BRPI0612994A2 - derivados de piperidina substituÍdos como antagonistas de receptor de somatostatina sst1 - Google Patents

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Abstract

Patente de Invenção: DERIVADOS DE PIPERIDINA SUBSTITUÍDOS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE SOMATOSTATINA SST1. A presente invenção refere-se ao composto da fórmula (1) em que R^1^, R^2^, n e m são como definidos na especificação. Os compostos da fórmula (1) são antagonistas de receptor de somastatina sst1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIPERIDINA SUBSTITUÍDOS COMO ANTAGONISTAS DE RECEP-TOR DE SOMATOSTATINA SST1
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos derivados de piperidina 3-substituídos, sua preparação, seu uso como ou em produtos farmacêuticos ecomposições farmacêuticas compreendendo-os.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Vários compostos que têm atividade antagonística de sst1 sãoconhecidos, por exemplo, a partir do Pedido Internacional WO 03/40125.
Um problema a ser resolvido pela presente invenção é forneceroutros compostos com esta atividade e/ou outras propriedades e atividadesfarmacêuticas úteis.
Uma nova classe de compostos foi encontrada a qual resolveeste problema e mostra utilidade farmacêutica como descrito em mais deta-lhes abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção especialmente refere-se a um composto de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é arila substituída ou não substituída, heterociclila substituídaou não substituída;
R2 é arila substituída ou não substituída ou heterociclila substitu-ída ou não substituída;
e cada dentre nem, independentemente do outro, é 0, 1 ou 2;ou um sal destes.
Além deste, a presente invenção refere-se a métodos para a fa-bricação ou um composto da fórmula I ou um sal, o uso de um composto dafórmula I, ou um sal deste, no tratamento diagnóstico e/ou terapêutico doanimal ou corpo humano ou para a fabricação de farmacêuticos, um métodode tratamento compreendendo administrar um composto da fórmula I, ou umsal deste, a um animal ou um ser humano, e composições farmacêuticascompreendendo-os, como também para outras modalidades da invençãodadas abaixo em mais detalhes.
A menos que de outra maneira indicado, os termos gerais e no-mes empregados na descrição da presente invenção preferivelmente têm osseguintes significados (onde definições mais específicas, em cada caso se-paradamente, ou em combinação, podem ser empregadas para substituirtermos mais gerais a fim de definir modalidades mais preferidas da invenção):
O termo "inferior" ou "CrC7 -" define uma porção com até e in-cluindo maximamente 7, especialmente até e incluindo maximamente 4, á-tomos de carbono, a referida porção sendo de cadeia linear ou ramificada.Inferior ou C1-Cyalquila, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila oupreferivelmente C-i-C4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila,sec-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila.
Em arila substituída ou não substituída, arila é preferivelmenteum grupo de hidrocarboneto mono-, bi- ou tricíclico com 6 a 14 átomos decarbono no anel, especialmente fenila, naftila ou fluorenila cada das quais énão substituída ou substituída por um ou mais, especialmente 1 a 3, substi-tuintes independentemente selecionados preferivelmente de alquila, preferi-velmente CrC7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, terc-butila, pentila ou hexila (especialmente n-hexila); cicloalquila,especialmente C3-C8-cicloalquila; fenila ou (1- ou 2-) naftila cada das quais énão substituída ou substituída com um ou mais, especialmente até três,substituintes selecionados de Ci-C7-alquila, halo-C-i-C7-alquila, tal como tri-fluorometila, CrC7-alcóxi, tal como metóxi, halo-Ci-C7-alcóxi, tais como tri-fluorometóxi, nitro, ciano, e halo; não substituído, CrC7-alcóxi-substituído oufenil- CrC7 - alquila halossubstituída; hidróxi; hidróxi-Ci-C7-alquila; alcóxi,preferivelmente Ci-C7-alcóxi, especialmente metóxi; fenóxi; alcanoilóxi , es-pecialmente CrC7-alcanoilóxi; Ci-C7-alcanoiltio; halo; amino; N-mono- ouN,N-di-(Ci-C7-alquil)amino; CrC7-alcanoilamino; CrC7-alcanoíla; carbóxi;C1-C7-alcoxicarbonila; ciano; carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)carbamoíla; C1-Cralquilsulfonila; sulfamoíla; e nitro. Muito preferido comoarila substituída ou não substituída é fenila que é não substituída ou substitu-ída por um ou mais, especialmente até três, substituintes como descrito aci-ma para arila, especialmente ciano, CrC7-alcóxi, nitro e/ou especialmentehalo. Exemplos das porções de arila não substituída ou substituída preferi-das são 3-flúor-4-nitrofenila, 4-cianofenila, 3,4-difluorofenila, 4-ciano-2,6-difluorofenila, 4-nitrofenila, 4-fluorofenila ou (especialmente 9-) fluorenila.
Em heterociclila substituída ou não substituída, heterociclila épreferivelmente um anel com 3 a 20, preferivelmente 5 a 14 átomos de anelque são insaturados, parcialmente saturados ou saturados, tem a um a qua-tro, preferivelmente um a três heteroátomos selecionados independentemen-te de O, N (ou NH) e S, é mono-, bi- ou tricílico, por exemplo, um heterociclomonocíclico com 3 a 8, preferivelmente 5 a 7, membros no anel anelados aum ou dois anéis independentemente selecionados a partir de benzo, piridi-no, pirazino, pirimidino ou piridazino, e é não substituído ou substituído porum ou mais, especialmente até três porções independentemente se-,lecionadas daquelas mencionadas acima como substituintes para arila subs-tituída e oxo; heterociclila substituída ou não substituída é, preferivelmente,uma porção selecionada de (i) piridinila, especialmente 2-piridinila; (ii) piridi-nila substituída em que os substituintes são independentemente seleciona-dos a partir de um ou mais, especialmente um ou dois dentre hidróxi, halo,nitro, ciano, trifluorometila, C1-Czralquila e C1-C^alcoxi, especialmente alcó-xi-piridinila, especialmente CrC7-alcóxi-piridin-2-, -3- ou -4-ila, ou dialcóxi-piridinila, especialmente di-(Ci-C7-alcóxi)-piridin-2-, -3- ou -4-ila; (iii) 1-alquil-oxo-diidropiridinila, especialmente 1 -(CrC^alquiO-e-oxo-l ,6-diidropiridin-2-ila; (iv) benzo[1,2,5]oxadiazolila, especialmente benzo[1,2,5]oxadiazol-5- ou-6-ila; (v) benzo[1,2,5]tiadiazolila, especialmente benzo[1,2,5]tiadiazol-5- ou-6-ila; (vi) imidazo[1,2-b]piridazin-8-, -7- ou preferivelmente -6-ila; (vii) 4-[1,2,5]-tiadiazolo-[3,4-b]piridin-7-, -6- ou -5-ila, (viii) xantenila, especialmentexanten-9-ila; (ix) tioxantenila, especialmente tioxanten-9-ila; (x) ben-zo[1,3]dioxol-4- ou preferivelmente -5-ila; e (xi) 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-ou preferivelmente -6-ila; pelo qual como Ri as porções mencionadas sob(ii), (viii), (ix), (x) e (xi) são especialmente preferidas, enquanto aquelas sob(i) e (iii) a (vii) são especialmente preferidas como R2. Onde em quaisquerporções de heterociclila, "insaturado" é mencionado, que é pretendido signi-ficar que o número máximo de ligações duplas não acumuladas está presen-te no sistema de anel.
Halo (= halogênio) é preferivelmente flúor, cloro ou bromo, senão indicado de outra maneira.
