BRPI0613161A2 - pirrolopiridinas substituìdas, composições que as contém, processo de produção e utilização - Google Patents

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BRPI0613161A2
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BRPI0613161-1A
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Michel Tabart
Frank Halley
Baptiste Ronan
Pascal Desmazeau
Catherine Souaille
Eric Bacque
Fabrice Viviani
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Aventis Pharma Sa
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Abstract

PIRROLOPIRIDINAS SUBSTITUIDAS, COMPOSIçõES QUE AS CONTêM, PROCESSO DE PRODUçãO E UTILIZAçãO. A presente invenção refere-se a pirrolopiridinas substituidas, composições que as contêm, processo de fabricação e utilização. A presente invenção refere-se notadamente ao preparo de pirrolopiridinas substituidas, composições que os contêm, o respectivo processo de preparo, e a respectiva utilização como medicamento, em particular como agentes anticanceri- genos. Fórmula (I).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "pirrolopi-ridinas substituídas, composições que as contêm, proces-so de produção e utilização".
A presente invenção refere-se notadamente aos novos compos-tos químicos, particularmente pirrolopiridinas substituídas, as composiçõesque os contêm, e a respectiva utilização como medicamentos.
Mais particularmente, e de acordo com um primeiro aspecto, ainvenção refere-se às novas pirrolopiridinas substituídas específicas que a-presentam uma atividade anticancerígena, por meio da modulação da ativi-dade de proteínas, em particular quinases.
Até hoje, a maior parte dos compostos comerciais utilizados emquimioterapia apresentam problemas importantes de efeitos secundários ede tolerância pelos pacientes. Esses efeitos poderiam ser limitados à medidaque os medicamentos utilizados agem seletivamente sobre as células cance-rosas, com exclusão das células sadias. Uma das soluções para limitar osefeitos indesejáveis de uma quimioterapia pode, portanto, consistir na utili-zação de medicamentos que agem sobre vias metabólicas ou elementosconstitutivos dessas vias, expressos majoritariamente nas células cancero-sas, e que não seriam expressos nas células sadias.
As proteínas quinases são uma família de enzimas que catali-sam a fosforilação de grupos hidroxilas de resíduos específicos de proteínas,tais como resíduos tirosina, serina ou treonina. Essas fosforilações podemamplamente modificar a função das proteínas; assim, as proteínas quinasesexercem um papel importante na regulagem de uma grande variedade deprocessos celulares, incluindo notadamente o metabolismo, a proliferaçãocelular, a diferenciação celular, a migração celular ou a sobrevida celular.
Dentre as diferentes funções celulares, nas quais a atividade de uma proteí-na quinase é implicada, certos processos representam alvos atraentes paratratar as doenças cancerosas, assim como outras doenças.
Assim, um dos objetos da presente invenção é de propor com-posições que têm uma atividade anticancerígena, agindo, em particular, facequinases. Dentre as quinases para as quais uma modulação da atividade ébuscada, KDR e Tie2 são preferidas.
Esses produtos correspondem à seguinte fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual:
1) Ae Ar são independentemente selecionados no grupo consti-tuído por: arila, heteroarila, heterociclila, arila substituída, heteroarila substi-tuída, heterociclila substituída, cicloalquila substituída;
2) L é selecionado no grupo constituído por: ligação, CO, NH,CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH,NH-CO-CH2, NH-CH2-CO1 CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O,O-CO-NH;
3) um de Y e Z é escolhido dentre N e NO, e o outro de Y e Z éC(R5), e W é C(R6);
4) R1, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionadosno grupo constituído por: H, halogênio, R2, CN, 0(R2), 0C(0)(R2),0C(0)N(R2)(R3), 0S(02)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(0)(R3),N(R2)C(0)0(R3), N(R4)C(0)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3),
N(R2)S(02)(R3), C(0)(R2), C(0)0(R2), C(0)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2),C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(02)(R2), S(02)0(R2), S(02)N(R2)(R3);no qual cada R2, R3, R4 é independentemente selecionado no grupo consti-tuído por H, alquila, alquileno, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-ciclila, alquila substituída, alquileno substituído, alquinila substituída, arilasubstituída, heteroarila substituída, cicloalquila substituída, heterociclilasubstituída, alquileno, alquileno substituído, alquinila substituída; no qual,quando R2 e R3 estão simultaneamente presentes sobre um dos R1, R5 eR6, podem ser ligados entre si para formar um ciclo;
5) Ra é selecionado no grupo constituído por H, (C1-C4) alquila,(C3-C4)cicloalquila.
Ra é vantajosamente H.
R1, R5 e R6 são selecionados dentre H, halogênio, OMe e meti-la; preferencialmente, dentre HeF. E mais preferencialmente R1.-R5 e R6são H. Combinações aceitáveis de substituintes incluem aquelas nas quaisR1, R5 e R6 são H e um de Y e Z é escolhido dentre N e NO.
Um substituinte Ar, de acordo com a invenção, poderá ser esco-lhido dentre fenila, piridila, tienila, furila, e pirrolila, substituído por R11, noqual R11 tem a mesma definição que R5. R11 é, de preferência, selecionadono grupo constituído por H, F, ΟΙ, metila, NH2, OCF3 e CONH2. Um substitu-inte Ar é preferencialmente uma fenila não substituída.
Um substituinte L-A, de acordo com a invenção, pode ser esco-lhido dentre NH-CO-NH-A e NH-SO2-A, em particular NH-CO-NH-A.
Um substituinte A, de acordo com a invenção, pode ser selecio-nado no grupo constituído por fenila, piridila, pirimidila, tienila, furila, pirrolila,oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, indolila, in-dazolila, benzimidazolila, benzoxazolila e benzotiazolila; eventualmentesubstituído.
Um substituinte A preferido é escolhido dentre fenila, pirazolila eisoxazolila; eventualmente substituído. Um substituinte A mais preferido éfenila.
A é vantajosamente substituído por um primeiro substituinte se-lecionado no grupo constituído por alquila, alquila halogenada, cicloalquila,alquileno, alquinila, arila, heteroarila, O-alquila, O-arila, O-heteroarila, S-alquila, S-Arila, S-heteroarila, cada um sendo eventualmente substituído porum substituinte escolhido dentre (C1-C3)alquila, halogênio, 0-(C1-C3) alqui-la, N(R8)(R9); no qual R8 e R9 são independentemente escolhidos dentre H,(C1-C3) alquila, (C1-C3) alquila OH, (C1-C3) alquila halogenada, (C1-C3)alquila NH2, (C1-C3) alquila COOM, (C1-C3) alquila SO3M; no qual quandoR8 e R9 são simultaneamente diferentes de H, podem ser ligados para for-mar um ciclo de 5 a 7 cadeias, comportando de O a 3 heteroátomos escolhi-dos dentre O, N e S, no qual M é H ou um cátion de metal alcalino escolhidodentre Li, Na e Κ.
Além disso, A é também vantajosamente substituído por um se-gundo substituinte selecionado no grupo constituído por F, Cl, Br, I, OH1 SH,SO3M, COOM, CN, NO2, COM(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3) alquila-(R10), (C1-C3) alquila-COOH, N(R8)(R9); no qual R8 e R9 são independen-temente escolhidos dentre H, (C1-C3) alquila, (C1-C3) alquila OH1 (C1-C3)alquila halogenada, (C1-C3) alquila NH2, (C1-C3) alquila COOM, (C1-C3)alquila SO3M; no qual R8 e R9 são simultaneamente diferentes de H, elespodem ser ligados para formar um ciclo de 5 a 7 cadeias, comportando de Oa 3 heteroátomos escolhidos dentre O, N e S; no qual M é H ou um cátion demetal alcalino escolhido dentre Li, Na e K; e no qual R10 é H ou um hetero-ciclo não aromático eventualmente substituído, compreendendo 2 a 7 áto-mos de carbono, e 1 a 3 heteroátomos escolhidos dentre N1OeS.
Quando A é dissubstituído, os dois substituintes podem ser Iiga-dos entre si para formar um ciclo de 5 a 7 cadeias, contendo de O a 3 hete-roátomos escolhidos dentre Ν, O e S.
De acordo com um modo de realização preferido, A é fenila, pirazo-lila ou isoxazolila substituída por pelo menos um grupo escolhido dentre halo-gênio, (C1-C4)alquila, (C1-C3) alquila halogenada, 0-(C1-C4) alquila, S-(C1-C4) alquila, 0-(C1 -C4) alquila halogenada, e na qual quando A é di- substituído,os dois substituintes podem ser ligados entre si para formar um ciclo de 5 a 7cadeias, contendo de O a 3 heteroátomos escolhidos dentre N1OeS.
Os produtos, de acordo com a invenção, podem estar sob a forma:
25 1) não quiral, ou
2) racêmica, ou
3) enriquecida em um estéreo-isômero, ou
4) enriquecida em um enantiômero;e ser eventualmente salificados.
Um produto, de acordo com a invenção, poderá ser utilizado pa-ra a fabricação de medicamento útil para tratar um estado patológico, emparticular um câncer.A presente invenção se refere também a um medicamento quecompreende um produto, de acordo com a invenção, e as composições te-rapêuticas, compreendendo um produto, de acordo com a invenção, emcombinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, segundo omodo de administração escolhido. A composição farmacêutica pode se a-presentar sob a forma sólida, líquida ou de lipossomas.
Dentre as composições sólidas, podem-se citar os pós, as cáp-sulas, os comprimidos. Dentre as formas orais podem-se incluir as formassólidas protegidas face ao meio ácido do estômago. Os suportes utilizadospara as formas sólidas as constituídos notadamente de suportes mineraiscomo os fosfatos, os carbonatos ou de suportes orgânicos como a lactose,as celuloses, o amido ou os polímeros. As formas líquidas são constituídasde soluções de suspensões ou de dispersões. Elas contêm como suportedispersivo seja a água, seja um solvente orgânico (etanol, NMP ou outros)ou de misturas de agentes tensoativos e de solventes ou de agentes com-plexantes e de solventes.
As formas líquidas serão, de preferência, injetáveis e dessa for-ma terão uma formulação aceitável para essa utilização.
Vias de administração por injeção aceitáveis incluem as vias in-travenosas, intraperitoneal, intramuscular, e subcuutânea, a via intravenosasendo habitualmente a preferida.
A dose administrada dos compostos da invenção será adaptadapelo prático em função da via de administração no paciente e do estado deste.
Os compostos da presente invenção podem ser administradossozinhos ou em mistura com outros anticancerígenos. Dentre as associa-ções possíveis podem-se citar:
os agentes alquilantes e notadamente a ciclofosfamida, o mel-falan, a ifosfamida, o clorambucil, o bu-sulfan, o tiotepa, a prednimustina, acarmustina, a lomustina, a semustina, a esteptozotocina, a decarbazina, atemozolomida, a procarbazina a hexametil melamina;
os derivados da platina como notadamente a cisplatina, a car-boplatina ou oxaliplatina;. os agentes antibióticos como notadamente a bleomicina, a mi-tomicina, a dactinomicina;
. os agentes antimicrotúbulos como notadamente a vinblastina, avincristina, a vindesina, a vino-relbina, os taxóides (paclitaxel e docetaxel);
.as antraciclinas como notadamente a doxorrubicina, a daunor-rubicina, a idarrubicina, a epirrubicina, a mitoxantrona, a loso-xantrona;
. os inibidores de topoisomerases dos grupos I e II, tais como aetoposida, a tenoposida, amsacrina, a irinotecan, o topotecan e o tomudex;
. as fluoropirimidinas, tais como a 5-fluorouracila, UFT, a fluxori-dina;
. os análogos de citidina, tais como a 5-azacitidina, a citarabina,a gemcitabina, a 6-mercaptomurina, a 6-tioguanina;
. os análogos de adenosina, tais como a pentostatina, a citarabi-na ou o fosfato de fludarabina;
. o metotrexato e o ácido folínico;
. as enzimas e compostos diversos, tais como a L-asparaginase,a hidróxi uréia, o ácido transretinóico, a suramina, o dexrazoxano, a amifos-tina, a herceptina, assim como os hormônios estrogênicos, androgênicos;
. os agentes antivasculares, tais como os derivados da combre-tastatina, por exemplo a CA4P, chalconas ou a clochicina, por exemploZD6126, e seus profármacos.
