RS37603A - Orto, meta-supstituisana bis-aril jedinjenja, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na orto, meta- supstituisana bis-aril jedinjenja, postupak za njihovu proizvodnju, njihovu primenu u svojstvu leka kao i na farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenja formule I, u kojima A1 do A8, R(1), R(2), R(3), R(4), R(30) i R(31) imaju značenja navedena u patentnim zahtevima. Ova jedinjenja su naročito pogodna kao nove antiaritmijske aktivne supstance, specijalno za lečenje i profilaksu aritmija srčane predkomore, na primer atrialnu fibrilaciju (AF) ili lepršanja srčane predkomore (atriales Flattern).

Description

ORTO, META-SUPSTITUISANA BIS-ARIL JEDINJENJA, POSTUPAK ZA NJIHOVU PROIZVODNJU, NJIHOVA PRIMENA U SVOJSTVU LEKA KAO I FARMACEUTSKI PREPARATI KOJI SADRŽE TA JEDINJENJA

Ovaj pronalazak se odnosi na orto, meta-supstituisana bis-aril jedinjenja formule I

u kojoj znače:

Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa

nezavisno jedna od druge azot, CH ili CR5, pri čemu najmanje četiri od

ovih grupa znače CH;

R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), C0R(11), C(0)NR(12)R(13) ih C(S)NR(12)R(13);

R(9), R(10),R(ll)iR(12)

nezavisno jedan od drugog OcH^-R^);

x 0, 1,2, 3 ili 4,

pri tome x ne može da bude 0, kada R(14) znači OR(15) ili S02Me;

R(14) alkilni ostatak sa 1, 2,3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F3, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), S02Me, fenil, nafta, bifenilil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2,3,4, 5,6, 7, 8 ili 9 C-atoma,

pri čemu leniL, naltil, biienilil, iuriL tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br,

J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(15) alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3ih fenil,

koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(13) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma ili CF3; R(2) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2,3 ih 4 C-atoma ili CF3;

R(3) C^VRllć);

y 0,l,2,3ih4,

pri tome y ne može da bude 0, kada R(16) znači OR(17) ili S02Me;

R(16) alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4, 5 ih 6 C-atoma, cildoalkilni ostatak sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10 ih 11 C-atoma, CF3, C2F3, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2,3, 4, 5,6, 7, 8 ih 9 C-atoma,

pri tome feniL naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ih 3 supstituenta

koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i

metilsulfonilamino;

R( 17) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil,

pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i

metilsulfonilamino;

ili

R(3) CHR(18)R(19);

R( 18) vodonik ili CzH2z-R( 16), pri tome je R( 16) definisan na način kako je

gore navedeno;

z 0, 1, 2 ili 3;

R(19) COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH;

R(20) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2, 3,4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3

ili CwH2w-feniL

pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

v 0,1,2 ili 3;

w 0, 1,2 ili 3;

R(21) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma;

R(22) alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma;

R(4) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3;

ili

R(3) i R(4)

zajedno jedan lanac od 4 ili 5 metilenskih grupa, od kojih jedna metilenska

grupa može da bude zamenjena sa -O-, -S-, -NH-, -N(metil)- ih N(benzil)-; R(5) F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ih 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino, pri tome u slučaju da više ostataka Al do A8 imaju značenje CR(5), tada su ostaci R(5)

definisani nezavisno jedan od drugog;

R(30)iR(31)

nezavisno jedan od drugog vodonik ih alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma; ili

R(30)iR(31)

zajedno jedan lanac od 2 metilenske grupe

kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soh.

Prednost imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače:

Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge azot, CH ili

CR(5), pri čemu najmanje četiri od ovih grupa znače CH;

R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ih C(0)NR(12)R( 13);

R(9), R(10), R(ll) i R(12) ostatak

nezavisno jedan od drugog CJ^-R^);

x 0,1, 2, 3 ili 4,

pri tome x ne može da bude 0, kada R(14) znači OR(15);

R(14) alkilni ostatak sa 1,2,3,4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5,6,7, 8,9 C-atoma, CF3, OR(15), fenil, naftil bifeniliL furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8 ih 9 C-atoma,

pri tome fenil, naftil, bifeniliL furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1, 2 ih 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F,

CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i

metilsulfonilamino;

R(15) alkilni ostatak sa 1,2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ih 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ih je supstituisan sa 1, 2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ih 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R( 13) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ih 4 C-atoma ili CF3; R(2) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma ili CF3;

R(3) C,H2j<r>R(16);

y 0,1,2, 3 ili 4,

pri tome y ne može da bude 0, kada R( 16) znači OR(17) ih S02Me;

R(16) alkilni ostatak sa 1,2,3,4, 5 ih 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5,6,7, 8,9 C-atoma, CF3, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ih neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2,3, 4, 5,6, 7, 8 ili 9 C-atoma,

pri tome feniL naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, j, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i

metilsulfonilamino;

R(17) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2,3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ih 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil,

pri tome fenil ili 2-, 3- ih 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i

metilsulfonilamino;

ili

R(3) CHR(18)R(19);

R(18) vodonik ili CzH2z-R(16), pri tome je R(16) definisan kako je gore navedeno;

z 0,1,2 ih 3;

R(19)CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22), CH2OH;

R(20) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3

ili CwH2w-feriiL

pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

v 0,1,2 ili 3;

w 0,1,2 ili 3;

R(21) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2, 3, 4 ili 5 C-atoma;

R(22) alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;

R(4) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2,3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3;

R(5) F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil ili metilsulfonilamino;

R(30)iR(31)

nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma;

ili

R(30)iR(31)

jedan lanac od 2 metilenske grupe kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročiti prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge znače azot, CH ili CR(5), pri čamu najviše đve od ovih grupa Al - A8 znače azot i najmanje četiri od ovih grupa znače CH;

Isto tako imaju prioritet jedinjenja formule I, u kojima znače:

Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge azot, CH ih CR(5), pri čemu najviše dve od ovih grupa znače azot i najmanje četiri od ovih grupa znače CH;

R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ih C(0)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(l 1) i R(12) ostatak

nezavisno jedan od drugog C^H^^ J4);

x 0,1,2,3 ili 4,

pri tome x ne može da bude 0, kada R(14) znači OR(15);

R(14) alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5,6, 7, 8,9,10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), feniL naftil, bifeniliL furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2,3,4, 5,6, 7, 8 ih 9 C-atoma,

pri tome feniL naftil, bifeniliL, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1, 2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL, Br,

J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(15) alkilni ostatak sa 1,2, 3, 4 ih 5 C-atoma, cildoalkilni ostatak sa 3,4, 5 ih 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ih je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ih 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R( 13) vodonik;

R(2) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2,3 C-atoma R(3);

R(3) CHR(18)R(19);

R( 18) vodonik ili CzHfc-R(16);

R(16) alkilni ostatak sa 1, 2, 3,4, 5 ih 6 C-atoma, ciMoalkilni ostatak sa 3,4, 5, 6, 7, 8,9,10 ih 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furiL tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2, 3,4, 5,6,7, 8 ili 9 C-atoma,

pri tome fenil naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

z 0, 1, 2 ili 3;

R(19) CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH;

R(20) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3

ili CvvH^-fenil,

pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ih 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil imetilsulfonilamino;

v 0,1, 2 ih 3;

w 0, 1, 2 ih 3;

R(21) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3, 4 ih 5 C-atoma;

R(22) alkilni ostatak sa 1,2,3, 4 ih 5 C-atoma;

R(4) vodonik, alkilni ostatak sa 1 ih 2 C-atoma;

R(5) F, Cl Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ih 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,

dimetilamino, sulfamoil metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31)

nezavisno jedan od drugog vodonik ih metilensku grupu;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soh.

Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima znače:

Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa

nezavisno jedna od druge azot, CH ili CR(5), pri čemu najviše jedna od ovih

grupa znači azot i najmanje pet od ovih grupa znače CH;

R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ih C(0)NR(12)R( 13);

R(9), R(10), R(ll) i R(12) ostatak

nezavisno jedan od drugog CxH2x-R(14);

x 0, 1, 2, 3 ih 4;

R(14) alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5,6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, C2F3, feniL naftil, bifeniliL furil, tienil ih neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2,3,4, 5, 6, 7, 8 ih 9 C-atoma,

pri tome feniL naftil, bifeniliL furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1, 2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br,

J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(13) vodonik;

R(2) vodonik ili metil grupa;

R(3) C^VROĆ);

y 0,1, 2, 3 ih 4;

pri tome y ne može da bude 0, kada R(16) znači OR(17);

R(16) alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4, 5 ih 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5,6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furiL tienil ih neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2, 3, 4, 5,6, 7, 8 ih 9 C-atoma,

pri tome fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02,

OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(17) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2,3,4 ili 5 C-atoma, cuttoalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4-piridiL

pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino R(4) vodonik, alkilni ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;

R(5) F, CL Br, J, CF3, NOz, CN, COOMe, CONH2, COMe, NHz, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,

dimetikmino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31)

nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil grupu;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Specijalni prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima znače:

A4 grupa CH ili azot;

Al, A2, A3, A5, A6, A7 i A8 grupa

nezavisno jedna od druge CH ih CR(5), pri tome najmanje pet od

ovih grupa znače CH.

Potpuno specijalni prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima znače:

R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ih C(0)NR(12)R( 13);

R(9), R(10), R(ll) i R(12) ostatak

nezavisno jedan od drugog C^H^-RCM);

x 0,1,2 ih 3;

R(14) alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5,6,7, 8 ili 9 C-atoma, fenil ili piridil,

pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, OH, alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma ili alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;

R( 13) vodonik;

R(2) vodonik;

R(3) C,H2jrR(16);

y 0, 1 ili 2;

R(16) alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili piridiL

pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL CF3, alkilni

ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma; R(4) vodonik;

R(5) F, CL CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2,

ili 3 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma ; R(30)iR(31)

nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil grupu;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Još specijalniji prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima znače: R(l) C(0)OR(9)ihCOR(ll);

R(9) i R(ll) ostatak

nezavisno jedan od drugog CxH2j-R(14);

x 0,1, 2 ih 3;

R(14) cikloalkilni ostatak sa 5 ih 6 C-atoma ili fenil,

pri tome fenil nije supstituisan ih je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J,

CF3, OCF3, OH, alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma ili

alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;

R(2) vodonik;

R(3) CyH2y-R(16);

y 0, 1 ili 2;

R(16) alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 5 ili 6 C-atoma, fenil ili piridil pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl CF3, OCF3, alkilni

ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;

R(4) vodonik;

R(5) F, Cl alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma; R(30)iR(31)

vodonik;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Pronalazak se odnosi i na proizvodnju jedinjenja formule I i njihovu primenu, naročito u lekovima.

Jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom do sada nisu poznata. Ona deluju na takozvani Kvl.5-kahjumov kanal i inhibiraju jedan kao "ultra rapidly activating delayed rectifier" označeni kalijumov protok u srčanoj predkomori kod ljudi. Jedinjenja su zbog toga sasvim pogodna da se primene kao nova sredstva protiv aritmije, naročito za lečenje i profilaksu aritmija predkomore, naprimer fibrilacija srčane predkomore (atrialna fibrilacija, AF) ili drhtanje srčane predkomore (atriales Flattern).

Fibrilacija predkomore (AF) i drhtanje predkomore su najčešće stalne srčane aritmije. Pojava oboljenja se povećava sa starošću i dovodi često do fatalnih pojava, kao što je naprimer moždani udar. AF pogađa godišnje oko 1 milion Amerikanaca i u USA dovodi svake godine do više od 80.000 udara. Do sada upotrebljavana sredstva protiv aritmije klase I i III redukuju brzinu ponovne pojave AF, ali zbog svojih potencijalnih proaritmijskih sporednih pojava nalaze ograničenu primenu. Zbog toga postoji velika potreba u medicini da se razviju bolji medikamenti za lečenje atrialnih aritmija (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995,1094 -1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").

Pokazano je, da najveći broj supraventrikularnih aritmija pogađaju takozvani "reentry" talasi razdražljivosti. Takvi "reentry" nastupaju onda, kada srčano tkivo poseduje slabu provodljivost i istovremeno kratke refraktorne periode. Povećanje miokardialnog vremena refrakcije preko produžavanja radnog potencijala je priznati mehanizam, sa kojim bi se okončale aritmije, odnosno bi se sprečila njihova pojava ( TJ. Colatskv et al. Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 -140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Dužina radnog potencijala određuje se u osnovi preko obima repolarizirajućih K<+->struja, koje ističu iz ćelija preko različitih K<+->kanala. Naročito veliki značaj pripisuje se ovde takozvanom "delaved rectifier" Ik, koji se sastoji od 3 razhčite komponente: JJKr, IKsi IKu,,