Os símbolos m e η cada qual preferivelmente representa 1.
Devido ao(s) átomo(s) de carbono assimétrico presente(s) noscompostos de fórmula I e seus sais, os compostos podem existir em formaopticamente ativa como enantiômeros isolados ou na forma de misturas deisômeros ópticos, por exemplo, em forma de misturas racêmicas. Todos osisômeros ópticos simples bem como suas misturas incluindo as misturas ra-cêmicas fazem parte da presente invenção. Preferivelmente, os compostosda fórmula I são na forma de isômeros ópticos puros.
Sais de compostos de fórmula I são especialmente sais de adi-ção de ácido (como grupos básicos, tais como os átomos de nitrogênio nosanéis piperazina e piperidina estão presentes, ou, onde vários grupos forma-dores de sal estão presentes, podem da mesma forma ser sais misturados,também com bases, ou sais internos. Sais são especialmente sais farmaceu-ticamente aceitáveis de compostos de fórmula I. Sais de adição de ácido sãoformados, por exemplo, de compostos de fórmula I com ácidos inorgânicos,por exemplo, ácidos hidroálicos, tais como ácido hidroclórico, ácido sulfúricoou ácido fosfórico, ou com ácidos carboxílicos, sulfônicos, de sulfo ou fosfoorgânicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo, ácido fumáricoou ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido N-cicloexilsulfâmico (for-mando ciclamatos) ou com outros compostos orgânicos ácidos, tais comoácido ascórbico. Grupos ácidos em um composto da fórmula I, tal como car-bóxi, são, por exemplo, sais destes com bases adequadas, tais como sais demetal não tóxicos derivados de metais de grupos Ia, lb, Ila e Ilb da TabelaPeriódica dos Elementos, por exemplo, sais de sódio ou potássio, ou sais demetal alcalino-terroso, por exemplo, sais de magnésio ou cálcio, da mesmaforma sais de zinco ou sais de amônio, como também sais formados comamônia ou aminas orgânicas ou com compostos de amônio quaternários.Compostos de fórmula I tendo ambos grupos ácidos e básicos podem damesma forma formar sais internos. Para propósitos de fabricação, isolamen-to e/ou purificação, é da mesma forma possível usar sais farmaceuticamenteinaceitáveis, por exemplo, um perclorato ou sal de picolinato.
Onde compostos ou um composto (especialmente de fórmula I)é mencionado aqui, este é (se não explicitamente mencionado de outra ma-neira) sempre pretendido significar o composto livre e/ou um sal deste, ondeos grupos formadores de sal estão presentes, e é, da mesma forma, preten-dido compreender solvatos de um tal composto ou sal, por exemplo, hidratos.
Compostos de fórmula I e seus sais de adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis, em seguida referidos como agentes da invenção,exibem valiosas propriedades farmacológicas quando testados in vitro em-pregando-se culturas celulares expressando receptor de SRIF e em animais,,e são, portanto, úteis como produto farmacêuticos ou para a preparação deprodutos farmacêuticos.
Em particular, os agentes da invenção ligam-se a receptores desomatostatina. Mais particularmente, eles são antagonistas de receptor desomatostatina sst1 de não peptídeo, oralmente ativos (previamente chama-dos receptor de SSTR-1). Entre as indicações preferidas estão: distúrbiosbipolares, fobias sociais e falha de memória em vários distúrbios neurológi-cos tais como a doença de Alzheimer, falha de memória associada à idade eoutras demências. Além disso, os compostos visam tratar déficit de atençãoe distúrbios de hiperatividade (ADHD). Além disso, os compostos são indi-cados para o tratamento de estados agressivos em uma variedade de condi-ções, incluindo esquizofrenia. Ainda também, os compostos são indicadospara o tratamento de sintomas negativos de esquizofrenia.
Além disso, os agentes da invenção podem ser úteis para o tra-tamento de tumores, para o tratamento de distúrbios vasculares e/ou para otratamento de doenças imunológicas.
A base para as indicações pode ser confirmada pela faixa detestes padrão como indicado abaixo:
Os agentes da invenção podem ser mostrados por terem altaafinidade e seletividade quanto aos receptores de somatostatina sst1 (vide,por exemplo, Hoyer D, Bell Gl, Berelowitz M, Epelbaum J, Feniuk W, Hump-hrey PPA, 0'Carroll AM, Patel YC, Schonbrunn A, Taylor JE, Reisine T(1995); classificação e nomenclatura de receptores de somatostatina. TiPS116: 86-88) no córtex cerebral de rato e com versões de camundongo e hu-mano recombinantes (mostrando um pKd na faixa de cerca de 6 a 9, preferi-velmente na faixa de 7,8 a 9,0) como descrito (vide, por exemplo, Siehler S.,K. Seuwen & D. Hoyer. Caracterização de receptores de somatostatina re-combinantes humanos: 1) estudos de ligação de radioligando (1999) NaunynSchmiedeberg's Arch Pharmacol1 360: 488-499).
Os agentes da invenção também podem ser mostrados para an-tagonizar a inibição induzida por SRIF-14 de atividade de adenilato ciclaseestimulada por forscolina (pKb = 7,5-8,5) (vide, por exemplo, Siehler S. & D.Hoyer. Caracterização de receptores de somatostatina recombinante huma-na: 3) modulação de atividade de adenilato ciclase. (1999) Naunyn Schmie-deberg's Arch Pharmacol1 360: 510-521) e/ou estimulação induzida por S-RIF-28 de atividade de Iuciferase e ser destituído de atividade intrínseca emreceptores de sst1 (vide D. Hoyer, C. Nunn, J. Hannon1 P. Schoeffter, D.Feuerbach, E. Schuepbach, D. Langenegger, R. Bouhelal, K. Hurth, P. Neu-mann, T. Troxler, P. Pfaeffli (2004) SRA880, antagonista de receptor de so-matostatina sst1 de não peptídeo, Neuroscience Ietters1 361 (1-3):132-5).
Eles podem ser mostrados para ter afinidade significativamentemais baixa para uma faixa de receptores de neurotransmissor e canais con-trolados por ligando como determinado em vários testes de ligação de radio-ligando (vide, por exemplo, Kalkman HO1 N Subramanian1 D Hoyer (2001)Comprehensive radioligand binding profile of iloperidone: a broad spectrumdopamine / serotonin / norepinephrine receptor antagonist for the manage-ment of psychotic disorders. Neuropsychopharmacology, 25: 9104-914).
Os agentes da invenção podem ser mostrados para diminuir oprocedimento agressivo em dois modelos de camundongos para agressão, opar de macho agressivo combinado e choques de residentes agressivos (1 -10 mg/kg s.c. e 3 - 30 mg/kg/p.o.) (vide Dixon A.K, Huber C, Lowe DA(1994): Clozapine Promotes Approach-Oriented behaviour in male Mice.J.Clin.Psychiatry. 55: (9) SuppI.B. 4-7). Eles da mesma forma podem sermostrados para inverter a característica de retirada social de camundongos"intrusos" expostos aos ataques de residentes agressivos. Depois do trata-mento com os compostos (1-10 mg/kg, s.c. ou 3-30 mg/kg/p.o.), camundon-gos intrusos podem ser mostrados para aumentar o procedimento do méto-do para o oponente agressivo e procedimento de evitação diminuída (videDixon A.K, Huber C, Lowe DA (1994): Clozapine Promotes Approach-Oriented behaviour in male Mice. J.Clin.Psychiatry. 55: (9) Supl.B. 4-7). Osagentes da invenção, preferivelmente quando administrados em uma faixade dose de 0,03 a 3 mg/kg p.o., podem ser mostrados para realçar a explo-ração social de ratos "intrusos" confrontados com um rato "residente" similaràs benzodiazepinas (vide, Vassout A, Veenstra S, Hauser K, Ofner S, Brug-ger F, Schilling W, Gentsch C. (2000) NKP608: a selective NK-1 receptorantagonist with anxiolytic-like effects in the social interaction and social ex-ploration test in rats. Regulatory Peptides 96, 7-16.). Os efeitos antiagressi-vos e sociotrópicos marcados dos agentes da invenção são imitados pelosagentes maníacos lítio e carbamazepina ou valproato (vide, Dixon AK (1990)Ethopharmacology: A biological approach to the study of drug-induced chan-ges in behaviour: Adv.study. Behaviour 19: 171-204. Dixon AK, Fisch HU,Huber C, Walser A (1989) Ethological studies in animais and man, their usein psychiatry. Pharmacopsychiatry 22 (supl): 44-50).
