BRPI0612879A2 - compostos orgÂnicos - Google Patents

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BRPI0612879A2
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Werner Breitenstein
Claus Ehrhardt
Juergen Klaus Maibaum
Juerg Zimmermann
Keiichi Masuya
Kazuhide Konishi
Fumiaki Yokokawa
Takanori Kanazawa
Edgar Jacoby
Andreas Marzinzik
Philipp Grosche
Shimpei Kawakami
Nils Ostermann
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS ORGÂNICOS. A presente invenção refere-se aos compostos de piperidina 3,5-substituida, estes compostos para uso no diagnóstico e tratamento terapêutico de um animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade de renina; o uso de um composto desta classe para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; o uso de um composto desta classe no tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; formulações farmacêuticas compreendendo um composto de piperidina 3,5-substituida, e/ou um método de tratamento compreendendo administração de um composto de piperidina 3,5- substituida, um método para a produção de um composto de piperidina 3,5- substituida, e novos intermediários e etapas parciais para sua síntese. Os compostos preferidos (que também podem estar presentes como sais) têm a fórmula I, em que R^1^, R^2^, R^3^ e R^4^ são tais como definidos no relatório descritivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se aos compostos de piperidina 3,5- substituída, estes compostos para uso no diagnóstico e tratamento terapêu- tico de um animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade de renina; o uso de um composto desta classe para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; o uso de um composto desta classe no tratamento de uma doença que de- pende da atividade de renina; formulações farmacêuticas compreendendo um composto de piperidina 3,5-substituída, e/ou um método de tratamento compreendendo administrar um composto de piperidina 3,5-substituída, um método para a produção de um composto de piperidina 3,5-substituída, e novos intermediários e etapas parciais para sua síntese.
A presente invenção refere-se a um composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, alquenila não substituída ou substituída, alquinila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída ou cicloalquila não substituída ou substituída;
R2 é alquila não substituída ou substituída, alquenila não substi- tuída ou substituída, alquinila não substituída ou substituída, arila não substi- tuída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída, ou acila;
R3 é hidrogênio, arila não substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída;
R4 é alquila não substituída ou substituída, alquenila não substi- tuída ou substituída, alquinila não substituída ou substituída, arila não substi- tuída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída, ou acila; e
T é metileno (CH2) ou carbonila (C(=0)); ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) deste.
Os compostos da presente invenção exibem atividade inibidora sobre a enzima natural renina. Por conseguinte, compostos de fórmula I po- dem ser empregados para o tratamento (este termo também incluindo profi- laxia) de um ou mais distúrbios ou doenças especialmente selecionados das doenças dadas em detalhes abaixo, especialmente tanto quanto estas do- enças possam ser moduladas (mais especialmente beneficamente influenci- adas) por inibição de renina.
Listadas abaixo estão definições de vários termos empregados para descrever os compostos da presente invenção assim como seu uso e síntese, materiais de partida e intermediários e similares. Estas definições, ou substituindo uma, mais de uma ou todas as expressões gerais ou símbo- los empregados na presente descrição e desse modo fornecendo modalida- des preferidas da invenção, de preferência aplicam-se aos termos tal como eles estão empregados ao longo da especificação a menos que eles este- jam de outra forma limitados em casos específicos ou individualmente ou como parte de um grupo maior.
O termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma porção com até e in- clusive no máximo 7, especialmente até e inclusive no máximo 4, átomos de carbono, a referida porção sendo ramificada (uma ou mais vezes) ou de ca- deia linear e ligada por meio de um carbono terminal ou um não terminal. Alquila inferior ou C1-C7-alquila, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n- heptila ou de preferência C1-C4-alquila, especialmente como metila, etila, n- propila, sec-propila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila.
Halo ou halogênio é de preferência flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo. Se não estabelecido explicita- mente ou implicitamente de outra forma, halo também pode representar mais de um substituinte de halogênio em porções tais como alquila, alcanoí- la e outras mais (por exemplo em trifluorometila, trifluoroacetila).
Alquila não substituída ou substituída é de preferência C1-C20- alquila, mais preferivelmente C1-C7-alquila, que é de cadeia linear ou ramifi- cada (uma ou, onde adequado, mais vezes), que é não substituída ou subs- tituída por uma ou mais, por exemplo, até três porções selecionadas de he- terociclila não substituída ou substituída tal como descrito abaixo, especial- mente pirrolila, furanila, tienila (= tiofenila), tiazolila, pirazolila, triazolila, te- traz0lila70xetidinila, 3-(C1-C7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrofuranonila, tetrai- dro-piranila, 1H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, (mais preferivel- mente) isoquinolinila, quinolinila ou especialmente indolila cada um dos quais é não substituído ou substituído tal como descrito abaixo para hetero- ciclila não substituída ou substituída, por exemplo por um a três substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, tal como cloro, C1-C7- alquila, tal como metila, ciano eC1-C7-alcanoíla, tal como acetila; de cicloal- quila não substituída ou substituída tal como descrito abaixo, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila cada uma das quais é não substituída ou substituída tal como descrito abaixo para cicloalquila não substituída ou substituída, especialmente por até quatro porções de C1-C7- alquila; de arila não substituída ou substituída tal como descrito abaixo, es- pecialmente fenila, naftila, indenila ou indanila não substituída ou substituí- da; e do grupo que consiste em C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, halo, hidró- xi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7- alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, (C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7-alquila (com o hidró- xi não na posição 1), C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenil e/ou fenil-C1-C7-alquil)- aminocarbonilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, C1-Cyalquiltio, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, hidróxi-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, nitro, amino, mono- ou di-(C1- C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, hidróxi-C2- C7-alquila (com o hidróxi não na posição 1) e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)- amino, C1-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino, C1-C7- alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquil-carbonilamino, carboxila, Cr C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquila, hi- dróxi-C2-C7-alquila (com o hidróxi não na posição 1) e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfenila (-S-OH), sulfonila (-S(=0)-0H), C1-C7- aiquilsulfinila (C1-C7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinila, fenil- ou naftil-Cr C7-alquilsulfinila, sulfonila, C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7-alquil e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7-alquila (com o hidróxi não na posição 1), C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenil e/ou fenil-C1-C7-alquil)- aminocarbonilamino ou -aminocarbonilóxi e N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7-alquila (com o hidróxi não na posição 1), C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenil e/ou fenil-C1-C7-alquil)- aminossulfonilamino;
onde qualquer fenila, naftila, indenila, indanila, piridila ou indoli- nila mencionada como substituinte de ou como parte de um substituinte de alquila substituída (mencionada no parágrafo precedente) é não substituída ou substituída por uma ou mais, de preferência até três, porções indepen- dentemente selecionadas do grupo que consiste em C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alquenila, C1-C7-alquinila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, halo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-Cr C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoilóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, C1- C7-alcanoil- e/ou fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoil)-amino, carbóxi, C1-C7- alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxicabonila, fenil-C1-C7- alquiloxicarbonila, naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N- di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminocarbonila, ciano, sulfonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminossulfonila e nitro, ou de preferência, onde substituintes preferidos são mencionados, por um ou mais destes substituintes mencionados. Muito es- pecialmente preferida, alquila não substituída ou substituída (especialmente como R2 ou como parte de acila R4) é fenilmetila, 2-cicloexil-2-fenil-etila, 2,2-difeniletila, 2,2-difenil-n-butila, 2,3-difenil-n-propila, naftilmetila, 2-fenil-2- piridiletila, indolilmetila, 2-C1-C7-alcoxicarbonil-2,2-difenil-etila, 4-metil-2-fenil- n-pentila ou 5-C1-C7-alcóxi-2-difenilmetilpentila, onde qualquer fenila, naftila, piridila ou indolila mencionada como substituinte de alquila substituída é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1C7-alquila, u-hidróxi-C2-C7-alcõxi-C1- C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, oxo-C1C7-alquila, C1-C-alcanoíla, fenila, halo, especialmente cloro ou bromo, hidróxi, C1C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcóxi, fenóxi, halo-C1-C7alcóxi, amino, C1C7-alcanoilamino, C1-C7- alcanossulfonila e ciano (onde de preferência qualquer porção mencionada anteriormente compreendendo um O, halo, ou S por meio do qual está liga- da não é ligado a um nitrogênio de anel).
Alquenila não substituída ou substituída é de preferência C2-C20-, alquenila, mais preferivelmente C2-C7-alquenila com uma ou, se possível, mais ligações duplas, que é de cadeia linear ou ramificada (uma ou, onde adequado, mais vezes), que é não substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo, até três porções selecionadas daquelas mencionadas como substituintes para alquila substituída e de arila não substituída ou substituída, cada qual de preferência tal como descrito acima ou abaixo. Substituintes com um hidrogênio ativo (por exemplo hidróxi ou amino) estão de preferência presentes na forma de tautômeros em equilíbrio se ligados diretamente a um carbono com uma ligação dupla, de preferência em tais posições substituintes com hidrogênio ativo são evitados.
Alquinila não substituída ou substituída é de preferência C2-C20- alquinila, mais preferivelmente C2-C7-alquinila com uma ou, se possível, mais ligações triplas, que é de cadeia linear ou ramificada (uma ou, onde adequado, mais vezes) que é não substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo, até três porções selecionadas daquelas mencionadas como substituintes para alquila substituída e de arila não substituída ou substituída, cada qual de preferência tal como descrito acima ou abaixo. Substituintes com um hidrogênio ativo (por exemplo hidróxi ou amino) estão de preferência presentes na forma de tautômeros em equilíbrio se ligados diretamente a um carbono com uma ligação tripla, de preferência em tais posições substituintes com hidrogênio ativo são evitados.
Arila não substituída ou substituída de preferência é uma arila mono- ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila, indenila, indanila ou naftila, e é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções, de preferência independentemen- te selecionadas do grupo que consiste em
um substituinte da fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7- alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H (especialmente em arila substituída ou aril-alquila substituída como R2) onde C0-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, alquileno em cada caso pode ser de cadeia linear ou ramificado e não substituído ou (com menor preferência) substituído por exemplo por uma ou mais porções tais como definidas para alquila substituída, especialmente por halo, especialmente flúor, hidróxi, C1- C7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, benzoilóxi, naftoilóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíla, fenil-C1-C7-alcanoíla, naftil-Cr C7-alcanoíla, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)-amino, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila ou ciano, r e s, cada qual independentemente do outro, são O ou 1 e cada qual dentre X e Y, se presente e independente- mente do outros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV- SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída tal como definido acima, especialmente C1-C7-alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-C-i-C7- alquila ou halo-C1-C7-alquila; onde o referido substituinte -(C0-C7-alquileno)- (X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H é de preferência C1-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, co- hidróxi-C2-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenilóxi- ou naftilóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-Ci- C7-alquila, tal como aminometila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7- alquila, mono- ou di-(C1-C7-alquil-, naftil-, fenila, naftil-C1-C7-alquila e/ou fe- nil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, Ci- C7-alquíl-0-C0-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, Cr C7-alquil-NH-CO-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-S02-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7alcóxi, C1-C7- alcanoilóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alcanoilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilaminocarbonilóxi, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, mono- ou di-(C1-C7- alquil-, naftil-C1-C7-alquil-, fenil-C1-C7-alquil- e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil- )amino, C1-Cralcanoilaminol C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7- alcanoilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilaminocarbonilamino, carbóxi-C1-C7- alquila, C1-C7-alcóxi-carbonila, hidróxi-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcóxi-C1- C7-alcoxicarbonila, amino-C1-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7-alquil)- amino-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquil e/ou fenil-C1-C7-alquil)- aminocarbonila, C1-C7-alquilsulfonila, halo-C1-C7-alquilsulfonila, hidróxi-C1- C7-alquilsulfonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilsulfonila, amino-C1-C7- alquilsulfonila, N-mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquilsulfonila, C1- C7-alcanoilamino-C1-C7-alquilsulfonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminossulfonila;
de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila,. fenila, naftila, heterociclila, especialmente como definida abaixo para heterociclila, de preferência sele- cionada de pirrolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila e tetraidrofuranila, [fenil- ou naftil- ou heterociclila ou trialo(especialmente tri- flúor)metóxi]-C-i-C7-alquila ou -C1-C7-alquilóxi em que fenila ou naftila é de preferência não substituída ou substituída, de preferência por C1-C7-alcóxi e/ou halo e em que heterociclila é tal como definida abaixo, de preferência selecionada de pirrolila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e tienila; tal como benzila ou naftilmetila, tetraidrofuranil- ou tetraidropiranil-C1-C7- alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, (fenil- ou naftil- ou heteroci- clil)-sulfonilamino-C1-C7-alquila em que fenila ou naftila ou heterociclila é não substituída ou substituída, de preferência por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, (fenil ou naftil ou heterociclil)-C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, (heterociclil ou fenil ou naftil)- óxi, naftil-C1-C7-alquilóxi, (benzoil ou naftoil ou heterociclilcarbonil)-óxi, (fenil ou naftil ou heterociclil)-aminocarbonilóxi, (fenil ou naftil ou heterociclil)-tio, (benzoil ou naftoil ou heterociclil)-tio, nitro, amino, di-((naftil ou fenil ou hete- rociclil)-C1-C7-alquil)-amino, (benzoil ou naftoil ou heterociclil)-amino, (fenil ou naftil ou heterociclil)-C1-C7-carbonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil)- sulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída de preferência por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7- alquila, (fenil ou naftil ou heterociclil)-C1-C7-alquilsulfonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil)-aminocarbonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil)-C1-C7- aminocarbonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil)-oxicarbonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil)-C1-C7-alquiloxicarbonilamino, carboxila, C-i-C7-alquil- carbonila, halo-C1-C7-alquilcarbonila, hidróxi-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquilcarbonila, amino-C1-C7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7-alcanoilamino-Cr C7-alquilcarbonila, halo-C1-C7-alcoxicarbonila, (fenil ou naftil ou heterociclil (especialmente mono- ou bicíclico))-oxicarbonila, (fenil ou naftil ou heteroci- clil)-C1-C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftil ou fenil ou heterociclil)- aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquileno que é não substituído ou substituído por até quatro substituintes de C1-C7-alquila e ligado a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, sulfenila, sulfinila, C1-C7-alquilsulfinila, (fenil ou naftil ou heterociclil)-sulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída de preferência por uma ou mais, especialmente uma a três, por- ções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila, (fenil ou naftil ou heterociclil)-sulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída de preferência por uma ou mais, especialmente uma a três, por- ções de C1-C7-alquila, (fenil ou naftil ou heterocicliO-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftil, heterociclil, fenil- C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquil e/ou heterociclil-C1-C7-alquil)- aminossulfonila;
onde qualquer fenila ou naftila ou heterociclila (cuja heterociclila é de preferência tal como definida para heterociclila, mais preferivelmente é selecionada de pirrolila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e tienila) mencionada como substituinte de ou como parte de um substituinte de arila substituída mencionada em um dos dois parágrafos precedentes é não substituída ou substituída por uma ou mais, de preferência até três, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em C1-C7-alquila, C1-C7-alquenila, C1-C7-alquinila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, halo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, feniló- xi, naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-C1 C7-alcanoilóxi, amino, mono- ou di-(C1C7-alquila, fenil, naftil, fenil-C1-C7- alquila, naftil-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoil e/ou fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoil)- amino, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila, fenoxicarboníla, naftiloxicarbonila, fe- nil-C1-C7-alquiloxicarbonila, naftil-C1C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil, naftil, fenil-C1-C7-alquil e/ou naftil-C1 C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquila, fenil, naftil, fenil-C1-C7-alquil e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminossulfonila e nitro, ou de preferência, onde substituintes preferidos são mencionados, por um ou mais destes substituintes mencionados.
Heterociclila não substituída ou substituída é de preferência uma porção heterocíclica mono- ou bicíclica com um sistema de anel não satura- do, parcialmente saturado ou saturado com de preferência 3 a 22 (mais pre- ferivelmente 3 a 14) átomos de anel e com um ou mais, de preferência um a quatro, heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio (=N-, - NH- ou -NH- substituído), oxigênio e enxofre (-S-, S(=0)- ou S-(=0)2-) que é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substi- tuintes de preferência independentemente selecionados dos substituintes mencionados acima para arila (onde de preferência tais substituintes que compreendem um S, O ou halo que se liga à heterociclila não são ligados por meio de um nitrogênio de anel) e de oxo (= O) e tioxo (=S). De preferên- cia, heterociclila não substituída ou substituída é selecionada das porções seguintes: <formula>formula see original document page 12</formula> <formula>formula see original document page 13</formula> <formula>formula see original document page 14</formula> <formula>formula see original document page 15</formula> <formula>formula see original document page 16</formula> onde em cada caso onde um H está presente ligado a um átomo de anel a ligação com o asterisco conectando a respectiva porção de hete- rociclila ao resto da molécula o H pode ser substituído com a referida ligação e se presente um ou mais átomos de H adicionais ligados a um átomo de anel podem ser substituídos por um ou mais substituintes como há pouco descrito. Muito preferidas como heterociclila não substituída ou substituída são tetraidrofuranila, tetraidropiranila, piperidinila, piridila, tiofenila, tiazolila, pirazolila, indolila, quinolinila ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila cada uma das quais é não substituída ou substituída por um ou mais, especialmente até três substituintes independentemente selecionados dos substituintes mencionados para arila substituída acima, especialmente por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, oxo-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíla, fenila, halo, especialmente cloro ou bro- mo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenóxi, halo-C1-C7-alcóxi, amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alcanossulfonila e ciano.
Cicloalquila não substituída ou substituída é de preferência C3- C10-cicloalquila mono- ou bicíclica, mais preferivelmente monocíclica, que pode incluir uma ou mais ligações duplas (por exemplo em cicloalquenila) e/ou triplas (por exemplo em cicloalquinila), e é não substituída ou substituí- da por um ou mais, por exemplo um a quatro substituintes de preferência independentemente selecionados daqueles mencionados acima como subs- tituintes para arila, especialmente C3-C8-cicloalquila que é não substituída ou substituída por até quatro substituintes selecionados de C1-C7-alquila, de fenila (que é não substituída ou substituída por um ou mais, especialmente até três, substituintes independentemente selecionados do grupo que con- siste em C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, oxo-C1- C7-alquila, C1-C7-alcanoíla, fenila, halo, tal como cloro, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7alcóxi, fenóxi, amino, C1-C7- alcanoilamino, carbamoíla, C1-C7-alcanossulfonila e ciano), de carbamoíla e de ciano. Preferido é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloepti- La ou ciclooctila que é não substituída ou substituída por fenila, halofenila, carbamoíla e ciano.
Acila é de preferência aril-carbonila (aril-C(=0)-) ou -sulfonila (aril-S02-) não substituída ou substituída, heterociclilcarbonila (heterociclil- C(=0)-) ou -sulfonila (heterociclil-S02-) não substituída ou substituída, ciclo- alquilcarbonila (cicloalquil-C(=0)-) ou -sulfonila (Cicloalquil-SO2-) não substi- tuída ou substituída, formila ou (alquila não substituída ou substituída, aril- C-i-C7-alquila não substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não substituída ou substituída ou cicloalquil-C1-C7-alquila não substituída ou substituída)-carbonila ou -sulfonila, ou (especialmente se ligada a N, S ou O) alquiloxicarbonila não substituída ou substituída, ariloxicarbonila não substi- tuída ou substituída, heterocicliloxicarbonila não substituída ou substituída, cicloalquiloxicarbonila não substituída ou substituída, aril-C1-C7-oxicarbonila não substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-oxicarbonila não substituída ou substituída, cicloalquil-C1-C7-oxicarbonila não substituída ou substituída ou N-mono- ou N,N-di-(arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída, aril-Ci- C7-alquila não substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não subs- tituída ou substituída, (cicloalquíl-C1-C7-alquila não substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída)-aminocarbonila ou - aminossulfonila, com a condição de que porções ligadas à -oxicarbonila se- jam de preferência ligadas a um nitrogênio no resto da molécula. Exemplos de porções de acila preferidas são C1-C7-alcanoila que é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, por exemplo uma ou duas porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em hidróxi, amino, N-mono- ou N,N-di-C1-C7-alquilamino e C1-C7-alcanoilamino, tal como acetila, 2-metil-propionila, 2-etil-butirila, 3-metil-butirila, 3,3-dimetil- butirila, 2,2-dimetil-propionila, 3-hidróxi-2,2-dimetil-propionila de 3,3-dimetil- butirila, 2,2-dimetil-amino-acetila ou 2-(N-acetilamino)-4-metil-butirila, ben- zoíla ou naftoíla não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (halo, C1-C7-alcóxi e/ou C1-C7-alquila), tal como 4-metil-benzoíla, ou 3,4- dimetoxibenzoíla, fenil- ou naftil-C2-C7-alcanoíla em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por um ou mais, especialmente até três, subs- tituintes de C1-C7-alcóxi, tais como 3-fenil-propionila, 2,2,-dimetil-2- fenilacetila ou 3-etoxifenilacetila, C3-C8-cicloalquilcarbonila (= cicloalcanos- sulfonila) que é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até quatro, substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C7-alquila, carbamoíla e ciano, tal como ciclopropilcarbonila, 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropilcarbonila, 1 -carbamoil-ciclopropilcarbonila, ciclo- butilcarbonila ou 1-ciano-ciclopropilcarbonila, benzo[b]tiofenilcarbonila, tal como benzo[b]tiofen-2-carbonila, tetraidrofuranilcarbonila, tal como tetraidro- furan-2-carbonila, piperidinilcarbonila que é não substituída ou substituída por C1-Cyalcanoila, tal como 1-acetil-piperidina-4-carbonila, C1-C7- alquilsulfonila, tal como metilsulfonila (= metanossulfonila), (fenil- ou naftil)- C1-C7-alquilsulfonila, tal como fenilmetanossulfonila, ou (fenil- ou naftil)- sulfonila não substituída ou (mono-, di- ou tri-)substituída por [C1-C7-alquila, fenila, halo-alquila inferior, halo, oxo-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilóxi, fenil-C1 C7-alcóxi, halo-C1-C7-alquilóxi, fenóxi, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7- alquilsulfonila, ciano e/ou C1-C7-alquilsulfonila] em que se mais de um subs- tituinte estão presentes os substituintes são selecionados independente- mente daqueles mencionados, tais como metanossulfonila, fenilmetanossul- fonila, fenilsulfonila (= benzenossulfonila), naftaleno-1-sulfonila, naftaleno-2- sulfonila, tolueno-4-sulfonila, 4-isopropil-benzenossulfonila, bifenil-4- sulfonila, 2-trifluorometil-benzenossulfonila, 3-trifluorometil- benzenossulfonila, 4-trifluorometilsulfonila, 4-cloro-benzenossulfonila, 3- cloro-benzenossulfonila, 2-cloro-benzenossulfonila, 2,4-diflúor- benzenossulfonila, 2,6-diflúor-benzenossulfonila, 2,5-dicloro- benzenossulfonila, 2,4-diclorobenzenossulfonila, 3,4-dicloro- benzenossulfonila, 3,5-dicloro-benzenossulfonila, 2,3-dicloro- benzenossulfonila, 3-metóxi-benzenossulfonila, 4-metóxi-benzenossulfonila, 2,5-dimetóxi-benzenossulfonila, 2,4-dimetoxibenzenossulfonila, 4- trifluorometóxi-benzenossulfonila, 2-benzilóxi-benzenossulfonila, 4-fenóxi- benzenossulfonila, 4-(2-oxo-propil)-benzenossulfonila, 3-acetil- benzenossulfonila, 4-acetilamino-benzenossulfonila, 4-ciano- benzenossulfonila, 3-ciano-benzenossulfonila, 2-ciano-benzenossulfonila ou 4-metanossulfonil-benzenossulfonila; halo-tiofeno-2-sulfonila, tal como 5- cloro-tiofeno-2-sulfonila, quinolina-sulfonila, tal como quinolina-8-sulfonila, tiazol-sulfonila substituída por (C1-C7-alcanoilamino e/ou C1-C7-alquila), tal como 2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonila, pirazolsulfonila substituída por (halo e/ou C1-C7-alquila), tal como 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonila, piridina-sulfonila, tal como piridina-3-sulfonila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquila, fenil ou naftil (não substituído ou substituído por C1-C7-alquila e/ou halo), fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquil ou C3-C8-CiCloaIquiI)- aminocarbonila, tal como C1-C7-alquilaminocarbonila, especialmente N-terc- butil-aminocarbonila, N-fenil-aminocarbonila, N-(3-cloro-fenil)-aminocarbonila ou fenil-C1-C7-alquilaminocarbonila, especialmente N-benzil-aminocarbonila, ou (C1-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-C1-C7-alquil, naftil-C1-C7-alquil e/ou C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquil)-oxicarbonila, por exemplo C1-C7-alcoxicarbonila, tal como metoxietilcarbonila, isopropiloxicarbonila, isobutiloxicarbonila de terc- butiloxicarbonila ou 2-(metóxi)-etoxicarbonila, ou fenil-C1-C7- alquiloxicarbonila, tal como benziloxicarbonila.
T é metileno (CH2) ou de preferência carbonila (C(=0)).
Em todas as definições acima e abaixo, o versado na técnica, sem experimentação ou esforço desnecessário, será capaz de reconhecer quais são especialmente relevantes (por exemplo aquelas que se presentes fornecem compostos que são suficientemente estáveis para a produção de produtos farmacêuticos, por exemplo tendo uma meia-vida de mais de 30 segundos, de preferência de mais de uma semana) e por conseguinte estão de preferência abrangidas pelas presentes reivindicações e que somente ligações e substituições quimicamente possíveis (por exemplo no caso de ligações duplas ou triplas, grupos amino ou hidróxi transportando hidrogênio e similares podem ser evitados a fim de evitar tautomerismo) são abrangi- das, assim como formas tautoméricas onde presentes, especialmente em equilíbrio. Por exemplo, de preferência, por razões de estabilidade ou viabi- lidade química, átomos diretamente vicinais em cadeias de preferência não são selecionados de óxi mais óxi, tio mais óxi, óxi mais tio ou tio mais tio, exceto onde sistemas de anel ou similares estão presentes os quais são suficientemente estáveis. Substituintes que se ligam por meio de um O (por exemplo em C1-C7-alcóxi) ou S que faz parte deles de preferência não são ligados a nitrogênio por exemplo em anéis. Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I. Eles podem ser formados onde grupos formado- res de sal, tais como grupos básicos ou acídicos, estão presentes os quais podem existir na forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemplo em uma faixa de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou podem ser isolados especialmente em forma sólida, especialmente cristalina.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de fórmula I com um átomo de nitrogênio básico (por exemplo imino ou ami- no), especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgâni- cos adequados são, por exemplo, ácidos halogenos, tais como ácido clorí- drico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo ácido acético, ácido propiônico, ácido lático, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido benzóico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno- dissulfônico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil- sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tais como ácido ascórbico.
Na presença de radicais negativamente carregados, tais como carbóxi ou sulfonila, sais também podem ser formados com bases, por e- xemplo sais de metal ou amônio, tais como sais de metal álcali ou metal al- calino-terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou Ν,Ν'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto de fórmula I também pode formar sais in- ternos.
Para propósitos de isolamento ou purificação também é possível empregar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou per- cloratos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicáveis compreendidos em preparações farmacêuticas), e estes são por conseguinte preferidos.
Em vista da íntima relação entre os compostos em forma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser empregados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos com- postos ou sais destes, qualquer referência à "compostos", "materiais de par- tida" e "intermediários" aqui anteriormente e daqui em diante, especialmente ao(s) composto(s) da fórmula I ou seus precursores, deve ser entendida como referência também a um ou mais sais destes ou uma mistura de um composto livre correspondente e um ou mais sais destes, cada um dos quais pretende-se que também inclua qualquer solvato, precursor metabóli- co tal como éster ou amida do composto de fórmula I, ou sal de qualquer um ou mais destes, quando adequado e conveniente e se não explicitamente mencionado de outra forma. Formas cristalinas diferentes podem ser obte- níveis e por conseguinte também estão incluídas.
Onde a forma plural é empregada para compostos, materiais de partida, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúrbios e similares, esta é pretendida para significar um (preferido) ou mais compos- tos, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúrbios isolados ou simila- res, onde o singular ou o artigo indefinido ("um", "uma") é empregado, este é pretendido para incluir o plural (por exemplo também isômeros de configura- ções diferentes do mesmo composto, por exemplo enantiômeros em race- matos ou similares) ou de preferência o singular ("um").
Os compostos da presente invenção podem possuir dois ou mais centros assimétricos dependendo da escolha dos substituintes. As configurações absolutas preferidas são como indicado aqui especificamente. Entretanto, quaisquer possíveis diastereoisômeros, enantiômeros ou enanti- ômeros geométricos, e misturas destes, isolados ou puros, por exemplo, misturas de enantiômeros, tais como racematos, são abrangidos pela pre- sente invenção.
Tal como descrito acima, os compostos da presente invenção são inibidores da atividade de renina e, por conseguinte, podem ser empre- gados para o tratamento de hipertensão, aterosclerose, síndrome coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose car- díaca, miocardiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença crônica do rim, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose em seguida à angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou comprometimento cognitivo mais extenso, doença de Alzheimer, de- mência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, e similares, especial- mente onde a inibição da atividade de renina (especialmente inadequada) é requerida.
Atividade de renina "inadequada" de preferência refere-se a um estado de um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, onde a renina apresenta uma atividade de renina que é muito alta na deter- minada situação (por exemplo devido a uma ou mais dentre desregulação, superexpressão por exemplo devido a amplificação de gene ou recombina- ção de cromossoma ou infecção por microorganismos tais como vírus que expressa um gene anormal, atividade anormal por exemplo conduzindo a uma especificidade de substrato errônea ou uma renina hiperativa por e- xemplo produzida em quantidades normais, atividade muito baixa de trilhas de remoção de produtos de atividade de renina, alta concentração de subs- trato e/ou similares) e/ou conduz a ou sustenta uma doença ou distúrbio de- pendente de renina como mencionado acima e abaixo, por exemplo por ati- vidade de renina muito alta. Tal atividade de renina inadequada pode, por exemplo, compreender uma atividade mais alta que a normal, ou também uma atividade na faixa normal ou até mesmo abaixo da normal que, entre- tanto, devido a processos precedentes, paralelos e/ou subseqüentes, por exemplo sinalização, efeito regulador sobre outros processos, concentração mais alta de substrato ou produto e similares, conduz à sustentação ou ma- nutenção direta ou indireta de uma doença ou distúrbio, e/ou uma atividade que sustenta a erupção e/ou presença de uma doença ou distúrbio de qual- quer outro modo. A atividade inadequada de renina pode ser ou não depen- dente de outros mecanismos paralelos que sustentam o distúrbio ou doen- ça, e/ou o efeito profilático ou terapêutico pode ou não incluir outros meca- nismos além da inibição de renina. Por conseguinte "dependente" pode ser interpretado como "dependente entre outros", (especialmente em casos on- de uma doença ou distúrbio é realmente exclusivamente dependente de re- nina somente) de preferência como "dependente principalmente", mais pre- ferivelmente como "dependente essencialmente apenas". Uma doença de- pendente da atividade (especialmente inadequada) de renina também pode ser uma que simplesmente responde a modulação da atividade de renina, especialmente respondendo de um modo benéfico (por exemplo diminuindo a pressão sangüínea) no caso de inibição de renina.
Onde uma doença ou distúrbio dependente de (= que "depende de", "dependendo") atividade (especialmente inadequada) de uma renina é mencionada (igual na definição de "uso" no parágrafo seguinte) e também especialmente onde um composto da fórmula I é mencionado para uso no diagnóstico ou tratamento terapêutico que é de preferência o tratamento de uma doença ou distúrbio dependente da atividade de renina inadequada, isto se refere de preferência a qualquer uma ou mais doenças ou distúrbios que dependem de atividade inadequada de renina natural e/ou uma ou mais formas alteradas ou mutadas desta.
Onde subseqüentemente ou acima o termo "uso" é mencionado (como verbo ou substantivo) (relativo ao uso de um composto da fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um método de uso des- te), este (se não indicado diferentemente ou para ser interpretado diferen- temente no contexto) inclui qualquer uma ou mais das modalidades seguin- tes da invenção, respectivamente (se não estabelecido de outra forma): o uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da atividade (especialmente inadequada) de renina, o uso para a produção de composi- ções farmacêuticas para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da atividade (especialmente inadequada) de renina; um método de uso de um ou mais compostos da fórmula I no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da atividade (especialmente inadequada) de reni- na; uma preparação farmacêutica compreendendo um ou mais compostos da fórmula I para o tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da atividade (especialmente inadequada) de renina; e um ou mais compostos da fórmula I para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio em um a- nimal de sangue quente, especialmente um ser humano, de preferência uma doença que depende da atividade (especialmente inadequada) de renina; quando adequado e conveniente, se não estabelecido de outra forma.
Os termos "tratar", "tratamento" ou "terapia" se referem ao tra- tamento profilático (por exemplo retardar ou prevenir o início de uma doença ou distúrbio) ou de preferência terapêutico (incluindo mas não limitado a preventivo, retardamento de início e/ou progressão, paliativo, cura, alívio de sintomas, redução de sintomas, melhora da condição do paciente, modula- ção de renina e/ou inibição de renina) da(s) referida(s) doença(s) ou distúr- bio(s), especialmente das uma ou mais doenças ou distúrbios mencionados acima ou abaixo.
MODALIDADES PREFERIDAS DE ACORDO COM A INVENÇÃO
Os grupos de modalidades preferidas da invenção mencionados abaixo não devem ser considerados como exclusivos, de preferência, por exemplo, a fim de substituir expressões gerais ou símbolos com definições mais específicas, partes desses grupos de compostos podem ser alternadas ou permutadas usando-se as definições dadas acima, ou omitidas, quando apropriado, e cada uma das definições mais específicas, independente de quaisquer outras, pode ser introduzida independentemente de ou junta com uma ou mais outras definições mais específicas para outras expressões ou símbolos mais gerais.
A invenção de preferência refere-se a um composto da fórmula I em que as porções T-NR1R2 e NR3R4 estão ligadas na configuração eis (como isômero puro ou mistura dos eis isômeros) ou alternativamente onde estas porções estão ligadas na configuração trans (como isômero puro ou como mistura dos trans isômeros) com referência ao anel de piperidina central. A invenção por conseguinte se refere mais preferivelmente a um composto da fórmula I tal como definido aqui anteriormente ou aqui a seguir que tem a configuração mostrada na seguinte fórmula IA,
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ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) deste, ou alternativamente a configuração mostrada na seguinte fórmu-
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) deste, onde na fórmula IA e fórmula IB R1, R2, T, R3 e R4 são tais como definidos acima ou abaixo para um composto da fórmula I.
Alternativamente e também mais preferivelmente, a invenção refere-se a um composto da fórmula I tal como definido aqui anteriormente ou aqui a seguir que tem a configuração mostrada na seguinte fórmula IC,
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou alternativamente a configuração mostrada na seguinte fórmu- la ID,
<formula>formula see original document page 27</formula> ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) deste, onde na fórmula IC e fórmula ID R1, R2, T, R3 e R4 são tais como definidos acima ou abaixo para um composto da fórmula I.
Em uma primeira modalidade preferida, a invenção especial- mente se refere a um composto da fórmula I em que
R1 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída ou ciclo- alquila não substituída ou substituída;
R2 é alquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída ou cicloalquila não substituída ou substituída;
R3 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída,
R4 é alquila não substituída ou substituída ou acila; e
T é carbonila (C(=0));
ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) deste;
onde de preferência alquila não substituída ou substituída, ciclo- alquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída e/ ou acila estão tão definidas quanto o determinado acima como definições preferidas.
Altamente preferido é um composto da fórmula I, em que
R1 é hidrogênio, C1-C7-alquila, C3-C8-cicloalquila ou fenil-C1-C7- aiquila,
R2 é fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, di-(fenil)-C1-C7- alquila, indenil-C1-C7-alquila, (fenil-C3-C8-cicloalquil)-C1-C7-alquila, (fenil)- (piridil)-C1-C7-alquila, indolil-C1-C7-alquila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-ila, (C1- C7-alcóxi)-di(fenil)-C1-C7-alquila ou (C1-C7-alcoxicarbonil)-di-(fenil)-C1-C7- alquila onde cada fenila, naftila, piridila, indolila ou 4H-benzo[1,4]oxazin-3- on-ila mencionada para R2 até aqui é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecio- nadas do grupo que consiste em C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, 30 fenila, halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi e C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi;
R3 é hidrogênio, C1-C7-alquila ou fenil-C1-C7-alquila em que feni- la é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em C1-C7 alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila e ciano; e
R4 é fenil-C1-C7alquila em que fenila é não substituída ou subs- tituída por uma ou mais, por exemplo até três, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em halo e C1-C7alcoxi, tal como 2-, 3- ou 4-clorofenilmetila, C1-C7alcanoíla que é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, por exemplo uma ou duas porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em hidróxi, amino, N-mono- ou N,N-di-C1-C7alquilamino e C1-C7alcanoilamino, tal como aceti- la, 2-metil-propionila, 2-etil-butirila, 3-metil-butirila, 3,3-dimetil-butirila, 2,2- dimetil-propionila, 3,3-dimetil-butirila, 3-hidróxi-2,2-dimetil-propionila, N1N- dimetil-amino-acetila, 2-(N-acetilamino)-4-metil-butirila, benzoíla ou naftoíla não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (halo, C1-C7alcóxi e/ou C1-C7alquila), tal como 4-metil-benzoíla ou 3,4-dimetoxibenzoíla, fenil- ou naftil-C2-C7-alcanoíla em que fenila ou naftila é não substituída ou substituí- da por um ou mais, especialmente até três, substituintes de C1-C7alcóxi, tais como 3-fenil-propionila, 2,2,-dimetil-2-fenilacetila ou 3-etoxifenilacetila, C3-C8-cicloalquilcarbonila (= cicloalcanocarbonila) que é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até quatro, substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C7alquila, carba- moíla e ciano, tal como ciclopropilcarbonila, 2,2,3,3-tetrametil- ciclopropilcarbonila, 1-carbamoil-ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila ou 1- ciano-ciclopropilcarbonila, benzo[b]tiofenilcarbonila, tal como benzo[b]tiofen- 2-carbonila, tetraidrofuranilcarbonila, tal como tetraidrofuran-2-carbonila, pi- peridinilcarbonila que é não substituída ou substituída por C1-C7alcanoíla, tal como 1-acetil-piperidina-4-carbonila, C1-C7alquilsulfonila, tal como metil- sulfonila (= metanossulfonila), (fenil- ou naftil)-C1-C7alquilsulfonila, tal como fenilmetanossulfonila, ou (fenil- ou naftil)-sulfonila não substituída ou (mono-, di- ou tri-)substituída por [C1-C7alquila, fenila, halo-alquila inferior, halo, oxo- C1-C7alquila, C1-C7alquilóxi, fenil-C1-C7alcóxi, halo-C1-C7alquilóxi, fenóxi, C1-C7alcanoilamino, C1-C7alquilsulfonila, ciano e/ou C1-C7alquilsulfonila] em que se mais de um substituinte estão presentes os substituintes são se- lecionados independentemente daqueles mencionados, tais como metanos- sulfonila, fenilmetanossulfonila, fenilsulfonila (= benzenossulfonila), naftale- no-1-sulfonila, naftaleno-2-sulfonila, tolueno-4-sulfonila, 4-isopropil- benzenossulfonila, bifenil-4-sulfonila, 2-trifluorometil-benzenossulfonila, 3- trifluorometil-benzenossulfonila, 4-trifluorometilsulfonila, 4-cloro- benzenossulfonila, 3-cloro-benzenossulfonila, 2-cloro-benzenossulfonila,
2.4-diflúor-benzenossulfonila, 2,6-diflúor-benzenossulfonila, 2,5-dicloro- benzenossulfonila, 2,4-diclorobenzenossulfonila, 3,4-dicloro- benzenossulfonila, 3,5-dicloro-benzenossulfonila, 2,3-dicloro- benzenossulfonila, 3-metóxi-benzenossulfonila, 4-metóxi-benzenossulfonila,
2.5-dimetóxi-benzenossulfonila, 2,4-dimetoxibenzenossulfonila, 4- trifluorometóxi-benzenossulfonila, 2-benzilóxi-benzenossulfonila, 4-fenóxi- benzenossulfonila, 4-(2-oxo-propil)-benzenossulfonila, 3-acetil- benzenossulfonila, 4-acetilamino-benzenossulfonila, 4-ciano- benzenossulfonila, 3-ciano-benzenossulfonila, 2-ciano-benzenossulfonila ou 4-metanossulfonil-benzenossulfonila; halo-tiofeno-2-sulfonila, tal como 5- cloro-tiofeno-2-sulfonila, quinolina-sulfonila, tal como quinolina-8-sulfonila, tiazol-sulfonila substituída por (C1-C7-alcanoilamino e/ou C1-C7-alquila), tal como 2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonila, pirazolsulfonila substituída por (halo e/ou C1-C7-alquila), tal como 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonila, piridina-sulfonila, tal como piridina-3-sulfonila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquil, fenil ou naftil (não substituído ou substituído por C1-Cyalquil e/ou ha- lo), fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquil ou C3-C8-cicloalquil)- aminocarbonila, tal como C1-C7-alquilaminocarbonila, especialmente N-terc- butil-aminocarbonila, N-fenil-aminocarbonila, N-(3-cloro-fenil)-aminocarbonila ou fenil-C1-C7alquilaminocarbonila, especialmente N-benzil-aminocarbonila, ou (C1-C7-alquila, fenil, naftil, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquil e/ou C1- C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-oxicarbonila, por exemplo C1-C7-alcoxicarbonila, tal como metoxietilcarbonila, isopropiloxicarbonila, terc-butiloxicarbonila, isobuti- Ioxicarbonila ou 2-(metóxi)-etoxicarbonila, ou fenil-C1-C7-alquiloxicarbonila, tal como benziloxicarbonila; e ,
T é carbonila; ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) deste.
DEFINIÇÕES PREFERIDAS PARA R1
De preferência, R1 é hidrogênio, alquila não substituída ou subs- tituída ou cicloalquila não substituída ou substituída; mais preferivelmente hidrogênio, C1-C7-alquila, C3-C8-cicloalquila ou fenil-C1-C7-alquila.
Quando R1 é alquila não substituída ou substituída, ele é de preferência C1-C7-alquila, mais preferivelmente C1-C4-alquila tal como metila ou etila.
Quando R1 é cicloalquila, ele é de preferência C3-C8-cicloalquila tal como de preferência C3, C4, C5, e C6-cicloalquila, mais preferivelmente ciclopropila.
Quando R1 é fenil-C1-C7-alquila, ele é de preferência benzila.
Quando R1 é fenil-C1-C7-alquila, o R2 está de preferência com alquila subs- tituída por fenila como definida aqui.
DEFINIÇÕES PREFERIDAS PARA R2
De preferência, R2 é alquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída ou cicloalquila não substituída ou substituída, mais preferivelmente fenil-CrC7- alquila, naftil-C1-C7-alquila, di-(fenil)-C1-C7-alquila, indenil-C1-C7-alquila, (fe- nil-C3-C8-cicloalquil)-C1-C7-alquila, (fenil)-(piridil)-C1-C7-alquila, indolil-C1-C7- alquila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-ila, (C1-C7-alcóxi)-di(fenil)-C1-C7-alquila ou (C1-C7-alcoxicarbonil)-di-(fenil)-C1-C7-alquila onde cada fenila, naftila, piridila, indolila ou 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-ila mencionada para R2 até aqui é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, porções de preferência independentemente selecionadas do grupo que consiste em C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi e C1 -C7-alcóxi-Ci -C7-alcóxi.
DEFINIÇÕES PREFERIDAS PARAT
De preferência T é carbonila (C(=0)).
DEFINIÇÕES PREFERIDAS PARA R3
De preferência, R3 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; mais preferivelmente hidrogênio, C1-C7-alquila, fenil-C1-C7- alquila ou C3-C7-cicloalquil-C1-C7-alquila em que fenila ou cicloalquila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcoxi, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila e ciano; ainda mais preferivelmente hidrogênio, C1-C7-alquila ou fenil-C1-C7-alquila em que fenila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em C1-C7- alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila e ciano; mais preferivelmente R3 é hidrogênio, metila, isobutila, benzila ou -CH2- ciclopropila.
