BRPI0613030A2 - composto de fàrmula i; composto ou sal farmaceuticamente aceitÁvel do composto; mÉtodo para modular a atividade de uma metaloproteinase em animal que dele necessite; composiÇço; mÉtodo para tratamento de um distérbio relacionado a metaloproteinase em animal que dele necessite; mÉtodo de sintetizar um composto; composto de fàrmula ii - Google Patents

composto de fàrmula i; composto ou sal farmaceuticamente aceitÁvel do composto; mÉtodo para modular a atividade de uma metaloproteinase em animal que dele necessite; composiÇço; mÉtodo para tratamento de um distérbio relacionado a metaloproteinase em animal que dele necessite; mÉtodo de sintetizar um composto; composto de fàrmula ii Download PDF

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Joshua James Sabatini
Jason Shaoyun Xiang
Manus Ipek
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Abstract

COMPOSTO DE FàRMULA I COMPOSTO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO COMPOSTO; MÉTODO PARA MODULAR A ATIVIDADE DE UMA METALOPROTEINASE EM ANIMAL QUE DELE NECESSITE; COMPOSIÇçO; MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UM DISTéRBIO RELACIONADO A METALOPROTEINASE EM ANIMAL QUE DELE NECESSITE; MÉTODO DE SINTETIZAR UM COMPOSTO; COMPOSTO DE FàRMULA II. A presente invenção refere-se à modulação da atividade de metaloproteinase.

Description

"COMPOSTO DE FÓRMULA I; COMPOSTO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO COMPOSTO; MÉTODO PARA MODULAR A ATIVIDADE DE UMA METALOPROTEINASE EM ANIMAL QUE DELE NECESSITE; COMPOSIÇÃO; MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO RELACIONADO A METALOPROTEINASE EM ANIMAL QUE DELE NECESSITE; MÉTODO DE SINTETIZAR UM COMPOSTO; COMPOSTO DE FÓRMULA II".
Por todo este pedido de patente, são citadas várias publicações. A descrição integral dessas publicações está incorporada por referência neste pedido, de modo a descrever mais detalhadamente o estado da técnica, como é do conhecimento dos peritos na técnica presente, assim como a -data da invenção aqui descrita e reivindicada.
Esta revelação de patente contém matéria protegida por leis de direitos autorais. 0 proprietário dos direitos autorais não faz objeção à sua reprodução via fac-simile de quaisquer documentos de patente ou descrição de patente, conforme revisto nos arquivos ou depósitos de patente do Departamento de Patentes e Marcas dos E.U.A; não obstante, de outro modo, reserva-se a quaisquer e todos os direitos autorais ·.
PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica o beneficio sob o pedido Provisório dos E.U. 35 U.S.C. § 119 (e) N° 60/697.590, depositado em 11 de julho de 2005, ora incorporado por referência ao presente em sua integralidade.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos e a seu uso, como por exemplo, inibidores de metaloproteinase.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Metaloproteinases, incluindo metaloproteinases matrizes e agrecanases, são conhecidas por terem um papel na quebra do tecido conjuntivo. Metaloproteinases matrizes ("MMPs") constituem-se numa superfamilia de enzimas proteoliticas que estão geneticamente relacionadas e são capazes de degradar quase todos os constituintes da matriz extracelular e a membrana basal que restringem o movimento celular. As agrecanases são membros da família de proteínas ADAMTS (Uma desintegrina e metaloproteinase com motivos de trombospondina). Agrecanase-1 e asggrecanase-2 foram desig- nadas ADAMTS-4 e ADAMTS-5, respectivamente (Tang BL, Int J Biochem Cell Biol 2001, 33, 33-44).
A família de ADAMTS está envolvida na clivagem de agrecan, um componente cartilaginoso também conhecido como o grande proteoglican sulfato de condroitina de agregação (Abbaszade I et al., J Biol Chem 1999, 274, 23443-23450), processamento de pro-colágeno (Colige A et al. , Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94, 2374-2379), angiogênese (Vazquez F et al., J Biol Chem 1999, 274, 23349-23357), inflamação (Kuno K et al. , J Biol Chem 1997, 272, 556-562) e invasão de tumor (Masui T. et al., J Biol Chem 1997, 272, 556-562). As MMPs também demonstraram clivar agrecan.
A perda de agrecan esteve implicada na degradação da cartilagem articular, em doenças artríticas, por exemplo, osteoartrite, é uma doença debilitante que afeta pelo menos 30 milhões de americanos. A degradação da cartilagem articu- lar e a resultante dor crônica podem reduzir, gravemente, a qualidade de vida. Uma característica primária e importante do processo de osteoartrite é a perda de agrecan da matriz extracelular, resultando em deficiências nas características biomecânicas da cartilagem. Similarmente, MMPs e agrecanases são conhecidas por desempenhar um papel em muitos distúrbios em que ocorre a degradação ou destruição de proteína extra- celular, tal como câncer, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica ("COPD"), aterosclerose, degeneração macular relacio- nada à idade, ulceração da córnea e outras doenças superficiais oculares, hepatite, aneurismas aórticos, tendinite, doenças do sistema nervoso central, cura anormal de ferimentos, angiogênese, restenose, cirrose, esclerose múltipla, glomerulone- frite, doença enxerto-versus-hospedeiro, diabetes, doença inflámatória do intestino, choque, degeneração do disco inverte-bral, Acidente vascular, osteopenia, e doenças periodontais.
Portanto, são necessários inibidores de metalopro- teinase, incluindo os inibidores de MMPs e agrecanases.
A presente invenção está direcionada a essas e outras importantes finalidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Numa modalidade, a invenção proporciona compostos de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 5</formula>
e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde:
W é -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C(O)O-, ou -C (O) NH-;
R1 é fenila, heteroarila, bifenila, arila bicí- clico, arila triciclico, heteroarila biciclico, ou hetero- arila triciclico, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais de R5 ou R6, e quando Ri é substituído com mais que um de R5 ou R6, os substituintes podem ser iguais ou diferentes;
R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila -(CH2)nRn, -0H, ou -O-(C1-C6) alquila;
R3 é -CO2H, -CONH2, -CONHOH, -CONHSO2R7, tetrazol, -SO2NHR7, -SO3H,
-PO(OH)NH2, -PO(OH)OR7, -CONHR7, -COOR7, um grupo ácido mimético, ou um heterocicloalquila ou heteroarila de 5 ou 6-membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de 0, N, S;
R4 é -CO2H, -CONH2, -(CH2)nOR7, ou -CONR9R10 ;
R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n- heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -CO- (C1-C6) alquila, -CO-arila,
-CO-heteroarila, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-arila,
-S02NH-heteroarila, -NHSO2-(C1-C6) alquila, -NHSO2- arila, -NHS02-heteroarila,
-NHCO-arila, -NHCO-heteroarila, -CONH-arila, -CONH -heteroarila, (C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, -NHCO-(C1-C6) alquila,
-CONH-(C1-C6) alquila, -O-(C3-C6) cicloalquila -S- (C3-C6) cicloalquila,
-NH-(C3-C6) cicloalquila, -NHCO-(C3-C6) C1cloalqui- la, ou -CONH-(C3-C6) cicloalquila; cada alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila opC1onalmente substituído com um ou mais de R6, e quando Rs é substituído com mais de um R6, os substituintes podem ser iguais ou diferentes;
R6 e Ri2 são cada qual, independentemente, hidro- gênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2,
-0H, -SH, -NR7R8, -CONR7R8, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -COR7,
-SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -SO2-Iieteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; (C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila,
-NHCO-(C1-C6) alquila, -CONH-(C1-C6) alquila, -0- (C3-C6) cicloalquila,
-S-(C3-C6) cicloalquila, -NH-(C3-C6) cicloalquila, -NHCO-(C3-C6) cicloalquila, -CONH-(C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila, (Ci-C6) alquil-0R7,
(C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, -O-(C1-C6) alquila-(C3-C6) cicloalquila, -0-alquenila,
-O-(C1-C6) alquila substituído com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila,
~ (CH2)n-heteroarila, -0-arila, -0-heteroarila, -S- arila, ou -S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituído com um ou mais de R13;
R7 e R8 são cada qual independentemente, hidro- gênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6) alque- nila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, - (CH2) n-arila, ou - (CH2) n-heteroarila; ou R7 e R8 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico de cinco- a sete membros contendo até 3 heteroátomos selecionados N, 0, ou S;
R9 e R10 são cada qual independentemente hidrogê- nio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila-OH,
(C1-C6) alquil-0- (C1-C6) alquila, arila, ciclo- alquila, heteroarila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, arila bicíclico, arila tricíclico, heteroarila bicíclico, ou heteroarila tricíclico, cada alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R12; ou R9 e R10 juntos, podem formar um grupo cíclico de cinco- a sete membros contendo até 3 heteroátomos selecionados dentre N, 0, ou S;
R11 é arila, heteroarila, ou cicloalquila; R13 é halogênio, -O-(C1-C6) alquila, -CO2H, -0H, -CF3, hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, cicloalquila substituído com -0H, arila substituído com -NH2, arila substituído com -O-(C1-C6) alquila, - (CH2) n-arila, ou -(CH2)n- heteroarila;
m é 0-4;
η é 0 - 4 ; e
ρ é 0-2.
Numa outra modalidade, a invenção proporciona compostos de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 8</formula>
e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde:
R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquinila, 15 (C2-C6) alquinila, -(CH2)pRn, -0H, ou -O-(C1-C6) alquila;
Ri4 e R15 são cada qual, independentemente, hidrogê- nio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, heterocicloalquil -(CH2)n- arila, arila bicíclico, arila tricíclico, heteroarila bicíclico, ou heteroarila tricíclico; cada alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, ou heteroarila, opcional- mente substituído com um ou mais R12; ou R14 e Ri5 juntos podem formar um grupo cíclico de cinco a sete membros, contendo até heteroátomos selecionados dentre N, 0, ou S;
p é 0-2, e
R1, R11, R12, e η são como descritos acima para os compostos de Fórmula (I)
Numa modalidade, os compostos ou os sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos compostos de Formula (I) ou Formula (II) são úteis como composições farmacêuticas, os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Formula (I) ou Formula (II) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Numa modalidade, os compostos ou os sais farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos de Formula (I) ou Formula (II) são úteis como moduladores de metaloproteinase.
Numa modalidade, a invenção propicia o tratamento de um distúrbio relacionado a metaloproteinase, compreen- dendo a administração ao animal em necessidade de trata- mento, dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Formula (I) ou Formula (II) numa quantidade eficaz para tratar um distúrbio relacionado com metalo- proteinase.
Numa modalidade, a invenção propicia métodos de sintetizar os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Formula (I) ou Formula (II).
Numa modalidade, a invenção propicia compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Formula (I) ou Formula (II) produzidos por processos parti- culares.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Entende-se, para finalidade deste relatório des- critivo, que, todas as indicações de um grupo, tal como alquila abrangem tanto formas substituídas como não substi- tuídas.
O termo "alquila" como aqui empregado, seja sozinho ou como parte de um outro grupo, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto alifática substituída ou não substituída, incluindo, sem limitação, cadeias lineares e ramificadas contendo de 1-12 átomos de carbono, ou em alguns casos, de 1-6 átomos de carbono, a menos que seja explicitado de outro modo. Por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, e terc-butila são abrangidos pelo termo "alquila" (C1-C6)-alquil inclui grupos alifáticos de cadeia linear ou ramificada tendo de 1-6 carbonos. Estão incluídos especificamente na definição de "alquila" as cadeias de hidrocarboneto alifático que são opcionalmente substituídas. O alquila pode ser adequadamente, um (C1-C3)-alquila. Numa modalidade , um alquila é opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(C1-C6)- alquila, -V-(C2-C6)-alquenila, -V-(C2-C6)-alquinila, -V-N (R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V- NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-COR',-V- CO2R', -V-CON (R') 2, ou -V-CN, onde cada R' é independen- temente hidrogênio, C1-C6)-alquila não substituído, ou arila não substituído; e onde cada V é independentemente , uma ligação ou (C1-C6) -alquila.
O número de carbonos conforme empregado nas defi- nições presentes, refere-se à cadeia central carbônica e às ramificações carbônicas, porém não inclui átomos de carbono dos substituintes, tais como substituições alcóxi e similar.
O termo "alquenila" conforme aqui empregado, seja sozinho ou como parte de um outro grupo, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto substituída ou não substituída, incluindo, sem limitação, cadeias lineares ou ramificadas, tendo de 2-8 átomos de carbono, por exemplo 2-6 átomos de carbono, contendo pelo menos uma dupla ligação. Numa modalidade, a fração alquinila possui 1 ou 2 duplas liga- ções. Tais frações alquenila podem existir nas conformações E ou Z, e os compostos desta invenção incluem ambas as conformações. (C2-C6) alquinila inclui uma cadeia de 2-6 carbonos linear ou ramificada, tendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono. De modo específico, está incluído dentro da definição de "alquenila" as cadeias de hidrocar- boneto alifático que sejam opcionalmente substituídas. Numa modalidade, um heteroátomo, tal como 0, S ou N, ligados a um grupo alquinila não está ligado ao átomo de carbono que está ligado a uma dupla ligação. Numa modalidade, um alquenila é opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V- (C1-C6) -alquila, -V-(C2-C6)-alque- nila, -V-(C2-C6)-alquinila, -V-N (R' )2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V- SO2N (R') 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-COR', -V-CO2R', -V-CON (R') 2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente, hidrogênio, (C1- C6)-alquil não substituído, ou arila não substituído; e, onde V é independentemente uma ligação ou um (C1-C6) - alquila.
O termo "alquinila"conforme aqui empregado, seja sozinho ou como parte de um outro grupo, refere-se a uma fração de hidrocarboneto contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono (C2-C6) alquinila inclui uma cadeia linear ou ramificada de 2-6 carbonos tendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. Numa modalidade, um alqui- nila é opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(C1-C6)-alquila, -V-(C2- C6) -alquenila, -V-(C2-C6)-alquinila, -V-N(R')2, metileno- dioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V-NHCO2R', -V- NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-COR', -V-CO2R', -V- CON(R')2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente hidro- gênio, C1-C6) -alquila não substituído, ou arila não substi- tuído; e onde cada V é independentemente uma ligação ou (C1- C6) -alquila.
O termo "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto não aromático saturado ou insaturado, monocíclico, bicíclico, tricíclico, fundido, ligado por ponte, ou espiro monovalente de 3-15 átomos de carbono, por exemplo 3-6 átomos de carbono. Qualquer posição no anel adequada da fração cicloalquila pode ser covalentemente ligada à estrutura química definida. Exemplos de frações cicloalquila incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclo- propilmetila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclo- eptila, norbornila, adamantila, espiro[4.5]decanila, e os homólogos, isômeros e similar. C3-C6 cicloalquila inclui anéis saturados monocíclicos, de 3 a 6 carbonos. Numa modali-dade, um cicloalquila é opC1onalmente substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(C1-C6)- alquila, -V-(C2-C6)-alquenila, -V-(C2-C6)-alquinila, -V- N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-COR', -V-CO2R', -V-CON(R')2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente, hidrogênio, (C1-C6)-alquila não substi- tuído, ou arila não substituído; e onde cada V é independen- temente , uma ou (C1-C6)-alquila. cicloalquilalquila,quando aqui empregado, refere-se a um grupo (C1-C6) -alquila conforme indicado supra substituído com um grupo C3 a C15 ciclo- alquila, conforme indicado supra, por exemplo, cicloexil- metila e C1cloexiletila.
"Heteroarila" refere-se a um anel heterocíclico aromático de 5-6 membros contendo de 1-4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel podendo ser fundido com um anel carbocíclico ou heterocíclico em qualquer posição possível (por exemplo, fundido a um ou mais anéis carbocíclicos ou heterocíclicos, contendo de 1-4 heteroátomos seleC1onados do grupo consistindo de átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel) por exemplo, ele é de modo adequado um anel bicíclico ou tricíclico.
Grupos heteroarila exemplares, incluem, sem limi- tação, furanila, furazanila, homopiperazinila, imidazoli- nila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, pirimidinila, fenantridinila, piranila, pirazinila, pirazo- linila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazolila, pirido- imidazolila, piridotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirrolinila, tiadiazinila, tiadiazolila, tienila, tieno- tiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, e triazolila. Numa modalidade, um heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(C1-C6)-alquila, -V-(C2-C6)- alquenila, -V- (C2-C6) -alquinila, -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V- SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-COR', -V-CO2R', -V-CON(R')2, ou -V-CN, cada R' é independentemente hidrogênio, (C1-C6) - alquil não substituído, ou arila não substituído; e, onde cada V é independentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
"Heterocicloalquila" refere-se a um anel não aromático saturado ou insaturado de 5-7 membros, contendo átomos de carbonos e de 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, 0, e S, os quais podem ser de modo adequado, monocíclicos ou podem ser fundidos a um ou mais de outros anéis para proporcionar uma fração policíclica, por exemplo, uma fração bicíclica ou tricíclica. Os anéis adicionais podem ser anéis carbocíclicos ou eles pode conter de 1-4 outros heteroátomos, selecionados dentre N, 0 e S, preferivelmente, eles são anéis carbocíclicos. Os anéis adicionais podem ser saturados, insaturados ou aromáticos. De preferência, eles são anéis não-aromáticos). Grupos heterocicloalquila exemplares incluem, sem limitação, azepanila, azetidinila, aziridinila, imidazo-lidinila, morfolinila, oxazolidinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetraidrofuranila, e tiomorfolinila. Numa modalidade, um heterocicloalquila é opcionalmente substi-tuido com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(C1-C6)-alquila, -V-(C2-C6)- alquenila, -V- (C2-C6) -alquinila,
-V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V- NR'COR', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-COR', -V-CO2R', -V-CON (R') 2, ou -V-CN, cada R' é independentemente hidrogênio, (C1-C6)-alquil não substituído, ou arila não substituído; e, onde cada V é independentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
O termo "arila" conforme aqui empregado, como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um sistema de anel carbocíclico, por exemplo, de 6-14 átomos de carbono, tal como fenila, que pode opcionalmente substituído. Um grupo arila pode ser fundido com anel carbocíclico ou hetero- cíclico em qualquer posição possível (por exemplo, fundido a um ou mais anéis carbocíclicos ou heterocíclicos tendo cada um 5-8 átomos no anel, contendo o anel heterocíclico fundido de 1-4 heteroátomos, selecionados do grupo consistindo de átomos de oxigênio, nitrogênio, e enxofre no anel. "Fenila" como aqui empregado, seja sozinho ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo fenila substituído ou não substituído. 0 arila fundido com um anel carbocíclico pode ser adequadamente, um arila bicíclico ou um arila tricíclico. Numa modalidade, um grupo arila tal como fenila, é opC1onalmente substituído com um ou mais dos seguintes: Numa modalidade, um heteroarila é opC1onalmente substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(C1- C6)-alquila, -V-(C2-C6)-alquenila, -V-(C2-C6)-alquinila, -V- N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(Rf)2/ -V-SO2R', -V-OR', -V-COR', -V-CO2R', -V-CON(R')2, ou -V-CN, cada R' é independentemente hidrogênio, (C1-C6) -alquil não substituído, ou arila não substituído; e, onde cada V é independentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
O termo "bifenila" como aqui empregado, refere-se a dois grupos fenila ligados em qualquer sítio carbono em cada anel. Numa modalidade, um ou ambos os grupos fenila é/são independentemente , opC1onalmente substituídos com um ou mais dos seguintes grupos: Numa modalidade, um hetero- arila é opC1onalmente substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(Cx-C6)-alquila, -V-(C2- C6)-alquenila, -V-(C2-C6)-alquinila, -V-N(R7)2/ metileno- dioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V-NHCO2R', -V- NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-COR', -V-CO2R', -V- CON(R')2/ ou -V-CN, cada R' é independentemente hidrogênio, (C1-C6)-alquil não substituído, ou arila não substituído; e, onde cada V é independentemente uma ligação ou (C1-C6) - alquila.
O termo "biarila", conforme aqui empregado, refere-se a dois grupos arila ligados em um sítio do carbono em cada anel. Numa modalidade, um ou ambos os grupos arila é independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes grupos:
-V-halogênio, -V- (C1-C6) -alquila, -V-(C2-C6)-alque- nila, -V-(C2-C6)-alquinila, -V-N(R' )2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V- SO2N (R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-COR', -V-CO2R', -V-CON (R')2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, (C1- C6)-alquil não substituído, ou arila não substituído; e, onde cada V é independentemente uma ligação ou (Cx-C6) - alquila.
O termo "arila bicíclico" conforme aqui empregado, refere-se a dois grupos carbocíclicos fundidos, onde um ou ambos os grupos carbocíclicos é/são aromáticos. Por exemplo, um arila bicíclico pode conter de 8-12 átomos no anel. Numa modalidade, um ou ambos os grupos carbocíclicos do arila bicíclico é/são independentemente, opcionalmente substi- tuído (s) com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(C1-C6)-alquila, -V-(C2-C6)-alquenila, -V-(C2-C6)-alqui- nila, -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V- OR', -V-COR', -V-CO2R', -V-CON(R')2, ou -V-CN, cada R' é independentemente hidrogênio, (C1-C6) -alquil não substituído, ou arila não substituído; e, onde cada V é independentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
O termo "arila tricíclico" conforme aqui empre- gado, refere-se a três grupos carbocíclicos fundidos, onde dois ou três dos grupos carbocíclicos é aromático. Por exemplo, um arila tricíclico pode conter de 13 a 18 átomos no anel. Numa modalidade, um ou mais grupos carbociclicos do arila triciclico são independentemente, opcionalmente subs- tituídos com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(C1-C6)-alquila, -V- (C2-C6) -alquenila, -V- (C2-C6) -alquini- la, -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V- NR'COR', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(Ri)2, -V-SO2R', -V-OR', -V-COR', -V-CO2R', -V-CON(R')2, ou -V-CN, cada R' é independentemente hidrogênio, (C1-C6)-alquil não substituído, ou arila não substituído; e, onde cada V é independentemente uma ligação ou (Ci-C6)-alquila.
O termo "heteroarila bicíclico" conforme aqui empregado, refere-se a dois grupos cíclicos fundidos, onde um ou ambos os grupos cíclicos é aromático e contém um a quatro heteroátomos selecionados dentre O, S, e N. Por exem- plo, um heteroarila bicíclico pode conter de 8-12 átomos no anel, e de 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0, N, e S em cada anel. Numa modalidade, um ou ambos os grupos cíclicos é/são independentemente, opcionalmente substituídos com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(C1-C6)- alquila, -V- (C2-C6) -alquenila, -V-(C2-C6)-alquinila, -V-N (R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V- NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-COR', -V- CO2R', -V-CON(R')2, ou -V-CN, cada R' é independentemente hidrogênio, (Ci-C6)-alquil não substituído, ou arila não substituído; e, onde cada V é independentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
O termo "heteroarila triciclico" como aqui empre- gado refere-se a três grupos cíclicos fundidos, onde dois ou três grupos cíclicos são aromáticos e pelo menos um grupo aromático contém um a quatro heteroátomos seleC1onados dentre 0, S, e N. Por exemplo, um arila tricíclico pode conter de 8-12 átomos no anel, e de 1-3 heteroátomos seleC1onados dentre 0, N, e S em cada anel. Numa modalidade, os grupos cíclicos são independentemente substituídos com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(C1-C6)- alquila, -V- (C2-C6) -alquenila, -V- (C2-C6) -alquinila, -V- N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-COR', -V-CO2R', -V-CON(R')2, ou -V-CN, cada R' é independentemente hidrogênio, (C1-C6) -alquil não substituído, ou arila não substituído; e, onde cada V é independentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
Uma fração opC1onalmente substituída pode ser substituída com um ou mais substituintes, cujos exemplos estão aqui ilustrados. Numa modalidade, uma fração "opC1o- nalmente substituída" é substituída com um ^ou mais dos seguintes grupos:
-V-halogênio, -V-(C1-C6)-alquila, -V-(C2-C6)-alque- nila, -V-(C2-C6)-alquinila, -V-N(R')2, metilenodioxo, etile- nodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V- SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-COR', -V-CO2R', -V-CON(R')2, ou -V-CN, cada R' ê independentemente hidrogênio, (C1-C6)- alquil não substituído, ou arila não substituído; e, onde cada V é independentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
Quando essas frações são substituídas, por exemplo, elas podem ser tipicamente, mono-, di-, tri- ou per-substituídas. Exemplos para um halogênio substituído, incluem 1-bromo vinila, 1-flúor vinila, 1,-difluorvinila, 2 , 2-difluorvinila, 1,2,2-trifluorvinila, 1,2-dibronoetano, 1,2-difluoretano, 1-flúor-2-bromo etano, CF2F3, CF2CF2CF3, e similar.
O termo halogênio inclui, bromo, cloro, flúor e iodo.
À guisa de simplicidade, pontos de conexão ("-") não estão ilustrados.
Quando um átomo ou composto está descrito indi- cando uma variável, entende-se que, ele se destina a substituir a variável num modo que satisfaça a valência do átomo ou composto. Por exemplo, caso "X*" fosse C(R*)=C(R*), ambos os átomos de carbono formam uma parte do anel, de modo a satisfazer suas respectivas valências. Similarmente, quando estão presentes substituintes divalentes, entende-se que, eles não estão limitados à ordem descrita, por exemplo, como empregado neste relatório descritivo "OCH2" abrange CH2O e OCH2.
O termo "administrar", "administrando", ou "admi- nistração" conforme empregado neste relatório, refere-se , tanto a administração direta de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou uma composição a um animal, ou administração de um derivado de prodroga ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição ao animal, que pode compor uma quantidade equivalente do composto ativo no corpo do animal. O termo "animal" conforme aqui empregado, inclui, sem limitação um ser humano, camundongo, rato, cobaia, cão, gato, cavalo, vaca, porco macacão, chimpanzé , babuino, ou macaco resus. Numa modalidade, o animal é um mamífero. Numa outra modalidade, o animal é um humano.
O termo "grupo protetor de araina" conforme aqui empregado refere-se a uma fração que bloqueia, temporari- amente, um sítio amina reativo num composto. Em geral, isto é feito de modo que possa ser realizada uma reação química fora de um outro sítio reativo num composto multifuncional ou de outro modo, estabilizar a amina. Numa modalidade, um grupo protetor de amina, é seletivamente removível por uma reação química. Um grupo protetor de amina exemplar é um grupo protetor 9-fluorenilmetoxicarbonila. Um outro grupo protetor de amina exemplar é um grupo protetor carbamato. Grupos protetores carbamato incluem, sem limitação, terc- butil carbamato, metil carbamato, etil carbamato, 2,2,2- tricloroetil carbamato, 2-(trimetilsilil)etil carbamato, 1,l-dimetil-2,2,2-tricloroetil carbamato, benzil carbamato, p-metoxibenzil carbamato, p-nitrobenzilcarbamato, p-bromo- benzil carbamato, para-clorobenzil carbamato, e 2,4-diclo- robenzil carbamato. Ver, Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons (1991).
O termo "grupo protetor de ácido carboxílico" como aqui empregado refere-se a uma fração que bloqueia, tempora- riamente, um sítio ácido carboxílico reativo num composto. Geralmente isto é feito de modo que possa ser realizada uma reação química em um outro sitio reativo num composto multi- funcional, ou de outro modo, estabilizar, o ácido carboxí- Iico. Numa modalidade, um grupo protetor de ácido carbo- xilico é seletivamente removível por uma reação química. Um grupo protetor de ácido carboxílico exemplar é um grupo protetor éster alquila, tal como éster terc-butíIico.
O termo "grupo ácido mimético"" como aqui empre- gado, refere-se a uma fração que possui similaridades quími- cas e físicas tendo propriedades biológicas amplamente similares para um ácido. Numa modalidade, um grupo ácido mimético é um heterociclo de 5- ou 6 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados de 0, N, S. Grupos ácido mimético exemplares incluem:
<formula>formula see original document page 22</formula>
O termo "condições eficazes para", conforme aqui empregado, refere-se a condições de reação sintéticas, que serão evidentes aos versados na técnica da química orgânica sintética.
O termo "quantidade eficaz" conforme aqui empre- gado, refere-se a uma quantidade de um composto ou sal de um composto farmaceuticamente aceitável que, quando administrado a um animal, é eficaz para prevenir, para melhorar, pelo menos parcialmente, ou a curar, uma condição da qual o animal está sofrendo ou é suspeito de estar sofrendo.
O termo "distúrbio relacionado a metaloproteinase" conforme aqui empregado refere-se a uma condição para a qual seria benéfico modular a atividade de metaloproteinase. Distúrbios relacionados com metaloproteinase exemplares, incluem, sem limitação, distúrbios artriticos, osteoartrite, câncer, artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, infarto do miocárdio, ulceração da córnea e outras doenças superficiais oculares, hepatite, aneurismas aórticos, tendinite, doenças do sistema nervoso central, cura anormal de ferimentos, angiogênese, restenose, cirrose, esclerose múltipla, glomerulonefrite, doença do enxerto- versus-hospedeiro, diabetes, doença inflamatória do intes- tino, choque, degeneração do disco invertebrado, acidente vascular, osteopenia e doenças periodontais.
O termo "modulador de metaloproteinase" refere-se a um composto que é capaz de modular a expressão de uma metaloproteinase. Por exemplo, um modulador de metalopro- teinase pode intensificar a expressão de metaloproteinase. Um modulador de metaloproteinas também ode ser um inibidor de uma metaloproteinase.
O termo "isolado e purificado" conforme aqui empregado, refere-se a um isolado que é separado dos outros componentes de uma mistura de reação ou uma fonte natural. Em algumas modalidades, o isolado contém pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65% pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 98% do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto em peso do isolado.
Conforme aqui empregado, um composto da invenção inclui um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" como aqui empregado, refere-se a um sal de um ácido e um átomo de nitrogênio básico de um composto da presente invenção. Sais exemplares incluem, sem limitação, a sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, cloridrato, brometo, bromidrato, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, para-toluenossulfonato, canforsulfonato, naftalenossulfonato, naftalenossulfonato, propionato, succinato, fumarato, maleato, malonato, mande- lato, malto, ftalato e pamoato. O termo "sal farmaceuti- camente aceitável" conforme aqui empregado, também se refere a um sal de um composto da presente invenção tendo um grupo funcional ácido, tal como um grupo funcional ácido carboxí- lico, e uma base. Bases exemplares incluem, sem limitação, hidróxidos de metais alcalinos terrosos, tais como cálcio e magnésio, hidróxidos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amônia, aminas orgânicas tais como mono-, di- ou trialquilaminas, não substituídas ou hidroxil-substituidas, dicicloexilamina, tributil amina, piridina, N-metil, N- etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, bis-, ou tris- (2-0H- (C1-C6) -alquilamina) , tal como N,N-dimetil-N-(2-hidro- xietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-gluca- mina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; e aminoácidos tais como arginina, lisina e similar. 0 termo
"sal farmaceuticamente aceitável" também inclui um hidrato de um composto da presente invenção.
0 termo "substancialmente isento de seus corres- pondentes enantiômeros opostos" significa que o composto contém no máximo 10% em peso de seu correspondente enantiô- mero oposto. Em outras modalidades, o composto que é subs- tancialmente isento de seu correspondente enantiômero oposto não contém mais que cerca de 5% , não mais que cerca de 1%, não mais que cerca de 0,5%, ou não mais que cerca de 0,1% em peso de seu correspondente enantiômero oposto. Um enantiô- mero que é substancialmente isento de seu correspondente enantiômero oposto, inclui um composto que foi isolado e purificado ou foi preparado substancialmente isento de seu correspondente enantiômero oposto
O termo "tautômero" conforme aqui empregado, refere-se a compostos produzidos pelo fenômeno em que um próton de um átomo de uma molécula desvia-se para um outro átomo. Ver, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, páginas 69-74 (1992). As seguintes abreviações como aqui empregado, significam: Ac é acetato; boc é terc-butil carbamato, Bu é butila; DIEA é diisopropiletilamina; DMF é dimetilformamida;
DMSO é dimetilsulfóxido; ESI é ionização por eletropul- verização; Et é etila; HPLC é cromatografia liquida de alta pressão; HRMS é espectrometria de massa de alta resolução; Me é metila; EM é Espectroscopia de massa; m/z é relação massa-para-carga; r.t. é tempo de retenção; TFA é ácido trifluoracético, THF é tetraidrofurano; FMOC é 9-fluorenil- metoxicarbonila; DEA é dietilamina; DME é dimetoxietano; Bop é hexafluorfosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-(dimetila- mino)-fosfônio; PyBop é hexafluorfosfato de benzotriazol-1- il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio e HBTU é O-benzotriazol- N, Ν,N',N'-tetrametil-urônio-hexafluor-fosfato; e EDC é cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida .
Compostos e Sais Farmaeeuticamente Aceitáveis dos Compostos da Invenção
Os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitá- veis dos compostos da presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico e alguns dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção, podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim, dar origem a isômeros ópticos e diastereoisômeros. Embora ilustrado sem relação à estereoquimica nos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção, a presente invenção inclui tais isômeros ópticos e diastereoisômeros, bem como estereoisômeros ReS enantio- mericamente puros, e também outras misturas dos estéreo- isômeros R e S e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Onde for providenciado um estereoisômeros, ele pode, em algumas modalidades, ser providenciado substancialmente isento de seu correspondente enantiômero oposto.
Além disso, os compostos e os sais farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos da presente invenção, podem existir como tautômeros. Tais tautômeros podem ser passa- geiros ou podem ser isolados como um produto estável. Esses tautômeros encontram-se no escopo da presente invenção.
Prodrogas dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos encontra-se também no escopo da presente invenção.
Compostos de Fórmula (I)
Numa modalidade, a presente invenção dirige-se aos compostos de Fórmula (I)
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e aos sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde:
<formula>formula see original document page 27</formula>
R1 é fenila, heteroarila, bifenila, arila bicí- clico, arila triciclico, heteroarila bicíclico, ou hetero- arila triciclico, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais de R5 ou R6, e quando Ri é substituído com mais que um de R5 ou R6, os subst ituintes podem ser iguais ou diferentes;
R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila-(CH2)nRu,-OH, ou -O-(C1-C6) alquila;
R3 é -CO2H, -CONH2, -C0NH0H, -CONHSO2R7, tetrazol, -SO2NHR7, -SO3H,
-PO(OH)NH2, -PO(OH)OR7, -CONHR7, -COOR7, um grupo ácido mimético, ou um heterocicloalquila ou heteroarila de 5 ou 6-membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de O, N, S;
R4 é -CO2H, -CONH2, -(CH2)nOR7, ou -CONR9Rio; R5 é arila, heteroarila,-(CH2) n-arila, -(CH2)n- heteroarila, -0-arila,-O-heteroarila, -S-arila,
-S-heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -CO- (C1-C6) alquila, -CO-arila,
-CO-heteroarila, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-arila,
-S02NH-heteroarila, -NHSO2-(C1-C6) alquila, -NHSO2- arila, -NHS02-heteroarila,
-NHCO-arila, -NHCO-heteroarila, -CONH-arila, -CONH -heteroarila, (C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, -NHCO-(C1-C6) alquila, -CONH-(Ci-C6) alquila, -O-(C3-C6) cicloalquila -S- (C3-C6) cicloalquila,
-NH-(C3-C6) cicloalquila, -NHCO-(C3-C6) cicloalqui- la, ou -CONH-(C3-C6) cicloalquila; cada alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais de Rg, e quando R5 é substituído com mais de um R6, os substituintes podem ser iguais ou diferentes;
R6 e R12 são cada qual, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2,
-0H, -SH, -NR7R8, -CONR7R8, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -COR7,
-SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; (C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila,
-NHCO-(C1-C6) alquila, -CONH-(C1-C6) alquila, -0- (C3-C6) cicloalquila,
-S-(C3-C6) C1cloalquila, -NH-(C3-C6) cicloalquila, -NHCO-(C3-C6) cicloalquila,
-CONH-(C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila, (C1-C6) alquil-0R7,
(C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, -O-(C1-C6) alquila- (C3-C6) cicloalquila, -O-alquenila,
-O-(C1-C6) alquila substituído com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila,
- (CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S- arila, ou -S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituído com um ou mais de R13;
R7 e R8 são cada qual independentemente, hidro- gênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6) alque- nila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, -(CH2) n-arila, ou - (CH2) n-heteroarila; ou R7 e R8 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico de cinco- a sete membros contendo até 3 heteroátomos selecionados N, 0, ou S;
R9 e R10 são cada qual independentemente hidrogê- nio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila-OH,
(C1-C6) alquil-0- (C1-C6) alquila, arila, ciclo- alquila, heteroarila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, arila bicíclico, arila tricíclico, heteroarila bicíclico, ou heteroarila tricíclico, cada alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais Ri2; ou R9 e Rio juntos, podem formar um grupo cíclico de cinco- a sete membros contendo até 3 heteroátomos selecionados dentre N, 0, ou S;
R11 é arila, heteroarila, ou cicloalquila; R13 é halogênio, -O-(C1-C6) alquila, -CO2H, -0H, -CF3, hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, cicloalquila substituído com -0H, arila substituído com -NH2, arila substituído com -O-(C1-C6) alquila, - (CH2) n-arila, ou -(CH2)n- heteroarila;
m é 0-4;
η é 0-4; e
ρ é 0-2.
Numa modalidade W é -CO.
Numa outra modalidade, R3 é -CO2H.
Numa modalidade, Ri é arila bicíclico opcional- mente substituído com um ou mais de R5 e R6.
Numa outra modalidade, Ri é arila tricíclico opcionalmente substituído com um ou mais de R5 e R6. Numa modalidade, Ri é bifenila opcionalmente subs- tituído com um ou mais de R5 e R6.
Numa modalidade, m é 0-2. Numa outra modalidade m
é 0.
Numa modalidade, ρ é 0-2. Numa outra modalidade ρ é 2.
Numa outra modalidade m é 0 e ρ é 2
Numa outra modalidade R3 é
<formula>formula see original document page 31</formula>
Numa outra modalidade R5 é
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde X' é 0, S, ou NH.
Numa modalidade, R4 é -CO2H, -CONH2, -(CH2)nOR7, ou -CONR9R10.
Numa modalidade, W é -CO, R2 é hidrogênio, R3 é -CO2H, Ri é bifenila opcionalmente substituído com um mais de R5 e R6, R4 é -CONR9R10, m é 0, e ρ é 2. Numa outra modalidade, quando R4 é diferente de hidrogênio, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto é o enantiômero S com relação ao carbono ao qual R4 está ligado.
Numa modalidade, R2 é hidrogênio,
<formula>formula see original document page 32</formula>
Numa modalidade, R2 é hidrogênio,
R4 é <formula>formula see original document page 32</formula> , e cada R12 é -OCH3.
Numa outra modalidade R2 é hidrogênio ; e R4 é
<formula>formula see original document page 32</formula>
Compostos de Fórmula (Ia)
Numa modalidade, a invenção dirige-se a compostos de Fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 32</formula>
e os sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde: R1 é fenila, heteroarila, bifenila, arila bicí- clico, arila tricíclico, heteroarila biciclico, ou hetero- arila triciclico, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais de R5 ou R6, e quando Ri é substituído com mais que um de R5 ou R6, os substituintes podem ser iguais ou dife- rentes ;
R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila -(CH2)nRn, -OH, ou -O-(C1-C6) alquila;
-PO(OH)NH2, -PO(OH)OR7, -CONHR7, -COOR7, um grupo ácido mimético, ou um heterocicloalquila ou heteroarila de 5 ou 6-membros contendo 1 a 4 heteroátomos seleC1onados de 0, N, S;
R4 é -CO2H, -CONH2, -(CH2)nOR7, ou -CONR9R10;
R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n- heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila,
-S-heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -CO- (C1-C6) alquila, -CO-arila,
-CO-heteroarila, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila,
-S02-heteroarila, -S02NH-arila,
-S02NH-heteroarila, -NHSO2-(C1-C6) alquila, -NHSO2- arila, -NHS02-heteroarila,
-NHCO-arila, -NHCO-heteroarila, -CONH-arila, -CONH -heteroarila, (C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, -NHCO-(C1-C6) alquila,
-CONH-(C1-C6) alquila, -O-(C3-C6) C1cloalquila -S- (C3-C6) C1cloalquila, -NH-(C3-C6) cicloalquila, -NHCO-(C3-C6) cicloalqui- la, ou -CONH-(C3-C6) cicloalquila; cada alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais de R6, e quando R5 é substituído com mais de um R6, os substituintes podem ser iguais ou diferentes;
R6 e Ri2 são cada qual, independentemente, hidrogê- nio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2,
-0H, -SH, -NR7R8, -CONR7R8, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -COR7,
-SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila,
-SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; (C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila, -S-(Ci-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila,
-NHCO-(Ci-C6) alquila, -CONH-(C1-C6) alquila, -0- (C3-C6) cicloalquila, -S-(C3-C6) cicloalquila, -NH-(C3-C6) cicloalquila, -NHCO-(C3-C6) cicloalquila,
-CONH-(C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila, (C1-C6) alquil-0R7,
(C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, -O-(C1-C6) alquila-(C3-C6) cicloalquila, -O-alquenila,
-O-(C1-C6) alquila substituído com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila,
- (CH2)n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S- arila, ou -S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituído com um ou mais de Ri3;
R7 e R8 são cada qual independentemente, hidrogê- nio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, - (CH2) n-arila, ou -(CH2)n- heteroarila; ou R7 e Rs junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico de cinco- a sete membros contendo até 3 heteroátomos selecionados N, 0, ou S;
R9 e R10 são cada qual independentemente hidrogê- nio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila-OH, (C1-C6) alquil-0-(C1-C6) alquila, arila, ciclo- alquila, heteroarila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, arila bicíclico, arila tricíclico, heteroarila bicíclico, ou heteroarila tricíclico, cada alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais Ri2; ou R9 e Rio juntos, podem formar um grupo cíclico de cinco- a sete membros contendo até 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, ou S;
Rn é arila, heteroarila, ou cicloalquila;
R13 é halogênio, -O-(C1-C6) alquila, -CO2H, -0H, -CF3, hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, cicloalquila substituído com -0H, arila substituído com -NH2, arila substituído com -O-(C1-C6) alquila,-(CH2) n-arila, ou -(CH2)n- heteroarila; e
η é 0-4;
Numa modalidade, Ri é arila bicíclico opcional- mente substituído com um ou mais de R5 e R6.
Numa outra modalidade, Ri é arila tricíclico opcionalmente substituído com um ou mais de R5 e R6.
Numa modalidade, Ri é bifenila opcionalmente substituído com um ou mais de R5 e R6. Numa modalidade, R4 é -CO2H, -CONH2, -(CH2)nOR7, ou -CONR9R10 -
Numa modalidade, R1 é bifenila opcionalmente subs- tituído com um ou mais de R5 e R6, e R4 é -CONR9R10.
Numa outra modalidade, R5 é
<formula>formula see original document page 36</formula>
onde X' é 0, S, ou NH.
Numa outra modalidade, quando R4 é diferente de hidrogênio, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto é o enantiômero S com relação ao carbono ao qual R4 está ligado.
Numa modalidade, R2 é hidrogênio,
<formula>formula see original document page 36</formula>
Numa modalidade , R2 é hidrogênio,
<formula>formula see original document page 36</formula>
Numa outra modalidade, R2 é hidrogênio; e
<formula>formula see original document page 36</formula>
Compostos de Fórmula (Ib) Numa modalidade, a invenção dirige-se a compostos de fórmula (Ib)
<formula>formula see original document page 37</formula>
e os sais farmaceuticaraente aceitáveis do mesmo, onde
X, Y, e Z são cada qual independentemente (CH2)n O, S, NR7, CO, ou SO2; ou X, Y, e Z formam um anel benzeno; o anel A e anel B são cada qual, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais de R5 e R6;
R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(CH2)nR11, -OH, ou -O-(C1-C6) alquila;
R4 é -CO2H, -CONH2, -(CH2)nOR7, ou -CONR9Rio; R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n- heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -CO- (C1-C6) alquila, -CO-arila,
-CO-heteroarila, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-arila,
-S02NH-heteroarila, -NHSO2-(C1-C6) alquila, -NHSO2- arila, -NHS02-heteroarila -NHCO-arila, -NHCO-heteroarila, -CONH-arila, -CONH -heteroarila, (C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, -NHCO-(C1-C6) alquila,
-CONH-(C1-C6) alquila, -O-(C3-C6) cicloalquila, -S- (C3-C6) cicloalquila,
-NH-(C3-C6) cicloalquila, -NHCO-(C3-C6) cicloalqui- la, ou -CONH-(C3-C6) cicloalquila; cada alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais de R6, e quando R5 é substituído com mais de um R6 os substituintes são iguais ou diferentes;
R6 e Ri2 são cada qual independentemente, hidrogê- nio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2,
-0H, -SH, -NR7R8, -CONR7R8, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -COR7, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -SO2- heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; (C1-C6) alquila, -0- (C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila,
-NHCO-(C1-C6) alquila, -CONH-(C1-C6) alquila, -0- (C3-C6) cicloalquila,
-S-(C3-C6) cicloalquila, -NH-(C3-C6) cicloalquila, -NHCO-(C3-C6) cicloalquila,
-CONH-(C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila, -(C1-C6) alquil-0R7,
(C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, -O-(C1-C6) alquil-(C3-C6) cicloalquila, -O-alquenila,
-O-(C1-C6) alquila substituído com arila, heteroarila, - (CH2) n-arila,
- (CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S- arila, ou -S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituído com um ou mais de R13;
R7 e R8 são cada qual independentemente, hidrogê- nio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-Ce) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, - (CH2) n-arila, ou -(CH2)n- heteroarila; ou R7 e R8 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico de cinco- a sete membros contendo até 3 heteroátomos selecionados N, 0, ou S;
R9 e R10 são cada qual independentemente hidrogê- nio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila-OH, (C1-C6) alquil-O- (C1-C6) alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, arila bicíclico, arila tricíclico, heteroarila bicíclico, ou heteroarila tricí- clico, cada alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R12; ou R9 e R10 juntos, podem formar um grupo cíclico de cinco- a sete membros contendo até 3 heteroátomos selecionados dentre N, 0, ou S;
R11 é arila, heteroarila, ou cicloalquila;
R13 é halogênio, -O-(C1-C6) alquila, -CO2H, -0H, -CF3, hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, cicloalquila substituído com -0H, arila substituído com -NH2, arila substituído com -O-(C1-C6) alquila, - (CH2) n-arila, ou -(CH2)n- heteroarila; e
η é 0-4;
Numa modalidade, R4 é -CO2H, -CONH2, -(CH2)nOR7, ou -CONR9R10. Numa modalidade, quando R4 é diferente de hidrogê- nio, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto é o enantiômero S com relação ao carbono ao qual R4 está ligado.
Numa modalidade, R2 é hidrogênio,
<formula>formula see original document page 40</formula>
Numa modalidade, R2 é hidrogênio;
<formula>formula see original document page 40</formula>
Numa modalidade, R2 é hidrogênio; e
<formula>formula see original document page 40</formula>
Compostos de Fórmula (Ic) Numa modalidade a invenção dirige-se a compostos de fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 40</formula>
e aos sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde: Χ, Y, e Z são cada qual independentemente (CH2)n, 0, S, NR7, CO, ou SO2; ou X, Y, e Z formam um benzeno no anel B; anel A, anel B e anel C são cada qual indepen- dentemente opcionalmente substituído com um ou mais de R5 e 5 R6;
R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(CH2)nRn, -0H, ou
-O-(Cx-C6) alquila;
R4 é -CO2H, -CONH2, -(CH2)nOR7, ou -CONR9Ri0;
R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n- heteroarila, -0-arila, -0-heteroarila, -S-arila, -S-hetero- arila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -CO-(Ci-C6) alquila, -CO- arila,
-CO-heteroarila, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-arila, -S02NH-heteroarila, -NHSO2- (Ci-C6) alquila, -NHS02-arila, -NHS02-heteroarila, -NHCO- arila, -NHCO-heteroarila, -CONH-arila, -CONH-heteroarila, (C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH- (C1-C6) alquila, -NHCO-(C1-C6) alquila,
-CONH-(C1-C6) alquila, -O-(C3-C6) cicloalquila, -S- (C3-C6) cicloalquila,
-NH-(C3-C6) cicloalquila, -NHCO-(C3-C6) ciclo- alquila, ou -CONH-(C3-C6) cicloalquila; cada alquila, arila, cicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais de R6, e quando R5 é substituído com mais de um R6, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. R6 e Ri2 são cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -CONR7R8, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -COR7,
-SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; (C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, -NHCO-(C1- C6) alquila, -CONH-(C1-C6) alquila, -O-(C3-C6) cicloalquila, -S-(C3-C6) cicloalquila, -NH-(C3-C6) cicloalquila, -NHCO-(C3- C6) cicloalquila,
- CONH-(C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila,
- (C1-C6) alquila-0R7,
(C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, -O-(C1-C6) alquila- (C3-C6) cicloalquila, -0-alquenila,
- 0- (C1-C6) alquila substituído com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila,
- (CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S- arila, ou -S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila, ou alquinila opcionalmente substituído com um ou mais de R13;
R7 e R8 são cada qual independentemente, hidrogê- nio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, - (CH2) n-arila, ou -(CH2)n- heteroarila; ou R7 e R8 junto com o átomo ao qual eles estão ligados podem formar um grupo cíclico de 5 a sete membros, contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, 0, ou S;
R9 e R10 são cada qual, independentemente hidrogê- nio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila-0H, (C1-C6) alquila-0- (C1-C6) alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, arila biciclico, arila tricí- clico, heteroarila biciclico, ou heteroarila triciclico, cada alquila, arila, cicloalquila, ou heteroarila opcional- mente substituído com um ou mais R12; ou R9 e R10 juntos podem formar um grupo cíclico de cinco a sete membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O, ou S;
Rn é arila, heteroarila, ou cicloalquila;
R13 é halogênio, -O-(Cx-C6) alquila, -CO2H, -0H, - CF3, hidrogênio, (Ci-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, cicloalquila substituído com -0H, arila substituído com -NH2, arila. substituído com -O- (Ci-C6) alquila,
hidrogênio, o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do composto é o enantiômero S com relação ao carbono ao qual R4 está ligado.
- (CH2) n-arila, ou - (CH2) n-heteroarila; e
η é 0-4.
Numa modalidade R4 é -CO2H, -CONH2, -(CH2)nOR7, ou -CONR9R10.
Numa outra modalidade, quando R4 é diferente de
Numa modalidade, R2 é hidrogênio, η
R4 é
H
, é R12 é -F.
Numa modalidade, R2 é hidrogênio e
R4 é
R12
, e cada R12 é -OCH3. Numa outra modalidade, R2 é hidrogênio ; e
<formula>formula see original document page 44</formula>
Compostos de Fórmula (Id) Numa modalidade, a invenção dirige-se a compostos de Fórmula (Id)
<formula>formula see original document page 44</formula>
e aos, sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde:
anel A e anel B são cada qual independentemente opcionalmente substituído com um ou mais de R5 e R6;
R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(CH2)nRn, -0H, ou -O-(C1-C6) alquila;
R4 é -CO2H, -CONH2, -(CH2)nOR7, ou -CONR9Rio; R5 é arila, heteroarila,-(CH2) n-arila, -(CH2)n- heteroarila, -0-arila,-0-heteroarila,-S-arila,
-S-heteroarila,-NH-arila,-NH-heteroarila,-CO- (C1-C6) alquila, -CO-arila,
-CO-heteroarila,-SO2-(C1-C6) alquila,-S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-arila, -S02NH-heteroarila, -NHSO2-(C1-C6) alquila, -NHSO2- arila, -NHS02-heteroarila, -NHCO-arila, -NHCO-heteroarila, - CONH-arila, -CONH-heteroarila, (C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, -NHCO-(C1- C6) alquila,
-CONH-(C1-C6) alquila, -O-(C3-C6) cicloalquila, -S- (C3-C6) cicloalquila, -NH-(C3-C6) cicloalquila, -NHCO-(C3-C6) cicloalquila, ou -CONH-(C3-C6) cicloalquila; cada alquila, arila, cicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais de R6, e quando R5 é substituído com mais de um R6, os subst ituintes podem ser iguais ou diferentes;
R6 e R12 são cada qual, independentemente, hidrogê- nio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -CONR7R8, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -COR7, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; (C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila,
-NHCO-(C1-C6) alquila, -CONH-(C1-C6) alquila, -0- (C3-C6) C1cloalquila, -S-(C3-C6) C1cloalquila, -NH-(C3-C6) C1cloalquila, -NHCO-(C3-C6) C1cloalquila, -CONH-(C3-C6) C1cloalquila, heteroC1cloalquila, -(C1-C6) alquila-OR7,
(C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, -O-(C1-C6) alquila-(C3-C6) cicloalquila, -O-alquenila, -O-(C1-C6) alquila substituído com arila, arila, heteroarila, -(CH2)n-arila, - (CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, ou -S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alque- nila, ou alquinila, opcionalmente substituído com um ou mais de R13;
R7 e Rs são cada qual, independentemente hidrogê- nio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, - (CH2) n-arila, ou -(CH2)n- heteroarila; ou R7 e R8 junto com o átomo ao qual eles estão ligados podem formar um grupo cíclico de cinco a sete membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O, ou S;
R9 e R10 são cada qual independentemente hidrogê- nio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila-OH, (C1-C6) alquila-0- (C1-C6) alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, arila bicíclico, arila tricíclico, heteroarila bicíclico, ou heteroarila tricí- clico, cada alquila, arila, cicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais de R12 ou R9 e R10 juntos podem formar um grupo cíclico de cinco a sete membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, 0, ou S;
R11 é arila, heteroarila, ou cicloalquila;
R13 é halogênio, -O-(C1-C6) alquila, -CO2H, -0H, -CF3, hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, cicloalquila substituído com -0H, arila substituído com -NH2, arila substituído com -O-(C1-C6) alquila,
- (CH2) n-arila, ou - (CH2) n-heteroarila; e
η é 0-4.