Também é possível associar aos compostos da presente inven-ção um tratamento por radiações. Esses tratamentos podem ser administra-dos simultaneamente, separadamente, seqüencialmente. O tratamento seráadaptado pelo prático em função do doente a tratar.
Os produtos da invenção são úteis como agentes inibidores deuma reação catalisada por uma quinase, em particular KAK, KDR, Tie2, Au-rora A, Aurora B e CDK2. FAK. KDR e Tie2 são quinases para as quais osprodutos da invenção serão particularmente úteis como inibidores.
As razões pelas quais essas quinases são escolhidas são dadasa seguir:FAK
FAK é um tirosina citoplásmica que exerce um papel importantena transducção do sinal transmitido pelas integrinas, família de receptoresheterodiméricos da adesão celular. FAK e as integrinas são colocalizadasem estruturas perimembranárias denominadas placas de aderência. Foimostrado em numerosos tipos celulares que a ativação de FAK1 assim comosua fosforilação sobre resíduos tirosina e, em particular, sua autofosforilaçãosobre a tirosina 397 eram dependentes da ligação das integrinas a seus Ii-gantes extracelulares e, portanto, induzidas quando da adesão celular[Kornberg L et al. J. Biol. Chem. 267(33):23439-442. (1992)]. A autofosforila-ção sobre a tirosina 397 de FAK representa um local de ligação para umaoutra tirosina quinase, Src, via seu domínio SH2 [Schaller et al. Mol. Cell.Biol. 14:1680-1688. 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5: 413-421. 1994]. Srcpode então fosforilar FAK sobre a tirosina 925, recrutando assim a proteínaadaptadora Grb2 e induzindo em certas células a ativação da via ras e MAPquinase implicada no controle da proliferação celular [Schalaepfer et al. Na-ture; 371: 786-791. 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71:435-478. 1999; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195. 1997], Aativação de FAK pode também induzir a via de sinalização jun NH2-terminalquinase (JNK) e resultar na progressão das células para a fase G1 do ciclocelular [Oktay et al. J. Cell. Biol. 145: 1461-1469. 1999] Fosfatidilinositol-3-OH quinase (PI3-quinase) se liga também à FAK sobre a tirosina 397 e essainteração puderia ser necessária à ativação de PI3-quinase [Chen and Guan,Proc. Nat. Acad. Sei. USA 91: 10148-10152. 1994; Ling et al. J. Cell. Bi-chem. 73:533-544. 1999]. O complexo FAK/Src fosforila diferentes substra-tos como a paxilina e p130CAS nos fibroblastos [Vuori et al. Mol. Cell. Biol.16:2606-2613.1996].
Os resultados de numerosos estudos sustentam a hipótese queos inibidores de FAL poderiam ser úteis no tratamento contra o câncer.Estudos sugeriram que FAK possa exercer um papel importante na prolifera-ção e/ou na sobrevida celular in vitro. Por exemplo, nas células CHO, certosautores demonstraram que a superexpressão de p125FAK leva a uma acele-ração da transição G1 a S, sugerindo que p125FAK favorece a proliferaçãocelular [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143: 1997- 2008. 1998]. Outros autoresmostraram que células tumorais tratadas com oligo nucleotídeos anti-sentidode FAK perdem sua adesão e entram em apoptose (Xu et al, Cell GrowthDiffer. 4 :413- 418. 1996). Foi também demonstrado que FAK promove amigração das células in vitro. Assim, fibroblastos deficientes para a expres-são de FAK (rato "knockout" para FAK) apresenta, uma morfologia arredon-dada, deficiências de migração celular em resposta a sinais quimiotáticos eesses defeitos são suprimidos por uma reexpressão de FAK [DJ. Sieg et al.J. Cell Science. 112:2677- 91. 1999]. A superexpressão do domínio C-terminal de FAK (FRNK) bloqueia o estiramento das células aderentes e re-duz a migração celular in vitro [Richardosn A. and Parsons J.T. Nature.380:538-540. 1996]. A superexpressão de FAK em células CHO, COS ou emcélulas de astrocitoma humano favorece a migração das células. A implica-ção de FAK na promoção da proliferação e da migração das células em nu-merosos tipos celulares in vitro, sugere o papel potencial de FAK nos pro-cessos neoplásicos. Um estudo recente tem efetivamente demonstrado oaumento da proliferação das células tumorais in vivo após indução da ex-pressão de FAK em células de astrocitoma humano [Cary L.A. et al. J. CellSei. 109:1787-94. 1996; Wang D et al. J. Cell Sei. 113:4221- 4230. 2000].
Além disso, estudos imunohistoquímicos de biópsias humanas demonstra-ram que FAK era superexpresso nos cânceres da próstata, do seio, da tire-óide, do cólon, da melanoma, do cérebro e do pulmão, o nível de expressãode FAK sendo diretamente correlacionado com os tumores que apresentamo fenótipo o mais agressivo [Weiner TM, et al. Lancet. 342(8878): 1024-1025. 1993; Oweens et al. Câncer Research. 55:2572-2755. 1995; Maung Ket al. Oncogene. 18:6824-6828. 1999; Wang D et al. J. Cell Sei. 113:4221-4230. 2000].
KDR
KDR (Kinase insert Domain Receptor) também denominada
VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), é expresso uni-camente nas células endoteliais. Esse receptor se fixa no fator de cresci-mento angiogênico VEGF, e serve assim de mediador a um sinal transduc-cional via a ativação de seu domínio quinase intracelular. A inibição direta daatividade quinase de VEGF-R2 permite reduzir o fenômeno de angiogêneseem presença de VEGF exógeno (Vascular Endothelial Growth Factor: fatorde crescimento vascular endotelial) (Strawn et al., Câncer Research, 1996,vol. 56, p.3540-3545). Esse processo foi demonstrado notadamerite com oauxílio de mutantes VEGF-R2 (Millauer et al., Câncer Research, 1996, vol.56, p.1615- 1620). O receptor VegF-R2 parece não ter nenhuma outra fun-ção no adulto que aquela ligada à atividade angiogênica do VEGF. Por con-seguinte, um inibidor seletivo da atividade quinase do VEGF-R2 deveria de-monstrar apenas pouca toxicidade.
Além desse papel central no processo dinâmico angiogênico,resultados recentes sugerem que a expressão de VEGF contribui para a so-brevida de células tumorais após quimio- e radioterapias, sublinhando a si-nergia potenmcial de inibidores de KDR com outros agentes (Lee et al. Cân-cer Research, 2000, vol. 60, p.5565- 5570).
Tie2
Tie-2 (TEK) é um membro de uma família de receptores de tiro-sina quinase, específico das células endoteliais. Tie 2 é o primeiro receptorcom atividade tirosina quinase, do qual se conhecem, ao mesmo tempo, oagonista (angiopoietina 1 ou Ang1) que estimula a autofosforilação do recep-tor e a sinalização celular [S. Davis et al. (1996) Cell 87, 1161-1169] e o an-tagonista (angiopoietina 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science277, 55-60]. A angiopoietina 1 pode ter um efeito sinérgico com o VEGF nosúltimos estágios da neo-angiogênese {Asahara T. Circ. Res. (1998) 233-240]. As experiências de knock-out e as manipulações transgênicas da ex-pressão de Tie2 ou de Angl levam a animais que apresentam defeitos devascularização [D.J. Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 e C. Suri(1996) Cell 87, 1171-1180]. A ligação de Ang 1 a seu receptor leva à auto-fosforilação do domínio quinase de Tie2 que é essencial para a neovascula-rização, assim como para o recrutamento e a interação dos vasos com osperícitos e as células musculares lisas; esses fenômenos contribuem para amaturação e à estabilidade dos vasos novamente formados [P.C. Maisonpi-erre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8:2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, mostraram uma inibição docrescimento e da vascularização tumoral, assim como uma diminuição dasmetástases de pulmão, quando de infecções adenovirais ou de injeções dodomínio extracelular de Tie-2 (Tek) em modelos de xenoenxertos de tumordo seio e de melanona.
Os inibidores de Tie2 podem ser utilizados nas situações nasquais uma neovascularização é feita de forma inapropriada (isto é, na retino-patia diabética, a inflamação crônica, a psoríase, o sarcoma de Kaposi, aneovascularização crônica devido à degenerescência macular, a artrite reu-matóide, o hemoangioma infantil e os cânceres).
A progressão do ciclo celular é freqüentemente gerada por qui-nases ciclina dependentes (CDK) que são ativadas por uma interação comproteínas pertencentes à família das ciclinas, ativação que termina pela fos-forilação de substratos e finalmente pela divisão celular. Além disso, os inibi-dores endógenos das CDK que são ativados (família de INK4 e KIP/CIP)regulam, de forma negativa, a atividade das CDK. O crescimento das célulasnormais é devido a um balanço entre os ativadores das CDK (as ciclinas) eos inibidores endógenos das CDK. Em vários tipos de cânceres, a expressãoou a atividade aberrante de vários desses reguladores do ciclo celular foidescrita.
A ciclina E ativa a quinase CDK2 que age em seguida para fos-forilar a proteína pRb (proteína do retinoblastoma) resultante em um enga-jamento na divisão celular irreversível e uma transição para afase S (PL To-ogood, Medicinal Research Reviews (2001), 21(6); 487- 498. A quinase CDK2 e CDK3 são necessárias para a progressão na fase G1 a entrada me faseS. Quando da formação de complexo com a ciclina E, elas mantêm a hiper-fosforilação de pRb para auxiliar a progressão da fase G1 em fase S. Noscomplexos com a Ciclina A, CDK2 exerce um papel na inativação de E2F e énecessária para a realização da fase S (TD. Davies et al. (2001) Estrutura 9,389-3).O complexo CDK1/ciclina B regula a progressão do ciclo celularentre a fase G2 e a fase Μ. A regulagem negativa do complexo CDK/CiclinaB impede as células normais de entrarem em fase S, antes que a fase G2tenha sido correta e completamente concluída. (K.K. Roy and E.A. SausvilleCurrent Pharmaceuticalk Design, 2001, 7,1669-1687.
Um nível de regulagem da atividade das CDK existe. Os ativado-res de ciclina dependentes quinases (CAK) têm uma ação positiva de regu-lagem das CDK. CAK fosforila as CDK sobre o resíduo treonina para tornar aenzima alvo totalmente ativa.
A presença de defeitos nas moléculas intervindo sobre o ciclocelular acarreta a ativação das CDK e a progressão do ciclo, é normal quererexibir a atividade das enzimas CDK para bloquear o crescimento celular dascélulas cancerosas.
Numerosas proteínas implicadas na segregação dos cromosso-mas e a ligação do fuso foram identificadas no lêvedo e na drosofila. A de-sorganização dessas proteínas leva à não segregação dos cromossomas ea fusos monopolares ou desorganizados. Dentre essas proteínas, certasquinases, das quais a Aurora e IpM, proveniente respectivamente de drosofi-la e de S. cerevisiae, são necessários para a segregação dos cromossomase a separação do centrossoma. Um análogo humano de IpM de lêvedo foirecentemente clonado e caracterizado por diferentes laboratórios. Essa qui-nase, denominada Aurora2, STK15 ou BTAK pertence à família das quina-ses com serina/treonina. Bischoff et al. mostraram que Aurora2 é oncôgenae é amplificada nos cânceres colo-retais humanos (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Isto foi também exemplificado em cânceres que implicam tumoresepiteliais, tais como o câncer do seio.
Definições
O termo "halogênio" faz referência a um elemento escolhidodentre F, Cl, Bre I.