Mais preferivelmente R3 é hidrogênio.
Quando R3 é alquila não substituída ou substituída, ele é de preferência C1-C7-alquila, mais preferivelmente C1-C4-alquila. A porção de alquila pode ser substituída tal como descrito aqui, de preferência por fenila ou C3-C7-cicloalquila em que fenila ou cicloalquila são não substituídas ou substituídas.
Quando R3 é fenil-C1-C7-alquila, então R4 é de preferência al- quila não substituída ou substituída, tal como fenil-C1-C7-alquila, ou acila, tal como C1-C7-alquil-carbonila, ou cicloalquil-carbonila não substituída ou subs- tituída.
Quando R3 é C1-C7-alquila, então R4 é de preferência alquila não substituída ou substituída, tal como fenil-C1-C7-alquila, ou acila, tal co- mo C1-C7-alquil-carbonila, arii-sulfonila não substituída ou substituída, N- mono- ou N,N-di-(aril-C1-C7-alquil não substituída ou substituída)- aminocarbonila ou cicloalquil-carbonila não substituída ou substituída.
DEFINIÇÕES PREFERIDAS PARA R4
De preferência, R4 é alquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída ou acila; tal como alquila não substituída ou substituída ou acila, ainda mais preferivelmente fenil-C1-C7- alquila em que fenila é não substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo até três, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em halo e C1-C7-alcóxi, especialmente 2-, 3- ou 4-clorofenilmetila, C1-C7-alcanoíla que é não substituída ou substituída por uma ou mais, es- pecialmente até três, por exemplo uma ou duas porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em hidróxi, amino, N-mono- ou N,N-di- C1-C7-alquilamino e C1-C7-alcanoilamino, especialmente acetila, 2-metil- propionila, 2-etil-butirila, 3-metil-butirila, 3,3-dimetil-butirila, 2,2-dimetil- propionila, 3,3-dimetil-butirila, 3-hidróxi-2,2-dimetil-propionila, N,N-dimetil- amino-acetila, 2-(N-acetilamino)-4-metil-butirila, benzoíla ou naftoíla não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (halo, C1-C7-alcóxi e/ou Cr C7-alquila), especialmente 4-metil-benzoíla ou 3,4-dimetoxibenzoíla, fenil- ou naftil-C2-C7-alcanoíla em que fenila ou naftila é não substituída ou substituí- da por um ou mais, especialmente até três, substituintes de C1-C7-alcóxi, especialmente 3-fenil-propionila, 2,2,-dimetil-2-fenilacetila ou 3- etoxifenilacetila, C3-C8-Cicloalquilcarbonila (= cicloalcanocarbonila) que é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até quatro, substitu- intes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C7- alquila, carbamoíla e ciano, especialmente ciclopropilcarbonila, 2,2,3,3- tetrametil-ciclopropilcarbonila, 1-carbamoil-ciclopropilcarbonila, ciclobutilcar- bonila ou 1-ciano-ciclopropilcarbonila, benzo[b]tiofenilcarbonila, especial- mente benzo[b]tiofen-2-carbonila, tetraidrofuranilcarbonila, especialmente tetraidrofuran-2-carbonila, piperidinilcarbonila que é não substituída ou subs- tituída por C1-C7-alcanoíla, tal como 1-acetil-piperidina-4-carbonila, C1-C7- alquilsulfonila, tal como metilsulfonila, (fenil- ou naftil)-C1-C7-alquilsulfonila, especialmente fenilmetanossulfonila, ou (fenil- ou naftil)-sulfonila (não subs- tituída ou (mono-, di- ou tri-)substituída por [C1-C7-alquila, fenila, halo-alquila inferior, halo, oxo-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilóxi, fenil-C1-C7-alcóxi, halo-C1 C7-alquilóxi, fenóxi, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonila, ciano e/ou C1 C7-alquilsulfonila] em que se mais de um substituinte estão presentes os substituintes são selecionados independentemente daqueles mencionados, especialmente metanossulfonila, fenilmetanossulfonila, fenilsulfonila, nafta- leno-1-sulfonila, naftaleno-2-sulfonila, tolueno-4-sulfonila, 4-isopropil- benzenossulfonila, bifenil-4-sulfonila, 2-trifluorometil-benzenossulfonila, 3- trifluorometil-benzenossulfonila, 4-trifluorometilsulfonila, 4-cloro- benzenossulfonila, 3-cloro-benzenossulfonila, 2-cloro-benzenossulfonila,
2.4-difluoro-benzenossulfonila, 2,6-diflúor-benzenossulfonila, 2,5-dicloro- benzenossulfonila, 2,4-diclorobenzenossulfonila, 3,4-dicloro- benzenossulfonila, 3,5-dicloro-benzenossulfonila, 2,3-dicloro- benzenossulfonila, 3-metóxi-benzenossulfonila, 4-metóxi-benzenossulfonila,
2.5-dimetóxi-benzenossulfonila, 2,4-dimetoxibenzenossulfonila, 4- trifluorometóxi-benzenossulfonila, 2-benzilóxi-benzenossulfonila, 4-fenóxi- benzenossulfonila, 4-(2-oxo-propil)-benzenossulfonila, 3-acetil- benzenossulfonila, 4-acetilamino-benzenossulfonila, 4-ciano- benzenossulfonila, 3-ciano-benzenossulfonila, 2-ciano-benzenossulfonila ou 4-metanossulfonil-benzenossulfonila; halo-tiofeno-2-sulfonila, especialmente 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila, quinolina-sulfonila, especialmente quinolina-8- sulfonila, tiazol-sulfonila substituída por (C1-C7-alcanoilamino e/ou C1-C7- alquila), especialmente 2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonila, pirazolsulfoni- Ia substituída por (halo e/ou C1-C7-alquila), especialmente 5-cloro-1,3- dimetil-1H-pirazol-4-sulfonila, piridina-sulfonila, tal como piridina-3-sulfonila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil ou naftil (não substituído ou substitu- ído por C1-C7-alquila e/ou halo), fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquil ou C3- C8-cicloalquil)-aminocarbonila, especialmente C1-C7-alquilaminocarbonila, especialmente N-terc-butil-aminocarbonila, N-fenil-aminocarbonila, N-(3- cloro-fenil)-aminocarbonila ou fenil-C1-C7alquilaminocarbonila, especialmen- te N-benzil-aminocarbonila, ou (C1-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-C1-C7-alquil e/ou napthil-C1-C7-alquil)-oxicarbonila, por exemplo C1-C7-alcoxicarbonila, especialmente terc-butiloxicarbonila ou isobutiloxicarbonila, ou fenil-C1-C7- alquiloxicarbonila.
Em uma primeira modalidade, R4 é acila. Exemplos preferidos são selecionados do grupo que consiste em (a) a (o):
(a) Aril-carbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituí- do da
Exemplos preferidos da porção de arila incluem arila mono- ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, segundo o que um dos anéis da arila bicíclica pode ser um anel parcialmente ou completamente saturado condensado ao outro anel aromático, especialmente fenila, indanila, indeni- la, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, mais preferivelmente fenila. Quando a porção de arila é substituída, ela é de preferência mono- ou dissubstituída.
Substituintes adequados são tais como definidos aqui, de preferência C1-C7- alquila, tal como metila, -0-C1-C7-alquila, tal como OMe, halo-C1-C7-alquila, halo, tal como Cl, -0-C1-C7-alquileno-0-alquila, tal como O-C3H6OCH3, hi- dróxi, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, e ciano, heterociclila não substituída ou substituída, de preferência não substi- tuída ou heterociclil-C1-C4-alquila não substituída ou substituída, de prefe- rência não substituída, tal como heterociclil-CH2) segundo o que a porção de heterociclila em cada caso é de preferência heterociclila monocíclica de 5 ou 6 membros, de preferência contendo um átomo de N e/ou O, tal como te- traidrofuranila ou tetraidropiranila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila ou morfolinila, mais preferivelmente C1-C7-alquila e/ou -0-C1-C7-alquila.
(b) heterociclilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída
Exemplos preferidos para a porção de heterociclila são anéis mono- ou bicíclicos. Preferidos são sistemas de anéis de 3 a 14, mais prefe- rivelmente 5 a 11 membros. A porção de heterociclila pode ser sistemas de anéis saturados, parcialmente saturados ou aromáticos. A porção de hete- rociclila tem de preferência 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2 heteroá- tomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros que contêm de preferência um átomo de nitrogênio ou um de oxigênio, em particular pirroli- dinila, oxazolila, pirrolidin-2-onila, pirrolila, piperidila, furanila, pirimidila, piridi- la, pirazinila, isoxazolila, pirrolidin-2-onila, tetraidrofuranila, ou tetraidropirani- la, em particular tetraidrofuranila, ou tetraidropiranila ou piridila; ou sistemas de anéis de 9 a 11 membros bicíclicos que contêm de preferência pelo me- nos um átomo de nitrogênio e/ou S, em particular indolila, 2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila, benzofuranila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onila, benzooxazo- lila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, benzimidazolila ou benzotiopenila, mais prefe- rivelmente benzotiopenila. Quando a porção de heterociclila é substituída, ela é de preferência monossubstituída. Substituintes adequados para a por- ção de heterociclila são tais como definidos aqui, de preferência -C1-C7- alquila, tal como metila, halo, hidróxi, C1-C7-alcanoíla, tal como acetila, fenila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, fenil- ou nafti- lóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila não substituída ou substituída, de preferência não substi- tuída, C3-C8-cicloalquila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, tal como ciclopropila, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxi- la, e ciano, heterociclila não substituída ou substituída, de preferência não substituída ou heterociclil-C1-C4-alquila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, tal como heterociclil-CH2, segundo o que a por- ção de heterociclila em cada caso é de preferência heterociclila monocíclica de 5 ou 6 membros, de preferência contendo um átomo de N e/ou O, tal como tetraidrofuranila ou tetraidropiranila, piperidinila, piridila, pirrolidinila, piperazinila ou morfolinila, mais preferivelmente C1-C7-alcanoíla, ciano, ou piridila. Mais preferivelmente a porção de heterociclila é não substituída ou é monossubstituída tal como descrito acima.
(c) cicloalquilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída
Exemplos preferidos para a porção de cicloalquila são anéis monocíclicos, de preferência C3-C8-cicloalquila, mais preferivelmente C3, C4, C5, e C6-cicloalquila. A porção de cicloalquila pode ser substituída ou não substituída. Quando a porção de cicloalquila é substituída, ela é de prefe- rência monossubstituída. Substituintes adequados para a porção de cicloal- quila são tais como definidos aqui, de preferência 0-C1-C4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, fenila ou naftila não substituída ou substituída, de prefe- rência não substituída, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, heterociclila não substituída ou substituída, de preferência não substituída ou heterociclil-C1-C4-alquila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, tal como heteroci- CliI-CH2, segundo o que a porção de heterociclila em cada caso é de prefe- rência heterociclila monocíclica de 5 ou 6 membros, de preferência contendo um átomo de N e/ou O, tal como tetraidrofuranila ou tetraidropiranila, piperi- dinila, piridila, tetrazolila, pirrolidinila, piperazinila ou morfolinila, nitro, amino, amino-C1-C7-alquiia, carbamoíla, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano, segundo o que substituintes de fenila adequados incluem C1-C7-alquila, tal como metila, -0-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halo, hidroxila e amino, mais preferivelmente cicloalquila é não substituída ou substituída por car- bamoíla, ciano, piridila, tetrazolila ou fenila.
(d) alquilcarbonila não substituída ou substituída Exemplos preferidos para a porção de alquila são C1-C7-alquila de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituída ou não substituída. Em uma modalidade, a porção de alquila é alquila ramificada tal como iso- propila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, isopentila, 1-etilpropila, 2,2-dimetil- propila, 1,2-dimetil-propila,1-etil-2-metil-propila, ou 3-metil-butila. Em outra modalidade, a porção de alquila é alquila de cadeia linear tal como metila, etila, n-propila, n-butila ou n-pentila, de preferência metila, etila ou n-propila. Quando a porção de alquila é substituída, ela é de preferência mono-, di- ou trissubstituída, mais preferivelmente monossubstituída. Substituintes ade- quados para a porção de alquila são tais como definidos aqui, de preferên- cia 0-C1-C4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi não substi- tuído ou substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi não substituído ou substi- tuído, de preferência não substituído, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, C1 C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, aminocarbonila, aminocarbonila N- mono- ou N,N-dissubstituída, tal como CONHMe, amino N-mono- ou N,N- dissubstituído, tal como NMe2, carboxila, C1-C7-alquiloxicarbonila, tal como COOMe, ciano, heterociclil-C1-C4-alquila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, tal como heterociclil-CH2, segundo o que a por- ção de heterociclila em cada caso é de preferência heterociclila monocíclica de 5 ou 6 membros, de preferência contendo um átomo de N e/ou O, tal como tetraidrofuranila ou tetraidropiranila, piperidinila, piridila, tetrazolila, pir- rolidinila, piperazinila ou morfolinila, e segundo o que substituintes de fenila ou heterociclila adequados incluem C1-C7-alquila, tal como metila, -O-C1-C7- alquila, halo-C1-C7-alquila, halo, hidroxila e amino, de preferência C1-C7- alquila, e segundo o que substituintes de amino adequados incluem C1-C7- alquila, tal como metila, fenila ou ciclopropila, de preferência C1-C7-alquila. Mais preferivelmente a porção de alquila é não substituída ou monossubsti- tuida por -O-C1-C7-alquila, hidroxila, C1-C7-alcanoilamino, fenilóxi não substi- tuído ou substituído, tetraidropiranilóxi, piridilóxi ou amino N-mono- ou N,N- dissubstituído.
(e) aril-C1-C7-alquilcarbonila não substituída ou substituída mo- no-ou bicíclica
De preferência aril é aril alquila -C1-6 alquila, mais preferivelmen- te aril-C1-4 alquila, em particular aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril- CH2CH(CH3)- ou aril-C(CH3)2-, mais preferivelmente aril-CH2-. A porção de alquila, em particular quando aril alquila é aril-CH2- ou aril-CH2CH2-, pode ser substituída, de preferência monossubstituída. Exemplos de substituintes preferidos incluem O-C1-C4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, C1-C7-Blcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxila, e ciano mais preferivelmente C1-C7-alcanoilamino, 0-C1-C4-alquila ou hidroxi- la.
Exemplos preferidos da porção de arila incluem arila mono- ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, segundo o que um dos anéis da arila bicíclica pode ser um anel parcialmente ou completamente saturado condensado ao outro anel aromático, especialmente fenila, indanila, indeni- la, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, mais preferivelmente fenila ou naftila. Quando a porção de arila é substituída, ela é de preferência mono-, di- ou trissubstituída. Em particular, fenila é de preferência não substituída, mono-, di-ou trissubstituída, e naftila é de preferência não substituída. Em uma mo- dalidade, fenila é de preferência não substituída. Substituintes adequados são tais como definidos aqui, de preferência C1-C7-alquila, -0-C1-C7-alquila, tal como OMe1 halo-C1-C7-alquila, tal como CF3, halo, tal como Cl ou F, -O- C1-C7-alquileno-O-alquila, tal como O-C3H6OCH3, hidróxi, fenila ou naftila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, fenil- ou nafti- lóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-Ci-Cyalquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não subs- 5 tituído, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, tal como - NHCOMe, carboxila, e ciano. Substituintes adequados para o substituinte de fenila e naftila na porção de arila de alquilcarbonila de arila incluem C1-C7- alquila, -0-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halo, hidroxila e amino. Mais preferivelmente a porção de arila é não substituída ou substituída por -O-C1 C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, fenila substituída, C1-C7-alcanoilamino e/ou halo.
(f) heterociclil-CrCy-alquilcarbonila não substituída ou substituí- da mono- ou bicíclica
De preferência alquila de heterociclila é heterociclil-Cr6 alquila, mais preferivelmente heterociclil-Cr4 alquila, em particular heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2- ou lieterociclil-CH2C(CH3)2-, mais preferivelmente hete- rociclil-CH2-.
Exemplos preferidos para a porção de heterociclila são anéis mono- ou bicíclicos. Preferidos são sistemas de anéis de 3 a 14, mais prefe- rivelmente 5 a 11 membros. A porção de heterociclila pode ser saturada, parcialmente saturada ou aromática, em particular se uma porção monocí- clica é contemplada, anéis aromáticos ou saturados, ou, em particular se uma porção bicíclica é contemplada, sistemas de anéis aromáticos ou parci- almente saturados, em particular segundo o que um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado. A porção de heterociclila tem de preferência 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecio- nados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. Exemplos particularmen- te preferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros que contêm de preferência um átomo de nitrogênio ou um de oxigênio, em particular pirrolidinila, oxazo- lila, pirimidila, piridila, pirazinila, isoxazolila, pirrolidin-2-onila, pirrolila, piperi- dila, furanila, tetraidrofuranila, ou tetraidropiranila; ou sistemas de anéis de 9 a 11 membros bicíclicos que contêm de preferência pelo menos um átomo de nitrogênio e/ou oxigênio, em particular 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onila, ben- zooxazolila, indolila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, cromanila, 2H-cromenila, 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-onila, benzo[d]isoxazolila, 4,5,6,7-tetraidro- benzo[d]isoxazolila, 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-benzo[d]isoxazolila, 1,4,5,6- tetraidro-ciclopentapirazolila, 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila, benzofu- ranila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, benzimidazolila ou 3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazinila, mais preferivelmente pirrolidinila, pirrolidin-2-onila, pirro- lila, piperidila, furanila, tetraidrofuranila, - tetraidropiranila, 4H- benzo[1,4]oxazin-3-onila ou benzooxazolila, mais preferivelmente tetraidropi- ranila ou piridila. Quando a porção de heterociclila é substituída, ela é de preferência monossubstituída. Substituintes adequados para a porção de heterociclila são tais como definidos aqui, de preferência -C1-C7-alquila, tal como metila, halo, hidróxi, C1-C7-alcanoíla, fenila não substituída ou substi- tuída, de preferência não substituída, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, C3-C8-cicloalquila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, tal como ci- clopropila, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, ciano, mais preferi- velmente -C1-C7-alquila. Substituintes de fenila adequados incluem C1-C7- alquila, -0-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halo, hidroxila e amino. Mais preferivelmente a porção de heterociclila é não substituída ou é monossubs- tituída com -C1-C7-alquila.
(g) cicloalquil-C1-C7-alquilcarbonila não substituída ou substituí- da mono- ou bicíclica
De preferência cicloalquil alquila é cicloalquil-C1-6 alquila, mais preferivelmente cicloalquil-C1-4 alquila, em particular cicloalquil-CH2-, ciclo- alquil-CH2CH2- ou Cicloalquil-CH2C(CH3)2-, mais preferivelmente cicloalquil- CH2-. A porção de alquila pode ser substituída, de preferência monossubsti- tuída, inclusive no carbono onde a porção de cicloalquila está ligada. Exem- plos de substituintes preferidos incluem 0-C1-C4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, e ciano, mais preferi- velmente 0-C1-C4-alquila ou hidroxila. Exemplos preferidos para a porção de cicloalquila são anéis monocíclicos, de preferência C3-C7-cicloalquila, mais preferivelmente C3, C5 e C6-cicloalquila. A porção de cicloalquila pode ser substituída ou não substituída. C3-cicloalquila é de preferência não substitu- ída e C5 e C6-cicloalquila são de preferência não substituídas ou substituí- das. Quando a porção de cicloalquila é substituída, ela é de preferência mo- nossubstituída. Substituintes adequados para a porção de cicloalquila são tais como definidos aqui, de preferência 0-C1-C4-alquila, tal como OMe, ha- lo, hidróxi, fenila não substituída ou substituída, naftila, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1 C7-alquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe,- NHCOEt ou -NHCOCHCH3)2, carboxila, e ciano, mais preferivelmente ami- no, O-C1-C4alquila ou hidróxi.
(h) alquiloxicarbonila não substituída ou substituída
Exemplos preferidos para a porção de alquila são C1C7-alquila de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituída ou não substituída. Em uma modalidade, a porção de alquila é alquila ramificada tal como iso- propila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, isopentila, 1-etilpropila, 2,2-dimetil- propila e 1,2-dimetil-propila. Em outra modalidade, a porção de alquila é al- quila de cadeia linear tal como metila, etila, n-propila, n-butila ou n-pentila, de preferência metila ou etila. Quando a porção de alquila é substituída, ela é de preferência mono-, di- ou trissubstituída, mais preferivelmente monos- substituída. Substituintes adequados para a porção de alquila são tais como definidos aqui, de preferência 0-C1-C4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, aminocarbo- nila, aminocarbonila N-mono- ou N,N-dissubstituída, tal como CONHMe, carboxila, C1-C7-alquiloxicarbonila, tal como COOMe, e ciano, segundo o que substituintes de fenila ou naftila adequados incluem C1-C7-alquila, tal como metila, -0-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halo, hidroxila e amino, de preferência C1-C7-alquila, e segundo o que substituintes de amino adequa- dos incluem C1-C7-alquila, tal como metila, fenila ou ciclopropila, de prefe- rência CrC7-alquila. Mais preferivelmente a porção de alquila é não substitu- ída ou monossubstituída por -0-C1-C7-alquila.
(i) heterocicliloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída
Exemplos preferidos para a porção de heterociclila são anéis mono ou bicíclicos. Preferidos são sistemas de anéis de 3 a 14, mais prefe- rivelmente 5 a 11 membros. A porção de heterociclila pode ser saturada, parcialmente saturada ou aromática, em particular se uma porção monocí- clica é considerada, anéis aromáticos ou saturados, mais preferivelmente saturados, ou, em particular se uma porção bicíclica é considerada, siste- mas de anéis aromáticos ou parcialmente saturados, em particular segundo o que um dos anéis é aromáticos e o outro é saturado ou parcialmente satu- rado. A porção de heterociclila tem de preferência 1, 2 ou 3, mais preferi- velmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O1 N ou S, mais preferivel- mente O ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros de preferência contendo um nitrogênio ou um átomo de oxigênio, em particular pirrolidinila, oxazolila, pirrolidin-2-onila, pirrolila, piperidila, fura- nila, pirimidila, piridila, pirazinila, isoxazolila, pirrolidin-2-onila, tetraidrofurani- la, ou tetraidropiranila; mais preferivelmente tetraidrofuranila ou tetraidropi- ranila. Quando a porção de heterociclila é substituída, ela é de preferência monossubstituída. Substituintes adequados para a porção de heterociclila são tais como definidos aqui, de preferência -C1-C7-alquila, tais como metila, halo, hidróxi, C1-C7-alcanoíla, fenila não substituída ou substituída, de prefe- rência não substituída, fenila ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, C3-C8-cicloalquila não substituí- da ou substituída, de preferência não substituída, tal como ciclopropila, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, e ciano, mais preferivelmente fenila, - C1-C7-alquila ou C3-C8-cicloalquila. Adequados substituintes de cicloalquila e fenila incluem C1-C7-alquila, -0-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halo, hidro- xila e amino. Mais preferivelmente a porção de heterociclila é não substituí- da.
(j) aril-C1-C7-alquiloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída
De preferência aril alquila é alquila de aril-C1-6, mais preferivel- mente aril-C1-4 alquila, em particular aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH(CH3)- ou aril-CH(CH2CH3)-, de preferência aril-CH2-, Exemplos preferidos da porção de arila incluem arila mono ou bicíclica com 6 a 22 á- tomos de carbono,- segundo o que um dos anéis da arila bicíclica pode ser um anel parcialmente ou completamente saturado condensado ao outro a- nel aromático, especialmente fenila, indaniia, indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, mais preferivelmente fenila. Quando a porção de arila é substituí- da, ela é de preferência mono-, di- ou trissubstituída. Em uma modalidade, fenila é de preferência não substituída. Substituintes adequados são tais como definidos aqui, de preferência C1-C7-alquila, -0-C1-C7-alquila, tais co- mo OMe, halo-C1-C7-alquila, tais como CF3, halo, tais como Cl ou F, -O-C1- C7-alquileno-0-alquila, tais como O-C3H6OCH3, hidróxi, fenila ou naftila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naf- til-C1-C7-alquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substi- tuído, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, tais como - NHCOMe, carboxila, e ciano. Substituintes adequados para os substituintes de fenila e naftila na porção de arila de alquilcarbonila de arila incluem C1- C7-alquila, -0-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halo, hidroxila e amino. (k) N-mono- ou N,N-di-(arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloaiquiia mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, aril-C1-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída e/ou al- quila não substituída ou substituída)-aminocarbonila
Exemplos preferidos para a porção de alquila da alquil amino- carbonila não substituída ou substituída são C1-C7-alquila de cadeia linear ou ramificada que podem ser substituídas ou não substituídas. Em uma mo- dalidade, a porção de alquila é alquila ramificada tal como isopropila, isobuti- la, sec-butila ou terc-butila, isopentila, 1-etilpropila, 2,2-dímetil-propila e 1,2- dimetil-propila, de preferência terc-butila. Em outra modalidade a porção de alquila é alquila de cadeia linear tal como metila, etila, n-propila, n-butila ou n-pentila, de preferência metila ou etila. Quando a porção de alquila é subs- tituída, ela é de preferência mono-, di- ou trissubstituída, mais preferivelmen- te monossubstituída. Substituintes adequados para a porção de alquila são tais como definidos aqui, de preferência 0-C1-C4-alquila, tal como OMe, ha- lo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi não substituído ou substituí- do, de preferência não substituído, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, C1-C7- alcanoilamino, tal como -NHCOMe, aminocarbonila, aminocarbonila N- mono- ou ?,?-dissubstituída, tal como CONHMe, carboxila, C1-C7- alquiloxicarbonila, tal como COOMe, e ciano. Mais preferivelmente a porção de alquila é não substituída.
Exemplos preferidos da porção de arila da aril aminocarbonila não substituída ou substituída incluem arila mono ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, segundo o que um dos anéis da arila bicíclica pode ser um anel parcialmente ou completamente saturado condensado ao outro a- nel aromático, especialmente fenila ou naftila, mais preferivelmente fenila. Quando a porção de arila é substituída, é de preferência mono- ou dissubsti- tuída. Substituintes adequados são tais como definidos aqui, de preferência C1-C7-alquila, -0-C1-C7-alquila, tal como OMe, halo-C1-C7-alquila, halo, tal como Cl, -0-C1-C7-alquileno-0-alquila, tal como O-C3H6OCH3, hidróxi, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, e ciano. Mais preferivelmente arila é não substituída ou substituída com Cl.
Exemplos preferidos para a porção de cicloalquila da cicloalquil aminocarbonila não substituída ou substituída são anéis monocíclica, de preferência C3-C8-cicloalquila, mais preferivelmente C3, C4, C5, C6 e C7- cicloalquila, mais preferivelmente C6-cicloalquila. A porção de cicloalquila pode ser substituída ou não substituída, de preferência não substituída. Quando a porção de cicloalquila é substituída, ela é de preferência mono- substituída. Substituintes adequados para a porção de cicloalquila são tais como definido aqui, de preferência 0-C1-C4-alquila, tal como OMe, halo, hi- dróxi, naftila não substituída ou substituída, naftila não substituída ou substi- tuída, de preferência não substituída, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano, mais preferivelmente 0-C1-C4-alquila ou hidróxi. Mais preferivelmente cicloalquila é não substituída. ~
De Preferência a porção de aril alquila da aril alquil aminocarbo- nila não substituída ou substituída é aril-C1-6 alquila, mais preferivelmente aril-C1-4 alquila, em particular aril-CH2-, aril-CH2CH2-, ou aril-CH(CH2CH3)-, mais preferível mete aril-CH2-. Exemplos preferidos da porção de arila inclu- em arila mono- ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, segundo o que um dos anéis da arila bicíclica pode ser um anel parcialmente ou completa- mente saturado condensado ao outro anel aromático, especialmente fenila ou naftila, mais de preferência fenila. Quando a porção de arila é substituí- da, ela é de preferência mono-, di- ou trissubstituída. Em uma modalidade, fenila é de preferência não substituída. Substituintes adequados são tais como definidos aqui, de preferência C1-C7-alquila, -0-C1-C7-alquila, tal como OMe, halo-C1-C7-alquila, tal como CF3, halo, tal como Cl ou F, -O-C1-C7- alquileno-O-alquila, tal como O-C3H6OCH3, hidróxi, nitro, amino, amino-C1- C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxila, e ciano, mais preferivelmente -0-C1-C7-alquila ou halo.
É preferido que o grupo de aminocarbonila seja N-mono-(arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicí- clica não substituída ou substituída, aril-C1-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída)- aminocarbonila.
(I) Arilsulfonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída Exemplos preferidos da porção de arila incluem arila mono- ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, segundo o que um dos anéis da arila bicíclica pode ser um anel parcialmente ou completamente saturado condensado ao outro anel aromático, especialmente fenila, ou naftila, mais preferivelmente fenila. Quando a porção de arila é substituída, ela é de pre- ferência mono- ou dissubstituída. Substituintes adequados são tais como definidos aqui, de preferência C1-C7-alquila, tal como metila ou isopropila, - 0-C1-C7-alquila, tal como OMe1 halo-C1-C7-alquila, tal como CF3, halo-C1-C7- alcóxi, tal como OCF3, halo, tal como Cl ou F, -0-C1-C7-alquileno-0-alquila, tal como O-C3H6OCH3, hidróxi, fenila ou naftila não substituída ou substituí- da, de preferência não substituída, fenil- ou naftilóxi não substituído ou subs- tituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, tal como fenil- CH2-O-, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, C1-C7alcanoil-C1-C7-alquila, tal como CH2C(O)Me, C1-C7-alcanoil-amino, tal como NHC(O)Me, C1-C7- alcanoíla, tal como acetila, carboxila, C1-C7-alquil-sulfonila, tal como- S(O)2Me, e/ou ciano, mais preferivelmente de preferência C1-C7-alquila, -?- C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halo-C1
C7-alcóxi, halo, fenila ou naftila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substitu- ído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi não substi- tuído ou substituído, de preferência não substituído, C1-C7-alcanoil-C1-C7- alquila, C1-C7-alcanoil-amino, C1-C7-alcanoíla, C1-C7-alquil-sulfonila e/ou ci- ano.
(m) heterociclilsulfonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída
Exemplos preferidos para a porção de heterociclila são anéis mono- ou bicíclicos. Preferidos são sistemas de anéis de 3 a 14, mais prefe- rivelmente 5 a 11 membros. A porção de heterociclila pode ser saturada, parcialmente saturada ou sistemas de anel aromáticos. A porção de hetero- ciclila tem de preferência 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2 heteroáto- mos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente S ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros de preferência contendo um átomo de nitrogênio ou um de enxofre, em particular pirrolidini- Ia1 oxazolila, pirrolidin-2-onila, pirrolila, piperidila, pirimidila, piridila, pirazinila, pirazoliia, isoxazoiila, pirrolidin-2-onila, tiazolila, ou tifenila, em particular tio- fenila, tiazolila, piridila ou pirazoliia; ou sistemas de anel bicíclico de 9 a 11 membros contendo de preferência pelo menos um átomo de nitrogênio e/ou S, em particular indolila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, benzofuranila, quino- linila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onila, benzooxazolila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, benzimidazolila ou benzotiofenila, mais preferivelmente quinoiinila. Quando a porção de heterociclila é substituída, ela é de preferência monossubstituí- da. Substituintes adequados para a porção de heterociclila são tais como definidos aqui, de preferência -C1-C7-alquila, tal como metila, halo, tal como C1, hidróxi, C1-C7-alcanoíla, tal como acetila, C1-C7-alcanoilamino, tal como NHC(O)Me, fenila não substituída ou substituída, de preferência não substi- tuída, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, C3-C8-cicloalquila não substituída ou substituí- da, de preferência não substituída, tal como ciclopropila, nitro, amino, ami- no-C1-C7-alquila, carboxila, e ciano, mais preferivelmente C1-C7-alcanoíla, ciano, ou piridila. Mais preferivelmente a porção de heterociclila é não subs- tituída ou é substituída por C1-C7-alquila, halo, e/ou C1-C7-alcanoilamino.
(n) aril-C1-C7-alquilsulforiila mono- ou bicfclica não substituída ou substituída
De preferência , aril alquila é aril-C1-6 alquila, mais preferivelmen- te aril-C1-4 alquila, em particular aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril- CH2CH(CH3)- ou aril-CH(CH2CH3)-, de preferência aril-CH2-. Exemplos pre- feridos da porção de arila incluem arila mono- ou bicíclica com 6 a 22 áto- mos de carbono, segundo o que um dos anéis do arila bicíclica pode ser um anel parcialmente ou completamente saturado condensado, ao outro anel aromático, especialmente fenila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, mais preferivelmente fenila. Quando a porção de arila é substituída, ela é de preferência mono-, di- ou trissubstituída. Em uma modalidade, feni- la é de preferência não substituída. Substituintes adequados são tais como definidos aqui, de preferência C1-C7-alquila, -0-C1-C7-alquila, tal como OMe1 halo-C1-C7-alquila, como CF3, halo, como Cl ou F, -0-C1-C7-alquileno-0- alquila, tal como O-C3H6OCH3, hidróxi, fenila ou naftila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, tal como-NHCOMe, carbo- xila, e ciano. Substituintes adequados para a fenila e substituinte de naftila na porção de arila de alquilcarbonila de arila incluem C1-C7-alquila, -O-C1- C7-alquila, halo-C1-C7-alquiía, halo, hidroxila e amino. Mais de preferência, arila é não substituída.
(o) C1-C7-alquilsulfonila não substituída ou substituída
Exemplos preferidos para a porção de alquila são C1-C7-alquila de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituída ou não substituída.
Em uma modalidade, a porção de alquila é alquila ramificada tal como iso- propila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, isopentila, 1-etilpropila, 2,2-dimetil- propila e 1,2-dimetil-propila, mais preferivelmente terc-butila,. Em outra mo- dalidade a porção de alquila é alquila de cadeia linear tal como metila, etila, n-propila, n-butila ou n-pentila, de preferência metila ou etila. Quando a por- ção de alquila é substituída, ela é de preferência mono-, di- ou trissubstituí- da, mais preferivelmente monossubstituída. Substituintes adequados para a porção de alquila são tais como definidos aqui, de preferência O-C1-C4- alquila, tal como OMe1 halo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, nitro, amino, ami- no-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, aminocarboni- la,aminocarbonila N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, tal como CONHMe, car- boxila, C1-C7-alquiloxicarbonila, tal como COOMe, e ciano. Mais preferivel- mente a porção de alquila é não substituída.
Em uma segunda modalidade, R4 é aril-C1-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída.
De preferência aril alquila é aril-C1-6 alquila, mais preferivelmente aril-C1-4 alquila, em particular aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril- CH2CH(CH3)- ou aril-CH(CH2CH3)-, de preferência aril-CH2-. Exemplos pre- feridos da porção de arila incluem arila mono- ou bicíclica com 6 a 22 áto- mos de carbono, segundo o que um dos anéis do arila bicíclica pode ser um anel parcialmente ou completamente saturado condensado ao outro anel aromático, especialmente fenila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, mais preferivelmente fenila. Quando a porção de arila é substituída, ela é de preferência mono-, di- ou trissubstituída. Em uma modalidade, feni- la é de preferência não substituída. Substituintes adequados são tais como definidos aqui, de preferência C1-C7-alquila, -0-C1-C7-alquila, tal como OMe, halo-C1-C7-alquila, tal como CF3, halo, tal como Cl ou F, -0-C1-C7-alquileno- O-alquila, tal como O-C3H6OCH3, hidróxi, fenila ou naftila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxila, e ciano. Substituintes adequados para o substituinte de fenila e naftila na por- ção de arila de alquilcarbonila de arila incluem C1-C7-alquila, -O-C1-C7- alquila, halo-C1-C7-alquila, halo, hidroxila e amino. Mais de preferência, arila é não substituída.
Em uma terceira modalidade, R4 é cicloalquila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída.
Exemplos preferidos para a porção de cicloalquila são anéis monocíclicos, de preferência C3-C8-cicloalquila, mais preferivelmente C3, C4, C5, e C6-Cicloalquila, mais preferivelmente C6-cicloalquila. A porção de ciclo- alquila pode ser substituída ou não substituída. Quando a porção de cicloal- quila é substituída, ela é de preferência monossubstituída. Substituintes a- dequados para a porção de cicloalquila são tais como definidos aqui, de pre- ferência O-C1-C4-alquila, tal como OMe1 halo, hidróxi, fenila ou naftila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naf- til-C1-C7-alquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substitu- ído, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carbamoíla, C1-C7-alcanoilamino, car- boxila, e ciano, segundo o que substituintes de fenila adequados incluem C1- C7-alquila, tal como metila, -0-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halo, hidroxi- Ia e amino, de preferência cicloalquila é não substituída.
Em uma quarta modalidade, R4 é arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída.
Exemplos preferidos da porção de arila incluem arila mono- ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, segundo o que um dos anéis da arila bicíclica pode ser um anel parcialmente ou completamente saturado condensado, ao outro anel aromático, especialmente fenila, indanila, indeni- la, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, mais preferivelmente fenila. Quando a porção de arila é substituída, ela é de preferência mono- ou dissubstituída. Substituintes adequados são taia como definidos aqui, de preferência C1-C7- alquila, tal como metila, -0-C1-C7-alquila, tal como OMe, halo-C1-C7-alquila, halo, tal como C1, -0-C1-C7-alquileno-0-alquila, tal como O-C3H6OCH3, hi- dróxi, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, e ciano. De preferência, arila é não substituída.
Em uma quinta modalidade, R4 é não heterociclila mono- ou bi- cíclica substituída ou substituída.
Exemplos preferidos para a porção de heterociclila são anéis mono- ou bicíclicos. Preferidos são sistemas de anéis de 3 a 14, mais prefe- rivelmente 5 a 11 membros. A porção de heterociclila pode ser sistemas de anel saturada, parcialmente saturada ou aromáticos. A porção de heteroci- clila tem de preferência 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. Exemplos particu- larmente preferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros de preferência con- tendo um nitrogênio ou um átomo de oxigênio, em particular pirrolidinila, o- xazolila, pirrolidin-2-onila, pirrolila, piperidila, furanila, pirimidila, piridila, pira- zinila, isoxazolila, pirrolidin-2-onila, tetraidrofuranila, ou tetraidropiranila, em particular pirimidila ou piridila; ou sistemas de anéis bicíclicos de 9 a 11 membros de preferência contendo pelo menos um nitrogênio e/ou átomo de S, em particular indolila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, benzofuranila, 4H- benzo[1,4]oxazin-3-onila, benzooxazolila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, benzimi- dazolila ou benzotiofenila, mais preferivelmente benzotiofenila. Quando a porção de heterociclila é substituída, ela é de preferência mono- substituída. Substituintes adequados para a porção de heterociclila são tais como defini- dos aqui, de preferência -C1-C7-alquila, tal como metila, halo, hidróxi, C1-C7- alcanoíla, tal como acetila, fenila não substituída ou substituída, de prefe- rência não substituída, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, de preferência não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila não substituída ou substituída, de preferência não substituída, C3-C8-cicloalquila não substituí- da ou substituída, de preferência não substituída, tal como ciclopropila, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, e ciano. Mais preferivelmente a por- ção de heterociclila é não substituída ou é mono- substituída tal como des- crito aqui, por exemplo por halo.
Alternativamente, R3 e R4 podem formar um anel contendo ni- trogênio tal como descrito aqui, de preferência, R3 e R4 formam juntos um anel de pirrolidina, imidazolidina ou piperidina que é não substituído ou substituído e pode conter uma porção de oxo. Quando o anel é substituído, ele é de preferência substituído por até quatro porções selecionadas de C1- C7-alquila, hidroxila, halo, hidróxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila e ciano. De preferência o anel é não substituído.
Modalidades particulares da invenção, especialmente de com- postos da fórmula I e/ou sal destes, são fornceidas nos Exemplos - a inven- ção por conseguinte, em uma modalidade muito preferida, refere-se a um composto da fórmula I, ou um sal deste, selecionado dos compostos forne- cidos nos Exemplos, assim como o uso deste de acordo com a invenção.
PROCESSO DE FABRICAÇÃO
Um composto de fórmula I, ou um sal deste, é preparado analo- gamente a métodos que, para outras compostos, são em princípio conheci- dos na técnica, de modo que para os novos compostos da fórmula I o pro- cesso é novo pelo menos como processo por analogia, especialmente como descrito ou em analogia para métodos descritos aqui nos Exemplos ilustrati- vos, ou modificações deste, de preferência em geral por a) para a produção de um composto da fórmula I em que Ri é hidrogênio, e R2, R3, FU e T são tais como definidos para um composto da fórmula I aqui acima ou aqui abaixo (de preferência com a condição que R4 tenha um dos significados dado aqui diferente de de N-mono- ou N,N-di- (arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substitu- ída, cicloalquila não substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída)-aminocarbonil), reação com um composto da fórmula II,
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que R2, R3 e T são tais como definidos para um composto da fórmula I, PX é Ri tal como definido para um composto da fórmula I, um gru- po de proteção ou uma resina ligada e PG é um grupo de proteção, com um composto da fórmula III, R4-A (III)
em que R4 é tal como definido para um composto da fórmula I aqui acima ou aqui abaixo e A é hidróxi ativado; ou b) reação de um composto da fórmula IV,
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que T é metileno ou de preferência carbonila, PG é um gru- po de proteção e R3 e R4 são tais como definidos para um composto da fór- mula I, ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, com um composto da fórmula V,
R1-NH-R2 (V)
em que R1 e R2 são tais como definidos para um composto da fórmula I; ou
c) para a produção de um composto da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R4 é N-mono- ou N,N-di-(arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída)-aminocarbonila e R2, R3 e T são tais como definidos para um composto da fórmula I aqui acima ou aqui abaixo, reação de um composto da fórmula Il como determinado em a) acima com um composto da fórmula VI,
R4*-NC0 (VI)
em que R4* é arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída; ou
d) para a produção de um composto da fórmula I em que Ri é hidrogênio, R4 é alquila não substituída ou substituída ligada por meio de um grupo metileno (que pode ser a alquila de alquila não substituída ou substi- tuiída ou fazer parte dela) e R2, R3 e T são tais como definidos para um composto da fórmula I aqui acima ou aqui abaixo, reação de um composto da fórmula Il como determinado em a) acima com um composto de oxo da fórmula VII,
R4"-C(=0)R4*** (VII)
em que R4** e R4*** com a ligação de átomo de carbono inde- pendentemente são hidrogênio ou uma porção completando uma porção de alquila não substituída ou substituída R4 ligada por meio do carbono trans- portado o grupo oxo (=0) na fórmula VII, sob condições de aminação reduti- va;
e, se desejado, subseqüente a qualquer um ou mais dos pro- cessos mencionados acima, conversão de um composto obtenível da fórmu- la ou uma forma protegida deste em um composto diferente da fórmula I, conversão de um sal de um composto obtenível da fórmula I no composto livre ou um sal diferente, conversão de um composto livre obtenível de fór- mula I em um sal deste, e/ou separação de uma mistura obtenível de isôme- ros de um composto de fórmula I em isômeros individuais;
onde em quaisquer dos materiais de partida (especialmente das fórmulas Il a VII), além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção ou resinas ligadas são removidas em uma fase apropriada a fim de obter-se um composto correspondente da fórmula I, ou um sal deste.
