BRPI0613064A2

BRPI0613064A2 - derivados de indolilmaleimida como inibidores de proteìna quinase

Info

Publication number: BRPI0613064A2
Application number: BRPI0613064-0A
Authority: BR
Inventors: Eis Maurice Van; Jean Pierre Evenou; Juergen Wagner; Peter Von Matt; Walter Schuler
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-07-11
Filing date: 2006-07-10
Publication date: 2010-12-21
Also published as: JP2009501172A; US20080318975A1; WO2007006533A2; KR20080023732A; WO2007006533A3; US20100273774A1; EP2246346A1; PL1904482T3; EP1904482B1; DE602006019732D1; EP2246346B1; PT1904482E; CA2611607A1; US8426440B2; RU2008104510A; MX2008000463A; EP1904482A2; AU2006268908A1; US7781438B2; ATE496044T1

Abstract

DERIVADOS DE INDOLILMALEIMIDA COMO INIBIDORES DE PROTEìNA QUINASE. Um composto de fórmula (I) em que R, R~1~ e R~2~, o anel A e o anel B são como definidos no relatório, processos para sua produção, seus usos, em particular em transplante, e composições farmacêuticas contendo os mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE INDOLILMALEIMIDA COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASE".

A presente invenção refere-se aos novos derivados de maleimi-da, processos para sua produção e composições farmacêuticas contendo osmesmos.

Mais particularmente a presente invenção provê um compostode fórmula (I)

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

R1 é um radical -(CH2)n-NR3R4, localizado nas posições 6, 7 ou 8,

em que

η é O, 1 ou 2; e

cada dentre R3 e R4, independentemente, é hidrogênio; C1.6alquila; C1-Galquila substituída por OH1 halogênio, NH2, NHCi-4alquila, N(di-Ci-4alquil)2, Ci-6alcóxi, ou C3.6cicloalquila; C3.6cicloalquila; carbóxi-Ci-6alcóxi;Ci-6alcóxi-carbonila; C2.4alquenila; ou C^ealquil-carbonila;

ou R3 e R4 formam juntos com o átomo de nitrogênio aos quaiseles são ligados um resíduo heterocíclico;

R2 é hidrogênio; halogênio; CF3; OH; CN; SH; NH2; NO2; -CHO;(O)NH2; Ci-4alquila opcionalmente substituída; C1^alquiltio; C1.4alcóxi; C^alquil-sulfóxido; C^alquil-sulfona; NHC1^aIquiIa; N(di-C1-4alquil)2;C2.4alquenila; C1^aIquiI-CarbamoNa; ou dKC^alquil^.carbamoíla;

o anel A pode conter um ou dois átomos de nitrogênio;o anel B pode ainda ser substituído por halogênio na posição 4;R é um radical de fórmula (a), (b), (c) ou (d),<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

Ra é hidrogênio; Ci.6alquila; Ci-6alquila substituída por OH1 NH2,NHCi^alquila, N(di-Ci-4alquil)2, grupo heterocíclico ou Ci-i2alcóxi opcional-mente interrompido por um átomo de oxigênio e opcionalmente substituídopor OH ou NH2; C4-8Cicloalquila; grupo heterocíclico opcionalmente substituí-do; e

ou cada dentre Rbl Rc e Rd, independentemente, éhidrogênio; halogênio; CF3; CN; Ci-6alquila; Ci-6alquila substituí-da por OH, NH2, NHCi.4alquila, N(di-Ci-4alquil)2 ou por Ci-i2alcóxi opcional-mente interrompido por um ou dois átomo (s) de oxigênio; C1-Isalcoxi opcio-nalmente interrompido por um ou dois átomo (s) de oxigênio e opcionalmen-te substituído por halogênio, OH, NH2, ou grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído; carbamoil-Cvealcóxi; mono(Ci-4alquil) carbamoil-C^ealcóxi; di^.4alquil)2carbamoil-Ci.6alcóxi (19); carbóxi-Ci.6alcóxi; ou Ci-6alcóxi-carbonila;ou

de fórmula O-(CH2)p-NRxRy, em que

cada dentre Rx e Ry, independentemente, é hidrogênio ou C1-4alquila; e

ρ é 2, 3 ou 4; ou

de fórmula -(CH2)0-NRvRwem que

cada dentre Rv e Rw, independentemente, é hidrogênio; C1.alquilCvealcóxi (32); C^alquil-NH-Ci^alquila; ou Ci-4alquil-N(di-Ci-4alquil)2(33) e

o é 1,2, 3 ou 4;

e Re é hidrogênio; halogênio; CF3; CN; C1-6alquila; ou C1-6alcóxi;ou Rb e Rc formam juntos com os átomos de carbono aos quaiseles são fixados um grupo C5-8carbocíclico, e cada dentre Rd e Re, indepen-dentemente, é hidrogênio; halogênio; Ci-6alquila; ou Ci-6alcóxi;

ou Ra e Rb formam juntos com a cadeia aos quais eles são fi-xados

um grupo heterocíclico compreendendo pelo menos um átomode nitrogênio e que é opcionalmente substituído por exemplo, cujo grupoheterocíclico, e cada dentre Rc, Rd e Re, independentemente, é hidrogênio;halogênio; C1^alquila; ou C1^alcoxi;desde que

i) quando R é um radical de fórmula (a) e Ri está na posição 7,ou o anel A não contém um heteroátomo, ou ele contém um átomo de nitro-gênio na posição 5, 6 ou 8, ou dois átomos de nitrogênio nas posições 5 e 8;

ii) quando R é um radical de fórmula (b) ou (c), então R1 está naposição 7;

iii) quando R é um radical de fórmula (d), então R1 está na posi-ção 7 e o anel A não contém heteroátomo ou um átomo de nitrogênio na po-sição 5 ou 6;

iv) quando R1 está na posição 6 ou 7; η é 1; R2 é halogênio ouC1-alquila; o anel A não contém átomo de nitrogênio; o anel B não é substi-tuído na posição 4; R é um radical de fórmula (a); e ou i) cada dentre R3 e R4,,independentemente, é H ou C1^alquila ou ii) R3 e R4 formam juntos com oátomo de nitrogênio aos quais eles são ligados um resíduo heterocíclico,então pelo menos um dentre Ra, Rbl Rc, Rd e Re é diferente de hidrogênio ouC1^alquila;

v) quando R1 está na posição 6 e é -NH2; o anel A não contémátomo de nitrogênio; o anel B não é substituído na posição 4; R é um radicalde fórmula (a); e cada dentre R2, R3, R4, Rb,, Rc, Rd e Re é hidrogênio, entãoRa é diferente de hidrogênio ou C1^alquila;

ou um derivado fisiológico hidrolisável do mesmo, um sal, hidratoe/ou solvato dos mesmos.

Em outra modalidade da invenção, provê-se um composto defórmula (II),<formula>formula see original document page 5</formula>

em que

ou i) cada dentre Y e Z é -CH=, ou

ii) Y é-CH= e Z é N, ou

iii) Y é -N- e Z é -CH=;

e R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd e Re são como definidos acima;com a condição que quando Z ou Y é N, então Ra é hidrogênio;ou um derivado fisiologicamente hidrolisável do mesmo, um sal,hidrato e/ou solvato dos mesmos.

De acordo com outra modalidade, provê-se um composto defórmula (IIa)

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que R1, R2, Ra> Rb, Rc, Rd e Re são como definidos acima;

com a condição que quando R1 está na posição 6 ou 7; R2 é ha-logênio ou C1^alquila; e ou

i) cada dentre R3 e R4, independentemente, é H ou C1-alquila ou

ii) R3 e R4 formam juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são liga-dos um resíduo heterocíclico, então pelo menos um dentre Ra, Rb, Rc, Rd eRe é diferente de hidrogênio ou C1^alquila;

ou um derivado fisiologicamente hidrolisável do mesmo, um sal,hidrato e/ou solvato dos mesmos.

Em outra modalidade provê-se um composto de fórmula (IIb) ou (Ilc)<formula>formula see original document page 6</formula>

em que R1, R2, Rb, Rc, Rd e Re são como definidos acima;

Em ainda outra modalidade da invenção, provê-se um compostode fórmula (III),

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que

cada dentre e, e' e e", independentemente, é -CH= ou N,ou W é um -C-Re, um dentre e, e' e e" é N e os outros dois sãocada -CH

ou W é -C-Re, cada dentre e e e' é N, e e" é -CH=;

ou W é -N=, e cada dentre e, e' e e" é -CH=;

ou W é -N=, e é N, e cada dentre e' e e" é -CH=;

ou W é -N=, cada dentre eee'é -CH= e e" é N;

R1, R2 Ra, Rb, Rc, Rd e Re são como definidos acima;

R5 é hidrogênio ou halogênio;ou um derivado fisiologicamente hidrolisável do mesmo, um sal,hidrato e/ou solvato dos mesmos.

Halogênio pode ser F, Cl, Br ou I, preferivelmente F, Cl ou Br.

Alquila ou alcóxi, como um grupo ou presente em um grupo, po-de ser reto ou ramificado.

Quando uma alquila ou alcóxi é substituído, por exemplo, porOH, NH2 ou um resíduo heterocíclico o substituinte está preferivelmente naposição terminal da alquila ou cadeia alcóxi.

Quando alquila ou alcóxi, como um grupo ou uma porção pre-sente em um grupo, é substituída por um halogênio, ela pode ser substituídapor 1 a 5 halogênio, por exemplo, CH2F, CHF2, CF3, CHF2-CH2-O- ou CF3-CH2-O-. O halogênio está preferivelmente na extremidade da cadeia alquila.

Quando um substituinte, por exemplo, Ra ou Rb, Rc Rdi compre-ende Ci-i2alcóxi opcionalmente interrompido por um átomo de oxigênio (Ra)ou por um ou dois átomo (s) de oxigênio (Rb, Rc, Rd), então o C1-^alcoxi épreferivelmente terminado por -O-CH3.

Quando um substituinte, por exemplo, R3 ou R4, é C2.4alquenila,a ligação dupla pode estar em qualquer posição na cadeia alquila, preferi-velmente na posição terminal da cadeia.

O grupo carbocíclico, por exemplo, como formado por Rb e Rcjuntos com os átomos de carbono aos quais eles são fixados, contém pelomenos uma ligação dupla e pode conter 5 a 8 carbonos, preferivelmente 5 a7 carbonos, mais preferivelmente 6 carbonos. Opcionalmente ele contémduas ou mais ligações duplas, preferivelmente ele é aromático, por exemplo,arila.

A C4-8Cicloalquila, por exemplo, como Ra, pode conter 4 a 8 car-bonos, preferivelmente 5 a 7 carbonos, mais preferivelmente 6 carbonos.Opcionalmente ela é fundida em outro anel cíclico ou heterocíclico saturado,insaturado ou aromático de cinco a oito membros.

Por resíduo heterocíclico, por exemplo, como Ra ou formado porR3 e R4 juntos com N aos quais eles são ligados, ou por Ra e Rbjuntos com a cadeia aos quais eles são fixados para formar um anel,

respectivamente, ou como um substituinte de alquila ou alcóxi,significa um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático de cinco aoito, preferivelmente de cinco a seis membros compreendendo 1 ou 2 hete-roátomos, preferivelmente selecionados dentre N, O e S. O resíduo hetero-cíclico, por exemplo como Ra, é opcionalmente fundido em outro anel cíclicoou heterocíclico saturado, insaturado ou aromático de cinco a oito membros,preferivelmente um anel cíclico ou heterocíclico saturado, insaturado ou a-romático de 6 membros, mais preferivelmente um anel cíclico ou heterocícli-co aromático de 6 membros. No caso do resíduo heterocíclico ser um ciclonão aromático e um substituinte de uma cadeia alquila, por exemplo, comoRa, então a cadeia alquila compreende pelo menos 2 átomos de carbono e oresíduo heterocíclico não é ligado ao primeiro átomo de carbono de uma ca-deia alquila. No caso do resíduo heterocíclico ser um substituinte de umacadeia alquila, por exemplo, como Ra, ele pode ser ligado na cadeia alquilaatravés de ou um/o anel heteroátomo, por exemplo, N, ou através de umátomo de carbono no anel.

No caso do resíduo heterocíclico ser um ciclo não aromático eser um substituinte de uma cadeia alcóxi, por exemplo, como qualquer umdentre Rb, Rc ou Rdl e ser ligado na cadeia alcóxi através do/ de um heteroá-tomo (por exemplo, átomo N), então a cadeia alcóxi contém pelo menos 2átomos de carbono e o resíduo heterocíclico não é ligado ao primeiro átomode carbono da cadeia alcóxi.

De acordo com a invenção, o resíduo heterocíclico é opcional-mente substituído, em um ou mais átomos de carbono no anel e/ou, por e-xemplo, no caso do resíduo heterocíclico formado por R3 e R4 e o átomo Naos quais eles são fixados, em um heteroátomo no anel quando presente.

Exemplos de um substituinte em um átomõ de carbono no anelincluem, por exemplo, C1^alquila, por exemplo, CH3;

C3.6cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, opcionalmente aindaCH,

substituída por Ci.4alquila; ^^^ em que ρ é 1,2 ou 3, preferivelmente 1;CF3; halogênio; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-1-ila; ou pirrolidinila.

Exemplos de um substituinte em um átomo de nitrogênio no anelsão, por exemplo, C^ealquila; acila, por exemplo, R1x-CO em que R1x é H, Ci-6alquila ou fenila opcionalmente substituída por Ci-4alquila, Ci.4alcóxi ou a-mina, por exemplo, formila; C3-6Cicloalquila; C3.6cicloalquil-Ci-4alquila; fenila;fenil-Ci-4alquila por exemplo, benzila; um resíduo heterocíclico, por exemplo,como descrito acima, por exemplo, um resíduo heterocíclico aromático com-preendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; ou um resíduo de fórmula β

-R5-Z (β)

em que R5 é Ci-4alquileno ou C2.4alquileno interrompido por O e Z é OH,NH2, NH(Ci^aIquiI) ou N(Ci^aIquiI)2.

Quando o substituinte em um nitrogênio cíclico é um resíduo he-terocíclico, ele pode ser um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aro-mático de cinco a oito membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos, prefe-rivelmente selecionado dentre Ν, O e S. Exemplos incluem, por exemplo, 3-ou 4-piridila, piperidila, por exemplo, piperidin-1-ila, 3- ou 4-piperidila, homo-piperidila, piperazinila, homopiperazinila, pirimidinila, morfolin-4-ila, imidazoli-la, imidazolidinila, pirrolila ou pirrolidinila.

Quando Ra é um resíduo heterocíclico, exemplos apropriados desubstituinte incluem, por exemplo, C1^alquila, preferivelmente em um átomode carbono no anel.

Quando um resíduo heterocíclico é formado por Ra e Rb juntoscom a cadeia aos quais eles são fixados, exemplos apropriadosde substituinte incluem por exemplo, Ci.4alquila.

Exemplos apropriados de resíduo heterocíclico incluem piridila,por exemplo, 3- ou 4-piridila, piperidila, por exemplo, piperidin-1-ila, 3- ou 4-piperidila, homopiperidila; imidazolila, por exemplo, imidazol-1-ila; imidazoli-dinila; piperazinila; homopiperazinila; morfolin-4-ila; piridinila; isoquinolinila,por exemplo, 4-isoquinolinila; pirrolila ou pirrolidinila opcionalmente substituí-da, por exemplo, mono- ou polissubstituída, por exemplo, 4-metil-piperazin-1-ila. Os resíduos heterocíclicos preferidos são imidazolila, piperazinila, iso-quinolinila, opcionalmente substituídos.

Preferivelmente R3 e R4 formam uma piperazinila, mais preferi-velmente uma piperazinila substituída, ainda mais preferivelmente uma pipe-razinila substituída por Ci-4alquila, por exemplo, no átomo N. Exemplos a-propriados para Ra incluem isoquinolinila, por exemplo, 4-isoquinolinila. E-xemplos apropriados para substituinte de alquila como Ra incluem imidazol,por exemplo, imidazol-1-ila. Exemplos apropriados para substituintes de al-cóxi como Rb incluem imidazol, por exemplo, imidazol-1-ila, piperazina op-cionalmente substituída por exemplo, por Ci-4alquila, por exemplo, na posi-ção 4, por exemplo, 4-metil-piperazin-1-ila.

Preferivelmente o resíduo heterocíclico que é formado por Ra e

<formula>formula see original document page 10</formula>

Rb juntos com a cadeia ' ' aos quais eles são fixados, é uma pipe-razinila ou quinolinila.

Os compostos da invenção podem existir na forma livre ou naforma de sal, por exemplo, sais de adição com, por exemplo, ácidos orgâni-co ou inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácido trifluoro-acético.

Deve-se entender que os compostos da invenção podem existirna forma de isômeros ópticos, racematos ou diastereoisômeros. Por exem-pio, um átomo de carbono no anel contendo um substituinte na posição 3 doresíduo piperazinila é assimétrico e pode ter a configuração R- ou S-. Deve-se entender que a presente invenção engloba todos os enantiômeros e suasmisturas. Os enantiômeros são preferidos sobre racematos. Consideraçõessimilares se aplicam à relação para materiais de partida demonstrando áto-mos de carbono assimétricos como mencionado.