Najveći broj sredstava protiv aritmije poznate klase IH (naprimer Dofetiliđi, E4031 i d-Sotalon) blokiraju pretežno ili isključivo brzo aktivirajući kalijumov kanal IK*, koji se može dokazati kod ljudi, kako u ćelijama njihovog ventrikela, tako isto i u njihovoj predkomori. Pokazano je, međutim, da ova jedinjenja kod malih ih normalnih srčanih frekvencija pokazuju povećani proaritmijski rizik, pri čemu su naročito zapažene aritmije, koje su označene kao "torsades de pointes" (D. M. Rođen, Am. J. Cardiol. 72,1993,44B - 49B; "Current status of class III antiarhvthmic drug therapv"). Pored ovog velikog, delimično smrtonosnog rizika kod niskih frekvencija, utvrđeno je za Lv-blokator popuštanje njegove delotvornosti u uslovima tahikarđije, u kojima je upravo njegovo dejstvo bilo neophodno ("negative use-dependence"). ;Dok bi neki od ovih nedostataka možda mogh da se prevazidu primenom blokatora polako aktivirajuće komponente (IKg), njihova delotvornost do sada još nije dokazana, pošto nisu poznata klinička ispitivanja sa IKg-kanalskim blokatorima. ;Komponenta delayed rectifier DO,,., koja se "naročito brzo" aktivira i vrlo polako inaktivira ( =ultra-rapidly activating delayed rectifier), koja odgovara Kvl.5-kanalu, igra naročito veliku ulogu za trajanje repolarizacije u srčanoj predkomori ljudi. Inhibicija IKur-kalijumove izlazne struje predstavlja na taj način u poređenju prema inhibiciji livodnosno prema IKsnaročito efektivnu metodu za produženje atriamog radnog potencijala i na taj način za okončanje odnosno za sprečavanje atrialnih aritmija. Matematički modeli radnog potencijala kod ljudi predočavaju da pozitivni efekat blokade IK^ bi trebalo da bude naročito izražen upravo pod patolc^šTcim uslovima kronične atrialne fibrilacije (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. NatteL Cardio-vascular Research 1999, 42, 477 - 489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrihation-induced electrical remodeling: insights for a mathematical model"). ;U suprotnosti sa IKri IKg, koji su prisutni i u ventrikelu kod ljudi, igra IK„rznačajnu ulogu doduše u predkomori ljudi, međutim ne i u ventrikelu. Na osnovu toga pri inhibiranju IKur-struje u suprotnosti sa blokadom IKrih IKg je unapred isključen rizik od proaritmijskog dejstva na ventrikel. (Z. Wang et al. Circ. Res. 73, 1993, 1061 -1076). ;Sredstva protiv aritmije, koja deluju preko selektivne blokade IKar-struje odnosno Kvl.5-kanala, nisu do sada dostupna na tržištu. Za mnogobrojne farmaceutske aktivne supstance (naprimer tedisamiL bupivacain ih sertindol) opisano je doduše blokirajuče delovanje na Kv 1.5-kanal, međutim blokada Kvl.5-kanala predstavlja tu uvek samo sporedno dejstvo pored drugih glavnih dejstava supstance. ;U WO 98 04 521 i WO 99 37 607 patentirani su aminoindani i aminotetrahidro-nafialini kao blokatori kahjumovih kanala, koji blokiraju Kvl.5- kanal. Isto tako kao Kvl.5-blokatori patentirani su u WO 00 12 077 strukturno srodni aminohromani. U prijavi WD 99 62 891 patentirani su tiazolidinoni, koji isto tako blokiraju kalijumov kanal. U prijavama WO 98 18 475 i WO 98 18 476 zaštićena je primena različitih piridazinana i tbsfin-oksiđa kao sredstva protiv aritmije, koji bi trebalo da deluju preko blokade IKur. Ista jedinjenja su međutim prvobitno opisana kao sredstva za imunitet (WO 96 25 936). Sva jedinjenja opisana u gore navedenim prijavama su strukturno potpuno drugačija u odnosu na jedinjenja koja su definisana u ovoj prijavi. Ni od jednog jedinjenja koje je zaštićeno u gore navedenim prijavama nisu nam poznati bilo kakvi podaci kliničnih ispitivanja. ;Sada je na neočekivani način pronađeno, da su ovde opisana orto, meta-supstituisana bis-aril jedinjenja potencijalni blokatori humanog Kvl.5-kanala. Oni zbog toga mogu da se koriste kao nova sredstva protiv aritmije sa naročito povoljnom sigurnošću. Naročito su pogodna ova jedinjenja za lečenje supraventrikulame aritmije, naprimer fibrilacije predkomore ih neujednačenog lupanja predkomore. ;Ova jedinjenja mogu da budu primenjena u cilju ternuniranja postojeće fibrilacije predkomore ili neujednačenog lupanja predkomore u cilju ponovnog produženja sinusoidnog ritma (kardiološka verzija). Nadalje ove supstance redukuju podložnost za nastajanje novih slučajeva neujednačenog rada ( zadržava sinusoidalni ritam, profilaksa). ;Jedinjenja, koja su definisana ovim otkrićem, do sada nisu poznata. Neka strukturno srodna jedinjenja, koja nisu deo ovog pronalaska, su opisana u Svnlett, 1994, 349 i Can. J. Chem. 2000, 905. ;Tamo spomenuta jedinjenja A ; ;pokazuju grupu amida karbonske kiseline u orto položaju kod drugog fenilnog prstena, a nije opisana blokirajuća aktivnost kalijumovog kanala. ;Prema ovom pronalasku mogu alkilni i alkilen ostaci da budu linearni lanci ili ;razgranati. Ovo važi isto tako i za alkilen ostatke označene formulama OJI^, CyH2y, CzHaz, CvH2vi CwH2w Alkilni ostaci i alkilen ostaci mogu da budu isto tako linearni ili razgranati lanci, kada su supstituisani ih' se nalaze u drugim ostacima, naprimer u nekom alkoksilnom ostatku ih u nekom fluorisanom alkilnom ostatku. Primeri za ;alkilne ostatke su metil, etiL n-propiL izopropiL n-butiL izobutiL sec-butiL t-butiL n-pentil, izopentil, neopentiL n-heksiL 3,3-dimetilbutil, heptiL oktil, noml, decil, undeciL dodeciL tridecil, tetradecil, pentadeciL heksadecil, heptadecil, oktadecil, nonadeciL arahidil. Dvovalentni ostaci koji se mogu da izvedu od ovih ostataka, naprimer metilen, 1,1-etilen, 1,2-etilen, 1,1-propikn, 1,2-propilen, 2,2-propilen, 1,3-propilen, 1,1-butilen, 1,4-butilen, 1,5-pentilen, 2,2-dimetil-l,3-propilen, 1,6-heksilen, itd. su primeri za alkilen ostatke. ;Cikloalkilni ostaci mogu isto tako da budu razgranati. Primeri za cikloalkilne ostatke sa 3 do 11 C-atoma su ciklopropil, ciklobutiL 1-metilciklopropil, 2-metilciklopropil, ciklopentiL 2-metilciklobutil, 3-metilciklobutiL ciklopentil, cikloheksiL 2-metilcikloheksiL 3-metilcikloheksiL 4-metilcikloheksil, mentiL cikloheptil, ciklooktil idt ;U heteroaromate koji sadrže N, a koji imaju 1, 2,3, 4, 5,6, 7, 8 ili 9 C-atoma spadaju naročito 1-, 2- ili 3-piroliL 1-, 2-, 4- ili 5-imidazoliL 1-, 3-, 4- ili 5- pirazolil, 1,2,3-triazol-l-, -4- ili -5-il, 1,2,4-triazol-l-, -3- ili -5-il, 1- ili 5-tetrazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4- ili 5-izoksazoliL l,2,3-oksadiazol-4- ili 5-iL l,2,4-oksadiazol-3- ili 5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il ili -5-il, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazoliL 1,3,4-tiadiazol-2 ili -5-il, l,2,4-tiadiazol-3- ili-5-il, l,2,3,-tiadiazol-4- ili 5-il, 2-, 3- ili 4-piridiL2-,4-,5- ili 6-pirimidinil, 3- ili 4-piridazinil, piraziniL 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 1-, 2-, 4- ili 5-benzimidazoliL 1-, 3-, 4-, 5-, 6 ili 7-indazoliL 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinoliL 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinoliniL 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-lunoksalinil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazinil. Obuhvaćeni su dalje odgovarajući N-oksidi ovih jedinjenja, dakle naprimer l-oksi-2-, 3- ih 4-piridil. ;Naročito imaju prednost heterocikh koji sadrže N kao što su pirolil, imidazoliL hinolil, pirazohL piridil, pirazinil, pirimidinil i piridazinil. ;Piridil stoji kako umesto 2-, 3- tako isto i umesto 4-piridila. Tienil stoji kako umesto 2- tako isto umesto 3-tienila. Furil stoji na mestu i za 2- i za 3-furil. ;Monosupstituisani fenilni ostaci mogu da budu supstituisani u položaju 2-, 3- ili 4-, dvostruko supstituisani u položajiama 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ih 3,5-, trostruko supstituisani u položajima 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- ili 3,4,5-. Odgovarajuće važi u tom smislu isto tako za heteroaromate koji sadrže N, za ostatke tiofena ih furilni ostatak. ;Pri dvostrukoj ih trostrukoj supstituciji nekog ostatka mogu supstituenti da budu isti ili različiti. ;t^~j_Tisn\: t>/a\ . . 'i x„„;.. :„j^_ i ^ »a it:« _j i\aua x\\j)izx»jcuitu uzjiav^avaju jwian umac uu ■+ ui j iu^ukiuiuu giupa, uu kojih jedna metilenska grupa može da bude zamenjena sa -O-, -S-, -NH- idt, onda ovi ostaci zajedno sa azotovim atomom formule I prave jedan 5-to ili 6-to člani azotov heterocikL kao što su naprimer pirolidin, piperidin, morfoiin, tiomorfolin idt ;Ako jedinjenja formule I sadrže jednu ili više kiselinskih ili baznih grupa odnosno jedan ili više baznih heterocikla, tada isto tako odgovarajuće njihove soli, koje su fiziološki i toksikološki podesne, pripadaju ovom otkriću, naročito soli koje su upotrebljive u farmaciji. Tako mogu jedinjenja formule I, koja imaju kiselinske grupe, naprimer jednu ili više COOH-grupa, da se primenjuju, primera radi, kao soli alkalnih metala, prvenstveno natrijumove ili kalijumove soli, ili kao soli zemnoalkalnih metala, naprimer kalcijumove ih magnezijumove soli, ili kao amonijumove soh, naprimer kao soli amonijaka ili organskih amina ili aminokiselina. Jedinjenja formule I, koja imaju jednu ih više baznih grupa, tj protonizujućih grupa, ih sadrže jedan ili više baznih heterocikličnih prstenova, mogu da se primenjuju u obliku njihovih fuziološki podesnih soli, koje su nastale adicijom neorganskih ili organskih kiselina, primera radi kao hiđrohloridi, fosfati, sulfati, metan-sulfonati, acetati, laktati, maleinati, tumarati, malati, glukonati itd. Ako jedinjenja formule I sadrže istovremeno kiselinske i bazne grupe u molekulu, tada pored prikazanih soli pripadaju otkriću isto tako i unutrašnje soli, takozvane betain-strukture. Soh mogu da se dobiju po uobičajenom postupku od jedinjenja formule I, primera radi spajanjem sa nekom kiselinom