BRPI0613578A2 - composito da fórmula i; uso de um composto de fórmula i; e composição farmacêutica - Google Patents

composito da fórmula i; uso de um composto de fórmula i; e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BRPI0613578A2
BRPI0613578A2 BRPI0613578-1A BRPI0613578A BRPI0613578A2 BR PI0613578 A2 BRPI0613578 A2 BR PI0613578A2 BR PI0613578 A BRPI0613578 A BR PI0613578A BR PI0613578 A2 BRPI0613578 A2 BR PI0613578A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
amino
dihydro
imidazol
pyridin
Prior art date
Application number
BRPI0613578-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Sotirios Malamas
Yanfang Li
Dominick Anthony Quagliato
Albert Jean Robichaud
Ping Zhou
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of BRPI0613578A2 publication Critical patent/BRPI0613578A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTO DA FóRMULA I; USO DE UM COMPOSTO DE FóRMULA I; E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção fornece um composto de 2- amino-5-heteroaril-5-fenilimidazolona da fórmula I. A presente invenção fornece ainda usos do mesmo para inibir a <225>- secretase (BACE) e tratar depósitos <225>-amilóides e novelos neurofibrilares.

Description

"COMPOSTO DA FÓRMULA I; USO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA I; E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos de 2- amino-5-heteroaril-5-fenilimidazolona e a usos deles, para fins de modular (e, de preferência, inibir) β-secretase (BACE) e tratar depósitos de β-amilóide e novelos neurofibrilares.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os depósitos de β-amilóide e os novelos neurofibrilares são duas grandes caracterizações patológicas associadas com a doença de Alzheimer (AD). Clinicamente, a AD é caracterizada por perda de memória, cognição, razão, julgamento e orientação. Também são afetadas, na medida em que a doença progride, as capacidades motora, sensória e lingüística, até que ocorra dano das múltiplas funções cognitivas. Essas perdas cognitivas ocorrem gradualmente, mas levam, tipicamente, a dano grave e eventual morte em 4 a 12 anos.
As placas de amilóides e a angiopatia de amilóides vasculares também caracterizam os cérebros dos pacientes com trissomia 21 (síndrome de Down), hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo holandesa (HCHWA-D) e outros distúrbios neurodegenerativos. Os novelos neurofibrilares também ocorrem em outros ditúrbios neurodegenerativos, incluindo distúrbios indutores de demência (Varghese, J. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630).
Os depósitos de β-amilóide são predominantemente um agregado de peptidio Αβ, que é, por sua vez um produto de proteína precursora de amilóide (APP). Mais especificamente, o peptídeo Αβ resulta da clivagem de APP no terminal C por uma ou mais y-secretases, e no terminal C pela enzima β- secretase (BACE), também conhecida como aspartil protease, como parte da rota de β-amilóides.
A atividade da BACE é correlacionada diretamente com a geração do peptídeo Αβ de APP (Sinha et al., Nature, 1999, 402, 537-540) , os estudos indicam cada vez mais que a inibição da BACE inibe a produção de peptídeo Αβ (Roberts, S. L. et al., Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324).
Portanto, é um objeto dessa invenção proporcionar compostos que são inibidores de β-secretase e são úteis como agentes terapêuticos no tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio, caracterizado por elevados depósitos de β-amilóide ou nível de β-amilóide em um paciente.
É outro objeto dessa invenção proporcionar métodos terapêuticos e composições farmacêuticas úteis para o trata- mento, prevenção ou melhoria de uma doença ou distúrbio, caracterizado por elevados depósitos de β-amilóide ou nível de β-amilóide em um paciente. É um aspecto dessa invenção que os compostos proporcionados também sejam úteis para estudo posterior e para elucidar a enzima β-secretase.
Esses e outros objetos e aspectos da invenção vão ficar mais evidentes pela descrição detalhada apresentada abaixo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona um composto de fórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual:
W é CO, CS ou CH2;
X é N, NO ou CR;
Y é N, NO ou CRio;
Z é N, NO ou CRn contanto que pelo menos um de X,
Y ou Z tenha que ser N ou NO;
R1 e R2 são cada um independentemente H, COR34, CO2R12 ou um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído;
R3 é H, OR13 ou um grupo C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 ciclo- alquila ou aril (C1-C6) alquila, cada um opcionalmente substituído;
R4 e R5 são cada um independentemente H, halogênio, NO2, CN, OR14, CO2R15, COR16, NR17R18, SOpNR19R20 ou um grupo C1- C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C3-C8 cicloalquila, cada um opcionalmente substituído;
R6 é H, halogênio, NO2, CN, OR2i, NR22R23 ou um grupo C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C3-Cs cicloalquila, cada um opcionalmente substituído;
R7 é H, halogênio, NO2, CN, OR24, NR25R26 ou um grupo C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, arila ou heteroarila, cada um opcional-mente substituído;
R, R8, R9 e R10 são cada um independentemente H, halogênio, NO2, CN, OR27, CO2R28, COR29, NR30R31, SOpNR32R33 ou um grupo C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C3-C8 cicloalquila, cada um opcionalmente substituído;
R11, R12, Ri3, Ri4, Ri5, Ri6, R21, R24, R27, R28 e R29 são cada um independentemente H ou um grupo Ci-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, cicloeteroalquila ou arila, cada um opcionalmente substituído;
R17, R18, R19, R20, R22, R23? R25, R26, R30, R31, R32 e R33 são cada um independentemente H, COR34, SOpR35 ou um grupo C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído, ou Ri7, R18; ou Ri9, R2O ou R22, R23 ou R25, R26 ou R30, R31 ou R32, R33 podem ser tomados juntos com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 5 até 7 membros opcionalmente substituído, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de 0, N ou S ;
R34 é H ou um grupo C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, ciclo- eteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído; e
R35 é um grupo C1-C6 alquila,C1-C6 haloalquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-CsC1-C6 6 cicloalquila, ciclo- eteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído; ou
um tautômero do mesmo, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção também se refere ao uso de compostos de heteroarilimidazolona, para o tratamento de depósitos de β-amilóide e novelos neurofibrilares. 0 composto da invenção é particularmente útil no tratamento de doença de Alzheimer, perda cognitiva, síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatia amilóide cerebral, demência degenerativa ou outros distúrbios neuro- degenerativos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A doença de Alzheimer (AD) é uma importante doença degenerativa do cérebro, que se apresenta clinicamente por perda progressiva de memória, cognição, razão, julgamento e estabilidade emocional, e leva gradualmente à profunda dete- rioração mental e morte. A causa exata da AD é desconhecida, mas cada vez evidente indica que o peptideo β-amilóide (A- beta) desempenha um papel central na patogênese da doença. (D. B. Schenk; R. E. Rydel et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 21,4141 e D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001, 81, 741). Os pacientes com AD apresentam marcadores neuropatológicos característicos, tais como placas neurí- ticas (e em angiopatia de β-amilóide, depósitos em vasos sangüíneos cerebrais), bem como novelos neurofibrilares detectados no cérebro na autópsia. Α-beta é um componente importante de placas neuríticas em cérebros AD. Além disso, os depósitos de β-amilóide e a angiopatia de β-amilóide também caracterizam indivíduos com síndrome de Down, hemorragia cerebral com amiloidose do tipo holandês e outras doenças neurodegenerativas e indutoras de demência. A superexpressão da proteína precursora de amilóide (APP), a clivagem de APP em Α-beta ou uma diminuição na depuração de Α-beta de um cérebro de paciente pode aumentar os níveis de formas solúveis ou fibrilares de Α-beta no cérebro. A enzima de clivagem APP de local β, BACE1, também chamada memapsina- 2 ou Asp-2, foi identificada em 1999 (R. Vassar, B. D. Bennett, et alNature, 1999, 402, 537). BACEl é uma protease aspártica ligada a membrana com todas as proprie- dades funcionais e características de β-secretase. Os inibi- dores relacionados a não substratos, não peptídeos, de baixo peso molecular de BACEl ou β-secretase são convictamente - 2-amino-3-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)-5-(3-pi- razin-2-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
- 2-amino-5-(2-etilpiridin-4-il)-3-metil-5-(3-pi- razin-2-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
- 2-amino-5-(2,6-dimetilpiridin-4-il) -3-metil-5 - (3 - piridin-3-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4 -ona;
- 2-amino-5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-5 - (3 - pirimidin-5-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
- 2-amino-5-(21,5'-difluoro-1, 1'-bifenil-3 -i1)-5- (2 , 6 - dimetilpiridin - 4 - il) -3 -met il - 3 , 5 -diidro-4H- imidazol - - 4 -ona;
- 2-amino-5-(2,6-dimetilpiridin-4 -il)-3-metil-5 - (3 - pirazin-2-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
- 2-amino-5 - (2,6-dietilpiridin-4-il) -3-metil-5 - (3 - piridin-3-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-3-metil-5-piridin-4-il-5-(3-piridin-3 -ilfe- nil) -3,5-diidro-4fí-imidazol-4-ona;
um tautômero do mesmo;
um estereoisômero do mesmo; e
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Uso de um composto da fórmula I, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com a atividade excessiva da BACE em um paciente que necessita do mesmo.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste de: doença de Alzheimer; danos cognitivos; Síndrome de Down; HCHWA-D; declínio cognitivo; demência senil; angiopatia amilóide cerebral; e um distúrbio neurodegenerativo.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, onde a dita doença ou distúrbio é CARACTERIZADO pela produção de depósitos de β-amilóide ou de novelos neurofibrilares.
13. Uso, de um composto da reivindicação 1, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 9, ou um sal f armaceut icamente, CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para a modulação da ativade da BACE.
14. Uso, de um composto da reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer em um paciente que necessita do mesmo.
15. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficiente de um composto da fórmula I, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 9, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo. C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído, ou R17, R18; ou R19, R20 ou R22, R23 ou R25, R26 ou R30, R31 ou R32, R33 podem ser tomados juntos com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 5 até 7 membros opcionalmente substituído, contendo opcional- mente um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S;
R34 é H ou um grupo C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-Cs cicloalquila, ciclo- eteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído; e
R35 é um grupo C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, cicloetero- alquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente subs- tituído; ou
um tautômero do mesmo, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Deve-se entender que as reivindicações abrangem todos os possíveis estereoisômeros, tautômeros e pró- medicamentos. Além disso, a menos que indicado de outro modo, cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila é considerada como sendo opcionalmente substituída.
Uma parte opcionalmente substituída pode ser substituída com um ou mais substituintes. Os grupos substi- tuintes, que estão opcionalmente presentes, podem ser um ou mais daqueles usualmente empregados no desenvolvimento de compostos farmacêuticos, ou a modificação desses compostos, para influenciar as suas estruturas/atividade, persistência, absorção, estabilidade ou outra propriedade benéfica. Os exemplos específicos desses substituintes incluem átomos de halogênio, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, amino, alqui- lamino, dialquilamino, formila, alcoxicarbonila, carboxila, alcanoila, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, carbamoila, alquilamido, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, heterociclila (por exemplo, cicloeteroalquila ou hetero- arila), ou grupos cicloalquila, de preferência, átomos de halogênio ou grupos alquila inferior ou alcóxi inferior. Δ menos que indicado de outro modo, tipicamente, de 0 a 4 substituintes podem estar presentes. Quando mais de um substituinte está presente, podem ser iguais ou diferentes.
Quando qualquer dos substituintes mencionados acima repre- senta ou contém um grupo substituinte de alquila, esse pode ser linear ou ramificado e pode conter até 12 átomos de carbono, de preferência, até 6 átomos de carbono, particu- larmente, até 4 átomos de carbono.
Como aqui usado, o termo "alquila" inclui igual- mente uma parte hidrocarboneto saturado monovalente (a menos que definido de outro modo) de cadeia linear (C1-C10) e uma de cadeia ramificada (C3-C12). Os exemplos de partes alquila de hidrocarboneto saturado incluem, mas não são limitadas a, grupos químicos, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, s-butila; homólogos superiores, tais como n-pentila, n-hexila e assemelhados. Especificamente incluídos dentro da definição de "alquila" estão aqueles grupos alquila que são opcionalmente substituídos. As substituições de alquila adequadas incluem, mas não são limitadas a, CN, OH, halo- gênio, fenila, carbamoíla, carbonila, alcóxi ou arilóxi.
Como aqui usado, o termo "haloalquila" designa um grupo CnH2n+i tendo de um a 2n + 1 átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes. Os exemplos de grupos haloalquila incluem CF3, CH2Cl, C2H3BrCl, C3H5F2 ou asse- melhados .
0 termo "alquenila", como aqui usado, se refere a uma parte hidrocarboneto monovalente de cadeia linear (C2- Ce) e uma de cadeia ramificada (C3-Ci0) · Essas partes alquenila de hidrocarbonetos podem ser mono- ou poliinsa- turados, e podem existir nas configurações E ou Z. Os compostos dessa invenção são mencionadas como incluindo todas as possíveis configurações E e Z. Os exemplos de partes alquenila de hidrocarbonetos mono- ou poliinsaturados incluem, mas não são limitados a, grupos químicos, tais como vinila, 2-propenila, isopropenila, crotila, 2-isopentenila, butadienila, 2-(butadienila), 2, 4-pentadienila, 3-(1,4- pentadienila) e homólogos superiores, isômeros ou asse- melhados .
0 termo "alquinila", como aqui usado, se refere a uma parte hidrocarboneto monovalente de cadeia linear (C2- C8) ou cadeia ramificada (C3-C10) t contendo pelo menos uma tripla-ligação. A parte alquinila pode ser mono- ou poliin- saturada. Os exemplos incluem etinila. O termo "cicloalquila", como aqui usado, se refere a uma parte hidrocarboneto saturado monovalente monociclico, biciclico, triciclico, fundido, ligado em ponte, ou espiro de 3 a 10 átomos de carbono, a menos que indicado de outro modo, em que os átomos de carbono são localizados dentro ou fora do sistema de anel. Qualquer posição do anel adequada da parte cicloalquila pode ser ligada covalentemente à estrutura química definida. Os exemplos de partes ciclo- alquila incluem, mas não são limitados a, grupos químicos, tais como ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloexilmetila, cicloexiletila, norbornila, adamantila, espiro[4.5]decanila e homólogos, isômeros ou assemelhados.