De acordo com a invenção, os seguintes significados são prefe-ridos individualmente ou em qualquer subcombinação:

1. R é um radical de fórmula (a);

2. quando R é um radical de fórmula (a), Ra é H; Ci-6alquila, porexemplo, metila; Ci-6alquila substituída por OH1 NH2, NHC^alquila, N(di-C1-4alquil)2, grupo heterocíclico ou Ci-i2alcóxi opcionalmente interrompido porum átomo O e opcionalmente substituído por OH ou NH2; ou resíduo hetero-cíclico opcionalmente substituído, por exemplo, piridinila ou quinolinila; ou Rae Rb formam juntos com a cadeia ' ' aos quais eles são fixadosum resíduo heterocíclico, por exemplo, piperazinila, opcionalmente substituí-da por Ci-4alquila;

3. quando R é um radical de fórmula (a), cada dentre Rb, Rc eRd, independentemente, é H; halogênio; Ci-6alquila, por exemplo, metila, eti-la; Ci.6alquila substituída por Ci-i2alcóxi opcionalmente interrompido por umou dois átomo (s) de oxigênio; Ci-i5alcóxi opcionalmente interrompido porum ou dois átomo (s) de oxigênio e opcionalmente substituído por OH, NH2,halogênio (por exemplo, CH2F, CHF2, CF3), ou por ou grupo heterocíclicoopcionalmente substituído; carbamoil-Ci.6alcóxi; mono(Ci.4alquil)carbamoil-C1-Galcoxi; di(Ci-4alquil)2carbamoil-Ci-6alcóxi; carbóxi-Ci-6alcóxi; ou C-i-6alcóxi-carbono;

4. quando R é um radical de fórmula (a), cada dentre Rb, Rc eRd, independentemente, é de fórmula -(CH2)0-NHRv em que Rv é hidrogênio;Ci-4alquilCi-6alcóxi, por exemplo, Ci^aIquiI-OCH3; Ci.4alquil-NH-Ci.4alquila;ou Ci-4alquil-N(di-C1.4alquii)2, por exemplo, Ci.4alquil-N(CH3)2; e o é 1 ou 2;e Re é H ou Ci-4alquila;

5. quando R é um radical de fórmula (a), cada dentre Rbl Rc eRd, independentemente, é de fórmula O-(CH2)p-NRxRy, em que cada dentreRx e Ry, independentemente, é hidrogênio ou Ci.4alquila; e ρ é 2, 3 ou 4;

6. quando R é um radical de fórmula (a), Ra e Rb formam juntoscom a cadeia ' ' aos quais eles são fixados a grupo heterocíclicocompreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio e que é opcionalmentesubstituído por exemplo, piridinila ou quinolinila, e cada dentre Rc, Rd e Re,independentemente, é hidrogênio; halogênio; Çi-6alquila; ou Ci.6alcóxi;

7. quando R é um radical de fórmula (a), Rc e Rd , independen-temente, é hidrogênio; halogênio; Ci-6alquila; ou Ci-i5alcóxi opcionalmenteinterrompido por um ou dois átomo (s) de oxigênio e opcionalmente substitu-ido por OH;

8. quando R é um radical de fórmula (a), Re é hidrogênio;

9. quando R é um radical de fórmula (a), Rb e Rc formam juntoscom os átomos de carbono aos quais eles são fixados um grupo C5.ecarbocíclico e Rd e Re são ambos hidrogênio;

10. quando R é um radical de fórmula (a), Ri está na posição 7;

11. quando R é um radical de fórmula (a), R2 é H; halogênio, porexemplo, Cl; ou Ci-6alquila, por exemplo, metila;

12. quando R é um radical de fórmula (a), η é 1;

13. quando R é um radical de fórmula (a), cada dentre R3 e R4independentemente, é hidrogênio; Ci-6alquila, por exemplo, metila; Ci-6alquila substituída por halogênio, ou Ci-6alcóxi; C3.6cicloalquila; C2-4alquenila; ou carbóxi-Ci-6alcóxi; ou R3 e R4 formam juntos com o átomo denitrogênio aos quais eles são ligados um resíduo heterocíclico, por exemplo,piperazinila ou pirrolidinila, opcionalmente substituído por Ci.4alquila, porexemplo, no átomo de anel N, por exemplo, N-metil piperazinila;

14. quando R é um radical de fórmula (a), o anel A contém umátomo N na posição 5, 6 ou 8, e cada dentre Ra, Rb, Rc e Rd independente-mente, é hidrogênio; ou Ci-6alquila;

15. quando R é um radical de fórmula (a), o anel A contém umátomo N na posição 5, 6 ou 8, cada dentre R3 e R4 independentemente, éhidrogênio; C1-Galquilal por exemplo, metila; C2.6alquenila; ou R3 e R4 formamjuntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados um resíduo he-terocíclico;

16. quando R é um radical de fórmula (a), o anel A contém umátomo N na posição 5, 6 ou 8, e R2 é hidrogênio ou halogênio, por exemplo,Cl;

17. quando R é um radical de fórmula (a), o anel A contém umátomo N na posição 5, 6 ou 8, e o anel B contém hidrogênio ou halogênio naposição 4;

18. quando R é um radical de fórmula (a), o anel A contém doisátomos N na posições 5 e 8, e R2 é H; halogênio, por exemplo, Cl; ou OH;19. quando R é um radical de fórmula (a), o anel A contém doisátomos N na posições 5 e 8, e cada dentre R3 e R4 , independentemente, éH; ou Ci-6alquila, por exemplo, metila;

20. R é um radical de fórmula (b);

21. R é um radical de fórmula (c);

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que R é como definido acima,

22. R é um radical de fórmula (d);

23. quando R é um radical de fórmula (b), (c) ou (d), cada dentreRa, Rb, Rc e Rd, independentemente, é H; ou Ci-6alquila, por exemplo, metila;

24. quando R é um radical de fórmula (b), (c) ou (d), cada dentreR3 e R4, independentemente, é H; ou Ci-6alquila; ou R3 e R4, formam juntoscom o átomo N aos quais eles são ligados um resíduo heterocíclico;

25. quando R é um radical de fórmula (b), (c) ou (d), R2 é H; ouhalogênio, por exemplo, Cl;

26. quando R é um radical de fórmula (d), o anel A contém umátomo N na posição 5 e R2 é H; halogênio, por exemplo, Cl.

A presente invenção também inclui um processo para a prepara-ção de um composto de fórmula (I), cujo processo compreende reagir umcomposto de fórmula (Γ)

<formula>formula see original document page 13</formula>

com um composto de fórmula (I")

Rm-CH2-CO-NH2(IM)

em que R" é

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que

R1 e R2 são como definidos acima,o anel A pode conter um ou dois átomos de nitrogênio na posi-ções 5, 6 ou 8, eo anel B pode ser substituído por um halogênio na posição metavis-à-vis R2;

com a condição (i), (ii), (iii), (iv) e (v) como indicado acima;e, onde requerido, converter o composto resultante de fórmula (I)obtido na forma livre para formar um sal ou vice-versa, como apropriado.

Os processos podem convenientemente ser efetuados na pre-sença de uma base forte, por exemplo, t-BuOK, por exemplo, como descritoem WO 02/38561, WO 2005/068454 e WO 2005/068455, cujos conteúdossão incorporados aqui por referência, e como ilustrado nos exemplos.

Os compostos de fórmula (Γ) e (I") podem ser preparados deacordo com os métodos conhecidos, por exemplo, como descrito em WO02/38561 ou WO 03/08259, cujos conteúdos são incorporados aqui por refe-rência, e como ilustrados nos exemplos.

Os compostos de fórmula (Γ) e (I") podem ser preparados deacordo com os métodos conhecidos, por exemplo, como descrito em WO02/38561 ou WO 03/08259, cujos conteúdos são incorporados aqui por refe-rência, e como ilustrado nos exemplos.

Além disso, provê-se um processo para a preparação de umcomposto de fórmula (II), cujo processo compreende reagir um compostode fórmula (Il')

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que Ra para Re, Y e Z são como definidos acima,

com a condição que quando Z ou Y é átomo de nitrogênio, entãoRa é hidrogênio

com um composto de fórmula (II")

R2"-CH2- CO- NH2(IIm)em que R2" é<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R1 e R2, o anel Aeo anel B são como definidos acima,

e, onde requerido, converter o composto resultante de fórmula(II) obtido na forma livre para formar um sal ou vice-versa, como apropriado.

Em outra modalidade da invenção provê-se um processo para apreparação de um composto de fórmula (lia), (IIb) e (IIc) cujo processo com-preende reagir um composto de fórmula (Ila'), (ll'b) ou (ll'c), respectivamente,

<formula>formula see original document page 15</formula>

com um composto de fórmula (II") como definido acimae, onde requerido, converter o composto resultante de fórmula (lia), (IIb) e(IIc) obtido na forma livre para formar um sal ou vice-versa, como apropriado.

Em ainda outra modalidade da invenção, provê-se um processopara a preparação de um composto de fórmula (III), cujo processo compre-ende reagir um composto de fórmula (III1)

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que Ra para Rd e W são como definidos acima,

com um composto de fórmula (III")R13-CH2-CO- NH2(IIIn)

em que R13 é<formula>formula see original document page 16</formula>

em que

R1 , R2 e R5 são como definidos acima,e, e' e e" são como definidos acima eo anel A é um anel aromático,e, onde requerido, converter o composto resultante de fórmula (ΙΙΓ) obtido naforma livre para formar um sal ou vice-versa, como apropriado.

Considerando que a produção dos materiais de partida não é parti-cularmente descrita, os compostos são conhecidos ou pode ser preparadosanalogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descrito abaixo.

Os seguintes exemplos são ilustrativos da invenção sem qual-quer limitação.

RT = temperatura ambiente

THF = tetrahidrofurano

DMF = dimetilformamida

EtOAc = acetato de etila

KOtBu = butóxido de potássio terciário

FCC = cromatografia de coluna instantânea

HPLC = cromatografia de líquido de desempenho elevado

TLC = cromatografia de camada fina

Exemplo 1: 3-{2-cloro-7-[(2-flúor-etilamino)-metil]-naftalen-1-il}-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-dionaÁcido trifluoroacético (0,5 ml) é adicionado em temperatura am-biente sob uma atmosfera de argônio a uma solução de éster terc-butílico deácido 7-cloro-8-[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il]-naftalen-2-il-metil}-(2-flúor-etil)-carbâmico (118 mg, 0,20 mmol) em CH2CI2 (5ml). Após 1 h em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentra-da, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o compostodo título como seu sal trifluoroacetato. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2,45- 3,10 (br m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,22 - 4,28 (br m, 2H), 4,48 - 4,64 (m, 2H),6,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,46 - 6,50 (m, 1H), 6,97 - 7,02 (m, 1H), 7,38 (d, J = 9Hz, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,72 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,05 - 8,18(m, 3H), 9,0 - 9,3 (br, 2H). ES+-MS: 462, 464 [Μ + H + H2OJ+. ES"-MS: 460,462 [M - H]".

Preparação de éster terc-butílico de ácido {7-cloro-8-[4-(1-metil-1 H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-naftalen-2-ilmetil}-(2-flúor-etil)-carbâmico

Éster terc-butílico de ácido (8-carbamoilmetil-7-cloro-naftalen-2-ilmetil)-(2-flúor-etil)-carbâmico (80 mg, 0,20 mmol) e éster metílico de ácido(1-metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (57 mg, 0,26 mmol) são dissolvidos sobuma atmosfera de argônio em THF seco (4 ml). Peneiras moleculares ativa-das 3Á (100 mg) são adicionadas. Após 10 minutos em temperatura ambien-te, uma solução de 1,0 M de KOtBu em THF (0,61 ml, 0,61 mmol) é adicio-nada em uma porção. A mistura de reação é diluída com EtOAc e despejadaem uma solução de NH4CI aquoso saturado. A camada orgânica é separada,lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo é di-retamente usado na próxima reação. ES+-MS: 579,2, 580,5 [Μ + H + H20]+.

ES -MS: 560,2, 561,5 [M - H]'.

Preparação de éster terc-butílico de ácido (8-carbamoilmetil-7-cloro-naftalen-2-ilmetil)-(2-flúor-etil)-carbâmico

Diimidazol carbonila (95 mg, 0,58 mmol) foi adicionada em tem-peratura ambiente sob uma atmosfera de argônio a uma solução de ácido(7-{[terc-butoxicarbonil-(2-flúor-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético (210 mg, 0,53 mmol) em DMF (2,0 ml). Após 2 h em temperaturaambiente, amônia aquosa concentrada (4,3 ml) é adicionada, e a mistura éagitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A emulsão é extraídacom EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura e secada sobreNa2SO4. Após concentração, o resíduo é purificado por FCC (EtOAc) paradar o composto do título. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): δ 1,38 + 1,46 (2 χ brs, 9H), 3,3 - 3,6 (br m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,40 - 4,65 (br m, 2H), 4,61 (s, 2H),7,02 (br s, NH), 7,42 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7,48 - 7,58 (br m, 3H), 7,80 - 7,90(br m, 2H), 7,95 (br d, J = 9 Hz, 1H). ES+-MS: 412,3, 414,2 [Μ + H + H20]+.

ES-MS: 393,3, 395,3 [M - H]".

Preparação de ácido (7-{[terc-butoxicarbonil-(2-flúor-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético

Uma solução aquosa de NaOH (2 M, 0,59 ml, 1,17 mmol) foi a-dicionada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio a umasolução de éster etílico de ácido (7-{[terc-butoxicarbonil-(2-flúor-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético (249 mg, 0,59 mmol) em dioxano (2,7 ml).

A mistura levemente turva é tornada límpida pela adição de 6 gotas de Me-OH. Após aquecer a 45 0C durante 2,5 h, análise HPLC indica consumocompleto de material de partida. Remoção de solvente deu um resíduo, quefoi tomado em água. Após acidulação a pH 4 pela adição de HCI a 1 M, amistura foi extraída com EtQAc. A camada orgânica foi lavada com salmou-ra, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi usado direta-mente na próxima etapa. ES+-MS: 413,3, 415,5 [Μ + H + H20]+. ES -MS:394,2, 396,2 [M - H]".

Preparação de éster etílico de ácido (7-{[terc-butoxicarbonil-(2-flúor-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1 -il)-acético

Anidrido de terc-butiloxicarbonila (135 mg, 0,62 mmol) é adicio-nado em temperatura ambiente a uma solução de éster etílico de ácido 7-{[(2-flúor-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético (200 mg, 0,62 mmol)em CH2CI2 (6 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 2 h, aná-Iise TLC indica consumo completo de material de partida. Remoção de sol-vente deu o produto de reação bruto, que foi purificado por FCC (EtOAc /hexanos 3 : 2) para dar o composto do título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ1,29 (t, J = 8,4 Hz, 3Η), 1,48 + 1,55 (2 χ br s, 9H), 3,40 - 3,62 (br m, 2H),4,18 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,40 - 4,70 (br m, 2H), 4,72 (br s, 2H),7,35 - 7,48 (br m, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,73 (s,1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 1H). ES+-MS: 441,3, 443,6 [Μ + H + H20]+.

Preparação de éster etílico de ácido (7-{[(2-flúor-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético

Cloridrato de 2-fluoroetilamina (94 mg, 0,94 mmol) é adicionadosob uma atmosfera de argônio a uma solução de éster etílico de ácido (2-cloro-7-formil-naftalen-1-il)-acético (200 mg, 0,72 mmol) em 7,6 ml de THF.

Trietilamina (0,13 ml, 0,94 mmol) é adicionado, e a mistura é agitada emtemperatura ambiente durante 18 h, antes uma solução de cianoboroidretode sódio (50 mg, 0,80 mmol) em MeOH (2,0 ml) e ácido acético glacial (0,21ml, 3,61 mmols) são adicionados. Após agitação em temperatura ambientedurante 1 h, análise TLC indica consumo completo de material de partida. Amistura de reação é diluída com água e ajustada a pH 8 pela adição de umasolução aquosa de NaHCO3 a 1 M. Extração com EtOAc, lavagem com sal-moura, secagem sobre Na2SO4 e remoção de solvente dá o produto de rea-ção bruto. Purificação por FCC (EtOAc / MeOH 9 : 1) dá o composto do títu-lo. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 1,26 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 2,92 - 3,04 (m, 2H),4,06 (s, 2 H)., 4,19 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,52 - 4,68 (m, 2H), 7,48(d, J = 9 Hz, 1H), 7,51 - 7,53 (m, 1H), 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J=QHz1 1H), 7,88 (s, 1H). ES+-MS: 324,2, 326,1 [M + H]+.Preparação de éster etílico de ácido (2-cloro-7-formil-naftalen-1-il)-acético

Éster etílico de ácido (2-cloro-7-ciano-naftalen-1-il)-acético (5,53g, 20,20 mmols) é dissolvido em uma mistura de água (70 ml), piridina (130ml) e ácido acético glacial (70 ml). Hipofosfito de sódio (17,13 g, 161,62mmols) e níquel de Raney (13 g) são adicionados em temperatura ambiente.

A mistura de reação é aquecida a 100 0C durante 1 h. Análise TLC indicaconsumo completo de material de partida. A mistura de reação é resfriadaem temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada em umevaporador rotativo. O resíduo é tomado em HCI a 2 M aquoso. Extraçãocom EtOAc1 remoção de solvente e purificação por FCC (hexano / EtOAc5:1) dá o composto do título. 1H RMN (CDCI3l 400 MHz): δ 1,28 (t, J = 8,8Hz1 3H), 4,22 (q, J = 8,8 Hz1 2H), 4,39 (s, 2H), 7,68 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,83(d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,95 - 8,03 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 10,2 (s, 1H). ES-MS:275,3, 277,3 [M + H]+.

Preparação de éster etílico de ácido (2-cloro-7-ciano-naftalen-1 -il)-acético

Éster etílico de ácido (2-cloro-7-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il)-acético (9,30 g, 23,43 mmols) é dissolvido em DMF (80 ml) sobuma atmosfera de argônio. Paládio (0) tetraquis (trifenilfosfano) (1,08 g,0,9375 mmol) e cianureto de zinco (II) (5,50 g, 46,87 mmols) são adiciona-dos. A mistura de reação é aquecida a 125 °C. Após 1 h, análise TLC indicaconsumo completo de material de partida. A suspensão é resfriada em tem-peratura ambiente e despejada sobre água. Após agitação durante 15 minu-tos, filtração e concentração dá o produto de reação bruto. Purificação porFCC (hexano / EtOAc 4 : 1) dá o composto do título. 1H RMN (CDCI3, 400MHz): δ 1,26 (t, J = 8,8 Hz1 3H), 4,19 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,62 -7,66 (m, 2H), 7,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H).ES+-MS: 274,2 [M + H]+.