Numa modalidade, R4 é -CO2H, -CONH2, -(CH2)nOR7, ou -CONR9R10. Numa modalidade, quando R4 é diferente de hidrogênio, o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do composto é o S-enantiômero com relação ao carbono ao qual está ligado.
Numa modalidade, R2 é hidrogênio,
<formula>formula see original document page 47</formula>
Numa modalidade, R2 é hidrogênio;
<formula>formula see original document page 47</formula>
Numa outra modalidade, R2 é hidrogênio; e
<formula>formula see original document page 47</formula>
Compostos de Fórmula (II)
Numa outra modalidade a invenção proporciona compostos de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 47</formula>
e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, onde: R1 é fenila, (C1-C6) alquila substituído com fenila, heteroarila, bifenila, arila biciclico, arila tricíclico, heteroarila biciclico, ou heteroarila tricí- clico, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais de Rs ou Rg, e quando Ri é substituído com mais de um R5 ou R6, os substituintes podem ser iguais ou diferentes;
R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila -(CH2)pRu, -OH, ou -O-(C1-C6) alquila;
R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n- heteroarila, -O-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S-hetero- arila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -CO-(C1-C6) alquila, -CO- arila, -CO-heteroarila, -SO2- (Ci-C6) alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-arila,
-S02NH-heteroarila, -NHSO2-(C1-C6) alquila, -NHSO2- arila, -NHS02-heteroarila,
-NHCO-arila, -NHCO-heteroarila, -CONH-arila, -CONH -heteroarila, (C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, -NHCO-(C1-C6) alquila,
-CONH-(C1-C6) alquila, -O-(C3-C6) cicloalquila, -S- (C3-C6) cicloalquila,
-NH-(C3-C6) cicloalquila, -NHCO-(C3-C6) cicloalqui- la, ou -CONH-(C3-C6) cicloalquila; cada alquila, arila, cicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais de R6, e quando R5 é substituído com mais de um R6, os substituintes podem ser iguais ou diferentes;
R6 e R12 são cada qual, independentemente, hidrogê- nio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -CONR7R8, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -COR7, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; (C1-C6) alquila,
-O-(C1-C6) alquila, -S-(Ci-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, -NHCO-(C1-C6) alquila,
-CONH-(C1-C6) alquila, -O-(C3-C6) cicloalquila, -S- (C3-C6) cicloalquila, -NH-(C3-C6) cicloalquila, -NHCO-(C3-C6) cicloalquila, -CONH-(C3-C6) cicloalquila, heterocicloalqui- la, -(C1-C6) alquila-OR7, (C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila,
-O-(C1-C6) alquila-(C3-C6) cicloalquila, -0-alque- nila, -O-(C1-C6) alquila substituído com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, - (CH2) n-heteroarila, -0-arila, -0-heteroarila, -S-arila, ou -S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alque- nila, ou alquinila opcionalmente substituído com um ou mais de R13;
R7 e R8 são cada qual, independentemente hidrogê- nio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, - (CH2) n-arila, ou -(CH2)n- heteroarila; ou R7 e R8 junto com o átomo ao qual eles estão ligados podem formar um grupo cíclico de cinco a sete membros um grupo cíclico de cinco a sete membros contendo até 3 heteroátomo selecionados de N, 0, ou S;
R11 é arila, heteroarila, ou cicloalquila;
R13 é halogênio, -O-(C1-C6) alquila, -CO2H, -0H, -CF3, hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, cicloalquila substituído com -0H, arila substituído com -NH2, arila subs- tituído com -O-(C1-C6) alquila,
~ (CH2)n-arila, ou -(CH2) n-heteroarila; R14 e R15 são cada qual, independentemente hidrogê- 5 nio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila,
(C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila - (CH2)n-arila, arila bicíclico, arila tricíclico, heteroarila bicíclico, ou heteroarila tricí- clico; cada alquila, arila, cicloalquila, heterociclo- alquila, ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais Ri2; ou Ri4 e R15 juntos, podem formar um grupo cíclico de cinco a sete membros, contendo até 3 heteroátomo, selecio- nados de N, 0, ou S;
η é 0-4, e
ρ é 0-2.
Numa modalidade, Ri é arila bicíclico opcional- mente substituído com um ou mais de R5 e R6.
Numa outra modalidade, Ri é arila tricíclico opcionalmente substituído com um ou mais de R5 e R6.
Numa modalidade, Ri é bifenila opcionalmente substituído com um ou mais de R5 e R6.
Numa outra modalidade, R5 é
<formula>formula see original document page 50</formula>
,ou
onde X' é 0, S, ou NH.
Numa outra modalidade, R2 é hidrogênio. Numa modalidade, o composto de Fórmula (I) é N2-(4-benzoilbenzoil)-N1-benzil-L-a-glutamina, ácido N-(4-benzoilbenzoil)-L-glutâmico,
N1-(1, 3-benzodioxol-5-ilmetil)-N2-(1, 1' -bifenil-4- ilcarbonil)-L-α-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1-butil-L-α-gluta- mina,
N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-ciclopropil-L-α- glutamina,
N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-cicloexil-L-α- glutamina,
N1-benzil-N2-(4-tien-2-ilbenzoil)-L-α-glutamina,
N1-benzil-N2-[4-(2-furil)benzoil]-L-α-glutamina,
N1-benzil-N2- [ (4'-etinil-1, 1' -bifenil-4-il) carbonil] -L-α-glutamina,
N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- ( 4-f luorbenzil) - L-α-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-ciclooctil-L-α- glutamina,
N1-benzil-N2- (4-bromobenzoil) -L-α-glutamina,
N1-benzil-N2- [ (2' , 5' -dimetil-1,1' -bifenil-4-il) car- bonil] -L-α-glutamina,
N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4-dimetóxiben- zil)-L-α-glutamina,
N1-benziI-N2-(4-piridin-4-ilbenzoil)-L-α-glutamina, N1-benzil-N2- [ (3' , 5' -dimetil-1, 1' -bifenil-4-il) car- bonil] -L-a-glutamina, N1-benzil-N2- [ (4' -etil-1, 1' -bifenil-4-il) carbonil]- L-a-glutamina,
N1-benzil-N2- [ (3' -etóxi-1, 1' -bifenil-4-il) carbonil] -L-a-glutamina,
N1-benzil-N2-[(2' -etóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] -L-a-glutamina,
N1-benzil-N2- [ (2' , 6' -dimetil-1,1' -bifenil-4-il) car- bonil] -L-a-glutamina,
N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1-ciclopentil-L-a- glutamina,
N1-[2-(acetilamino)etil]-N2-(1,1' -bifenil-4-ilcar- bonil)-L-a-glutamina,
N1-2-adamantil-N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -L-a- glutamina,
N1-(2-adamantilmetil)-W2-(1,1' -bifenil-4-ilcarbo- nil)-L-a-glutamina,
N1-benzil-N2-(4-ciclo-2-ilbenzoil)-L-a-glutamina,
N1-benzil-N2-(4-ciclo-3-ilbenzoil)-L-a-glutamina,
N1-benzil-N2-[4-(1, 3-tiazol-2-il)benzoil]-L-a-glu- tamina,
N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-metoxibenzil)- L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -H1- [2- (3, 4-dimetoxi- fenil)etil]-L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-metoxietil) -L- α-glutamina,
N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4-metoxifenil) etil]-L-a-glutamina, N2-Hf 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (1-naftilmetil) - L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- ( 3-metilbenzil) - L-a-glutamina,
N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-furilmetil) -L- α-glutamina,
N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-metoxibenzil)- L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4, 5-trimetoxi- benzil)-L-a-glutamina,
N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2, 4-di-cloroben- zil)-L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [4- (triflúormeto- xi)benzil]-L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [3- (triflúormeto- xi)benzil]-L-a-glutamina,
N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [4 - (metiltio) ben- zil]-L-a-glutamina,
N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-fenoxibenzil) - L-a-glutamina,
N2-(1,1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(3-metoxifenil) etil]-L-a-glutamina,
N2- (1,1' -bifenil-4 - ilcarbonil) -N1- (2, 4-dimetoxiben- zil)-L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-metoxibenzil) - L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4-di-cloroben- zil)-L-a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1-(3,5-difluorben- zil)-L-α-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N5-Mdroxi-N1- [3- (trifluor metóxi)benzil]-zil)-L-α-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N5-Mdroxi-N1- [2- (3- metoxifenil)etil]-L-glutamamida,
N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N5-Mdroxi-N1- (3, 4, 5-trimetoxibenzil)-zil)-L-α-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 5-dimetoxiben- zil)-L-α-glutamina,
N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 5-dimetoxiben- zil)-N5-Mdróxi-L-glutamamida,
N1-benziI-N2-[(4' -vinil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil] zil)-L-α-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4-dimetilben- zil)-L-α-glutamina,
N1-benzil-N2-[(4' -etóxi-1,1' -bifenil-4-il)carbonil] -L-α-glutamina,
N1-benzil-N2-[(4' -propóxi-1, 1' -bifenil-4-il)carbo- zil)-L-α-glutamina,
N1-benzil-N2- [ (4 ' -butóxi-1,1' -bifenil-4-il) carbonil] zil)-L-α-glutamina,
N1-benzil-N2-I[4'-(ciclobutilmetóxi)-1,1'-bifenil- 4-il]carbonil}-L-a-glutamina,
N1-benzil-N2-{[4' - (cicloexilmetóxi) -1,1' -bifenil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina,
N2-{ [4'-(alilóxi)-1, 1'-bifenil-4-il] carbonil} -N1- benzil)-L-α-glutamina, N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4-dimetilben- zil) -N5-hidróxi-L-glutamamida,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilacetil) -N1- (3-metoxibenzil) -L- α-glutamina,
N2-[(3-fIuor fenil) acetil]-N1- (3-metoxibenzil) -L-α- glutamina,
N2-{ [4' - (acetilamino) -1,1' -bifenil-4-il] carbonil}- N1-benzil-L-α-glutamina,
N1-benzil-N2- { [4' - (2-furoilamino) -1, 1'-bifenil-4- il]carbonil}-L-α-glutamina,
N1-benziI-N2- ( { 4' - [ (4-flúor benzoil) amino] -1,1'- bifenil-4-il}carbonil)-L-α-glutamina,
N2- { [ 4 ' - (benzoilamino) -1, 1' -bifenil-4-il] carbonil} N1-benzil-L-α-glutamina,
N1-benzil-N2- (5-fenil-2-furoil) -L-α-glutamina,
N1-benzil-N2- [5- (3-etoxifenil) -2-furoil] -L-α-gluta- mina,
N1-benzil-N>2- [5- (3, 5-dimetilfenil) -2-furoil] -L-α- glutamina,
N1-benzil-N2- (2, 2' -bifuran-5-ilcarbonil) -L-a-glu- tamina,
N1-benzil-N2- (5-tien-2-il-2-furoil) -L-a-glutamina, N2- [ (2, 2' -dimetil-1, 1' -bifenil-4-il) carbonil] -AJ1- (3 -metoxibenzil)-L-α-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-feniletil) -L- α-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1 - [3- (trifluor me- til)benzil]-L-α-glutamina, N1-(4-aminobenzil)-N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil) - L-α-glutamina,
N1-(3-aminobenzil)-N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)- L-α-glutamina,
N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(trifluorme- til)benzil]-L-α-glutamina,
N1-benzil-N2-[(2-flúor-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]- L-α-glutamina,
N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-fluor benzil)- L-α-glutamina,
N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-3-fenilpropil)- L-α-glutamina,
N1-benzil-N2-(1,1'-bifenil-3-ilcarbonil)-L-α-gluta- mina,
N1-benzil-N2-(3-tien-2-ilbenzoil)-L-α-glutamina,
N1-benzil-N2-[(3-cloro-l,1'-bifenil-4-il)carbonil] - L-α-glutamina,
N1-benziL-N2-[(3-flúor-l,1'-bifenil-4-il) carbonil] - L-α-glutamina,
N1-benzil-N2-[(2,6-dimetoxi-l,1'-bifenil-4-il) car- bonil] -L-α-glutamina,
N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(3-clorofenil) etil]-L-α-glutamina,
W2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-fluorbenzil)- L-a-glutamina,
N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3, 4-difluorben- zil)-L-α-glutamina, N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-{2-metilbenzil)- L-a-glutamina,
N1-benziI-N2-({4' -[(3-metoxibenzil)oxi]-1,1'-bife- nil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina,
N1-benzil-N2- ({ 4' - [(3, 5-dimetoxibenzil) oxi] -1, 1' - bifenil-4-il}carbonil)-L-α- glutamina,
N1-benzil-N2-{ [4' - (2-naftilmetóxi) -1, 1' -bifenil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1-1, 3-diidro-lff- inden-2-il-L-a-glutamina,
N2- (1, 1'-bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2, 3-dimetilben- zil)-L-a-glutamina,
N2- (1, 1'-bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-fenilbutil) -L- a-glutamina,
N1- (2-benzilfenil) -N2- (1, 1'-bifenil-4-ilcarbonil)- L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-metóxi-l, 1' - bifenil-3-il)-L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-metilbenzil) - L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [4-flúor-3- (tri- fluormetil)benzil]-L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1-heptil-L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-iodobenzil) -L- a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-vinilbenzil) - L-a-glutamina, N2-U, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-tien-2-ilben- zil)-L-a-glutamina,
AT2- (1,1' -bifeni 1-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-fluor fenil) -1, 1-dimetiletil]-L-α- glutamina,
N2-benzi I-AT2-[(6-fenilciclo-3-il)carbonil]-L-a-glu- tamina,
N1-(3-metoxibenzil)-N2-[(6-fenilciclo-3-il)carbonil] -L-a-glutamina,
N2- (1, 1'-bifenil-4-ilcarboni 1)-N1-(4-terc-butilben- zil)-L-a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1-(4-iodobenzil) -L- a-glutamina,
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-vinilbenzil) - L-a-glutamina,
N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarboni 1) -N1- (sec-butil) -L-a- glutamina,
AT2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (ciclopropilmetil) -L-α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [4- (dimetilamino) ben- zil]-L-α-glutamina,
N2- (bifeni 1-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-bromofenil) etil] -L-a-glutamina,
N2- (bifenil-4- ilcarbonil) -N1- (2-bifenil-4-iletil) - L-α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -W1- [2- (2'-etoxibifenil-4- il)etil]-L-a-glutamina,
N2- (bif enil-4 - ilcarbonil) -N1-[2-(4'-etinilbifenil-4 -il)etil]-L-a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1-{2- [4- (2-tienil) fenil] etil}-L-α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-ciclo-2-ilfenil) etil]-L-α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [3- (dimetilamino) ben- zil]-L-α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 3-difenilpropil) -L- α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 3-dimetilbutil) -L- α-glutamina,
N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-isopropil-L-α-glutami- na,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(ciclo-4-ilmetil)-L-α- glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1, 1-dietil-L-α-glutami- na,
N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1, 1-dimetilpropil)-L- α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4' -formilbifenil- 4-il)etil]-L-α-glutamina,
N2- (bifeni 1-4-ilcarbonil) -N1-{2- [4' - (trifluormetil) bifenil-4-il]etil}-L-α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4' -formilbifenil- 3-il)etil]-L-a-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- { 2- [4' - (trif luormetil) bifenil-3-il]etil}-L-α-glutamina,
N2- (bifeni 1-4-ilcarboni 1) -N1- [2- (4' -metoxibifenil- 3-il)etil]-L-α-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4' -metoxibifenil- 4-il)etil]-L-a-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarboni 1) -N1- [2- (3-bromofenil) etil] -L-a-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1-pentil-L-oc-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-( 4-ciclo-4-ilfenil) etil]-L-a-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(terc-butil)-L-a-glu- tamina,
N2- (bifenil-4-ilcarboni 1) -N1-[(4' - (trifIuor metil) bifenil-3-il]metil}-L-a-glutamina,
N2- (bif eni 1-4-ilcarbonil) -N1- (2 , 2-dimetilpropil) -L- a-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [ (4' -etinilbifenil-3- il)metil]-L-a-glutamina,
N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-ciclo-2-ilbenzil)- L-a-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (1,1-dimetil-2-fenile- til)-L-a-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-( 4-clorofenil) -1, 1- dimetiletil]-L-a-glutamina,
N2 —(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-hexil-L-a-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (1-metil-l-feniletil) - L-a-glutamina,
N2- (bifeni 1-4- ilcarbonil) -N1- (1, 1, 3, 3-tetrametilbu- til)-L-a-glutamina,
N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-moufolin-4-iletil)- L-a-glutamina, N2- (bifeni1-4-ilcarbonil)-N1-(2-hidróxi-l,1-dimeti- letil)-L-a-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-fluorfenil) etil] -L-α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (2-fluorfenil) etil] -L-α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-clorofenil) etil] -L-α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (2-tienil) etil] -L- α-glutamina,
N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(2-clorofenil)etil] -L-α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- ( 6-hidroxiexil) -L-a- glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(5-hidroxipentil)-L-a- glutamina,
ácido 3-[(bifenil-4-ilmetil)amino]-3-oxopropanóico, N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-propil-L-α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-fluor fenil) -1, 1 -dimetiletil]-a-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-fluor fenil) -1, 1 -dimetiletil]-D-α-glutamina,
N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(3-ciclo-2-ilfenil) etil]-L-α-glutamina,
N2-2-naftoil-N1- ( 3-fenilpropil) -L-α-glutamina,
N2- ( 9H-f luor-en-2-ilcarbonil) -N1- (3, 4, 5-trimetoxi- benzil)-L-α-glutamina, N2-{9H-fluoren-1-ilcarbonil)-N1-(3,4,5-trimetoxi- benzil)-L-α-glutamina,
N2-[(9-oxo-9H-fluoren-2-il)carbonil]-N1-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-α-glutamina,
N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N1-(3-fenilpropil)-L- α-glutamina,
N2-(9H-fluoren-1-ilcarbonil)-N1-(3-fenilpropil)-L- α-glutamina,
N2-(4-fenoxibenzoil)-N1-(3,4,5-trimetoxibenzil)-L- α-glutamina,
N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N1-hexil-L-α-glutami- na,
N2-(9H-fluoren-1-ilcarbonil)-N1-hexil-L-α-glutami- na,
N1-Hexil-N2-(4-fenoxibenzoil)-L-α-glutamina,
N1-Hexil-N2-[(9-oxo-9H-fluoren-2-il) carbonil]-L-α- glutamina,
N2-[(9-oxo-9H-fluoren-2-il)carbonil]-N1-(3-fenilpro- pil)-L-α-glutamina,
N2-(4-fenoxibenzoil)-N1-(3-fenilpropil)-L-α-gluta- mina ,
ácido N-[4-(pirimidin-2-ilamino)benzoil]-L-glutâ- mico,
ácido N-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-D-glutâmico, N-[4-(pirimidin-2-ilamino)benzoil]-L-α-glutamina, N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-D-α-glutamina, N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-hidroxibutil)- L-α-glutamina, N1-benzil-N2-(1,1' -bifenil-4-ilcarbonil)-L-α-gluta- mina,
N1-benzil-N2-[4-(pirimidin-2-ilamino)benzoil]-L-α- glutamina,
ácido (4 S)-4-[(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)amino]-5- hidroxipentanóico,
ácido N-({4' -[(fenilacetil)amino]-1,1' -bifenil-4- il}carbonil)-L-glutâmico,
ácido N-[(4' -{ [(3-metil-l-benzofuran-2-il)carbo- nil]amino}-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-glutâmico,
ácido N-{[4'-(2-furoilamino)-1,1'-bifenil-4-il] carbonil}-L-glutâmico,
ácido N-{[4'-(acetilamino)-1,1'-bifenil-4-il]car- bonil }-L-glutâmico,
ácido N-{[4'-(benzoilamino)-1,1'-bifenil-4-il]car- bonil }-L-glutâmico,
ácido N-({4' -[(1-benzofuran-2-ilcarbonil)amino]- 1, 1' -bifenil-4-il}carbonil)-L-glutâmico
N1-(1, l-dimetil-2-feniletil)-N2-(9H-fluoren-2-ilcar- bonil)-L-a-glutamina,
N1-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-(9H-fluo- ren-2-ilcarbonil)-L-a-glutamina,
N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N1-(6-hidroxiexil)-L- α-glutamina,
N1-(6-hidroxiexil)-N2-(4-fenoxibenzoil)-L-a-gluta- mina,
N2-(9H-fluoren-9-ilcarbonil)-N1-(6-hidroxiexil)-L- α-glutamina, N2- ( 9H-fluoren-9-i lcarboni 1) -N1- (3, 4, 5-trimetoxi- benzil)-L-a-glutamina,
N2- ( 3-fenoxibenzoil)-N1-(3, 4, 5-trimetoxibenzil) -L- a-glutamina,
N2- (9H-fluoren-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4, 5-trimetoxi- benzil)-L-a-glutamina,
N1-1-adamantil-N2-[(9-oxo-9H-fluoren-2-il)carbonii; -L-a-glutamina,
N1-1-adamantil-N2-(4-fenoxibenzoil)-L-a-glutamina,
N1-1-adamantil-N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-L-a-glu- tamina,
N1-1-adamantil-N2-(9H-fluoren-9-ilcarbonil)-L-a- glutamina,
N2-(9H-fluoren-2-ilcarboni 1)-N1-( 3-metilbenzil) -L- a-glutamina,
N1-(3-metilbenzil)-N2-[(9-oxo-9H-fluoren-2-il)car- bonil]-L-a-glutamina,
N2- ( 9H-fluoren-9-ilcarbonil) -N1- (3-metilbenzil)-L- α-glutamina,
N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N2-propil-L-a-glutamina,
N2-benzil-N2-[(9-oxo-9H-fluoren-2-il)carbonil]-L-a- glutamina,
N1-benzil-N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-L-a-glutamina,
N2-benzil-W2-(9H-fluoren-9-ilcarbonil)-L-a-glutamina,
N1-benzil-N2-(3-fenoxibenzoil)-L-a-glutamina, N1-(1-metil-l-feniletil)-N2-[(9-oxo-9H-fluoren-2- il) carbonil]-L-a-glutamina,
N2-(9H-fluoren-9-ilcarboni1)-N1-(1-metil-l-fenile- til)-L-a-glutamina,
N1-(1-metil-l-feniletil)-N2-(3-fenoxibenzoil)-L-a- glutamina,
N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[(IS)-1-feniletil]-L- a-glutamina,
N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N1-[(IS) -1-feniletil]- L-a-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [ (IS) -1- (4-fluorfenil) etil]-L-a-glutamina,
N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1-feniletil)-L-a-glu- taminato de terc-butila
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [ (IR) -1- (4-fluorfenil) etil]-L-a-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarboni 1) -N1- [ (IR) -1-feniletil] -L- a-glutamina,
N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N1-[(IR) -1-feniletil]- L-a-glutamina,
N2-(9H-fluoren-1-ilcarbonil)-N1-(6-hidroxiexil)-L- α-glutamina,
N1-(6-hidroxiexil)-N2-[(9-oxo-9H-fluoren-2-il)car- bonil] -L-a-glutamina,
N2- (bifenil-4- ilcarbonil) -^-9H-fluoren-9-il-L-a- glutamina,
N2- ( 9H-f luoren-2-ilcarbonil) -N1- [2- (4-fluorfenil) - 1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, N2-[(3'-etoxibifenil-4-il)carbonil]-W-(3, 4, 5-tri- metoxibenzil)-L-a-glutamina,
N2- [ (2' -etoxibifenil-4-il) carbonil] -N- (3, 4, 5-tri- metoxibenzil)-L-a-glutamina,
N2-[(4'-metoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4, 5-tri- metoxibenzil)-L-a-glutamina,
N2- (4-bromobenzoil) -N- (3,4, 5-trimetoxibenzil) -L-a- glutamina,
N2-[(3'-metoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3, 4, 5-tri- metoxibenzil)-L-a-glutamina,
ácido 4'-{[((IS)-3-carbóxi-l-{[(3,4,5-trimetoxi benzil)amino]carbonil}propil)amino]carbonil}bifenil-3-carboxilico,
N2-[(4'-etilbifenil-4-il)carbonil]-N- (3,4,5-trime- toxibenzil)-L-a-glutamina,
N-benzil-N2-[4-(2-naftil)benzoil]-L-a-glutamina, N2-[( 3' , 4' -dimetoxibifenil-4-il) carbonil] -N- (3, 4, 5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina,
N2- [ (2' , 4'-dimetoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4, 5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina,
N- (3,4,5-trimetoxibenzil) -N2- [ (3',4',5'-trimetoxi- bifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina,
N-(1-adamantilmetil)-N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-L- a-glutamina,
N-(1, 1-dimetil-2-feniletil)-N2-[(3' -metoxibifenil- 4-il)carbonil]-L-a-glutamina,
N2-[(3' ,4'-dimetoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(1,1- dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina, N-(1, 1-dimetil-2-feniletil)-N2-[(2'-etoxibifenil- 4-il) carbonil]-L-α-glutamina,
N-(1-1-dimeti1-2-feniletil)-N2-[(3' -flúor-4' -me- tilbifenil-4-il)carbonil]-L-α-glutamina,
N2-(4-bromobenzoil)-N- (1,1-dimetil-2-feniletil) -L- α-glutamina,
N- [ (IS) -l-benzil-2-hidroxietil]-N2-(bifenil-4-il- carbonil)-L-α-glutamina,
N- [ (IS) -l-benzil-2-hidroxietil]-N2-(9H-fluoren-2- ilcarbonil)-L-α-glutamina,
N-(1-adamantilmetil)-N2-(4-bromobenzoil)-L-α-glu- tamina,
N-(1-adamantilmetil)-N2-[(4' -hidroxibifenil-4-il) carbonil]-L-α-glutamina,
N2-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)benzoil]-N-(1, 1-dime- til-2-feniletil)-L-α-glutamina,
N2-[(2',4'-dimetoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(1, 1- dimetil-2-feniletil)-L-α-glutamina,
N2-[(3' -flúor-4'-metiIbifenil-4-il)carbonil]-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-α-glutamina,
N2-({4'-[(3,5-dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4-il}car- bonil) -N-(3,4, 5-trimetoxibenzil)-L-α-glutamina,
N-(1-adamantilmetil)-N2-({4' -[(3-metoxibenzil)oxi] bifenil-4-il}carbonil)-L-α-glutamina,
N-(1-adamantilmetil)-N2-({4' -[(3,5-dimetoxibenzil) oxi]bifenil-4-il}carbonil)-L-α-glutaminã,
N- (bif enil-4-ilcarbonil) -N-metil-N- (2-feniletil) - L-α-glutamina, N2-[(4'-sec-butilbifenil-4-il)carbonil]-N-(1, 1-di- metil-2-feniletil)-L-α-glutamina,
N-(1, 1-dimetil-2-feniletil)-N2-[(4'-isopropilbife- nil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina,
N-(l,1-dimetil-2-feniletil) -Af2- (1, 1' : 4' , 1" -terfe- nil-4-ilcarbonil)-L-a-glutamina,
N2—({4'—[(3,5-dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4-il}car- bonil)-N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina,
N2-[(4' -hidroxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3, 4, 5- trimetoxibenzil)-L-α-glutamina,
N-(1-adamantilmetil)-N2-({3'-[(dimetilamino)carbo- nil]bifenil-4-il} carbonil)-L-α-glutamina,
N-(1-adamantilmetil)-N2-[(3',5'-dimetilbifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina,
N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N-metil-N- (2-fenile- til)-L-α-glutamina,
N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(3'-me- tilbifenil-4-il)carbonil]-L-α-glutamina,
N2-({4'-[(3,5-dimetilbenzil)oxi]bifenil-4-il}car- bonil)-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-α-glutamina,
N2-[(4'-{ [3,5-bis(trifluormetil)benzil]oxi Jbifenil -4-il)carbonil]-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina,
N2-[(3'-isopropilbifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina,
N2-[(4'-isopropilbifenil-4-il)carbonil]-N-(3, 4,5- trimetoxibenzil)-L-α-glutamina,
N-(1-adamantilmetil)-N2-[4-(1-benzofuran-5-il)ben- zoil]-L-a-glutamina, N-(1-adamantilmetil)-N2-[4-(lH-indol-5-il)benzoil] -L-α-glutamina,
N2-[(3'-etoxibifenil-4-il)carbonil]-N- [2-(4-fluor- fenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(3'-meto- xibifenil-4-il)carbonil]-L-α-glutamina,
N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(3'-iso- propilbifenil-4-il)carbonil]-L-α-glutamina,
N2-[(3'-flúor-4'-metilbifenil-4-il)carbonil]-N-[2- (4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-α-glutamina,
N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(4' -iso- butilbifenil-4-il)carbonil]-L-α-glutamina,
N2- (1,1': 4',1''-terfenil-4-ilcarboni1)-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-α-glutamina,
N-benzil-N2-{[3'-(hidroximetil)bifenil-4-il] carbo- nil}-L-α-glutamina,
N-benzil-N2-({4'-[(3-fluorbenzil)oxi]bifenil-4-il} carbonil)-L-α-glutamina,
N-benzil-N2-{[4'-(benzilóxi)bifenil-4-il] carbonil} -L-α-glutamina,
N-benzil-N2-[4-(feniletinil)benzoil]-L-α-glutamina, N-benzil-N2-{4-[(9-hidróxi-9H-fluoren-9-il)etinil] benzoil}-L-α-glutamina,
N-benzil-N2-{4-[(1E)-3-oxo-3-fenilprop-l-en-1-il] benzoil}-L-α-glutamina,
N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-N2-[(2',4',6'-trimetil- bifenil-4-il)carbonil]-L-α-glutamina, N-(l-l-dimetil-2-feniletil)-N2-({4' -[(3-metoxiben- zil)oxi]bifenil-4-il}carbonil)-L-α-glutamina,
N-(1, l-dimetil-2-feniletil)-N2-[(4'-hidroxibifenil -4-il)carbonil]-L-α-glutamina,
N-(1, l-dimetil-2-feniletil)-N2-[(3' -etoxibifenil- 4-il)carbonil]-L-α-glutamina,
N2 —({4' — [(3,5-dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4-il}car- bonil) -N-(6-hidroxiexil)-L-α-glutamina,
N2-({4'-[(3-metoxibenzil)oxi]bifenil-4-il}carbo- nil)-N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-L-α-glutamina,
N2-(4-bromobenzoil)-N- (3-metilbenzil)-L-α-glutami- na,
N2-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)benzoil]-N- (3-metil- benzil) -L-α-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N-butil-iV-metil-L-α-glu- tamina,
N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (4' -hi- droxibifenil-4-il)carbonil]-L-α-glutamina,
N-butil-N2-(9H-fluoren-2-ilcarboni1)-N-metil-L-a- glutamina,
N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N- [2-(3,4-dimetoxifenil) etil] -AÍ-metil-L-α-glutamina,
N2- [4- (1, 3-benzodioxol-5-il) benzoil] -N- [2- (4-fluor- fenil)-1,1-dimetiletil]-L-α-glutamina,
N-[2-(3, 4-dimetoxifenil)etil]-N2-(9H-fluoren-2- ilcarboni1)-N- metil-L-α-glutamina,
N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N- [(2R)-2-fenilpro- pil]-L-a-glutamina, N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N- [(2R)-2-fenilpropil]- L-a-glutamina,
N-benzil-N2- { 4- [ (4-hidroxicicloexil)etinil] ben- zoil}-L-a-glutamina,
N2-{ 4- [ (3-aminofenil) etinil ] benzoil}-N-benzil-L-a- glutamina,
N-benzil-AT2- [4- (3-hidróxi-3, 3-difenilprop-1-in-1- il)benzoil]-L-a-glutamina,
N-benzil-AT2-{4- [ (3-metoxif enil) etinil]benzoil}-L- a-glutamina,
N2-H 3' -hidroxibifenil-4-il) carbonil] -N- (3,4, 5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina,
N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N2-{ [4'-(hidróximetil) bifenil-4-il]carbonil}-L-a-glutamina,
N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N2-[(4' -metilbifenil-4 -il)carbonil]-L-a-glutamina,
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-fluorfenil) -1, 1- dimetiletil]-L-glutamamida,
N2 - ({4 '-[ (3-terc-butilfenóxi) metil] bifenil-4-il} carbonil)-N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina,
N2-({4' -[(3, 5-di-terc-butilfenóxi)metil]bifenil-4- il}carbonil)-N- (1,l-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina,
N- (1,1-dimetil-2-feniletil) -N2- ({ 4'-[ (3-etilfenó- xi)metil]bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina,
N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N2-({4'-[(3-metoxife- nóxi) metil]bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina,
N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(3'-hi- droxibifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N2- (bifenil-4ilcarbonil) -N1- [2- (4-fluorfenil)-1, 2- dimetiletil] -N5-hidróxi-L-glutamanida,
N2- [4- (5-bromo-2-tienil) benzoil] -N- [2- (4-fluorfe- nil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N-[2-(5-cloro-2-tienil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (3' - fluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina,
N2-[(3',4'-difluorbifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[ (3',4' - difluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina,
N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(2' , 4' - difluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina,
N- [2- (4-clorofenil) -1, 1-dimetiletil] -N2- [ (2' , 5' - difluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina,
N- [2 - (4-clorofenil) -1, 1-dimetiletil] -N2- [ (2' , 6' - difluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina,
N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (3' , 5' - difluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina,
N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (2' , 3' - difluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina,
N-(1, l-dimetil-2-feniletil)-N2-(4-pirimidin-5- ilbenzoil)-L-a-glutamina,
N2-[(3' , 4'-difluorbifenil-4-il)carbonil]-N-(1,1- dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina,
N2-[(3',5'-difluorbifenil-4-il)carbonil]-N-(1, 1- dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina,
N-[2-(5-cloro-2-tienil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (3' , 4'-difluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N- [2- (5-cloro-2-tienil) - 1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N2-{[5-(3-cloro-4-fluorfenil)-2-tienil]carbonil}-N -[2-(5-cloro-2-tienil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N2-{[4' -(hidroximetil)bifenil-4-il]carbonil}-N-(3, 4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina,
N2-{ [4' -(bromometil)bifenil-4-il]carbonil}-N-(3,4, 5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina,
N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[4-(2-tie- nil)benzoil]-L-a-glutamina,
N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[4-(2-fu- ril)benzoil]-L-a-glutamina,
N2- {[4 ' - (hidroximetil) bifenil-4-il] carbonil} -N- (3- metilbenzil)-L-a-glutamina,
N2-{[3'- (hidroximetil)bifenil-4-il]carbonil}-N-(3- metilbenzil)-L-a-glutamina,
N2- [4-(2,3-diidro-1-benzofuran-5-il)benzoil] -N-[2- (4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N2-[(3'-cloro-4'-fluorbifenil-4-il)carbonil]-N-[2- (4-fluorfenil)-1,1- dimetiletil]-L-a-glutamina,
N2- { [3' - (bromometil) bifenil-4-il] carbonil} -W- (3- metilbenzil)-L-a-glutamina,
N- [2- (4-fluorfenil) -1,1-dimetiletil]-N2- [4 - (3-tie- nil) benzoil] -L-a-glutamina,
N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[4-(5-me- til-2-tienil)benzoil]-L-a-glutamina,
N2-[4-(5-cloro-2-tienil)benzoil]-N-[2-(4-fluorfe- nil) -1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[4-(2-tie nil) benzoil]-L-α-glutamina,
N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-{[5-(3-me toxifenil)-2-tienil]carbonil}-L-α-glutamina,
N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(5-fenil 2-tienil)carbonil]-L-α-glutamina,
N2-(2,2'-bitien-5-ilcarbonil)-N-[2-(4-clorofenil) 1,1-dimetiletil]-L-α-glutamina,
N2-[4-(2,3-diidro-l-benzofuran-6-il)benzoil]-N-[2 (4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-α-glutamina,
N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-{[6-(3-me toxifenil)ciclo-3-il]carbonil}-L-α-glutamina,
N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(6-fenil ciclo-3-il)carbonil]-L-α-glutamina,
N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(5-fenil 2-tienil)carbonil]-L-α-glutamina,
N2-[(3-fluorbifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4-fluor- fenil)-1,1-dimetiletil]-L-α-glutamina,
N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(5-ciclo 4-il-2-tienil)carbonil]-L-α-glutamina,
N2 —{[5-(3-cloro-4-fluorfenil)-2-tienil]carbonil}- N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-L-α-glutamina,
N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[4-(2, 3- diidro-l-benzofuran-6-il)benzoil]-L-a-glutamina,
N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(5-ciclo- 3-il-2-tienil)carbonil]-L-α-glutamina,
N2-14-(2,3-diidro-l-benzofuran-6-il)benzoil]-N-(1, l-dimetil-2-feniletil)-L-α-glutamina, N2-[5- (3-cloro-4-f luorfenil)-2-t ienil]carbonil f-W -(1,1-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina,
W-(1, l-dimetil-2-feniletil)-W2-[4-(2-tienil)benzo- il]-L-a-glutamina,
N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N2-J [5-(3-metoxifenil) -2-tienil]carbonil}-L-a-glutamina,
W-(1,l-dimetil-2-feniletil)-N2-[(5-fenil-2-tienil) carbonil]-L-a-glutamina,
N2-(2,2'-bitien-5-ilcarbonil)-N-(1,l-dimetil-2-fe- niletil)-L-a-glutamina,
N-(1, l-dimetil-2-feniletil)-N2-[(5-ciclo-4-il-2- tienil)carbonil]-L-a-glutamina,
N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-Nz-[(5-ciclo-3-il-2- tienil)carbonil]-L-a-glutamina,
N-[2- (4-clorofenil)-1, 1-dimetiletil]-N2-[4-(5-clo- ro-2-tienil)benzoil]-L-a-glutamina,
W2-I[6-(5-cloro-2-tienil)ciclo-3-il]carbonil}-W- (1,1-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina,
N-(1, l-dimetil-2-feniletil)-W2-[(6-fenilciclo-3- il)carbonil]-L-a-glutamina,
W-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-W2-(5-fenil- 2-furoil)-L-a-glutamina,
W-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-W2-{ [6-(5- cloro-2-tienil)ciclo-3-il]carbonil}-L-a-glutamina,
W-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-W2-[(6-fenil- ciclo-3-il)carbonil]-L-a-glutamina,
W-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-W2-{[5-(3-me- toxifenil)-2-tienil]carbonil}-L-a-glutamina, N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(5-ciclo- 3-il-2-tienil)carbonil]-L-α-glutamina,
N2-{[5-(3-cloro-4-fluorfenil)-2-tienil]carbonil}-N -[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-α-glutamina,
N2-(2, 2'-bitien-5-ilcarbonil)-N- [2- (4-fluorfenil)- 1, 1-dimetiletil]-L-α-glutamina,
N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[4-(5-for- mil-2-tienil)benzoil]-L-α-glutamina,
N2-[4-(5-acetil-2-tienil)benzoil]-N- [2-(4-clorofe- nil)-1,1-dimetiletil]-L-α-glutamina,
N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-W2- [4 - (1, 3- tiazol-2-il)benzoil]-L-α-glutamina,
N-(1, l-dimetil-2-feniletil)-N2-[4-(1, 3-tiazol-2- il)benzoil]-L-α-glutamina,
N-(1, l-dimetil-2-feniletil)-N2-(5-fenil-2-furoil)- L-α-glutamina,
N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-N2-[4-(5-formil-2-tie- nil)benzoil]-L-α-glutamina,
N2-[4-(5-acetil-2-tienil)benzoil]-N- (1,1-dimetil- 2-feniletil)-L-α-glutamina,
N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[3-(5-clo- ro-2-tienil)benzoil]-L-α-glutamina,
N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[3-(2-tie- nil) benzoil]-L-α-glutamina,
N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-{ [5- (4- clorofenil)-2-tienil]carbonil}-L-α-glutamina,
N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-{ [5- (4- fluorfenil) -2-tienil]carbonil}-L-α-glutamina, N2- [4- (5-bromo-2-tienil) benzoil]-N-[2-(4-clorofe- nil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N2-[4-(5-bromo-2-tienil)benzoil]-N-(1,l-dimetil-2 feniletil)-L-a-glutamina,
N- (1,1-dimetil-2-feniletil)-N2-{[5-(4-fluorfenil) 2-tienil]carbonil}-L-α- glutamina,
N2-[3-(5-cloro-2-tienil)benzoil]-N- (1,l-dimetil-2 feniletil)-L-a-glutamina,
N-(1,1-dimeti1-2-feniletil)-N2-[3-(2-tienil)benzo il]-L-a-glutamina,
N2-[(3'-clorobifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4-fIuor fenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N2-[(4'-clorobifenil-4-il)carbonil]-N- [2-(4-fluor fenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, N2-[(4'-fluorbifeni-l-4-il) carbonil] -N- [2- (4-fluor
fenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N2-[(3'-fluorbifenil-4-il)carbonil]-N- [2-(4-fluor fenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (3-fenil 2-tienil)carbonil]-L-a-glutamina,
N2-[(4' -clorobifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4-cloro fenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N2-[(3'-clorobifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4-cloro fenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-{[5-(4- fluorfenil)-2-tienil]carbonil}-L-a-glutamina,
N2-{[5-(4-clorofenil)-2-tienil]carbonil}-N-(1, 1- dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina, N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N2-[(3-fenil-2-tienil) carbonil]-L-a-glutamina,
N2-(4-bromobenzoil)-N- [2 - {4-fluorfenil)-1,1-dime- tiletil]-L-a-glutamina,
N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N2-[(4 '-fluorbifenil- 4-il) carbonil]-L-a-glutamina,
N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N2-[(3'-fluorbifenil- 4-il) carbonil]-L-a-glutamina,
N2-[4-(5-cloro-2-tienil)benzoil]-N- [2-(4-fluorfe- nil)-1,1-dimetiletil]-D-a-glutamina,
N2-{[6-(5-cloro-2-tienil)ciclo-3-il]carbonil}-N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N2-{[5-(4-clorofenil)-2-tienil]carbonil}-N-[2- (4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N2 -{ [5-(3,4-difluorfenil)-2-tienil]carbonil}-N-[2- (4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina,
N2-[(4'-{[3,5-bis(trifluormetil)fenóxi]metil}bife- nil-4-il)carbonil]-N- (1,l-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina,
N2-({4'-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil]bifenil-4- il}carbonil)-N- (1,1-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina,
N2-{ [3' -(benzilóxi)bifenil-4-il]carbonil}-N-(3, 4, 5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina,
N2 —({3' — [(3,5-dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4-il}car- bonil)-N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina,
N2-({3' -[(3-metoxibenzil)oxi]bifenil-4-il}carbonil) — N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-({4'-[(3,5-dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4-il}car- bonil)-N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-α-glutamina,
N-benzil-N2-{[4'-(bifenil-3-ilmetóxi)bifenil-4-il] carbonil}-L-α-glutamina,
N-benzil-N2-({4'-[(3'-metoxibif enil-3-il)metóxi] bifenil-4-il}carbonil)-L-α-glutamina,
N2-({4'-[(3,5-dimetoxifenóxi)metil]bifenil-4-il} carbonil)-N- (3-metilbenzil)-L-α-glutamina,
N2-({3' -[(3,5-dimetoxifenóxi)metil]bifenil-4-il} carbonil)-N-(3-metilbenzil)-L-α-glutamina,
N2-[(3'-{[3,5-bis(trifluormetil)fenóxi]metil}bife- nil-4-il)carbonil]-N-(3-metilbenzil)-L-α-glutamina,
N2-({3'-[(3-etilfenóxi)metil]bifenil-4-il}carbonil) -N-(3-metilbenzil)-L-a-glutamina,
N-benzil-N2-{[4'-(bifenil-2-ilmetóxi)bifenil-4-il] carbonil}-L-α-glutamina, ou
N-benzil-N2-{{4'-[(3'-metoxibifenil-2-il)metóxi] bifenil-4-il}carbonil)-L-α-glutamina.
Métodos para Produção dos Compostos e Sais Farmaceuticamente aceitável dos Compostos da Invenção
Os compostos e os sais farmaceuticamente aceitá- veis dos compostos da presente invenção podem ser preparados usando uma série de métodos, iniciando de compostos comer- cialmente disponíveis, compostos conhecidos ou compostos preparados, pro métodos conhecidos. Vias sintéticas gerais a muitos compostos da presente invenção estão inclusas nos esquemas a seguir. Deve ficar entendido pelos versados na técnica que, etapas de proteção e desproteção não mostradas nos Esquemas podem ser necessárias para essas sínteses, e que a ordem das etapas pode ser alterada com o fito de acomodar funcionalidades na molécula alvo.
Conforme utilizado nos esquemas, PGi é um grupo protetor de amina; PG2 é um grupo protetor de ácido carboxílico; e R1, R2, R6, Ri2, R13, R14, e R15 são como indicados supra.
Esquemas Sintéticos Genéricos para Preparação dos Compostos
<formula>formula see original document page 80</formula>
A formação da amida entre um ácido carboxílico e uma amina é feita usando um reagente de acoplamento num solvente, tal como DMF. Reagentes de acoplamento que podem ser usados incluem, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (reagente Bop), hexafluoro- fosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio (reagente PyBop), hexafluorofosfato de O-benzotriazol- N,Ν,N',N'-tetrametil-urônio (HBTU), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC), e outros reagentes de acoplamento conhecidos ou comercialmente dispo- níveis
O acoplamento cruzado é em geral referido como reações de acoplamento de Suzuki ou Stille.
O grupo protetor de amina é clivado sob condições brandas com uma base amina para dar a amina livre. Uma série de bases amina podem ser usadas, incluindo, por exemplo, dietilamina, piperidina, morfolina, dicicloexilamina, para- dimetilaminopiridina, ou diisopropiletilamina num solvente tal como acetonitrila ou DMF.
A hidrólise do grupo protetor de ácido carboxílico é feita usando TFA, NaOH, LiOH, carbonato de potássio, ou similares.
O Esquema 1 demonstra a preparação dos compostos da invenção em duas etapas, a partir de éster dietil N-(4- aminobenzoil)-L-glutâmico (1). Aquecimento de um cloreto de arila ou heteroarila, tal como cloropiridina com éster dietil N-(4-aminobenzoil)-L-glutâmico conferiu o éster dietílico (2), que foi hidrolisado com bases tais como NaOH, LiOH, ou similar, para dar (3).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 81</formula>
O esquema 2 proporciona a preparação de um composto da invenção em duas etapas a partir do ácido bifenilcar- boxílico (4). A formação da amida foi feita usando um reagente de acoplamento tal como EDC. A hidrólise do éster dietílico (5) sob condições básicas deu o produto final ácido dicarboxilico. (6).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 82</formula>
O esquema 3 proporciona a preparação dos compostos da invenção em duas etapas. O acoplamento da amina e do ácido carboxilico (7) foi feito, usando um reagente de acoplamento tal como EDC. O grupo protetor terc-butila em (8) foi hidrolisado em condições ácidas (TFA em diclorome- tano) dando o produto (9).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 82</formula>
O Esquema 4 demonstra a síntese de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula. Como se vê no Esquema 4, um composto da Fórmula (III) é tratado com uma amina em condições eficazes para propor- cionar um composto de fórmula (IV). A hidrólise do éster de alquila proporciona um composto da Fórmula (II) Esquema 4
<formula>formula see original document page 83</formula>
O esquema 5 proporciona a síntese dos composto de Fórmula (II) seguinte a procedimentos gerais dados no Esquema 4. O acoplamento de aminas comercialmente disponí- veis, aminas conhecidas na literatura ou outras aminas com ácido bifenilcarboxíIico {4, ou ácidos fluorencarboxilicos ou outros ácidos carboxilicos) pode ser feito em EDC, PyBop/DIEA, ou outros reagentes de acoplamento, conforme descrito acima no Esquema Geral. A hidrólise do éster terc- butílico (10) foi feita usando TFA. A segunda reação de acoplamento do ácido carboxílico (11) com uma série de aminas foi feita empregando um procedimento similar ao empregado na primeira etapa. Finalmente o éster metiIico (12) foi hidrolisado com NaOH/MeOH em THF para dar (13).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 83</formula> O Esquema 6 demonstra a síntese de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (II). Como se vê no Esquema 6, um composto de Fórmula (V) é tratado com uma amina sob condições eficazes para dar um composto de fórmula (VI) . A hidrólise do grupo protetor de amina proporciona um composto de Fórmula (VII), que é acoplado com um ácido carboxílico sob condições eficazes para dar um composto de fórmula (VIII). A hidrólise do ácido carboxílico protegido proporciona um composto de Fórmula (II).
Esquema 6
<formula>formula see original document page 84</formula>
O Esquema 7 propicia a síntese dos composto de Fórmula (II) seguinte procedimentos gerais dados no Esquema 6. No Esquema 7, Fmoc-glu (Obut) OH (14) foi reagido com uma amina primária ou secundária conhecida ou comercialmente disponível. A hidrólise do grupo protetor Fmoc de (15) foi feita com dietilamina em acetonitrila. A amina (16) foi a seguir acoplada com um ácido carboxílico (por exemplo, ácido 4-bifenilcarboxílico ou ácido fluorencarboxílico) e o éster terc-butiIico resultante (17) foi hidrolisado usando TFA em diclorometano para dar (18).
Esquema 7
<formula>formula see original document page 85</formula>
O Esquema 8 demonstra a preparação dos compostos da invenção similar ao procedimento descrito no Esquema 7. Bromo ou iodofenetilamina (ou bromo ou iodo benzilamina) foi acoplado com o ácido amino protegido com Fmoc (14). A remoção do grupo protetor de (19) foi realizada numa base e o composto resultante (20) foi reagido com ácido 4- bifenilcarboxiIico (ou ácido fluorencarboxílico ou outro ácido carboxilico). O acoplamento cruzado do intermediário bromo ou iodo (21) com um éster borônico ou reagente estanila (via método de Suzuki ou Stille) deu o produto de acoplamento éster terc-butilico (22), que foi a seguir hidrolisado para dar o produto final ácido carboxilico (23).
Esquema 8
<formula>formula see original document page 86</formula>
O Esquema 9 demonstra a preparação dos compostos da invenção em três etapas a partir dos compostos de bromo. O acoplamento cruzado de (25) seja com um éster borônico ou um composto estanila, empregando acoplamento de Suzuki ou Stille deu o éster terc-butilico (26) , que foi a seguir hidrolisado no ácido carboxilico (27).
Esquema 9
<formula>formula see original document page 87</formula>
O Esquema 10 propicia compostos da invenção prepa- rados em três ou quatro etapas a partir de composto de bromo. O acoplamento de Suzuki de (25) com o ácido 4- hidroxifenilborônico deu o intermediário (28). Passo A: A alquilação do composto fenólico com um halogeneto de alquila ou benzila deu 29), seguido pela hidrólise ácida dando o ácido carboxilico (30). Passo Β: 0 composto bromado (31) foi tratado com um álcool para dar (32), seguido pela hidrólise acida para dar o ácido carboxilico (33). Passo C: O intermediário (28) foi tratado com um composto brometo de bromobenzila para dar (52), seguido por tratamento com ácido fenilborônico dando (53), que foi a seguir hidrolisado para dar (54). Esquema 10
O Esquema 11 propicia compostos da invenção prepa- rados num modo similar ao descrito no Esquema 10, exceto que foi usado ácido 5-bromofuróico na primeira etapa de reação de acoplamento. O intermediário bromo (34) foi a seguir rea- gido com um ácido borônico e a hidrólise do éster terc-buti- Lico resultante (35) em ácido deu o ácido carboxilico (36).
Esquema 11
<formula>formula see original document page 89</formula>
O Esquema 12 propicia compostos da invenção prepa- rados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 11, exceto que foi usado ácido 6-bromonicotínico para acopla- mento com o intermediário amino (37) para dar (38).
Esquema 12
<formula>formula see original document page 89</formula> O Esquema 13 propicia compostos da invenção prepa- rados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 10, exceto que foi usado 4-(4,4,5,5)-tetrametil-1,3,2-dioxo- borolan-2-il)anilina na reação de acoplamento de Suzuki (25). O intermediário amino (39) foi a seguir acilado com um cloreto de ácido e o éster terc-butilico (40) foi hidrolisado em condições ácidas para dar o desejado ácido carboxilico (41).
Esquema 13
<formula>formula see original document page 90</formula>
Esponja de Próton
O Esquema 14 demonstra a preparação dos compostos da invenção em quatro etapas. 0 éster γ-etílico do ácido a- terc-butil glutâmico foi reagido com ácido 4-bifenilcarbo- xilico (41), ou outro ácido carboxilico) usando EDC, PyBop, Bop, ou outro agente de acoplamento. A hidrólise do éster alfa-terc butilico (42) em ácido trifluoracético deu o intermediário ácido alfa-carboxilico (43) com bons rendimen- tos. O tratamento do ácido com uma base (por exemplo, trietilamina) e cloroformiato de etila seguido por boroi- dreto de sódio deu o corOrespondente álcool (44). O éster etilico foi a seguir hidrolisado em condições básicas para dar o produto final (45).
Esquema 14
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O Esquema 15 propicia compostos da invenção preparados em quatro etapas a partir do ácido bromobenzóico. Éster di-terc-butilico do ácido L-glutâmico foi acoplado com ácido bromobenzóico (46). O acoplamento de Suzuki do composto bromo (47) com 4-(4,4,5,5)-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2- il)anilina deu o intermediário amino (48) em bom rendimento. A acilação da amina com um cloreto de ácido deu o produto acilado (49), e a hidrólise do éster terc-butilico em condições acidas conferiu o produto final, ácido dicarbo- xilico (50). Esquema 15
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Esquema 16 propicia compostos da invenção prepara- dos numa etapa única a partir de um ácido carboxilico. Um ácido carboxilico da invenção (17) é reagido com Bop, cloridrato de hidroxilamina e DIEA para dar o ácido hidroxâmico (51).