odnosno sa bazom u nekom rastvaraču ili dispergujućem sredstvu ili isto tako primenom anjonske izmene iz drugih soh. ;Jedinjenja formule I mogu pri odgovarajućoj supstituciji da se nalaze u stereoizomernim oblicima. Ako jedinjenja formule I sadrže jedan ih više asimetričnih centara, tada mogu ova nezavisno jedno od drugog da pokazuju S-konfiguraciju ili R-konfiguraciju. Ovom otkriću pripadaju svi mogući stereoizomeri, naprimer enantiomeri ili diastereomeri, i mešavine od dva ili vile stereoizomernih oblika, naprimer enantiomeri i/ili diastereomeri, u bilo kojim odnosima. Enantiomeri naprimer pripadaju ovom otkriću, dakle u čistom enantiomernom obliku, kako kao levo- isto tako i kao desno- rotirani antipodi, i isto tako u obliku mešavine oba ova enantiomera u različitim odnosima ili u obliku recemata. Proizvodnja pojedinačnog stereoizomera može prema želji da se izvede ili razdvajanjem smeše po uobičajenim metodama ili naprimer primenom stereoselektivne sinteze. Kada su prisutni pokretni vodonični atomi onda obuhvata prijavljeno otkriće i sve tautomerne oblike jedinjenja formule I. ;Jedinjenja formule I mogu da se proizvedu korišćenjem različitih hernijskih postupaka, koji isto tako pripadaju ovom otkriću. Nekoliko tipičnih puteva sinteze je skicirano u dole naznačenim reakcionim sekvencama kao šeme 1 do 4. Grupe Al do A8 kao i ostaci R(l) do R(4), R(30) i R(31) su uvek definisani kako je gore navedeno, ukoliko nadalje nije nešto drugo naznačeno. ;Tako, primera radi, dobija se neko jedinjenje formule I prema šemi 1 (metoda A) ili prema šemi 2 (metoda B). ;Bis-arili formule IV mogu da budu proizvedeni primenom katalizovanog sa Pd Suzuki-kuplovanja ( Sužuki-kuplovanje može da se izvede naprimer u prisustvu Pd[(PPh3)Jtkao katalizatora, natrijum-karbonata kao baze i 1,2-đimetoksietana (DME) kao rastvarača) nekog aromatskog halogenida formule III sa nekom boronskom kiselinom formule U. Kada R(9) stoji na mestu za lako otcepljiv ostatak, kao što je naprimer t-butil ili benzil, mogu da se dobiju jedinjenja formule V , koja onda mogu reakcijom sa reagensima R(l)-X i / ili R(2)-Y mogu da se prevedu u jedinjenja formule I. ;Konverzije jedinjenja formule V sa jeđinjenjima formule R( 1)-X odgovaraju poznatom prevođenju jednog amina u derivat amida karbonske kiseline, amida sultbnske kiseline, karbamata, karbamida ili tiokarbamida. Ostatak X stoji pri tome umesto podesne grupe, koja može lako da se odvoji, kao što je naprimer F, Cl, Br, imidazol, O-sukcinimid itd. ;U cilju proizvodnje jedinjenja formule I u kojima R(l) označava C(0)OR(9), dakle karbamate, primenjuju se naprimer jedinjenja formule R( 1)-X, u kojima X stoji umesto hlora ili O-sukcinimida, dakle hloro-formiata ili sukcinimido-karbonata. ;U cilju proizvodnje jedinjenja formule I u kojima R(l) označava SO2R(10), dakle sulfonamide, koriste se po pravilu jedinjenja formule R( 1)-X, u kojima X stoji umesto hlora, dakle hloridi sulfonske kiseline. ;U cilju proizvodnje jedinjenja formulel u kojima R(l) označava COR(l 1), dakle amide karbonske kiseline, primenjuju se naprimer jedinjenja formule R(l)-X, u kojima X stoji za hlor, imidazol ih acetoksi, dakle hloridi karbonske kiseline, imidazolidi karbonske kiseline ili pomešani anhidriđi. Međutim, moguće je da se koriste i slobodne kiseline formule R(l)-OH u prisustvu pogodnog kondenzacionog sredstva, kao što je karbodiirnid ih TFFH. ;Da bi se proizvela jedinjenja formule I u kojima R(l) znači CONR(12)R(13) ih C(S)NR(12)R(13), dakle karbamidi ili tiokarbamidi, mogu se umesto jedinjenja formule R(l)-X da koriste isto tako jedinjenja formule R(12)N(=G=0), odnosno R(12)N(=C=S), dakle izocianati ili tioizocianati. ;Bis-arili formule VIII mogu da budu proizvedeni primenom katalizovanog sa Pd Suzuki-kuplovanja nekog aromatskog bromida, jodida ili hlorida formule VII sa nekom aromatskom boronskom kiselinom formule II (šema 2). Hidroliza estra sa naprimer LiOH daje slobodne kiseline formule IX, koje kuplovanjem sa aminima NHR(3)R(4) mogu da budu prevedene u bis-arile formule IV. Kao što je opisano u šemi 1 izdvajanje slabo vezane grupe R(9) daje jedinjenja formule V, koja mogu dalje da se prevedu u jedinjenja formule I. ;Gore navedene konverzije jedinjenja formule IX uz primenu amina formule HNR(3)R(4) odgovaraju poznatom prevođenju jedne karbonske kiseline u amid karbonske kiseline. U literaturi su opisane mnogobrojne metode za izvođenje ove reakcije. One mogu da budu naročito povoljno izvedene primenom aktiviranja karbonske kiseline, naprimer pomoću dicikloheksilkarbodiimida (DCC) ili pomoću N-(3Kiimetuanimopropu)-N'-etu4iarbodiimid-mdrohlorida (EDC) u ovom slučaju uz dodatak hidroksibenzotriazola (HOBt) ili dimetikminopiridina (DMAP). Ali isto tako mogu da se najpre po poznatim metodama sintetizuju reaktivni derivati kiselina, naprimer hloridi kiselina primenom reakcije karbonskih kiselina formule IX ili sa neorganskim halogenidima kiselina, kao naprimer sa SOCl2ih imidazohdi kiselina korišćenjem reakcije sa karbormdiimidazolom, koji se na kraju tada, u ovom slučaju uz dodatak pomoćne baze, konvertuju sa am inima formule HNR(3)R(4). ;Aromatske boronske kiseline formule U, koje su neophodne u metodama A i B, mogu da budu sintetizovane od aromata ili aromatskih halogenida formule XI uvođenjem litijuma u orto položaj odnosno preko izmene halogen-metal, na šta sledi konverzija sa trimetilestrima boronske kiseline (ili drugim estrima boronske kiseline) i na kraju hidroliza sa kiselinama. ;Halogenidi formule VII, koji se koriste u metodi B, mogu da se sintetizuju po propisima poznatim u literaturi odnosno da se lako proizveđu primenom tekućih metoda esterifikacije kiselina formule X koje su poznate u literaturi. Aromatski orto-halogenamidi formule TJI, koji se koriste u metodi A, mogu da se dobiju prema šemi 4 od estera formule VII posle hidrolize u kiseline X primenom kuplovanja sa aminima NHR(3)R(4). Sklapanje amidne veze može da se odvija na načine koji su opisani gore za konverziju jedinjenja formule IX u IV. ;Pri svim varijantama postupaka moguće je da se uvede kod određenih koraka privremena zaštita funkcionalnih grupa u molekulu. Takve tehnike za zaštitu funkcionalnih grupa stručnjacima su dobro poznate. Izbor zaštitne grupe koja dolazi u obzir za razmatranu funkcionalnu grupu i postupak za njeno uvođenje i izdvajanje opisani su u literaturi i mogu bez teškoća da se prilagode na pojedinčni slučaj. ;Jedinjenja formule I, koja su definisana ovim otkrićem, i njihove soli koje su fiziološki rjrihvatljive, mogu tako da budu kori scena na životinjama, prvenstveno na mladunčadima životinja, i naročito na ljudima kao lekovi sami za sebe, u različitim smešama ih u obliku farmaceutskih preparata. Predmet ovog otkrića su isto tako jedinjenja formule I i njhove fiziološki prihvatljive soh radi primene kao leka, njihova primena u toku terapije i u profilaksiji navedenih slika bolesti i njihova primena za proizvodnju metikamenata za te svrhe i medikamenata sa blokirajućim dejstvom K<+->kanala. Nadalje su predmet ovog otkrića farmaceutski preparati, koji sadže kao aktivne sastojke neke delotvorne doze najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili jedne njegove fiziološki prihvatljive soli pored uobičajenih nosača aktivnih supstanci i/ili pomoćnih supstanci za čije korišćenje u farmaciji ne postoje ograničenja. Farmaceutski preparati sadrže uobičajeno 0,1 do 90 težinskih procenata jedinjenja formule I i / ih njihove fiziološki podesne soh. Proizvodnja farmaceutskih preparata može da se izvede na poznati način. U tu svrhu se jedinjenja formule I i / ili njihove fiziološki podesne soli zajedno sa jednim ili više čvrstih ili tečnih galenskih nosača aktivne supstance i/ili pomoćnih supstanci i, ako se žeh, u kombinaciji sa drugim delotvornim lekovima, oblikuju u forme koje su pogodne za davanje leka odnosno za doziranje, i tada mogu da budu korišćeni kao lek u humanoj medicini ili veterini. ;Lekovi, koji sadrže jedinjenja formule I, koja su definisana prema ovom otkriću, i/ili njihove fiziološki podesne soli, mogu da budu korišćeni oralno, paranteralno, naprimer intravenozno, rektalno, putem inhaliranja ili topički, pri čemu najbolji način primene zavisi od pojedinačnog slučaja, naprimer od fenotipa bolesti koju treba leći ti. ;Koje pomoćne supstance su podesne da se koriste za željenu formulaciju leka, dobro je poznato stručnjaku na osnovu njegovog stručnog znanja. Pored rastvarača, supstanci za geliranje, podloge za supozitorije, pomoćnih sretstava za tablete i drugih nosača aktivnih supstanci mogu da se upotrebljavaju i primera radi antioksidanti, dispergujuća sredstva, emulgatori, odpenjivači, sredstva za korekciju ukusa, konzervansi, posredni rastvarači, sredstva za postizanje depoefekta, puferne supstance ili boje. ;Jedinjenja formule I mogu se u cilju postizanja povoljnog terapeutskog dejstva da ;kombinuju isto tako sa drugim lekovitim aktivnim supstancama. Tako su za lečenje oboljenja srčanog krvotoka moguće i poželjne kombinacije sa aktivnim supstancama za krvotok. Za oboljenja srčanog krvotoka u svojstvu poželjnog partnera te vrste za kombinaciju dolaze u obzir, primera radi, ostala antiaritmijska sredstva, tako antiaritmijska sredstva klase I, klase JJ ili klase IU, kao i, primera radi, IKg- ih IKr kanalski blokatori, npr. dofetilid, ih dalje sredstva za sniženje krvnog pritiska kao što su ACE-inhibitori (primera radi enalapriL kaptopril, ramipril), angiotenzin-antagonisti, K<+->kanalski aktivatori, kao i alfa- i beta- receptorski blokatori, ali isto tako i jedinjenja koja imaju simpatomimetično dejstvo, kao i inhibitori Na<+>/ H<*->izmene, antagonisti kalcijumovog kanala, supstance koje sprečavaju fbsfodiesterazu

