BRPI0616757A2 - composto da fórmula i; processo para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio associado com a atividade excessiva de bace; processo para a modulação da atividade de bace; processo para o tratamento da doença de alzheimer; e composição farmacêutica - Google Patents

composto da fórmula i; processo para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio associado com a atividade excessiva de bace; processo para a modulação da atividade de bace; processo para o tratamento da doença de alzheimer; e composição farmacêutica Download PDF

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BRPI0616757A2
BRPI0616757A2 BRPI0616757-8A BRPI0616757A BRPI0616757A2 BR PI0616757 A2 BRPI0616757 A2 BR PI0616757A2 BR PI0616757 A BRPI0616757 A BR PI0616757A BR PI0616757 A2 BRPI0616757 A2 BR PI0616757A2
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Michael Sotirios Malamas
James Joseph Erdei
Dominick Anthony Quagliato
Schuyler Adam Antane
Albert Jean Robichaud
William Floyd Fobare
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Wyeth Corp
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Abstract

COMPOSTO DA FóRMULA 1; PROCESSO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENçA OU DE UM DISTúRBIO ASSOCIADO COM A ATIVIDADE EXCESSIVA DE BACE; PROCESSO PARA A MODULAçãO DA ATIVIDADE DE BACE; PROCESSO PARA O TRATAMENTO DA DOENçA DE ALZHEIMER; E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção fornece um composto de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-3,5-diidro-fenilimidazol-4-ona da fórmula I. A presente invenção fornece, ainda, processos para o uso do mesmo para inibir a <225>-secretase (BACE) e tratar depósitos <225>-amilóides e emaranhados neurofibrilares.

Description

"COMPOSTO DA FÓRMULA I; PROCESSO PARA O TRATAMENTODE UMA DOENÇA OU DE UM DISTÚRBIO ASSOCIADO COM A ATIVIDADEEXCESSIVA DE BACE; PROCESSO PARA A MODULAÇÃO DA ATIVIDADE DEBACE; PROCESSO PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER; ECOMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos de 2-amino-5- [4- (difluorometóxi) fenil] -5-fenil-3, 5-diidroimidazol-4-ona e a métodos para a utilização dos mesmos para inibira β-secretase (BACE) e para tratar depósitos β-amilóides eemaranhados neurofibrilares.
FUNDAMENTOS
Os depósitos β-amilóides e os emaranhados são asduas caracterizações patológicas principais associadas com adoença de Alzheimer (AD). Clinicamente, a AD é caracterizadapela perda de memória, cognição, raciocínio, julgamento eorientação. São também afetadas, como os progressos dadoença, as capacidades motoras, sensoriais e lingüísticasaté que danos globais de várias funções cognitivas ocorram.Estas perdas cognitivas ocorrem gradualmente, mastipicamente levam a danos graves e à morte eventual em 4-12anos.
Placas amiloidogênicas e angiopatia amilóidevascular também caracterizam os cérebros de pacientes comTrissomia do 21 (Síndrome de Down), Hemorragia CerebralHereditária com Amiloidose do tipo Dutch (HCHWA-D) e outrosdistúrbios neurodegenerativos. Os emaranhados neurofibri-lares também ocorrem em outros distúrbios neurodegenerativosincluindo distúrbios que induzem demência (Varghese, J. eoutros, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630).
Os depósitos β-amilóides são predominantemente umagregado do peptídeo Αβ, que por sua vez é um produto daproteólise da proteína precursora amilóide (APP). Maisespecificamente, o peptídeo Αβ.resulta da clivagem da APP noterminal C por uma ou mais β-secretases e no terminal N pelaenzima β-secretase (BACE), também conhecida como aspartilprotease, como parte da via β-amiloidogênica.
A atividade de BACE está correlacionada direta-mente com a produção do peptídeo Αβ partindo de APP (Sinha eoutros, Nature, 1999, 402, 537-540) e estudos indicam deforma crescente que a inibição de BACE inibe a produção dopeptídeo Αβ (Roberds, S. L. e outros, Human MolecularGenetics, 2001, 10, 1317-1324).
Portanto, é um objetivo desta invenção fornecercompostos que são inibidores da β-secretase e que são úteiscomo agentes terapêuticos no tratamento, na prevenção ou namelhoria de uma doença ou de um distúrbio caracterizado pordepósitos de β-amilóide ou níveis de β-amilóide elevados emum paciente.
É um outro objetivo desta invenção fornecermétodos terapêuticos e composições farmacêuticas úteis parao tratamento, para a prevenção ou para a melhoria de umadoença ou de um estado de saúde caracterizado por depósitosde β-amilóide ou níveis de β-amilóide elevados em umpaciente.É uma característica desta invenção que oscompostos fornecidos podem também ser úteis para estudar eelucidar adicionalmente a enzima β-secretase.
Estes e outros objetivos e características dainvenção se tornarão evidentes através da descriçãodetalhada apresentada aqui abaixo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R1 e R2 são cada um independentemente H ou um grupoalquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou hetero-arila cada um opcionalmente substituído ou Ri e R2 podem sertomados juntos com o átomo ao qual estão ligados para formarum anel de 5 até 7 membros opcionalmente substituídocontendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionadode O, N ou S;
R3 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, ciclo-eteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmentesubstituído;R4, R5 e R6 são cada um independentemente H,halogênio, NO2, CN, COR7, NRioCO2Ru, NR15COR16, OR14, NR12R13,SOnRi7 ou um grupo alquila, haloalquila, alquenila,haloalquenila, alquinila, cicloalquila ou cicloeteroalquilacada um opcionalmente substituído ou quando ligados aosátomos de carbono adjacentes R4 e R5 podem ser tomadosjuntos com os átomos aos quais estão ligados para formar umanel de 5 até 7 membros opcionalmente substituído contendoopcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de 0, Nou S;
η é 0, 1 ou 2;
R7 e Ri7 são cada um independentemente H, NR8Rg ouum grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila,alquinila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmentesubstituído;
R8 e R9 são cada um independentemente H ou um grupoalquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila cada um opcio-nalmente substituído ou R8 e R9 podem ser tomados juntos como átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 5 até 7membros opcionalmente substituído contendo opcionalmente umheteroátomo adicional selecionado de 0, N ou S;
R11, R14 e R16 são cada um independentemente H ou umgrupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, alqui-nila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmente substituído;
R10 e Ris são cada um independentemente H ou umgrupo alquila opcionalmente substituído; eR12 e R13 são cada um independentemente H ou umgrupo alquila ou cicloalquila cada um opcionalmente substi-tuído ou R12 e R13 podem ser tomados juntos com o átomo aoqual estão ligados para formar um anel de 5 até 7 membrosopcionalmente substituído contendo opcionalmente um hetero-átomo adicional selecionado de O, N ou S; ou
um tautômero do mesmo, um estereoisômero do mesmoou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção se refere ainda ao uso de taiscompostos para o tratamento de depósitos D-amilóides eemaranhados neurofibrilares. Os compostos da fórmula I sãoparticularmente úteis no tratamento da doença de Alzheimer,de danos cognitivos, da Síndrome de Down, da HCHWA-D, dodeclínio cognitivo, da demência senil, da angiopatiaamilóide cerebral, da demência degenerativa ou de outrosdistúrbios neurodegenerativos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A doença de Alzheimer (AD) é uma doença degene-rativa principal do cérebro que se apresenta clinicamenteatravés da perda progressiva da memória, da cognição, doraciocínio, do julgamento e da estabilidade emocional e levagradualmente à deterioração mental profunda e à morte. Acausa exata da AD é desconhecida, mas uma evidênciacrescente indica que o peptídeo beta amilóide (A-beta)desempenha uma função central na patogênese da doença. (D.B. Schenk; R. E. Rydel e outros, Journal of MedicinalChemistry, 1995, 21,4141 e D. J. Selkoe, Physiology Review,2001, 81, 741). Pacientes com AD exibem marcadoresneuropatológicos característicos tais como placas neuríticas(e na angiopatia β-amilóide, depósitos nos vasos sangüíneoscerebrais) assim como emaranhados neurofibrilares detectadosno cérebro na autópsia. Α-beta é um componente principal deplacas neuríticas nos cérebros com AD. Em adição, osdepósitos β-amilóides e a angiopatia β-amilóide vasculartambém caracterizam indivíduos com Síndrome de Down,Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do tipo Dutche outros distúrbios neurodegenerativos e indutores de demência. A superexpressão da proteína precursora amilóide(APP), a clivagem alterada da APP em Α-beta ou um decréscimona eliminação de Α-beta do cérebro de um paciente podeaumentar os níveis de formas solúveis ou fibrilares de A-beta no cérebro. A enzima que cliva APP no sítio β, BACE1,também chamada de memapsina-2 ou Asp-2, foi identificada em1999 (R. Vassar, B. D. Bennett e outros, Nature, 1999, 402,537). BACEl é uma protease aspártica ligada à membrana comtodas as propriedades e características funcionaisconhecidas da β-secretase. Os inibidores não relacionados aosubstrato sem ser peptídicos de baixo peso molecular deBACEl ou da β-secretase são seriamente pesquisados como umauxílio no estudo da enzima β-secretase e como agentesterapêuticos potenciais.
Surpreendentemente, foi descoberto agora que oscompostos de amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-fenilimi-dazolona da fórmula I demonstram inibição da β-secretase e ainibição seletiva de BACEl. Vantajosamente, os ditos compos-tos de fenilimidazolona podem ser utilizados como agentesterapêuticos eficientes para o tratamento, para a prevençãoou para a melhoria de uma doença ou de um estado de saúdecaracterizado por depósitos β-amilóides ou níveis de β-amilóide elevados em um paciente. Conseqüentemente, apresente invenção fornece um composto de amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-fenilimidazolona da fórmula I
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
R1 e R2 são cada um independentemente H ou um grupoalquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou hetero-arila cada um opcionalmente substituído ou R1 e R2 podem sertomados juntos com o átomo ao qual estão ligados para formarum anel de 5 até 7 membros opcionalmente substituídocontendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionadode O, N ou S;
R3 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, ciclo-eteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmentesubstituído;
R4, R5 e R6 são cada um independentemente H,halogênio, NO2, CN, COR7, NR10CO2Rn, NR15COR16, ORi4, NR12R13,SOnRi7 ou um grupo alquila, haloalquila, alquenila,haloalquenila, alquinila, cicloalquila ou cicloeteroalquilacada um opcionalmente substituído ou quando ligados aosátomos de carbono adjacentes R4 e R5 podem ser tomadosjuntos com os átomos aos quais estão ligados para formar umanel de 5 até 7 membros opcionalmente substituído contendoopcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de O, Nou S;
η é O, 1 ou 2;
R7 e Ri7 são cada um independentemente H, NR8Rg ouum grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila,alquinila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmente subs-tituído;
R8 e Rg são cada um independentemente H ou um grupoalquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila cada umopcionalmente substituído ou R8 e Rg podem ser tomados juntoscom o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 5até 7 membros opcionalmente substituído contendo opcional-mente um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S;
R11, R14 e R16 são cada um independentemente H ou umgrupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila,alquinila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmentesubstituído;
Rio e R15 são cada um independentemente H ou umgrupo alquila opcionalmente substituído; e
R12 e Ri3 são cada um independentemente H ou umgrupo alquila ou cicloalquila cada um opcionalmentesubstituído ou R12 e R13 podem ser tomados juntos com o átomoao qual estão ligados para formar um anel de 5 até 7 membrosopcionalmente substituído contendo opcionalmente umheteroátomo adicional selecionado de 0, N ou S; ou
um tautômero do mesmo, um estereoisômero do mesmoou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
É entendido que as reivindicações abranjam todosos estereoisômeros e pró-drogas possíveis. Além disso, a nãoser que seja citado de outra maneira, cada grupo alquila,alcóxi, alquenila, alquinila, cicloalquil cicloeteroalquila,arila ou heteroarila é considerado como sendo opcionalmentesubstituído.
Um grupamento opcionalmente substituído pode sersubstituído por um ou mais substituintes. Os grupos substi-tuintes que estão opcionalmente presentes podem ser um oumais daqueles costumeiramente empregados no desenvolvimentode compostos farmacêuticos ou na modificação de taiscompostos para influenciar em sua estrutura/atividade,persistência, absorção, estabilidade e outra propriedadebenéfica.
Os exemplos específicos de tais substituintesincluem átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, tiocia-nato, cianato, hidroxila, alquila, haloalquila, alcóxi,haloalcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,formila, carbonila, alcoxicarbonila, carboxila, alcanoíla,alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, carbamoíla,alquilamido, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, ciclo-alquila ou cicloeteroalquila, preferencialmente átomos dehalogênio, grupos alquila inferiores ou alcóxi inferiores,em que 'inferior' é de 1 até 4 átomos de carbono. Em umamodalidade os grupos substituintes podem ser selecionados dehalo, ciano, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxiou cicloalquila. A não ser que seja especificado de outramaneira, tipicamente, 0-4 substituintes podem estarpresentes. Quando qualquer um dos substituintes anterioresrepresentar ou contiver um grupo substituinte de alquila,este pode ser linear ou ramificado e pode conter até 12átomos de carbono, preferencialmente até 6 átomos decarbono, mais preferencialmente até 4 átomos de carbono.
Como utilizado aqui, o termo "alquila" incluigrupamentos de hidrocarboneto saturados monovalentes tantode cadeia reta quanto de cadeia ramificada (a não ser queseja definido de outra maneira) de 1-12 átomos de carbono,preferencialmente 1-6 átomos de carbono, mais preferencial-mente aquila λinferior' de 1-4 átomos de carbono. Os exem-plos de grupamentos alquila de hidrocarboneto saturadoincluem, mas não estão limitados aos grupos químicos taiscomo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, tert-butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores taiscomo n-pentila, n-hexila e similares. Os grupos alquilapodem ser opcionalmente substituídos. As substituições dealquila adequadas incluem, mas não estão limitadas a CN, 0H,halogênio, alquenila, alquinila, cicloalquila, fenila,carbamoíla, carbonila, alcóxi ou arilóxi.
Como utilizado aqui o termo "haloalquila" designaum grupo CnH2n+i que possui de um até 2n+l átomos de halogênioque podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos de gruposhaloalquila incluem CF3, CH2Cl, C2H3BrCl, C3H5F2 ou similar.Similarmente, o termo haloalcóxi designa um grupo OCnH2n+i guepossui de um até 2n+l átomos de halogênio que podem ser osmesmos ou diferentes.
0 termo "alcoxialquila" como utilizado aqui, serefere a um grupo alquila como definido anteriormente aquisubstituído por pelo menos um grupo C1-C4 alcóxi.
0 termo "alquenila", como utilizado aqui, serefere a um grupamento de hidrocarboneto de cadeia reta oude cadeia ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla epossuindo de 2-12 átomos de carbono, preferencialmente 2-6átomos de carbono, mais preferencialmente 2-4 átomos decarbono. Tais grupamentos de alquenila de hidrocarbonetopodem ser mono ou poliinsaturados e podem existir nasconfigurações E ou Z. Deve-se entender que os compostosdesta invenção incluem todas as configurações EeZpossíveis. Os exemplos de grupamentos alquenila dehidrocarboneto mono ou poliinsaturados incluem, mas nãoestão limitados a grupos químicos tais como vinila, 2-propenila, isopropenila, crotila, 2-isopentenila, buta-dienila, 2-(butadienil), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-penta-dienil) e homólogos superiores, isômeros ou similares.
0 termo "haloalquenila" como utilizado aqui,designa um grupo alquenila como definido anteriormente aquisubstituído por um ou mais átomos de halogênio que podem seros mesmos ou diferentes.
0 termo "alquinila", como utilizado aqui, serefere a um grupo alquila que possui uma ou mais ligaçõescarbono-carbono triplas. Os grupos alquinila contêmpreferencial-mente 2 até 6 átomos de carbono. Os exemplos degrupos alquinila incluem, mas não estão limitados a etinila,propinila, butinila, pentinila e similares. Em algumasmodalidades, os grupos alquinila podem ser substituídos poraté quatro grupos substituintes, como descrito anteriormenteaqui.
0 termo "cicloalquila", como utilizado aqui, serefere a um grupamento carbocíclico saturado monicíclico,bicíclico, tricíclico, fundido, em ponte ou spiro de 3-10átomos de carbono. Qualquer posição de anel adequada dogrupamento cicloalquila pode estar covalentemente ligada àestrutura química definida. Os exemplos de grupamentoscicloalquila incluem, mas não estão limitados a gruposquímicos tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, cicloeptila, norbornila, adamantila, spiro [4.5]decanila e homólogos, isômeros ou similares.