Quando aqui usado, o termo aril (C1-C6) alquila se refere a um grupo (C1-C6)alquila como definido acima, substituído por pelo menos uma parte arila, como definida acima.
O termo "cicloeteroalquila", como aqui usado, designa um sistema de anel de 5 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de Ν, O ou S, e contendo opcionalmente uma dupla-ligação. Os sistemas de anéis de cicloeteroalquila, incluídos no termo como aqui indicado, são os anéis apresentados a seguir, nos quais X1 é NR', 0 ou S, e R é H ou um substituinte como definido abaixo. <formula>formula see original document page 14</formula>
O termo "arila", como aqui usado, se refere a uma parte carbociclica aromática de até 20 átomos de carbono, por exemplo, 6-20 átomos de carbono, que pode ser um anel único (monociclico) ou anéis múltiplos (biciclicos, até 3 anéis) fundidos entre si ou ligados covalentemente. Qualquer posição de anel adequada da parte arila pode ser ligada covalentemente à estrutura química definida. Os exemplos de partes arila incluem, mas não são limitados a, grupos quími- cos, tais como fenila, 1-naftila, 2-naftila, diidronaftila, tetraidronaftila, bifenila, antrila, fenantrila, fluorenila, indenila, bifenilenila, acenaftenila, acenaftilenila, e assemelhados. 0 termo "arila" inclui ainda ambos os grupos carbocíclicos não substituídos e os grupos carbocíclicos contendo 1-5 substituições.
0 termo heteroarila", como aqui usado, significa um sistema de anel heterocíclico aromático, que pode ser um anel único (monociclico) ou anéis múltiplos (biciclicos, até 3 anéis) fundidos entre si ou ligados covalentemente. De preferência, heteroarila é um anel de 5 a 8 membros. Os anéis podem conter de um a quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o(s) átomos de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados, ou o(s) átomos de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Qualquer posição do anel adequada da parte heteroarila pode ser ligada covalentemente à estrutura química definida. Os exemplos de partes heteroarila incluem, mas não são limi- tados a, heterociclos, tais como furano, tiofeno, pirrol, N- metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, imidazol, N-metilimi- dazol oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, IH-tetrazol, 1- metiltetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 1H-1,2,4-triazol, 1-metil- 1,2,4-triazol, 1,3,4-triazol, 1-metil-l,24-triazol, piri- dina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzoxazol, benziso- xazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzo[b,d]furano, dibenzo[b,d]tiofeno, benzimidazol, N- metilbenzimidazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, 9H-carbazol, a- carbolina, ou assemelhados.
0 termo "halogênio", como aqui usado, designa flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos da presente invenção podem ser convertidos em sais, em particular sais farmaceuticamente aceitáveis, usando os procedimentos reconhecidos na técnica.
Os sais adequados com as bases são, por exemplo, sais metálicos, tais como sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais com amônia ou uma amina orgânica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- ou trialquil(inferior)amina, por exemplo, etil-t-butil, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpro- pilamina, ou uma mono-, di- ou triidróxi alquil(inferior) amina, por exemplo, mono-, di- ou trietanolamina, em que inferior denota 1 a 6 átomos de carbono. Além do mais, podem ser formados sais internos. Os sais, que são adequados para usos farmacêuticos, mas que podem ser empregados, por exemplo, para o isolamento ou purificação de compostos livres, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são também incluídos. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável", como aqui usado, se refere a sais derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como, por exemplo, acético, propiônico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumá- rico, maléico, malônico, mandélico, málico, ftálico, clorí- drico, brômico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanossulf cí- nico, naftalenossulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfcí- nico, canforsulfônico e ácidos aceitáveis similarmente conhecidos, quando um composto dessa invenção contém uma parte básica. Os sais também podem ser formados de bases orgânicas e inorgânicas, de preferência, sais de metais alcalinos, por exemplo, sódio, lítio ou potássio, quando um composto dessa invenção contém uma parte carboxilato ou fenólica, ou uma parte similar capaz de formar sais de adição básicos.
Os compostos da invenção podem existir como um ou mais tautômeros. Uma pessoa versada na técnica vai reco- nhecer que os compostos de fórmula I também podem existir como o tautômero, como indicado acima. <formula>formula see original document page 17</formula>
Os tautômeros existem freqüentemente em equilíbrio entre si. Como esses tautômeros são convertidos entre si, sob condições ambientais e fisiológicas, proporcionam os mesmos efeitos biológicos úteis. A presente invenção inclui misturas desses tautômeros, bem como os tautômeros indivi- duais de fórmula I e fórmula II.
Os compostos dessa invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico, e alguns dos compostos dessa invenção podem conter um ou mais centros assimétricos, e podem, desse modo, originar isômeros e diaestereoisômeros ópticos. Ainda que mostrados sem relação com a estereoquímica na fórmula I, a presente invenção inclui esses isômeros e diaestereo- isômeros ópticos, bem como os estereoisômeros ReS enantio- mericamente puros, resolvidos e racêmicos, bem como outras misturas dos estereoisômeros ReSe seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis. Quando um estereoisômero é preferido, pode ser, em algumas concretizações, proporcionado substan- cialmente livre do enantiômero correspondente. Desse modo, um enantiômero substancialmente livre do enantiômero corres- pondente se refere a um composto, que é isolado ou separado por técnicas de separação, ou preparado livre do enantiômero correspondente. "Substancialmente livre", como aqui usado, significa que o composto é constituído de uma proporção substancialmente maior de um estereoisômero, de preferência, inferior a cerca de 50%, particularmente, inferior a cerca de 75%, e, especialmente, inferior a cerca de 90%.
Os compostos preferidos da invenção são aqueles compostos de fórmula I, em que W é CO; X é Ν; Y é CR10 e Z é CR11. Outro grupo de compostos preferidos é o daqueles compostos de fórmula I, na qual W é CO e Rt é fenila ou heteroarila. Também são preferidos aqueles compostos de fórmula I, na qual W é CO; R1 e R2 são H, e R3 é C1-C3 alquila.
Os exemplos de R7 são grupos fenila e heteroarila opcionalmente substituídos, como aqui definidos, incluindo pirimidinila (tal como pirimid-5-ila) e piridila (tal como pirid-3-ila).
Os compostos particularmente preferidos da invenção são aqueles compostos de fórmula I, na qual W é CO; X é Ν; Y é CR10; Z é CR11; e R7 é fenila ou heteroarila. Outro grupo de compostos particularmente preferidos da invenção são aqueles compostos de fórmula I, na qual W é CO; X é Ν; Y é CR10; Z é CRn,- R7 é fenila ou heteroarila; e R1 e R2 são H. Um outro grupo de compostos particularmente preferidos da invenção são aqueles compostos de fórmula I, na qual W é CO; X é Ν; Y é CRi0; Z é CRn; R7 é fenila ou heteroarila; Ri e R2 são H; e R3 é metila.
Os compostos preferidos da invenção incluem: (5S)-2-amino-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il) fenil]-3-metil-5-piridin-4-il-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-3-metil-5-fenil-5-piridin-4-il-3,5-diidro 4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(3-bromofenil)-3-metil-5-piridin-4-il-3 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(3-metoxifenil) -3-metil-5-piridin-4-il- 3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-piridin-4 il-3,5-diidro-4íf-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-piridin-3 il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-3-metil-5-fenil-5-piridin-3-il-3,5-diidro 4-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-5-piridin-4-il 3, 5-diidro-4H-imidazol-'4-ona;
2-amino-5-(3'-fluoro-1, 1' -bifenil-3-il)-3-metil-5 piridin-4-il-3,5-diidro-4 Jí-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(3',5'-difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-3-me til-5-piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2',5'-difluoro-1, 1'-bifenil-3-il)-3-me til-5-piridin-4-il-3, 5-diidro-4ií-imidazol-4-ona;
2-amino-3-metil-5-piridin-4-il-5-[3'-(trifluorome til)-1,1'-bifenil-3-il]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-3-metil-5-piridin-4-il-5-[3'-(trifluorome tóxi)-1,V -bifenil-3-il]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
3'-(2-amino-i-metil-5-oxo-4-piridin-4-il-4,5-dii- dro-lfí-imidazol-4-il) -1,1' -bifenil-3-carbonitrila; 2-amino-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)-5-piridin- 4-i1-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(3'-metóxi-1, 1' -bifenil-3-il)-3-metil-5- piridin-4-il-3,5-diidro-4fí-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(3'-hidróxi-1, 1'-bifenil-3-il)-3-metil- 5-piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-(2-metil- piridin-4-il) -3, 5-diidro-4fí-imidazol-4-ona;
2-amino-5- (2',5'-difluoro-1, 1'-bifenil-3-il)-3-me- til-5- (2-metilpiridin-4-il) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2',5' -difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-5- (2- etilpiridin-4-il)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2',5' -difluoro-1, 1' -bifenil-3-il)-3-me- til-5-(2-propilpiridin-4-il) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2',5' -difluoro-1, 1'-bifenil-3-il)-5-(2- isopropilpiridin-4-il)-3-metil-3, 5-diidro-4f/-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2',5' -difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-5- (2- fluoropiridin-4-il) -3-metil-3, 5-diidro-4/í-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2',5' -difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-5- (3- fluoropiridin-4-il)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-3-metil-5-piridin-4-il-5-(3-tien-2-ilfenil) -3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-3-metil-5-piridin-4-il-5-(3-tien-3-ilfenil) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(2-furil)fenil]-3-metil-5-piridin-4- il-3, 5-diidro-4fí-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(3-furil)fenil]-3-metil-5-piridin-4- il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-(3-propoxifenil)-5-piridin-4-il- 3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(3-isobutoxifenil)-3-metil-5-piridin-4- il-3, 5-diidro-4n-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(but-3-inilóxi)fenil]-3-metil-5-piri- din-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
N- [3- (2-amino-1-metil-5-oxo-4-piridin-4-il-4 , 5-di- idro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-metoxiacetamida;
N- [3 - (2-amino-1-metil-5-oxo-4-piridin-4-il-4 , 5-di- idro-lH-imidazol-4-il)fenil] -2-furamida;
3- (2-amino-1-metil-5-oxo-4-piridin-4-il-4,5-diidro -1H-imidazol-4-il)-1Η-propilbenzamida;
2-amino-5-(3-bromofenil)-3-metil-5-(2-metilpiridin -4-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-3-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)-5-(3-piri- din-3-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-3-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)-5-(3-piri- midin-5-ilfenil) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2',5' -difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-3-me- til-5- (2-metilpiridin-4-il) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2-etilpiridin-4-il)-3-metil-5-(3-piri- din-3-ilfenil) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2-etilpiridin-4-il)-3-metil-5-(3-piri- midin-5-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2',5' -difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-5-(2- etilpiridin-4-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-3-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)-5-(3-pira- zin-2-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(2-etilpiridin-4-il)-3-metil-5-(3-pira- zin-2-ilfenil) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-5-(3- piridin-3-ilfenil)-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-5-(3- pirimidin-5-ilfenil)-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2' , 5' -difluoro-1,1' -bifenil-3-il)-5- (2, 6-dimetilpiridin-4-il) -3-metil-3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-5-(3- pirazin-2-ilfenil) -3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-metil-5- (3- piridin-3-ilfenil) -3, 5-diidro-4Jí-imidazol-4-ona;
2-amino-3-metil-5-piridin-4-il-5-(3-piridin-3-ilfe- nil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
um tautômero do mesmo; um estereoisômero do mesmo;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos da invenção podem ser preparados por emprego de processos convencionais, que utilizam reagentes e materiais de partida prontamente disponíveis. Os reagentes usados na preparação dos compostos dessa invenção podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados por procedi- mentos usuais descritos na literatura. Os compostos repre- sentativos da presente invenção podem ser preparados usando os seguintes esquemas de síntese. Aqueles versados na técnica vão saber como fazer uso das variantes dessas seqüências de reação, que são conhecidas de per si na técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula I, na qual W é CO (Ia), podem ser preparados por reação de uma dicetona de fórmula II com um derivado de aminoguanidina de fórmula III, na presença de uma base, tal como um carbonato metálico, para produzir o composto de fórmula Ia desejado. A reação é mostrada no fluxograma I.
FLUXOGRAMA I
<formula>formula see original document page 23</formula>
Os compostos de dicetona de fórmula II podem ser preparados por reação de um alcino de fórmula IV com um agente oxidante, tal como Pd(II)C1/DMS0, N-bromossuccinimida /DMSO, ozônio, periodato de sódio com hidrato de óxido de rutênio (IV), trióxido de enxofre, KMnO4, I2/DMS0, ou suas combinações, de preferência, KMnO4 e I2/DMSO. A reação é mostrada no fluxograma II.
FLUXOGRAMA II
<formula>formula see original document page 23</formula> Os compostos alcinos de fórmula IV podem ser preparados por reação de um composto de arila de fórmula V, na qual L é um grupo de saída, tal como Br, I ou sulfonato de trifluorometano, com um composto de acetileno protegido de fórmula VI, na qual P é um grupo protetor, tal como triaril(alquil)silil ou hidrodialquil(aril)silil, para pro- duzir o arilalcino de fórmula VII; desproteção do composto de fórmula VII para produzir o composto de fórmula VIII, usando um reagente desprotetor, tal como um fluoreto metálico ou de amônio, um carbonato metálico, por exemplo, carbonato de césio ou carbonato de potássio, ou um hidróxido metálico; e reação do alcino de fórmula VIII com um composto de heteroarila de fórmula IX, em que L representa um grupo de saída, como descrito acima, para produzir o composto de alcino desejado de fórmula IV. De modo similar, os compostos de fórmula IV podem ser preparados por reversão da ordem do acoplamento de grupos arila e heteroarila. As reações são apresentadas no fluxograma III. <table>table see original document page 25</column></row><table>
Alternativamente, os compostos de fórmula I, na qual R7 é arila ou heteroarila (Ib), podem ser preparados, seguinte à formação do anel de hidantoina, por acoplamento do composto de hidantoina adequado de fórmula X com um ácido aril ou heteroarilborônico de fórmula XI, para produzir os compostos de fórmula Ib desejados. A reação é mostrada no fluxograma IV, no qual L representa um grupo de saída, como descrito acima. FLUXOGRAMA IV
<formula>formula see original document page 26</formula>
Os compostos de fórmula I, na qual W é CS (Ic) , pode ser facilmente preparados por uso de procedimentos convencionais, tal como por reação de um composto de fórmula la com CS2, na presença de um solvente, para obter o composto de fórmula Ic desejado. De modo similar, os compostos de fórmula I, na qual W é CH2 (Id) , podem ser preparados por reação de um composto de fórmula Ia com um agente redutor adequado, tal como SnCl2, para obter o composto de fórmula Id desejado. As reações são apresentadas no fluxograma IV.