Preparação de éster etílico de ácido (2-cloro-7-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1 -il)-acético

Éster etílico de ácido (2-cloro-7-hidróxi-naftalen-1-il)-acético(8,03 g, 30,33 mmols) é dissolvido sob uma atmosfera de argônio em piridina(60 ml). Após resfriamento a 0°C, anidrido de ácido trifluorometanossulfônico(5,50 ml, 33,36 mmols) é adicionado em gotas durante 15 minutos. Apósagitação a 0 0C durante 15 minutos e em temperatura ambiente durante 1 h,análise TLC indica consumo completo de material de partida. A mistura dereação é despejada em uma solução de NaHCO3 aquosa 1 M, Após extra-ção com EtOAc, lavagem com salmoura e secagem da camada orgânicasobre Na2SO4, concentração dá o produto de reação bruto. Purificação porFCC (hexano / EtOAc 4:1) dá o composto do título. 1H RMN (CDCI3, 400MHz): δ 1,13 (t, J = 9,4 Hz, 3H), 4,08 (q, J = 9,4 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 7,28 -7,30 (m, 1H), 7,48 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H),7,82 (d, J = 11 Hz1 1H). ES+-MS: 414,2, 416,0, 397,1 [M + H]+.Preparação de éster etílico de ácido (2-cloro-7-hidróxi-naftalen-1-il)-acético

Éster etílico de ácido (2-cloro-7-metóxi-naftalen-1-il)-acético(12,0 g, 43,10 mmols) e iodeto de tetrabutilamônio (20,7 g, 56,04 mmols) sãodissolvidos sob uma atmosfera de argônio em CH2CI2 (240 ml). A mistura dereação é resfriada a -78 0C e uma solução BBr3 em CH2CI2 a 1 M (108 ml,107,77 mmols) é adicionada durante 30 minutos. Após agitação a -78 0Cdurante 15 minutos e em temperatura ambiente durante 1 h, análise TLCindica consumo completo de material de partida. Uma solução aquosa satu-rada de NaHCO3 (8 ml) é cuidadosamente adicionada. A camada orgânica éseparada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. Puri-ficação por FCC (hexano / EtOAc 4:1 a 3:2) dá o composto do título. 1H RMN(CDCI3, 400 MHz): δ 1,51 (t, J = 9,9 Hz, 3H), 4,43 (q, J = 9,9 Hz1 2H), 4,48 (s,2H), 6,28 - 6,36 (br, 1H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 7,48 - 7,49 (m, 1H), 7,58 (d, J =10 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 265,2,267,2 [M + H]+.

Preparação de éster etílico de ácido (2-cloro-7-metóxi-naftalen-1 -il)-acético

Uma mistura de éster etílico de ácido [2-cloro-7-metóxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-(1E/Z)-ilideno]-acético e de éster etílico de ácido (2-cloro-7-metóxi-3,4-dihidro-naftalen-1-il)-acético (26,82 g, 95,52 mmols) é dis-solvida sob uma atmosfera de argônio em dioxano (280 ml). 2,3-Dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ, 47,70 g, 210,16 mmols) é adicionado, e amistura de reação é refluxada durante 2 h. Análise TLC indica conversãocompleta de material de partida. Após resfriamento em temperatura ambien-te, adição de MeOH torna a mistura de reação homogênea. Sílica-gel (250 g)é adicionada, e o solvente é removido por evaporação rotativa. Purificaçãopor FCC (hexano / EtOAc 9:1) dá o composto do título. 1H RMN (CDCI3, 400MHz): δ 1,24 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,19 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,28(s, 2H), 7,16 - 7,19 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,68 (d, J =10 Hz1 1H), 7,75 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279,2, 281,2 [M + H]+.

Preparação de éster etílico de ácido (2-cloro-7-metóxi-3,4-dihidro-naftalen-1-il)-acético

Éster etílico de ácido (2-cloro-1-hidróxi-7-metóxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-acético (42,7 g, 142,9 mmols) é dissolvido sob umaatmosfera de argônio em piridina (250 ml). Anidrido de ácido trifluorometa-nossulfônico (30,7 ml, 185,8 mmols) é adicionado durante 30 minutos, en-quanto mantendo a temperatura a 25 0C com resfriamento ocasional com umbanho de gelo. Após a adição estar completa , a mistura de reação é aque-cida a 50 0C durante 2 h. Análise TLC indica conversão completa de materialde partida. HCI a 2 M aquoso (100 ml) é cuidadosamente adicionado, e en-tão a mistura de reação é concentrada até secura no evaporador rotativo. Oresíduo é tomado em HCIa a 2 M aquoso (100 ml) e extraído com EtOAc. Acamada orgânica é secada sobre Na2SO4 e concentrada. Purificação porFCC (EtOAc) dá o composto do título. ES+-MS: 281,2, 283,2 [M + H]+.

Preparação de éster etílico de ácido (2-cloro-1-hidróxi-7-metóxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético

Uma solução de EtOAc (16,1 ml, 164,48 mmols) em THF (250ml) é lentamente adicionado sob uma atmosfera de argônio a -78 0C parauma solução de diisopropilamina de lítio (preparados a partir de 23,3 ml dediisopropilamina (164,48 mmols) e 102,8 ml de n-BuLi em hexano a 1,6 M(164,48 mmols) em THF (250 ml). Após agitação a -78 °C durante 30 minu-tos, uma solução de 2-cloro-7-metóxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (31,5 g,149,53 mmols) em THF (250 ml) é lentamente adicionada durante 30 minu-tos. A mistura de reação é agitada a -78 0C durante 1 h. Análise TLC indicaconversão completa de material de partida. Uma solução aquosa saturadade NH4CI (250 ml) é cuidadosamente adicionada na mistura de reação a -78°C. A mistura é aquecida em temperatura ambiente. A camada orgânica éseparada, diluída com EtOAc e lavada com salmoura. Após secagem sobreNa2SO4, o solvente é removido. Purificação por FCC (hexano / EtOAc 4:1)dá o composto do título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 1,27 (t, J = 9,4 Hz,3H), 2,32 - 2,48 (m, 2H), 2,78 - 2,88 (m, 1H), 2,86 - 3,02 (m, 2H), 3,05 - 3,14(m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,18 (q, J = 9,4 Hz, 2H), 5,02 - 5,08 (m, 1H), 6,81 -6,84 (m, 1H), 7,03 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,19 (m, 1H). ES+-MS: 281,3,283,3 [Μ + H - H20]+.

Preparação de 2-cloro-7-metóxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-onaUma solução de 7-metóxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (25,6 g,145,28 mmols) em THF (300 ml) é lentamente adicionada sob uma atmosfe-ra de argônio a -78 0C para uma solução de lítio diisopropil amina em THF(300 ml; preparados a partir de 22,6 ml de diisopropilamina (160 mmols) e100 ml de n-BuLi em hexano a 1,6 M (160 mmols)). Após 30 minutos a -78°C, uma solução de cloreto de para-tolilsulfonila (30,5 g, 159,8 mmols) emTHF (300 ml) é adicionada durante 20 minutos. O banho de resfriamentocom gelo seco é removido, e a mistura de reação é deixada alcançar à tem-peratura ambiente. Após 1 h, análise TLC indica consumo completo de ma-terial de partida. Uma solução aquosa saturada de NH4CI (100 ml) é adicio-nada, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Acamada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 econcentrada. Purificação por FCC (hexano / EtOAc 3:1) dá o composto dotítulo. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 2,32 - 2,52 (m, 2H), 2,82 - 2,90 (m, 2H),3,10 - 3,18 (m, 2H), 3,78 (s, 1H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 7,01 - 7,05 (m, 1H),7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47-7,48 (m, 1H). ES+-MS: 211,3, 213,3 [M + H]+.

Seguindo os procedimentos de exemplo 1, mas usando os mate-riais de partida apropriados e omitindo as etapas de proteção / desproteçãode amina nos casos onde ambos R3 e R4 * H, os compostos de fórmula Aem que Ra, Rb, Rc, Rd,. R3 e R4 são como indicados na tabela 1 abaixo, e Reé H, podem ser obtidos.

Tabela 1 (1§ parte)

<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>

Tabela 1 (2§ parte)

<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><formula>formula see original document page 32</formula>

Tabela 2

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Seguindo os procedimentos de exemplo 130, mas usando osmateriais de partida apropriados, os compostos de fórmula C em que Rbl é

Tabela 3~

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Exemplo 135: 3-(6-Cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-4-(1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona

<formula>formula see original document page 32</formula>A uma solução de 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-acetamida (100 mg, 0,36 mmol) e éster metílico de ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético (110 mg, 0,54 mmol) em THF anidro foi adicionada em gotas umasolução t-BuOK a 1 M em THF (1,8 mL) sob uma atmosfera de argônio a0°C. A mistura de reação vermelha profunda resultante foi agitada durante30 min a 0 °C, despejada em uma solução de NH4CI aquoso saturado e ex-traída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas empressão reduzida para dar um sólido laranja. Purificação por cromatografiade exclusão de tamanho (Sephadex LH-20, MeOH deu o composto do títulocomo um sólido laranja (88,3 mg, 0,205 mmol, 57%). 1H RMN (400 MHz,DMSO-de, 298 Κ): δ = 11,88 (bs, 1H), 11,25 (bs, 1H), 8,69 (d, J = 1,9 Hz,1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,85 (bs,1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, TH), 6,88 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,44 (t, J = 7,4 Hz,1H), 6,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,36 (sistema AB: ÔA = 3,48 (d, Jab = -13,2 Hz,1H), δΒ = 3,25 (d, Jab = -13,2 Hz, 1H)), 1,78 (s, 6H). MS (ES+): 431(M(C24H1935CIN4O2HH)+.

Preparação de 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-acetamida

Uma solução de éster metílico de ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-acético (462 mg, 1,58 mmol) em uma misturade metanol (4 mL) e amônia líquida (20 mL) foi agitada durante 4 dias emum autoclave em temperatura ambiente. Após cuidadosa evaporação daamônia, o solvente restante foi evaporado in vácuo para dar o composto dotítulo como um sólido marrom pálido (413 mg, 1,48 mmol, 94 %). 1H RMN(400 MHz1 DMSO-de, 298 Κ): δ = 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (bs, 1H), 7,93(d, J = 9,1 Hz1 1H), 7,75 (d, J = 9,1 Hz1 1H), 7,62 (bs, 1H), 7,08 (bs, 1H), 4,10(s, 2H), 3,67 (bs, 2H), 2,23 (bs, 6H). MS (ES+): 278 (M(C14H1635CIN30)+H)+.

Preparação de éster metílico de ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-acético

A uma solução de éster metílico de ácido (3-bromometil-6-cloro-quinolin-5-il)-acético (500 mg, 1,52 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionadouma solução a 33 % de dimetilamina em etanol (547 pL, 3,04 mmols). A mis-tura de reação foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente, seguidopor remoção dos solventes in vácuo. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna instantânea (sílica-gel, gradiente de CH2CI2 / MeOH 100 : Oa 90 : 10) para dar o composto do título como um sólido violeta (424 mg,1,45 mmol, 95 %). %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de, 298 Κ): δ = 8,89 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,38 (bs, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H),4,36 (s, 2H), 3,69 (bs, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,24 (bs, 6H). MS (ES+): 293(M(C15H1735CIN2O2HH)+.

Preparação de éster metílico de ácido (3-bromometil-6-cloro-quinolin-5-il)-acético

A uma solução de éster metílico de ácido (6-cloro-3-metíl-quinolin-5-il)-acético (1,70 g, 6,81 mmols) em tetraclorometano (140 mL) foiadicionado N-bromossuccinimida (1,28 g, 6,8 mmols). A mistura de reaçãofoi aquecida a 40 0C durante 1 h sob irradiação simultânea por uma lâmpadade 300 W UV. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado in vá-cuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea(sílica-gel, gradiente de ciclohexano / EtOAc 100 : 0 a 80 : 20) para dar ocomposto do título como um pó branco (1,34 g, 4,1 mmols, 60 %). %). 1HRMN (400 MHz, CDCI3, 298 Κ): δ = 8,97 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). MS(ES+): 328 (M(C13H1179Br35CINO2HH)+.

Preparação de éster metílico de ácido (6-cloro-3-metil-quinolin-5-il)-acético

A uma solução de 6-cloro-3-metil-5-(2,2,2-tricloro-etil) quinolina(4,11 g, 13,3 mmols) em metanol anidro (35 mL) foi adicionada uma soluçãoa 30% de NaOMe em metanol (10,7 mL) sob uma atmosfera de argônio. Asolução marrom resultante foi aquecida durante 4 h a 70 °C. Após resfria-mento a 0 °C, H2SO4 concentrado (7 mL) foi cuidadosamente adicionado e amistura de reação resultante foi aquecida durante 1 h a 70°C. Após resfria-mento a mistura de reação foi tornada básica (pH = 9) com uma solução deNaHCO3 aquoso saturado e extraída três vezes com TBDM. As camadasorgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentra-das em pressão reduzida para dar um sólido marrom. Purificação por croma-tografia de coluna instantânea (sílica-gel, gradiente de ciclohexano / EtOAc100 : O a 80 : 20) deu o composto do título como um pó branco (2,22 g, 8,90mmols, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, 298 Κ): δ = 8,80 (s, 1H), 8,09 (s,1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,73 (s,3H), 2,59 (s, 3H). MS (ES+): 250 (M(Ci3H1235CIN02)+H)+.

Preparação de 6-cloro-3-metil-5-(2,2,2-tricloro-etil) quinolina

A uma suspensão de CuCI2-2 H2O (5,23 g, 30,1 mmols) em ace-tonitrila (30 mL) foram adicionados t-butilnitrito (5,52 mL, 37,6 mmols) e 1,1-dicloroeteno (30,7 mL, 376 mmols) a 0 0C sob uma atmosfera de argônio.Após agitação durante 5 minutos, uma suspensão de 6-cloro-3-metil-5-aminoquinolina (4,82 g, 24,0 mmols) em acetonitrila (40 mL) foi adicionadaem gotas a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 16 h em temperatu-ra ambiente, seguido por remoção dos voláteis in vácuo. O resíduo foi dividi-do entre uma solução de NH4CI aquoso saturado e TBDM. As camadas fo-ram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com TBDM. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas econcentradas em pressão reduzida para dar um sólido marrom. Purificaçãopor cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, gradiente de ciclohexano/ EtOAc 100 : 0 a 83 : 17) deu o composto do título como um sólido violeta ((4,11 g, 13,3 mmol, 53%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, 298 Κ): δ = 8,56 (s,1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,50 (s,2H), 2,35 (s, 3H). MS (ES+): 308 (M(C12H935CI4N)+H)+.

Preparação de 6-cloro-3-metil-5-aminoquinolina

A uma solução de 6-cloro-3-metil-5-nitroquinolina (6,70 g, 30,1mmols) em metanol (45 mL) foi adicionado pó de ferro (5,55 g, 99,3 mmols),seguido por cuidadosa adição de uma solução de HCI aquoso concentrado(15,6 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida durante 1 h a 50 0C econcentrada em pressão reduzida usando um evaporador rotativo. O resíduofoi dissolvido em água e basificado (pH = 9) usando uma solução de amôniaaquosa a 33%. A suspensão marrom resultante foi extraída duas vezes comEtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmourasecadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida paradar o composto do título como um sólido marrom (4,92 g, 25,5 mmols, 85%).1H RMN (400 MHz, CDCI3, 298 Κ): δ = 8,75 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,53 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H). MS (ES+): 193(M(Ci0H935CIN2)+H)+.

Preparação de 6-cloro-3-metil-5-nitroquinolina

A uma solução de 6-cloro-3-metilquinolina (6,3g, 35,6 mmols)em H2SO4 concentrado (22 mL) foi adicionada em gotas uma solução deKNO3 (3,77 g, 37,2 mmols) em H2SO4 concentrado (22 mL) a 0 °C. Tomou-se cuidado para que a temperatura da mistura de reação não se elevasseacima de 10 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 0 0C e 12 hem temperatura ambiente. Ela foi então despejada sobre gelo (150 g) e tor-nada básica (pH = 10) com uma solução de amônia aquosa a 33%. Um pre-cipitado amarelo escuro foi formado, que foi filtrado, completamente enxa-guado com água e secado in vácuo para dar o composto do título como umsólido marrom (7,1 g, 31,9 mmols, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, 298 K):δ = 8,89 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 2,59 (s,3H). MS (ES+): 223 (M(C10H735CIN2O2HH)+.

Preparação de 6-cloro-3-metilquinolina

A uma solução de 4-cloroanilina (9,59 g, 75,2 mmols) em dioxa-no (112 mL) foi adicionada uma solução aquosa HCI a 6 M (180 mL). A mis-tura de reação foi aquecida a 100 0C e uma solução de acetato de 2-metil-2-propeno-1,1-diol (15,5 g, 90,3 mmols) em dioxano (20 mL) foi adicionada emgotas durante 1 h sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foiagitada durante 2 h a 120 0C após o que uma alíquota foi tomada e analisa-da por HPLC. Porque algum material de partida foi ainda deixado, a misturade reação foi resfriada a 100 0C e outra porção de acetato de 2-metil-2-propeno-1,1-diol (5,2 g, 30 mmols) foi adicionada durante 1 h. Após aqueci-mento durante 2 h a 120 °C, a mistura de reação foi resfriada novamente a100°C e uma porção final de acetato de 2-metil-2-propeno-1,1-diol (5,2 g, 30mmols) foi adicionada durante 1 h a 100 °C. O aquecimento foi continuadodurante 30 min a 120 °C. Após resfriamento em temperatura ambiente a mis-tura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com 2-metóxi-2-metilpropano (2 χ 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram extraídascom uma solução de HCI a 4 M (100 mL). As fases aquosas combinadasforam basificadas a pH 9 com uma solução de NaOH a 4 M e extraída comTBME (3 χ 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (100 mL), secadas sobre NaaSO4, filtradas e concentradas empressão reduzida para dar um óleo marrom. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, ciclohexano / EtOAc 95 :5) para dar 6-cloro-3-metilquinolina como um sólido cristalino marrom pálido(6,32 g, 35,6 mmols, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, 298 Κ): δ = 8,78 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (bs, 1H), 7,75 (d, J = 2,2 Hz,1H), 7,60 (dd, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H). MS (ES+): 178(M(C10H835CIN)+H)+.