O termo "alquila" faz referência a um substituinte hidro carbona-do saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 12 átomos de carbono. Ossubstituintes metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila,1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila,1-metilpentila, 2-metilpentila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 3,3-dimetilbutila, heptila,1-etilpentila, octila, nonila, decila, undecila e dodecila são exemplos de subs-tituinte alquila.
O termo "alquileno" faz referência a um substituinte hidrocarbo-nado, linear ou ramificado, tendo uma ou várias insaturações, tendo de 2 a12 átomos de carbono. Os substituintes etilenila, 1-metiletilenila, prop-1-enila, prop-2-enila, Z-1-metilprop-1-enila, E-1-metilprop-1-enila, Z-1,2-dimetilprop-1-enila, E-1,2-dimetilprop-1-enila, but-1,3-dienila, 1-metilidenil-prop-2-enila, Z-2-metilbut-1,3-dienila, E-2-metilbut-1,3-dienila, 2-metil-1- me·tilidenilprop-2-enila, undec-1-enila e undec-10-enila são exemplos de substi-tuinte alquileno.
O termo "alquinila" faz referência a um substituinte hidrocarbo-nado, linear ou ramificado, tendo pelo menos duas insaturações portadaspor um par de átomos de carbono vicinais, tendo de 2 a 12 átomos de car-bono. Os substituintes etinila; prop-1 -inila; prop-2-inila; e but-1-inila são e-xemplos de substituinte alquinila.
O termo "arila" faz referência a um substituinte aromático mono-ou policíclico tendo de 6 a 14 átomos de carbono. Os substituintes fenila,naft-1-ila; naft-2-ila; antracen-9-ila; 1,2,3,4-tetra- hidronaft-5-ila; e 1,2,3,4-tetra- hidronaft-6-ila são exemplos de substituinte arila.
O termo "heteroarila" faz referência a um substituinte heteroaromá-tico mono- ou policíclico tendo de 1 a 13 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroá-tomos. Os substituintes pirrol-1 -ila; pirrol-2-ila; pirrol-3-ila; furila; tienila; imidazoli-la; oxazolila; tiazolila; isoxazolila; isotiazolila; 1,2,4-triazolila; oxadiazolila; tiadia-zolila; tetrazolila; piridila; pirimidila; pirazinila; 1,3,5-triazinila; indolila; ben-zo[b]furila; benzo[b]tienila; indazolila; benzimidazolila; azaindolila; quinoleíla;isoquinoleíla; carbozilila; e acridila são exemplos de substituinte heteroarila.
O termo "heteroátomo" faz referência no caso a um átomo pelomenos divalente, diferente do carbono. N; O; S; e Se são exemplos de hete-roátomo.O termo "cicloalquila" faz referência a um substituinte hidrocar-bonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo de 3 a 12 átomosde carbono. Os substituintes ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclopente-nila; ciclopentadienila; ciclohexila; ciclohexenila; ciclo-heptila; biciclo[2.2.1]heptila; ciclo octila; biciclo [2.2.2]octila; adamantila; e per-hidronaftila sãoexemplso de substituinte cicloalquila.
O termo "heterociclila" faz referência a um substituinte hidrocar-bonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo de 1 a 13 átomosde carbono e de 1 a 4 heteroátomos. De preferência, o substituinte hidrocarbonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado será monocíclico ecomportará 4 ou 5 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos.
O termo " substituído" faz referência a um ou vários substituintesdiferentes de H1 por halogênio; alquila; arila; heteroarila, cicloalquila; hetero-ciclila; alquileno, alquinila; OH; O-alquila; O-alquileno; O-arila; O-heteroarila;NH2; NH-alquila; NH-arila; NH-heteroarila; N-alquila-alquila'; SH; S-alquila; S-arila; S(O2)H; S(02)-alquila; S(02)-arila; SO3H; S03-alquila; S03-arila; CHO;C(0)-alqui|a; C(0)-arila; C(O)OH; C(0)0-alquila; C(0)0-arila; 0C(0)-alquila;0C(0)-arila; C(O)NH2; C(0)NH-alquila; C(0)NH-arila; NHCHO; NHC(O)-alquila; NHC(0)-arila; NH-cicloalquila; NH-heterociclila.
Os produtos, de acordo com a invenção, podem ser preparadosa partir de métodos convencionais de química orgânica. O esquema 1 abai-xo é ilustrativo do método aplicado para o preparo do exemplo 1 referenteaos aza-indóis substituídos. A esse tipo, ela constituiria um limite do alcanceda invenção, no que se refere aos métodos de preparo dos compostos rei-vindicados. Preparo dos derivados de 6-aza-indol-2-carboxamida substituí-dos em posição 3:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula>
O esquema 2 abaixo é ilustrativo do método aplicado para opreparo dos exemplos referentes aos 7-aza-indóis substituídos, em particularo exemplo 7. A esse respeito, ela não constituiria um limite do alcance dainvenção, no que se refere aos métodos de preparo dos compostos reivindi-cados. Preparo dos derivados de 7-aza-indol-2-carboxamida substituídos emposição 3:
ESQUEMA2
<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>
Os produtos de fórmula geral (I) na qual Ra é diferente de H po-dem ser obtidos segundo os métodos convencionais conhecidos do técnico,por exemplo substituindo-se o amoníaco na aminólise pela alquil amina pri-mária correspondente.
A presente invenção tem ainda por objeto um processo de pre-paro dos produtos de fórmula (I), tais como definidos anteriormente, caracte-rizado pelo fato de um produto de fórmula geral (V) a seguir:
<formula>formula see original document page 16</formula>
sofre as seguintes etapas:
a) halogenação em posição 3, depois
b) acoplamento de Suzuki em posição 3, para se obter um pro-duto de fórmula geral (III) a seguir:
<formula>formula see original document page 16</formula>
depois
c) amidação do éster em posição 2 para se obter o produto defórmula geral (II) a seguir:
<formula>formula see original document page 17</formula>
d) acilação do grupo aminofenila em posição 3.
A presente invenção tem ainda por objeto, a título de produtosintermediários, os compostos de fórmula geral (II) a seguir:
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual Ζ, Y, W são tais como definidos anteriormente, para o preparo dosprodutos de fórmula geral (I).
<formula>formula see original document page 17</formula>
As análises LC/MS foram feitas sobre um aparelho Micromassmodelo LCT ligado a um aparelho HP 1100. A abundância dos produtos foimedida como auxílio de um detector com barras de diodo HP G1315A sobreuma faixa de onda de 200-600 nm e um detector de dispersão de luz Sedex65. A aquisição dos espectros de massas Mass spectra foi feita sobre umafaixa de 180 a 800. Os dados foram analisados, utilizando-se um soft Micro-mass MassLynx. A separação foi feita sobre uma coluna Hypersil BDS C18,3 pm (50 χ 4,4 mm), purificando-se por um gradiente linear de 5 a 90% deacetonitrila contendo 0,05% (v/v) de ácido triflúor acético (TFA) na água,contendo 0,05% (v/v) TFA em 3,5 mm a uma vantajosamente de 1 mL/min.O tempo total de análise, incluindo o período de reequilíbrio da coluna, é de7 min.
Os espectros MS foram feitos em eletrospray (ES+) sobre umaparelho Platform Il (Micromass). Os principais íons observados são descri-tos.
Os pontos de fusão foram medidos em capilar, sobre um apare-lho Mettler FP62, faixa 30 a 300°C, elevação de 2°C por minuto.Purificação por LC/MS:
Os produtos podem ser purificados por LC/MS, utilizando-se umsistema Waters FractionsLynx composto de uma bomba com gradiente Wa-ters modelo 600, de uma bomba de regeneração Waters modelo 515, deuma bomba de diluição waters Reagent Manager, de um auto-injetor Watersmodelo 2700, de duas válvulas Rheodyne modelo LabPro, de um detectorcom barra de diodos Waters modelo 996, de um espectrômetro de massaWaters modelo ZMD e de um coletor de frações Gilson modelo 204. O sis-tema era controlado pelo soft Waters FractionsLynx. A separação foi feitaalternadamente sobre duas colunas Waters Symmetry (C18, 5 μΜ, 19x50mm, referência catálogo 18600210), uma coluna estando em curso de rege-neração por uma mistura água/acetonitrila 95/5 (v/v) contendo 0,07% (v/v)de ácido triflúor acético, enquanto que a outra coluna estava em curso deseparação. A purificação das colunas foi feita, utilizando-se um gradientelinear de 5 a 95% de acetonitrila, contendo 0,07% (v/v) de ácido triflúor acé-tico na água, a uma vazão de 10 mL/min. À saída da coluna de separação,um milésimo do efluente é separado por um LC Packing Accurate, diluído noálcool metílico a uma vazão de 0,5 mL/min e enviado para os detectores, àrazão de 75% para o detector com barra de diodos, e os 25% restantes parao espectrômetro de massa. O resto do efluente (999/1000) é enviado para ocoletor de frações onde o fluxo é eliminado quando a massa do produto es-perado não é detectada pelo soft FractionLynx. As fórmulas moleculares dosprodutos esperados são fornecidas ao soft FractionLynx que aciona a coletado produto, quando o sinal de massa detectado corresponde ao íon [M+H]+e/ou ao [M+Na]+. Em certos casos, dependendo dos resultados de LC/MSanalítico, quando um íon intenso correspondente a [M+2H]++ foi detectado, ovalor correspondendo à metade da massa molecular calculada (MW/2) étambém fornecida ao soft FractionLynx. Nessas condições, a coleta é tam-bém acionada, quando o sinal de massa do íon [M+2H]++ e/ou [M+Na+H]++são detectados. Os produtos foram coletados em tubo de vidro regulados.
Após coleta, os solventes foram evaporados, em um evaporador centrífugoSavant AES 2000 ou Genevac HT8 e as massas de produtos foram determi-nadas por pesagem dos tubos, após evaporação dos solventes.
Um outro objeto da invenção se refere aos produtos dos exem-plos abaixo que ilustram, de forma não limitativa, a presente invenção.
Exemplo 1: 3-(4-r3-(2-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído1-fenil)-1 Η-ρϊγιό1Γ2,3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 19</formula>
A uma solução de 90 mg de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida em 5 ml de tetrahidrofurano são acrescentados,gota a gota, 50 μΙ de 2-flúor-5- (trifluorometil) fenilisocianato. A mistura rea-cional é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente sob atmosfera deargônio, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é agita-do durante 30 minutos em 2 ml de diclorometano. O sólido em suspensão éfiltrado e seco. Após secagem sob vácuo, a 40°C, 115 mg de 3-{4-[3-(2-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são obtidos, cujas características são as seguintes:IV (KBr): 3455; 1661; 1602; 1542; 1444; 1341; 1312; 1127; 1070 e 819 CrrT1R.M.N. 1H: 6,98 (s amplo, 1H); 7,39 (m amplo, 1H); de 7,42 a 7,56 (m, 4H);7,60 (d amplo, J = 8,0 Hz, 2H); 7,74 (s amplo, 1H); 8,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H);8,65 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,94 (s amplo, 1H); 9,31 (s, 1H);12,15 (s amplo, 1H).
Espectro de massa (ES+): m/z = 458 [M+H]+Ponto de fusão: 286°C (Kõfler).
3-(4-aminofenin-1H-pirrolf2.3-c1piridina-2-carboxamida:
A uma solução de 600 mg de 3-(4-aminofenil)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila em 62 ml de solução a 3N de amoníaco nometanol são acrescentados 11 mL de solução aquosa de amoníaco a 22%.