FLUXOGRAMA V
<formula>formula see original document page 26</formula>
Vantajosamente, os compostos de fórmula I agem como inibidores de BACE, para o tratamento de depósitos de β-amilóide e novelos neurofibrilares associados com essas doenças, tal como doença de Alzheimer, trissomia 21 (síndrome de Down), hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo holandesa (HCHWA-D) e outros distúrbios neurodegene- rativos. Conseqüentemente, a presente invenção proporciona métodos para modular a BACE e tratar, impedir ou melhorar os depósitos de β-amilóide e novelos neurofibrilares associados com as doenças e distúrbios, tais como doença de Alzheimer, trissomia 21 (sindrome de Down), hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo holandesa (HCHWA-D) e outros distúrbios neurodegenerativos. Esses métodos envol- vem, de uma maneira geral, a administração a um paciente, suspeito de sofrer de, ou estar suscetível a, uma doença ou lesão, de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I. Também de acordo.com a presente invenção, proporciona-se um método de tratamento de doença de Alzheimer e demências senis relacionadas em seres humanos e outros mamíferos, que compreende a administração a ser humano ou outro mamífero de uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção.
A presente invenção também proporciona um método para o tratamento de um distúrbio relacionado, ou associado, com atividade de BACE excessiva em um paciente carente dele, que compreende proporcionar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um composto de fórmula I. Os distúrbios representativos incluem, doença de Alzheimer, perda cognitiva, síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatia amilóide cerebral, demência degenerativa ou outros distúrbios neuro- degenerativos. Algumas dessas doenças são caracterizadas pela produção de depósitos de β-amilóide ou novelos neuro- fibrilares.
A presente invenção também proporciona métodos para modular (e, de preferência, inibir) a atividade da BACE, compreendendo a administração a um paciente e/ou o contato de um receptor dela com uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de fórmula I. Certos métodos compreendem ainda a determinação da atividade da BACE, antes ou depois da dita etapa de contato.
A presente invenção também proporciona métodos de melhora de depósitos de β-amilóide em um mamífero, compreen- dendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de fórmula I. Outros métodos melhoram os novelos neurofibrilares em um mamífero, e compreendem a administração ao dito mamífero de uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de fórmula I.
Também são proporcionados métodos de melhora dos sintomas de doença de Alzheimer, perda cognitiva, síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatia amilóide cerebral, demência degenerativa ou outros distúrbios neurodegenerativos em um mamífero, compre- endendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de fórmula I.
Outros métodos impedem doença de Alzheimer, perda cognitiva, síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatia amilóide cerebral, demência degenerativa ou outros distúrbios neurodegenerativos em um mamífero, que se sabe que sofre ou é suspeito de estar em risco de sofrer dessas doenças. Esses métodos compreendem a administração ao dito mamífero de uma quantidade de pelo menos um composto de fórmula I, que seja efetivo para impedir tal doença.
Como usado de acordo com essa invenção, o termo "proporcionar" com relação a proporcionar um composto ou substância coberta pela invenção, significa administrar diretamente esse composto ou substância, ou administrar um pró-medicamento, derivado, ou análogo, que vai formar a quantidade efetiva do composto ou substância dentro do corpo. Essa invenção também cobre proporcionar os compostos dessa invenção, para tratar os estados de doença descritos aqui, em que os compostos são úteis para o tratamento.
O termo "paciente", como aqui usado, se refere a um mamífero, de preferência, um ser humano.
Os termos "administrar", "administrando" ou "admi- nistração", como aqui usado, se referem a administrar dire- tamente um composto ou uma composição a um paciente, ou administrar um derivado de pró-medicamento do composto ao paciente, que vai formar uma quantidade equivalente do composto ou substância ativo dentro do corpo do paciente.
Os termos "quantidade efetiva", "quantidade tera- peuticamente efetiva" e "dosagem efetiva", como aqui usados, se referem à quantidade de um composto, que, quando administrada a um paciente, seja efetiva para melhorar pelo menos parcialmente (e, nas concretizações preferidas, curar) uma condição da qual se suspeita que o paciente sofra. Deve-se entender que a dosagem efetiva dos compos- tos ativos dessa invenção pode variar, dependendo do composto particular utilizado, o modo de administração, a condição, e a sua gravidade, da condição sendo tratada, bem como os vários fatores fisicos relacionados ao indivíduo sendo tratado. Para o tratamento de doença de Alzheimer e outras demências senis relacionadas, geralmente, resultados satisfatórios podem ser obtidos quando os compostos dessa invenção são administrados ao indivíduo, carente de uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg por quilograma de peso corpóreo, de preferência, administrados em doses divididas de duas a seis vezes por dia, ou em uma forma de liberação sustentada. Para a maior parte de grandes mamíferos, a dosagem diária total é de cerca de 3,5 mg a cerca de 140 mg, de preferência, de cerca de 3,5 a cerca de 5 mg. No caso de um adulto de 70 kg, a dose diária total vai ser geralmente de cerca de 7 mg a cerca de 70 mg, e pode ser ajustada para proporcionar o resultado terapêutico ótimo. Esse regime pode ser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica ótima.
Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a composições compreendendo um ou mais compostos de fórmula I e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também compreende composições farmacêuticas compreendendo compostos de fórmula descrita acima e um veículo farmaceuticamente aceitável.
O termo "veículo", como aqui usado, vai abranger veículos, excipientes e diluentes. Os exemplos de veículos são bem conhecidos daqueles versados na técnica, e são preparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitá- veis, tais como, por exemplo, aqueles descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, ed.
Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com os outros ingredientes na formulação e biologicamente aceitáveis.
Os compostos dessa invenção podem ser administra- dos oral ou parenteralmente, puros ou em combinação com veículos farmacêuticos convencionais. Os veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias, que também podem agir como agentes aromatizantes, lubrificantes, agentes de solubilização, agentes de suspensão, veículos, agentes deslizantes, auxiliares de compressão, aglutinantes ou agentes desintegradores de tabletes ou materiais encapsulantes. São formulados da maneira convencional, por exemplo, de uma maneira similar àquela usada para os agentes anti-hipertensivos, diuréticos e agentes de bloqueio β. As formulações orais contendo os compostos ativos dessa invenção podem compreender quaisquer formas orais usadas, incluindo tabletes, cápsulas, formas bucais, trociscos, losangos e líquidos orais, suspensões ou soluções. Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido, que é uma mistura com o ingre- diente ativo finamente dividido. Nos tabletes, o ingrediente ativo é misturado com um veículo tendo as propriedades de compressão necessárias, em proporções adequadas e compactado nas forma e tamanho desejados. Os pós e os tabletes contêm, de preferência, até 99% do ingrediente ativo.
As cápsulas pode conter misturas do(s) composto(s) ativo(s) com veiculos e/ou diluentes inertes, tais como amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó, tais como celuloses cristalina e microcristalina, farinhas de trigo, gelatinas, gomas, etc.
As formulações de tabletes úteis podem ser feitas por métodos convencionais de compressão, granulação a úmido ou granulação a seco, e utilizam diluentes, agentes agluti- nantes, lubrificantes, agentes desintegrantes, agentes modi- ficadores superficiais (incluindo tensoativos), agentes de suspensão ou estabilização farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, laurilsulfato de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, carboxime- tilcelulose cálcica, polivinilpirrolidina, ácido alginico, goma acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, sacarose, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca iônica. Os agentes modificadores superfi- ciais preferidos incluem agentes modificadores superficiais não iônicos e aniônicos. Os exemplos representativos de agentes modificadores superficiais incluem, mas não são limitados a, poloxâmero 188, cloridrato de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetoestearilico, cera emulsifi- cante cetomacrogol, ésteres de sorbitan, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de alumínio e magnésio, e trietanolamina. As formulações orais da presente invenção podem utilizar formulações usuais de retardo ou de liberação com o tempo, para alterar a absorção do(s) composto(s) ativo(s). A formulação oral pode também consistir da administração do ingrediente ativo em água ou suco de fruta, contendo agentes de solubilização ou emulsi- ficantes adequados, quando necessário.
Os veículos líquidos podem ser usados no preparo de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. 0 ingrediente ativo dessa invenção pode ser dissolvido ou suspenso em veículo líquido farmaceuticamente aceitável, tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou óleos ou gordura farmaceuticamente aceitáveis. 0 veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, tais como agentes de solubilização, emulsificantes, tampões, preservativos, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, colorantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmorreguladores. Os exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente, contendo aditivos como indicado acima, por exemplo, derivados de celulose, de preferência, solução de carboximetilcelulose sódica), álcoois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo, glicóis) e os seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para adminis- tração parenteral, o veículo pode ser também um éster oleoso, tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líquidos estéreis são usados em composições de forma líquida estéril, para administração parenteral. 0 veículo líquido para composições pressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenado ou outro propelente farraacêutica- mente aceitável.
As composições farmacêuticas líquidas, que são soluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas por, por exemplo, injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis também podem ser adminis- tradas intravenosamente. As composições para administração oral podem ser na forma líquida ou sólida.
De preferência, a composição farmacêutica é em forma de dosagem unitária, por exemplo, como tabletes, cápsulas, pós, soluções , suspensões, emulsões, grânulos ou supositórios. Nessa forma, a composição é subdividida em quantidades adequadas contendo dose unitária do ingrediente ativo, as formas de dosagem unitária podendo ser composições embaladas, por exemplo, pós acondicionados, pequenos frascos, ampolas, seringas pré-cheias ou sachês contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, a própria cápsula ou tablete, ou podem ser várias de quaisquer dessas composições em forma embalada. Essa forma de dosagem unitária pode conter de cerca de 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, e pode ser proporcionada em dose única ou em duas ou mais doses divididas. Essas doses podem ser administradas em qualquer maneira útil no direcionamento dos compostos ativos da presente invenção para a corrente sangüínea do recipiente, incluindo oralmente, por meio de implantes, parenteralmente (incluindo injeções intravenosas, intraperitoneais e subcu- tâneas), retalmente, vaginalmente e transdermicamente. Essas administrações podem ser conduzidas por uso dos presentes compostos, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções, e supositórios (retais e vaginais).
Quando administrada para o tratamento ou inibição de um estado de doença ou distúrbio particular, deve-se entender que a dosagem efetiva pode variar, dependendo do composto particular utilizado, do modo de administração, da condição, e da sua gravidade, da condição sendo tratada, bem como dos vários fatores físicos relacionados com o indivíduo sendo tratado. Em aplicação terapêutica, os compostos da presente invenção são proporcionados a um paciente já sofrendo de uma doença, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente melhorar os sintomas da doença e das suas complicações. Uma quantidade adequada para promover isso é definida como uma "quantidade terapeuti- camente efetiva". A dosagem a ser usada no tratamento de um caso específico deve ser determinada subjetivamente pelo médico-assistente. As variáveis envolvidas incluem a condição específica e o tamanho, a idade e o modelo de resposta do paciente.
Em alguns casos, pode ser desejável administrar os compostos diretamente nas vias aéreas, na forma de um aerossol. Para administração por inalação intranasal ou intrabrônquica, os compostos dessa invenção podem ser formu- lados em uma solução aquosa ou parcialmente aquosa.
Os compostos dessa invenção podem ser administra- dos parenteral ou interperitonealmente. As soluções ou suspensões desses compostos ativos, como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável, podem ser preparadas em água misturada adequadamente com um tensoativo, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, poli (glicóis etilênicos) líquidos e suas misturas em óleos. Sob condições usuais de armazena- mento e uso, essas preparações contêm um preservativo para inibir o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetá- vel incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida ao ponto de que ocorra uma faixa aplicação por seringa. Deve ser estável sob as condições de manufatura e armazenamento e deve ser preser- vada contra a ação contaminante de microorganismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, glicol propilênico, e poli (glicol etilênico) líquido), misturas adequadas deles, e óleos vegetais.
Os compostos dessa invenção podem ser administra- dos transdermicamente por uso de um emplastro transdérmico. Para os fins da descrição, as administrações transdérmicas são entendidas como incluindo todas as administrações pela superfície do corpo pelos revestimentos internos de passa- gens corpóreas, incluindo os tecidos epiteliais e mucoso.
Essas administrações podem ser conduzidas usando os presen- tes compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (retais e vaginais).
A administração transdérmica pode ser feita por uso de um emplastro transdérmico, contendo o composto ativo e um veículo que é inerte ao composto ativo, que seja atóxico à pele, permite a transferência do agente para absorção sistêmica na corrente sangüínea, pela pele. O veículo pode assumir qualquer de várias formas, tais como cremes e ungüentos, pastas, géis e dispositivos oclusivos.
Os cremes e ungüentos podem ser emulsões líquidas ou semi- sólidas viscosas de óleo-em-água ou água-em-óleo. As pastas compreendidas de pós absorventes dispersas em petróleo ou petróleo hidrofílico, contendo o ingrediente ativo, também podem ser adequadas. Vários dispositivos oclusivos podem ser usados para liberar o ingrediente ativo na corrente sangüínea, tal como uma 'membrana semipermeável cobrindo um reservatório contendo o ingrediente ativo, com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
Os compostos dessa invenção podem ser adminis- trados retal ou vaginalmente, na forma de um supositório convencional. As formulações de supositórios podem ser feitas de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório, e glicerina. As bases de supositórios solúveis em água, tais como poli (glicóis etilênicos) de vários pesos moleculares, também podem ser usadas.