i druge supstance koje deluju pozitivno inotropski, kao npr. digitalisglikozidi, ili diuretici.

U cilju dobijanja oblika za oralnu upotrebu mešaju se aktivna jedinjenja sa u tu

svrhu podesnim dodacima, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ih inertna sredstva za razblaživanje, i primenom uobičajenih metota oblikuju u odgovarajuće oblike podesne za davanje leka, kao što su tablete, đražeje, kapsule,

vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. Kao inertni nosači aktivnih supstanci mogu da se primene npr. gumi-arabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-

fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može da se spravlja preparat bilo kao suv granulai ili kao vlažan granulat Kao uljni nosači aktivnih supstanci ih kao rastvarači dolaze u obzir, primera radi, biljna ih životinjska ulja, kao što je suncokretovo ulje ih riblje ulje. Kao rastvarači za vodene ili alkoholne rastvore dolaze u obzir naprimer voda, etanol ih rastvori šećera ili smeše toga. Dalja pomoćna sredstva, isto tako i za druge aplikacione oblike, su naprimer polietilenglikoh i polipropilenglikoh.

Za subkutane ili intravenozne aplikacije stavljaju se aktivna jedinjenja prema

željenom slučaju sa odgovarajućim supstancama, kao što su posrednici rastvora, emulgatori ili ostala pomoćna sredstva, u rastvor, suspenziju ili emulziju. Jedinjenja formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli mogu i da se liofiliziraju i đobijeni liofilizati naprimer da se koriste za spravljenje injekcionih ili infuzionih preparata. U svojstvu rastvarača dolaze u obzir, naprimer, voda, fiziološki rastvor kuliinjske soli ili alkoholi, naprimer etanol, propanol, ghcerin, pored toga i rastvori šećera, kao što su rastvori glugoze ih manitola, ali i mešavine od različitih navedenih rastvarača.

Kao farmaceutske formulacije za davanje u vidu aerosola ili spreja podesni su naprimer rastvori, suspenzije ili emulzije aktivnih supstanci formule I ih njihovih fiziološki prihvatljivih soli u nekom rastvaraču, čija primena u farmaciji ne daje povod za dvoumljenje, kao što je naročito etanol ili voda, ili mešavina takvih rastvarača. Formulacija može prema potrebi da sadrži i još druge farmaceutske pomoćne supstance kao što su tenzidi, emulgatori i stabilizatori, kao i neki potisni gas. Neka takva formulacija sadrži uobičajeno aktivnu supstancu u koncentraciji od oko 0,1 do 10, naročito od 0,3 do 3 masenih procenata.

Doziranje aktivne supstance formule I, odnosno njene fiziološki prihvatljive soh, tokom davanja leka zavisi od pojedinačnog slučaja i kako je uobičajeno mora se u cilju optimalnog delovanja prilagoditi stanju pojedinačnog slučaja. Tako zavisi naravno od učestalosti davanja i od jačine dejstva i od vremena delovanja jedinjenja koje je u tom slučaju stavljeno u cilju terapije ih profilakse, ali isto tako i od vrste i jačine obolenja koje treba da se leči, kao i od pola, starosti, težine i induvidualne reaktivnosti čoveka ih životinje, koji treba da se leče, kao i od toga da lije terapija za akutno oboljenje ili je u pitanju profilaktična terapija. Uobičajeno iznosi dnevna doza jedinjenja formule I pri davanju nekom pacijentu težine oko 75 kg po 0,001 mg/kg telesne mase do 100 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,01 mg/kg telesne mase do 20 mg/kg telesne mase.