0 termo "cicloeteroalquila" como utilizado aquidesigna um sistema de anel cicloalquila de 5 até 7 membroscontendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, que podem ser os mesmos oudiferentes, selecionados de Ν, 0 ou S e contendoopcionalmente uma ligação dupla. Os exemplos dos sistemas deanel cicloeteroalquila incluídos no termo que é determinadoaqui são os anéis a seguir em que Xi é NR' , 0 ou S e R' é Hou um substituinte opcional como definido anteriormente aqui.<formula>formula see original document page 14</formula>
O termo "arila", como utilizado aqui, designa umgrupamento carbociclico aromático de até 20 átomos decarbono, por exemplo, 6-20 átomos de carbono, que pode serum único anel (monociclico) ou vários anéis (biciclico, atétrês anéis) fundidos juntos ou ligados covalentemente. Osexemplos de grupamentos arila incluem, mas não estãolimitados a grupos químicos tais como fenila, 1-naftila, 2-naftila, diidronaftila, tetraidronaftila, bifenila, antrila,fenantrila, fluorenila, indanila, bifenilenila,acenaftenila, acenaftilenila e similares. Em algumasmodalidades os grupos "arila" podem ser substituídos por 1-5substituintes.
O termo "heteroarila" como utilizado aqui designaum sistema de anel heterocíclico aromático, por exemplo, quepossui de 5-20 átomos no anel, que pode ser um único anel(monociclico) ou vários anéis (bicíclicos, até três anéis)fundidos juntos ou ligados covalentemente. Preferencial-mente, heteroarila é um anel de 5 até 6 membros. Os anéispodem conter de um até quatro átomos selecionados denitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o(s) átomo(s) denitrogênio ou enxofre estão opcionalmente oxidados ou o(s)átomo(s) de nitrogênio átomo(s) estão opcionalmentequaternizados. Os exemplos de grupamentos heteroarilaincluem, mas não estão limitados a heterociclos tal comofurano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol,isoxazol, tiazol, isotiazol, ΙΗ-tetrazol, 1,3,4-oxadiazol,1H-1,2,4-triazol, 1,3,4-triazol, piridina, pirimidina,pirazina, piridazina, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol,benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, benzimidazol, indol,indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina,purina, pteridina, 9H-carbazol, α-carbolina ou similar.
0 termo "halogênio", como utilizado aqui, designaflúor, cloro, bromo ou iodo.
Os compostos da presente invenção podem ser conver-tidos em sais, em particular, sais farmaceuticamente aceitá-veis utilizando procedimentos reconhecidos na arte. Os saiscom bases adequados são, por exemplo, sais metálicos, taiscomo sais de metais alcalinos ou de metais alcalinos ter-rosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio ousais com amônia ou uma amina orgânica, tal como morfolino,tiomorfolino, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- outrialquilamina inferior, por exemplo, etil-tert-butil-, die-til-, diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpropi-lamina ou uma mono-, di- ou triidróxi alquilamina inferior,por exemplo, mono-, di- ou trietanolamina. Também podem,além disso, ser formados sais internos. Os sais que não sãoadequados para usos farmacêuticos, mas que podem serempregados, por exemplo, para o isolamento ou para a purifi-cação de compostos livres ou seus sais farmaceuti-camenteaceitáveis, também são incluídos. 0 termo "sal farmaceuti-camente aceitável", como utilizado aqui, se refere aos saisderivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como, porexemplo, ácido acético, propiônico, láctico, citrico, tartá-rico, succinico, fumárico, maléico, malônico, mandélico,málico, ftálico, clorídrico, bromidrico, fosfórico, nítrico,sulfúrico, metanossulfônico, naftalenos-sulfônico, benzenos-sulfônico, toluenossulfônico, canforsul-fônico e ácidosaceitáveis similarmente conhecidos quando um composto destainvenção contiver um grupamento básico. Os sais também podemser formados partindo de bases orgânicas e inorgânicas,preferencialmente sais de metais alcalinos, por exemplo,sódio, lítio ou potássio, quando um composto desta invençãocontiver um grupamento de carboxilato ou fenólico ou umgrupamento similar capaz de formar sais de adição básica.
Os compostos da invenção podem existir na forma deum ou mais tautômeros. Um perito na arte reconhecerá que oscompostos da fórmula I podem também existir na forma dotautômero que é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 16</formula>
Os tautômeros existem freqüentemente em equilíbrioum com o outro. Uma vez que estes tautômeros sofreminterconversão sob condições ambientais e fisiológicas,fornecem os mesmos efeitos biológicos úteis. A presenteinvenção inclui misturas de tais tautômeros assim como ostautômeros individuais, por exemplo, os compostos dasFórmulas I, It, Ita, Itb e similares.
Os compostos desta invenção podem conter um átomode carbono assimétrico e alguns dos compostos desta invençãopodem conter um ou mais centros assimétricos e podem assimdar origem a isômeros ópticos e diastereoisômeros. Emboratenha sido mostrado sem considerar a estereoquímica naFórmula I, a presente invenção inclui tais isômeros ópticose diastereoisômeros; assim como os estereoisômeros ReSenanciomericamente puros racêmicos e resolvidos; assim comooutras misturas dos estereoisômeros ReSe sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos mesmos. Quando um estereoisômerofor preferido, este pode, em algumas modalidades, serfornecido substancialmente livre dos enanciômeros correspon-dentes. Assim, um enanciômero substancialmente livre doenanciômero correspondente se refere a um composto que éisolado ou separado através de técnicas de separação oupreparado livremente do enanciômero correspondente.
"Substancialmente livre", como utilizado aqui, significa queo composto é constituído de uma proporção significativamentemaior de um estereoisômero, preferencialmente menor queaproximadamente 50%, mais preferencialmente menor queaproximadamente 75% e ainda mais preferencialmente menor queaproximadamente 90%.
Os compostos preferidos da fórmula I são oscompostos em que Ri e R2 são H.Um outro grupo de compostos preferidos são oscompostos da fórmula I em que R3 é Ci-C4alquila.
São também preferidos os compostos da fórmula I emque R4, R5 e R6 são cada um independentemente H, halogênio,COR7, ORi4 ou um grupo alquila, haloalquila, alcóxi, halo-alcóxi, alquinila ou cicloalquila cada um opcionalmentesubstituído.
Mais compostos preferidos da invenção são oscompostos da fórmula I em que Ri e R2 são H e R3 é metila.
Um outro grupo de compostos mais preferidos dainvenção são os compostos da fórmula I em que R4 é H, COR7,ORi4 ou um grupo alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi,alquinila ou cicloalquila cada grupo opcionalmente subs-tituído; e R5 e R6 são cada um independentemente H ouhalogênio. Em uma modalidade R4 é opcionalmente substituídopor um ou mais grupos selecionados de alquenila, alquinila,halo, hidróxi, alcóxi ou cicloalquila. Em uma outramodalidade R4 fica na posição 3 do anel fenila.
Um grupo adicional de compostos mais preferidos dainvenção são os compostos da fórmula I em que Ri e R2 são H;R3 é metila; R4 é H, COR7, ORi4 ou um grupo alquila,haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquinila ou cicloalquilacada grupo opcionalmente substituído; R5 e R6 são cada umindependentemente H ou halogênio; e R4 fica na posição 3 doanel fenila.
Os compostos preferidos da invenção incluem:
(5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-fenil-3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona;(5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4#-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-[4-(di-fluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5- (3-propilfenil) -3, 5-diidro-4ií-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-propilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluo-ropropil) fenil]-3-metil-3, 5-diidro-4fí-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3, 3-di-fluoropropil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluo-robutil) fenil]-3-metil-3, 5-diidro-4Ji-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[3-(4,4-difluorobutil)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(2-fluoro-etil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona ;
2-Amino-5-[3-(2,2-difluoroetil)fenil]-5-[4-(difluo-rometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4tf-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(2,2,2-trifluoroetil) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(3, 3, 3-trifluoropropil) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5- [3-(4,4, 4-trifluorobutil) fenil] -3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4tf-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-pentilfenil) -3, 5-diidro-4/í-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(2-metilbutil) fenil] -3, 5-diidro-4Jí-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-(3-but-3-en-l-ilfenil)-5-[4-(difluorome-tóxi) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4.fi-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[3-(ciclopropilmetil)fenil]-5-[4-(difluo-rometóxi) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona;
3-(3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil-5-ΟΧΟ-4, 5-diidro-lH-imidazol-4-il} fenil)propanonitrila;
(5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-pent-4-en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4 íí-imidazol-4-ona ;
(5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-pent-4-en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona ;
N- (3-{ (4R)-2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-2-metoxiace-tamida;
N- (3-{ (4S)-2-Amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-1-metil-5-oxo-4, 5-diidro-l/í-imidazol-4-il} fenil) -2-metoxiace-tamida;(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-hidro-xibut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-hidro-xibutil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(5-fluoro-pentil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluoro-butil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(6-fluoro-exil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-metoxi-butil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IZ)-3-metoxiprop-l-en-l-il] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-meto-xipropil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(4,4-difluorobutil)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
3-{2-amino-4- [4-(difluorometóxi) fenil]-l-metil-5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il}-N-propilbenzamida;
(1E)-3-cloroprop-l-enil 2,5-diclorofenil sulfona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3-[(2-fluo-roetóxi) metil] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-{3-[(3, 3, 3-trifluoropropóxi)metil]fenil}-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(metoxi-metil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(butoximetil)fenil]-5-[4-(difluorome-tóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-{3-[(ciclopropilmetóxi)metil]fenil}-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(etoxime-til)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(propoximetil) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-{[2-fluo-ro-1-(fluorometil)etóxi]metil}fenil)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-{ 3-[(2,2, 2-trifluoroetóxi)metil]fenil}-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-{3-[(2, 2, 3, 3-tetrafluoropropóxi) metil]fenil}-3,5-diidro-4H-imi-dazol-4-ona;
4-[4-(difluorometóxi)fenil]-4-[3-(3-metoxiprop-l-in-l-il)fenil]-l-metil-4,5-diidro-lH-imidazol-2-amina;
2-amino-5-[3-(1,4-difluorobutil)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoro-but-3-en-l-il) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-[3-(4,4-difluorobut-3-en-l-il)fenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5- [3(4,4, 4-trifluorobutil) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)pentanonitrila;
4-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil5-ΟΧΟ-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)butanonitrila;
2-amino-5-{3-[(IE)-4,4-difluorobut-l-en-l-il]fenil}-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-hidro-xiex-4-in-l-il) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(1E) -6metoxiex-l-en-l-il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-5metoxipent-l-en-l-il]fenil} -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol--ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]—5—{3—[2-(meto-ximetil)ciclopropil]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4·ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE) -5hidroxipent-l-en-l-il} fenil} -3-meti1-3,5-diidro-4H- imidazol-4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-3-metoxiprop-l-en-l-il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-4-metoxibut-l-en-l-il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona ;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-4-hidroxibut-l-en-l-il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3-[2-(2-me-toxietil)ciclopropil]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-4-fluorobut-l-en-l-il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-5-fluoropent-l-en-l-il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(3-acetilfenil)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fe-nil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{4-fluoro-3-[(IE)-4-fluorobut-1-en-l-il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoro-prop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-hidroxife-nil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluo-ropropóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(ciclopropilmetóxi)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3(4,4, 4-trifluorobutóxi)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluo-robutóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3(3-fenoxipropóxi)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona ;
4—(3—{2-amino-4-[4 - (difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenóxi)butanonitrila;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(but-2-in-l-ilóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(4-fluorobutóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluo-ro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluo-ro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-l-il)oxi]fenil}-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofe-nil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imi-dazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-(2,2-difluorometóxi)-4-fluorofe-nil] -5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imi-dazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(2-fluo-roetil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(5-fluo-ropentanoil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluoro-butanoil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(but-3-en-l-ilóxi)fenil]-5-[4-(difluo-rometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(but-3-en-l-ilóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona ;
(5R)-2-amino-5-[3-(but-3-en-l-ilóxi) fenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5-[3-(but-3-en-l-ilóxi) fenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-l-il) oxi]-4fluorofenil}-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3, 5-diidro4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3pent-4-en-l-ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(3-but-3-en-l-il-4-fluorofenil)-5-[4-(di-fluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-l-metil-5oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il} benzaldeido;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(1-hidroxibut-2-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(1,4-diidroxibut-2-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(2, 2-di-metil-3-oxociclobutil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3(3-oxociclobutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-hidro-xiciclobutil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
metil [3-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutil]acetato;metil [3-(3-{ 2τβπ\ϊηο-4-[4-(dif luorometóxi) fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutili-deno] acetato;
ou um tautômero dos mesmos, um estereoisômero dosmesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os compostos mais preferidos da invenção incluem:(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-pent-4-en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-prop-l-in-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-pent-l-in-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(3-metilbut-l-in-l-il) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(3-metoxiprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(4-metoxibut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona ;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(5-fluoropent-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3-[(3S)-3-hidroxibut-l-in-l-il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluo-ro-3-(3-metoxiprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluo-ro-3-(4-metoxibut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imi-dazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluo-ro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofe-nil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imi-dazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobur-3-en-l-il)oxi ]fenil}-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imi-dazol-4-ona;
ou um tautômero dos mesmos, um estereoisômero dosmesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os compostos da fórmula I podem ser preparadosutilizando métodos de síntese convencionais e, se neces-sário, técnicas de separação ou de isolamento padronizadas.Por exemplo, os compostos da fórmula I podem ser preparadosatravés da reação de uma dicetona da fórmula II com umderivado de aminoguanidina da fórmula III na presença de umabase tal como um carbonato metálico para fornecer o compostoda fórmula I desejado. A reação é mostrada abaixo nodiagrama de fluxo I.
DIAGRAMA DE FLUXO I
<formula>formula see original document page 30</formula>
Os compostos de dicetona da fórmula II podem serpreparados .através da reação de um alquino da fórmula IV comum agente de oxidação tal como Pd (II)C1/DMS0, N-bromosuc-cinimida/DMSO, ozônio, periodato de sódio com hidrato deóxido de rutênio (IV), trióxido de enxofre, KMnO4, I2/DMS0ou combinações dos mesmos, preferencialmente KMnO4 eI2/DMSO. A reação é mostrada no diagrama de fluxo II.
DIAGRAMA DE FLUXO II
<formula>formula see original document page 30</formula>
Os compostos de alquino da fórmula IV podem serpreparados através da reação de um composto de etinilbenzenoda fórmula V com 4-(difluorometóxi)-1-iodobenzeno napresença de um catalisador de Pd, tal como diclorobis (tri-fenilfosfino) paládio (II) e CuI para fornecer o composto defeniletinilbenzeno desejado da fórmula IV. A reação émostrada no diagrama de fluxo III.
DIAGRAMA DE FLUXO III
Vantajosamente, os compostos da fórmula I atuamcomo inibidores de BACE para o tratamento de depósitos β-amilóides e emaranhados neurofibrilares associados comdoenças tais como a doença de Alzheimer, Trissomia do 21(Sindrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditária comAmiloidose do tipo Dutch (HCHWA-D) e outros distúrbiosneurodegenerativos. Conseqüentemente, a presente invençãofornece métodos para modular BACE e tratar, prevenir oumelhorar depósitos β-amilóides e emaranhados neurofibrilaresassociados com doenças e distúrbios tais como a doença deAlzheimer, Trissomia do 21 (Sindrome de Down), HemorragiaCerebral Hereditária com Amiloidose do tipo Dutch (HCHWA-D)ou outros distúrbios neurodegenerativos. Tais métodosincluem o fornecimento a um paciente sofrendo de ou que ésusceptível a uma doença ou dano associado com a atividadeexcessiva de BACE de uma quantidade eficiente de um compostoda fórmula I. Ainda, de acordo com a presente invenção éfornecido um método de tratamento da doença de Alzheimer ede demências senis relacionadas em seres humanos ou outrosmamíferos que compreende a administração a um ser humano ououtro mamífero de uma quantidade eficiente de um composto dapresente invenção.
A presente invenção fornece ainda um método para otratamento de um distúrbio relacionado ou associado com aatividade excessiva de BACE em um paciente que precisa domesmo que compreende o fornecimento ao dito paciente de umaquantidade terapeuticamente eficiente de pelo menos umcomposto da fórmula I. Os distúrbios representativos incluemdoença de Alzheimer, danos cognitivos, Sindrome de Down,HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatiaamilóide cerebral, demência degenerativa ou outrosdistúrbios neurodegenerativos. Certas destas doenças sãocaracterizadas pela produção de depósitos β-amilóides ou deemaranhados neurofibrilares.
A presente invenção fornece ainda um método para ainibição da atividade de BACE, que compreende a admi-nistração a um paciente ou o contato de um receptor da mesmacom uma quantidade eficiente de pelo menos um composto dafórmula I. Certos métodos compreendem ainda a determinaçãoda atividade de BACE, antes ou depois da dita etapa decontato.