CONDIÇÕES DE REAÇÃO PREFERIDAS
As condições de reação preferidas para as reações menciona- das acima, assim como para as transformações e conversões, são como segue (ou análogas a métodos empregados nos Exemplos ou como descrito nestes):
A reação em a), as condições de reação e reagentes podem ser do tipo habitual, por exemplo, elas podem ser de preferência como seguem: hidróxi ativado A na fórmula Ill pode ser de preferência halogêneo, tal como cloro, bromo ou iodo, ou no caso que R4 seja uma porção tal como definida para R4 aqui diferente de acila a porção de um ácido sulfônico ligado por meio de um oxigênio, tal como toluolsulfonilóxi ou metanossulfonilóxi, ou se R4 é uma porção de acila o hidróxi ativado pode ser a porção de um ácido orgânico carbônico ou sulfônico (de preferência C-rC7-alcanoíla desse modo formando um anidrido simétrico ou misto ou a porção de acila do mesmo ácido, dessa maneira formando um anidrido simétrico) ligado por meio de oxigênio, uma porção completando um éster ativado, tal como o hidroxiben- zotriazol (HOBT), pentafluorofenila, 4-nitrofenila ou éster de N- hidroxissuccinimida, ou o hidróxi ativado pode ser formado in situ do hidróxi correspondente, por exemplo contatando-se os compostos de fórmulas Il e Ill com um solvente adequado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, dimetilaminopiridina, cloreto de metileno, ou uma mis- tura de dois ou mais tais solventes, e pela adição de uma base adequada, por exemplo piridina, trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) ou N- metilmorfolina e, se o derivado reativo do ácido da fórmula III é formado in situ, um agente de acoplamento adequado que forma um derivado reativo preferido do ácido carbônico de fórmula III in situ, por exemplo diciclohexil- carbodiimida/1-hidroxibenzotriazol (DCC / HOBT); cloreto de bis(2-oxo-3- oxazolidinil)fosfínico (BOPCI); tetrafluoroborato de 0-(1,2-diidro-2-oxo-1- piridil)-N,N,N\N'-tetrametilurônio (TPTU); tetrafluoroborato O-benzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU); (benzotriazol-1-ilóxi)- tripirrolidinofosfônio-hexafluorofosfato (PybOP), cloridrato/hidroxibenzotriazol de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou/1 -hidróxi-7-azabenzotriazol (EDC/HOBT ou EDC/HOAt), HOAt cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2- il)-4-metilmorfolínio (DMT-MM), anidrido propilfosfônico ou com 1-cloro-2- metil-propenil)-dimetilamina (=1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina). Para revisão de alguns outros agentes de acoplamento possíveis, veja por exem- plo Klauser; Bodansky, Síntese 1972, 453-463.
De preferência, A em fórmula Ill é halo, tal como cloro ou bromo.
A mistura de reação é de preferência agitada a umà temperatura de entre aproximadamente -20 e 60 °C, especialmente entre 0°C e 50 °C, por exem- plo entre temperatura ambiente e 40°C. O solvente é um solvente costumei- ro, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metile- no, Ν,Ν-dimetilform amida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, di- metilaminopiridina, cloreto de metileno, ou uma mistura de dois ou mais tais solventes, e uma base adequada, por exemplo piridina, trietilamina, diiso- propiletilamina (DIEA) ou N-metilmorfolina, é adicionada de preferência. A reação pode ser realizada sob um um gás inerte, por exemplo nitrogênio ou argônio.
Um grupo de proteção PX pode ser selecionado de grupos de proteção de aminos costumeiros, tais como alcoxicarbonila inferior ou outros tais grupos de proteção como dedutível por exemplo dos livros didáticos pa- drão mencionados abaixo em Condições de Processo Gerais. A remoção de um tal grupo de proteção depois da reação entre um composto da fórmula II e um composto da fórmula III pode ocorrer sob condições costumeiras, por exemplo tais como descritas nos livros didáticos padrão a pouco referencia- dos. Por exemplo, C1-C7-alcoxicarbonila, tal como terc-butoxicarbonila, pode ser removido através de reação com um ácido, tal como ácido clorídrico, em um solvente apropriado, tal como dioxano ou cloreto de metileno, à tempera- turas costumeiras, por exemplo na faixa de 0 a 50°C, por exemplo à tempe- ratura ambiente, ou usando-se CF3SO3Si(CH3)3 ou o igual em um solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, na presença de 2,6-lutidina, onde as temperaturas podem estar na mesma faixa há pouco descrita.
Onde PX é uma resina, esta pode incluir qualquer resina que seja adequada e cuja ligação ao resto do composto de fórmula Il ou do composto protegido resultante da fórmula pode ser revertida (isto é, o resto da molécula pode ser removido); entre as possíveis resinas, resinas com base em poliestireno são especialmente preferidas onde a ligação é possí- vel por meios de grupos de ligação adequados, por exemplo -CH2-N(CH3)- C(=0)-(CH2)4-0-(3,5-dimetoxifenil-4-metileno ou -CH2-0-(CH2)2-0-(3,5- dimetoxifenila-4-metileno onde o último metileno é ligado ao nitrogênio na fórmula Il e o CH2 à esquerda é ligado à matriz de resina, tal como poliesti- reno. A remoção da porção PX pode então de preferência ocorrer na pre- sença de um ácido, tal como um ácido orgânico forte, por exemplo ácido trifluoroacético, à temperaturas adequadas, por exemplo de 0 a 50°C, tal como à temperatura ambiente.
Antes ou após ou simultaneamente com a remoção de um grupo de proteção ou resina PX, o grupo de proteção PG (e, se presente, outros grupos de proteção) pode ser removido sob condições adequadas, por e- xemplo selecionados destes mencionados nos livros didáticos padrão men- cionados abaixo em Condições de Processo Gerais. Por exemplo, um grupo de proteção 9H-fluoren-9-ilmetilaxicarbonila pode ser removido por reação com uma base de nitrogênio secundária adequada, tal como piperidina, em um solvente apropriado, tal como um N,N-di(CrC7-alquil)-CrC7- alcanoilamida, por exemplo dimetilacetamida, à temperaturas costurmeiras, por exemplo de O a 50°C, por exemplo à temperatura ambiente, CrC7- alcoxicarbonila, tal como terc-butoxicarbonila, pode ser removido através de reação com um ácido, tal como ácido clorídrico, em um solvente apropriado, tal como cloreto de dioxano ou metileno, à temperaturas costumeiras, por exemplo na faixa de O a 50°C, por exemplo à temperatura ambiente, ou u- sando-se CF3SOsSi(CH3)3 ou similar em um solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, na presença de 2,6-lutidina, em que as temperaturas podem estar na mesma faixa tal como precisamente descrito. A remoção dos grupos de proteção incluindo PG e uns grupos de proteção PX ou uma resina PX conduz assim a um composto da fórmula I, ou um sal destes.
A reação em b) de preferência acontece sob condensação cos- turmeira ou condições de substituição.
No caso de um composto da fórmula IV em que T é carbonila (quer dizer, o composto da fórmula IV é um ácido carbônico), a reação de preferência acontece com um derivado ativado do composto da fórmula IV. Como um derivado ativado de um ácido da fórmula IV ésteres reativos (tais como hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluorofenila, 4-nitrofenila ou éster de N-hidroxissuccinimida), halogenidas de ácido (tais como cloreto ácido ou brometo) ou anidridos reativos (tais como anidridos misturados com ácidos alcanóicos inferiores ou anidridos simétricos) são preferidos. Derivados de ácido carbônico reativos podem ser de preferência podem ser formados in situ. A reação é realizada por dissolvição dos compostos de fórmulas IV e V em um sol adequado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metil-2- pirrolidona, cloreto de metileno, acetonitrila ou uma mistura de dois ou mais tais solventes, e pela adição de uma base adequada, por exemplo trietilami- na, diisopropiletilamina (DIPEA) ou N-metilmorfolina e, se o derivado reativo do ácido da fórmula IV é formado in situ, um agente de acoplamento ade- quado que forma um derivado reativo preferido do ácido carbônico de fórmu- la IV in situ, por exemplo dicicloexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol (DCC / HOBT); cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI); tetrafluorobora- to de 0-(1,2-diidro-2-oxo-1 -piridil)-N,N,N\N'-tetrametilurônio (TPTU); O- benzotriazol-1-il)-N,N,N', tetrafluoroborato de N'-tetrametilurônio (TBTU); (benzotriazol-1 -ilóxi)-tripirrolidinofosfônio-hexafluorofosfato (PybOP), clori- drato/hidroxibenzotriazol de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou/1- hidróxi-7-azabenzotriazol (EDC/HOBT ou EDC/HOAt), HOAt sozinho, cloreto 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMT-MM), hexafluorofos- fato de 0-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HCTU), ani- drido propilfosfônico ou com 1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina (=1-cloro- N,N,2-trimetil-1-propenilamina). Para revisão de alguns outros agentes de acoplamento possíveis, veja por exemplo Klauser; Bodansky, Síntese 1972, 453-463. A reação pode acontecer a umà temperatura de entre aproxima- damente -20 e 50 0C, especialmente entre 0°C e 30°C, por exemplo a 0°C à temperatura ambiente. A reação pode ser relizada em um gás inerte, por exemplo nitrogênio ou argônio.
No caso de um composto da fórmula IV em que T é metileno, em um derivado ativado o grupo OH é de preferência substituído por um grupo de partida, tal como halo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou sulfo- nilóxi orgânico, tal como tosilóxi ou metanosiulfonilóxi. A reação com um composto da fórmula V em seguida de preferência sob condições-padrão para substituição nucleofílica.
A remoção dos grupos de proteção PG e/ou outros grupos de proteção pode então em outro caso ocorrer tal como descrita em processo a) ou as condições de processo gerais.
A reação em c) entre um composto da fórmula Il e um isocianato da fórmula Vl pode ocorrer sob condições de reação costumeira conhecidas na técnica por reações análogas. Por exemplo, a reação pode ocorrer em um solvente adequado, tal como cloreto de 1,2-dicloroetano ou metileno, na presença de uma base, por exemplo uma base de nitrogênio terciária, tal como piridina, e por exemplo à temperaturas de 20°C para à temperatura de refluxo da mistura de reação, por exemplo dà temperatura ambiente para 80°C.
A remoção dos grupos de proteção PX, resinas PX, grupos de proteção PG e/ou outros grupos de proteção podem em seguida em outro caso ocorrer tal como descrito no processo a) ou nas condições de processo gerais.
A reação em d) pode ocorrer em uma primeira etapa formando a cetimina ou aldimina correspondente que é em seguida reduzida à amina da fórmula I. No primeiro caso, o aminação redutiva ocorre de preferência ocor- re sob condições costumeiras para a aminação redutiva, por exemplo na presença de um agente de hidrogenação adequado, tal como hidrogênio na presença de um catalisador ou um hidreto complexo, por exemplo triacetoxi- boroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, em um solvente apropria- do, tal como um hidrocarboneto de halogenado, por exemplo cloreto de me- tileno ou 1,2,-dicloroetano, e opcionalmente um ácido carbônico, por exem- pio ácido acético, à temperaturas preferidas entre -10 2C e 50 9C, por e- xemplo de OqC à temperatura ambiente. No segundo caso, primeiro a reação (onde de preferência na fórmula Il PX é uma resina) entre um composto da fórmula Il e da fórmula Vll para uma aldimina ou cetimina correspondente ocorrer, por exemplo em solventes costumeiros, tais como ortoformiatos de trialquila inferior, tais como ortoformiato de trimetila, e/ou hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno onde as temperaturas podem, por exemplo, situar-se na faixa de 0 a 50QC, por exemplo à temperatura am- biente; um intermediário de aldimina ou cetimina resultante pode em segui- da, após isolamento ou sem isolamento (no caso de PX como uma resina por exemplo após a lavagem da resina), ser também reagido sob redução para uma correspondente amina da fórmula I, por exemplo na presença de uma substância de hidrogenação adequada, tal como um hidreto complexo adequado, por exemplo complexo de borano-piridina, por exemplo em um solvente adequado, por exemplo um álcool, tal como metanol, um hidrocar- boneto de halogenado, tal como cloreto de metileno, e um ácido carbônico, tal como ácido acético, ou misturas de dois ou mais destes, onde as tempe- raturas de reação podem, por exemplo, situar-se na faixa de 0 a 50°C, por exemplo à temperatura ambiente.
R4" e R4*" em um composto da fórmula Vll com o átomo de carbono ligando-se independentemente são hidrogênio ou uma porção completando uma de porção de alquila não substituída ou substituída R4 ligada por meio do carbono transportando o grupo oxo (= O) na fórmula Vll significa que as porções R4 * e R4 juntas com um carbono entre elas, du- rante a reação ou reações formam uma porção de alquila não substituída ou substituída R4 que é ligada por meio do carbono central que então transpor- ta R4*, R4*" e um hidrogênio e a ligação ligando-a ao resto da molécula, isto é, R4 é uma porção da fórmula R4 -CH(R4 )-. Esta porção é então me- tila (R4 e R4 cada qual = Η) ou outra alquila de não substituída ou é al- quila substituída.
A remoção de grupos de proteção PX1 resinas PX1 grupos de proteção PG e/ou outros grupos de proteção pode então em qualquer caso ocorrer tal como descrito no processo a) ou nas condições de processos gerais.
CONVERSÕES E REAÇÕES OPCIONAIS
Compostos da fórmula I, ou formas protegidas destes direta- mente obtidos de acordo com qualquer um dos procedimentos precedentes ou após a introdução de grupos de proteção novamente, que são incluídos subseqüentemente como materiais de partida para conversões também mesmo se não mencionados especificamente, podem ser convertidos em compostos diferentes da fórmula I de acordo com procedimentos conheci- dos, onde requerido depois da remoção de grupos de proteção.
Onde R1 é hidrogênio em um composto da fórmula I, este pode ser convertido no composto correspondente em que R1 tem um significado diferente de hidrogênio dado para compostos da fórmula I por reação com um composto da fórmula XVII, R1-Q (XVII)
em que R1* é definido como R1 em um composto da fórmula I diferente de hidrogênio e Q é um grupo de partida (por exemplo de prefe- rência selecionado de halo, por exemplo cloro, de aril-sulfonilóxi não substi- tuído ou substituído , tal como toluolsulfonilóxi, de alquilsulfonilóxi não subs- tituído ou substituído, tal como metilsulfonilóxi ou trifluorometilsulfonilóxi, deixando a reação ocorrer por exemplo na presença de uma base, tal como um sal de metal álcali de um ácido mais fraco, por exemplo um carbonato de metal álcali e/ou um hidrogenocarbonato de metal álcali, tal como carbonato de sódio ou potássio e/ou hidrogenocarbonato de sódio ou potássio (NaH- CO3 ou KHCO3) em um solvente adequado, por exemplo dimetilacetamida, dioxano e/ou H2O, à temperaturas preferidas entre -20 e 50°C, por exemplo a -5 a 30°C), ou onde Q é -CHO (de forma que o composto da fórmula IV seja um aldeído) e então R1* é a porção complementar para uma porção R1 que inclui um grupo metileno (resultando em um grupo R1 da fórmula R1 - CH2-) por exemplo sob condições de aminação redutiva como segue: A rea- ção de preferência ocorre sob condições costumeiras para aminação reduti- va, por exemplo na presença de um agente de hidrogenação adequado, tal como hidrogênio na presença de um catalisador ou um hidreto complexo, por exemplo triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, em um solvente adequado, tal como um hidrocarboneto de halogenado, por e- xemplo cloreto de metileno ou 1,2,-dicloroetano, e opcionalmente um ácido carbônico, por exemplo ácido acético, à temperaturas preferidas entre -10°C e 50°C, por exemplo de 0°C à temperatura ambiente.
Em um composto da fórmula I em que R3 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída que R3 pode ser introduzido através de rea- ção de um composto da fórmula I em que R3 é que hidrogênio e R1, R2, R4 e T são tais como definidos para um composto da fórmula I com um com- posto da fórmula XVIII,
R3-Q
em que R3 é alquila não substituída ou substituída e Q é tal co- mo definido para um composto de fórmula XVII. As condições de reação são de preferência tais como descritas para a reação de um composto de fórmu- la XVII no parágrafo precedendo. A reação de preferência ocorre na presen- ça de um grupo de proteção ao nitrogênio do anel de piperidina central, isto é, com um composto da fórmula I em forma protegida em que R3 é hidrogê- nio que é subseqüentemente removido.
Em alguns casos, as conversões ocorrem de preferência com compostos da fórmula I na forma protegida; a remoção subseqüente de gru- po de proteção pode ser obtida tal como descrito acima para a reação de condensação entre um composto da fórmula II e um composto da fórmula III e acima e abaixo em "Condições de Processos Gerais", produzindo um composto correspondente da fórmula I.
Sais de compostos de fórmula I tendo pelo menos um grupo de formação de sal poder ser preparado em uma maneira conhecida de per se. Por exemplo, sais de compostos de fórmula I tendo grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, por meio de tratamento dos compostos com compostos de metal, tais como sais de metal álcali de ácidos carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo o sal de sódio de ácido 2-etilexanóico, com compostos de metal álcali orgânico ou compostos de metal alcalino, tais como os hidróxidos correspondentes, carbonatos ou carbonatos de hi- drogênio, tais como hidróxido de potássio ou sódio, carbonato ou carbonato de hidrogênio, com compostos de cálcio correspondentes ou com amônio ou um amina orgânico adequada, quantidades estequiométrica ou apenas um pequeno excesso do agente de formação de sal de preferência sendo em- pregado. Sais de adição de ácida de compostos de fórmula I são obtidos de maneira habitual, por exemplo por tratamento dos compostos com um rea- gente de permuta de ânions adequado. Sais internos de compostos de fór- mula I contendo grupos de formação de sal básicos e ácidos, por exemplo um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por e- xemplo por meio da neutralisação de sais, tais como sais de adição ácidos, para o ponto isoelétrico, por exemplo com bases fracas, ou por meio de tra- tamento com permuta de íons.
Um sal de um composto da fórmula I pode ser convertido de maneira habitual no composto livre; sais de amônio e metal podem ser con- vertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais de adi- ção de ácida, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequa- do. Em ambos os casos, permuta de íons adequados podem ser emprega- dos.
Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastere- ômeros, podem ser separadas nos seus isômeros correspondentes de uma maneira conhecida de per se por meio de métodos de separação aproria- dos. Misturas diastereoméricas por exemplo podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatogra- fia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separação po- de ocorrer ou no nível de um dos compostos de partida ou em um composto de fórmula I sozinho. Os enantiômeros podem ser separados por meio da formação de sais diastereoméricos, por exemplo através de formação de sal com um ácido quiral enantiomericamente puro, ou por meio de cromatogra- fia, por exemplo por HPLC, usando-se substratos cromatográficos com Ii- gandos quirais.
Produtos finais e intermediários podem ser preparados e/ou pu- rificados de acordo com métodos-padrão, por exemplo usando-se métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re)cristalização, e outros mais.
MATERIAIS DE PARTIDA
Na descrição subseqüente de materiais de partida (este termo inclui também intermediários) e suas sínteses, R1, R2, T, R1*, R3, R4, R4**, R4*", PG, PX, AeQ têm os significados dados acima ou nos Exemplos para os respectivos materiais de partida ou intermediários, se não indicados caso contrário diretamente ou pelo contexto. Grupos de proteção, se não especi- ficamente mencionado, podem ser introduzidos e removidos em etapas a- dequadas a fim de prevenir grupos funcionais, a reação dos quais não é de- sejada na etapa ou etapas de reação correspondentes, usando grupos de proteção, métodos para sua introdução e sua remoção são como descritos acima ou abaixo, por exemplo nas referências mencionadas em "Condições de Processos Generais". A pessoa versada na técnica facilmente será ca- paz de decidir se e quais grupos de proteção são úteis ou requeridos.
Um composto da fórmula Il em que em PX é uma resina ligada, um grupo de proteção ou R1 tal como definido para um composto da fórmu- la I pode, por exemplo, ser preparado reagindo um composto da fórmula VIII,
<formula>formula see original document page 63</formula>
em que R3* é R3 ou um grupo de proteção, ou um derivado rea- tivo deste sob condições de condensação com um composto da fórmula IX, R2-NH-pX (IX).
As condições de reação para esta reação de condensação e os derivados reativos do ácido carbônico da fórmula Vlll podem ser de prefe- rência análogas a esses mencionados no processo b) acima para os com- postos da fórmula IV em que T é carbonila e sua reação com um composto da fórmula V.
Um composto correspondente da fórmula Il em que T é metileno pode ser em seguida obtidos por redução do composto obtenível da fórmula II em que T é carbonila. Por exemplo, esta carbonila pode ser reduzida a um metileno correspondente através de tratamento com um hidreto complexo apropiado da especificidade requerida, especialmente complexo de dimetil- sulfeto borano, em um solvente apropriado, como um éter, por exemplo te- traidrofurano, à temperaturas preferidas entre temperatura ambiente e à temperatura de refluxo da mistura de reação ou a 140-150°C.
Uma remoção subseqüente de grupo de proteção R3* em um composto obtenível da fórmula X,
<table>table see original document page 64</column></row><table>
em que R3 é um grupo de proteção pode ser obtida como aci- ma para a reação a) e abaixo nas "Condições de Processos Generais", pro- duzindo um composto correspondente da fórmula Il em que R3 é hidrogênio.
Por exemplo, terc-butoxicarbonila R3 pode ser removido por reação com CF3SO3Si(CH3)3^,6-lutidina sob condições tais como mencionadas acima em processosde produção a).
Onde R3* corresponde a uma porção de R4 (tal como terc- butoxicarbonila não ser removido), tal um composto obtenível da fórmula Il pode anteriormente ser um composto da fórmula I.
Um composto da fórmula Vlll pode, por exemplo, ser obtida de um sal correspondente, por exemplo um sal de amônio da fórmula XI, em que R3 é tal como definido para um composto da fórmula Vlll1 por conversão deste sal sob introdução de um grupo de proteção PG em um correspondente composto protegido da fórmula VIII, por exemplo introduzindo um grupo de proteção de uma forma ativada de um ácido car- bônico que forma o grupo de proteção PG1 tal como uma forma ativada de "ácido 9-fluorenilmetoxicarbônico", por exemplo N-(9- fluorenilmetoxicarbonilóxi)-succinimida, na presença de uma base, por e- xemplo um carbonato de metal de álcali e/ou carbonato de hidrogênio, tal como carbonato de sódio, em um solvente adequado, tal como água, tetrai- drofurano ou misturas de tais solventes, por exemplo à temperaturas na fai- xa de 0 a 50°C, por exemplo à temperatura ambiente.
Um composto sal da fórmula Xl pode, por exemplo, ser obtido por redução de um ácido nicotínico derivado da fórmula XII,
<formula>formula see original document page 65</formula>
na presença de um reagente apropriado, por exemplo hidrogê- nio na presença de um catalisador apropriado, tal como ró- dio(lll)óxido/platina(IV)óxido (catalisador de Nishimura) na presença de hi- dróxido de amônio e em um solvente aquoso, tal como água, por exemplo à temperaturas de O a 50°C, por exemplo à temperatura ambiente.
Um composto da fórmula IX em que PX é uma porção PX -CH2 (que é, uma porção PX na forma ou uma resina, um grupo de proteção ou de R1 tal como definido para um composto da fórmula I, em cada caso compreendendo e ligado por um grupo de metileno) pode, por exemplo, ser preparado reagindo de um composto de fórmula XIII, PX*-CHO (XIII)
em que PX é um resíduo que completa uma porção PX da fór- mula PX-CH2 como há pouco definida, sob condições de aminação redutiva com um composto da XIV de fórmula,
R2-NH2 (XIV)
em que R2 é tal como definido para um composto da fórmula I; a reação pode de preferência ocorrer sob condições costumeiras para amina- ção redutiva, por exemplosob formação da aldimina e sua redução direta no na presença de um agente de hidrogenação adequado, tal como hidrogênio na presença de um catalisador ou um hidreto complexo, por exemplo triace- toxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, em um solvente ade- quado, como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo cloreto de meti- leno ou 1,2,-dicloroetano, e opcionalmente um ácido carbônico, por exemplo ácido acético, à temperaturas preferidas entre -10°C e 50°C, por exemplo a partir de 0°C à temperatura ambiente, ou primeiro sob formação da aldimina e então (com ou sem isolamento da aldimina) sua redução para a amina da fórmula IX em um etapa separada - neste segundo caso, primeiro a reação (onde de preferência na fórmula Xlll PX* é uma resina) entre um composto da fórmula Xlll e da fórmula XIV para um aldimina correspondente ocorrem, por exemplo em solventes costumeiros, tais como ortoformiatos de trialquila inferior, tal como ortoformiato de trimetila, e/ou hidrocarbonetos halogena- dos de, tais como cloreto de metileno, onde as temperaturas podem, por exemplo, situar-se na faixa de 0 a 80°C, por exemplo à temperatura ambien- te a 60°C, e um aldimina resultante intermediária pode em seguida, depois do isolamento ou sem isolamento (no caso de PX* como uma resina por e- xemplo depois de lavar a resina), ser reagido também sob redução para uma amina correspondente da fórmula IX, por exemplo na presença de uma substância de hidrogenação apropriada, tal como um hidreto complexo a- propriado, por exemplo complexo de borano-piridina, por exemplo em um solvente apropiado, por exemplo um álcool, tal como metanol, um hidrocar- boneto halogenado, tal como cloreto de metileno, e um ácido carbônico, tal como ácido acético, ou misturas de dois ou mais deste, onde as temperatu- ras de reação podem, por exemplo, situar-se na faixa de 0 a 50QC, por e- xemplo à temperatura ambiente.
Alguns exemplos para os compostos da fórmula Xlll e sua pro- dução são fornecidos nos exemplos dados abaixo, especialmente também versões em que PX é uma resina. Outros compostos comparáveis da fórmu- la Xlll podem ser analogamente preparados a aqueles descritos nos exem- plos.
Um composto da fórmula IV em que T é que carbonila pode, por exemplo, ser preparado por remoção de um composto da fórmula Vlll tal como descrito acima em que R3* é um grupo de proteção, o grupo de prote- ção, por exemplo sob de condições descritas no processo a) acima ou as Condições de Processos Gerais, por exemplo terc-butoxicarbonila na pre- sença de um ácido, tal como ácido clorídrico, em um solvente adequado, por exemplo dioxano, à temperaturas por exemplo de 0 a 50eC, por exemplo à temperatura ambiente. Se R3* em um composto de fórmula Vlll é uma por- ção R3 tal como definido na fórmula I, esta remoção de um grupo de prote- ção não é requerida.
Um composto da fórmula IV em que T é metileno pode ser pre- parado de um composto da fórmula Vlll por redução da função de carbóxi na presença de um hidreto complexo apropriado, por exemplo dimetilsulfeto borano, em um solvente apropriado, por exemplo tetraidrofurano, à tempera- turas preferidas entre -20 e 40gC, para o composto de hidroximetileno cor- respondente.
As reações nos dois parágrafos precedentes resultam em um composto da fórmula XVI,
<formula>formula see original document page 67</formula>
que pode então ser reagido com um composto da fórmula Ill tal como mostrado acima no processo a) sob condições comparáveis como a- quelas descritas para o processo a) para produzir o composto correspon- dente da fórmula IV.
Em um composto da fórmula IV em que R3 é hidrogênio, o hi- drogênio pode ser substituído por alquila não substituída ou substituída R3 tal como definido aqui por reação com um composto da fórmula XVIII,
R3-Q
em que R3 é alquila não substituída ou substituída e Q é como definido para um composto da fórmula XVII acima. As condições de reação são de preferência tais como descritas para a reação de um composto da fórmula XVII na conversão de um composto da fórmula I acima.
Onde para quaisquer dos isômeros de materiais de partida (por exemplo diastereômeros, enantiômeros) estão presente, eles podem ser separados de acordo com os procedimentos padrões em fases apropriadas.
Outros materiais de partida, por exemplo compostos da fórmula III, V, VI, VII, Xll ou XVII suas sínteses ou métodos análogos para suas sín- teses são conhecidos na técnica, comercialmente disponíveis, e/ou eles po- dem ser encontrados em ou analogamente derivados dos Exemplos.
PROCESSOS DE CONDIÇÕES GERAIS
O seguinte aplica-se em geral (onde possível) a todos os pro- cessos mencionados aqui anteriormente e daqui em diante, embora condi- ções de reação especificamente mencionadas acima ou abaixo, são preferi- das:
Em quaisquer das reações mencionadas aqui anteriormente e daqui em diante, grupos de proteção podem ser empregados onde adequa- do ou desejado, mesmo se isto não for mencionado especificamente, para proteger grupos funcionais os quais não se pretende que tomem parte em uma determinada reação, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em fases apropriadas de desejadas. Reações compreendendo o uso de grupos de proteção são por conseguinte incluídas como possíveis sempre que rea- ções sem menção específica de proteção e/ou desproteção forem descritas nesta especificação.
Dentro do escopo desta descrição somente um grupo facilmente removível não seja um constituinte do produto final desejado particular de fórmula I é designado um "grupo de proteção", a menos que o contexto indi- que de outra forma. A proteção de grupos funcionais por tais grupos prote- ção, os próprios grupos funcionais, e as reações apropriadas para sua intro- dução e remoção são descritas por exemplo em trabalhos de referência pa- drões, tais como J. F. W. McOmie" Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, Nova Iorque 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E.Gross e J. Meienho- fer), Academic Press, Londres e Nova Iorque 1981, em "Methoden der orga- nischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl1 4- edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H. -D. Jakubke e H. Jeschkeit,"Aminosãuren, Peptides, Proteines" (Amino acids, Peptides, Prote- ins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jo- chen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides e Derivatives), Georg Thie- me Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica de grupos de proteção é que eles podem ser removidos prontamente (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias não desejadas) por exemplo através de solvólise, redução, fotó- lise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo através de divisão enzimática).
Todas as etapas de processo acima mencionadas podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas de per si, de prefe- rência aquelas especificamente mencionadas, na ausência ou, costumeira- mente, na presença de solventes ou diluente, de preferência solventes ou diluente que são inertes em relação aos reagentes empregados e os dissol- ve-os, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutralização, por exemplo permutadores de íons, tais como permutado- res de cátions, por exemplo na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes à temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo em uma faixa de temperatura de cerca de -100°C a cerca de 190°C, de preferência de aproximadamente -80°C para aproximadamente 150°C, por exemplo a cerca de -80 a -60QC, à temperatura ambiente, de -20 a 40-C ou à temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um re- cipiente fechado, onde apropiado sob pressão, e/ou em uma atmosfera iner- te, por exemplo sob uma atmosfera de nitrogênio ou argônio.
Os solventes dos quais estes solventes que são adequados para qualquer reação particular pode ser selecionados incluem aqueles especifi- camente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alquila inferior-alcanoatos inferiores , por exemplo acetato de etila, éteres, tais co- mo éteres alifáticos, por exemplo éter de dietila, ou éteres cíclicos, por e- xemplo tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarboneto aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoóis, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2- propanol, nitrilas, tais como acetonitrila, hidrocarboneto halogenado, por e- xemplo como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tais como dimetilformamida ou acetamida de dimetila, bases, tais como bases de ni- trogênio heterocíclicas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, ani- dridos de ácidos carboxílicos, tais como anidridos de ácidos alcanóicos infe- riores, por exemplo anidrido acético, cíclico, hidrocarbonetos lineares ou ra- mificados, tais como ciclohexano, hexano ou isopentano, ou misturas des- tes, por exemplo soluções aquosas, a menos que de outra forma indicado na descrição dos processos. Tais como misturas de solventes também po- dem ser empregadas na preparação, por exemplo por cromatografia ou divi- são.
A invenção também refere-se a aquelas formas dos processos nos quais um composto obtenível como intermediário em qualquer fase do processo é empregado como material de partida e as etapas do processo restantes são realizadas, nos quais um material partida é formado sob as condições de reação ou é empregado na forma de um derivado, por exem- plo na forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e processadas também in situ. Nos processos da presente inven- ção estes materiais de partida são de preferência empregados o qual resul- tam em compostos de fórmula I sendo preferido com descrito. Preferência especial é dada as condições de reação que são idênticas ou análogas a aqueles mencionados nos exemplos. A invenção refere-se também aos no- vos compostos de partida e intermediários descritos aqui, especialmente aqueles conduzindo a novos compostos da fórmula I ou compostos da fór- mula I mencionados como preferidos aqui.
USO FARMACÊUTICO, PREPARAÇÕES E MÉTODOS FARMACÊUTICOS
Tal como descrito acima, os compostos da fórmula I são inibido- res de atividade de renina e, desse modo, podem ser de empregos para o tratamento de hipertensão, ateroesclerose, síndrome coronária instável, in- suficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaco, fibrose cardíaca, mio- cardiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença de rim crônica, fibrose hepática, complicações resultantes de diabe- tes, tal como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos co- ronários, restenose em seguida à angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, hiperaldosteronismo de e/ou crescimento vascular anormal, e/ou também prejuízo cognitivo, alzheimers, demência, ansiedade declara e dis- túrbios cognitivas, e outros mais. Hipertensão, pelo menos como um com- ponente da doença a ser tratado, é especialmente preferido, significa que a hipertensão sozinha ou em combinação com uma ou mais (especialmente dos mencionados) outras doenças podem ser tratadas (profilaticamente e/ou terapeuticamente).
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- cas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto farmacologicamente ativo da fórmula I, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente in- venção são aquelas adequadas para administração entérica, tal como oral ou retal, transdérmica e parenteral para mamíferos, incluindo o homem, para inibir atividade de renina, e para o tratamento de condições associadas com atividade de renina (especialmente inadequada). Tais condições incluem hipertensão, aterosclerose, síndrome coronária instável, insuficiência cardí- aca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, miocardiopatia pós- infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença crônica do rim, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais como ne- fropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, resteno- se em seguida à angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, cres- cimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou comprometimento cognitivo mais extenso, de Alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, e outros mais. Especialmente preferida, é uma doença que compreende hipertensão, mais especialmente a própria hipertensão onde o tratamento com uma composição farmacêutica ou o uso de um com- posto da fórmula I para sua síntese é útil profilaticamente e/ou (de preferên- cia) terapeuticamente.
Por conseguinte, os compostos farmacologicamente ativos da fórmula I podem ser empregados na produção de composições farmacêuti- cas compreendendo uma quantidade eficaz destes em conjunção ou mistura com excipientes ou veículos adequados para ou aplicação entérica ou pa- renteral. Preferidos são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com:
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulosa, e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol para comprimidos também
c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose só- dica e ou polivinilpirrolidona; se desejado
d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, corantes, aromatisantes e adoçantes. Composições injetáveis são de preferência soluções ou suspen- sões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados de emulsões ou suspensões graxos.
As referidas composições podem ser esterelizadas e/ou conte- rem adjuvantes, tais como preservação, estabilização, agentes de umecta- ção ou emulsificação, promotores de solução, sais para regulação dos tam- pões e/ou pressão osmóticas. Além disso, eles também podem conter ou- tras substâncias terapeuticamente valiosas. Referidas composições são preparadas de acordo com misturas convencionais, métodos de granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, de prefe- rência de 1 a 50%, do ingrediente ativo.
Formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitá- veis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, dispositivos transdérmicos são na forma de uma ban- dagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma taxa que contro- la a barreira para liberar o composto da pele do anfitrião a uma taxa contro- lada e predeterminada durante um período prolongado de tempo, e meios prender o dispositivo à pele.
Desta maneira, a presente invenção fornece composições far- macêuticas tais como descritas acima para o tratamento de condições me- diadas por atividade de renina, de preferência, hipertensão, aterosclerose, síndrome coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, miocardiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença crônica do rim, fibrose hepática, com- plicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neu- ropatia, doenças dos vasos coronários, restenose em seguida à angioplasti- a, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou comprometimento cognitivo mais extenso, de Alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, assim como métodos de seus empregos.
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I tais como definidos aqui, ou sozinho ou em uma combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, cada a uma dose terapêutica eficaz como informado na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem:
a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados e miméti- cos de insulina; secretagogos de insulina tais como as sulfoniluréias, por exemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; ligandos de receptores sulfonil-uréia insulinotrópico tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglini- da; Iigandos de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) tais como inibidores de PTP-112; GSK3(glicogênio sintaze cinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB- 216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; Iigandos de RXR tais como GW- 0791 e AGN-194204; inibidores de co-transportador de glicose dependente de sódio tais como T-1095; inibidores de glicogênio de fosforilase A tais co- mo BAY R3401; biguanidas tais como met-formina; inibidores de alfa- glicosidase tais como acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 glucagon-símile, análo- gos de GLP-1 tais como Exendina-4 e miméticos de GLP-1; e inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tais como LAF237;
b) os agentes de hipolipidêmico tais como inibidores de reducta- se de coenzima A de 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-Coa), por exemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevasta- tina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e ri- vastatina; inibidores de esqualeno sintase; Iigandos de FXR (ligandos de receptor X farnesóide) e LXR (ligandos de receptor X de fígado); colestira- mina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina;
c) agentes antiobesidade tais como orlistate; e
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diurétiços de Ioop tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tais como digoxina; inibidores de endopeptidase neutra (NEP); inibidores de ACE/NEP tais como omapatrilato, sampatrilato e fasidotrila; antagonistas de angiotensina Il tais como candesartana, eprosartana, irbesartana, losartana, telmisartana e val- sartana, em particular valsartana; bloqueadores de receptores β-adrenérgico tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tais como digoxina, dobu- tamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio tais como anlodipino, bepridil, diltiazem, felodipino, nicardipino, nimodipino, nifedipino, nisoldipino e verapamil; os antagonistas de receptor de aldosterona; e inibidores de al- dosterona sintase.
Outros compostos antidiabéticos específicos são descritos por Patel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figu- ras 1 a 7, que estão aqui incorporados por referência. Um composto da fór- mula I pode ser administrado ou simultaneamente, antes ou após o outro ingrediente ativo, ou separadamente pela mesma ou diferente rotina de ad- ministração ou juntos na mesma formulação farmacêutica.
A estrutura dos agentes terapêuticos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser retirada da edição atual do compêndio padrão " The Merck Index" ou de base de dados, por exem- plo, Patentes Internacionais (por exemplo Publicações Mundiais de IMS). O conteúdo correspondente destas está por meio deste incorporado por refe- rência.
Por conseguinte, a presente invenção fornece produtos ou com- posições farmacêuticos compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I sozinho ou em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico, de prefe- rência selecionado de antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes anti- obesidade e agentes anti-hipertensivos, mais preferivelmente de antidiabéti- cos, agentes anti-hipertensivos e agentes hipolipidêmicos tais como descri- tos acima.
A presente invenção também refere-se as composições farma- cêuticas tais como descritas acima para uso tal como um medicamento.
A presente invenção também refere-se ao uso de composições ou combinações farmacêuticas tais como descritas acima para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições mediadas por atividade de renina (especialmente inadequada), de preferência, hipertensão, ateros- clerose, síndrome coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hi- pertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença de rim crônica, fibrose hepá- tica, complicações que são o resultado de diabete, como nefropatia, vascu- lopatia e neuropatia, doenças dos recipientes coronários, restenosis angio- plastia seguinte, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, hiperaldosteronis- mo de e/ou de crescimento vascular anormal, e/ou mais adiante prejuízo cognitivo, de Alzheimers, demência, ansiedade declara e distúrbios cogniti- vas, e outros mais.
Por conseguinte, a presente invenção também refere-se a um composto de fórmula I para uso como um medicamento, ao uso de um composto de fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou tratamento de condições mediadas por atividade de renina (especialmente inadequada), e a uma composição farmacêutica para uso em condições mediadas por atividade de renina (especialmente inade- quada) compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste, em associação com um diluente ou material de veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também fornece um método para a pre- venção e/ou tratamento de condições mediadas por atividade de renina (es- pecialmente inadequada) que compreende administrar uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, com necessidade de tal tratamento.
Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50 a 70 kg pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 5 a 600 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz do composto ativo é dependente da espécie de animal de sangue quente (es- pecialmente mamífero, mais especialmente ser humano), do peso corporal, idade e condição individual, da forma de administração, e do composto en- volvida.
De acordo com os antecedentes, a presente invenção também fornece um produto farmacêutico compreendendo uma combinação tera- pêutica, por exemplo, um kit, kits de partes , por exemplo, para uso em qualquer método tal como definido aqui, compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, a ser empregado concomitantemente ou em seqüência com pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos outro agente terapêutico, de pre- ferência selecionado de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes de antiobesidade ou agentes anti-hipertensivos. O kit pode compre- ender instruções para sua administração.
Similarmente, a presente invenção fornece um kit de partes compreendendo: (i) uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I de acordo com a invenção; e (ii) uma composição farmacêutica compreendendo um composto selecionado de um antidiabéti- co, agente hipolipidêmico, agente antiobesidade, agente anti-hipertensivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
Igualmente, a presente invenção fornece um método tal como definido acima compreendendo co-administração, por exemplo, concomitan- temente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos uma segunda substância de fármaco, a referida segunda subs- tância de fármaco de preferência sendo um antidiabético, um agente hipoli- pidêmico, agente antiobesidade ou um agente anti-hipertensivo, por exem- plo, como indicado acima.
De preferência, um composto da invenção é administrado a um mamífero com necessidade deste.
De preferência, um composto da invenção é empregado para o tratamento de uma doença que responde a uma modulação da atividade de renina (especialmente inadequada), especialmente uma ou mais das doen- ças específicas mencionadas acima.
Finalmente, a presente invenção provê um método ou uso que compreende administrar um composto de fórmula I em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antidiabético, um agente hipolipidêmico, um agente antiobesidade ou um agente anti- hipertensivo.
Finalmente, a presente invenção provê um método ou uso que compreende administrar um composto de fórmula I na forma de uma com- posição farmacêutica tal como descrita aqui.
As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundon- gos, ratos, coelhos, cachorros, macacos ou órgãos, tecidos e preparações deste isoladas. Os referidos compostos podem ser aplicadas in vitro na for- ma de soluções, por exemplo, de preferência soluções aquosas, e in vivo ou entericamente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por e- xemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. O nível de concen- tração in vitro pode variar entre concentrações de aproximadamente 10'3 molar e 10"10 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da rotina de administração, entre aproximadamente 0,001 e 500mg/kg, de preferência entre aproximadamente 0,1 e 100 mg/kg.
Tal como descrito acima, os compostos da presente invenção têm propriedades de inibição de enzima. Em particular, eles inibem a ação da enzima natural renina. A renina passa dos rins para o sangue onde ela efetua a clivagem do angiotensinogênio, liberando o decapeptídeo angioten- sina I que é em seguida clivado nos pulmões, nos rins e outros órgãos para formar o octapeptídeo angiotensina II. O octapeptídeo aumenta a pressão sangüínea tanto diretamente por vasoconstrição arterial quanto indiretamen- te por liberação das glândulas supra-renais do hormônio aldosterona de re- tenção de íon de sódio, acompanhada por um aumento em volume de fluido extracelular cujo aumento pode ser atribuído à ação de angiotensina II. Ini- bidores da atividade enzimática de renina conduzem a uma redução na for- mação de angiotensina I, e por conseguinte uma quantidade menor de angi- otensina II é produzida. A concentração reduzida deste hormônio de peptí- deo ativo é uma causa direta do efeito hipotensivo de inibidores de renina.
A ação de inibidores de renina pode ser demonstrada entre ou- tros experimentalmente por meio de testes in vitro, a redução na formação de angiotensina I sendo medida em vários sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto com substrato de renina sintética ou natural).
Entre outros os seguintes em testes in vitro podem ser empre- gados:
Renina humana recombinante (expressa em células de Ovário Hamster Chinesas e purificada usando-se métodos padrões) em concentra- ção de 7,5 nM é incubada com composto de teste em várias concentrações durante 1 hora à temperatura ambiente em tampão de Tris-HCI a 0,1 M, pH 7,4, contendo Nacl a 0,05M, EDTA a 0,5 mm e CHAPS a 0,05%. O substra- to de peptídeo sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-HIS-Pro-phe-His-Leu-Val- lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 é adicionado a uma concentração final de 2 μΜ e o aumento em fluorescência é registrado a um comprimento de onda de excitação de 350 nm e a um comprimento de onda de emissão de 500 nm em um espectrofluorímetro de microplaca. valores de IC5o são calcula- dos a partir da porcentagem de inibição da atividade de renina como uma função da concentração de composto de teste (ensaio Transferência de E- nergia de Ressonância de Fluorescência, FRET). Os compostos da fórmula I, neste ensaio, de preferência podem apresentar valores de IC50 na faixa de 1 nM a 20 μΜ.
Alternativamente, renina humana recombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purificada usando-se métodos pa- drões) em concentração de 0,5 nM é incubada com composto de teste em várias concentrações durante 2 horas a 37eC em tampão de Tris-HCI a 0,1 M, pH 7,4, contendo Nacl a 0,05M, EDTA a 0,5 mm e CHAPS a 0,05%. O substrato de peptídeo sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-HIS-Pro-Phe-His-Leu- Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 é adicionado a uma concentração final de 4 μΜ e o aumento em fluorescência é registrado a um comprimento de onda de excitação de 340 nm e a um comprimento de onda de emissão de 485 nm em um espectrofluorímetro de microplaca. Valores de IC50 são cal- culados a partir da porcentagem de inibição da atividade de renina como uma função da concentração de composto de teste (ensaio de Transferên- cia de Energia de Ressonância de Fluorescência, FRET). Os compostos da fórmula I, neste ensaio, de preferência podem apresentar valores de IC50 na faixa de 1 nM a 20 μΜ.