Ova doza može da se daje u vidu jedne pojedinačne doze ili podeljena na više naprimer dve, tri ili četiri pojedinačne doze. Naročito pri lečenju akutnih slučajeva smetnji ritmičkog rada srca, primera radi u nekom stacionaru za intenzivnu negu, može da ima veću prednost paranteralno davanje primenom inekcija ih infuzija, naprimer primenom intravenozne dugotrajne infuzije.

Eksperimentalni deo

Lista skraćenica

Boe t-butiloksikarbonil

DMAP 4-dimetikminopiridin

DCC dicikloheksilkarbodiimid

DJJPEA N-etildiizopropilamin

DME 1,2-dimetoksietan

EDC N-(3-dimetikminopropil)-N'-etil -karbodiimid hidrohlorid Eq. mol-ekvivalent

HOBt 1-hidroksi-lH-benzotriazol

Me metil

MeLi metil-litijum (u heksanu)

BuLi butil-litijum (u pentanu)

RT sobna temperatura

RP-HPLC inverznih faza-visoko rezolutna gasna hromatografija THF tetrahiđrofuran

TFFH tetrametillfuoro-amidmiumheksafluoro-fosfat

TFA trifluor-acetat

Sinteza boronske kiseline formule U

Boronske kiseline su sintetizovane prema šemi 3 - njihova sinteza je demonstrirana pomoću više primera:

2-(t-butoksikarbonilamino-metil)-fenilboronska kiselina (jedinjenje 1)

Rastvoren je N-Boc-2-brombenzilamin (5,72 g, 20 mmol) u THF u amosferi argona. Rastvor je ohlađen na -78 °C, tretiranje sa 13,75 mL MeLi (1,6 M u heksanu, 22 mmol), posle 1 h tretiran je sa 28 mL (1,5 M u pentanu, 42 mmol) t-BuLi i posle još jednog sata pri -78 °C sledilo je dodavanje trimetilestra borne kiseline (9,0 mL, 80 mmol). Posle zagrevanja na sobnu temperaturu tretiranje razblaženom hlorovodoničnom kiselinom do pH 6, ekstrahovan sa dihlor-metanom, organska faza je oprana sa zasićenim rastvorom NaCl i osušena. Dobijeno jee 5,1 g (100 %) svetložute čvrste pene.

MS (FAB, Uzorak tretiran ghcerinom): m/z = 308 (M + 57), 252 (M + 1).

(R)-2-(l-t-butoksikarbomlaminoetil)^enil-boronska kiselina (jedinjenje 2)

Rastvoreno je 2,2 g (10 mmol) N-Boc-(i?)-fenetilamina u 50 mL bezvodnog THF. Rastvor je ohlađen na -78 °C i u njega je ukapavanjem dodato 14 mL t.-butil-htijuma (1,5 M rastvor u pentanu, 21 mmol). U toku 2 h zagrejana je reakciona smeša na -20 °C, na kraju je dodato 4,5 mL (40 mmol) trimetilestra borne kiseline i zagrejano je na sobnu temperaturu. Rastvor je ohlađen na 0 °C, zakišeljenje primenom 10 % HC1 sve do pH 6, vodena faza je ekstrahovana sa dihlor-metanom. Objedinjene organske faze su oprane sa zasićenim rastvorom NaCl, osušene su i ugušćene. Dobijeno je 2,0 g (75 %) svetložute čvrste pene koja je korišćena bez naknadnog prečišćavanja.

MS (FAB, Uzorak tretiran glicerinom): m/z = 322 (M + 57), 266 (M + 1).

3-(t.-butoksikarbonUaminometil)-piridin-4-boronska kiselina ( jedinjenje 3)

Rastvoreno je 5,5 g (26,4 mmol) N-Boc-3-ammometilpiridina u THF. Rastvor je ohlađen na -78 °C, tretiranje sa 37 mL L BuLi (1,5 M u pentanu, 55,5 mmol) i tamno zelena smeša polako je zagrejana na -20 °C. Posle dodavanja trimetilestra borne kiseline (12 mL, 105,6 mmol) smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Posle dodavanja razblažene hlorovodonične kiseline do pH 6 koncentrisan je rastvor na rotacionom otparivaču i ekstrahovan je sa smešom hloroform/izopropanol (3/1). Organska faza je osušena iugušćena. Dobijeno je 4,3 g (65 %) čvrste supstance oranž boje, koja se koristi bez naknadnog prečišćavanja. MS (FAB, Uzorak tretiran ghcerinom): m/z = 309 ( M + 57).

Sinteza aromatskih halogenida formula IU i VIT

Opšta uputstva za rad pri sintezi jedinjenja formule VII sa tionil-hloridom:

Zagreva se tokom 4 h uz refluks 2,5 mmol kiseline formule X sa 3 mL tionil-hlorida i na kraju se ugusti. Sirovi reakcioni proizvod dva puta zajedno sa toluolom otpari, uvede se u 12,5 mL dihlor-metana i tretira se sa 3 mmol amina NHR(3)R(4) i 5,5 mmol trietnamina. Mešavina se meša preko noći, opere se sa rastvorom NaHC03, osuši se i ugusti. Dobija se 1,5 do 2,5 mmol željenog amida III koji može dalje da se primenjuje bez dodatnog prečišćavanja.

Primeri za amide JJI prema opštem uputstvu za rad

Estri VII su sintetizovani po propisima koji su poznati u literaturi, delimično su proizvedeni od kiselina X primenom esterifikacije po uobičajenom laboratorijskom postupku.

Primer za halogenid estra VJJ

Stvaranje bis-arila primenom Pd-katalizovanog Suzuki-kuplovanja ujedinjenja formula IV (šema 1) i VDI (šema 2)

Opšte uputstvo za rad :

U 1,2-dimetoksietanu (10 mL/ mmol bromida III ili VTI), koji je zasićen sa argonom, dodato je 0,05 eq. paladijum- tetrakis-trifenilfosfina i 1 eq. odgovarajućeg bromida HI ili VII. Posle 10 min dodato je 1,5 eq. odgovarajuće boronske kiseline i na kraju 2 eq. 2 M rastvora natrijum-karbonata. Reakciona smeša je zagrevana tokom 18 h uz refluks u atmosferi argona, ohlađena je i razblažena sa metilen-hloridom. Smeša je oprana vodom i sa zasićenim rastvorom kuhinjske soh, osušena je preko natrijum-sulfata, ugušćena i hromatografški prečišćena. Pri prečišćavanju primenom RP-HPLC izolovana su bazna jedinjenja kao trifluor-acetati.

Primeri za bis-arile formule VHJ

6-[2-(t.-butoksikarboniknunometil)fenil]-piridm^ karbonske kiseline

(jedinjenje 13)

83 mL 1,2-dimetoksietana je zasićeno sa argonom, dodato je 481 mg (0,41 mmol) Pd(PPh3)4i 1,9 g (8,3 mmol) etilestra 6-brompikolinske kiseline. Posle 10 min dodato je 3,16 g (12,5 mmol) 2-(t-butol<sikarbortikmmo-metil^ kiseline i na kraju 8,3 mL rastvora 2M natrijum-karbonata. Smeša je u atmosferi argona tokom 18 h zagrevana uz refluks, posle hlađenja razblažena je sa dihlor-metanom i oprana sa vođom. Organske faze su osušene, ugušćene i prečišćene su hromatografški na silika gelu. Dobijeno je 2,12 g (72 %) viskoznog ulja oranž boje. MS(ES+):m/z = 357(M+ 1).