A presente invenção fornece ainda um método demelhora dos depósitos β-amilóides ou dos emaranhadosneurofibrilares em um mamífero que compreende o fornecimentoao dito mamífero de uma quantidade eficiente de pelo menosum composto da fórmula I.São também fornecidos métodos de melhora dossintomas da doença de Alzheimer, de danos cognitivos, daSindrome de Down, da HCHWA-D, do declínio cognitivo, dademência senil, da angiopatia amilóide cerebral, da demênciadegenerativa ou de outros distúrbios neurodegenerativos emum mamífero que compreende o fornecimento ao dito mamíferode uma quantidade eficiente de pelo menos um composto dafórmula I.
Métodos adicionais previnem a doença de Alzheimer,os danos cognitivos, a Sindrome de Down, a HCHWA-D, odeclínio cognitivo, a demência senil, a angiopatia amilóidecerebral, a demência degenerativa ou outros distúrbiosneurodegenerativos em um mamífero que é sabido que sofre deou é suspeito de estar em risco de sofrer de tais doenças.
Estes métodos compreendem o fornecimento ao dito mamífero deuma quantidade eficiente de pelo menos um composto dafórmula I.
Como utilizado de acordo com esta invenção, o termo"fornecimento", em relação ao fornecimento de um composto ouuma substância coberta por esta invenção, significa aadministração diretamente de tal composto ou substância ou aadministração de uma pró-droga, derivado ou análogo queconstituirá a quantidade eficiente do composto ou dasubstância dentro do corpo. Esta invenção cobre ainda ofornecimento dos compostos desta invenção para tratar osestados de doença divulgados aqui que os compostos são úteispara tratamento.O termo "paciente", como utilizado aqui, se referea um mamífero, preferencialmente a um ser humano.
Os termos "administrar", "administrando" ou "admi-nistração", como utilizado aqui, se referem à administraçãodiretamente de um composto ou de uma composição a umpaciente ou à administração de um derivado de pró-droga ouanálogo do composto ao paciente, que constituirá umaquantidade equivalente do composto ou da substância ativadentro do corpo do paciente.
Os termos "quantidade eficiente", "quantidadeterapeuticamente eficiente" e "dosagem eficiente" como uti-lizado aqui, se referem à quantidade de um composto que,quando administrada a um paciente, é eficiente pelo menospara melhorar parcialmente (e, em modalidades preferidas,curar) um estado de saúde do qual o paciente é suspeito desofrer.
É entendido que a dosagem eficiente dos compostosativos desta invenção pode variar dependendo do compostoparticular utilizado, do modo de administração, do estado desaúde e da gravidade do mesmo, do estado de saúde que estásendo tratado, assim como dos vários fatores físicosrelacionados ao indivíduo que está sendo tratado. Para otratamento da doença de Alzheimer e outras demências senisrelacionadas, geralmente, resultados satisfatórios podem serobtidos quando os compostos desta invenção são administradosao indivíduo que os necessita em uma dosagem diária deaproximadamente 0,1 mg até aproximadamente 1 mg porquilograma de peso corporal, preferencialmente administradaem doses divididas duas até seis vezes ao dia ou em umaforma de liberação controlada. Para a maior parte dosmamíferos de grande porte, a dosagem diária total é deaproximadamente 3,5 mg até aproximadamente 140 mg preferen-cialmente de aproximadamente 3,5 até aproximadamente 5 mg.No caso de um adulto humano de 70 kg, a dose diária totalserá geralmente de aproximadamente 7 mg até aproximadamente70 mg e pode ser ajustada para fornecer o resultadoterapêutico ótimo. Este regime pode ser ajustado parafornecer a resposta terapêutica ótima.
Em um aspecto, a presente invenção se direciona acomposições que compreendem um ou mais compostos da fórmulaI e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção compreende ainda composiçõesfarmacêuticas que compreendem os compostos da fórmula Idescrita anteriormente e um carreador farmaceuticamenteaceitável.
0 termo "carreador", como utilizado aqui, deveabranger carreadores, excipientes e diluentes. Os exemplosde carreadores são bem conhecidos pelos peritos na arte esão preparados de acordo com procedimentos farmacêuticosaceitáveis, tais como, por exemplo, os descritos emRemington's Pharmaceutical Sciences, 17- edição, ed.Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985), que é incorporado aqui como referência em suatotalidade. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis sãoaqueles que são compatíveis com os outros ingredientes naformulação e são biologicamente aceitáveis.Os compostos desta invenção podem ser administra-dos de forma oral ou parenteral, puros ou em combinação comcarreadores farmacêuticos convencionais. Os carreadoressólidos que podem ser aplicados podem incluir uma ou maissubstâncias que podem também atuar como agentes aromati-zantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão,recheios, agentes de deslizamento, auxiliadores de com-pressão, aglutinantes ou agentes de desintegração detabletes ou materiais para encapsulamento. São formulados demaneira convencional, por exemplo, de uma maneira similar àutilizada para agentes anti-hipertensivos, diuréticos eagentes bloqueadores β conhecidos. As formulações orais quecontêm os compostos ativos desta invenção podem compreenderquaisquer formas orais utilizadas convencionalmente,incluindo tabletes, cápsulas, formas bucais, trociscos,pastilhas e líquidos, suspensões ou soluções orais. Nos pós,o carreador é um sólido finamente dividido, que é umamistura com o ingrediente ativo finamente dividido. Nostabletes, o ingrediente ativo é misturado com um carreadorque possui as propriedades de compressão necessárias emproporções adequadas e compactado no formato e no tamanhodesejados. Os pós e os tabletes contêm preferencialmente até99% do ingrediente ativo.
As cápsulas podem conter misturas do(s) compos-to(s) ativo(s) com recheios e/ou diluentes inertes tais comoos amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amidode milho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantesartificiais, celuloses em pó, tais como celuloses cris-talinas e microcristalinas, farinhas, gelatinas, gomas etc.
As formulações úteis para tabletes podem serfeitas através de métodos convencionais de compressão,granulação úmida ou granulação seca e utilizam diluentesfarmaceuticamente aceitáveis, agentes de ligação, lubrifi-cantes, agentes de desintegração, agentes modificadores desuperfície (incluindo tensoativos), agentes de suspensão ouestabilizantes, incluindo, mas não limitados a estearato demagnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco,açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose,metil celulose, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, cálcio carboximetilcelulose, polivinil-pirrolidina, ácido algínico, goma acácia, goma xantana,citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio,glicina, sacarose, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato decálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras debaixo ponto de fusão e resinas trocadoras de íons. Osagentes modificadores de superfície preferidos incluemagentes modificadores de superfície não iônicos e aniônicos.
Os exemplos representativos de agentes modificadores desuperfície incluem, mas não estão limitados a poloxâmero188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcoolcetostearílico, cera emulsificante cetomacrogol, ésteres desorbitana, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecil-sulfato de sódio, alumínio silicato de magnésio e trieta-nolamina. As formulações orais contidas aqui podem utilizarformulações de liberação retardada ou cronometrada padro-nizadas para alterar a absorção do(s) composto(s) ativo(s).A formulação oral pode ainda consistir da administração doingrediente ativo em água ou suco de frutas, contendosolubilizantes ou emulsificantes apropriados quando necessá-rio.
Carreadores líquidos podem ser utilizados napreparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes eelixires. O ingrediente ativo desta invenção pode serdissolvido ou suspenso em um carreador líquido farmaceu-ticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, umamistura de óleos ou de gordura famaceuticamente aceitável. 0carreador líquido pode conter outros aditivos farmacêuticosadequados tais como solubilizantes, emulsificantes, tampões,preservantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes desuspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores daviscosidade, estabilizantes ou osmo reguladores. Os exemplosadequados de carreadores líquidos para a administração orale parenteral incluem água (particularmente contendo osaditivos como anteriormente, por exemplo, derivados decelulose, preferencialmente solução de carboximetil celulosede sódio) , álcoois (incluindo álcoois monoídricos e álcooispoliídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados e óleos(por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim) .Para a administração parenteral o carreador pode também serum éster oleoso tal como oleato de etila ou miristato deisopropila. Os carreadores líquidos esterilizados são utili-zados em composições na forma líquida esterilizadas paraadministração parenteral. 0 carreador líquido para compo-sições pressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenado ououtro agente propulsor farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas líquidas, que sãosoluções ou suspensões esterilizadas, podem ser utilizadas,por exemplo, através de injeção intramuscular, intraperi-toneal ou subcutânea. As soluções esterilizadas também podemser administradas de forma intravenosa. As composições paraadministração oral podem estar na forma líquida ou sólida.
Preferencialmente a composição farmacêutica estána forma de dosagem unitária, por exemplo, como tabletes,cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ousupositórios. Em tal forma, a composição é subdividida nadose unitária contendo quantidades apropriadas do ingre-diente ativo; as formas de dosagem unitária podem sercomposições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos,ampolas, seringas preenchidas ou sachês contendo líquidos. Aforma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsulaou um tablete por si só ou pode ser o número apropriado dequalquer uma de tais composições na forma de embalagem. Talforma de dosagem unitária pode conter de aproximadamente 1mg/kg até aproximadamente 250 mg/kg e pode ser fornecida emuma dose única ou em duas ou mais doses divididas. Taisdoses podem ser administradas de qualquer maneira útil parao direcionamento dos compostos ativos contidos aqui para acorrente sangüínea do receptor, incluindo de forma oral,através de implantes, de forma parenteral (incluindoinjeções intravenosas, intraperitoneais e subcutâneas), deforma retal, vaginal e transdermal. Tais administraçõespodem ser realizadas utilizando os presentes compostos ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em loções,cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e suposi-tórios (retais e vaginais).
Quando administrada para o tratamento ou para ainibição de um estado de doença ou um distúrbio particular,é entendido que a dosagem eficiente pode variar dependendodo composto particular utilizado, do modo de administração,do estado de saúde e da gravidade do mesmo, do estado desaúde que será tratado, assim como dos vários fatoresfísicos relacionados ao indivíduo que será tratado. Naaplicação terapêutica, os compostos da presente invenção sãofornecidos para um paciente já sofrendo de uma doença em umaquantidade suficiente para curar ou pelo menos melhorarparcialmente os sintomas da doença e suas complicações. Umaquantidade adequada para realizar isso é definida como uma"quantidade terapeuticamente eficiente". A dosagem que seráutilizada no tratamento de um caso específico tem que sersubjetivamente determinada pelo médico atendente. Asvariáveis envolvidas incluem o estado de saúde específico eo tamanho, a idade e o padrão de resposta do paciente.
Em alguns casos pode ser desejável administrar oscompostos diretamente nas vias aéreas na forma de umaerossol. Para a administração por inalação intranasal ouintrabronquial, os compostos desta invenção podem serformulados em uma solução aquosa ou parcialmente aquosa.
Os compostos desta invenção podem ser adminis-trados de forma parenteral ou intraperitoneal. As soluçõesou as suspensões destes compostos ativos na forma de umabase livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável podemser preparadas em água adequadamente misturadas com umtensoativo tal como hidroxil-propilcelulose. As dispersõestambém podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóislíquidos e misturas dos mesmos em óleos. Sob condiçõescomuns de armazenamento e uso, estas preparações contêm umpreservante para inibir o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetá-vel incluem soluções ou dispersões aquosas esterilizadas epós esterilizados para a preparação extemporânea de soluçõesou dispersões injetáveis esterilizadas. Em todos os casos, aforma tem que ser esterilizada e tem que ser fluida até aextensão em que haja fácil capacidade de ser utilizada emseringa. Tem que ser estável sob as condições de produção ede armazenamento e tem que ser preservada contra a açãocontaminante de microorganismos tais como bactérias efungos. O carreador pode ser um solvente ou um meio dedispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (porexemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicollíquido), misturas adequadas dos mesmos e óleos vegetais.
Os compostos desta invenção podem ser adminis-trados de forma transdermal através do uso de um emplastrotransdermal. Para as finalidades desta divulgação, éentendido que as administrações transdermais incluem todasas administrações através da superfície do corpo e dosrevestimentos internos de passagens corporais incluindotecidos epiteliais e de mucosas. Tais administrações podemser realizadas utilizando os presentes compostos ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em loções, cremes,espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios(retais e vaginais).
A administração transdermal pode ser realizadaatravés do uso de um emplastro transdermal contendo ocomposto ativo e um carreador que é inerte ao compostoativo, não é tóxico para a pele e permite o fornecimento doagente para absorção sistêmica para dentro da correntesangüínea através da pele. 0 carreador pode tomar qualquernúmero de formas tais como cremes, ungüentos, pastas, géis edispositivos de oclusão.
Os cremes e os ungüentos podem seremulsões líquidas ou semi-sólidas viscosas do tipo óleo-em-águ(a ou água-em-óleo. As pastas compreendidas de pós deabsorção dispersos em petróleo ou petróleo hidrofílicocontendo o ingrediente ativo também podem ser adequadas. Umavariedade de dispositivos de oclusão pode ser utilizada paraliberar o ingrediente ativo dentro da corrente sangüínea,tal como uma membrana semipermeável que cobre um reserva-tório contendo o ingrediente ativo com ou sem um carreadorou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outros disposi-tivos de oclusão são conhecidos na literatura.
Os compostos desta invenção podem ser administra-dos de forma retal ou vaginal na forma de um supositórioconvencional. As formulações para supositórios podem serproduzidas partindo de materiais tradicionais, incluindomanteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alteraro ponto de fusão dos supositórios e glicerina. As bases parasupositório solúveis em água, tais como polietileno glicóisde vários pesos moleculares, também podem ser utilizadas.
Em certas modalidades, a presente invenção édirecionada a pró-drogas. Várias formas de pró-drogas sãoconhecidas na arte, por exemplo, como discutido em, porexemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder e outros (ed.), Methods in Enzymology, vol.4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen e outros (ed.),"Design and Application of Prodrugs", Textbook of DrugDesign and Development, Capitulo 5, 113-191 (1991),Bundgaard e outros, Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 etseq. (1988); e Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as NovelDrug Delivery Systems, American Chemical Society (1975), dosquais cada um é incorporado como referência em suatotalidade.
É entendido que a dosagem, o regime e o modo deadministração destes compostos variarão de acordo com aenfermidade e com o indivíduo que será tratado e serãosubmetidos ao julgamento do médico praticante envolvido. Épreferido que a administração de um ou mais dos compostoscontidos aqui comece em uma dose baixa e seja aumentada atéque os efeitos desejados sejam atingidos.
Para um entendimento mais claro e com a finalidadede ilustrar a invenção mais claramente, são apresentadosexemplos específicos da mesma aqui abaixo. Os exemplos aseguir são meramente ilustrativos e não devem ser entendidoscomo limitantes do âmbito e dos princípios básicos dainvenção de forma alguma.
A não ser que seja citado de outra maneira, todasas partes são partes em peso. Os termos TEA, DMSO e DMFrepresentam trietil amina, dimetil sulfóxido e N,N-dimetilformamida, respectivamente. Os termos EtOAc e THFrepresentam acetato de etila e tetraidrofurano, respecti-vamente. 0 termo RMN representa a ressonância magnéticanuclear de prótons e o termo MS representa espectroscopia demassa com ( + ) se referindo ao modo positivo que geralmentefornece uma absorção M+l (ou M+H) em que M = a massamolecular. Todos os compostos são analisados pelo menos porMS e RMN.
Os espectros de ressonância magnética nuclear deprótons foram obtidos em um espectrômetro Bruker AVANCE 300em 300 MHz ou um espectrômero VARIAN 400 em 400 MHz. Osespectros são fornecidos em ppm (δ) e as constantes deacoplamento, os valores de Jf são relatados em Hertz. 0tetrametilsilano foi utilizado como um padrão de referênciainterno. Os espectros de massa foram obtidos em um PerkinElmer Sciex 100.