A mistura reacional é agitada durante 20 horas em um autoclave a 80°C 1,2MPa (12 bars), depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido édiluído em 100 ml de metanol, tratado ao negro-de-fumo e aquecido ao refluxodurante 30 minutos. A mistura é filtrada a quente sobre célite, depois enxa-guada com 2 χ 10 ml de metanol. O filtrado é concentrado sob pressão redu-zida para dar 490 mg de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxa-mida sob a forma de merengue e cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (ES+): m/z = 252 [M]+0, m/z = 235 [M-NH3]40
3-(4-aminofenil)-1 H-pirrolí2.3-clpiridina-2-carboxilato de etila
A uma solução de 1 g de 3-bromo-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila em 100 mL de dioxano, são acrescentados 773 mg decloridrato de ácido 4-aminofenil- borônico, 1,1 g de fluoreto de potássio em 9mL de água. A mistura reacional é agitada sob atmosfera de argônio durante15 minutos. 425 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) e 630 pL de trieti-lamina são acrescentados. A mistura reacional é agitada durante 17 horasao refluxo. Após tratamento ao negro-de-fumo, depois filtragem sobre céli-te®, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificadopor cromatografia instantânea sobre coluna de sílica (60; 35-70 μΜ), purifi-cando-se por uma mistura de diclorometano, metanol e acetonitrila (90/5/5em volumes). 600 mg de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila são obtidos, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 281 [M]+0, m/z = 235 [M-OEt]+0
3-bromo-1H-pirroir2,3-clpiridina-2-carboxilato de etila
A uma solução de 2,24 g de 1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilatode etila em 150 mL de piridina, são acrescentados, gota a gota, uma soluçãode 3,53 g de tribrometo de piridínio em 30 mL de piridina, a 5°C. A misturareacional é em seguida agitada durante 16 horas a uma temperatura próxi-ma de 20°C, depois lavada com 500 mL de água gelada. A suspensão é fil-trada. O sólido resultante é lavado com água, depois seco na estufa sob vá-cuo a 40°C. 1,97 g de 3-bromo-1H-pirrol[2,3-cjpiridina-2-carboxilato de etilasão obtidos, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 269 [M]+0, m/z = 189 [M-Brp, m/z = 144 [M-OEt]401H-pirrol[2,3c1piridina-2-carboxilato de etila:
Carregam-se em um autoclave 1,8 g de paládio sobre carbono a10%, depois se torna inerte com uma corrente de argônio. Uma solução de 6g de 3-(3-nitropiridin-4-il)-2-oxo- propionato de etila em 72 mL de etanol ab-soluto é acrescentada. O meio reacional é em seguida agitado durante 3horas a 20°C sob uma pressão de 2 MPa de hidrogênio. A mistura é entãofiltrada sobre celite®. O filtrado é encontrado sob uma pressão reduzida, se-ca na estufa a 40°C para dar 4 g de 1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato deetila cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 190 [M]+0, m/z = 144 [M-OEtJ+03-(3-nitropiridin-4-i0-2-oxo- propionato de etila
A uma solução de 930 mg de sódio em 50 ml de etanol absoluto,são acrescentados rapidamente 26 ml de dietila oxalato. O meio reacional éagitado durante 15 minutos a 20°C. Uma solução de 3,8 g de 4-metil-3-nitropiridina em 50 mL de etanol absoluto é então acrescentada, gota a gota,em uma hora. A mistura reacional é agitada durante 4 horas a uma te próxi-ma de 20°C, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retoma-do por 100 Ml de éter etílico, depois filtrado. O sólido é agitado com 40 mLde ácido clorídrico a 5N, depois é filtrado, lavado com água e seco sob vá-cuo a 40°C para dar 6,2 g de 3-(3-nitropiridin-4-il)-2-oxo-propionato de etilacom as seguintes características:
Espectro de massa (El): m/z = 238 [M+0]
Exemplo 2: 3-(4-r3-(2-metóxi-5-metil-fenil)-ureídol-fenil)-1H-pirrol[2.3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 21</formula>
A uma solução de 100 mg de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida em 5 ml de tetrahidrofurano são acrescentados,gota a gota, 54,4 μΙ de 2-metóxi-5-metilfenilisocianato. A mistura reacional éagitada durante 16 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio,depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é agitado duran-te 30 minutos em 2 mL de diclorometano. O sólido em suspensão é filtrado,lavado com água e seco. Após secagem sob vácuo, a 40°C, 40 mg de 3-{4-[3-(2-metóxi-5-metil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamidasão obtidos, cujas características são as seguintes:
IV (KBr). 3458; 3331; 1664; 1595; 1537; 1315; 1285; 1213; 1135; 1033 cm-1R.M.N. 1H: 2,24 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 6,75 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); de 6,85a 6,95 (m, 2H); 7,43 (d amplo, J = 8,5 Hz, 2H); 7,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 7,58(d amplo, J = 8,5 Hz, 2H); 7,73 (s amplo, 1H); 8,02 (s amplo, 1H); 8,16 (d, J= 5,5 Hz, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 9,44 (s amplo, 1H); 12,1 (s amplo, 1H).
Espectro de massa (El): m/z = 415 [M40 ]Ponto de fusão: 227°C
Exemplo 3: trifluoroacetato de 3-(4-r3-(3-cloro-fenil)-ureídol-fenil)-1H-Dirroir2.3-clDiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 22</formula>
A uma solução de 100 mg de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida em 5 ml de tetrahidrofurano são acrescentados,gota a gota, 45,2 μΙ de 3-clorofenilisocianato. A mistura reacional é agitadadurante 16 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio, depoisconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é agitado durante 30minutos em 2 mL de diclorometano. O sólido em suspensão é filtrado, lavadocom água e seco. A purificação final é realizada por LC/MS preparatória paradar após secagem sob vácuo a 40°C 70 mg de 3-{4-[3-(3-cloro-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida sob a forma de sal de trifluoroa-cetato e cujas características são as seguintes:
IV (KBr): 3390; 1672; 1592; 1537; 1483; 1203; 1138; 836; 722 cm"1 R.M.N.1H: 7,03 (m, 1H); de 7,26 a 7,34 (m, 2H); de 7,42 a 7,52 (m, 3H); 7,63 (d am-pio, J = 8,5 Hz, 2H); 7,74 (s, amplo, 1H); 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 8,06 (samplo, 1H); 8,31 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 9,03 (s amplo, 2H); 9,13 (s, 1H); 13,35(m estacionário, 1H).
Espectro de massa (ES+): m/z = 406 [MH+]
Ponto de fusão: 2210C
Exemplo 4: trifluoroacetato de 3-(4-r3-(3-cloro-4-Flúor-feniQ-ureído1-fenil)-1H-pirroir2.3-c1piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 23</formula>
A uma solução de 100 mg de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida em 5 ml de tetrahidrofurano são acrescentados,gota a gota, 46,2 μΙ de 3-cloro-4-flúor-fenilisocianato. A mistura reacional éagitada durante 16 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio,depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é agitado duran-te 30 minutos em 2 mL de diclorometano. O sólido em suspensão é filtrado,lavado com água e seco. A purificação final é realizada por LC/MS prepara-tória para dar após secagem sob vácuo a 40°C 105 mg de 3-{4-[3-(3-cloro-flúor-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida sob a formade sal de trifluoroacetato e cujas características são as seguintes:
IV (KBr): 3452; 1673; 1601; 1544; 1500; 1208; 1143; 836; 803; 722 cm"1R.M.N. 1H: De 7,32 a 7,38 (m, 2H); de 7,44 a 7,54 (m, 3H); 7,64 (d amplo, J= 8,5 Hz1 2H); 7,84 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 8,09(s amplo, 1H); 8,32 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 9,10 (s amplo, 2H); 9,16 (s, 1H); 13,4(m estacionário, 1H).Espectro de massa (ES+): m/z = 424 [MH+]Ponto de fusão: 214°C
Exemplo 5: trifluoroacetato de 3-(4-r3-(2-Flúor-5- metil-fenin-ureídol-fenil)-1H-pirroir2.3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 24</formula>
A uma solução de 100 mg de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida em 5 ml de tetrahidrofurano são acrescentados,gota a gota, 48,3 μΙ de 2-flúor-5-metilfenilisocianato. A mistura reacional éagitada durante 16 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio,depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é agitado duran-te 30 minutos em 2 mL de diclorometano. O sólido em suspensão é filtrado,lavado com água e seco. A purificação final é realizada por LC/MS prepara-tória para dar após secagem sob vácuo a 40°C 36 mg de 3-{4-[3-(2-flúor-5-metil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida sob a formade sal de trifluoroacetato e cujas características são as seguintes:IV (KBr): 3452; 1675; 1603; 1544; 1314; 1202; 1144; 836; 805; 722 cm-1R.M.N. 1H: 2,29 (s, 3H); 6,82 (m, 1H); 7,12 (dd, J = 8,5 e 11,5 Hz, 1H); de7,46 a 7,51 (m, 3H); 7,62 (d amplo, J = 8,5 Hz, 2H); de 7,97 a 8,03 (m, 2H);8,08 (s amplo, 1H); 8,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 8,54 (d amplo, J = 2,5 Hz, 1H);9,15 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 13,4 (m estacionário).
Espectro de massa (ES+): m/z = 404 [MH+]Ponto de fusão: 222°CExemplo 6: trifluoroacetato de 3-í4-(3-m-tolil-ureído1-fenil)-1H-pirroir2,3-dDiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 25</formula>
A uma solução de 100 mg de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida em 5 ml de tetrahidrofurano são acrescentados,gota a gota, 47,8 μΙ de m-tolilisocianato. A mistura reacional é agitada duran-te 16 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio, depois con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é agitado durante 30 minu-tos em 2 mL de diclorometano. O sólido em suspensão é filtrado, lavado comágua e seco. A purificação final é realizada por LC/MS preparatória para darapós secagem sob vácuo, a 40°C, 40 mg de 3-[4-(3-m- tolil-ureído)-fenil]-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida sob a forma de sal de trifluoroacetatoe cujas características são as seguintes:
IV (KBr): 3408; 1699; 1595; 1526; 1203; 1138; 834; 797; 724 cm"1 R.M.N. 1H:2,29 (s, 3H); 6,81 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,25 (damplo, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (s amplo, 1H); 7,44 (s amplo, 1H); 7,47 (d am-plo, J = 8,5 Hz1 2H); 7,62 (d amplo, J = 8,5 Hz, 2H); 7,96 (m amplo, 1H); 8,06(s amplo, 1H); 8,30 (d, J = 6,0 Hz1 1H); 8,67 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); 9,12 (s,1H); 13,3 (m estacionário, 1H).
Espectro de massa (ES+): m/z = 386 [MH+]Exemplo 7: 3-(4~{3-(2-Flúor-5- trifluorometil-fenil)-ureído1-fenil)-1H-pirrol[2,3-blpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 26</formula>
A uma solução de 130 mg de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida em 5 ml de tetrahidrofurano são acrescentados,gota a gota, 85 μΙ de 2-flúor-5-(trifluorometil) fenilisocianato. A mistura rea-cional é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente sob atmosfera* deargônio, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é cro-matografado sobre coluna de sílica-gel (purificador: diclorometano- metanol9-1 em volumes). As frações contendo o esperado são concentradas sobpressão reduzida. São obtidos 237 mg de 3-{4-[3-(2-flúor- 5- trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida sob a forma de umsólido branco, cujas características são as seguintes:
IV (KBr): 1659; 1623; 1542; 1443; 1339; 1316; 1119 cm"1 R.M.N. 1H: 7,08 (mestacionário, 1H); 7,14 (dd, J = 5,0 e 8,0 Hz, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,46 (d am-pio, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (m, 1H); 7,57 (d amplo, J = 8,5 Hz, 2H); de 7,55 a7,60 (m mascarado, 1H); 7,92 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 8,38 (d amplo, J =5,0 Hz, 1H); 8,64 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 9,01 (s amplo, 1H); 9,36 (s am-plo, 1H); 12,1 (s amplo, 1H).