^-NMR (CDC13) : 5 = 8,13 (IH, dd, J = 7,7, 1,1 Hz); 7,96 (IH, t, J = 7,7 Hz); 7,77 (IH, dd, J - 7,7,1,1 Hz); 7,74 (IH, d, J = 7,7 Hz); 7,52 - 7,38 (3H, m);

7,04 (IH, m); 4,54 (2H, q, J = 7,0 Hz); 4,22 (2H, m); 1,46 (9H, s); 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz).

Primeri za bis-arile formule IV ( prema metodi A)

Prema gore navedenom opštem uputstvu za rad sintetizovana su sledeća jedinjenja, koja su istovremeno primeri:

Hidroliza bis-arila VUJ u kiseline formule IX ( šema 2)

Opšte uputstvo za rad:

Rastvoren je 1 eq. estra VITI u smeši metanol/THF (3/1,5 mL/mmol) i rastvor je tretiran sa 2 eq. IM rastvora LiOH i preko noći je mešan pri sobnoj temperaturi. Na kraju je rastvor razblažen sa vodom i primenom rastvora KHS04podešen je na pH 3 - 4. Više puta je ekstrahovan sa dihlor-metanom, organska faza je osušena i ugušćena. Na taj način dobijaju se prinosi između 90 i 95 %.

Prema ovom uputstvu sintetizovano je sledeće jedinjenje formule IX:

Sinteza amida IV primenom kuplovanja amida sa kiselinama IX ( šema 2 )

Opšte uputstvo za rad za kuplovanje amida

1 eq. kiseline IX rastvoren je u dihlor-metanu ( 20 mL/mmol) i u rastvor je dodato 2 eq. trietilamina, 1,2 eq. EDC, 0,2 eq. DMAP i 1,2 eq. odgovarajućeg amina NH(R3XR4) i preko noći pri sobnoj temperaturi je rastvor mešan. Reakcioni rastvor je opran sa vodom i primenom RP-HPLC je prečišćen. Bazna jedinjenja su izdvojena u vidu trufluor-acetata.

Prema ovom uputstvu sintetizovanje vići broj primera:

Otkidanje Boc-zaštitnih grupa u aminirna V ( šema 1 i 2 )

Opšte uputstvo za rad

1 eq. N-Boc-jedinjenja se rastvori u smešu dihlor-metan/trifJuor sirćetna kiselina (3/1,10 mL/mmol) i pri sobnoj temperaturi semeša tokom 3 h. Na kraju se ugusti na rotacionom uparivaču i zajedno sa toluolom otpari. Amini V se bez naknadnog prečišćavanja koriste u ostalim reakcijama. Sva jedinjenja su okarakterisana primenom masene spektrometrije.

Prevođenje amina V sa različitim reagensima ujedinjenja I, koja su definisana ovim pronalaskom

Opšte uputstvo za rad za prevođenje u karbamate formule I

1 eq. amina V se rastvori u dihlor-metanu ( oko 10 mL/mmol) i doda mu se 1,2 eq.

(2,2 eq. pri korišćenju trifhior-acetata) trietikmina i 1,2 eq. sukcinimidilkarbonata (ili prema izboru odgovarajući hlor-formiat) i reakciona smeša se meša preko noći. Razblaži se sa dihlor-metanom i opere se sa rastvorom NaHC03. Organska faza se osuši, ugusti se i, ako je potrebno, prečisti se primenom RP-HPLC.

Primer 12: {2-[6-(2-pkidm-2-u-etilkarbamoil)-pH^ kiselina (S)-l-(feniletil)ester 20 mg (0.06 mmol) 6-{2-ammometilfenil)-piriđin-2-karlx)nska kiselina (2-piridin-2-il-etil)-amida je rastvoreno u 3 mL osušenog đihlor-metana. Rastvoru se doda 7 mg (0,07 mmol) trietilamina i 18 mg (0,17 mmol) (S)-2-feniletiloksikarbonil-oksisukcinimida. Posle reagovanja tokom 18 h reakciona smeša je razblažena sa 15 mL dihlor-metana, oprana je sa zasićenim rastvorom NaHCOji organska faza je osušena i ugušćena. Posle prečišćavanja primenom RP-HPLC dobijeno je 12 mg (28 %) bezbojne substance u obliku njenog bis(trifluor-acetata).

MS(ES+):m/z = 481(M + 1).

'H-NMR (CDC13): 8 = 8,60 (IH, m), 8,05 - 7,86 (3H, m), 7,58 - 7,29 (13H, m), 5,75 (IH, q, J = 6,6 Hz), 5,65 (IH, br s), 4,22 (2H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,84 (2H, m), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz).

Ostali primeri, koji su sintetizovani prema uputstvu za rad:

Opšte uputstvo za rad za prevođenje u amide formule I

A) 1 eq. amina V se rastvori u dihlor-metanu (oko 10 mL/mmol) i doda se 1,2 eq. (2,2 eq. pri korišćenju trifluor-acetata) diizopropiletilamina i 1,2 eq. hlorida kiseline i reakciona smeša se meša preko noći. Razblaži se dihlor-metanom i opere se sa rastvorom NaHC03. Organska faza se osuši, ugusti i, ako je potrebno, prečisti se pomoću RP-HPLC. B) 1 eq. amina V se rastvori u dihlor-metanu (oko 10 mL/mmol) i doda se 1,2 eq. (2,2 eq. pri korišćenju trifluor-acetata) diizopropiletilamina i 1,2 eq. kiseline i 1,2 eq. TFFH i reakciona smeša se meša preko noći. Razblaži se dihlor-metanom i opere se sa rastvorom NaHC03. Organska faza se osuši, ugusti se i, ako je potrebno, prečisti se pomoću RP-HPLC. Primer 20: 6-(2-{[2-{4-metoksifenil)-acetilarru^ kiselina(4-metoksifenil)-amid

Rastvoreno je 39 mg (0,12 mmol) 6-(2-ammometilfenil)-piridin-2-karbonska kiselina (4-metoksifenil)-amida u 3 mL dihlor-metana. Rastvoru je dodato 27 p,L (0,144 mmol) 4-metoksifenilacetil-hlorida i 19 mg (0,144 mmol) DIPEA i mešan je preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa 20 mL dihlor-metana i oprana sa rastvorom NaHC03. Organska faza je osušena, ugušćena i prečišćena pomoću RP-HPLC. IzaVojeno je 56 mg (78 %) jedinjenja iz primera 20 u obliku njegovog trifluor-acetata.

MS (ES +): m/z = 482 (M+ 1).

'H-NMR (CDC13): 5 = 9,77 (IH, br s), 8,23 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,94 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,54 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,45 - 7,36 i 7,09 - 6,76 (12H, m), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,42 (2H, s).

Ostali primeri prema opštem uputstvu za rad A ili B:

Farmakološka ispitivanja

Kvl,5-kanali iz čovečjeg organizma su eksprimirani u Xenopus Oocyte. U tu svrhu prvo su izolovane jajne ćelije iz Xenopus laevis i đefolikuhsane su. Na kraju je ubačena u ove jajne ćelije in vitro sintetizovana Kv-1.5 kodirajuća RNA. Posle 1-7 dana Kv 1.5-ekspresije proteina određivane su Kv 1.5-struje na jajnim ćelijama primenom dve mikroelektrodne Voltage-clamp tehnike. Kv 1.5-kanali su po pravilu pri tome i aktivirani sa 500 ms stalnim skokovima napona na 0 mV i 40 mV. Kupatilo je isprano sa rastvorom sledećeg sastava: NaCl 96 mM, KC1 2 mM, CaCl21,8 mM, MgCl21 mM, HEPES 5 mM ( koji je istitrisan sa NaOH na pH 7,4). Ovi eksperimenti izvedeni su na sobnoj temperaturi. U cilju utvrđivanja podataka i analizu upotrebljeni su: Geneclamp pojačivač (Axon Instruments, Foster City, USA) i MacLab D/A transformator i softver (AD Instruments, CastleHilL Austraha). Supstance koje su definisane ovim otkrićem su testirane, u trenutku kada su u različitim koncentracijama one dodavane u rastvor kupatila. Efekat supstanci je preračunavan kao procentualna inhibicija Kvl.5-kontrolne struje, koja je dobijena u slučaju kada u rastvor nije stavljana nijedna supstanca. Podaci su na kraju ekstrapolisani pomoću Hill-ove jednačine, kako bi se za svaku supstancu mogla da odredi koncentracija inhibiranja IC50.