Esquema 16
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O prático na técnica reconhecerá que, os Esquemas 1-16 podem ser adaptados para produzir outros compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção de acordo com a presente invenção. Administração Terapêutica
Quando administrado a um animal, os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção, podem ser administrados puros ou como um componente de uma composição que, compreende um veiculo fisiologicamente aceitável. Uma composição da invenção pode ser preparada usando um método que compreende a mistura do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto e um excipiente, veiculo ou diluente fisiologicamente aceitável. A mistura pode se realizar usando métodos do conhecimento da técnica de misturação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto e um veiculo, excipiente ou diluente fisiologicamente aceitável.
As presentes composições, compreendendo os compos- tos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser administrados oralmente. Os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção, também podem ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção de bolo, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneo, (eg, mucosa oral, retal, vaginal, e intes- tinal), podendo ser administrados junto com um outro agente terapêutico. A administração pode ser sistêmica ou local.
Vários sistemas de distribuição, incluindo encap- sulação em lipossomas, microparticulas, microcápsulas e cápsulas podem ser empregados.
Métodos de administração incluem, sem limitação, administração intradérmica, intramuscular, intraperitonial, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublin- gual, intracerebral, intravaginal transdérmica, retal, por inalação, ou tópica, particularmente, ao ouvido, olhos ou pele. Em alguns casos, a administração resultará na liberação do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto à corrente sangüínea. 0 modo de administração está submetido a julgamento médico.
Numa modalidade, o composto ou um sal farmaceuti- camente aceitável do composto é administrado oralmente.
Numa modalidade, o composto ou um sal farmaceuti- camente aceitável do composto é administrado intravenosamente.
Numa outra modalidade, pode ser conveniente admi- nistrar o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ao local. Isto pode ser feito, por exemplo, por infusão local durante cirurgia, aplicação tópica,por exemplo, em conjunto com um curativo do ferimento após cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou enema, ou por meio de um implante, sendo este de material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas tais como membranas sialásticas ou fibras.
Em algumas modalidades, pode ser conveniente introduzir o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ao sistema nervoso central, sistema circulatório ou sistema gastrintestinal por qualquer via adequado, inclusive intraventricular, injeção intratecal, injeção para-espinhal, injeção epidural, enema, e por injeção adjacente ao nervo periférico. Δ injeção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal como um reservatório de Ommaya.
A administração pulmonar também pode ser empre- gada, por exemplo, mediante uso de um inalador ou nebuli- zador, e formulação com um agente de transformação em aerossol, ou via perfusão em um tensoativo de fluorcarbono ou pulmonar sintético. Em algumas modalidades, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto pode ser formulado como um supositório, com aglutinantes tradicionais e excipientes tais como triglicérides.
Numa outra modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto pode ser distribuído numa vesicula, particularmente, um lipossoma (ver Langer, Science 1990, 249, 1527-1533 e Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious-Disease and Câncer -1989, 317-327 e 353-365.
Em ainda uma outra modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto pode ser distribuído num sistema de liberação controlada ou sistema de liberação prolongada (ver, por exemplo., Goodson, in Medicai Applications of Controlled Release 1984, vol. 2, 115-138). Outros sistemas de liberação controlada ou prolon- gada que podem ser empregados, apresentam-se na revisão por Langer, Science 1990, 249, 1527-1533 . Numa modalidade, pode ser empregado uma bomba. (Langer, Science 1990, 249, 1527- 1533; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1987, 14, 201; Buchwald et al. , Surgery 1980, 88, 507; e Saudek et al., N. Engl. J Med. 1989, 321, 574). Numa outra modalidade, materiais poliméricos podem ser empregados ( ver Medicai Applications of Controlled Release (iLanger and Wise, eds. , 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Bali, eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 1983, 2, 61; Levy et al. , Science 1935, 228, 190; During et al. , Ann. Neural. 1989, 25, 351; and Howard et al. , J. Neurosurg. 1989, 71, 105).
Em ainda uma outra modalidade, um sistema de liberação prolongada ou controlada pode ser colocado na proximidade de um alvo do composto ou de um sal farmaceu- ticamente aceitável do composto, por exemplo, os órgãos reprodutores, necessitando assim, apenas uma fração da dose sistêmica
As presentes composições podem compreender, opcio- nalmente, uma quantidade eficaz de um excipiente fisiologi- camente aceitável.
Tais excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser líquidos, tal como água, e óleos, incluindo os de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, e similar. Os excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser solução salina, goma acácia, gelatina amido em pasta, talco, queratina, sílica coloidal, uréia e similar. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e colorantes também podem ser empregados. Numa modalidade, os excipientes fisiologicamente aceitáveis são estéreis quando administrados a um animal. 0 excipiente fisiologicamente aceitável deve ser estável sob condições de manufatura e armazenagem e devem ser preservados contra a ação contaminante dos microorganismos.
Água é, em particular, um excipiente útil quando o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto é administrado intravenosamente.
Soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol também podem ser empregadas como excipientes líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite em pó desnatado, glicerol, propileno glicol, água etanol e similar, As presentes -composições, caso desejado, também podem conter quantidades secundárias de agentes umectantes, ou emulsificantes, ou agentes de tamponamento de pH.
Veículos líquidos podem ser usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. 0 composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto desta invenção pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmaceuticamente aceitável como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou óleos ou gordura farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, agentes adoçantes, aromatizantes, agentes de suspensão, agentes de espessamento, colorantes, reguladores da visco- sidade, estabilizantes ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente, contendo aditivos como descrito acima, por exemplo, derivados de celulose, incluindo solução de carboximetil celulose de sódio), álcoois, (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídri- cos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos, (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para administração parenteral, o veículo também pode ser um éster oleoso, tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líquidos estéreis são empregados nas composições na forma líquida estéril para administração parenteral. O veículo líquido para as composições pressu-rizadas pode se hidrocarboneto halogenado ou outro prope-lente farmaceuti camente aceitável.
As presentes composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, pelotas, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação controlada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões, ou qualquer outra forma adequada para uso. Numa modalidade, a composição está na forma de uma cápsula. Outros exemplos de excipientes fisiologicamente aceitável estão descritos em RemingtonfS Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995).
Numa modalidade, o composto ou um sal farmaceuti- camente aceitável do composto é formulado de acordo com procedimentos de rotina como uma composição adaptada para administração oral a humanos. As composições para adminis- tração oral podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, formas bucais, trociscos, suspensões ou soluções aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. A administração oral das composições pode conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes, tais como frutose, aspartame, ou sacarina; agentes aromatizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, de cereja; agentes colorantes e agentes conservantes para propiciar uma preparação farmaceuticamente apetecivel. Na forma de pós, o veiculo pode ser um sólido finamente divi- dido, o qual, é uma mistura com o composto finamente dividido ou sal farmaceuticamente aceitável do composto. Na forma de comprimidos, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto é misturado com um veiculo com as propri edades necessárias decompressão nas proporções adequadas e compactadas no tamanho e formato desejado. Os pós e comprimidos podem conter até cerca de 99% do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do composto.
Cápsulas podem conter misturas dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do composto com cargas inertes e/ou diluentes tais como amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses pulve- rizadas (tais como celuloses cristalinas e microcrista- linas), farinhas, gelatinas gomas, etc.
Formulações de comprimido podem ser feitas por técnicas de compressão convencionais, granulação a úmido, ou métodos de granulação a seco e utilizam diluentes, agentes de aglutinação, lubrificantes, desintegrantes, agentes modificadores da superfície (incluindo tensoativos), agentes de suspensão ou estabilização, incluindo, sem limitação a estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose metil celulose, celulose microcristalina, carboxi- metil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, goma acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, sacarose, sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol cloreto de sódio, ceras de baixa fusão, e resinas de troca iônica. Agentes modificadores da superfície incluem agentes modificadores da superfície não iônicos e iônicos. Exemplos representativos de agentes modificadores da superfície incluem, sem limitação, a poloxâmero 188, cloreto de benzal- cônio, estearato de cálcio, álcool cetoestearílico, cera emulsificante cetomacrogol, ésteres de sorbitan, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de alumínio magnésio e trietilamina.
Além disso, quando numa forma de comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal, propi- ciando assim, uma ação controlada durante um período de tempo prolongado. Membranas seletivamente permeáveis que circundam um composto de ação osmoticamente ativa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto são também adequadas para as composições administradas oralmente. Nessas últimas, o fluido do meio que circunda a cápsula pode ser absorvido pelo composto de ação, que incha para deslocar o agente ou composição do agente através de um orifício.
Esses níveis de fornecimento podem propiciar um perfil de distribuição da ordem, essencialmente, zero, em oposição aos perfis rejeitados das formulações de liberação imediata. Um material prolongador de tempo tal como mono- estearato de glicerol ou estearato de glicerol também pode ser usado. As composições orais podem incluir excipientes padrão, tais como manitol, lactose, amido, esearato de magnésio, sacarina sódica, celulose e carbonato de magnésio. Numa modalidade os excipientes são de grau farmacêutico.
Numa outra modalidade, o composto ou um sal farma- ceuticamente aceitável do composto pode ser formulado por meio de administração intravenosa.
Tipicamente, composições para administração intra- venosa compreendem um tampão aquoso isotônico estéril. Quando necessário as composições também inlcuem um agente solubilizante. As composições para administração intravenosa podem incluir, opcionalmente, um anestésico local tal como lignocaína para diminuir a dor no ponto da injeção. Em geral, os ingredientes são fornecidos, seja em separado, ou misturados juntos numa forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou concentrado isento de água num recipiente hermeticamente fechado, tal como uma ampola ou sachet indicando a quantidade do agente ativo. Onde o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto deva ser administrado por infusão, ele pode ser fornecido por exemplo , com uma garrafa de infusão contendo água de grau farmacêutico estéril ou solução salina. Onde o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto é administrado por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina pode ser provi-denciado, de modo que os ingredientes posam ser misturados antes da administração.
Numa outra modalidade, o composto ou sal farmaceu- ticamente aceitável do composto pode ser administrado transdermicamente mediante uso de um adesivo transdérmico. Administrações transdérmicas incluem a administração pela superfície do corpo e revestimentos internos das passagens corporais incluindo tecidos epiteliais e mucosais. Tais administrações podem ser feitas usando os presentes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, em loções, cremes, espumas adesivos, suspensões, soluções e supositórios. (por exemplo., retal ou vaginal).
A administração transdérmica pode ser realizada através do uso de um adesivo transdérmico contendo o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto e um veículo que é inerte ao composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto, não seja tóxico para a pele, e permita distri- buição do agente para absorção sistêmica à corrente sangüínea, através da pele. O veículo pode possuir qualquer formas tais como cremes ou ungüentos, pastas, geles, ou dispositivos oclusivos. Os cremes ou ungüentos podem ser emulsões viscosas líquidas ou semi-sólidas, ou emulsões do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo. Pastas compostas de pós absortivos dispersos em petróleo ou petróleo hidrofilico contendo o ingrediente ativo podem ser adequadas também.
Uma série de dispositivos oclusivos podem ser empregados para soltar o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto para a corrente sangüínea, tal como uma membrana semi-permeável que protege um reservatório contendo o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo.
Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser administrados ao reto ou à vagina na forma de um supositório convencional. Formula- ções de supositório podem ser feitas de materiais tradicio- nais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem adição de ceras, que alterem o ponto de fusão do supositório, e glice- rina. Bases para supositório hidrossolúveis tais como polietileno glicol de pesos moleculares variados também podem ser empregadas.
O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto pode ser administrado por meio de liberação contro- lada ou prolongada, por meio de dispositivos de distribuição do conhecimento da técnica. Tais formas de dosagem podem ser utilizada para propiciar liberação controlada ou prolongada de um ou mais ingredientes ativos através do uso de, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, outras matrizes poli- méricas, geles, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos em múltiplas camadas, micropartículas, lipossomas, microesferas, ou uma combinação dos acima, para dar o desejado perfil em variadas proporções. Formulações de liberação controlada ou prolongada conhecidas dos versados na técnica, incluindo aquelas aqui descritas, podem ser prontamente selecionadas para emprego com os ingredientes ativos da invenção. A invenção assim abrange formas de dosagem unitária adequadas para administração oral, tais como sem limitação, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, drágeas adaptadas para liberação controlada ou prolongada.
Numa modalidade, uma composição de liberação controlada ou prolongada compreende uma quantidade mínima do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do composto para tratamento ou prevenção de um distúrbio relacionado à metaloproteinase num tempo mínimoto. As vantagens das composições de liberação controlada ou prolongada, incluem atividade prolongada do fármaco, freqüência reduzida de dosagem, e maior confiança por parte do animal em tratamento. Alem disso, composições de libe- ração controlada ou prolongada podem afetar favoravelmente o tempo da arremetida da ação ou outras características, tais como níveis sangüíneos do composto ou de um sal farmaceu- ticamente aceitável do composto, podendo assim, reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.
Composições de liberação controlada ou prolongada podem, inicialmente liberar uma quantidade do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do composto que, produza, prontamente, o efeito terapêutico ou profilático desejado, e que libere gradualmente e continuadamente, outras quan- tidades do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do composto, a fim de manter este nivel de efeito tera- pêutico ou profilático durante um período de tempo prolongado. A fim de manter um nível constante do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do composto no corpo, o do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto pode ser liberado de uma forma de dosagem a uma velocidade que irá substituir a quantidade de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do composto que está sendo metabolizado e excretado pelo corpo. A liberação controlada ou prolongada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, sem limitação, alterações no pH, alterações na temperatura, concentração ou disponibilidade de água ou de outras condições fisiológicas dos compostos.
Em algumas modalidades, a presente invenção dirige-se a prodrogas dos compostos ou de um sal farmaceu- ticamente aceitável dos compostos da presente invenção. Várias formas de prodrogas são do conhecimento da técnica, conforme descrito, por exemplo, em Bundgaard, ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al., ed., Methods in Enzymologyr vol. 4, Academic Press (1985); Kgrogsgaard- Larsen et al., ed. , "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard et al. , Journal of Drug Delivery Reviews 1992, 8, 1-38; Bundgaard et al., J. Pharmaceutical Sciences 1988, 77, 285 et seq.; e Higuchi e Stella, eds., Prodrugs as Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975). A proporção do composto ou um sal farmaceuti- camente aceitável do composto é uma proporção eficaz para tratamento ou prevenção de um distúrbio relacionado com metaloproteinase. Além disso, testes in vitro ou in vivo, podem, opcionalmente, ser empregados para auxiliar na identificação de faixas ótimas de dosagem . A dose exata a ser empregada também pode depender da via de administração, da condição, da gravidade da condição sendo tratada, bem como de vários fatores físicos, relacionados ao indivíduo que está em tratamento, e também pode ser decidida por meio do julgamento de um profissional da saúde. Dosagens equivalentes podem ser administradas durante vários períodos de tempo, incluindo sem limitação, cada 2 horas, cerca de cada 6 horas, cerca de cada 8 horas, cerca de cada 12 horas, cerca de cada 24 horas, cerca de cada 36 horas, cerca de cada 48 horas, cerca de cada 72 horas, cerca de 1 vez por semana, cerca de cada duas semanas, cerca de cada três semanas, cerca de 1 vez ao mês, e cerca de cada dois meses. O número e freqüência das dosagens correspondentes a um curso completo da terapia, será determinado pelo julgamento de um profissional da saúde. As quantidades eficazes de dosagem aqui descritas referem-se a quantidades totais administradas; ou seja, caso mais de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto seja administrado, as quantidades de dosagem eficazes correspondem à quantidade total administrada.
A quantidade do composto ou um sal farmaceuti- camente aceitável do composto eficaz para tratamento ou prevenção de um distúrbio relacionado a metaloproteinase irá variar, tipicamente, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 250 mg/kg de peso corpóreo, por dia, numa modalidade, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg de peso corpóreo por dia, uma outra modalidade, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corpóreo por dia, e numa outra modalidade, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corpóreo por dia.
Numa modalidade, a composição farmacêutica está na forma de dosagem unitária, por exemplo, como um comprimido, cápsula, pó, solução, suspensão, emulsão, granulo ou supositório. Em tal forma, a composição é subdividida em dose unitária contendo quantidades adequadas do ingrediente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser na forma de composições embaladas, por exemplo, pós acondicionados, frascos, ampolas, seringas para enchimento prévio, ou saches contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, a própria cápsula ou comprimido, ou ela pode constar do número apropriado de quaisquer dessas composições na forma de embalagem. Tal forma de dosagem unitária pode conter de cerca de 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, e pode ser oferecida numa única dose ou em duas ou mais doses divididas.
O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto pode ser analisado in vítro ou in vivo para a desejada atividade terapêutica ou profilática antes de ser utilizado em humanos. Sistemas de modelo animal podem ser usados a demonstração de segurança e eficácia. Assim, numa modalidade, a invenção propicia uma composição compreendendo uma quantidade eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Numa outra modalidade, o veiculo farmaceuticamente aceitável é adequado para administração oral e a composição compreende uma forma de dosagem oral..
Usos Terapêuticos ou Profiláticos
Numa modalidade, os compostos ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos da presente invenção são úteis como moduladores de metaloproteinase. Portanto, os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção são de utilidade no tratamento de um animal com um distúrbio relacionado à metaloproteinase.
Numa modalidade, a invenção propicia um método para tratamento de um distúrbio relacionado à metalopro- teinase, composto a administração ao animal em necessidade do mesmo, dé um composto ou um sal farmaceuticamente acei- tável do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) numa quantidade eficaz para tratar um distúrbio relacionado à metaloproteinase. Numa outra modalidade, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto é de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id).
Numa modalidade, a metaloproteinase é uma metalo- proteinase matriz ou uma agrecanase.
Numa outra modalidade, a agrecanase é agrecanase-1 ou agrecanase-2 Numa modalidade, o distúrbio relacionado à metalo- proteinase é selecionado do grupo consistindo de: distúrbios artriticos, osteoartrite, câncer, artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, aterosclerose, degene- ração macular relacionada à idade, infarto do miocárdio, ulceração da córnea e outras doenças superficiais oculares, hepatite, aneurismas aórticos, tendinite, doenças do sistema nervoso central, cura anormal de ferimentos, angiogênese, reestenose, cirrose, esclerose múltipla, glomerulonefrite, doença enxerto-versus-hospedeiro, diabetes, doença infla- matória do intestino, choque, degeneração do disco inver- tebrado, acidente vascular, osteopenia e doenças perio- dontais.
Numa outra modalidade, o distúrbio relacionado à metaloproteinase é osteoartrite.
Numa modalidade, a presente invenção direciona-se a um método para modulação da atividade de uma metaloprotei- nase num animal em necessidade do mesmo, compreendendo o contato da metaloproteinase com uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II). Numa modalidade, o método compreende adicionalmente, determinar a atividade de metaloproteinase. Numa modalidade, a etapa de determinar a atividade de metaloproteinase é realizada antes da etapa de contato da metaloproteinase com o composto ou um sal farma- ceuticamente aceitável do composto. Numa outra modalidade, a etapa de determinar a atividade de metaloproteinase é realizada depois da etapa de contato da metaloproteinase com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto. Numa outra modalidade, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto pertence à Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id).
Os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) também são úteis na manufatura de medicamentos para tratamento de um distúrbio relacionado à metaloproteinase num animal. Numa outra modalidade, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto pertence à Fórmula (Ia), (Ib), (Ic) , ou (Id).
Portanto, numa modalidade, invenção propicia o uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) para manufatura de um medicamento no tratamento de um distúrbio relacionado à metaloproteinase. Numa outra modalidade o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto pertence à Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id).
Numa modalidade, a metaloproteinase é uma metalo- proteinase matriz ou uma agrecanase.
Numa outra modalidade, a agrecanase é agrecanase -1 ou agrecanase-2.
Numa modalidade, o distúrbio relacionado à metalo- proteinase é selecionado dentre o grupo consistindo de: distúrbios artriticos, osteoartrite, câncer, artrite reuma- tóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, ateroscle- rose, degeneração macular relacionada à idade, infarto do miocárdio, ulceração da córnea e outras doenças superficiais oculares, hepatite, aneurismas aórticos, tendinite, doenças do sistema nervoso central, cura anormal de ferimentos, angiogênese, reestenose, cirrose, esclerose múltipla, glomerulonefrite, doença enxerto-versus-hospedeiro, diabe- tes, doença inflamatória do intestino, chogue, degeneração do disco invertebrado, acidente vascular, osteopenia e doenças periodontais.
Numa outra modalidade, o distúrbio relacionado à metaloproteinase é osteoartrite.
Numa modalidade, a presente invenção dirige-se ao uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) para manufatura de um medicamento para modular a atividade de uma metalo- proteinase. Numa modalidade, o medicamento também se presta a determinar a atividade do receptor. Numa outra modalidade, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto pertence a Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id).
Exemplos
Esquema 1
<formula>formula see original document page 111</formula>
Exemplo 1: ácido N- [4-(pirimidin-2-ilamino)benzoil]-L- glutâmico
<formula>formula see original document page 111</formula> Etapa A: éster dietílico do ácido 2-[4-(pirimidin-2- ilamino)-benzoilamino]-pentanodióico
2-Cloropirimidina (0,72 g, 6,3 mmol) e éster dietílico do ácido N-(4-aminobenzoil)-L-glutâmico (2,04 g, 6,3 mmol, 1 equiv. ) foram dissolvidos em DMF (4 mL) e a mistura resultante foi aquecida a IlO0C por 3 hrs. A reação se completou conforme determinado por TLC. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% EtOAc/hexano) para dar 1,75 g do produto desejado éster dietílico do ácido 2-[4-(pirimidin-2-ilamino)- benzoilamino]-pentanodióico em 69% de rendimento. EM (ESI) m/z 399.
Etapa B: ácido N-[4-(pirimidin-2-ilamino)benzoil] -L- glutâmico
Uma solução de éster dietílico do ácido 2—[4 — (pirimidin-2-ilamino)-benzoilamino]-pentanedióico (250 mg, 0,62 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada a MeOH (4 mL) , seguido por adição de solução IN de NaOH 5 mL, 5 mmol, 8 equiv.).
A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reação terminou conforme determinado por HPLC. Removeram-se os solventes por evaporação rotativa e uma pequena quantidade de água (5 mL) foi adicionada para produzir uma solução homogênea. Adicionou-se IN HCl gota a gota até a solução atingir um pH de 4. O precipitado sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOAc, e seco em forno a vácuo. 0 produto ácido N-[4-(pirimidin-2-ilamino) benzoil]-L-glutâmico (120 mg) foi isolado em 45% de rendimento. EM (ESI) m/z 343.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 113</formula>
Exemplo ácido 2: N-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-D-glutâmico
Etapa A: éster dietilico do ácido 2-[(Bifenil-4-carbonil)- amino]-pentanedióico
Uma solução de ácido 4-bifenilcarboxílico (670 mg, 3,4 mmol) e (809 mg, 3,4 mmol, 1 equiv.) em DMF seco (20 mL) foi adicionado para EDCI (801 mg, 5.1 mmol, 1,5 equiv.), trietilamina (853 mg, 8,4 mmol, 2,5 equiv.) e DMAP (82 mg, 0,7 mmol, 20%). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reação se completou conforme determinado por TLC. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com H2O, salmoura, e seca sobre suma. Removeu-se o solvente, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna (sílica gel, 50% EtOAc/hexano). Foram isolados 660 mg do produto desejado éster dietilico do ácido 2-[(Bifenil-4-carbonil)-amino]- pentanedióico em 51% de rendimento. EM (ESI) m/z 382. Etapa Β: ácido N-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-D-glutâmico
Uma solução de éster dietílico do ácido 2- [(bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanodióico (250 mg, 0,65 mmol) em THF (6 mL) foi adicionada a MeOH (6 mL) , seguido por adição de solução IN de NaOH (5,2 mL, 5,2 mmol, 8 eq.). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reação terminou conforme determinado por HPLC. Os solventes foram removidos por evaporação rotativa e uma pequena quantidade de água (5 mL) foi adicionado para tornar a solução homogênea. Adicionou-se IN HCl gota a gota até a solução atingir um pH de 4. 0 precipitado sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOAc, e seco em forno a vácuo. O produto ácido N-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-D- glutâmico (189 mg) foi isolado em 89% de rendimento. EM (ESI) m/z 326.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 114</formula>
Exemplo 3: N2-[4-(pirimidin-2-ilamino)benzoil]-L-alfa- glutamina
Etapa A: éster terc-butilico do ácido 4-carbamoil-4-[4- (pirimidin-2-ilamino)-benzoilamino]-butirico
Ácido 4-(pirimidin-2-ilamino)-benzóico (1,80 g, 8,4 mmol, 1 equiv.) e EDCI (2,41 g, 12,6 mmol, 1,5 equiv.) foram dissolvidos em DMF (60 mL) sob N2- A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 20 minutos seguido por adição de H-Glu (OtBu)-NH2 (2 g, 8,4 mmol, 1 equiv) , Et3N (2,92 mL, 20,9 mmol, 2,5 equiv.), e DMAP (0,512 g, 4,2 mmol, 0,5 equiv). A mistura foi deixada agitar a temperatura ambiente durante a noite. A reação terminou conforme deter- minado por TLC. DMF foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSOi. A maior parte do solvente foi removida por evaporação rotativa e um sólido precipitou-se da mistura durante evaporação do solvente. 0 sólido foi coletado por filtração e lavado com EtOAc. 823 mg de ácido 4-carbamoil-4-[4-(pirimidin-2-ilamino)-benzoilami- no]-butírico foi obtido em 25 % de rendimento. EM (ESI) m/z 400.
Etapa B: N2-[4-(pirimidin-2-ilamino)benzoil]-L-alfa- glutamina
éster terc-butiIico do ácido N2-[4-(pirimidin-2- ilamino)benzoil]-L-alfa-glutamina foi dissolvido em diclo- rometano (10 mL) , seguido por adição de TFA (5 mL) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. A reação estava completa conforme indicado por TLC. Os solventes foram então removidos por evaporação rotativa e o resíduo foi lavado com EtOAc. Um sólido foi coletado por filtração, sendo seco em forno de vácuo durante a noite. Obteve-se ácido 4-carbamoil-4-[4-(pirimidin-2-ilamino)- benzoilamino]-butírico em rendimento quantitativo (285 mg). EM (ESI) m/z 344. Exemplo 4: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-D-alfa-glutamina
O composto titular foi preparado de acordo com procedimentos similares aos descritos para o Exemplo 3. Rendimento: 95%, EM (ESI) m/z 327.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 116</formula>
Exemplo 5: N2-(1, 1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4- hidroxibutil)-L-alfa-glutamina
Etapa A: éster terc-butilico do ácido 2-[(bife-nil-4- carbonil)-amino]-pentanodióico
Uma solução de ácido 4-difenil carboxilico (3,18 mmol, 1,0 equiv.) em DMF (40 mL) foi adicionado a EDCI (4,28 g, 22,3 mmol, 1,24 equiv.) e agitada a temperatura ambiente por 0,5 horas H-Glu(OMe)Ot-Bu (5,02 g, 19,8 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado seguido por adição de Et3N (6,77 mL, 48, 6 mmol, 2,7 equiv.) e DMAP (330 mg, 2,7 mmol, 15%). A mistura foi agitada durante a noite sob N2. A reação terminou conforme determinado por TLC. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com H2O, a seguir solução de salmoura. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4. Após concentração, o produto bruto foi purificado pro cromatografia de coluna (Silica gel, 20% EtOAc/Hexano) rendendo 3,2 g de éster l-terc-butil-5-metílico do ácido 2- [(bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanedióico em 44.7% rendimento EM (ESI) m/z 396.
Etapa B: éster 5-metílico do ácido 2-[ (bifenil-4-carbonil)- amino]-pentanodióico
Uma solução de éster 1-terc-butil-5-metilico do ácido 2-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanodióico (1,5 g, 3,8 mmol) em diclorometano (26 mL) foi adicionada a TFA (13 mL) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 4 hrs. quando TLC indicou o término da reação. 0 solvente foi removido por evaporação rotativa. 0 sólido assim obtido foi seco sob vácuo para dar 1,128 g de éster 5-metílico do ácido 2-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanedióico [G9591-161-1] em 87% de rendimento. EM (ESI) m/z 342.
Etapa C: éster metilico do ácido 4-[bifenil-4-carbonil)- amino]-4-(4-hidróxi-butilcarbamoi1)-butirico.
Uma solução de éster 5-metílico do ácido 2- [(bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanodióico(400 mg,1,2 mmol, 1 equiv.) em DMF (10 mL) foi adicionada a EDCI (337 mg, 1,8 mmol, 1,5 equiv.). A solução foi agitada a temperatura ambiente sob N2 por 40 minutos. 4-amino-1-butanol (0,11 mL, 1,2 mmol, 1 equiv.) foi adicionado seguido por adição de 25 Et3N (0,41 mL, 2,9 mmol,2,5 equiv.) e DMAP (72 mg, 0,59 mmol, 0,5 equiv.). A mistura foi agitada durante a noite sob N2- A mistura de reação foi a seguir despejada em água fria e um sólido foi precipitado da solução. 0 sólido foi coletado por filtração e seco sob vácuo para dar 229 mg de éster metilico do ácido 4-[ (bifenil-4-carbonil)-amino]-4-(4- hidróxi-butilcarbamoil)-butirico em 47% de rendimento. EM (ESI) m/z 413.
Etapa D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-hidroxibutil)- L-alfa-glutamina
Uma solução de éster metilico do ácido 4-[(bife- nil-4-carbonil)-amino]-4-(4-hidróxi-butilcarbamoil)-butirico (229 mg, 0,56 mmol, 1 equiv.) em THF (10 mL) e MeOH (2,8 mL) foi adicionada to IN NaOH (2,8 mL, 2,8 mmol, 5 equiv.). A solução foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 h. Após ser indicado por TLC que a reação estava terminada, o solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em água. Após ajuste do pH da solução para 3, usando HCl IN, um sólido precipitou-se da solução. 0 sólido foi coletado por filtração e lavado com água. Após secagem 120 mg de N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1-(4-hidroxibutil)-L-alfa-gluta- mina foi isolado em 54,1% de rendimento. EM (ESI) m/z 399.
Exemplo 6
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento similar aos descritos no Exemplo 5.
Exemplo 6A: N2-(1,1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-2, 3-diidro-lH- inden-2-il-L-α-glutamina
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-2 , 3-diidro-lH- inden-2-il-L-α-glutaminato de metila
São como descritos supra de acordo com o proce- dimento no Exemplo 5, exceto que foi usado PyBop/DIEA (ou Bop/DIEA) . EM (ESI) m/z 457.2; EM (ESI) m/z 913.4; HRMS: calculado para C28H2SN2O4 + H+, 457.21218; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 457.21403.
Etapa D: N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-2, 3-diidro-1H- inden-2-il-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 441.2; EM (ESI) m/z 883.3; HRMS: calculado para C27H26N2O4 + H+, 443.19653; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 443.19699.
Exemplo 6B: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)-L-a-glutamina
Etapa C: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-hidróxi-1, 1- dimetiletil )-L-a-glutaminato de metila
Como descrito acima de acordo com o procedimento no Exemplo 5, exceto que foi usado PyBop/DIEA (ou Bop/DIEA).
EM (ESI) m/z 413.1; EM (ESI) m/z 825.2; HRMS: calculado para C23H28N2O5 + H+, 413.20710; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 413.20705.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 399.1; EM (ESI) m/z 797.3; HRMS: calculado para C22H26N2O5 + H+, 399.19145; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 399.19217.
Exemplo 6C: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1,1, 3, 3- tetrametilbutil)-L-a-glutamina
Etapa C: N2-(bifenil-4-iIcarbonil)-N1-(1,1, 3, 3- tetrametilbutil)-L-a-glutaminato de metila
Como descrito acima de acordo com o procedimento no Exemplo 5, exceto que foi usado PyBop/DIEA (ou Bop/DIEA).
EM (ESI) m/z 453.2; EM (ESI) m/z 905.4; HRMS: calculado para C27H36N2O4 + H+, 453.27478; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.27588.
Etapa D: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1, 1, 3, 3-te- trametilbutil )-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 439.2; EM (ESI) m/z 877.4; HRMS: calculado para C26H34N2O4 + H+, 439.25913; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 439.25974.
Exemplo 6D: N1-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N2-(9H-fluoren-2- ilcarbonil)-L-a-glutamina
Etapa A: 5-metil-N-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-L-glutamato de 1-terc-butila
Como descrito acima de acordo com o procedimento no Exemplo 5, exceto que foi usado ácido 2-fluorencar- boxilico. EM (ESI) m/z 410.2; EM (ESI) m/z 819.4; HRMS: calculado para C24H27NO5 + Na+, 432.17814; encontrado (ESI- FTMS, [M+Na] 1+) , 432.17902.
Etapa B: ácido (2S)-2-[(9H-fluoren-2-ilcarbonil) amino]-5- metóxi-5-oxopentanóico
EM (ESI) m/z 354.1; EM (ESI) m/z 707.3; HRMS: calculado para C20Hi9NO5 + H+, 354.13360; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 354.13428.
Etapa C: N1-(1, l-dimetil-2-feniletil)-N2-(9H-fluo-ren-2- ilcarbonil)-L-a-glutaminato de metila
EM (ESI) m/z 485.3; EM (ESI) m/z 969.5; EM (ESI) m/z 507.3; HRMS: calculado para C30H32N2O4 + Na + , 507.22543; encontrado (ESI-FTMS, [M+Na]1+), 507.22863.
Etapa D: N1-(1, l-dimetil-2-feniletil)-N2-(9H-fluo-ren-2- ilcarbonil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 471.3; EM (ESI) m/z 941.5.
Exemplo 6E: N1-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-N2-(9H- fluoren-2-ilcarboni1)-L-g-glutamina
Etapa A:
Como descrito acima de acordo com o procedimento no Exemplo 5, exceto que foi usado ácido 2-fluorencar- boxilico.
Etapa C: N1- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2-(9H- fluoren-2-ilcarbonil)-L-g-glutaminato de metila
EM (ESI) m/z 519.2; EM (ESI) m/z 1037.5; HRMS: calculado para C30H3IClN2O4 + H+, 519.20451; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 519.20406.
Etapa D: N1-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2- ( 9H- fluoren-2-ilcarboni1)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 505.2; EM (ESI) m/z 1009.5.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 121</formula> Exemplo 7: N1-(1, 3-benzodioxol-5-ilmetil)-N2-(1, 1' -bifenil- 4-ilcarbonil)-L-α-glutamina
Etapa A: N1-(1, 3-benzodioxol-5-ilmetil)-N2-[(9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
Num frasco de fundo redondo de 50 mL, Fmoc-L-Glu- (OtBu)-OH (2,127 g, 5 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e agitado a temperatura ambiente sob nitrogênio. PyBOP (2,6 g, mmol) foi adicionado para a mistura de agitação seguido por piperonilamina (0, 755 g, 5 mmol), e DIEA (1,2 equivalentes) gota a gota. A mistura foi agitada à noite (18-24 horas) a temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi então despejada em 150 mL de água e o sólido foi coletado e lavado com água. O sólido úmido foi a seguir dissolvido em acetato de etila (cerca de 500 mL) , e lavado consecutivamente com 10% HCl (aq.), NaHCO3 (saturado.), e NaCl (sat.). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 (anidro) e concentrada. O produto bruto foi redissolvido em acetona e hexanos foram adicionados. 0 preciptado sólido foi filtrado, lavado com hexanos e seco num dessecador a vácuo durante a noite para dar 1,56 g de N1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -N2- [ ( 9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila como um sólido branco fino. EM (ESI) m/z 559.1; HRMS: calculado para C32H34N2O7 + H+, 559.24388; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 559.24348.
Etapa B: N1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil)-L-α-glutaminato de tert-butila O produto éster Fmoc (1,5 g, 2,7 mmol) foi (parcialmente) dissolvido em acetonitrila (17 mL) e agitado a temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi totalmente dissolvida cerca de 30 minutos após adição de dietilamina (4,2 mL) sendo agitada por duas horas. Após o término da reação, a mistura foi cuidadosamente concentrada (<30°C) sob pressão reduzida por evaporação rotativa. O produto bruto (óleo límpido) foi então filtrado por uma coluna "flash" curta. A coluna foi eluída com gradiente iniciando com 5% de acetona/CH2Cl2 até o subproduto Fmoc ser removido e equilibrado a 50% Acetona/CH2Cl2 enquanto o produto purificava. As frações desejadas foram coletadas e concentradas dando 0,8 g de óleo límpido. EM (ESI) m/z 337.1; HRMS: calculado para C17H24N2O5 + H+, 337.17580; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 337.17605.
Etapa C: N1-(1, 3-benzodioxol-5-ilmetil)-N2-(1,1'-bifenil-4- ilcarbonil)-L-g-glutaminato de tert-butila
A amina livre (0,36 g, 1,07 mmol) foi dissolvida em DMF (5 mL) e agitada a temperatura ambiente sob nitrogê- nio. Ácido 4-bifenil carboxílico (0,557 g, 1,07 mmol) foi adicionado seguido por reagente PyBOP (0,21 g, 1,07 mmol) com vigorosa agitação. A mistura de reação foi resfriada para 0°C sendo adicionado DIEA (1,2 equiv.) gota a gota. A reação estava terminada em 14-24 horas. A mistura de reação foi a seguir despejada em 100 mL de água e o sólido coletado. O sólido foi redissolvido em acetato de etila e lavado com 10% HCl (aq.), NaHCO3 (sat.) e NaCl (sat.). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 (anidro) e concentrada. Adicionou-se acetona ao resíduo e diluiu-se com hexanos. O precipitado foi coletado e seco num dessecador a vácuo durante a noite para dar 0,4 g do produto desejado. EM (ESI) m/z 517.2; HRMS: calculado para C30H32N2O6 + H + , 517.23331; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 517.23311.
Etapa D: N1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -N2- (1,1'-bifenil-4- ilcarbonil)-L-a-glutamina
O éster terc-butiIico (0,31 g, 0,6 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (4 mL) e agitado a temperatura ambiente sob nitrogênio. Adicionou-se ácido trifluoracético (4 mL) dissolvido em CH2Cl2 (4 mL) para a solução e a solução amarelo claro foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi evaporada e diluída com tolueno (10 mL), para remover totalmente o TFA. Obtém-se um sólido dissolvendo-se no mínimo de acetona possível (cerca de 25-50 mL) aquecendo-se ligeiramente e adicionando-se hexanos. 0 sólido branco foi coletado e seco num dessecador a vácuo, rendendo 0,214 g do produto. EM (ESI) m/z 4 61.1; HRMS: calculado para C2SH24N2O6 + H+, 461.17071; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 461.1704.
Exemplo 8
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com procedimentos similares ao do Exemplo 7.
Exemplo 8A: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-cicloexil-L-a- glutamina
Etapa A: N1-cicloexil-N2- [(9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil]- L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 507.2; HRMS: calculado para C30H38N2O5 + H+, 507.28535; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 507.28583. Etapa B: N1-cicloexil-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 285.2; HRMS: calculado para C15H28N2O3 + H+, 285.21727; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 285.21644
Etapa C: A/2- (1,1'-bifenil-4-ilcarbonil) -N1-ciclo-exil-L-α- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 4 65.2; HRMS: calculado para C28H36N2O4 + H+, 465.27478; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 465.27386.
Etapa D: N2- (1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-ciclo-exil-L- α-glutamina
HRMS: calculado para C24H28N2O4 + H+, 409.21218; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 409.21163.
Exemplo 8B: N2- {1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-Ciclopropil-L- α-glutamina
Etapa A: Nl-Ciclopropil- N2 -[(9H-fluoren-9-iImetóxi) carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 4 65.1; HRMS: calculado para C27H32N2O5 + H+, 465.23840; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 465.23816.
Etapa C: N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil)-A^-ciclo-propil-L-α- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 423.2; HRMS: calculado para C25H30N2O4 + H+, 423.22783; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 423.22725.
Etapa D: N2- (1, 1r -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-ciclo-propil-L-α- glutamina
EM (ESI) m/z 367.1; EM (ESI) m/z 733.2; HRMS: calculado para C21H22N2O4 + H+, 367.16523; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 367.16454. Exemplo 8C: N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-butil-L-α- glutamina
Etapa A: N1-but il-N2- [ ( 9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil ] -L-α- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 4 81.2; EM (ESI) m/z 503.2; HRMS: calculado para C28HseN2O5 + H+, 481.26970; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 481.26789.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-butil-L-α- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 439.1; EM (ESI) m/z 877.3; HRMS: calculado para C26H34N2O4 + H+, 439.25913; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 439.25884.
Etapa D: N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-butil-L-α- glutamina
EM (ESI) m/z 381.2; EM (ESI) m/z 763.3; HRMS: calculado para C22H26N2O4 + H+, 383.19653; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 383.19514.
Exemplo 8D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (A- fluorbenzil)-L-α-glutamina
Etapa A: N2- [( 9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil ] -N1- (4- fluorbenzil)-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 533.2; HRMS: calculado para C3IH33FN2O5 + H+, 533.24463; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 533.24546.
Etapa B: N1-(4-fluorbenzil)-L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 311.1; HRMS: calculado para C16H23FN2O3 + H+, 311.17655; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 311.17696.
Etapa C: N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-fluor-benzil) - L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 4 91.2; HRMS: calculado para C29H3iFN2O4 + H+, 491.23406; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 491.23339.
Etapa D: AT2 - (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-fluor-benzil) - L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 435.1; HRMS: calculado para C25H23FN2O4 + H+, 435.17146; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+), 435.17056.
Exemplo 8E: N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-A^-ciclooctil-L- g-glutamina
Etapa A: iZ-ciclooctil-iV2- [ ( 9#-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 535.2; HRMS: calculado para C32H42N2O5 + H+, 535.31665; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 535.31782. Etapa B: Ni-Ciclooctil-L-g-glutaminato de tert-butila
MS (ESI_FT) m/z 313.24821; EM (ESI_FT) m/z 313.24857; HRMS: calculado para Ci7H32N2O3 + H+, 313.24857; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 313.24821.
Etapa C: N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-iZ-ciclooctil-L-g- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 493.4; EM (ESI) m/z 985.6; HRMS: calculado para C30H40N2O4 + H+, 493.30608; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 493.30412.
Etapa D: N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-^-ciclo-octil-L-g- glutamina
EM (ESI) m/z 437.3; EM (ESI) m/z 873.6; HRMS: calculado para C26H32N2O4 + H+, 437.24348; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 437.24272.
Exemplo 8F: N2- (1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3,4- dimetoxibenzil)-L-g-glutamina Etapa A: N1- (3, 4-dimetoxibenzil) -N2- [(9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 575.3; EM (ESI) m/z 1149.6; HRMS: calculado para C33H38N2O7 + H+, 575.27518; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 575.27609.
Etapa B: N1-(3,4-dimetoxibenzil)-L-a-glutaminato de tert- butila
MS (ESI + ) m/z 353.2; EM (ESI + ) m/z 297.1; HRMS: calculado para C18H28N2O5 + H+, 353.20710; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+), 353.20629.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4- dimetoxibenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila
MS (ESI + ) m/z 533.3; HRMS: calculado para C31H36N2O6 + H+, 533.26461; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 533.26323.
Etapa D: N2- (1,1'-bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4- dimetoxibenzil)-L-g-glutamina
EM (ESI-) m/z 475.3; HRMS: calculado para C27H28N2O6 + H+, 477.20201; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+), 477.20053.
Exemplo 8G: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-M1-CiClopentil-L- a-glutamina
Etapa A: N1-CiClopentil-AJ2- [(9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila
MS (ESI + ) m/z 493.3; EM (ESI + ) m/z 437.2; HRMS: calculado para C29H36N2O5 + H+, 493.26970; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 493.26812.
Etapa B: N1-CiClopentil-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 271.2; HRMS: calculado para C14H26N2O3 + H+, 271.20162; encontrado (ESI FT, [M+H] 1+) , 271.202. Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-ciclopentil-L-a- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 451.3; EM (ESI) m/z 901.6; HRMS: calculado para C27H34N2O4 + H+, 451.25913; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 451.25803.
Etapa D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-A^-ciclo-pentil-L-a- glutamina
EM (ESI) m/z 395.2; EM (ESI) m/z 789.4; HRMS: calculado para C23H26N2O4 + H+, 395.19653; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 395.19564.
Exemplo 8H: N1-2-adamantil-N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -L- g-glutamina
Etapa A: A71-2-adamantil-N1-[ (9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 559.4; EM (ESI) m/z 1117.7; HRMS: calculado para C34H42N2O5 + H+, 559.31665; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 559.31524.
Etapa B: N1-2-adamantil-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 337.2; EM (ESI) m/z 673.5; HRMS: calculado para Ci9H32N2O3 + H+, 337.24857; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 337.2475.
Etapa C: jV1-2-adamantil-N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-L-a- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 517.3; EM(ESI) m/z 1033.6; HRMS: calculado para C32H40N2O4 + H+, 517.30608; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+),517.30505.
Etapa D: N1-2-adamantH-N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-L-g- glutamina EM (ESI) m/z 461.3; EiM (ESI) m/z 921.5; HRMS: calculado para C28H32N2O4 + H+, 461.24348; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 461.24227.
Exemplo 81: N1- (2-adamantilmetil) -N2- (1, 1' -bifenil-4- ilcarbonil)-L-α-glutamina
Etapa A: N1- (2-adamantilmetil) -N2- [ ( 9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 573.3; EM (ESI) m/z 1145.5; HRMS: calculado para C35H44N2O5 + H+, 573.33230; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 573.33089.
Etapa B: N1-(2-adamantilmetil)-L-α-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 351.2; HRMS: calculado para C20H34N2O3 + H+, 351.26422; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 351.26491.
Etapa C: N1- (2-adamantilmetil) -N2- (1, 1' -bifenil-4- ilcarbonil)-L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 531.3; EM (ESI) m/z 1061.4; HRMS: calculado para C33H42N2O4 + H+, 531.32173; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 531.32031.
Etapa D: N1- (2-adamantilmetil) -N2- (1, 1' -bifenil-4- ilcarbonil)-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 475.2; EM (ESI) m/z 949.3; HRMS: calculado para C29H34N2O4 + H+, 475.25913; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 475.25734.
Exemplo 8J: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2- metoxietil)-L-α-glutamina
Etapa A: N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-N1- (2- metoxietil)-L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 483.2; EM (ESI) m/z 965.3; HRMS: calculado para C27H34N2O6 + H+, 483.24896; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 483.24851.
Etapa B: N1-(2-metoxietil)-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 261.1; HRMS: calculado para Ci2H24N2O4 + H+, 261.18088; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 261.18071.
Etapa C: N2- (1, 17-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-metoxietil)-L- α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 441.2; EM (ESI) m/z 881.3; HRMS: calculado para C25H32N2O5 + H+, 441.23840; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 441.23803.
Etapa D: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-metoxietil)-L- g-glutamina
EM (ESI) m/z 385.1; EM (ESI) m/z 769.2; HRMS: calculado para C2iH24N2O5 + H+, 385.17580; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 385.17538.
Exemplo 8K: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4- metoxibenzil)-L-g-glutamina
Etapa A: N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil]-N1-(4- metoxibenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 545.2; MS
(ESI) m/z 1089.3; HRMS: calculado para C32H36N2O6 + H+, 545.26461; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 545.26277. Etapa B: Aí1-(4-metoxibenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 323.2; HRMS: calculado para C17H26N2O4 + H+, 323.19653; encontrado (ESI_FT,[M+H]1+),323.19702.
Etapa C: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-metoxibenzil)- L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 503.2; EM (ESI) m/z 1005.4; HRMS: calculado para C30H34N2O5 + H+, 503.25405; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+), 503.25435.
Etapa D: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-metoxibenzil)- L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 4 4 5.2; EM (ESI) m/z 891.5; HRMS: calculado para C26H2SN2O5 + H+, 447.19145; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 447.19235.
Exemplo 8L: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(3,4- dimetoxifenil etil]—L—α—glutamina
Etapa A: N1-[2-(3,4-dimetoxif enil etil]-N2-[(9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 589.2; EM (ESI) m/z 1177.3; HRMS: calculado para C34H40N2O7 + H+, 589.29083; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+), 589.28932.
Etapa B: N1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 367.2; HRMS: calculado para C19H30N2O5 +H+, 367.22275; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 367.22308.
Etapa C: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(3, 4- dimetoxifenil)etil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 547.3; EM (ESI) m/z 1093.4; HRMS: calculado para C32H38N2O6 + H+, 547.28026; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+),547.280241.
Etapa D: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(3,4- dimetoxifenil)etil]-L-α-glutamina EM (ESI) m/z 4 91.2; EM (ESI) m/z 981.2; HRMS: calculado para C28H3ON2O6 + H+, 491.21766; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 491.21697.
Exemplo 8M: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1-[2-( 4- metoxifenil)etil]-L-α-glutamina
Etapa A: N2- [ (9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil]-N1- [2-(A- metoxifenil)etil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 559.2; EM (ESI) m/z 1117.3; HRMS: calculado para C33H38N2O6 + H+, 559.28026; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 559.27899.
Etapa B: N1-[2-(4-metoxifenil)etil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 337.1; EM (ESI) m/z 673.3; HRMS: calculado para C18H28N2O4 + H+, 337.21218; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 337.21196.
Etapa C: N2- (1, 1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- [2-( A- metoxifenil)etil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 517.2; EM (ESI) m/z 1033.4; HRMS: calculado para CsiH36N2O5 + H+, 517.26970; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 517.26875.
Etapa D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-( A- metoxifenil)etil]-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 461.2; EM (ESI) m/z 921.3; HRMS: calculado para C27H28N2O5 + H+, 461.20710; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 461.2062.
Exemplo 8N: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1- naftilmetil)-L-α-glutamina Etapa A: N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil] -N1-(1- naftilmetil)-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 565.2; EM (ESI) m/z 1129.4; HRMS: calculado para C35H36N2O5 + H+, 565.26970; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 565.26849.
Etapa B: N1-(1-naftilmetil)-L-g-glutaminato de terfc-butila EM (ESI) m/z 343.1; EM (ESI) m/z 685.3; HRMS: calculado para C2OH26N2O3 + H+, 343.20162; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 343.2014 .
Etapa C: N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1-naftilmetil)- L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 523.2; EM (ESI) m/z 1045.4; HRMS: calculado para C3SH34N2O4 + H+, 523.25913; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+),523.2583.
Etapa D: N2- (1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1-naftilmetil)- L-a-glutamina.
EM (ESI) m/z 467.2; EM (ESI) m/z 933.3; HRMS: calculado para C29H26N2O4 + H+, 467.19653; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+),467.19528.
Exemplo 80: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3- metilbenzil)-L-a-glutamina
Etapa A: N2-[(9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil]-N1-(3- metilbenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 529.1; EM (ESI) m/z 1057.4; HRMS: calculado para C32H36N2O5 + H+, 529.26970; encontrado(ESI_FT, [M+H] 1+),529.2680'4.
Etapa B: N1-(3-metilbenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 307.1; EM (ESI) m/z 613.3; HRMS: calculado para C17H26N2O3 + H+, 307.20162; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+), 307.20079.
Etapa C: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-metilbenzil)- L-α-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C30H34N2O4 + H+, 487.25913; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 487.25842.
Etapa D: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-metilbenzil)- L-α-glutamina
HRMS: calculado para C26H26N2O4 + H+, 431.19653; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 431.19568.
Exemplo 8P: N2- (1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2- furilmetil)-L-α-glutamina
Etapa A: N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-N1-(2- furilmetil)-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 505.2; HRMS: calculado para C29H32N2O6 + H+, 505.23331; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 505.23263.
Etapa B: N1-(2-furilmetil)-L-α-glutaminato de tert -butila HRMS: calculado para C14H22N2O4 + H+, 283.16523; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 283.16497.
Etapa C: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-furilmetil)-L- α-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C27H30N2O5 + H+, 463.22275; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+), 463.22212.
Etapa D: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-furilmetil)-L- α-glutamina
HRMS: calculado para C23H22N2O5 + H+, 407.16015; encontrado (ESI FT, [M+H] 1+), 407.15957. Exemplo 8Q: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3- metoxibenzil)-L-g-glutamina
Etapa A: N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-N1-(3- metoxibenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 545.3; EM (ESI) m/z 1089.5; HRMS:
calculado para C32H36N2O6 + H+, 545.26461; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 545.26286.
Etapa B: N1-(3-metoxibenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 323.3; .EM (ESI) m/z 645.7; HRMS:
calculado para C17H26N2O4 + H+, 323.19653; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 323.19687.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-metoxibenzil) - L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 503.2; EM (ESI) m/z 1005.5; HRMS: calculado para C30H34N2O5 + H+, 503.25405; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 503.25322.
Etapa D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-metoxibenzil) - L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 447.2; EM (ESI) m/z 893.3; HRMS: calculado para C26H26N2O5 + H+, 447.19145; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 447.19079.
Exemplo 8R: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-g-glutamina
Etapa A: N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-N1-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 605.2; EM (ESI) m/z 1209.4; HRMS: calculado para C34H40N2O8 + H+, 605.28574; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 605.28453. Etapa Β: N1- (3, 4 , 5-trimetoxibenzil) -L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 383.1; EM (ESI) m/z 765.3; HRMS: calculado para Ci9H30N2O6 + H+, 383.21766; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 383.21755.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4 , 5- trimetoxibenzil)-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 563.3; EM (ESI) m/z 1125.5; HRMS: calculado para C32H38N2O7 + H+, 563.27518; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 563.2744.
Etapa D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4, 5- trimetoxibenzil)-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 507.2; EM (ESI) m/z 1013.4; HRMS: calculado para C28H30N2O7 + H+, 507.21258; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 507.21179.
Exemplo 8S: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2, 4- diclorobenzil)-L-α-glutamina
Etapa A: N1- (2, 4-diclorobenzil)-N2- [ ( 9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 583.1; HRMS: calculado para C3IH32Cl2N2O5 + H+, 583.17610; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 583.1742.