Em certas concretizações, a presente invenção é dirigida a pró-medicamentos. Várias formas de pró-medicamen- tos são conhecidas na técnica, como discutido em, por exemplo, Bundgsard (ed.), "Design of Prodrugs", Elsevier (1985); Widder et al. (ed. ), "Methods in Enzymology", vol. 4, Academic Press (1985); Krigsgaard-Larsen et al. (ed.), "Design and Application of Prodrugs", livro-texto de elaboração e desenvolvimento de medicamentos, capitulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); e Higuchi e Stells (eds.) "Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems", American Chemical Society (1975), cada um dos quais é incorporação por referência na sua totalidade.
Deve-se entender que a dosagem, o regime e o modo de administração desses compostos vão variar de acordo com a enfermidade e o indivíduo em tratamento, e vão ser subme- tidos a julgamento do médico-assistente envolvido. Prefere- se que a administração de um ou mais dos compostos da presente invenção começa em uma baixa dose e é aumentada, até que os efeitos desejados sejam obtidos.
Para um entendimento mais claro e para ilustrar a invenção mais claramente, os seus exemplos específicos são apresentados abaixo. Os exemplos apresentados a seguir são meramente ilustrativos e não devem ser considerados como limitantes do âmbito e dos princípios associados com a invenção de algum modo.
A menos que indicado de outro modo, todas as partes são partes em peso. O termo NMR designa ressonância magné- tica nuclear. Os termos TEA, DMSO e DMF designam trietila- mina, dimetilsulfóxio e N, N-dimetilformamida, respectiva- mente. Os termos DME e TBAF designam éter dimetílico de glicol etilênico e fluoreto de tetrabutilamônio, respecti- vãmente. O termo TLC designa cromatografia de camada fina. O termo NMR designa ressonância magnética nuclear de prótons e MS é espectroscopia de massa, com ( + ) referindo-se ao modo positivo, que geralmente apresenta uma absorção M+1 (ou M+H), em que M é igual à massa molecular. Todos os compostos foram analisados pelo menos por MS e NMR.
Os espectros de ressonância magnética nuclear de prótons foram obtidos em um espectrômetro Bruker AVANCE 300 a 300 MHz ou um espectrômetro VARIAN a 400 MHz. Os espectros são apresentados em ppm (δ), e as constantes de acoplamento e os valores J são registrados em Hertz. Tetrametilsilano foi usado com um padrão de referência interno. Os espectros de infravermelho foram obtidos em um espectrômetro Nicolet Nexus 470 (ATR) . Os espectros de massa foram obtidos em um aparelho Perkin Elmer Sciex 100.
EXEMPLO 1
Preparação de trimetilsilil-4-alquinilpiridina
<formula>formula see original document page 39</formula> A uma solução de cloridrato de 4-bromopiridina (5,0 g, 20,9 ramol) em DMF (80 mL) , adicionou-se diclorobis (trifenilfosfina)paládio (0,44 g, 0,63 mmol), iodeto de cobre (0,097 g, 0,43 mmol), TEA (14,60 mL, 104,5 mL) e etinil(trimetil)silano (4,43 mL, 31,35 mmol). A mistura reacional é aquecida a 65°C por 3 h, resfriada e temperada com H2O (200 mL) . A parte aquosa é extraída com EtOAc (3 χ 70 mL) . Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (80 mL) , secos (MgSO4), e concentrados. O material bruto é purificado por cromatografia (sílica-gel, EtOAc/ hexano: 15/85) para produzir o composto título (3.24 g, 89%) como um óleo. MS (+) ES: 176 (M+H)+.
EXEMPLO 2
Preparação de 4-etinilpiridina
A uma solução de trimetilsilil-4-alquinilpiridina (6,00 g, 34,0 mmol) em MeOH (80 mL) , adicionou-se K2CO3 sólido (4,7 g, 34,0 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação por 2 h, a mistura reacional é diluída com Et2O.
Os materiais insolúveis são removidos por filtração (passagem por uma camada fina sílica-gel), e lavados com Et2O.
0 filtrado é concentrado à secura para produzir o composto título (2,56 g, 73%) como um sólido. Pf.: 110- 112 ° C; MS ( + ) EI: 130 M+. EXEMPLO 3
Preparação de (1, 1 -bifenil-3-iletinil) (trimetil)silano
<formula>formula see original document page 41</formula>
A uma solução de 3-bromo-l,1'-bifenila (5,06 g, 21,76 nutiol) em TEA (20 mL), adicionou-se diclorobis (trifenilfosfina)paládio (0,47 g, 0,65 mmol), iodeto de cobre (0,08 g, 0,44 mmol) e etinil(trimetil)silano (4,62 mL, 32, 64 mmol). A mistura reacional é refluxada por 3 h e resfriada à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, o material bruto é purificado por cromatografia (silica-gel, 100% hexano) para produzir o composto titulo (4,81 g, 88%) como um óleo. MS (+) EI: 250 M+.
EXEMPLO 4
Preparação de 3-etinil-l,1'-bifenila
<formula>formula see original document page 41</formula>
A uma solução de (1,l'-bifenil-3-iletinil)(trime- til) silano (4,74 g, 18,96) em 1/1 EtOH/CH2Cl2 (60 mL), adicionou-se CS2CO3 (6.78 g, 20.85 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação por 1 h, o material insolúvel é filtrado e o filtrado é concentrado. O material bruto é purificado por cromatografia (silica-gel, 100% hexano) para produzir o composto titulo (3,07 g, 91%) como um óleo. MS ( + ) EI: 178 M+. EXEMPLO 5
Preparação de 4-bromo-2-metilpiridina
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma suspensão resfriada (-78°C) de cloridrato de 4-bromopiridina (5,0 g, 25,7 mmol) em THF anidro (90 mL) , adicionou-se gota à gota uma solução de MeMgCl (3,0 M em THF, 21 mL, 63,0 mmol). Após adição, a mistura reacional foi agitada a -78°C por 15 min. Cloroformiato de fenila (3,8 mL, 30 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado, e a mistura deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura reacional foi temperada com NH4Cl saturado a 0°C e extraída com Et2O. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com H2O, HCl aquoso INe H2O, secos (MgSO4) e concentrados. 0 resíduo foi dissolvido em tolueno anidro (100 mL) , e uma solução de o-cloranila (7,8 g, 32 mmol) em AcOH glacial (60 mL) foi adicionada gota à gota, e a mistura foi agitada por 22 h. Uma suspensão vermelha foi formada e foi basificada por uso de NaOH 10%, até obtenção de uma emulsão preta. A mistura foi filtrada por Celite e lavada com H2O. A camada orgânica foi extraída três vezes com HCl 1 N aquoso. As camadas orgânicas foram basifiçadas com NaOH 50% aquoso e extraídas com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e o solvente foi removido sob vácuo, para produzir o composto título (2,35 g, 53%) como um óleo. MS (+) EI: 171 M+. EXEMPLO 6
Preparação de 4-(feniletinil)piridina
<formula>formula see original document page 43</formula>
A uma suspensão de cloridrato de 4-bromopiridina (3,9 g, 20 mmol) , tetracis(trifenilfosfina)paládio (2,32 g, 2.0 mmol) e trietilamina (16.8 raL, 120 mmol) em DMF seca (150 mL) , adicionou-se fenilacetileno (4,2 mL, 40 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação por 3 horas a 80°C, a mistura reacional é concentrada. O resíduo é dissolvido em CH2C12 (100 mL) , lavado com H2O, salmoura (50 mL) , seco (MgSO4) e concentrado. O material bruto é purificado por cromatografia (sílica-gel, EtOAc/hexano: 10/90) para produ- zir o composto título como um sólido (3.25 g, 91%). Pf.: 51-53 0C. MS ( + ) ES: 180 (M+H) + .
EXEMPLO 7
Preparação de 3-(feniletinil)piridina
<formula>formula see original document page 43</formula>
0 composto título é preparado usando-se, essenci- almente, o mesmo procedimento do Exemplo 6, para produzir um sólido (95%). Pf.: 42-43°C. MS (+) ES: 180 (M+H)+. EXEMPLO 8
Preparação de 4-[(3-bromofenil)etinil]piridina
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto título é preparado usando-se, essenci- almente, o mesmo procedimento do Exemplo 1, para produzir um sólido (87%). Pf.: 140-142°C. MS (+) ES: 257 (M+H)+.
EXEMPLO 9
Preparação de 4-[(3-metoxifenil)etinil]piridina
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto título é preparado usando-se, essenci- almente, o mesmo procedimento do Exemplo 1, para produzir um sólido (87%). Pf.: 33-35°C. MS ( + ) ES: 220 (M+H)+.
EXEMPLO 10
Preparação de 4-(1,1' -bifenil-3-iletinil)piridina
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução de 4-etinil-l,1'-bifenila (3,4 g, 19.1 mmol) em DMF (30 mL) , adicionou-se cloridrato de 4- bromopiridina (3.63 g, 18.73 mmol), tetracis(trifenilfos- fina)paládio (0,65 g, 0.56 mmol), iodeto de cobre (0,07 g, 0.37 mmol) e TEA (10 mL) à temperatura ambiente. Após agitação por 3 h a 65 C, a mistura reacional e resfriada à temperatura ambiente e o material insolúvel é filtrada.
Adicionou-se água ao filtrado. A fase aquosa é extraida com Et2O (2 χ 150 mL). Os extratos orgânicos combinados são lavados com água, LiCl aquoso a 10% (50 mL) , salmoura, seca (MgSO4) e concentrada em um evaporador rotativo. 0 material bruto é purificado por cromatografia (silica-gel, EtOAc/ hexano: 20/80) para produzir o composto titulo (42 g, 88%) como um óleo. MS (+) ES: 279 (M+Na)+.
EXEMPLO 11
Preparação de 4-(1,1'-bifenil-3-iletinil)-2-metilpiridina
O composto titulo é preparado usando-se, essenci- almente, o mesmo procedimento do Exemplo 10, para produzir um sólido (59%). Pf.: 56-58°C. MS (+) ES: 270 (M+H)+.
EXEMPLO 12
Preparação de 3-(1,1'-bifenil-3-iletinil)piridina
<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto titulo é preparado usando-se, essenci- almente, o mesmo procedimento do Exemplo 10, para produzir um óleo (41%). MS (+) ES: 256 (M+H)+. EXEMPLO 13
Preparação de 4-[(3'-fluoro-1,1'-Bifenil-3 il)etinil]piridina
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução de 4-[(3-bromofenil)etinil]piridina (220 mg, 0,85 mmol) em DME, adicionou-se ácido 3-fluoro- fenilborônico (237 mg, 1,70 mmol), tetracis(trifenilfosfi- na)paládio (98 mg, 0,085 mmol) e carbonato de sódio aquoso 2,0 M (1,70 mL, 3,40 mmol) à temperatura ambiente. Após refluxo por 3 horas, a mistura reacional foi resfriada, temperada com carbonato de sódio saturado (10 mL), e diluída com EtOAc (30 mL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída EtOAc (20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos (MgS04) e concentrados em um evaporador rotativo. A mistura bruta foi por cromatografia (sílica-gel, EtOAc/ hexano: 30/70) para produzir o composto título (141 mg, 61%) como um óleo. MS( + ) ES:274 (M+H)+.
EXEMPLOS 14-15
Preparação de 4-{(3'-substituída-1,1'-bifenil-3- il]etinil}piridina
<formula>formula see original document page 46</formula> Usando-se, essencialmente, o mesmo procedimento descrito nos Exemplo 13, e empregando-se o ácido borônico adequado, os compostos mostrados na Tabela I são obtidos e identificados por NMR e análises espectrais mássicas.
TABELA I
<table>table see original document page 47</column></row><table>
EXEMPLO 16
Preparação de 2-[3-(piridin-4-iletinil)fenil]pirazina
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma solução de 4-[(3-bromofenil)etinil]piridina (387 mg, 1,50 mmol) em tolueno (10 mL), adiciona-se tetracis(trifenilfosfina)paládio (87 mg, 0,075 mmol) e 2- (tributilestanil)pirazina (1.45 g, 3,75 mmol) à temperatura ambiente. Após refluxo por 24 h, a mistura reacional é resfriada e diluída com EtOAc (100 mL) , lavada com NaHCO3 saturado (2x30 mL) , salmoura (30 mL) , seca por MgSO4 e concentrada em um evaporador rotativo. 0 material bruto é purificado por cromatografia (sílica-gel, EtOAc/hexano: 40/60) para produzir o composto título (153 mg, 40%) como um sólido. Pf.: 94-95°C. MS(+) ES: 258 (M+H)+
EXEMPLO 17
Preparação de 1-fenil-2-piridin-4-iletano-1,2-diona
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma solução de 4-(feniletinil)piridina (2.25 g, 12,6 mmol) e iodo em pó (1.60 g, 6,3 ramol) em DMSO (30 mL) é aquecida 155°C por 4 h. A mistura reacional é resfriada e despejada em H2O (100 mL) . A fase aquosa é neutralizada com Na2CO3 em pó a pH 12, e extraída com EtOAc (2 χ 100 mL) . Os extratos orgânicos combinados são lavados seqüencialmente com H2O (60 mL) e salmoura (60 mL) , depois secos e concentrados. O material bruto é purificado por cromato- grafia (sílica-gel: EtOAc/hexano: 20/80) para produzir o composto título (0,81 g, 30%) como um óleo. MS ( + ) ES: 212 (M+H) +.
EXEMPLO 18
Preparação de 1-(3-bromofenil)-2-piridin-4-iletano-1,2-diona Br,
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solução de 4-[(3-bromofenil)etinil]piridina (1,81 g, 7,0 mmol) em acetona (63 mL), adicionou-se uma solução quente (~40°C) de NaHCO3 (0,35 g, 4.20 mmol) e MgSO4 (1,26 g, 10,50 mmol) em H2O (63 mL), seguida pela adição de permanganato de potássio sólido (2,43 g, 15,40 mmol) em uma porção. Após agitação à ta por 4 minutos, a mistura reacional foi extraída 1/1 Et20/hexano. Os extratos foram combinados, secos por MgSO4 e concentrados à secura, para produzir o composto título (1,52 g, 75%) como um sólido. Pf.: 88-90°C. MS ( + ) ES: 289 (M+H)+.