Exemplos 136-144

Seguindo os procedimentos de exemplo 135, mas usando osmateriais de partida apropriados, os compostos de fórmula D em que Ra, Rb,R3, R4 e X são como indicados na tabela 4 abaixo, e Rc e Rd é H, podem serobtidos.

Tabela 4

<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>

Exemplo 145: 3-(6-Cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona

<formula>formula see original document page 38</formula>

A uma solução de 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-acetamida (47 mg, 0,17 mmol) e éster metílico de ácido (1-metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (56 mg, 0,26 mmol) em THF anidro foi adicionada em gotasuma solução t-BuOK de potássio a 1 M em THF (1,8 mL) sob uma atmosferade argônio a 0 °C. A mistura de reação vermelha profunda resultante foi agi-tada durante 1,5 h a 0 °C, resfriada bruscamente com uma solução de NH4CIaquoso saturado e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas econcentradas em pressão reduzida. Purificação por cromatografia de colunainstantânea (sílica-gel, EtOAc / água / ácido acético 7:1:1) deu o compostodo título como seu sal acetato (61 mg, 0,12 mmol, 70 %). MS (ES+): 445(M(C25H2I35CIN4O2HH)+.

Preparação de 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-acetamida

Uma solução de éster metílico de ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-acético (515 mg, 1,76 mmol) em uma mis-tura de metanol (10 mL) e amônia líquida (10 mL) foi agitada durante 16 hem um autoclave a 70 °C. Após cuidadosa evaporação da amônia, o solven-te restante foi evaporado in vácuo para dar o composto do título como umsólido marrom (410 mg, 1,48 mmol, 84 %). MS (ES+): 278(M(C14H1635CIN3OHH)+.

Preparação de éster metílico de ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-acético

A uma solução de éster metílico de ácido (3-bromometil-6-cloro-isoquinolin-5-il)-acético (500 mg, 1,52 mmol) em THF (50 mL) foi adicionadauma solução a 50 % de dimetilamina em THF (20 mL). A mistura de reaçãofoi agitada durante 30 min em temperatura ambiente, seguido por remoçãodos solventes in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunainstantânea (sílica-gel, gradiente de CH2CI2 / MeOH 100 : 0 a 95 : 5) paradar o composto do título como um óleo amarelo (445 mg, 1,52 mmol, 100%). MS (ES+): 293 (M(Ci5H1735CIN202)+H)+.

Preparação de éster metílico de ácido (3-bromometil-6-cloro-isoquinolin-5-il)-acético

A uma solução de éster metílico de ácido (6-cloro-3-metil-isoquinolin-5-il)-acético (1,9 g, 7,63 mmols) em tetraclorometano (190 mL) foiadicionada N-bromosuccinimida (1,36 g, 7,63 mmols). A mistura de reaçãofoi aquecida a 40 0C durante 1 h sob irradiação simultânea por uma lâmpadade 300 W UV1 filtrada e o filtrado concentrado in vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, ciclohexano /EtOAc 80 : 20) para dar o composto do título como um pó branco (1,00 g,3,05 mmols, 40 %). MS (ES+): 328 (M(C13H1179Br35CINO2HH)+.

Preparação de éster metílico de ácido (6-cloro-3-metil-isoquinolin-5-il)-acético

A uma solução de 6-cloro-3-metil-5-(2,2,2-tricloro-etil)isoquinolina (3,3 g, 10,7 mmols) em metanol anidro (64 mL) foi adiciona-da uma solução a 30% de NaOMe em metanol (9,6 mL) sob uma atmosferade argônio. A solução marrom resultante foi aquecida durante 3 h a 70 °C.Após resfriamento a 0 °C, H2SO4 concentrado (5,7 mL) foi cuidadosamenteadicionado e a mistura de reação resultante foi aquecida durante 1 h a 70°C. Após resfriamento a mistura de reação foi tornada básica (pH = 9) comuma solução de NaHCO3 aquoso saturado e extraída três vezes com éterdietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4,filtradas e concentradas em pressão reduzida para dar um sólido marrom.Purificação por cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, ciclohexano /acetato de etila 70 : 30) deu o composto do título como um pó marrom (1,91g, 7,63 mmols, 70 %). MS (ES+): 250 (M(C13Hi235CIN02)+H)+.Preparação de 6-cloro-3-metil-5-(2,2,2-tricloro-etil)-isoquinolina

A uma suspensão de CuCI2-2 H2O (5,96 g, 35,0 mmols) em ace-tonitrila (175 mL) foi adicionado t-butilnitrito (5,97 mL, 43,7 mmols) e 1,1-dicloroeteno (35,0 mL, 437 mmols) a 0 0C sob uma atmosfera de argônio.Após agitação durante 5 minutos, uma suspensão de 6-cloro-3-metil-5-aminoisoquinolina (5,62 g, 29,2 mmols) em acetonitrila (175 mL) foi adicio-nada em gotas a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 16 h em tem-peratura ambiente, seguido por remoção dos voláteis in vácuo. O resíduo foidividido entre uma solução de NH4CI saturado e EtOAc. As camadas foramseparadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As ca-madas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e con-centradas em pressão reduzida para dar um sólido marrom. Purificação porcromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, ciclohexano / EtOAc 50 : 50)deu o composto do título como um pó amarelo escuro ( (3,3 g, 10,7 mmols,37 %). MS (ES+): 308 (M(C12H935CI4N)+H)+.

Preparação de 6-cloro-3-metil-5-aminoisoquinolina

A uma solução de 6-cloro-3-metil-5-nitroisoquinolina (8,00 g, 36mmols) em metanol (200 mL)J.pi adicionado pó de ferro (6,68 g, 119 mmols),seguido por cuidadosa adição de uma solução de HCI aquoso concentrado(18 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida durante 1 h a 50 0C econcentrada em pressão reduzida usando um evaporador rotativo. O resíduofoi dissolvido em água e basificado (pH = 9) usando uma solução de amôniaaquosa a 25%. A suspensão marrom resultante foi extraída duas vezes comacetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão re-duzida para dar o composto do título como um sólido marrom (6,09 g, 31,6mmols, 88%). MS (ES+): 193 (M(C10H935CIN2)+H)+.

Preparação de 6-cloro-3-metil-5-nitroisoquinolina

A uma solução de 6-cloro-3-metilisoquinolina (10,0 g, 57,5mmols) em H2SO4 concentrado (100 mL) foi adicionada, em gotas durante10 min, uma solução de KNO3 (6,05 g, 60 mmols) em H2SO4 concentrado(50 ml_) a 5 °C. Tomou-se cuidado para que a temperatura da mistura dereação não se elevasse acima de 10 °C. A mistura de reação foi agitada du-rante 3 h em temperatura ambiente, despejada sobre gelo (200 g) e tornadabásica (pH = 10) com uma solução de amônia aquosa a 33%. Um precipita-do amarelo escuro foi formado, que foi filtrado, completamente enxaguadocom água e tomado em diclorometano. A fase orgânica foi lavada com águae salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e secada in vácuo para dar umsólido marrom pálido. Recristalização de diclorometano / pentano deu ocomposto do título como cristais marrom-pálido (9,2 , 41,4 mmols, 72 %). MS(ES+): 223 (M(Ci0H735CIN2O2)+H)+.

Preparação de 6-cloro-3-metilisoquinolina

Durante 10 min, (4-cloro-benzil)-[2,2-dimetóxi-1-metil-et-(Z)-ilidenoj-amina (120 g, 0,496 mol) foi adicionada em gotas para ácido polifos-fórico (1000 g) a 130 °C. A mistura de reação resultante foi aquecida durante3 h a 140 °C. Após resfriamento abaixo 100 0C a mistura de reação foi des-pejada sobre gelo (1 kg) e neutralizada (pH = 7) com uma solução de NaOHaquoso a 33%. Tomou-se cuidado para que a temperatura não se elevasseacima de 35 0C por adicionado adicional de gelo. A mistura de reação foiextraída cpm diclorometano (3 χ 1L) e as camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão reduzidapara dar um óleo preto. O produto bruto foi purificado por destilação bulbo-a-bulbo (105 -110 °C, 0,2 KPa (2 mbar)) para dar o composto do título comoum óleo incolor que cristalizou quando da permanência (66,7 g, 0,375 mol,76%). MS (ES+): 178 (M(C10H835CIN)+H)+.

Preparação de (4-cloro-benzil)-[2,2-dimetóxi-1-metil-eh-(Z)-ilideno]-amina

Em um frasco de fundo redondo, com três gargalos, equipadocom um coletor de Dean Stark e um resfriador de refluxo, uma solução de 4-clorobenzilamina (97,3 g, 0,687 mol) e 1,1-dimetóxi-propan-2-ona (89,5 g,0,758 mol) em tolueno (300 mL) foi aquecida durante 3 h a refluxo. A misturade reação foi resfriada e o solvente removido in vácuo para dar o compostodo título como um óleo amarelo pálido (166 g, 0,687 mol, 100%). MS (ES+):242 (M(Ci2Hi635CIN02)+H)+.MS (ES+): 242 (M+H)+.

Exemplos 146-150

Seguindo os procedimentos de exemplo 145, mas usando osmateriais de partida apropriados, os compostos de fórmula E em que Ra, Rb,R3, R4 e X são como indicados na tabela 5 abaixo, e Rc e Rd é H, podem serobtidos.

<formula>formula see original document page 42</formula>

Tabela 5

<table>table see original document page 42</column></row><table>

Exemplo 151: 3-(7-Cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona

<formula>formula see original document page 42</formula>

Terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 0,60 ml, 0,60 mmol,3,0 equiv) foi adicionado em temperatura ambiente sob uma atmosfera deargônio a uma solução de éster metílico de ácido (7-metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (65 mg, 0,30 mmol, 1,5 equiv) e de 2-(7-cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acetamida (55 mg, 0,20 mmol) em tetrahidrofurano anidro (2,0ml, secada sobre peneiras moleculares). A mistura de reação foi agitada du-rante 15 minutos em temperatura ambiente. Ela foi então diluída com EtOAce despejada em uma solução de NH4CI aquoso saturado. Após três extra-ções com EtOAc1 as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. Purificação do resíduo via HPLCpreparativo deu o composto do título (64 mg, 58%) como seu sal trifluoroace-tato. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11,90 (br s, 1H), 11,18 (s, 1H), 9,72(br s, 1H), 8,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,6Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3Hz, 1H), 6,33 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,69(br s, 6H), 2,38 (s, 3H). MS (ES+): 445,3 (M+H)+.

Preparação de 2-(7-cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acetamida

Formamida (118 mg, 2,62 mmols, 3,35 equiv) foi adicionada auma solução de éster etílico de ácido (7-cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acético (240 mg, 0,78 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml). A soluçãofoi aquecida a 105 0C1 e então metóxido de sódio (MeOH a 5,4 M, 0,14 ml,0,78 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado em gotas durante 20 minutos. Após 1hora, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluídacom água, e extraída com EtOAc e CH2CI2. As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas, e con-centradas in vácuo. Purificação do resíduo via cromatografia instantânea(gradiente de CH2CI2 / MeOH 96 : 4 a 60 : 40) deu o composto do título (161mg, 74%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8,35(d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (d,J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (br s, 1H), 6,88 (br s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,69 (s, 2H),2,21 (s, 6H). MS (ES+): 278,3 (M+H)+.

Preparação de éster etílico de ácido (7-cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acético

Dimetilamina (solução em EtOH a 5,6 M, 0,27 ml, 1,54 mmol, 1,5equiv) foi adicionada a uma solução de éster etílico de ácido (7-cloro-2-formil-quinolin-8-il)-acético (285 mg, 1,03 mmol) em THF anidro (5 ml). Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas.Uma solução de NaCNBH3 (77 mg, 1,23 mmol, 1,2 equiv) em metanol (2 ml)foi adicionada, imediatamente seguido pela adição de ácido acético (308 mg,5,13 mmols, 5,0 equiv). Após 5 minutos em temperatura ambiente, análiseTLC indicou uma conversão completa. A mistura de reação foi diluída comágua, ajustada a pH = 8 com uma solução de NaHCO3 aquoso concentrado,e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. Oresíduo foi purificado via cromatografia instantânea (gradiente de CH2CI2 /MeOH 99 : 1 a 90 : 10) para dar o composto do título (245 mg, 78%) comoum sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8,45 (d, J = 8,1 Hz,1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz,1H), 4,47 (s, 2H), 4,08 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,50 (s, 6H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz,3H). MS (ES+): 307,3 (M+H)+.

Preparação de éster etílico de ácido (7-cloro-2-formil-quinolin-8-il)-acético

Ácido selenioso (193 mg, 1,50 mmol, 1,1 equiv) foi adicionado auma solução de éster etílico de ácido (7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acéticoem dioxano (12 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C. Após 20 e40 minutos, porções adicionais de ácido selenioso (88 mg cada) foram adi-cionadas, e aquecimento foi continuado durante um total de 90 minutos. A-pós resfriamento, a mistura de reação .foi diluída com água, filtrada, e extraí-da com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura, secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduofoi purificado via cromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc100 : 0 a 80 : 20) para dar o composto do título (292 mg, 77%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): δ= 10,18 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,1 Hz1 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz11H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz1 1H), 4,61 (s, 2Η), 4,22 (q, J= 7,3 Hz1 2H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ES+): 278,2 (M+H)+.

Preparação de éster etílico de ácido (7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acético

Éster terc-butílico de ácido (7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)- acético(650 mg, 2,23 mmols) foi dissolvido em etanol (13 ml) saturado com gás deHCI. A solução foi aquecida a 90 0C durante 10 minutos. Após resfriamento,voláteis foram removidos in vácuo, e o resíduo foi purificado via cromatogra-fia instantânea (gradiente de hexano : EtOAc 95 : 5 a 80 : 20) para dar ocomposto do título (372 mg, 63%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz1 CDCI3): δ = 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,52 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H),2,81 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ES+): 264,2 (M+H)+.

Preparação de éster terc-butílico de ácido (7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acético

n-Butil lítio (hexano a 1,6 M, 5,3 ml, 8,52 mmols, 1,5 equiv) foiadicionado a -78 0C sob uma atmosfera de argônio a uma solução desgasei-ficada de hexametil disilazida (1,38 g, 8,52 mmols, 1,5 equiv) em tolueno (16ml). Após agitação a -78 0C durante 15 minutos e em temperatura ambientedurante 15 minutos, Pd2(dba)3 (156 mg, 0,17 mmol, 0,03 equiv) e (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (141 mg, 0,36 mmol, 0,063 e-quiv) foram adicionados. Após agitação em temperatura ambiente durante10 minutos, a mistura de reação foi resfriada a -10 0C e tratada em gotascom éster terc-butílico de ácido acético (858 mg, 7,38 mmols, 1,3 equiv).Após agitação durante 10 minutos a -10 °C, éster 7-cloro-2-metil-quinolin-8-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (1,85 g, 5,68 mmols) foi adicionadoem uma porção, e o banho de resfriamento foi removido. A temperatura damistura de reação se,jeLevou a 29 0C dentro dos próximos 30 minutos. Após40 minutos, análise TLC indica a formação de produtos laterais indesejados(por exemplo, éster terc-butílico de ácido 4-(7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-3-oxo-butírico). A mistura de reação foi diluída com água, filtrada, e extraídacom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou-ra, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foipurificado via cromatografia instantânea (gradiente de tolueno / EtOAc 100 :0 a 95 : 5) para dar o composto do título (662 mg, 40%) como um óleo ama-relo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,98 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J =12,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 12,8 Hz1 1H), 4,43 (s,2H), 2,72 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS (ES+): 292,2 (M+H)+.

Preparação de éster 7-cloro-2-metil-quinolin-8-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico2,6-Lutidina (4,43 g, 41,32 mmols, 2,5 equiv) foi adicionada emtemperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio a uma solução de 7-cloro-2-metil-quinolin-8-ol (3,20 g, 16,53 mmols) em CH2CI2 anidro (65 ml). A0 °C, anidrido de trifluorometanossulfônico (5,60 g, 19,83 mmols, 1,2 equiv)foi adicionado em gotas, e a solução resultante foi agitada a 0 0C durante 10minutos. A mistura de reação foi diluída com água, e a fase aquosa foi extra-ída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduofoi purificado via cromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc100 : 0 a 80 : 20) para dar o composto do título (1,86 g, 35%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): δ = 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H). MS (ES+): 326 (M+H)+.

Preparação de 7-cloro-2-metil-quinolin-8-ol

Ácido 7-cloro-8-hidróxi-2-metil-quinolina-5-sulfônico (5,50 g,20,09 mmols) foi dissolvido em ácido acético (30 ml) e ácido sulfúrico (3 ml),e a solução resultante foi aquecida a 130 0C durante 72 horas. Quando doresfriamento, a mistura de reação foi diluída com água (300 ml) e neutraliza-da pela adição de NaHCO3 sólido. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas so-bre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado viacromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 95 : 5 a 70 : 30)para dar o composto do título (3,20 g, 82%) como um sólido amarelo. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10,6 - 10,1 (br, 1H), 8,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H),7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H). MS (ES ): 192,2(M-H)-.

Preparação de ácido 7-cloro-8-hidróxi-2-metil-quinolina-5-sulfônico

Ácido 8-hidróxi-2-metil-quinolina-5-sulfônico (14,0 g, 58,52mmols) foi adicionado a uma solução de hidróxido de potássio (9,20 g, 164mmols, 2,8 equiv) em água (136 ml) para formar solução amarela. Uma so-lução aquosa de hipoclorito de sódio (13%, 136 ml) foi adicionada. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. Quando da dilui-ção com água (300 ml), a mistura foi filtrada através de amberlite IR-120(H+). Após lavar a coluna com água (2 litros), o eluente foi concentrado (a ~200 ml) e diluída com acetona (300 ml). O precipitado foi filtrado e lavadocom acetona para dar o composto do título (5,51 g, 34%). 1H RMN (400MHz, de-DMSO): δ = 8,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00(s, 1H), 2,58 (s, 3H). MS (ES"): 274 (M-H)".