Em outro ensaio, plasma humano reforçado com renina humana recombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purifica- da usando-se métodos padrões) em concentração de 0,8 nM é incubado com composto de teste em várias concentrações durante 2 horas a 379C em Tris/HCI a 0,1 M, pH 7,4, contendo Nacl a 0,05 M, EDTA a 0,5 mM e CHAPS a 0,025% (p/v). O substrato de peptídeo sintético Ac-Ile-His-Pro-Phe-His- Leu-Val-lie-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] é adicionado a uma concentração final de 2,5 μΜ. A reação de enzima é interrompida pela adição de um excesso de um inibidor de bloqueio. O produto da reação é separado através de ele- troforese capilar e quantificado por medição espectrofotométrica a compri- mento de onda de 505 nM. Valores de IC50 são calculados a partir da por- centagem de inibição da atividade de renina como uma função da concen- tração de composto de teste. Os compostos da fórmula I, neste ensaio, de preferência podem apresentar valores de IC5o na faixa de 1 nM a 20 μΜ.
Em outro ensaio, renina humana recombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purificada usando-se métodos pa- drões) em concentração de 0,8 nM é incubado com composto de teste em várias concentrações durante 2 horas a 37QC em Tris/HCI a 0,1 M, pH 7,4, contendo Nacl a 0,05 M1 EDTA a 0,5 mM e CHAPS a 0,025% (p/v). O subs- trato de peptídeo sintético Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys- [DY-505-X5] é adicionado a uma concentração final de 2,5 μΜ. A reação de enzima é interrompida pela adição de um excesso de um inibidor de blo- queio. O produto da reação é separado através de eletroforese capilar e quantificado por medição espectrofotométrica a comprimento de onda de 505 nM. Valores de IC5o são calculados a partir da porcentagem de inibição da atividade de renina como uma função da concentração de composto de teste. Os compostos da fórmula I, neste ensaio, de preferência apresentam valores de IC50 na faixa de 1 nM a 20 μΜ.
Em animais com deficiência em sal, inibidores de renina causam uma redução na pressão sangüínea. A renina humana pode diferir da renina de outras espécies. A fim de testar inibidores de renina humana, primatas, por exemplo, sagüis (Callithrix jacchus) podem ser empregados, porque a renina humana e a renina de primata são substancialmente homólogas na região enzimaticamente ativa. Entre outros os seguintes testes in vivo po- dem ser empregados:
Compostos da fórmula I podem ser testados in vivo em primatas como descrito na literatura (vide por exemplo em Schnell CR e outros Mea- surement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unres- trained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33) 1993: 1509- 1516; ou Schnell CR e outros Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Procedimentos do quinto simpósio de FELASA: Bem-estar e Ciência. Eds BRIGHTON. 1993.
Os Exemplos seguintes, embora representando modalidades preferidas da invenção, além disso, servem para ilustrar a invenção sem limitar o seu escopo.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção sem li- mitar o escopo desta:
ABREVIAÇÕES
Boc terc-butoxicarbonila (Boc)2O dicarbonato de diterc-butila Celite Celite® é um auxiliar de filtragem baseada em terra diatomácea (marca registrada de The Celite Corporation)
DIPEA N-etildiisopropilamina
DMA N,N-dimetilacetamida
DMAP 4-(N,N-dimetilamino)-piridina
DMF N,N-dimetilformamida
Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonila
h hora(s)
HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-
N, Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio HCTU Hexafluorofosfato de 0-(1H-6-clorobenzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametilurônio
HM-N isolute sorvente isolute de International Sorbent Techno- logy Ltd.
mL mililitro
MS espectrometria de massa
PS resina de poliestireno
RT temperatura ambiente
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano Tosil para-toluenossulfonila
? tempo de retenção
As temperaturas estão medidas em graus Celsius. A menos que de outra forma indicado, as reações ocorrem à temperatura ambiente.
Condições de TLC: valore de Rf para TLC são medidos em pla- cas de TLC de 5 χ 10 cm, sílica-gel F254, Merck, Darmstadt, Alemanha. ESQUEMA 1: <formula>formula see original document page 83</formula>
PS representa matiiz de resina de poliestireno.
R2 pode ser como definido na especificação ou nos exemplos.
MATERIAL DE PARTIDA 1: 5-TERC-BUTOXICARB0NILAMINO-1- PIPERIDINA-3-CARBOXILATO, SAL DE AMÒNIO
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma mistura de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico (31,8 g, 0,133 mol), catalisador de Nishimura [Rh(lll)óxido / hidrato de Pt(IV)óxido] (6,37 g) em H2O dist. (445 mL) e solução de NH4OH a 25% (125 mL) é agitada à temperatura ambiente sob H2 durante 65 horas. Depois da adição de uma segunda porção do catalisador (6,37 g) a agitação é continu- ada durante 25 horas. A mistura de reação é filtrada através de Celita e e- vaporada a vácuo para produzir o composto do título como um pó branco. MS: 245,1 [M+H]+ MATERIAL DE PARTIDA 2: ÉSTER DE 1-(9H-FLUOREN-9-ILMETIL) DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-TERC-BUTOXICARBONILAMINO-PIPERIDINA-1,3- DICARBOXÍLICO E ÉSTER DE 1-(9H-FLUOREN-9-ILMETIL) DE ÁCIDO DE (3R*,5R*)-5-TERC-BUTOXICARBONILAMINO-PIPERIDINA-1,3- DICARBOXÍLICO
<table>table see original document page 84</column></row><table>
A uma mistura agitada de 5-terc-butoxicarbonilamino-1- piperidina-3-carboxilato, sal de amônio (31,76 g, 0,122 mol), NaHCO3 (10,22 g, 0,122 mol), H20 dist. (145 mL) e tetraidrofurano (290 mL), N-(9- fluorenilmetoxicarbonilóxi)-succinimida (49,25 g, 0,146 mol) é adicionado em várias porções. A mistura de reação é agitada durante 22 horas à tempera-· tura ambiente, e o valor de pH é em seguida ajustado para 6 pela adição de HCl aquoso a 1M. A mistura é diluída com H2O e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada duas vezes com salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada. A cristalização do resíduo de acetato de etila / hexano produ- ziu éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc- butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico como um pó branco. ? (H- PLC, Nucleosil C18, - CH3CN 5 a 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minutos): 6,64 minutos. Para MS, uma amostra é tratada com TFA / CH2CI2 durante 10 minutos. MS: 367,0 [M+H-C5H802]+
O filtrado consiste em uma mistura de -1:1 de isômeros eis e trans. A separação dos isômeros através de HPLC preparativa (Nucle- odur C18, CH3CN a 40 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 36 minutos) produz além do (3S*,5R*)-cis-isômero descrito acima também o trans isômero éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido de (3R*,5R*)-5-terc- butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico como um pó branco. ? (H- PLC1 Nucleosil C18, CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 6,58 minutos
MATERIAL DE PARTIDA 3A: ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO_(3R*.5S*)-3-AMINO-5-(2,2-DIFENIL-ETILCARBAMOIL)- PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO LIGADO A POLÍMERO (RESINA 1)
Resina de poliestireno de N-metilaminometila (263,5 g, 540 mmols) é lavada duas vezes com dimetilacetamida e o solvente drenado.
Uma mistura de 1-hidroxibenzotriazol (120,5 g, 892 mmols), ácido 5-(4- formil-3,5-dimetoxifenóxi)pentanóico (229 g, 811 mmols) e 1,3- diisopropilcarbodiimida (112,6 g, 892 mmols) e dimetilacetamida (1,85 L) é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida adiciona- da à resina úmida junto com N-etildiisopropilamina (152,7 mL, 892 mmols).
A suspensão é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e durante 16 horas a 50°C. A resina é filtrada, lavada com DMA (2x), H2O (2x), DMA (1x), THF (2x), CH2CI2 (4x), CH3OH (2x) e secada sob vácuo elevado a 40°C.
Parte da resina resultante (16,0 g; 14,0 mmols) é lavada duas vezes com ortoformiato de trimetila (2 χ 150 mL). 2,2-Difeniletilamina (12,6 g, 64 mmols) em ortoformiato de trimetila (70 mL) é adicionado à resina ú- mida e a suspensão agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A resina é filtrada e lavada com ortoformiato de trimetila (2x) e CH2CI2 (4x). Uma solução de complexo de borano-piridina (8 mL, 64 mmol) em CH2CI2 (70 mL), CH3OH (2,6 mL, 64 mmols) e CH3COOH (3,66 mL, 64 mmols) é adicionado à resina úmida e a suspensão agitada durante 2 horas. A resina é filtrada, lavada com CH2CI2 (2x); DMA (2x); H2O (1x); CH3OH (2x); THF (1x); CH2CI2 (2x); CH3OH (2x) e secada a vácuo.
Parte da resina resultante (5 g, 3,75 mmols) é dilatada com DMA e o solvente drenado. Uma mistura de éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico (3,5 g, 7,5 mmols), DIPEA (2,57 mL, 15 mmols) e hexafIuorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N,-tetrametilurônio (HATU) (2,85 g, 7,5 mmols) em DMA (30 mL), é pré-ativada durante 20 minutos à temperatura ambiente por agitação ocasional e adicionada à resina úmida. A suspensão é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada com DMA (3x), CH3OH (3x) e CH2CI2 (4x) e secada a vácuo a 50°C.
A uma solução de CF3SO3Si(CH3)3 (9 mL, 49,8 mmols) em CH2CI2 (20 mL), uma solução de 2,6-lutidina (8,6 mL, 73,8 mmols) em CH2CI2 (20 mL) é adicionada. A mistura é diluída até 100 mL com CH2CI2. Uns 50 mL da porção desta solução preparada recentemente são adiciona- dos à resina resultante da último etapa acima (6 g, 3,36 mmols) e a suspen- são é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. O líquido é dre- nado, o resíduo tratado com uma segunda porção (50 mL) da solução de clivagem. Após agitação durante 30 minutos, a resina é filtrada e lavada com CH2CI2 (2x), DMA, CH3OH (3x, alternando) e CH2CI2 (5x) e secada a vácuo para produzir o composto do título.
A resina de poliestireno de N-metilaminometila é preparada co- mo segue: A metilamina líquida, mantida abaixo de -20°C, copolímero de clorometilestireno (resina de Merrifield) é adicionado (~1g de resina por 10 ml de metilamina). A suspensão é agitada em uma garrafa de pressão a temperatura ambiente durante 14 horas. A resina é filtrada e lavada com DMA (2x), H2O (2x), DMA (1x), CH3OH (2x), CH2CI2 (3x), CH3OH (2x) e se- cada sob vácuo elevado.
Material de partida 3B: éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3-amino-5-(2,2-difenil-etilcarbamoil)-piperidina-1 -carboxílico e és- ter de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5R*)-3-terc-butoxicarbonilamino-5- (2,2-difenil-etilcarbamoil)-piperidina-1-carboxílico ligados à polímero (Resina 2)
<formula>formula see original document page 87</formula>
A resina título é analogamente preparada como descrito no e- xemplo 3A usando uma mistura de 1:1 de éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico e és- ter de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido de (3R*,5R*)-5-terc- butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico.
MATERIAL DE PARTIDA 4: ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE Á- CIDO(3R*.5S*)-3-AMINO-5-[NAFTALEN-1-ILMETIL)-CARBAMOIU- PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO LIGADO À POLÍMERO
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3A usando 1-naftalenometilamina em vez de 2,2- difeniletilamina.
MATERIAL DE PARTIDA 5: ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE Á- CIDO (3R*,5S*)-3-AMINO-5-(2,2-DIFENIL-ETILCARBAMOIL)-PIPERIDINA- 1-CARBOXÍLICO LIGADO À POLÍMERO (RESINA 3)
<formula>formula see original document page 87</formula>
Poliestireno de 2-(3,5-dimetóxi-4-íormilfenóxi)etoximetila (10,0 g, 9 mmols) é lavado duas vezes com uma solução de ortoformiato de trimetila a 30% em CH2CI2 (2 χ 150 mL). Uma mistura de 2,2-difeniletilamina (8,88 g, 45 mmols) em uma solução de ortoformiato de trimetila a 30% em CH2CI2 (30 mL) é adicionada à resina úmida e a suspensão agitada durante 14 ho- ras a 60°C. A resina é filtrada e lavada com uma solução de ortoformiato de trimetila a 10% em CH2CI2. Uma solução de complexo de borano-piridina (4,55 mL, -40 mmols), CH3OH (1,83 mL, 45 mmols) e CH3COOH (2,57 mL, 45 mmols) em CH2CI2 (40 mL) é adicionada à resina úmida e a suspensão agitada durante 2 horas. A resina é filtrada, lavada com DMA, CH3COOH aquoso a 5% (2x, alternando), H2O (2x), THF (2x), NH4OH aquoso a 2% (2x), CH3OH (2x), THF (2x), CH2CI2 (3x); e secada.
A resina resultante (11 g, 8,25 mmols) é dilatada com DMA e o solvente drenado. Uma mistura de éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico (7,7 g, 16,5 mmols), DIPEA (5,65 mL, 33 mmols) e hexafluorofosfato de 0-(1H-6- clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HCTU) (7,24 g, 17,5 mmols) em DMA (50 mL) é pré-ativada durante 20 minutos à temperatura ambiente por agitação ocasional e adicionada à resina úmida. A suspensão é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, a resina é filtrada e lavada com DMA. Um segundo acoplamento é realizado usando-se metade da quanti- dade de ácido, reagente de acoplamento e DIPEA. Depois de 6 horas a re- sina é filtrada, lavada com DMA (2x), CH3OH1 THF (3x, alternando), CH2CI2 (3x) e secada.
A uma solução de CF3SO3Si(CH3)3 (18,75 mL, 103,8 mmols) em CH2CI2 (50 mL), 2,6-lutidina (17,9 mL, 153,8 mmols) é adicionada. A mistura é diluída até 100 mL com CH2CI2. Uma porção de 50 mL desta solução pre- parada recentemente é adicionada à resina acima(14,7 g, 8,2 mmols) e a suspensão é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. O líquido é drenado, o resíduo tratado com uma segunda porção (50 mL) da solução de clivagem. Após agitação durante 30 minutos, a resina é filtrada e lavada com CH2CI2 (2x), DMA, CH3OH (3x, alternando) e CH2CI2 (5x) e secada para produzir o composto do título.
EXEMPLO 1: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5FT)-5- (TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLU- O ROAC ETATO
A resina 1 (Material de Partida 3A) (3 g, 1,77 mmols), CH2CI2 (15 mL), piridina (3,55 mL, 44 mmols) e DMAP (244 mg, 2 mmols), seguido por uma mistura de cloreto de 4-toluenossulfonila (7,62 g, 40 mmols) em CH2CI2 (15 mL), são sucessivamente adicionados. A mistura de reação é agitada durante 40 horas à temperatura ambiente. A resina desse modo obtida é filtrada e lavada com DMA /H2O 1:1 (3x), CH3OH (3x), THF (2x), CH2CI2 (4x).
O grupo Fmoc é removido por agitação da resina úmida durante 15 minutos à temperatura ambiente com uma solução preparada recente- mente de DMA/piperidina 8:2 (20 mL). Após filtragem, este procedimento é repetido quatro vezes usando soluções de DMA/piperidina frescas. A resina é filtrada e lavada sucessivamente com DMA e CH3OH (alternando, 2x), em seguida THF (2x) e em seguida CH2CI2 (4x).
A fim de clivar o composto do polímero, a resina úmida obtida é agitada durante 15 minutos com uma mistura de 8:2 de CH2CI2 / ácido triflu- oroacético a 95% (20 mL) e em seguida filtrada. Este tratamento com ácido é repetido duas vezes usando cada vez uma mistura fresca de CH2CI2 / áci- do trifluoroacético a 95% (20 mL).
As soluções acídicas resultantes são combinadas e evaporadas a vácuo. O produto bruto é purificado através de HPLC preparativa (coluna C18 250 χ 40 mm, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% / 30 minutos, fluxo de 60 mL / minuto). As frações puras combinadas são e- vaporadas a vácuo para produzir o composto do título como um sólido bran- co. MS: 477,9 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,21 minuto.
O dois enantiômeros podem ser separados em uma coluna qui- ral (Chiralpak AD-H). EXEMPLO 2: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3R*,5R*)-5- (TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO. TRIFLU- OROACETATO
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 1 usando resina 2 (Material de Partida 3B) e cloreto de 4- toluenossulfonila. Após clivagem com CH2CI2/ácido trifluoroacético a 95% (8:2), as soluções acídicas são combinadas e evaporadas a vácuo. O produ- to bruto é purificado através de HPLC preparativa (coluna C18 250 χ 40 mm, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% / 30 minutos, fluxo de 60 mL / minuto). As frações puras combinadas são evaporadas a vácuo para produzir o composto do título (3R*,5R *) e o correspondente isômero (3S*,5R*). MS: 477,9 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,33 minu- tos.
EXEMPLO 3: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(4- METÓXI-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma suspensão de resina 3 (Material de Partida 5) (30 mg, 77 μmols)), CH2Cl2 (1,5 mL), piridina (137 μl, 1,7 mmol), 4-dimetilaminopiridina (9,5 mg, 77 μmols) e cloreto de 4-metoxibenzenossulfonila (320 mg, 1,55 mmol) é agitado durante 40 horas a 40°C. A resina é filtrada, lavada com DMA/H20 1:1 (3x), CH3OH (3x), THF (2x) e DMA (4x). O grupo Fmoc é re- movido por agitação da resina úmida durante 15 minutos à temperatura am- biente com uma solução preparada recentemente de DMA / piperidina 8:2 (1 mL). Após filtragem este procedimento é repetido quatro vezes usando solu- ções de DMA / piperidina frescas. A resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMA e CH3OH (alternando, 2x), em seguida THF (2x) e em seguida CH2CI2 (4x). A fim de clivar o composto do polímero, a resina úmida é agita- da durante 15 minutos com uma mistura de 8:2 de CH2CI2/ácido trifluoroacé- tico a 95% (1 mL) e em seguida filtrada. Este tratamento com ácido é repeti- do uma vez com uma mistura fresca de CH2CI2 / ácido trifluoroacético a 95% (1 mL). As soluções acídicas resultantes são combinadas e evaporadas a vácuo. O produto bruto é purificado através de HPLC preparativa (coluna C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% / 20 minutos, fluxo de 20 mL / minuto). As frações puras combinadas são evaporadas a vácuo para produzir o composto do título. MS: 494,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nu- cleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,97 minutos.
EXEMPLO 4: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(5- CLORO-TIOFENO-2-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROAC ETATO
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 5-clorotiofeno-2-sulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 504,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,42 minutos.
EXEMPLO 5: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5- (QUINOLINA-8-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRI- FLUOROACETATO <formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de quinolina-8-sulfonila em vez de cloreto de 4- toluenossulfonila. MS: 515,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,09 minutos.
EXEMPLO 6: (2,2-DIFENIL-ETIU-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5- FENILMETANOSSULFONILAMINO-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRI- FLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de fenil-metanossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 478,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,23 minutos.
EXEMPLO 7: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(4- CLORO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXILICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 8 usando cloreto de 4-clorobenzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 498,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,44 minutos.
EXEMPLO 8: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3- CLORO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 3-clorobenzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 498,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,43 minutos.
EXEMPLO 9: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2- CLORO-BENZENOSSULFONILAMINOVPIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 2-clorobenzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 498,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1 %/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,25 minutos.
EXEMPLO 10: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5- (NAFTALENO-1-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRI- FLUOROACETATO <formula>formula see original document page 94</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 8 usando cloreto de 1-naftalenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 514,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,48 minutos.
EXEMPLO 11: (2,2-DIFENIL-ETIU-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(4- METANOSSULFONIL-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 94</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 4-metilsulfonilbenzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 542,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18;, 15 CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,94 minutos.
EXEMPLO 12: (2.2-DIFENIL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(4- TRIFLUOROMETÓXI-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 4-(trifluorometóxi)benzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 548,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minu- tos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,79 minutos.
EXEMPLO 13: (2,2-DIFENIL-ETIL-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(4- ISOPROPIL-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 4-isopropilbenzenossulfonila em vez de clo- reto de 4-toluenossulfonila. MS: 506,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,74 minutos.
EXEMPLO 14: (2,2-DIFENIL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5- METANOSSULFONILAMINO-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUORO- ACETATO
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de metanossulfonila em vez de cloreto de 4- toluenossulfonila. MS: 402,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,56 minutos.
EXEMPLO 15: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2- ACETILAMINO-4-METIL-TIAZOL-5-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 542,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minu- tos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,79 minutos.
EXEMPLO 16: (2.2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(5- CLORO-1,3-DIMETIL-1H-PIRAZOL-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 2 usando cloreto de 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 516,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minu- tos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,94 minutos.
EXEMPLO 17: (2,2-DIFENIL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2,4- DIFLÚOR-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO. TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 2,4-difluorobenzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 500,7 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 -100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,33 minutos.
EXEMPLO 18: (2,2-DIFENIL-ETIÜ-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-í4-(2- OXO-PROPIÜ-BENZENOSSULFONILAMINQ1-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 4-(2-oxo-propil)-benzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 520,0/521,0 [M+H]+; ? (HPLC, Nucle- osil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 mi- nutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,07 minutos.
EXEMPLO 19: (2,2-DIFENIL-ETIL AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(4- CIANO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO. TRIFLUOROACETATO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 2 usando cloreto de 4-cianobenzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 489,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,03 minutos.
EXEMPLO 20: (2.2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2.6- DIFLÚOR-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 2,6-difluorobenzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 500,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,02 minutos.
EXEMPLO 21: (2,2-DIFENIL-ETIÜ-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2- CIANO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 2-cianobenzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 489,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,01 minuto.
EXEMPLO 22: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3- METÓXI-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 3-metoxibenzenossulfonila em vez de clore- to de 4-toluenossulfonila. MS: 494,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,11 minuto.
EXEMPLO 23: (2.2-DIFENIL-ETIÜ-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2- TRIFLUOROMETIL-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 2-(trifluorometil)benzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 532,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil , C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minu- tos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,37 minutos.
EXEMPLO 24: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(4- ACETILAMINO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 4-acetamidobenzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 521,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,60 minutos.
EXEMPLO 25: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5- (PIRIDINA-3-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUO- ROACETATO
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de piridina-3-sulfonila em vez de cloreto de A- toluenossulfonila. MS: 465,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,54 minutos.
EXEMPLO 26: (2,2-DIFENIL-ETIU-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(3- TRIFLUOROMETIL-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO. TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 3-(trifluorometil)benzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 532,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minu- tos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,53 minutos.
EXEMPLO 27: (2,2-DIFENIL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5- (BIFENIL-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUO- ROACETATO
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de bifenil-4-sulfonila em vez de cloreto de 4- toluenossulfonila. MS: 540,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,82 minutos.
EXEMPLO 28: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3- CIANO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 3-cianobenzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 489,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,20 minutos.
EXEMPLO 29: (2.2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3,4- DICLORO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonila em vez de clo- reto de 4-toluenossulfonila. MS: 532,4/534,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minu- tos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,78 minutos.
EXEMPLO 30: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(2,5- DIMETÓXI-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO. TRIFLUOROAC ETATO
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 524,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,25 minutos.
EXEMPLO 31: (2,2-DIFENIL-ETIÜ-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*V5-(4- FENÓXI-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRI FLUO RO AC ETATO
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 4-fenoxibenzenossulfonila em vez de clore- to de 4-toluenossulfonila. MS: 556,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18;' CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,90 minutos.
EXEMPLO 32: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2,5- DICLORO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRI FLUOROAC ETATO
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 2,5-diclorobenzenossulfonila em vez de clo- reto de 4-toluenossulfonila. MS: 532,4/534,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minu- tos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,58 minutos.
EXEMPLO 33: (2.2-DIFENIL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(3,5- DICLORO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 3,5-diclorobenzenossulfonila em vez de clo- reto de 4-toluenossulfonila. MS: 532,4/534,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minu- tos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,76 minutos.
EXEMPLO 34: (2.2-DIFENIL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5- BENZENOSSULFONILAMINO-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUO- ROACETATO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de benzenossulfonila em vez de cloreto de 4- toluenossulfonila. MS: 464,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,16 minutos.
EXEMPLO 35: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(2.4- DICLORO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO. TRIFLUOROACETATO
no exemplo 3 usando cloreto de 2,4-diclorobenzenossulfonila em vez de clo- reto de 4-toluenossulfonila. MS: 532,4/534,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minu- tos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,65 minutos.
EXEMPLO 36: (2.2-DIFENIL-ETIÜ-AMIDA DE ÁCIDO (3S\5R*)-5- (NAFTALENO-2-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRI- FLUOROACETATO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de naftaleno-2-sulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 514,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,59 minutos.
EXEMPLO 37: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2.3-
DICLORO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO. TRIFLUOROACETATO
O composto do título é analogamente preparado como descrito O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 2,3-diclorobenzenossulfonila em vez de clo- reto de 4-toluenossulfonila. MS: 532,4/534,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minu- tos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,62 minutos.
EXEMPLO 38: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2- BENZILÓXI-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 105</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 2-benziloxibenzenossulfonila (vide WO 02/089749) em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 570,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,73 minutos.
EXEMPLO 39: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*V5-(3- ACETIL-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 105</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 3 usando cloreto de 3-acetilbenzenossulfonila em vez de cloreto de 4-toluenossulfonila. MS: 506,2. [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,01 minuto.
ESQUEMA 2 <formula>formula see original document page 106</formula>
EXEMPLO 40: (NAFTALEN-1 -ILMETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5- [BIS-(3-CLORO-BENZIÜ-AMINO]-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLU- OROACETATO
<formula>formula see original document page 106</formula>
Resina 1 (Material de Partida 3A, 200 mg, 0,11 mmol) é lavado duas vezes com CH2CI2 e o solvente drenado. CH2CI2 (2 mL) é adicionado à resina úmida seguido por 3-clorobenzaldeído (113 μί, 1 mmol) e triacetoxi- boroidreto de sódio (212 mg, 1 mmol). A suspensão é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A resina é filtrada, lavada com DMA e H2O (al- ternando), em seguida CH3OH e em seguida CH2CI2 e em seguida secada a vácuo. A resina resultante é dilatada com DMA e o solvente drenado. Uma mistura de DMA/piperidina 8:2 (2 mL) é adicionada à resina úmida e a sus- pensão é agitada durante 10 minutos. Após filtragem, a resina é agitada com uma solução fresca de DMA / piperidina 8:2. Este procedimento de cli- vagem é repetido 8 vezes. A resina é filtrada e lavada com DMA, CH3OH e CH2CI2. A fim de clivar o composto do polímero, a resina úmida é agitada durante 20 minutos com uma mistura de 8:2 de CH2CI2 / ácido trifluoroacéti- co a 95% (3 mL) e em seguida filtrada. Este tratamento com ácido é repetido usando uma mistura fresca de CH2CI2 / ácido trifluoroacético a 95% (3 mL).
Os dois filtrados são combinados e evaporados a vácuo. O produto bruto é purificado através de HPLC preparativa (C18 coluna 19 χ 50, CH3CN a 20 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% / 30 minutos, fluxo de 10 mL / mi- nuto). As frações puras combinadas são evaporadas a vácuo para produzir o composto do título. MS: 532,3/534,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 40 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 mL/minuto): 3,69 minutos.
EXEMPLO 41: (2.2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(4- METIL-BENZOILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma suspensão de resina 3 (Material de Partida 5) (180 mg, 106 μmol), CH2CI2 (1,5 mL), piridina (188 uL, 2,33 mmols) e A- dimetilaminopiridina (-13 mg, 106 μmol), p-toluilcloreto (210 mg, 1,59 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 40 horas a 40°C. A resina é fil- trada, lavada com DMA/H20 1:1 (3x), CH3OH (3x), THF (2x) e DMA (4x). O grupo de Fmoc é removido por agitação da resina úmida durante 15 minutos à temperatura ambiente com um solução preparada recentemente de DMA/piperidina 8:2 (1 mL). Após filtragem, este procedimento é repetido quatro vezes usando soluções de DMA/piperidina frescas. A resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMA e CH3OH (alternando, 2x), em seguida THF (2x) e em seguida CH2CI2 (4x). A fim de clivar o composto do polímero, a resina úmida é agitada durante 15 minutos com uma mistura de 8:2 de CH2CI2 / ácido trifluoroacético a 95% (1 mL) e em seguida filtrada. Este tra- tamento de ácido é repetido uma vez com uma mistura de 8:2 fresca de CH2CI2 / ácido trifluoroacético a 95% (1 mL). As soluções acídicas resultan- tes são combinadas e evaporadas a vácuo. O produto bruto é purificado a- través de HPLC preparativa (coluna C18, CH3CN a 10 -100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% / 20 minutos, fluxo de 20 mL / minuto). As frações puras combinadas são evaporadas a vácuo para produzir o composto do título. MS: 442,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,18 minutos.
EXEMPLO 42: (2.2-DIFENIL-ETIU-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*V5-(2- CLORO-BENZILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACE- TATO
A uma suspensão de resina 3 (Material de Partida 5) (180 mg, 106 μmols) em uma mistura de ortoformiato de trimetila / CH2Cl2 3:7 (1,5 mL), 2-clorobenzaldeído (59,6 μl, 0,53 mmol) é adicionado e a mistura é 15 agitada durante 40 horas a 60°C. A resina é filtrada e em seguida lavada três vezes com ortoformiato de trimetila / CH2CI2 (1:9). Uma mistura de com- plexo de borano-piridina (53,5 μl, -0,45 mmol), CH3OH (21,5 μl, 0,53 mmol) e CH3COOH (30,3 μl, 0,53 mmol) em CH2CI2 (1,4 mL) é adicionada à resina úmida e a suspensão agitada durante 2 horas. A resina é filtrada, Ia- vada com DMA, CH3COOH aquoso a 5% (2x, alternando), H2O (2x), THF (2x), NH4OH aquoso a 2% (2x), CH3OH (2x), THF (2x) e DMA (4x). O grupo Fmoc é em seguida removido por agitação da resina úmida durante 15 mi- nutos à temperatura ambiente com um solução preparada recentemente de DMA/piperidina 8:2 (1 mL). Após filtragem, este procedimento é repetido quatro vezes usando soluções de DMA / piperidina frescas. A resina é filtra- da, lavada sucessivamente com DMA e CH3OH (alternando, 2x), em seguida THF (2x) e em seguida CH2CI2 (4x). A fim de clivar o composto do polímero, a resina úmida é agitada durante 15 minutos com uma mistura de 8:2 de CH2CI2 / ácido trifluoroacético a 95% (1 mL) e em seguida filtrada. Este tra- tamento de ácido é repetido uma vez com uma mistura de 8:2 fresca de CH2CI2 / ácido trifluoroacético a 95% (1 mL). As soluções acídicas resultan- tes são combinadas e evaporadas a vácuo. O produto bruto é purificado a- través de HPLC preparativa (coluna C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% / 20 minutos, fluxo de 20 mL / minuto). As frações puras combinadas são evaporadas a vácuo para produzir o composto do título. MS: 448,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,47 minutos.
EXEMPLO 43: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(3- CLORO-BENZILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 42 usando 3-clorobenzaldeído em vez de 2-clorobenzaldeído. MS: 448,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,65 minutos.
EXEMPLO 44: (2.2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-[3-(3- CLORO-FENIL)-UREÍDO]-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma suspensão de resina 3 (Material de Partida 5) (180 mg, 106 μτηοίε), 1,2-dicloroetano (1,5 mL) e piridina (17 μL 0,21 mmol), isocia- nato de 3-clorofenila (64,1 μL, 0,53 mmol) é adicionado e a mistura é agita- da durante 24 horas a 75°C. A resina é filtrada, lavada com CH2Cl2 (2x), DMA/H20 1:1 (3x), CH3OH (3x), THF (2x) e DMA (4x). O grupo Fmoc é re- movido por agitação da resina úmida durante 15 minutos à temperatura am- biente com um solução preparada recentemente de DMA/piperidina 8:2 (1 mL). Após filtragem, este procedimento é repetido quatro vezes usando so- luções de DMA / piperidina frescas. A resina é filtrada, lavada sucessiva- mente com DMA e CH3OH (alternando, 2x), em seguida THF (2x) e em se- guida CH2CI2 (4x). A fim de clivar o composto do polímero, a resina úmida é agitada durante 15 minutos com uma mistura de 8:2 de CH2CI2/ácido trifluo- roacético a 95% (1 mL) e em seguida filtrada. Este tratamento de ácido é repetido uma vez com uma mistura de 8:2 fresca de CH2CI2/ácido trifluoroa- cético a 95% (1 mL). As soluções acídicas resultantes são combinadas e evaporadas a vácuo. O produto bruto é purificado através de HPLC prepara- tiva (coluna C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% / 20 minutos, fluxo de 20 mL / minuto). As frações puras combinadas são e- vaporadas a vácuo para produzir o composto do título. MS: 477,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 mi- nutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,41 minuto.ESQUEMA 3
Fmoc
<formula>formula see original document page 110</formula>
R4 è uma porção completando R*4S02- para uma porção R4 na fórmula I EXEMPLO 45: (5.6-DIETIL-INDAN-2-IL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5- (TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 111</formula>
A uma mistura agitada resfriada com gelo de éster de 1-(9H- fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina- 1,3-dicarboxílico (190 mg, 0,365 mmol) em piridina (4mL), hexafluorofosfato de 0-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (166 mg, 0,40 mmol) é adicionado. A mistura é agitada durante 15 minutos a 0°C. Depois da adição de 5,6-dietil-indan-2-ilamina (82 mg, 0,365 mmol) a agitação é continuada durante 5 horas a 0°C. A reação é extinguida pela adição de HCI a 2N e a mistura acídica é extraída três vezes com éter de metila de terc- butila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de NaHCO3 aquosa e salmoura, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas a vácuo para produzir um sólido amorfo. A uma solução deste composto em CH2CI2, piperidina (0,815 mL, 8,25 mmols) é adicionada e a mistura é agitada duran- te 1 hora à temperatura ambiente. Depois da evaporação a vácuo, o resíduo é purificado através de HPLC preparativa (coluna C18; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% / 20 minutos, fluxo de 20 mL / minuto) para produzir o composto do título. MS: 470,5 [M-H]"; ? (HPLC, coluna C18; CH3CN a 5 - 100%+ TFA a 0,05%/H20+ TFA a 0,05% durante 6 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 3,74 minutos.
Os materiais de partida são preparados como segue:
A. ÉSTER DE 1 -(9H-FLUOREN-9-ILMETIL) DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-AMINO- PIPERIDINA-1,3-DICARBOXÍLICO, CLORIDRATO
<formula>formula see original document page 111</formula>
A uma mistura de éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico (4,7 g, 10,1 mmols) (vide Material de Partida 1 acima) em dioxano (25 mL), HCI (4M em dioxano, 25 mL, 100 mmols) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Hexano (50 ml_) é adicionado e os cristais são filtrados, lavados com hexano e secados a vácuo para produ- zir o composto do título como um sólido branco. MS: 367,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 -100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,48 minutos.
B. ÉSTER DE 1 -(9H-FLUOREN-9-ILMETIL) DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5- (TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-1,3-DICARBOXÍLICO
A uma mistura agitada resfriada com gelo de éster de 1-(9H- fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-amino-piperidina-1,3-dicarboxílico, cloridrato (9,67 g, 24 mmols), K2CO3 (4,98 g, 36 mmols em 50 mL de H2O), KHCO3 (3,6 g, 36 mmols em 36 mL de H2O), e dioxano (85 mL) cloreto de 4- toluenossulfonila (5,03 g, 26,4 mmols) é adicionado em várias porções a umà temperatura de 0 - 5°C. Agitação é continuada nestà temperatura du- rante 1 hora. A mistura de reação é diluída com H2O e acidificada com HCI para pH 2. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. Após lavagem com salmoura, os extratos orgânicos combinados são secados (Na2SO4) e o solvente é evaporado a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco. MS: 521,1 [M-H]"; ? (HPLC, coluna C18; CH3CN a 5 - 100%+ TFA a 0,05%/H20+ TFA a 0,05% durante 6 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,66 minutos.
EXEMPLO 46: (2-FENIL-2-PIRIDIN-2-IL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3R*.5S*)- 5-(TOLUENO-4-SULFQNILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO. TRl- FLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando 2-fenil-2-piridin-2-il-etilamina em vez de 5,6-dietil- indan-2-ilamina. MS: 479,5 [M-H]'; ? (HPLC, coluna C18; CH3CN a 5 - 100%+ TFA a 0,05%/H20+ TFA a 0,05% durante 6 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 2,39 minutos. EXEMPLO 47: [1-(4-CLORO-FENIL)-CICLOPROPILMETIL]-AMIDA DE Á- CIDO (3S*,5R*)-5-(3-CLORO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA- 3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando C-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-metilamina em vez de 5,6-dietil-indan-2-ilamina, e uma mistura de CH2CI2 / CH3CN / N- etildiisopropilamina em vez de piridina para a etapa de acoplamento. MS: 482,3/484,1 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,13 minutos.
EXEMPLO 48: [2-(4-METÓXI-FENIL)-2-FENIL-ETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando 2-(4-metóxi-fenil)-2-fenil-etilamina em vez de 5,6- dietil-indan-2-ilamina e purificação através de cromatografia instantânea (CH2CI2 / CH3OH). MS: 508,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,05%/H20 + TFA a 0,05% durante 6 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 3,42 minutos.
EXEMPLO 49: {2-[2-(4-METÓXI-BUTÓXI)-FENIL)-2-FENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO(3S*,5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO Uma mistura resfriada com gelo de éster de 1-(9H-fluoren-9- ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-1,3- dicarboxílico (208,2 mg, 0,4 mmol), hexafluorofosfato de 0-(1H-6- clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (182 mg, 0,44 mmol) e N- etildiisopropilamina (27,4 μί, 0,16 mmol) em CH2CI2 / CH3CN 1:1 (3 mL) é agitada durante 10 minutos. Depois da adição de 2-[2-(4-metóxi-butóxi)- fenil]-2-fenil-etilamina (119,8 mg, 0,4 mmol), o banho de gelo é removido e agitação é continuado durante 14 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação é distribuída entre acetato de etila e solução de K2CO3 a 10%. A camada aquosa é separada e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SOa e evaporadas a vácuo. O resíduo é agitado durante 1 hora com um mistura preparada re- centemente de CH2CI2 / piperidina 4:1 (5 mL), evaporado e o resíduo é puri- ficado através de HPLC preparativa (coluna C18; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1 %/H20 + TFA a 0,1 % / 20 minutos, fluxo de 20 mL / minuto). As frações puras combinadas são tratadas com Na2CO3, CH3CN é removido a vácuo, e a fase aquosa residual é extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgâ- nicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido amorfo ligeiramente bege. MS: 580,4 [M+H]+; ?-(HPLC1 Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,61 minuto.
O material de partida nomeado 2-[2-(4-metóxi-butóxi)-fenil]-2- fenil-etilamina é preparado como segue:
a) Uma solução de [2-(3-metóxi-butóxi)-fenil]-fenil-acetonitrila (0,51 g, 1,73 mmol) em etanol (7 ml) contendo amônio aquosos concentrada a 4% é hidrogenada na presença de Raney-Ni (0,5 g) durante 6 horas à temperatura ambiente. A mistura é filtrada através de Celita, lavada com etanol, seguida por evaporação dos filtrados combinados para produzir o produto título. MS: 300,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil 100 - 5 R18; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,44 minutos.
b) A uma solução agitada de 1-benzil-2-(3-metóxi-butóxi)- benzeno (1,05 g, 3,88 mmols) e 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (1,06 g, 4,66 mmols) em CH2CI2 (10 ml), cianeto de trimetilsilila (1,94 ml, 19,4 mmols) é adicionado, e a mistura de reação é aquecida a 100 0C du- rante 1 hora em um reator de microonda. Depois de esfriar à temperatura ambiente, os orgânicos são lavados com NaHCO3 aquoso (10%) e água, secados (MgSO4) e concentrados. O produto é purificado através de croma- tografia instantânea em sílica-gel (hexano/EtOAc 97:3 (0,5 L), em seguida hexano / EtOAc 85:15) para produzir [2-(3-metóxi-butóxi)-fenil]-fenil- acetonitrila. MS: 296,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil 100 - 5 R18; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,61 minuto.
c) A uma solução agitada de 2-benzilfenol (0,90 g, 4,89 mmols) em acetonitrila (35 ml), K2CO3 sem água (0,81 g, 5,86 mmols) e éster de A- metóxi-butila de ácido tolueno-4-sulfônico (1,51 g, 5,86 mmols) são adicio- nados. A mistura é refluxada durante a noite e filtrada após resfriamento à temperatura ambiente, seguido por evaporação. O resíduo é absorvido em CH2CI2, e a fase orgânica é subseqüentemente lavada com NaOH a 1 M (50 ml), água e salmoura. Os orgânicos combinados são secados (MgSO4) e evaporados. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano/EtOAC 93:3) para produzir 1-benzil-2-(3-metóxi-butóxi)- benzeno. MS: 271,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil 100 - 5 R18; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 6,25 minutos.
ESQUEMA 4 <formula>formula see original document page 116</formula>
EXEMPLO 50: (BIFENIL-2-ILMETIL)-AMIDA DE ACIDO (3S*,5R*)-5- (TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLU- OROACETATO
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma parte pequena do resíduo obtida abaixo sob A. (40 mg, 0,1 mmol) é dissolvido em piridina (0,5 mL). A solução é resfriada a 2°C, tratada com hexafluorofosfato de 0-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio e agitada a 2°C durante 1 hora. A mistura resultante é adi- cionada a uma solução pré-resfrida de 2-fenilbenzilamina (18,3 mg, 0,1 mmol) em piridina (0,4 mL). A mistura de reação é agitada a 4°C durante 14 horas, evaporada em uma corrente de ar e o resíduo evaporado duas vezes com CH2CI2. O produto bruto é dissolvido em CH2CI2 (2 mL) e colocado em um cartucho de HM-N de 3 mL (isoluto) pré-tratado com uma solução de K2COa aquosa a 10% (2 mL). o composto é eluído com CH2CI2 (2x6 mL). A camada orgânica é evaporada e secada à temperatura ambiente. Uma solu- ção de CH2CI2/ ácido triíluoroacético (1:1) é adicionada ao resíduo, a mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e evaporada. O resíduo é purificado através de HPLC preparativa (coluna C18, CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 30 ml/minuto) para produzir o composto do título. MS: 464,2. [M+H]+; ? (HPLC, coluna C18; CH3CN a 5 - 100%+ TFA a 0,05%/H20+ TFA a 0,05% durante 6 minu- tos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 3,36 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A. ÉSTER DE 1-TERC-BUTILA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(TOLUENO-4- SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-1,3-DICARBOXÍLICO
Uma mistura de éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-1,3-dicarboxílico (11 g, 21,1 mmols) (veja exemplo 45 B.), piperidina (62,6 mL, 633 mmols) e CH2CI2 (170 mL) é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução é evapora- da e o resíduo é distribuído entre CH2CI2 e solução de KHCO3 aquosa a 10%. Depois da separação, a camada aquosa é lavada uma segunda vez com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são extraídas com solução de KHCO3 a 10%. Quantidade total de solução de KHCO3: 170 ml (solução a 10%). As soluções aquosas combinadas são tratadas com dioxano (170 mL) e dicerbonato de diterc-butila (27,3 mL, 120 mmols) e a mistura resul- tante é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois da adição de solução de K2CO3 (10%, 50 mL), a mistura é lavada duas vezes com éter de metila de terc-butila e a camada aquosa é acidificada lentamente para pH 2 com uma solução de NaHS04 a 10%. A camada aquosa é extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com H2O, secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir um resíduo.
EXEMPLO 51: [3-(4-METÓXI-FENIL)-2-FENIL-PROPILl-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO. TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 50 usando 3-(4-metóxi-fenil)-2-fenil-propilamina em vez de 2- fenilbenzilamina. MS: 522,2 [M+H]+; ? (HPLC, C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,05%/H20+ TFA a 0,05% durante 6 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 3,49 minutos.