EXEMPLOS 19-22
Preparação de 1-(3-bromofenil) -2-piridin-4-iletano-1, 2-diona
<formula>formula see original document page 49</formula>
Usando-se, essencialmente, os mesmos procedimentos descritos nos Exemplos 17 e 18, e empregando-se o substrato de alcino adequado, os compostos mostrados na Tabela II foram obtidos e identificados por NMR e análises espectrais mássicas.
TABELA II
<table>table see original document page 49</column></row><table> EXEMPLO 23
Preparação de 2-amino-3-metil-5-fenil-5-piridin-4-il-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma suspensão de 1-fenil-2-piridin-4-iletano-l,2- diona (0,81 g, 3,8 mmol), cloridrato de N-metilguanidina (1,92 g, 17,5 mmol) e Na2CO3 (3,71 g, 35 mmol) em EtOH (25 mL) e H2O (5 mL) é refluxada por 18 h. A mistura reacional é resfriada e despejada em água. O precipitado é coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar, para produzir o composto titulo (0,62 g, 62%) como um sólido. Pf: 154- 155°C. MS ( + ) ES: 267 (M+H)+.
EXEMPLOS 24-29
Preparação de compostos de 2-amino-5-(fenil-substituido)-3- metil-5-piridinil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 50</formula>
Usando-se, essencialmente, o mesmo procedimento descrito no Exemplo 23, e empregando-se a dicetona adequada, os compostos mostrados na Tabela III foram obtidos e identificados por NMR e análises espectrais mássicas. TABELA III
<formula>formula see original document page 51</formula>
<table>table see original document page 51</column></row><table>
EXEMPLO 30
Preparação de 2-amino-5-(2' , 5' -difluoro-1, 1'-bifenil-3-il)- 3-metil-5-piridin-4-il-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução de 2-amino-5-(3-bromofenil)-3-metil- 5-piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (104 mg, 0,3 mmo1) in DME (5 mL) , adicionou-se ácido 2, 5-difluorofenilbo- rônico (96 mg, 0,6 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (35 mg, 0,03 mmol) e carbonato de sódio 2.OM aquoso (0.6 mL, 1,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional é refluxada por 1 hora e resfriada. Após evaporação do solvente, a mistura bruta é purificado por cromatografia (silica-gel, EtOAc/NH3 metanólico 2 M: 92/8) para produzir o composto titulo (95 mg, 84%) como um sólido. Pf. : 200-202°C; MS(+) ES: 379 (M+H)+.
EXEMPLOS 31-50
Preparação de compostos de 2-amino-5-(3-fenil-substituido)- 3-metil-5-piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 52</formula>
Usando-se, essencialmente, o mesmo procedimento descrito no Exemplo 30, e empregando-se ácido borônico e materiais de partida de aminoidantoina adequados, os compos- tos mostrados na Tabela IV foram obtidos e identificados por NMR e análises espectrais mássicas.
TABELA IV
<formula>formula see original document page 52</formula>
<table>table see original document page 52</column></row><table> TABELA IV (continuação)
<formula>formula see original document page 53</formula>
<table>table see original document page 53</column></row><table>
* [M+H]
EXEMPLO 51
Preparação de 2-amino-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-5-piridin- 4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 53</formula> A uma suspensão de 2-amino-5-(3-metoxifenil)-3- metil-5-piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,75 g, 2,5 mmol) in CH2Cl2 (7,5 mL), adicionou-se BBr3 (1.0 M in CH2Cl2, 15 mL, 15 mmol) a -78°C. Após adição, a mistura reacional é aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura reacional é despejada em gelo derretido (50 mL) e as camadas são separadas. A camada aquosa é neutralizada com'NaOH aquoso a 50%, a pH 7, e extraida com 4/1 CH2Cl2/2- PrOH (3 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (150 mL), secos (Na2SO4) e concentrados. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica-gel, EtOAc/NH3 metanólico 2 M: 95/5) para produzir o composto título (0.58 g, 79%) como um sólido. Pf.: 245-247°C; MS(+) ES: 283 (M+H)+.
EXEMPLO 52
Preparação de 2-Amino-3-metil-5-(3-propoxifenil)-5-piridin- 4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução agitada de 2-amino-5-(3-hidroxi- fenil)-3-metil-5-piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,13 g, 0,46 mmol) em acetona (20 mL) e DMF (1 mL), adicionou-se 1-iodopropano (0,07 mL, 0,69 mmol) e Cs2CO3 (1,50 g, 4,60 mmol). Após refluxo por 1 hora, o solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por cromatogra- fia (silica-gel, EtOAc/NH3 metanólico 2 M: 97/3) para produzir o composto titulo (0.145g,97%) como um sólido. Pf.: 173-175°C; MS(+) ES: 325 (M+H)\
EXEMPLOS 53-67
Preparação de compostos de 2-amino-5-(fenil-substituido))-3- metil-5-piridinil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Usando-se, essencialmente, o mesmo procedimento descrito no Exemplo 23, e empregando-se a dicetona adequada, os compostos mostrados na Tabela V foram obtidos e identifi- cados por NMR e análises espectrais mássicas.
TABELA V
<table>table see original document page 55</column></row><table> TABELA V (continuação)
<formula>formula see original document page 56</formula>
<table>table see original document page 56</column></row><table>
EXEMPLO 68
Preparação de 1-(ciclopropilmetóxi)-3-etinilbenzeno
A uma solução de 3-etinilfenol (1,18 g, 10,0 mmol) em acetona (30 mL) , adicionou-se (bromometil)ciclopropano (1,02 mL, 10,0 mmol), iodeto de sódio (0,75 g, 5,0 mmol) e Cs2CO3 (6,52 g, 20,0 mmol) à temperatura ambiente. Após refluxo de um dia para o outro, a mistura reacional foi resfriada, diluída com Et2O (300 mL) , e passada por uma camada fina de sílica-gel. A solução foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica- gel, EtOAc/hexano: 1/99) para produzir o composto titulo (1,45 g, 84%) como um óleo. MS(+) APPI: 173 (M+H)+.
EXEMPLO 69
Preparação de N-(3-etinilfenil)-2-metoxiacetamida
A uma solução resfriada de 3-etinilfenilamina (7,02 g, 60 mmol) em cloreto de metileno, adicionou-se uma solução de cloreto de metoxiacetila (7,8 g, 72 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) gota à gota, por um período de 30 min a 0°C. Após adição, a mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, H2O, seca (MgSO4) e concentrada, para produzir o composto título como um óleo incolor (10,2 g, 90%). 1HNMR (CDC13): δ (ppm) 3,04 (s, IH,), 3,48 (s, 3H) , 3,98 (s, 2H), 7,24 (m, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 8,21 (s, b, 1H) .
EXEMPLOS 70-82
Preparação de compostos de 2-amino-5-(fenil-substituído)-3- metil-5-piridinil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 57</formula> Usando-se, essencialmente, o mesmo procedimento descrito no Exemplo 23, e empregando-se a dicetona adequada, os compostos mostrados na Tabela VI foram obtidos e identifiçados por NMR e análises espectrais mássicas.
TABELA VI
<formula>formula see original document page 58</formula>
<table>table see original document page 58</column></row><table>
EXEMPLOS 83-95
Preparação de compostos de 2-amino-5-(fenil-substituido)-3- metil-5-(piridinil-substituido)-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 58</formula> Usando-se, essencialmente, o mesmo procedimento descrito no Exemplo 30, e empregando-se o ácido borônico adequado e o substrato de 5-(3-bromofenil)imidazolona adequado, os compostos mostrados na Tabela VII foram obtidos e identificados por NMR e análises espectrais mássicas. Na Tabela VII, o termo i-Pr designa isopropila.
TABELA VII
<formula>formula see original document page 59</formula>
<table>table see original document page 59</column></row><table> EXEMPLOS 97-100
Preparação de compostos de 2-amino-5-(fenil-substituido)-3- metil-5- (3-piridinil-substituído)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Usando-se, essencialmente, os mesmos procedimentos descritos nos Exemplos 6, 17 e 30, e empregando-se o ácido borônico adequado e o substrato de 5-(3-bromofenil)-imida- zolona, os compostos mostrados na Tabela VIII foram obtidos e identificados por NMR e análises espectrais mássicas.
TABELA VIII
<table>table see original document page 60</column></row><table>
EXEMPLO 101
Preparação de 2-amino-5-(2,6-dimetilpiridin-4-il))-3-metil- 5-(3-pirazin-2-ilfenil))-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona <formula>formula see original document page 0</formula>
Uma mistura de 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,176 g, 0,472 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,134 g, 0,528 mmol), cloreto de bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio (II) (Pd(dppf)Cl2) (0,0135 g, 0,0165 mmol), (difenilfosfino)ferroceno (0,009 g, 0,017 mmol) e acetato de potássio (0,138 g, 1,41 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (1,0 mL) foi aquecida a 80°C por 17 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila (50 mL) e salmoura (50 mL) . As camadas foram sepa- radas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos por sulfato de sódio, filtrados e concentrados, para produzir o intermediário de éster borônico (0,311 bruto, > quantitativo), como um sólido amarelo-claro. Uma mistura do dito éster borônico (0,31 g, aproximadamente 0,47 mmol), cloreto de bis(difenilfosfino)-ferroceno-paládio(II) (0,019 g, 0,0234 mmol), carbonato de sódio (0,160 g, 1,5 miriol), DMF (8 mL) e água (0,8 mL), sob nitrogênio, foi tratada com 2-cloropirazina (0,0538 g, 0,47 mmol) e aquecida a 80°C por 2,5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, acetato de etila (100 mL) e água (100 mL) foram adicionados, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de lítio aquoso a 2%, seca por sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação do resíduo resultante por cromatografia por cintilação (sílica, 95:5:0,5 de cloreto de metileno/metanol /hidróxido de amônio concentrado) produziu um resíduo, que foi purificado posteriormente por HPLC semipreparatória, para produzir o produto título como um sólido (6,9 mg, 4%) um pouco amarelado ou acinzentado: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,00 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 8,62 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H) ,
8,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,49
(t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,12 (s, 2H) , 3,14 (s, 3H) , 2,49 (s, 6H) ; ESI MS m/z 373 [C2IH20N6O + H]+.
EXEMPLO 102
Preparação de 2-Amino-3-metil-5-(2-metil-l-oxidopiridin-4- il)-5-(3-pirimidin-5-ilfenil))-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma mistura de 2-amino-3-metil-5-(2-metilpiridin- 4-il)-5- (3-pirimidin-5-ilfenil))-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona (0,101 g, 0, 282 mmol) em dicloroetano (2,0 mL) foi tratada com m-CPBA (0.057 g, 0.330 mmol) e aquecida a 50°C sob nitrogênio por 45 min. Adicionou-se depois mais m-CPBA (0,10 g, 0,579 mmol), e a mistura foi agitada a 50°C por mais 30 min. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída diclorometano (60 mL) e NaOH IN (60 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados salmoura, secos por sulfato de sódio, filtrados e concentrados. A purificação do resíduo por cromatografia por cintilação (sílica, 93:7:0,5 a 90:10:0,5 de cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amônio concentrado) o produto título (0,014 g, 13%) como um sólido branco, pf. 181-186°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,21 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 8,19 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,41 (dd, J = 6,8, 2,5 Hz, 1H), 4,80 (br s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) ; ESI MS m/z 375 [C20Hi8N6O2 + H+].
EXEMPLO 103
Preparação de ( 5R)-2-amino-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3- metil-5- (3-pirimidin-5-ilfenil) ) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4- ona [A] e (5S)-2-Amino-5-(2, 6-dietilpiridin-4-il)-3-metil-5- (3-pirimidin-5-ilfenil) ) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona [B]
<formula>formula see original document page 63</formula> Uma mistura racêmica de 2-amino-5-{2,6-dietilpi- ridin-4-il)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil))-3,5-diidro-4H -imidazol-4-ona foi separada por HPLC quiral , para produzir os produtos enantioméricos titulo:
A: (5R)-2-Amino-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-me- til-5- (3-pirimidin-5-ilfenil))-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona, 1H NMR (DMSOd6 300 MHz) δ 1,15 (t, 6H) , 2,63 (q, 4H) , 2,95 (s, 3H) , 6,72 (brs, 2H) , 7,15 (s, 2H) , 7,45(t, 1H) , 7,5 (d 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,75 (m 1H) , 8,95 (s, 2H), 9,15 (s, 1H) ; MS m/e (M+H)+401; [a]p 5 = +0, 039 (c = 1% in CH3OH); e
B: ( 5S)-2-Amino-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-me- til-5- (3-pirimidin-5-ilfenil))-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona, 1H NMR (DMSOd6 300 MHz) δ 1,15 (t, 6H) , 2,63 (q, 4H) , 2,95 (s, 3H), 6,72 (brs, 2H) , 7,15 (s, 2H) , 7,45(t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,75 (m 1H) , 8,95 (s, 2H) , 9,15 (s, 1H) ; MS m/e (M+H)+401.
EXEMPLO 104
Preparação de 2-amino-5-(2,6-dietilpiridin-4-vi)-5-[4- fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)-fenil]-3-metil-3,5-diidro- imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura de 2-amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil]- 5-(2,6-dietilpiridin-4-il) -3-metil-3, 5-diidro-imidazol-4-ona (0,12 g, 0,286 mmol), 5-fluoropiridin-3-1(tributil)estanho (0,166 g, 0,43 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfino) paládio (II) (0,016 g, 0,023 mmol) em DMF (5 mL) foi desgaseifiçada e aquecida a 150°C por 0.5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila (50 mL) e cloreto de litio aquoso a 2% (20 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de litio aquoso a 2%, seca por sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A purificação do resíduo resultante por cromatografia por cintilação (sílica, 97:3:0,25 cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amônio concentrado) produziu o produto título (0,085 g, 68%) como um sólido branco, pf. 155-157°C; 1H NMR (300 MHζ, CD3OD) 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,60- 7, 57 (m, 2H), 7,27 (dd, J= 10,2, 8,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H) , 3,13 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 4H) , 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 6H); IR (ATR) 3064, 2969, 2935, 1733, 1670, 1597, 1459, 1412, 1328, 1228, 989, 881, 783, 702 cm-1; ESI MS m/z 436 [C24H23F2N5O + H]+, Análise calculada para C24H23F2N5O; C, 66,19; H, 5,32; N, 16,08, Encontrada: C, 65,87; H, 4,73; N, 15,28.
