-dietilamino)propil)N’-feniluréia; N-ciclohexilmetil-N’-(3-piperidinopropil)guanidina; - N-(4-bromobenzil)-N’-(4-piperidinobutil)sulfamida; - 3-cloro-N-(4-piperidinobutil)-N-metil-benzeno sulfonamida; - N-(4-clorobenzil)-2-(4-piperidinometil)fenil)etanamidina; - 1-(5-ciclohexilpentanoil)-1,4-bipiperidina; - cis-1-(6-ciclohexil-3-hexen-1-il)piperidina; - trans-1-(6-ciclohexil-3-hexen-1-il)piperidina; e - 1-(2-(5,5-dimetil-1-hexin-1-il)ciclopropil)piperidina.

[0243] Segundo realização preferida, o método de tratamento de acordo com a presente invenção compreende a administração a paciente dele necessitado de quantidade terapeuticamente eficaz de 3-(4-clorofenil)propil 3- piperidinopropil éter, opcionalmente em combinação com veículo ou excipiente terapeuticamente aceitável.

[0244] A presente invenção refere-se ainda ao uso de 3-(4- clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter para a fabricação de medicamento destinado ao tratamento de mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência com corpos de Lewy e/ou demência vascular, particularmente o tratamento dos seus sintomas.

[0245] Da forma utilizada no presente, “apnéia do sono obstrutiva” (também denominada no presente “OSA”) indica disfunção respiratória que ocorre principalmente durante o sono com conseqüências que podem persistir ao longo das horas acordadas na forma de sonolência. Esta doença cada vez mais bem reconhecida é caracterizada pelo colapso periódico das vias aéreas superiores durante o sono com apnéias (cessação periódica da respiração), hipopnéias (redução repetitiva da respiração) ou redução contínua ou sustentada da ventilação e sonolência excessiva durante o dia, defeitos neurocognitivos e depressão. Ela afeta quase todos os sistemas do corpo, resultando, nomeadamente, na maior incidência de disfunções cardiovasculares (Qureshi e Ballard, J. Allergy and Clin. Immunol., 2003, 112, 643). Não há tratamento farmacológico conhecido para OSA.

[0246] “Mal de Parkinson” (“PD”) indica PD idiopático ou parkinsonismo idiopático descrito por James Parkinson em 1817. Os sintomas clínicos de PD incluem tremor em repouso, bradiquinesia (lentidão de movimentos voluntários) ou aquinesia (redução ou ausência de movimentos), roda dentada ou rigidez dos tubos principais e dificuldades de postura, que causam dificuldade para virar-se e postura inclinada. O marco patológico é a presença de inclusões eosinofílicas intracitoplasmáticas (corpos de Lewy), além da perda de neurônios na substância nigra pars compacta. Além dos principais sinais de PD no início e controle dos movimentos que constituem o núcleo da doença, grande parte dos pacientes com PD exibe disfunções da vigilância e do sono. Estas “disfunções da vigilância e do sono associadas à PD” incluem, particularmente, insônia, disfunções de início e manutenção do sono, fragmentação do sono, parasonias, distúrbios da respiração no sono, excessivo sono diurno (incluindo “ataques de sono”) e disritmia circadiana (inversão do ritmo de períodos de sono e acordados).

[0247] Demência com corpos de Lewy resulta do acúmulo desses corpos no córtex (embora o seu acúmulo no complexo nigroestratial seja observado em PD, doença degenerativa relacionada). Ela é caracterizada por impedimento cognitivo, distúrbios de atenção, alucinações, depressão e disfunções do sono.

[0248] “Demência vascular”, a segunda causa mais freqüente de demência depois do mal de Alzheimer, é caracterizada por perda aguda de memória, orientações e funções executivas e é freqüentemente associada a lesões cerebrovasculares demonstráveis em pacientes que sofrem de hipertensão, diabete, hiperlipidemia e apnéia do sono por vários anos.

[0249] “Farmaceuticamente” ou “farmaceuticamente aceitáveis” designam entidades moleculares e composições que não produzem reação adversa, alérgica ou outra indesejada quando administradas a animais ou seres humanos, conforme apropriado.

[0250] Da forma utilizada no presente, “veículo farmaceuticamente aceitável” inclui quaisquer diluentes, adjuvantes, excipientes ou veículos, tais como agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes suspensores, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes retardantes da absorção e isotônicos e similares. O uso desses meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto com relação à incompatibilidade de qualquer agente ou meio convencional com o ingrediente ativo, é contemplado o seu uso nas composições terapêuticas. Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados às composições.