EXEMPLO 1
Preparação de (55)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4ff-imidazol-4-ona [A] e (5R)-2-
Amino-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-5-fenil-3, 5-diidro-4ff-imidazol-4-ona [B]<formula>formula see original document page 45</formula>
Etapa a) 1-(Difluorometóxi)-4-(feniletinil)benzeno
Em uma mistura de etinilbenzeno (1,9 g, 18,5mmoles), 1-(difluorometóxi)-4-iodobenzeno (5 g, 18,5mmoles), N,N-dimetilformamida (35 mL) e trietilamina (12,8mL, 92,6 mmoles) foi introduzido argônio anidro durante 5minutos. Então, iodeto de cobre (1,85 mmol, 351 mg) ediclorobis (trifenilfosfino) paládio (II) (1,11, 0,71 g)foram adicionados na mistura e a nova mistura foi agitada a60°C durante 3 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente, vertida em água e extraida com éter etilico. Osextratos orgânicos foram secos em MgSO4. A evaporação e apurificação em silica gel (ISCO) utilizando hexanos/EtOAc(100/1) como o solvente de eluição, forneceram o 1-(difluorometóxi)-4-(feniletinil) benzeno na forma de um óleotranslúcido (3,45 g, 76% de rendimento). MS m/e M+ 244; 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) δ 7,2 (d, J = 8,78 Hz, 2H) , 7,28-7,45(m, 4H), 7,5-7,55 (m, 2H), 7,6 (d, J= 7,78 Hz, 2H) .Etapa b) 1-[4-(Difluorometóxi)fenil]-2-feniletano-1,2-diona
Em uma mistura de 1-(difluorometóxi)-4-(fenileti-nil) benzeno (2f85 g, 11,68 mmoles) e dimetilsulfóxido (40mL) foi introduzido gás argônio anidro durante 5 minutos.Então, bis (acetonitrila) dicloropaládio (II) (1,16, 0,3 g)foi adicionado na mistura e a nova mistura foi agitada a145°C durante 20 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc.
Os extratos orgânicos foram secos em MgSO4. A evaporação e apurificação em silica gel (ISCO) utilizando hexanos/EtOAc(30/1) como o solvente de eluição forneceram a l-[4-(difluorometóxi) fenil]-2-feniletano-1,2-diona na forma deum óleo translú-cido (2,92 g, 91% de rendimento). MS m/e M+276; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 7,2 (d, J= 8,78 Hz, 2H) , 7,6(m, 3H) , 7,75 (t, J = 8,54 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 8,54 Hz,2H), 7,98 (d, J= 8,78 Hz, 2H).
Etapa c) 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4ff-imidazol-4-ona
Em uma mistura de 1-[4-(difluorometóxi) fenil]-2-feniletano-1,2-diona (3,7 g, 13,4 mmoles), dioxano (180 mL)e EtOH (240 mL) foram adicionados cloridrato de 1-metilguanidina (6,6 g, 60,3 mmoles) e uma solução de Na2CO3(6,4 g, 60,3 mmoles) em H2O (20 mL) . A nova mistura foiagitada a 95°C durante 3 horas. Então, os produtos voláteisforam removidos sob vácuo e o resíduo foi coletado em água eextraído com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secos emMgSO4. A evaporação e a purificação em sílica gel (ISCO)utilizando MeOH/EtOAc (1/20) como o solvente de eluiçãoforneceram a 2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4.fi-imidazol-4-ona na forma de um sólidobranco (3,65 g, 94% de rendimento). MS m/e (M+H)+332; 1H RMN(400 MHz, DMSOd6) δ 2,93 (s, 3H) , 6,61 (brs, 2H) , 7,1 (d, J= 8,54 Hz, 2H), 7,15-7,31 (m, 4H), 7,38 (m, 2H) , 7,42 (d, J=8,54 Hz, 2H).
Etapa d) (55)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4ü-imidazol-4-ona [A] e (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-fenil-3, 5-diidro-4ff-imidazol-4-ona [B]
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[4-(difluoro-metóxi) fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-onafoi separada pela técnica de cromatografia quiral (ChiralcelOJ, 0,46xl0cm, utilizando 15% de etanol em 85% de hexano edietilamina como a fase móvel) para produzir os doisenanciômeros na forma de sólidos brancos; [A] (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona, MS m/e (M+H)+ 332; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ2, 93 (s, 3H) , 6,61 (brs, 2H) , 7,1 (d, J = 8,54 Hz, 2H) ,7,15-7,31 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,54 Hz, 2H) ;[a] 25 = +20 (C = 1% em MeOH) e
[B] (5.R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona, MS m/e (M+H)+332; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,93 (s, 3H) , 6,61 (brs, 2H) ,7,1 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,15-7,31 (m, 4H), 7,38 (m, 2H),7,42 (d, J = 8,54 Hz, 2H); [a]2s = "22 (C = 1% em MeOH).EXEMPLO 2
Preparação de (5R)-2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 48</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, etapas a-d e empregando l-bromo-3-etinilbenzeno na etapa a, a mistura racêmica de 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3, 5-diidro -4H-imidazol-4-ona foi obtida e separada pela técnicade cromatografia quiral (Chiralcel OJ, 2x25cm, utilizando 5%de etanol em 95% de hexano e dietilamina como a fase móvel)para fornecer o enanciômero do titulo, MS m/e (M+H)+ 332; 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,94 (s, 3H) , 6,72 (brs, 2H) , 7,1(d, J= 8,66 Hz, 2H), 7,13-7,35 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 4H),7, 56 (t, J = 1,72 Hz, 1H) ; [a] 25 = -4 (C = 1% em MeOH) .
EXEMPLO 3
Preparação de (5R)-2-Amino-5- (3-bromo-4-fluorofenil)-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona<formula>formula see original document page 49</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, etapas a-d e empregando 3-bromo-4-fluoro-l-etinilbenzeno a mistura racêmica de 2-amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona foi obtida e separada pelatécnica de cromatografia quiral (Chiralcel OJ, 0,46xl0cm,utilizando 15% de etanol em 85% de hexano e dietilamina comoa fase móvel) para fornecer o enanciômero do titulo, MS m/e(M+H)+ 332; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,94 (s, 3H) , 6,74(brs, 2H) , 7,1 (d, J = 8,75 Hz, 2H), 7,13-7,65 (m, 5H) , 7,67(d, J = 2,2 Hz, 1H); [a]2s = -22 (C = 1% em MeOH).
EXEMPLO 4
Preparação de {5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-propilfenil)-3,5-diidro-4fí-imidazol-4-ona [A] e(5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-propilfenil)-3,5-diidro-4#-imidazol-4-ona [B]<formula>formula see original document page 50</formula>
Etapa a) 2-(3-Etinilfenil)-1,3-dioxolano
Uma mistura de etinil (trimetil) silano (36 g, 367mmoles), 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (78 g, 342 mmoles),N, N-dimetilformamida (400 mL) e trietilamina (1,1 81 mL,rtimol) foi borbulhada com argônio anidro durante 5 minutos,tratada com iodeto de cobre (0,94 g, 4,96 mmoles) ediclorobis (trifenilfosfino) paládio(II) (7,7 g, 11,01mmoles), agitada a 60°C durante 3 horas, resfriada àtemperatura ambiente, vertida em água e extraída com éteretílico. Os extratos orgânicos foram combinados, secos emMgSO4 e concentrados a vácuo para fornecer {[3-(1,3-dioxolan-2-il) fenil] etinil}-(trimetil) silano na forma deum óleo amarelo (63 g, 256 mmoles). 0 óleo amarelo foidissolvido em MeOH (600 mL) e CH2Cl2 (600 mL), tratado comcarbonato de césio (91,8 g, 281,6 mmoles), agitado àtemperatura ambiente durante 10 h, vertido em água eextraído com éter etílico. Os extratos de éter foramcombinados, secos em MgSO4, concentrados a vácuo edestilados para fornecer 2-(3-etinilfenil)-1,3-dioxolano naforma de um óleo amarelo (42 g, 71% de rendimento), MS m/eM+ 174; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ.3, 9-4,05 (m, 4H), 4,15 (s,1H), 5,7 (s, 1H), 7,35-7,45 (m, 4H).
Etapa b) 2-(3-{[4-(Difluorometóxi) fenil] etinil}fenil)-1,3-dioxolano
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, etapa a e empregando 2-(3-etinil-fenil)-1,3-dioxolano e 1-(difluorometóxi)-4-iodobenzeno, foiobtido o produto acoplado. Este produto foi purificado emsílica gel (ISCO) utilizando hexanos/EtOAc 5/1 como ossolventes de eluição para fornecer 2-(3-{[4-(difluorometóxi)fenil] etinil} fenil)-1,3-dioxolano na forma de um óleoamarelo (7,9 g, 85% de rendimento), MS m/e (M+H)+317; 1H RMN(400 MHζ, DMSOd6) δ 3,9-4,05 (m, 4H), 5,72 (s, 1H), 7,1-7,3(m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 4H).
Etapa c) 3-{[4-(Difluorometóxi)fenil]etinil}ben-zaldeídoEm uma mistura de 2-(3-{[4-(difluorometóxi) fenil]etinil} fenil)-1,3-dioxolano, (1,0 g, 3,1 mmoles) e THF (5mL) foi adicionado HCl (2 Ν, 1 mL) . A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 2 horas, vertida em água eextraída com EtOAc/éter etilico 1/1. Os extratos orgânicosforam secos em MgSO4. A evaporação e a purificação em sílicagel (ISCO) utilizando hexanos/EtOAc (3/1) como os solventesde eluição forneceram o 3-{[4-(difluorometóxi) fenil]etinil} benzaldeído na forma de um óleo amarelo (3,65 g, 95%de rendimento), MS m/e M+ 272; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ3,9-4,05 (m, 4H) , 5,72 (s, 1H) , 7,1-7,3 (m, 4H) , 7,62 (m,2H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 9,99 (s, 1H) .
Etapa d) N' -[{1E) - (3-{[4-(Difluorometóxi)fenil]etinil}fenil)metiIeno]-4-me tilbenzenossulfonoidraζida
Uma mistura de 3-{[4-(difluorometóxi)fenil]etinil}benzaldeído (3,69 g, 13,57 mmoles), 4-metilbenzenossulfono-idrazida (2,9 g, 15,6 mmoles) e EtOH (11 mL) foi submetidaao refluxo durante 30 minutos, resfriada à temperaturaambiente, vertida em água e extraída com éter etilico. Osextratos orgânicos foram combinados, secos em MgSO4 econcentrados a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado emsílica gel (Biotage) utilizando hexanos/EtOAc (2/1) como ossolventes de eluição para fornecer N' -[(1E)-(3-{ [4-(difluo-rometóxi)fenil]etinil}fenil)metileno]-4-
metilbenzenossulfono- hidrazida na forma de um sólidocastanho (5,4 g, 90% de rendimento), MS m/e (M+H)+ 441; 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,32 (s, 3H) , 7,2 (d, J = 8,66 Hz,2Η) , 7,3-7,6 (m, 8Η) , 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2Η) , 7,88 (s,1Η) , 11, 54 (s, 1Η) .
Etapa e) 1-{ [4-(Difluorometóxi) fenil] etinil}-3-propilbenzeno
Uma mistura de N' -[(IE) -(3-{ [4-(difluorometóxi)fenil]etinil}fenil)metiIeno]-4-metilbenzenossulfonoidrazida(0,67 mg, 1,52 mmol) em THF foi tratada com trietil borano(1,0 M in THF, 1,52 mL, 1,52 mmol), agitada durante 2minutos, tratada com NaOH (2,5 N, 0,61 mL, 1,52 mmol),submetida ao refluxo durante 2 horas, resfriada àtemperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc.Os extratos orgânicos foram combinados, secos em MgSÜ4 econcentrados a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado emsílica gel (ISCO) utilizando hexanos/EtOAc (50/1) como ossolventes de eluição para fornecer o l-{[4-(difluorometóxi)fenil] etinil}-3-propilbenzeno na forma de um óleo trans-lúcido (386 mg, 89% de rendimento), MS m/e (M+H)+286; 1H RMN(400 MHζ, DMSOd6) δ 0,85 (t, J = 7,32 Hz, 3H) , 1,57 (m, 2H) ,2,6 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 7,2 (m, 3H) , 7, 35-7, 45 (m, 4H) ,7,58 (d, J = 8,79 Hz, 2H).
Etapa f) 1-[4-(Difluorometóxi)fenil]-2-(3-propil-fenil)etano-1,2-diona.
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, etapa b e empregando o l-{[4-(difluorometóxi) fenil] etinil}-3-propilbenzeno, foi obtidoo produto de diona. Este produto foi purificado em sílicagel (ISCO) utilizando hexanos/EtOAc 30/1 como os solventesde eluição para fornecer a 1-[ 4-(difluorometóxi) fenil]-2-(3-propilfenil)-etano-1,2-diona na forma de um óleo amarelo(82% de rendimento), MS m/e (M-H)+ 317; 1H RMN (400 MH ζ,DMSOd6) δ.0,85 (t, J = 7,32 Hz, 3H) , 1,57 (m, 2H) , 2,6 (t, J= 7,32 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H) ,7,65-7,7 (m, 2H), 7,95(d, J = 8,78 Hz, 2H) .
Etapa g) 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-propilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, etapa c e empregando a l-[4-(difluorometóxi) fenil]-2-(3-propilfenil) etano-1,2-diona,foi obtido o produto de hidantoina. Este produto foipurificado em silica gel (ISCO) utilizando hexanos/MeOH 20/1como os solventes de eluição para fornecer a 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-5-(3-propilfenil)-3, 5-diidro-AH- imidazol-4-ona na forma de um sólido branco (91% derendimento), MS m/e (M+H)+ 374; 1H RMN (400 MH ζ, DMSOd6) δ0,85 (t, J= 7,2 Hz, 3H) , 1,44 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,93(s, 3H) , 6,6 (brs, 2H) , 7,0 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,06 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,4 (d, J= 8,54 Hz, 2H).
Etapa h) (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-propilfenil)-3,5-diidro-4ff-imidazol-4-ona [A]e (5S) -2-Amino-5- [4- (difluorometóxi) fenil] -3-metil-5- (3-pro-pilfenil) -3, 5-diidro-4ff-imidazol-4-ona [B]
A mistura racêmica de 2-amino-5-[A-(difluorome-tóxi) fenil] -3-metil-5- (3-propilfenil) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona foi separada pela técnica de cromatografia quiral(Chiralcel OJ, 0,46xl0cm, utilizando 20% de etanol em CO2(100 bar) e dietilamina como a fase móvel) para produzir osdois enanciômeros: [Δ] (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil] -3-metil-5- (3-propilfenil) -3, 5-diidro-4#-imidazol-4-ona, MS m/e (M+H)+ 374; 1H RMN (400 MHζ, DMSOd6) δ 0,85 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,44 (m 2H), 2,45 (m, 2H), 2,93 (s, 3H) , 6,6(brs, 2H) , 7,0 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8,4 Hz,2H), 7,1-7,3 (m, 4H) , 7,4 (d, J = 8,54 Hz, 2H) ; [a]2s = +28(C = 1% em MeOH); e
[B] (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5- (3-propilfenil)-3, 5-diidro-4fí-imidazol-4-ona MS m/e (M+H)+ 374; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,85 (t, J= 7,2 Hz,3H) , 1,44 (m 2H) , 2,45 (m, 2H) , 2,93 (s, 3H) , 6,6 (brs, 2H) ,7,0 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,1-7,3(m, 4H) , 7,4 (d, J= 8,54 Hz, 2H) ; [a] 25 = -26, 6 (C = 1% emMeOH).
EXEMPLO 5
Preparação de (5R)-2-amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluorometóxi) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4ff-imidazo-l-4-ona
[A] e (5S)-2-amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4ff-imidazol-4-ona [B]<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa a) 3-Bromo-Af-metóxi-N-metilbenzamida
Uma mistura de cloridrato de A7-metoximetanamina(22,1 g, 228,5 mmoles), diisopropil etil amina (63,5 mL,365,6 mmoles) e CH2Cl2 foi tratada em gotas com cloreto de3-bromobenzoila (15 g, 68,5 mmoles) em CH2Cl2, agitada àtemperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada avácuo. 0 resíduo resultante foi disperso em água e extraídocom éter etílico. Os extratos orgânicos foram combinados,secos em MgSO4 e concentrados a vácuo. 0 resíduo resultantefoi purificado em sílica gel (Biotage) utilizando hexanos/EtOAc (2/1) como os solventes de eluição para fornecer a 3-bromo-N-metóxi-N-metilbenzamida na forma de um sólidocastanho (15,1 g, 90% de rendimento).Etapa b) 1-(3-Bromofenil)butan-l-ona
Uma solução gelada (O0C) de 3-bromo-N-metóxi-N-metilbenzamida (3 g, 12,3 mmoles) em THF foi tratada combrometo de propilmagnésio (6,15 mL, 12,3 mmoles), agitada àtemperatura ambiente durante 1 hora, suprimida com NH4Claquoso, acidificada com HCl (2 N) e extraída com éteretílico. Os extratos orgânicos foram combinados, secos emMgSO4 e concentrados a vácuo. A purificação do resíduoresultante em sílica gel (Biotage) utilizando hexanos/EtOAc(20/1) como os solventes de eluição forneceu a 1—(3—bromofenil)butan-l-ona na forma de um sólido castanho (2,1g, 75% de rendimento).