EXEMPLO 105
Preparação de 2-Amino-5-(2, 6-dietilpiridin-4-il)-5-[4- fluoro-3- (4-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -3-metil-3, 5-diidro- imidazol-4-ona <formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura de 2-amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)- 5- (2, 6-dietilpiridin-4-il) -3-metil-3, 5-diidro-imidazol-4-ona (0,170 g, 0, 405), 4-fluoropiridin-3-il(tributil) estanho (0,235 g, 0,608 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfino)palá- dio (II) (0, 023 g, 0, 032 mmol) em DMF (5 mL) foi desgaseifi- cada e aquecida a 150°C por 1 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (50 mL) e cloreto de litio aquoso a 2% (20 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de litio aquoso a 2%, seca por sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação do resíduo resultante por cromatografia por cintilação (sílica, 95:5:0.25 cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amônio concentrado) produziu o produto título (0.017 g, 10%) como um sólido branco, pf. 92-100°C; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,55-8, 45 (m, 2H) , 7,56-7,19 (m, 4H) , 7,09 (s, 2H) , 3,10 (s, 3H), 2,68 (q, J = 7,5 Hz, 4H) , 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; ESI MS m/z 436 [C24H23F2N5O + H+].
Preparação de (5R)-2-amino-5-(2-etilpiridin-4-il)-3-metil-5- (3-pirimidin-5-ilfenil))-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona [A] e (5S)-2-amino-5-(2-etilpiridin-4-il)-3-metil-5-(3-pirimidin-
EXEMPLO 106
5-ilfenil))-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona [B] <formula>formula see original document page 67</formula>
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-(2-etilpiridin- 4-il) -3-metil-5- (3-pirimidin-5-ilfenil) ) -3, 5-diidro-4H-imi- dazol-4-ona foi separada por HPLC quiral, para produzir os produtos enantioméricos titulo:
A: (5R) -2-amino-5-(2-etilpiridin-4-ii)-3-metil- 5-(3-pirimidin-5-ilfenil) ) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona, 1H NMR (DMSOd6 300 MHz) δ 1,18 (t, 3H), 2,7 (t, 2H), 3,0 (s, 3H), 6,8 (brs, 2H), 7,3 2, 1 Η), 7,38 (s, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,03 (s, 2H), 9,2 (s, 1H); MS m/e (M+H)+ 373; e
B: (5S)-2-amino-5-(2-etilpiridin-4-il)-3-metil- 5-(3-pirimidin-5-ilfenil) ) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona, 1H NMR (DMSOd6 300 MHz) δ 1,18 (t, 3H), 2,7 (t, 2H), 3,0 (s, 3H), 6,8 (brs, 2H), 7,3 2, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,03 (s, 2H), 9,2 (s, 1H) ; MS m/e (M+H)+ 373; [a]p25 = +0, 031 (c = 1% em CH3OH).
EXEMPLO 107
Preparação de (5R)-2-amino-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-5-[ (3- (2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol- 4-ona [A] e (5S)-2-amino-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-5-[(3- (2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol- 4-ona [B] <formula>formula see original document page 68</formula>
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-(2,β-dietilpi- ridin-4-il) -5- [(3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -3-metil-3, 5- diidro-4H-imidazol-4-ona foi separada por HPLC quiral, para produzir os produtos enantioméricos titulo:
A: (5R)-2-amino-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-5- [ (3 - (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol -4-ona, 1H NMR (DMSOd6 300 MHz) δ 1,2 (t, 6H) , 2,6 (q, 4 Η) , 2,95 (s, 3H) , 6,72 (brs, 2H) , 7,1 (s, 1H) , 7, 35-7, 45 (m, 3H) , 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H) , 8,0 (m, 2H) , 8,4 (dd, 1H) ; MS m/e (M+H)+ 418; [a]D25 = +0, 041 (c = 1% em CH3OH); e
B: (5S)-2-amino-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-5- [ (3 - (2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol -4-ona, 1H NMR (DMSOd6 300 MHz) δ 1,2 (t, 6H) , 2,6 (q, 4 Η) , 2,95 (s, 3H), 6,72 (brs, 2H) , 7,1 (s, 1H) , 7, 35-7, 45 (m, 3H), 7,5 (m, 1H) , 7,7 (m, 1H) , 8,0 (m, 2H) , 8,4 (dd, 1H) ; MS m/e (M+H) +418; [a]p5= -0,02 (c = 1% em CH3OH).
EXEMPLO 108
Preparação de (5R)-2-Amino-5-(2 , 6-dietilpiridin-4-il)-5-[ 3- (6-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol- 4-ona [A] e (5S)-2-Amino-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-5-[3-(6- fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona [B] <formula>formula see original document page 69</formula>
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-(2,6-dietilpiri- din-4-il) -5- [3- ( 6-f luoropiridin-3-il) fenil] -3-metil-3, 5-di- idro-4H-imidazol-4-ona foi separada por HPLC quiral, para produzir os produtos enantioméricos titulo:
A: (5R)-2-Amino-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-5 - [3- (6-fluoropiridin-3-il) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol- 4-ona, 1H NMR (DMSOd6 300 MHz) δ 1,15 (t, 6H) , 2,6 (q, 4 Η) , 2,95 (s, 3H) , 6,72 (brs, 2H), 7,15 (s, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,4 (t, 1H), 7,48 (d 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,7 (m, 1H) , 8,12 (m, 2H) , 8,38 (m, 1H) ; MS m/e (M+H)+418; [a] D25 = +0, 008 (c = 1% em CH3OH) ; e
B: (5S)-2-Amino-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-5-[3- ( 6-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol- 4-ona, 1H NMR (DMSOd6 300 MHz) δ 1,15 (t, 6H) , 2,6 (q, 4 Η) , 2, 95 (s, 3H) , 6,72 (brs, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,4 (t, 1H), 7,48 (d 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,7 (m, 1H) , 8,12 (m, 2H) , 8,38 (m, 1H) ; MS m/e (M+H)+418; [a]D25 = -0, 002 (c = 1% em CH3OH) .
EXEMPLO 109
Preparação de 2-Amino-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-5- (2-fenil-piridin-4-il) -3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona <formula>formula see original document page 70</formula>
Etapa a) [(4-Metóxi-3-metilfenil)etinil](trime- til)silano
Uma solução de 4-bromo-l-metóxi-2-metilbenzeno (6,702 g) em tolueno foi tratada com tetracis(trifenilfos- fina)paládio (0) (1,15 g), seguida por diisopropilamina (23 mL), trimetilsililacetileno (4,7 mL) e iodeto de cobre (I) (0,127 g). A mistura reacional foi aquecida a 45°C em nitrogênio de um dia para o outro e evaporada à secura. O resíduo resultante foi aplicado a um grande leito de sílica e eluído com hexano:acetato de etila (2:1). O eluído foi evaporado à secura para produzir o intermediário de silano, como um óleo (7,167 g). O composto foi caracterizado por análise de LCMS. Condições de LCMS: sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (diâmetro interno) χ 50 mm (comprimento), coluna de 3,5 μm, ajustada a 50°C; vazão de 1,0 mL/min; Solvente A: 0.02% NH4OH em água; Solvente B: 0.02% NH4OH em ACN; Gradiente: Tempo 0: 10% B; 2,5 min 90% B; 3 min 90% B; Concentração da amostra: -2.OmM; Volume de injeção: 5 μL; Detecção: 220nm, 254nm DAD. Etapa b) 4-Etinil-l -metóxi-2-metilbenzeno Uma solução de [(4-metóxi-3-metilfenil)etinil] (trimetil)silano (7,167 g) em tetraidrofurano foi tratada com TBAF (30 mL, solução 1,0 M em tetraidrofurano), agitada por 1 hora e evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em éter dietílico, lavado com água, seco por sulfato de magnésio anidro e evaporado. Esse resíduo foi aplicado a um leito de sílica e eluído com hexano:acetato de etila (4:1).
0 eluído foi evaporado à secura para produzir o interme- diário de alcino, como um sólido marrom (4,77 g) . O composto foi caracterizado por análise de LCMS. Condições de LCMS: sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (diâmetro interno) χ 50 mm (comprimento), coluna de 3,5 μιη, ajustada a 50°C; vazão de 1,0 mL/min; Solvente A: 0.02% NH4OH em água; Solvente B: 0.02% NH4OH em ACN; Gradiente: Tempo 0: 10% B; 2,5 min 90% B; 3 min 90% B; Concentração da amostra: -2.OmM; Volume de injeção: 5 μL; Detecção: 220nm, 4nm DAD.
Etapa c) 4-[(4-Metóxi-3-metilfenil)etinil]-2-fe- nilpiridina
Uma solução de 4-bromo-2-fenilpiridina (0,4 g; preparada de acordo com um procedimento da literatura: Wolf, C.; Ghebremariam, B. Syntesis 2002, 749) em tolueno foi tratada com tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,059 g), seguida por diisopropilamina (5 mL), 4-etinil-l-metóxi- 2-metilbenzeno (1,25g) e iodeto de cobre (I) (0,006g) . A mistura reacional foi aquecida a 65°C em uma atmosfera de nitrogênio de um dia para o outro, e concentrada a vácuo, para produzir o intermediário feniletinlipiridina, como um óleo marrom (2,0 g). 0 composto foi caracterizado por análise de LCMS. Condições de LCMS: sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (diâmetro interno) χ 50 mm (comprimento), coluna de 3,5 μπι, ajustada a 50 °C; vazão de 1,0 mL/min; Solvente A: 0.02% NH4OH em água; Solvente B: 0.02% NH4OH em ACN; Gradiente: Tempo 0: 10% B; 2,5 min 90% B; 3 min 90% B; Concentração da amostra: -2. OmM; Volume de injeção: 5 μL; Detecção: 220nm, 254nm DAD.
Etapa d) 1-(4-Metóxi-3-metilfenil)-2-(2-fenilpi- ridin-4-il)etano-1, 2-diona
Uma solução de 4-[(4-metóxi-3-metilfenil)etinil]- 2-f enilpiridina (2,0 g) em acetona foi tratada com uma solução de sulfato de magnésio (0,52 g) e bicarbonato de sódio (0,177 g) em água, seguido por permanganato de potássio (0, 780 g), agitada por 2 horas e filtrada por um leito de Celite. 0 bolo de filtração foi lavado com acetona. Os filtrados foram combinados e evaporados. 0 resíduo resultante foi dissolvido em éter dietílico, lavado seqüen- cialmente com água e bicarbonato de sódio saturado, seco por sulfato de magnésio e concentrado a vácuo, para produzir um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia por cintilação, hexano:acetato de etila (9:1), para produzir o interme- diário de dicetona como um óleo amarelo-brilhante (0,322 g), caracterizado por análise de LCMS. Condições de LCMS: sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (diâmetro interno) χ 50 mm (comprimento), coluna de 3,5 μm, ajustada a 50°C; vazão de 1,0 mL/min; Solvente A: 0.02% NH4OH em água; Solvente Β: 0.02% NH4OH em ACN; Gradiente: Tempo 0: 10% B; 2,5 min 90% B; 3 min 90% B; Concentração da amostra: -2. OmM; Volume de injeção: 5 μL; Detecção: 220nm, 254nm DAD.
Etapa e) 2-Amino-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil -5- (2-fenilpiridin-4-il) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma mistura de 1-(4-metóxi-3-metilfenil)-2-(2- fenilpiridin-4-il)etano-1,2-diona (0,331 g, 0,5 mmol) e cloridrato de 1-metilguanidina (0,110 g, 1,0 mmol) em etanol foi tratada com carbonato de sódio (0,318 g, 1,5 mmol) em água (2 mL) , aquecida a 70°C de um dia para o outro e filtrada. O filtrado foi evaporado à secura, para proporcionar um resíduo, que foi purificado por HPLC de fase reversa preparatória de Gilson. Condições de HPLC: YMC Pro C18, 20 mm χ 50 mm de diâmetro interno, coluna de 5 μΜ; injeção de 2 mL; Solvente A: NH4OH 0.02% /água; Solvente B: NH4OH 0.02% /acetonitrila; Gradiente: Tempo 0: 95% A; 2 min: 95% A; 14 min: 10% A, 15 min: 10% A, 16 min: 95% A; Vazão 22,5 mL/min; Detecção: 254 nm DAD, composto 7 (0,110 g), para produzir o produto título, com um sólido amorfo, branco, caracterizado por análise de LCMS. Condições de LCMS: sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (diâmetro interno) χ 50 mm (comprimento), coluna de 3,5 μπι, ajustada a 50°C; vazão de 1,0 mL/min; Solvente A: 0.02% NH4OH em água; Solvente B: 0.02% NH4OH em ACN; Gradiente: Tempo 0: 10% B; 2,5 min 90% B; 3 min 90% B; Concentração da amostra: -2.OmM; Volume de injeção: 5 μL; Detecção: 220nm, 254nm DAD (tempo de retenção: 2,41 min, [M-H] 385, [M+H] 387) .
EXEMPLO 110
Preparação de 1-(difluorometóxi)-4-etinilbenzeno
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma solução de 1-(difluorometóxi)-4-iodobenzeno (12,7 g, 50 ramol) em trietilamina foi tratada com tetracis (trifenilfosfina)paládio (4,0 g, 3,5 mmol), iodeto de cobre (925 mg, 4,85 mmol) e uma solução de etinil(trimetil)silano (6,9 mL, 50 mmol) em acetonitrila à temperatura ambiente, agitada por 1 h a 60 0C e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante foi dissolvido em Et2O e filtrado. O filtrado foi concentrado, e o concentrado foi purificado por cromatogra- fia (sílica-gel, EtOAc/hexano: 5/95), para produzir {[4- (difluorometóxi)fenil]etinil}(trimetil)silano (11,5 g, 96%) como um óleo.