Espectro de massa (ES+): m/z = 458 [MH+]
Ponto de fusão: 232°C (Kófler)
3-(4-aminofenin-1H-pirrolf2.3-b1piridina-2-carboxamida:
<formula>formula see original document page 26</formula>
A uma solução de 260 mg de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de metila em 30 ml de solução a 7N de amoníaco nometanol são acrescentados 5 ml de solução aquosa de amoníaco a 22%. Amistura reacional é em seguida agitada durante 20 horas em um autoclave a80°C 1,26 MPa (12,6 bars), depois concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo obtido é cromatografado sobre coluna de sílica-gel (purificador: di-clorometano- metanol 9-1 em volumes). As frações contendo o esperado sãoconcentradas sob pressão reduzida. São obtidos 140 mg de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida sob a forma de um sólidoamarelo pálido, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão: 139°C
3-(4-aminofenil)-1 H-Dirroir2.3-clDiridina-2-carboxilato de metila
A uma solução de 0,64 g de 3-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila em 50 ml de tolueno e 50 ml de metanol são acrescen-tados 1,08 g de cloridrato de ácido 4-aminofenil-borônico e 0,9 ml de trietila-mina. A mistura reacional é em seguida agitada sob atmosfera de argôniodurante 15 minutos. 144 mg de tetraquis (trifenilfosfina)- paládio (0), 0,3 g decloreto de lítio, 0,66 g de carbonato de sódio e 7,5 ml de água destilada sãoacrescentados sucessivamente. A mistura reacional é agitada durante 8 ho-ras ao refluxo. Após filtragem sobre célite®, o filtrado é concentrado sobpressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre co-luna de sílica-gel purificando-se por uma mistura de acetato de etila e ciclo-hexano (7-3 em volumes). 400 mg de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de metila são obtidos sob a forma de um sólido ama-relo, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão: 236°C
3-bromo-1H-pirroir2.3-blpiridina-2-carboxilato de metila
A uma solução de 3,2 g de cloridrato de 1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila em 165 ml de piridina, é acrescentada gota a gota aO0C sob atmosfera de argônio uma solução de 5,04 g de tribrometo de piridí-nio em 35 ml de piridina. A mistura reacional é em seguida agitada a O0C,depois derramada sobre uma mistura de 250 g de gelo picado e 750 ml deágua destilada. A suspensão é filtrada, o sólido é lavado por duas vezes 25ml de água destilada, depois seco ao ar livre. É obtido 0,87 g de 3-bromo-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila sob a forma de um sólido be-ge, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (ES+): m/z = 256 [M+H]+
Cloridrato de 1 H-pirroir2,3-b1piridina-2-carboxilato de metila:
A uma solução de 4g de cloridrato de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico em 100 ml de metanol, são acrescentados gota agota 6 ml de cloreto de tionila à temperatura ambiente. A mistura reacional éem seguida agitada durante 5 horas à temperatura ambiente, depois concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é triturado em 50 ml de éteretílico, depois seco sob vácuo a 40°C. São obtidos 3,22 g de cloridrato de1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila sob a forma de um sólido a-mareio pálido utilizado tal qual na etapa seguinte.
Cloridrato de ácido 1 H-pirroir2.3-b1piridina-2-carboxílico
A uma solução resfriada a-70°C de 6,03 g de 1 H-pirrol[2,3-b]piridina em 75 ml de THF anidro, são acrescentados gota a gota 33 ml desolução 1,6M de n-butillítio no hexano. Após 15 minutos de agitação a-70°Csão acrescentados à solução 20 g de carbogelo em pedaços. Deixa-se emseguida voltar à temperatura ambiente, depois se concentra sob pressãoreduzida. São obtidos 8,4 g de um sólido branco que é dissolvido em 175 mlde tetrahidrofurano. Essa solução é resfriada a -70°C, depois são acrescen-tados gota a gota 35 ml de solução 1,5 M de t-butillítiò no hexano. Após 30minutos de agitação a -70°C, são acrescentados 20 g de carbogelo em pe-daços na solução. Deixa-se em seguida voltar à temperatura ambiente, de-pois se derrama essa mistura reacional sobre 50 ml de água destilada resfri-ada a 0°C. O tetrahidrofurano é evaporado sob pressão reduzida. A soluçãoaquosa residual é diluída por 150 ml de água destilada, lavada duas vezespor 100 ml de diclorometano, acidificada ao pH1 por acréscimo de 30 ml deuma solução aquosa a 5N de ácido clorídrico, depois concentrada sob pres-são reduzida. São obtidos 10,01 g de sólido pastoso que se recristaliza em50 ml de metanol. O sólido obtido é tratado por uma mistura de 50 ml de iso-propanol clorídrico a 7N e 50 ml de éter isopropílico. Após secagem ao ar,são obtidos 5,71 g de cloridrato de ácido 1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxílicosob a forma de um sólido creme.
Espectro de massa (El): m/z = 162 [M+0]Exemplo 8: 3-(4-r3-(2-Flúor-5- trifluorometil-feniD-ureídol-fenil)- 7-óxi- 1H-pirrolí2,3-b1piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução mantida a 0°C de 50 mg de 3-{4-[3-(2-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida em 2mL de clorofórmio, são acrescentados gota a gota 0,31 ml de uma soluçãode 0,7M de ácido metacloroperbenzóico no clorofórmio. A solução é agitadaa 0°C durante 4 horas, depois à temperatura ambiente durante 16 horas. Amistura reacional é diluída por 3 ml de diclorometano, filtrada sobre vidrocalcinado N0 4, o sólido obtido é lavado duas vezes por 3 ml de diclorometa-no, depois seco ao ar. são obtidos 40 mg de 3-{4-[3-(2-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-7-óxi-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida sob a formade um sólido amarelo pálido, cujas características são as seguintes:IV (KBr): 3352; 1671; 1609; 1545; 1442; 1340; 1315; 1239; 1119; 1069 e 885cm"1 R.M.N. 1H: 7,16 (m, 1H); de 7,35 a 7,58 (m, 7H); 7,63 (m estacionário,1H); 7,77 (m estacionário, 1H); 8,31 (d amplo, J = 6,0 Hz, 1H); 8,65 (d am-plo, J = 8,5 Hz, 1H); 8,94 (s amplo, 1H); 9,29 (s, 1H); de 12,5 a 13,2 (m trêsestacionário, 1H).
Espectro de massa (ES+): m/z = 474 [M+H]+Ponto de fusão: 220°C (Kõfler).Exemplo 9: 3-(4-f3-(2-Flúor-5-fenin-ureídol-fenill-1 H-pirroir2.3-blDiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 30</formula>
66,6 Mg de sólido bege de 3-{4-[3-(2-Flúor-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descrito noexemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamidae de 2-flúor-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 268,TC (Büchi)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 390
Tempo de retenção (min): 3,71
Exemplo 10: 3-(4-r3-(2-metóxi-fenin-ureído1-fenil)-1 H-pirroir2.3-blPiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 30</formula>
83,6 Mg de sólido bege de 3-{4-[3-(2-metóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descrito noexemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamidae de 2-metóxi-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 227,10C (Büchi)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 402
Tempo de retenção (min): 3,77Exemplo 11: 3-f4-r3-(4-trifluorometil-fenil)-ureído1-fenil)-1 H-pirroir2,3-blPiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 31</formula>
77,6 Mg de sólido bege de 3-{4-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme des-crito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 4-trifluorofenilisocianato.
Ponto de fusão = 296,2°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 440Tempo de retenção (min): 4,24
Exemplo 12: 3-(4-f3-(2-cloro-5- trifluorometil-feniΠ-ureído^-fenil)-1H-pirrolr2.3-blPiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 31</formula>
40,56 Mg de sólido bege de 3-{4-[3-(2-cloro- 5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparadosconforme descrito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 2-cloro-5-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 188,3°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 474Tempo de retenção (min): 4,51Exemplo 13: 3-(4-r3-(2-Flúor-3-trifiuorometil-fenin-ureído1-fenilM H-pirrolf2,3-blPiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
79 Mg de sólido branco de 3-{4-[3-(2-Flúor- 3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados confor-me descrito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 2-flúor- 3-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 265,4°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 458Tempo de retenção (min): 4,24.
Exemplo 14: 3-(4-r3-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenin-ureído1-fenilM H-pirroir2.3-blpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
76,5 Mg de sólido castanho de 3-{4-[3-(4-Flúor- 3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparadosconforme descrito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 4-flúor- 3-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 234,7°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 458Tempo de retenção (min): 4,22Exemplo 15: 3-(4-f3-(3-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído1-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]Piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
78,1 Mg de sólido bege de 3-{4-[3-(3-Flúor- 5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados confor-me descrito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 3-flúor-5-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 257,5°C (Büchi)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 458
Tempo de retenção (min): 4,42
Exemplo 16: 3-(4-r3-(4-trifluorometóxi-fenin-ureído)-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
92,3 Mg de pó marrom de 3-{4-[3-(4-trifluorometóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme des-crito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 4-trifluorometóxi-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 258,9°C (Büchi)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 456
Tempo de retenção (min): 4,29Exemplo 17: 3-(4-r3-(3.4-dimetóxi-fenil)-ureído1-fenil)-1 H-pirroir2.3-blpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
79 Mg de sólido bege de 3-{4-[3-(3,4-dimetóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme des-crito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 3,4-dimetóxi-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 223,7°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 432Tempo de retenção (min): 3,27.
Exemplo 18: 3-(4-r3-(2.5-dimetil-fenin-ureído1-fenil)-1 H-pirrolf2.3-blpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
75,9 Mg de sólido branco de 3-{4-[3-(2,5-dimetil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme des-crito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 2,5-dimetil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 308,8°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 400Tempo de retenção (min): 3,90Exemplo 19: 3-(4-r3-(3-metóxi-fenilVureídol-fenil)-1 H-pirroir2.3-b1piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descrito noexemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamidae de 3-metóxi-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 306,2°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 402Tempo de retenção (min): 3,39.
Exemplo 20: 3-(4-r3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído1-fenill-1 Η-ρϊπόΙ[2,3-blPiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
55,5 Mg de sólido bege de 3-{4-[3-(3-metóxi-fenil)-ureído]-fenil}-56,5 Mg de sólido bege de 3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamidâ são preparados conforme des-crito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 3-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 263,6°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 440Tempo de retenção (min): 3,95Exemplo 21: 3-f4-í3-(3,4-dimetil-feni0-ureídol-fenil)-1 H-pirroir2,3-b1piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
45,2 Mg de sólido branco de 3-{4-[3-(3,4-dimetil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme des-crito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 3,4-dimetil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 274,7°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+= 400Tempo de retenção (min): 3,75
Exemplo 22: 3-(4-r3-(2-metóxi-5-metil-fenil)-ureído1-fenil)-1 H-pirrolf2.3-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados confor-me descrito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 2-metóxi-5-metil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 327,7°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 416Tempo de retenção (min): 3,76Exemplo 23: 3-[4-(3-m-tolil-ureído)-fenil1-1 H-pirroir2,3-b1piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
62,5 Mg de sólido bege de 3-[4-(3-m-tolil-ureído]-fenil]- 1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida sâo preparados conforme descrito no e-xemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamidae de isocianato de m-tolila.
Ponto de fusão = 266°C (Büchi)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 386
Tempo de retenção (min): 3,60 -
Exemplo 24: 3-(4-r3-(4-Flúor-fenin-ureído1-fenil)-1 H-pirroir2.3-b1piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
49,7 Mg de sólido bege de 3-{4-[3-(4-flúor-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descrito no e-xemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamidae de 4-flúor-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 299,9°C (Büchi)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 390
Tempo de retenção (min): 3,45Exemplo 25: 3-r4-(3-p-tolil-ureídol-fenil)-1 H-pirrol[2.3-b]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
68,4 Mg de sólido bege de 3-[4-(3-p- tolil-ureído]-fenil]- 1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descrito no e-xemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamidae de p-tolilisocianato.