Etapa c) 1-Bromo-3-butilbenzeno
Uma mistura de 1-(3-bromofenil) butan-l-ona (1,0g, 4,4 mmoles) e diglima (10 mL) foi tratada com hidrazina(1,49 g, 44 mmoles), agitada a IOO0C durante 2 h, tratadacom KOH (1,23 g, 22 mmoles), agitada a 150°C durante 6horas, resfriada à temperatura ambiente, vertida em água eextraída com éter etílico. Os extratos orgânicos foramcombinados, secos em MgSO4 e concentrados a vácuo. Apurificação do resíduo resultante em sílica gel (ISCO)utilizando hexanos como o solvente de eluição forneceu o 1-bromo-3-butilbenzeno na forma de um óleo translúcido (0,81g, 86% de rendimento).
Etapa d) I-Butil-3-{[4-(difluorometóxi)fenil]eti-nil}benzeno
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, etapa a e empregando l-bromo-3-butilbenzeno e 1-(difluorometóxi)-4-etinilbenzeno, foiobtido o produto de feniletinilbenzeno. Este produto foipurificado em silica gel (Biotage) utilizando hexanos/EtOAc50/1 como os solventes de eluição para fornecer o l-butil-3-{[4-(difluorometóxi) fenil] etinil} benzeno na forma de umóleo incolor (0,56 g, 28% de rendimento), MS m/e M+ 300; 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,82 (t, J = 7,19 Hz, 3H) , 1,25 (m,2H) , 1,55 (m, 2H) , 2,56 (t, J= 7,56 Hz, 2H) , 7,2 (m, 3H),7,35-7,45 (m, 4H), 7,58 (d, J = 8,79 Hz, 2H).
Etapa e) 1-(3-Butilfenil)-2-[4-(difluorometóxi)fenil] etano-1,2-diona.
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, etapa b e empregando o l-butil-3-{[4-(difluorometóxi) fenil] etinil} benzeno, foi obtido oproduto de diona. Este produto foi purificado em silica gel(ISCO) utilizando hexanos/EtOAc 30/1 como os solventes deeluição para fornecer a 1-(3-butilfenil)-2-[4-(difluorome-tóxi) fenil]-etano-1,2-diona na forma de um óleo amarelo(0,39 g, 92% de rendimento), MS m/e (M+H)+ 331; 1H RMN (400MHz, DMSOd6) Ô 0,84 (t, J= 7,32 Hz, 3H) , 1,26 (m, 2H) , 1,51(m, 2H) , 2,63 (t, J = 7,56 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 8,78 Hz,2H), 7,4-7,5 (m, 3H) , 7,65-7,7 (m, 2H) , 7,95 (d, J= 8,78Hz, 2H).
Etapa f) 2-Amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluoro-metóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4fí-imidazol-4-ona.
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodes-crito no Exemplo 1, etapa c e empregando a l-(3-butilfenil)-2-[4-(difluorometóxi) fenil] etano-1,2-diona,foi obtido o produto de hidantoina. Este produto foipurificado em silica gel (ISCO) utilizando EtOAc/MeOH 20/1como os solventes de eluição para fornecer a 2-amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona na forma de um sólido branco, MS m/e(M+H)+ 388; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,82 (t, J = 7,32 Hz,3H) , 1,25 (m 2H) , 1,45 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,93 (s, 3H) ,6,6 (brs, 2H), 7,0 (d, J = 7,44 Hz, 1H) , 7,1 (d, J = 8,78Hz, 2H), 7,12-7,32 (m, 4H), 7,4 (d, J= 8,78 Hz, 2H) .
Etapa g) (5R)-2-Amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(di-fluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona [A]e (5S)-2-Amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil] -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona [B]
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona foi separada pela técnica de cromatografia quiral[Chiralcel OJ, 0,46xl0cm, utilizando 20% de etanol em CO2(100 bar) e dietilamina como a fase móvel] para produzir osdois enanciômeros:
[A] (5£)-2-amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluoro-metóxi) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4fí-imidazol-4-ona; MS m/e(M+H)+ 388; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,82 (t, J = 7,32 Hz,3H) , 1,25 (m 2H) , 1,45 (m, 2H) , 2,48 (m, 2H) , 2,93 (s, 3H) ,6,6 (brs, 2H) , 7,0 (d, J = 7,44 Hz, 1H) , 7,1 (d, J = 8,78Hz, 2H), 7,12-7,32 (m, 4H) , 7,4 (d, J= 8,78 Hz, 2H) ; [a]25= +25 (C = 1% em MeOH); e
[B] (5S)-2-amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluoro-metóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; MS m/e(Μ+Η)+ 388, 1H RMN (400 MHζ, DMSOd6) δ 0,82 (t, J = 7,32 Hz,3Η) , 1,25 (m 2Η), 1,45 (m, 2Η), 2,48 (m, 2Η), 2,93 (s, 3Η) ,6,6 (brs, 2Η) , 7,0 (d, J = 7,44 Hz, 1Η) , 7,1 (d, J = 8,78Hz, 2Η) , 7,12-7,32 (m, 4Η) , 7,4 (d, J = 8,78 Hz, 2Η) ; [a]2s= -28,8 (C = 1% em MeOH).
EXEMPLOS 6-10
Preparação dos Compostos de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(fenil substituído em 3)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 5, etapas d-f e empregando o l-bromo-3-alquilbenzeno e o 1-(difluorometóxi)-4-etinilbenzeno apro-priados, os compostos mostrados abaixo foram obtidos eidentificados por HRMN e análises de espectros de massa.
Exemplo 6: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-pentilfenil)-3,5-diidro-4#-imidazol-4-ona
MS m/e (M+H)+ 402; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,72(t, J = 6,83 Hz, 3H) , 1,22 (m 4H) , 1,44 (m, 2H) , 2,48 (m,2H) , 2,93 (s, 3H), 6,6 (brs, 2H), 7,0 (d, J= 7,08 Hz, 1H) ,7, 1 (d, J = 8,66 Hz, 2H) , 7,12-7,32 (m, 4H) , 7,4 (d, J =8,66 Hz, 2H).
Exemplo 7: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(2-metilbutil) fenil]-3,5-diidro-4fí-imidazol-4-ona<formula>formula see original document page 61</formula>
MS m/e (M+H)+ 402; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,7(d, J = 6,58 Hz, 3H), 0,78 (t, J = 7,45 Hz, 3H) , 1,05 (m,1H), 1,24 (m, 1H), 1,48 (m, 1H) , 2,23 (m, 1H), 2,51 (m, 2H) ,2,93 (s, 3H), 6,61 (brs, 2H), 7,0 (d, J= 7,07 Hz, 1H) , 7,1(d ,J= 8,54 Hz, 2H), 7,12-7,32 (m, 4H) , 7,4 (d, J = 8,54Hz, 2H) .
Exemplo 8: 2-Amino-5-(3-but-3-en-l-ilfenil)-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4ff-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 61</formula>
MS m/e (M+H)+ 386; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,2(m, 2H) , 2,58 (m, 2H) , 2,93 (s, 3H) , 4,9 (m, 2H) , 5,8 (m,1H) , 6,6 (brs, 2H) , 7,8 (m, 3H) , 7,1-7,25 (m, 4H) , 7,4 (d, J= 8,79 Hz, 2H).
Exemplo 9: 2-Amino-5-[3-(ciclopropilmetil) fenil]-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4ff-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 61</formula>MS m/e (M+H)+ 386; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 0,08(m, 2H) , 0,38 (m, 2H) , 0,87 (m, 1H) , 2,41 (d, J = 6,96 Hz,1H), 2,93 (s, 3H), 6,6 (brs, 2H), 7,04 (d, J = 8,67 Hz, 2H) ,7,1-7,3 (m, 5H), 7,44 (d, J = 8,67 Hz, 2H).
Exemplo 10: 3-(3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-imidazol-4-il} fenil) propanonitrila
<formula>formula see original document page 62</formula>
MS m/e (M-H)+ 383; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,7(m, 2H) , 2,8 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 6,62 (brs, 2H) , 7,05 (d,J= 8,66 Hz, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,45 Hz, 1H) ,7,3 (m, 2H) , 7,43 (d, J= 8,66 Hz, 2H) .
EXEMPLO 11
Preparação de (5.R) -2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5- (3-pent-4-en-l-ilfenil) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona[A] e (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-pent-4-en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona [B]<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa a) 1-(3-Bromofenil) pent-4-en-l-ona.
Uma mistura de magnésio (0,48 g, 20,29 mmoles) emTHF foi tratada em gotas com (bromometil) ciclopropano (2,49g, 18,45 mmoles) em THF, aquecida a uma temperatura derefluxo durante 1 hora, vertida em uma mistura gelada de(O0C) de 3-bromo-W-metóxi-N-metilbenzamida (2,5 g, 10,24mmoles) e THF, permitida que chegasse até a temperaturaambiente, agitada durante 10 min, interrompida com NH4Claquoso e extraída com éter etílico. Os extratos orgânicosforam combinados, secos em MgSO4 e concentrados a vácuo. Apurificação do resíduo resultante em sílica gel (ISCO)utilizando hexanos/EtOAc 10/1 como os solventes de eluiçãoforneceu um óleo translúcido (2,4 g, 54% de rendimento), MSm/e (M-H)+ 239; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,3 (m, 2H) , 3,1(t, J = 7,19 Hz, 2H) , 5,02 (m, 2H) , 5,8 (m, 1H) , 7,47 (t, J= 7,93 Hz, 2H) , 7,77 (dd, J = 7,08, 2,2 Hz), 7,94 (dd, J =7,81, 1,58 Hz), 8,04 (t, J = 1,83 Hz, 1H) .
Etapa b) 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-pent-4-en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4#-imidazol-4-onaUtilizando essencialmente o mesmo procedimento des-crito no Exemplo 5, etapas d-f e empregando l-(3-bromo-fenil) pent-4-en-l-ona e 1-(difluorometóxi)-4-etinilbenzeno,é obtida a 2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-pent-4-en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona, MS m/e(M+H)+ 400, 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 21,6 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) ,2,5 (m, 1H), 2,93 (s, 3H) , 4,9 (m, 2H) , 5,78 (m, 1H) , 6,6 (brs,2H), 7-7,08 (m, 3H) , 7,1-7,3 (m, 4H) , 7,4 (d, J= 8,67 Hz, 2H) .
Etapa c) (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-pent-4-en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4tf-imidazol-4-ona [A] e (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-pent-4-en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona [B]
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[4-(difluoro-metóxi) fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-onafoi separada pela técnica de cromatografia quiral (ChiralpakAD, 0, 46x25cm, utilizando 10% de etanol em 90% de hexano edietilamina como a fase móvel) para produzir os doisenanciômeros:
[A] (5R)-2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-3-me-til-5-(3-pent-4-en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona,MS m/e (M+H)+ 400, 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 21,6 (m, 2H) ,1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H) , 4,9 (m, 2H) , 5,78(m, 1Η), 6,6 (brs, 2Η) , 7-7,08 <m, 3Η), 7,1-7,3 (m, 4Η) , 7,4 {d, J = 8,67 Hz, 2Η) ; [aj25 = +23 (C = 1% era MeOH) ; e
[B] (5S)-2-amino-5- [4- (difluorometóxi)fenil]-3-me-til-5- {3-pent-4-en-l-ilfenil) -3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona, MS m/e (M+H)+ 400, 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 21,6 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 2,5 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H) , 4,9 (m, 2H) , 5,78 (m, 1H) , 6,6 (brs, 2H), 7-7,08 (m, 3H), 7,1-7,3 (m, 4H) , 7,4 (d, J= 8,67 Hz, 2H); [a] 2s = "19 (C = 1% em MeOH) .
EXEMPLO 12
Preparação de N-(3-{(4R)-2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]
-1-metil-5-οχο- 4, 5-diidro-l#-imidazol-4-il}fenil) -2-metoxi-acetamida [A] e N- (3-{ (4S)-2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil- •5- oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il} fenil)-2-metoxiacetamida [B] H2N
<formula>formula see original document page 65</formula>Etapa a) 3-{[4-(difluorometóxi)fenil]etinil}ani-Iina
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, etapa a e empregando 3-etinilanilinae 1-(difluorometóxi)-4-iodobenzeno, foi obtido o produto defeniletinilanilina. Este produto foi purificado em silicagel (ISCO) utilizando EtOAc/hexanos 1/3 como os solventes deeluição para fornecer a 3-{[4-(difluoro- metóxi) fenil]etinil} anilina na forma de um sólido amarelo (95% derendimento), MS m/e (M+H)+ 260; 1H RMN (400 MH ζ, DMSOd6) δ5,26 (brs, 2H) , 6,6 dd (, J = 8,17, 2,31 Hz, 1H) , 6,67 (dd,7, 44, 2, 43 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,05 (t, J =7,81 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
Etapa b) N-(3-{[4-(Difluorometóxi) fenil] etinil}fenil)-2-metoxiacetamida
Uma solução gelada (O0C) de 3-{[4-(difluorometóxi)fenil] etinil} anilina (1 g, 3,86 mmoles), trietilamina(0,65 mL, 4,63 mmoles) em CH2Cl2 foi tratada em gotas comcloreto de metoxiacetila (0,5 g, 4,63 mmoles), permitida quechegasse à temperatura ambiente, agitada durante 2 horas,vertida em água e extraída com EtOAc/éter etílico 1/1. Osextratos orgânicos foram combinados, secos em MgSO4 econcentrados a vácuo. A purificação do resíduo resultante emsílica gel (Biotage) utilizando hexanos/EtOAc (1/1) como osolvente de eluição forneceu a N- (3-{[4-(difluorometóxi)fenil] etinil} fenil)-2-metoxiacetamida na forma de umsólido amarelo (1,25 g, 94% de rendimento), MS m/e (M+H) +332; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 3,30 (s, 3Η) , 3,97 (s, 2Η) ,7,2 (m, 3Η) , 7,3 (m, 2Η) , 7,6 (m, 3Η) , 7,9 (t, J = 1,7 Hz,1Η), 9,84 (s, 1Η).
Etapa c) Ν-{3-[ [4-(Difluorometóxi) fenil] (οχο)acetil] fenil}-2-metóxi-acetamida
Uma mistura de N-(3-{[4-(difluorometóxi) fenil]etinil} fenil)-2-metoxiacetamida (0,68 g, 2,05 mmoles) ,acetona, H2O, NaHCO3 (0,1 g , 1,23 mmol) e MgSO4 (0,37 g,3,07 mmoles) foi tratada com KMnO4 (0,32 g, 2,05 mmoles),agitada à temperatura ambiente durante 4 h e filtrada. Ofiltrado foi diluído com água e extraído com éter etílico.Os extratos orgânicos foram combinados, secos em MgSO4 econcentrados a vácuo. A purificação do resíduo resultante emsílica gel (Biotage) utilizando hexanos/EtOAc (1/1) como osolvente de eluição forneceu N-{3-[[4-(difluorometóxi)fenil] (oxo)acetil]fenil}-2-metoxiacetamida na forma de umóleo amarelo (0,73 g, 98% de rendimento), MS m/e (M+H)+ 364;1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 3,32 (s, 3H) , 3,96 (s, 2H) , 7,34(d, J = 8,91 Hz, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H) , 7,97 (d, J = 8,91 Hz,2H) , 8,05 (dd, J= 7,81, 1,7 Hz, 1H) , 8,27 (t, J= 1,7 Hz,1H), 10,06 (s, 1H).
Etapa d) N-(3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-imidazol-4-il} fenil) -2-metoxi-acetamida.
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, etapa c e empregando a N-{3-[[4-(difluorometóxi) fenil] (oxo) acetil] fenil}-2-metoxiaceta-mida, é obtido o produto de hidantoína. Este produto foipurificado em silica gel (ISCO) utilizando EtOAc/MeOH 10/1como os solventes de eluição para fornecer a N- (3-{2-amino-4-[4-(diflúorornetóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imi-dazol-4-il} fenil)-2-metoxiacetamida na forma de um sólidobranco (0,15 g, 70% de rendimento), MS m/e (M+H)+419; 1H RMN(400 MH ζ, DMSOd6) δ 2,93 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 3,90 (s,2H), 6,61 (brs, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,44 (d, J =8,78 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,93 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 9,71(s, 1H).