Os agentes da invenção, preferivelmente em uma faixa de dosa-gem de 0,01 a 10 mg/kg, podem ser mostrados para melhorar o desempe-nho na evitação passiva de redução em camundongos (seguindo tanto aadministração pré- quanto pós-tentativa). Eles podem ser mostrados pararealçar o desempenho da recuperação na evitação passiva por meio de eta-pa (0,1-10 mg/kg p.o.) e amnésia induzida por choque de E parcialmenteoposta (0,01-10 mg/kg p.o.). Os agentes da invenção podem ser mostradospara especificamente realçar o reconhecimento social de ratos juvenis bem-conhecidos, mas não estranhos, preferivelmente em uma faixa de dosagemde 0,03 a -3 mg/kg p.o. Similarmente, eles podem ser mostrados para au-mentar o reconhecimento social em ratos, por exemplo, na faixa de dosagemde 0,03 a -3 mg/kg p.o. (vide, Mondadori C., Jaekel J. and Preiswerk G.,(1993) CGP 36742: the first orally active GABA B blocker improves the cog-nitive performance of mice, rats and rhesus monkeys. Behavioral and NeuralBiology 60, 62-68. Thor D.H. e Holloway W.R., (1982) Social memory in themale Iaboratory rat. Journal of Comparative and Physiological Psychology,96, 1000-1006). Desse modo, os agentes da invenção podem ser mostradospara claramente aumentar o aprendizado, memória e atenção.
No rato teste de observação primário, os agentes da invençãoquando testados em uma dose de, por exemplo, 30 mg/kg p.o. podem sermostrados para exibir os efeitos de ativação do CNS. Conseqüentemente,no ciclo de sono-vigilância em ratos, os agentes da invenção (por exemplo,em 30 mg/kg p.o.) podem ser mostrados para induzir um aumento marcadoda fase de vigilância durante as três horas iniciais enquanto diminuindo asfases de sono clássicas e REM.
Os efeitos positivos na aquisição/retenção de memória, combi-nados com os componentes antiagressivos e sociotrópicos exibidos pelosagentes da invenção, sugerem que estes provem ser úteis no tratamento deADHD (déficit de atenção e distúrbios de hiperatividade).
Agentes da invenção são da mesma forma eficazes no tratamen-to de vários tipos de tumores, particularmente de tumores suportando recep-tor de sst1, como indicado em testes de proliferação com várias linhagenscelulares diferentes e em experiências de crescimento de tumor em camun-dongos nus com tumores dependentes de hormônio [vide, por exemplo: G.Weckbecker e outros, Câncer Research 1994, 54: 6334-6337]. Desse modo,os compostos são indicados no tratamento de, por exemplo, cânceres demama, de próstata, de cólon, do pâncreas, do cérebro e de pulmão (câncerde pulmão de célula pequena).
Para todas as indicações supracitadas, a dosagem apropriadavariará, claro, dependendo, por exemplo, do composto empregado, do hos-pedeiro, do modo de administração e da natureza e severidade da condiçãoa ser tratada. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios em animais sãoindicados por ser obtidos em uma dosagem diária de cerca de 0,1 a cerca de10 mg/kg do peso corporal do animal. Em mamíferos maiores, por exemplo,seres humanos, uma dosagem diária indicada está na faixa de cerca de 5 acerca de 200 mg, preferivelmente cerca de 10 a cerca de 100 mg do com-posto convenientemente administrado em doses divididas até 4 vezes pordia.
Os agentes da invenção podem ser administrados em forma livreou em forma de sal farmaceuticamente aceitável. Tais sais podem ser prepa-rados de maneira convencional e exibem a mesma ordem de atividade comoos compostos livres.
Conseqüentemente, em um outro aspecto a presente invençãofornece os agentes da invenção para uso no tratamento diagnóstico e tera-pêutico (incluindo profilático) do corpo humano ou animal, especialmentecomo farmacêuticos, mais especificamente para tratamento nas condiçõesanteriormente mencionadas, por exemplo, distúrbios bipolares, fobias soci-ais, falha de memória, déficit de atenção e distúrbios hiperativos, estadosagressivos e/ou sintomas negativos da esquizofrenia.
A presente invenção, além disso, fornece uma composição far-macêutica que compreende um agente da invenção em associação com pe-lo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Tais compo-sições podem ser formuladas de maneira convencional. Formas de dosagemunitária contêm, por exemplo, de cerca de 0,25 a cerca de 50 mg de um a-gente de acordo com a invenção.
Agentes da invenção podem ser administrados por qualquer ro-tina convencional, por exemplo, parenteralmente, por exemplo, na forma desuspensões ou soluções injetáveis, ou enteralmente, preferivelmente oral-mente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas.
Os agentes da invenção podem alternativamente ser administra-dos, por exemplo, topicamente na forma de um creme, gel ou similares, oupor inalação, por exemplo, em forma de pó seco.
Exemplos para composições que compreendem um agente dainvenção incluem, por exemplo, uma dispersão sólida, uma solução aquosa,por exemplo, contendo um agente de solubilização, uma microemulsão euma suspensão de um agente da invenção. A composição pode ser tampo-nada em um pH na faixa de, por exemplo, de 3,5 a 9,5, por um tampão ade-quado.
Os agentes da invenção podem ser administrados sozinhos ouem combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes no tratamentode condições mencionadas acima.
Desse modo, os agentes da invenção podem ser empregadospara o tratamento de sintomas depressivos em combinação com: tricíclicos,inibidores de ΜΑΟ, SSRI's, SNRPs, antagonistas de receptor de NK, anta-gonistas de receptor de CRF, antagonistas de receptor de 5HT7, agonistas/antagonista/moduladores de receptor de mGIu, moduladores ou agonis-ta/antagonistas de receptor de GABA-A ou GABA-A/B, antagonistas de re-ceptor de vasopressina, choque eletroconvulsivo, privação de sono, ou me-dicamento herbário tal como St.John's Wort.
Os agentes da invenção podem da mesma forma ser emprega-dos para o tratamento de sintomas de ansiedade em combinação com: ben-zodiazepinas incluindo ligandos-benzodiazepina mitocondriais, agonistas dereceptor de 5-HT1A, SSRI's, SNRI's, antagonistas de receptor de NK, anta-gonistas de receptor de CRF, antagonistas de receptor de vasopressina, a-gonistas/antagonista/moduladores de receptor de mGIu, moduladores ouagonistas/antagonistas de receptor de GABA-A ou GABA-A/B.