EXEMPLO 52: [2-(4-CLORO-FENIL)-2-FENIL-ETIL-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando 2-(4-cloro-fenil)-2-fenil-etilamina. MS: 512,1/514,1 [M+H]+; ? (HPLC, Lichrospher RP8 (Merck KGaA, Darmstadt1 Alemanha); CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2,5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,05 minutos.
EXEMPLO 53: (2-FENIL-BICICLO[3,3,1]NON-9-IL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 50 usando 2-fenil-biciclo[3.3.1]non-9-ilamina em vez de 2- fenilbenzilamina. MS: 496,3 [M+H]+; ? (HPLC, coluna C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,05%/H20+ TFA a 0,05% durante 6 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 3,79 minutos.
ESQUEMA 5 <formula>formula see original document page 119</formula>
EXEMPLO 54: (2-CLORO-BENZIL)-CICLOPROPIL-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(3-CLORO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 119</formula>
A uma mistura resfriada com gelo de éster de 9H-fluoren-9- ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3-amino-5-[(2-cloro-benzil)-ciclopropil-carbamoil]- piperidina-1-carboxílico (209,3 mg, 0,37 mmol) em piridina (3 mL), 4- dimetilaminopiridina (12,7 mg, 0,104 mmol) e cloreto de 3- clorobenzenossulfonila (210,5 μL, 1,476 mmol) são adicionados. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 14 horas, em seguida diluída com H2O e acidificada com HCI a 1N para pH 2, e a camada aquosa resultante é extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir a forma protegida de Fmoc ou o composto do título como um sólido amorfo branco. Para remover o grupo de proteção, o composto bruto é agitado durante 1 hora à temperatura ambiente com um solução prepara- da recentemente de CH2CI2/piperidina 4:1 (5 mL). A mistura de reação é e- vaporada a vácuo, e o resíduo é purificado através de HPLC preparativa (co- luna C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + 0,1% TFA, 20 minutos, fluxo 20 mL / minuto). As frações puras combinadas são tratadas com K2CO3, CH3CN removidas a vácuo e a fase aquosa residual é extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2S04) e evaporada para produzir o composto do título como um sólido amorfo branco. MS: 482,2 / 484,1 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,21 minuto.
Os materiais de partida são preparados como segue:
A. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-3-TERC- BUTOXICARBONILAMINO-5-[(2-CLORO-BENZIL)- CICLOPROPILCARBAMOIL1-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
A uma mistura agitada resfriada com gelo de éster de 1-(9H- fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina- 1,3-dicarboxílico (233,3 mg, 0,5 mmol), (2-clorobenzil)-ciclopropilamina (99,9 mg, 0,55 mmol) e N-etildiisopropilamina (685 μL, 4 mmols) em dimetilaceta- mida (2,5 mL), solução de anidrido propilfosfônico (-50% em DMF, 480 μL, -0,75 mmol) é adicionada. A mistura de reação é agitada durante 14 horas à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada duas vezes com uma solução de NaHCO3 aquosa. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evaporada a vácuo, e o resíduo é purificado atra- vés de HPLC preparativa (coluna C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + 0,1% TFA, 20 minutos, Jluxo de 20 mL / minuto). As frações puras combinadas são tratadas com Na2CO3, CH3CN é removido a vácuo, e a fase aquosa residual é extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evaporada para produzir o composto do título como um sólido amorfo branco. MS: 630,7 [M+H]+; ? (HPLC, Nucle- osil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 mi- nutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 8,24 minutos.
B. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-3-AMINO-5- [(2-CLORO-BENZIL)-CICLOPROPIL-CARBAMOIL1-PIPERIDINA-1- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma mistura de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3-terc-butoxicarbonilamino-5-[(2-cloro-benzil)- ciclopropilcarbamoil]-piperidina-1 -carboxílico (186 mg, 0,295 mmol) e HCI (5M em 2-propanol, 2 mL, 10 mmols) é agitada durante 2 horas à temperatu- ra ambiente. A mistura é evaporada e o resíduo secado para produzir o composto do título como um sólido amorfo bege. MS: 530,4 [M+H]+; ? (H- PLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 6,02 minutos.
EXEMPLO 55: CICLOPROPIL-(2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3-CLORO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 54 usando ciclopropil-(2,2-difenil-etil)-amina em vez de 2- (clorobenzil)-ciclopropilamina. MS: 538,3 [M+H]+; ? (HPLC, coluna C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, flu- xo de 1,5 ml/minuto): 5,72 minutos.
EXEMPLO 56:. BENZIL-(3-METIL-2-FENIL-BUTIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 54 usando benzil-(3-metil-2-íenil-butil)-amina em vez de 2- (clorobenzil)-ciclopropilamina. MS: 534,3 [M+H]+; ? (HPLC, coluna C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, flu- xo de 1,5 ml/minuto): 6,17 minutos.
O material de partida é preparado como segue: A. BENZIL-(3-METIL-2-FENIL-BUTIL)-AMINA
O composto do título é preparado de 3-metil-2-fenil-butilamina e benzaldeído: Uma solução de 3-metil-2-fenil-butilamina (1,3 g, 8 mmols) e benzaldeído (0,81 mL, 8 mmols) em CH2Cl2 (50 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (2,52 g, 11,3 mmols) é em seguida adicionado, seguido por ácido acético (0,46 mL, 8 mmols). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida extinguida pela adição de solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica é separada e a fase aquosa é extraída duas vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evapo- radas. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea (hexano / acetato de etila) para produzir benzil-(3-metil-2-fenil-butil)-amina como um óleo incolor. MS: 254,3 [M+H]+; ? (HPLC, coluna C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,03 minutos.
EXEMPLO 57: f2,2-BIS-(4-METÓXI-FENIL)-ETILl-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 122</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando 2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamina. MS: 538,2 [M+H]+; (HPLC, Lichrospher RP8; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,77 minutos.
EXEMPLO 58: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S.5F0-5- (TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLU- OROACETATO O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 54 usando 2,2-difeniletilamina em vez de 2-(clorobenzil)- ciclopropilamina e éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S,5R)-5-terc- butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico. MS: 478,3 [M+H]+; ? (H- PLC1 coluna C18; CH3CN a 5 - 100%+ TFA a 0,05%/H20+ TFA a 0,05% du- rante 6 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,34 minutos.
ESQUEMA 6
Este composto é também um composto da fórmula I EXEMPLO 59: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO ((3R*,5S*)-5-[BENZIL- (3-METIL-2-FENIL-BUTIL)-CARBAMOin-PIPERIDIN-3-IL)-CARBÀMICO
Uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S*,5R*)-3-[benzil-(3-metil-2-fenil-butil)-carbamoil]-5-terc-butóxi- carbonilamino-piperidina-1-carboxílico (105,2 mg, 0,15 mmol) é agitada em uma mistura de CH2Cl2 / piperidina 4:1 (5 mL) durante 1,5 horas à tempera- tura ambiente. A mistura de reação é evaporada, e o resíduo é purificado através de HPLC preparativa (coluna C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + 0,1% TFA, 20 minutos, fluxo de 20 mL / minuto). As frações puras combinadas são tratadas com K2CO3, CH3CN é removido a vácuo, e a fase aquosa residual é extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgâni- cas combinadas são secadas (Na2SO4) e evaporada para produzir o com- posto do título como um sólido amorfo branco. MS: 480,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 -100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 6,05 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-3-[BENZIL- (3-METIL-2-FENIL-BUTIL)-CARBAMOIL]-5-TERC- BUTOXICARBONILAMINO-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
A uma mistura agitada resfriada com gelo de éster de 1-(9H- fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina- 1,3-dicarboxílico (466,5 mg, 1 mmol), benzil-(3-metil-2-fenil-butil)-amina (279 mg, 1,1 mmol) e N-etildiisopropilamina (1,37 mL, 8 mmols) em dimetilaceta- mida (6 mL), solução de anidrido propilfosfônico (-50% em DMF1 0,95 mL, -1,5 mmol) é adicionada. A mistura de reação é agitada durante 7 horas à temperatura ambiente e evaporada a vácuo. O resíduo é dissolvido em ace- tato de etila e lavado duas vezes com uma solução de K2CO3 aquosa a 10%. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e evaporada a vácuo e o resí- duo é purificado através de cromatografia instantânea (hexano / acetato de etila). As frações puras combinadas são evaporadas para produzir o com- posto do título como um sólido amorfo branco. MS: 702,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 8,87 minutos.
A amina empregada no Exemplo 59 A é preparada como segue:
B. BENZIL-(3-METIL-2-FENIL-BUTIL)-AMINA
Uma mistura de 3-metil-2-fenil-butilamina (1,3 g, 8 mmols), ben- zaldeído (271 uL, 2,66 mmols) e CH2CI2 (50 mL) é agitada durante 20 minu- tos à temperatura ambiente. NaBH(OAc)3 (840 mg, 3,96 mmols) e ácido acético (154 μL, 2,69 mmols) são adicionados. Depois de 2 horas as mes- mas quantidades como indicado acima de benzaldeído, NaBH(OAc)3 e ácido acético são adicionadas uma vez de novo. Este procedimento é repetido após 4 horas. Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente, so- lução de NaHCO3 saturada é adicionada, a camada de CH2CI2 é removida e a fase aquosa é extraída duas vezes com CH2CI2 fresco. As camadas orgâ- nicas combinadas são secadas (Na2SCU), evaporadas a vácuo e o resíduo é purificado através de cromatografia instantânea (hexano / acetato de etila). As frações puras combinadas são evaporadas para produzir o composto do título como um óleo incolor. MS: 254,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, flu- xo de 1,5 ml/minuto): 5,03 minutos.
EXEMPLO 60: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO ((3R*,5S*)-5- (CICLOPROPIL-[1 -(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3-ILMETIL]- CARBAMOin-PIPERIDIN-3-IL)-CARBÂMICO
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 59 usando ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]- amina em vez de benzil-(3-metil-2-fenil-butil)-amina. MS: 485,4 [M+H]+; ? (HPLC, coluna C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,15 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A. CICLOPROPIL-[1 -(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3-[METIL]-AMINA
O composto do título é preparado como segue: uma mistura de indol-3-carboxaldeído (4,18 g, 28,8 mmols) e Na4 (55 - 65% em óleo, 1,38 g, ~31 mmols) em dimetilacetamida (60 mL) é agitada a 70°C durante 30 minu- tos. Depois de resfriar à temperatura ambiente, éster de 3-metóxi-propila de ácido tolueno-4-sulfônico (7,75 g, 31,7 mmols) e iodeto de potássio (5,27 g, 31,7 mmols) são adicionados. A mistura de reação é agitada durante 2 ho- ras a 40°C, em seguida evaporada a vácuo e o resíduo distribuídos entre H2O e acetato de etila. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4 e evapo- rada. Cromatografia instantânea do resíduo (hexano / acetato de etila) e e- vaporação das frações puras produziram o indol 1-substituído como um óleo laranja. Uma mistura deste intermediário (1,147 g, 6,8 mmols), CH2CI2 (50 mL) e ciclopropilamina (1,6 mL, 22,8 mmols) é agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. Depois da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (2,14 g, 9,6 mmols) e ácido acético (0,39 mL, 6,8 mmols), a mistura de rea- ção é agitada 16 horas à temperatura ambiente. A reação é extinguida pela adição de solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica é separada e a fase aquosa extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas com- binadas são secadas (Na2SO4) e evaporada. O resíduo é purificado através de HPLC preparativa (coluna C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + 0,1% TFA, 20 minutos, fluxo de 20 mL / minuto). As frações puras combi- nadas são tratadas com K2CO3, CH3CN é removido a vácuo, e a fase aquo- sa residual é extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combi- nadas são secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir ciclopropil-[1-(3- metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-amina como um óleo amarelo. ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,23 minutos.
Material de partida 6: Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3-amino-5-{ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]- carbamoil}-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 126</formula>
A uma solução agitada resfriada com gelo de éster de 9H- fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3-terc-butoxicarbonilamino-5- {ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-piperidina-1 - carboxílico (preparado de ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]- amina analogamente como descrito no exemplo 59A) (1,2 g, 1,7 mmol) em CH2CI2 (8 ml), 2,6-lutidina (0,79 mL, 6,8 mmols) é adicionada seguida por adição em gotas de trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (0,92 mL, 5,1 mmols). O banho de resfriamento é removido, e a mistura é agitada à tem- peratura ambiente durante 2,5 horas. A mistura de reação é diluída com CH2CI2 e lavada com solução de NH4CI saturada. A camada orgânica é se- cada sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo para produzir o composto do título como um sólido amarronado, que é empregado sem purificação adicional para as próximas etapas. MS: 607,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, flu- xo de 1,5 ml/minuto): 6,05 minutos.
ESQUEMA 7
<formula>formula see original document page 127</formula>
R4* é uma porção completando R4*NH-CO-, R4*-0-C0- ou
R4*-CO- para uma porção R4- como produzido na fórmula I
EXEMPLO 61: ÉSTER DE 2,2-DIMETIL-PROPILA DE ÁCIDO ((3R*,5S*)-5- (CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3-ILMETIL]- CARBAMOIL)-PIPERIDIN-3-IL)-CARBÁMICO
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma mistura de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3-amino-5-{ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]- carbamoil}-piperidina-1 -carboxílico (121,4 mg, 0,2 mmol) (Material de Partida 6), N-etildiisopropilamina (171,2 μL, 1mmol) e 4-dimetilaminopiridina (10 mg) em CH2CI2 (3 mL), cloroformiato de neopentila (52,1 μL, 0,35 mmol) é adi- cionado. Após agitação à temperatura ambiente durante 14 horas a mistura é diluída com CH2CI2. A camada orgânica é lavada com HCI a 1N e solução de NaHCO3 saturada, é secada sobre Na2SO4 e evaporado a vácuo. O pro- duto bruto é agitado com uma solução de CH2CI2Zpiperidina 4:1 (5 ml_) du- rante 2 horas, a mistura é evaporada e o resíduo é purificado através de HPLC preparativa (coluna C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + 0,1% TFA, 20 minutos, fluxo de 20 mL / minuto). As frações puras combina- das são tratadas com K2CO3, CH3CN é removido a vácuo, e a fase aquosa residual é extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combina- das são secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido amarelado. MS: 499,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, flu- xo de 1,5 ml/minuto): 5,45 minutos.
EXEMPLO 62: ÉSTER DE ISOBUTILA DE ÁCIDO ((3R*,5S*)-5- (CICLOPROPIL-[1 -(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3-ILMETIL]- CARBAMOIL)-PIPERIDIN-3-IL)-CARBÂMICO
<formula>formula see original document page 128</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloroformiato de isobutila. MS: 485,6 [M+H]+; ? (H- PLC, coluna C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% du- rante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,29 minutos.
EXEMPLO 63: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2,2-DIMETIL-PROPIONlLAMINO) PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO <formula>formula see original document page 129</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de pivaloíla. MS: 469,6 [M+H]+.
EXEMPLO 64: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3,3-DIMETIL-BUTIRILAMINO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 129</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de terc-butilacetila. MS: 483,6 [M+H]+; ? (H- PLC, coluna C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% du- rante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,02 minutos.
EXEMPLO 65: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(CICLOBUTILCARBONIL-AMINO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 129</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de ciclobutanocarbonila. MS: 467,5 [M+H]+; ? (HPLC, coluna C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,79 minutos.
EXEMPLO 66: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(3-BENZIL-UREÍDO)-PIPERIDINA- 3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 130</formula>
Uma mistura de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3-amino-5-{ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]- carbamoil}-piperidina-1-carboxílico (91 mg, 0,15 mmol), dicloroetano (2 mL) e isocianato de benzila (18,4 μL, 0,15 mmol) é agitada durante 14 horas a 50°C. Uma segunda porção de isocianato de benzila (9,2 μΙ_, 0,075 mmol) é adicionada e a agitação é continuada durante 5 horas a 60°C. A mistura é evaporada a vácuo. O produto bruto é agitado com uma solução de CH2CI2 / piperidina 4:1 (5 mL) durante 2 horas, a mistura é evaporada e o resíduo purificado através de HPLC preparativa (coluna C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + 0,1% TFA, 20 minutos, fluxo de 20 mL / minuto). As fra- ções puras combinadas são tratadas com K2CO3, CH3CN é removido a vá- cuo e a fase aquosa residual extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evaporada para produzir o composto do títüTô como uma resina amarela. MS: 518,3 [M+H]+; ? (HPLC; Nucleosil C18; CH3CN a 5 -100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,05 minutos.
EXEMPLO 67: CICLOPROPIL-í1-(3-METÓXI-PROPIL)-1 H-INDOL-3- ILMETILl-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3-CICLOEXIL-UREÍDO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 66 usando isocianato de cicloexila. MS: 510,5 [M+H]+; ? (HPLC, coluna C18; CH3CN a 5 -100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,15 minutos.
EXEMPLO 68: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXl-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3-TERC-BUTIL-UREÍDO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 131</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 66 usando isocianato de terc-butila. MS: 484,6 [M+H]+; ? (HPLC, coluna C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,94 minutos.
EXEMPLO 69: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-[2-(3-METÓXI-FENIL)- ACETILAMINO]-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 131</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de 3-metoxifenilacetila. MS: 533,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,10 minutos.
EXEMPLO 70: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-[(BENZO[B]TIOFENO-2- CARBONIL)-AMINO]-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de benzo[b]tiofeno-2-carbonila. MS: 545,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,48 minutos.
EXEMPLO 71: CICLOPROPIL-M-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL1-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-BENZOILAMINO-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de benzoíla. MS: 489,3 [M+Hf; ? (HPLC, Nu- cleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,99 minutos.
EXEMPLO 72: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-ACETILAMINO-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de acetila. MS: 427,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nu- cleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,33 minutos.
EXEMPLO 73: CICLOPROPIL-Í1 -(3-METÓXI-PROPILV1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ACIDO (3S*,5R*)-5-(3,4-DIMETÓXI-BENZOILAMINO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 133</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de 3,4-dimetoxibenzoíla. MS: 549,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,89 minutos.
EXEMPLO 74: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3-FENIL-PROPIONILAMINO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 133</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de 3-fenipropionila. MS: 517,5 [M+H]+; ? (H- PLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,17 minutos.
EXEMPLO 75: CICLOPROPIL-ri-(3-METÓXI-PROPlL)-1H-INDOL-3- ILMETILl-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(CICLOEXANOCARBONIL- AMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 133</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de cicloexanocarbonila. MS: 495,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,22 minutos. EXEMPLO 76: CICLOPROPIL-[1-(3-METOXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(3-METIL-BUTIRILAMINO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de isovalerila. MS: 469,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% duran- te 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,91 minuto.
EXEMPLO 77: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL1-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(2-ETIL-BUTIRILAMINO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 134</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de 2-etilbutirila. MS: 483,7 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% duran- te 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,05 minutos.
EXEMPLO 78: CICLOPROPIL-ri-(3-METÓXI-PROPIL)-1 H-INDOL-3- ILMETIL1-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-[(2,2,3,3-TETRAMETIL- CICLOPROPANOCARBONIL)-AMINO]-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 134</formula>
Uma mistura de ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,35 mmol), hexafluorofosfato de 0-(1 H-6-clorobenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (HCTU) (145 mg, 0,35 mmol), N-etildiisopropilamina (171 pL, 1 mmol) em CH2CI2 (3 mL) é agitada durante 10 minutos à tempe- 25 ratura ambiente. Depois da adição de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3-amino-5-{ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]- carbamoil}-piperidina-1-carboxílico (121,4 mg, 0,2 mmol) (Material de Partida 6), agitação é continuada durante 14 horas. A mistura é diluída com CH2CI2, a camada orgânica é lavada com solução de NaHCOs saturada, secada so- bre Na2SO4 e evaporada a vácuo. O produto bruto é agitado com uma solu- ção de CH2CI2/piperidina 4:1 (5 mL) durante 2 horas, a mistura é evaporada e o resíduo purificado através de HPLC preparativa (coluna C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + 0,1% TFA, 20 minutos, fluxo de 20 mL / minuto). As frações puras combinadas são tratadas com K2CO3, CH3CN é removido a vácuo, e a fase aquosa residual é extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evapo- radas para produzir o composto do título como um sólido amarelado. MS: 509,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,68 minutos.
EXEMPLO 79: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-[(TETRAIDRO-FURAN-2- CARBONIL)-AMINO]-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 135</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de tetraidro-furan-2-carbonila. MS: 483,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,61 minuto.
EXEMPLO 80: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-ISOBUTIRILAMINO-PIPERIDINA- 3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 135</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de isobutirila. MS: 455,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% duran- te 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,75 minutos.
EXEMPLO 81: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(CICLOPROPANOCARBONIL- AMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de ciclopropanocarbonila. MS: 453,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,60 minutos.
EXEMPLO 82: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2-METÓXI-ACETILAMINO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloreto de metóxi-acetila. MS: 457,4 [M+H]+; ? (H- PLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,43 minutos.
EXEMPLO 83: CICLOPROPIL-M-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2-METIL-2-FENIL- PROPIONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 78 usando ácido 2-metil-2-fenil-propiônico. MS: 531,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,42 minutos. EXEMPLO 84: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETILI-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-((S)-2-ACETILAMINO-4-METIL- PENTANOILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 137</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 78 usando N-acetil-L-leucina. MS: 540,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nu- cleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,71 minuto e 4,79 minutos (mistura de diastereômeros).
EXEMPLO 85: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-[(1-ACETIL-PIPERIDINA-4- CARBONIL)-AMINO-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 137</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 78 usando ácido 1-acetil-piperidina-4-carboxílico. MS: 538,6 [M+H]+; ? (H- PLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,31 minuto.
EXEMPLO 86: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1 H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2-DIMETILAMINO- ACETILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 137</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 78 usando Ν,Ν-dimetilglicina. MS: 470,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nu- cleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 3,88 minutos.
EXEMPLO 87: CICLOPROPIL-M-(3-METÓXI-PROPIÜ-1 H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3-HIDRÓXI-2,2-DIMETIL- PROPIONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 138</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 78 usando ácido 3-hidróxi-2,2-dimetil-propiônico. MS: 485,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,59 minutos.
EXEMPLO 88: ((3R*.5S*)-5-(CICLOPROPIL-ri-(3-METÓXI-PROPIL)-1H- INDOL-3-ILMETIL1-CARBAMOIL)-PIPERIDIN-3-IL)-AMIDA DE AMIDA DE ÁCIDO CICLOPROPANO-1,1 -DICARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 138</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 78 usando ácido 1-carbamoil-ciclopropanocarboxílico. MS: 496,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,23 minutos.
EXEMPLO 89: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-[(1-CIANO- CICL0PR0PAN0CARB0NIL)-AMIN0]-PIPERIDINA-3-CARB0XÍLIC0
<formula>formula see original document page 138</formula> O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 78 usando ácido 1-ciano-ciclopropanocarboxílico. MS: 478,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,69 minutos.
EXEMPLO 90: ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO ((3r*,5s*)-5-(CICLOPROPIL- [1-(3-METÓXI-PROPIL)-1h-INDOL-3-ILMETIL]-CARBAMOIL)-PIPERIDIN-3- IL)-CARBÂMICO
<formula>formula see original document page 139</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloroformiato de benzila. MS (LC-MS): 519,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,39 minutos.
EXEMPLO 91: ÉSTER DE 2-METÓXI-ETILA DE ÁCIDO ((3R*,5S*)-5- (CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3-ILMETIL]- CARBAMOIL)-PIPERIDIN-3-IL)-CARBÀMICO
<formula>formula see original document page 139</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando cloroformiato de 2-metoxietila. MS (LC-MS): 487,7 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,68 minutos.
EXEMPLO 92: [4-CLORO-3-(3-METÓXI-PROPÓXI)-BENZIL]- CICLOPROPIL-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2,2-DIMETIL- PROPIONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 139</formula> O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3- amino-5-{[4-cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-ciclopropil-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato e cloreto de pivaloíla. MS: 480,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,29 minutos.
Os materiais de partida são preparados como segue:
A. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-3-AMINO-5- {[4-CLORO-3-(3-METÓXI-PROPÓXIVBENZIL]-CICLOPROPIL- CARBAMOIL}-PIPERIDINA-1 -CARBOXÍLICO, CLORIDRATO
Uma mistura de éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico (1,78 g, 3,82 mmols), HCTU (1,75 g, 4,23 mmols) e DIPEA (265,3 pL, 1,55 mmol) em uma mistura de 1:1 de CH2CI2 / CH3CN (20 ml) é agitada durante 10 mi- nutos à temperatura ambiente. Depois de resfriar a 5°C, [4-cloro-3-(3- metóxi-propóxi)-benzil]-ciclopropil-amina (1,04 g, 3,86 mmols) é adicionado em uma porção. O banho de gelo é removido e a mistura agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e lavada duas vezes com solução de K2COs- A camada orgânica é se- cada (Na2SO4) e evaporada. O óleo bruto desse modo obtido é agitado com HCI (5M em 2-propanol, 12 ml, 60 mmols) durante 1 hora e em seguida e- vaporado para produzir o composto do título como um óleo amarelo. ? (H- PLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 6,31 minuto.
B. [4-CLORO-3-(3-METÓXI-PROPÓXI)-BENZIL]-CICLOPROPIL-AMINA
Uma mistura de ácido 4-cloro-3-hidroxibenzóico (5 g, 29 mmols) e cloreto de tionila (31 ml, 0,43 mol) em CH2CI2 / tetraidrofurano (1:1; 50 ml) é agitada durante 2 horas a 50°C. A mistura de reação é evaporada a vá- cuo. Depois da adição de CH2CI2 (50 ml), a mistura é resfriada para 5°C e tratada pela adição em gotas de ciclopropilamina (8,1 ml, 115 mmols) duran- te 1 hora. O banho de resfriamento é removido e a reação agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. Depois da diluição com CH2CI2, a fase orgânica é lavada com uma solução de NaHCC>3 saturada e parte do solven- te é removida a vácuo. Os cristais desse modo formados são filtrados e se- cados para produzir 4-cloro-N-ciclopropil-3-hidróxi-benzamida como cristais brancos. MS: 212,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,12 minutos. DMA (50 ml) é adicionado à amida (4,6 g, 21,7 mmols) segui- do por K2CO3 (4,8 g, 34,7 mmols) e éster de 3-metóxi-propila de ácido tolu- eno-4-sulfônico (6,89 g, 28,2 mmols). A mistura é agitada durante 14 horas a 140°C, DMA é removido a vácuo e o resíduo distribuído entre acetato de etila e H2O. A camada aquosa é separada e extraída duas vezes com aceta- to de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e e- vaporadas para produzir 4-cloro-N-ciclopropil-3-(3-metóxi-propóxi)- benzamida como um óleo amarronado que cristaliza quando mantido à tem- peratura ambiente. MS: 284,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,31 minuto. O intermediário bruto (3 g, 10,6 mmols) é diluído com tetraidrofurano (28 ml), a mistura é agitada, resfriada para -10°C e tra- tada em gotas sob N2 durante 1 hora com uma solução de complexo de te- traidrofurano de borano (~1M em tetraidrofurano, 31,8 ml, 31,8 mmols). A agitação é continuada durante 80 minutos a -10°C e durante 14 horas à temperatura ambiente. A reação é extinguida com H2O, acidificada com HCI a 2N, basificada com NaOH a 2N e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secados (Na2SO4) e evaporados. O complexo de borano desse modo recebido é tratado com metanol (40 ml) e mantido durante 6 horas, à temperatura de refluxo. Metanol é destilado e o resíduo agitado durante 10 minutos com HCI a 1N. A mistura é basificada com NaOH a 1N e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos or- gânicos combinados são secados (Na2SO4) e evaporados para produzir [4- cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-ciclopropil-amina como um óleo amarelo. MS: 270,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,43 minutos. EXEMPLO 93: ESTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO ((3R*.5S*)-5-(f4- CLORO-3-(3-METÓXI-PROPÓXn-BENZIU-CICLOPROPlL-CARBAMOIL}- PIPERIDIN-3-lü-CARBÂMICO
<formula>formula see original document page 142</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3- amino-5-{[4-cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-ciclopropil-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 92 A.) e dicarbonato de di-terc- butila. MS: 496,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,41 minuto.
EXEMPLO 94: [4 CLORO 3(3 METÓXI PROPÓXI)BENZIL] CICLOPROPIL-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5- (CICLOPROPANOCARBONIL-AMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO. TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 142</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3- amino-5-{[4-cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-ciclopropil-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 92 A.) e cloreto de ciclopropa- nocarbonila. Depois da HPLC preparativa as frações puras são evaporadas sem a adição de K2CO3. MS: 464,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,95 minutos.
EXEMPLO 95: [4-CLORO-3-(3-METÓXI-PROPÓXn-BENZILl- CICLOPROPIL-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(CICLOBUTANOCARBONIL- AMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO <formula>formula see original document page 143</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3- amino-5-{[4-cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-ciclopropil-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 92 A.) e cloreto de ciclobutano- carbonila. MS: 478,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,97 minutos.
EXEMPLO 96: [4-CLORO-3-(3-METÓXI-PROPÓXI)-BENZIL]- CICLOPROPIL-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-ISOBUTlRILAMINO- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 143</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3- amino-5-{[4-cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-ciclopropil-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 92 A.) e cloreto de isobutirila. MS: 466,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,04 minutos.
EXEMPLO 97; [4-CLORO-3-(3-METÓXI-PROPÓXI)-BENZIL]- CICLOPROPIL-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3-TERC-BUTIL-UREÍDO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO. TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 143</formula> O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 98 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3- amino-5-{[4-cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-ciclopropil-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 92 A.) e isocianato de terc- butila. Depois da HPLC preparativa as frações puras são evaporadas sem a adição de K2CO3. MS: 495,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,32 minutos.
EXEMPLO 98: CICLOPROPIL-[3-(3-METÓXI-PROPÓXI)-4-METIL-BENZIL]- AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3-TERC-BUTIL-UREÍDO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 144</formula>
Uma mistura de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3-amino-5-{ciclopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzil]- carbamoil}-piperidina-1-carboxílico, cloridrato (110 mg, 0,173 mmol), isocia- nato de terc-butila (40 pL, 0,35 mmol), DIPEA (34,2 pL, 0,2 mmol) e 1,2- dicloroetano (2 ml) é agitada durante 14 horas a 50°C. A mistura é diluída com CH2CI2 e lavada com solução de NaHCO3. A camada orgânica é seca- da (Na2SO4) e evaporada. O produto bruto é agitado com uma solução de CH2CI2 / piperidina 4:1 (5 mL) durante 1 hora, a mistura é evaporada e o re- síduo purificado através de HPLC preparativa (coluna C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + 0,1% TFA, 20 minutos, fluxo de 20 mL / minu- to). As frações puras combinadas são tratadas com K2CO3, CH3CN é remo- vido a vácuo, e a fase aquosa residual é extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evaporada para produzir o composto do título como uma resina incolor. MS: 475,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,14 minutos. Os materiais de partida são preparados como segue:
A. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-3-AMINO-5- (CICLOPROPlL-[3-(3-METÓXI-PROPÓXI)-4-METIL-BENZIL1-CARBAMOIU- PIPERIDINA-1 -CARBOXÍLICO, CLORIPRATO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 92 A. usando éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico e ciclopro- pil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzil]-amina. MS: 598,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 6,35 minutos.
B. CICLOPROPIL-[3-(3-METÓXI-PROPÓXI)-4-METIL-BENZlU-AMINA
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 92 B. iniciando de ácido 3-hidróxi-4-metilbenzóico. MS: 250,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + 15 TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,29 minutos.
EXEMPLO 99: CICLOPROPIL-[3-(3-METÓXI-PROPÓXI)-4-METIL-BENZIL]- AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3-BENZIL-UREÍDO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 145</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 98 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3- amino-5-{ciclopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 98 A.) e benzilisocianato. MS: 509,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,22 minutos.
EXEMPLO 100: ÉSTER DE ISOBUTILA DE ÁCIDO ((3R*,5S*)-5- (CICLOPROPIL-[3-(3-METÓXI-PROPÓXD-4-METIL-BENZIL1-CARBAMOIL)- PIPERIDIN-3-I)-CARBÀMICO <formula>formula see original document page 146</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3- amino-5-{ciclopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzil]-carbamoil}- 5 piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 98 A.) e cloroformiato de isobu- tila. MS: 476,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,40 minutos.
EXEMPLO 101: CICLOPROPIL-[3-(3-METÓXI-PROPÓXI-4-METIL- BENZIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2,2-DIMETIL-PROPIONILAMINO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3- amino-5-{ciclopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 98 A.) e cloreto de pivaloíla. MS: 460,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,07 minutos.
EXEMPLO 102: CICLOPROPIL-[3-(3-METÓXI-PROPÓXI)-4-METIL- BENZILl-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(CICLOBUTANOCARBONIL- AMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 146</formula> O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3- amino-5-{ciclopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 98 A.) e cloreto de ciclobutano- carbonila. MS: 458,7 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,88 minutos.
EXEMPLO 103: CICLOPROPIL-f3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXn- BENZIL1-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3-TERC-BUTIL-UREÍDO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 147</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 98 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*5S*)-3- amino-5-{ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato e isocianato de terc-butila. Depois da H- PLC preparativa as frações não são basificadass antes da evaporação. MS: 491,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil CIJlCH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,75 minutos.
Os materiais de partida são preparados como segue:
A. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-3-AMINO-5- (CICLOPROPIL-[3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXO-BENZIL1- CARBAMOID-PIPERIDINA-1 -CARBOXÍLICO CLORIDRATO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 92 A. usando éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico e ciclopro- pil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-amina. MS: 614,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2Ó + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,80 minutos. Β. CICLOPROPIL-f3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXn-BENZIL1-AMINA
Uma mistura de éster de metila de ácido 3-hidróxi-5-metóxi- benzóico (4,71 g, 25,9 mmols), K2CO3 (5,72 g, 41,4 mmols) e éster de 3- metóxi-propila de ácido tolueno-4-sulfônico (8,18 g, 33,5 mmols) em DMA (60 ml) é agitada durante 14 horas a 140°C. A mistura é distribuída entre acetato de etila e H2O. A camada aquosa é separada e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir éster de metila de ácido 3-metóxi-5-(3- metóxi-propóxi)-benzóico bruto. MS: 255,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, flu- xo de 1,5 ml/minuto): 6,12 minutos. Uma mistura de éster de metila de ácido 3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzóico (6,94 g, 27,3 mmols), solução de NaOH a 5N aquosa (25 ml, 125 mmols) e metanol (50 ml) é agitada durante 1 hora a 50°C. Metanol é evaporado e o resíduo distribuído entre HCI a 2N e acetato de etila. A camada aquosa é separada e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secados (Na2SO4) e evaporados para produzir ácido 3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzóico bru- to. ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,97 minutos. Uma mistura de ácido 3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzóico (6,55 g, 27,3 mmols), clore- to de tionila (19,8 ml, 273 mmols) em CH2CI2 / tetraidrofurano (1:1; 30 ml) é agitada durante 2 horas a 45°C. A mistura de reação é evaporada a vácuo.
Depois da adição de CH2CI2 (30 ml), a mistura é resfriada a 5°C e tratada em gotas com ciclopropilamina. O banho de resfriamento é removido e a reação agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. Depois da diluição com CH2CI2, a fase orgânica é lavada com uma solução de NaHCO3 satura- da, secada sobre Na2SO4 e evaporada para produzir N-ciclopropil-3-metóxi- 5-(3-metóxi-propóxi)-benzamida. MS: 280,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, flu- xo de 1,5 ml/minuto): 4,79 minutos. N-Ciclopropil-3-metóxi-5-(3-metóxi- propóxi)-benzamida (7,92 g, 28,4 mmols) é diluído com tetraidrofurano (50 ml), a mistura é agitada, resfriada a -10°C e tratada por adição em gotas sob N2 durante 1 hora de uma solução de complexo de tetraidrofurano de bora- no (~1M em tetraidrofurano, 85,2 ml, 85,2 mmols). O banho de resfriamento é removido e agitação é continuada durante 14 horas à temperatura ambien- te. A reação é extinguida com H2O, acidificada com HCI a 4N, basificada com NaOH a 4N e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos or- gânicos combinados são secados (Na2SO4) e evaporados. O complexo de borano desse modo recebido é tratado com metanol (60 ml) e mantido du- rante 5 horas à temperatura de refluxo. Metanol é destilado e o resíduo é agitado durante alguns minutos com HCI a 4N. A mistura é basificada com NaOH a 4N e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgâni- cos combinados são secados (Na2SO4) e evaporados para produzir ciclo- propil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-amina como um óleo marrom. MS: 266,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5- 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 3,85 minutos.
EXEMPLO 104: CICLOPROPIL-[3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXI)- BENZIU-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3-BENZIL-UREÍDO)-PIPERIDINA- 3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 149</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 98 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*5S*)-3- amino-5-{ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 103 A.) e isocianato de benzila. Depois da HPLC preparativa as frações não são basificadass antes da eva- poração. MS: 525,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1 %/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,86 minutos.
EXEMPLO 105: ÉSTER DE ISOBUTILA DE ÁCIDO ((3R*,5S*)-5- (CICLOPROPIL-[3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXI)-BENZIL]- CARBAMOIL}-PIPERIDIN-3-IL)-CARBÂMICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 150</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*5S*)-3- amino-5-{ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 103 A.) e cloroformiato de iso- butila. Depois da HPLC preparativa as frações não são basificadas antes da evaporação. MS: 492,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,05 minutos.
EXEMPLO 106: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO ((3R*,5S*)-5- (CICLOPROPIL-[3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXI)-BENZIL]- CARBAMOIL)-PIPERIDIN-3-IL)-CARBÀMICO
<formula>formula see original document page 150</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*5S*)-3- amino-5-{ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 103 A.) e dicarbonato de di-terc- butila. MS: 492,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,01 minuto.
EXEMPLO 107: CICLOPROPIL-[3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXI)- BENZIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3,3-DIMETIL-BUTIRILAMINO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO. TRIFLUOROACETATO <formula>formula see original document page 151</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*5S*)-3- amino-5-{ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 103 A.) e cloreto de terc- butilacetila. Depois da HPLC preparativa as frações não são basifiçadas an- tes de evaporação. MS: 490,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,81 minuto.
EXEMPLO 108: CICLOPROPIL-r3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXO- BENZIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(CICLOBUTANOCARBONIL- AMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO,TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 151</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*5S*)-3- amino-5-{ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 103 A.) e cloreto de ciclobuta- nocarbonila. Depois da HPLC preparativa as frações não são basificadas antes da evaporação. MS: 474,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,53 minutos.
EXEMPLO 109: CICLOPROPIL-[3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPOXI- BENZIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2,2-DIMETIL-PROPIONILAMINO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO,TRIFLUOROACETATO <formula>formula see original document page 152</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*5S*)-3- amino-5-{ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico, cloridrato (Exemplo 103 A.) e cloreto de pivaloíla. Depois de HPLC preparativa as frações não são basificadas antes da eva- poração. MS: 476,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,72 minutos.
EXEMPLO 110: CICLOPROPIL-(2,3-DICLORO-BENZIÜ-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(3,3-DIMETIL-BUTIRlLAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 152</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3- amino-5-[ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil]-piperidina-1 -carboxílico; cloridrato e cloreto de acetilá de terc-butila. MS (LC-MS): 440,5/442,4 [M+Hf; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,28 minutos. O material de partida é preparado como segue:
A. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-3-AMINO-5- [CICLOPROPIL-(2,3-DICLORO-BENZIL)-CARBAMOIU-PIPERIDINA-1- CARBOXÍLICO; CLORIDRATO
A uma mistura agitada resfriada com gelo de éster de 1-(9H- fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina- 1,3-dicarboxílico (2,33 g, 5 mmols), ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-amina (ve- ja WO 03/093267) (1,12 g, 5,2 mmols) e N-etildisopropilamina (6,85 ml, 40 mmols) em dimetilacetamida (30 ml), solução de anidrido propilfosfônico (-50% em DMF, 4,8 ml, -7,5 mmols) é adicionada. Após agitação durante 14 horas, à temperatura ambiente, DMA é evaporado e o resíduo é distribu- ído entre acetato de etila e solução de K2CO3 aquosa a 10%. A camada or- gânica é secada (Na2SO4)1 evaporada a vácuo e o resíduo purificado atra- vés de HPLC preparativa (YMC-Pack, Pro C18, CH3CN a 10 -100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1%, 20 minutos, fluxo de 20 ml/minuto). As frações pu- ras combinadas são tratadas com K2CO3 sólido, CH3CN é removido a vácuo e a camada aquosa residual é extraída duas vezes com CH2CI2. As cama- das orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evaporadas. O resíduo é agitado com HCI em 2-propanol (5 N, 10 ml, 50 mmols) e evaporado para produzir o composto do título como um sólido amorfo branco. ? (HPLC, Nu- cleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 6,22 minutos.
EXEMPLO 111: ÉSTER DE 2-METÓXI-ETILA DE ÁCIDO |(3R*,5S*)-5- [CICLOPROPIL-(2,3-DICLORO-BENZIL)-CARBAMOIL1-PIPERIDIN-3-IL)- CARBÂMICO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3- amino-5-[ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil]-piperidina-1-carboxílico; cloridrato e cloroformiato de 2-metoxietila. MS (LC-MS): 444,2/446,1 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,74 minutos.
EXEMPLO 112: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO {(3R*,5S*)-5- [CICLOPROPIL-(2,3-DIMETIL-BENZIL)-CARBAMOIL]-PIPERIDIN-3-IL)- CARBÂMICO
<formula>formula see original document page 153</formula>
A uma mistura agitada resfriada com gelo de éster de 1-(9H- fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina- 1,3-dicarboxílico (5,0 g, 10,7 mmols), ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amina (CAS 625437-38-9) (4,41 g, 11,8 mmols) e N-etildisopropilamina (14,7 ml, 85,7 mmols) em dimetilacetamida (50 ml), solução de anidrido propilfosfôni- co (-50% em DMF, 10 ml, -16 mmols) é adicionada. Após agitação durante 14 horas, à temperatura ambiente, o resíduo é distribuído entre acetato de etila e solução de K2CO3 aquosa a 10%. A camada orgânica é secada (Na2SO^ e evaporada a vácuo. Parte do resíduo (365 mg, 0,58 mmol) é tra- tada com uma mistura de CH2CI2 / piperidina (4:1; 10 ml) e agitada à tempe- ratura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação é em seguida evapora- da e o resíduo purificado através de HPLC preparativa para produzir o com- posto do título. MS: 402,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleodur 100; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 10 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,77 minutos.
EXEMPLO 113: CICLOPROPIL-(2,3-DIMETIL-BENZIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(3,3-DIMETIL-BUTIRILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 154</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido_(3R*,5S*)-3- amino-5-[ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-carbamoil]-piperidina-1-carboxílico; cloridrato e cloreto de terc-butilacetila. MS: 400,6 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleo- dur 100; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 10 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 8,6 minutos. Material de partida:
A. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-3-AMINO-5- [CICLOPROPIL-(2,3-DIMETIL-BENZIL)-CARBAMOIL]-PIPERIDINA-1- CARBOXÍLICO; CLORIDRATO
O material de partida é analogamente preparado como descrito no exemplo 110 A. usando éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico e ciclopro- pil-(2,3-dimetil-benzil)-amina. MS: 524,5 [M+H]+. MATERIAIS DE PARTIDA 2A E 2B: MATERIAIS DE PARTIDA ENANTIO- MERICAMENTE PUROS
Éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc- butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico racêmico (cf. material de partida 2) é separado em seus enantiômeros em uma coluna Chiralcel OJ com n-hexano / etanol 8:2 (contendo TFA a 0,1%). Desse modo, éster de 1- (9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3R,5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina- 1,3-dicarboxílico e éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S,5R)-5-terc- butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico são obtidos.
Pico de execução mais rápida (Pico 1): ? (Chiralcel OJ; n- hexano a 80% + TFA a 0,1%/etanol a 20% + TFA a 0,1% durante 30 minu- tos, fluxo de 1 ml/minuto): 9,06 minutos.