Etapa B: N1- ( 2, 4-diclorobenzil)-L-α-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 361.1; EM (ESI) m/z 721.2; HRMS: calculado para Ci6H22Cl2N2O3 + H+, 361.10802; encontrado (ESI FT, [M+H] 1+) , 361.10891. Etapa C: N2- (1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2,4- diclorobenzil)-L-α-glutaminato
EM (ESI) m/z 541.2; EM (ESI) m/z 1081.3; HRMS: calculado para C29H30Cl2N2O4 + H+, 541.16554; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 541.16693.
Etapa D: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2, 4- diclorobenzil)-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 483.1; EM (ESI) m/z 967.2; HRMS: calculado para C25H22Cl2N2O4 + H+, 485.10294; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 485.10231.
Exemplo 8T: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[4- (trifluorometoxi)benzil]-L-α-glutamina
Etapa A: N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-N1-[4- (trifluorometoxi)benzil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 599.1; EM (ESI) m/z 1197.3; HRMS: calculado para C32H33F3N2O6 + H+, 599.23635; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 599.23521.
Etapa B: N1-[4-(trifluormetóxi)benzil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 377.1; HRMS: calculado para C17H23F3N2O4 + H+, 377.16827; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 377.16901.
Etapa C: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[4- (trifluormetóxi)benzil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 557.2; EM (ESI) m/z 1113.4; HRMS: calculado para C30H3IF3N2O5 + H+, 557.22578; encontrado (ESI FT, [M+H] 1+), 557.22537. Etapa D: AT2 -(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1- [4- (trifluormetóxi)benzi1]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 501.2; EM (ESI) m/z 1001.3; HRMS: calculado para C26H2SF3N2O5 + H+, 501.16318; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+) , 501.16263.
Exemplo 8U: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[3- (trifluormetóxi)benzil]-L-a-glutamina Etapa A: N2- [ ( 9H-Íluoren-9-ilmetóxi) carbonil ] -N1- [ 3- (trifluormetóxi)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 599.2; EM (ESI) m/z 1197.4; HRMS: calculado para C32H33F3N2O6 + H+, 599.23635; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 599.23596.
Etapa B: N1-[3-(trifluormetóxi)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 377.1; EM (ESI) m/z 753.3; HRMS: calculado para Ci7H23F3N2O4 + H+, 377.16827; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 377.1691.
Etapa C: N2-(1,1' -bifenil-4-ilcarbonil)-AJ1- [3- (trifluormetóxi)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 557.2; EM (ESI) m/z 1113.4; HRMS: calculado para C3oH3iF3N205 + H+, 557.22578; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+),557.22558.
Etapa D: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [3- (trifluormetóxi)benzil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 499.1; EM (ESI) m/z 999.3; HRMS: calculado para C26H23F3N205 + H+, 501.16318; encontrado (ESI FT, [M+H] 1+) , 501.16265. Exemplo 8V: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [4- (metiltio)benzil]-L-α-glutamina
Etapa A: N2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil ] -N1- [ 4- (metiltio)benzil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 561.2; EM (ESI) m/z 1121.4; HRMS: calculado para C32H36N2O5S + H+, 561.24177; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 561.24183.
Etapa B: N1-[4-(metiltio)benzil]-L-Dα-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 339.2; EM (ESI) m/z 677.3; HRMS: calculado para Ci7H26N2O3S + H+, 339.17369; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 339.1748.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [4- (metiltio)benzil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 519.2; EM (ESI) m/z 1037.4; HRMS: calculado para C30H34N2O4S + H+, 519.23120; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 519.23078.
Etapa D: N2- (1, 1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- [ 4- (metiltio)benzil]-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 461.1; EM (ESI) m/z 923.3; HRMS: calculado para C26H26N2O4S + H+, 463.16860; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 463.16807.
Exemplo 8W: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4- fenoxibenzil)-L-α-glutamina
Etapa A: N2- [( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil ] -N1- (4 - fenoxibenzil)-L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 607.3; EM (ESI) m/z 1213.5; HRMS: calculado para C37H3SN2O6 + H+, 607.28026; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 607.27904.
Etapa B: N1-(4-fenoxibenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 385.2; EM (ESI) m/z 769.4; HRMS: calculado para C22H2SN2O4 + H+, 385.21218; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 385.21141.
Etapa C: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-fenoxibenzil)- L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 565.3; EM (ESI) m/z 1129.5; HRMS: calculado para C3SH36N2O5 + H+, 565.26970; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 565.27062.
Etapa D: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-fenoxibenzil) -
L-a-glutamina EM (ESI) m/z 507.2; EM (ESI) m/z 1015.4; HRMS: calculado para C3IH28N2O5 + H+, 509.20710; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 509.20657.
Exemplo 8X: N2- (1, 1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- [ 2-(3- metoxifenil)etil]-L-g-glutamina
Etapa A: AJ2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil ] -N1- [ 2-(3- metoxifenil)etil]-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 559.3; EM (ESI) m/z 1117.6; HRMS: calculado para C33H38N2O6 + H+, 559.28026; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 559.28074.
Etapa B: N1-[2-(3-metoxifenil)etil]-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 337.2; HRMS: calculado para C18H28N2O4 + H+, 337.21218; encontrado (ESI FT, [M+H]1+), 337.21275. Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(3- metoxifenil)etil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 517.3/ EM (ESI) m/z 1033.6; HRMS: calculado para C31H36N2O5 + H+, 517.26970; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 517.27068.
Etapa D: N2- (1, 1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- [ 2- (3- metoxifenil)etil]-L-α-glutamina EM (ESI) m/z 461.2; EM (ESI) m/z 921.4; HRMS: calculado para C27H28N2O5 + H+, 461.20710; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 461.20723.
Exemplo 8Y: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2, 4- dimetoxibenzil)-L-α-glutamina
Etapa A: N1- (2 , 4-dimetoxibenzil) -N2- [ ( 9H-f luoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 575.3; EM (ESI) m/z 1149.5; HRMS: calculado para C33H38N2O7 + H+, 575.27518; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 575.275181.
Etapa B: N1-(2,4-dimetoxibenzil)-L-α-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 353.2; EM (ESI) m/z 705.4; HRMS: calculado para Ci8H28N2O5 + H+, 353.20710; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 353.20767.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2, 4- dimetoxibenzil)-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 533.3; EM (ESI) m/z 1065.6; HRMS: calculado para C3iH36N2O6 + H+, 533.26461; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 533.26569. Etapa D: Λ/2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2, 4- dimetoxibenzil) -L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 477.2; EM (ESI) m/z 953.4; HRMS: calculado para C27H28N2O6 + H+, 477.20201; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 477.2019.
Exemplo 8Z: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -AT1- (2- metoxibenzil)-L-g-glutamina
Etapa A: N2- [ ( 9ff-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1- (2- metoxibenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 545.2; HRMS: calculado para C32H36N2O6 + H+, 545.26461; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 545.26356.
Etapa B: N1-(2-metoxibenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 323.2; EM (ESI) m/z 645.4; HRMS: calculado para Ci7H26N2O4 + H+, 323.19653; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 323.19657.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-metoxibenzil) - L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 503.2; EM (ESI) m/z 1005.5; HRMS: calculado para C30H34N2O5 + H+, 503.25405; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 503.2546.
Etapa D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-metoxibenzil) -
L-g-glutamina EM (ESI) m/z 447.2; EM (ESI) m/z 893.4; HRMS: calculado para C26H26N2O5 + H+, 447.19145; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 447.19143.
Exemplo 8AA: N2-{1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3,5- difluorbenzil)-L-a-glutamina Etapa A: N1-(3,5-difluorbenzil)-N2-[(9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 551.2; EM (ESI) m/z 1101.4; HRMS: calculado para C31H32F2N2O5 + H+, 551.23521; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 551.23338.
Etapa B: N1-(3,5-difluorbenzil)-L-α-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 329.1; EM (ESI) m/z 657.3; HRMS: calculado para C16H22F2N2O3 + H+, 329.16712; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+), 329.16762.
Etapa C: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3,5- difluorbenzil)-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 509.2; EM (ESI) m/z 1017.3; HRMS: calculado para C29H30F2N2O4 + H+, 509.22464; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 509.22463.
Etapa D: N2-(1,1 -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3,5- difluorbenzil)-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 451.1; EM (ESI) m/z 903.3; HRMS: calculado para C25H22F2N2O4 + H+, 453.16204; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+), 453.16222.
Exemplo 8BB: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3,4- diclorobenzil)-L-α-glutamina
Etapa A: N1-(3,4-diclorobenzil)-N2-[(9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 583.1; EM (ESI) m/z 1165.2; HRMS: calculado para C31H32Cl2N2O5 + H+, 583.17610; encontrado (ESI FT, [M+H] 1+), 583.17528. Etapa Β: N1-(3, 4-diclorobenzil)-L-a-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 361.1; EM (ESI) m/z 721.2; HRMS: calculado para CieH22Cl2N2O3 + H+, 361.10802; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 361.10861.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4- diclorobenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 541.2; EM (ESI) m/z 1081.3; HRMS: calculado para C2CiH3OCl2N2O4 + H+, 541.16554; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 541.16685.
Etapa D: AJ2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4- diclorobenzil)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 483.1; EM (ESI) m/z 967.2; HRMS: calculado para C25H22Cl2N2O4 + H+, 485.10294; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 485.10288.
Exemplo 8CC : N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3,5- dimetoxibenzil)-L-g-glutamina
Etapa A: M1- (3, 5-dimetoxibenzil) -N2- [ (9H-f luoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 575.3; HRMS: calculado para C33H38N2O7 + H+, 575.27518; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 575.27468.
Etapa B: N1-(3,5-dimetoxibenzil)-L-a-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 353.2; HRMS: calculado para Ci8H28N2O5 + H+, 353.20710; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 353.20732.
Etapa C: Af2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3,5- dimetoxibenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 533.3; EM (ESI) m/z 1065.5; HRMS: calculado para C3:lH36N206 + H+, 533.26461; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 533.26474.
Etapa D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 5- dimetoxibenzil)-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 477.2; EM (ESI) m/z 953.4; HRMS: calculado para C27H2SN2O6 + H+, 477.20201; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 477.202.
Exemplo 8DD: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4- dimetilbenzil)-L-α-glutamina
Etapa Δ: N1- (3, 4-dimetilbenzil) -N2- [ ( 9H-f luoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 543.3; EM (ESI) m/z 1085.4; HRMS: calculado para C33H38N2O5 + H+, 543.28535; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 543.28604.
Etapa B: N1-(3,4-dimetilbenzil)-L-α-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 321.2; HRMS: calculado para Ci8H28N2O3 + H+, 321.21727; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 321.21716.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4- dimetilbenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 501.3; EM (ESI) m/z 1001.4; HRMS: calculado para C3iH36N2O4 + H+, 501.27478; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 501.2735.
Etapa D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4- dimetilbenzil)-L-α-glutamina EM (ESI) m/z 445.2; EM (ESI) m/z 889.3; HRMS: calculado para C27H2SN2O4 + H+, 445.21218; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 445.21199.
Exemplo 8EE: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2- metilbenzil)-L-a-glutamina
Etapa A: N2- [ ( 9#-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1- (2- metilbenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 529.2; EM (ESI) m/z 1057.4; HRMS: calculado para C32H36N2O5 + H+, 529.26970; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 529.27003.
Etapa B: N1-(2-metilbenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 307.2; EM (ESI) m/z 613.4; HRMS: calculado para Ci7H26N2O3 + H+, 307.20162; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+) , 307.20094.
Etapa C: AJ2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-metilbenzil) - L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 487.2; EM (ESI) m/z 973.3; HRMS: calculado para C30H34N2O4 + H+, 487.25913; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 487.2588.
Etapa D: N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-metilbenzil)- L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 431.2; EM (ESI) m/z 861.3; HRMS: calculado para C26H26N2O4 + H + , 431.19653; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 431.1966.
Exemplo 8FF: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3- fenilpropil)-L-a-glutamina
Etapa A: N2- [(9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil]-N1-(3- fenilpropil)-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 54 3.3; HRMS: calculado para C33H38N2O5 + H+, 543.28535; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 543.2847. Etapa B: N1-(3-fenilpropil)-L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 321.2; EM (ESI) m/z 641.4; HRMS: calculado para Ci8H2SNaO3 + H+, 321.21727; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 321.2167.
Etapa C: N2- {1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-fenilpropil) - L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 501.3; HRMS: calculado para C31H36N2O4 + H+, 501.27478; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 501.2742.
Etapa D: N2- (1, 1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- (3-fenilpropil) - L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 445.2; HRMS: calculado para C27H28N2O4 + H+, 445.21218; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 445.2121.
Exemplo 8GG : N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-2 , 3-diidro- lH-inden-2-il-L-α-glutamina
Etapa A: N1-2, 3-diidro-lH-inden-2-il-N2-[(9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 541.2; EM (ESI) m/z 1081.4; HRMS: calculado para C33H36N2O5 + H+, 541.26970·; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 541.27088.
Etapa B: N1-2, 3-diidro-lH-inden-2-il-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 319.1; EM (ESI) m/z 637.3; HRMS: calculado para Ci8H26N2O3 + H+, 319.20162; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 319.20275.
Etapa C: N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-2, 3-diidro-lH- inden-2-il-L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 499.2; EM (ESI) m/z 997.4; HRMS calculado para C31H34N2O4 + H+, 499.25913; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 499.258.
Etapa D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-2, 3-diidro-lfí- inden-2-il-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 441.2; EM (ESI) m/z 883.3; HRMS calculado para C27H26N2O4 + H+, 443.19653; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 443.19699.
Exemplo 8HH : N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2, 3- dimetilbenzil)-L-α-glutamina
Etapa A: N1- (2 , 3-dimetilbenzil) -N2- [ ( 9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 543.2; EM (ESI) m/z 1085.4; HRMS calculado para C33H38N2O5 + H+, 543.28535; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 543.28623.
Etapa B: N1-(2,3-dimetilbenzil)-L-α-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 321.2; EM (ESI) m/z 641.4; HRMS calculado para Ci8H28N2O3 + H+, 321.21727; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 321.2186.
Etapa C: N2- (1, 1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- {2 , 3- dimetilbenzil)-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 501.2; EM (ESI) m/z 1001.4; HRMS calculado para C3iH36N2O4 + H+, 501.27478; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 501.27629.
Etapa D: N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2, 3- dimetilbenzil)-L-α-glutamina EM (ESI) m/z 443.2; HRMS: calculado para C27H28N2O4 + H+, 445.21218; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 445.21354. Exemplo 811: N2- (1, 1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- (4 - fenilbutil)-L-α-glutamina
Etapa A: 2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-N1- (4- fenilbutil)-L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 557.2; EM (ESI) m/z 1113.4; HRMS: calculado para C34H40N2O5 + H+, 557.30100; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 557.30162.
Etapa B: 1-(4-fenilbutil)-L-α-glutaminato de tert -butila EM (ESI) m/z 335.2; HRMS: calculado para Ci9H30N2O3 + H+, 335.23292; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 335.23453; Etapa C: 2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-fenilbutil)-L- α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 515.3; EM (ESI) m/z 1029.5; HRMS: calculado para C32H38N2O4 + H+, 515.29043; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 515.29152.
Etapa D: N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-fenilbutil)-L- α-glutamina
EM (ESI) m/z 459.2; EM (ESI) m/z 917.4; HRMS: calculado para C28H30N2O4 + H+, 459.22783; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 459.22972.
Exemplo 8 II: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3- iodobenzil)-L-α-glutamina
Etapa A: N2- [(9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil]-N1-Q- iodobenzil)-L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 641.1; EM (ESI) m/z 1281.1; HRMS: calculado para C3IH33IN2O5 + H+, 641.15070; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 641.15111.
Etapa B: N1-(3-iodobenzil)-L-α-glutaminato de tert -butila EM (ESI) m/z 419.1; EM (ESI) m/z 837.1; HRMS: calculado para Ci6H23IN2O3 + H+, 419.08262; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+) , 419.08459.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-iodobenzil)-L- α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 599.1; EM (ESI) m/z 1197.1; HRMS: calculado para C29H3IlN2O4 + H+, 599.14013; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 599.1414.
Etapa D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-iodobenzil)-L- α-glutamina
EM (ESI) m/z 543.1; EM (ESI) m/z 1085.1; EM (ESI) m/z 601.1; HRMS: calculado para C25H23IN2O4 + H+, 543.07753; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 543.07723.
Exemplo 8KK: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-tert- butilbenzil)-L-α-glutamina
Etapa A: N1- (4-tert-but ilbenzil) -N2- [ ( 9H-f luoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 571.3; EM (ESI) m/z 1141.6; HRMS: calculado para C35H42N2O5 + H+, 571.31665; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 571.31581.
Etapa B: N1-{4-tert-butilbenzil)-L-α-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 349.2; HRMS: calculado para C20H32N2O3 + H+, 349.24857; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 349.2489. Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-tert- butilbenzil)-L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 529.2; EM (ESI) m/z 1057.4; HRMS: calculado para C33H40N2O4 + H+, 529.30608; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 529.30622.
Etapa D: N2- (1, If -bifenil-4-ilcarbonil)-N1- (4-tert - butilbenzil)-L-α-glutamina EM (ESI) m/z 473.2; EM (ESI) m/z 945.3; EM (ESI) m/z 531.2; HRMS: calculado para C29H32N2O4 + H+, 473.24348; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 473.24348.
Exemplo 8LL: N2- (1 f 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4- iodobenzil)-L-α-glutamina Etapa A: N2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1- ( 4- iodobenzil)-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 641.1; EM (ESI) m/z 1281.1; HRMS: calculado para C3iH33IN2O5 + H+, 641.15070; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 641.15129.
Etapa B: N1-(4-iodobenzil)-L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 419; HRMS: calculado para Ci6H23IN2O3 + H+, 419.08262; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 419.08332.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-iodobenzil)-L- α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 599; EM (ESI) m/z 1197; HRMS: calculado para C29H31IN2O4 + H+, 599.14013; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 599.1407.
Etapa D: N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-iodobenzil)-L- α-glutamina EM (ESI) m/z 543; EM (ESI) m/z 1085; HRMS: calculado para C25H23IN2O4 + H+, 543.07753; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 543.07755.
Exemplo 8MM: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (1, 1- dimetilpropil)-L-α-glutamina
Etapa A: N1- (1,1-dimetilpropil)-N2- [( 9H-f luoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 495.3; HRMS: calculado para C29H38N2O5 + H+, 495.28535; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 495.28577.
Etapa B: N1-(1,1-dimetilpropil)-L-α-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 273.2; HRMS: calculado para Ci4H28N2O3 + H+, 273.21727; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 273.21738.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1,1-dimetilpropil)-L- α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 453.2; EM (ESI) m/z 905.5; HRMS: calculado para C27H36N2O4 + H+, 453.27478; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 453.27627.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1,1-dimetilpropil)-L- α-glutamina
EM (ESI) m/z 397.2; EM (ESI) m/z 793. 4; HRMS: calculado para C23H28N2O4 + H+, 397.21218; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 397.2139.
Exemplo 8NN: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4-clorofenil)- 1,1-dimetiletil]-L-α-glutamina
Etapa A: N1- [2-( 4-clorofenil) -1, 1-dimetiletil ] -N2- [ ( 9H- fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 591.1; EM (ESI) m/z 1181.2; HRMS: calculado para C34H39ClN2O5 + H+, 591.26203; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 591.26263.
Etapa B: N1-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-L-α- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 369.1; EM (ESI) m/z 737.2; HRMS: calculado para C19H29ClN2O3 + H+, 369.19395; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 369.19351.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-( 4-clorofenil)-1, 1- dimetiletil ]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 549.1; EM (ESI) m/z 1097.2; RMS: calculado para C32H37ClN2O4 + H+, 549.25146; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 549.25189.
Etapa D: 2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1- [2-(4-clorofenil)-1,1- dimetiletil ]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 4 93.1; HRMS: calculado para C28H29ClN2O4 + H+, 493.18886; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 493.1895.
Exemplo 800: N2-(1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1-[2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-α-glutamina
Etapa A: N2- [ (9ff-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1- [2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-α-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 575.3; EM (ESI) m/z 1149.4; HRMS: calculado para C34H39FN2O5 + H+, 575.29158; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 575.29261.
Etapa B: N1-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-α- glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 353.2; HRMS: calculado para Ci9H29FN2O3 + H+, 353.22350; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 353.22526.
Etapa C: N2- (1, 1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- [ 2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 533.2; EM (ESI) m/z 1065.4; HRMS:
calculado para C32H37FN2O4 + H+, 533.28101; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 533.28063.
Etapa D: Λ72- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-( 4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 477.2; EM (ESI) m/z 953.3; HRMS:
calculado para C28H29FN2O4 + H+, 477.21841; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 477.21783.
Exemplo 8PP: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1, l-dimetil-2- feniletil)-L-α-glutamina
Etapa A: N1- (1, l-dimetil-2-feniletil)-N2- [ (9H-f luoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 557.2; HRMS: calculado para C34H40N2O5 + H+, 557.30100; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 557.2994.
Etapa B: N1-(1,1-dimetil-2-feniletil)-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 335.1; EM (ESI) m/z 669.3; HRMS: calculado para C19H30N2O3 + H+, 335.23292; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 335.23259.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (1, 1-dimetil -2- feniletil)-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 515.2; EM (ESI) m/z 1029.3; HRMS: calculado para C32H38N2O4 + H+, 515.29043; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 515.29018. Etapa D: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1,1-dimetil-2- feniletil)-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 459.1; EM (ESI) m/z 917.3; HRMS: calculado para C28H30N2O4 + H+, 459.22783; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+), 459.22858.
Exemplo 8QQ: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3- isopropoxipropil)-L-α-glutamina
Etapa A: N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-N1-(3- isopropoxipropil)-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 525.3; EM (ESI) m/z 1049.5; HRMS: calculado para C30H40N2O6 + H+, 525.29591; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+), 525.29528.
Etapa B: N1-(3-isopropoxipropil)-L-α-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 303.2; HRMS: calculado para Ci5H30N2O4 + H+, 303.22783; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 303.22747. Etapa C: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-isopropoxipropil)- L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 483.3; EM (ESI) m/z 965.5; HRMS: calculado para C28H38N2O5 + H+, 483.28535; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+), 483.28364.
Etapa D: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-isopropoxipropil)- L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 427.2; EM (ESI) m/z 853.4; EM (ESI) m/z 449.2; HRMS: calculado para C24H30N2O5 + H+, 427.22275; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 427.22227.
Exemplo 8RR: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-metilbutil)-L- α-glutamina Etapa Ά: N2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil ] -N1- (3- metilbutil)-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 4 95.2; EM (ESI) m/z 98 9.5; HRMS: calculado para C2CiH38N2O5 + H + , 495.28535; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 495.28729.
Etapa B: N1-(3-metilbutil)-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 273.2; HRMS: calculado para C14H28N2O3 + H+, 273.21727; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 273.21718.
Etapa C: N2- (bif enil-4-ilcarbonil) -M1- ( 3-metilbutil) -L-α- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 453.3; EM (ESI) m/z 905.5; EM (ESI) m/z 475.2; HRMS: calculado para C27H36N2O4 + H+, 453.27478; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.27427.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-metilbutil) -L-α- glutamina
EM (ESI) m/z 397.2; EM (ESI) m/z 793.3; HRMS: calculado para C23H28N2O4 + H+, 397.21218; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 397.21129.
Exemplo 8SS : N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1-[2-(4- fluorfenil) etil] -L-α-glutamina
Etapa A: N2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1- [2-(4- fluorfenil)etil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 547.2; EM (ESI) m/z 1093.3; HRMS: calculado para C32H35FN2O5 + H+, 547.26028; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 547.26067.
Etapa B: N1-[2-(4-fluorfenil) etil] -L-α-glutaminato de tert- butila EM (ESI) m/z 325.1; HRMS: calculado para Ci7H25FN2O3 + H+, 325.19220; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 325.19212.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4- fluorfenil)etil]-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 505.2; EM (ESI) m/z 1009.3;
calculado para C30H33FN2O4 + H+, 505.24971; encontrado FTMS, [M+H] 1+) , 505.25021.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4- fluorfenil)etil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 449.1; EM (ESI) m/z 897.2; calculado para C26H25FN2O4 + H+, 449.18711; encontrado FTMS, [M+H] 1+) , 449.18705.
Exemplo 8TT: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(2- fluorfenil)etil]-L-a-glutamina
Etapa A: N2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1- [2-(2- fluorfenil)etil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 547.2; EM (ESI) m/z 1093.3; HRMS: calculado para C32H35FN2O5 + H+, 547.26028; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 547.26138.
Etapa B: N1-[2-(2-fluorfenil)etil]-L-a-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 325.1; EM (ESI) m/z 649.3; HRMS: calculado para Ci7H25FN2O3+ H+,325.19220; encontrado (ESI- FTMS,[M+H]1+),325.19217.
Etapa C: Ni-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(2- fluorfenil)etil]-L-a-glutaminato de tert-butila
HRMS:(ESI -
HRMS (ESI- EM (ESI) m/z 505.2; EM (ESI) m/z 1009.3; HRMS: calculado para C30H33FN2O4 + H+, 505.24971; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 505.2497.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(2- fluorfenil)etil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 449.1; EM (ESI) m/z 897.2; HRMS: calculado para C26H25FN2O4 + H+, 449.18711; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 449.18744.
Exemplo 8UU : N2- (bif enil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4- clorofenil)etil]-L-a-glutamina
Etapa A: N1- [ 2-( 4-clorof enil) etil ] -N2- [ ( 9H-f luoren -9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 563.1; EM (ESI) m/z 1125.2; HRMS: calculado para C32H35ClN2O5 + Na + , 585.21267; encontrado (ESI- FTMS, [M+Na] 1+) , 585.21454.
Etapa B: N1-[2-(4-clorofenil)etil]-L-α-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 341.1; EM (ESI) m/z 681.2; HRMS: calculado para Ci7H25ClN2O3 + H+, 341.16265; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 341.16311.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4- clorofenil)etil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 521.2; EM (ESI) m/z 1041.3; HRMS: calculado para C30H33ClN2O4 + Na + , 543.20210; encontrado (ESI- FTMS, [M+Na] 1+) , 543.20393.
Etapa D: Af2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4- clorofenil)etil]-L-α-glutamina EM (ESI) m/z 463.1; EM (ESI) m/z 927.1; HRMS: calculado para C26H2SClN2O4 + H+, 465.15756; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+), 465.15776.
Exemplo 8VV: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(2- clorofenil)etil]-L-α-glutamina
Etapa A: N1-[2-(2-clorofenil)etil]-N2-[(9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 563.1; EM (ESI) m/z 1125.2; HRMS: calculado para C32H35ClN2O5 + H+, 563.23073; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+), 563.23042.
Etapa B: N1-[2-(2-clorofenil)etil]-L-α-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 341.2; EM (ESI) m/z 681.3; EM (ESI) m/z 703.3; HRMS: calculado para C17H25ClN2O3 + H+, 341.16265; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 341.16301.
Etapa C: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(2- clorofenil)etil]-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 521.2; EM (ESI) m/z 1041.4; HRMS: calculado para C30H33ClN2O4 + H+, 521.22016; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+), 521.22075.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(2- clorofenil)etil]-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 465; EM (ESI) m/z 487; HRMS: calculado para C26H25ClN2O4 + H+, 465.15756; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+), 465.15834.
Exemplo 8WW: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(2- tienil)etil]-L-α-glutamina Etapa A: N2- [ (9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil] -M1- [2- (2- tienil)etil]-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 535.1; EM (ESI) m/z 1069.2; HRMS: calculado para C30H34N2O5S + H+, 535.22612; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 535.22756.
Etapa B: N1-[2-(2-tienil)etil]-L-a-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 313.1; EM (ESI) m/z 625.2; HRMS: calculado para C15H24N2O3S + H+, 313.15804; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 313.15788.
Etapa C: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(2-tienil)etil]-L- α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 493.2; EM (ESI) m/z 985.4; HRMS: calculado para C28H32N2O4S + H+, 493.21555; encontrado (ESI- 15 FTMS, [M+H] 1+) , 493.21561.
Etapa D: A/2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(2-tienil) etil]-L- α-glutamina
EM (ESI) m/z 437.1; EM (ESI) m/z 873.3; HRMS: calculado para C24H24N2O4S + H+, 437.15295; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 437.15163.
Exemplo 8XX; N2- (1, 1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- (3- fluorbenzil)-L-α-glutamina
Etapa A: N2- [ (9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1- (3- fluorbenzil)-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 533.2; HRMS: calculado para C31H33FN2O5 + H+, 533.24463; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 533.2447. Etapa B: N1- (3-fluorbenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 311.2; HRMS: calculado para C16H23FN2O3 + H+, 311.17655; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 311.1764. Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-Aí1- (3-fluorbenzil) -
L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 491.2; EM (ESI) m/z 981.4; HRMS: calculado para C29H3iFN2O4 + H+, 491.23406; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 491.2339.
Etapa D: AJ2 - (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-fluor-benzil) - L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 435.1; EM (ESI) m/z 869.2; HRMS: calculado para C2SH23FN2O4 + H+, 435.17146; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 435.1712.
Exemplo 8YY: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(3- clorofenil)etil]-L-a-glutamina
Etapa A: N1- [2-(3-clorofenil) etil] -Nz- [ ( 9H-f luoren -9- ilmetóxi)carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM m/z 03-3054 96LMS; HRMS: calculado para C32H35ClN2O5 + H+, 563.23073; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 563.2309.
Etapa B: N1- [2-(3-clorofeni1)etil]-L-a-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 341.1; HRMS: calculado para Ci7H25ClN2O3 + H+, 341.16265; encontrado(ESI_FTMS,[M+H]1+), 341.1611.
Etapa C: N2-{1,1'-bifenil-4-ilcarbonil) -N1-[2-(3- clorofenil)etil]-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 521.1; EM (ESI) m/z 1041.1; HRMS: calculado para C30H3SClN2O4 + H+, 521.22016; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 521.22136.
Etapa D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(3- clorofenil)etil]-L-a-glutamina
EM (ESI-) m/z 463.2; EM (ESI-) m/z 197; HRMS: calculado para C26H25CIN2O4 + H+, 465.15756; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 465.15709.
Exemplo 8ZZ : N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2- fluorbenzil)-L-a-glutamina
Etapa A: N2-[ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1- (2- fluorbenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 533.1; EM (ESI) m/z 1065.1; HRMS: calculado para C3iH33FN2O5 + H+, 533.24463; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 533.24461.
Etapa B: N1-(2-fluorbenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 311.1; EM (ESI) m/z 621.2; HRMS: calculado para Ci6H23FN2O3 + H+, 311.17655; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 311.1762.
Etapa C: AT2 - (lf 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -Aí1- (2-fluor-benzil) - L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 491.1; EM (ESI) m/z 981.2; HRMS: calculado para C29H3iFN2O4 + H+, 491.23406; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 491.23526.
Etapa D: A/2- (lf 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-fluor-benzil) - L-g-glutamina EM (ESI-) m/z 433.1; HRMS: calculado para C25H23FN2O4 + H+, 435.17146; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 435.17161.
Exemplo 8AAA: AJ2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4- difluorbenzil)-L-a-glutamina
Etapa A: N1- (3, 4-dif luorbenzil) -N2- [ ( 9tf-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-a-glutaminato de fcert-butila
EM (ESI) m/z 551.2; EM (ESI) m/z 1101.4; HRMS: calculado para C3IH32F2N2O5 + H+, 551.23521; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 551.23407.
Etapa B: N1-(3, 4-difluorbenzil)-L-a-glutaminato de tert-
butila
EM (ESI) m/z 329; EM (ESI) m/z 657.2; HRMS: calculado para CieH22F2N2O3 + H+, 329.16712; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 329.1664.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4- difluorbenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 509.1; EM (ESI) m/z 1017.1; HRMS: calculado para C29H30F2N2O4 + H+, 509.22464; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 509.22485.
Etapa D: Nz-(1,1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3, 4- difluorbenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI-) m/z 451.1; HRMS: calculado para C25H22F2N2O4 + H+, 453.16204; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.1614.
Exemplo 8BBB: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(sec-butil)- L-a-glutamina Etapa A: Af1- (sec-butil)-A?2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 481.2; HRMS: calculado para C28H36N2O5 + H+, 481.26970; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 481.26966.
Etapa B: N1-(sec-butil)-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 259.1; HRMS: calculado para Ci3H26N2O3 + H+, 259.20162; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 259.20164.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(sec-butil)-L-a- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 439.2; EM (ESI) m/z 877.4; HRMS: calculado para C26H34N2O4 + H+, 439.25913; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 439.25972.
Etapa D: A/2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-A71- (sec-butil) -L-g- glutamina
EM (ESI) m/z 383.1; EM (ESI) m/z 765.3; EM (ESI) m/z 441.2; HRMS: calculado para C22H26N2O4 + H+, 383.19653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 383.19745.
Exemplo 8CCC: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (ciclopropilmetil)-L-a-glutamina
Etapa A: N1-(ciclopropilmetil)-N2-[(9fí-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 47 9.2; EM (ESI) m/z 957.3; HRMS: calculado para C28H34N2O5 + H+, 479.25405; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 479.25563.
Etapa B: N1-(ciclopropilmetil)-L-g-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 257.1; HRMS: calculado para C13H24N2O3 + H+, 257.18597; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 257.18608. Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (ciclopropilmetil)-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 437.2; EM (ESI) m/z 873.3; HRMS: calculado para C26H32N2O4 + H+, 437.24348; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+) , 437.24446.
Etapa D: Λ/2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (ciclopropilmetil)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 381.1; EM (ESI) m/z 761.2; HRMS: calculado para C22H24N2O4 + H+, 381.18088; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 381.18186.
Exemplo 8DDD: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-morfolin-4- iletil)-L-a-glutamina
Etapa A: N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-N1-(2- morfolin-4-iletil)-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 538.3; HRMS: calculado para C30H39N3O6 + H+, 538.29116; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 538.29233.
Etapa C: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-morfolin-4-iletil)- L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 4 96.2; HRMS: calculado para C28H37N3O5 + H+, 496.28060; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 496.28079.
Etapa D: Af2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-morfolin-4-iletil) - L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 440.2; HRMS: calculado para C24H29N3O5 + H+, 440.21800; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 440.21827.
Exemplo 8EEE : N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1f A^-dietil-L-g- glutamina
Etapa A: N11 N1-Cietil-N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil]- L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 481.3; EM (ESI) m/z 961.5; HRMS: calculado para C2SH3SN2O5 + Na + , 503.25164; encontrado (ESI- FTMS, [M+Na] 1+) , 503.25163.
Etapa B: N1r A^-dietil-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 259.2; HRMS: calculado para Ci3H26N2O3
+ H+, 259.20162; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 259.20149. Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1r A^-dietil-L-g- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 439.2; EM (ESI) m/z 877.4; HRMS: calculado para C26H34N2O4 + H+, 439.25913; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 439.26093.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1r A^-dietil-L-g- giutamina
EM (ESI) m/z 383.2; EM (ESI) m/z 765.4; HRMS: calculado para C22H26N2O4 + H+, 383.19653; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 383.19675.
Exemplo 8FFF: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2- feniletil)-L-a-glutamina
Etapa A: N2-[(9fí-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-N1-(2- feniletil)-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 529.2; HRMS: calculado para C32H36N2O5 + H+,529.26970; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 529.2693.
Etapa B: N1-(2-feniletil)-L-g-glutaminato de tert -butila HRMS:calculado para C17H26N2O3 + H+, 307.20162; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 307.2011.
Etapa C: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-feniletil)-L- g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 487.2; EM (ESI) m/z 973.3; HRMS: calculado para C30H34N2O4 + H+, 487.25913; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 487.2588.
Etapa D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -iV1- (2-feniletil) -L- g-glutamina
EM (ESI) m/z 431.2; EM (ESI) m/z 861.3; HRMS: calculado para C^H26N2O4 + H+, 431.19653; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 431.1963.
Exemplo 8GGG: N2- (1, 1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- [ 3- (trifluormetil)benzil]-L-g-glutamina
Etapa A: N2- [ ( 9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1- [3- (trifluormetil)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 583.2; HRMS: calculado para C32H33F3N2O5 + H+, 583.24143; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 583.2409.
Etapa B: N1-[3-(trifluormetil)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para Ci7H23F3N2O3 + H+, 361.17335; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+), 361.173.
Etapa C: A/2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [3- (trifluormetil)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 541.2; EM (ESI) m/z 1081.3; HRMS: calculado para C30H3IF3N2O4 + H+, 541.23087; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 541.2301.
Etapa D: Λ72- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [3- (trifluormetil)benzil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 485.2; EM (ESI) m/z 969.3; HRMS: calculado para C26H23F3N2O4 + H+, 485.16827; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 485.1682.
Exemplo 8HHH : N2- (1, 1' -bif enil-4-ilcarbonil) -Aí1- [2- (trifluormetil)benzil]-L-g-glutamina
Etapa A: N2- [ ( 9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1- [2- (trifluormetil)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 583.2; HRMS: calculado para C32H33F3N2O5 + H+, 583.24143; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 583.24162.
Etapa B: N1-[2-(trifluormetil)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para Ci7H23F3N2O3 + H+, 361.17335; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 361.1725.
Etapa C: AT2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (trifluormetil)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 541.2; EM (ESI) m/z 1081.2; HRMS: calculado para C3OH3IF3N2O4 + H+, 541.23087; encontrado (ESI_FTMS,[M+H]1+),541.23091.
Etapa D: Λ/2- (1,1'-bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (trifluormetil)benzil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 485; EM (ESI) m/z 969; HRMS: calculado para C2SH23F3N2O4 + H+, 485.16827; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 485.168.
Exemplo 8III: N2- (1, 1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- {4- metilbenzil)-L-g-glutamina
Etapa A: N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-M1-(A- metilbenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 529.2; EM (ESI) m/z 1057.4; HRMS: calculado para C32HseN2O5 + H+, 529.26970; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 529.26796.
Etapa B: N1-(4-metilbenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila HRMS: calculado para C17H26N2O3 + H+, 307.20162;
encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 307.20274.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-metilbenzil)- L-a-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C30H34N2O4 + H+, 487.25913; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 487.25856.
Etapa D: N2- {1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-metilbenzil)-
L-a-glutamina HRMS: calculado para C26H26N2O4 + H+, 431.19653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 431.19627.
Exemplo 8JJJ: Nz-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-A^-ateu-L-a- glutamina
Etapa A: N2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil] -À^-heptil-L-a- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 523.3; EM (ESI) m/z 1045.5; HRMS: calculado para C3iH42N2O5 + H+, 523.31665; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 523.31783.
Etapa B: À^-heptil-L-a-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para Ci6H32N2O3 + H+, 301.24857; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 301.2499.
Etapa C: N2-(1,1f-bifenil-4-ilcarbonil)-A-heptil-L-g- glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C29H40N2O4 + H+, 481.30608; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 481.30706. Etapa D: N2-(1, 1'-bifenil-4-ilcarbonil)-A^-heptil-L-g- glutamina
HRMS: calculado para C25H32N2O4 + H+, 425.24348; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 425.24417.
Exemplo 8KKK: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4- bromofenil)etil]-L-a-glutamina
Etapa A: N1- [2-(4-bromofenil) etil ] -A/2- [( 9H-f luoren -9- ilmetóxi)carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 607.1; HRMS: calculado para C32H35BrN2O5 + H+, 607.18021; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 607.18182.
Etapa B: N1-[2-(4-bromofenil)etil]-L-a-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 385; HRMS: calculado para C17H25BrN2O3 + H+, 385.11213; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 385.11309.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4- bromofenil)etil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 565.1; EM (ESI) m/z 1129.1; HRMS: calculado para C30H33BrN2O4 + H+, 565.16965; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 565.17.
Etapa D: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4- bromofenil)etil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 507.2; HRMS: calculado para C26H25BrN2O4 + H+, 509.10705; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 509.10906.
Exemplo 8LLL : N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3,3- dimetilbutil)-L-a-glutamina Etapa A: N1-(3,3-dimet ilbut il)-N2-[(9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 509.3; EM (ESI) m/z 1017.5; HRMS: calculado para C30H40N2O5 + H+, 509.30100; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+) , 509.30165.
Etapa C N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3, 3-dimetilbutil)-L- α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 467.3; EM (ESI) m/z 933.5; EM (ESI) m/z 489.3; HRMS: calculado para C28H38N2O4 + H+, 467.29043; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 467.29134.
Etapa D: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3, 3-dimetilbutil)-L- g-glutamina
HRMS: calculado para C24H30N2O4 + H+, 411.22783; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 411.22929.
Exemplo 8MMM: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(3- bromofenil)etil]-L-g-glutamina
Etapa A: N1- [ 2-(3-bromofenil) etil ] -N2- [( 9H-f luoren -9- ilmetóxi)carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 607.1; EM (ESI) m/z 1213.3; HRMS: calculado para C32H35BrN2O5 + H+, 607.18021; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 607.18017.
Etapa B: N1-[2-(3-bromofenil)etil]-L-a-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 385.1; EM (ESI) m/z 769.2; HRMS: calculado para Ci7H25BrN2O3 + H+, 385.11213; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 385.11175.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(3- bromofenil)etil]-L-g-glutaminato de tert-butila HRMS: calculado para C30H33BrN2O4 + H+, 565.16965; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 565.16854.
Etapa D: AJ2- (bifenil-4-ilcarbonil) -Aí1- [2-(3- bromofenil)etil]-L-a-glutamina
HRMS: calculado para C26H2SBrN2O4 + H+, 509.10705; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 509.10648.
Exemplo 8NNN : AJ2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -iV1- [4-f lúor-3- (trifluormetil)benzil]-L-a-glutamina
Etapa A: AJ2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil]-AJ1- [4-f lúor-3- (trifluormetil)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 601.2; EM (ESI) m/z 1201.3; HRMS: calculado para C32H32F4N2O5 + H+, 601.23201; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 601.23172.
Etapa B: AJ1- [4-flúor-3- (trif luormetil) benzil] -L-g- glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C17H22F4N2O3 + H+, 379.16393; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 379.16566.
Etapa C: AJz- (1, If -bifenil-4-ilcarbonil) -AJ1- [4-flúor -3- (trifluormetil)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C30H30F4N2O4 + H+, 559.22145; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 559.22077.
Etapa D: AJ2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -AJ1- [4-flúor-3- (trifluormetil)benzil]-L-a-glutamina
HRMS: calculado para C26H22F4N2O4 + H+, 503.15885; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 503.1582.
Exemplo 8000: AJ2-(bifenil-4-ilcarbonil)-AT1-(3, 3- difenilpropil)-L-a-glutamina Etapa A: N1- ( 3, 3-dif enilpropil) -N2- [ ( 9H-f luoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 619.3; EM (ESI) m/z 1237.6; HRMS: calculado para C39H42N2O5 + H+, 619.31665; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 619.31658.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3, 3-difenilpropil)-L- α-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C37H40N2O4 + H+, 577.30608; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 577.30483.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3,3-difenilpropil)-L- g-glutamina
HRMS: calculado para C33H32N2O4 + H+, 521.24348; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 521.24166.
Exemplo 8PPP: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-A^-isopropil-L-g- glutamina
Etapa A: N2- [( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil]-A^-isopropil- L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 467.2; EM (ESI) m/z 933.5; HRMS: calculado para C27H34N2O5 + Na + , 489.23599; encontrado (ESI- FTMS, [M+Na] 1+) , 489.23577.
Etapa C: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-A^-isopropil-L-g- glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 425.2; EM (ESI) m/z 447.2; EM (ESI) m/z 871.4; HRMS: calculado para C25H32N2O4 + Na+, 447.22543; encontrado (ESI-FTMS, [M+Na]1+), 447.22701.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-A^-isopropil-L-g- glutamina EM (ESI) m/z 367.2; EM (ESI) m/z 735.3; EM (ESI) m/z 481.2; HRMS: calculado para C2iH24N2O4 + Na+, 391.16283; encontrado (ESI-FTMS, [M+Na]1+), 391.16451.
Exemplo 8QQQ: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(piridin-4- ilmetil)-L-g-qlutamina
Etapa A: N2- [ ( 9ff-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil]-AJ1- (piridin-4- ilmetil)-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 516.3; HRMS: calculado para C30H33N3O5 + H+, 516.24930; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 516.24875.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(piridin-4-ilmetil)-L- α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 474.2; HRMS: calculado para C28H3iN3O4 + H+, 474.23873; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 474.24265.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (piridin-4-ilmetil) -L- a-glutamina
HRMS: calculado para C24H23N3O4 + H+, 418.17613; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 418.17812.
Exemplo 8RRR: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-A-pentil-L-a- glutamina
Etapa A: N2-[(9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1-Pentil-L-D- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 495.2; EM (ESI) m/z 989.5; HRMS: calculado para C29H38N2O5 + Na+, 517.26729; encontrado (ESI- FTMS, [M+Na]1+) , 517.26785.
Etapa B: Af1-Pentil-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 273.2; HRMS: calculado para Ci4H28N2O3 + H+, 273.21727; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 273.21761. Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-Pentil-L-a-glutaminato de tert-butilaEM (ESI) m/z 453.2; EM (ESI) m/z 905.5; HRMS:
calculado para C27H3SN2O4 + H+, 453.27478; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 453.27694.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil·)-A^-pentil-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 397.2; EM (ESI) m/z 793.4; HRMS: calculado para C23H28N2O4 + H+, 397.21218; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 397.2136.
Exemplo 8SSS: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(tert-butil)-L-a- glutamina
Etapa A: AJ1- (tert-butil) -N2- [( 9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 481.2; EM (ESI) m/z 961.5; HRMS: calculado para C28H35N2O5 + H+, 481.26970; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 481.27074.
Etapa B: N1-(tert-butil)-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 259.1; EM (ESI) m/z 517.3; HRMS: calculado para Ci3H26N2O3 + H+, 259.20162; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 259.20174.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(tert-butil) -L-g- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 439.2; EM (ESI) m/z 877.4; HRMS: calculado para C26H34N2O4 + H+, 439.25913; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 439.25922.
Etapa D: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(tert-butil) -L-a- glutamina EM (ESI) m/z 383.2; EM (ESI) m/z 765.3; HRMS: calculado para C22H2SN2O4 + H+, 383.19653; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 383.19812.
Exemplo 8TTT: AJ2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1-metil-l- feniletil)-L-g-glutamina
Etapa A: AT2 - [ (9fí-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1- (1-metil-l- feniletil)-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 543.2; EM (ESI) m/z 1085.4; HRMS:
calculado para C33H38N2O5 + H+, 543.28535; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 543.28707.
Etapa B: N1-(1-metil-l-feniletil)-L-a-glutaminato de tert-
butila
EM (ESI) m/z 321.1; EM (ESI) m/z 641.3; HRMS: calculado para Ci8H28N2O3 + H+, 321.21727; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 321.21716.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1-metil-l-feniletil)-
L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 501.2; EM (ESI) m/z 1001.4; HRMS: calculado para C3iH36N2O4 + H+, 501.27478; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 501.27462.
Etapa D: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1-metil-l-feniletil)-
L-g-glutamina HRMS: calculado para C27H28N2O4 + H+, 445.21218; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 445.21311.
Exemplo 8UUU : N2- (bif enil-4-ilcarbonil)-N1- (2,2- dimetilpropil)-L-g-glutamina
Etapa A: N1- (2, 2-dimetilpropil) -N2-[ ( 9#-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 495.2; EM (ESI) m/z 989.4; HRMS: calculado para C29H3SN2O5 + H+, 495.28535; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 495.2859.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2, 2-dimetilpropil)-L- α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 453.2; EM (ESI) m/z 905.4; HRMS: calculado para C27H36N2O4 + H+, 453.27478; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 453.2764.
Etapa D: Λ72- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2 , 2-dimetilpropil) -L- α-glutamina
EM (ESI) m/z 397.1; EM (ESI) m/z 793.3; HRMS: calculado para C23H28N2O4 + H+, 397.21218; encontrado (ESI- FTMS , [M+H] 1+) , 397.21242.
Exemplo 8VVV: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-hexil-L-α- glutamina
Etapa A: N2- [(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-N1-hexil-L-a- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 509.3; EM (ESI) m/z 1017.5; HRMS: calculado para C30H40N2O5 + H+, 509.30100; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+) , 509.30265.
Etapa B: N1 -hexil-L-a-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para Ci5H30N2O3 + H+, 287.23292; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 287.23282.
Etapa C: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-hexil-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 467.2; EM (ESI) m/z 933.4; HRMS: calculado para C28H38N2O4 + H+, 467.29043; encontrado (ESI- FTMS , [M+H] 1+) , 467.29169. Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-hexil-L-α-glutamina EM (ESI) m/z 411.1; EM (ESI) m/z 821.3; HRMS:
calculado para C24H3ON2O4 + H+, 411.22783; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 411.22833.
Exemplo 8WWW: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- ( 5- hidroxipentil)-L-α-glutamina
Etapa A: N2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1- (5- hidroxipentil)-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 511.2; EM (ESI) m/z 1021.4; HRMS:
calculado para C29H38N2O6 + H+, 511.28026; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 511.28078.
Etapa B: N1-(5-hidroxipentil)-L-α-glutaminato de tert- butila
HRMS: calculado para Ci4H28N2O4 + H+, 289.21218; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 289.21245.
Etapa C: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-{5-hidroxi-pentil)-L- α-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C27H36N2O5 + H+, 469.26970; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 469.27133.
Etapa D: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(5-hidroxi-pentil)-L- α-glutamina
HRMS: calculado para C23H28N2O5 + H+, 413.20710; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 413.20657.
Exemplo 8XXX: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(6-hidroxiexil)- L-α-glutamina
Etapa A: N2-[ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil ] -N1- ( 6- hidroxiexil)-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 525.2; EM (ESI) m/z 1049.4; HRMS: calculado para C30H40N2O6 + Na + , 547.27786; encontrado (ESI- FTMS, [M+Na] 1+) , 547.27869.
Etapa B: N1-(6-hidroxiexil)-L-a-glutaminato de tert-butila HRMS: calculado para Ci5H30N2O4 + H+, 303.22783;
encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 303.22841.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-{6-hidroxi-exil)-L-a- glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C28H38N2O5 + H+, 483.28535; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 483.28725.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(6-hidroxi-exil)-L-g- glutamina
HRMS: calculado para C24H30N2O5 + H+, 427.22275; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 427.22304.
Exemplo 8YYY : N2 - (bifenil-4-ilcarbonil)-A^-propil-L-g- glutamina
Etapa A: N2-[(9//-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-A^-propil-L-g- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 467.1; EM (ESI) m/z 933.1; EM (ESI) m/z 955.1; HRMS: calculado para C27H34N2O5 + H+, 467.25405; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 467.25527.
Etapa B: A^-propil-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 245.1; EM (ESI) m/z 489.2; HRMS: calculado para Ci2H24N2O3 + H+, 245.18597; encontrado (ESI- FTMS,[M+H] 1+), 245.1861.
Etapa C: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-A^-propil-L-g-glutaminato de tert-butila HRMS: calculado para C25H32N2O4 + H+, 425.24348; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 425.24455. Etapa D: A/2- (bifenil-4-ilcarbonil) -A^-propil-L-g-glutamina HRMS: calculado para C2iH24N2O4 + H+, 369.18088; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 369.18091.
Exemplo 8ZZZ : N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [ 4- (dimetilamino)benzil]-L-g-glutamina
Etapa A: N1- [4-(dimetilamino)benzil]-N2-[(9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 558.2; HRMS: calculado para C33H39N3O5 + H+, 558.29625; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 558.29668.
Etapa B: N1-[4-(dimetilamino)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 336.2; EM (ESI) m/z 671.3; HRMS: calculado para Ci8H29N3O3 + H+, 336.22817; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 336.22836.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [4- (dimetilamino)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 516.2; HRMS: calculado para C3iH37N3O4 + H+, 516.28568; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.28631.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [4- (dimetilamino)benzil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 4 60.1; HRMS: calculado para C27H29N3O4 + H+, 460.22308; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 460.22347.
Exemplo 8AAAA: N1- (4-aminobenzil) -N2- (1, 1' -bifenil-4- ilcarbonil)-L-g-glutamina
Etapa A: N2-[ { 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil ] -N1- (4 - nitrobenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 560.3; EM (ESI) m/z 1119.5; HRMS: calculado para C3IH33N3O7 + H+, 560.23913; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 560.23944.
Etapa B: N1-(4-nitrobenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 338.2; HRMS: calculado para Ci6H23N3O5 + H+, 338.17105;encontrado(ESI-FTMS,[M+H]1+),338.17116.
Etapa C: N2- (1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-nitrobenzil) - L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 518.2; EM (ESI) m/z 1035.5; HRMS: calculado para C2SH3iN3O6 + H+, 518.22856; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 518.22861.
Etapa Cf:
A Alquilação redutiva de N2- (1,1'-bifenil-4- ilcarbonil)-N1-(4-nitrobenzil)-L-a-glutaminato de tert- butila com 30 % de formalina em água e 10% Pd/C conferiu N1- (4-aminobenzil)-N2-(1, Ir-bifenil-4-ilcarbonil)-L-a-glutami- nato de tert-butila
EM (ESI) m/z 488.2; EM (ESI) m/z 975.4; HRMS: calculado para C29H33N3O4 + H+, 488.25438; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 488.2542.
Etapa D: N1-(4-aminobenzil)-N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-
L-g-glutamina EM (ESI) m/z 432.2;HRMS: calculado para C25H25N3O4 + H+, 432.19178; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 432.1915.
Exemplo 8BBBB: N2-(bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [3- (dimetilamino)benzil]-L-g-glutamina
Etapa A: N2-[9H-fluoren-9-ilmetóxi) carbonil]-N1-{3- nitrobenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 560.3; EM (ESI) m/z 1119.4; HRMS: calculado para C3iH33N3O7 + H+, 560.23913; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 560.23892.
Etapa B: N1-(3-nitrobenzil)-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 338.1; EM (ESI) m/z 675.3; HRMS: calculado para Ci6H23N3O5 + H+, 338.17105; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 338.17102.
Etapa C: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-nitrobenzil) - L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 518.2; EM (ESI) m/z 1035.4; HRMS:
calculado para C2SH3iN3O6 + H+, 518.22856; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 518.22868.