Os agentes da invenção podem da mesma forma ser emprega-das para o tratamento de quaisquer formas de demência, incluindo doençade Alzheimer (SDAT) em combinação com: inibidores de acetilcolina-esterase, tais como rivastigmina e donepezil, inibidores de acetilcoli-na/butirilcolina esterase misturados e agonistas de receptor nicotínico-alfa7.
Além disso, os agentes da invenção podem ser empregados pa-ra o tratamento de sintomas psicóticos, incluindo sintomas negativos e posi-tivo em esquizofrenia e síndromes de tipo esquizóide em combinação com:qualquer antipsicótico típico ou atípico, tal como clozapina ou haloperidol, eagonistas de receptor nicotínico-alfa7.
Além disso, os agentes da invenção podem ser empregados pa-ra o tratamento de distúrbios bipolares em combinação com: qualquer agen-te antimaníaco (por exemplo, Lítio, Carbamazepina, Valproato) ou qualquerantipsicótico atípico ou típico.
As composições farmacêuticas para administração separada dospares de combinação e para a administração em uma combinação fixa, istoé, uma única composição galênica compreendendo pelo menos dois paresde combinação de acordo com a invenção, podem ser preparadas de umamaneira conhecida per se e são desse modo adequadas para administraçãoenteral, tal como oral ou retal, e parenteral em mamíferos, incluindo homem,compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umpar de combinação farmacologicamente ativo sozinho ou em combinaçãocom um ou mais veículoes farmaceuticamente aceitáveis, especialmente,adequados para aplicação enteral ou parenteral.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz dentreos pares de combinação pode ser administrada simultaneamente ou conse-cutivamente e em qualquer ordem, e os componentes podem ser adminis-trados separadamente ou como combinação fixa.
Adequadamente, a invenção da mesma forma fornece umacombinação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz deum agente da invenção e uma segunda substância de fármaco, ou um salfarmaceuticamente aceitável desta onde grupos de formação de sal estãopresentes, a referida segunda substância de fármaco sendo, por exemplo,para uso em quaisquer das indicações particulares aqui anteriormente men-cionadas.As indicações preferidas são depressão, ansiedade e distúrbiosafetivos, especialmente distúrbios bipolares, por exemplo, mania, fobias so-ciais, falha de memória, déficit de atenção, distúrbios hiperativos, estadosagressivos e/ou sintomas negativos de esquizofrenia.
Conforme o antecedente, a presente invenção da mesma formafornece o uso de agente da invenção como um farmacêutico, por exemplo, ouso para o tratamento de qualquer um ou mais dentre os distúrbios mencio-nados acima, especialmente de, por exemplo, distúrbios bipolares, fobiasagressivos e/ou sintomas negativos de esquizofrenia.
Além disso, a presente invenção fornece o uso de um agente dainvenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qual-quer uma ou mais dentre as condições ou distúrbios mencionados acima,por exemplo, distúrbios bipolares, fobias sociais, falha de memória, déficit deatenção, distúrbios hiperativos, estados agressivos e/ou sintomas negativosda esquizofrenia.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo para o tratamento (este termo sempre que empregado acima ou a-baixo da mesma forma compreendendo profilaxia) de qualquer uma ou maisdas condições ou distúrbios mencionados acima, por exemplo, distúrbiosbipolares, fobias sociais, falha de memória, déficit de atenção, distúrbios hi-perativos, estados agressivos e/ou sintomas negativos da esquizofrenia, emum indivíduo em necessidade de tal tratamento, que compreende adminis-trar a tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente dainvenção.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção se refere a ummétodo de preparar uma preparação farmacêutica para o tratamento dequalquer uma ou mais dentre as condições ou distúrbios mencionados aci-ma, compreendendo misturar um agente da invenção com um ou mais veí-culoes e/ou diluentes.
Compostos preferidos da invenção têm afinidade alta para re-ceptores de somatostatina, independentemente das espécies, o sistema deexpressão e o radioligando empregados, e são seletivos de ssti.
Eles podem ser mostrados para significativamente aumentar aduração de contatos sociais do rato intruso para o rato residente. No teste dereconhecimento social em camundongos, os compostos podem ser mostra-dos para exibir um efeito de realce específico no desempenho do aprendiza-do/memória.
MODALIDADES PREFERIDAS DA INVENÇÃO
É preferido um composto da fórmula I em que
R1 é uma porção selecionada a partir do grupo que consiste em
R2 é uma porção selecionada a partir do grupo que consiste emporções das fórmulas
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em que
X é CH ou N1
Y é O ou S,
R3 e R4, independentemente um do outro, são hidrogênio, hidró-xi, halogênio, nitro, ciano, trifluorometila, Ci-C4-alquila ou CrC4-alcóxi, e
R5 é hidrogênio ou Ci-C4-alquila,
e cada um dentre η e m é, independentemente do outro, 1 ou 2,preferivelmente 1;
ou um (especialmente farmaceuticamente aceitável) sal deste,como também qualquer uma ou mais dentre as combinações, usos e méto-dos mencionados acima com tal composto ou sal.
Mais preferido é um composto da fórmula selecionado a partirdos compostos mencionados nos exemplos, ou um (especialmente farma-ceuticamente aceitável) sal deste, como também qualquer uma ou mais dascombinações, usos e métodos mencionados acima com tal composto ou sal.
PROCESSOS DE FABRICAÇÃO
Os compostos da invenção podem ser preparados em analogiaa métodos que, per se, todavia não para os compostos de fórmula I, são co-nhecidos na técnica.
Na seguinte descrição de processos de fabricação preferidospara compostos da fórmula I, R1, R2, m e η são como definidos para com-postos da fórmula I ou versões preferidas destes, como determinado acima eabaixo.
Todas as etapas de processo descritas aqui podem ser realiza-das sob condições de reação conhecidas, preferivelmente sob aquelas es-pecificamente mencionados, na ausência de ou normalmente na presençade solventes ou diluentes, preferivelmente tal quando são inertes aos rea-gentes empregados e capazes dissolver estes, na ausência ou presença decatalisadores, agentes de condensação ou agentes de neutralização, porexemplo, trocadores iônicos, tipicamente trocadores catiônicos, por exemplo,na forma de H+, dependendo do tipo de reação e/ou reagentes em tempera-tura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, na faixa de -100°C a cercade 190°C, preferivelmente de cerca de -80°C a cerca de 150°C, por exemploa -80 a -60°C, em temperatura ambiente, a -20 a 40°C ou no ponto de ebuli-ção do solvente empregado, sob pressão atmosférica ou em um vaso fecha-do, onde apropriado ou conveniente sob pressão, e/ou em uma atmosferainerte, por exemplo, sob argônio ou nitrogênio.
Os solventes dos quais estes solventes que são adequados paraqualquer reação particular podem ser selecionados incluem, por exemplo,água, ésteres, tais como alquila-inferior alcanoatos inferiores de, por exem-plo, acetato de etila, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo, éter dedietila, ou éteres cíclicos, por exemplo, tetraidrofurano, hidrocarbonetos a-romáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol,etanol ou 1- ou 2-propanol, ou fenóis, tal como fenol, nitrilas tal como aceto-nitrila, hidrocarbonetos halogenados, tal como cloreto de metileno, amidasácidas, tal como dimetilformamida, bases, tais como bases de nitrogênio he-teocíclicas, por exemplo, piridina, anidridos de ácido carboxílico, tais anidri-dos de ácido alcanóico inferior, por exemplo, anidrido acético, hidrocarbone-tos cíclicos, lineares ou ramificados, tal como cicloexano, hexano ou iso pen-tano, ou misturas destes solventes, por exemplo, soluções aquosas, a me-nos que de outra maneira indicado na descrição dos processos. Tais mistu-ras de solvente podem ser empregadas na preparação, por exemplo, porcromatografia ou divisão.