Rotação óptica: [a]D25 = -8,2 (c = 1,0, CH3OH) Pico 2: ? (Chiralcel OJ; n-hexano a 80% + TFA a 0,1%/20% eta- 15 nol + TFA a 0,1% durante 30 minutos, fluxo de 1 ml/minuto): 19,66 minutos. Rotação óptica: [a]D25 = + 7,4 (c = 1,0, CH3OH)
EXEMPLO 114: CICLOPROPIL-M -(3-METÓXI-PROPIÜ-1H-INDOL-3- ILMETIL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)-5-(2,2-DIMETIL-PROPIONILAMINO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 155</formula>
A uma mistura agitada de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-amino-5-{ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]- carbamoil}-piperidina-1-carboxílico (374 mg, 0,62 mmol), N- etildiisopropilamina (503 μL, 2,94 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (31 mg) em CH2CI2 (8 ml), pivaloilcloreto (126 μL, 1,02 mmol) é adicionado. Após agitação durante 14 horas à temperatura ambiente, a mistura é diluída com CH2Cb. A camada orgânica é lavada com HCI a 1N e solução de NaHCO3 saturada, secada sobre Na2SO4 e evaporado a vácuo. O produto bruto é agitado com uma solução de CH2CI2 / piperidina 4:1 (6 ml) durante 1 hora, a
20
25 mistura é evaporada e o resíduo purificado através de HPLC preparativa (YMC Pack Pro C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1%, 20 minutos, fluxo de 20 mi/minuto). As frações puras combinadas são tratadas com K2CO3, CH3CN é removido a vácuo, e a camada aquosa resi- dual é extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir o composto do título co- mo uma resina amarelada. MS: 469,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, flu- xo de 1,5 ml/minuto): 5,03 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3S.5FO-3-AMINO-5- fCICLOPROPIL-Π -(3-METÓXI-PROPIÜ-1H-INDOL-3-ILMETIL1- CARBAMOIU-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
Uma mistura de éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3R,5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 114, pico 2) (401 mg, 0,86 mmol), HCTU (356 mg, 0,86 mmol) e DIPEA (59,9 pL, 0,35 mmol) em uma mistura de 1:1 de CH2CI2 / CH3CN (6 ml) é agitada durante 10 minutos a 5°C. Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol- 3-ilmetil]-amina (242 mg, 0,94 mmol) é adicionado em uma porção, o banho de gelo é removido e a mjstura agitada durante 14 horas à temperatura am- biente. A mistura de reação é diluída com CH2CI2 e lavada duas vezes com solução de K2CO3. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e evaporada. CH2CI2 (6 ml) é adicionado ao resíduo, e uma solução preparada recente- mente de 2,6-lutidina (508 pL, 4,36 mmols) e trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (591 pL, 3,27 mmols) em CH2Cl2 (6 ml) é adicionada em gotas durante 5 minutos. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, é diluída com CH2CI2 e lavada com solução de NH4CI saturada e salmoura. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo para produzir o composto do título como um óleo marrom. MS (LC-MS): 607,5 [M+Hf; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 6,07 minutos. EXEMPLO 115: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)-5-(3-TERC-BUTIL-UREÍDO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 157</formula>
Uma mistura de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)- 3-amino-5-{ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico (115 A.) (374 mg, 0,62 mmol), dicloroetano (5 mL) e isocianato de terc-butila (142 pL, 1,24 mmol) é agitada durante 14 horas a 50°C. A mistura é diluída com CH2CI2 e lavada com HCI a 1 N e solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e evaporada. O produto bruto é agitado com uma solução de CH2CI2 / piperidina 4:1 (6 ml) durante 1 hora, a mistura é evaporada e o resíduo purificado através de H- PLC preparativa (YMC Pack Pro C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + 0,1% TFA1 20 minutos, fluxo de 20 mL / minuto). As frações puras combinadas são tratadas com K2CO3, CH3CN é removido a vácuo e a fase aquosa residual é extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir o composto do título como uma resina amarela. MS: 484,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minu- tos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,05 minutos.
EXEMPLO 116: ETIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-3-OXO-3.4-DIIDRO-2H- BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(2,2-DIMETIL- PROPIONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 157</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 61 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5S*)-3- amino-5-{etil-[4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]- carbamoil}-piperidina-1-carboxílico, trifluoroacetato e cloreto de pivaloíla. MS: 475,4 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,29 minutos.
Os materiais de partida são preparados como segue:
A. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R*,5S*V3-AMINO-5- (ETIL-14-(3-METÓXI-PROPIL)-3-OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN- 6-IL]-CARBAMOIU-PIPERIDINA-1 -CARBOXÍLICO, TRIFLUOROACETATO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 92 A. usando éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico e 6- etilamino-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. O produto é purifi- cado através de HPLC preparativa (YMC Pack Pro C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1%, 20 minutos, fluxo de 20 ml/minuto); ? (H- PLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,47 minutos.
B. 6-ETILAMINO-4-(3-METÓXI-PROPIÜ-4H-BENZOn ,41QXAZIN-3-ONA
Uma mistura de 6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (5 g, 25,8 mmols) e NaH (-60% umedecido com óleo, 911 mg, -23 mmol) em DMA (30 ml) é agitada a 5°C durante 30 minutos. Éster de 3-metóxi-propila de ácido tolueno-4-sulfônico (6,87 g, 28,1 mmols) em DMA (10 ml) é adiciona- do, seguido por iodeto de potássio (4,67 g, 28,1 mmols). O banho de gelo é removido e a mistura agitada durante 3 horas a 60°C. O solvente é destilado a vácuo e o resíduo dividido entre H2O e acetato de etila. A camada orgâni- ca é secada (Na2SO4) e o solvente evaporado. Parte do produto bruto (5 g, 18,8 mmols) é dissolvido em uma mistura de ácido acético (50 ml) e acetato de etila (50 ml). A solução é adicionada em gotas a uma suspensão de pó de Fe (6 g, 107 mmols) em ácido acético aquoso a 5% (50 ml). A mistura resultante é mantida a 70°C durante 5 horas. Depois de resfriar à temperatu- ra ambiente, o pó de Fe é filtrado, e o filtrado diluído com H2O. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução de NaHCO3, secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna (SiO2, CH2CI2 / CH3OH 100:0 - 80:20) para produzir 6-amino-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona como um óleo marrom escuro. MS: 237,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 2,66 minutos. Parte deste intermediário (1 g, 4,2 mmols) é diluída com metanol (15 ml). Acetaldeído (166 μL, 2,94 mmols), ácido acéti- co (480 μL, 8,4 mmols) e NaBH3CN (396 mg, 6,3 mmols) são adicionados. A mistura é agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente, é extinguida com solução de KHSO4 a 5% e é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução de NaHCO3 e salmoura, secada sobre
10 Na2SO4 e evaporada a vácuo. A purificação do produto através de cromato- grafia de coluna (SiO2, CH2CI2 / CH3OH) produziu o composto do título como um óleo roxo. MS: 265,3 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 3,41 min
EXEMPLO 117: (2,2-DIFENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-fMETIL- (T0LUEN0-4-SULF0NIL)-AMIN01-PIPERIDINA-3-CARB0XÍLIC0. TRI- FLUOROACETATO
Uma mistura de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,5R*)-5- [metil-(tolueno-4-sulfonil)-amino]-piperidina-1,3-dicarboxílico (40 mg, 0,097 mmol) e HCTU (44 mg, 0,107 mmol) em piridina (1 ml) é agitada à tempera- tura ambiente durante 15 minutos. 2,2-Difeniletilamina (21 mg, 0,107 mmol) é adicionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
A reação é extinguida por adição de HCI a 10%, e a camada aquosa é extra- ida três vezes com terc-butil éter de metila. Os extratos orgânicos combina- dos são secados (Na2SO4) e o solvente é destilado. O resíduo é agitado com TFA (0,965 ml) em CH2CI2 (1 ml) durante 1 hora e é em seguida evapo- rado. O resíduo é purificado através de HPLC preparativa (SunFire; CH3CN a 20 - 70%+ TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 10 minutos, fluxo de 30 ml/minuto) para produzir o composto do título. MS (LC-MS): 492,5 [M+H]+; ? (HPLC, Simmetry C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 7 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 3,62 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A. ÉSTER DE 1-TERC-BUTILA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-[METIL-(TOLUENO- 4-SULFONIL)-AMINOl-PIPERIDINA-1,3-DICARBOXÍLICO
Uma mistura de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,5R*)-5- (tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 50 A.) (150 mg, 0,376 mmol), K2CO3 (0,52 g, 3,76 mmols) e iodeto de metila (0,234 ml, 3,76 mmols) em DMA (3 ml) é agitada em um recipiente fechado a 80°C du- rante 14 horas. A solução de NaHS04 aquosa é adicionada e a mistura é extraída três vezes com terc-butil éter de metila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de Na2S2O3 a 5% e salmoura, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas a vácuo para produzir éster de 3- metila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,5R*)-5-[metil-(tolueno-4- sulfonil)-amino]-piperidina-1,3-dicarboxílico. Uma mistura deste éster (160 mg, 0,375 mmol), etanol (4 ml) e solução de LiOH a 1N (1,88 ml, 1,88 mmol) é agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. A mistura é diluída com H2O e extraída com terc-butil éter de metila. A camada orgânica é descarta- da, a fase aquosa acidificada para pH 2 com uma solução de NaHS04 a 10% e extraída três vezes com terc-butil éter de metila. Os extratos orgâni- cos combinados são secados (Na2SO4) e evaporada para produzir o com- posto do título. MS (LC-MS): 413,4 [M+H]+; ? (HPLC, Simmetry C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 7 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,31 minuto.
EXEMPLO 118: (2-CICLOEXIL-2-FENIL-ETID-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*) 5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando 2-cicloexil-2-fenil-etilamina. MS: 484,2 [M+H]+; ? (H- PLC1 Lichrospher RP8; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2,5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,26 minutos.
EXEMPLO 119: [2-(3-METOXIMETIL-FENIL)-2-FENIL-ETIL]-AMIDA DE Á- CIDO (3S*,5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando 2-(3-metoximetil-fenil)-2-fenil-etilamina. MS: 522,2 [M+H]+; ? (HPLC, Lichrospher RP8; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,77 minutos.
O 2-(3-metoximetil-fenil)-2-fenil-etilamina de partida é preparado como segue:
a) Uma solução de (3-metoximetil-fenil)-fenil-acetonitrila (0,50 g, 2,11 mmols) em etanol (10 ml) contendo amônia aquosa concentrada a 4% é hidrogenada na presença de Raney-Ni (0,2 g) durante 22 horas à tempera- tura ambiente. A mistura é filtrada através de Celita, lavada com etanol, se- guido por evaporação dos filtrados combinados. O resíduo é purificado atra- vés de cromatografia instantânea em sílica-gel (CH2Cl2/MeOH/NH3 conc. 95:5:0,5) para produzir o produto título. MS: 242,1 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleo- sil 100 - 5 R18; CH3CN a 10 -100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% duran- te 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,16 minutos.
EXEMPLO 120: (2,2-DIFENIL-BUTIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5- (TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 161</formula> O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando 2,2-difenil-butilamina. MS: 506,2 [M+H]+; ? (HPLC, Lichrospher RP8; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2,5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,11 minuto.
EXEMPLO 121: r2-(4-CLORO-FENIÜ-3-METIL-BUTILl-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 162</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando 2-(4-cloro-fenil)-3-metil-butilamina. MS: 478,1/480,1 [M+H]+; ? (HPLC, Lichrospher RP8; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2,5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,02 minutos.
EXEMPLO 122: ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 2.2-DIFENIL-3-W3S*.5R*)-5- (TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBONIL}-AMINO)- PROPIÔNICO
<formula>formula see original document page 162</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando éster de etila de ácido 3-amino-2,2-difenil-propiônico, cloridrato. MS: 550,2 [M+H]+; ? (HPLC, Lichrospher RP8; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,96 minutos.
EXEMPLO 123: (4-METIL-2-FENIL-PENTID-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5- (TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDlNA-3-CARBOXÍLICO <formula>formula see original document page 163</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando 4-metil-2-fenil-pentilamina. MS: 458,2 [M+H]+; ? (H- PLC, Lichrospher RP8; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,98 minutos.
EXEMPLO 124: (2-{2-(3-METÓXI-PROPÓXI-FENIL]-2-FENIL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 163</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando 2-[2-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-2-fenil-etilamina. MS: 566,2 [M+H]+; ? (HPLC, Lichrospher RP8; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,97 minutos.
O material de partida 2-[2-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-2-fenil- etilamina é preparado como segue:
a) Uma solução de [2-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-fenil-acetonitrila (1,85 g, 6,58 mmols) em etanol (30 ml) contendo amônia aquosa concentra- da a 4% é hidrogenada na presença de Raney-Ni (1,85 g) durante 8 horas à temperatura ambiente. A mistura é filtrada através de Celita, lavada com etanol, seguido por evaporação dos filtrados combinados para produzir o produto título. MS: 286,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil 100 - 5 R18; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,33 minutos.
b) A uma solução agitada de 1 -benzil-2-(3-metóxi-propóxi)- benzeno (4,00 g, 15,6 mmols) e 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (4,25 g, 18,7 mmols) em CH2CI2 (30 ml), cianeto de trimetilsilila (7,74 g, 78,0 mmols) é adicionado, e a mistura de reação é aquecida a 100°C durante 1 hora em um reator de microonda. Depois de resfriar à temperatura ambien- te, os orgânicos são lavados com NaHCO3 aquoso (10%) e água, secados (MgSO4) e concentrados. O produto é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano/EtOAc 97:3 (1 L), em seguida hexa- no/EtOAc 85:15) para produzir [2-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-fenil-acetonitrila. MS: 282,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil 100 - 5 R18; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,43 minutos.
c) A uma solução agitada de 2-benzilfenol (3,00 g, 16,2 mmol) em acetonitrila (70 ml), K2CO3 sem água (3,38 g, 24,4 mmols) e 3- bromopropilmetiléter (3,74 g, 24,4 mmols) são adicionados. A mistura é re- fluxada durante a noite, filtrada após resfriamento à temperatura ambiente, seguido por evaporação do filtrado. O resíduo é levado em EtOAc, e a fase orgânica é lavada subseqüentemente com NaOH a 0,5 M (100 ml), água e salmoura. Os orgânicos combinados são secados (MgSO4) e evaporados. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (he- xano/EtOAC 93:3) para produzir 1-benzil-2-(3-metóxi-propóxi)-benzeno. MS: 257,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil 100 - 5 R18; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 6,00 minutos.
EXEMPLO 125: [2-(2-METÓXI-FENIL)-2-FENIL-ETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 164</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando 2-(2-metóxi-fenil)-2-fenil-etilamina. MS: 508,2 [M+H]+; ? (HPLC, Lichrospher RP8; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,84 minutos.
EXEMPLO 126: (5-METÓXI-2,2-DIFENIL-PENTIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando 5-metóxi-2,2-difenil-pentilamina. MS: 550,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,35 minutos.
O material de partida 5-metóxi-2,2-difenil-pentilamina é prepara- do como segue:
a) Uma solução de 5-metóxi-2,2-difenil-pentanonitrilo (1,50 g, 5,65 mmols) em etanol (25 ml) contendo amônia aquosa concentrada a 4% é hidrogenada na presença de Raney-Ni (2,0 g) durante 20 horas à tempera- tura ambiente. A mistura é filtrada através de Celita, lavada com etanol, se- guido pela evaporação dos filtrados combinados para produzir o produto título. MS: 270,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil 100 - 5 R18; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,46 minutos.
b) A uma mistura agitada de NaH (60% em óleo; 1,86 g, 46,6 mmols) em DMF (50 ml) a 0 °C, uma solução de difenilacetonitrilo (3,00 g, 15,5 mmols) em DMF (10 ml) é adicionada em gotas. A mistura é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida resfriada a O0C, seguido pela adição em gotas de uma solução de 3-bromopropilmetiléter (3,56 g, 23,3 mmols) em DMF (10 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida a 80 0C durante 15 minutos. A- pós resfriamento à temperatura ambiente a mistura é despejada em água gelada, seguida por extração da fase aquosa duas vezes com água. A fase orgânica é secada (MgS04), concentrada e o resíduo é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (eluent: CH2CI2) para produzir 5- metóxi-2,2-difenil-pentanonitrilo. MS: 266,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil 100 - R18; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 mi- nutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,53 minutos.
EXEMPLO 127: {2-[2-(2-METÓXI-ETÓXI)-FENIL]-2-FENIL-ETIL}-AMlDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 166</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando 2-[2-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2-fenil-etilamina. MS: 552,2 [M+Hf; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,13 minutos.
O material de partida 2-[2-(3-metóxi-etóxi)-fenil]-2-fenil-etilamina é preparado como segue:
a) Uma solução de [2-(3-metóxi-etóxi)-fenil]-fenil-acetonitrila (1,46 g, 5,46 mmols) em etanol (25 ml) contendo amônia aquosa concentra- da a 4% é hidrogenada na presença de Raney-Ni (1,46 g) durante 6 horas à temperatura ambiente. A mistura é filtrada através de Celita e lavada com etanol, seguido por evaporação dos filtrados combinados para produzir o produto título. MS: 272,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil 100 - 5 R18; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,37 minutos.
b) A uma solução agitada de 1 -benzil-2-(3-metóxi-etóxi)-benzeno (2,80 g, 11,6 mmols) e 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (3,15 g, 13,9 mmols) em CH2CI2 (25 ml), cianeto de trimetilsilila (5,73 g, 57,8 mmols) é adicionado e a mistura de reação é aquecida a 100°C durante 2 horas em um reator de microonda. Depois de resfriar à temperatura ambiente, os or- gânicos são lavados com NaHCO3 aquoso (10%) e água, secados (MgSCXO e concentrados. O produto é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano/EtOAc 97:3 (1 L), em seguida hexano/EtOAc 85:15) para produzir [2-(3-metóxi-etóxi)-fenil]-fenil-acetonitrila. MS: 268,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil 100 - 5 R18; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,25 minutos.
c) A uma solução agitada de 2-benzilfenol (3,00 g, 16,3 mmols) em acetonitrila (70 ml), K2CO3 sem água (3,38 g, 24,4 mmols) e 2- bromopropilmetiléter (3,40 g, 24,4 mmols) são adicionados. A mistura é re- fluxada durante a noite e filtrada depois de resfriar à temperatura ambiente, seguido por evaporação do filtrado. O resíduo é absorvido em EtOAc, e a fase orgânica é subseqüentemente lavada com NaOH a 0,5 M (100 ml), á- gua e salmoura. Os orgânicos combinados são secados (MgSO^ e evapo- rados. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea em síli- ca-gel (hexano/EtOAC 93:3) para produzir 1-benzil-2-(3-metóxi-etóxi)- benzeno. MS: 243,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil 100 - 5 R18; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,73 minutos.
EXEMPLO 128: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO ((3R*,5S*)-5- [CICLOPROPIL-(2,3-DICLORO-BENZIL)-CARBAMOIL]-PIPERIDIN-3-IL}- CARBÁMICO
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma mistura agitada resfriada com gelo de éster de 1-(9H- fluoren-9-ilmetil) de ácido (3S*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina- 1,3-dicarboxílico (300 mg, 0,643 mmol) em CH2CI2 (7 mL) uma solução a 2M de N-etildiisopropilamina em 1-metil-2-pirrolidona (161 pL, 0,322 mmol) é adicionada, seguido por uma solução de hexafluorofosfato de 0-(1H-6- clorobenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil-urônio (HCTU) (292 mg, 0,707 mmol) em CH3CN (7 mL). Depois de 15 minutos ciclopropil-(2,3-dicloro- benzil)-amina (139 mg, 0,643 mmol) é adicionado. A mistura é agitada du- rante 15 minutos a 0°C e durante 14 horas à temperatura ambiente. Depois da evaporação dos solventes a vácuo, o resíduo é diluído com CH2Cfe e la- vado com uma solução de K2CO3 aquosa a 10%, solução de HCI a 2M e salmoura. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, evaporada a vácuo e o resíduo purificado através de cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2/acetona 96:4). Parte do produto bruto (50 mg, 0,075 mmol) é dissol- vida em CH2CI2 (1 mL), tratada com piperidina (0,222 mL, 2,25 mmols) e agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois da evaporação a vácuo, o resíduo é purificado através de HPLC preparativa (YMC Pack Pro C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + 0,1% TFA, 20 minutos, flu- xo de 20 mL / minuto). As frações puras combinadas são tratadas com K2CO3 sólido, CH3CN é removido a vácuo, e a fase aquosa residual é extra- ída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são seca- das (Na2SO4) e evaporadas para produzir o composto do título como uma espuma incolor. MS: 442,2/444,2 [M+H]+; ? (HPLC, Lichrospher RP8; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2,5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,08 minutos.
EXEMPLO 129: (2.3-DIFENIL-PROPID-AMIDA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-5-(3- CLORO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 168</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 45 usando cloreto de 3-cloro-benzenossuifonila em vez de clore- to de 4-toluenossulfonila e 2,3-difenil-propilamina como componente de a- mina. MS: 512,2/514,2 [M+H]+; ? (HPLC, Lichrospher RP8; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2,5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 6,24 minutos. EXEMPLO 130: CICLOPROPIL-(2,3-DICLORO-BENZIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3S*,5R*)-5-(TOLUENO-4-SULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 169</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 54 usando hexafIuorofosfato de 0-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (HCTU) para a etapa de condensação e ciclopropil- (2,3-dicloro-benzil)-amina como componente de amina. MS: 496,0/498,0 [M+H]+; ? (HPLC, Lichrospher RP8; CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 4,90 minutos
EXEMPLO 131: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO ((3R*,5R*)-5- [CICLOPROPIL-(2.3-DICLORO-BENZIL)-CARBAMOIL]-PIPERIDIN-3-IL}-CARBÂMICO
<formula>formula see original document page 169</formula>
A uma mistura agitada resfriada com gelo de éster de 1-(9H- fluoren-9-ilmetil) de ácido de (3R*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino- piperidina-1,3-dicarboxílico (233 mg, 0,5 mmol), ciclopropil-(2,3-dicloro- benzil)-amina (112 mg, 0,52 mmol) e N-etildiisopropilamina (685 μL 4 mmols) em dimetilacetamida (3 mL), solução de anidrido propilfosfônico (-50% em DMF, 0,48 mL, -0,75 mmol) é adicionada. A mistura é agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. Depois da evaporação do solven- te a vácuo, o resíduo é diluído com acetato de etila e lavado com uma solu- ção de K2CO3 aquosa a 10% e salmoura. A camada orgânica é secada so- bre Na2SO4, evaporada a vácuo e o resíduo purificados através de HPLC preparativa (YMC Pack Pro C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1%, 20 minutos, fluxo de 20 mL / minuto). As frações puras combi- nadas são tratadas com K2CO3 sólido, CH3CN é removido a vácuo, e a fase aquosa residual é extraída duas vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir éster de 9H- fluoren-9-ilmetila de ácido (3R*,5R*)-3-terc-butoxicarbonilamino-5- [ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil]-piperidina-1 -carboxílico como um óleo incolor. ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 8,45 minutos. O produto é dissolvido em CH2CL2 / piperidina 4:1 (5 mL) e agitado durante 1 hora à tem- peratura ambiente. Depois da evaporação a vácuo, o resíduo é purificado através de HPLC preparativa (YMC Pack Pro C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + 0,1% TFA, 30 minutos, fluxo de 20 mL / minuto). As fra- ções puras combinadas são tratadas com K2CO3 sólido, CH3CN é removido a vácuo, e a fase aquosa residual é extraída duas vezes com CH2CI2- As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir o composto do título como uma resina incolor. MS: 442,3/444,2 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,58 minutos. EXEMPLO 132: CICLOPROPIL-(2,3-DICLORO-BENZIL)-AMIDA DE ÁCIDO (3R*,5R*)-5-(3-CLORO-BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 170</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 54 usando ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-amina. MS: 516,2/518,1 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,74 minutos.
EXEMPLO 133: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO ((3R*,5R*)-5- {CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPID-1H-INDOL-3-ILMETIL]- CARBAMOIL)-PIPERIDIN-3-IL)-CARBÂMICO <formula>formula see original document page 171</formula>
Uma mistura resfriada com gelo de éster de 1-(9H-fluoren-9- ilmetil) de ácido de (3R*,5R*)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-1,3- dicarboxílico (93,3 mg, 0,2 mmol), hexafluorofosfato de 0-(1H-6- clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HCTU) (91 mg, 0,22 mmol) e etildiisopropilamina (17,1 μL, 0,1 mmol) em CH2Cl2/CH3CN 1:1 (2mL) é agi- tada durante 10 minutos. Ciclopropii-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]- amina (51,7 mg, 0,2 mmol) em CH2Cl2 / CH3CN 1:1 (1mL) é adicionado e a mistura é agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. A mistura é di- luída com acetato de etila, e lavada duas vezes com solução de K2CO3. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. O produto bruto é tratado com CH2CI2 / piperidina 4:1 (5 mL) e agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois da evaporação a vácuo, o resíduo é purifica- do através de HPLC preparativa (YMC Pack Pro C18, CH3CN a 10 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + 0,1% TFA, fluxo de 20 mL / minuto). As frações puras combinadas são tratadas com K2CO3 sólido, CH3CN é removido a vácuo, e ã fase aquosa residual é extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas or- gânicas combinadas são secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir o composto do título. MS: 485,5 [M+H]+; ? (HPLC, Nucleosil C18; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 8 minutos, fluxo de 1,5 ml/minuto): 5,33 minutos.
ESQUEMA 8 <formula>formula see original document page 172</formula>
EXEMPLO 134: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-FENILACETILAMINO-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 172</formula>
Ester de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-{ciclopropil-[4- (3-metóxi-propiL)2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-il]- carbamoil}-5-fenilacetilamino-piperidina-1-carboxílico (90 mg, 0,12 mmol) é tratado com HCI a 4N/AcOEt (2 mL) à temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida evaporado. O resíduo evaporado é dissolvido em CH2Cl2 (1 mL). À solução é adicionado cloreto de fenilacetila (20,4 mg, 0,132 mmol) e diisopropil etil amina (32 mg, 0,264 mmol) a O-C e agitada durante 40 minu- tos. Depois da adição de HCl aq. 1N, a mistura é extraída com CH2CI2, la- vada com NaHCOs aq. sat., salmoura e secada (MgSO4). Concentração a vácuo e o resíduo evaporado é dissolvido em THF (1 mL). À solução é adi- cionado DBU (9 mg, 0,06 mmol) e aminoetila de poiiestireno N-(2- mercaptoetil) (2,1 mmol/g, 286 mg, 0,6 mmol) e agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada através de almofada de Celita e lavada com THF. Concentração a vácuo e purificação com RP- HPLC produzem o composto do título. MS: 549 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 μτη, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/Η20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,78 minutos.
O material de partida é preparado como segue: A. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R,5S)-3- (CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3-OXO-3,4-DIIDRO- 2Η-ΒΕΝΖΟ-[1,4]0XAZIN-6-IL]-CARBAM0IL}-5-FENILACETILAMIN0- PIPERIDINA-1 -CARBOXÍLICO
A uma solução de éster de 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) de ácido (3R,5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-1,3-dicarboxílico (338 mg, 0,73 mmol) em THF (5,0 mL), cloroformiato de isobutila (0,1 mL, 0,79 mmol) e Et3N (0,1 mL, 0,79 mmol) são adicionados a 0 eC. Após agitação durante 1 h à mesma temperatura, o precipitado resultante é filtrado e o filtrado é con- centrado. O resíduo evaporado é dissolvido em THF (5 ml), 6- Ciclopropilamino-4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (200 mg, 0,66 mmol) e MgBr2OEt2 (189 mg, 0,73 mmol) são adicionados à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas, a reação é extinguida com H2O e mistura resultante é extraída com AcOEt, lavada com solução de HCI a 1N, NaHCO3 aq. sat. e salmoura. A camada orgânica é secada (Mg- SO4), concentrada e purificada através de cromatografia de coluna de sílica- gel para produzir o composto do título como um sólido amorfo branco. MS: 753 [M+H]+; ? (HPLC, Combiscreen ODS-AM 50 χ 4,6 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto): 4,77 minutos.
A amina empregada no Exemplo 134A é preparada como se- gue:
EL_6-CICLOPROPILAMINO-4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-4H- ΒΕΝΖΟ[1,4]ΟΧΑΖΙΝ-3-ΟΝΑ
A temperatura ambiente, uma solução de 2-amino-4-nitro-fenol (82,5 g, 0,54 mol) em DMF (660 ml) é tratada com 2-bromoisobutirato de etila (160 ml, 1,07 mol) e KF (124,7 g, 2,15 mois), agitada à mesma tempe- ratura durante 1 hora, aquecida a 60QC, e agitada durante 48 horas. Depois de despejar a mistura em H2O (3500 ml), os precipitados resultante é cole- tado por filtragem, e lavado com H2O e Et2O durante várias vezes respecti- vamente para produzir 2,2-dimetil-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (84,8 g, 71%) como sólido amarelo. fl, (hexano/EtOAc 2:1) 0,42. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,48 (s), 7,16 (d, J = 9,0), 6,42 (d, J = 0,4), 8,00 (dd, J = 9,0, 0,4). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 167,7 (s), 147,5 (s), 142,0 (s), 128,0 (s), 119,2 (d), 117,3 (d), 110,3 (d), 78,9 (s), 23,7 (2q).
A 0°C, uma solução de 2,2-dimetil-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin- 3-ona (35,8 g, 0,161 mol) e 1-metóxi-3-(p-toluenossulfonilóxi)propano (47,6 g, 0,195 mol) em DMF (720 ml) é tratado com Kl (5,49 g, 33,1 mmols). De- pois da adição de 60% de NaH (7,80 g, 0,195 mol) durante 10 minutos, a mistura é agitada a 0QC durante 30 minutos, aquecida a 60°C, agitada du- rante 14 horas, e tratada com H2O (3500 ml). Depois da extração da mistura com EtOAc (3 χ 400 ml) e Et2O (3 χ 400 ml), a camada orgânica combinada é lavada com H2O (2 χ 250 ml), secada (Na2SO4), e evaporada. Uma croma- tografia instantânea de SiO2 (2000 g, hexano/EtOAc 5:2) produz 4-(3- metóxi-propil)-2,2-dimetil-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (39,0 g, 82%) como óleo amarelo. Rf (hexano/EtOAc 5:2) 0,45. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 1,55 (s), 1,91 - 2,02 (m, 2 H), 3,36 (s), 3,43 (t, J = 6,0), 4,07 (t, J = 6,0), 7,04 (d, J = 9,0), 7,93 (dd, J = 9,0, 0,4), 8,09 (d, J = 0,4). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 167,6 (s), 148,9 (s), 143,0 (s), 129,5 (s), 119,8 (d), 117,7 (d), 110,4 (d), 78,9 (s), 69,4 (t), 58,7 (q), 39,7 (t), 27,5 (t), 23,7 (2q).
À temperatura ambiente, uma solução etanólica (80 ml) de 4-(3- metóxi-propil)-2,2-dimetil-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (9,76 g, 33,2 mmols) é tratada com H2O (80 ml), NH4CI (3,58 g, 66,9 mmols), e Zn pulve- rizado (10,97 g, 0,17 mol), aquecida a 80°C, agitada durante 2 horas sob refluxo, resfriado à temperatura ambiente, e filtrada através de bloco de Celi- ta. Após a lavagem da massa com CH2CI2 durante várias vezes, ambas as camadas do filtrado combinado são separadas. A camada aq. é tratada com NaOH a 5n (6,0 ml) para ajustar seu pH 9-10, e extraída com CH2CI2 (3 χ 100 ml). A camada orgânica combinada é lavada com solução aquosa sat. de NaHCO3 (100 ml) e salmoura (50 ml), secada (Na2SO4), e evaporada. Uma cromatografia instantânea de SiO2 (250 g, CH2CI2Zacetona 3:1) produz 6-amino-4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (9,23 g, 99%) como óleo marrom. Rf (CH2CI2/EtOAc 2:1) 0,34. 1H-NMR (400 MHz1 CDCI3) 1,39 (s), 1,80 - 1,91 (m, 2 H), 3,28 (s), 3,35 (t, J = 8,0), 3,44 (br. s), 3,88 (t, J = 9,0), 6,23 (dd, J = 9,0, 0,4), 6,33 (d, J = 0,4), 6,68 (d, J = 9,0).
À temperatura ambiente, uma solução metanólica (33 ml) de 6- amino-4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (4,13 g, 15,6 mmols) é tratada com AcOH (8,3 ml) e [(1-etoxiciclopropil)- óxi]trimetilsilano (3,1 ml, 15,6 mmols), aquecida a 709C, agitada durante 1,5 horas sob refluxo. À mesmà temperatura, a esta mistura é adicionado em gotas uma solução metanólica, (5,5 ml) de NaBH3CN (1,10 g, 17,5 mmols) durante 5 minutos, e a mistura resultante é agitada a 70-C sob refluxo du- rante 2 horas, e tratada com CH2CI2 (100 ml) e NaOH a 5N (50 ml). Depois da separação de ambas as camadas, a camada aq. é extraída com CH2CI2 (3 χ 30 ml). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura (50 ml), secada (Na2SO4), e evaporada. Uma cromatografia instantânea de SiO2 (200 g, hexano/EtOAc 3:2) produz o composto do título (3,03 g, 64%) como sólido amarelo claro. Rf (hexano/EtOAc 3:2) 0,48. 1H-NMR (400 MHz, CD- Cl3) 0,47 - 0,54 (m, 2 H), 0,68 - 0,73 (m, 2 H), 1,55 (s), 1,88 - 1,96 (m, 2 H), 2,36 - 2,43 (m, 1 H), 3,34 (s), 3,44 (t, J = 6,0), 3,97 (t, J = 9,0), 4,09 (br. s), 6,45 (dd, J = 9,0, 0,4), 6,53 (d, J = 0,4), 6,80 (d, J = 9,0). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 169,2 (s), 144,3 (s), 135,5 (s), 129,6 (s), 118,1 (d), 107,9 (d), 99,9 (d), 77,2 (s), 70,1 (t), 58,7 (q), 39,2 (t), 27,6 (t), 25,7 (d), 23,6 (2q), 7,3 (2t).
EXEMPLO 135: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXl-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-(2-FENÓXI-ACETILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 175</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito 30 no exemplo 134 usando cloreto de fenoxiacetila. MS: 565 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 μm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,87 minutos.
EXEMPLO 136: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1.4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-[(1-FENIL-CICLOPROPANOCARBONIL)-AMINO]-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 176</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido carboxílico de 1 -fenil-1 -ciclopropila como componente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 575 [M+Hf; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 μm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,02 minutos.
EXEMPLO 137: CICLOPROPlL-[4-(3-METÓXI-PROPlL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-(2-HIDRÓXI-4-METIL-PENTANOILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 176</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido DL-lêucico como componente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa acilação. MS: 545 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 μm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,64, 2,74 minutos. EXEMPLO 138: CICLOPROPIL-r4-(3-METÓXI-PROPIÜ-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-(2-HIDRÓXI-3-FENIL-PROPIONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido de DL-fenilático como componente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 579 [M+H]+; ? (HPLC, AC- QUITY UPLC® BEH Ci8 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,70, 2,81 minuto.
EXEMPLO 139: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIÜ-2.2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-(2-HIDRÓXI-3-METIL-BUTIRILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido DL-válico como componente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 531 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY U- PLC® BEH Ci8 1,7 μιτι, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,49, 2,93 minutos.
EXEMPLO 140: CICLOPROPIL-f4-(3-METÓXI-PROPIL)-2.2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4[OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-f2-(TETRAIDR0-PIRAN-4-ILÓXI)-ACETILAMIN01-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 177</formula> <formula>formula see original document page 178</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido [(tetraidro-2H-piran-4-il)óxi]-acético como componente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 573 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH Ci8 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1 °/o7H20 + TFA a 0,1 % durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,46 minutos.
EXEMPLO 141: ÉSTER DE TETRAIDRO-PIRAN-4-ILA DE ÁCIDO ((3S,5R)- 5-(CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL-2,2-DIMETIL-3-OXO-3,4-DIIDRO- 2Η-ΒΕΝΖΟ[1,4]0XAZIN-6-IL1-CARBAMOIL-PIPERIDIN-3-IL-CARBÂMIC0
<formula>formula see original document page 178</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido carbonoclorídico, éster de tetraidro-2H-piran- 4-ila. MS: 599 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH Ci8 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 mi- nutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,53 minutos.
EXEMPLO 142: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3.4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]-OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-(2-HIDROXIMETIL-3-METIL-BUTIRILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 178</formula> O composto do título é preparado por desproteção de Fmoc de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-{ciclopropil-[4-(3-metóxi- propiL)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-carbamoil}-5-(2- hidroximetil-3-metil-butirilamino)-piperidina-1-carboxílico analogamente como descrito no exemplo 134. MS: 545 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 μm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% duran- te 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,43, 2,61 minuto.
Os materiais de partida são preparados como segue:
A. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R,5S)-3- {CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3-OXO-3,4-DIIDRO- 2Η-ΒΕΝΖΟΓ1,41QXAZIN-6-IU-CARBAMOIL)-5-(2-HIDROXIMETIL-3-METIL- BUTIRILAMINO)-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
A uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-{ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-carbamoil}-5-[3-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- butirilamino]-piperidina-1 -carboxílico em CH2CI2 é adicionado BF3 Et2O à temperatura ambiente, em seguida a mistura é agitada à temperatura ambi- ente. Depois de 1,5 horas, a mistura de reação é diluída com H2O (10 mL) e extraída com CH2CI2 (20 mL). A fase orgânica é lavada com KHSO4 aquoso a 5% (10 mL), NaHCO3 aquoso a 5%, H2O, e salmoura, em seguida secada sobre Na2SO4. A solução é filtrada e o solvente é evaporado a vácuo para produzir o composto do título como material amorfo branco. MS: 767 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 1,55 minutos.
B. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R,5S)-3- (CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3-OXO-3,4-DIIDRO- 2Η-ΒΕΝΖΟ[1,4]OXAZIN-6-IL]-CARBAMOIL}-5-[3-METIL-2-(2- TRIMETILSILANIL-ET0XIMETIÜ-BUTIRILAMIN01-PIPERIDINA-1- CARBOXÍLICO
O composto do título é analogamente preparado como descrito
no exemplo 134 usando ácido 3-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-butírico como componente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 867 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em se- guida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minu- tos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 5,21 minuto.
C. ÁCIDO 3-METIL-2-(2-TRIMETILSILANIL-ETOXIMETIÜ-BUTÍRICO
A uma solução de éster de etila de ácido 3-metilbutírico (1,3 g, 10 mmols) em THF (50 mL) é adicionado solução de LDA em gotas (2 M em THF/hecano/etilbenzeno, 6 mmols) a -789C, e a mistura é agitada a -78 9C. Depois de 0,5 hora, à mistura de reação é adicionado (2- clorometoxietil)trimetilsilano (2,65 mL, 15 mmols) a -78 9C. A mistura de rea- ção é deixada aquecer a O9C durante 2 horas e em seguida extinguida por adição de 100 mL de KHSO4 aquoso a 5% e extraída com Et2O (200 mL). A fase orgânica é lavada sucessivamente com KHSO4 aquoso a 5%, NaHCO3 aquoso a 5%, H2O, e salmoura, em seguida secada sobre Na2SO4 e con- centrada em pressão reduzida. Uma mistura do resíduo e NaOH aquoso a 1M em MeOH é agitada a 70 9C. Depois de 5 horas a 70 9C, a mistura de reação é extinguida através de KHSO4 aquoso a 5% (100 mL) e extraída com Et2O (200 mL). A fase orgânica é lavada sucessivamente com H2O, e salmoura, e em seguida secada sobre Na2SO4. A solução é filtrada e o sol- vente é evaporado a vácuo para produzir o composto do título. EXEMPLO 143: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO ((3S.5R)-5- (CICLOPROPIL-4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3-OXO-3,4-DIIDRO- 2H-BENZOM ,4lOXAZIN-6-IL1-CARBAMOIL)-PIPERIDIN-3-IL)-CARBÂMICO O composto do título é preparado por desproteção de Fmoc de Exemplo 134A como descrito no exemplo 134. MS: 599 [M+H]+; ? (HPLC, Combiscreen ODS-AM 50 χ 4,6 mm; CH3CN a 5 -100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto): 2,70 minutos.
EXEMPLO 144: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-ACETILAMINO-P1PERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 181</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando anidrido acético. MS: 473 [M+H]+; ? (HPLC, AC- QUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,33 minutos.
EXEMPLO 145: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-[2-(PIRIDIN-3-ILÓXI)-ACETILAMINO]-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 181</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido (piridin-3-ilóxi)-acético como componente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 566 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,24 minu- tos.
Os materiais de partida são preparados como segue:
ÁCIDO (PIRIDIN-3-ILÓXD-ACÉTICO
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido (piridin-3-ilóxi)- acético (60 mg, 0,29 mmol) e HCI em dioxano (4 M, 2 ml_) é agitada à tem- peratura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação é concentrada a vá- cuo para produzir o composto do título. MS: 154 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 0,40 minutos.
B. ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (PIRIDIN-3-ILÓXI-ACÉTICO
Uma mistura de bromoacetato de t-butila (2 g, 10 mmols), 3- hidroxipiridina (1,5 g, 15 mmols), e K2CO3 (2,9 g, 21 mmols) em THF (20 mL) é agitada a 60 gC. Depois de 0,5 hora, a mistura de reação é resfriada abaixo dà temperatura ambiente e diluída com H2O, em seguida extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com H2O, e salmoura, em seguida secada sobre Na2SO4. A solução é filtrada e o solvente é evaporado a vá- cuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir o composto do título. MS: 210 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH Ci8 1,7 prri, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 1,85 minutos.
EXEMPLO 146: CICLOPROPIL-í4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO-H.41QXAZIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R.5S)- 5-(2-TETRAIDRO-PIRAN-4-IL-ACETILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 182</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido (tetraidro-piran-4-il)-acético como componen- te de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 557 [M+H]+; ? (H- PLC1 ACQUITY UPLC® BEH Cie 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,78 minutos.
EXEMPLO 147: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3.4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-(3-HIDRÓXI-3-METIL-BUTIRILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 183</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido 3-hidróxi-3-metil-butírico como componente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 531 [M+H]+; ? (H- PLC, ACQUITY UPLC® BEH Ci8 1,7 μηι, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 2 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 1,46 minuto.
EXEMPLO 148: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3.4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-[(TETRAIDRO-PIRAN-4-CARBONIL)-AMINO]-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 183</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido tetraidro-piran-4-carboxílico como componen- te de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 543 [M+H]+; ? (H- PLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 Mm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 2 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 1,48 minuto. EXEMPLO 149: N-((3S.5R)-5-(CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2- DIMETIL-3-OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]0XAZIN-6-IL1-CARBAM0IU- P1PERIDIN-3-IL)NICOTINAMIDA
<formula>formula see original document page 184</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido nicotínico como componente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 536 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY U- PLC® BEH Ci8 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 2 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 1,41 minuto.
EXEMPLO 150: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-METANOSSULFONILAMINO-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 184</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando cloreto de metanossulfonila. MS: 509 [M+H]+; ? (H- PLC, ACQUITY UPLC® BEH Ci8 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,44 minu- tos.
EXEMPLO 151: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3.4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]0XAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-(2,2-DIMETIL-PROPIONILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO <formula>formula see original document page 185</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando cloreto de pivaloíla. MS: 515 [M+H]+; ? (HPLC, Combiscreen ODS-AM 50 χ 4,6 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto): 2,54 minutos.
EXEMPLO 152: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIÜ-2,2-DIMETIL-3- OXO-3.4-DIIDRO-2H-BENZOM ,41QXAZIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-[(1-CIANO-CICLOPROPANOCARBONIÜ-AMINOl-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 185</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido 1-ciano-ciclopropanocarboxílico como com- ponente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 524 [M+H]+; (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH Ci8 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 2 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 1,54 minuto.
EXEMPLO 153: CICLOPROPIL-r4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZOÍ1,410XAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-(4-METIL-PENTANOILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido 4-metil-pentanóico como componente de áci- do e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 529 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH Ci8 1,7 μιτι, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,87 minu- tos.