[0251] No contexto da presente invenção, o termo “tratamento”, da forma utilizada no presente, indica reversão, alívio, inibição do progresso ou prevenção da disfunção ou condição à qual esse termo se aplica ou um ou mais sintomas dessa disfunção ou condição.

[0252] “Quantidade terapeuticamente eficaz” indica quantidade de composto/medicamento de acordo com a presente invenção eficaz na produção do efeito terapêutico desejado.

[0253] Segundo a presente invenção, o termo “paciente” ou “paciente dele necessitado” destina-se a mamífero humano ou não humano afetado ou propenso a ser afetado com disfunção neuropsicológica. Preferencialmente, o paciente é ser humano.

[0254] “Droga anti-Parkinson” designa qualquer agente normalmente utilizado e administrado para tratar, evitar ou minimizar os efeitos do mal de Parkinson. Drogas anti-Parkinson comuns incluem levodopa, ropinorol, lisurida, bromocriptina e pramixepol.

[0255] As “combinações” de acordo com a presente invenção designam combinação de dois ingredientes ativos que são administrados simultânea, separada ou seqüencialmente.

[0256] O composto ou medicamento de acordo com a presente invenção pode ser administrado por vias oral, parenteral ou local, em que o ingrediente ativo é combinado com veículo ou excipiente terapeuticamente apropriado.

[0257] Segundo a presente invenção, a administração oral do composto ou medicamento em formulação apropriada é convenientemente utilizada. Formulações que são apropriadas para administração oral a paciente incluem unidades discretas, tais como cápsulas, pastilhas ou tabletes, em que cada qual contém quantidade previamente determinada do composto da fórmula (A); elas também incluem pó ou grânulos; como solução ou suspensão em líquido aquoso ou líquido não aquoso; ou como emulsão líquida de óleo em água ou emulsão líquida de água em óleo.

[0258] Os níveis de dosagem real de compostos da fórmula (A) de acordo com a presente invenção podem ser variados de forma a obter quantidade de ingrediente ativo que é eficaz para obter reação terapêutica desejada para composição específica e método de administração. O nível de dosagem selecionado depende, portanto, do efeito terapêutico desejado, da via de administração, da duração desejada de tratamento e outros fatores, tais como a condição do paciente.

[0259]A dose diária total dos compostos úteis de acordo com a presente invenção administrada a hospedeiro em doses isoladas ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso do corpo por dia e, preferencialmente, de 0,01 a 10 mg/kg/dia. Dose eficaz apropriada estará geralmente na faixa de 10 a 500 mg por dia e de 1 a 10 mg/dia para compostos particularmente ativos.

[0260] Exemplo de regime de dosagem pode ser a administração isolada de agonistas inversos/antagonistas de H3 conforme descrito no presente (tal como 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter) uma vez por dia de manhã em dose oral de 30 a 50 mg para acompanhar o tratamento habitual com agentes dopaminérgicos.

[0261]Composições de dosagem unitária podem conter quantidades desses submúltiplos como pode ser utilizado para compor a dose diária. Compreender-se-á, entretanto, que o nível de dosagem específico para qualquer paciente específico dependerá de uma série de fatores que incluem o peso do corpo, saúde geral, sexo, alimentação, tempo e via de administração, velocidades de absorção e excreção, combinação com outras drogas e severidade da doença específica sendo tratada.

[0262] Estas doses são adminsitradas com base no composto e deverão ser adaptadas para os seus sais, hidratos ou sais hidratados.

[0263]A quantidade de cada componente administrado é determinada pelos médicos atendentes levando em consideração a etiologia e a severidade da doença, da condição e da idade do paciente, a potência de cada componente e outros fatores.

[0264]A presente invenção é agora ilustrada pelos exemplos a seguir.

EXEMPLO 1 TRATAMENTO DAS DISFUNÇÕES DO SONO/INSÔNIA DE PD COM AGONISTAS INVERSOS/ANTAGONISTAS DE H3 HISTAMINA

[0265] Parkinsonismo foi induzido experimentalmente em grupo de gatos por meio de tratamento com a neurotoxina química MPTP (1 -metil- 4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina) que remove seletivamente os neurônios dopaminérgicos e reproduz os impedimentos motores de PD humano. O grupo de gatos exibiu notável desorganização dos seus padrões de sono e insônia.

[0266]Conforme determinado por meio de registros eletromiográficos e de EEG, o tratamento com BF 2.649 (3-(4- clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter), antagonista de H3 potente e seletivo, em dose oral de 10 mg/kg, normalizou estes padrões de sono e insônia. Particularmente, os longos períodos de sono que substituem, neste modelo de PD em animais, a sucessão de períodos de sono e insônia, alteração propensa a corresponder à sonolência diurna excessiva experimentada por grande proporção de pacientes humanos, foram suprimidos em grande parte mediante administração desta droga.