Na seguinte descrição de alguns métodos de preparação prefe-ridos para compostos da fórmula I ou sais destes e para materiais de partidabem como em outros processos mencionados acima e abaixo, grupos fun-cionais que não participam na reação respectiva e que perturbariam a rea-ção desejada ou levariam às reações laterais estão presentes em forma pro-tegida, onde requeridos. A proteção de grupos funcionais e os grupos deproteção respectivos são, por exemplo, descritas na literatura, por exemplonos livros de ensino padrão tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groupsin Organic Chemistry", Plenum Press, London e New York 1973; em T. W.Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceiraedição, Wiley, New York 1999; em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E.Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London e New York 1981, em "Me-thoden der organischen Chemie", Houben Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/1, Ge-org Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Amino-sãuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, eBasel 1982, and/or in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Mono-saccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. A remoçãode grupos de proteção é possível sob condições habituais, preferivelmentecomo descrito nas referências mencionadas, e em etapas e estágios de rea-ção apropriados. Os grupos que têm que ser protegidos são conhecidos peloversado na técnica, e portanto, a introdução, presença e/ou remoção de gru-pos de proteção são mencionadas apenas se muito importante para as eta-pas de processo descritas abaixo. Embora não especificadamente mencio-nado, está claro que os materiais de partida podem da mesma forma serempregados na forma de sais onde grupos de formação de sal estão presen-tes e a formação de sais não levaria à reações indesejadas.
Preferivelmente, um composto da fórmula I é preparado por:
a) reagindo-se um composto de N-acriloil-piperazina da fórmula
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em que R2 é como definido para um composto da fórmula I, comum composto de amino da fórmula III,
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em que R1, m e η são como definidos para um composto dafórmula I acima ou abaixo,ou
b) reagindo-se um composto de ácido carbônico de fórmula IV
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R1, m e η são como definidos para um composto dafórmula I acima ou abaixo, ou um derivado reativo deste, com um compostode piperazina da fórmula V,
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R2 é como definido para um composto da fórmula I aci-ma ou abaixo;e, se desejado, transformando-se um composto de fórmula I emum composto diferente de fórmula I, transformando-se um sal de um com-posto obtenível de fórmula I no composto livre ou um sal diferente, transfor-mando-se um composto livre obtenível de fórmula I em um sal e/ou sepa-rando-se misturas obteníveis de isômeros de compostos de fórmula I nosisômeros individuais.
Reação a) preferivelmente ocorre na presença de um solventeapropriado que por si mesmo não é reativo sob as condições de reação, talcomo um éter, especialmente um éter cíclico, por exemplo, tetraidrofurano,preferivelmente, em uma temperatura na faixa de 0 a 50 °C, por exemplo,em temperatura ambiente, preferivelmente na presença de uma base, espe-cialmente uma base de nitrogênio terciária, tal como um alquilamina triinferi-or, por exemplo trietilamina.
Na reação b), o ácido carbônico da fórmula IV é convertido insitu em um derivado reativo, por exemplo, dissolvendo-se os compostos dasfórmulas IV e V em um solvente adequado, por exemplo, N1N-dimetilformamida, A/,/V-dimetilacetamida, /V-metil-2-pirrolidona, cloreto demetileno, ou uma mistura de dois ou mais tais solventes, e pela adição deuma base adequada, por examplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA)ou /V-metilmorfolina e um agente de acoplamento adequado que forma um,derivado reativo preferido do ácido carbônico da fórmula Ill in situ, por e-xemplo, dicicloexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol (DCC/ HOBT); tetraflu-oroborato de 0-(1,2-diidro-2-oxo-1-piridil)-/V,/V,/V',A/-tetrametilurônio (TPTU);tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il)-N,N,N', N'-tetrametilurônio (TBTU);ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). Para revi-são de outros possíveis agentes de acoplamento, vide por exemplo, Klauser;Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. A mistura de reação é preferivelmenteagitada em uma temperatura dentre aproximadamente -20 e 50°C, especi-almente entre 0 0C e temperatura ambiente, para produzir um composto defórmula I. Alternativamente, o ácido carbônico da fórmula IV é empregado naforma de um derivado reativo, por exemplo, como o haleto de ácido carbôni-co, tal como cloreto, como um anidrido com um ácido carbônico, por exem-pio, com um ácido CrC7-alcanóico, como um éster ativo, ou na forma de umsal de metal álcali, por exemplo, um sal de sódio, Iftio ou potássio. Em am-bos os casos, a reação pode preferivelmente ser realizada sob um gás iner-te, por exemplo, nitrogênio ou argônio.
A preparação das misturas de reação de acordo com os proces-sos e purificação anteriores dos compostos, desse modo, obtidos pode serrealizada de acordo com procedimentos conhecidos.
REAÇÕES/CONVERSÕES OPCIONAIS:
Compostos da fórmula I podem ser convertidos em compostosdiferentes da fórmula I. Por exemplo, substituintes de alcoxicarbonila inferiorpodem ser convertidos em carboxila por saponificação, substituintes de nitropodem ser hidrogenados em amino.
Sais de um composto de fórmula I com um grupo de formaçãode sal podem ser preparados de uma maneira conhecida por si mesma apartir de composto livre. Por exemplo, sais de adição de ácido de compostosde fórmula I podem ser obtidos por tratamento do composto livre com umácido ou com um reagente de troca aniônica adequada. Sais de um compos-to da fórmula I podem normalmente ser convertidos em compostos livres,por exemplo, tratando-se com agentes básicos adequados, por exemplo,com carbonatos de metal álcali, hidrogenocarbonatos, ou hidróxidos, tipica-mente, carbonato de potássio ou hidróxido de sódio. Sais de um compostoda fórmula I podem da mesma forma ser convertidos em sais diferentes portratamento com sais apropriados, por exemplo, empregando-se um excessomolar destes sobre o sal de um composto da fórmula I.
Misturas estereoisoméricas de um composto da fórmula I, porexemplo, misturas de enantiômeros, bem como de materiais de partida po-dem ser separadas em seus isômeros correspondentes de uma maneira co-nhecida por si mesma por meios de métodos de separação adequados. Mis-turas enantioméricas, por exemplo, podem ser separadas em seus enantiô-meros individuais através da formação de sais diastereoméricos, por exem-plo, por formação de sal com um ácido quiral enantiomericamente puro, oupor meios de cromatografia, por exemplo, por HPLC, empregando-se fasessólidas cromatográficas com ligandos quirais.
MATERIAIS DE PARTIDA :
Devido à relação íntima entre os materiais de partida (materiaisde partida e intermediários) em forma livre e na forma de seus sais, qualquerreferência aqui anteriormente e aqui em seguira a um composto livre ou umsal deste deve ser entendida como também significando o sal corresponden-te ou composto livre ou mistura de sal/composto livre, respectivamente, ondeapropriado e conveniente.
Os materiais de partida são conhecidos na técnica ou podem serpreparados de acordo com ou em analogia aos métodos que são conhecidosna técnica ou nos exemplos.
Um material de partida da fórmula II, ou um sal deste, pode serpreparado reagindo-se um composto de piperidina da fórmula VI,
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em que R2 é como definido para um composto da fórmula I,com ácido acrílico ou um derivado ativo deste, preferivelmente,haleto de ácido acrílico, por exemplo, o cloreto, em um solvente apropriado,por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno,preferivelmente em temperaturas diminuídas, tal como na faixa de -20 a 15'°C, por exemplo, em cerca de = a 5 °C, preferivelmente na presença de umabase, tal como uma base de nitrogênio terciária, por exemplo, uma tri-Ci-C7-alquilamina, por exemplo trietilamina.