EXEMPLO 154: CICLOPROPIL-r4-(3-METÓXI-PROPIL)-2.2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZOM ,41QXAZIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R.5S)- 5-K1-CIANO-CICLOPENTANOCARBONIÜ-AMINQ1-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido 1-ciano-ciclopentanocarboxílico como com- ponente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 552 [M+H]+; (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH Ci8 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 2 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 1,60 minuto.
EXEMPLO 155: CICLOPROPIL-f4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3.4-DIIDRO-2H-BENZOM ,41QXAZIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R.5S)- 5-r2-(4-HIDRÓXI-TETRAIDR0-PIRAN-4-IL)-ACETILAMIN01-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido (4-hidróxi-tetraidro-piran-4-il)-acético como componente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 573 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH Ci8 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,35 minutos.
Os materiais de partida são preparados como segue:
A. ÁCIDO (4-HIDRÓXI-TETRAIDRO-PIRAN-4-IL)-ACÉTICO
A uma solução de acetato de etila (2,3 mL, 24 mmols) em THF (60 mL), solução a 1M de hexametildissilazida de lítio em THF (24 mL, 24 mmols) é adicionada a -78°C. Depois da agitação 1 hora à mesmà tempera- tura, tetraidro-4H-piran-4-ona (1,9 mL, 20 mmols) é adicionado em gotas, e a mistura de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é diluída com H2O e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secadas sobre Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida e filtragem através de sílica- gel produzem um produto bruto. A uma solução de éster de etila de ácido (4- hidróxi-tetraidro-piran-4-il)-acético (1,85 g) em 1,4-dioxano (5 mL) e H2O (5 mL), hidróxido de lítio (235 mg, 9,8 mmols) é adicionado a 0°C. Após agita- ção durante 7 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com H2O e extraída com Et2O. A camada aquosa é acidificada com HCI aq. a 1N e extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secadas sobre Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida e filtra- gem através de sílica-gel produzem um produto bruto. O material é empre- gado na próxima etapa sem purificação.
EXEMPLO 156: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2.2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R.5S)- 5-(4-HIDRÓXI-4-METIL-PENTANOILAMINO)-PIPERIDlNA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 187</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido 4-hidróxi-4-metil-pentanóico (Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(24), 6693-6702) como componente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 545 [M+H]+; ? (HPLC1 AC- QUITY UPLC® BEH C18 1,7 μιτι, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,41 minu- to.
EXEMPLO 157: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZOf1,410XAZIN-6-ILI-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-[(4-CIANO-TETRAI DRO-PI RAN-4-CARBQNIL)-AMIN0]-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 188</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido 4-ciano-tetraidro-piran-4-carboxílico (W02005058860)como componente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa 15 de acilação. MS: 568 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 μηι, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 2 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 1,53 minuto.
EXEMPLO 158: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZOri ,410XAZIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-[2-METIL-2-(TETRAIDRO-PIRAN-4-IL)-PROPIONILAMINO]-PIPERIDINA- 3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 188</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando cloreto de ácido 2-metil-2-(tetraidro-piran-4-il)- propiônico (derivado do correspondente ácido carboxílico, W02005070870) para a etapa de acilação. MS: 584 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% duran- te 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,66 minutos.
EXEMPLO 159: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-(2-TETRAIDRO-PIRAN-4-IL-PROPIONILAMINO)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 189</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido 2-(tetraidro-piran-4-il)-propiônico como com- ponente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 571 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 μm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,56 minutos.
Os materiais de partida são preparados como segue:
A. ÁCIDO 2-(TETRAIDRO-PIRAN-4-IL)-PROPIÔNICO
A uma solução de éster de etila de ácido (tetraidro-piran-4-il)- acético (2,0 g, 11,6 mmols) em 50 mL de THF a -78°C LDA (1,0 M, 17,4 mL, 34,8 mmols) é adicionado em gotas. A solução é agitada durante 0,5 hora e tratada com HMPA (3,2 mL, 9,3 mmols) e Mei (4,94 g, 34,8 mmols). A mistura de reação é agitada a mesmà temperatura durante 0,5 hora e du- rante 1,5 hora a 0°C, acidificada com solução aquoso de HCI aquosa a 1N, e extraída duas vezes com éter (2 χ 40 mL). A fase orgânica é lavada com solução de NaCI aquosa saturada, secada (MgSO4), e concentrada a vácuo para produzir 1,8 g de éster de etila de ácido 2-(tetraidro-piran-4-il)- propiônico que é hidrolizada sem purificação adicional. Uma solução do és- ter bruto (500 mg, 2,68 mmols) e solução de NaOH aquosa a 5 N (2,68 mL, 13,4 mmols) em dioxano-água (4 mL /2 mL) é aquecida a 60°C durante 2 horas. A solução é resfriada à temperatura ambiente, acidificada com solu- ção de HCI aquosa a 1 N, e extraída com éter. A camada de éter é lavada com solução de Nacl aquosa saturada, secada sobre MgS04 anidroso, e concentrada a vácuo para produzir 400 mg do composto do título. MS: 159 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 2 minutos em segui- da CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 1,27 minutos.
EXEMPLO 160: í4-(3-METQXI-PROPIÜ-2,2-DIMETIL-3-OXO-3.4-DIIDRO- 2Η-ΒΕΝΖΟΓ1,41QXAZIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R.5S)-5-f(1-PIRIDIN-4-IL- CICLOPROPANOCARBONIÜ-AMINOI-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 190</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando componente ácido 1-piridin-4-il- ciclopropanocarboxílico e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 576 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 μηι, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,24 minutos.
Os materiais de partida são preparados como segue: A. ÁCIDO 1-PIRIDIN-4-IL-CICLOPROPANOCARBOXÍLICO
A uma mistura de ácido piridin-4-il-acético (930 mg, 6,0 mmols) e 1 -bromo-2-cloroetano (750 mg, 9,0 mmols) em solução aq. de NaOH a 50% (5 mL) é adicionado cloreto de benziltrietilamônio (680 mg, 3 mmols). A solução é aquecida a 60 -C e agitada à temperatura durante 2 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a camada aquosa é removida e a camada orgânica é neutralizada com NH4CI aq. sat. e extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secadas sobre Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida produz o composto do título. O material é empregado em uma próxima etapa sem purificação. EXEMPLO 161: r4-(3-METÓXI-PROPIL]-2,2-DIMETIL-3-OXO-3,4-DIIDRO- 2Η-ΒΕΝΖΟΓ1,410XAZIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R.5S)-5-[(1-PIRIDIN-4-IL- CICLOPROPANOCARBONIÜ-AMINO]-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 191</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando componente ácido 4-piridin-4-il-tetraidro-piran-4- carboxílico e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 620 [M+H]+; ? (H- PLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,26 minutos.
Os materiais de partida são preparados como segue:
A. ÁCIDO 4-PIRIDIN-4-IL-TETRAIDRO-PIRAN-4-CARBOXÍLICO
A uma mistura de ácido piridin-4-il-acético (930 mg, 6,0 mmols) e bis-(2-cloroetil)éter (1,1 mL, 9,0 mmols) em solução aq. de NaOH a 50% (5 mL) é adicionado cloreto de benziltrietilamônio (680mg, 3 mmols). A solução é aquecida a 60 qC e agitada à temperatura durante 2 horas. Após resfria- mento até temperatura ambiente, a camada aquosa é removida e a camada orgânica é neutralizada com NH4CI aq. sat. e extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secadas sobre Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida produz o composto do título. O material é empregado em uma próxima etapa sem purificação.
EXEMPLO 162: CICLOPROPIL-r4-(3-METÓXI-PROPIL)-2.2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S) 5-[(1-PIRIDIN-2-IL-CICL0PENTANECARB0NIL)-AMIN0]-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO <formula>formula see original document page 192</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando ácido 1-piridin-2-il-ciclopentanocarboxílico (WO 2002014277) como ácido de componente de ácido e EDCl e HOAt para a etapa de acilação. MS: 604 [M+H]+; ? (Combiscreen ODS-AM1 50 χ 4,6 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em se- guida CH3CN a 5 - 100% + TFA a O1IVH2O + TFA a 0,1% durante 5 minu- tos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto): 2,23 minutos.
EXEMPLO 163: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2.2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDR0-2H-BENZ0[1.4]0XAZIN-6-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R.5R)- 5-(2-OXO-2-[1-(2H-TETRAZOL-5-IL)-CICLOPROPIL]-ETIL)-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
A uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3-{ciclopropil-[4-(3-metóxi-propÍI)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-carbamoil}-5-{[1-(2H-tetraol-5-il)-ciclopropano- carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico (89 mg, 0,107 mmol) em THF (10 mL) é adicionado DBU (11 mg, 0,0107 mmol) e poliestireno de aminoetila de N-(2-mercaptoetil) (2,1 mmol/g, 340 mg, 0,72 mmol) e agitado durante 1 ho- ra à temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada através de almo- fada de Celita e lavada com THF. Concentração a vácuo e purificação com cromatografia de coluna de sílica-gel produzem o composto do título como um sólido branco. MS: 567 [M+H]+; ? (Combiscreen ODS-AM, 50 χ 4,6 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em se- guida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minu- tos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto): 2,27 minutos. Os materiais de partida são preparados como segue: A. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R.5S)-3- (CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI-PROPIL)-2.2-DIMETIL-3-OXO-3.4-DIIDRO- 2Η-ΒΕΝΖΟΠ .41QXAZIN-6-IU-CARBAMOIL)-5-([1 -(2H-TETRAOL-5-IL)- CICLOPROPANOCARBONIU-AMINO)-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
Um frasco de microonda é carregado com éster de 9H-fluoren-9- ilmetila de ácido (3S,5R)-3-[(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-amino]-5- {ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-carbamoil}-piperidina-1-carboxílico (80 mg, 0,107 mmol), Azidotrimetilsiiano (0,06 ml_, 0,645 mmol), oxido de Dibutilestanho (IV) (2,6 mg, 0,011 mmol) e DME (2 mL). A mistura de reação é aquecida a 150 9C durante 20 minutos em um microonda CEM Discover. Depois que a mistura é resfriada à temperatura ambiente, a mistura é concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um: amorfo ama- relo, MS: 789 [M+H]+; ? (Combiscreen ODS-AM, 50 χ 4,6 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto): 3,90 minutos.
B. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3S.5R)-3-K1 -CIANO- CICLOPROPANOCARBONIÜ-AMINQ1-5-(CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXI- PROPIU-2.2-DIMETIL-3-OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZOH ,410XAZIN-6-IL1- CARBAMOIU-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
A uma solução de sal de cloridrato de éster de 9H-fluoren-9- ilmetila de ácido (3S,5R)-3-amino-5-{ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2- dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-carbamoil}-piperidina-1 - carboxílico (100 mg, 0,152 mmol) e ácido 1-ciano-ciclo-propanocarboxílico (20 mg, 0,182 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado EDC-HCI (45 mg, 0,227 mmol), HOAt (31 mg, 0,227 mmol) e amina de diisopropiletila (0,04 mL, 0,227 mmol) a 0eC. A mistura é agitada durante 14 horas à temperatura am- biente e diluída com acetato de etila, e lavada com H2O. A camada orgânica é secada sobre MgSO4 e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir o composto do título como um sólido branco. MS: 746 [M+H]+; ? (Combiscreen ODS-AM, 50 χ 4,6 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 mi- nutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto): 2,14 minutos.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 194</formula>
EXEMPLO 164: CICLOPROPIL-r3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXI)- BENZIL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R*.5S*)-5-CICLOEXILAMlNO-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido (3S*,5R*)-3-amino- 5-{ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-carbamoil}-piperidina-1- carboxílico (42 mg, 0,085 mmol), cicloexanona (8,4 mg, 0,086 mmol), e áci- do acético (0,025 mL, 0,44 mmol) em MeOH é agitada à temperatura ambi- ente durante 1 hora. À mistura resultante é adicionado NaBH3CN (6 mg, 0,095 mmol) e a mistura é agitada durante 3 horas. A mistura é purificada através de RP-HPLC para produzir a amina desejada, que é tratada com HCI-1,4-dioxano a 4 N (1 mL) à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Concentração a vácuo produz o composto do título como um sólido amorfo branco. MS: 473 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,38 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A. ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (3S*,5R*')-3-AMINO-5- (CICLOPROPIL-f3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXI)-BENZILl- CARBAMOID-PIPERIDINA-1 -CARBOXÍLICO
A uma solução de Ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)- benzil]-amina (1,18 g, 4,45 mmols) e trietilamina (0,68 mL, 4,90 mmols) em THF (20 mL) à temperatura ambiente é adicionado éster de terc-butila de ácido 2,4-dioxo-3-oxa-7-aza-biciclo[3.3.1]nonano-7-carboxílico (1,07 g, 4,19 mmols). Depois de agitada durante 2 horas, o volume do solven.te„,é concen- trado. O resíduo é diluído com EtOAc, e lavado com KHSO4 aq., água, e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado. A uma solução de uma parte do resíduo (673 mg, 1,29 mmol) em tolueno (5 mL) à temperatura ambiente são adicionados trietilamina (0,2 mL, 1,44 mmol) e DPPA (0,31 mL, 1,43 mmol). Depois de agitado durante 40 minutos, TMSCH2CH2OH (0,9 mL, 6,31 mmols) é adicionado. A mistura de reação é refluxada durante 2 horas. Depois da diluição com EtOAc1 a mistura é lavada com KHSO4 aq., água, NaHCO3 aq. sat., e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e con- centrada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de síli- ca-gel para produzir o carbamato desejado (332 mg, 0,522 mmol), que é tratado com TBAF (410 mg, 1,57 mmol) em THF (5 mL) a 50 eC durante 2,5 horas. Depois da diluição com EtOAc, a mistura é lavada com água (x 2) e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para produzir o composto do título como um óleo amarelo-claro. MS: 491 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 2 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 1,67 minuto.
A amina empregada no Exemplo 164A é preparada como segue:
B. ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXI)- BENZÓICO
A uma mistura de éster de metila de ácido 3-metóxi-5- hidroxibenzóico (23,2 g, 127 mmols), éster de 3-metóxi-propila de ácido to- lueno-4-sulfônico (40,7 g, 167 mmols) e Kl (2,23 g, 13,4 mmols) em DMF (350 mL), K2CO3 (53,1 g, 384 mmols) é adicionado sob N2. Após agitação a 60°C durante 17 horas, a mistura de reação é suplementada com H2O e extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secadas (Na2SO4). Concentração sob pressão reduzida e cromatografia ins- tantânea de sílica-gel produzem o composto do título como óleo incolor. MS: 255 [M+H]+; ? (HPLC, Combiscreen ODS-AM 50 χ 4,6 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto): 3,80 minutos.
C. [3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXI)-FENIL]-METANOL
Uma mistura de éster de metila de ácido 3-metóxi-5-(3-metóxi- propóxi)-benzóico (5 g, 19,7 mmols) e LAH (528 mg, 20 mmols) em THF (110 mL) é agitada sob N2 a 0°C durante 3 horas. Depois da adição de H2O1 a mistura de reação é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O, salmoura e secada (Na2SO4). Concentração sob pressão reduzida e cromatografia instantânea de sílica-gel produz o com- posto do título como óleo incolor. MS: 227 [M+H]+; ? (HPLC, Combiscreen ODS-AM 50 χ 4,6 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto): 2,85 minutos. D. 3-METÓXI-5-(3-METOXI-PROPOXI)-BENZALDEÍDO
O composto do título é sintetizado através de oxidação de MnO2 de [3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-metanol (4,20 g, 18,6 mmols) em tolueno à temperatura ambiente durante 12 horas. Óleo amarelo; MS: 225 [M+H]+; ? (HPLC, Combiscreen ODS-AM 50 χ 4,6 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto): 3,59 minu- tos.
E. CICLOPROPIL-[3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXI)-BENZIL1-AMINA
O composto do título é sintetizado por aminação redutiva de 3- metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzaldeído (2,50 g, 11,1 mmols) com ciclopro- pilamina (855 mg, 15,0 mmols) analogamente para a preparação do Exem- plo 152. Óleo amarelo; MS: 266 [M+H]+; ? (HPLC, Combiscreen ODS-AM 50 χ 4,6 mm; CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1% / H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 2 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto): 2,48 minutos.
O anidrido cíclico empregado no Exemplo 164A é preparado como segue:
F. ÉSTER DE DIMETILA DE ÁCIDO PIRIDINA-3,5-DICARBOXÍLICO
Ácido 3,5-piridinadicarboxílico (1,5 g, 63 mmols) e H2S04 conc. (0,9 mL) em MeOH (15 mL) são aquecidos em um forno de microonda a 120 °C durante 2 horas. O solvente é evaporado para produzir um resíduo que é dividido entre acetato de etila e NaHCO3 aq. sat.. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e evaporada para produzir um sólido amarelo-claro.
MS (LC-MS): 196 [M+H]+. TLC, Rf (acetato de etila /hexano 1:1) = 0,56.
G. ÉSTER DE DIMETILA DE ÁCIDO PIPERIDINA-3.5-DICARB0XÍLIC0
Éster de dimetila de ácido piridina-3,5-dicarboxílico (5,3 g, 27 mmols) e Rh/Pt02 (0,5 g) em MeOH (200 mL) são agitados durante a noite sob hidrogênio. A mistura resultante é filtrada e os solventes são evapora- dos para fornecer um óleo marrom. MS (LC-MS): 202 [M+H]+ Η._ÉSTER DE 3,5-DIMETILA DE ÉSTER DE 1-TERC-BUTILA DE ÁCIDO DE PIPERIDINA-1,3,5-TRICARBOXÍLICO
Uma solução de éster de dimetila de ácido piperidina-3,5- dicarboxílico (5,4 g, 26,8 mmols) em CH2CI2 (55 mL) é tratada com Boc2O (6,4 g, 29,5 mmols) e a reação é agitada durante a noite à temperatura am- biente. A reação é extinguida com HCI aq. a 0,1 N e a fase orgânica lavada com HCI aq. a 0,1 N. As fases aquosas combinadas são extraídas 2 vezes com CH2CI2/MeOH (9/1) antes as fases orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo resultante é purificado a- través de cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 95:5) para produzir o composto do título como um sólido amarelo. MS (LC- MS): 302 [M+H]+. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,5.
I. ÉSTER DE 1-TERC-BUTILA DE ÁCIDO PIPERIDINA-1,3,5- TRICARBOXÍLICO
A uma solução de éster de 3,5-dimetila de éster de 1-terc-butila de ácido piperidina-1,3,5-tricarboxílico (6,8 g, 22,5 mmols) em MeOH/água (4:1, 120 mL), K2CO3 (9,4 g, 68 mmols) é adicionado. A reação é agitada durante a noite ao refluxo. O MeOH é evaporado e o resíduo extraído com diclorometano e HCI aq. a 1N. A fase orgânica é secada sobre Na2SO4, fil- trada e evaporada para produzir um sólido amarelo-claro. MS (LC-MS): 274 ,[M+H]+.
J. ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO 2,4-DIOXO-3-OXA-7-AZA- BICICLO[3.3.1]NONANO-7-CARBOXÍLICO
Uma suspensão de éster de 1-terc-butila de ácido piperidina- 1,3,5-tricarboxílico (1 g, 3,6 mmols) em anidrido acético (20 mL) é aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reação é evaporada 3x vezes com tolueno antes dela ser secada durante a noite sob vácuo elevado à tempera- tura ambiente para produzir um sólido amarelo. MS (LC-MS): 278 [M+Na]+.
EXEMPLO 165: CICLOPROPIL-[3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXI)- BENZIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-5-M-TOLILAMINO-PIPERIDlNA-3- CARBOXÍLICO Uma mistura de éster de terc-butila de ácido (3S*,5R*)-3-amino- 5-{ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-carbamoil}-piperidina-1- carboxílico (40 mg, 0,081 mmol), 3-bromotolueno (16 mg, 0,094 mmol), (rac)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (3,8 mg, 0,006 mmol), tris(díbenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3,8 mg, 0,004 mmol), e carbonato de césio (32 mg, 0,098 mmol) em tolueno (0,6 mL) é aquecida a 110 9C durante 36 horas. A mistura é purificada através de RP-HPLC para produzir a amina desejada, que é tratada com HCI-1,4-dioxano a 4 N (1 mL) à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentração a vácuo produz o composto do título como um sólido amorfo branco. MS: 481 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY U- PLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,07 minutos.
EXEMPLO 166: CICLOPROPIL-r3-METÓXI-5-(3-METÓXI-PROPÓXD- BENZIL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-5-(6-CLORO-PIRIMIDIN-4-ILAMINO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S*,5R*)-3- amino-5-{ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico (50 mg, 0,10 mmol) em DMF (0,5 mL) são adiciona- dos i-pr2NEt (26 ul, 0,15 mmol) e 4,6-dicloropirimidina (23 mg, 0,15 mmol). Após agitação durante 16 horas, a mistura de reação é extinguida por H2O (30 mL) e extraída com Et0Ac/Et20 (aproximadamente 1:1, 60 mL). A fase orgânica é lavada sucessivamente com KHSO4 aq. a 5%, NaHCO3 aq, a 5%, H2O1 e salmoura, em seguida secada sobre Na2SO4. A solução é filtrada e o solvente é evaporado a vácuo. O resíduo é purificado através de cromato- grafia de coluna de sílica-gel para produzir o composto do título protegido por Boc. MS: 604(CI35) [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/Η2Ο + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,88 minutos. O composto protegido por Boc é tratado com HCI-1,4-dioxano a 4N para produzir o composto do título co- mo um sólido amorfo branco. MS: 504(CI35) [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,66 minutos.
EXEMPLO 167: CICLOPROPIL-ri-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-5-(6-CLORO-PIRIMIDIN-4- ILAMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 200</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 154 usando éster de terc-butila de ácido (3S*,5R*)-3-amino-5- {ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-piperidina-1 - carboxílico e 4,6-dicloropirimidina seguido por desproteção de Boc usando TMSOTf e 2,6-lutidina. MS: 497(CI35) [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,77 minutos.
O material de partida é preparado como segue: A. ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (3S*.5R*V3-AMINO-5- (CICLOPROPIL-[1 -(3-METÓXI-PROPIL]-1H-INDOL-3-ILMETIL]- CARBAMOIU-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 152A usando ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]- amina e éster de terc-butila de ácido 2,4-dioxo-3-oxa-7-aza- biciclo[3.3.1 ]nonano-7-carboxílico. MS: 485 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY U- PLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,09 minutos.
EXEMPLO 168: CICLOPROPIL-ri-(3-METÓXI-PROPIÜ-1 H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-5-(2-OXO-IMIDAZOLIDIN-1-IL)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 201</formula>
O composto do título é preparado por desproteção de éster de terc-butila de ácido (3S*,5R*)-3-(2-amino-etilamino)-5-{ciclopropil-[1-(3- metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-piperidina-1 -carboxílico usando TMSOTf e 2,6-lutidina. MS: 246 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% duran- te 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 4,54 minutos.
Os materiais de partida são preparados como segue:
A. ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (3S*.5R*)-3-(2-AMINO- ETILAMINO)-5-(CICLOPROPIL-[1 -(3-METÓXI-PROPIL-1H-INDOL-3- ILMETIL1-CARBAMOIU-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido (3R*,5S*)-3- {ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-5-[2-(1,3-dioxo- 1,3-diidro-isoindol-2-il)-etilamino]-piperidina-1-carboxílico (160 mg, 0,24 mmol) e monoidrato de hidrazina (18 ul, 0,37 mmol) em EtOH é agitada a 60°C. Depois de 6 horas, a mistura de reação é resfriada até à temperatura ambiente. A solução é filtrada através de almofada de Celita e o solvente é evaporado a vácuo para produzir o composto do título como material amare- lo. MS: 528 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 mi- nutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,93 minutos.
B. ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-3-(CICLOPROPIL-[1-(3- METÓXI-PROPIL)-1 H-INDOL-3-ILMETIL]-CARBAMOIL}-5-[2-(1,3-DIOXO- 1,3-DIIDRO-ISOINDOL-2-IL)-ETILAMINO]-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
A uma solução de Éster de terc-butila de ácido (3R*,5S*)-3- {ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-5-[[2-(1,3-dioxo- 1,3-diidro-isoindol-2-il)-etil]-(2-nitro-benzenossulfonil)-amino]-piperidina-1- carboxílico (250 mg, 0,3 mmol) em DMF (1 mL) é adicionado ácido tioglicóli- co (104 ul, 1,5 mmol) e DBU (224 ul, 1,5 mmol) à temperatura ambiente. Depois de 2,5 horas, a mistura de reação é extinguida por H2O (20 mL) e extraída com CH2CI2 (50 mL). A fase orgânica é lavada sucessivamente com H2O e salmoura, e em seguida secada sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir o composto do título. MS: 658 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,60 minutos.
C. ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-3-(CICLOPROPIL-M-(3- METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3-ILMETIL]-CARBAMOIL)-5-[2-(1,3-DIOXO- 1.3-DIIDRO-1H-INDOL-2-IL)-ETIL]-(2-NITRO-BENZENOSSULFONIL)- AMINO]-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R*,5S*)-3- {ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-5-(2-nitro- benzenossulfonilamino)-piperidina-1-carboxílico (400 mg, 0,60 mmol),2-(2- hidroxietil)isoindol-1,3-diona (171 mg, 0,9 mmol), e PPH3 (315 mg, 1,2 mmol) em THF é adicionado DEAD (208 mg, 1,2 mmol) à temperatura am- biente, e em seguida a mistura é agitada a 60QC. Depois de 13 horas, a mis- tura de reação é extinguida por H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (50 ml_). A fase orgânica é lavada sucessivamente com KHSO4 aquoso a 5%, H2O, e salmoura, em seguida secada sobre Na2SO4 e concentrada em pressão re- duzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica- gel para produzir o composto do título como material amorfo amarelo. MS: 843 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em se- guida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minu- tos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 4,41 minuto.
D. ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (3R*,5S*)-3-{CICLOPROPIL-[1-(3- METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3-ILMETIL]-CARBAMOIL}-5-(2-NITRO- BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S*,5R*)-3- amino-5-{ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico (400 mg, 0,83 mmol) em CH2CI2 (1 mL) são adicio- nados piridina (1 mL) e cloreto de o-nitrobenzenossulfonila (274 mg, 1,2 mmol) a 0°C, e em seguida a mistura é agitada à temperatura ambiente. Depois de 20 horas, a mistura de reação é extinguida por H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica é lavada sucessivamente com KHSO4 aquoso a 5%, H2O, e salmoura, e em seguida secada sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir o composto do título como material amorfo marrom. MS: 670 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 4,14 minutos. ESQUEMA 10
<formula>formula see original document page 204</formula>
EXEMPLO 169: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL]-1H-INDOL-3- ILMETIL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)-5-fBENZIL-(2,2-DIMETIL-PROPIONIÜ- AMINOI-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
3-benzilamino-5-{ciclopropil-[1-(3-metóxiropil)-1H-indol-3-ilmetil]- carbamoil}-piperidina-1-carboxílico (68,5 mg, 0,098 mmol) em CH2CI2 é tra- tada com i-pr2NEt (40,2 μL, 0,235 mmol) e pivaloilcloreto (23,9 μΙ_, 0,196 mmol). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. /- pr2NEt adicional (20 μL 0,12 mmol) e pivaloilcloreto (12 μL , 0,095 mmol) são adicionados e agitação é continuada durante 9 horas. A mistura de rea- ção é dividida entre EtOAc e NaHCO3 a 1 M, a camada orgânica é lavada com NaHCO3 a 1 M e salmoura, secada sobre MgSO,*, filtrada e concentra- da a vácuo. O resíduo é dissolvido em THF/piperidina (5:1) (6 mL), a solu- ção é agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas e em seguida con- centrada a vácuo. O produto bruto é purificado por RP-HPLC para produzir o
Uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)- composto do título. MS: 559 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 μm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% duran- te 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,40 minutos.
EXEMPLO 170: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)-5-(BENZIL- CICLOBUTANOCARBONIL-AMINO)-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 205</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo 134 usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3- benzilamino-5-{ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico e ciclobutanocarbonilcloreto. MS: 557 [M+H]+; ? (H- PLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 um, 50 χ 2:1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto):' 3,34 minutos.
EXEMPLO 171: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL]-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)-5-[(2,2-DIMETIL-PROPIONIL)- ISOBUTIL-AMINOl-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 205</formula>
O composto do título analogamente preparado é como descrito no exemplo ??? usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3- {ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-5-isobutilamino- piperidina-1 -carboxílico e pivaloilcloreto. MS: 525 [M+H]+; ? (HPLC1 AC- QUITY UPLC® BEH C18 1,7 μm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,29 minu- tos.
EXEMPLO 172: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)-5-(3-BENZIL-1-ISOBUTIL-UREÍDO)- PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto do título analogamente preparado é como descrito no exemplo ??? usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3- {ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-5-isobutilamino- piperidina-1-carboxílico e benzilisocianato. MS: 574 [M+H]+; ? (HPLC, AC- QUITY UPLC® BEH C18 1,7 μm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,34 minu- tos.
20. EXEMPLO 173: CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL)-1H-INDOL-3- ILMETIL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)-5-fCICLOPROPILMETIL-(2,2- DIMETIL-PROPIONIL)-AMINQ1-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto do título é analogamente preparado como descrito no exemplo ??? usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3- {ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-5- (ciclopropilmetil-amino)-piperidina-l-carboxílico e pivaloilcloreto. MS: 523 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 μηι, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,24 minutos
EXEMPLO 174: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO ((3S,5F)-5- (CICLOPROPIL-M-(3-METÓXI-PROPIÜ-1H-INDOL-3-ILMETIL1- CARBAMOIU-PIPERIDIN-3-IL-CICLOPROPILMETIL-CARBÂMICO
<formula>formula see original document page 207</formula>
O composto do título analogamente preparado é como descrito no exemplo ??? usando éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3R,5S)-3- {ciciopropii-íi -(3-meióxi-propii)-i H-inaoi-3-iimetiij-caròamoii}-ò- (ciclopropilmetil-amino)-piperidina-l-carboxílico e dicarbonato de di-terc- butila. MS: 539 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H2O + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,46 minutos.
A. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3S,5R)-3- BENZILAMINO-5-(CICLOPROPIL-M -(3-METÓXI-PROPID-1H-INDOL-3- ILMETIL]-CARBAMOIL)-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
B. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R.5SK3- (CICLOPROPIL-ri -(3-METÓXI-PROPID-1H-INDOL-3-ILMETIU- CARBAMOIL)-5-ISOBUTILAMINO-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
Os materiais de partida são preparados como segue:
C. ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3R,5S)-3- (CICLOPROPIL-[1-(3-METÓXI-PROPIL-1H-INDOL-3-ILMETIL]- CARBAMOIU-5-(CICLOPROPILMETlL-AMINO)PIPERIDlNA-1-CARBOXÍLICO
Uma solução de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)- 3-amino-5-{ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}- piperidina-1-carboxílico (145 mg, 0,205 mmol) em CH2Cl2 é tratada com al- deído correspondente (0,205 mmol), agitada à temperatura ambiente duran- te lOminütos, seguido por adição de NaBH(OAc)3 (87 mg, 0,41 mmol). A mistura é agitada durante 88 horas, dividida entre EtOAc e NaHCO3 a 1 M.
A camada orgânica é lavada com NaHCO3 a 1 M e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo.
A. MS: 697 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 μm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 4,06 minutos.
B. MS: 663 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 Mm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,98 minutos.
C. MS: 661 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 -100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,88 minutos.
ESQUEMA 11 <formula>formula see original document page 209</formula>
EXEMPLO 175: CICLOPROPIL-[4-(3-METÓXl-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZOí1,41QXAZIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO (3R,5S)- 5-[ΜΕΤΙL-(1-FENIL-CICLOPROPANOCARBONIU-AMINO]-PIPERIDINA-3- CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 209</formula>
A uma mistura de éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3- {ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-carbamoil}-5-metilamino-piperidina-1 -carboxílico (110 mg, 0,2 mmol) e ácido 1-fenil-1-ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,24 mmol) em DMF (2 mL) são adicionados EDCI. HCI (60 mg, 0,3 mmol) e HOAt (40 mg, 0,3 mmol) a O 9C. Depois de agitada durante a noite à temperatura am- biente, a mistura de reação é diluída com EtOAc. A mistura é lavada com água e secada sobre I^SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir és- ter de terc-butila de ácido (3R,5S)-3-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo- 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilcarbamoil]-5-[(1- fenilciclopropanocarbonil)-amino]-piperidina-1-carboxílico como um branco amorfo, que é tratado com HCI a 4 N em 1,4-dioxano (3 mL). A solução é concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um pó amarelo. MS: 589 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,01 minuto.
Os materiais de partida são preparados como segue:
A. ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (3R,5S)-3-(CICLOPROPIL-[4-(3- METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3-OXO-3,4-DIIDRO-2H-
ΒΕΝΖΟ[1,4]QXAZIN-6-IL1-CARBAMOIU-5-METILAMINO-PIPERIDINA-1 - CARBOXÍLICO
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,5S)-3- {ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-carbamoil}-5-(2-nitro-benzenossulfonilamino)- piperidina-1-carboxílico (550 mg, 0,78 mmol) em DMF (5 mL), iodometano (81 pL, 0,94 mmol) e K2CO3 (320 mg, 2,3 mmols) são adicionados à tempe- ratura ambiente. Depois de agitar durante a noite, a mistura de reação é di- luída com H2O e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secadas sobre Na2SO4. Concentração sob pressão re- duzida e filtragem através de sílica-gel produzem o produto bruto. A uma solução do produto bruto em DMF (3 mL)., ácido tioglicólico (160 μL, 2,3 mmols) e LiOH (93 mg, 3,9 mmols) são adicionados à temperatura ambien- te. Depois de agitar durante 4 horas, a mistura de reação é diluída com H2O e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secadas sobre Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida e filtra- gem através de sílica-gel produzem o composto do título. MS: 545 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,05 minutos.
B. ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (3R,5S)-3-(CICLOPROPIL-[4-(3- METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL-3-OXO-3.4-DIIDRO-2H- BENZO[ 1,4]QXAZIN-6-IL]-CARBAMOIL)-5-(2-NITRO- BENZENOSSULFONILAMINO)-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
A uma solução de cloridrato de éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-amino-5-{ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo- 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-carbamoil}-piperidina-1-carboxílico (1,0 g, 1,5 mmol) em CH2CI2 / H2O (5 mL /5 mL), cloreto de 2- nitrobenzenossulfonila (400 mg, 1,8 mmol), bicarbonato de sódio (480 mg, 4,5 mmols) são adicionados a 0 9C. Depois de agitar durante 2 horas à tem- peratura ambiente, a mistura de reação é diluída com H2O e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secadas sobre Na2SO4. Concentração de purificação sob pressão reduzida e filtra- gem através de sílica-gel produzem o material bruto. Ao produto bruto (1,2 g, 1,46 mmol) em DMF (10 mL), KF (436 mg, 7,5 mmols), Et3N (0,41 mL, 3,0 mmols), e Boc2O (393 mg, 1,8 mmol) são adicionados à temperatura ambi- ente. Depois de agitar durante 18 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com H2O e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secadas sobre Na2SO4. A purificação através de cromatograíia de coluna produz o composto do título. MS: 716 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,94 minutos.
C. CLORIDRATO DE ÉSTER DE 9H-FLUOREN-9-ILMETILA DE ÁCIDO (3S,5R)-3-AMINO-5-(CICLOPROPIL-F4-(3-METÓXI-PROPIL)-2,2-DIMETIL- 3-OXO-3.4-DIIDRO-2H-BENZOf1.410XAZIN-6-IL1-CARBAM0IL)- PIPERIDINA-1 -CARBOXÍLICO
Éster de 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido (3S,5R)-3-terc- butoxicarbonilamino-5-{ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4- diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-carbamoil}-piperidina-1-carboxílico (3,0 g, 4,0 mmols) é tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (15 mL). A solução é concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um pó amarelo. MS: 653 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 3,46 minutos.
EXEMPLO 176: CICLOPROPIL-r4-(3-METÓXI-PROPIÜ-2.2-DIMETIL-3- OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZOri 41QXAZIN-6-IU-AMIDA DE ÁCIDO (3R.5S)- 5-fMETIL-(2-TETRAIDR0-PIRAN-4-IL-ACETIL)-AMIN01-PIPERIDINA-3-
CARBOXÍLICO
O composto do título analogamente preparado é como descrito no exemplo ??? (iwasaki) usando ácido (tetraidro-piran-4-il)-acético como componente de ácido e EDCI e HOAt para a etapa de acilação. MS: 571 [M+H]+; ? (HPLC, ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 pm, 50 χ 2,1 mm; CH3CN a 5% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 0,5 minuto em seguida CH3CN a 5 - 100% + TFA a 0,1%/H20 + TFA a 0,1% durante 5 minutos em seguida CH3CN a 100% + TFA a 0,1% durante 1,5 minuto, fluxo de 0,5 ml/minuto): 2,51 minuto.
EXEMPLO 177: CÁPSULAS MACIAS
5000 cápsulas de gelatina macias, cada uma compreendendo como ingrediente ativo 0,05 g de qualquer um dos compostos de fórmula I mencionados em qualquer um dos Exemplos precedentes, são preparadas como segue:
Composição
<table>table see original document page 212</column></row><table>
Processo de preparação: O ingrediente ativo pulverizado é sus- penso em Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., San Priest, França) e moído em um pulverizador por umidade para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 pm. Porções de 0,419 g da mistura são em seguidas introduzidas em cápsulas de gelatina macias usando uma máquina de enchimento cápsula.
EXEMPLO 178: COMPRIMIDOS COMPREENDENDO COMPOSTOS DA FÓRMULA I
Comprimidos, compreendendo, como ingrediente ativo, 100 mg de qualquer um dos compostos de fórmula I em qualquer um dos Exemplos precedentes são preparados com a composição seguinte, seguindo proce- dimentos padrões:
<table>table see original document page 213</column></row><table>
Produção: O ingrediente ativo é misturado com os materiais veí- culos e prensados por meio de uma máquina de tabletagem (Korsch EKO, diâmetro de impressão 10 mm).
Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Filadélfia, EXLA.), PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Alemanha). Aerosil® é dióxido de silício (Degussa, Alemanha).

Claims (20)

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 214</formula> em que R1 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, alquenila não substituída ou substituída, alquinila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída ou cicloalquila não substituída ou substituída; R2 é alquila não substituída ou substituída, alquenila não substi- tuída ou substituída, alquinila não substituída ou substituída, arila não substi- tuída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída, ou acila; R3 é hidrogênio, arila não substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída, R4 é alquila não substituída ou substituída, alquenila não substi- tuída ou substituída, alquinila não substituída ou substituída, arila não substi- tuída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída, ou acila; ou R3 e R4 podem formar juntos um anel de hidrocarboneto sa- turado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros que pode ser não substituído ou substituído; e T é metileno ou carbonila; ou um sal do mesmo.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída ou ciclo- alquila não substituída ou substituída; R2 é alquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída ou cicloalquila não substituída ou substituída; R3 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída, R4 é alquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não- substituída ou substituída, ou acila; ou R3 e R4 podem formar juntos um anel de hidrocarboneto sa- turado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros que pode ser não substituído ou substituído; e T é carbonila (C(=0)); ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) do mesmo.
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída ou ciclo- alquila não substituída ou substituída; R2 é alquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída ou cicloalquila não substituída ou substituída; R3 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída, R4 é alquila não substituída ou substituída ou acila; ou R3 e R4 podem formar juntos um anel de hidrocarboneto sa- turado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros que pode ser não substituído ou substituído; e T é carbonila (C(=0)); ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) do mesmo.
4. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, em que as expressões gerais têm os seguintes significados: "C1-C7-" define uma porção com até e inclusive no máximo 7, especialmente até e inclusive no máximo 4, átomos de carbono, a referida porção sendo ramificada (uma ou mais vezes) ou de cadeia linear e ligada por meio de um carbono terminal ou um não terminal; halo ou halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferível flúor, cloro ou bromo; alquila não substituída ou substituída é C1-C2o-alquila, mais pre- ferivelmente C1-C7-alquila, que é de cadeia linear ou ramificada uma ou, on- de adequado, mais vezes, que é não substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo, até três porções selecionadas de heterociclila não substi- tuída ou substituída tal como descrito abaixo, especialmente pirrolila, furani- la, tienila, tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-(C1-C7-alquil)- oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazini- la, pirrolidinila, tetraidrofuranonila, tetraidro-piranila, 1 H-indazanila, benzofu- ranila, benzotiofenila, isoquinolinila, quinolinila ou indolila, cada uma das quais é não substituída ou substituída tal como descrito abaixo para hetero- ciclila não substituída ou substituída, por exemplo por um a três substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, tal como cloro, C1-C7- alquila, tal como metila, ciano e C1-C7-alcanoíla, tal como acetila; de cicloal- quila não substituída ou substituída tal como descrito abaixo, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila cada uma das quais é não substituída ou substituída tal como descrito abaixo para cicloalquila não substituída ou substituída, especialmente por até quatro porções de C1-C7- alquila; de arila não substituída ou substituída tal como descrito abaixo, es- pecialmente fenila não substituída ou substituída, naftila, indenila ou indanila tal como descrito abaixo; e do grupo que consiste em C2-C7-alquenila, C2- C7-alquinila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluoro- metóxi, hidróxi-C-i-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fe- nil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, C-i-C7-alcanoilóxi, (C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7- alquila, C1-C^aIcoxi-C1-C7-alquila, fenil e/ou fenil-C1-C7-alquil)- aminocarbonilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, C1-C7-alquiltio, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, hidróxi-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, nitro, amino, mono- ou di-(Cr C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, hidróxi-C2- C7-alquial e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, ben- zoil- ou naftoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino), fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilcarbonilamino, carboxila, C1-C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)- aminocarbonila, ciano, sulfenila (-S-OH), sulfonila (-S(=0)-0H), C1-C7- alquilsulfinila (C1-C7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinila, fenil- ou naftil-Ci- C7-alquilsulfinila, sulfonila, C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftil, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, N'-mono-, ?,?-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenila e/ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonilamino ou -aminocarbonilóxi e N- mono-, N'-mono-, ?,?-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7- alquila,C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenila e/ou fenil-C1-C7-alquil)- aminossulfonilamino; onde qualquer fenila, naftila, indenila, indanila, piridila ou indoli- nila mencionada como substituinte de ou como parte de um substituinte de alquila substituída mencionada no parágrafo precedente é não substituída ou substituída por uma ou mais, de preferência até três, porções indepen- dentemente selecionadas do grupo que consiste em C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alquenila, C1-C7-alquinila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, halo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, (os se- guintes substituíntes de -óxi de preferência não sendo ligados a um nitrogê- nio de anel) hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alcanoilóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7- alquila, naftil-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíla e/ou fenil- ou naftil-C1-C7- alcanoil)-amino, carbóxi, ( de preferência não ligado ao nitrogênio de anel), C1-C7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxicabonila, fenil-C1-C7- alquiloxicarbonila, naftil-C1-CyalcoxicarboniIa, carbamoíla, N-mono- ou N,N- di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminocarbonila, ciano, sulfonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminossulfonila e nitro, ou de preferência, onde substituintes preferidos são mencionados, por um ou mais destes substituintes mencionados. Muito es- pecialmente preferida, alquila não substituída ou substituída é fenilmetila, 2- cicloexil-2-fenil-etila, 2,2-difeniletila, 2,2-difenil-n-butila, 2,3-difenil-n-propila, naftilmetila, 2-fenil-2-piridiletila, indolilmetila, 2-C1-C7-alcoxicarbonil-2,2- difenil-etila, 4-metil-2-fenil-n-pentila ou 5-C1-C7-alcóxi-2-difenilmetilpentila, onde qualquer fenila, naftila, piridila ou indolila mencionada como substituin- te de alquila substituída é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquila, w-hidroxi-C2-C7-alcoxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquiia, oxo-C1-C7- alquila, C1-C-alcanoíla, fenila, halo, especialmente cloro ou bromo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenóxi, halo-C1-C7-alcóxi, amino, Cr C7-alcanoilamino, C1-C7-alcanossulfonila e ciano; alquenila não substituída ou substituída é C2-C2o-alquenila, mais preferivelmente C2-C7-alquenila com uma ou, se possível, mais ligações du- plas, que é de cadeia linear ou ramificada, que é não substituída ou substitu- ída por um ou mais, por exemplo até três porções selecionadas daquelas mencionadas como substituintes para alquila substituída e de arila não substituída ou substituída, cada qual de preferência tal como descrito acima ou abaixo; alquinila não substituída ou substituída é C2-C20-alquinila, mais preferivelmente C2-C7-alquinila com uma ou, se possível, mais ligações tri- plas, que é de cadeia linear ou ramificada, que é não substituída ou substitu- ída por um ou mais, por exemplo até três porções selecionadas daquelas mencionadas como substituintes para alquila substituída e de arila não substituída ou substituída, cada qual de preferência tal como descrito acima ou abaixo; arila não substituída ou substituída é uma arila mono- ou bicícli- ca com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila, indenila, indanila ou naftila, e é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmen- te uma a três, porções, de preferência independentemente selecionadas do grupo que consiste em um substituinte da fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7- alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde C0-alquileno significa que uma liga- ção está presente em vez de alquileno ligado, alquileno em cada caso pode ser de cadeia linear ou ramificada e não substituída ou substituída por e- xemplo por uma ou mais porções tais como definidas para alquila substituí- da, especialmente por halo, especialmente flúor, hidróxi, C1-C7-alcóxi, feniló- xi, naftilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, benzoilóxi, naftoilóxi, amino, mono- ou di-(C1 C7-alquila, C1-C7-alcanoíla, fenil-C1-C7-alcanoíla, naftil-C1-C7-alcanoíla, feni- la, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)-amino, carbóxi, C1-C7- alcoxicarbonila ou ciano, r e s, cada qual independentemente do outro, são O ou 1 e cada qual dentre X e Y, se presente e independentemente do ou- tros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2- NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidro- gênio ou alquila não substituída ou substituída tal como definido acima, es- pecialmente C1-C7-alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila ou halo-C1-C7-alquila; onde o referido substituinte -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7- alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H é de preferência C1-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, hidróxi-C1-C7-alquila, CrC7- alcóxi-C1-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, co-hidróxi-C2- Gralcoxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenilóxi- ou naftilóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, tal como aminometila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7-alquil-, naftil-, fenila, naftil-C1-C7-alquila e/ou fenil-C1-C7-alquil)- amino-C1-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-0-C0- NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH- CO-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquíl-NH-S02-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, halo-C1-C7- alcóxi, tal como trifluorometóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naf- til-C1-C7-alquilaminocarbonilóxi, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, mono- ou di-(C1-C7-aiquil-, naftil-C1=C7-alquil-, fenil-C1-C7-alquil- e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-)amino, C1=C7- alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilaminocarbonilamino, carbóxi-C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-carbonila, hidróxi-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcoxicarbonila, amino-C1-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7-alquil)- amino-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila e/ou fenil-C1-C7-alquil)- aminocarbonila, C1-C7-alquilsulfonila, halo-C1-C7-alquilsulfonila, hidróxi-C1 C7-alquilsulfonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilsulfonila, amino-C1-C7- alquilsulfonila, N-mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquilsulfonila, C1 C7-alcanoilamino-C1-C7-alquilsulfonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminossulfonila; de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila, especialmente como definido abaixo para heterociclila, de preferência sele- cionado de pirrolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila e tetraidrofuranila, [fenil- ou naftil- ou C3-C8-cicloalquila ou heterociclila ou tria- lo(especialmente trifluoro)metóxi]-C1-C7-alquila ou -C1-C7-alquilóxi em que fenila ou naftila é de preferência não substituída ou substituída, de preferên- cia por C1-C7-alcóxi e/ou halo e em que heterociclila é tal como definida a- baixo, de preferência selecionada de pirrolila, furanila, tetraidrofuranila, te- traidropiranila e tienila; tal como benzila ou naftilmetila, tetraidrofuranil- ou tetraidropiranil-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, (fenil- ou naftil- ou (especialmente mono- ou bicíclico) heterociclil)-sulfonilamino-C1 C7-alquila em que fenila ou naftila ou heterociclila é não substituída ou subs- tituída, de preferência por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, (fenil ou naftil ou heterociclil)-C1-C7-alquilsulfonilamino-C1 C7-alquila(especialmente mono- ou bicíclica), halo, hidróxi, (heterociclil ou fenil ou naftil)-óxi, (benzoil ou naftoil ou heterociclilcarbonil)-óxi, (fenil ou naf- til ou heterociclil)-aminocarbonilóxi, (fenil ou naftil ou heterociclil)-tio, (benzoil ou naftoil ou heterociclil)-tio, nitro, amino, di-((naftil ou fenil ou heterociclil)- C1-C7-alquil)-amino, (benzoil ou naftoil ou heterociclil)-amino, (fenil ou naftil ou heterociclil)-C1-C7-carbonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil)- sulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída de preferência por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7- alquila, (fenil ou naftil ou heterociclil)-C1-C7-alquilsulfonilamino, (fenil ou naftil ou heteroeiclil)-aminocarbonilamino7-(fenil ou naftil ou heterociclil)-C1-C7- aminocarbonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil)-oxicarbonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil)-C1-C7-alquiloxicarbonilamino, carboxila, C1-C7-alquil- carbonila, halo-C1-C7-alquilcarbonila, hidróxi-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquilcarbonila, amino-C1-C7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1- C7-alquilcarbonila, halo-C1-C7-alcoxicarbonila, (fenil ou naftil ou heterociclil (especialmente mono- ou bicíclico))-oxicarbonila, (fenil ou naftil ou heteroci- clil(especialmente mono- ou bicíclico))-C1-C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(Cr C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftil ou fenil ou heterociclil(especialmente mono- ou bicíclico))-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquileno que é não substituído ou substituído por até quatro substituintes de C1-C7-alquila e ligado a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, sulfenila, sulfinila, C1-C7-alquilsulfinila, (fenil ou naftil ou he- terociclil (especialmente mono- ou bicíclico))-sulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída de preferência por uma ou mais, especial- mente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfinila, sulfonila, (fenil ou naftil ou heterociclil (especialmente mono- ou bicíclico))-sulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituí- da de preferência por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, (fenil ou naftil ou heterociclil (especialmente mono- ou bicícli- co))-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fe- nil-, naftil, heterociclil (especialmente mono- ou bicíclico), fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila e/ou heterociclil(especialmente mono- ou bicíclico)-C1-C7- alquil)-aminossulfonila; onde qualquer fenila ou naftila ou heterociclila (cuja heterociclila é de preferência tal como definida para heterociclila, mais preferivelmente é selecionada de pirrolila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e tienila) mencionada como substituinte de ou como parte de um substituinte de arila substituída (mencionada nos dois parágrafos precedentes iniciando com "um substituinte da fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(Co- C7-alquileno)-H" e terminando com "aminossulfonila") é não substituída ou substituída por uma ou mais, de preferência até três, porções independen- temente selecionadas do grupo que consiste em C1-Cralquila, C1-C7- alquenila, C1-C7-alquinila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, halo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, fenilóxi, naf- tilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alcanoilóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7- alquila, naftil-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíla e/ou fenil- ou naftil-C1-C7- alcanoil)-amino, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxicar- bonila, fenil-C1-C7-alquiloxicarbonila, naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naf- til-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N- di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminossulfonila e nitro, ou de preferência, onde substituintes preferidos são mencionados, por um ou mais destes substituintes mencionados; heterociclila não substituída ou substituída é uma porção mono- ou biciclicaeterocíclica com um sistema de anel não saturado, parcialmente saturado ou saturado com de preferência 3 a 22, mais preferivelmente 3 a -14, átomos de anel e com um ou mais, de preferência um a quatro, heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre que é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substituintes de preferência independentemente selecionados dos substitu- intes mencionados acima para arila e do oxo e tioxo; de preferência, hetero- ciclila não substituída ou substituída é selecionada das seguintes porções: <formula>formula see original document page 223</formula> <formula>formula see original document page 224</formula> <formula>formula see original document page 225</formula> <formula>formula see original document page 226</formula> <formula>formula see original document page 227</formula> <formula>formula see original document page 228</formula> <formula>formula see original document page 229</formula> onde em cada caso onde um H está presente ligado a um átomo de anel a ligação com o asterisco conectando a respectiva porção de hete- rociclila ao resto da molécula o H pode ser substituído com a referida ligação e se presente um ou mais átomos de H adicionais ligados a um átomo de anel podem ser substituídos por um ou mais substituintes como há pouco descrito; muito preferido como heterociclila não substituída ou substituída são tetraidrofuranila, tetraidropiranila, piperidinila, piridila, tiofenila, tiazolila, pirazolila, indolila, quinolinila ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, cada uma das quais é não substituída ou substituída por um ou mais, especialmente até três substituintes independentemente selecionados dos substituintes mencionados para arila substituída acima, especialmente por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, oxo-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíla, fenila, halo, especialmente cloro ou bro- mo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenóxi, halo-C1-C7-alcóxi, amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alcanossulfonila e ciano; cicloalquila não substituída ou substituída é de preferência C3- C10-cicloalquila mono- ou bicíclica, mais preferivelmente monocíclica, que pode incluir uma ou mais ligações duplas ou triplas, e é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo um a quatro substituintes de prefe- rência independentemente selecionados daqueles mencionados acima co- mo substituintes para arila, especialmente C3-C8-cicloalquila que é não subs- tituída ou substituída por até quatro substituintes selecionados de C1-C7- alquila, de fenila que é não substituída ou substituída por um ou mais, espe- cialmente até três, substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, oxo-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíia, fenila, halo, tal como cloro, hidróxi, C1-C7- alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7alcóxi, fenóxi, amino, C1-C7- alcanoilamino, carbamoíla, C1-C7-alcanossulfonila e ciano, de carbamoíla e de ciano; preferido é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloepti- la ou ciclooctila que é não substituída ou substituída por até quatro porções selecionadas de C1-C7-alquila, fenila, halofenila, carbamoíla e ciano; acila é de preferência aril-carbonila ou -sulfonila não substituída ou substituída, heterociclilcarbonila ou -sulfonila não substituída ou substitu- ida, cicloalquilcarbonila ou -sulfonila não substituída ou substituída, formila ou (alquila não substituída ou substituída, aril-C1-C7-alquila não substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não substituída ou substituída ou cicloalquil-C1C7-alquila não substituída ou substituída)-carbonila ou - sulfonila, ou (espeC1almente se ligada a N, S ou O) alquiloxicarbonila não substituída ou substituída, aril-oxicarbonila não substituída ou substituída, heterocicliloxicarbonila não substituída ou substituída, cicloalquiloxicarbonila não substituída ou substituída, aril-C1-C7-oxicarbonila não substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-oxicarbonila não substituída ou substituída, cicloalquil-C1-C7-oxicarbonila não substituída ou substituída ou N-mono- ou N,N-di-(arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída, aril-C1-C7-alquila não substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não substituída ou subs- tituída, (cicloalquil-C1-C7-alquila não substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída)-aminocarbonila ou -aminossulfonila, com a con- dição de que porções ligadas a oxicarbonila são ligadas de preferênC1a a um nitrogênio no resto da molécula; porções de acila preferidas são C1-C7- alcanoíla que é não substituída ou substituída por uma ou mais, espeC1al- mente até três, por exemplo uma ou duas porções independentemente sele- C1onadas do grupo que consiste em hidróxi, amino, N-mono- ou N,N-di-C1 C7-alquilamino e C1-C7-alcanoilamino, tal como acetila, 2-metil-propionila, 2- etil-butirila, 3-metil-butirila, 3,3-dimetil-butirila, 2,2-dimetil-propionila, 3,3- dimetil-butirila, 3-hidróxi-2,2-dimetil-propionila, 2,2-dimetil-amino-acetila ou 2-(N-acetilamino)-4-metil-butirila, benzoíla ou naftoíla não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (halo, C1-C7-alcóxi e/ou C1-C7-alquila), tal como 4-metil-benzoíla, ou 3,4-dimetoxibenzoíla, fenil- ou naftil-C2-C7- alcanoíla em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por um ou mais, espeC1almente até três, substituintes de C1-C7-alcóxi, tais como 3-fenil- propionila, 2,2,-dimetil-2-fenilacetila ou 3-etoxifenilacetila, C3-C8- cicloalquilcarbonila que é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até quatro, substituintes independentemente selecionados do gru- po que consiste em C1-C7-alquila, carbamoíla e ciano, tal como ciclopropil- carbonila, 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropilcarbonila, 1-carbamoil- ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila ou 1-ciano-ciclopropilcarbonila, ben- zo[b]tiofenilcarbonila, tal como benzo[b]tiofen-2-carbonila, tetraidrofuranil- carbonila, tal como tetraidrofuran-2-carbonila, piperidinilcarbonila que é não substituída ou substituída por C1-C7-alcanoíla, tal como 1-acetil-piperidina-4- carbonila, C1-C7-alquilsulfonila, tal como metilsulfonila, (fenil- ou naftil)-C1 C7-alquilsulfonila, tal como fenilmetanossulfonila, ou (fenil- ou naftil)-sulfonila não substituída ou (mono-, di- ou tri-)substituída por [C1-C7-alquila, fenila, halo-alquila inferior, halo, oxo-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilóxi, fenil-C1-C7- alcóxi, halo-C1-C7-alquilóxi, fenóxi, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonila, ciano e/ou C1-C7-alquilsulfonila] em que se mais de um substituinte estão presentes os substituintes são selecionados independentemente daqueles mencionados, tais como metanossulfonila, fenilmetanossulfonila, fenilsulfo- nila, naftaleno-1-sulfonila, naftaleno-2-sulfonila, tolueno-4-sulfonila, 4- isopropil-benzenossulfonila,bifenil-4-sulfonila,2-trifluorometil- benzenossulfonila, 3-trifluorometil-benzenossulfonila, 4-trifluorometilsulfonila, 4-cloro-benzenossulfonila,3-cloro-benzenossulfonila,2-cloro- benzenossulfonila,2,4-diflúor-benzenossulfonila,2,6-diflúor- benzenossulfonila,2,5-dicloro-benzenossulfonila,2,4- diclorobenzenossulfonila, 3,4-dicloro-benzenossulfonila, 3,5-dicloro- benzenossulfonila,2,3-dicloro-benzenossulfonila,3-metóxi- benzenossulfonila,4-metóxi-benzenossulfonila,2,5-dimetóxi- benzenossulfonila, 2,4-dimetoxibenzenossulfonila 4-trifluorometóxi- benzenossulfonila,2-benzilóxi-benzenossulfonila,4-fenóxi- benzenossulfonila,4-(2-oxo-propil)-benzenossulfonila,3-acetil- benzenossulfonila,4-acetilamino-benzenossulfonila, 4-ciano- benzenossulfonila, 3-ciano-benzenossulfonila, 2-ciano-benzenossulfonila ou -4-metanossulfonil-benzenossulfonila; halo-tiofeno-2-sulfonila, tal como 5- cloro-tiofeno-2-sulfonila, quinolina-sulfonila, tal como quinolina-8-sulfonila, tiazol-sulfonila substituída por (C1-C7-alcanoilamino e/ou C1-C7-alquila), tal como 2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonila, pirazolsulfonila substituída por (halo e/ou C1-C7-alquila), tal como 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonila, piridina-sulfonila, tal como piridina-3-sulfonila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquila, fenil ou naftil (não substituído ou substituído por C1-C7-alquila e/ou halo), fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila ou C3-Ce-Cicloalquil)- aminocarbonila, tal como C1-C7-alquilaminocarbonila, especialmente N-terc- butil-aminocarbonila, N-fenil-aminocarbonila, N-(3-cloro-fenil)-aminocarbonila ou fenil-C1-C7-alquilaminocarbonila, especialmente N-benzil-aminocarbonila, ou (C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-oxicarbonila, por exemplo C1-C7-alcoxicarbonila, tal como metoxietilcarbonila, isopropiloxicarbonila, terc-butiloxicarbonila, iso- butiloxicarbonila ou 2-(metóxi)-etoxicarbonila, ou fenil-C1-C7- alquiloxicarbonila, tal como benziloxicarbonila; e T é metileno (CH2) ou de preferência carbonila (C(=0)), ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) do mesmo.
5. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 4, em que as porções T-NR1R2 e NR3R4 são ligadas em configuração eis com respeito à piperidina central, ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) do mesmo.
6. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 5, em que as porções T-NR1R2 e NR3R4 são ligadas em configuração trans com respeito ao anel de piperidina central, ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) do mesmo.
7. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 5, que tem a configuração mostrada na fórmula IA seguinte, ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) do mesmo, em que R1, R2, T, R3 e R4 são tais como definidos em quaisquer das reivindicações precedentes para um composto da fórmula I.
8. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 5, que tem a configuração mostrada na fórmula IB seguinte, <formula>formula see original document page 234</formula> ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) do mesmo, em que R1, R2, T, R3 e R4 são tais como definidos em quaisquer das reivindicações precedentes para um composto da fórmula I.
9. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação ---6, que tem a configuração mostrada na seguinte fórmula IC, <formula>formula see original document page 234</formula> ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) do mesmo, em que R1, R2, T, R3 e R4 são tais como definidos em quaisquer das reivindicações precedentes para um composto da fórmula I.
10. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 6 que tem a configuração mostrada na fórmula ID seguinte, ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) do mesmo, em que R1, R2, T, R3 e R4 são tais como definidos em quaisquer das reivindicações precedentes para um composto da fórmula I.
11. Composto da fórmula I de acordo com quaisquer das reivin- dicações precedentes, em que R4 é selecionado do grupo que consiste em: - acila como mostrada em (a) a (o) (a) Aril-carbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituí- da, (b) heterociclilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, (c) cicloalquilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, (d) alquilcarbonila não substituída ou substituída, (e) aril-C1-C7-alquilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, (f) heterociclil-C1-C7-alquilcarbonila mono- ou bicíclica não subs- tituída ou substituída, (g) cicloalquil-C1-C7-alquilcarbonila mono- ou bicíclica não substi- tuída ou substituída, (h) alquiloxicarbonila não substituída ou substituída, (i) heterocicliloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, (j) aril-C1-C7-alquiloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, (k) N-mono- ou N,N-di-(arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, aril-C1-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída e/ou al- quila não substituída ou substituída)-aminocarbonila, (l) arilsulfonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, (m) heterociclilsulfonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, (n) aril-C1-C7-alquilsulfonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, (o) C1-C7-alquilsulfonila não substituída ou substituída, - aril-C1-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, - cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, - arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, e - heterociclila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída.
12. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R1 é hidrogênio, C1-C7-alquila, C3-C8-cicloalquila ou fenil-C1-C7- alquila, R2 é fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, di-(fenil)-C1-C7- alquila, indenil-C1-C7-alquila, (fenil-C3-C8-cicloalquil)-C1-C7-alquila, (fenil)- (piridil)-C1-C7-alquila, indolil-C1-C7-alquila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-ila, (C1 C7-alcóxi)-di(fenil)-C1-C7-alquila ou (C1-C7-alcoxicarbonil)-di-(fenil)-C1-C7- alquila onde cada fenila, naftila, piridila, indolila ou 4H-benzo[1,4]oxazin-3- on-ila mencionada para R2 até aqui é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecio- nadas do grupo que consiste em C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi e C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi; R3 é hidrogênio, Ci-C7-alquila ou fenil-C1-C7-alquila em que feni- la é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em C1-C7- alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila e ciano; R4 é fenil-C1-C7-alquila em que fenila é não substituída ou subs- tituída por uma ou mais, por exemplo até três, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em halo e C1-C7-alcóxi, especialmente 2-,3- ou 4-clorofenilmetila, C1-C7-alcanoíla que é não substituída ou substi- tuída por uma ou mais, especialmente até três, por exemplo uma ou duas porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em hidróxi, amino, N-mono- ou N,N-di-C1-C7-alquilamino e C1-C7-alcanoilamino, especi- almente acetila, 2-metil-propionila, 2-etil-butirila, 3-metil-butirila, 3,3-dimetil- butirila, 2,2-dimetil-propionila, 3,3-dimetil-butirila, 3-hidróxi-2,2-dimetil- propionila, Ν,Ν-dimetil-amino-acetila, 2-(N-acetilamino)-4-metil-butirila, ben- zoíla ou naftoíla não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (halo, C1-C7-alcóxi e/ou C1-C7-alquila), especialmente 4-metil-benzoíla ou 3,4- dimetoxibenzoíla, fenil- ou naftil-C2-C7-alcanoíla em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por um ou mais, especialmente até três, subs- tituintes de C1-C7-alcóxi, especialmente 3-fenil-propionila, 2,2,-dimetil-2- fenilacetila ou 3-etoxifenilacetila, C3-C8-cicloalquilcarbonila (= cicloalcano- carbonila) que é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até quatro, substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C7-alquila, carbamoíla e ciano, especialmente ciclopropilcar- bonila, 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropilcarbonila, 1 -carbamoil- ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila ou 1-ciano-ciclopropilcarbonila, ben- zo[b]tiofenilcarbonila, especialmente benzo[b]tiofen-2-carbonila, tetraidrofu- ranilcarbonila, especialmente tetraidrofuran-2-carbonila, piperidinilcarbonila que é não substituída ou substituída por C1-C7-alcanoílar tal como 1-acetil- piperidina-4-carbonila, C1-C7-alquilsulfonila, tal como metilsulfonila, (fenil- ou naftil)-C1-C7-alquilsulfonila, especialmente fenilmetanossulfonila, ou (fenil- ou naftil)-sulfonila (não substituída ou (mono-, di- ou tri-)substituída por [C1-C7- alquila, fenila, halo-alquila inferior, halo, oxo-C1-C7-alquila, C1-C^alquiloxi, fenil-C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alquilóxi, fenóxi, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7- alquilsulfonila, ciano e/ou C1-C7-alquilsulfonila] em que se mais de um subs- tituinte estão presentes os substituintes são selecionados independente- mente daqueles mencionados, especialmente metanossulfonila, fenilmeta- nossulfonila, fenilsulfonila, naftaleno-1-sulfonila, naftaleno-2-sulfonila, tolue- no-4-sulfonila, 4-isopropil-benzenossulfonila, bifenil-4-sulfonila, 2- trifluorometil-benzenossulfonila, 3-trifluorometil-benzenossulfonila, 4- trifluorometilsulfonila, 4-cloro-benzenossulfonila, 3-cloro-benzenossulfonila, 2-cloro-benzenossulfonila, 2,4-diflúor-benzenossulfonila, 2,6-diflúor- benzenossulfonila, 2,5-dicloro-benzenossulfonila, 2,4- diclorobenzenossulfonila, 3,4-dicloro-benzenossulfonila, 3,5-dicloro- benzenossulfonila, 2,3-dicloro-benzenossulfonila, 3-metóxi- benzenossulfonila, 4-metóxi-benzenossulfonila, 2,5-dimetóxi- benzenossulfonila, 2,4-dimetoxibenzenossulfonila, 4-trifluorometóxi- benzenossulfonila, 2-benzilóxi-benzenossulfonila, 4-fenóxi- benzenossulfonila, 4-(2-oxo-propil)-benzenossulfonila, 3-acetil- benzenossulfonila, 4-acetilamino-benzenossulfonila, 4-ciano- benzenossulfonila, 3-ciano-benzenossulfonila, 2-ciano-benzenossulfonila ou 4-metanossulfonil-benzenossulfonila; halo-tiofeno-2-sulfonila, especialmente 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila, quinolina-sulfonila, especialmente quinolina-8- sulfonila, tiazol-sulfonila substituída por (C1-C7-alcanoilamino e/ou C1-C7- alquila), especialmente 2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonila, pirazolsulfoni- Ia substituída por (halo e/ou C1-C7-alquila), especialmente 5-cloro-1,3- dimetil-1H-pirazol-4-sulfonila, piridina-sulfonila, tal como piridina-3-sulfonila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenila ou naftila (não substituído ou substi- tuído por C1-C7-alquila e/ou halo), fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila ou C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, especialmente C1-C7-alquilaminocarbonila, especialmente N-terc-butil-aminocarbonila, " N-fenil-aminocarbonila, N-(3- cloro-fenil)-aminocarbonila ou fenil-C1-C7alquilaminocarbonila, especialmen- te N-benzil-aminocarbonila, ou (C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7- alquila e/ou naptil-C1-C7-alquil)-oxicarbonila, por exemplo C1-C7- alcoxicarbonila, especialmente terc-butiloxicarbonila ou isobutiloxicarbonila, ou fenil-C1-C7-alquiloxicarbonila; e T é carbonila; ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) do mesmo.
13. Composto da fórmula I de acordo com qualquer um das rei- vindicações 1 a 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 selecionado do grupo de compostos com os seguintes nomes: (2,2-Difenil-etil)-amida de sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(5-cloro-tiofeno-2- sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(quinolina-8-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido ácido (3R*,5R*)-5-(tolueno-4-(3S*,5R*)-5-fenilmetanossulfonilamino-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(4-cloro- ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-cloro- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2-cloro- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(naftaleno-1- sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(4-metanossulfonil- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(4-isopropil- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5- metanossulfonilamino-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2-acetilamino-4- metil-tiazol-5-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(5-cloro-1,3-dimetil- - 1H-pirazol-4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2,4-diflúor- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-[4-(2-oxo-propil)- benzenossulfonilamino]-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(4-ciario- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2,6-diflúor- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2-ciano- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-metóxi- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2-trifluorometil- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(4-acetilamino- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(piridina-3- sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-trifluorometil- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxíiico, (2,2-Difenil-etil)amida de ácido (3S*,5R*) 5 (bifenil-4- sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-ciano- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3,4-dicloro- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2,5-dimetóxi- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(4-fenóxi- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2,5-dicloro- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3,5-dicloro- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5- benzenossulfonilamino-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2,4-dicloro- benzenossu!fonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(naftaleno-2- sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2,3-dicloro- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2-benzilóxi- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-acetil- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (Naftalen-l-ilmetii)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-[bis-(3-cloro- benzil)-amino]-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(4-metil- benzoilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2-cloro- benzilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de- ácido- -(3S*75R*)-5-(3-cloro- benzilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-[3-(3-cloro-fenil)- ureído]-piperidina-3-carboxílico, (5,6-Dietil-indan-2-il)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4- sulfonilamino)-piperidina-3-carboxíiico, (2-fenil-2-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (3R*,5S*)-5-(tolueno-4- sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, [1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3- cloro-benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, [2-(4-Metóxi-fenil)-2-fenil-etil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5- (tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, {2-[2-(4-Metóxi-butóxi)-fenil]-2-fenil-etil}-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (Bifenil-2-ilmetil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4- sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, [3-(4-metóxi-fenil)-2-fenii-propil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5- (tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2-Fenil-biciclo[3.3.1 ]non-9-il)-amida de ácido (3S*,5R*)-5- (tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2-Cloro-benzil)-ciclopropil-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-cloro- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-(2,2-difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-cloro- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, Benzil-(3-metil-2-fenil-butil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno- -4-sulfonilamino-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S,5R)-5-(tolueno-4- sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, Éster de terc-butila de ácido {(3R*,5S*)-5-[benzil-(3-metil-2-fenil- butil)-carbamoil]-piperidin-3-il}-carbâmico, Éster de terc-butila de ácido ((3R*,5S*)-5-{ciclopropil-[1-(3- metóxi-propil)-1 H-indol-S-ilmetiO-carbamoilj-piperidin-S-iO-carbâmico, Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3,3-dimetil-butirilamino)-piperidina-3-carboxílico, Éster de isobutila de ácido ((3R*,5S*)-5-{ciclopropil-[1-(3-metóxi- propil)-1H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-3-il)-carbâmico, Ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-piperidina-3-carboxnico, Ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3>3-dimetil-butirilamino)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(ciclobutilcarbonil-amino)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-benzil-ureído)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-cicloexil-ureído)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-terc-butil-ureído)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-[2-(3-metóxi-fenil)-acetilamino]-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-[(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-benzoilamino-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-acetilamino-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3,4-dimetóxi-benzoilamino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-fenil-propionilamino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(cicloexanocarbonil-amino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-metil-butirilamino)-piperidina-3-carboxílico; Cicloprõpil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2-etil-butirilamino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-[(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarbonil)-amino]-piperidina-3- carboxílico; Ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-[(tetraidro-furan-2-carbonil)-amino]-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-isobutirilamino-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(ciclopropanocarbonil-amino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2-metóxi-acetilamino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-((S)-2-acetilamino-4-metil-pentanoilamino)-piperidina-3- carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2-dimetilamino-acetilamino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-hidróxi-2,2-dimetil^ropionilamino)-piperidina-3-carboxílico; ((3R*,5S*)-5-{ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]- carbamoil}-piperidin-3-il)-amida de amida de ácido ciclopropano-1,1- dicarboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-[(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-amino]-piperidina-3-carboxílico; Éster de benzila de ácido ((3R*,5S*)-5-{ciclopropil-[1-(3-metóxi- propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-3-il)-carbâmico; Éster de 2-metóxi-etila de ácido ((3R*,5S*)-5-{ciclopropil-[1-(3- metóxi-ropil)-1H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-3-il)-carbâmico; [4-cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2,2-dimetil-prõpiõnilãmi^ Éster de terc-butila de ácido ((3R*,5S*)-5-{[4-cloro-3-(3-metóxi- propóxi)-benzil]-ciclopropil-carbamoil}-piperidin-3-il)-carbâmico; [4-Cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(ciclopropanocarbonil-amino)-piperidina-3-carboxílico; [4-Cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(ciclobutanocarbonil-amino)-piperidina-3-carboxílico; [4-Cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3S*,5R*)-5-isobutirilamino-piperidina-3-carboxílico; [4-Cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-terc-butil-ureído)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-terc-butil-ureído)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-benzil-ureído)-piperidina-3-carboxílico; Éster de isobutila de ácido ((3R*,5S*)-5-{ciclopropil-[3-(3-metóxi- propóxi)-4-metil-benzil]-carbamoil}-piperidin-3-il)-carbâmico; Ciclopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(ciclobutanocarbonil-amino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-terc-butil-ureído)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-benzil-ureído)-piperidina-3-carboxílico; Éster de isobutila de ácido ((3R*,5S*)-5-{ciclopropil-[3-metóxi-5- (3-metóxi-propóxi)-benzil]-carbamoil}-piperidin-3-il)-carbâmico; Éster de terc-butila de ácido ((3R*,5S*)-5-{ciclopropil-[3-metóxi- 5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-carbamoil}-piperidin-3-il)-carbâmico; Ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3,3-dimetil-butirilamino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(ciclobutanocarbonil-amino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2>2-dimetil-propionilamino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3,3- dimetil-butirilamino)-piperidina-3-carboxílico; Éster de 2-metóxi-etila de ácido {(3R*,5S*)-5-[ciclopropil-(2,3- dicloro-benzil)-carbamoil]-piperidin-3-il}-carbâmico; Éster de terc-butila de ácido {(3R*,5S*)-5-[ciclopropil-(2,3-dimetil- benzil)-carbamoil]-piperidin-3-il}-carbâmico; Ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3,3- dimetil-butirilamino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3R,5S)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-piperidina-3-carboxílico; Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3R,5S)-5-(3-terc-butil-ureído)-piperidina-3-carboxílico; Etil-[4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- il]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-piperidina-3- carboxílico; (2,2-Difenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-[metil-(tolueno-4- sulforiil)-amino]-piperidina-3-carboxílico, [2-(4-cloro-fenil)-2-fenil-etil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno- 4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, [2,2-bis-(4-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5- (tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2-Cicloexil-2-fenil-etil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4- sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, [2-(3-Metoximetil-fenil)-2-fenil-etil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5- (tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, (2,2-Difenil-butil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4- sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, [2-(4-Cloro-fenil)-3-metil-butil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5- (tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, Éster de etila de ácido 2,2-difenil-3-{[(3S*,5R*)-5-(tolueno-4- sulfonilamino)-piperidina-3-carbonil]-amino}-propiônico, (4-Metil-2-fenil-pentil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4- sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, {2-[2-(3-Metóxi-propóxi)-fenil]-2-fenil-etil}-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, [2-(2-Metóxi-fenil)-2-fenil-etil]-amida de ácido (3S*,5R*)-5- (tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxnico, (5-Metóxi-2,2-difenil-pentil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(tolueno- - 4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, {2-[2-(2-Metóxi-etóxi)-fenil]-2-fenil-etil}-amida de ácido (3S*,5R*)- - 5-(tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, Éster de terc-butila de ácido {(3R*,5S*)-5-[ciclopropil-(2,3- dicloro-benzil)-carbamoil]-piperidin-3-il}-carbâmico, (2,3-difenil-propil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5-(3-cloro- benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-amida de ácido (3S*,5R*)-5- (tolueno-4-sulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, Éster de terc-butila de ácido {(3R*,5R*)-5-[ciclopropil-(2,3- dicloro-benzil)-carbamoil]-piperidin-3-il}-carbâmico, Ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-amida de ácido (3R*,5R*)-5-(3- cloro-benzenossulfonilamino)-piperidina-3-carboxílico, Éster de terc-butila de ácido ((3R*,5R*)-5-{ciclopropil-[1-(3- metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-3-il)-carbâmico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-fenilacetilamino-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-(2-fenóxi-acetilamino)- piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-[(1-fenil- ciclopropanocarbonil)-amino]-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-(2-hidróxi-4-metil- pentanoilamino)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-(2-hidróxi-3-fenil- propionilamino)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-(2-hidróxi-3-metil- butirilamino)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-[2-(tetraidro-piran-4-ilóxi)- acetilamino]-piperidina-3-carboxílico, Éster de tetraidro-piran-4-ila de ácido ((3S,5R)-5-{ciclopropil-[4- (3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]- carbamoil}-piperidin-3-il)-carbâmico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]-oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-(2-hidroximetil-3-metil- butirilamino)-piperidina-3-carboxílico, Éster de terc-butila de ácido ((3S,5R)-5-{ciclopropil-[4-(3-metóxi- propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-carbamoil}- piperidin-3-il)-carbâmico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-acetilamino-piperidina-3- carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-[2-(piridin-3-ilóxi)- acetilamino]-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo-[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-(2-tetraidro-piran-4-il- acetilamino)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-(3-hidróxi-3-metil- butirilamino)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-[(tetraidro-piran-4-carbonil)- amino]-piperidina-3-carboxílico, N-((3S,5R)-5-{Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo- -3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-carbamoil}^iperidin-3-il)-nicotinamida, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-metanossulfonilamino- piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)- piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-[(1-ciano- ciclopropanocarbonil)-amino]-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-(4-metil-pentanoilamino)- piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-[(1-ciano- ciclopentanecarbonil)-amino]-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-[2-(4-hidróxi-tetraidro-piran- -4-il)-acetilamino]-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-(4-hidróxi-4-metil- pentanoilamino)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-[(4-ciano-tetraidro-piran-4- carbonil)-amino]-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-[2-metil-2-(tetraidro-piran-4- il)-propionilamino]-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-(2-Tetraidro-piran-4-il- propionilamino)-piperidina-3-carboxílico, [4-(3-Metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida ácido (3R,5S)-5-[(1 -piridin-4-il- ciclopropanocarbonil)-amino]-piperidina-3-carboxílico, [4-(3-Metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-[(1 -piridin-4-il- ciclopropanocarbonil)-amino]-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il ácido]-amida de ácido (3R,5S)-5-[(1 -piridin-2-il- ciclopentanecarbonil)-amino]-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5R)-5-{2-oxo-2-[1-(2H-tetrazol-5- il)-ciclopropil]-etil}-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-amida de ácido (3R*,5S*)-5-cicloexilamino-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-amida de ácido (3R*,5S*)-5-m-tolilamino-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[3-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-amida de ácido (3R*,5S*)-5-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-piperidina-3-carboxílico) Ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3R*,5S*)-5-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3R*,5S*)-5-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3R,5S)-5-[benzil-(2,2-dimetil-propionil)-amino]-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3R,5S)-5-(benzil-ciclobutanocarbonil-amino)-piperidina-3-carboxnico, Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3R,5S)-5-[(2,2-dimetil^ropionil)-isobutil-amino]-peridina-3-carboxílico, Ciclopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3R,5S)-5-(3-benzil-1 -isobutil-ureído)-piperidina-3-carboxílico, Ciclopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-amida de ácido (3R,5S)-5-[ciclopropilmetil-(2,2-dimetil-propionil)-amino]-piperidina-3- carboxílico, Éster de terc-butila de ácido ((3S,5R)-5-{ciclopropil-[1-(3-metóxi- propil)-1 H-indol-3-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-3 Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-[metil-(1-fenil- ciclopropanocarbonil)-amino]-piperidina-3-carboxílico, e Ciclopropil-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida de ácido (3R,5S)-5-[metil-(2-tetraidro-piran-4-il- acetil)-amino]-piperidina-3-carboxílico, ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) do mesmo, respectivamente.
14. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para uso no diagnóstico ou tratamento terapêutico de um animal de sangue quente.
15. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para uso de acordo com a reivindicação 14 no tratamento de uma doença que depende da atividade de renina, especialmente hipertensão.
16. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmacêutica- mente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, para a produção de uma composição farmacêutica para o tra- tamento de uma doença que depende da atividade de renina, especialmente hipertensão.
17. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina, especialmente hipertensão.
18. Formulação farmacêutica, compreendendo um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e pelo menos um material veículo farmaceuticamente aceitável.
19. Método de tratamento uma doença que depende da ativida- de de renina, compreendendo administração a um animal de sangue quen- te, especialmente um ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
20. Processo para a produção de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, o referido processo compreende a) para a produção de um composto da fórmula I em que R1 é hidrogênio, e R2, R3, R4 e T são como definidos para um composto da fór- mula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, reação de um composto da fórmula II, em que R2, R3 e T são tais como definidos para um composto da fórmula I, PX é R1 como definido para um composto da fórmula I, um grupo de proteção ou uma resina ligada e PG é um grupo de proteção, com um composto da fórmula III, R4-A (III) em que R4 é tal como definido para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e A é hidróxi ativado; ou b) reação de um composto da fórmula IV, <formula>formula see original document page 252</formula> em que T é metileno ou de preferência carbonila, PG é um gru- po de proteção e R3 e R4 são tais como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um derivado ativado do mesmo, com um composto da fórmula V, R1-NH-R2 (V) em que R1 e R2 são tais como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 9; ou c) para a produção de um composto da fórmula I como defini- do na reivindicação 1 em que R1 é hidrogênio, R4 é N-mono- ou N,N-di- (arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substitu- ída, cicloalquila não substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída)-aminocarbonila e R2, R3 e T são tais como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, reação de um composto da fórmula Il como determinada em a) acima com um com- posto da fórmula VI, R4*-NCO (VI) em que R4* é arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída; ou d) para a produção de um composto da fórmula I em que Rl é hidrogênio, R4 é alquila não substituída ou substituída ligada por um grupo de metileno (que pode ser a alquila de alquila não substituída ou substituída ou fazer parte dela) e R2, R3 e T são tais como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, reação de um com- posto da fórmula Il como determinada em a) acima com um composto de oxo da fórmula VII, <formula>formula see original document page 253</formula> em que R4** e R4*** com a ligação de átomo de carbono inde- pendentemente são hidrogênio ou uma porção completando uma porção de alquila não substituída ou substituída R4 como definido para um composto na reivindicação 1 ligada por meio do carbono transportando o grupo oxo (=O) na fórmula VII, sob condições de aminação redutiva; e, se desejado, subseqüente a qualquer um ou mais dos pro- cessos mencionados acima, conversão de um composto obtenível da fórmu- la I ou uma forma protegida do mesmo em um composto diferente da fórmu- la I, conversão de um sal de um composto obtenível de fórmula I no com- posto livre ou um sal diferente, conversão de um composto livre obtenível de fórmula I em um sal deste, e/ou separação de uma mistura obtenível de i- sômeros de um composto de fórmula I em isômeros individuais; onde em quaisquer dos materiais de partida, além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção ou resinas ligadas são re- movidas em uma fase apropriada a fim de obter-se um composto corres- pondente da fórmula I, ou um sal do mesmo.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1249233T1 (sl) * 1999-11-26 2009-02-28 Shionogi & Co Antagonisti NPYY5
GB0508992D0 (en) * 2005-05-03 2005-06-08 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0620736A2 (pt) 2005-12-30 2011-12-20 Novartis Ag compostos orgánicos
SG182223A1 (en) * 2007-06-25 2012-07-30 Novartis Ag N5-(2-ethoxyethyl)-n3-(2-pyridinyl)-3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors
WO2009051112A1 (ja) 2007-10-15 2009-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミド化合物およびその用途
JP2011037712A (ja) * 2007-12-08 2011-02-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ４−アリールフェニル誘導体
JP5484069B2 (ja) 2007-12-19 2014-05-07 大日本住友製薬株式会社 二環性へテロ環誘導体
NZ600238A (en) 2008-06-19 2014-04-30 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound and use thereof
KR20120109292A (ko) 2009-06-24 2012-10-08 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｎ-치환-시클릭 아미노 유도체
US9018374B2 (en) 2010-06-16 2015-04-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystal of amide compound
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
EP2986599A1 (en) * 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
CN106715426A (zh) 2014-03-21 2017-05-24 拜耳医药股份有限公司 氰基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5244910A (en) * 1990-08-15 1993-09-14 Abbott Laboratories Renin inhibitors
US5463074A (en) 1991-12-18 1995-10-31 Schering Corporation Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring
US6846839B1 (en) * 1995-06-07 2005-01-25 Sugen, Inc. Methods for treating diseases and disorders related to unregulated angiogenesis and/or vasculogenesis
TR199800409T1 (xx) 1995-09-07 1998-05-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Kalp ve b�brek yetersizli�inin tedavii�in yeni 4-(oksialkoksifenil)-3-oksi-piperidinler
EP1009405A4 (en) 1997-08-28 2001-05-09 Merck & Co Inc PAYRROLIDINE AND PIPERIDINE MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
WO2000063173A1 (en) 1999-04-14 2000-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of substituted piperidines
US6376672B1 (en) 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US6197959B1 (en) 1999-04-27 2001-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
IL151552A0 (en) 2000-03-17 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
US6488567B1 (en) 2000-11-09 2002-12-03 Axsun Technologies, Inc. System and method for automated fiber polishing
US20060079533A1 (en) 2001-03-23 2006-04-13 Nieman James A Methods of treating alzheimer's disease
EP1389194A2 (en) 2001-04-27 2004-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
CA2483241C (en) 2002-04-29 2011-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel diazabicyclononene derivatives
JP4271148B2 (ja) 2002-05-20 2009-06-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換シクロアルキルｐ１’ｃ型肝炎ウイルスインヒビター
RU2005102002A (ru) 2002-06-27 2005-09-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд. (Ch) Новые производные тетрагидропиридина
US20040204455A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
US20040214832A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Cuiman Cai Piperazine derivative renin inhibitors
CN1780836A (zh) 2003-04-28 2006-05-31 埃科特莱茵药品有限公司 作为血管紧张肽原酶抑制剂的新型二氮杂双环壬烯和四氢吡啶衍生物
JP2007523845A (ja) 2003-04-29 2007-08-23 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規３，４−ジ置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体
KR20060008937A (ko) 2003-04-30 2006-01-27 액테리온 파마슈티칼 리미티드 레닌 억제제로서 3-위치에 헤테로원자를 갖는9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔 유도체
JP2006524657A (ja) 2003-04-30 2006-11-02 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規トロパン誘導体
KR20060006069A (ko) 2003-04-30 2006-01-18 액테리온 파마슈티칼 리미티드 아자비사이클로노넨 유도체
EP1622564A2 (en) 2003-05-02 2006-02-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Diazabicyclononene derivatives
TW200900399A (en) 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
CN1906163A (zh) 2003-11-26 2007-01-31 诺瓦提斯公司 作为肾素抑制剂的4－苯基哌啶衍生物
AR053406A1 (es) 2004-07-09 2007-05-09 Speedel Experimenta Ag Derivados de piperidina como inhibidores de renina. composiciones farmaceuticas
GB0428250D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0500784D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0504850D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0505969D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
TW200716622A (en) 2005-03-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
TW200722424A (en) 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
BRPI0609534A2 (pt) 2005-03-31 2010-04-13 Speedel Experimenta Ag piperidinas 3,4,5-substituìdas
GB0508992D0 (en) * 2005-05-03 2005-06-08 Novartis Ag Organic compounds
GB0510810D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0511063D0 (en) 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0620736A2 (pt) 2005-12-30 2011-12-20 Novartis Ag compostos orgánicos

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