[0267] Estes dados, obtidos em modelo muito confiável de PD, demonstram que o tratamento de agonistas inversos e antagonistas de histamina H3 é capaz não apenas de tratar a sonolência diurna excessiva que é tão prejudicial na vida diária de pacientes com PD, mas também restabelecer arquitetura de sono normal.

EXEMPLO 2 TRATAMENTO DE APNÉIA DO SONO OBSTRUTIVA COM AGONISTAS INVERSOS E ANTAGONISTAS DE HISTAMINA H3

[0268] Em grupo de dez pacientes machos com diagnóstico de OSA, confirmado por meio de polissonografia realizada durante uma noite em ambiente de hospital, avaliação Epswoth acima de 12 e índice de massa corporal de menos de 35, efeito de tratamento de três dias com BF 2.649 (3- (4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter) foi determinado em teste cego isolado contra placebo, em dose oral fixa de 40 mg uma vez por dia.

[0269] Este tratamento resultou em todos os pacientes em clara redução (em mais de 60%) do número de episódios de sonolência diurna e total prevenção da ocorrência de episódios de sono diurno. Além disso, a duração do sono noturno não foi reduzida e sua qualidade foi aprimorada. Este teste clínico estabelece pela primeira vez a utilidade de agonistas inversos e antagonistas de H3 em OSA.

EXEMPLO 3 TRATAMENTO DE DEMÊNCIA COM CORPOS LEWI COM AGONISTAS INVERSOS E ANTAGONISTAS DE HISTAMINA H3

[0270] Geralmente, demência com corpos Lewi é tratada com inibidores da acetilcolinesterase, tais como donepezil, rivastigmina ou galantamina. Estes agentes aumentam a concentração de acetilcolina no espaço extracelular cerebral. Combinações de composto de acordo com a presente invenção e um destes agentes foram testadas em ratos. A droga foi selecionada a partir de donepezil, rivastigmina ou galantamina e administrada em combinação com 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter em ratos. Análise dos cérebros de ratos por meio de microdiálise demonstrou que o aumento da concentração de acetilcolina foi potencializado com coadministração do composto de acordo com a presente invenção. As combinações foram bem toleradas pelos ratos, particularmente com relação aos parâmetros cardiovasculares.

EXEMPLO 4 TRATAMENTO DE PD COM AGONISTAS INVERSOS E ANTAGONISTAS DE HISTAMINA H3 EM COMBINAÇÃO COM DROGA ANTIPARKINSONIANA

[0271] Combinações de composto de acordo com a presente invenção e droga anti-Parkinson foram selecionadas a partir de ropinirol, lisurida, bromocriptina, levodopa, pramiprexol e administradas em combinação com 3-(4-clorofenil)propil 3- piperidinopropil éter em dose de 40 mg p. o. Sintomas motores foram significativamente aprimorados. A combinação de acordo com a presente invenção permitiu a administração de doses mais baixas da droga anti-Parkinson.

EXEMPLO 5 TRATAMENTO DE NARCOLEPSIA COM AGONISTAS INVERSOS E ANTAGONISTAS DE HISTAMINA H3

[0272] Dois estudos clínicos foram conduzidos sobre pacientes que sofrem de apnéia do sono obstrutiva (OSA) em teste cego isolado ou cego duplo contra placebo com teste polissonográfico sobre pacientes.

[0273] Nos dois estudos, pacientes receberam 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter a 40 mg p. o. uma vez por dia durante três e sete dias.

[0274] Nos dois estudos, a sonolência diurna foi melhorada de acordo com o teste de Epworth ou a freqüência de sonecas ou sonolência diurna. A sonolência diurna média pôde ser reduzida em até 50%.

Claims

1. USO DE 3-(4-clorofenil)propil-3-piperidino-propiléter, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados do mesmo, ou as estruturas cristalinas polimórficas deste composto ou seus isômeros óticos, racematos, diaestereoisômeros ou enantiômeros, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para tratar sonolência excessiva durante o dia, associada à doença de Parkinson ou apnéia de sono obstrutiva.

2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto encontrar-se na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e o mencionado sal ser selecionado a partir do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, maleato de hidrogênio ou oxalato de hidrogênio.

3. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser em combinação com um medicamento anti-Parkinson.

4. USO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo medicamento anti-Parkinson ser selecionado a partir de levodopa, ropinorol, lisurida, bromocriptina e pramixepol.