Os materiais de partida da fórmula Vl podem ser produzidos porou em analogia aos métodos que são conhecidos na técnica, por exemplo,em analogia ao método descrito no Exemplo 1 por reação de compostos dafórmula VII,
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R2 é como definido para um composto da fórmula I, arilaespecialmente substituída, e Hal é halo, especialmente flúor, com piperazi-na, por exemplo, em um solvente aprótico apropriado, tal como um nitrila,por exemplo, acetonitrila, na presença de uma base, por exemplo, um car-bonato de metal-álcali, tal como carbonato de potássio, em temperaturaspreferidas na faixa de 0 a 50 °C, por exemplo, em cerca da temperatura am-biente.
Um composto da fórmula III, ou um sal deste, pode ser prepara-do reduzindo-se um composto de Iactama da fórmula VIII,
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R1, m e η são como definidos para um composto dafórmula I e Pr é um grupo de proteção de amino, por exemplo, benzila, comum hidreto de complexo apropriado, por exemplo, hidreto de alumínio delítio, em um solvente apropriado, tal como um éter, por exemplo, tetraidrofu-rano, em temperaturas preferidas de 10 0C à temperatura de refluxo, por e-xemplo, a partir da temperatura ambiente à temperatura de refluxo da mistu-ra; e subseqüentemente removendo-se o grupo de proteção, por exemplo,benzila, preferivelmente por hidrogenação na presença de um catalisador demetal nobre, por exemplo, paládio em carvão (Pd/C), em um solvente apro-priado, por exemplo, uma mistura de um álcool, tal como metanol, e um áci-do carboxílico, por exemplo, ácido acético, em temperaturas preferidas nafaixa de 0 a 50 °C, por exemplo, em torno da temperatura ambiente.
Um composto da fórmula Vlll pode, por exemplo, ser obtido rea-gindo-se um composto da fórmula IX,
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Pr e η são como há pouco definidos, em um solventeapropriado, tal como um éter, por exemplo, tetraidrofurano, na ausência oupresença de um ou mais outros solventes, por exemplo, alcanos inferioresou cacloalcanos inferiores, tal como hexano ou cicloexano, em baixas tem-peraturas, por exemplo, na faixa de -80 a -50 °C, tal como cerca de - 70 °C,preferivelmente sob um gás inerte, tal como argônio, primeiro na presençade um agente de metalação, por exemplo, butanida de lítio, tal como séc-butilítio, e em seguida com um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R1 e m são definidos no que refere-se a um compostoda fórmula I (onde m é preferivelmente 1 ou 2) e A é halo, especialmentebromo.
Um material de partida da fórmula IV pode, por exemplo, ser ob-tido reagindo-se um composto da fórmula III, que pode ser obtido como des-crito acima, com uma forma protegida de carboxila de ácido acrílico em ana-logia às condições de reação mencionadas acima sob processo a) ou de umácido 3-halo-propiônico, tal como de um ácido 3-bromo-propiônico, e remo-ção subseqüente a partir do grupo de proteção.
Materiais de partida da fórmula V são idênticos àqueles da fór-mula Vl descrita acima.
Outros materiais de partida podem ser obtidos de acordo com ouem analogia aos procedimentos conhecidos ou estão comercialmente dispo-níveis.
A invenção da mesma forma se refere àquelas formas do pro-cesso em que um composto obtenível como intermediário em qualquer está-gio do processo é empregado como material de partida e as etapas de pro-cesso restantes são realizadas, ou em que um material de partida é formadosob as condições de reação ou é empregado na forma de um derivado, porexemplo, em forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obte-nível pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as condiçõesde processo e processado também in situ. No processo da presente inven-ção, são preferivelmente empregados aqueles materiais de partida que re-sultam nos compostos de fórmula I descritos no princípio como sendo espe-cialmente valiosos. Preferência especial é dada às condições de reação eprocessos de fabricação que são análogos àqueles mencionados nos E-xemplos. A invenção da mesma forma se refere a novos materiais de partidadescritos acima e abaixo que são úteis na síntese de compostos da fórmula I.EXEMPLOS
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção sem limi-tar o escopo desta:
ABREVIAÇÕES:
abs. absoluto
AcOH ácido acéticoAcOEt acetato de etilaaq. Aquoso
sec.-BuLi sec-butilítio (lítio-2-butanida)Celite® auxiliar de filtração com base em kieselguhr (Celite
Corporation, Lompoc1 USA)d dia(s)
DMSO sulfóxido de dimetila
ESI-MS Espectrometria de Massa de lonização por Eletrova-porização
Eter dietiléterEtOH etanolH hora(s)
HPLC cromatografia líquida de alto desempenhoMeOH metanol
min minuto(s)
MPLC cromatografia líquida de média pressão1H-RMN Ressonância Magnética Nuclear de PrótonPd/C paládio em carvãort temperatura ambiente
sat. saturado
THF Tetraidrofurano
Relações de solvente, por exemplo, em eluentes ou misturas desolventes, são dadas em v/v (volume por volume), temperaturas em 0C (nãocorrigida).
FXFMPLO 1: (+)-4-(4-f3-(3-BENZOn .31DIOXOL-5-ILMETIL-PIPERIDIN-1 -Il )-PROPIONIU-PIPERAZIN-1 -IL)-2-FLÚOR-BENZONITRILAUma solução de 4-(4-acriloil-piperazin-1-il)-2-flúor-benzonitrila(0,125 g, 0,48 mmol), (+)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidina (0,106 g,0,48 mmol) e trietilamina (0,088 ml, 0,629 ml) em THF (1,6 ml) é agitada emrt durante 25 h. A mistura é diluída com CH2CI2 e lavada com solução deNa2CO3 aq. sat. A camada orgânica é separada, secada em Na2SO4 e eva-porada. O resíduo é purificado por MPLC (60 g de sílica-gel, eluenteCH2CI2:MeOH 9:1) para produzir o composto do título, (+)-4-{4-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidin-1 -il)-propionil]-piperazin-1 -il}-2-flúor-benzonitrila, como uma espuma incolor:
1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ = 7,68 - 7,61 (m, 1H), 6,99 - 6,93(m, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 6,83 - 6,79 (m, 1H), 6,77 - 6,74 (m, 1H), 6,64 -6,59 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 4H), 3,50 - 3,37 (m, 4H), 2,77 -2,64 (m, 2H), 2,51 - 2,33 (m, 6H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,74 - 1,52 (m, 4H),1,43 - 1,34 (m, 1H), 0,94 - 0,84 (m, 1H); [a]Drt = +14,7° (c=0,5, EtOH), ESI-MS M+H+ = 479,3; pureza ótica > 99,9%, como determinado por compara-ção de HPLC com o racemato que usa uma coluna de 150x4,6 mm Chiral-cel® OD-RH (Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton USA.; uma fase esta-cionária quiral), eluente CH3CN + 0,1% de dietilamina, taxa de fluxo 0,8ml/min, detecção de UV (226 nM), tempo de retenção 4,8 min.
Os materiais de partida são preparados como segue :
A) (-) -3-ΒΕΝΖΟΠ ,31DIOXOL-5-ILMETIL-1 -BENZIL-PIPERIDIN-2-ONA.