Etapa C':
A alquilação redutiva de N2-(1,1'-bifenil-4- ilcarbonil)-N1-(3-nitrobenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila em 30 % de formalina e 10% Pd/C conferiu N2- (bifenil-4- ilcarbonil)-N1-[3-(dimetilamino)benzil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 516.2; HRMS: calculado para C31H37N3O4 + H+, 516.28568; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.28548.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [ 3- (dimetilamino)benzil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 460.3; HRMS: calculado para C27H29N3O4 + H+, 460.22308; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 460.22304.
Exemplo 8CCCC: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1-Q- nitrobenzil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 462.2; EM (ESI) m/z 923.2; HRMS: calculado para C25H23N3O6 + H+, 462.16596; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 462.16599.
Exemplo 8DDDD: N1-(3-aminobenzil)-A/2-(1,1'-bifenil-4- ilcarbonil)-L-a-glutamina
HRMS: calculado para C25H25N3O4 + H+, 432.19178; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 432.1917.
Exemplo 8EEEE: NJ-benzil- N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-L- g-glutamina
Etapa A: À^-benzil-N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-L-cx- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 458 (M-tBut). Etapa B: A^-benzil-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 293.
Etapa C: i^-benzil-A/2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -L-g- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 473. Etapa D: A^-benzil-N2-(1, 1?-bifenil-4-ilcarbonil)-L-a- glutamina
EM (ESI) m/z 417.
Exemplo 8FFFF: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-D-a-glutamina Etapa A: N2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil ] -N1- [2- (4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-D-a-glutaminato de tert-butila
Como descrito supra de acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto que foi usado Fmoc-D-Glu-(OtBu)-OH como o material de partida para a primeira Etapa. HRMS: calculado para C34H39FN2O5 + H+, 575.29158; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 575.2927.
Etapa B: N1-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-D-g- glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para Ci9H29FN2O3 + H+, 353.22350; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 353.22483.
Etapa C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4-f luorf enil)-1,1- dimetiletil]-D-g-glutaminato de tert-butila HRMS: calculado para C32H37FN2O4 + H+, 533.28101; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 533.28347.
Etapa D: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4-fluorfenil)-1, 1- dimetiletil]-D-α-glutamina
EM (ESI) m/z 477.1; EM (ESI) m/z 499; EM (ESI) m/z 953.1; HRMS: calculado para C28H29FN2O4 + H+, 477.21841; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.21815.
Exemplo 8GGGG: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]- g-glutamina Etapa A: N2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi ) carbonil] -N1- [2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-g-glutaminato de tert-butila
Como descrito acima, de acordo com o procedimento do Exemplo 7, exceto que foi usado Fmoc-DL-Glu-(OtBu)-OH (mistura racêmica) como o material de partida para a primeira Etapa . HRMS: calculado para C34H39FN2O5 + H+, 575.29158; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 575.29217.
Etapa B: N1-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-g-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para Ci9H29FN2O3 + H+, 353.22350; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 353.22429. Etapa C: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4-fluorfenil)-1, 1- dimetiletil ]- α-glutaminato de tert-butila HRMS: calculado para C32H37FN2O4 + H+, 533.28101; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 533.28268.
Etapa D: N2- (bif enil-4-ilcarbonil) -N1- [2-( 4-f luorf enil)-1, 1- dimetiletil ]-a-glutamina
EM (ESI) m/z 477.1; EM (ESI) m/z 953.1; HRMS: calculado para C28H29FN2O4 + H+, 477.21841; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 477.21805.
Exemplo 8HHHH: ácido terc-butírico do ácido A-
benzilcarbamoil-4-[4-(pirimidin-2-ilamino)- benzoilamino-butirico
Etapa C: éster terc-butila do ácido 4-benzilcarbamoil-4-[4- (pirimidin-2-ilamino)-benzoilamino-butirico EM (ESI) m/z 488.
Etapa D: ácido terc-butila do ácido 4-benzilcarbamoil-4-[4- (pirimidin-2-ilamino)-benzoilamino-butirico EM (ESI) m/z 432.
Exemplo 8IIII: N2- ( 9H-f luoren-2-ilcarbonil) -N1- (3- fenilpropil)-L-a-glutamina
Etapa A: N2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil] - N1-Q- fenilpropil)-L-g-glutaminato de tert-butila éster terc-butil monoidratado do ácido 1,9(Fmoc)L- glutâmico (l,33g, 3,00mmol) foi dissolvido em DMF (8mL) sob nitrogênio. BOP (l,33g, foi adicionado como um sólido, seguido por 3-fenil-l-propilamina (427mL, 3 mmol). Finalmente, DIEA (627mL, 3,6mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi monitorada por TLC, e agitada por 24 horas. A mistura de reação foi então adicionada a H2O em agitação (400mL). Após agitar por 1 hora, formaram-se torrões de sólido branco. Os torrões foram desfeitos com uma espátula e agitados por mais 30 minutos 0 sólido foi filtrado e lavado com H2O. 0 sólido foi então dissolvido em CH2CI2 e seco com Na2S04. A solução foi filtrada e concentrada, deixando um sólido branco. 0 sólido foi dissolvido em acetona o mínimo possível, adicionando-se hexanos. Os solventes foram então removidos e o sólido branco foi seco sob vácuo. Rendimento: l.,8g de Λ/·2-[(9Η- fluoren-9-ilmetóxi) carbonil] -N1- (3-fenilpropil) -L-a-glutami- nato de tert-butila com 97% de rendimento.
EM (ESI) m/z 543.3; HRMS: calculado para C33H38N2O5 + H+, 543.2853; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 543.2847. Etapa B: N1-(3-fenilpropil)-L-g-glutaminato de tert-butila N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-N1-(3-fenil- propil)-L-oç-glutaminato de tert-butila (l,5g, 2,76mmol) foi dissolvido parcialmente em CH3CN (15mL). Adicionou-se DEA (2,9mL, 27,6mmol) sendo totalmente dissolvido em 10 minutos. A reação foi monitorada por TLC estando completa em 2 horas. O solvente foi removido e o material restante seco sob vácuo. O material foi purificado numa coluna curta de silica usando 5% de acetona/ CH2Cl2 para eluir o subproduto Fmoc e em seguida 50% acetona/CH2Cl2 para eluir o produto. 0 óleo límpido presente no final foi seco logo sob vácuo, sendo retirado para a próxima etapa imediatamente. Jamais ficou totalmente isento de solvente de forma que, o rendimento do N1-(3-fenilpropil)-L-a-glutaminato de tert-butila foi de l,65g, presumindo-se ser quantitativo. EM (ESI) m/ζ 321.2; EM (ESI) m/z 641.4; HRMS: calculado para Ci8H28N2O3 + H+, 321.2173; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 321.2167.
Etapa C: N2- ( 9H-f luoren-2-ilcarbonil) -N1- (3-f enilpropil) -L- a-glutaminato de tert-butila
N1-(3-fenilpropil)-L-a-glutaminato de tert-butila (350mg, l,09mmol) foi dissolvido em DMF (5mL), num frasco de 20mL vial sob nitrogênio ácido 2-fluorenocarboxilico (229mg, l,09mmol) BOP (530mg, l,20mmol) foram adicionados como sólidos e dissolvidos. Finalmente, DIEA (228mL, l,31mmol) foi adicionado sendo a reação agitada durante a noite. A reação estava completa conforme monitorado por TLC, durante a noite. A mistura de reação foi adicionada a H2O (IOOmL), precipitando um sólido amarelo pálido. O sólido foi filtrado e seco num dessecador durante a noite. Quando seco, retirou- se o sólido numa pequena quantidade de acetona sendo adicionado hexanos para precipitar um sólido amarelo pálido. O sólido foi filtrado, lavado com hexanos e seco num dessecador. Rendimento: 293mg de W2-(9H-fluoren-2- ilcarbonil)-N1-(3-fenilpropil)-L-a-glutaminato de tert- butila a 52% rendimento, EM (ESI) m/z 513.3; EM (ESI) m/z 1025.6; EM (ESI) m/z 535.3; HRMS: calculado para C32H36N2O4 + H+, 513.27478; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 513.2766.
Etapa D: N2-(9fí-fluoren-2-ilcarbonil)-N1-(3-fenilpropil)-L- α-glutamina
N2- ( 9H-f Iuo ren-2-ilcarbonil) -N1- (3-f enilpropil) -L- α-glutaminato de tert-butila (273mg, 0,533mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (l,5mL). TFA (l,23mL, 16,0mmol) foi diluído CH2CI2 (2mL) sendo então lentamente adicionado para a primeira solução. A reação foi monitorada por TLC completando-se em 2 horas. O solvente foi removido com insuflador de nitrogênio e o óleo amarelo restante seco sob vácuo. O óleo amarelo foi então dissolvido minimamente em acetona adicionando-se hexanos para precipitar um sólido branco. O sólido foi filtrado, lavado com hexanos e seco sob vácuo. Rendimento da reação: 194mg de N2-(9H-fluoren-2- ilcarbonil)-N1-(3-fenilpropil)-L-a-glutamina num rendimento de 80%. EM (ESI) m/z 457.3; EM (ESI) m/z 913.5.
Etapa C: N2-(9H-fluoren-1-ilcarbonil)-N1-(3-fenilpropil)-L- calculado para C32H36N2O4+ H+,513.27478; encontrado (ESI- FTMS,[M+H]1+),513.27653.
Etapa D: N2- ( 9H-f luoren-1-ilcarbonil) -N1- (3-fenilpropil)-L-
Exemplo 8 JJJJ: N2- ( 9H-f luoren-1-ilcarbonil)-N1- (3- fenilpropil)-L-a-glutamina
g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 513.3; EM (ESI) m/z 1025.6; HRMS: g-glutamina
EM (ESI) m/z 457.3; EM (ESI) m/z 913.5; EM (ESI) m/z 4 7 9.3.
Exemplo 8 KKKK: N2- (9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N1-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina
<formula>formula see original document page 189</formula> Etapa A: N2-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-N1-(3, 4 , 5- trimetoxibenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 605.2; EM (ESI) m/z 1209.4; HRMS: calculado para C34H40N2O8 + H+, 605.28574; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 605.28453.
Etapa B: AJ1-(3,4,5-trimetoxibenzil)-L-g-glutaminato de tert- butila
EM (ESI) m/z 383.1; EM (ESI) m/z 765.3; HRMS: calculado para Ci9H30N2O6 + H+, 383.21766; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 383.21755.
Etapa C: AJ2- { 9H-f luoren-2-ilcarbonil) -AJ1- (3, 4 , 5- trimetoxibenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 575.4; EM (ESI) m/z 1149.7; calculado para C33H38N2O7 + H+, 575.27518; encontrado FTMS, [M+H] 1+) , 575.27604.
Etapa D: N2- ( 9H-f luoren-2-ilcarbonil) -N1- (3, 4 , 5- trimetoxibenzil)-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 519.3; EM (ESI) m/z 1037.6; HRMS: calculado para C29H30N2O7 + H+, 519.21258; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 519.2133.
Exemplo 8LLLL: N2- ( 9H-f luoren-l-ilcarbonil) -N1-(3, 4 , 5- trimetoxibenzil)-L-g-glutamina Etapa C: N2- ( 9fí-f luoren-l-ilcarbonil) -N1- (3, 4 , 5- trimetoxibenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 575.4; EM (ESI) m/z 1149.7; HRMS: calculado para C33H38N2O7 + H+, 575.27518; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 575.2761.
HRMS: (ESI- Etapa D: N2-( 9H-f luoren-l-ilcarbonil) -N1- ( 3, 4, 5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 519.3; EM (ESI) m/z 1037.6; EM (ESI) m/z 541.3; HRMS: calculado para C29H30N2O7 + H+, 519.21258; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 519.21329.
Exemplo 8MMMM: N2- [ ( 9-oxo-9H-f luoren-2-il) carbonil] -N1-
(3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina Etapa C: N2- [ ( 9-oxo-9H-f luoren-2-il) carbonil ] -N1- (3, 4, 5- trimetoxibenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 589.4; EM (ESI) m/z 1177.7; EM (ESI) m/z 606.4; HRMS: calculado para C33H36N2O8 + H+, 589.25444; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 589.25507.
Etapa D: N2- [ ( 9-oxo-9H-f luoren-2-il) carbonil ] -N1- (3, 4 , 5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 531.3; EM (ESI) m/z 1063.5; HRMS: calculado para C29H28N2O8 + H+, 533.19184; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 533.19236.
Exemplo 8NNNN : AJ2- (4-fenoxibenzoil) -N1- (3, 4 , 5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina
Etapa C: N2-(4-fenoxibenzoil)-N1-(3, 4 , 5-trimetoxibenzil)-L- α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 579.3; EM (ESI) m/z 1157.7; HRMS: calculado para C32H38N2O8 + H+, 579.27009; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 579.2719.
Etapa D: N2- (4-fenoxibenzoil)-N1-(3, 4 , 5-trimetoxibenzil)-L- g-glutamina EM (ESI) m/z 523.3; EM (ESI) m/z 1045.5. Exemplo 80000: N2- ( 9H-fluoren-2-ilcarbonil) - N1-hexil-L-a- glutamina
<formula>formula see original document page 192</formula>
Etapa A: N2- [ ( 9H-f luoren-9-ilmetóxi) carbonil ]-Nx-hexil-L-q- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 509.3; EM (ESI) m/z 1017.5; HRMS:
calculado para C30H40N2O5 + H+, 509.30100; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 509.30265.
Etapa B: N1-hexil-α-g-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para Ci5H30N2O3 + H+, 287.23292; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 287.23282.
Etapa C: N2- ( 9H-f luoren-2-ilcarbonil) -N1-hexil-L-a- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 479.1; EM (ESI) m/z 979.2; EM (ESI) m/z 501.1; HRMS: calculado para C29H38N2O4 + H+, 479.29043; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 479.29145.
Etapa D: N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N1-hexil-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 423.3; EM (ESI) m/z 845.6; EM (ESI)
m/z 4 4 5.3.
Exemplo 8PPPP: N2-{9H-fluoren-l-ilcarbonil)-N1-hexil-L-a- glutamina
Etapa C: N2-(9H-fluoren-l-ilcarbonil)-N1-hexil-L-a- glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 479.1; EM (ESI) m/z 957.3; EM (ESI) m/z 979.2; HRMS: calculado para C29H38N2O4 + H+, 479.29043; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 479.29145.
Etapa D: N2-(9H-fluoren-l-ilcarbonil)-A^-hexil-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 423.3; EM-(ESI) m/z 845.5; EM (ESI) m/z 4 4 5.3.
Exemplo 8QQQQ: A^-hexil-iV2- (4-fenoxibenzoil) -L-g-glutamina Etapa C: Af1-Iiexil--A/2-(4-fenoxibenzoil) -L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 483.1; EM (ESI) m/z 965.3; EM (ESI) m/z 987.3; HRMS: calculado para C28H38N2O5 + H+, 483.28535; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 483.28715.
Etapa D: A^-hexil-iV2- ( 4-fenoxibenzoil) -L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 427.3; EM (ESI) m/z 853.5; EM (ESI) m/z 449.3.
Exemplo 8RRRR: A^-hexil-AT2- [ ( 9-oxo-9H-f luoren-2- il)carbonil]-L-g-glutamina
Etapa C: N1-Uexil-N2- [ ( 9-oxo-9#-f luoren-2-il) carbonil ] -L-a- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 493.1; EM (ESI) m/z 985.3; HRMS: calculado para C29H36N2O5 + H+, 493.26970; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]I+) , 493.27119.
Etapa D: Ai1-Iiexil-Af2 - [( 9-oxo-9H-f luoren-2-il) carbonil] -L-g- glutamina
EM (ESI) m/z 437.3; EM (ESI) m/z 873.5; EM (ESI) m/z 1309.8.
Exemplo 8SSSS: N2-(4-benzoilbenzoil)-A^-benzil-L-g-glutamina Etapa C: N2-(4-benzoilbenzoil)-A^-benzil-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 501.2; EM (ESI) m/z 523.2; HRMS: calculado para C30H32N2O5 + H+, 501.23840; encontrado (ESI + , [M+H] 1+) , 501.23859.
Etapa D: N2-(4-benzoilbenzoil)-A^-benzil-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 445.2; HRMS: calculado para C26H24N2O5 + H+, 445.17580; encontrado (ESI+, [M+H]1+), 445.17619.
Exemplo 8TTTT: N1-(6-hidroxiexil)-N2-(4-fenoxibenzoil)-L-a- glutamina
EM (ESI) m/z 443.2; EM (ESI) m/z 885.5; HRMS: calculado para C24H3ON2O6 + H+, 443.21766; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 443.21905.
Exemplo 8UUUU: N2-(9H-fluoren-9-ilcarbonil)-N1-(6- hidroxiexil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 437.3; EM (ESI) m/z 551.3; HRMS: calculado para C25H3ON2O5 + H+, 439.22275; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 439.22374.
Exemplo 8VVVV: N2-(9H-fluoren-9-ilcarbonil)-N1-(3, 4 , 5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 519.1; EM (ESI) m/z 1037.2; EM (ESI) m/z 536.1; HRMS: calculado para C29H30N2O7 + H+, 519.21258; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 519.213.
Exemplo 8WWWW: N2-(3-fenoxibenzoil)-N1-(3, 4 , 5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 523.1; EM (ESI) m/z 1045.2; EM (ESI) m/z 545.1; HRMS: calculado para C28H30N2O8 + H+, 523.20749; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 523.20712. Exemplo 8XXXX: N2-(9H-fluoren-4-ilcarbonil)-N1-(3, 4 , 5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 519.1; EM (ESI) m/z 1037.2; HRMS: calculado para C29H30N2O7 + H+, 519.21258; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 519.21308.
Exemplo 8YYYY : N1-l-adamantil-N2- [ ( 9-oxo-9H-f luoren-2- il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 485.3; EM (ESI) m/z 971.6; EM (ESI) m/z 521.3; HRMS: calculado para C29H30N2O5 + H+, 487.22275; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 487.22272.
Exemplo 8ZZZZ: N-l-adamantil-N2-(4-fenoxibenzoil)-L-a- glutamina
EM (ESI) m/z 477.1; EM (ESI) m/z 953.3; EM (ESI) m/z 499.1; HRMS: calculado para C28H32N2O5 + H+, 477.23840; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.23857.
Exemplo 8AAAAA: N-l-adamantil-N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)- L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 473.3; EM (ESI) m/z 945.5; HRMS: calculado para C29H32N2O4 + H+, 473.24348; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 473.24374.
Exemplo 8BBBBB: N-l-adamantil-N2-(9H-fluoren-9-ilcarbonil)- L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 471.3; EM (ESI) m/z 585.3; EM (ESI) m/z 943.6; HRMS: calculado para C29H32N2O4 + H+, 473.24348; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 473.2437.
Exemplo 8CCCCC: N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N1-(3- metilbenzil)-L-a-glutamina HRiMS: calculado para C27H26N2O4 + H+, 443.19653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 443.1974.
Exemplo 8DDDDD: N1-(3-metilbenzil)-N2-[(9-oxo-9H-fluoren-2- il)carbonil]-L-g-glutamina
HRMS: calculado para C27H24N2O5 + H+, 457.17580; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 457.17616.
Exemplo 8EEEEE: N2-(9H-fluoren-9-ilcarbonil)-N1-(3- metilbenzil)-L-g-glutamina HRMS: calculado para C27H26N2O4 + H+, 443.19653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 443.19709.
Exemplo 8FFFFF: N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N^propil-L-a- glutamina
HRMS: calculado para C22H24N2O4 + H+, 381.18088; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 381.18117.
Exemplo 8GGGGG: ácido 4-[(9H-fluoren-9-carbonil)-amino]-4- propilcarbamoil-butírico
EM (ESI) m/z 395.1; EM (ESI) m/z 789.2; EM (ESI) m/z 811.2; HRMS: calculado para C22H24N2O4 + H+, 381.18088; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 395.16097.
Exemplo 8HHHHH: ácido 4-[(9-oxo-9H-fluoren-2-carbonil)- amino]-4-propilcarbamoi1-butírico EM (ESI) m/z 381.1; EM (ESI) m/z 403.1; EM (ESI) m/z 761.2; HRMS: calculado para C22H22N2O5 + H+, 395.16015; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 381.18165.
Exemplo 8IIIII: N^benzil-N2-[(9-oxo-9H-fluoren-2- il)carbonil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 441.2; EM (ESI) m/z 883.3; HRMS: calculado para C26H22N2O5 + H+, 443.16015; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 443.16063.
Exemplo 8JJJJJ: N^benzil-N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-L-a- glutamina
EM (ESI) m/z 427.2; EM (ESI) m/z 855.3; HRMS: calculado para C26H24N2O4 + H+, 429.18088; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 429.18148.
Exemplo 8KKKKK: N^benzil-N2-(9H-fluoren-9-ilcarbonil)-L-g- glutamina
EM (ESI) m/z 429; EM (ESI) m/z 857; EM (ESI) m/z 451; HRMS: calculado para C26H24N2O4 + H+, 429.18088; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 429.1815.
Exemplo 8LLLLL: N1-benzil-N2-(3-fenoxibenzoil)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 433; EM (ESI) m/z 455; EM (ESI) m/z
865; HRMS: calculado para C25H24N2O5 + H+, 433.17580; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 433.17696.
Exemplo 8MMMMM: N1-(1-metil-l-feniletil)-N2-[(9-oxo-9H- fluoren-2-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 471.2; EM (ESI) m/z 941.5; EM (ESI) m/z 493.2; HRMS: calculado para C28H26N2O5 + H+, 471.19145; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 471.19271.
Exemplo 8NNNNN: N2-(9H-fluoren-9-ilcarbonil)-N1-(1-metil-l- feniletil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 455.1; EM (ESI) m/z 911.3; HRMS:
calculado para C28H28N2O4 + H+, 457.21218; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 457.214. Exemplo 800000: N-(1-metil-l-feniletil)-N2-(3- fenoxibenzoil)-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 461.2; EM (ESI) m/z 921.5; EM (ESI) m/z 483.2; HRMS: calculado para C27H28N2O5 + H+, 461.20710; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 461.20882.
Exemplo 8PPPPP: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[(IS)-1- feniletil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 431.2; EM (ESI) m/z 861.4; EM (ESI) m/z 453.2; HRMS: calculado para C26H26N2O4 + H+, 431.19653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 431.19802.
Exemplo 8QQQQQ: N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N1-[(IS)-1-
feniletil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 443.2; EM (ESI) m/z 885.4; EM (ESI) m/z 465.2; HRMS: calculado para C27H26N2O4 + H+, 443.19653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 443.19772.
Exemplo 8RRRRR: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-Ni-[(IS)-1-(4- fluorfenil)etil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 449.2; EM (ESI) m/z 897.4; HRMS: calculado para C26H25FN2O4 + H+, 449.18711; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 449.18839.
Exemplo 8SSSSS: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(1-feniletil)- L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 505.3.
Exemplo 8TTTTT: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[(IR)-1-(4- fluorfenil)etil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 449.2; EM (ESI) m/z 897.5; EM (ESI) m/z 471.2; HRMS: calculado para C26H25FN2O4 + H+, 449.18711; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 449.18679. Exemplo 8UUUUU: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[(IR) -1- feniletil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 431.2; EM (ESI) m/z 861.5; EM (ESI) m/z 453.2; HRMS: calculado para C26H26N2O4 + H+, 431.19653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 431.19828.
Exemplo 8VVVVV: N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N1-[(IR)-1- feniletil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 443.2; EM (ESI) m/z 885.5; EM (ESI) m/z 465.2; HRMS: calculado para C27H26N2O4 + H+, 443.19653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 443.19676.
Exemplo 8WWWWW: N2-(9H-fluoren-l-ilcarbonil)-N1-(6- hidroxiexil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 437.3; EM (ESI) m/z 875.5; HRMS: calculado para C25H30N2O5 + H+, 439.22275; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 439.22313.
Exemplo 8XXXXX: N1-(6-hidroxiexil)-N2-[(9-oxo-9H-fluoren-2-
il)carbonil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 453.2; HRMS: calculado para C25H28N2O6 + H+, 453.20201; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 453.2027.
Exemplo 8YYYYY: N2-(bif enilM-ilcarbonil)-N1-9H-fluoren-9- il-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 489.1; EM (ESI) m/z 979.2; HRMS: calculado para C3IH26N2O4 + H+, 491.19653; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 491.19778.
Exemplo 8ZZZZZ : N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N1-[2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 489.2; EH (ESI) m/z 977.4; HRMS calculado para C29H29FN2O4 + H+, 489.21841; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 489.21827.
Exemplo 8AAAAAA: N-(1-adamantilmetil)-N2-(bifenil-4- ilcarbonil)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 475.2; EM (ESI) m/z 949.5; HRMS calculado para C29H34N2O4 + H+, 475.25913; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 475.25916.
Exemplo 8BBBBBB: N-[(IS)-l-benzil-2-hidroxietil]-N2-( 9H- fluoren-2-ilcarbonil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 473.2; EM- (ESI) m/z 945.4; HRMS calculado para C28H28N2O5 + H+, 473.20710; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 473.2073.
Exemplo 8CCCCCC: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N-metil-N- (2- feniletil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 445.4; EM (ESI) m/z 889.7; HRMS: calculado para C27H28N2O4 + H+, 445.21218; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 445.21312.
Exemplo 8DDDDDD: N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N-metil-N-(2- feniletil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 457.4; EM (ESI) m/z 913.7; HRMS: calculado para C28H28N2O4 + H+, 457.21218; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 457.21146.
Exemplo 8EEEEEE: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N-butil-N-metil- L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 397.2; EM (ESI) m/z 793.4; EM (ESI) m/z 419.2; HRMS: calculado para C23H28N2O4 + H+, 397.21218; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 397.21249. Exemplo 8FFFFFF: N-butil-N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N- metil-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 409.3; EM (ESI) m/z 817.5; HRMS: calculado para C24H2SN2O4 + H+, 409.21218; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 409.21227.
Exemplo 8GGGGGG: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N-[2-(3,4- dimetoxifenil)etil]-N-metil-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 505.3; EM (ESI) m/z 527.3; EM (ESI) m/z 1009.6; HRMS: calculado para C29H32N2O6 + H+, 505.23331; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 505.23512.
Exemplo 8HHHHHH: N2-[4-(1,3-benzodioxo-5-il)benzoil]-N-[2- (4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 521.1; EM (ESI) m/z 1041.3; HRMS: calculado para C29H29FN2O6 + H+, 521.20824; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 521.20872.
Exemplo 8IIIIII: N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-N2- ( 9H- fluoren-2-ilcarboni1)-N-metil-L-α-glutamina EM (ESI) m/z 517.2; EM (ESI) m/z 1033.3; HRMS: calculado para C30H32N2O6 + H+, 517.23331; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 517.23342.
Exemplo 8JJJJJJ: N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N-[(2R)-2- fenilpropil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 457.2; EM (ESI) m/z 913.3; EM (ESI) m/z 479.1; HRMS: calculado para C28H28N2O4 + H+, 457.21218; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 457.21246.
Exemplo 8KKKKKK: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N-[(2R) -2- fenilpropil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 445.2; EM (ESI) m/z 889.3; HRMS: calculado para C27H2SN2O4 + H+, 445.21218; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 445.21285.
Exemplo 8LLLLLL: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-glutamamida
EM (ESI) m/z 476.2; EM (ESI) m/z 951.5; HRMS: calculado para C28H3OFN3O3 + H+, 476.23440; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 476.23543.
Exemplo 8MMMMMM: N-[(IS)-l-benzil-2-hidroxietil]-N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 461.2; EM (ESI) m/z 921.4; EM (ESI) m/z 943.4; HRMS: calculado para C27H28N2O5 + H+, 461.20710; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 461.20748.
Exemplo 8NNNNNN: N1-benzil-N2-(4-bromobenzoil)-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 419.1; EM (ESI) m/z 837.2; HRMS:
calculado para Ci9H19BrN2O4 + H+, 419.06009; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 419.05998.
Exemplo 8000000: N1-[2-(acetilamino)etil]-N2-(1, 1' -bifenil- 4-ilcarbonil)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 410.2; EM (ESI) m/z 821.5; HRMS: calculado para C22H25N305 + H+, 412.18670; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 412.18628.
Exemplo 8PPPPPP: N2-(1,1'-bifenil-4-ilacetil)-N1-(3- metoxibenzil)-L-g-glutamina
O composto titular foi preparado de acordo com procedimentos similares aos descritos no exemplo 7, exceto que foi usado ácido bifenilacético. EM (ESI) m/z 461.2; EM (ESI) m/z 921.4; HRMS: calculado para C27H28N2O5 + H+, 461.20710; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 461.20514.
Exemplo 8QQQQQQ: N1-(2-benzilfenil)-N2-(1, 1' -bifenil-4- ilcarbonil)-L-g-glutamina
EM (ESI-) m/z 491.3; HRMS: calculado para C3IH28N2O4 + H+, 493.21218; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 493.21319.
Exemplo 8RRRRRR: N2-2-naftoil-N1-(3-fenilpropil)-L-a- glutamina
EM (ESI) m/z 419.1; EM (ESI) m/z 837.1; EM (ESI) m/z 441.1; HRMS: calculado para C25H26N2O4 + H+, 419.19653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 419.19678.
Exemplo 8SSSSSS: N2-[(9-oxo-9H-fluoren-2-il)carbonil]-N1-(3- fenilpropil)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 471.3; EM (ESI) m/z 941.5; HRMS: calculado para C28H26N2O5 + H+, 471.19145; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 471.19142.
Exemplo 8TTTTTT: N2-(4-fenoxibenzoil)-N1-(3-fenilpropil)-L- g-glutamina
HRMS: calculado para C27H28N2O5 + H+, 461.20710; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 461.20673.
Exemplo 8UUUUUU: N^benzil-N2-[4-(pirimidin-2- ilamino)benzoil]-L-g-glutamina EM m/z 02-101699GMS.
Exemplo 8VVVVVV: N2-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-N1-(6- hidroxiexil)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 439.2; HRMS: calculado para C25H30N2O5 +H+, 439.22275; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.22379. Exemplo 8WWWWWW: Nz-[4-(5-bromo-2-tienil)benzoil]-N-[2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 561.3; EM (ESI) m/z 1121.5; HRMS: calculado para C26H26BrFN2O4S + H+, 561.08534; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 561.08472.
Exemplo 8XXXXXX: AJ- [2-(5-cloro-2-tienil)-1, 1-dimetiletil ]- N2-[(3' -fluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 517.3; EM (ESI) m/z 1033.5; EM (ESI) m/z 539.3; HRMS: calculado para C26H26ClFN2O4S + H+, 517.13586; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 517.13517.
EM (ESI) m/z 517.3; EM (ESI) m/z 1033.6; EM (ESI) m/z 539.3; HRMS: calculado para C26H26ClFN2O4S + H+, 517.13586; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 517.13686.
Exemplo 8YYYYYY: N2-[(3' , 4'-difluorbifenil-4-il)carbonil]-N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 513.4; EM (ESI) m/z 1025.7; EM (ESI) m/z 535.3; HRMS: calculado para C28H27F3N2O4 + H+, 513.19957; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 513.19837.
EM (ESI) m/z 513.4; EM (ESI) m/z 1025.8; EM (ESI) m/z 535.4; HRMS: calculado para C28H27F3N2O4 + H+, 513.19957; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 513.20152.
Exemplo 8ZZZZZZ: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [(3',-difluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 529.2; EM (ESI) m/z 1057.5; HRMS: calculado para C28H27ClF2N2O4 + H+, 529.17002; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 529.16931.
Exemplo 8AAAAAAA: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [{2',4'-difluorobifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 529.2; EM (ESI) m/z 1057.5; HRMS: calculado para C28H27ClF2N2O4 + H+, 529.17002; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 529.16951.
Exemplo 8BBBBBBB: N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [(2' ,5'-difluorobifenil-4-il)carbonil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 529.3; EM (ESI) m/z 1057.5; EM (ESI) m/z 551.2; HRMS: calculado para C28H27ClF2N2O4 + H+, 529.17002; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 529.16954.
Exemplo 8CCCCCCC: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [{2' ,6'-difluorobifenil-4-il)carbonil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 529.2; EM (ESI) m/z 1057.4; HRMS: calculado para C28H27ClF2N2O4 + H+, 529.17002; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 529.16943.
Exemplo 8DDDDDDD: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [(3',5'-difluorobifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 529.3; EM (ESI) m/z 1057.5; EM (ESI) m/z 551.3; HRMS: calculado para C28H27ClF2N2O4 + H+, 529.17002; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 529.17191.
Exemplo 8EEEEEEE: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [(2',3'-difluorobifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina
HRMS: calculado para C28H27ClF2N2O4 + H+, 529.17002; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 529.17167.
Exemplo 8FFFFFFF: N- {1,1-dimetil-2-feniletil)-N2- ( 4- pirimidin-5-ilbenzoil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 461.2; EM (ESI) m/z 921.4; HRMS: calculado para C26H28N4O4 + H+, 461.21833; encontrado (ESI- FTMS,[M+H]1+), 461.21863. Exemplo 8GGGGGGG: N2-[{3',4'-difluorobifenil-4-il)carbonil]- N-(1, 1-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 495.2; EM (ESI) m/z 989.4; HRMS: calculado para C28H28F2N2O4 + H+, 495.20899; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 495.21035.
Exemplo 8HHHHHHH: N2-[{3',5'-difluorobifenil-4-il)carbonil]- N-(1, l-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 495.2; EM (ESI) m/z 989.4; EM (ESI) m/z 517.2; HRMS: calculado para C28H28F2N2O4 + H+, 495.20899; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 495.21017.
Exemplo 8IIIIIII: N- [2-(5-cloro-2-tienil)-1,1-dimetiletil ]- N2-[{3', 4'-difluorobifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 533.3; EM (ESI) m/z 1067.7; HRMS: calculado para C26H25ClF2N2O4S + H+, 535.12644; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 535.1267.
Exemplo 8JJJJJJJ: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N- [2-(5-cloro-2- tienil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 499.4 ; EM (ESI) m/z 997.7; EM (ESI) m/z 521.4; HRMS: calculado para C26H27ClN2O4S + H+, 499.14528; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 499.14616.
Exemplo 8KKKKKKK: N2-{ [5- (3-cloro-4-fluorfenil)-2- tienil]carbonil}-N- [2-(5-cloro-2-tienil)-1,1-dimetiletil ]-
L-a-glutamina EM (ESI) m/z 557.3; EM (ESI) m/z 1113.6; HRMS: calculado para C24H23C12FN204S2 + H+, 557.05331; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),557.05439.
Exemplo 8LLLLLLL: N2-{[4'-(hidroximetil)bifenil-4- il]carbonil}-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 537.1; EM (ESI) m/z 1073.3; HRMS calculado para C29H32N2O8 + H+, 537.22314; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 537.22326.
Exemplo 8MMMMMMM: N2-{[4'-(bromometil)bifenil-4- il] carbonil}-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 599.1; EM (ESI) m/z 1197.1; HRMS calculado para C29H3IBrN2O7 + H+, 599.13874; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 599.13934.
Exemplo 8NNNNNNN: N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [4-(2-tienil)benzoil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 483.3; EM (ESI) m/z 965.5; HRMS calculado para C26H27FN2O4S + H+, 483.17483; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 483.1743.
Exemplo 80000000: N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [4-(2-furil)benzoil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 467.3; EM (ESI) m/z 933.6; HRMS calculado para C26H27FN2O5 + H+, 467.19768; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 467.19704.
Exemplo 8PPPPPPP: N2-{[4'-(hidroximetil)bifenil-4- il]carbonil}-N- (3-metilbenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 459.1; EM (ESI) m/z 919.5; HRMS calculado para C27H28N2O5 + H+, 461.20710; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 461.20822.
Exemplo 8QQQQQQQ: N2-{[3'-(hidroximetil)bifenil-4- il]carbonil}-N- (3-metilbenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 459.2; HRMS: calculado para C27H28N2O + H+, 461.20710; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 461.20807. Exemplo 8RRRRRRR: Λ/2-[4-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-il)benzoil] -N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 517.3; EM (ESI) m/z 1035.7; HRMS: calculado para C30H3IFN2O5 + H+, 519.22898; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 519.22989.
Exemplo 8SSSSSSS: N2-[(3'-cloro-4'-fluorobifenil-4-il) carbonil]-N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 529.3; EM (ESI) m/z 1057.6; HRMS: calculado para C28H27ClF2N2O4 + H+, 529.17002; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 529.17061.
Exemplo 8TTTTTTT: N2-{[3'-(bromometil)bifenil-4- il]carbonil}-N-(3-metilbenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 521.1; HRMS: calculado para C27H27BrN2O4 + H+, 523.12270; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 523.12235.
Exemplo 8UUUUUUU: N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [4-(3-tienil)benzoil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 483.1; EM (ESI) m/z 965.3; HRMS: calculado para C26H27FN2O4S + H+, 483.17483; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 483.17572.
Exemplo 8VVVVVVV: N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [4-(5-metil-2-tienil)benzoil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 4 95.4; EM (ESI) m/z 991.7; HRMS: calculado para C27H29FN2O4S + H+, 497.19048; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 497.19118.
Exemplo 8WWWWWWW: N2- [4-( 5-cloro-2-tienil) benzoil]-AJ- [2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 515.3; EM (ESI) m/z 1031.7; HRMS: calculado para C26H26ClFN2O4S + H+, 517.13586; encontrado (ESI-FTMS , [M+H] 1+) , 517.13644.
EM (ESI) m/z 515.3; EM (ESI) m/z 1031.6; HRMS: calculado para C26H26ClFN2O4S + H+, 517.13586; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 517.13658.
Exemplo 8XXXXXXX: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [4-(2-tienil)benzoil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 497.3; EM (ESI) m/z 995.6; HRMS: calculado para C26H27ClN2O4S + H+, 499.14528; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 499.14509. Exemplo 8 YYYYYYY: N- [ 2-( 4-clorof enil)-1, 1-dimetiletil ] -A72- {[5-(3-metoxifenil)-2-tienil]carbonil}-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 529.3; EM (ESI) m/z 1057.5; HRMS: calculado para C27H29ClN2O5S + H+, 529.15585; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 529.15608. Exemplo 8ZZZZZZZ: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [(5-fenil-2-tienil)carbonil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 499.2; EM (ESI) m/z 997.5; HRMS: 20 calculado para C26H27ClN2O4S + H+, 499.14528; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 499.14644.
Exemplo 8AAAAAAAA: AJ2- (2 , 2' -bitien-5-ilcarbonil) -N- [2-(4- clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 505.1; EM (ESI) m/z 1009.1; HRMS: calculado para C24H25ClN2O4S2 + H+, 505.10170; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 505.10282.
Exemplo 8BBBBBBBB: N2-[4-(2,3-diidro-l-benzofuran-6-il)benzoil] -N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 517.5; EM (ESI) m/z 1035.9; HRMS: calculado para C30H3IFN2O5 + H+, 519.22898; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 519.22971.
Exemplo 8CCCCCCCC: N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- { [6-(3-metoxifenil)piridin-3-il]carbonil}-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 508.4; HRMS: calculado para C28H30FN3O5 + H+, 508.22423; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 508.22472.
Exemplo 8DDDDDDDD: N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [(6-fenilpiridin-3-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 478.4; HRMS: calculado para C27H28FN3O4 + H+, 478.21366; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 478.21435. Exemplo 8EEEEEEEE: N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [(5-fenil-2-tienil)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 483.2; EM (ESI) m/z 965.4; HRMS: calculado para C26H27FN2O4S + H+, 483.17483; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 483.17576.
Exemplo 8FFFFFFFF: N2-[(3-fluorobifenil-4-il)carbonil]-N- [2- (4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 495.3; EM (ESI) m/z 989.6; HRMS: calculado para C28H28F2N2O4 + H+, 495.20899; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 495.20963.
Exemplo 8GGGGGGGG: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [(5-piridin-4-il-2-tienil)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 500.3; HRMS: calculado para C25H26ClN3O4S + H+, 500.14053; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 500.13984.
Exemplo 8HHHHHHHH: N2-{ [5- ( 3-cloro-4-fluorfenil)-2-tienil] carbonil}-N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 549.3; HRMS: calculado para C26H25Cl2FN2O4S + H+, 551.09689; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 551.09834.
Exemplo 8IIIIIIII: N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [4-(2,3-diidro-l-benzofuran-6-il)benzoil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 535.4; EM (ESI) m/z 1069.8; HRMS: calculado para C30H3IClN2O5 + H+, 535.19943; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 535.20047.
Exemplo 8JJJJJJJJ: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ] -N2- [(5-piridin-3-il-2-tienil)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 500.3; HRMS: calculado para C25H26ClN3O4S + H+, 500.14053; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 500.1423.
Exemplo 8KKKKKKKK: N2- [ 4-(2,3-diidro-l-benzofuran-6- il)benzoil]-N- (1,l-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 501.4; EM (ESI) m/z 1001.8; HRMS: calculado para C30H32N2O5 + H+, 501.23840; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 501.23954.
Exemplo 8LLLLLLLL: N2-{[5-(3-cloro-4-fluorfenil)-2- tienil]carbonil}-N- (1,1-dimeti1-2-feniletil)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 515.3; EM (ESI) m/z 1031.7; HRMS: calculado para C26H26ClFN2O4S + H+, 517.13586; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 517.13443.
Exemplo 8MMMMMMMM: N- (1,l-dimetil-2-feniletil)-N2- [4-(2- tienil)benzoil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 4 65.2; EM (ESI) m/z 92 9.4; HRMS: calculado para C26H28N2O4S + H+, 465.18425; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 465.18402. Exemplo 8NNNNNNNN: N-(1, l-dimetil-2-feniletil)-N2-{ [5-( 3- metoxifenil)-2-tienil]carbonil}-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 495.2; EM (ESI) m/z 989.4; HRMS: calculado para C27H30N2O5S + H+, 495.19482; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 495.1942.
Exemplo 800000000: N- (1, 1-dimetil-2-feniletil) -AJ2- [(5-fenil- 2-tienil)carbonil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 465.2; EM (ESI) m/z 929.4; HRMS: calculado para C26H28N204S + H+, 465.18425; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 465.18359.
Exemplo 8PPPPPPPP: N2-(2,2'-bitien-5-ilcarbonil)-N- (1,1- dimetil-2-feniletil)-L-D-glutamina
EM (ESI) m/z 469.3; EM (ESI) m/z 939.6; HRMS: calculado para C24H26N2O4S2 + H+, 471.14067; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 471.1403.
Exemplo 8QQQQQQQQ: N- (1,l-dimetil-2-feniletil)-N2- [( 5- piridin-4-il-2-tienil)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 466.4; HRMS: calculado para C25H27N3O4S + H+, 466.17950; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 466.17836.
Exemplo 8RRRRRRRR: N- (1,1-dimetil-2-feniletil)-N2- [( 5- piridin-3-il-2-tienil)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 4 66.3; HRMS: calculado para C25H27N3O4S + H+, 466.17950; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 466.17912.
Exemplo 8SSSSSSSS: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [4-(5-cloro-2-tienil)benzoil]-L-a-glutamina
HRMS: calculado para C26H26Cl2N2O4S + H+, 533.10631; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 533.10629. Exemplo 8TTTTTTTT: AJ2-{[6-(5-cloro-2-tienil)piridin-3- il]carbonil}-AJ- {1,1-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 500.3; EM (ESI) m/z 999.6; HRMS: calculado para C25H2SClN3O4S + H+, 500.14053; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 500.14123.
Exemplo 8UUUUUUUU : N- (1, l-dimetil-2-feniletil)-AJ2- [ ( 6- fenilpiridin-3-il)carbonil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 4 60.4; HRMS: calculado para C27H29N3O4 + H+, 460.22308; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 460.22319.
Exemplo 8VVVVVVVV: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-AJ2- (5-fenil-2-furoil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 483.3; EM (ESI) m/z 965.6; EM (ESI) m/z 987.6; HRMS: calculado para C26H27ClN2O5 + H+, 483.16813; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 483.16818.
Exemplo 8WWWWWWWW: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-AJ2- {[6-(5-cloro-2-tienil)piridin-3-il]carbonil}-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 534.3; HRMS: calculado para C25H25Cl2N3O4S + H+, 534.10156; encontrado(ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 534.10123.
Exemplo 8XXXXXXXX: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-AJ2- [(6-fenilpiridin-3-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 4 94.4; HRMS: calculado para C27H28ClN3O4 + H+, 494.18411; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 494.18423.
Exemplo 8YYYYYYYY: AJ- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-AJ2- {[5-(3-metoxifenil)-2-tienil]carbonil}-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 513.3; EM (ESI) m/z 1025.7; HRMS: calculado para C27H2gFN2O5S + H+, 513.18540; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 513.18635.
Exemplo 8ZZZZZZZZ: N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-N2- [(5-piridin-3-il-2-tienil)carbonil]-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 484.3; HRMS: calculado para C25H26FN3O4S + H+, 484.17008; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 484.17109.
Exemplo 8ΑΑΔΑΑΑΑΑΑ: N2-{ [5-(3-cloro-4-fluorfenil)-2-tienil] carbonil}-N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 535.2; EM (ESI) m/z 557.2; EM (ESI) m/z 1069.5; HRMS: calculado para C26H25ClF2N2O4S + H+, 535.12644; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 535.12696.
EM (ESI) m/z 533.3; EM (ESI) m/z 1067.6; HRMS: calculado para C26H25ClF2N2O4S + H+, 535.12644; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 535.12796.
Exemplo 8BBBBBBBBB: N2-{2,2'-bitien-5-ilcarbonil)-N- [2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 489.3; EM (ESI) m/z 977.5; HRMS:
calculado para C24H25FN2O4S2 + H+, 489.13125; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 489.13208.
Exemplo 8CCCCCCCCC: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]- N2-[4 -(5-formil-2-tienil)benzoil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 527.1; EM (ESI) m/z 1053.1; EM (ESI) m/z 549; HRMS: calculado para C27H27ClN2O5S + H+, 527.14020;
encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 527.14185.
Exemplo 8DDDDDDDDD: N2-[4-(5-acetil-2-tienil)benzoil]-N- [2- (4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 541.1; EM (ESI) m/z 1081.2; EM (ESI) m/z 563.1; HRMS: calculado para C28H29ClN2O5S + H+, 541.15585; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 541.15471.
Exemplo 8EEEEEEEEE: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-
N2-[4-(1,3-tiazol-2-il)benzoil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 500.3; HRMS: calculado para C25H26ClN3O4S + H+, 500.14053; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 500.14163.
Exemplo 8FFFFFFFFF: N- (1,l-dimetil-2-feniletil)-N2- [4-(1, 3- tiazol-2-il)benzoil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 4 66.3; HRMS: calculado para C25H27N3O4S + H+, 466.17950; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 466.18052. Exemplo 8GGGGGGGGG: N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-N2-(5-fenil-
2-furoil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 449.3; EM (ESI) m/z 897.6; EM (ESI) m/z 471.3; HRMS: calculado para C26H28N2O5 + H+, 449.20710; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 449.20772.
Exemplo 8HHHHHHHHH: N- (1,l-dimetil-2-feniletil)-N2- [ 4-(5- formil-2-tienil)benzoil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 493.3; EM (ESI) m/z 985.6; EM (ESI) m/z 515.3; HRMS: calculado para C27H28N2O5S + H+, 493.17917; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 493.18011.
Exemplo 8IIIIIIIII: N2-[4-(5-acetil-2-tienil)benzoil]-N- (1,1-dimeti1-2-feniletil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 507.3; EM (ESI) m/z 1013.7; EM (ESI) m/z 529.3; HRMS: calculado para C28H30N2O5S + H+, 507.19482; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 507.19518. Exemplo 8JJJJJJJJJ: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]- N2-[3-(5-cloro-2-tienil)benzoil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 533.3; EM (ESI) m/z 1065.5; EM (ESI) m/z 555.3; HRMS: calculado para C26H26CI2N2O4S + H+, 533.10631; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 533.10835.
Exemplo 8KKKKKKKKK: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil Ι- N"2- [3-(2-tienil)benzoil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 499.3; EM (ESI) m/z 997.6; EM (ESI) m/z 521.3; HRMS: calculado para C26H27ClN2O4S + H+, 499.14528; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 499.14679.
Exemplo 8LLLLLLLLL: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]- N2 -{ [5-(4-clorofenil)-2-tienil]carbonil}-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 533.3; EM (ESI) m/z 1065.5; EM (ESI) m/z 555.3; HRMS: calculado para C26H26Cl2N2O4S + H+, 533.10631; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 533.10784.
Exemplo 8MMMMMMMMM: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]- N2-{[5-(4-fluorfenil)-2-tienil]carbonil}-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 517.3; EM (ESI) m/z 539.3; EM (ESI) m/z 1033.6; HRMS: calculado para C26H26ClFN2O4S + H+, 517.13586; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 517.13691.
Exemplo 8NNNNNNNNN: N2-[4-(5-bromo-2-tienil)benzoil]-N-[2- (4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 577.2; EM (ESI) m/z 1153.4; HRMS: calculado para C26H26BrClN2O4S + H+, 577.05579; encontrado 25 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 577.05597.
Exemplo 8000000000: N2-[4-(5-bromo-2-tienil)benzoil]-N- (1,1- dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 543.1; EM (ESI) m/z 1085.2; HRMS: calculado para C26H27BrN2O4S + H+, 543.09477; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 543.0965; HRMS: calculado para C26H27BrN2O4S + H+, 543.09477; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 543.09494.
Exemplo 8PPPPPPPPP: N- (1,1-dimetil-2-feniletil)-N2-{ [ 5- ( 4- fluorfenil)-2-tienil]carbonil}-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 483.2; EM (ESI) m/z 965.4; EM (ESI) m/z 505.2; HRMS: calculado para C26H27FN2O4S + H+, 483.17483; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 483.17634.
Exemplo 8QQQQQQQQQ: N2-[3-(5-cloro-2-tienil)benzoil]-N-(1, 1- dimeti1-2-feniletil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 499.2; EM (ESI) m/z 997.3; EM (ESI) m/z 521.1; HRMS: calculado para C26H27ClN2O4S + H+, 499.14528; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 499.14544.
Exemplo 8RRRRRRRRR: N- (1,l-dimetil-2-feniletil)-N2- [3-(2- tienil)benzoil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 465.2; EM (ESI) m/z 929.4; EM (ESI) m/z 487.2; HRMS: calculado para C26H28N2O4S + H+, 465.18425; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 465.18439.
Exemplo 8SSSSSSSSS: N2-[(3'-clorobifenil-4-il)carbonil] -N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina
HRMS: calculado para C28H28ClFN2O4 + H+, 511.17944; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 511.17974.
Exemplo 8TTTTTTTTT: N2-[(4'-clorobifenil-4-il)carbonil]-N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina
HRMS: calculado para C28H28ClFN2O4 + H+, 511.17944; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 511.17972. Exemplo 8UUUUUUUUU: N2-[(4 '-fluorobifenil-4-il)carbonil]-N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-g-glutamina
HRMS: calculado para C28H28F2N2O4 + H+, 495.20899; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 495.20933.
Exemplo 8VVVVVVVVV: N2-[(3'-fluorobifenil-4-il)carbonil]-N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-D-glutamina
HRMS: calculado para C28H28F2N2O4 + H+, 495.20899; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 495.20937.
Exemplo 8WWWWWWWWW: N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]- N2-[(3-fenil-2-tienil)carbonil]-L-g-glutamina
HRMS: calculado para C26H27ClN2O4S + H+, 499.14528; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 499.14664.
Exemplo 8XXXXXXXXX: N2-[(4'-clorobifenil-4-il)carbonil]-N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 527.3; EM (ESI) m/z 1053.7; EM (ESI) m/z 549.3; HRMS: calculado para C28H28Cl2N2O4 + H+, 527.14989; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 527.15049.
HRMS: calculado para C28H28Cl2N2O4 + H+, 527.14989; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 527.14931.
Exemplo 8YYYYYYYYY: N2-[(3'-clorobifenil-4-il)carbonil]-N- [2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil ]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 527.3; EM (ESI) m/z 1053.7; EM (ESI) m/z 549.3; HRMS: calculado para C28H28Cl2N2O4 + H+, 527.14989; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 527.15048.
Exemplo 8ZZZZZZZZZ: N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]- N2-{[5-(4-fluorfenil)-2-tienil]carbonil}-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 501.3; EM (ESI) m/z 1001.6; EM (ESI) m/z 523.3; HRMS: calculado para C26H26F2N2O4S + H+, 501.16541; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 501.16642.
EM (ESI) m/z 501.3; EM (ESI) m/z 1001.6; EM (ESI) m/z 523.3; HRMS: calculado para C26H2SF2N2O4S + H+, 501.16541; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 501.16709.
Exemplo 8AAAAAAAAAA: N2-{ [5-(4-clorofenil)-2- tienil]carbonil}-N- (1,l-dimetil-2-feniletil)-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 499.1; EM (ESI) m/z 997.2; HRMS:
calculado para C26H27ClN2O4S + H+, 499.14528; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 499.14552.
Exemplo 8BBBBBBBBBB: N- (1,l-dimetil-2-feniletil)-N2- [( 3- fenil-2-tienil)carbonil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 465.2; EM (ESI) m/z 929.4; EM (ESI) m/z 951.4; HRMS: calculado para C26H28N2O4S + H+, 465.18425; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 465.18455.
Exemplo 8CCCCCCCCCC: N2-(4-bromobenzoil)-N- [2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 479.3; EM (ESI) m/z 957.5; EM (ESI)
m/z 501.2; HRMS: calculado para C22H24BrFN2O4 + H+, 479.09762; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 479.0983.
Exemplo 8 DDDDDDDDDD: N- (1,1-dimetil-2-feniletil)-N2-[(4 ' - fluorobifenil-4-il)carbonil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 477.3; EM (ESI) m/z 499.3; EM (ESI)
m/z 953.7; HRMS: calculado para C28H29FN2O4 + H+, 477.21841; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.21891.
Exemplo 8EEEEEEEEEE: N- (1,1-dimetil-2-feniletil)-N2- [(3'- fluorobifenil-4-il)carbonil]-L-α-glutamina EM (ESI) m/z 477.3; EM (ESI) m/z 499.3; EM (ESI) m/z 953.7; HRMS: calculado para C28H29FN204 + H+, 477.21841; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 477.21875.