Preparação de ácido 8-hidróxi-2-metil-quinolina-5-sulfônico

Oleum (18 - 24% SO3, 20 ml) foi adicionado a uma solução de 2-metil-quinolin-8-ol (10 g, 62,8 mmols) em ácido sulfúrico concentrado (40ml). Após aquecer a 65 0C durante 2 horas, a mistura de reação foi despeja-da sobre 200 g de gelo triturado. A suspensão foi diluída com acetona (60ml) e agitada durante 10 minutos, quando então os sólidos foram filtrados.Após lavagem com acetona (3 χ 60 ml) e secagem sob vácuo elevado, ocomposto do título (14,13 g, 94%) foi obtido como um sólido levemente ama-relado. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 -7,94 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H). MS (ES+): 240,2(M+H)+.

Exemplos 152-164

Seguindo os procedimentos de exemplo 151, mas usando osmateriais de partida apropriados, os compostos de fórmula F em que Ra, Rb,R1, R2 e R3, são como indicados na tabela 6 abaixo, e Rc, Rd, e Re é H, po-dem ser obtidos.

<formula>formula see original document page 47</formula>

Tabela 6

<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>

Exemplo 165: 3-(6-Cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-4-(1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona

Terc-butóxido de potássio (THF a 1,0 M, 0,86 ml, 0,86 mmol, 4,0equiv) foi adicionado em temperatura ambiente sob uma atmosfera de argô:nio em uma solução de éster metílico de ácido (1 H-indol-3-il)-oxo-acético (66mg, 0,32 mmol, 1,5 equiv) e de 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acetamida (60 mg, 0,22 mmol) em tetrahidrofurano anidro (3,0 ml, secadasobre peneiras moleculares). A mistura de reação foi agitada durante 15 mi-nutos em temperatura ambiente. Ela foi então diluída com EtOAc e despeja-da e uma solução NH4CI aquosa saturada. Após três extrações com EtOAc,as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas econcentradas in vácuo. Purificação do resíduo via HPLC preparativo deu ocomposto do título (32 mg, 27%) e 3-(3-dimetilaminometil-6-hidróxi-quinoxalin-5-il)-4-(1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona (14 mg, 12%) como seussais trifluoroacetato. Dados para 3-(6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-4-(1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona: 1H RMN (400 MHz1 d6-DMSO): δ = 11,97(s, 1 Η), 11,26 (s, 1 Η), 9,86 (s, 1 Η), 9,01 (s, 1 Η) 8,29 (d, J = 9,0 Hz1 1 Η), 8,06- 8,04 (m, 2Η), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1Η), 6,96 (dt, J = 7,6 / 1,0 Hz1 1 Η), 6,49(dt, J = 8,1 / 1,0 Hz, 1 Η), 6,09 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η), 4,68 (s, 2Η), 2,66 (s, 6H).

MS (ES+): 432,2 (M+H)+. Dados para 3-(3-dimetilaminometil-6-hidróxi-quinoxalin-5-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11,80 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,75 (s,1H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz,1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (dt, J = 7,6 / 0,9 Hz1 1H), 6,48 (dt, J = 8,1 /1,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,3 Hz), 4,58 (s, 2H), 2,67 (s, 6H). MS (ES+): 414,3(M+H)+.

Preparação de 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acetamida

Uma solução de hidróxido de lítio (28 mg, 1,16 mmol, 1,2 equiv)em água (2 ml) foi adicionada a uma solução de éster metílico de ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético (283 mg, 0,96 mmol) emdioxano (6 ml). Após 1 hora a 50 °C, outra porção de hidróxido de lítio (28mg em 1 ml de água) foi adicionada, e aquecimento a 50 0C foi continuadodurante outra hora. Voláteis foram removidos in vácuo, e o resíduo foi dire-tamente usado na próxima etapa. MS (ES+): 280,2 (M+H)+.

Ácido clorídrico (dioxano a 4 M, 8 gotas) foi adicionado em umasolução de ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)- acético acimaem N,N-dimetilformamida (3 ml). Uma solução de diimidazol carbonila (188mg, 1,16 mmol, 1,2 equiv) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada, ea mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Amônia a-quosa concentrada (25%, 10 ml) foi adicionada, e após 10 minutos em tem-peratura ambiente, voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo foi purifica-do via cromatografia instantânea (gradiente de CH2CI2 / MeOH 95 : 5 a 70 :30) para dar o composto do título (180 mg, 67%) como uma espuma. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9,02 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,94(d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 6,98 (br s, 1H), 4,7 - 4,5 (br, 2H), 4,32 (s,2H), 2,78 (br s, 6H). MS (ES+): 279,2 (M+H)+.

Preparação de éster metílico de ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acéticoDimetilamina (solução em EtOH a 5,6 M, 1,0 ml, 5,6 mmols, 1,5equiv) foi adicionada a uma solução de éster metílico de ácido (6-cloro-3-formil-quinoxalin-5-il)-acético (966 mg, 3,65 mmols) em THF anidro (23 ml).

A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas.

Uma solução de NaCNBH3 (275 mg, 4,37 mmols, 1,2 equiv) em metanol (6ml) foi adicionada, imediatamente seguido pela adição de ácido acético (1,10g, 18,25 mmols, 5,0 equiv). Após 5 minutos em temperatura ambiente, análi-se TLC indica conversão completa. A mistura de reação foi diluída com á-gua, ajustada a pH = 8 com uma solução de NaHCO3 aquoso concentrado, eextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resí-duo foi purificado via cromatografia instantânea (gradiente de CH2CI2 / Me-OH 99 : 1 a 90 : 10) para dar o composto do título (303 mg, 28%) como umsólido incolor e o éster metílico de ácido (6-cloro-2-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético regioisomérico (48 mg, 5%). Dados para éster metíli-co de ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético: 1H RMN(400 MHz, CDCI3): δ = 9,13 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz1 1H), 7,81 (d, J = 9,0Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,80 (s, 6H). MS (ES+):294,2 (M+H)+. Dados para éster metílico de ácido (6-cloro-2-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ =9,30 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H),3,82 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,34 (s, 6H). MS (ES+): 294,2 (M+H)+.Preparação de éster metílico de ácido (6-cloro-3-formil-quinoxalin-5-il)-acético

Ácido selenioso (645 mg, 5,00 mmols, 1,1 equiv) foi adicionado auma solução de éster metílico de ácido (6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-il)-acético em dioxano (30 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C. Após60 minutos, uma porção adicional de ácido selenioso (645 mg) foi adiciona-da, e aquecimento foi continuado durante mais 60 minutos. Após resfriamen-to, a mistura de reação foi diluída com água, filtrada, e extraída com EtOAc.

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadassobre Na2SO4, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado viacromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : O a 80 : 20)para dar o composto do título (966 mg, 81 %). MS (ES+): 264 (M+H)+.Preparação de éster metílico de ácido (6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-il)-acéticoNaOMe (MeOH a 5,4 M, 8,3 ml, 44,71 mmols, 4,5 equiv) foi adi-cionado em temperatura ambiente a uma solução de 7-cloro-2-metil-8-(2,2,2-tricloro-etil)-quinoxalina (3,08 g, 9,94 mmols) em metanol (24 ml). A misturade reação foi aquecida a 70 0C durante 3 horas. Após resfriamento a 0 °C,ácido sulfúrico (4,7 ml) dissolvido em metanol (20 ml) foi adicionado, e a mis-tura de reação foi aquecida a 70 0C durante uma hora. Após resfriamento ediluição com EtOAc e H2O, a mistura foi filtrada e extraída com EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas so-bre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado viacromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a 70 : 30)para dar o composto do título (1,14 g, 46%) como um sólido. 1H RMN (400MHz, CDCI3): δ = 8,70 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,1 Hz,1H), 4,48 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). MS (ES+): 251,1 (M+H)+.

Preparação de 7-cloro-2-metil-8-(2,2,2-tricloro-etil)-quinoxalina

Cloreto de estanho (II) diidratado (21,7 g, 96,12 mmols, 5,4 e-quiv) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução de 7-cloro-2-metil-8-nitro-quinoxalina (3,98 g, 17,80 mmols) em uma mistura de EtOAc(56 ml) e etanol (28 ml). Após 40 minutos a 80 °C, a mistura de reação foiresfriada em temperatura ambiente, diluída com água gelada, filtrada, e ex-traída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comuma solução de NaHCO3 aquoso concentrado e salmoura, secadas sobreNa2S04, filtradas, e concentradas in vácuo para dar 6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-ilamina, que foi usado na próxima transformação sem purifica-ção. MS (ES+): 194,2 (M+H)+.

Terc-butilnitrito (2,74 g, 26,60 mmols, 1,5 equiv) foi adicionado auma suspensão de cloreto de cobre (II) (2,86 g, 21,28 mmols, 1,2 equiv) emacetonitrila anidro (25 ml). 1,1-DicIoroeteno (25,8 g, 266 mmols, 15 equiv) euma solução de 6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-ilamina (3,43 g, 17,74 mmols)em acetonitrila anidro (16 ml) foram adicionados. Após 4 horas em tempera-tura ambiente, uma solução de NH4CI aquoso concentrado e EtOAc foramadicionados. A mistura foi filtrada e extraída com EtOAc. As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, fil-tradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado via cromatografiainstantânea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : O a 90 : 10) para dar o com-posto do título (3,08 g, 56%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ =8,71 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H),2,77 (s, 3H). MS (ES+): 310 (M+H)+.

Preparação de 7-cloro-2-metil-8-nitro-quinoxalina

Em temperatura ambiente, 2-oxo-propionaldeído (40% de solu-ção aquosa, 3,03 ml, 20,15 mmols, 1,0 equiv) foi adicionado em uma solu-ção de 4-cloro-3-nitro-benzeno-1,2-diamina (3,78 g, 20,15 mmols) em THF(600 ml) e HCI aquoso (5N, 9,5 ml). A mistura foi aquecida a 65 0C durante10 minutos, então ela foi concentrada a aproximadamente 200 ml e extraídacom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com umasolução de NaHCO3 aquoso diluído e salmoura, secadas sobre Na2SO4, fil-tradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado via cromatografiainstantânea (gradiente de hexano / EtOAc 9 : 1 a 7 : 3) para dar o compostodo título (3,86 g, 81%, 92 : 8 mistura de 7-cloro-2-metil-8-nitro-quinoxalina e6-cloro-2-metil-5-nitro-quinoxalina). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8,81 (s,1H), 8,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H). MS (ES+):224 (M+H)+.

Preparação de 4-cloro-3-nitro-benzeno-1,2-diamina

Em temperatura ambiente, uma solução aquosa de ácido iodídri-co (48%, 25 ml) foi adicionada a uma solução de 5-cloro-4-nitro-benzo [1,2,5]selenadiazol (8,14 g, 31,01 mmols) em ácido clorídrico aquoso concentrado(76 ml). Após 2 horas em temperatura ambiente, uma solução aquosa a 5%de NaHSO3 (150 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 15 minu-tos. A 0 °C, uma solução de NaOH aquoso concentrado foi adicionado até ovalor do pH alcançar 8. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas invácuo para dar o composto do título (4,98 g, 86%), que foi usado na próximatransformação sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, d6-acetona): δ =6,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,12 (br s, 2H), 4,78 (br s,2H). MS (ES"): 186,2 (M-H)-.

Preparação de 5-cloro-4-nitro-benzo[1,2,5]selenadiazol

A 0 - 5 °C, uma solução aquosa a 65% de HNO3 (6,5 g, 103,5mmols, 3,3 equiv) foi adicionado em uma solução de 5-cloro-benzo[1,2,5]selenadiazol (6,82 g, 31,35 mmols; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J =10,2/1,4 Hz, 1H)) em ácido sulfúrico (95 - 97%, 100 ml). Após 2 horas a 5°C, a mistura de reação foi despejada sobre água gelada, e o precipitado foifiltrado. O sólido foi lavado com água e secado sob vácuo elevado para dar ocomposto do título (8,14 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8,13 (d,J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

Exemplos 166-168

Seguindo os procedimentos de exemplo 165, mas usando osmateriais de partida apropriados, os compostos de fórmula G em que Ra, Ri,R2 e R3, são como indicados na tabela 7 abaixo, e Rc, Rd, e Re são H, podemser obtidos.

Tabela 7

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Exemplo 169: 3-(3-Cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona<formula>formula see original document page 54</formula>

Terc-butóxido de potássio (THF de 1,0 M1 0,26 ml, 0,26 mmol,3,0 equiv) foi adicionado em temperatura ambiente sob uma atmosfera deargônio em uma solução de éster metílico de ácido (1 -metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (24 mg, 0,11 mmol, 1,3 equiv) e de 2-(3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetamida bruto (24 mg) em tetrahidrofuranoanidro (2,5 ml, secada sobre peneiras moleculares). A mistura de reação foiagitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Ela foi então diluída comEtOAc e despejada em uma solução de NH4CI aquoso saturado. Após trêsextrações com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram secadassobre NaaSO4, filtradas e concentradas in vácuo. Purificação do resíduo viaHPLC preparativo deu o composto do título (4,9 mg, 4% durante duas eta-pas) como seu sal trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11,20(s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 1H), 7,80 -7,70 (m, 1H), 7,62 - 7,57.(m, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz1 1H), 7,00 (t, J = 7,9 Hz11H), 6,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,85 - 4,65 (br d, 2H),3,87 (s, 3H), 2,85 (br s, 3H), 2,76 (br s, 3H). MS (ES+): 444 (M+H)+.

Preparação de 2-(3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetamida

Cloreto de paládio (II) (4,3 mg, 0,024 mmol, 0,1 equiv) e aceta-mida (60 mg, 1,0 mmol, 4,2 equiv) foram adicionados a uma solução de (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetonitrila em THF (0,75 ml) e água(0,25 ml). Após 18 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foiabsorvida em sílica-gel, concentrada até secura, e purificada via duas colu-nas instantânea. Porque a purificação em sílica-gel falhou em remover a a-cetamida não reagida, a mistura resultante foi usada diretamente na próximaetapa. MS (ES+): 277 (M+H)+.

Preparação de (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetonitrilaTrietilamina (0,12 ml, 0,87 mmol, 2,0 equiv) foi adicionada emuma solução de (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-metanol (109 mg,0,44 mmol) em CH2CI2 (1,5 ml). A -25 °C, uma solução de cloreto de meta-nossulfonila (0,05 ml, 0,66 mmol, 1,5 equiv) em CH2CI2 (1,5 ml) foi então a-dicionada em gotas. Após 15 minutos a 0 °C, água fria (4 °C, 10 ml) foi adi-cionada, e a mistura foi extraída com CH2CI2 (2 χ 40 ml). As camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. Omesilato bruto foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilforrnamida (2 ml) e tratado a 0 0Ccom cianureto de potássio (39 mg, 0,60 mmol, 1,0 equiv). A mistura de rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, até a análise TLCindicar conversão completa. Após diluição com água (50 ml), a mistura foiextraída com CH2CI2 (2 χ 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. Purificação viacromatografia instantânea (hexano / EtOAc 100 : 0 a 80 : 20) deu o compos-to do título (54 mg, 48%, mistura de 2 regioisômeros). Os regioisômeros po-dem ser separados por HPLC preparativo. Dados para (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetonitrila: 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ =8,20 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,6 Hz1 1H),7,55 (dd, J = 8,4 / 6,6 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 2,78 (s, 6H). MS(ES+): 259 (M+H)+.

• Preparação de (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-metanol

Hidreto de diisobutilalumínio (THF a 1M, 4,2 ml, 4,1 mmols, 9,0equiv) foi adicionado a uma solução de éster etílico de ácido 3-cloro-8-dimetilaminometil-naftaleno-2-carboxílico (133 mg, 0,46 mmol) em 3,2 mlTHF anidro a 0 °C. Após 15 minutos a 0 °C,a análise TLC de conversãocompleta revelou o material de partida. Água (30 ml) foi adicionada, e a mis-tura foi extraída com EtOAc (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentra-das in vácuo. Purificação via cromatografia instantânea (gradiente de CH2CI2/ MeOH 97 : 3 a 90 : 10) deu o composto do título (109 mg, 96%, mistura de2 regioisômeros) como um óleo incolor. Dados para (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-metanol: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8,36(s, 1Η), 7,85 (s, 1 Η), 7,74 (dd, J = 7,1 / 1,9 Hz, 1Η), 7,44-7,39 (m, 2Η), 4,94(s, 2Η), 4,06 (s, 2Η), 2,45 (s, 6Η). MS (ES+): 250 (Μ+Η)+.

Preparação de éster etílico de ácido 3-cloro-8-dimetilaminometil-naftaleno-2-carboxílico

Uma solução de dimetilamina (EtOH a 5,6 M, 0,36 ml, 2,0mmols, 1,5 equiv) foi adicionada a uma solução de éster etílico de ácido 3-cloro-8-formil-naftaleno-2-carboxílico (350 mg, 1,33 mmol) em THF (6,5 ml).Após agitação em temperatura ambiente durante 16 horas, uma solução decianoboroidreto de sódio (101 mg, 1,6 mmol, 1,2 equiv) em MeOH (3,0 ml) eácido acético (0,38 ml, 6,7 mmols, 5,0 equiv) foram adicionados, e a misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após dilui-ção com água (75 ml), a mistura foi extraída com CH2CI2 (total de 400 ml).As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução deNaHCO3 aquoso concentrado, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentra-das in vácuo. O resíduo foi purificado via cromatografia instantânea (gradien-te de hexano / EtOAc 100 : 0 a 1 : 2) para dar o composto do título (133 mg,34%) como uma mistura de regioisômeros, que podem ser separados parafins analíticos. Éster etílico de ácido 3-cloro-8-dimetilaminometil-naftaleno-2-carboxílico: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8,72 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87(d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (br. s,2H), 2,33 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 292 (M+H)+. Éster etílicode ácido 3-cloro-5-dimetilaminometil-naftaleno-2-carboxílico: 1H RMN (400MHz, CDCI3): δ = 8,39 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 -7,50 (m, 2H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,40 (t, J =7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 292 (M+H)+.