1-benzil-piperidin-2-ona (4,8 g, 25,4 mmols) em THF abs. (200ml) é resfriado a -70°C; sec.-BuLi (23,4 ml de uma solução de cicloexana 1,3M; 30,4 mmols) é adicionado em gotas sob uma atmosfera de Ar e a misturaé agitada a -70°C durante 30 min. Uma solução de 5-bromometil-benzo[1,3]dioxol (vide Harrowven e outros, Tetrahedron (2001), 57(29),4447) (8,0 g, 37,2 mmols) em THF abs. (80 ml) é adicionada em gotas, aagitação é continuado a -70°C durante 3h, em seguida em rt durante 15h,solução de NH4CI aq. sat. é adicionada, a camada orgânica é separada, se-cada em Na2SO4 e evaporada. O resíduo oleoso é purificado por MPLC (140g de sílica-gel, eluente cicloexano, em seguida cicloexano.AcOEt 7:3) paraproduzir 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-benzil-piperidin-2-ona como um óleoamarelo. Resolução preparativa que usa uma coluna de 5x50 cm/20 μιτι Chi-ralpak DC (Daicel Chiral Tecnologias, Inc., Exton USA; uma fase estacioná-ria quiral); eluente hexano: isopropanol 90:10; fluxo 80 ml/min; detecção deUV (210 nM) produz (-) -3-benzo[1,3]dioxol-5-ila metil-1-benzil-piperidin-2-ona [a]Drt = -61,1 ° (c=0,5, EtOH)).
B) (+)-3-BENZOf 1,31DIOXOL-5-ILMETIL-1 -BENZIL-PIPERIDINA
Em uma solução de (-) -3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-benzil-piperidin-2-ona (1,73 g, 5,3 mmola) em THF (21 ml), LiAIH4 (6,5 ml de umasolução a 1M em THF1 6,5 mmols) é adicionado em gotas em rt. A mistura érefluxada durante 2,5h, resfriada em rt, extinguida com água e filtrada emCelite®. O filtrado é evaporado, o resíduo dissolvido em AcOEt, lavado comágua e salmoura, e as camadas aq. são re-extraídas com AcOEt, as cama-das orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4 e evaporadas para pro-duzir (+)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-benzil-piperidina [a]Drt = 28,2° (c=0,5,EtOH)).
C) M-3-BENZOM ,31DIOXOL-5-ILMETIL-PIPERIDINA
1,40 g (4,5 mmols) de (+)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-benzil-piperidina é dissolvido em 35 ml de MeOH e 1 ml de AcOH e hidrogenadoem 10% de Pd/C (0,3 g) durante 2d até que a absorção de hidrogênio estejacompleta. A mistura é filtrada em Celite®, e o filtrado é evaporado, diluídocom CH2CI2, lavado com solução de Na2CO3 aq. sat. e evaporado para pro-duzir (+)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidina [a]Drt = 5,9° (c=0,5, DMSO))que é empregado sem outra purificação.
2-FLÚOR-4-(PIPERAZIN-1 -lü-BENZONITRILA
Piperazina (20,0 g, 232,3 mmols) e K2CO3 (16,0 g, 118,5 mmols)é dissolvida em CH3CN (85 ml). 2,4-Diflúor-benzonitrila (8,5 g, 61,1 mmols) éadicionado e a mistura é agitada durante 2h em rt, em seguida diluída comAcOEt e lavada com água. A camada orgânica é separada, secada emNa2SO4 e evaporada. Piperazina em excesso é removida por MPLC (100 gde sílica-gel, eluente CH2CI2:MeOH 85:15). Uma segunda purificação croma-tográfica (300 g de sílica-gel, eluente tolueno:EtOH: AcOH 4:4:1) produz osal de acetato de 2-flúor-4-(piperazin-1-il)-benzonitrila que é cristalizado apartir de AcOEt, filtrado e lavado com éter. A base livre é isolada por extra-ção com solução de NaaCO3 aq. sat./AcOEt.
E) 4-(4-ACRILOIL-PIPERAZIN-1 -ID-2-FLÚOR-BENZONITRILA
Uma solução de 2-flúor-4-(piperazin-1-il)-benzonitrila (0,53 g,2,56 mmols) e trietilamina (0,5 ml, 3,59 mmols) em CH2CI2 (13 ml) é adicio-nada em gotas a uma solução resfriada (0 - 5°C) de cloreto de acriloíla (0,25ml, 3,15 mmols) em CH2CI2 (3 ml). Depois da adição completa, a mistura éagitada em rt durante 1h, solução de Na2CO3 aq. sat. é adicionada e a agita-ção é continuada durante 20 min. A camada orgânica é separada, secadaem Na2S04 e evaporada. Na adição de AcOEt, 4-(4-acriloil-piperazin-1-il)-2-flúor-benzonitrila cristaliza-se, é filtrado, lavado com AcOEt e seco a ar.
Em analogia ao exemplo 1 e/ou os métodos mencionados aci-ma, os exemplos seguintes são preparados :
<formula>formula see original document page 26</formula><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>(rac): Estes compostos estão presentes como racematos.
n.d. = não determinado.
* Esta porção tem a fórmula
Esta porção tem a fórmula
<formula>formula see original document page 29</formula>
Esta porção tem a fórmula
<formula>formula see original document page 29</formula>
EXEMPLO 17: CAPSULAS MACIAS
5000 cápsulas de gelatina macia, cada qual compreendendocomo ingrediente ativo 0,05 g de um dos compostos de fórmula I menciona-do em qualquer um dos Exemplos precedentes, são preparadas como segue:
COMPOSIÇÃO
Ingrediente ativo 250 gLauroglicol 2 litros
Processo de preparação: o ingrediente ativo pulverizado é sus-penso em Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., SaintPriest, France) e moído em um pulverizador úmido para produzir um tama-nho de partícula de cerca de 1 a 3 pm. Porções de 0,419 g da mistura são,em seguida, introduzidas em cápsulas de gelatina macias empregando-seuma máquina de preenchimento de cápsula.
EXEMPLO 18: COMPRIMIDOS COMPREENDENDO COMPOSTOS DAFÓRMULA I
Comprimidos, compreendendo, como ingrediente ativo, 100 mgde qualquer um dos compostos de fórmula I dos Exemplos 1 a 16 são prepa-rados com a composição seguinte, seguindo os procedimentos padrão:COMPOSIÇÃO
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Fabricação: o ingrediente ativo é misturado com os materiais deveículo e comprimido por meio de uma máquina de tabletagem (Korsch E-KO, Stempeldurchmesser 10 mm).
Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Philadelphia, USA).PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Alemanha).Aerosil® é dióxido de silício (Degussa, Alemanha).

Claims (12)

1. Composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 31</formula>em queR1 é arila substituída ou não substituída, heterociclila substituídaou não substituída;R2 é arila substituída ou não substituída ou heterociclila substitu-ída ou não substituída;e cada um dentre nem, independentemente do outro, é O, 1 ou 2;ou um sal dos mesmos;em que R1 e/ou R2 é arila substituída, os substituintes são um oumais substituintes independentemente selecionados dentre CrC7-alquila,halo-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi, halo-CrC7-alcóxi, nitro, ciano, halo; nãosubstituído-, Ci-C7-alcóxi-substituído ou fenil- CrC7- alquila halossubstituída;hidróxi; hidróxi-Ci-C7-alquila; alcóxi, CrC7-alcóxi, fenóxi; alcanoilóxi, CrC7-alcanoilóxi; CrC7-alcanoiltio; halo; amino; N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)amino; CrC7-alcanoilamino; CrC7-alcanoíla; carbóxi; CrC7-alcoxicarbonila; ciano; carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)carbamoíla; CrC7-alquilsulfonila; sulfamoíla; e nitro;e em que quando R1 e/ou R2 é heterociclila substituí-da, os substituintes são um ou mais substituintes independentemente sele-cionados a partir de CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi, halo-CrC7-alcóxi, nitro, ciano e halo; não substituído-, CrC7-alcóxi-substituído oufenil- CrC7- alquila halossubstituída; hidróxi; hidróxi-CrC7-alquila; alcóxi, C1-C7-alcóxi, fenóxi; alcanoilóxi, CrC7-alcanoilóxi; CrC7-alcanoiltio; halo; ami-no; N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)amino; CrC7-alcanoilamino; CrC7-alcanoíla; carbóxi; Ci-C7-alcoxicarbonila; ciano; carbamoíla, N-mono- ouN,N-di-(Ci-C7-alquil)carbamoíla; CrC7-alquilsulfonila; sulfamoíla; nitro e oxo.