Exemplo 8FFFFFFFFFF: N2-[4-(5-cloro-2-tienil)benzoil]-N-[2- (4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil ]-D-a-glutamina
EM (ESI) m/z 517.2; EM (ESI) m/z 539.2; EM (ESI) m/z 1033.5; HRMS: calculado para C2SH2SClFN2O4S + H+, 517.13586; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 517.1365.
Exemplo 8GGGGGGGGGG: AJ2-{ [ 6- (5-cloro-2-tienil) piridin-3-il ] carbonil}-N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 518.2; HRMS: calculado para C25H25ClFN3O4S + H+, 518.13111; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 518.13169.
Exemplo 8HHHHHHHHHH: N2-{[5-(4-clorofenil)-2-tienil] carbonil}-N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 517.3; EM (ESI) m/z 539.3; EM (ESI) m/z 1033.6; HRMS: calculado para C26H26ClFN2O4S + H+, 517.13586; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 517.1363.
Exemplo 8IIIIIIIIII: N2-{[5-(3,4-difluorfenil)-2-tienil] carbonil}-N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 519.3; EM (ESI) m/z 1037.7; EM (ESI) m/z 541.3; HRMS: calculado para C26H25F3N2O4S + H+, 519.15599; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 519.1568.
Os seguintes intermediários (RiCOOH no esquema 7) foram preparados e utilizados na preparação de alguns compostos do Exemplo 8:
Exemplo 8JJJJJJJJJJ: ácido 4-(2-tienil)benzóico ácido 4-iodobenzóico (3g, 12,lmmol), ácido 2- tiofeneborônico (3,10g, 24,2 mmol), e Pd(PPh3)4 (l,4g, 1,21 mmol) foram dissolvidos em DMF (75mL) 350mL num vaso rosqueado por pressão. Num vaso separado, K2CO3 (5,02g, 36,3mmol) foi dissolvido em H2O (12mL) sendo adicionado para o vaso de reação. 0 frasco foi vedado, aquecido para IOO0C e agitado durante a noite (17h).
A reação foi a seguir diluída com H2O (150mL), colocada num funil de separação sendo adicionado NaOH IN para elevar o pH a 10. A camada aquosa foi lavada com EtOAc (2x250mL). A camada aquosa foi separada, adicionando-se carvão ativado, e a mistura foi aquecida e agitada. Adicionou-se Celite, seguindo-se a filtração da mistura através do celite. 0 filtrado foi a seguir acidulado com HCl conc. A pH 7 começou a precipitar um sólido castanho. 0 pH foi baixado para 5 e o sólido que se formou é filtrado. O sólido foi parcialmente dissolvido numa pequena quantidade de tolueno, que foi a seguir removido para remover alguma água presente. Esta Etapa foi repetida, sendo então o sólido seco sob vácuo. Rendimento: - 2.Olg do sólido castanho, 81%. EM (ESI) m/z 202.9; HRMS: calculado para CnH8O2S + H+, 205.03178; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 205.03127. Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento similar ao descrito no Exemplo 8JJJJJJJJJJ, de reagentes apropriados, comercialmente dispo- níveis :
i: ácido 5-(3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxilico
EM (ESI) m/z 233.1; HRMS: calculado para Ci2H10O3S + H+, 235.04234; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 235.04226;
ii. ácido 2,2'-bitiofeno-5-carboxiIico
EM (ESI) m/z 209.1; HRMS: calculado para C9H6O2S2 + H+, 210.98820; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 210.98816;
iii. ácido 5-piridin-4-iltiofeno-2-carboxiIico
EM (ESI) m/z 206.1; HRMS: calculado para Ci0H7NO2S + H+, 206.02703; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 206.02691;
iv. ácido 4-'(5-cloro-2-tienil)benzóico HRMS: calculado para CiiH7ClO2S - H+, 236.97825;
encontrado (ESI-FTMS, [M-H]1"), 236.97751;
ν. ácido 5-fenil-2-furóico
HRMS: calculado para CnH8O3 + H+, 189.05462; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 189.05445;
vi. ácido 4- (5-acetil-2-tienil)benzóico
EM (ESI) m/z 245.1; HRMS: calculado para Ci3Hi0O3S + H+, 247.04234; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 247.04223;
vii. ácido 3-(5-cloro-2-tienil)benzóico
EM (ESI) m/z 237; HRMS: calculado para CiiH7ClO2S - H+, 236.97825; encontrado (ESI-FTMS, [M-H]1"), 236.97757;
viii.ácido 3-(2-tienil)benzóico
EM (ESI) m/z 203.1; HRMS: calculado para Ci1H8O2S + H+, 205.03178; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 205.03194; ix. ácido 5-(4-clorofenil)tiofeno-2-carboxílico
EM (ESI) m/z 237; EM (ESI) m/z 283; EM (ESI) m/z 475.1; HRMS: calculado para C11H7ClO2S - H+, 236.97825;
encontrado (ESI-FTMS, [M-H]1-), 236.97825;
χ. ácido 3-feniltiofeno-2-carboxíIico
EM (ESI) m/z 203.1; EM (ESI) m/z 249.1; HRMS:
calculado para CnH8O2S + H+, 205.03178; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 205.03177;
xi. ácido 4'-clorobifenil-4-carboxilico
EM (ESI) m/z 231.1; HRMS: calculado para Ci3H9ClO2
- H+, 231.02183; encontrado (ESI-FTMS, [M-H]1-), 231.02129;
xii. ácido 3'-clorobifenil-4-carboxíIico
EM (ESI) m/z 231.1; HRMS: calculado para C13H9ClO2
- H+, 231.02183; encontrado (ESI-FTMS, [M-H]1"), 231.02128; xiii. ácido 5-(3,4-difluorfenil)tiofeno-2-carboxilico
EM (ESI) m/z 239; EM (ESI) m/z 285.1; EM (ESI) m/z 479.1; HRMS: calculado para CnH6F2O2S + H+, 241.01293; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 241.01183;
xiv. ácido 5- (2,4-difluorfenil)tiofeno-2-carboxíIico EM (ESI) m/z 239; EM (ESI) m/z 285; HRMS:
calculado para CnH6F2O2S + H+, 241.01293; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 241.01187;
xv. ácido 4-fenoxibenzóico
EM (ESI) m/z 213.1; HRMS: calculado para Ci3H10O3 + H+, 215.07027; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 215.07029;
χvi. ácido 4-(2,3-diidro-l-benzofuran-6-il)benzóico
EM (ESI) m/z 239.1; HRMS: calculado para Ci5Hi2O3 - H+, 239.07137; encontrado (ESI-FTMS, [M-H]1"), 239.07131; xvii. ácido 5- (3-cloro-4-fluorfenil)tiofeno-2-car- boxilico
EM (ESI) m/z 255.1; EM (ESI) m/z 511.2; HRMS: calculado para CiiH6CIFO2S - H+, 254.96883; encontrado (ESI- FTMS, [M-H]1"), 254.96892;
xviii. ácido 5-piridin-3-iltiofeno-2-carboxíIico EM (ESI) m/z 206.1; HRMS: calculado para Ci0H7NO2S
+ H+, 206.02703; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 206.02708; xx. ácido 6-fenilnicotinico
EM (ESI) m/z 200.1; HRMS: calculado para Ci2H9NO2 + H+, 200.07061; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 200.07052;
xix. ácido 6-(5-cloro-2-tienil)nicotinico
EM (ESI) m/z 238;
xxi. ácido 4 - (1,3-tiazol-2-il)benzóico
mp 235-237°C; EM (ESI) m/z 206; EM (ESI) m/z 204;
xxii. ácido 4-(5-bromo-2-tienil)benzóico
EM (ESI) m/z 281; EM (ESI) m/z 394.8;
xxiii. ácido 5-(4-fluorfenil)tiofeno-2-carboxíIico
MS (ES) m/z 221.0; EM (ES) m/z 4 4 3.0;
xxiv. ácido 4 - [5- (aminossulfonil)-2-tienil]benzóico
EM (ESI) m/z 282.1; EM (ESI) m/z 565.2;
xxv. ácido 4-(5-ciano-2-tienil)benzóico
EM (ESI) m/z 228.1;
xxvi. ácido 3'-fluorobifenil-4-carboxíIico
EM (ESI) m/z 215.1;
xxvii. ácido 3',4'-difluorobifenil-4-carboxilico
EM (ESI) m/z 233;
xxviii. ácido 2',4'-difluorobifenil-4-carboxílico EM (ESI) m/z 233.1;
xxix. ácido 2', 5'-difluorobifenil-4-carboxilico EM (ESI) m/z 233.1;
xxx. ácido 3',5'-difluorobifenil-4-carboxíIico EM (ESI) m/z 233.1;
xxxi. ácido 2',6'-difluorobifenil-4-carboxíIico EM (ESI) m/z 233.1;
xxxii. ácido 2', 3'-difluorobifenil-4-carboxíIico EM (ESI) m/z 233;
xxxiii. ácido 4-(5-metil-2-tienil)benzóico
EM (ESI) m/z 217.1; HRMS: calculado para Ci2Hi0O2S + H+, 219.04743; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 219.04744; xxxiv. ácido 6-(3-metoxifenil)nicotinico EM (ESI) m/z 230.1;
xxxv. ácido 3-fluorobifenil-4-carboxilico
EM (ESI) m/z 215.1; HRMS: calculado para Ci3H9FO2 + H+, 217.06593; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 217.06598.
Esquema 8 Exemplo 9: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4' - formilbifenil-4-il)etil]-L-a-glutamina
Etapa A: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4 '-formilbifenil- 4-il)etil]-L-g-glutaminato de tert-butila
N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4-bromofenil)etil] -L-α-glutaminato de tert-butila (333 mg, 0,59 mmol, 1 equiv. ) foi dissolvido em DME (5 mL) sendo a mistura adicionada a ácido 4-formilfenil borônico (0,97 g, 0,65 mmol, 1,1 equiv.) e Pd(PPh3)4 (68 mg, 0,059 mmol, 0,1 equiv.) e agitada por 30 minutos antes da adição de K2CO3 aq. (163 mg, 1,18 mmol, 2 equiv.) em 1 mL H2O. A mistura foi colocada num frasco vedado e agitada durante a noite a 80°C. A reação estava completa conforme se determinou por TLC. A mistura foi filtrada sobre celite, sendo o solvente removido e o sólido castanho resultante foi diluído com EtOAc (20 mL) e lavado consecutivamente com H2O, 10% HCl, salmoura, e seco sobre Na2SO4. O sólido foi purificado por cromatograf ia de coluna (sílica gel, 41% acetona/hexanos) dando 38 mg de N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4'-formilbifenil-4-il)etil]-L- α-glutaminato de tert-butila em 11% de rendimento.
EM (ESI) m/z 591.3; EM (ESI) m/z 1181.5; HRMS: calculado para C37H38N2O5 + H+, 591.28535; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 591.28473.
Etapa B: N2- (bif enil-4-ilcarbonil) -N1- [ 2-(4 '-formilbif enil- 4-il)etil]-L-α-glutamina
N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4' -formilbifenil- 4-il)etil]-L-α-glutaminato de tert-butila 100 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em η CH2Cl2 (5 mL) sendo adicionado a TFA (2 mL) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A reação estava completa conforme se determinou por TLC. Removeu-se o solvente e o sólido resultante foi purificado por HPLC preparativa para dar N2-(bifenil-4- iIcarbonil)-N1-[2-(4' -formilbifenil-4-il)etil]-L-a-glutamina em 89% de rendimento (80 mg). EM (ESI) m/z 533.1; HRMS: calculado para C33H30N2O5 + H+, 535.22275; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 535.22464.
Exemplo 10:
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com procedimentos similares aos descritos no Exemplo 9.
Exemplo 10A: N2- (bif enil-4-ilcarbonil)-N1-{2-[4' - (trifluormetil)bifenil-4-il]etil}-L-a-glutamina
Etapa A: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-{2-[4'-(trifluormetil) bifenil-4-il]etil}-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 631.2; EM (ESI) m/z 1261.4; EM (ESI) m/z 653.2; HRMS: calculado para C37H37F3N2O4 + H+, 631.27782; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 631.27719.
Etapa B: N2- (bif enil-4-ilcarbonil)-N1-{2-[4 ' - (trifluormetil)bifenil-4-il]etil}-L-a-glutamina
HRMS: calculado para C33H29F3N2O4 + H+, 575.21522; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),575.21548.
Exemplo 10B: N2- (bif enil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4' - metoxibifenil-4-il)etil]-L-a-glutamina
Etapa A: AJ2- (bif enil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4'-metoxibif enil- 4-il)etil]-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 593.3; EM (ESI) m/z 1185.5; HRMS calculado para C37H40N2O5 + H+, 593.30100; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 593.29946.
Etapa B: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4' -metoxibifenil- 4-il) etil]-L-a-glutamina
HRMS: calculado para C33H32N2O5 + H+, 537.23840 encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 537.23906.
Exemplo 10C: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1-(2-bifenil-4- iletil)-L-a-glutamina
Etapa A: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-bifenil-4-iletil)- L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 563.3; EM (ESI) m/z 1125.5; HRMS calculado para C36H38N2O4 + H+, 563.29043; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 563.28977.
Etapa B: AJ2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-bifenil-4-iletil) - L-a-glutamina
HRMS: calculado para C32H30N2O4 + H+, 507.22783 encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+),507.22688.
Exemplo 10D: AT2- (bif enil-4-ilcarbonil)-N1-{ 2-[4- (2- tienil)fenil]etil}-L-a-glutamina
Etapa A: N2-(bif enil-4-ilcarbonil)-N1- 2-[4-(2- tienil)fenil]etil}-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 569.2; EM (ESI) m/z 1137.4; HRMS calculado para C34H36N2O4S + H+, 569.24685; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 569.24702.
Etapa B: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(2-[4-(2- tienil)feniljetil}-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 511.1; HRMS: calculado para C30H28N2O4S + H+, 513.18425; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 513.18417.
Exemplo 10E: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(2' - etoxibifenil-4-il)etil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 551.1; EM (ESI) m/z 1101.4; EM (ESI) m/z 573.1; HRMS: calculado para C34H34N2O5 + H+, 551.25405; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 551.2538.
Exemplo 10F: N2- (bif enil-4-ilcarbonil) -N1- [2-( 4 ' - etinilbifenil-4-il)etil]-L-a-glutamina
Etapa A: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4 ' -etinilbifenil- 4-il)etil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 587.3; EM (ESI) m/z 1173.5; HRMS: calculado para C38H38N2O4 + H+, 587.29043; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 587.29.016.
Etapa B: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4' -etinilbifenil- 4-il)etil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 529.2; HRMS: calculado para C34H30N2O4 + H+, 531.22783; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 531.22669.
Exemplo 10G: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4-piridin-2- ilfenil)etil]-L-a-glutamina
Etapa A: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4-piridin-2- ilfenil)etil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 564.3; HRMS: calculado para C35H37N3O4 + H+, 564.28568; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 564.28472.
Etapa B: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4-piridin-2- ilfenil)etil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 508.2. Exemplo 10H: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4-piridin-4-
ilfenil)etil]-L-g-glutamina Etapa A: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-( 4-piridin-4- ilfenil)etil]-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 564.2; HRMS: calculado para C35H37N3O4
+ H+, 564.28568; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 564.28648. Etapa B: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4-piridin-4- ilfenil)etil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 508.1; EM (ESI) m/z 275.1; HRMS:
calculado para C3IH29N3O4 + H+, 508.22308; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 508.22403. Exemplo 101: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(3-piridin-2-
ilfenil)etil]-L-a-glutamina Etapa A: N2- (bif enil-4-ilcarbonil) -N1-[2-(3-piridin-2- ilfenil)etil]-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 564.3; HRMS: calculado para C35H37N3O4 + H+, 564.28568; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 564.28531. Etapa B: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(3-piridin-2- ilfenil)etil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 508.1; HRMS: calculado para C3iH29N3O4 + H+, 508.22308; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 508.22432. Exemplo 10J: N2- (bifenil-4-ilcarbonil·)-N1- [2-(4' - formilbifenil-3-il)etil]-L-a-glutamina
Etapa A: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4 '-formilbifenil- 3-il) etil]-L-a-glutaminato de tert-butila
Etapa B: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4 '-formilbifenil- 3-il)etil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 535.2; EM (ESI) m/z 1069.3; HRMS: calculado para C33H30N2O5 + H+, 535.22275; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 535.22147.
Exemplo 10K: N2- (bifenil-4-ilcarboniI)-N1-{2-[ 4 ' - (trifluormetil)bifenil-3-il]etil}-L-a-glutamina
Etapa A: N2- (bifenil-4-ilcarbonil)-N1-{2-[4'-(trifluormetil) bifenil-3-il]etil}-L-g-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C37H37F3N2O4 + H+, 631.27782; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 631.27639.
Etapa B: N2- (bif enil-4-ilcarbonil)-N1-{2-[4'- (trifluormetil)bifenil-3-il]etil}-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 575.2; HRMS: calculado para C33H29F3N2O4 + H+, 575.21522; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 575.21382.
Exemplo 10L: N2- (bif enil-4-ilcarbonil)-N1-[2-{4'- metoxibifenil-3-il)etil]-L-a-glutamina Etapa A: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4 ' -metoxibifenil- 3-il)etil]-L-a-glutaminato de tert-butila HRMS: calculado para C37H40N2O5 + H+, 593.30100; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 593.29993.
Etapa B: N2- (bif enil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4'-metoxibif enil- 3-il)etil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 537.2; HRMS: calculado para C33H32N2O5 + H+, 537.23840; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),537.23745.
Exemplo 10M: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3- vinilbenzil)-L-a-glutamina
Etapa A: N2-(1,1f-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-vinilbenzil)- L-a-glutaminato de tert-butila N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-iodobenzil)-L- α-glutaminato de tert-butila foi usado como o material de partida. EM (ESI) m/z 4 99.2; EM (ESI) m/z 997.4; HRMS: calculado para C3IH34N2O4 + H+, 499.25913; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 499.25906.
Etapa B: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-vinilbenzil) - L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 443.2; EM (ESI) m/z 885.3; HRMS: calculado para C27H2GN2O4 + H+, 443.19653; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 443.19728.
Exemplo 10N: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-tien-2- ilbenzil)-L-a-glutamina
Etapa A: N2- (1, 1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- (3-tien-2- ilbenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila
N-2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-iodobenzil) -L- α-glutaminato de tert-butila foi usado como o material de partida. EM (ESI) m/z 555.2; EM (ESI) m/z 1109.3; HRMS: calculado para C33H34N2O4S + H+, 555.23120; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 555.23173.
Etapa B: N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-tien-2- ilbenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 499.1; HRMS: calculado para C29H26N2O4S + H+, 499.16860; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 499.16976.
Exemplo 100: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1-{ [4 ' - (trifluormetil)bifenil-3-il]metil}-L-a-glutamina
Etapa A: N2- (bif enil-4-ilcarbonil) -N1-{[ 4 '-(trif luormetil) bifenil-3-il]metil}-L-a-glutaminato de tert-butila N2-(1r 1'-bifenil-4-ilcarbonil)-W1-(S-Iodobenzil)-L- α-glutaminato de tert-butila foi usado como o material de partida. EM (ESI) m/z 617.2; EM (ESI) m/z 1233.3; HRMS: calculado para C36H3SF3N2O4 + H+, 617.26217; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 617.26334.
Etapa B: N2- (bif enil-4-ilcarbonil) -N1-{[4 ' - (trifluormetil)bifenil-3-il]metil}-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 559.1; EM (ESI) m/z 1119.1; HRMS: calculado para C32H27F3N2O4 + H+, 561.19957; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+),561.2001.
Exemplo 10P: N2-(bif enil-4-ilcarbonil) -N1- [ ( 4 ' - etinilbifenil-3-il)metil]-L-a-glutamina Etapa A: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[(4 ' -etinilbifenil-3- il)metil]-L-a-glutaminato de tert-butila
N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-iodobenzil) -L- α-glutaminato de tert-butila foi usado como o material de partida. EM (ESI) m/z 573.2; EM (ESI) m/z 1145.4; HRMS: calculado para C37H36N2O4 + H+, 573.27478; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 573.27518.
Etapa B: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[(4'-etinilbifenil-3- il)metil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 517.2; EM (ESI) m/z 1033.3; HRMS: calculado para C33H28N2O4 + H+, 517.21218; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 517.2125.
Exemplo 10Q: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-piridin-2- ilbenzil)-L-a-glutamina
Etapa A: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(3-piridin-2- ilbenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila N2-(1, I7-bifenil-4-ilcarbonil)-W1-(S-Iodobenzil)-L- α-glutaminato de tert-butila foi usado como o material de partida. EM (ESI) m/z 550.2; HRMS: calculado para C34H35N3O4 + H+, 550.27003; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 550.27066.
Etapa B: N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-piridin-2- ilbenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 4 94.1; HRMS: calculado para C30H27N3O4 + H+, 494.20743; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 494.20803.
Exemplo 10R: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4- vinilbenzil)-L-a-glutamina
Etapa A: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-vinilbenzil)- L-α-glutaminato de tert-butila
N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-iodobenzil)-L- α-glutaminato de tert-butila foi usado como o material de partida. EM (ESI) m/z 499.2; EM (ESI) m/z 997.3; HRMS: calculado para C3iH34N2O4 + H+, 499.25913; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 499.25883.
Etapa B: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-vinilbenzil)- L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 443.1; HRMS: calculado para C27H26N2O4 + H+, 443.19653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 443.19697. Esquema 9
<formula>formula see original document page 235</formula>
Exemplo 11: N1-benzil-AJ2-(4-tien-2-ilbenzoil)-L-g-glutamina Etapa A: N-benzil-N2-(4-bromobenzoil)-L-g-glutaminato de tert-butila
Uma solução de éster tert-butila do ácido 4-amino- 4-benzilcarbamoil-butirico (6,39 g, 21,9 mmol, 1 equiv.) em DMF (18 mL) foi adicionado para ácido 4-bromobenzóico (4,39 g, 21,9mmol,1 equiv.) e PyBOP (14,7g,28,2mmol,1,2 equiv.)e a solução foi agitada a temperatura ambiente sob nitrogênio. DIEA (4,58 mL, 26,3 mmol,1,2 equiv.) foi então adicionado gota a gota e a solução foi agitada por 2 horas.
A reação estava terminada conforme determinado por TLC. A solução foi diluída com EtOAc (250 mL) e lavada consecutivamente H2O, 10% HCl, NaHC03 sat., salmoura, secando-se sobre Na2SÜ4. Após o solvente ser evaporado, o resíduo bruto foi dissolvido em éter e lavado com LiBr aq. (2 χ 250 mL) e seco sobre Na2SO4. Obteve-se um sólido castanho claro, 8,94 g de N1-benzil-N2- (4-bromobenzoil) -L-a- glutaminato de tert-butila com 86 % de rendimento.
EM (ESI) m/z -475.1; EM (ESI) m/z 949.2; HRMS: calculado para C23H27BrN2O4 + Na + , 497.10464; encontrado (ESI_FTMS, [M+Na] 1+) , 497.10542.
Etapa B: N1-benzil-N2-( 4-t ien-2-ilbenzoil)-L-a-glutaminato de tert-butila
N1-benzil-N2-(4-bromobenzoil)-L-a-glutaminato de tert-butila (200mg, 0,421mmol) foi dissolvido em tolueno (4mL) sob nitrogênio. Iodeto de cobre (16,0mg, 0,0841mmol), trifenilarsina (26,0mg, 0,0841mmol), e Pd(Cl)2(PPh3)2 (59mg, 0,0841mmol) foram a seguir adicionados como sólidos. A mistura de reação foi a seguir equipada com um condensador sendo aquecida ao refluxo (115°C), por 10 minutos. 2- (tributilestanil)-tiofeno (267mL, 0,841mmol) foi adicionado e, imediatamente a reação transformou-se de laranja a preto. Essas são condições de reação típicas de reação de Stille. A reação foi monitorada por TLC estando terminada em 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite sendo o celite lavado com MeOH (ImL). 0 solvente foi removido e o resíduo amarelo restante foi dissolvido numa quantidade mínima de CH2Cl2. Adicionaram-se hexanos, precipitando um sólido branco, que foi filtrado, lavado com hexanos, sendo seco a pressão reduzida. Foram obtidos 140mg de N1-benzil-N2- ( 4-tien-2-ilbenzoil) -L-α-glutaminato de tert-butila como um sólido branco em 69% de rendimento. EM (ESI) m/z 479.1; EM (ESI) m/z 957.3; HRMS: calculado para C27H30N2O4S + H+, 479.19990; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 479.19826.
Etapa C: iZ-benzil-A/2- ( 4-tien-2-ilbenzoil) -L-g-glutamina A-benzil-A/2- ( 4-tien-2-ilbenzoil) -L-a-glutaminato de tert-butila (135mg, 0,282mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (l,5mL) sob nitrogênio. TFA foi diluído em CH2Cl2 (2mL) , sendo a seguir adicionado para a reação. A reação foi monitorada por TLC estando terminada em 2 horas. 0 solvente foi removido e o resíduo amarelo restante foi dissolvido em tolueno, que foi então removido (2x) deixando um sólido laranja. O sólido laranja foi retirado em acetona, sendo adicionados hexanos, precipitando um sólido laranja pálido.
O sólido foi filtrado, lavado com hexanos, e seco a pressão reduzida. O sólido laranja pálido foi passado numa coluna de SiO2 usando 4% MeOH/CH2Cl2. O solvente foi removido das frações, rendendo 79mg de N-benzil-N2-(4-tien-2-ilbenzoil) - L-a-glutamina,como um sólido branco, a 66% de rendimento. EM (ESI) m/z 421.1; EM (ESI) m/z 843.3; HRMS: calculado para C23H22N2O4S + H+, 423.13730; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 423.13742.
Exemplo 12:
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com procedimentos similares aos descritos para Exemplo 11.
Exemplo 12A: N1-benzil-N2-[4-(2-furil)benzoil]-L-a-glutamina Etapa B: N-benzil-N2-[4-(2-furil)benzoil]-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 463.2; EM (ESI) m/z 925.3; HRMS: calculado para C27H30N2O5 + H+, 4 63.22275; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+) , 463.22159.
Etapa C: N1-benzil-N2-[4-(2-furil)benzoil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 407.1; EM (ESI) m/z 813.2; HRMS:
calculado para C23H22N2O5 + H+, 407.16015; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 407.16031.
Exemplo 12B: N1-benzil-N2- [ (4 ' -etinil-1, 1' -bif enil-4- il)carbonil]-L-g-glutamina
Etapa B: N-benzil-N2- [(4 ' -etinil-1, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 497.3; EM (ESI) m/z 993.5; HRMS: calculado para C3iH32N2O4 + H+, 497.24348; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 497.24306.
Etapa C: N1-benzil-N2-[ (4 '-etinil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 439.2; EM (ESI) m/z 879.4; HRMS:
calculado para C27H24N2O4 + H+, 441.18088; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 441.18056.
Exemplo 12C: N1-benzil-N2-( 4-piridin-3-ilbenzoil)-L-α- glutamina
Etapa B: N1-benzil-N2-(4-piridin-3-ilbenzoil)-L-α- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 47 4.2; HRMS: calculado para C28H3iN3O4 + H+, 474.23873; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 474.238741.
Etapa C: N1-benzil-N2- ( 4-piridin-3-ilbenzoil) -L-g-glutamina EM (ESI) m/z 418.1; HRMS: calculado para C24H23N3O4 + H+, 418.17613; encontrado (ESI FT, [M+H]1+), 418.17555. Exemplo 12D: A1-benzil-N2-[4-(1,3-tiazol-2-il)benzoil]-L-g- glutamina
Etapa B: A^-benzil-A/2-[4-(1, 3-tiazol-2-il)benzoil]-L-g- glutaminato de terfc-butila
EM (ESI) m/z 480.2; EM (ESI) m/z 959.2; HRMS: calculado para C26H29N3O4S + H+, 480.19515; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+), 480.19659.
Etapa C: N1-benzil-N2- [4-(1,3-tiazol-2-il)benzoil]-L-a- glutamina
EM (ESI) m/z 422.2; EM (ESI) m/z 845.3; HRMS: calculado para C22H21N3O4S + H+, 424.13255; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 424.13204.
Exemplo 12E: A-benzil-AJ2-(4-piridin-2-ilbenzoil) -L-g- glutamina
Etapa B:-benzil-A12-(4-piridin-2-ilbenzoil)-L-g- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 474.2; HRMS: calculado para C28H3xN3O4 + H+, 474.23873; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 474.2401.
Etapa C: iZ-benzil-A/2-(4-piridin-2-ilbenzoil)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 418.1;HRMS:calculado para C24H23N3O4 +H+,418.17613; encontrado(ESI_FT, [M+H]1+), 418.17517. Exemplo 12F: N-benzil-N2-[4-(2-naftil)benzoil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 467.2; EM (ESI) m/z 933.4; HRMS:
calculado para C2C3H26N2O4 +H+,467.19653; encontrado (ESI- FTMS,[M+H]1+),467.19661.
Exemplo 12G: N-benzil-N2-[4-(feniletinil)benzoil]-L-g- glutamina
EM (ESI) m/z 441.2; EM (ESI) m/z 881.4. Exemplo 12H: N-benzil-N2-{4-[(9-hidróxi-9H-fluoren-9- il)etinil]benzoil}-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 543.1; EM (ESI) m/z 1087.2.
Exemplo 121: N-benzil-N2-{4-[(1E)-3-oxo-3-fenilprop-l-en-1- il]benzoil}-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 471.2; EM (ESI) m/z 941.4. Exemplo 12J: N2-{4-[(3-aminofenil)etinil]benzoil}-N-benzil- L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 456.1; EM (ESI) m/z 249.1.
Exemplo 12K: N-benzil-N2-[4-(3-hidróxi-3, 3-difenilprop-l-in- 1-il)benzoil]-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 545.1; EM (ESI) m/z 1091.2; EM (ESI) m/z 659.1.
Exemplo 12L: N-benzil-N2-{4-[(3-metoxifenil)etinil]benzoil}- L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 471.1; EM (ESI) m/z 941.2.
Exemplo 13:
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com procedimentos similares aos descritos para o Exemplo 11, exceto que foi usado uma reação de Suzuki na Etapa B no lugar de uma reação de Stille. Δ hidrólise do éster ao produto final, seguiu o mesmo procedimento descrito anteriormente.
Exemplo 13A: N1-benzil-N2- [ ( 3' , 5' -dimetil-1, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-α-glutamina
Etapa B: N1-benzil-N2- [( 3' , 5' -dimetil-1, 1'-bif enil-4- il)carbonil]-L-α-glutaminato de tert-butila N1-benzil-N2-(4-bromobenzoil)-L-a-glutaminato de tert-butila (350mg, 0,736mmol) foi dissolvido em DME, sob nitrogênio num frasco vedado.
Ácido 3,5-dimetilborônico (HOmg, 0,736mmol), e Pd(PPh3)4(43mg,0,037mmol) foram adicionados como sólidos sendo a reação aquecida ao refluxo por 10 minutos. Neste ponto, adicionou-se K2CO3 2M (735mL, l,47mmol) o frasco de reação foi vedado e a reação aquecida ao refluxo, sendo monitorada por TLC. A reação terminou em 2 horas. A parte aquosa da reação foi removida por meio de pipeta. A solução de reação foi a seguir filtrada através de celite e o celite lavado com MeOH. 0 solvente foi removido deixando um sólido marrom. O produto foi purificado usando uma coluna de SÍO2 e EtOAc/Hex 33% como o solvente. O produto foi obtido como um sólido branco, rendendo 222mg em 60% de rendimento. EM (ESI) m/z 501.3; EM (ESI) m/z 1001.6; HRMS: calculado para C3xH36N2O4 + H+, 501.27478; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 501.27332.
Etapa C: A1-benzil-Aí2-[(3',5'-dimetil-1, 1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutamina
MS (ESI_FT) m/z 445.21151; EM (ESI_FT) m/z 445.21219; HRMS: calculado para C27H28N2O4+H+,445.21218; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 445.21151.
Exemplo 13B: A^-benzil-N2-[(2',5'-dimetil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina
Etapa B: N1benzil-N2-[(2',5'-dimetil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila. EM (ESI) m/z 501.3; EM (ESI) m/z 1001.6; HRMS: calculado para C3iH36N2O4 + H+, 501.27478; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 501.27441.
Etapa C: N-benzil-N2- [ (2' , 5' -dimetil-1, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 445.3; EM (ESI) m/z 889.5; HRMS: calculado para C27H28N2O4 + H+, 445.21218; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 445.21172.
Exemplo 13C: N1-benzil-N2- [ ( 4 ' -et il-1, 1' -bif enil-4 - il)carbonil]-L-a-glutamina
Etapa B: N1-benzil-N2- [( 4 ' -et il-1, 1' -bif enil-4-il) carbonil ] - L-g-glutaminato de tert-butila.
EM (ESI) m/z 501.3; EM (ESI) m/z 1001.6; HRMS: calculado para C3iH36N2O4 + H+, 501.27478; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 501.27326.
Etapa C: N1-benzil-N2- [( 4 ' -et il-1, 1' -bif enil-4-il) carbonil ] - L-a-glutamina
MS (ESI_FT) m/z 445.2115; EM (ESI_FT) m/z 445.21219; HRMS: calculado para C27H28N2O4 + H+, 445.21218; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 445.2115.
Exemplo 13D: N-benzil-N2- [ (3' -etóxi-1, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina
Etapa B: N1-benzil-N2-[(3f-etóxi-1, 1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila.
EM (ESI) m/z 517.3; EM (ESI) m/z 1033.6; HRMS: calculado para C31H36N2O5 + H+, 517.26970; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 517.26837. Etapa C: N-benzil-N2- [(3' -etóxi-1, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutamina MS (ESI_FT) m/z 461.20568; EM (ESI_FT) m/z 461.2071; HRMS: calculado para C27H28N2O5 + H+, 461.20710; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 461.20568.
Exemplo 13E: N-benzil-N2- [ (2' -etóxi-1, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutamina
Etapa B: N-benzil-N2- [(2' -etóxi-1, 1' -bifenil-4- il) carbonil] -L-oc-glutaminato de tert-butila.
EM (ESI) m/z 517.3; EM (ESI) m/z 1033.5; HRMS: calculado para C3IH36N2O5 + H+, 517.26970; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 517.26833.
Etapa C: N-benzil-N2- [ (2' -etóxi-1, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutamina
MS (ESI_FT) m/z 461.20572; EM (ESI_FT) m/z 461.2071; HRMS: calculado para C27H28N2O5 + H+, 461.20710; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 461.20572.
Exemplo 13F: N-benzil-N2- [ (2' , 6' -dimetil-1,1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutamina
Etapa B: N1-benziI-N2-[(26' -dimetil-1, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila.
MS (ESI_FT) m/z 501.27323; EM (ESI_FT) m/z 501.27479; HRMS: calculado para C3iH36N2O4 + H+, 501.27478; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+), 501.27323.
Etapa C: N-benzil-N2- [ (2' , 6' -dimetil-1, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutamina MS (ESI_FT) m/z 445.21145; EM (ESI_FT) m/z 445.21219; HRMS: calculado para C27H28N2O4 + H+, 445.21218; encontrado (ESI_FT,[M+H]1+),445.21145.
Exemplo 13G:-benzil-2-[(4'-vinil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina
Etapa B: iZ-benzil-N2-[(4'-vinil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila.
EM(ESI) m/z 499.3; EM (ESI) m/z 997.5; HRMS: calculado para C3IH34N2O4 + H+, 499.25913; encontrado (ESI_FT, [M+H]1+),499.25855.
Etapa C: iZ-benzi 1-N2-[(4'-vinil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 443.2; EM (ESI)m/z 885.4; HRMS: calculado para C27H26N2O4 +H+, 443.19653; encontrado (ESI- FTMS,[M+H]1+), 443.19675. Esquema 10
<formula>formula see original document page 245</formula>
Exemplo 14: A1-benzil-N2- [ (4/-etóxi-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina Etapa A: N1-benzil-N2- [ ( 4 ' -hidróxi-1, 1' -bif enil-4- il)carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila.
N1-benzil-N2-(4-bromobenzoil)-L-a-glutaminato de tert-butila. (3,00 g, 6,31 mmol) foi dissolvido em DME (40mL), sob nitrogênio num frasco de bombardeio. Adicionou- se ácido 4-hidroxifenilborônico (871 mg, 6,31 mmol), e Pd(PPh3)4 (729 mg, 0,631 mmol) como sólidos, sendo a reação aquecida ao refluxo por 30 minutos. Neste ponto, K2CO3 (1,74 g, 12,6 mmol) foi dissolvido em H2O (8mL), e adicionado para a reação. 0 frasco de bombardeio foi vedado e a reação aquecida ao refluxo, agitada durante a noite e monitorada por TLC. A reação estava completa após agitação durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o celite enxaguado com MeOH. Removeu-se o solvente e o sólido restante foi dissolvido em EtOAc (200mL) sendo lavado com 200mL de HCl a 10% (2x) e salmoura. A camada orgânica (topo) foi a seguir seca (Na2SO4), filtrada e concentrada, deixando um sólido oleoso vermelho escuro. 0 produto foi purificado usando uma coluna de SiO2 e 40% de ace/Hex como o solvente. Não iria dissolver neste solvente, de modo que foi dissolvido em acetona/MeOH (1:1) colocado a seco na coluna. O produto foi obtido como o terceiro ponto da coluna como um sólido amarelo. Rendimento: 1. 9g de N1-benzil-N2-[ (4'- hidróxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutaminato de tert- butila a 62% de rendimento. EM (ESI) m/z 487.4; EM (ESI) m/z 533.5; EM (ESI) m/z 975.8; HRMS: calculado para C29H32N2O5 + H+, 489.23840; encontrado (ESI FTMS, [M+H]1+), 489.23862. Etapa Β: A^-benzil-N2-[(4' -etóxi-1,1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-a-lutaminato de tert-butila A1-benzil-iV2- [ (4' -hidróxi-1,1' -bifenil-4-il) carbo- nil ]-L-a-glutaminato de tert-butila (300mg,0,614mmol) foi dissolvido em CH3CN (7mL) num frasco de 20 mL vedado.
Adicionou-se K2CO3 como um sólido, o frasco vedado e aquecido a 80°C por 1 hora. Adicionou-se iodoetano (54mL, 0,675mmol), sendo o frasco vedado e agitado a 80°C durante a noite. A reação foi monitorada por TLC estando completa após agitação durante a noite. Removeu-se o solvente via insuflação de nitrogênio e o sólido restante foi dissolvido em CH2Cl2 (7mL) sendo lavado com 10% de HCl (7mL). A camada aquosa foi decantada com uma pipeta, sendo o solvente removido via insuflador de nitrogênio. O sólido restante foi dissolvido em DMSO (2mL) e purificado numa HPLC de Gilson. Rendimento: 123mg de A^-benzil-N2-[(4'-etóxi-1,1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila, um sólido branco a 39% de rendimento. EM (ESI) m/z 517.2; EM (ESI) m/z 1033.4; HRMS: calculado para C3iH36N2O5 + H+, 517.26970; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+),517.26801.
Etapa C: A^-benzil-N2-[(4 ' -etóxi-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutamina
O procedimento usado foi idêntico ao descrito no exemplo 13
EM (ESI) m/z 461.2; EM (ESI) m/z 921.4; HRMS: calculado para C^H28N2O5 + H+, 461.20710; encontrado (ESI FTMS,[M+H]1+),461.20542. Exemplo 15:
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com procedimentos similares aos descritos no Exemplo 14.
Exemplo 15A: N1-benzil-N2- [ ( 4' -propóxi-1, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutamina
Etapa B: N1-benzil-N2- [( 4 ' -propóxi-1, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 531.3; EM (ESI) m/z 1061.4; HRMS:
calculado para C32H38N2O5 + H+, 531.28535; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 531.2844.
Etapa C: N1-benzil-N2- [( 4 ' -propóxi-1, 1' -bif enil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 4 7 5.2; EM (ESI) m/z 949.4; HRMS: calculado para C28H30N2O5 + H+, 475.22275; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 475.22333.
Exemplo 15B: N1-benzil-N2-[(4 ' -butóxi-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutamina
Etapa B: N1-benzil-N2- [( 4 ' -butóxi-1, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 545.3; EM (ESI) m/z 1089.5; HRMS: calculado para C33H40N2O5 + H+, 545.30100; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 545.30048.
Etapa C: N1-benzil-N2- [(4 ' -butóxi-1, 1' -bif enil-4 - il)carbonil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 489.3; EM (ESI) m/z 977.4; HRMS: calculado para C29H32N2O5 + H+, 489.23840; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 489.23871. Exemplo 15C: N1-benzil-N2-{[4' -(ciclobutilmetóxi)-1,1' - bifenil-4-il]carbonil}-L-a-glutamina Etapa B: A^-benzil-N2-{[4'-(ciclobut ilmetóxi)-1,1' -bifenil- 4-il]carbonil}-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 557.3; EM (ESI) m/z 1113.4; HRMS: calculado paira C34H4ON2O5 + H+, 557.30100; encontrado (ESI_FTMS ,[M+H] 1+),557.30064.
Etapa C: A1-benzil-N2-{[4'-(ciclobutilmetóxi)-1,1'-bifenil- 4-il]carbonil}-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 501.3; EM (ESI) m/z 1001.5; HRMS: calculado para C30H32N2O5 + H+, 501.23840; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 501.23937.
Exemplo 15D: A1-benzil-N2-{[4'-(cicloexilmetóxi)-1,1' - bifenil-4-il]carbonil}-L-a-glutamina
Etapa B: A^-benzil-A/2-{[ 4 '-(cicloexilmetóxi)-1, 1' -bif enil-4 - il]carbonil}-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 585.3; EM (ESI) m/z 1169.5; HRMS: calculado para CaeH44N2O5 + H+, 585.33230; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 585.33275.
Etapa C: A^-benzil-AJ2-{[ 4 ' -(cicloexilmetóxi)-1, 1' -bif enil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 529.3; EM (ESI) m/z 1057.5; HRMS: calculado para Cs2H36N2O5 + H+, 529.26970; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 529.27022.
Exemplo 15E: N2-{[4'-(alilóxi)-1,1'-bifenil-4-il]carbonil}-
A1-benzil-L-g-glutamina
Etapa B: N2-{[ 4 '-(alilóxi)-1, 1' -bifenil-4-il]carbonil}-N1- benzil-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 529.2; EM (ESI) m/z 1057.4; HRMS: calculado para C32H36N2O5 + H+, 529.26970; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 529.26804.
Etapa C: N2-{ [ 4 ' - (alilóxi)-1, 1' -bif enil-4-il ] carbonil} -N1- benzil-L-g-glutamina
Exemplo 15F: N1-benzil-N2- ({ 4 ' - [ (3-metoxibenzil) oxi]-1, 1' - bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina Etapa B: N-benzil-N2-({ 4 '-[(3-metoxibenzil)oxi]-1,1'- bifenil-4-il}carbonil)-L-α-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 609.3; EM (ESI) m/z 1217.5; HRMS: calculado para C37H40N2O6 + H+, 609.29591; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 609.29669.
Etapa C: N1-benzil-N2- ({ 4 ' -[(3-metoxibenzil) oxi ]-1, 1' - bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 553.2; EM (ESI) m/z 1105.3; HRMS: calculado para C33H32N2O6 + H+, 553.23331; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 553.23235.
Exemplo 15G: N1-benzil-N2- ( { 4 ' - [ (3, 5-dimetoxibenzil) oxi] - 1,1' -bifenil-4-il}carbonil)-L-α-glutamina
Etapa B: N1-benzil-N2- ({ 4 ' -[(3, 5-dimetoxibenzil) oxi ]-1, 1' - bifenil-4-il}carbonil)-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 639.3; EM (ESI) m/z 1277.4; HRMS: calculado para C38H42N2O7 + H+, 639.30648; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 639.30698.
Etapa C: N1-benzil-N2-({ 4'-[ (3, 5-dimetoxibenzil) oxi]-1, Ir - bifenil-4-il}carbonil)-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 583.2; EM (ESI) m/z 1165.3; HRMS: calculado para C34H34N2O7 + H+, 583.24388; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 583.2433.
Exemplo 15H: N^benzil-N2-{ [4' - (2-naftilmetóxi)-1, 1' - bifenil-4-il]carbonil}-L-a-glutamina
Etapa B: N1-benzil-N2-{ [4 ' - (2-naftilmetóxi)-1, 1' -bifenil-4- il]carbonil}-L-a-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 629.3; HRMS: calculado para C40H40N2O5 + H+, 629.30100; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 629.30277.
Etapa C: N1-benzil-N2-{[ 4 '-(2-naf tilmetóxi)-1, 1' -bifenil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 571.3; HRMS: calculado para C36H32N2O5 + H+, 573.23840; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 573.23779.
Exemplo 151: N-benzil-N2-({4 '-[(3-fluorbenzil)oxi]bifenil-4- ±1}carbonil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 541.1; EM (ESI) m/z 1081.2.
Exemplo 15J: N-benzil-N2-{[4 '-(benzilóxi)bifenil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 523.1; EM (ESI) m/z 1045.2.
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o Esquema 10, Via A:
Exemplo 15K: N2-{[3'-(benzilóxi)bifenil-4-il]carbonil}-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 613.1; EM (ESI) m/z 1225.1; HRMS: calculado para C35H36N2O8 + H+, 613.25444; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 613.25451.
Exemplo 15L: N2-({3'-[(3,5-dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4- il}carbonil)-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 673.3; EM (ESI) m/z 1345.6; EM (ESI) m/z 690.4; HRMS: calculado para C37H40N2Oi0 + H+, 673.27557; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 673.27431.
Exemplo 15M: N2-({3'-[(3-metoxibenzil)oxi]bifenil-4- il}carbonil)-N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 643.3; EM (ESI)m/z 1285.6; HRMS: calculado para C36H38N2O9 + H+, 643.26501; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+),643.26574.
Exemplo 15N: N2-({'-[(3,5-dimetoxibenzil) oxi bifenil-4-il} carbonil)-N- [2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 643.3; EM (ESI) m/z 1285.6; HRMS: calculado para C37H39FN2O7 + H+, 643.28141; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 643.28187.
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o Esquema 10, Via B:
Exemplo 150: N2-[(4'-{[3,5-bis(trifluormetil)fenóxi]metil} bifenil-4-il)carbonil]-N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-L-a- glutamina
Etapa A: N-(1, l-dimetil-2-feniletil)-N2-[(4 ' -metilbifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila
A-benzil-IV2- ( 4-bromobenzoil) -L-a-glutaminato de tert-butila (l,00g, l,93mmol) foi dissolvido em DME (IOmL) sob nitrogênio e colocado num recipiente de microondas.
Ácido 4-metilfenil borônico (526mg, 3,87.mmol), e Pd(PPh3)4 (334mg, 0,290mmol) foram adicionados como sólidos antes da adição de K2CO3 (800mg, 5,79mmol) dissolvido em H2O (2,3mL).
O recipiente foi vedado e aquecido para 80°C em um microondas durante 20 minutos. 0 solvente foi removido e o óleo amarelo restante foi dissolvido em éter dietilico (125mL). A fase orgânica foi lavada consecutivamente com 10% HCl (125mL), água (125mL) e salmoura (125mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada através de celite, sendo o solvente removido. 0 sólido pegajoso foi purificado usando uma coluna Combi flash de 40 g fazendo uso de um gradiente crescente de EtOAc/Hex como o solvente. O produto foi obtido como um sólido castanho claro. Rendimento: 7 92 mg de N-(1, l-dimetil-2-feniletil)-N2-[(4' -metilbifenil-4-il) carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila a 78% de rendi- mento. EM (ESI) m/z 52 9.3; HRMS: calculado para C33H40N2O4 + H+, 529.30608; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 529.30594.
Etapa B: N2-{[4'-(bromometil)bifenil-4-il]carbonil}-N- (1,1- dimetil-2-feniletil)-L-a-glutaminato de tert-butila
N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-N2-[(4'-metilbifenil- 4-il)carbonil]-L-a-glutaminato de tert-butila (3,5g, 6,62 mmol) foi dissolvido em CCl4 (50mL) juntamente com N- bromossuccinimida (2,36g, 13,2mmol) e peróxido de benzoila (321mg, l,32mmol) num frasco de IOOmL eguipado com um condensador de refluxo. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 70°C. Removeu-se o solvente e o resíduo foi purificado usando uma coluna Si02 e 20% de EtOAc/Hex como o solvente dando um sólido amarelo. Rendimento: l,05g de N2-{ [4 '-(bromometil)bifenil-4-il]carbonil}-N-(1,1-dimetil -2-feniletil)-L-a-glutaminato de tert-butila a 57% de rendimento. EM (ESI) m/z 607.1; HRMS: calculado para C33H39BrN2O4 + H+, 607.21660; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 607.21591. Etapa C: N2- [ ( 4 ' - { [ 3, 5- bis(trifluormetil)fenóxi]metil}bifenil-4- il)carbonil]-N- (1, l-dimetil-2-feniletil)-L-g-glutaminato de tert-butila N2-{ [4'-(bromometil)bifenil-4-il]carbonil}-N-(1, 1- dimetil-2-feniletil)-L-a-glutaminato de tert-butila (253mg, 0,4lmmol) 3,5-bis(trifluormetil)fenol (63DL, 42mmol) e K2CO3 (287mg, 2,08mmol) foram combinados num frasco de 10 mL. Adicionou-se acetonitrila (4mL) dissolvendo-se alguns sólidos com aquecimento a 80°C. A reação foi monitorada usando TLC e EM. A reação foi agitada durante a noite (18h). A reação foi filtrada usando um funil de frita sendo removido o solvente. O filtrado foi coletado e o solvente removido. 0 resíduo foi purificado usando uma coluna de SiO2 e 20% de EtOAc/Hex como o solvente conferindo um sólido branco. Rendimento: 242 mg de W2- [ (4'-{ [3,5- bis(trifluormetil)fenóxi] metil}bifenil-4-il)carbonil]-N- (1, 1-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutaminato de tert-butila a 77% de rendimento. EM (ESI) m/z 757.4; HRMS: calculado para C4iH42F6N2O5 + H+, 757.30707; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 757.30532.
Etapa D: N2- [ {4'-{ [3,5- bis(trifluormetil)fenóxi]metil}bifenil-4-il)carbonil]-N- (1,1-dimetil-2-feniletil)-L-g-glutamina N2-[(4'-{[3,5-bis(trifluormetil)fenóxi]metil}bife- nil-4-il)carbonil]-N- (1,1-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutami- nato de tert-butila (215mg, 0,284mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (3mL) e agitado num frasco de IOmL. Adicionou-se ácido trifluoracético (l,09mL, 14 mmol) sendo a solução agitada por 2 horas. Removeu-se o solvente sendo a seguir, seco sob vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado usando HPLC preparativa (ACN/H20, 0.02% TFA). As frações principais de pico foram coletadas e, após remoção do solvente conferiu o produto como um sólido branco. Rendimento de 104 mg de N2- [(4'-{[3,5-bis(trifluormetil)fenóxi]metil} bifenil-4-il)car- bonil]-N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina foi obtido em 52% de rendimento. EM (ESI) m/z 699.3; HRMS: calculado para C37H34F6N2O5 + H+, 701.24447; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+),701.24429.
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito supra para o Exemplo 150: Exemplo 15P: N2-({4'-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil]bifenil -4-il}carbonil)-N- (1,l-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 609.3; EM (ESI) m/z 1217.6; HRMS: calculado para C36H36N2O7 + H+, 609.25953; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+) , 609.26109. Exemplo 15Q: N2-({4 ' -[(3,5-dimetoxifenóxi)metil]bifenil-4- il}carbonil)-N- (3-metilbenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 595.4; HRMS: calculado para C35H36N2O7 + H+, 597.25953; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 597.25901. Exemplo 15R: N2-({3'-[(3,5-dimetoxifenóxi)metil]bifenil-4- il}carbonil)-N- (3-metilbenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 595.2; HRMS: calculado para C35H36N2O7 + H+, 597.25953; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 597.2593.
Exemplo 15S: N2-[(3'-{[3,5-bis(trifluormetil)fenóxi]metil} bifenil-4-il)carbonil]-N- (3-metilbenzil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 671.2; EM (ESI) m/z 1343.7; HRMS: calculado para C35H30F6N2O5 + H+, 673.21317; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+) , 673.21279.
Exemplo 15T: N2-({3'-[(3-etilfenóxi)metil]bifenil-4- il}carbonil)-N- (3-metilbenzil)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 563.3; HRMS: calculado para C35H36N2O5 + H+, 565.26970; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 565.26999.
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o Esquema 10, Via C:
Exemplo 15U: Af-benzil-iV2-{ [ 4 ' - (bif enil-3-ilmetóxi) bif enil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina
Etapa A: N-benzil-N2- [ (4 ' -hidróxi-1, 1' -bifenil-4- il) carbonil] -L-ot- glutaminato de tert-butila
N-benzil-W2-(4-bromobenzoil)-L-a-glutaminato de tert-butila (2,00g, 4,21mmol) foi dissolvido em DME (20mL) sob nitrogênio e colocado num frasco de 75mL. Ácido 4- hidroxifenil borônico (638mg, 4,63 mmol), e Pd(PPh3)4 (729mg, 0,632mmol) foram adicionados como sólidos antes da adição de K2CO3 (l,75g, 12,6mmol) dissolvidos em H2O (5mL). 0 frasco foi vedado e a reação foi aquecida ao refluxo, agitada por dois dias e monitorada por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de celite e a seguir lavada com MeOH. Removeu-se o solvente e o resíduo resultante foi purificado usando uma coluna de Si02 e 33% EtOAc/Hex como o solvente. Obteve-se o produto como um sólido branco. Rendimento: 514 mg N-benzil-N2-[(4 ' -hidróxi-1, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-α- glutaminato de tert-butila a 25% de rendimento. EM (ESI) m/z 487.4; HRMS: calculado para C29H32N2O5 + H+, 489.23840; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 489.23862.