Uma solução de { [4-(difluorometóxi)fenil]etinil} (trimetil) silano (10,0 g, 41,7 mmol) em MeOH/CH2Cl2 (1/1) foi tratada com carbonato de (16,3 g, 50 mmol) à temperatura ambiente, agitada por 1,5 h, diluída com CH2Cl2 e filtrada por um leito de sílica-gel. O filtrado foi concentrado à secura para produzir o composto título (6,8 g, 97%) como um óleo. MS (+) EI:168.
EXEMPLO 111
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- piridin-3-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona <formula>formula see original document page 75</formula>
Uma solução de solução de 3-iodopiridina (205 mg, 1,0 mg) em trietilamina foi tratada com tetracis(trifenil- fosfina)paládio (80 mg, 0,069 ramol), iodeto de cobre (18 mg, 0,097 mmol) e uma solução de 1-(difluorometóxi)-4-etinilben- zeno (168 mg, 1,0 mmol) em acetonitrila à temperatura ambiente, aquecida a 60°C por 1 h, resfriada e concentrada à secura, para produzir 3-{[4-(difluorometóxi)fenil]etinil} piridina, como um resíduo. O resíduo (240 mg) foi dissolvido em acetona, tratado seqüencialmente com uma solução de NaHCO3 (50 mg) e MgSO4 (180 mg) em H2O e KMnO4 (327 mg), agitada por 10 minutes à temperatura ambiente e extraída com Et20/hexano 1/1. Os extratos combinados foram concentrados à secura, para produzir 1-[4-(difluorometóxi)-fenil]-2-piridin -3-iletano-l,2-diona. Uma mistura de 1-[4-(difluorometóxi) fenil]-2-piridin-3-iletano-l, 2-diona (230 mg), cloridrato de N-metilguanidina (155 mg) e Na2CO3 (240 mg) em etanol foi aquecida à temperatura de refluxo por 1,5 h, e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica-gel, EtOAc/2.0 M NH3 em EtOH: 97/3) para produzir o composto título (130 mg) como um sólido, Pf. : 173-175°C, identificado por NMR e análises espectrais mássicas. MS ( + ) APPI: 333 (M+H)+. EXEMPLO 112
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 76</formula>
Usando-se, essencialmente, o mesmo procedimento descrito no Exemplo 111, e empregando-se 4-iodopiridina, o composto titulo foi como um sólido, Pf.: 193-195°C, identificado por NMR e análises espectrais mássicas. MS ( + ) APPI: 333 (M+H)+.
EXEMPLO 113
Preparação de (5R)-2-amino-5[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3- il)fenil]-3-metil-5-piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona [A] e (5S)-2-amino-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il) fenil] - 3-metil-5-piridin-4-il-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona [B]
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[4-fluoro-3-(2- fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-5-piridin-4-il-3,5-diidro- 4H-imidazol-4-ona foi separada por HPLC quiral, para produzir os produtos enantioméricos titulo:
A: (5R)-2-amino-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin- 3-il) fenil] -3-metil-5-piridin-4-il-3, 5-diidro-4H-imidazol-4- ona, MS m/e (M+H)+380; [a]D25 = +13,6 (c =' 1% em DMSO); e
B: (5S)-2-amino-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin- 3-il) fenil] -3-metil-5-piridin-4-il-3, 5-diidro-4H-imidazol-4- ona, MS m/e (M+H)+ 380; [a]D25 = -13,6 (c = 1% em DMSO).
EXEMPLO 114
Avaliação de afinidade de ligação com BACE-I dos compostos de testes
Ensaios cinéticos fluorescentes
Condições do ensaio final: BACEl humana 10 nM (ou BACEl de murino 10 nM) , substrato 25 μΜ (WABC-6, PM 1549, 6, da AnaSpec) , Tampão: acetato de sódio 50 mM, pH 4,5, CHAPS 0.05%, PBS 25%, temperatura ambiente. O acetato de sódio foi da Aldrich, Cat.# 24, 124-5, o CHAPS foi da Research Organics, Cat. # 1304C IX, o PBS foi da Mediatech (Cellgro), Cat# 21-031-CV, o substrato de peptideo AbzSEVNLDAEFRDpa foi da AnaSpec, Nome do peptideo: WABC-6.
Determinação da concentração do substrato-padrão (AbzSEVNLDAEFRDpa): Solução-padrão a ~ 25 mM é produzida em DMSO, usando o peso e o peso molecular do peptideo, e é diluida a ~ 25 μΜ (1:1.000) em 1 χ PBS) . A concentração é determinada por absorbância a 354 nm, usando um coeficiente de extinção ε de 18.172 M"1 cm"1, a concentração do substrato- padrão é corrigida, e o substrato-padrão armazenado em pequenas alíquotas a -80°C. [Substrato-padrão] = ABS354 nm * 10^6 / 18172 (em mM)
O coeficiente de extinção ε354 nm foi adaptado do substrato de peptideo TACE, que tinha o mesmo par de agente de têmpera - fluoróforo.
Determinação da concentração da enzima-padrão: a concentração-padrão de cada enzima é determinada por absorbância a 280 nm, usando ε de 64.150 M"1 cm"1 para hBACEl e MuBACEl em cloridrato de guanidinio 6 M (da Research Organics, Cat. # 5134G-2), pH ~ 6. O coeficiente de extinção ε280 nm para cada enzima foi calculado com base na composição de aminoácido conhecida e dos coeficientes de extinção publicados para os resíduos Trp (5,69 M-1 cm-1) e Tir (1,28 M"1 cm"1) {Anal. Biochem. 182, 319-326).
Etapas de diluição e mistura: volume de reação total: 100 μL
Diluições 2X de inibidores no tampão A (acetato de sódio 66,7 mM, pH 4,5, CHAPS 0,0667%) foram preparadas.
Diluições 4X de inibidores no tampão A (acetato de sódio 66,7 mM, pH 4,5, CHAPS 0,0667%) foram preparadas.
A diluição de substrato 100 μΜ em IX PBS foi preparada.
50 μl de inibidor 2X, 25 μl de substrato 100 μΜ são adicionados a cada reservatório de uma placa de 96 poços (da DYNEX Technologies, VWR #: 11311-046), seguidos imediatamente por 25 μΐ; de enzima (adicionada à mistura de inibidor e substrato), e as leituras de fluorescência são iniciadas.
Leituras de fluorescência: As leituras a Aex 320 nm e Xem 420 nm são feitas a cada 40 s por 30 min, à temperatura ambiente, e a inclinação linear para a taxa de clivagem de substrato (Vi) determinada. Cálculo do % de inibição:
% de inibição = 100 * (1- Vi / v0)
Vi: taxa de clivagem de substrato na presença de inibidor
v0: taxa de clivagem de substrato na ausência de inibidor
Determinação de IC50:
% de inibição = ( (B * IC50n) + (100 * I0n) ) / (IC50n+Ion) (Model # 39 de barra de ferramentas LSW em Excel, em que B é o % de inibição do controle de enzima, que deve ser próximo a 0) . 0 % de inibição é representado graficamente vs. a concentração de inibidor (Io), e os dados ajustados à equação apresentada acima, para obtenção do valor IC50 e do número de Hill (n) para cada composto. Prefere-se testar pelo menos 10 diferentes concentrações de inibidor. Os dados obtidos são apresentados na Tabela VI abaixo.
Para Tabela IX
A= 0,01 μΜ B = 0,11 μΜ-1,00μΜ C = >1,00 μΜ
TABELA IX
<table>table see original document page 79</column></row><table> TABELA IX (continuação)
<table>table see original document page 80</column></row><table> TABELA IX (continuação)
<table>table see original document page 81</column></row><table> TABELA IX (continuação)
<table>table see original document page 82</column></row><table>

Claims (15)

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 83</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que W é CO, CS ou CH2; X é N, NO ou CR; Y é N, NO ou CR10; Z é N, NO ou CRn contanto que pelo menos um de X, Y ou Z tenha que ser N ou NO; R1 e R2 são cada um independentemente H, COR34, CO2R12 ou um grupo C1-C4alquila opcionalmente substituído; R3 é H, ORi3 ou um grupo C1-C6alquila, C1-C6halo- alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C8Cicloalquila ou aril(C1-C6)alquila cada um opcionalmente substituído; R4 e R5 são cada um independentemente H, halogênio, NO2, CN, OR14, CO2R15/ CORi6, NR17R18, SOpNR19R20 ou um grupo C1- C6alquila, C1-Cehaloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila ou C3-C8cicloalquila cada um opcionalmente substituído; R6 é H, halogênio, NO2, CN, 0R2i, NR22R23 ou um grupo C1-Cealquila, C1-Cehaloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila ou C3-C8cicloalquila cada um opcionalmente substituído; R7 é Η, halogênio, NO2, CN, OR24, NR25R26 ou um grupo C1-Cealquila, C1-C6haloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C8cicloalquila, arila ou heteroarila cada um opcional- mente substituído; R, R8, Rg e R10 são cada um independentemente H, halogênio, NO2, CN, OR27, CO2R28, COR29, NR30R31, SOpNR32R33 ou um grupo C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila ou C3-C8cicloalquila cada um opcionalmente substituído; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R24, R27, R28 e R29 são cada um independentemente H ou um grupo C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C8ciclo- alquila, cicloeteroalquila ou arila cada um opcionalmente substituído; R17, R18, R19, R20, R22, R23, R25, R26, R30, R31, R32 e R33 são cada um independentemente H, COR34, SOpR35 ou um grupo C1-C4alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C8ciclo- alquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído ou R17, R18; ou R19, R20 ou R22, R23 ou R25, R26 ou R30, R31 ou R32, R33 podem ser tomados juntos com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 5 até 7 membros opcionalmente substituído contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de 0, N ou S; R34 é H ou um grupo C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C8cicloalquila, cicloete- roalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído; e R35 é um grupo C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C5alquenila, C2-C6alquinila, C3-C8cicloalquila, cicloeteroal- quila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substi- tuído; ou um tautômero do iresmo, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que W é CO; X é Ν; Y é CR10 e Z é CRn.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é fenila opcionalmente substituído ou heteroarila opcional- mente substituído.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são H.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, CARACTERIZADO pelo fato que R3 é H ou C1 até C3 alquila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é metila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 e R11 são H.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é um grupo piridinila opcionalmente substituído.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado dos seguintes: (5S)-2-amino-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il) fenil] -3-metil-5-piridin-4-il-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-3-metil-5-fenil-5-piridin-4-il-3,5-diidro- -4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(3-bromofenil)-3-metil-5-piridin-4-il-3, -5-diidro-4ií-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(3-metoxifenil)-3-metil-5-piridin-4-il- -3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-piridin-4- il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-piridin-3- il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-3-metil-5-fenil-5-piridin-3-il-3,5-diidro- -4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-5-piridin-4-il- -3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(3'-fluoro-1, 1' -bifenil-3-il)-3-metil-5- piridin-4-il-3,5-diidro-4íí-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(3',5'-difluoro-1,Ir-bifenil-3-il)-3-me- til-5-piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-3-me- til-5-piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-3-metil-5-piridin-4-il-5-[3'-(trifluorome- til)-1,1'-bifenil-3-il]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-3-metil-5-piridin-4-il-5-[3'-(trifluorome- tóxi) -1, 1' -bifenil-3-il] -3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona; 3'- (2-amino-i-metil-5-oxo-4-piridin-4-il-4,5-dii- dro-lH-imidazol-4-il)-1,1' -bifenil-3-carbonitrila; 2-amino-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)-5-piridin- 4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3'-metóxi-1,1' -bifenil-3-il)-3-metil-5- piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5- (3'-hidróxi-1,1' -bifenil-3-il)-3-metil- 5-piridin-4-il-3,5-diidro-4íí-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-(2-metil- piridin-4-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(2' , 5' -difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-3-me- til-5- (2-metilpiridin-4-il) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(2',5' -difluoro-1, 1'-bifenil-3-il)-5- (2- etilpiridin-4-il) -3-metil-3, 5-diidro-4Jí-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(2',5' -difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-3-me- til-5- (2-propilpiridin-4-il) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(2' , 5' -difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-5- (2- isopropilpiridin-4-il)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(2',5' -difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-5- (2- fluoropiridin-4-il)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(2' , 5' -difluoro-1, 1'-bifenil-3-il)-5- (3- fluoropiridin-4-il)-3-metil-3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-piridin-4-il-5-(3-tien-2-ilfenil) -3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-piridin-4-il-5-(3-tien-3-ilfenil) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[3-(2-furil)fenil]-3-metil-5-piridin-4- il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5- [3- (3-furil) fenil] -3-metil-5-piridin-4- il-3,5-diidro-4#-imidazol-4-ona; -2-amino-3-metil-5- (3-propoxifenil) -5-piridin-4-il- -3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(3-isobutoxifenil)-3-metil-5-piridin-4- il-3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[3-(but-3-inilóxi)fenil]-3-metil-5-piri- din-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; N- [3 - (2-amino-l-metil-5-oxo-4-piridin-4-il-4,5-di- idro-lií-imidazol-4-il) fenil] -2-metoxiacetamida; N- [3-(2-amino-l-metil-5-oxo-4-piridin-4-il-4,5-di- idro-l.fí-imidazol-4-il) fenil] -2-furamida; -3- (2-amino-l-metil-5-oxo-4-piridin-4-il-4, 5-diidro -lH-imidazol-4-il)-ΙΗ-propilbenzamida; -2-amino-5- (3-bromofenil) -3-metil-5- (2-metilpiridin -4-il) -3, 5-diidro-4Jí-imidazol-4-ona; -2-amino-3-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)-5-(3-piri- din-3-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-3-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)-5-(3-piri- midin-5-ilfenil) -3, 5-diidro-4Jí-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(2',5' -difluoro-1,1' -bifenil-3-il)-3-me- til-5-(2-metilpiridin-4-il)-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(2-etilpiridin-4-il) -3-metil-5-(3-piri- din-3-ilfenil) -3, 5-diidro-4/í-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(2-etilpiridin-4-il) -3-metil-5-(3-piri- midin-5-ilfenil) -3, 5-diidro-4Jí-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(2' ,5' -difluoro-1,1' -bifenil-3-il)-5- (2- etilpiridin-4-il)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-3-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)-5- (3-pira- zin-2-ilfenil) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(2-etilpiridin-4-il)-3-metil-5- (3-pira- zin-2-ilfenil) -3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-5-(3- piridin-3-ilfenil) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-5-(3- pirimidin-5-ilfenil)-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(2', 5'-difluoro-1, 1' -bifenil-3-il)-5-(2, -6-dimetilpiridin-4-il) -3-metil-3, 5-diidro-4íf-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-5-(3- pirazin-2-ilfenil)-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-3-metil-5- (3- piridin-3-ilfenil)-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-3-metil-5-piridin-4-il-5-(3-piridin-3-ilfe- nil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; um tautômero do mesmo; um estereoisômero do mesmo; e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Processo para o tratamento de uma doença ou um distúrbio associado com a atividade excessiva da BACE em um paciente que necessita do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o fornecimento ao dito paciente de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da fórmula I, como reivindicado em qualquer uma das reivindi- cações 1 até 9, ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste de: doença de Alzheimer; danos cognitivos; Sindrome de Down; HCHWA-D; declínio cognitivo; demência senil; angiopatia amilóide cerebral; e um distúrbio neurodegenerativo.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 10, onde a dita doença ou distúrbio é CARACTERIZADO pela produção de depósitos de β-amilóide ou de novelos neurofibrilares.