Na taj način su za uuič navođena jedinjenja uđrčučne šiedcćcICso-vreunosii:

Claims (1)

1. Jedinjenja formule I naznačena time, što u njima znače: Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge azot, CH ili CR5, pri čemu najmanje četiri od ovih grupa znače CH; R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1), C(0)NR(12)R(13) ih C(S)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(ll) i R(12) ostatak nezavisno jedan od drugog OtH^-RfM); x 0, 1, 2, 3 ih 4, pri tome x ne može da bude 0, kada R(14) znači OR(15) ili S02Me; R(14) alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4, 5 ih 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, O-Fj, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), S02Me, fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ih neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 ih 9 C-atoma, pri čemu feniL naftil, bifenilil, furiL tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, ili fenil koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;

R(2) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;

R(3) CyH2y-R(16); y 0, 1, 2, 3 ili 4, pri tome y ne može da bude 0, kada R(16) znači OR(17) ili S02Me; R(16) alkilni ostatak sa 1,2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5,6,7, 8,9,10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F3, C3F7, CH2F, CHF2, OR( 17), S02Me, fenil, naftil, furiL tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ih 9 C-atoma, pri tome feniL naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil, pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NOz, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili

R(3) CHR(18)R(19); R(18) vodonik ili CzH2z-R(16), pri tome jeR(16) definisan kako je gore navedeno; z 0,1, 2 ili 3; R(19) COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH; R(20) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili QvH2w-fenil, pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; v 0,1,2 ili 3; w 0,1,2 ili 3; R(21) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma; R(22) alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;

R(4) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3,4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3; ili R(3)iR(4) zajedno jedan lanac od 4 ili 5 metilenskih grupa, od kojih jedna metilenska grupa može da bude zamenjena sa -O-, -S-, -NH-, -N(metil)- ih N(benzil)-;

R(5) F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ih 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino, pri tome u slučaju da više ostataka Al do A8 imaju značenje CR(5), tada su ostaci R(5) definisani nezvisno jedan od drugog; R(30)iR(31) nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2 ih 3 C-atoma; ili R(30)iR(31) zajedno jedan lanac od 2 metilenske grupe kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u njima znače: Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge azot, CH ih CR(5), pri tome najmanje četiri od ovih grupa znače CH; R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ih C(0)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(ll) i R(12) ostatak nezavisno jedan od drugog C^H^-R^); x 0,1,2,3 ih 4, pri tome x ne može da bude 0, kada R( 14) znači OR( 15); R(14) alkilni ostatak sa 1,2,3, 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5,6, 7, 8,9 C-atoma, CF3, OR(15), feniL naftiL bifeniliL furiL tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2,3, 4, 5,6,7,8 ih 9 C-atoma, pri tome feniL naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1, 2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ih 6 C-atoma, CF3, ili feniL koji nije supstituisan ih je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;

R(2) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;

R(3) CyH2y-R(16); y 0, 1,2, 3 ili 4, pri tome y ne može da bude 0, kada R(16) znači OR(17) ili S02Me; R(16) alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4, 5 ih 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 C-atoma, CF3, OR(17), SO^Me, fenil, naftil, furil, tienil ih neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5,6,7, 8 ili 9 C-atoma, pri tome feniL naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, NOz, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilaniirio, sulfamoil, metilsulfonil i metilsutfonilamino; R( 17) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2,3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil, pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, NOz, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili

R(3) CHR(18)R(19); R( 18) vodonik ili CzH^-Rflć), pri tome je ostatak R(16) definisan kako je gore navedeno; z 0,1, 2 ili 3; R(19) CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22), CH2OH; R(20) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili OvH^-feniL pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; v 0, 1,2 ili 3; w 0,1,2 ili 3; R(21) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma; R(22) alkilni ostatak sa 1,2, 3,4 ili 5 C-atoma; nezavisno jedan od drugog CxH2x-R(14); x 0,1, 2 ili 3; R(14) alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5,6, 7, 8 ili 9 C-atoma, fenil ili piridil, pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, OH, alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma ili alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma; R( 13) vodonik;

R(2) vodonik;

R(3) CyH2y-R(16); y 0,1 ili 2; R(16) alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili piridiL pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL, CF3, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;

R(4) vodonik;

R(5) F, CL CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, ili 3 C-atoma ili alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma ; R(30)iR(31) nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil grupu.

8. Jedinjenja formule I, definisana prema zahtevu 7, naznačena time, što u njima znače: R(l) C(0)OR(9) ili COR(l 1); R(9) i R(ll) ostatak nezavisno jedan od drugog CxH2x-R(14); x 0,1,2 ili 3; R(14) cikloalkilni ostatak sa 5 ili 6 C-atoma ili fenil, pri tome fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OH, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;

R(2) vodonik;

R(3) (^2^(16); y 0,1 ili 2;<1> R(16) alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 5 ili 6 C-atoma, fenil ili piridil, pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL CF3, OCF3, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;

R(4) vodonik;

R(5) F, CL alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C- atoma; R(30)iR(31) vodonik.

9. Jedinjenja formule I koja su definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 8 i njihove farmaceutski prihvatljive soh za primenu kao leka.

10. Farmaceutski preparat, koji sadrži delotvome količine najmanje jednog jedinjenja formule I definisanog prema jednom ih više zahteva 1 do 8 i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli u svojstvu aktivne supstance, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i aditivima i u određenom slučaju sa još jednom ili više drugih farmakološki aktivnih supstanci.

11. Korišćenje nekog jedinjenja formule I, definisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 8 i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju nekog leka sa K7-kanal blokirajućim dejstvom za lečenje i profilaksu oboljenja vezanih za K<+->kanal.

12. Primena nekog jedinjenja formule I, koje je definisano po jednom ili više zahteva 1 do 8 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje i profilaksu srčanih aritmija, koje mogu da se odstrane produžavanjem radnog potencijala.

13. Primena nekog jedinjenja formule I, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 8 i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje ih profilaksu Reentrv-aritmija.

14. Primena nekog jedinjenja formule I definisanog prema jednom ih više zahteva 1 do 8 i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soh za proizvodnju medikamenta za lečenje ili profilaksu supraventrikularnih aritmija.

15. Primena nekog jedinjenja formule I definisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 8 i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soh za proizvodnju medikamenta za lečenje i profilaksu atrialne fibrilacije ili atrialnog lepršanja predkomore (atriale Flattern).

16. Primena nekog jedinjenja formule I definisanog prema jednom ih više zahteva 1 do 8 i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za terrniniranje atrialnih fibrilacija ili lepršanja srčane predkomore (kardiološka verzija).

17. Farmaceutski preparat, koji sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I definisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 8, i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i jednog IKr-kanalskog blokatora u svojstvu aktivnih supstanci, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.

18. Farmaceutski preparat, koji sadrži delotvomu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I, koje je u skladu sa jednim ili više zahteva 1 do 8, i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soh kao i jednog IKs-kanalskog blokatora u svojstvu aktivnih supstanci, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.

19. Farmaceutski preparat, koji sadrži delotvomu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule I, koje je u skladu sa jednim ih više Zahteva 1 do 8, i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i jednog beta-blokatora u svojstvu aktivnih supstanci, zajedno sa farmaceutski pogodnim nosačem aktmuh supstanci i aditivima.