Etapa B: N-benzil-A72-({4'-[(3-bromobenzil)oxi]bifenil-4 - il}carbonil)-L-g-glutaminato de tert-butila
Brometo de 3,3-bromobenzila e K2CO3 foram combinados juntos num frasco de 20mL vial. CH3CN (6mL) foi adicionado, dissolvendo-se alguns sólidos com aquecimento a 80°C. A reação foi monitorada usando TLC e EM. Após 2 horas a reação estava completa. O produto resultante precipitou-se rápida-mente com resfriamento do CH3CN. A reação foi filtrada usando um funil de frita e o filtrado foi coletado e redissolvido em CH3CN quente. A solução foi deixada cristalizar durante a noite no congelador. O sólido branco foi coletado e lavado com CH3CN frio. Rendimento: 357mg de iV-benzil-N2-({4'-[(3-bromobenzil)oxi]bifenil-4-il}carbonil) - L-a-glutaminato de tert-butila a 57% de rendimento. EM (ESI) m/z 657.2.
Etapa C: N-benzil-AT2-{[4'-(bifenil-3-ilmetóxi)bifenil-4- il]carbonil}-L-a-glutaminato de tert-butila N-benzil-N2-({4-[(3-bromobenzil)oxi]bifenil-4-
il}carbonil)-L-a-glutaminato de tert-butila (250mg, 0,38 mmo 1) foi dissolvido em DME (5mL) sob nitrogênio num frasco de bombardeio de 75mL. Ácido fenilborônico (51mg, 0,418mmol), e Pd(PPh3)4 (66mg,0,057mmol) foram adicionado como sólidos antes da adição de K2C03 (158mg,1,14mmol) dissolvido em H2O (l,5mL). O frasco de bombardeio foi vedado e a reação foi aquecida ao refluxo, agitada por dois dias e monitorada por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de celite sendo este, enxaguado com MeOH. Removeu-se o solvente sendo o resíduo resultante purificado com o uso de HPLC preparativa. Obteve-se o produto como um sólido laranja pálido. Rendimento: 154 mg N-benzil-N2-{ [ 4 ' - (bif enil-3- ilmetóxi)bifenil-4-il]carbonil}-L-a-glutaminato de tert- butila a 60% de rendimento. EM (ESI) m/z 655.5; HRMS: calculado para C42H42N2Os + H+, 655.31665; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 655.31636.
Etapa D: N-benzil-N2-{[4'-(bifenil-3-ilmetóxi)bifenil-4- il]carbonil}-L-α- glutamina
N-benzil-N2- { [4' - (bif enil-3-ilmetóxi) bifenil-4-il] carbonil}-L-a-glutaminato de tert-butila (130mg, 0,199mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (3mL) e agitado num frasco de IOmL. Adicionou-se ácido trifluoracético (765uL, 1Ommol) e a solução foi agitada por 2 horas. Removeu-se o solvente e secou-se sob vácuo. 0 resíduo laranja foi dissolvido num mínimo de acetona, sendo precipitado com hexanos. Rendimento: 109 mg de W-benzil-W2-{ [ 4' - (bif enil-3- ilmetóxi)bifenil-4-il]carbonil}-L-α- glutamina em 91% de rendimento. EM (ESI) m/z 599.4; HRMS: calculado para C38H34N2O5 + H+, 599.25405; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 599.25511.
Exemplo 15V: Af-benzil-N2- ( { 4 ' - [ (3' -metoxibif enil-3- il)metóxi]bifenil-4-il)carbonil)-L-α-glutamina
EM (ESI) m/z 627.2; HRMS: calculado para C39H36N2O6 + H+, 629.26461; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 629.26493.
Exemplo 15W: N-benzil-N2-{[4 ' -(bifenil-2-ilmetóxi)bifenil-4- il]carbonil}-L-α-glutamina EM (ESI) m/z 597.3; HRMS: calculado para C38H34N2O5 + H+, 599.25405; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 599.25523.
Exemplo 15X: A7-benzil-A72-({4'-[(3'-metoxibifenil-2- il)metóxi]bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 627.3; HRMS: calculado para C39H36N2O6 + H+, 629.26461; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+) , 629.26484.
Exemplo 15Y: N2-({4'-[(3-tert-butilfenóxi)metil]bifenil-4- il}carbonil)-N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina
Bifenilglutamato de tolila (lg, l,89mmol) foi dissolvido em CCl4 (20mL), num frasco vedado de 40mL. Foram adicionados N-bromossuccinimida (NBS) (673mg, (3,78mmol) e peróxido de benzoila (92mg, 0,378mmol). A reação foi aquecida a 10°C, e agitada durante a noite. A reação foi resfriada sendo removido o solvente. 0 sólido laranja pegajoso restante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica usando 20% EtOAc/ Hexanos. 400mg de bromo- tolil-bifenilglutamato foram obtidos como um sólido amarelo claro em 36% de rendimento.
3-t-butilfenol (56mg, 0,374mmol) foi dissolvido em CH3CN num frasco de 20ml vedado, adicionando-se K2CO3 (258mg, 1.87mmol) . A reação foi aquecida a 80°C e agitada por 30 minutos. O bromo-tolil-bifenilglutamato (250mg, 0,411mmol) foi adicionado e a reação agitada a 80°C durante a noite. A reação foi filtrada sendo removido o solvente e o restante da reação purificado por cromatograf ia de coluna em gel de silica conferindo o composto titular como um sólido branco obtido em 87% de rendimento. EM (ESI) m/z 621.2; EM (ESI) m/z 1241.4; HRMS: calculado para C39H44N2O5 + H+, 621.33230; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 621.33234.
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com procedimentos similares aos descritos no Exemplo 15Y:
Exemplo 15Z: N2-({4 ' -[(3,5-di-tert-butilfenóxi)metil]bifenil -4-il}carbonil)-N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 675.3; EM (ESI) m/z 1351.6; HRMS: calculado para C43H52N2O5 + H+, 677.39490; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 677.39504.
Exemplo 15AA: N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-N2- ( { 4 · - [ (3- etilfenóxi)metil]bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 593.2; EM (ESI) m/z 1185.4; HRMS: calculado para C37H40N2O5 + H+, 593.30100; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 593.30054.
Exemplo 15BB: N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-N2- ( { 4 ' - [ (3- metoxifenóxi)metil]bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 595.3; EM (ESI) m/z 1189.6; HRMS: calculado para C36H38N2O6 + H+, 595.28026; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 595.28031.
Exemplo 16: N2-[(3'-etoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina
O composto titular foi preparado de acordo com procedimentos similares aos descritos nos Exemplos 7 e 11.
EM (ESI) m/z 551.2; EM (ESI) m/z 1101.4; EM (ESI) m/z 573.2; HRMS: calculado para C30H34N2O8 + H+, 551.23879; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 551.23735. Os seguintes compostos foram preparados de acordo com procedimentos similares aos descritos no Exemplo 16.
Exemplo 17A: N2-[(2' -etoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4 , 5- trimetoxibenzil)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 551.2; EM (ESI) m/z 1101.4; EM (ESI) m/z 573.2; HRMS: calculado para C30H34N2O8 + H+, 551.23879; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 551.23739.
Exemplo 17B: N2-[(4'-metoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3, 4 , 5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 537.2; EM (ESI) m/z 1073.4; EM (ESI) m/z 559.2; HRMS: calculado para C29H32N2O8 + H+, 537.22314; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 537.22188.
Exemplo 17C: N2-[(3'-metoxibifenil-4-il)carbonil]-N- (3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina
HRMS: calculado para C29H32N2O8 + H+, 537.22314; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 537.22188.
Exemplo 17D: ácido 4'-{ [( (IS)-3-carbóxi-l-{ [(3, 4 , 5- trimetoxibenzil)amino]carbonil}propil)amino]carbonil}bifenil -3-carboxíIico
EM (ESI) m/z 551.1; EM (ESI) m/z 1101.3; EM (ESI) m/z 573.1; HRMS: calculado para C29H30N2O9 + H+, 551.20241; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 551.2008.
Exemplo 17E: N2-[(4'-etilbifenil-4-il)carbonil]-N- (3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 535.2; EM (ESI) m/z 1069.4; HRMS: calculado para C30H34N2O7 + H+, 535.24388; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 535.2425. Exemplo 17F: N2-[(3',4'-dimetoxibifenil-4-il)carbonil]-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 567.2; EM (ESI) m/z 1133.5; EM (ESI) m/z 589.2; HRMS: calculado para C30H34N2O9 + H+, 567.23371;
encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 567.23327.
Exemplo 17G: N2-[(2', 4'-dimetoxibifenil-4-il)carbonil]-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 567.2; EM (ESI) m/z 1133.5; HRMS: calculado para C30H34N2O9 + H+, 567.23371; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 567.23397.
Exemplo 17H: N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-N2- [ (3' , 4 ' , 5' - trimetoxibifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 597.2; EM (ESI) m/z 1193.4; HRMS: calculado para C3IH36N2Oi0 + H+, 597.24427; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 597.24385.
Exemplo 171: N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N2- [ ( 3' - metoxibifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 489.2; EM (ESI) m/z 977.4; EM (ESI) m/z 511.2; HRMS: calculado para C29H32N2O5 + H+, 489.23840; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 489.2373.
Exemplo 17G: N2-[(3', 4'-dimetoxibifenil-4-il)carbonil]-N- (1, l-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 519.2; EM (ESI) m/z 1037.5; HRMS: calculado para C30H34N2O6 + H+, 519.24896; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 519.248971.
Exemplo 17K: N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-N2- [(2' - etoxibifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 503.2; EM (ESI) m/z 1005.5; HRMS: calculado para C30H34N2O5 + H+, 503.25405; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 503.25421.
Exemplo 17L: N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N2-[(3'-flúor-4'- metilbifenil-4-il)carbonil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 491.2; EM (ESI) m/z 981.5; HRMS: calculado para C29H3IFN2O4 + H+, 491.23406; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 491.23402.
Exemplo 17M: ácido 4-[(4'-metóxi-3,-metil-bifenil-4-carbonil) -amino]-A-(3,4,5-trimetóxi-benzilcarbamoil)-butírico
EM (ESI) m/z 551.2; EM (ESI) m/z 1101.5; EM (ESI) m/z 1123.5.
Exemplo 17N: ácido 4-(4-benzo[1,3]dioxo-5-il-benzoilamino)- 4-(3,4,5-trimetóxi-benzilcarbamoil)-butirico
EM (ESI) m/z 551.2; EM (ESI) m/z 1101.4.
Exemplo 170: N-(1-adamantilmetil)-N2-[(4 ' -hidroxibifenil-4- il)carbonil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 491.4; EM (ESI) m/z 981.7; HRMS: calculado para C29H34N2O5 + H+, 491.25405; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 491.25465.
Exemplo 17P: N2-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)benzoil]-N-(1,1- dimeti1-2-feniletil)-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 503.2; EM (ESI) m/z 1005.4; EM (ESI) m/z 525.2; HRMS: calculado para C2gH30N2O6 + H+, 503.21766; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 503.21771.
Exemplo 17O: N2- [(24'-dimetoxibifenil-4-il)carbonil]-N- (1,1-dimetil-2-feniletil)-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 519.2; EM (ESI) m/z 1037.5; EM (ESI) m/z 541.2; HRMS: calculado para C30H34N2O6 + H+, 519.24896; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 519.24917.
Exemplo 17R: N2-[(3'-flúor-4'-metilbifenil-4-il)carbonil]-N- (3,4, 5-trimetoxibenzil)-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 539.3; EM (ESI) m/z 1077.6; EM (ESI) m/z 561.3; HRMS: calculado para C29H3iFN2O7 + H+, 539.21881; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 539.2182.
Exemplo 17S: N2-[(4 '-sec-butilbifenil-4-il)carbonil]-N-(1,1- dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 515.4; EM (ESI) m/z 1029.9; HRMS: calculado para C32H38N2O4 + H+, 515.29043; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 515.29203.
Exemplo 17T: N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N2- [(4' - isopropilbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 501.4; EM (ESI) m/z 1001.8; HRMS: calculado para C3iH36N2O4 + H+, 501.27478; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 501.27468.
Exemplo 17U: N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-N2-(1, 14 ' , 1' ' - terfenil-4-ilcarboni1)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 535.4; EM (ESI) m/z 1069.8; HRMS: calculado para C34H34N2O4 + H+, 535.25913; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 535.26044.
Exemplo 17V: N2-[(4 ' -hidroxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4,5-
trimetoxibenzil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 521.3; EM (ESI) m/z 1043.7; HRMS: calculado para C28H30N2O8 + H+, 523.20749; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 523.20878. Exemplo 17W: N-(1-adamantilmetil)-N2- ( { 3' - [(dimetilamino)carbonil]bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 546.4; EM (ESI) m/z 1091.9; HRMS: calculado para C32H39N3O5 + H+, 546.29625; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 546.29678.
Exemplo 17X: N-(1-adamantilmetil)-N2-[(3' ,5'-dimetilbifenil- 4-il)carbonil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 503.4; EM (ESI) m/z 1005.8; HRMS:
calculado para C31H38N2O4 + H+, 503.29043; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 503.29107.
Exemplo 17Y: N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (3' - metilbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 491.4; EM (ESI) m/z 981.7; EM (ESI) m/z 513.3; HRMS: calculado para C29H3IFN2O4 + H+, 491.23406; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 491.23228.
Exemplo 17Z: N2- [( 3'-isopropilbifenil-4-il)carbonil]-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 549.4; EM (ESI) m/z 1097.9; HRMS:
calculado para C3iH36N2O7 + H+, 549.25953; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 549.26013.
Exemplo 17AA: N2-[(4 '-isopropilbifenil-4-il)carbonil]-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 549.4; EM (ESI) m/z 1097.9; HRMS: calculado para C3xH36N2O7 + H+, 549.25953; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 549.26066.
Exemplo 17BB: N-(1-adamantilmetil)-N2-[4 -(l-benzofuran-5- il)benzoil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 515.4; EM (ESI) m/z 1029.9; HRMS calculado para C3IH34N2O5 + H+, 515.25405; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 515.25447.
Exemplo 17CC: N-(1-adamantilmetil)-N2-[4-(lH-indol-5- il)benzoil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 514.4; EM (ESI) m/z 1027.7; HRMS calculado para C3iH35N3O4 + H+, 514.27003; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 514.27038.
Exemplo 17DD: N2-[(3'-etoxibifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 521.4; EM (ESI) m/z 1041.7; HRMS calculado para C30H33FN2O5 + H+, 521.24463; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 521.24248.
Exemplo 17EE: N-[2-(4-fluorfenil)-I71-dimetiletil]-N2- [ (3' - metoxibifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 507.3; EM (ESI) m/z 1013.7; HRMS calculado para C29H3IFN2O5 + H+, 507.22898; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 507.22717.
Exemplo 17FF: N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (3' - isopropilbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 519.4; EM (ESI) m/z 1037.7; HRMS calculado para C3IH35FN2O4 + H+, 519.26536; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 519.26474.
Exemplo 17GG: N2-[(3'-flúor-4'-metilbifenil-4-il)carbonil]- N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 509.3; EM (ESI) m/z 1017.7; HRMS calculado para C29H30F2N2O4 + H+, 509.22464; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 509.22537. Exemplo 17HH: N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ ( 4 ' - isobutilbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 533.4; EM (ESI) m/z 1065.8; HRMS: calculado para C32H37FN2O4 + H+, 533.28101; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 533.28214.
Exemplo 1711: N2-(1, 1' :4',1''-terfenil-4-ilcarbonil)-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 581.2; EM (ESI) m/z 1163.4; HRMS: calculado para C34H34N2O7 + H+, 583.24388; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 583.24414.
Exemplo 17JJ: N-benzil-N2-{ [3'-(hidroximetil)bifenil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 445.1; EM (ESI) m/z 891.2.
Exemplo 17KK: N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-N2- [(2' , 4 ', 6' - trimetilbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina
HRMS: calculado para C31H36N2O7 + H+, 549.25953; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 549.25817.
Exemplo 17LL: N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N2- [(4' - hidroxibifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 475.2; EM (ESI) m/z 949.4; HRMS: calculado para C28H30N2O5 + H+, 475.22275; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 475.22358.
Exemplo 17MM: N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-N2- [ (3' - etoxibifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 503.2; EM (ESI) m/z 1005.3; EM (ESI) m/z 525.1; HRMS: calculado para C30H34N2O5 + H+, 503.25405; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 503.25252. Exemplo 17NN: N2-[4-(1, 3-benzodioxol-5-il)benzoilJ-N-(3-
metilbenzil)-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 475.1; EM (ESI) m/z 949.2; HRMS: calculado para C27H26N2O6 + H+, 475.18636; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 475.1872.
Exemplo 1700: N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (4' - hidroxibifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 493.2; EM (ESI) m/z 985.4; HRMS: calculado para C28H29FN2O5 + H+, 493.21333; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 493.21327.
Exemplo 17PP: N2-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)benzoil]-N-[2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina (1): EM (ESI) m/z 521.1; EM (ESI) m/z 1041.3; HRMS: calculado para C29H29FN2O6 + H+, 521.20824; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 521.20872; (2): EM (ESI) m/z 521.2; EM (ESI) m/z 1041.3.
Exemplo 17QQ: N-benzil-N2-{ 4-[(4- hidroxicicloexil)etinil]benzoil}-L-a-glutamina EM (ESI) m/z 463.1; EM (ESI) m/z 925.3.
Exemplo 17RR: N2-[(3' -hidroxibifenil-4-il)carbonil]-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina HRMS: calculado para C28H30N2O8 + H+, 523.20749; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 523.20809.
Exemplo 17SS: N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N2-{[ 4 ' - (hidroximetil)bifenil-4-il]carbonil}-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 487.1; EM (ESI) m/z 975.2; HRMS: calculado para C29H32N2O5 + H+, 489.23840; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 489.2389. Exemplo 17TT: N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-N2- [ (4' - metilbifenil-4-il)carbonil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 473.1; EM (ESI) m/z 945.3; HRMS calculado para C29H32N2O4 + H+, 473.24348; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 473.24409.
Exemplo 17UU: N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(3' - hidroxibifenil-4-il)carbonil]-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 493.2; EM (ESI) m/z 985.4.
Exemplo 17VV: N1-benzil-N2- ( 4-piridin-4-ilbenzoil) -L-Ct- glutamina
EM (ESI) m/z 418.2; HRMS: calculado para C24H23N3O + H+, 418.17613; encontrado (ESI_FT, [M+H] 1+) , 418.17461.
Exemplo 17WW: N1-benzil-N2-(1, 1'-bifenil-3-ilcarbonil)-L-a- glutamina
EM (ESI) m/z 417.1; EM (ESI) m/z 833.1; HRMS calculado para C25H24N2O4 + H+, 417.18088; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 417.18049.
Exemplo 17XX: N^benzil-N2-(3-tien-2-ilbenzoil)-L-g- glutamina
EM (ESI) m/z 423.1; EM (ESI) m/z 845; HRMS
calculado para C23H22N2O4S + H+, 423.13730; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 423.1383.
Exemplo 17YY: N^benzil-N2-[(3-cloro-l,1'-bifenil-4- il) carbonil]-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 451.1; EM (ESI) m/z 901; HRMS calculado para C25H23ClN2O4 + H+, 451.14191; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 451.1417. Exemplo 17ZZ: N^benzil-N2-[(3-flúor-l,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina HRMS: calculado para C25H23FN2O4 + H+, 435.17146; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 435.17091.
Exemplo 17AAA: N^benzil-N2-[(2,6-dimetóxi-l,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina HRMS: calculado para C27H28N2O6 + H+, 477.20201; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 477.20098. Exemplo 17BBB: N2-(1, 1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1-(4-metóxi- 1,1' -bifenil-3-il) -L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 509.2; EM (ESI) m/z 1017.2; HRMS: calculado para C3IH28N2O5 + H+, 509.20710; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 509.20875.
Exemplo 18: N2-({4 ' -[(3,5-dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4- il}carbonil)-N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 673.4; EM (ESI) m/z 1345.9; HRMS: calculado para C37H40N2Oio + H+, 673.27557; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 673.27498.
Exemplo 19:
Os composto a seguir foram preparados de acordo com procedimentos similares aos descritos no Exemplo 18. Exemplo 19A: N-(1-adamantilmetil)-N2- ( { 4 ' - [ ( 3- metoxibenzil)oxi]bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 611.5; EM (ESI) m/z 1222; HRMS: calculado para C37H42N2Oe + H+, 611.31156; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 611.31164.
Exemplo 19B: N- (1-adamantilmetil)-N2-({ 4 ' -[(3, 5- dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4-il}carbonil)-L-g-glutamina EM (ESI) m/z 641.5; EM (ESI) m/z 1282; HRMS: calculado para C38H44N2O7 + H+, 641.32213; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 641.32171.
Exemplo 19C: N2-({4'-[(3,5-dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4- il}carbonil)-N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 625.5; EM (ESI) m/z 1249.9; HRMS: calculado para C37H40N2O7 + H+, 625.29083; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 625.2906.
Exemplo 19D: N2-({4' -[(3,5-dimetibenzil)oxi]bifenil-4- il}carbonil)-N- (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 641.5; EM (ESI) m/z 1282.
Exemplo 19E: N2-[(4'-{[3,5-bis(trifluormetil) benzil]oxi}bifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-
L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 749.5; EM (ESI) m/z 771.5; HRMS: calculado para C37H34F6N2O8 + H+, 749.22921; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 749.2297.
Exemplo 19F: N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-N2-({ 4 '-[(3- metoxibenzil)oxi]bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 595.3; EM (ESI) m/z 1189.5; HRMS: calculado para C36H38N2O6 + H+, 595.28026; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 595.28185.
Exemplo 19G: N2-({4 ' -[(3, 5-dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4- iljcarbonil)-N-(6-hidroxiexil)-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 591.2; HRMS: calculado para C33H40N2O8 + H+, 593.28574; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 593.28726. Exemplo 19H: N2-({4'-[(3-metoxibenzil)oxi]bifenil-4- il}carbonil)-N-(3,4, 5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina MS (ESI-FTMS) m/z 643.26499; EM (ESI-FTMS) m/z 643.26501; HRMS: calculado para C36H38N2O9 + H+, 643.26501; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 643.26499.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 272</formula>
Exemplo 20: A^-benzil-N2-( 5-f enil-2-furoil) -L-a-glutamina Etapa A: A^-benzil-AÍ2- (5-bromo-2-furoil) -L-a-glutaminato de tert-butila
N1-benzil-L-a-glutaminato de tert-butila (2,33g, 7,98mmol) foi dissolvido em DMF (7mL) sob nitrogênio. Ácido 5-bromofuróico (l,52g, 7,98mmol) foi adicionado seguido por adição de PyBOP (5,00g, 9,6mmol). Finalmente, DIEA (l,67mL, 9,6mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos via funil de adição. A reação foi monitorada por TLC sendo agitada durante a noite. A solução foi diluída com EtOAc (250 mL) , lavada consecutivamente com H2O, 10% HCl, NaHCO3 saturado, salmoura e a seguir seca sobre Na2SO4. Após evaporação do solvente o resíduo bruto foi dissolvido em éter e lavado com LiBr aq. (2 χ 250 mL) sendo seco sobre Na2SO4. O éter foi removido, deixando um óleo que foi ainda purificado numa coluna de SiO2 usando 33%-40% de EtOAc/Hex como o solvente. 0 produto era a terceira altura da coluna e um sólido laranja pegajoso. Rendimento: l,60g de A^-benzil- Nz-(5-bromo-2-furoil)-L-a-glutaminato de tert-butila em 43% de rendimento.
Etapa B: N1-benzil-N2- ( 5-fenil-2-furoil) -L-a-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C27H30N2O5 + Na + , 485.20469; encontrado (ESI_FTMS, [M+Na]1+), 485.20466.
Etapa C: N1-benzil-N2-(5-fenil-2-furoil)-L-a-glutamina
HRMS: calculado para C23H22N2O5 + H+, 407.16015; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 407.15841.
Exemplo 21:
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com procedimentos similares aos descritos no Exemplo 20.
Exemplo 21A: A^-benzil-A/2- [5- (3-etoxifenil) -2-furoil] -L-a- glutamina
Etapa B: iZ-benzil-A/2- [ 5- (3-etoxif enil)-2-furoil ] -L-a- glutaminato de tert-butila HRMS: calculado para C29H34N2O6 + H+, 507.24896; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 507.24894.
Etapa C: A^-benzil-N2-[5-(3-etoxif enil)-2-furoil]-L-a- glutamina
HRMS: calculado para C25H26N2O6 + H+, 451.18636; encontrado (ESI FTMS, [M+H]1+), 451.18545. Exemplo 21B: N1-benzil-AJ2- [ 5- (3, 5-dimetilfenil) -2-furoil] -L- g-glutamina
Etapa B: N1-benzil-AJ2- [ 5- ( 3, 5-dimetilf enil) -2-furoil ] -L-g- glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C29H34N2O5 + H+, 491.25405;
encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 491.2538. Etapa C: N1-benzil-AJ2-[5-(3, 5-dimetilfenil)-2-furoil]-L-g-
glutamina
HRMS: calculado para C25H26N2O5 + H+, 435.19145; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 435.19034.
Exemplo 21C: N1-benzil-AJ2- (2, 2' -bifuran-5-ilcarbonil) -L-a- glutamina
Etapa B: N1-benzil-N2-(2, 2' -bifuran-5-ilcarbonil)-L-a- glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C25H28N2O6 + H+, 453.20201; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 453.20173.
Etapa C: N1-benzil-N2- (2 , 2 ' -bifuran-5-ilcarbonil) -L-a- glutamina
HRMS: calculado para C2IH20N2O6 + H+, 397.13941; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 397.13777.
Exemplo 21D: N1-benzil-N2-( 5-tien-2-il-2-furoil)-L-a- glutamina
Etapa B: N1-benzil-N2-(5-tien-2-il-2-furoil)-L-a-glutaminato de tert-butila
HRMS: calculado para C25H28N2O5S + H+, 469.17917; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 469.1789. Etapa C: N1-benzil-N2-(5-tien-2-il-2-furoil)-L-α-glutamina HRMS: calculado para C2IH20N2O5S + H+, 413.11657; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 413.11511.
Esquema 12
Exemplo 22:
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com procedimentos similares aos descritos no Exemplo 20.
Exemplo 22A: //-benzi 1-A72-[(6-fenilpiridin-3-il) carbonil] -L- g-glutamina
Etapa A: A^-benzil-A/2- [( 6-bromopiridin-3-il) carbonil] -L-oc- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 476.1; EM (ESI) m/z 951.1; HRMS: calculado para C22H26BrN3O4 + H+, 476.11794; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 476.11935.
Etapa B: iZ-benzil-À/2- [( 6-fenilpiridin-3-il) carbonil] -L-g- glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 474.2; HRMS: calculado para C28H3iN3O4 + H+, 474.23873; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 474.23861.
Etapa C: A^-benzil-iV2- [( 6-fenilpiridin-3-il) carbonil ] -L-g- glutamina
EM (ESI) m/z 418.1; HRMS: calculado para C24H23N3O4 + H+, 418.17613; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 418.17674.
Exemplo 22B: N1-(3-metoxibenzil)-N2-[(6-fenilpiridin-3-
<formula>formula see original document page 275</formula> il)carbonil]-L-g-glutamina Etapa A: N2- [ ( 6-bromopiridin-3-il) carbonil] -N1- (3- metoxibenzil)-L-g-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 506.1; EM (ESI) m/z 1011.1; HRMS: calculado para C23H2SBrN3O5 + H+, 506.12851; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 506.12839.
Etapa B: N1-(3-metoxibenzil)-N2-[(6-fenilpiridin-3- il) carbonil]-L-g-glutaminato de tert-butila EM (ESI) m/z 504.2; HRMS: calculado para C29H33N3O5 + H+, 504.24930; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 504.24835.
Etapa C: N1-(3-metoxibenzil)-N2-[(6-fenilpiridin-3- il)carbonil]-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 448.1; HRMS: calculado para C25H25N3O5 + H+, 448.18670; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 448.18686. Exemplo 22C: N2-[(2,2'-dimetil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]- N1-(3-metoxibenzil)-L-a-glutamina
Etapa B: AJ2- [ (2 , 2' -dimetil-1, 1' -bifenil-4-il) carbonil] -N1- (3-metoxibenzil)-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 531.3; EM (ESI) m/z 1061.4; HRMS: calculado para C32H39N2O5 + H+, 531.28535; encontrado (ESIFTMS, [M+H]1+) , 531.2855.
Etapa C: N2- [(2 , 2' -dimetil-1, 1f -bif enil-4-il) carbonil ] -N1- (3-metoxibenzil)-L-g-glutamina
HRMS: calculado para C28H30N2O5 + H+, 475.22275; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 475.22271.
Exemplo 22D: N2-(4-bromobenzoil)-N-(3,4,5-trimetoxibenzil)- L-g-glutamina EM (ESI) m/z 507; EM (ESI) m/z 1015.1; HRMS: calculado para C22H25BrN207 + H+, 509.09179; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 509.09078.
Exemplo 22E: N2-(4-bromobenzoil)-N-(1,l-dimetil-2- feniletil)-L-g-glutamina
EM (ESI) m/z 461.1; EM (ESI) m/z 921.2; HRMS: calculado para C22H2SBrN2O4 + H+, 461.10705; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 461.10805.
Exemplo 22F: N-(1-adamantilmetil)-N2-(4-bromobenzoil)-L-g- glutamina
EM (ESI) m/z 477.3; EM (ESI) m/z 953.5; HRMS: calculado para C23H29BrN2O4 + H+, 477.13835; encontrado (ESI- FTMS, [M+H] 1+) , 477.13801.
Exemplo 22G: N2-(4-bromobenzoil)-N-(3-metilbenzil)-L-g- glutamina
MS (ESI-FTMS) m/z 433.07562; EM (ESI-FTMS) m/z 433.07575.; HRMS: calculado para C20H21BrN2O4 + H+, 433.07575; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 433.07562. Esquema 13
<formula>formula see original document page 278</formula>
Exemplo 23: N2-{[4'-(acetilamino)-1,1'-bifenil-4- il ] carbonil} -N1-benzil-L-oc-glutamina Etapa A: Nz- [ ( 4 ' -amino-1, 1' -bif enil-4-il) carbonil ]-AJ1- benzil-L-g-glutaminato de tert-butila Éster tert-butila do ácido 4-benzilcarbamoil-4-(4- bromo-benzoilamino)-butirico (3,0 g, 6,31 mmol, 1 equiv.) dissolvido em DME (60 mL) foi adicionado a 4-(4,4,5,5,)- tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)anilina (1,38 g, 6,31 mmol, 1 equiv.) e Pd(PPh3) 4 (728 mg, 0, 063 mmol, 0,1 equiv.). A mistura foi agitada por 30 minutos antes da adição de K2CO3 aq. (1,74 g, 12,6 mmol, 2 equiv.) em 12 mL de H2O. A mistura foi tampada num vaso hermeticamente fechado, sendo agitada durante a noite a 80°C. A reação estava terminada conforme se determinou por TLC. A mistura foi filtrada sobre celite, o solvente foi removido, e o sólido castanho resultante foi diluído com EtOAc (200 mL) sendo lavado consecutivamente, com H2O, 10% HCl, e salmoura e a seguir seco sobre Na2SO4. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel, 41% de acetona/hexanos) conferindo 1,89 g de A/2- [ ( 4 ' -amino-1, 1' -bifenil-4-il) carbo- nil] -N-benzil-L-a-glutaminato de tert-butila em 61% de rendimento. EM (ESI) m/z 488.2; HRMS: calculado para C29H33N3O4 + H+, 488.25438; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 488.25433.
Etapa Β: N2-{ [ 4 ' - (acetilamino)-1, 1' -bif enil-4-il ] carbonil} - N1-benzil-L-g-glutaminato de isopropila
Éster tert-butila do ácido 4-[ (4'-amino-bifenil-4- carbonil)-amino]-4-benzilcarbamoil-butírico (300 mg, 0,62 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mL) e resfriada para 0°C seguido por adição de esponja de prótons (266 mg, 1,24 mmol, 2 equiv.) . A mistura foi agitada por 30 minutos antes da adição de cloreto de acetila (48 DL, 0,68 mmol, 1,1 equiv.) A mistura foi agitada a 0°C por 1,5 horas deixando- se aquecer para temperatura ambiente. A reação estava completa conforme determinado por TLC. A mistura foi lavada consecutivamente com H2O, NaHCO3 sat., e salmoura, sendo seca sobre Na2SO4. O sólido castanho foi purificado por HPLC preparativa HPLC conferindo 85 mg de N2-{[4'-(acetilamino)- 1, 1' -bifenil-4-il]carbonil} -N1-benzil-L-a-glutaminato de isopropila em 26% de rendimento.
EM (ESI) m/z 557.2; EM (ESI) m/z 279.1.
Etapa C: N2-{[4 '-(acetilamino)-1,1'-bifenil-4-il]carbonil}- N2-benzil-L-g-glutamina Éster tert-butila do ácido 4-[ ( 4'-acetilamino- bifenil-4-carbonil)-amino]-4-benzilcarbamoil-butirico (75 mg) foi dissolvido em dicloroetano (4 mL) e adicionado para TFA (2 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A reação estava terminada conforme se determinou por TLC. O solvente foi removido e o sólido resultante foi purificado por HPLC preparativa dando N2-{[4'-(acetilamino)- 1, 1' -bifenil-4-il]carbonil}-A^-benzil-L-a-glutamina em 54% de rendimento (37 mg).
EM (ESI) m/z 474.2; EM (ESI) m/ζ 947.3; HRMS: calculado para C27H27N3O5 + H+, 474.20235; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 474.20274.
Exemplo 24:
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com procedimentos similares aos descritos para o Exemplo 23.
Exemplo 24A: A^-benzil-A/2-{[4'-(2-furoilamino)-1, 1' -bif enil- 4-il]carbonil}-L-a-glutamina
Etapa B: A^-benzil-A/2-{[ 4 '-(2-furoilamino)-1, 1' -bif enil-4- il]carbonil}-L-a-glutaminato de tert-butila
EM (ESI) m/z 582.3; EM (ESI) m/z 1163.5; HRMS: calculado para C34H35N3O6 + H+, 582.25986; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 582.26058.
Etapa C: N1-benzil-iV2-{[ 4 '-(2-furoilamino)-1, 1' -bif enil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina
EM (ESI) m/z 526.2; EM (ESI) m/z 1051.3; HRMS: calculado para C30H27N3O6 + H+, 526.19726; encontrado (ESI FTMS, [M+H] 1+) , 526.19773. Exemplo 24B: A^-benzil-AT2- ({ 4 ' -[( 4-f luorbenzoil) amino]-1, 1' - bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina Etapa B: A^-benzil-Af2- ({ 4 ' -[( 4-f luorbenzoil) amino]-1, 1' - bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutaminato de tert-butila
Etapa C: A^-benzil-iV2- ({ 4 '-[(4-f luorbenzoil) amino]-1, 1' - bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina Exemplo 24C: N2-{[4'-(benzoilamino)-1,1'-bifenil-4- il]carbonil} -N1 -benzi1-L-a-glutamina HRMS: calculado para C32H29N3O5 - H+, 534.20345; encontrado (ESI_FTMS, [M-H]1"), 534.2024.
Esquema 14
<formula>formula see original document page 281</formula>
Exemplo 25: ácido 4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-5-hidróxi- pentanóico
Etapa A: éster 1-tert-butil-5-metila do ácido 2-[(bifenil-4- carbonil)-amino]-pentanodióico
Ácido 4-difenil carboxilico (3,57 g, 18 mmol) e EDCI (4,28 g, 22,3 mmol, 1,2 equiv.) foram dissolvidos em DMF (40 mL) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 0,5 horas. H-Glu(OMe)OtBu (5,02 g, 19,8 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado por adição de Et3N (6,77 mL, 48,6 ramol, 2,7 equiv.) e DMAP (330 mg, 2,7 mmol, 15%). A mistura foi agitada durante a noite sob N2. A mistura de reação foi a seguir diluída com EtOAc e lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (20% EtOAc / Hexano) rendendo 3,2 g de éster l-tert-butil-5-metila do ácido 2- [(bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanodióico em 44,7% de rendimento. EM (ESI) ,m/z 396.
Etapa B: éster 5-metila do ácido 2-[(bifenil-4-carbonil)- amino]-pentanodióico
Éster l-tert-butil-5-metila do ácido 2-[(bifenil- 4-carbonil)-amino]-pentanedióico (1,5 g, 3,8 mmol) foi dissolvido em diclorometano (26 mL) e a mistura foi adicionada para TFA (13 mL) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas até ser indicado por TLC que a reação estava terminada. Evaporou-se o solvente por evaporação rotativa. 0 sólido obtido foi lavado com EtOAc e água. Após secagem o éster 5-metila do ácido 2-[ (bifenil-4- carbonil)-amino]-pentanodióico foi obtido em 87% de rendimento (1.128 g). EM (ESI) m/z 342.
Etapa C: éster metílico do ácido 4-[(bifenil-4-carbonil)- amino]-5-hidróxi-pentanóico
Éster metílico do ácido 2-[(bifenil-4-carbonil)- amino]-pentanodióico (l,128g, 3,30mmol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em THF (35 mL) . A mistura foi resfriada para - 20°C, seguido por adição de Et3N (343 mg, 3,3 mmol, 1,0 equiv.) e clorof ormiato de etila (358 mg, 3,3 mmol, 1,0 equiv.). Após agitação por 20 minutos, adicionou-se NaBH4 (375 mg, 9,9 mmol, 3 equiv.) sendo elevada a temperatura para -10°C. Após agitar por 5 minutos, MeOH (30mL) foi introduzido sendo a mistura agitada por mais 20 minutos nesta temperatura e a seguir, a 0°C por 20 minutos.
Adicionou-se então HCl IN lentamente para resfriar a reação. Evaporou-se o solvente e o resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, removendo-se o solvente por evaporação rotativa. A mistura bruta foi então purificada por cromatografia de coluna (sílica gel, 3 % MeOH / CH2Cl2) rendendo 333 mg de éster metílico do ácido 4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-5- hidróxi-pentanóico em 31 % de rendimento. EM (ESI) m/z 328.
Etapa D: ácido 4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-5-hidróxi- pentanóico
Uma solução de éster metílico do ácido 4-[(bifenil -4-carbonil)-amino]-5-hidróxi-pentanóico (333 mg, 1,06 mmol) em THF (10 mL) e MeOH (1,27 mL) foi adicionada a NaOH IN (1,27 mL, 1,27 mmol, 1,2 equiv) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas até ser indicado por TLC que a reação estava terminada. Removeu-se o solvente e o resíduo foi dissolvido em éter. Após ajuste do pH para 4 com IN HCl, o sólido precipitou-se da solução. 0 sólido foi então coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo durante a noite, rendendo 240 mg de ácido 4-[ (bifenil-4- carbonil)-amino]-5-hidróxi-pentanóico em 76,7% de rendi- mento. EM (ESI) m/z 314. Esquema 15
<formula>formula see original document page 284</formula>
Exemplo 26: ácido N-({4'-[(fenilacetil)amino]-1,1'-bifenil- 4-il}carbonil)-L-glutâmico
Etapa A: éster di-terc-butíIico do ácido 2-(4-bromo- benzoilamino)-pentanodióico
Uma solução de ácido 4-bromobenzóico (4 g, 19,9 mmol, 1 equiv) em DMF (140 mL) foi adicionado para EDCI (5,72 g, 29,8 mmol, 1,5 equiv.) sendo a mistura agitada a temperatura ambiente por 25 minutos. Et3N (6,9 mL, 49,.7 mmol, 2,5 equiv) foi a seguir adicionado, seguido por adição de DMAP (486 mg, 4,0 mmol, 20%). A mistura de reação foi deixada agitar a temperatura ambiente durante a noite. A reação estava terminada conforme determinado por TLC. Removeu-se o DMF por evaporação sendo o resíduo dividido entre EtOAc e solução de salmoura. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e concentrada. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna (silica gel, 20% EtOAc / hexano) conferindo 4,2 g de éster di-tert-butíIico do ácido 2-(4-bromo-benzoilamino)-pentanodióico em 47,7% de rendimento. EM (ESI) m/z 441.
Etapa B: éster di-tert-butilico do ácido 2-[(4'-amino- bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanodióico 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) - fenilamina (l,34g, 6,104 mmol, 1 equiv.) e éster di-tert- butilico do ácido 2-(4-bromo-benzoilamino)-pentanodióico, 2,7g, 6,104 mmol, 1 equiv.) foram dissolvidos em DME (120 mL). Uma solução de K2CO3 (1,68 g, 12,21 mmol, 2 equiv.) em 30 mL de água foi injetada na mistura, seguido por adição de Pd(PPh3)4 (352 mg, 0,31 mmol, 5%). A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A reação estava terminada conforme determinado por TLC. A elaboração regular e cromatografia de coluna (silica gel, 30-40% EtOAc / n-Hexano) rendeu 2,3 g de éster di-tert-butilico do ácido 2-[(4'-amino-bifenil-4- carbonil)-amino]-pentanodióico em 83 % de rendimento. EM (ESI) m/z 453.
Etapa C: éster di-tert-butilico do ácido fenilacetilamino- bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanodióico
Uma solução de ácido fenilacético (89 mg, 0,65 mmol, 1 equiv) in DMF (10 mL) foi adicionada para EDCI (188 mg, 0,98 mmol, 1,5 equiv.). Após agitar por 20 minutos, adicionou-se éster di-tert-butilico do ácido 2-[(4'-amino- bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanodióico (297 mg, 0,65 mmol, 1 equiv.) seguido por adição de Et3N (0,23 mL, 1,64 mmol, 2,5 equiv.) e DMAP (16 mg, 0,13 mmol, 20%). A mistura de reação foi deixada agitar a temperatura ambiente durante a noite. A reação estava terminada conforme determinado por TLC. DMF foi removido sendo o resíduo dissolvido em EtOAc. Δ camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura sendo seca sobre MgSÜ4. Após evaporação do solvente, o resíduo bruto foi purificado por HPLC para dar 45 mg de éster di-tert- butílico do ácido 2-[(4'-fenilacetilamino-bifenil-4-carbonil) -amino]-pentanodióico em 12 % de rendimento EM (ESI) m/z
Etapa D: ácido N-({4'-[(fenilacetil)amino]-1,1'-bifenil-4- il}carbonil)-L-glutâmico
éster di-tert-butílico do ácido 2-[(4'-fenilace- tilamino-bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanodióico (45 mg) foi dissolvido em diclorometano (3 mL) e adicionado para TFA (1mL) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A reação estava terminada conforme determinado por TLC. Removeu-se o solvente e o sólido resultante foi seco sob vácuo durante a noite. Obteve-se ácido N-({4' [(fe- nilacetil)amino]-1,1'-bifenil-4-il}carbonil)-L-glutâmico em 84.2% de rendimento (30,3 mg). EM (ESI) m/z 461.
Exemplo 27: ácido N-[(4'-{[(3-metil-l-benzofuran-2- il)carbonil]-amino}-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-glutâmico
<formula>formula see original document page 286</formula>
O composto titular foi preparado de acordo com procedimentos similares aos descritos para o Exemplo 26. 573. Etapa C: éster di-tert-butíIico do ácido 2-({4'-[(3-metil- benzofuran-2-carbonil)-amino]-bifenil-4-carbonil}-amino) - pentanodióico
O acoplamento com EDCI entre ácido 3-metilbenzo- furan-2-carboxilico (139 mg, 0,79 mmol) e éster di-tert- butílico do ácido 2-[(4'-amino-bifenil-4-carbonil)-amino]- pentanodióico (358 mg, 0,79 mmol, 1 equiv.) foi realizado de acordo com o procedimento da Etapa C do Exemplo 5 para dar éster di-tert-butilico do ácido 2-({4'- [ ( 3-metil-benzofuran- 2-carbonil)-amino]-bifenil-4-carbonil}-amino)-pentanodióico em 12,4% de rendimento (60 mg). EM (ESI) m/z 611.
Etapa D: ácido N-[(4'-{ [(3-metil-l-benzofuran-2- il)carbonil]-amino}-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-glutâmico
A hidrólise de éster di-tert-butilico do ácido 2- ({4'-[(3-metil-benzofuran-2-carbonil)-amino]-bifenil-4-car- bonil}-amino)-pentanodióico (60 mg) foi realizada de acordo com o procedimento na Etapa D do Exemplo 5 para dar ácido N- [ (4'-{ [(3-metil-l-benzofuran-2-il)carbonil]-amino}-l,1'-bi- fenil-4-il)carbonil]-L-glutâmico em 59 % de rendimento (28,9 mg). EM (ESI) m/z 499.
Exemplo 28: ácido N-{[4'-(2-furoilamino)-1,1'-bifenil-4- il]carbonil}-L-glutâmico
<formula>formula see original document page 287</formula>
Etapa A: éster di-tert-butilico do ácido 2-({4'-[(furan-2- carbonil)-amino]-bifenil-4-carbonil}-amino)-pentanodióico Para uma solução de éster di-tert-butilico do ácido 2-[(4' -amino-bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanodióico (350 mg, 0,77 mmol) e ácido 2-furóico (87 mg, 0,77 mmol, 1 equiv.) em DMF (6 mL) adicionou-se reagente BOP (409 mg, 0,92 mmol, 1,2 equiv.) e base de Hunig (0,16 mL, 0,92 mmol, 1,2 equiv.) sob N2. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reação estava terminada conforme determinado por LC-EM. A mistura de reação foi então despejada em água fria . O sólido que se precipitou da mistura foi coletado por filtração,' sendo dissolvido em EtOAc, lavado com HCl 1 N, NaHCO3 sat. , e salmoura, sendo a seguir seco sobre MgSO4. Após remoção do solvente, o sólido foi seco sob vácuo durante a noite conferindo éster di-tert- butilico do ácido 2-({4'- [ (furan-2-carbonil)-amino]-bifenil- 4-carbonil}-amino)-pentanodióico em 87 % de rendimento (369 mg). EM (ESI) m/z 549.
Etapa B: ácido N-{[4'-(2-furoilamino)-1,1'-bifenil-4-
il]carbonil}-L-glutâmico Éster di-tert-butilico do ácido 2-({4'-[(furan-2- carbonil)-amino]-bifenil-4-carbonil}-amino)-pentanodióico (369 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (10 mL) e adicionado a TFA (5mL) a 0°C. Após a adição estar terminada, o banho de resfriamento foi removido. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas estando a reação terminada conforme se determinou por TLC. Após remoção do solvente, o resíduo foi lavado 3 X com EtOAc. 0 sólido foi então seco sob vácuo para conferir ácido 2-({4'-[(furan-2- carbonil)-amino]-bifenil-4-carbonil}-amino)-pentanodióico em 85,6% de rendimento (251 mg). EM (ESI) m/ζ 437.
Exemplo 29: ácido N-{[4'-(acetilamino)-1,1'-bifenil-4- il]carbonil}-L-glutâmico
O
O composto titular foi preparado de acordo com procedimentos similares aos descritos para o Exemplo 28. Etapa A: éster di-tert-butilico do ácido 2-[ (4'-acetilamino- bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanodióico O acoplamento com BOP de éster di-tert-butilico do ácido 2-[(4'-amino-bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanodióico (350 mg, 0,77 mmol) foi realizado de acordo com os procedimentos da Etapa A do Exemplo 6B para dar 344 mg de éster di-tert-butilico do ácido 2-[(4'-acetilamino-bifenil- 4-carbonil)-amino]-pentanodióico em 89% de rendimento. EM (ESI) m/z 497.
Etapa B: ácido N-{[4'-(acetilamino)-1,1'-bifenil-4- il]carbonil}-L-glutâmico
A hidrólise de éster di-tert-butilico do ácido 2- [(4'-acetilamino-bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanodióico (344 mg, 0,69 mmol) foi realizada de acordo com procedimentos na Etapa B para o Exemplo 6B dando 212 mg de ácido 2-[(4' -acetilamino-bifenil-4-carbonil)-amino]-pentano- dióico em 79.7% de rendimento EM (ESI) m/z 383. Exemplo 30: ácido N-{[4'-(benzoilamino)-1,1'-bifenil-4- il]carbonil}-L-glutâmico
<formula>formula see original document page 290</formula>
O composto titular foi preparado de acordo com procedimentos similares aos descritos para o Exemplo 6B. Etapa D: ácido N-{ [4'-(benzoilamino)-1,1' -bifenil-4- il]carbonil}-L-glutâmico Δ hidrólise de éster di-tert-butilico do ácido 2- [(4'-benzoilamino-bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanedióico (191 mg) foi feita de acordo com procedimentos na Etapa D do Exemplo 6B para dar ácido N-{[4(benzoilamino)-1,1' - bifenil-4-il]carbonil}-L-glutâmico em 61,6% de rendimento (93,7 mg). EM (ESI) m/z 445.
Exemplo 31: ácido N- ({4'- [ (1-benzofuran-2-ilcarbonil)amino] -
<formula>formula see original document page 290</formula>
O composto titular foi preparado de acordo com procedimentos similares aos descritos para o Exemplo 28. Etapa A: éster di-tert-butilico do ácido 2-({4'- [ (benzofuran -2-carbonil)-amino]-bifenil-4-carbonil}-amino)-pentanodióico ácido 2-[(4'-amino-bifenil-4-carbonil)-amino]-pentanodióico (349 mg, 0,77 mmol) com ácido 2-benzofurano carboxilico (124 1,1'-bifenil-4-il}carbonil)-L-glutâmico
O acoplamento com BOP de éster di-tert-butilico do mg, 0,77 mmol, 1 equiv.) foi realizada de acordo com procedimentos na Etapa A do Exemplo 6B para dar 18 5 mg de éster di-tert-butilico do ácido 2-({4'-[(benzofuran-2- carbonil)-amino]-bifenil-4-carbonil}-amino)-pentanodióico em 40% de rendimento. EM (ESI) m/z 597.
Etapa B: ácido N-({4'-[(1-benzofuran-2-ilcarbonil)amino]- 1,1'-bifenil-4-il}carbonil)-L-glutâmico A hidrólise de éster di-tert-butilico do ácido 2- ({ 4 ' - [(benzofuran-2-carbonil)-amino]-bifeni1-4-carbonil}- amino)-pentanodióico (185 mg, 0,31 mmol) foi realizada de acordo com procedimentos na Etapa B do Exemplo 6B para dar ácido N-({4'-[(1-benzofuran-2-ilcarbonil)amino]-1,1'-
bifenil-4-il}carbonil)-L-glutâmico em 82,5 % de rendimento (124 mg). EM (ESI) m/z.485.
Esquema 16
<formula>formula see original document page 291</formula>
Exemplo 32: N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4-fluorfenil)- 1,1-dimetiletil]-N5-hidróxi-L-glutamamida
<formula>formula see original document page 291</formula>
Para uma solução do ácido carboxilico de partida (0,476 g, 1 mmol) em DMF (4mL) sob nitrogênio adicionou-se reagente BOP (0,442 g, 1 mmol), seguido por adição de cloridrato de hidroxilamina (0,076 g, 1,1 mmol), e DIEA (0,38 mL, 2,2 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas a temperatura ambiente. A mistura foi então adicionada lentamente a 50 mL de água. 0 sólido branco resultante foi coletado, lavado várias vezes com água e seco sob vácuo para dar 350 mg de N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N1-[2-(4-fluorfenil) -1,1-dimetiletil]-N5-hidróxi-L-glutamamida .
Exemplo 33:
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com procedimentos similares aos descritos no Exemplo 32.
Exemplo 33A: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N^hidróxi-N1- (3, 4,5-trimetoxibenzil)-L-glutamamida
EM (ESI) m/z 522.2; HRMS: calculado para C28H3IN3O7 + H+, 522.22348; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 522.22365.
Exemplo 33B: N2- (1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1- (3, 4- dimetibenzil)-N5-hidróxi-L-glutamamida
EM (ESI) m/z 460.2; EM (ESI) m/z 919.4; HRMS: calculado para C27H29N3O4 + H+, 460.22308; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 460.22328.
Exemplo 33C: N2-(1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil)-N^hidróxi-N1- [2- (3-metoxifenil)etil]-L-glutamamida EM (ESI) m/z 476.2; EM (ESI) m/z 951.4; HRMS:
calculado para C27H29N305 + H+, 476.21800; encontrado (ESI_FTMS, [M+H]1+), 476.21792.
Exemplo 33D: N2- (1, 1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N5-Mdroxi-N1- [3- (trifluormetóxi)benzil]-L-glutamamida EM (ESI) m/z 516.2; EM (ESI) m/z 1031.4; HRMS: calculado para C26H24F3N3O5 + H+, 516.17408; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] 1+) , 516.17389.