Etapa e) N- (3-{ (4J?) -2-Amino-4- [4 - (difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lff-imidazol-4-il} fenil)-2-metoxiacetamida
Uma mistura racêmica de N- (3-{2-amino-4-[4-(di-fluorometóxi) fenil] -l-metil-5-oxo-4, 5-diidro-lfí-imidazol-4-il} fenil)-2-metoxiacetamida foi separada pela técnica decromatografia quiral (Chiralcel AD, 2x25cm, utilizando 25%de isopropanol em 75% de hexano e dietilamina como a fasemóvel) para produzir os dois enanciômeros na forma desólidos brancos:
[A] N-(3-{(4R)-2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-meti1-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-2-metoxi-acetamida, MS m/e (M+H)+ 419; 1H RMN (400 MHζ, DMSOd6) δ 2,93(s, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 3,90 (s, 2H) , 6,61 (brs, 2H) , 7,08(m, 3H) , 7,2 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 7, 93 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) ; [a]25 = +18 (C =1% em MeOH); e
[B] N- (3-{ (4S)-2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-2-metoxi-acetamida, MS m/e (M+H)+ 419; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,93(s, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 3,90 (s, 2H) , 6,61 (brs, 2H) , 7,08(m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,44 (d, J= 8,78 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 7,93 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) ; [a]25 = -16 (C =1% em MeOH).
EXEMPLO 13
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(4,4, 4-trifluorobutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 69</formula>
Etapa a) 3-Bromo-N-metóxi-N-metilbenzamida.
Uma solução de cloreto de 3-bromobenzoíla (20 g,91,1 mmoles) em CH2Cl2 foi adicionada em gotas a uma soluçãogelada (O0C) de cloridrato de N,0-dimetilidroxilamina (33,6g, 319 mmoles), diisopropilamina (98 mL, 551 mmoles) emCH2Cl2 ao longo de 1 hora. A agitação foi mantida àtemperatura ambiente durante 30 minutos e então concentradaa vácuo. O resíduo resultante foi disperso em água eextraído com éter etílico. Os extratos orgânicos foramcombinados, secos em MgSO4 e concentrados a vácuo. Esteresíduo foi purificado em sílica gel (ISCO) utilizandohexanos/EtOAc (4/1) como o solvente de eluição para fornecera 3-bromo-N-metóxi-N-metilbenzamida na forma de um sólidoamarelo claro (20 g, 89% de rendimento), m/e (M+H)+ 244, 1HRMN (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm, 3,21 (s, 3H) , 3,50 (s, 3H) ,7, 37-7, 39, (m, 1H), 7, 53-7, 55 (m, 1H) , 7, 64-7, 66 (m, 1H) ,7, 67-7, 69 (m, 1H).
Etapa b) 1-(3-Bromo-fenil)-4,4,4-trifluoro-butan-1-ona.
Uma solução preparada de brometo de trifluorometiletano-magnésio (feita através do refluxo de Mg com 1-bromo,2-trifluorometil etano em THF durante 2 horas; 4,6 g = 25,82mmoles) em THF foi adicionada lentamente a uma soluçãogelada (O0C) de 3-bromo-N-metóxi-N-metilbenzamida (3,5 g,14,3 mmoles) em THF. A agitação foi mantida à temperaturaambiente durante 1 hora, interrompida com NH4Cl aquososaturado gelado, acidificada com HCl a 1 N e extraída cométer etílico. Os extratos orgânicos foram combinados, secosem MgSO4 e concentrados a vácuo. 0 produto bruto foipurificado em sílica gel (ISCO) utilizando hexanos/EtOAc(10/1) como o solvente de eluição para fornecer a 1 — (3—Bromo-fenil)-4,4,4-trifluoro-butan-l-ona na forma de um óleoincolor (3,1 g, 77% de rendimento), m/e (M-H)" 279, IH RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 2,5-2,6 (m, 2 Η) , 3,3-3,4 (m, 2Η), 7,5 (t, J = 7,9 Hz, 1 Η), 7,8-7,8 (m, 1Η), 7,9-8,0 (m, 1Η), 8,1 (t, J = 1,7 Hz, 1Η).
Etapa c) l-Bromo-3-(4,4,4-trifluoro-butil)-benzenoUma mistura de 1-(3-bromo-fenil)-4,4,4-trifluoro-butan-l-ona (3,1 g, 11 mmoles) e diglima foi tratada commono hidrato de hidrazina (5,5 g, 110,3 mmoles) e agitada a100°C durante 2 horas e então tratada com KOH em pó (3,1 g,55,1 mmoles). A agitação foi mantida a 150°C durante 6horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente,vertida em uma mistura de gelo/água e extraída com éteretílico. Os extratos foram combinados, secos em MgSO4 econcentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado emsílica gel (ISCO) utilizando hexanos como o solvente deeluição para fornecer o l-Bromo-3-(4,4,4-trifluoro-butil)-benzeno na forma de um óleo incolor (2,4 g, 88% derendimento), m/e (M)+ 266; 1H RMN (400 MHZ, DMS0-d6) δ ppm,1,7-1,8 (m, 2H) , 2,1-2,2 (m, 2H) , 2,6 (t, J = 7,6 Hz, 2H) ,1,2-1,25 (m, 2H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4 (s, 1H).
Etapa d) 1-Difluorometóxi-4-[3-(4,4,4-trifluoro-butil)feniletinil]benzeno
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, Etapa a, o 1-difluorometóxi-4-[3-(4,4,4-trifluorobutil) feniletinil] benzeno foi obtido naforma de um óleo incolor (0,19 g, 30% de rendimento), m/e(M)+ 354 ; 1H RMN (400 MHZ, DMS0-d6) δ ppm, 1, 74-1, 78 (m, 2H) ,2,17-2,21 (m, 2H), 2,62-266 (t, J= 7,65 Hz, 2H), 7,17-7,20(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23-7,39 (m, 5H), 7,56-7,58 (d, J =8,8 Hz, 2H) .Etapa e) 1-(4-Difluorometoxifenil)-2-[3-(4,4,4-trifluorobutil) fenil] etano-1,2-diona.
Uma solução de 1-difluorometóxi-4-[3-(4, 4 , 4-trifluorobutil)feniletinil]-benzeno (7,62 mmoles) em acetonaé tratada com MgSO4 (1,83 g, 15,25 mmoles) seguido por umasolução aquosa de NaHC03 (0, 38 g, 4,57 mmoles) em H2O e KMnO4(2,41 g, 15,24 mmoles). A suspensão é agitada durante 20horas, diluída com H2O e éter e filtrada através de um blocode solka floc. 0 filtrado é extraído com éter. Os extratossão lavados com salmoura, secos em MgSO4 e concentrados avácuo para fornecer a 1-(4-difluorometoxifenil)-2-[3-(4, 4, 4-trifluorobutil) fenil] etano-1,2-diona na forma de um óleoamarelo, m/e (M-H)" 385; 1H RMN (400 MHZ, CDCl3) δ ppm, 1,8-1,9 (m, 2H) , 2,0-2,1 (m, 2H), 2,7 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,6(t, J = 72,6 Hz, 1H), 7,2-7,2 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H) , 7,7-7,8 (m, 2H) , 8,0-8,0 (m, 2H).
Etapa f) 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-[3-(4,4,4-trifluorobutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imi-dazol-4-ona.
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, Etapa c, o produto do título foiobtido na forma de um sólido branco, 0,11 g (55% derendimento), mp 70°C; m/e (M-H)" 440, 1; 1H RMN (400 MHZ,DMSO-de) δ ppm, 1, 64-1, 68 (dd, J = 7,9 Hz, 2H) , 2,16-219 (m,2H), 2, 54-2, 58 (t, J = 7,76 Hz, 2H) , 2,93 (s, 3H) , 6,61 (bs,2H), 6,93 + 7,3 (s, 1H) , 7, 04-7, 06 (d, J = 8,81 Hz, 2H) ,7,18-7,19 (t, J= 7,6 Hz,1H), 7,23 (m, 3H), 7,40-7,42 (d, J= 8,81 Hz, 2H).EXEMPLO 14
Preparação de 5-(3-{ 2-Araino-4-[4-(dif luorometóxi) fenil]-!-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)pentanonitrila
<formula>formula see original document page 73</formula>
Etapa a) 4-(3-Bromofenil)-4-oxo-butironitrilaUma mistura de cianeto de sódio em pó (1,23 g, 25mmoles) em DMF foi tratada com uma solução de 3-bromo-benzaldeido em DMF, agitada a 35°C durante 3 horas,resfriada à temperatura ambiente, vertida em uma solução deHCl a 0,5 N gelada e extraída com éter etílico. Os extratosforam combinados, lavados com bicarbonato de sódio aquososaturado, salmoura, secos em MgSO4 e concentrados a vácuo. 0resíduo resultante foi triturado em éter etílico e filtrado.A torta de filtro foi seca para fornecer a 4-(3-bromofenil)-4-oxo-butironitrila na forma de um sólido amarelo (4 g, 58%de rendimento), m/e (M)+ 237, 1H RMN (400 MHZ, DMS0-d6) δppm, 2,7 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,5 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 7,5(t ,J= 7,8 Hz, 1H), 7,9 (ddd, J = 7,9, 2,1, 0,9 Hz, 1H) ,8,0 (ddd, J = 7,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H) , 8,1 (t, J = 1,7 Hz,1H) .
Etapa b) Ácido 4-(3-bromofenil) butírico
O composto do titulo foi preparado substancial-mente da mesma maneira que a descrita no (exemplo 3 etapa c)e foi obtido na forma de um óleo marrom claro (2,85 g, 93%de rendimento, m/e (M-H)"" 241, 1H RMN (400 MHZ, DMS0-d6) δppm, 1,7-1,8 (m, 2H) , 2,2 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,6 (t, J =7,9 Hz, 2H), 7,2-7,2 (m, 1H), 7,3 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,4-7,4 (m, 1H), 7,4-7,4, (m, 1H), 12,1 (s, 1H).
Etapa c) 4-(3-Bromofenil) butan-l-ol.
Uma solução gelada (0oC) do ácido 4-(3-bromofenil)butirico (2,85 g, 11,7 mmoles) em THF foi tratada lentamentecom uma solução de B2H6-THF (35 mL) . agitada à temperaturaambiente durante 18 horas, vertida em gelo/água, basificadacom NaOH a 2,5 N até pH = 11 e extraída com CH2Cl2. Osextratos foram combinados, lavados com salmoura, secos emMgSO4 e concentrados a vácuo.. A purificação do resíduoresultante por cromatografia em coluna utilizando hexanos/CH2Cl2/MeOH (4/4,5/0,5) como o solvente de eluição forneceuo 4-(3-bromofenil) butan-l-ol na forma de um óleo incolor(1,9 g, 70% de rendimento), m/e (M)+ 228; 1H RMN (400 MHZ,DMS0-d6) δ ppm, 1,3-1,4 (m, 2H) 1,5-1,6 (m, 2H) , 2,55-2,59(m, 2Η) , 3,3-3,38 (m, 2Η) , 4,3 (t, J = 7,5, 1Η), 7,2-7,2 (m,1Η) , 7,3 (t, J- = 7,5 Hz, 1Η) , 7,4-7,4 (m, 1Η) , 7,4-7,4 (m,1Η) .
Etapa d) Éster 4-(3-bromo-fenil) butílico doácido tolueno-4-sulfônico.
Uma solução gelada (O0C) de 4-(3-bromofenil) butan-l-ol (1,08 g, 4,7 mmoles) e cloreto de p-toluenossulfonila(1,2 g, 6,3 mmoles) em THF foi tratada lentamente comtrietil amina (1,8 mL, 12,3 mmoles), agitada à temperaturaambiente durante 4 horas, vertida em NH4Cl aquoso saturadogelado e extraída com éter. Os extratos orgânicos foramcombinados, lavados com salmoura, secos em MgSO4 econcentrados a vácuo. A purificação do resíduo resultante emsílica gel (ISCO) utilizando (hexanos/EtOAC 9,5/0,5) como osolvente de eluição forneceu o éster 4-(3-bromofenil) -butílico do ácido tolueno-4-sulfônico na forma de um óleoincolor (2,4 g, 76% de rendimento), m/e (M+NH4) + 400, 1, 1HRMN (400 MHZ, DMS0-d6) δ ppm, 1,4-1,6 (m, 4H) , 2,4 (s, 3H) ,2,4-2,5 (m, 2H) , 4,0 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,2 (t, J = 7,8Hz, 1H) , 7,3-7,3 (m, 1H) , 7,3-7,3 (m, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H) ,7,4-7,5 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H).
Etapa e) 5-(3-Bromofenil) pentanonitrila.
Uma mistura do éster 4-(3-bromofenil) butílico doácido tolueno-4-sulfônico (2,3 g, 6 mmoles) e cianeto desódio em pó (0,65 g, 13 mmoles) em DMSO foi aquecida até80°C, agitada durante 1,5 hora e monitorada por RMN. Quandoa reação estava completa, a mistura de reação foi resfriadaaté a temperatura ambiente, diluída com H2O e extraída comCH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura, secos em MgSO4 e concentrados a vácuo. A purifi-cação deste resíduo em sílica gel (ISCO) utilizando (hexanos/EtOAC 9,5/0,5) como o solvente de eluição forneceu a 5-(3-bromo-fenil) pentanonitrila na forma de um óleo incolor(1,12 g, 78% de rendimento). m/e (M)+ 237; 1H RMN (400 MHz,DMS0-d6) δ ppm, 2, 63-2, 65 (m, 2H), 2, 75-2, 78 (m, 2H) , 2,35-2,38 (m, 2H), 2, 60-2, 63 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 2H) , 7,25-7,28 (m, 2H).
Etapa f) 5-[3-(4-Difluorometoxifeniletinil)fenil]pentanonitrila
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, Etapa a, a 5-[3-(4-difluorometoxife-niletinil) fenil] pentanonitrila foi obtida na forma de umóleo marrom claro (0,54 g, 88% de rendimento), m/e (MtH)+326, 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm, 1,5-1,6 (m, 2H) , 1,6-1,7 (m, 2H) , 2,5 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,6 (t, J = 7,5 Hz,2H) , 7,3 (dd, J = 73,7 Hz, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H) , 7,3 (t, J =7,4 Hz, 1H), 7,4-7,4 (m, 1H), 7,4-7,4 (m, 1H).
Etapa g) 5—{3—[2-(4-Difluorometoxifenil)-2-oxo-acetil]fenil!pentanonitrila.
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 13, Etapa e, a 5-{3-[2-(4-difluorometo-xif enil ) -2-oxo-acetil ] fenil} pentanonitrila foi obtida naforma de um óleo amarelo claro (0,46 g, 77% de rendimento),m/e (MtH)+ 358; 1H RMN (400 MHZ, CDCl3) δ 1,20 ppm, 1,6-1,8(m, 2H), 1,7-2,0 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, J = 7,0, 7,0 Hz, 2H),2,6-2,9 (m, J = 7,5, 7,5 Hz, 2H), 6,6 (t, J = 72,7 Hz, 1H),7,2-7,4 (m, 2Η) 7,4-7,6, (m, 2Η) 7,6-7,9, (m, 2Η) , 7,9-8,2(m, 2Η).
Etapa h) 5-(3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il} f enil) pentanoni-trila.
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, Etapa c, o produto do titulo foiobtido na forma de um sólido branco, 0,23 g (43% derendimento), pf 65°C; m/e (M+H)+ 413 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm, 1,4-1,6 (m, 4H) , 2,4-2,5 (m, 2H) , 2,5 (t, J =7,2Hz, 2H), 2,9 (s, 3H) , 6,6 (bs., 2H) , 7,1 (t, J = 74,2 Hz,1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2-7,2, (m,2H), 7,4-7,5 (m, 2H).
EXEMPLO 15
Preparação de 4-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il} fenil)
<formula>formula see original document page 77</formula>Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 14 e empregando o ácido 3-(3-bromofenil)propanóico, o produto do titulo foi obtido na forma de umsólido branco, 0,23 g (48 % de rendimento), pf 75°C; m/e(M+H)+ 399, 1H RMN (400 MHZ, DMS0-d6) δ ppm, 1, 73-1, 76 (m, 2Η), 2, 44-2, 46 (m, 2 Η), 2, 55-2, 59 (t, J = 7,8 Hz, 2 Η) , 2,9(s, 3 Η) , 6,6 (bs., 2 Η) , 7, 05-7, 07 (d, J = 8,7 Hz, 2 Η) ,7,13-7,32 (m, 5 Η), 7,41-7,43 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) .
EXEMPLO 16
Preparação de 2-Amino-5-[3-(1,4-difluorobutil) fenil]-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 78</formula>
Etapa a) 4-(3-Bromofenil) but-3-in-l-olUma solução de 10,0 g (35,3 mmoles) de 3-iodo-bromobenzeno em DMF foi tratada com 2,95 mL (88 mmoles) de4-butino-l-ol, 0,2 g (1,06 mmol) de iodeto de cobre (I),1,23 g de diclorobis (trifenilfosfino)-paládio(II) e 49 mL(0,35 mol) de trietilamina, agitada à temperatura ambientedurante 18 h, vertida em água e extraída com EtOAc. Osextratos combinados foram lavados seqüencialmente com água esalmoura, secos em Na2SO4 e concentrados à pressão reduzida.