Preparação de éster etílico de ácido 3-cloro-8-formil-naftaleno-2-carboxílico

NaH2PO2 χ H2O (2,12 g, 20,02 mmols, 8,0 equiv) e níquel deRaney (1,50 g) foram adicionados em temperatura ambiente em uma solu-ção de éster etílico de ácido 3-cloro-8-ciano-naftaleno-2-carboxílico (0,65 g,2,50 mmols) em piridina (16 ml) / AcOH (8 ml) / H2O (8 ml). A mistura hete-rogênea foi aquecida a 125 0C durante 2 horas. Após resfriamento e filtraçãodo catalisador de níquel de Raney, a mistura de reação foi diluída com água(100 ml). Após extração com EtOAc (2 χ 400 ml), as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (2 χ 50 ml), secadas sobreNa2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado via cro-matografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a 90 : 10) paradar o composto do título (350 mg, 53%, inseparável 1 : 1,5 mistura de regioi-sômeros A : B) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ =10,35 (s, isômero 1H B), 10,33 (s, isômero 1H A), 9,70 (s, isômero 1H B),9,41 (s, isômero 1H A), 8,39 (s, isômero 1H A), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, isômero1H A). 8,08 (dd, J = 7,1 / 1,2 Hz, isômero 1H B), 8,04 - 8,01 (m, isômero 1HA + isômero 1H B), 7,99 (isômero 1H B), 7,77 - 7,70 (m, isômero 1HA + Í-sômero 1H B), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, isômero 2H B), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, isôme-ro 2H A), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, isômero 3H B), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H isômeroA). MS (ES+): 263 (M+H)+

Preparação de éster etílico de ácido 3-cloro-8-ciano-naftaleno-2-carboxílico

Zn(CN)2 (1,50 g, 12,80 mmols, 2,0 equiv) e Pd(PPh3)4 (296 mg,0,26 mmol, 0,04 equiv) foram adicionados em temperatura ambiente sobuma atmosfera de argônio a uma solução desgaseificada de éster etílico deácido 3-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-naftaleno-2-carboxílico (2,45 g,6,40 mmols) em N,N-dimetilformamida (25 ml). A mistura foi aquecida a 125°C. Após 30 minutos, a análise TLC indicou conversão completa. Após res-friamento, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc. As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobreNa2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. Purificação via cromatografia ins-tantânea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a 90 : 10) deu o composto dotítulo (1,43 g, 86%, 1 : 1,3 mistura de regioisômeros A : B) como um sólidobranco. Para fins analíticos, os regioisômeros podem ser separados porcromatografia cuidadosa em sílica-gel. Regioisômero A: 1H RMN (400 MHz,CDCI3): δ = 8,41 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,13 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 7,1 / 1,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3 / 7,3 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H),1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 260 (M+H)+. Regioisômero B: 1H RMN(400 MHz, CDCI3): δ = 8,65 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz1 1H), 8,02 (s, 1H),7,96 (dd, J = 7,4 / 1,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,3 / 7,4 Hz1 1H), 4,49 (q, J = 7,1Hz, 2Η), 1,46 (t, J = 7,3 Hz1 3Η). MS (ES+): 260 (Μ+Η)+.

Preparação de éster etílico de ácido 3-cloro-8-trifluorometanossulfonilóxi-naftaleno-2-carboxílico

Anidrido de trifluorometanossulfônico (2,46 g, 8,73 mmols, 1,2equiv) foi adicionado a -20 0C sob uma atmosfera de argônio em uma solu-ção de éster etílico de ácido 3-cloro-8-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico (1,82 g,7,28 mmols) em piridina (55 ml). Após 1 hora a 0 °C, uma porção adicionalde anidrido de trifluorometanossulfônico (2,46 g, 8,73 mmols, 1,2 equiv) foiadicionada, e a agitação foi continuada a 0 0C durante mais 1,5 horas. Águafria (4 °C, 100 ml) foi cuidadosamente adicionada, e a mistura de reação foiextraída com EtOAc (1 litro no total). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com uma solução de NH4CI aquoso concentrado e salmoura,secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. Purificação viacromatografia instantânea (gradiente lento de hexano / EtOAc 100 : 0 a 90 :10) deu o composto do título (2,45 g, 88%, inseparável 1 : 1,3 mistura deregioisômeros A : B) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8,56 (s,isômero 1H B), 8,40 (s, isômero 1H A), 8,12 (s, isômero 1H A), 8,01 (s, isô-mero 1H B), 7,93 - 7,91 (m, isômero 1H A), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, isômero 1HB), 7,62 - 7,51 (m, isômero 2H A + isômero 2H B), 4,47 (q, J = 7,1 Hz1 isôme-ro 2H A + isômero 2H B), 1,45 (t,.JL= 7,1 Hz, 3H isômero A + isômero 3H B).19F RMN (377 MHz, CDCI3): δ = -73,02. MS (ES+): 383 (M+H)+.

Preparação de éster etílico de ácido 3-cloro-8-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico

Iodeto de tetrabutilamônio (3,74 g, 10,12 mmols, 1,3 equiv) foiadicionado a uma solução de éster etílico de ácido 3-cloro-8-metóxi-naftaleno-2-carboxílico (2,06 g, 7,79 mmols) em CH2CI2 anidro (39 ml). Apósresfriamento a -78 °C, BCI3 (solução em CH2CI2 a 1M, 19,46 ml, 19,46mmols, 2,5 equiv) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada a-78 0C durante 30 minutos e então deixada aquecer em temperatura ambien-te. Após 2 horas em temperatura ambiente, água fria (4 °C, 40 ml) foi Ienta-mente adicionada, e a mistura resultante foi vigorosamente agitada durante30 minutos antes ela foi extraída com EtOAc (800 ml total). As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaHCO3 aquosoconcentrado (100 ml) e uma solução de NH4CI aquoso concentrado (100 ml),secadas sobre Na2S04) filtradas e concentradas in vácuo. Purificação viacromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a 6 : 4) deuo composto do título (1,84 g, 95%, inseparável 1 : 1,3 mistura de regioisôme-ros A : B) como um sólido levemente amarelado. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10,69 (br s, isômero 1H B), 10,55 (br s, isômero 1H A), 8,60 (s,isômero 1H B), 8,35 (s, isômero 1H A), 8,16 (s, isômero 1H A), 8,06 (s, isô-mero 1H B), 7,55 - 7,36 (m, isômero 2H A + isômero 2H B), 7,01 (d, J = 7,6Hz, isômero 1H A), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, isômero 1H B), 4,36 (q, J = 7,1 Hz,isômero 2H A + isômero 2H B), 1,37 - 1,33 (m, 3H isômero A + isômero 3HB). MS (ES+): 251 (M+H)+.

Preparação de éster etílico de ácido 3-cloro-8-metóxi-naftaleno-2-carboxílico

Uma solução de NaNO2 (884 mg, 12,81 mmols, 1,45 equiv) emágua (20 ml) foi adicionada em gotas a 0 0C a uma solução de éster etílicode ácido 3-amino-8-metóxi-naftaleno-2-carboxílico (2,165 g, 8,83 mmols) em18% de HCI aquoso (50 ml). Após ser agitada durante 30 minutos a 0 °C,esta mistura foi adicionada em gotas a -20 0C em uma solução de Cu(I)CIrecentemente preparado (2,62 g, 26,50 mmols, 3,0 equiv) em HCI aquosoconcentrado (90 ml). Após 1 hora a -10 0C e 1 hora em temperatura ambien-te, NaHCO3 sólidoJoi cuidadosamente adicionado na mistura de reação atéo pH foi >7,0. Após diluição com água (200 ml), a fase aquosa foi extraídacom EtOAc (2 litros no total). As camadas orgânicas combinadas foram la-vadas com água (300 ml) e uma solução de NH4CI aquoso concentrado (100ml), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. Purificaçãovia cromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 10 : 0 a 9 : 1)deu o composto do título (1,36 g, 58%, inseparável -1:1 mistura de regioi-sômeros A : B) como um óleo levemente amarelado. 1H RMN (400 MHz1CDCI3): δ = 8,76 (s, isômero 1H A/B), 8,31 (s, isômero 1H A/B), 7,85 (s, isô-mero 1H A/B), 7,50 - 7,40 (m, 3H isômero A/B), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, isômero1H A/B), 6,90 (dd, J = 6,6 / 2,0 Hz, isômero 1H A/B), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, i-sômero 1H A/B), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H isômero A/B), 4,00 (s,3H isômero A/B), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H isômero A/B), 1,44 (t, J = 7,1 Hz1 3Hisômero A/B). MS (ES+): 265 (M+H)+.

Preparação de éster etílico de ácido 3-amino-8-metóxi-naftaleno-2-carboxílico

Paládio-em-carbono (10%, 1,281 g, 1,204 mol, 0,1 equiv) foi adi-cionado sob uma atmosfera de argônio em uma solução de éster etílico deácido 8-metóxi-3-nitro-naftaleno-2-carboxílico (3,313 g, 12,04 mmols) emEtOH (50 ml). A atmosfera foi substituída por gás de hidrogênio, e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas (balão de hidrogênio).A atmosfera foi trocada de volta para argônio, o catalisador foi filtrado e ofiltrado foi concentrado in vácuo para dar o composto do título (2,820 g, 96%,inseparável 1 : 1,15 mistura de regioisômeros A : B) de pureza adequadapara uso direto na próxima transformação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ =8,88 (s, isômero 1H B), 8,44 (s, isômero 1H A), 7,36 (s, isômero 1H A), 7,32 -7,26 (m, isômero 1H A + isômero 1H B), 6,91 (s, isômero 1H B), 6,73 (d, J =7,4 Hz, isômero 1H A), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, isômero 1H B), 4,41 (q, J = 7,0Hz, isômero 2H B), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, isômero 2H A), 3,97 (s, isômero 3HB), 3,96 (s, 3H isômero A), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, isômero 3H B), 1,44 (t, J = 7,0Hz1 3H isômero A). MS (ES+): 246 (M+H)+.

Preparação de éster etílico de ácido 8-metóxi-3-nitro-naftaleno-2-carboxílico

Uma solução de éster etílico de ácido 3-nitro-propiônico (16,25 g,,110,45 mmols, 4,0 equiv) em EtOH (150 ml) foi adicionada a 0 0C sob umaatmosfera de argônio em uma solução recentemente preparada de sódio(2,54 g, 110,45 mmols, 4,0 equiv) em EtOH (110 ml). Após 15 minutos, umasolução de 3-metóxi-benzeno-1,2-dicarbaldeído (4,53 g, 27,61 mmols) emEtOH (150 ml) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida emtemperatura ambiente, e após 40 minutos, análise TLC indicou conversãocompleta. HCI de 2 N aquoso (55 ml, 4 equiv) foi cuidadosamente adicionadoa 0 °C, e a mistura foi extraída com EtOAc (1,5 litro no total). As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NH4CI aquoso con-centrado (200 ml), salmoura (400 ml), secadas sobre Na2SO4, filtradas e con-centradas in vácuo. O resíduo foi purificado via cromatografia instantânea(gradiente de tolueno / hexano 5 : 5 a 10 : 0) para dar o composto do título(0,942 g, 12%, inseparável 1 : 1,15 mistura de regioisômeros A : B) como umóleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8,87 (s, isômero 1H A), 8,69 (s,isômero 1H B), 8,33 (s, isômero 1H B), 8,15 (s, isômero 1H A), 7,64 - 7,59 (m,isômero 1H A + 1 H isômero B), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, isômero 1H B), 7,51 (d, J= 8,3 Hz, isômero 1H A), 7,02 (d, J = 6,5 Hz, isômero 1H B), 7,00 (d, J = 7,8Hz1 isômero 1H A),4,42 (q, J = 7,3 Hz, isômero 2H A), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, i-sômero 2H B), 4,04 (s, 3H isômero A), 4,03 (s, isômero 3H B), 1,38 (t, J = 6,3Hz, 3H isômero A + isômero 3H B). MS (ES+): 276 (M+H)+.

Preparação de 3-metóxi-benzeno-1,2-dicarbaldeído

Uma solução de DMSO (63,35 g, 810,8 mmols, 4,4 equiv) emCH2CI2 (190 ml) foi adicionada lentamente a -78 0C sob uma atmosfera deargônio em uma solução de cloreto de oxalila (51,46 g, 405,4 mmols, 2,2equiv) em CH2CI2 (600 ml). Uma solução de (2-hidroximetil-6-metóxi-fenil)-metanol (30,97 g, 184,3 mmol) em CH2CI2 (250 ml) foi adicionada em gotas,enquanto mantendo a temperatura da mistura de reação abaixo de -68 °C.90 minutos após completar a adição, trietilamina (335,65 g, 3,317 mois, 18equiv) foi lentamente adicionado a -78 °C. A mistura de reação foi aquecidaem temperatura ambiente durante 2 horas, neste ponto a análise TLC indi-cou conversão completa. Água (500 ml) foi adicionada, e a mistura foi extra-ida com CH2CI2 (4 litros no total). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. Purificação doresíduo via cromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0a 0 : 100) deu 28,78 g de um sódio laranja-marrom, que foi recristalizado apartir de CH2CI2 / hexano para dar uma primeira cultura de composto do títu-lo puro (sólido marrom, 9,68 g). Outra purificação do licor-mãe via cromato-grafia instantânea e recristalização deu outro 7,95 g de composto do títulopuro (total: 17,63 g, 58%). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ = 10,64 (s, 1H),10,42 (s, 1H), 7,64 (t, J = 7,9 Hz1 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz1 1H), 7,23 (dd, J =8,5 / 0,9 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H). MS (ES+): 165 (M+H)+.

Preparação de (2-hidroximetil-6-metóxi-fenil)-metanol

Uma solução de 7-metóxi-3H-isobenzofuran-1-ona (16,65 g,101,4 mmols) em THF anidro (200 ml) foi adicionada em temperatura ambi-ente sob uma atmosfera de argônio em uma solução recentemente prepara-da de LiAIH4 (7,70 g, 202,8 mmols, 2,0 equiv) em THF (100 ml). Após 30 mi-nutos em temperatura ambiente, análise TLC indica conversão completa. Amistura de reação foi resfriada a 0 0C e água foi adicionada em gotas até aevolução do gás cessar. Água (500 ml) e CH2CI2 (500 ml) foi adicionada pa-ra formar uma suspensão branca. Após filtração, o filtrado foi extraído comCH2CI2 (4 litros no total). As camadas orgânicas combinadas foram secadassobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo para dar o composto dotítulo (15,34 g, 90%) em pureza adequada para uso direto na próxima trans-formação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H); 4,72 (s, 2H), 3,85 (s,3H), 2,8 - 2,6 (br s, 2H). MS (ES+): 169 (M+H)+.

Preparação de 7-metóxi-3H-isobenzofuran-1-ona

Boroidreto de sódio sólido (14,02 g, 370,5 mmols, 1,75 equiv) foiadicionado em porções a uma solução de N,N-dietil-2-formil-6-metóxi-benzamida (49,81 g, 211,7 mmols) em metanol (800 ml) a 0 °C. Após adiçãocompleta, a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 30minutos, até análise TLC indicar consumo completo de material de partida. Amistura de reação foi resfriada a 0 °C, e HCI a 6N aquoso (134 ml) foi cuida-dosamente adicionado. A solução foi aquecida a 90 0C durante 90 minutos.

Após resfriamento, voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo foi tomadoem água (500 ml) e extraído quatro vezes com EtOAc (1,6 litro no total). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 χ 100 ml),secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo para dar o com-posto do título (33,92 g, 98%) em pureza adequada para uso direto na pró-xima transformação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H),7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).

MS (ES+): 165 (M+H)+.

Preparação de N,N-dietil-2-formil-6-metóxi-benzamida

Sec-butil lítío (99,6 ml, ciclohexano a 1,3 M, 129,45 mmol, 1,3equiv) foi adicionado em gotas a -78 0C em uma solução de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-etano-1,2-diamina (15,04 g, 129,45 mmols, 1,3 equiv) em THF a-nidro (400 ml) sob uma atmosfera de argônio. Após 30 minutos a -78 °C,uma solução de N,N-dietil-2-metóxi-benzamida (20,64 g, 99,58 mmols) emTHF (100 ml) foi adicionada em gotas durante 50 minutos. Após 2 horas a -78 0C, N,N-dimetilformamida (8,74 g, 119,49 mmols, 1,2 equiv) foi adiciona-da em gotas. 30 minutos após adição completa, análise TLC indicou conver-são completa. HCI aquoso 6N (90 ml) foi cuidadosamente adicionado a 0 °C.Após separação da fase, a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 χ 100 ml), secadassobre Na2S04, filtradas e concentradas in vácuo para dar o composto dotítulo (24,71 g, quant.) em pureza adequada para uso direto na próximatransformação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 9,99 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 6,6/ 1,0 Hz, 1H), 7,46 (t, 7,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3 / 1,2 Hz1 1H), 3,86 (s,3H), 3,78-3,68 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 1H), 3,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,29 (t,J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ES+): 236 (M+H)+.