Ponto de fusão = 293°C (Büchi)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+= 386
Tempo de retenção (min): 3,58
Exemplo 26: 3-(4-r3-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil]-1 H-pirroi[2.3-b]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
47,1 Mg de sólido branco de 3-{4-[3-(4-metil- 3-trifIuorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparadosconforme descrito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 4-metil- 3-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 285°C (Büchi)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 454
Tempo de retenção (min): 4,10Exemplo 27: 3-(4-í3-(4-difluorometóxi-fenil)-ureído1-fenil)-1 Η-ριπόΙΓ2.3-blPiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
47,5 Mg de sólido branco de 3-{4-[3-(4-difluorometóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados confor-me descrito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 4-difluorómetóxi-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 283,5°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+= 438Tempo de retenção (min): 3,64
Exemplo 28: 3-(4-r3-(3.5-dimetóxi-fenil)-ureído1-fenil)-1 H-pirroir2,3-b1piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
59,2 Mg de sólido bege de 3-{4-[3-(3,5-dimetóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme des-crito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 3,5-dimetóxi-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 266,5°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 432Tempo de retenção (min): 3.45Exemplo 29: 3-(4-r3-(4-cloro- 3-trifluorometil-fenin-ureído1-fenil)-1 H-pirroir2.3-blDiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 40</formula>
29,8 Mg de sólido branco de 3-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparadosconforme descrito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 4-cloro-3-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 311,10C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 474Tempo de retenção (min): 4,22
Exemplo 30: 3-(4-r3-(2.5-Dimetóxi-fenil)-ureído1-fenil)-1 H-pirroir2.3-blpiridina-me descrito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 2,5-dimetóxi-fenilisocianato.
Espectro de massa: LC-MS-DAD-ELSD: 432 (+) = (Μ + H) (+);430 (-) = (M-H) (-)
Tempo de retenção (min): 3,53
Exemplo 31: 3-(4-í3-(3-Flúor-fenil)-ureído1-fenil)-1 H-pirroir2,3-b1piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
50 Mg de sólido bege de 3-{4-[3-(2-metóxi-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados confor-me descrito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 2-metóxi-5-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 2210C (Kófler- sublimação)
Espectro de massa LC-MS-DAD-ELSD: 390 (+) = (Μ + H) (+);388 (-) = (M-H) (-)
Tempo de retenção (min): 3,55.
Exemplo 32: 3-(4-r3-(2-metóxi-5-trifluorometil-fenil)-ureído1-fenil)-1 H-50 Mg de sólido bege de 3-{4-[3-(2-metóxi-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados confor-me descrito no exemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 2-metóxi-5-trifluorometil-fenilisocianato.Ponto de fusão = 2210C (Kófler- sublimação)
Espectro de massa LC-MS-DAD-ELSD: 470 (+) = (Μ + H) (+);468 (-) = (M-H) (-)
Exemplo 33: trifluoroacetato de 3-(4-í3-(2-acetil amino-5-trifluorometil-fenil)-da são preparados conforme descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 2-acetil amino-5-trifluorometil-fenilisocianato.
Espectro de massa (ES+): [M+H]+= 497
Tempo de retenção (min): 2,63
Exemplo 34: 3-(4-r3-(2-metóxi-fenin-ureídol-fenil)-1 H-pirrol[2.3-c1piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
12Mg de sólido amarelo de 3-{4-[3-(2-metóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descrito noexemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamidae de 2-metóxi-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 216°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 402
Tempo de retenção (min): 3,06
Exemplo 35: 3-(4-r3-(2-trifluorometil-fenil)-ureído1-fenil)-1 Η-ρϊπόΙΓ2,3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
80 Mg de sólido amarelo de 3-{4-[3-(2-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descri-to no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 2-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 228°C (Kõfler)Espectro de massa (ES+): [M+H]+= 440Tempo de retenção (min): 3,17
Exemplo 36: 3-l4-r3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído1-fenill-1H-pirroir2,3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
77 Mg de sólido amarelo de 3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descri-to no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 3-trifluorometil-fenilisocianato.Ponto de fusão = 256°C (Büchi B-545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 440Tempo de retenção (min): 3,48
Exemplo 37: 3-(4-r3-(4-Flúor-fenin-ureídol-fenil)-1 H-pirrol[2.3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
73 Mg de sólido amarelo de 3-{4-[3-(4-flúor-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descrito noexemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamidae de 4-flúor-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 2710C (Büchi B-545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 390Tempo de retenção (min): 2,93
Exemplo 38: 3-(4-r3-(4-trifluorometil-fenil)-ureído1-fenil)-1 Η-ρϊπόΙΓ2.3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
91 Mg de sólido amarelo de 3-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descri-to no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 4-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 289°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 440Tempo de retenção (min): 3,48
Exemplo 39: 3-f4-(3-p-tolil-ureídol-fenil)-1 H-pirroir2.3-c1piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
76 Mg de sólido amarelo de 3-[4-(3-p- tolil-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descrito no e-xemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamidae de p-tolilisocianato.
Ponto de fusão = 277°C (Büchi B-545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 386Tempo de retenção (min): 3,13
Exemplo 40: 3-(4-r3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureído1-fenil)-1 H-pirroir2,3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
103 Mg de sólido amarelo de 3-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparadosconforme descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 4-cloro-3-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 228°C (Büchi B-545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 474Tempo de retenção (min): 3,64
Exemplo 41: 3-{4-[3-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
76 Mg de sólido amarelo de 3-{4-[3-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados confor-me descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 2-cloro-5-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 243°C (Büchi B545)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+= 474
Tempo de retenção (min): 3,56
Exemplo 42: 3-(4-r3-(4-trifluorometóxi-fenil)-ureídol-fenil} Η-ρirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
94 Mg de sólido amarelo de 3-{4-[3-(4-trifluorometóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados confor-me descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 4-trifluorometóxi-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 276°C (Büchi B-545)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 456
Tempo de retenção (min): 3,63Exemplo 43: 3-(4-r3-(4-difluorometóxi-fenilVureído1-fenil)-1 H-pirrolí2.3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados confor-me descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 4-difluorometóxi-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 257°C (Büchi)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 438Tempo de retenção (min): 3,23
Exemplo 44: 3-(4-r3-(3.4-dimetil-fenin-ureídol-fenil)-1 H-pirroir2.3-clPiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
82 Mg de sólido amarelo de 3-{4-[3-(3,4-dimetil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descri-to no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 3,4-dimetil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 230°C (Büchi B-545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 400Tempo de retenção (min): 3,32Exemplo 45: 3-(4-r3-(3.5-dimetóxi-fenil)-ureído1-fenil)-1 H-pirroir2.3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
87 Mg de sólido amarelo de 3-{4-[3-(3,5-dimetóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descri-to no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 3,5-dimetóxi-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 225°C (Büchi B545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 432Tempo de retenção (min): 3,07
Exemplo 46: 3-í4-f3-(2.5-dimetil-fenin-ureído1-fenil)-1 H-pirroir2.3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
87 Mg de sólido amarelo de 3-{4-[3-(2,5-dimetil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descri-to no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 2,5-dimetil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 2610C (Büchi B545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 400Tempo de retenção (min): 3,25Exemplo 47: 3-(4-f3-(2-Flúor-fenil)-ureído1-fenil)-1 H-pirrolf2.3-c1pirídina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
59 Mg de sólido bege de 3-{4-[3-(2-flúor-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descrito no e-xemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamidae de 2-flúor-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 242°C (Büchi B545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 390Tempo de retenção (min): 2,41
Exemplo 48: 3-(4-r3-(3-Flúor-fenil)-ureído1-fenil)-1 H-pirrolí2.3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
63 Mg de sólido amarelo de 3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descrito noexemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamidae de 3-flúor-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 252°C (Büchi B-545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 390Tempo de retenção (min): 2,55Exemplo 49: 3-(4-r3-(2-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-ureído1-fenill-1 H-pirrol[2,3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 50</formula>
69 Mg de sólido amarelo pálido de 3-{4-[3-(2-flúor-3trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparadosconforme descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 2-flúor-3-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 240°C (Büchi B-545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 458Tempo de retenção (min): 2,75
Exemplo 50: 3-i4-r3-(3-Flúor-5-trifluorometil-fenin-ureído1-fenil)-1 H-pirroir2,3-
<formula>formula see original document page 50</formula>
69 Mg de sólido amarelo pálido de 3-{4-[3-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida sãopreparados conforme descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 3-flúor-5-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 2610C (Büchi B-545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 458Tempo de retenção (min): 2,88
Exemplo 51: 3-(4-[3-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-ureído-fenil)-1 H-pirroil[2,3-c]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
56 Mg de sólido amarelo pálido de 3-{4-[3-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida sãopreparados conforme descrito no exemplo, a partir de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-bc]piridina-2-carboxamida e de 4-flúor-3-trifluorometil-feniliso-cianato.
Ponto de fusão = 2010C (Büchi B-545)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 458
Tempo de retenção (min): 2,85
Exemplo 52: 3-(4-(3-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil)-1 H-pirroil[2,3-b]Piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
61 Mg de sólido amarelo pálido de 3-{4-[3-(4-metil- 3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida sãopreparados conforme descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 4-metil-3-trifluorometil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 199°CEspectro de massa (ES+): [M+H]+ = 454Tempo de retenção (min): 2,84
Exemplo 53: trifluoroacetato de 3-(4-f3-(3-metóxi-fenin-ureídol-fenil)-1H-pirrolí2.3-c1piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
33,3 Mg de Iiofilizado amarelo de trifluoroacetato de 3-{4-[3-(3-metóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são prepa-rados conforme descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida e de 3-metóxi-fenilisocianato.
Espectro de massa (ES+): [M+H]+= 402Tempo de retenção (min): 2,60
Exemplo 54: trifluoroacetato de 3-(4-r3-(3.4-dimetóxi-fenil)-ureído1-fenil)-1H-pirroir2,3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
80,5 Mg de Iiofilizado amarelo de 3-{4-[3-(3,4-dimetóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados confor-me descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 3,4-dimetóxi-fenilisocianato.
Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 432Tempo de retenção (min): 2,27
Exemplo 55: trifluoroacetato de 3-(4-f3-(2.5-dimetóxi-fenil)-ureído1-fenil)-1H-Dirrolf2,3-clPiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
90,7 Mg de Iiofilizado amarelo de trifluoroacetato de 3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida sãopreparados conforme descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 2,5-dimetóxi-fenilisocianato.
Espectro de massa (ES+): [M+H]+= 432Tempo de retenção (min): 2,62
Exemplo 56: 3-f4-(3-o-tolil-ureído)-fenill-1H-pirroir2.3-c1piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
75,3 Mg de sólido amarelo pálido de 3-[4-[3-o-tolil-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descrito noexemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamidae de o-tolilisocianato.
Ponto de fusão = 270°C (Büchi B-545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 386
Tempo de retenção (min): 2,54
Exemplo 57: 3-(4-r3-(4-metóxi-fenil)-ureídol-fenil)-1 H-pirroir2.3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados confor-me descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 4- metóxi-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 275°C (Büchi B-545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 402Tempo de retenção (min): 2,28
Exemplo 58: 3-(4-f3-(3-cloro-4-difluorometóxi-fenil)-ureído1-fenilMH-pirrol[2.3-clPiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
93 Mg de sólido amarelo pálido de 3-{4-[3-(3-cloro-4-difluorometóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida sãopreparados conforme descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 3-cloro-4-dlifluorometóxi-feniliso-cianato.
Ponto de fusão = 267°C (Büchi B-545)Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 472
Tempo de retenção (min): 2,90
Exemplo 59: 3-(4-(3-(3,5-dimetil-fenil)-ureído]-fenili-1 H-pirrol[2,3-clpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
61 Mg de sólido amarelo pálido de 3-{4-[3-(3,5- dimetil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados confor-me descrito no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida e de 3,5-dimetil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 188°C (Büchi B-545)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 400
Tempo de retenção (min): 2,68
Exemplo 60: 3-(4-(3-(3-etil-fenil)-ureído]-fenil}1H-Pirrol[2,3-c]Piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
61 Mg de sólido amarelo pálido de 3-{4-[3-(3-etil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descri-to no exemplo 1, a partir de 3-(4-aminofenil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carbo-xamida e de 3-etil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 257°C (Büchi B-545)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 400Tempo de retenção (min): 2,97
Exemplo 61: 3-{4-(3-(3-etil-fenil)-ureído]-fenil)-1 H-pirroil[2.3-b]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
0,8 Mg de sólido branco de 3-{4-[3-(3-etil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida são preparados conforme descrito noExemplo 7, a partir de 3-(4-aminofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamidae de 3- metil-fenilisocianato.