A cromatografia do concentrado resultante em sílica gel comum gradiente de 5% até 30% de EtOAc-hexanos forneceu o 4 —(3 —bromofenil) but-3-in-l-ol na forma de um óleo cor-de-laranja, 7,3 g (92% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ: 1,79 (s, 1H), 2,67 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,80 (t, 2H, J =6,3 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 7,9 Hz),7,41 (m, 1H), 7,54 (t, 1H, J= 1,6 Hz).
Etapa b) l-Bromo-3-(4-fluoro-but-l-inil) benzeno
Uma solução de 1,5 g (6,67 mmoles) de 4-(3-bromofenil) but-3-in-l-ol em CH2Cl2 a O0C foi tratada com 2,0mL (15,3 mmoles) de DAST, agitada a O0C durante 1 h,permitida que aquecesse à temperatura ambiente durante 1 h,vertida em bicarbonato de sódio saturado e extraída comEtOAc. Os extratos combinados foram lavados seqüencialmentecom água e salmoura, secos em Na2SO4 e concentrados sobpressão reduzida. A cromatografia do concentrado resultanteem sílica gel com um gradiente de 0% até 24% de EtOAc-hexanos forneceu o l-Bromo-3-(4-fluoro-but-l-inil) benzenona forma de um líquido volátil, 0,96 g (64% de rendimento);1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,82 (dt, 2H, J= 6,6, 19,8 Hz),4, 56 (dt, 2H, J= 6,6, 46,4 Hz), 7,14 (t, 2H, J= 7,9 Hz),7,31 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,55 (t, 1H, J= 1,7 Hz).
Etapa c) 1-(3-Bromofenil)-4-fluorobutan-l-onaUma mistura de 0,2 g (0,89 mmol) de l-bromo-3- (4-fluorobut-l-inil) benzeno, 2 mL de MeOH, 1 mg de metil(trifenilfosfino) ouro (I), 25 pL de H2SO4 conc. e 0,44 mLde H2O foi colocada em um tubo selado, sofreu descarga comargônio, foi aquecida a 72°C durante 2 h e foi resfriada. Amistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada seqüencial-mente com água e salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sobpressão reduzida. A cromatografia do concentrado em sílicagel com um gradiente de 0% até 20% de EtOAc-hexanos forneceua 1-(3-bromofenil)-4-fluorobutan-l-ona na forma de um óleo,0, 086 g (40% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,13(m, 2H) , 3,09 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,53 (dt, 2H, J = 5,8,47,1 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,66 (dq, 1H, J = 1,0,7,8 Hz), 7,55 (dq, 1H, J = 1,0, 7,8 Hz), 8,07 (t, 1H, J =1,7 Hz) .
Etapa d) l-Bromo-3-(1,4-difluoro-butil) benzeno
Uma solução de 0,3 g (1,22 mmol) de l-(3-bromo-fenil)-4-fluorobutan-l-ona em THF a O0C foi tratada com0,055 g (1,47 mmol) de NaBH4 sólido, agitada a 0°C durante0,5 h, permitida que aquecesse à temperatura ambiente,agitada durante 18 h, interrompida com NH4Cl aquoso evertida em EtOAC. As fases foram separadas. A fase orgânicafoi lavada seqüencialmente com água e salmoura, seca emNa2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 1-(3-bromofenil)-4-fluorobutan-l-ol na forma de um óleo, 0,29g (96% de rendimento) de um óleo. Este óleo foi dissolvidoem CH2Cl2, resfriado a 0°C, tratado com 0,23 mL (1,75 mmol)de DAST, agitado a O0C durante 0,5 h, permitido queaquecesse à temperatura ambiente e agitado à temperaturaambiente durante 18h, resfriado rapidamente com água evertido em EtOAc. As fases foram separadas. A fase orgânicafoi lavada seqüencialmente com água e salmoura, seca emNa2SO4 e concentrada cuidadosamente em pressão reduzida. 0concentrado foi utilizado sem purificação adicional na Etapa e.
Etapa e) 1-(3-{[4-(Difluorometóxi) fenil] etinil}fenil)-1,4-difluorobutano
A uma solução degaseifiçada de 13 mg (0,034 mmol)de bis (benzonitrila) dicloro-paládio (II) em dioxano foiadicionado 0,145 g (0,072 mmol) de 10% (p/p) de tri-t-butilfosfino em hexanos. A mistura de reação foi agitadadurante 15 minutos à temperatura ambiente, tratada com 4,3mg de iodeto de cobre (I) seguidos por 0,21 mL dediisopropilamina, agitada durante 10 min, tratada com 0,28 g(1,14 mmol) de l-bromo-3-(1,4-difluoro-butil) benzeno e 0,25g (1,48 mmol) de 1-difluorometóxi-4-etinil-benzenodissolvido em 2 mL de dioxano. A mistura de reação foiaquecida a 35°C durante 0,5 h, permitida que resfriasse àtemperatura ambiente, agitada à temperatura ambiente durante3 h, vertida em EtOAc. A fase orgânica foi separada, lavadaseqüencialmente com água e salmoura, seca em Na2SO4 econcentrada sob pressão reduzida. A cromatografia doconcentrado em silica gel com um gradiente de 0% até 25% deEtOAc-hexanos forneceu o 1-(3-{[4-(difluorometóxi) fenil]etinil} fenil)-1,4-difluorobutano na forma de um óleo, 0,314g (82% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,77-2,07(m, 4Η) , 4,51 (m, 2Η) , 5,48 (dq, 1Η, J = 4,4, 47,6 Hz), 6,51(t, 1H, J = 73,5 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,22-7,36(m, 3H) , 7, 45-7, 52 (m, 3H) .
Etapa f) 2-Amino-5-[3-(1,4-difluorobutil) fenil]-5- [4- (difluorometóxi) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Utilizando essencialmente os mesmos procedimentosdescritos no Exemplo 13, Etapa e e no Exemplo 1, Etapa c eempregando 1-(3-{[4-(difluorometóxi) fenil] etinil} fenil)-1, 4-difluorobutano como o material de partida, o produto dotitulo foi obtido na forma de um sólido espumoso, pf 54-570C; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 1,61-1,91 (m, 4H) , 2,94 (s,3H) , 4, 34-4, 50 (m, 2H) , 5, 43-5, 58 (m, 1H) , 6,67 (br s, 2H) ,7,06 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (t, 1H, J= 74,2 Hz), 7,2 (d,1H, J= 7,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,40 (m, 4H). MS(ESI) m/z 424,2 ([M+H])+ e MS (ESI) m/z 422,2 ([M-H])"
EXEMPLO 17
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(3-fluorobut-3-en-l-il) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-<formula>formula see original document page 83</formula>
Etapa a) I-Bromo-3-but-3-enilbenzeno
Uma solução de 1,34 g (3,77 mmoles) de brometo demetiltrifenilfosfônio em THF a O0C foi tratada em gotas com2,3 mL de 1,6 M n-BuLi em hexanos (3,77 mmoles), agitada aO0C durante 0,25 h, resfriada a -78°C, tratada em gotas comuma solução de 3-(3-bromofenil) propionaldeído (0,7 g, 3,28mmoles) em THF, agitada a -78°C durante 1 h, permitida queaquecesse à temperatura ambiente, suprimida com NH4Cl aquosoe concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foicoletado em EtOAc, lavado seqüencialmente com água esalmoura, seco em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida.
A cromatografia deste concentrado em sílica gel com umgradiente de 0,5% de EtOAc-hexanos até 2,0% de EtOAc-hexanosforneceu o l-bromo-3-but-3-enilbenzeno na forma de um óleo,0,35 g (50% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,33(m, 2H) , 2,66 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 4,98 (m, 2H) , 5,79 (m,1H), 7,12 (m, 2H), 7,30 (m, 2H).
Etapa b) l-Bromo-3- (3-fluoro-4-iodo-butil)-benzenoUma solução de 0,245 g (1,16 mmol) de l-bromo-3-but-3-eni lbenzeno em CH2Cl2 a O0C foi tratada com 0,39 g(1,74 mmol) de N-iodosuccinimida e 1,05 g (1,74 mmol) de 50%p/p de trifluoreto de tetrabutilamôniodiidrogênio em CH2Cl2,agitada a 0°C durante 2 h, aquecida à temperatura ambienteao longo de um período de 1 h e vertida em CH2Cl2. A faseorgânica resultante foi lavada seqüencialmente com água esalmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida.A cromatografia do concentrado em sílica gel com umgradiente de hexanos até 7,0% de EtOAc-hexanos forneceu o 1-bromo-3-(3-fluoro-4-iodo-butil)-benzeno na forma de um óleo,0,40 g (50% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,03(m, 2H) , 2,74 (m, 2H), 3,29 (dd, 2H, J= 5,4, 19,1 Hz), 4,47(m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,32 (m, 2H).
Etapa c) l-Bromo-3-(3-fluorobut-3-enil) benzenoUma solução de 0,405 g (1,1 mmol) de l-bromo-3-(3-fluoro-4-iodobutil)-benzeno em CH2Cl2 foi tratada com 0,82mL (5,5 mmoles) de DBU à temperatura ambiente, agitada àtemperatura ambiente durante 24 h e vertida em EtOAc. A faseorgânica resultante foi lavada seqüencialmente com água esalmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida.A cromatografia do concentrado em sílica gel com umgradiente de hexanos até 7,0% de EtOAc-hexanos forneceu o 1-bromo-3-(3-fluorobut-3-enil) benzeno na forma de um óleo,0,20 g (80% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,45(m, 2H) , 2,78 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 2,8,50,1 Hz), 4,50 (dd, 1H, J= 2,8, 7,3 Hz), 7,12 (m, 2H), 7,32(m, 2H).Etapa d) 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(3-fluorobut-3-en-l-il) fenil]-3- metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, Etapas a, b e c e empregando o 1-bromo-3-(3-fluorobut-3-enil) benzeno como o material departida, o produto do titulo foi obtido na forma de umsólido espumoso castanho amarelado, pf 58-60°C; 1H RMN (400MHz, DMSOd6) δ: 2,39 (m, 2H) , 2,64 (m, 2H) , 2,93 (s, 3H) ,4,29 (dd, 1H, J= 8,8, 52,0 Hz), 4,47 (dd, 1H, J= 2,9, 18,2Hz), 7,05 (brs, 2H) , 7,12 (t, 1H, J = 74,2 Hz), 7,08 (m,3H) , 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,54 (m, 1H) ;MS (ESI) m/z 404,1 ([M+H])+ e MS (ESI) m/z 402,1 ([M-H])".
EXEMPLO 18
Preparação de 2-Amino-5-[3-(4,4-difluorobut-3-en-l-il)fenil]-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3- metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 85</formula>Etapa a) 3-[3-(4-Difluorometoxifeniletinil) fenil]propionaldeído
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 16, etapa e e empregando o 3— (3 —bromofenil) propionaldeído no lugar do l-bromo-3-(1,4-difluoro-butil) benzeno forneceu 3-[3-(4-difluorometóxi-feniletinil) fenil] propionaldeído na forma de um óleo em42% de rendimento. Este óleo foi utilizado sem purificaçãoadicional na etapa seguinte.
Etapa b) 1-(3-{ [4-(Difluorometóxi) fenil] etinil}fenil)-4,4-difluorobut-3-eno
Uma solução de 0,122 mL (0,86 mmol) de diiso-propilamina em THF a -78°C foi tratada com 0,54 mL (0,54mmol) de n-BuLI a 1,6 M em hexanos, agitada a -78°C durante0,5 h, tratada em gotas com uma solução de 0,22 g (0,86mmol) de óxido de difluorometildi-fenilfosfino em THF,agitada a -78°C durante 45 min, tratada com uma solução de3-[3-(4-difluorometoxifeniletinil) fenil] propionaldeído0,17 g (0,58 mmol) em THF, agitada a -78°C durante 4 h,aquecida à temperatura ambiente, agitada à temperaturaambiente durante 18 h e diluída com CH2Cl2. A fase orgânicafoi lavada seqüencialmente com água e salmoura, seca emNa2SC>4 e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografiadeste concentrado em sílica gel com um gradiente de hexanosaté 10% de EtOAc-hexanos forneceu o 1-(3-{[4-(difluoro-metóxi) fenil] etinil}-fenil)-4,4-difluorobut-3-eno na formade um óleo, 0,09 g (52% de rendimento); 1H RMN (400 MH ζ,CDCl3) δ: 2,29 (m, 2H) , 2,66 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,13 (m,1Η) , 6,50 (t, 1Η, J = 73,6 Hz), 7,07 (d, 2Η, J = 8,8 Hz),7,13 (m, 1H) , 7,26 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (m, 2H) , 7,49(dt, 2H, J = 2,1, 2,6, 8,3 Hz).
Etapa c) 2-Amino-5-[3-(4,4-difluorobut-3-en-l-il)fenil]-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, Etapas b e c e empregando 1— (3—{[4 —(difluorometóxi) fenil] etinil} fenil)-4,4-difluorobut-3-enocomo o material de partida, o composto do titulo é obtido naforma de um sólido amarelo claro, pf 59-62°C; 1H RMN (400MHz, DMSOd6) δ: 2,14 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 2,49 (m, 2H) , 2,93(s, 3H) , 4,37 (m, 1H) , 6,60 (brs, 2H) , 7,05 (d, 2H, J= 8,7Hz), 7,12 (t, 1H, J= IA,2 Hz), 7,18 (m, 2H), 7,21 (m, 2H) ,7, 40 (d, 2H, J = 8,7 Hz); MS (ESI) m/z 422, 1 ([M+H])+ e MS(ESI) m/z 420,1 ([M-H])
EXEMPLO 19
Preparação de 2-Amino-5-[3-(4,4-difluorobutil) fenil]-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-meti1-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
I-Bu3Pl (PhCNfePda2,Olíl, diisopropilaminaEtapa a) l-Bromo-3-(4,4-difluorobutil) benzeno
Uma solução de 4-(3-bromofenil) butiraldeido (0,6g, 2,6 mmoles) em pentano foi tratada com uma solução detrifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (0,38 mL, 2,8mmoles) em pentano, agitada à temperatura ambiente durante 1h, vertida em água e extraída com éter. Os extratos foramcombinados, lavados com salmoura, secos em sulfato demagnésio e concentrados a vácuo. 0 resíduo resultante foipurificado por cromatografia instantânea em sílica gel emhexano para fornecer o l-bromo-3-(4,4-difluorobutil)-benzenona forma de um óleo translúcido, 0,36 g (54% de rendimento);1H RMN (DMS0-d6) δ 1,7 (m, 4H) ; 2,6 (t, 2H) ; 6,6 (txd, 1 H);7,2 (m, 2H) ; 7,38 (d, 1H) , 7,39 (s, 1H) . espectro de massa[(+)ESI] m/z = 248 [M-H]+.
Etapa b) 2-Amino-5-[3-(4,4-difluorobutil) fenil]-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 18, Etapas a e c e empregando o 1-bromo-3-(4,4-difluorobutil)-benzeno e o 1-difluorometóxi-4-etinil-benzeno como reagentes, o composto do título foi obtido naforma de um sólido branco, 0,17 g (42% de rendimento), pf54-57°C; 1H RMN (DMS0-d6) δ 1, 6 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 2,5 (t,2H) ; 2,95 (s, 3H); 6,0 (txd, 1H); 6,6 (b, 2H); 7,1 (m, 4H);7,4 (d, 2H). MS [(+)ESI] m/z 424 [M-H]+.EXEMPLO 20
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(4-hidroxibut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imida2ol-
<formula>formula see original document page 89</formula>
bis (benzonitrila) dicloro paládio (II) (23 mg, 0,06 iniriol) edioxano anidro sob argônio foi agitada durante 3 min,tratada com tri-t-butil fosfino (10% em hexano) (240 mg,0,12 mmol), agitada durante 5 min tratada com diisopropilamina (0,33 mL, 2,4 mmoles) seguida por uma solução de 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,82 g, 2 mmoles) em dioxano el-hidróxi-2-prop'ina (0,47 mL, 0, 006 mmol). A mistura dereação foi aquecida a 35°C durante 30 min, vertida em água eextraída com acetato de etila. Os extratos foram combinados,lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio econcentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foipurificado por cromatografia instantânea em sílica gel, 1-em acetato de etila 2- em 5% de metanol/ acetato de etilacomo o eluente para fornecer o composto do título na formade um sólido branco, 0,39 g (48% de rendimento), pf 90-93°C;1H RMN (DMSO-de) δ 2,5 (2H, sob pico de DMSO) ; 2,95 (s, 3H);
Uma mistura de iodeto de cobre (8 mg, 0,04 mmol) ,3,5 (q, 2H) ; 4,8 (t, 1H) ; 6,6 (b, 2H) ; 7,1 (d, 2H) ; 7,15 (t,2F); 7,2 (m, 2H); 7,3 (m, 4H); MS [ ( + )ESI] m/z = 400,2 [M-H]+.