13. Processo para a modulação da atividade da BACE, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o contato de um receptor da mesma com uma quantidade eficiente de um composto da reivindicação 1, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Processo para o tratamento da doença de Alzheimer em um paciente que necessita do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o fornecimento ao dito paciente de uma quantidade eficiente de um composto da reivindicação 1.
15. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente acei- tável e uma quantidade eficiente de um composto da fórmula I, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
BRPI0613578-1A 2005-06-30 2006-06-26 composito da fórmula i; uso de um composto de fórmula i; e composição farmacêutica BRPI0613578A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69530505P 2005-06-30 2005-06-30
US60/695,305 2005-06-30
PCT/US2006/024912 WO2007005404A1 (en) 2005-06-30 2006-06-26 AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0613578A2 true BRPI0613578A2 (pt) 2012-01-17

Family

ID=37101984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0613578-1A BRPI0613578A2 (pt) 2005-06-30 2006-06-26 composito da fórmula i; uso de um composto de fórmula i; e composição farmacêutica

Country Status (9)

Country Link
US (2) US7452885B2 (pt)
EP (1) EP1896448A1 (pt)
JP (1) JP2009500329A (pt)
CN (1) CN101213183A (pt)
AU (1) AU2006266167A1 (pt)
BR (1) BRPI0613578A2 (pt)
CA (1) CA2613435A1 (pt)
MX (1) MX2008000212A (pt)
WO (1) WO2007005404A1 (pt)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
CA2578600A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-26 Wyeth Diphenylimidazopyrimidine and -imidazole amines as inhibitors of b-secretase
BRPI0512213A (pt) 2004-06-16 2008-02-19 Wyeth Corp método para tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio; composição farmacêutica; processo para a preparação de um composto; e uso de um composto
DE602005007245D1 (pt) 2004-07-28 2008-07-10 Schering Corp
CA2593515A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Wyeth Amino-imidazolones for the inhibition of beta-secretase
KR20070107062A (ko) 2005-02-01 2007-11-06 와이어쓰 β-세크리타제의 억제제로서의 아미노-피리딘
EP1848692A1 (en) 2005-02-14 2007-10-31 Wyeth AZOLYLACYLGUANIDINES AS ß-SECRETASE INHIBITORS
RU2008100164A (ru) * 2005-06-14 2009-07-20 Шеринг Корпорейшн (US) Получение и применение соединений в качестве ингибиторов протеаз
MX2007016180A (es) 2005-06-14 2008-03-07 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasas.
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
WO2007005404A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
TW200730523A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
EP1928841A1 (en) 2005-09-26 2008-06-11 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Amino-5- ý4- (difluoromethoxy) phenyl¨-5-phenylimidazolone compounds as inhibitors of the beta-secretase (bace)
RU2416603C9 (ru) 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
TW200734311A (en) * 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
JP2009520686A (ja) * 2005-11-21 2009-05-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な２−アミノ−イミダゾール−４−オン化合物並びに認知障害、アルツハイマー病、神経変性及び認知症の治療に使用する医薬の製造におけるその使用
WO2007078813A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-12 Wyeth 2-AMINO-5-PIPERIDINYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND USE THEREOF FOR β-SECRETASE MODULATION
WO2007100536A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
KR20090015967A (ko) 2006-06-12 2009-02-12 쉐링 코포레이션 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제
TW200815349A (en) * 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
US7700606B2 (en) 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
TW200817406A (en) * 2006-08-17 2008-04-16 Wyeth Corp Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
JP2010504326A (ja) * 2006-09-21 2010-02-12 ワイス エルエルシー β−セクレターゼを阻害するためのインドリルアルキルピリジン−２−アミン
AU2007332754A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
TW200831484A (en) * 2006-12-20 2008-08-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2008076044A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5, 5-diaryl-imidazol-4-ones
PE20090160A1 (es) * 2007-03-20 2009-02-11 Wyeth Corp COMPUESTOS AMINO-5-[4-(DIFLUOROMETOXI)FENIL SUSTITUIDO]-5-FENILIMIDAZOLONA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA
CL2008000791A1 (es) * 2007-03-23 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos derivados de 2-amino-5-(4-difluorometoxi-fenil)-5-fenil-imidazolidin-4-ona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad bace excesiva, tales como enferm
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
TW200902503A (en) * 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
US8450331B2 (en) 2008-04-22 2013-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
US8450308B2 (en) * 2008-08-19 2013-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
US20100125081A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 574
US20100125087A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 575
TW201020244A (en) * 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
CA2753730C (en) 2009-03-13 2020-12-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
WO2010113848A1 (ja) 2009-03-31 2010-10-07 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害作用を有するイソチオウレア誘導体またはイソウレア誘導体
EP2281824A1 (en) 2009-08-07 2011-02-09 Noscira, S.A. Furan-imidazolone derivatives, for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2485590B1 (en) 2009-10-08 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
TWI488852B (zh) 2009-12-11 2015-06-21 Shionogi & Co 衍生物
CN102812005B (zh) 2010-02-24 2014-12-10 生命医药公司 β-分泌酶抑制剂
MX2012010657A (es) * 2010-03-15 2013-02-07 Amgen Inc Compuestos de espiro amino-dihidrooxazina y amino-dihidrotiazina como moduladores de beta-secretasa y su uso medico.
EA201291366A1 (ru) * 2010-06-09 2013-04-30 Янссен Фармацевтика Нв Производные 5-амино-3,6-дигидро-1h-пиразин-2-она в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace)
KR101730937B1 (ko) 2010-06-09 2017-04-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-일-아민 유도체
JP5766198B2 (ja) 2010-10-29 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
EP2643299B1 (en) 2010-11-22 2016-06-22 Noscira, S.A. Bipyridine sulfonamide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases or conditions
EP2643325A1 (en) * 2010-11-23 2013-10-02 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use
SG191097A1 (en) 2010-12-22 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-DIHYDRO-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
EP2673279A1 (en) 2011-02-07 2013-12-18 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
JP5853033B2 (ja) 2011-03-01 2016-02-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤として有用な６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イルアミン誘導体
EP2683721B1 (en) 2011-03-09 2015-01-28 Janssen Pharmaceutica N.V. 3,4-DIHYDRO-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
EP2694489B1 (en) 2011-04-07 2017-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2694521B1 (en) 2011-04-07 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
TW201247635A (en) 2011-04-26 2012-12-01 Shionogi & Co Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them
RU2014111055A (ru) 2011-08-22 2015-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. 2-спирозамещенные иминотиазины и их моно- и диоксиды в качестве ингибиторов bace, композиции и их применение
WO2013044092A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
AU2013235422B2 (en) 2012-03-19 2016-12-15 Buck Institute For Research On Aging APP specific BACE inhibitors (ASBIs) and uses thereof
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
JP2015532282A (ja) 2012-09-28 2015-11-09 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド β−セクレターゼの阻害剤
EP2908825B1 (en) 2012-10-17 2018-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2014062553A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US20140371283A1 (en) 2013-02-12 2014-12-18 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
CA2912156C (en) 2013-06-12 2021-07-20 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3(2h)-one derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace)
KR102243134B1 (ko) 2013-06-12 2021-04-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타제(bace) 저해제로서의 4-아미노-6-페닐-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진 유도체
WO2014198854A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-6-phenyl-6,7-dihydro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace)
MX2017008083A (es) 2014-12-18 2017-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina y 3,4-dihidro-2h-pirrol-5-amina inhibidores de beta-secretasa.
EP3341362B1 (en) * 2015-08-27 2023-07-05 Nantneuro, LLC Compositions for app-selective bace inhibition and uses therfor
AU2019212959A1 (en) * 2018-01-29 2020-09-17 Capulus Therapeutics, Llc SREBP inhibitors comprising a 6-membered central ring

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE45198B1 (en) 1976-06-05 1982-07-14 Wyeth John & Brother Ltd Guanidine derivatives
DE2901362A1 (de) 1978-01-25 1979-07-26 Sandoz Ag Guanidinderivate, ihre herstellung und verwendung
GB1588096A (en) 1978-05-20 1981-04-15 Wyeth & Bros Ltd John Pyrrole derivatives
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
ZA967800B (en) 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
GB2323841A (en) 1997-04-04 1998-10-07 Ferring Bv Group Holdings Pyridine derivatives with anti-tumor and anti-inflammatory activity
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
DE10024319A1 (de) 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
DE10046993A1 (de) 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
WO2003053938A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Novo Nordisk A/S Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten
WO2003064396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyalkanoyl aminopyrazoles and related compounds
WO2003094854A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Succinoyl aminopyrazoles and related compounds
DE10249401A1 (de) 2002-10-23 2004-05-13 Bernina Biosystems Gmbh Liposomen formende Zusammensetzung
EP1578748B1 (en) 2002-12-27 2010-09-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as hiv integrase inhibitors
CN1845919A (zh) 2003-07-01 2006-10-11 拜尔农作物科学有限责任公司 作为杀虫剂的3－吡啶基羧酰胺衍生物
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) * 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
PT1699455E (pt) * 2003-12-15 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Inibidores de protease de aspartilo heterocíclicos
CA2578600A1 (en) 2004-06-16 2006-01-26 Wyeth Diphenylimidazopyrimidine and -imidazole amines as inhibitors of b-secretase
BRPI0512213A (pt) 2004-06-16 2008-02-19 Wyeth Corp método para tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio; composição farmacêutica; processo para a preparação de um composto; e uso de um composto
CA2593515A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Wyeth Amino-imidazolones for the inhibition of beta-secretase
KR20070107062A (ko) 2005-02-01 2007-11-06 와이어쓰 β-세크리타제의 억제제로서의 아미노-피리딘
WO2006088705A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
WO2006088694A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth SUBSTITUTED THIENYL AND FURYL ACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE MODULATORS
EP1848692A1 (en) 2005-02-14 2007-10-31 Wyeth AZOLYLACYLGUANIDINES AS ß-SECRETASE INHIBITORS
WO2007005404A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
TW200730523A (en) 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
EP1928841A1 (en) 2005-09-26 2008-06-11 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Amino-5- ý4- (difluoromethoxy) phenyl¨-5-phenylimidazolone compounds as inhibitors of the beta-secretase (bace)
FR2892121B1 (fr) 2005-10-19 2008-01-04 Michelin Soc Tech Procede de preparation en continu d'un systeme catalytique pour polymeriser un diene conjugue, et installation pour sa mise en oeuvre.
WO2007078813A2 (en) 2005-12-19 2007-07-12 Wyeth 2-AMINO-5-PIPERIDINYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND USE THEREOF FOR β-SECRETASE MODULATION
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
US7700606B2 (en) 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase

Also Published As

Publication number Publication date
EP1896448A1 (en) 2008-03-12
CA2613435A1 (en) 2007-01-11
JP2009500329A (ja) 2009-01-08
CN101213183A (zh) 2008-07-02
AU2006266167A1 (en) 2007-01-11
AU2006266167A8 (en) 2008-04-17
US7452885B2 (en) 2008-11-18
US20070004730A1 (en) 2007-01-04
US20090042908A1 (en) 2009-02-12
MX2008000212A (es) 2008-03-24
WO2007005404A1 (en) 2007-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0613578A2 (pt) composito da fórmula i; uso de um composto de fórmula i; e composição farmacêutica
BRPI0620025A2 (pt) composto, método para o tratamento de uma doença ou transtorno associado a atividade excessiva de bace, método para modular a atividade de bace, composição farmacêutica e uso do composto
US7417047B2 (en) Amino-5-(5-membered)hetero-arylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
US7285682B2 (en) Terphenyl guanidines as β-secretase inhibitors
WO2006009653A1 (en) Amino-5,5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of beta-secretase
US20100204245A1 (en) Amino-pyridines As Inhibitors Of Beta-secretase
BRPI0616757A2 (pt) composto da fórmula i; processo para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio associado com a atividade excessiva de bace; processo para a modulação da atividade de bace; processo para o tratamento da doença de alzheimer; e composição farmacêutica
BRPI0614632A2 (pt) composto; método para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade excessiva da bace em um paciente carente dele; método para modular a atividade de bace; e composição farmacêutica
WO2008036196A2 (en) Indolylalkylpyridin-2-amines for the inhibition of beta-secretase
TWI527808B (zh) 乙炔基衍生物
MX2008008011A (en) 2-amino-5-piperidinylimidazolone compounds and use thereof forî²-secretase modulation

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: NAO APRESENTADA A GUIA DE CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA. REFERENTE A 6A ANUIDADE.