Ponto de fusão = 254°C (Büchi)
Espectro de massa (ES+): [M+H]+ = 400
Tempo de retenção (min): 7,18.
Determinação da atividade dos compostos- Protocolos experi-mentais
1. FAK
A atividade inibidora dos compostos sobre FAK é determinadapor uma medida da inibição da autofosforilação da enzima, utilizando-se umteste de fluorescência resoluta no tempo (HTRF).
O ADNc completo de FAK humano, cuja extremidade N-terminalfoi marcada à histidina, foi clonado em um vetor de expressão baculovíruspFastBac HTc. A proteína foi expressa e purificada a aproximadamente 70%de homogeneidade.
A atividade quinase é determinada, incubando-se a enzima (6,6pg/ ml) com diferentes concentrações de composto a testar em um tampão50 mM Hepes pH = 7,2, 10 mM MgCI2, 100 μΜ Na3VO4, 15 μΜ de ASTP du-rante uma hora a 37°C. A reação enzimática é parada pela adição de tam-pão Hepes pH = 7,0, contendo 0,4 nM KF, 133 mM EDTA, 0,1% BSA e amarcação é feita, durante uma a duas horas à temperatura ambiente, pelaadição nesse tampão de um anticorpo anti-Histidina marcada com XL665 ede um anticorpo monoclonal fosfoespecífico da tirosina conjugado ao criptatode európio (Eu-K). As características dos dois fluoróforos estão disponíveisem G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, páginas 3011-3014. Atransferência de energia entre o criptato de európio para XL665 aceitador éproporcional ao grau de autofosforilação de FAK. O sinal de longa duraçãoespecífica de XL-665 é medido em um contador de placas Packard Disco-very. Todos os testes são feitos em duplo exemplar e a média dos dois tes-tes é calculada. A inibição da atividade de autofosforilação de FAK comcompostos da invenção é expressa em percentagem de inibição em relaçãoa um controle, cuja atividade é medida na ausência de composto teste. Parao cálculo da % de inibição, a proporção [sinal a 665 nm / sinal a 620 nm] éconsiderada.
2. KDR
O efeito inibidor dos compostos é determinado em um teste defosforilação de substrato pela enzima KDR in vitro por uma técnica de cinti-lação (placa 96 cavidades, NEN).
O domínio citoplásmico da enzima KDR humana foi clonado soba forma de fusão GST no vetor de expressão baculovírus pFASTBAC. A pro-teína foi expressa nas células SF21 e purificada a aproximadamente 60% dehomogeneidade.
A atividade quinase de KDR é medida em 20 mM MOPS, 10 mMMgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 2,5 mM EGTA, 10 mM b-glicero fosfato,pH = 7,2, em presença de 10 mM MgCI2, 100 μΜ Na3VO4, 1 mM NaF. 10 μΙdo composto são acrescentados a 70 μΙ de tampão quinase, contendo 100ng de enzima KDR a 4 grau. A reação é lançada, acrescentando-se 20 μΙ desolução, contendo 2 μg de substrato (fragmento SH2-SH3 da PLCD expres-sa sob a forma de proteína de fusão GST), 2 μϋΐϋ33Ρ[ΑΤΡ] e 2 μΜ ATP frio.
Após uma hora de incubação a 37°C, a reação é parada, acrescentando-se1 volume (100 μΙ) de 200 nM EDTA. O tampão de incubação é retirado, e ascavidades são lavadas três vezes com 300 μΙ de PBS. A radioatividade émedida em cada cavidade, utilizando-se um contador de radioatividade TopCountNXT(Packard).
O ruído de fundo é determinado pela medida da radioatividadeem quatro cavidades diferentes contendo ATP radioativo e o substrato sozi-nho.
Um controle de atividade total é medido em quatro cavidadesdiferentes contendo todos os reagentes (γ33Ρ-[ΑΤΡ], KDR e substrato PLCγ), mas na ausência de composto.
A inibição da atividade KDR com o composto da invenção é ex-pressa em percentagem de inibição da atividade controle determinada naausência de composto.
O composto SU5614 (CaIbiochem) (1 μΜ) está incluído em cadaplaca como controle de inibição.
3. Tie 2
A seqüência codificante de Tie2 humano correspondente aosácidos aminados do domínio intracelular 776-1124 foi gerada por PCR, utili-zando-se o cDNA isolado de placenta humana como modelo. Essa seqüên-cia foi introduzida em um vetor de expressão baculovírus pFastBacGT sob aforma de proteína de fusão GST.
O efeito inibidor das moléculas é determinado em um teste defosforilação de PLC por Tie2 em presença de GST-Tie2 purificada a aproxi-madamente 80% de homogeneidade. O substrato é composto dos fragmen-tos SH2-SH3 da PLC expressa sob a forma de proteína de fusão GST-
A atividade quinase de Tie2 é medida em um tampão MOPS 20mM pH 7,2, contendo 10 mM MgCI2, 10 MM MnCI2, 1 mM DTT, 10 mM deglicerofosfato. Em uma placa 96 cavidades FIashPIate mantida sobre gelo,deposita-se uma mistura reacional composta de 70 μΙ de tampão quinase,contendo 100 ng de enzima GST-Tie2 por cavidade. Em seguida 10 μί damolécula a testar diluída em DMSO a uma concentração de 10% máximosão acrescentados. Para uma concentração determinada, cada medida éfeita em quatro exemplares. A reação é iniciada, acrescentando-se 20 μΙ desolução contendo 2 μg de GST-PLC, 2 μΜ de ATP frio e 1 μΟϊ de 33P[ATP].Após 1 hora de incubação a 37°C, a reação é parada, acrescentando-se 1volume (100 μΙ) de EDTA a 200 mM. Após eliminação do tampão de incuba-ção, as cavidades são lavadas três vezes com 300 μΙ_ de PBS. A radioativi-dade é medida sobre um MicroBeta 1450 Wallac.
A inibição da atividade Tie2 é calculada e expressa em percen-tagem de inibição em relação à atividade controlada determinada na ausên-cia de composto.
4. Aurora 1 e Aurora 2
O efeito inibidor de compostos face às quinases Aurora 1 e Au-rora 2 é determinado por um teste enzimático, utilizando-se uma detecçãode radioatividade.
A atividade quinase de Aurora 1 e Aurora 2 é avaliada pela fos-forilação do substrato Numa-histidina em presença de ATP radiomarcado([33P]ATP) utilizando-se placas 96 cavidades Flashplate onde o níquel-quelato 33P incorporado ao substrato NuMA é proporcional à atividade daenzima Aurora 1 ou Aurora 2.
Proteínas
As proteínas são produzidas no laboratório de produção de pro-teínas do grupo Sanofi-Aventis.
Aurora 1: complexo recombinante Aurora-B/INCEP-C3, purifica-do a aproximadamente 50%, cuja ext N-terminal de Aurora-B foi marcada nahistidina.
Aurora 2: proteína recombinante total, compreendendo umacauda histidina em N-terminal, foi expressa em E.coli e purificada a mais de 82%.
NuMA (proteína Nuclear que se associa com o aparelho mitóti-co): fragmento de 424 ácidos aminas, expresso em E.coli, cuja ext N-terminal foi marcada à histidina e utilizado como substrato para as duas en-zimas Aurora.
Protocolo
As microplacas utilizadas são placas Flah-Plate, 96 cavidades,níquel quelato (Perkin Elmer, modelo SMP 107).
Os produtos a avaliar são incubados em um volume reacional de100 μΙ por cavidade, em presença de 10 nM de Aurora 1 ou Aurora 2, 500nM de substrato NuMA em um tampão composto de 50 mM de Tris/HCI (pH7.5), 50 nM NaCI1 5mM MgCI2 (Aurora-B) ou 10 mM MgCI2 (Aurora-A) e 1mM de DTT1 a 37°C.
Em cada cavidade, 80 μΙ do tampão de incubação enzima/ subs-trato são distribuídos, depois 10 μΙ do produto a avaliar, em concentraçõesvariáveis. A reação é iniciada por adição de 1 μΜ de ATP final contendo 0,2pCi de [33PJATP (10 μΙ). Após 30 minutos de incubação, a reação é paradapor simples eliminação do tampão reacional e cada cavidade é lavado duasvezes com 300 μΙ do tampão Tris/HCI. A radioatividade é, então, medida emcada cavidade com o auxílio de um aparelho de cintilação, modelo Packard,Top count.
A atividade enzimática controle de Aurora é expressa pelo nú-mero de batida por minuto obtido em 30 minutos após dedução do ruído defundo (mistura reacional não contendo a enzima). A avaliação dos diversosprodutos testados é expressa em percentagem de inibição da atividade Au-rora em relação ao controle.
5. CDK2/ciclina E
Purificação do complexo CDK2 / Ciclina E-(His)6 por IMAC (Im-mobilized Metal Affinity Chromatography)
Dois baculovírus recombinantes portando as seqüências huma-nas codificando respectivamente para CDK2 e a CicIinaE (esta última com-portando um tag hexa-histidina em C terminal) são utilizados para co-infectarcélulas de inseto Sf21. Duas a três dias após o começo da co-infecção, ascélulas são coletadas por centrifugação, depois conservadas a-40°C até suautilização. Após descongelamento e Iise mecânica das células, o complexopresente no que flutua de Iise é purificado por cromatografia de afinidadesobre níquel (IMAC) e conservado a-80°C.
Teste Flashplate CDK2/Ciclin E em formato 96 cavidades
Um formato em placas 96 cavidades coatadas à estreptavidina éutilizado para testar a atividade dos compostos sobre a atividade quinase deCDK2/Ciclina E.Para realizar esse teste, o substrato peptídico biotinilado, fragmen-to da proteína pRb, (biotinil-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH) ésolubilizado à concentração de 1 mM em tampão quinase (HEPES / NaOH50 mM, NaCI 1mM, MgCI2 5 mM, pH 7,5), a fim de constituir uma solução-estoque conservada a-20°C sob a forma de alíquotas de 110 μΙ. No dia daexperiência, uma alíquota dessa solução é descongelada e diluída em tam-pão quinase contendo 1 mM de ditiotreitol, acrescentado ao tampão extem-poraneamente, a fim de se conseguir uma concentração de 14,3 μΜ. 70 μΙdessa solução são acrescentados em cada cavidade da Flashplate a fim dese conseguir uma concentração final em substrato de 10 μΜ, quando da re-ação enzimática conduzida em um volume final do meio reacional de 100 μΙ(cf. a seguir).
Diluições intermediárias de inibidores (produtos da invenção) adiferentes concentrações são preparadas no DMSO a partir de soluções es-toque a 10 mM em tubos separados. Fazem-se assim diluições 1000 μΜ,333.3 μΜ, 111.1 μΜ, 37.03 μΜ, 12.35 μΜ, 4.11 μΜ e 1.37 μΜ. Um μΙ de ca-da uma dessas soluções (ou 1 μΙ de DMSO para os controles) é transferidonos cavidades da placa de teste.
Em cada cavidade, são em seguida acrescentados 19 μΙ de umasolução de uma mistura de adenosina trifosfato (ATP) e de ATPy33P no tam-pão quinase à concentração de 5,26 μΜ de ATP total e de 52,6 μΟί/ηηΙ de33P. A reação enzimática é acionada por adição de 10 μΙ por cavidade deuma solução de CDK2/Ciclina E a 200 nM no tampão quinase contendo 1mM de ditiotreitol (ou 10 μΙ de tampão quinase contendo 1 mM de ditiotreitolpara os brancos reacionais).