Exemplo 34: Análise de fluorescência In vitro para inibidores de Agrecanase-I
Materiais e Métodos
Este ensaio é uma análise preliminar de inibidores potenciais de agrecanase-1 em 11 concentrações para deter- minar sua capacidade em inibir a clivagem de um peptideo fluorescente (Abz-TEGEARGSVI-Dap(Dnp)-KK). Um fluorimetro A GeminiXS (Molecular Devices) foi ligado e a temperatura ajustada em 30°C, ~30 minutos antes de começar o ensaio. Foram usados os seguintes tampões: HEPES a 50 mM, pH 7,5; 100 mM de NaCl; 5 mM de CaCl2; 0.1% CHAPS; e 5% de glicerol. A origem enzimática no ensaio era Agrecanase-1 humana recombinante purificada (rAggl), utilizada a 5 μς/πιΐ (concentração final no ensaio). O substrato usado no ensaio foi o peptideo (AnaSpec, MWT= 1645,8, armazenado a 4°C). Uma solução de estoque do peptideo foi preparada a 2 mg/ml em 100% de DMSO. A absorbância a 354 nm (ε=18172 M-1Cm"1) foi medida para determinar a exata concentração da solução de estoque. A solução de estoque foi a seguir diluída a 62,5 DM em tampão. O estoque de DMSO a 100 % não utilizado foi armazenado a -80°C. A concentração final do substrato no ensaio foi 25 μΜ. Soluções do inibidor foram preparadas em 100% de DMSO com uma concentração inicial de IOX e foram feitas diluições seriais (em duplicata) por toda a placa de diluição em 100% de DMSO. O ensaio foi realizado como segue: placas de 96 poços foram organizadas de modo que a coluna final dos poços foi usada para os controles. 0 volume de reação total de cada poço era de 100 μΐ. Cada composto foi ensaiado em duplicata. O tampão foi adicionado para toda a placa de 96 poços (30 μΐ/poço) . rAggl foi diluida a 25 μg/ml de tampão logo antes da adição na placa, e adicionada aos poços a 20 μΐ/poço. 10 μΐ/ poço de inibidores a IOx foi adicionado aos poços apropriados da placa de análise, com exceção dos poços de controle, aos quais foram adicionados 10 μΐ/ poço de um composto de controle de referência a 10X ou DMSO a 100%. As misturas foram incubadas por 10-15 minutos a 30°C. 40 μΐ/poço de substrato peptidico a 62,5 μΜ. foi então adicio- nado para os poços apropriados.
Resultados
A reação foi monitorada por 30-40 minutos a 30°C, com Xex = 340 nm e λβπι = 420nm. A fluorescência era linear durante este tempo e a inclinação da linha (Vmax/seg.) representa a velocidade de reação inicial, ν. A velocidade máxima de clivagem do substrato foi então determinada na ausência do inibidor. A inibição percentual da atividade na presença de inibidor foi calculada como segue: % inibição = (1- v. .velocidade, RFU/seg)/Velocidade máxima(RFU/seg))*100 . 0 IC50 foi obtido ajustando a velocidade inicial v.. ou % de inibição em cada concentração do inibidor para a seguinte equação: y = (a-d) / (1+ C/ IC5o^n)+d. Os resultados do ensaio demonstram-se nas Tabelas 1, 2 e 3 abaixo. Este modelo descreve uma carga sigmóide com uma linha básica ajustável, a. y é a inibição percentual ou velocidade inicial de reação, C é a composição do inibidor sob teste. A é a resposta limitante quando C se aproxima de zero. À medida que C aumenta sem ligação, y tende no sentido de seu limite inferior, d. y fica meio caminho entre assintotas inferiores e superiores quando C= IC50. η é o coeficiente de Hill. 0 sinal de η é positivo quando a resposta aumenta com a dose crescente e é negativo quando a resposta diminui com a dose crescente (inibição) . (Ver, Knight, C.G. Methods Enzymol. 1995, 248, 18-34; Knight, C.G. et al., FEBS Lett. 1992, 296, 263-266; Jin, G. et al., Anal. Biochem. 2002, 302, 269-275).
Exemplo 35: Análise de fluorescência In vitro para inibidores de Agrecanase-2
Materiais e Métodos
Uma análise continua foi empregada em que o substrato se trata de um peptideo sintético contendo um grupo fluorescente que é arrefecido por transferência de energia. A clivagem do peptideo pela enzima resulta num grande aumento na fluorescência. As velocidades iniciais desta reação foram comparadas às velocidades iniciais de reações contendo inibidores, de forma a avaliar a potência de moléculas menores. A origem da enzima no ensaio foi Agrecanase-2 humana recombinante purificada preparada em Wyeth Research (Biological Chemistry, Cambridge). De modo mais especifico, a forma empregada é indicada como Ag2t- Phe628~Strep (PM = 41, 737). Esta forma é truncada em relação à enzima de comprimento total e contém um identificador de afinidade. Alíquotas desta enzima foram armazenadas a 80°C em 25mM Tris (pH 8.0), IOOmM NaCl, 5mM CaCl2, ΙΟμΜ ZnCl2, e 10% glicerol. O substrato no ensaio era um peptídeo sintético que é projetado depois de uma parte de brevican, um dos substratos de ocorrência natural de Agrecanase-2. Este peptídeo contém o grupo fluorescente 2-aminobenzoil (Abz) que é arrefecido por transferência de energia para um grupo 2,4-dinitrofenil (Dnp). O peptídeo (massa = 1740) é >95% puro com base na análise de HPLC e possui a seqüência: Abz TESESRGAIY-Dap(Dnp)-KK-NH2. Foram preparadas soluções de estoque do substrato com água MilliQ e foram armazenadas alíquotas a 80°C. A concentração deste estoque de substrato foi determinada espectrofotometricamente usando o coeficiente de extinção a 354nm de 18,172 M"1 cm"1. A Vmax e Km para esta reação enzima/substrato foram determinadas como insensíveis a DMSO até pelo menos 10% (v/v). O tampão de ensaio (pH 7.4) consistiu de 50mM Hepes, IOOmM NaCl, 5mM CaCl2, 0.1% CHAPS e 5% de glicerol.
Cada poço das placas de 96 poços ou placas de 384 poços continha uma reação consistindo do tampão de ensaio, Agg-2 purificado (diluído com tampão de ensaio), e concen- trações variadas do inibidor (preparado por diluição serial em DMSO em placas de polipropileno de 96 poços) . As placas foram então incubadas a temperatura ambiente por 10 minutos.
As reações enzimáticas foram iniciadas por adição do substrato a uma concentração final de 25μΜ e misturadas por pipetagem acima e abaixo. As velocidades iniciais das reações de clivagem foram determinadas a temperatura ambiente com uma leitora de placa fluorescente imediatamente depois da adição do substrato. Os ensaios de Agg-2 foram feitos num Tecan Safire com os seguintes ajustes de comprimento de onda: excitação - 316nm, 12nm de largura da faixa; emissão - 432nm, 12nm de largura da faixa.
Resultados
Foi gerado um gráfico de tempo versus RFU, representando a curva do progresso da reação. Determinou-se a inclinação para a parte da curva do progresso que é a mais linear. Esta inclinação (RFU/min) é a velocidade inicial de reação. Gráficos da concentração do inibidor versus velocidade de clivagem inicial foram ajustados à seguinte equação: y = Vmax* (1- (x11 / (Kn + xn) ) ) , onde χ = concentração do inibidor, y = velocidade inicial, Vmax = velocidade inicial na ausência de inibidor, η = fator de inclinação, e K = IC50 para a curva de inibição. Os resultados da análise demonstram-se nas Tabelas 1, 2, e 3 abaixo.
Exemplo 36: Ensaio da fluorescência In vitro da atividade de
MMP-13
Materiais e Métodos
Um ensaio continuo foi empregado, no qual o substrato é um peptideo sintético contendo um grupo fluorescente (7-metoxicumarina; Mca), que é arrefecido por transferência de energia a um grupo 2,4-dinitrofenila. Quando o peptideo foi clivado por MMP, observou-se um grande aumento na fluorescência. A fonte enzimática no ensaio era o domínio catalítico humano recombinante de MMP-13 (165 aminoácidos, resíduos 104-268, 19kDa) preparados por Wyeth- Research em Cambridge. 0 substrato usado foi o peptideo Mca- PQGL-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-AR-OH. 0 tampão de ensaio consistiu de 50mM Hepes (pH 7,4), IOOmM NaCl, 5mM CaCl2, e 0.005% Brij-35. Cada poço das placas de 96 poços continha uma mistura de reação de 200μΙ, consistindo de tampão de ensaio, MMP purificada (concentração final de 0,5nM, preparada diluindo-se com o tampão de ensaio) e concentrações variadas do inibidor (preparado por diluição serial de um determinado inibidor em DMSO em placas de polipropileno de 96 poços). As placas foram a seguir incuba- das a 30°C por 15 minutos. As reações enzimáticas foram iniciadas por adição do substrato a uma concentração final de 20μΜ, misturando-se 10 vezes com uma pipeta. A concentração final de DMSO no ensaio era 6,0%. A velocidade inicial da reação de clivagem foi determinada a temperatura de 30°C com uma leitora de placa fluorescente (filtro de excitação de 330nm e filtro de emissão de 395nm) imediatamente após adição do substrato.
Resultados
Gráficos da concentração do inibidor vs. inibição percentual foram ajustados à seguinte equação y = (a- d) / [1+(x/c)b]+d, uma curva sigmóide geral com inclinação de Hill, de a a d. χ é a concentração do inibidor sob teste, y é a inibição percentual, a é a resposta limitante à medida que χ se aproxima de zero. Quando χ aumenta sem ligação, y tende no sentido de seu limite d. c é o ponto de inflexão (IC50) para a curva. Ou seja, y está a meio-caminho entre assintotas inferiores e superiores quando x=c. b é o fator de inclinação do coeficiente de. (Veja Knight, C.G. et al., FEBS Lett. 1992, 296, 263-266). Os resultados do ensaio podem ser vistos nas Tabelas 1, 2, e 3 abaixo.
Exemplo 37: Ensaio de fluorescência In vitro da atividade de
MMP-14
Materiais e Materiais
Um ensaio continuo foi empregado, no qual o subs- trato é um peptideo sintético contendo um grupo fluorescente (7-metoxicumarina; Mca), que é arrefecido por transferência de energia a um grupo 2,4-dinitrofenila. Quando o peptideo foi clivado por MMP, observou-se um grande aumento na fluorescência. A fonte enzimática no ensaio era o domínio catalítico humano recombinante de MMP-14 (177 aminoácidos correspondentes a Tyr89-Gly265 de enzima humana madura; 20 kDa; Chemicon International, Inc. (n° do catálogo CC1041)). O substrato empregado foi o peptideo Mca-PQGL-(3-[2,A- dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-AR-OH. 0 tampão de ensaio consistiu de 50mM Hepes (pH 7,4), IOOmM NaCl, 5mM CaCl2, e 0, 005% Brij-35. Cada poço das placas de 96 poços continha uma mistura de reação de 200pL consistindo de tampão de ensaio, MMP (concentração final de 25ng/ml, preparada por diluição com o tampão de ensaio) e concentrações variadas do inibidor (preparado por diluição serial de um determinado inibidor em DMSO em placa de polipropileno de 96 poços). As placas foram em seguida incubadas a 30°C por 15 minutos. As reações enzimáticas foram iniciadas por adição do substrato a uma concentração final de 20μΜ, e misturando-se 10 vezes com uma pipeta. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 6,0%. A velocidade inicial da reação de clivagem foi determinada a temperatura de 30°C com uma leitora de placa fluorescente (filtro de excitação de 330nm e filtro de emissão de 395nm) imediatamente após adição do substrato.
Resultados
Gráficos da concentração do inibidor vs.a inibição percentual foram ajustados à seguinte equação: y = (a- d) / [1+(x/c)b]+d, uma curva geral sigmóide com inclinação de Hill, a to d. χ é a concentração do inibidor sob teste, y é a inibição percentual, a é a resposta limitante a medida que χ se aproxima de zero. Quando χ aumenta sem ligação, y tende no sentido de seu limite d. c é o ponto de inflexão (IC5o) para a curva. Ou seja, y é metade do caminho entre os assintotas inferiores e superiores quando x=c. b é o fator de inclinação ou coeficiente de Hill. (Veja, Knight, C.G. et al., FEBS Lett. 1992, 296, 263-266). Os resultados do ensaio podem ser vistos nas Tabelas 1, 2, e 3 abaixo.
Exemplo 38: Ensaio de fluorescência In vitro da atividade de
MMP-2 Materiais e Métodos
Um ensaio continuo foi empregado, no qual o substrato é um peptideo sintético contendo um grupo fluores- cente (7-metoxicumarina; Mca), que é arrefecido por trans- ferência de energia a um grupo 2,4-dinitrofenila. Quando o peptideo foi clivado por MMP, observou-se um grande aumento na fluorescência. A fonte enzimática no ensaio era MMP-2 recombinante humana. (66 kDa; Oncogene Research Products (número de catálogo PF023 da Calbiochem)).0 substrato empregado era o peptideo Mca-PQGL-(3-[2,4-dinitrofenil]-L- 2, 3-diaminopropionil)-AR-OH. 0 tampão de ensaio consistiu de 50mM Hepes (pH 7,4), IOOmM NaCl, 5mM CaCl2, e 0, 005% Brij- 35. Cada poço das placas de 96 poços continha uma mistura de reação de 200pL consistindo do tampão de ensaio, MMP (concentração final de 25ng/ml, preparada por diluição com o tampão de ensaio), e concentrações variadas do inibidor (preparado por diluição serial de um determinado inibidor em DMSO em placas de polipropileno de 96 poços) . As placas foram a seguir incubadas a 30°C por 15 minutos. As reações enzimáticas foram iniciadas por adição do substrato a uma concentração final de 20μΜ, e misturando-se 10 vezes com uma pipeta. A concentração de DMSO final no ensaio foi de 6.0%. A velocidade inicial da reação de clivagem foi determinada a uma temperatura de 30°C com uma leitora de placa fluorescente (filtro de excitação de 330nm e filtro de emissão de 395nm) logo após a adição do substrato.
Resultados
Gráficos da concentração do inibidor vs.a inibição percentual foram ajustados à seguinte equação: y = (a- d) / [1+(x/c)b]+d, uma curva geral sigmóide com inclinação de Hill, a to d. χ é a concentração do inibidor sob teste, y é a inibição percentual, a é a resposta limitante a medida que χ se aproxima de zero. Quando χ aumenta sem ligação, y tende no sentido de seu limite d. c é o ponto de inflexão (IC50) para a curva. Ou seja, y é metade do caminho entre os assintotas inferiores e superiores quando x=c. b é o fator de inclinação ou coeficiente de Hill. (Veja, Knight, C.G. et al., FEBS Lett. 1992, 296, 263-266). Os resultados do ensaio podem ser vistos nas Tabelas 1, 2, e 3 abaixo.
Exemplo 39: Modelo de cartilagem articular In vitro para a inibição da degradação de proteoglican pelos compostos de molécula pequena: culturas de explante de cartilagem
articular bovina
Este procedimento in vitro foi empregado para se avaliar o efeito e potencial relativo dos compostos de molécula pequena na inibição da degradação de proteoglican em cartilagem articular tratada com Interleucina 1 alfa (IL- la) . 0 tratamento da cartilagem articular com IL la.induz a expressão de uma cascata de enzimas, que inicia a degradação da cartilagem matriz. Este ensaio foi utilizado na seleção de compostos de molécula pequena que inibem a atividade enzimática e protegem a degradação da cartilagem matriz.
Materiais e Métodos
Cartilagem articular: Articulações do metacarpo bovino foram desinfetadas com 10% de Wescodyne seguido por 70% de etanol. Discos de cartilagem articular de 6 mm foram preparados e lavados uma vez em PBS e meio, respectivamente. Os discos foram cultivados num frasco de agitação com meio isento de soro durante por 5 dias para equilibrar com uma mudança do meio. Compostos de pequena molécula: soluções de estoque de composto de molécula pequena de teste (normal- mente a 5mg/ml) foram preparados em DMSO. Soluções de teste foram diluídas com DMSO e variaram, geralmente de 0,IDg/ml a 10ug/ml. Os estoques de DMSO foram armazenados a 20°C. Meio de cultura do explante de cartilagem articular: DMEM, 2mM glutamax, 100 U/ml de antibiótico e antimicótico, 50 Dg/ml de ascorbato e IOmM Hepes (pH-7.0) . Solução de azul de dimetil metileno contendo Proteoglican (DMMB): 1L-I6mg DMMB, 10ml 100% de etanol, 29,5ml de IM NaOH, 3,5 ml de ácido fórmico a 98% e água compondo 1L. Sal de sódio de sulfato de condroitina: 1,56-200 ug/ml em diluições seriais.
Para a cultura do explante, os discos de carti- lagem foram cultivados em meio isento de soro por 48h ou mais. Os discos foram pesados e transferidos para uma placa de 96 poços, 1 disco por poço. 0,2ml do meio contendo 5ng/ml de IL-I e diferentes concentrações dos compostos foram adicionadas para cada poço, com 3 poços destinados para cada tratamento. O meio foi coletado nos dias 1, 2, e 3 sendo a seguir substituídos.
Para o ensaio de DMMB as amostras do meio condi- cionado (CM) foram diluídas com meio. IOul de cada amostra padrão ou diluída foi adicionado em duplicata para uma placa de 96 poços e 200D1 de solução de DMMB foram adicionados para cada poço. A absorbância a 520nm foi medida para cada poço.O teor de Proteoglican em CM (meio condicionado) foi calculado diariamente.
Resultados:
Os teores de proteoglican são expressos como ug por mg de cartilagem. O efeito inibidor dos compostos é expresso como percentagem. (Veja, Tortorella, M.D. et al. , Science 1999, 284, 1664-1666). Os resultados do ensaio podem ser vistos nas Tabelas 1, 2, e 3 abaixo.
TABELA 1
<table>table see original document page 304</column></row><table> <table>table see original document page 305</column></row><table> <table>table see original document page 306</column></row><table> <table>table see original document page 307</column></row><table> <table>table see original document page 308</column></row><table> <table>table see original document page 309</column></row><table> <table>table see original document page 310</column></row><table> <table>table see original document page 311</column></row><table> <table>table see original document page 312</column></row><table> TABELA 3
<table>table see original document page 313</column></row><table> <table>table see original document page 314</column></row><table> <table>table see original document page 315</column></row><table> <table>table see original document page 316</column></row><table>
Exemplo 40: Inibidores de Agrecanase em testes de explante de cartilagem osteoartritica humana e efeito no metabolismo de Agrecan em cartilagem osteoartritica humana
A perda da cartilagem matriz em osteoartrite (OA) está associada com a perda crescente de colágeno tipo II por perda de colagenases e agrecan por agrecanases. A depleção de agrecan é uma das primeiras alterações observadas na osteoartrite (Lohmander, LS et al. , Arthritis & Rheum 1993, 36,1214-1222). Agrecan é um sulfato de condoitrina e proteoglican dotado de sulfato de queratan. Agrecanase 1 e Agrecanase 2 clivam agrecan dentro do domínio interglobular no sítio de agrecanase entre os resíduos Glu373 e Ala374 (Sandy, JD et al. , J Clin Invest. 1992, 89, 1512-1516). A clivagem de Agrecan por agrecanase resulta em liberação de fragmentos de agrecan contendo um grande glicosaminoglican sulfatado (sGAG) que se difundem para fora da cartilagem matriz. Anticorpos de neoepítopos foram gerados para reconhecer esses fragmentos de agrecan gerados por agrecanase (Hughes, CE et al., Biochem J. 1995, 305, 799- 804) . Os fragmentos de agrecan no fluido inflamatório e sinovial OA foram descritos como sendo gerados por clivagem no sítio de agrecanase (Malfait, A-M et al., J Biol Chem. 2002, 277, 22201-22208) . A atividade de inibição de agrecanase é um alvo terapêutico atraente para OA. Neste Exemplo, investigou-se os efeitos de um inibidor seletivo para agrecanase no caso de agrecan existente e recentemente sintetizado em cartilagem OA de humano.
Materiais e Métodos Cultura de Explante de Cartilagem OA Humana: Tecidos descartados de pacientes com substituição de joelho consentida foram obtidos de New England Baptist Hospital (Brookline, MA) em solução salina tamponada de fosfato estéril (PBS) após cerca de 2-4 horas pós-cirurgia. Fatias de cartilagem foram coletadas desses espécimes de joelho e lavadas varias vezes em PBS. Essas fatias de cartilagem foram cortadas em peças apropriadas (6-8 mm) e lavadas em PBS em seguida em meio, sendo ainda cultivadas outros dias como explantes de cartilagem . 0 meio consistiu de meio Eagle Modificado da Dulbecco (DMEM, JRH Biosciences, Lenexa, KS), 50μg/ml de ácido ascórbico (Wako, Osaka, Japan), IOmM HEPES, pH 7,0 (Mediatech, Herndon, VA), 2mM L-glutamina (Mediatech), 100 U/ml de solução antibiótico-antimicótico (Mediatech).
Compostos de Teste: Os compostos de teste estão descritos no Exemplo 800, 8NNNNNNN, e 8WWWWWWW. Soluções de estoque dos compostos foram preparadas a Img/ml em DMSO, divididas em alíquotas e armazenadas a -20°C. Soluções de teste dos compostos foram produzidas em DMSO e adicionadas à cultura para testes de eficácia. Teste de Eficácia: Explantes de cartilagem foram cultivados por 2-3 dias em meio DMEM a 37°C e meio a 5% CO2 a fim de equilibrar o tecido. Os explantes foram pesados (~250mg) sendo colocados em poços de um disco de cultura de 24 poços em 1 ml do meio e 3 réplicas por grupo de tratamento. Para eficácia do teste, os explantes de cartilagem foram cultivados durante 6 dias na presença ou ausência de várias concentrações do composto de teste. 0 meio foi substituído no dia 3 e o experimento terminou no dia 6. 0 teor total de agrecan do meio condicionado foi medido por um ensaio colorimétrico com DMMB (Farndale, RW et al., Biochim Biophys Acta. 1986, 883, 173-177).
Teste de metabolismo de agrecan em cartilagem: 0 teste de metabolismo de cartilagem foi realizado com o composto de teste 800. Explantes de cartilagem imediatamente pós-coleta foram cultivados, na presença ou ausência do composto de teste 800. NO dia 3, o meio foi coletado e substituído com meio, composto de teste e sulfato rotulado (35SO4, 5 mCi, Perkin Elmer, Boston, ΜΔ) . No dia 6, coletou- se o meio, lavaram-se os explantes e substituiu-se com meio e composto de teste 800. No dia 9, o meio foi coletado, os explantes foram lavados e o tecido restante foi digerido com Proteinase K (Sigma). As amostras foram separadas em colunas NAPlO (Pharmacia, Uppsala, Sweden) para separar agrecan de rótulo livre de rotulado recentemente sintetizado. Moléculas de agregan rotulado foram contadas usando Opti-Fluor (Perkin Elmer) e um instrumento de medição de cintilação líquida (Beckman Coulter, Fullerton, CA) . Estimou-se a percentagem de agrecan recentemente sintetizado na cartilagem e no meio.
Análise Western: Fragmentos de agrecan no meio condicionado foram analisados por análise western usando anticorpo de neo-epítopo, BC-3 destinado a reconhecer o neoepitopo interglobular N-terminal gerado por Agrecanase 374ARGS. Meio condicionado equivalente ao peso idêntico da cartilagem de cada réplica de poço por grupo de tratamento, foi agrupado e digerido com Chondroitinase ABC (Sigma, St Louis, MO), Keratinase I (Seikagaku America, Falmouth, MA) e Keratinase II. (Seikagaku America, Falmouth, MA) por 2 horas a 37°C. As amostras foram concentradas por dispositivo de filtro centrifugo YM-IO (Millipore Corp., Bedford, MA), liofilizadas e reconstituídas com igual volume de água. As amostras foram separadas sob condições de redução em geles de Tris-glicina com gradiente a 4-12% (Invitrogen, Carlsbad, CA) . As proteínas dos geles foram transferidas para membranas de nitrocelulose. Os imunomanchamentos foram submetidos à sonda usando Mab BC-3 (Abcam, Cambridge, MA). A incubação com IgG anti-camundongo de cabra primário e secundário conjugado a fosfatase alcalina (Promega Corp., Madison, WI) foi realizada durante a noite a 4°C e a temperatura ambiente, por 1 h, respectivamente. Os imuno- manchamentos foram incubados com substrato NBT/BCIP (Promega Corp., Madison, WI) a temperatura ambiente para adquirir desenvolvimento ótimo da cor. Os fragmentos de agrecan contendo o neoepitopo ARGS foram quantificados por análise de densitometria, sendo determinada a inibição percentual da degradação de agrecan pelos compostos de teste.
Resultados
Eficácia dos compostos de teste 800, 8NNNNNNN, e 8WWWWWWW: A informação por parte de doadores humanos incluindo idade e sexo é dada nas Tabelas 4b, 5b, e 6b. Cartilagem de todos os doadores quando colocadas em cultura apresentaram clivagem de agrecan mediada por Agrecanase, e quando tratada com os compostos de teste demonstraram inibição dependente de dose de clivagem de agrecan mediada por Agrecanase. Os resultados da inibição da atividade de agrecanase, em termos de inibição de fragmentos de agrecan gerados por agrecanase pelos compostos de testes demonstram- se nas Tabelas 4a, 5a, e 6a. Com base nesses resultados, o EC50 do composto de teste 800 foi determinado ser de aproximadamente 150 ng/ml (Figura 1), o EC50 para o composto de teste 8WWWWWWW ficou em torno de 40-160 ng/ml; e o EC50 para o composto de teste 8NNNNNNN foi menor do que 40 ng/ml.
Entretanto, o composto de teste 8WWWWWWW e o composto de teste 8NNNNNNN foram analisados em apenas 8 e 4 doadores, respectivamente. 0 composto de teste 800 foi analisado num total de 15 doadores.
Efeito do composto de teste 800 no Metabolismo de Agrecan Metabolismo: A cartilagem articular de 3 doadores OA humanos foi analisada para efeito do composto de teste 800 em agrecan recentemente sintetizado. A cartilagem de todos os 3 doadores demonstrou capacidade de sintetizar novas moléculas de agrecan que estavam, ou na cartilagem matriz ou soltas ao meio condicionado. A cartilagem de todos os 3 doadores quando tratada com o composto de teste 800 demons- trou aumento dose-dependente no teor de agrecan recentemente sintetizado da cartilagem matriz e uma diminuição equiva- lente em agrecan liberado ao meio (Figura 2).
A atividade de agrecanase é uma característica da osteoartrite humana por todo o processo da doença. A análise de agrecan liberado da cartilagem articular osteoartrítica humana revelou degradação em curso significativa de agrecan por Agrecanase, em doadores humanos sob teste. A inibição da atividade de Agrecanase por inibidores seletivos de Agreca- nase reduziu a liberação de produtos da degradação de agrecan da matriz cartilaginosa articular.
Desde que, agrecan recentemente sintetizado pareceu ser susceptível à degradação por Agrecanases, a inibição seletiva de Agrecanase resultou num aumento líquido na incorporação de agrecan para a cartilagem matriz. Esses resultados indicam que, a inibição de Agrecanases reduzirá a degradação de agrecan em cartilagem articular osteoartrítica humana por todo o processo da doença, resultando ainda num aumento líquido de agrecan na matriz extracelular. TABELA 4
A) Eficácia do composto de teste 800 em testes de explante humano
<table>table see original document page 322</column></row><table>
B) Informação do doador humano para análises do composto de teste 800
<table>table see original document page 322</column></row><table> TABELA 5
A) Eficácia do composto de teste 8WWWWWWW em testes de explante humano
<table>table see original document page 323</column></row><table>
B) Informação do doador humano para análise do composto de teste 8WWWWWWW
<table>table see original document page 323</column></row><table> TABELA 6
A) Eficácia do composto de teste 8NNNNNNN em análises de explante humano
<table>table see original document page 324</column></row><table>
B) Informação de doador humano para análise do composto de teste 8NNNNNNN
<table>table see original document page 324</column></row><table> Embora modalidades particulares da presente invenção tenham sido ilustradas e descritas, ficará evidente aos versados na técnica, que várias outras alterações e modificações podem ser feitas, sem se afastar do espirito e escopo da invenção. Pretende-se, portanto, abranger nas reivindicações apensas, todas essas alterações e modifi- cações, à medida que se enquadrem no escopo desta invenção.

Claims (60)

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 326</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que W é -C(O)- R1 é bifenila, opcionalmente substituído com um ou mais de R5 ou R6, e quando R1 é substituído com mais que um de R5 ou R6, os substituintes podem ser iguais ou diferentes; R2 é hidrogênio R3 é -CO2H, CONHOH -CONHR7 ou -COOR7 R4 é -CONR9R10; R5 é arila -NHCO-arila, -NHCO-heteroarila,(C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila ou -NHCO-(C1-C6) alquila. cada alquila, arila, ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais de R6, e quando R5 é substituído com mais de um R6, os substituintes podem ser iguais ou diferentes; R6 é hidrogênio, halogênio, -CF3 -CO2R7, -COR7, (C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, -O-(C1-C6) alquila -(C3-C6) cicloalquila, -O-(C1-C6) alquila substituído com arila, ou -O-arila, cada arila opcionalmente substituído com um ou mais de Rn; R7 é hidrogênio ou (C1-C6) alquila; R9 é hidrogênio, ou (Ci-C6) alquila, opcionalmente substituído com um ou mais R12. R10 é (C1-C6) alquila, substituído com um ou mais R12. R12 é arila opcionalmente substituído por um ou mais R13; R13 é halogênio, -O-(C1-C6) alquila, -CO2H, -OH, -CF3, hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, cicloalquila, cicloalquila substituído com -OH, arila substituído com -NH2, arila substituído com -O-(C1-C6)alquila,-(CH2)n-arila, ou -(CH2)n-heteroarila; m é O η é 0-4; e pé 2.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R3 ser -CO2H.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ser o enantiômero S com relação ao carbono ao qual R4 está ligado.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 327</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO por R1, R.2, e R4 serem como indicados na reivindicação 1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADO por R4 é ou um sal farmaceuticamente aceitável.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que cada um de X, Y, e Z é independentemente (CH2)n, com η = 1 para um de X, Y, e Z e η = O para o outro de X, Y, e Z; R4 é Cada Ri2 é -OCH3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que cada um de Χ, Y, e Z é independentemente (CH2)n, com η = 1 para um de X, Y, e Z e η = 0 para o outro de X, Y, e Z; R4 é <formula>formula see original document page 329</formula>
8. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado de: N1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N2- (1,1' -bifenil-4- ilcarbonil)-L-a-glutamina, N1-benxil-N2-[(4'-etinil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]- L-a-glutamina, N2- (1,1' -feni 1 -4-i 1 carboni 1) -N1- (4-flulorebenzil) -L-a- glutamina, N1-benziI-N2 [(2',5'-dimetil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, N2-(1,1'-biefenil-4-ilcarbonil)-N1- (3,4- dimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N1-benziI-N2-[(3',5'-dimetil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, N1-benziI-N2-[(4'-etil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L- a-glutamina, N1-benziI-N2-[(3'-etóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L- a-glutamina, N1-benziI-N2-[(2'-dimetil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]- L-a-glutamina, N1-benziI-N2-[(2',6'-dimetil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-metoxibenzil)-L- a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (3,4- dimetoxifenil)etil]-L-a-glutamina, N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1- [2- (4- metoxibifenil)etil]-L-a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (1-naftilmetil) -L-a- glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-metilbenzil) -L-a- glutamina, N2- (1,1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- (3-metoxibenzil) -L- a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2- (1,1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- (2,4-diclorobenzil)- a-glutamina, N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1- [2- (3- metoxifenil)etil]-L-a-glutamina, N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1- (2,4- dimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-metoxibenzil) -L- α-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3, 4-diclorobenzil) - L-a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3 , 5-difluorbenzil) - L-a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N5-Iiidroxi-N1- [2- (3- metoxifenil)etil]-L-glutamida, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N5-Iiidroxi-N1- (3,4,5- trimetoxibenzil)-L-glutamida, N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1- (3,5- dimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1- (3,5- dimetoxibenzil)-N5-hidróxi-L-glutamida, N1-benziI-N2-[(4'-vinil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L- a-glutamina, N1-benziI-N2-[(4'-vinil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L- a-glutamina, N2- (1,1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- (3 , 4-dimetilbenzil) - L-a-glutamina, N1 -benxi1-N2 -[(4'-etóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L- a-glutamina, N^benzil-N2-[(4'-propóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]- L-a-glutamina, - N1-benziI-N2-[(4'-butóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]- L-a-glutamina, N^benzil-N2-{[4'-(ciclobutilmetóxi)-1,1'-bifenil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina, N1-benziI-N2-{[4'-(cicloexilmetóxi)-1,1'-bifenil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina, N2-{[4'-(alilóxi)-1,1'-bifenil-4-il]carbonil}-N1- benzil-L-a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3 , 4-dimetilbenzil)- N5-hidróxi-L-glutamida, N2- (1,1' -bifenil-4-ilacetil) -N1- (3-metoxibenzil) -L-a- glutamina, N2- { [4'-(acetilamino)-1,1'-bifenil-4-il]-carbonil}-N1- benzil-L-a-glutamina, N1-benziI-N2-{[4'-(2-furoilamino)-1,1'-bifenil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina, N1-benziI-N2-({4'-[(4-fluorbenzolil)amino]-1,1'- bif enil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina, N2-{[4'-(benzoilamino)-1,'-bifenil-4-il]carbonil}- N3benzil-L-a-glutamina, N2-[(2,2'-dimetil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-N1- (3- metoxibenzil)-L-a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-feniletil) -L-a- glutamina, N2-(1,1-bifenil-4-ilcarbonil)-N1- [3- (trifluormetil)benzil]-L-a-glutamina, N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1- [2- (trifluormetil)benzil]-L-a-glutamina, N1-benzil-N2-[(2-flúor-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L- a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-f luorbenzil) -L-a- glutamina, N2- (1,1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- (3-fenilpropi 1) -L-a- glutamina, N1-benziI-N2-(1,1'-bifenil-3-ilcarbonil)-L-a- glutamina, N^benzil-N2-[(3-cloro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L- a-glutamina, N1-benzil-N2-[(3-flúor-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L- α-glutamina, N1-benzil-N2- [ (2 , 6-dimetóxi-l, 1' -bifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N1- [2- (3- clorofenil)etil]-L-a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-f luorbenzil) -L-a- glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3,4-difluorbenzil)- L-a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-metilbenzil) -L-a- glutamina, N1-benzil-N2-({4'-[(3-metoxibenzil)oxi]-1,1'-bifenil- -4-il}carbonil)-L-a-glutamina, N1-benziI-N2- ({4 ' - [ (3 , 5-dimetoxibenzil) oxi ]-1,1' - bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina, N1 -benz i1-N2 -{[4'-[(2-naftilmetoxi)-1,1'-bifenil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina, N2- (1,1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- (2 , 3-dimetilbenzil) - L-a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-fenilbutil) -L-a- glutamina, N2- (1,1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- (4-metilbenzil) -L-a- glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-flúor-3- (trifluormetilbenzil)-benzil]-L-a-glutamina, N2- (1,1' -bif enil-4-ilcarbonil) -N1- (3-iodobenzil) -L-a- glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (3-vinilbenzil) -L-a- glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-fluorfenil)- -1,1-dimetil]-L-a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-ter-butilbenzil) - L-a-glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-iodobenzil) -L-α- glutamina, N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (4-vinilbenzil) -L-α- glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-bromofenil)etil]-L- a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-bifenil-4-ilcarobnil) - L-a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (2 ' -etoxibifenil-4- il)etil]-L-a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4'- metoxibifenil)etil]-L-a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4' -metoxibifenil-4- il)etil]-L-a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (3-bromofenil) etil] -L- a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (1, l-dimetil-2- feniletil)-L-a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-clorofenil) -1,1- dimetiletil]-L-a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-fluorfenil)etil]-L- α-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (2-fluorfenil) etil] -L- a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-clorofenil) etil] -L- α-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (2-clorofenil) etil] -L- α-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-fluorfenil) -1,1- dimetiletil]-a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4-fluorfenil)-1,1- dimetiletil)-D-a-glutamina, N1-benziI-N2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-L-a- glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [ (IS)-I- (4- fluorfenil)etil]-L-a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (1-feniletil) -L-a- glutaminato de ter-butila, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [ (IR) -1- (4- fluorfenil)etil]-L-a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [ (IR) -1-feniletil] -L-a- glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (H-f luoren-9-il-L-a- glutamina, N2-[(3'-etoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-[(2'-etoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-[(4'-metoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-[(3'-metoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, ácido 4'-{[((IS) -3-carbóxi-1-{[(3,4,5- trimetoxibenzil) amino] carbonil }propil) amino] carbonil}bifeni -1-3-carboxí1i co, N2-[(4'-etilbifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-[(3',4'-dimetoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-[(2',4'-dimetoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3, 4, 5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-[(3,4,5-trimetoxibenzil-4-il)carbonil]-N2- (3 ' , 4 ' , 5'-trimetoxibifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N- (1, l-dimetil-2-feniletil) -N2- [ (3 ' -metoxibifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, N2-[(3',4'-dimetoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(1,1- dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina, N- (1, l-dimetil-2-feniletil) -N2- [ (2 ' -etoxibifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, N- (1,1-dimetil-2-feniletil) -N2- [ (3 ' -flúor-4 ' - metilbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N- [ (IS) -l-benzil-2-hidroxietil] -N2- (bifenil-4- ilcarbonil)-L-a-glutamina, N2-[(2' , 4'-dimetoxibifenil-4-il)carbonil]-N-(1,1- dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina, N2-[(3'-flúor-4'-metilbifenil-4-il)carbonil] -N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-({4'-[(3,5-dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4- il}carbonil)-N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2- (binfenil-4-ilcarbonil)-N-metil-N-(2-feniletil)-L- a-glutamina, N2-[(4'-s-butilbifenil-4-il)carbonil]-N-(1,1-dimetil- 2-feniletil)-L-a-glutamina, N- (1, l-dimetil-2-feniletil) -N2- [ (4' -isopropilbifenil- 4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N- (1,1-dimetil-2-feniletil) -N2- (1,1' ;4' , l"-terfenil-4- ilcarbonil)-L-a-glutamina, N2-({4'-[(3,5-dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4- il}carbonil)-N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina, N2-[(4'-hidroxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3 , 4, 5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N-[2-(fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (3 ' - metilbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N2-({4'-[(3,5dimetilbenzil)oxi]bifenil-4-il}carbonil)- N-(3 , 4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-[(4'-{[3,5-bis(trifluormetil)benzil]oxi}bifenil-4- il)carbonil]-N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-[(3'-isopropilbifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-[(4'-isopropilbifenil-4-il)carbonil]-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-[(3'-etoxibifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (3' - metoxibifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (3 ' - isopropilbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N2-[(3'-flúor-4'-metilbifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (4 ' - isobutilbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N2-(1,1';4',1"-4ilcarbonil)-N-(3,4,5-trimetoxibenzil)- L-a-glutamina, N-benzil-N2-{[3'-(hidroximetil)bifenil-4-il]carbonil}- L-a-glutamina, N-benzil-N2-({4'-[(3-fluorbenzil)oxi]bifenil-4- il}carbonil)-L-a-glutamina, N-benzil-N2-{[4'-(benzilóxi)bifenil-4-il]carbonil}-L- a-glutamina, N- (3 , 4, 5-trimetoxibenzil) -N2- [ (2 ' , 4 ' , 6 ' - trimetilbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N-(1, l-dimetil-2-feniletil)-N2- ( {4' - [ (3- metoxibenz i1)oxi]bi feni1-4-i1}carboni1)-L-α-glutamina, N- (1,1-dimetil) -2-feniletil) -N2- [ (4 ' -hidroxibifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, N- (1,1-dimetil-2-feniletil) -N2- [ (3 ' -etoxibifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, N2- ({4 ' -[(3-metoxibenzil)oxi]bifenil-4-il}carbonil}-N- (3,4, 5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (4' - hidroxibifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N-[2-(3,4- dimetoxifenil)etil]-N-metil-L-a-glutamina, N2-[(3'-hidroxibifenil-4-il)carbonil]-N-(3 , 4, 5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N-(1,1-dimeti1-2-feniletil)-N2-{ [4'- (hidroximetil)bifenil-4-il]carbonil}-L-a-glutamina, N- (1,1-dimetil-2-feniletil) -N2- [ (4 ' -metilbifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4-fluorfenil)-1,1- dimetiletil]-L-glutamida, N2-({4'-[(3-ter-butilfenóxi)metil]bifenil-4- il}carbonil)-N-(1,1-dimeti1-2-feniletil)-L-a-glutamina, N2-({4'-[(3,5-di-ter-butilfenóxi)metil]bifenil-4- il}carbonil)-N-(1,1-dimeti1-2-feniletil)-L-a-glutamina, N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-N2- ( {4 ' - [ (3- etilfenóxi)metil]bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina, N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-N2- ({4 ' - [ (3- metoxifenóxi)metil]bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina, N-(2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (3 ' - hidroxibifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (4-fluorfenil)-1,2- dimetiletil]-N5-hidróxi-L-glutamida, N2-[(3',4'-difluorfenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, N- [2- (4-clorofenil) -1,1-dimetiletil] -N2- [3 ' , 4' - difluorfenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (2 ' , 4 ' - difluorfenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (2 ' , 5' - difluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (2 ' , 6 ' - difluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (3 ' , 5' - difluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N-[2-(4-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-N2- [ (2 ' , 3 ' - difluorbifenil-4-il)carbonil-L-a-glutamina, N2-[(3', 4'-difluorbifenil-4-il)carbonil]-N-(1,1- dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina, N2-[(3',5'-difluorbifenil-4-il)carbonil]-N-(1,1- dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina, N2-{[4'-(hidroximetil)bifenil-4-il]carbonil}-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-{[4'-(bromometil)bifenil-4-il]carbonil}-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-{[4'-(hidroximetil)bifenil-4-il]carbonil}-N-(3- metilbenzil)-L-a-glutamina, N2-{[3'-(hidroximetil)bifenil-4-il]carbonil}-N- (3Ometilbenzil)-L-a-glutamina, N2-[(3'-cloro-4'-fluorbifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, N2-{[3'-(bromometil)bifenil-4-il]carbonil}-N-(3- metilbenzil)-L-a-glutamina, N2-[(3'-clorobifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, N2-[(4'-clorofenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4-fluorfenil)- -1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, N2-[(4'-fluorfenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4-fluorfenil)- -1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, N2-[(3'-fluorbifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4- fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, N2-[(4'-clorobifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4- clorofenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, N2-[(3'-clorobifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4- clorofenil)-1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, N- (1, l-dimetil-2-f eniletil) -N2- [ (4 ' -f luorbif enil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, N- (1,1-dimeti 1-2-feniletil) -N2-[ (3 ' -fluorbifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, N2-[(4'-{[3,5-bis(trifluormetil)fenóxi]metil}bifenil- 4-il)carbonil]-N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina, N2-({4'-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil]bifenil-4- il}carbonil)-N-(1,l-dimetil-2-feniletil)-L-a-glutamina, N2-{[3'-(benzilóxi)bifenil-4-il]carbonil}-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-({3'-[(3,5-dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4- il}carbonil)-N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-({3'-[(3-metoxibenzil)oxi]bifenil-4-il}carbonil)-N (3,4,5-trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, N2-({4'-[(3,5-dimetoxibenzil)oxi]bifenil-4- il}carbonil)-N-[2-(4-fluorfenil)-1,1-dimetiletil]-L-a- glutamina, N-benzil-N2-{[4'-(bifenil-3-ilmetóxi)bifenil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina, N-benzil-N2-({4'-[(3'-metoxibifenil-3- il)metóxi]bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina, N2-({4'-[(3,5-dimetoxifenóxi)metil]bifenil-4- il}carbonil)-N-(3-metilbenzil)-L-a-glutamina, N2- ( {3 ' -[(3 , 5-dimetoxifenóxi)metil]bifenil-4- il}carbonil)-N-(3-metilbenzil)-L-a-glutamina, N2-[(3'-{[3,5-bis(trifluormetil)fenóxi]metil}bifenil- 4-il)carbonil]-N-(3-metilbenzil)-L-a-glutamina, N2- ({3'-[(3-eti1fenóxi)meti1]bifeni1-4-i1}carboni1)-N- (3-metilbenzil)-L-a-glutamina, N-benzil-N2-{[4'-(bifenil-2-ilmetóxi)bifenil-4- il]carbonil}-L-a-glutamina, N-benzil-N2-({4'-[(3'-metoxibifenil-2- il)metóxi]bifenil-4-il}carbonil)-L-a-glutamina.
9. Composição, CARACTERIZADA por compreender o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, conforme reivindicado na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, CARCATERIZADA pelo veículo farmaceuticamente aceitável ser adequado para administração oral e a composição compreender uma forma de dosagem oral.
11. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser da fórmula <formula>formula see original document page 345</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que: W é -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C(O)O-, ou -C(O)NH-; R1 é bifenila opcionalmente substituída com um ou mais de R5 ou R6, e quando Ri é substituído com mais que um de R5 ou Rõ, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes; R2 é hidrogênio, alquila (C1-C6) / alquenila (C2-C6) , alquinila (C2-C6), -(CH2)nRn, -0H, ou -0-alquila - (cl-C6) ; R3 é -CO2, -CONH2, -CONHOH, -CONHSO2R7, tetrazol, -SO2NHR7, - SO3H, -PO(OH)NH2, -PO(OH)OR7, -CONHR7, -COOR7, um grupo ácido mimético ou uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou heteroarila contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de 0, N, S; R4 é -CO2H, -CONH2, -(CH2)nOR7, OU -CONR9Rio; R5 é arila, heteroarila, - (CH2)n-arila, - (CH2)n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -CO-alquila (C1-C6),-CO-arila, -CO-heteroarila, -S02-alquila (C1-C6) , - S02arila-,-S02-heteroarila,-S02NH-arila,-SO2NH- heteroarila, -NHS02-alquila (C1-C6),-NHS02-arila,-NHSO2- heteroarila, -NHCO-arila, -NHCO-heteroarila, -CONH-arila, - CONH-heteroarila, alquila (C1-C6), -O-alquila (C1-C6), -S- alquila (C1-C6), -NH-alguila (C1-C6), -NHCO-alquila (C1-C6), -CONH-alquila (C1-C6) , -O-cicloalquila (C3-C6) , -S- cicloalquila (C3-C6) , -NH-cicloalquila (C3-C6) , -NHCO- cicloalquila (C3-C6) , ou -CONH-cicloalquila (C3-C6) ; cada alquila, arila, cicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais de R6, e quando R5 for substituído com mais que um R6, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes; R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, - SH, -NR7R8, -CONR7R8, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -COR7, -SO2- alquila (C1-C6) , -S02-arila, -S02-heteroarila, -SO2R7, NR7SO2R8, -SO2NR7R8, alquila (C1-C6) -O-alquila (C1-C6) , -S- alquila (C1-C6) , -NH-alquila (C1-C6) , -NHCO-alquila (C1-C6) , -CONH-alquila (C1-C6) , -O-cicloalquila (C3-C6) , -S- cicloalquila (C3-C6) , -NH-cicloalquila (C3-C6) , -NHCO- cicloalquila (C3-C6) , -CONH-cicloalquila (C3-C6) , heterocicloalquila, -alquila (C1-C6)-OR7, alquinila (C2-C6), alquenila (C2-C6), -0-alquil (C1-C6)-Cicloalquila-(C3-C6), - O-alquenila, -O-alquila (C1-C6) substituída com arila, arila, heteroarila, - (CH2)n-arila, - (CH2)n-heteroarila, -0- arila, -O-heteroarila, -S-arila, ou -S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila, ou alquinila opcionalmente substituída com um ou mais de R13; R12 é -S02-heteroarila, heterocicloalquila, -(CH2)n- heteroarila, -O-heteroarila, ou -S-heteroarila; cada heterocicloalquila,ou heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais de R13; R7 e Rs são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila (C1-C6) , arila, heteroarila, alquenila (C2-C6) / alquinila (C2-Ce), cicloalquila,-(CH2)n-arila, ou -(CH2)n- heteroarila; ou R7 e Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados podem formar um grupo cíclico de cinco a sete membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, 0, S; R9 e Rio são, cada um, independentemente, alquila (Ci-Ce) , alquil (C1-C6)-OH, alquil (C1-C6) -0-alquila (C1-C6), arila, cicloalquila, heteroarila, alquenila (C2-C6), alquinila (C2- C6), arila bicíclica, arila tricíclica, heteroarila bicíclica, ou heteroarila tricíclica, cada alquila, arila, cicloalquila ou heteroarila opcionalmente com um ou mais R12; ou R9 e Rio juntos podem formar um grupo cíclico de cinco a sete membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, 0, ou S; R11 é arila, heteroarila, ou cicloalquila; R13 é halogênio, -0-alquila (C1-C6) , -CO2H, -0H, -CF3, hidrogênio, alquila (C1-C6) , arila, heteroarila, alquenila (C2-C6) , alquinila (C2-C6) , cicloalquila, cicloalquila substituída com -0H, arila substituída com -NH2, arila substituída com -0-alquila (C1-C6) , m é O ; η é 0-4; e ρ é 0-2.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que W é -CO.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é -CO2H.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que m é 0 e ρ é 2.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é -CO2H, -CONH2, - (CH2)nOR7, ou -CONR9Rio, em que R7, R9, Ri0, e η são conforme definidos na reivindicação 11.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que W é -CO, R2 é hidrogênio, R3 é -CO2H, R4 é -CONR9R10, ρ é 2, e R5, R6, R9 e R10 são conforme definidos na reivindicação 11.
17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto é o enantiômero S com respeito ao carbono ao qual R4 está ligado.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de ser da fórmula (Ia): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1, R3, e R4 são conforme definidos na reivindicação 36.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de ser da fórmula (Id) : anel A e anel B são, cada um, independentemente, opcionalmente substituídos com um ou mais de R5 e Rô; e R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na reivindicação .
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de ser da fórmula (Id-I) ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: anel A e anel B são conforme definidos na reivindicação 19, Het é -S02-heteroarila, heterocicloalquila, heteroarila, - (CH2)n-heteroarila, -O-heteroarila, ou -S-heteroarila, e R2, R4, R5/ Rô/ R9 e Ri 3 são conforme definidos na reivindicação 36.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 19 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: <formula>formula see original document page 350</formula> e R13 é conforme definido na reivindicação 11.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri3 é halogênio.
23. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado de: N2- (1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (2-furilmetil) -L-a- glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (piridin-4-ilmetil) -L-a- glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- (morfolin-4-iletil) -L-a- glutamina, N2- (bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2- (2-tienil)etil]-L-a- glutamina, N-(2-(l-cloro-2-tienil)-1,1-dimetiletil] -N2- [ (3 ' - fluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, N- (2- (l-cloro-2-tienil) -1,1-dimetiletil] -N2- [ (3 ' , 4 ' - difluorbifenil-4-il)carbonil]-L-a-glutamina, e N2-(bifenil-4-ilcarbonil)-N-[2-(5-cloro-2-tienil)-1,1- dimetiletil]-L-a-glutamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
24. Método para modular a atividade de uma metaloproteinase em um animal que necessite deste, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende contatar a metaloproteinase com uma quantidade eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 11.
25. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 11 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADA pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável é adequado para administração oral e a composição compreende uma forma de dosagem oral.
27. Método para tratar um distúrbio relacionado à metaloproteinase, em um animal que necessite deste, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma dose eficaz do composto conforme definido na reivindicação -11, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato deste.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que a metaloproteinase é uma metaloproteinase de matriz ou uma agrecanase.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que a agrecanase é agrecanase-1 ou agrecanase-2.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio relacionado à metaloproteinase é selecionado do grupo que consiste em distúrbios artríticos, osteoartrite, câncer, artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, infarto do miocárdio, ulceração corneana e outros distúrbios superficiais oculares, hepatite, aneurismas aórticos, tendinite, doenças do sistema nervoso central, cicatrização anormal do ferimento, angiogênese, reestenose, cirrose, esclerose múltipla, glomerulonefrite, enxerto versus doença do hospedeiro, diabetes, doença intestinal inflamatória, choque, doença do disco invertebral, acidente vascular cerebral, osteopenia, e doenças periodontais.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que os distúrbios relacionados à metaloproteinase é osteoartrite.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri2 é arila opcionalmente substituída com um ou mais de R13.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, em que R13 é halogênio.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é -alquila (Ci-C6) .
35. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Rô é hidrogênio ou -COR7.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é hidrogênio.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Rx2 é hidrogênio ou arila.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é -CONR9R10; R5 é -alquila (C1-C6) ; Rõ é hidrogênio ou -COR7; R7 é hidrogênio; Ri2 é hidrogênio ou arila; Rg é hidrogênio; e R10 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituída com um ou mais R12.
39. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser N2-(1,1'- bifenil-4-ilcarbonil) -N1- [2-(4-fluorfenil)-1,1- dimetiletil]-α-glutamina, ou iam sal farmaceuticamente aceitável desta.
40. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser N2- [(3' , 4'-difluorbifenil-4-il)carbonil]-N-[2-(4-fluorfenil)- -1,1-dimetiletil]-L-a-glutamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
41. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser N-[2-(4- clorof enil)-1,1-dimetiletil]-N2-[(3',4'-difluorbifenil-4- il) carbonil]-L-a-glutamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
42. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser N-[2-(4- clorofenil) -1,1-dimetiletil] -N2- [ (2 ' ,4'-difluorbifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
43. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser N-[2-(4- clorofenil)-1,1-dimetiletil] -N2-[(2', 5'-difluorbifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
44. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser N-[2-(4- clorofenil) -1,1-dimetiletil] -N2- (2', 6'-difluorbifenil-4- il)carbonil]-L-a-glutamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
45. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser N-[2-(4- clorofenil) -1,1-dimetiletil] -N2- (3 ' , 5 ' -difluorbifenil-4- il) carbonil]-L-a-glutamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
46. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser N-[2-(4- clorofenil) -1,1-dimetiletil] -N2- [ (2 ' , 3 ' -difluorbifenil-4- il) carbonil]-L-a-glutamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
47. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser N2- [(3' , 4'-difluorbifenil-4-il)carbonil]-N-(1,l-dimetil-2- feniletil)-L-a-glutamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
48. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser N2- [ (3 ' , 5'-difluorbifenil-4-il)carbonil]-N-(1,l-dimetil-2- feniletil)-L-a-glutamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
49. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser N2-{[4'- (hidroximetil)bifenil-4-il]carbonil}-N-(3,4,5- trimetoxibenzil)-L-a-glutamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
50. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 39 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
51. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 40 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
52. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 41 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
53. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 42 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
54. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 43 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
55. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 44 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
56. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 45 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
57. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 46 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
58. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 47 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
59. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 48 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
60. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou iam sal farmaceuticamente aceitável do composto conforme definido na reivindicação 49 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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