2. Composto da fórmula I de acordo com reivindicação 1, em queR1 é arila substituída ou não substituída em que arila é fenila,naftila ou fluorenila cada das quais é não substituída ou substituída por umou mais substituintes independentemente selecionados dentre alquila; ciclo-alquila; fenila ou (1- ou 2-) naftila cada das quais é não substituída ou substi-tuída com um ou mais substituintes selecionados de Ci-C7-alquila, halo-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi, halo-Ci-C7-alcóxi, nitro, ciano, e halo; não substituí-do, Ci-C7-alcóxi-substituído ou halossubstituída fenil- CrC7- alquila; hidróxi;hidróxi-Ci-C7-alquila; alcóxi; fenóxi; alcanoilóxi, CrC7-alcanoiltio; halo; ami-no; N-mono- ou N.N-dHCrCT-alquiOamino; CrC7-alcanoílamino; CrC7-alcanoíla; carbóxi; CrC7-alcoxicarbonila; ciano; carbamoíla, N-mono- ouN,N-di-(Ci-C7-alquil)carbamoíla; CrC7-alquilsulfonila; sulfamoíla; e nitro;ou é heterociclila substituída ou não substituída onde heterocicli-Ia é preferivelmente um anel com 3 a 20 átomos de anel que são insatura-dos, parcialmente saturados ou saturados, tem um a quatro heteroátomosindependentemente selecionados de O, N (ou NH) e S, é mono-, bi- ou tricí-lica, e é não substituído ou substituído por até três porções independente-mente selecionados daqueles mencionados acima como substituintes paraarila substituído e oxo;R21 é independentemente selecionado das porções mencionadaspara R1 e é, desse modo, idêntico a ou diferente de R1, é arila substituídaou não substituída ou heterociclila substituída ou não substituída como men-cionado sob R1 no parágrafo precedente,η é 1 ou 2, em é 1 ou 2,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é fenila que é não substituída ou substituída independente-mente por um ou mais substituintes independentemente selecionados deciano, CrC7-alcóxi, nitro e halo, fluorenila ou é heterociclila substituída ounão substituída selecionada a partir a partir do grupo que consiste em piridi-nila, piridinila substituída onde os substituintes são independentemente sele-cionados de um ou mais dentre hidróxi, halo, nitro, ciano, trifluorometila, CrC4-alquila e CrC4-alcóxi, 1-alquil-oxo-diidropiridinila, ben-zo[1,2,5]oxadiazolila, benzo[1,2,5]tíazolila, imidazo[1,2-b]piridazin-8 -, -7 - ou-6-ila, 4-[1,2,5]-tiadiazolo-[3,4-b]piridin-7-, -6- ou -5-ila, xantenila, tioxantenila,benzo[1,3]dioxol-4- ou -5-ila; e 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5- ou -6-ila;R2 que é selecionado independentemente das porções mencio-nadas para R1 e é desse modo idêntico a ou diferente de R1, é fenila substi-tuída ou não substituída ou heterociclila substituída ou não substituída comomencionado sob R1 no parágrafo precedente;e cada dentre η e m é 1;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto da fórmula I de acordo com reivindicação 1, em queR1 é uma porção selecionada a partir do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 33</formula> R2 é uma porção selecionada a partir a partir do grupo que con-siste em porões das fórmulas <formula>formula see original document page 33</formula>X é CH ou Ν,Y é 0 ou S,R3 e R4, independentemente um do outro, são hidrogênio, hidró-xi, halogênio, nitro, ciano, trifluorometila, CrC4-alquila ou CrC4-alcóxi, eR5 é hidrogênio ou CrC4-alquila;e cada um dentre m e η é independentemente do outro 1 ou 2.
5. Composto da fórmula I, selecionado a partir a partir do grupoque consiste no composto nomeado (+)-4-{4-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidin-1 -il)-propioníl]-piperazin-1 -il}-2-flúor-benzonitrila e os compostos 2 a 16 na tabela seguinte da fórmula<formula>formula see original document page 34</formula><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>ou um - sal preferivelmente farmaceuticamente aceitável - domesmo.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma dentreas reivindicações 1 a 5, na forma de um enantiômero puro.
7. Processo para a preparação de um composto da fórmula Icomo definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 6, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendoa) reagir um composto de N-acriloil-piperazina da fórmula II,<formula>formula see original document page 35</formula>em que R2 é como definido para um composto de fórmula I, comcomposto de fórmula III,<formula>formula see original document page 35</formula>em que R1, m e η são como definidos para um composto dafórmula I acima ou abaixo,oub) reagir um composto de ácido carbônico de fórmula IV <formula>formula see original document page 36</formula> em que R1, m e η são como definidos para um composto dafórmula I acima ou abaixo,ou um derivado reativo do mesmo, com um composto de pipera-zina da fórmula V, <formula>formula see original document page 36</formula> em que R2 é como definido para um composto da fórmula I aci-ma ou abaixo;e, se desejado, transformar um composto de fórmula I em umcomposto diferente de fórmula I, transformar um sal de um composto obtení-vel de fórmula I no composto livre ou um sal diferente, transformar um com-posto livre obtenível de fórmula I em um sal, e/ou separar misturas obtení-veis de isômeros de compostos de fórmula I nos isômeros individuais.
8. Composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
9. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1a 6 para uso no tratamento diagnóstico e/ou terapêutico do animal, especi-almente mamífero, ou corpo humano.
10. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica-ções 1 a 6 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tra-tamento de um ou mais distúrbios selecionados a partir a partir do grupo queconsiste em distúrbios mentais, distúrbios do sistema nervoso, tumores, dis-túrbios vasculares e doenças imunológicas; especialmente para o tratamentode distúrbios bipolares, fobias sociais, falha de memória, déficit de atenção,distúrbios hiperativos, estados agressivo e/ou sintomas negativos de esqui-zofrenia.
11. Método para a prevenção, tratamento ou retardo do pro-gresso de um de mais distúrbios selecionados a partir do grupo que consisteem distúrbios mentais, distúrbios do sistema nervoso, tumores, distúrbiosvasculares e/ou para doenças imunológicas; especialmente para o tratamen-to de distúrbios bipolares, fobias sociais, falha de memória, déficit de aten-ção, distúrbios hiperativos, estados agressivos e/ou sintomas negativos deesquizofrenia, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento que com-preende administrar a tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 6.
12. Combinação que compreende uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dentre as reivindica-ções 1 a 6 e uma segunda substância de fármaco, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, a referida segunda substância de fármaco sendopara uso no tratamento de distúrbios mentais, distúrbios do sistema nervoso,tumores, distúrbios vasculares e/ou para doenças imunológicas; especial-mente de distúrbios bipolares, fobias sociais, falha de memória, déficit deatenção, distúrbios hiperativos, estados agressivos e/ou sintomas negativosde esquizofrenia.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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