Preparação de N,N-dietil-2-metóxi-benzamida

N,N-dimetilformamida (0,52 ml, 6,70 mmols, 0,034 equiv) foi adi-cionada em gotas em uma solução de ácido 2-metóxi-benzóico (30,0 g,197,2 mmols) em cloreto de tionila (200 ml) em temperatura ambiente sobuma atmosfera de argônio. A solução foi agitada em temperatura ambientedurante 45 minutos. Voláteis foram removidos in vácuo, e o resíduo foi azeo-tropado com tolueno (2 χ 100 ml). O cloreto de ácido foi dissolvido em THFanidro (220 ml), resfriado a 0 °C, e dietilamina (105 ml, 1,01 mol, 5,1 equiv)foi adicionado em gotas. A suspensão foi agitada a 0 0C durante 10 minutos,quando análise TLC indica conversão completa. A mistura de reação foi dilu-ida com água (50 ml) e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com água (100 ml) e uma solução de NH4CIaquoso concentrado (50 ml), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentra-das in vácuo. Purificação do resíduo via cromatografia instantânea (gradien-te de hexano / EtOAc 6 : 4 a 3 : 7) deu o composto do título (40,87 g, quant.).1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,31 (ddd, J = 9,0 / 7,3 / 1,7 Hz, 1H), 7,17(dd, J = 7,1 Hz / 1,5 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 7,5 / 1,0 Hz, 1H), 6,89 (br d, J =8,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62 - 3,48 (br m, 2H), 3,13 (q, J = 7,4 Hz, 2H),1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3Η), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3Η). MS (ES+): 208 (Μ+Η)+.

Exemplos 170-177

Seguindo os procedimentos de exemplo 169, mas usando osmateriais de partida apropriados, os compostos de fórmula H em que Ra, Rb,R1, R2, Rse R4 são como indicados na tabela 8 abaixo, e Rc, Rd, e Re são H,podem ser obtidos.

Tabela 8

<table>table see original document page 64</column></row><table>

Exemplo 178

Seguindo os procedimentos de exemplo 1, mas usando os mate-riais de partida apropriados, o composto de fórmula D pode ser obtido. MH+ 487.Os compostos da invenção, isto é, de fórmulas (I)1 (II), (lia), (llb),(IIc) e (III), na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável,demonstram propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, inibindoproteína quinase C (PKC), por exemplo, isoformas de PKC como atividadeα, β, δ, ε, η ou θ, em particular as isoformas α e β, inibindo a ativação e proli-feração de células T, por exemplo, inibindo a produção por células T ou cito-cinas, por exemplo, IL-2, inibindo a resposta proliferativa de células T emcitocinas, por exemplo, IL-2, como indicado em testes in vitro e in vivo e são,assim, indicados para terapia.

A. In vitro

1. Teste de proteína quinase C

Os compostos da invenção são testados pára sua atividade emdiferentes isoformas de PKC de acordo com o seguinte método. O teste érealizado em uma microplaca de 384 cavidades com fundo branco, transpa-rente, com superfície de não ligação. A mistura de reação (25 μΙ) contém 1,5μΜ de um substrato receptor de tridecapeptídeo que imita a pseudosse-qüência de substrato de PKC α com a substituição de Ala -» Ser, 10 μΜ de33P-ATP, Mg(NO3)2 10 mM, CaCI2 0,2 mM, PKC em uma concentração deproteína variando de 25 a 400 ng/ml (dependendo do isotipo usado), vesícu-las de lipídeos (contendo 30% mol de fosfatidilserina, 5% mol de DAG e 65%.mol de fosfatidilcolina) em uma concentração de lipídeos final de 0,5 mM, emtampão Tris-HCI 20 mM, pH 7,4, + 0,1% de BSA. A incubação é realizadadurante 60 min em temperatura ambiente. A reação é interrompida adicio-nando 50 μΙ de mistura de parada (EDTA 100 mM, ATP 200 μΜ, 0,1% deTriton X-100, 0,375 mg/cavidade de contas de SPA revestidas com estrepta-vidina, em solução salina tamponada com fosfato peso/o Ca, Mg. Após 10min de incubação em temperatura ambiente, a suspensão é girada durante10 min a 300 g. A radioatividade incorporada é medida em um contador Tri-lux durante 1 min. A medição de IC5o é realizada em uma base de rotina in-cubando uma diluição em série do inibidor em concentrações na faixa deentre 1-1000 μΜ. Valores de IC50 são calculados do gráfico por configuraçãoda curva com o software XL fit©.2. Teste de proteína guinase C θ

PKC θ recombinante humana é usada nas condições de testecomo descrito acima. Neste teste, os compostos da invenção inibem PKC θcom um IC5O de < 1 μΜ.

3. Teste de proteína guinase Ca

PKCa recombinante humana foi obtida de Oxford BiomedicalResearch e é usada nas condições de teste como descrito na seção A.1 a-cima. Neste teste, os compostos da invenção inibem PKCa com um IC50 < 1μΜ. Por exemplo, o composto do exemplo 20 inibe PKCa com um IC50 de 28nM; o composto do exemplo 37 com um IC50 de 3 nM, o composto do exem-plo 38 com um IC50 de 9 nM.

4. Teste de proteína guinase Cpi

ΡΚΟβΙ recombinante humano foi obtida de Oxford BiomedicalResearch e é usada nas condições de teste como descrito na seção A.1 a-cima. Neste teste, os compostos da invenção inibem ΡΚΟβΙ com um IC50 <1 μΜ. Por exemplo, o composto do exemplo 20 inibe PKCa com um IC50 de12,4 nM; o composto do exemplo 136 com um IC50 de 51 nM; o composto doexemplo 146 com um IC5o de 25 nM; o composto do exemplo 163 com umIC50 de 41 nM.

5. Teste de proteína guinase C5

PKCô recombinante humano foi obtida de Oxford BiomedicalResearch e é usada nas condições de teste como descrito na seção A.1 a-cima. Neste teste, os compostos da invenção inibem PKCô com um IC50 < 1μΜ.

6. Teste de proteína guinase Ce

PKCe humana recombinante foi obtida de Oxford BiomedicalResearch e é usada nas condições de teste como descrito na seção A.1 a-cima. Neste teste, os compostos de fórmula (I), (II) e (III) inibem PKCe comum IC5O ^ 1 μΜ.

7. Teste de proteína guinase Cn

ΡΚΟη recombinante humana foi obtida de PanVera e é usada nascondições de teste como descrito na seção A.1 acima. Neste teste, os com-postos da invenção inibem ΡΚΟη com um IC50 < 1 μΜ.

8. Teste de co-estímulo de CD28

O teste é realizado com células Jurkat transfectadas com umaconstrução de gene promotor/repórter de interleucina-2 humana como des-crito por Baumann G et al. Em Transplant Proc. 1992; 24: 43-8, o gene re-pórter β-galactosidase sendo substituído pelo gene Iuciferase (de Wet J. etal., Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737). As células são estimuladas por anti-corpos copulados em fase sólida ou forbol acetato de miristato (PMA) e umionóforo de ionomicina Ca++ como a seguir. Para estímulo mediado por anti-corpos, placas de microtitulação de tipo TM1 Microlite (Dynatech) são reves-tidas com 3 μg/ml de anticorpos Fc de IgG anticamundongo de cabra (Jack-son) em 55 μΙ de solução salina tamponada com fosfato (PBS) por cavidade,durante três horas em temperatura ambiente. As placas são bloqueadas a-pós remover os anticorpos por incubação com 2% de albumina de soro bovi-no (BSA) em PBS (300 μΙ por cavidade), durante 2 horas em temperaturaambiente. Após lavar três vezes com 300 μΙ de PBS por cavidade, 10 ng/mlde anticorpos receptores de células T (WT31, Becton & Dickinson) e 300ng/ml de anticorpos anti-CD28 (15E8) em 50 μΙ de BSA/PBS a 2% são adi-cionados como anticorpos de estímulo e incubados durante a noite a 4°C.Finalmente, as placas são lavadas três.vezes com 300 μΙ de PBS por cavi-dade. Sete diluições em série em três vezes dos compostos de teste em du-plicatas em meio de teste (RPMI 1640/ 10% de soro de bezerro fetal (FCS)contendo 50 μΜ de 2-mercaptoetanol, 100 unidades/ml de penicilina e 100μg/ml de estreptomicina) são preparadas em placas separadas, misturadascom células Jurkat transfectadas (clone K22 290_H23) e incubadas durante30 minutos a 37°C em 5% de CO2. 100 μΙ desta mistura contendo 1 χ 105células são então transferidos para placas de teste revestidas com anticor-pos. Em paralelo, 100 μΙ são incubados com 40 ng/ml de PMA e 2 μΜ deionomicina. Após incubação durante 5,5 horas a 37°C em 5% de CO2, o ní-vel de Iuciferase é determinado por medição de bioluminescência. As placassão centrifugadas durante 10 min em 500 g e o sobrenadante é removidopor sacudidelas. Tampão de Iise contendo Tris-fosfato 20 mM, pH 7,8, DTT 2mM, ácido 1,2-diaminociclohexano-N)N,N,,N-tetraacético 2 mM, 10% de gli-cerol (v/v) e 1% (v/v) de Triton X-100 é adicionado (20 μΙ por cavidade). Asplacas são incubadas em temperatura ambiente durante 10 minutos comagitação constante. A atividade de Iuciferase é avaliada com uma leitura debioluminescência (Labsystem, Helsinki1 Finlândia) após adição automáticade 50 μΙ por cavidade de tampão de reação de Iuciferase contendo tricina 20mM, (MgCO3)4Mg(OH)2XSH2O 1,07 mM, MgSO4 2,67 mM, EDTA 0,1 mM,DTT 33,3 mM, 270 μΜ de co-enzima A, 470 μΜ de Iuciferina (ChemieBrunschwig AG), 530 μΜ de ATP, pH 7,8. O tempo decorrido é 0,5 s, o tem-po de medição total é 1 ou 2 s. Valores de controle baixos são unidades le-ves de células estimuladas por PMA ou por receptores de células T, contro-les altos são de células estimuladas por PMA/ionomicina ou por recep-tor/anti-CD28 de células T sem qualquer amostra de teste. Os controles bai-xos são subtraídos de todos os valores. A inibição obtida na presença de umcomposto de teste é calculada como uma porcentagem de inibição de con-trole alto. A concentração de compostos de teste resultando em 50% de ini-bição (IC5o) é determinada a partir das curvas de resposta de dose. Nesteteste, os compostos da invenção inibem células Jurkat estimuladas porPMA/ionomicina e por receptor/ anti-CD28 anti-células T com um IC50 < 1 μΜ.

9. Reação de linfócitos mistos aloqenêicos (MLR)

O MLR duas vias é realizado de acordo com procedimentos-padrão (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 e Meo T. Et al., ImmunologicalMethods, New York, Academic Press, 1979, 227-39). Resumidamente, célu-las do baço de camundongos CBA e BALB/c (1,6 χ 105 células de cada gru-po por cavidade em placas de microtitulação de cultura de tecidos de fundoplano, 3,2 χ 105 no total) são incubadas em meio RPMI contendo 10% deFCS, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (Gibco BRL, Ba-sel, Suíça), 50 μΜ de 2-mercaptoetanol (Fluka, Buchs, Suíça) e compostosdiluídos em série. Sete etapas de diluição em três vezes em duplicatas, porcomposto de teste, são realizadas. Após quatro dias de incubação, 1 μΟϊ de3H-timidina é adicionado. As células são coletadas após um período de incu-bação adicional de cinco horas, e 3H-timidina incorporada é determinada deacordo com procedimentos-padrão. Os valores de base (controle baixo) doMLR são uma proliferação de células de BALB/c sozinhas. Os controles bai-xos são subtraídos de todos os valores. Os controles altos sem qualqueramostra são tomados como 100% de proliferação. A porcentagem de inibi-ção pelas amostras é calculada, e as concentrações requeridas para 50% deinibição (valores de IC5o) são determinadas.

Resultados

Os testes usados são descritos aqui acima.

As relações dò valor de IC50 para PKCp para o valor de IC50 paraPKCa1 do valor para PKCô para o valor de IC50 para PKCa, do valor de IC50para PKCô para o valor de IC50 para PKCa, do valor de IC50 para PKCe parao valor de IC50 para PKCa, do valor IC5o para ΡΚΟη para o valor de IC50 paraPKCa, do valor de PKC0 para o valor de IC50 para PKCa, do valor de IC50como determinado pelo teste MLR e para o valor de IC5o como determinadopelo teste BM, obtidas para alguns compostos da invenção são indicadas natabela 11.

<table>table see original document page 69</column></row><table>

Os compostos da invenção mostram, preferivelmente, uma seleti-vidade de pelo menos 20 vezes, mais preferivelmente 20 vezes, mais prefe-rivelmente 100 vezes para os PKCs α e β, e, opcionalmente, Θ, em uma oumais das outras isoformas de PKC selecionadas dentre δ, ε, η e θ, preferi-velmente sobre a isoforma δ de PKC, mais preferivelmente nas isoformas ε eη de PKC, e ainda mais preferivelmente nas isoformas δ, ε e η de PKC.

A seletividade para as isoformas α, β ou θ de PKC em uma oumais das outras isoformas de PKC pode ser medida comparando o IC50 docomposto para o PKC α, β ou θ para o IC5o do composto para as outras iso-formas de PKC1 por exemplo, δ, ε e η. Preferivelmente, a seletividade podeser determinada calculando a relação de IC50 do composto para as isofor-mas de PKC δ, ε ou η para o IC5o do composto para o PKC α, β ou Θ.

Os valores de IC50 podem ser obtidos, por exemplo, de acordocom o teste de PKC descrito abaixo.

Os compostos preferidos da invenção mostram um valor de IC50para os PKCs α e β e, opcionalmente, θ de < 1 μΜ, preferivelmente < 10 nMno teste mencionado acima.

B. In vivo

Transplante de coração de rato

A combinação de grupos usou: Lewis machos (haplotipo RT1) eBN (haplotipo RT1). Os animais foram anestesiados usando isofluorano ina-lável. Após heparinização do rato doador através da veia cava inferior ab-dominal, com exsanguinação simultânea via a aorta, o peito é aberto e o co-ração rapidamente resfriado. A aorta é ligada e dividida distai ao primeiroramal e o tronco braquiocefálico é dividido na primeira bifurcação. A artériapulmonar esquerda é ligada e dividida e o lado direito dividido mas deixadoaberto. Todos os outros vasos são dissecados soltos, ligados e divididos e ocoração do doador é removido em solução salina gelada.

O recipiente é preparado por dissecação e grampeado cruzado daaorta abdominal infra-renal e veia cava. O enxerto é implantado com anas-tomoses da extremidade para o lado, usando uma sutura de monofilamento10/0, entre o tronco braquiocefálico do doador e a aorta do recipiente e aartéria pulmonar direita do doador até a veia cava do recipiente. Os grampossão removidos, o enxerto amarrado retroabdominalmente, os conteúdos ab-dominais lavados com solução salina quente e o animal é fechado e deixadose recuperar sob uma lâmpada de aquecimento. A sobrevivência do enxertoé monitorada por palpação diária do batimento cardíaco do doador atravésda parede abdominal. A rejeição é considerada como completa quando obatimento do coração pára. Aumentos de sobrevivência ao enxerto são obti-dos em animais tratados com um composto da invenção administrado oral-mente em uma dose diária de 1 a 30 mg/kg BID.

Modelo enxerto versus hospedeiro

Células do baço (2x107) de ratos Wistar/F são injetadas subcuta-neamente na pata traseira direita de ratos híbridos (Wistar/F χ Fischer344)F1. A pata esquerda é deixada sem tratamento. Os animais são tratadoscom os compostos de teste em 4 dias consecutivos (0-3). Os Iinfonodos po-plietais são removidos no dia 7, e as diferenças de peso entre dois Iinfono-dos correspondentes são determinadas. Os resultados são expressadoscomo a inibição do aumento dos Iinfonodos (dados em porcentagem) com-parando as diferenças em peso dos Iinfonodos nos grupos experimentaiscom a diferença em peso entre os Iinfonodos correspondentes de um grupode animais deixados sem tratamento com um composto de teste.

Os compostos da invenção são, assim, utilizáveis no tratamentoe/ou prevenção de doenças ou distúrbios mediados por linfócitos T e/ouPKC, por exemplo, rejeição aguda ou crônica de alo- ou xenoenxertos deórgãos ou tecidos, doenças de enxerto versus hospedeiro, aterosclerose,oclusão vascular devido a dano vascular como angioplastia, restenose, obe-sidade, síndrome X, tolerância à glicose prejudicada, síndrome de ováriopolicístico, hipertensão, falha cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica,doenças do sistema nervoso central como mal de Alzheimer ou escleroselateral amiotrófica, câncer, doenças infecciosas como AIDS, choque sépticoou síndrome de falta de ar respiratória em adultos, dano de isquemia/ reper-fusão, por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, isque-mia intestinal, falha renal ou choque hemorrágico, ou choque traumático, porexemplo, dano cerebral traumático. Os compostos da invenção também sãoutilizáveis no tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios inflamató-rios crônicos ou agudos mediados por células T ou doenças autoimunes, porexemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, Iupus eritematoso sistêmico, tiróidede Hashimoto, esclerose múltipla, mistenia gravis, diabetes do tipo I ou Il eos distúrbios associados com os mesmos, doenças respiratórias como asmaou dano ao pulmão inflamatório, dano ao fígado inflamatório, dano glomeru-Iar inflamatório, manifestações cutâneas de distúrbios ou enfermidades imu-nologicamente mediados, doenças de pele inflamatórias e hiperproliferativas(como psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, dermatitede contato irritante e outras dermatites eczematosas, dermatite seborréia),doenças inflamatórias do olho, por exemplo, síndrome de Sjoegrens, quera-toconjuntivite ou uveíte, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn oucolite ulcerativa. Para os usos acima, a dosagem requerida variará natural-mente dependendo do modo de administração, da condição particular a sertratada e do efeito desejado. Em geral, resultados satisfatórios são indicadospara serem obtidos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,1 acerca de 100 mg/kg do peso corporal. Uma dosagem diária indicada no ma-mífero grande, por exemplo, seres humanos, está na faixa de cerca de 0,5mg a cerca de 2000 mg, convenientemente administrada, por exemplo, emdoses divididas até quatro vezes por dia ou em forma retardada.