Após adição de cada um dos reagentes, o volume final de cadacavidade é de 100 μΙ, a concentração final de substrato é de 10 μΜ, as con-centrações finais em inibidores são de 10 μΜ, 3,33 μΜ, 1,11 μΜ, 0,37 μΜ,0,123 μΜ, 0,041 μΜ e 0,014 μΜ (segundo a concentração da diluição inter-mediária), a concentração final em ATP é de 1 μΜ, a quantidade final de 33Pé de 1 μCi/cavidade, a concentração final de complexo CDK2/Ciclina E é de20 nM.Após a adição de todos os reagentes, a placa de teste incubadaa 30°C sob agitação orbital a 650 rpm.
Quando a incubação é concluída, a placa é lavada três vezespor 300 μΙ por cavidade de PBS (Phosfate Buffered Saline, pH = 7,4, semcálcio, nem magnésio, referência 10010-015, Gibco BRL). A incorporação de33P ao peptídeo é quantificada por contagem por cintilação com um aparelhoPackard Topcount.NXT. A atividade inibidora dos produtos da invenção éavaliada por medida da concentração de inibidor, permitindo uma diminuiçãoda atividade enzimática de 50% (CI50).
Resultados: Tabela 1
<table>table see original document page 62</column></row><table>

Claims (33)

1. Produto correspondente à seguinte fórmula (I):<formula>formula see original document page 63</formula>fórmula (I)na qual:-1) Ae Ar são independentemente selecionados no grupo consti-tuído por: arila, heteroarila, arila substituída, heteroarila substituída, cicloal-quila, cicloàlquila substituída;-2) L é selecionado no grupo constituído por: ligação, CO, NH,CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH,NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O,O-CO-NH;-3) um de Y e Z é escolhido dentre N e NO, e o outro deYeZéC(R5), e W é C(R6);-4) R1, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionadosno grupo constituído por: H, halogênio, R2, CN1 0(R2), 0C(0)(R2),OC(0)N(R2)(R3), 0S(02)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(0)(R3),N(R2)C(0)0(R3), N(R4)C(0)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3),C(0)(R2), C(0)0(R2), C(0)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2),S(R2), S(0)(R2), S(02)(R2), S(02)0(R2), S(02)N(R2)(R3); no qual cada R2,R3, R4 é independentemente selecionado no grupo constituído por H, alqui-la, alquileno, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, alquilasubstituída, alquileno substituído, alquinila substituída, arila substituída, hete-roarila substituída, cicloalquila substituída, heterociclila substituída, alquileno,alquileno substituído, alquinila substituída; no qual, quando R2 e R3 estãosimultaneamente presentes sobre um dos R1, R5 e R6, podem ser ligadosentre si para formar um ciclo;-5) Ra é selecionado no grupo constituído por H, (C1-C4) alquila,(C3-C4)cicloalquila.
2. Produto, de acordo com a reivindicação 1, na qual Ra é H.
3. Produto, de acordo com a reivindicação 1, na qual R1, R5 eR6 são selecionados dentre H, halogênio, OMe e metila.
4. Produto, de acordo com a reivindicação 3, na qual R1, R5 eR6 são selecionados dentre HeF.
5. Produto, de acordo com a reivindicação 4, na qual R1, R5 eR6 são H.
6. Produto, de acordo com a reivindicação 5, na qual Y é N.
7. Produto, de acordo com a reivindicação 5, na qual Y é NO.
8. Produto, de acordo com a reivindicação 5, na qual Z é N.
9. Produto, de acordo com a reivindicação 5, na qual Z é NO.
10. Produto, de acordo com a reivindicação 1, na qual Ar é esco-lhido dentre fenila, piridila, tienila, furila e pirrolila, substituído por R11, noqual R11 tem a mesma definição que R5.
11. Produto, de acordo com a reivindicação 10, na qual R11 éselecionado no grupo constituído por H, F, Cl, metila, NH2, OCF3 e CONH2.
12. Produto, de acordo com a reivindicação 10, na qual Are umfenila não substituído.
13. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na qual L-A é escolhido dentre NH-CO-NH-A e NH-SO2-A.
14. Produto, de acordo com a reivindicação 13, na qual L-A éNH-CO-NH-A.
15. Produto, de acordo com a reivindicação 1, na qual A é sele-cionado no grupo constituído por fenila, piridila, pirimidila, tienila, furila, pirro-lila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, indolila,indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila e benzotiazolila; eventualmentesubstituído.
16. Produto, de acordo com a reivindicação 15, na qual A é es-colhido dentre fenila, pirazolila e isoxazolila; eventualmente substituído.
17. Produto, de acordo com a reivindicação 16, na qual A é fenila.
18. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 17, na qual A é substituído por um primeiro substituinte selecionado nogrupo constituído por alquila, alquila halogenada, alquileno, alquinila, arila,heteroarila, O-alquila, O-arila, O-heteroarila, S-alquila, S-Arila1 S-heteroarila,cada um sendo eventualmente substituído por um substituinte escolhidodentre (C1 -C3)alquila, halogênio, 0-(C1 -C3) alquila.
19. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 18, na qual A é substituído por um segundo substituinte selecionado nogrupo constituído por F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2,CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3) alquila-OH, (C1-C3) alquila-N(R8)(R9); no qual R8 e R9 são independentemente escolhidos dentre H,(C1-C3) alquila, (C1-C3) alquila OH, (C1-C3) alquila halogenada, (C1-C3)alquila NH2, (C1-C3) alquila COOM, (C1-C3) alquila SO3M; no qual R8 e R9são simultaneamente diferentes de H, eles podem ser ligados para formarum ciclo de 5 a 7 cadeias, comportando de O a 3 heteroátomos escolhidosdentre O, N e S; no qual M é H ou um cátion de metal alcalino escolhidodentre Li, Na e K; e no qual R10 é H ou um heterociclo não aromático even-tualmente substituído, compreendendo 2 a 7 átomos de carbono, e 1 a 3heteroátomos escolhidos dentre N1Oe S.
20. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 19, na qual A é fenila, pirazolila ou isoxazolila substituída por halogênio,(C1-C4) alquila, (C1-C3) alquila halogenada, 0-(C1-C4) alquila, S-(C1-C4)alquila, O- (C1-C4)alquila halogenada, S-(C1-C4) alquila halogenada, e naqual quando A é dissubstituído, os dois substituintes podem ser ligados entresi para formar um ciclo de 5 a 7 cadeias contendo de O a 3 heteroátomosescolhidos dentre Ν, O e S.
21. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de estar sob a forma:-5) não quiral, ou-6) racêmica, ou-7) enriquecida em um estéreo-isômero; ou-8) enriquecida em um enantiômero;e pelo fato de ser eventualmente salificado.
22. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de se tratar de:-3-{4-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2-flúor-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2-metòxi-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2-flúor-3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-trifluorometóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(3,4-dimetóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina--2-carboxamida;-3-{4-[3-(2,5-dimetil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(3-metóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrpl[2,3-b]pírídina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(3,4-dimetil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2-metóxi-5-metil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-[4-(3-m-tolil-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-flúor-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-[4-(3-p- tolil-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(4- metil-3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-difluorometóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;3-{4-[3-(3,5-dimetóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina--2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2,5-dimetóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina--2-carboxamida;-3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2-metóxi-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(3-etil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida.
23. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de se tratar de:-3-{4-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-7-óxi-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
24. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de se tratar de:-3-{4-[3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2-metóxi-5-metil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;trifluoroacetato de 3-{4-[3-(3-cloro-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;trifluoroacetato de 3-{4-[3-(3-cloro-4-flúor-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;trifluoroacetato de 3-{4-[3-(2-flúor-5-metil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-clpiridina-2-carboxamida;trifluoroacetato de 3-[4-(3-m-tolil-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;trifluoroacetato de 3-{4-[3-(2-acetil amino-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2-metóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina--2-carboxamida;-3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina--2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-flúor-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina--2-carboxamida;-3-[4-(3-p-tolil-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-trifluorometóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-difluorometóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(3,4-dimetil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(3,5-dimetóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2,5-dimetil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2-fiúor-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(2-flúor-3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;Trifluoroacetato de 3-{4-[3-(3-metóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;Trifluoroacetato de 3-{4-[3-(3,4-dimetóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;Trifluoroacetato de 3-{4-[3-(2,5-dimetóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-[4-(3-o-tolil-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(4-metóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(3-flúor-4-difluorometóxi-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4-[3-(3,5-dimetil-fenil)-ureído]-fenil}-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida;-3-{4_[3-(3-etil-fenil)-ureído]-fenil}-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida.
25. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender umproduto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 24, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamenteaceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do produto de fórmula (I).
26. Composição farmacêutica, compreendendo um produto, co-mo definido em qualquer umà das reivindicações precedentes, em combina-ção com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
27. Utilização de um produto, como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 24, como agente inibidor de uma reação catalisadapor uma quinase.
28. Utilização, de acordo com a reivindicação 27, na qual a qui-nase é escolhida dentre FAK1 KDR, Tie2, Aurora A, Aurora B e CDK2.
29. Utilização, de acordo com a reivindicação 28, na qual a qui-nase é escolhida dentre KDR e Tie2.
30. Utilização de um produto, como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 24, para a fabricação de um medicamento útil paratratar um estado patológico.
31. Utilização, de acordo com a reivindicação 30, caracterizadapelo fato de o estado patológico ser o câncer.
32. Processo de preparo dos produtos de fórmula geral (I), taiscomo definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de um produto defórmula geral (V) a seguir: <formula>formula see original document page 70</formula> sofrer as seguintes etapas:a) halogenação em posição 3, depoisb) acoplamento de Suzuki em posição 3, para se obter um pro-duto de fórmula (III) a seguir:<formula>formula see original document page 71</formula>, depoisc) amidação do éster em posição 2 para se obter o produto defórmula geral (II) a seguir:<formula>formula see original document page 71</formula>d) acilação do grupo aminofenilâ em posição 3.
33. A título de produtos intermediários, os compostos de fórmulageral (II) a seguir:<formula>formula see original document page 71</formula>na qual R1, Ra, Ζ, Y, W são tais como definidos anteriormente, para o pre-paro dos produtos de fórmula geral (I), tais como definidos na reivindicação 1.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
SG158147A1 (en) * 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
HRP20150642T1 (hr) * 2006-12-22 2015-08-14 Astex Therapeutics Limited BICIKLIÄŚKE HETEROCIKLIÄŚKE TVARI KAO INHIBITORI FGFR-a
US8513276B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Astex Therapeutics Limited Imidazo[1,2-a]pyridine compounds for use in treating cancer
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
MY172424A (en) 2009-04-03 2019-11-25 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US20110030037A1 (en) * 2009-07-07 2011-02-03 Vadim Olshansky Zone migration in network access
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
CN106220623A (zh) 2009-11-06 2016-12-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
US9624213B2 (en) 2011-02-07 2017-04-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
EP2855477A4 (en) * 2012-05-29 2015-11-18 Merck Sharp & Dohme ISOTOPICALLY MARKED BIARYL UREA COMPOUNDS
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
GB201310460D0 (en) * 2013-06-12 2013-07-24 Lytix Biopharma As Compounds
GB201310464D0 (en) * 2013-06-12 2013-07-24 Lytix Biopharma As Compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3254843B2 (ja) * 1993-08-09 2002-02-12 三菱ウェルファーマ株式会社 新規縮合ヘテロ環誘導体
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AU2002333524A1 (en) * 2001-09-11 2003-03-24 Glaxosmithkline K.K. Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2003028724A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003035621A1 (en) * 2001-10-22 2003-05-01 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them
DE60316542T2 (de) * 2002-03-28 2008-07-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen
FR2878849B1 (fr) 2004-12-06 2008-09-12 Aventis Pharma Sa Indoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation

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