Os compostos da invenção também são utilizáveis no tratamentoe/ou prevenção de doenças e distúrbios cardiovasculares, por exemplo, hi-pertensão, isquemia cardiovascular, ou para melhorar a função cardíaca a-pós isquemia.

Os compostos da invenção também são utilizáveis no tratamentoe/ou prevenção de doenças e distúrbios oculares, por exemplo, envolvendoinflamação e neovascularização.

Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquervia convencional, em particular enteralmente, por exemplo, oralmente, porexemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteralmente, por e-xemplo na forma de soluções ou suspensões injetáveis, topicamente, porexemplo, na forma de loções, géis, ungüentos ou cremes, ou em uma formanasal ou de supositório. Composições farmacêuticas compreendendo umcomposto da invenção na forma livre ou na forma de sais farmaceuticamenteaceitáveis em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceu-ticamente aceitável podem ser fabricadas de modo convencional misturandocom um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Formas de dosa-gem unitária para administração contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 mg acerca de 500 mg de substância ativa.A administração tópica é, por exemplo, na pele. Uma outra formade administração tópica é no olho.

Os compostos da invenção podem ser administrados na formalivre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, comoindicado acima. Estes sais podem ser preparados de modo convencional edemonstram a mesma ordem de atividade como os compostos livres.

De acordo com o acima, a presente invenção ainda provê:

1.1 Um método para prevenir ou tratar distúrbios ou doenças me-diadas por linfócitos T e/ou PKC, por exemplo, como indicado acima, em umindivíduo em necessidade deste tratamento, cujo método compreende admi-nistrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da in-venção, por exemplo, um inibidor seletivo de PKCs α e β, e opcionalmente Θ,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

1.2 Um método para prevenir ou tratar rejeição aguda ou crônicaa transplantes ou doenças auto-imunes ou inflamatórias mediadas por célu-las T, por exemplo, como indicado acima, em um indivíduo em necessidadedeste tratamento, cujo método compreende administrar ao referido indivíduouma quantidade eficaz de um composto da invenção, por exemplo, um inibi-dor seletivo de PKCs α e β, e opcionalmente Θ, ou um sal farmaceuticamen-te do mesmo;

1.3 Um método para prevenir ou tratar doenças e distúrbios, porexemplo, hipertensão, isquemia cardiovascular, ou para melhorar a funçãocardíaca após isquemia; em um indivíduo em necessidade deste tratamento,cujo método compreender administrar ao referido indivíduo uma quantidadeeficaz de um composto da invenção, por exemplo, um inibidor seletivo dePKCs α e β, e opcionalmente Θ, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo;

1.4 Um método para prevenir ou tratar doenças e distúrbios ocula-res, por exemplo, envolvendo inflamação e neovascularização, por exemplo,como indicado acima, em um indivíduo em necessidade deste tratamento,cujo método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidadeeficaz de um composto desta invenção, por exemplo, um inibidor seletivo dePKCs α θ β, e opcionalmente θ, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo;

2. Um composto da invenção, por exemplo, um inibidor seletivo dePKCs α e β, e opcionalmente Θ, na forma livre ou em uma forma de saisfarmaceuticamente aceitáveis para uso como um fármaco, por exemplo, emqualquer um dos métodos como indicado em 1.1 a 1.4 acima.

3. Uma composição farmacêutica, por exemplo, para uso emqualquer um dos métodos como em 1.1 a 1.4 acima compreendendo umcomposto da invenção, por exemplo, um inibidor seletivo de PKCs α e β, eopcionalmente Θ, na forma livre ou na forma de sais farmaceuticamente acei-táveis em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo.

4. Um composto da invenção, por exemplo, um inibidor seletivo dePKCs α e β, e opcionalmente Θ, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, para uso na preparação de uma composição farmacêutica para usoem qualquer um dos métodos como em 1.1 a 1.4 acima.

Os compostos da invenção podem ser administrados como o úni-co ingrediente ativo ou junto com outros fármacos em regimes imunomodu-lantes ou outros agente antiinflamatórios, por exemplo, para o tratamento ouprevenção de rejeição crônica ou aguda de alo- ou xenoenxerto ou doençasinflamatórias ou auto-imunes. Por exemplo, eles podem ser usados emcombinação com ciclosporinas, ou ascomicinas ou seus análogos ou deriva-dos imunossupressores, por exemplo, ciclosporina A, ISA Tx247, FK-506,ABT-281, ASM 981; um inibidor de mTOR, por exemplo, rapamicina, 40-0-(2-hidroximetil)-rapamicina, CCI779, ABT578, ou um rapalogo, por exemplo,AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus 7 ou biolimus 9etc.; corticoesteróides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; um agonistado receptor EDG tendo propriedades de abrigar linfócitos acelerantes, porexemplo, FTY 720 ou um análogo dos mesmos; Ieflunomida ou análogos damesma; mizorribina; ácido micofenóico ou um sal do mesmo, por exemplo,sal de sódio; mofetil micofenolato; 15-desoxiespergualina ou análogos damesma; anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, anticor-pos monoclonais em receptores de leucócitos, por exemplo, MHC, CD2,CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), 0X40, 4-1BB ou seus ligandos, por exemplo,CD154; ou outros compostos imunomodulatórios, por exemplo, uma ligaçãorecombinante, molécula tendo pelo menos uma porção do domínio extrace-lular de CTLA4, ou um mutante do mesmo, por exemplo, uma porção pelomenos extracelular de CTLA4 ou um mutante do mesmo unido a uma se-qüência de proteína não CTL4A, por exemplo, CTLA4lg (por exemplo, de-signado ATCC 68629) ou um mutante do mesmo, por exemplo, LEA29Y, ououtros inibidores de molécula de adesão, por exemplo, mAbs ou inibidoresde baixo peso molecular incluindo antagonistas de LFA-1, antagonistas deselectina e antagonistas de VLA-4. Os compostos da invenção também po-dem ser administrados junto com um fármaco antiproliferativo, por exemplo,um fármaco quimioterapêutico, por exemplo, como usado em tratamento decâncer, incluindo mas não limitado a inibidores de aromatase, antiestrogê-nios, inibidores de topoísomerase I, inibidores de topoisomerase II, agentesativos de microtúbulos, agentes alquilantes, inibidores de histona desacetila-se, inibidores de farnesil transferase, inibidores de COX-2, inibidores deMMP, inibidores de mTOR, antimetabólitos antineoplásticos, compostos deplatina, compostos diminuindo a atividade de proteína quinase e outroscompostos antiangiogênicos, agonistas de gonadorelina, antiandrogênios,bengamidas, bisfosfonatos, anticorpos antiproliferativos e temozolomida, oucom um fármaco antidiabético, um secretagogo de insulina ou melhorador desecreção de insulina, por exemplo, uma sulfonil uréia, por exemplo, tolbuta-mida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, 4-cloro-N-[(1-pirrolidinilamino) carbonil]-benzensulfonamida (glicopiramida), glibenclamida(gliburida), glicazida, 1-butil-3-metaniluréia, carbutamida, glibonurida, glipizi-da, gliquidona, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipi-namida, fenbutamida ou tolilciclamida, um derivado de agente insulinotrópicooral, por exemplo, um melhorador de insulina de curta ação, por exemplo,meglitinida, repaglinida, um derivado de ácido fenil acético, por exemplo,nateglinida, um inibidor de DPP IV, por exemplo, dicloridrato de 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il-amino] etilamino} acetil-(2S)-ciano-pirrolidina, LAF237, GLP-1 ou um análogo do agonista GLP-1, ou um sensibilizador de insulina, porexemplo, um agonista γ de receptor ativado com proliferador de peroxisoma(PPARy), por exemplo, uma glitazona, um tipo não glitazona como um aná-logo de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, por exemplo, GI-262570, ou um oxolidi-nodiona, por exemplo, JTT501, um agonista de PPARy/ PPARa, por exem-plo, DRF-554158, NC-2100 ou NN-622, um agonista do receptor X retinóideou um rexinóide, por exemplo, ácido 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetraidro-2-naftil)-ciclopropil]-piridino-5-carboxílico, ácido 4-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-carbonil]- benzóico, ácido 9-cis reti-nóico ou um análogo, derivado ou um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos, em terapia de diabetes.

De acordo com o descrito acima, a presente invenção provê emum outro aspecto:

5. Um método como definido acima compreendendo a co- admi-nistração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência de uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PKC ou de ativação e proli-feração de células T, por exemplo, um composto da invenção na forma livreou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substânciado fármaco, referida segunda substânc.ia_.do fármaco sendo um fármaco i-munomodulatório, antiinflamatório, antiproliferativo ou antidiabético, por e-xemplo, como indicado acima.

6. Uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, compreen-dendo a) um inibidor de PKC ou de ativação e proliferação de células T, porexemplo, um composto da invenção, na forma livre ou na forma de sal far-maceuticamente aceitável, e b) pelo menos um segundo agente selecionadode um fármaco imunossupressor, imunomodulatório, antiinflamatório, anti-proliferativo e antidiabético. O componente a) e componente b) podem serusados concomitantemente ou em seqüência. O kit pode compreender ins-truções para sua administração.

Quando um inibidor de PKC ou de ativação e proliferação de célu-las T, por exemplo, um composto da invenção, por exemplo, um inibidor se-letivo de PKCs α e β, e opcionalmente Θ, é administrado em conjunto comoutra terapia imunossupressora/ imunomodulatória, antiinflamatória, antipro-Iiferativa ou antidiabética, por exemplo, para prevenir ou tratar a rejeição aoenxerto aguda ou crônica ou distúrbios inflamatórios ou auto-imunes comoacima especificado, as dosagens do composto imunossupressor, imunomo-dulatório, antiinflamatório, antiproliferativo ou antidiabético naturalmente irãovariar dependendo do tipo do co-fármaco empregado, por exemplo, se ela éum esteróide ou uma ciclosporina, do fármaco específico empregado, dacondição sendo tratada e assim por diante.

Os compostos da invenção, isto é, de fórmulas (I), (II), (lia), (IIb),(Ilc) e (III), têm um perfil farmacocinético interessante e atividades in vitro ein vivo interessantes.

Claims

1. Composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 78</formula>em queR1 é um radical -(CH2)n-NR3R4, localizado nas posições 6, 7 ou 8em queη é 0, 1 ou 2; ecada dentre R3 e R4, independentemente, é hidrogênio; C1.6alquila opcionalmente substituída; C3.6cicloalquila; carbóxi-Ci-6alcóxi; C2-4alquenila; ou Ci.6alquil-carbonila;ou R3 e R4 formam juntos com o átomo de nitrogênio aos quaiseles são ligados um resíduo heterocíclico;R2 é hidrogênio; halogênio; CF3; OH; CN; SH; NH2; NO2; -CHO;C(O)NH2; Ci.4alquila opcionalmente substituída; C1^aIquiItio; Ci.4alcóxi; C1-- 4alquiT-sulfóxido; Ci.4alquil-sulfona; NHC1^aIquiIa; Nidi-C1^aIquiO2; C2!- 4alquenila; C1^alquil-Carbamoila; ou di(Ci-4alquil)2-carbamoíla;o anel A pode conter um ou dois átomos de nitrogênio;o anel B pode ainda ser substituído por um halogênio na posição 4;R é um radical de fórmula (a), (b), (c) ou (d),<formula>formula see original document page 78</formula>em queRa é H; C1-Galquila opcionalmente substituída; C4-8cicloalquila ouresíduo heterocíclico opcionalmente substituído;cada dentre Rb, Rc e Rd, independentemente, é H; halogênio;CF3; CN; Ci-6alquila opcionalmente substituída; Ci-isalcóxi opcionalmenteinterrompido por um ou dois átomo (s) de oxigênio e opcionalmente substitu-ido; carbamoil-Ci-6alcóxi; mono(Ci-4alquil)carbamoil-Ci-6alcóxi; di(Ci-4alquil)2carbamoil-Ci.6alcóxi; carbóxi-Ci-6alcóxi; ou Ci-6alcóxi-carbonila;ou é de fórmula O-(CH2)p-NRxRy, em quecada dentre Rx e Ry, independentemente, é hidrogênio ou Ci-4alquila; epé 2, 3 ou 4ou é de fórmula -(CH2)0-NRvRwem quecada dentre Rv e Rw, independentemente, é hidrogênio; C1.4alquilCi-6alcóxi; Ci-4alquil-NH-Ci-4alquila; ou Ci-4alquil-N(di-Ci-4alquil)2eo é 1, 2, 3 ou 4;e Re é hidrogênio; halogênio; CF3; CN; Ci-6alquila; ou Ci-6alcóxi;desde quei) quando R é um radical de fórmula (a) e Ri está na posição 7,ou o anel A não contém heteroátomo, ou ele contém um átomo de nitrogêniona posição 5, 6 ou 8, ou dois átomos de nitrogênio nas posições 5 e 8;ii) quando R é um radical de fórmula (b) ou (c), então Ri está naposição 7;iii) quando R é um radical de fórmula (d), então Ri está na posi-ção 7 e o anel A não contém heteroátomo ou um átomo de nitrogênio na po-sição 5 ou 6;iv) quando Ri está na posição 6 ou 7; η é 1; R2 é halogênio ouCi-4alquila; o anel A não contém átomo de nitrogênio; o anel B não é substi-tuído na posição 4; R é um radical de fórmula (a); e ou i) cada dentre R3 e R4,independentemente, é H ou C1^alquila ou ii) R3 e R4 formam juntos com oátomo de nitrogênio aos quais eles são ligados um resíduo heterocíclico,então pelo menos um dentre Ra, Rb, Rc, Rd e Re é diferente de hidrogênio ouCi-4alquila;v) quando R1 está na posição 6 e é -NH2; o anel A não contémátomo de nitrogênio; o anel B não é substituído na posição 4; R é um radicalde fórmula (a); e cada dentre R2, R3, R4, Rb,, Rc, Rd e Re é hidrogênio, entãoRa é diferente de hidrogênio ou Ci-4alquila;ou um derivado fisiológico hidrolisável dos mesmos, um sal, hi-drato e/ou solvato dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R é defórmula (a), ou um derivado fisiológico hidrolisável do mesmo, um sal, hidra-to e/ou solvato dos mesmos.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que oanel A compreende um átomo de nitrogênio na posição 6 ou 8;cada dentre R3 e R4 independentemente, é hidrogênio; Ci-6alquila opcionalmente substituída; C3-6Cicloalquila; C2^alquenila; ou carbóxi-Ci.6alcóxi; ou R3 e R4 formam juntos com o átomo de nitrogênio aos quaiseles são ligados no resíduo heterocíclico opcionalmente substituído;R2 é H; halogênio; ou Ci.6alquila opcionalmente substituída;ou um derivado fisiológico hidrolisável do mesmo, um sal, hidratoe/ou solvato dos mesmos.

4. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente,em que Ra é H; Ci-6alquila opcionalmente substituída; ou resíduo heterocícli-co opcionalmente substituído; e ou cada dentre Rb, -Rc e Rd, independente-mente, é H; halogênio; C1^alquila opcionalmente substituída; Ci-i5alcóxi op-cionalmente interrompido por um ou dois átomo (s) de oxigênio e opcional-mente substituído; carbamoil-Ci.6alcóxi; mono(Ci-4alquil)carbamoil-Ci--6alcóxi; dKCi^alquil^carbamoil-CT-ealcóxi; carbóxi-Ci-6alcóxi; ou Ci-6alcóxi-carbono; ou cada dentre Rb, Rc e Rd é de fórmula -(CH2)0-NHRv em que Rv éhidrogênio; Ci.4alquilCi-6alcóxi, por exemplo, Ci-4alquil-OCH3; Ci.4alquil-NH-Ci-4alquila; ou Ci.4alquil-N(di-Ci-4alquil)2, por exemplo, Ci.4alquil-N(CH3)2 ; eo é 1 ou 2; e Re é H ou Ci-4alquila; ou cada dentre Rbl Rc e Rd é de fórmulaO-(CH2)p-NRxRy, em que cada dentre Rx e Ry, independentemente, é hidro-gênio ou Ci.4alquila; e ρ é 2, 3 ou 4; eRe é hidrogênio; halogênio; Ci.6alquila; ou C1-alcoxi;ouRa e Rb formam juntos com uma cadeia ^^^ aos quaiseles são fixados um resíduo heterocíclico opcionalmente substituído; ecada dentre Rc, Rd e Re, independentemente, é hidrogênio; halo-gênio; Ci-6alquila; ou Ci.6alcóxi;ou um derivado fisiológico hidrolisável do mesmo, um sal, hidratoe/ou solvato dos mesmos.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é defórmula (b), (c) ou (d).

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável,para uso como um fármaco.

7. Composição farmacêutica compreendendo um composto co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em forma livre ou naforma de sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluenteou veículo farmaceuticamente aceitáveis para o mesmo.

8. Combinação farmacêutica compreendendo um composto co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em forma livre ou emuma forma de sal farmaceuticamente aceitável, e um outro agente selecio-nado dentre agentes imunossupressores, imunomoduladores, antiinflamató-rios, quimioterapêuticos, antiproliferativos e antidiabéticos.

9. Processo para a produção do composto de fórmula (I) comodefinido na reivindicação 1, cujo processo compreende reagir um compostode fórmula (Γ)<formula>formula see original document page 81</formula>em que R é como definido na reivindicação 1com um composto de fórmula (I")Rm-CH2-CO-NH2(IM)em que R" é<formula>formula see original document page 82</formula> em queR1 e R2 são como definidos na reivindicação 1,o anel A pode conter um ou dois átomos de nitrogênio na posi-ções 5, 6 ou 8, eo anel B pode ser substituído por um halogênio na posição metafrente a R2,com as condições (i), (ii), (iii), (iv) e (v) como definidas na reivin-dicação 1;e, onde requerido, converter o composto resultante de fórmula (I)obtido em forma livre para formar um sal ou vice-versa, como apropriado.

10. Método para tratar ou evitar distúrbios ou doenças mediadaspor linfócitos T e/ou PKC, em um indivíduo em necessidade de tal tratamen-to, cujo método compreende a administração ao referido indivíduo de umaquantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.