EXEMPLO 21
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(4-hidroxibutil)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma mistura de uma solução de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-hidroxibut-l-in-l-il) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,26 g, 0,65 rnmol) emetanol e 5 % de paládio em carvão (26 mg) foi colocada em umhidrogenador Paar a 0,27 MPa (40 psi) de hidrogênio durante8 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco decelite. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia instantânea emsílica gel, 5% de metanol/ acetato de etila como o eluente,para fornecer o produto do título na forma de um sólidobranco, 0,16 g (61% de rendimento), pf 63-66°C; 1H RMN(DMSO-d6) δ 1,4 ( (2H, 2H) ; 1,5 (m, 1H) ; 2,5 (2H, sob pico deDMSO) 2,95 (s, 3H) ; 3,3 (q, 2H) ; 4,3 (t, 1H) ; 6,6 (b, 2H) ;7,1 (m, 3H); 7,15 (t, 2F) ; 7,2 (m, 3H) ; 7,4 (d, 2H) ; MS[(+)ESI] m/z = 404 [M-H]+.EXEMPLO 22
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[ 3-(3-metoxiprop-l-in-l-il)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona(0,65 g, 1,6 mmo1) em pirrolidina foi tratada com 3-metóxi-propina (0,27 mL, 3,2 mittoles) seguida por tetrakis(trifenilfosfino) paládio(0) (90 mg, 0,08 mmol), aquecida a80°C durante 4 h, vertida em água e extraída com acetato deetila. Os extratos foram combinados, lavados seqüencialmentecom água e salmoura, secos em sulfato de magnésio econcentrados a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificadopor cromatografia instantânea em sílica gel em acetato deetila para fornecer o produto do título na forma de uma ceramarrom, 0,4 g (63% de rendimento), identificado por RMN eanálises de espectro de massa.
EXEMPLO 23
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(1Z)-3-metoxiprop-l-en-l- il] fenil}-3-metil-3, 5-diidro-4H-
Uma solução de 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-
imidazol-4-ona<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma mistura de uma solução de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5- [3- (3-metoxiprop-l-in-l-il) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona ( 0,1 g, 0,25 iratiol) emetanol (1,5 mL) , guinolina (1 gota) e catalisador de Lindlar(24 mg. 10% molar) foi colocada sob um balão preenchido comhidrogênio, agitada durante 16 h filtrada através de celite.
O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foipurificado por cromatografia instantânea em sílica gel,acetato de etila como o eluente, para fornecer o composto dotítulo na forma de um sólido branco, 0,05 g (50% derendimento), pf 41-44°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,95 (s, 3H) ; 3,2(s, 3H) ; 4,0 (d, 2H) ; 5,7 (q, 1H) 6,5 (d, 1H) ; 6,6 (b, 2H) ;7,1 (m, 3H) ; 7,3 (m, 4H); 7,4 (d, 2H); MS [ ( + )ESI] m/z = 402 [M-H]+.
EXEMPLO 24
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(3-metoxipropil) fenil]-3-metil- 3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma mistura de uma solução etanólica de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-metoxiprop-l-in-l-il) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4fí-imidazol-4-ona ( 0,1 g, 0,25 itimol) e10% de paládio em carvão (10 mg) foi colocada sob um balãopreenchido com hidrogênio durante 16 h e filtrada através decelite. O filtrado foi concentrado até a secura a vácuo. 0resíduo resultante foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica gel, acetato de etila como o eluente,para fornecer o produto do título na forma de um sólidobranco, 0,04 g (40% de rendimento), pf 48-50°C; 1H RMN(DMSO-d6) δ 2,4 (m, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,2 (s, 3H) ; 3,3 (t,2H) ; 6,6 (b, 2H) ; 7,1 (m, 3H) ; 7,2 (m, 4H) ; 7,4 (d, 2H) ; MS[(+)ESI] m/z = 404 [M-H]+.
EXEMPLO 2 5
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(5-fluoropentil)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 93</formula>
Etapa a) 5-(3-Bromofenil) pentan-l-ol
Uma mistura de uma solução etanólica de 5-(3-Bromo-fenil)-pent-4-in-l-ol (Exemplo 3, etapa a) (1 g, 4,2mmoles) e óxido de platina (24 mg, 10% molar) foi colocadaem um agitador Parr durante 4 h sob 0,27 MPa (40 psi) dehidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através decelite. 0 filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduoresultante foi purificado por cromatografia instantânea emsílica gel, 1- 10:1 de hexano/ acetato de etila, 2- 2:1 dehexano/ acetato de etila como o eluente, para fornecer o 5-(3-bromofenil) pentan-l-ol na forma de um óleo translúcido,0,75 g (74% de rendimento); 1H RMN (DMS0-d6) δ 1,2 (m, 2H) ;1,3 (m, 2H) ; 1,5 (m, 2 H) ; 3,3 (g, 2H) ; 4,3 (t, 1H) ; 7,2 (m,2 H); 7,4 (m, 2H) MS [(+)ESI] m/z = 243 [M-H]+.
Etapa b) l-Bromo-3-(5-fluoropentil) benzeno
Uma solução de 5-(3-bromofenil) pentan-l-ol (0,63g, 2,6 mmoles) em cloreto de metileno a -78°C foi tratadacom uma solução de trifluoreto de dietilamino enxofre (DAST)(0,7 mL, 5,2 mmoles) em cloreto de metileno, permitida gueaquecesse à temperatura ambiente, agitada durante 0,5 h àtemperatura ambiente, vertida em água e extraída com éter.
Os extratos foram combinados, lavados següencialmente combicarbonato de sódio saturado e água, secos em sulfato demagnésio e concentrados sob pressão reduzida. 0 concentradofoi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel,40:1 de hexano/ acetato de etila como o eluente parafornecer o l-bromo-3-(5-fluoropentil) benzeno na forma de umóleo amarelo pálido, 0,4 g (63% de rendimento); 1H RMN(DMSO-d6) δ 1,3 (m, 2H) ; 1,6 (m, 4H) ; 2,5 (t, 2H) ; 4,4 (dxt,2H) ; 7,2 (m, 2H) ; 7,4 (m, 2H); MS [( + )ESI] m/z = 245 [M-H]+.Etapa c) 2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(5-fluoropentil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 18, Etapas a e c e empregando o 1-bromo-3-(5-fluoropentil) benzeno e o 1-difluorometóxi-4-etinilben-zeno como reagentes, o composto do titulo foi obtido naforma de um sólido branco, 0,04 g (18% de rendimento); 1HRMN (DMSO-de) δ 1,3 (m, 2H) ; 1,6 (m, 4H) ; 2,6 (t, 2 H) ; 2,95(s, 3H) ; 4,4 (dxt, 2H) ; 6,6 (b, 2H) ; 7,0 (m, 3H) ; 7,2 (m,4H); 7,4 (d, 2H); MS [(+)ESI] m/z 420 [M-H]+.
EXEMPLO 26
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(4-fluorobutil)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 95</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 25 e empregando o l-bromo-3-(4-fluorobutil) benzeno, o composto do titulo é obtido na formade um sólido branco; 1H RMN (DMS0-d6) δ 1,6 (m, 4H) ; 2,5 (m,2 H) ; 2,95 (s, 3H) ; 4,4 (dxt, 2H) ; 6,6 (b, 2H) ; 7,0 (m, 3H);7,2 (m, 4H); 7,4 (d, 2H) ; MS [ ( + )ESI] m/z = 406 [M-H] +.
EXEMPLO 27
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(6-fluoroexil)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona<formula>formula see original document page 96</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 25 e empregando o l-bromo-3-(6-fluoro-exil) benzeno, o composto do titulo é obtido na forma de umsólido branco, 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,3 (m, 4H) ; 1,6 (m, 4H) ;2,5 (m, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 4,4 (dxt, 2H) ; 6,6 (b, 2H) ; 7,0(m, 3H) ; 7,2 (m, 4H) ; 7,4 (d, 2H) ; MS [ ( + ) ESI] m/z 434 [Μ-Η]+.
EXEMPLO 28
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(6-fluoroexil)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma mistura de hidreto de sódio [60% em óleo](130, mg, 3,3 mmoles) e THF foi resfriada a -5°C, foitratada através de uma seringa ao longo de um período de 1min com uma solução de 4-(3-romof enil) butan-l-ol (0,7 g,
<formula>formula see original document page 96</formula>
Etapa a) l-bromo-3-(4-metoxibutil) benzeno3,0 mmoles) em THF, aquecida à temperatura ambiente eagitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, tratada comiodeto de metila (4,6 g, 35 mmoles), agitada durante 2 h,vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com éter.
Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos emsulfato de magnésio e concentrados a vácuo. 0 resíduoresultante foi purificado por cromatografia instantânea emsílica gel, 40:1 de hexano/acetato de etila como o eluente,para fornecer o l-bromo-3-(4-metoxibutil) benzeno na formade um óleo translúcido, 0,38 g (51% de rendimento); 1H RMN(DMSO-d6) δ 1,4 (m, 2H) ; 1,5 (m, 2H) ; 2,5 (t, 2 H) ; 3,2 (s,3H) ; 3,3 (t, 2H) ; 7,2 (m, 2H); 7,4 (m, 2H); MS [( + )ESI] m/z= 244 [M-H]+.
Etapa b) 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-metoxibutil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 18, Etapas a e c e empregando o 1-bromo-3-(4-metoxibutil) benzeno e o 1-difluorometóxi-4-etinilben-zeno como reagentes, o composto do título foi obtido naforma de um sólido branco, pf 36-39°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,4(m, 4H) ; 2,5 (m, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,2 (s, 3H) ; 3,3 (t,2H); 6,6 (b, 2H) ; 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 4H); 7,4 (d, 2H); MS[(+)ESI] m/z 418 [M-H]
EXEMPLO 29
Preparação de 3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}-N-propilbenzamida<formula>formula see original document page 98</formula>
Etapa a) 3-Bromo-N-propil-benzamida
Uma mistura de N-propil amina (0,33 mL, 4,1mmoles) e trietilamina (0,83 mL, 5,8 mmoles) em cloreto demetileno foi resfriada a -5°C, tratada com cloreto de 3-bromobenzoila (1 g, 4,5 mmoles), aquecida à temperaturaambiente, agitada à temperatura ambiente durante 1 h,vertida em bicarbonato de sódio aquoso e extraída comcloreto de metileno. Os extratos foram combinados, lavadosseqüencialmente com água e salmoura, secos em sulfato demagnésio e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduoresultante foi purificado por cromatografia instantânea emsílica gel, 2:1 de hexano/acetato de etila como o eluente,para fornecer a 3-bromo-N-propil-benzamida na forma de umsólido branco, 0,74 g (67% de rendimento); 1H RMN (DMSO-d6) δ0,8 (t, 3H) ; 1,5 (m, 2H) ; 3,2 (t, 2H) ; 7,4 (t, 1H) ; 7,6 (d,1H) , 7,8 (d, 1H) ; 7,9 (s, 1H); 8,5 (b, 1H); MS [( + )ESI] m/z242[M-H]+.
Etapa b) 3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}-N-propilbenzamidaUtilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 18, Etapas a e c e empregando a 3-bromo-N-propil-benzamida e o 1-difluorometóxi-4-etinil-benzenocomo reagentes, o composto do titulo foi obtido na forma deum sólido branco, pf 93-96°C 1H RMN (DMSO-d6) δ 0,8 (t, 3H) ;1,4 (m, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,2 (t, 2H) ; 6,7 (b, 2H) ; 7,1 (d,2H) ; 7,3 (m, 1H) ; 7,4 (d, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,6 (d, 1H) , 7,7(s, 1H); 8,4 (b, 1H); MS [(+)ESI] m/z 417 [M-H]+.
EXEMPLO 30
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{ 3- [ (2-fluoroetóxi)-metil]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 99</formula>
Etapa a) l-Bromo-3-(2-fluoroetoximetil) benzeno
Uma mistura de hidreto de sódio [60% em óleo](343, mg, 8,6 mmoles) e THF a -5°C foi tratada através deuma seringa com uma solução de 2-f luoroetanol em THF aolongo de um período de 1 min, agitada durante 2 min,aquecida à temperatura ambiente, agitada durante 15 min àtemperatura ambiente, tratada com 3-bromobenzilbrometo (2,5g, 11,7 mmoles), agitada durante 1 h, vertida em cloreto deamônio saturado e extraída com éter. Os extratos foramcombinados, lavados seqüencialmente com água e salmoura,secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instan-tânea em sílica gel, 20:1 de hexano/acetato de etila como oeluente, para fornecer o l-bromo-3-(2-fluoroetoximetil)benzeno na forma de um óleo amarelo, 1 g (58% derendimento), 1H RMN (DMS0-d6) δ 3, 6 (dxt, 2H); 4,5 (dxt, 2H);4.4 (s, 2 H) ; 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); MS [ ( + )ESI] m/z 219[M-H]
Etapa b) 2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{ 3- [(2-fluoroetóxi)metil]-fenil}-3-meti1-3,5-diidro-4H-imida-zol-4-ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 18, Etapas a e c e empregando o 1-bromo-3-(2-fluoroetoximetil) benzeno e o 1-difluorometóxi-4-eti-nilbenzeno como reagentes, o composto do título foi obtidona forma de um sólido branco, pf 40-43°C; 1H RMN (DMS0-d6) δ2,95 (s, 3H) ; 3,6 (dxt, 2H) ; 4,4 (m, 3H) ; 4,6 (t, 1H) ; 6,7(b, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 1H) ; 7,3 (m, 1H); 7,4 (m, 1H) ;
7.5 (m, 3H); MS [(+)ESI] m/z 408 [M-H]+.
EXEMPLOS 31-39
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(alcoximetil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona<formula>formula see original document page 101</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 30 e empregando o álcool desejado naEtapa a, os compostos mostrados na Tabela I foram obtidos eidentificados por RMN e análises de espectro de massa.
TABELA I
<formula>formula see original document page 101</formula>
<table>table see original document page 101</column></row><table>EXEMPLO 40
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[ (IE) -6-metóxi-hex-l-en-l-il ] -fenil} -3-me ti 1-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 102</formula>
Etapa a) Ácido (E)-6-Metóxi-hex-l-enilborônico
Uma mistura de éter metilexinilico (7,2 mmoles),9-BBN a 0,5 M em THF (1,8 ml, 0,9 mmol) e catecolborano(1,21 g, 10,1 mmoles) é aquecida em um tubo de pressão a100oC durante 16 h, resfriada rapidamente com tampão fosfatoem pH 7, agitada durante 2 h e extraída com éter. Osextratos combinados são secos em MgSO4 e concentrados avácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografiainstantânea para a obtenção do ácido (E)-6-metóxi-hex-l-enilborônico, identificado por RMN e análises de espectro demassa. (1H-RMN 300 MHz, CDC13+D20) : 6, 52 (dt, 1H); 5,44 (dt,1H) ; 3,40 (t, 2H) ; 3,35 (s, 3H) ; 2,21 (ddt, 2H) ; 1,68-1,45(m, 4H).Etapa b) 2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{ 3-[(IE)-6-metóxi-hex-l-en-l-il]-fenil}-3-meti1-3,5-diidro-4H-imidazol- 4-ona
Uma solução degaseifiçada de 2-amino-5-(3-bromo-fenil)-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (200 mg, 0,488 mmol) e ácido (E)-6-metóxi-hex-l-enilborônico (0,537 mmol) em 1 mL de K2CO3 a 2 M e 2,5mL de DME é tratada com Pd(CH3CN)2Cl2 (20mg, 5%), a mistura éaquecida a 95°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 16h, diluída com água e extraída com CH2Cl2. Os extratos sãocombinados, secos em MgSO4 e concentrados a vácuo. 0 resíduoresultante é purificado em um cartucho de sílica gel e entãoatravés da HPLC preparatória para fornecer o composto dotítulo, 121 mg (56% de rendimento), identificado por RMN eanálises de espectro de massa. (1H-RMN 300 MHz, CDCl3): 7,49(d, 2H) ; 7,42 (s br, 1H) ; 7,27 (m, 5H) ; 7,06 (d, 2H) ; 6,49(dd, 1H) ; 6,36 (d, 1H) ; 6,20 (dt, 1H) ; 3,41 (t, 2H) ; 3,35(s, 3H) ; 3,12 (s, 3H) ; 2,22 (dt, 2H) ; 1, 69-1, 47 (m, 4H) . MS[M+H]+ 444,4
EXEMPLO 41
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-5-hidróxi-pent-l-en-l-il]-fenil}-3-metil-3,5-diidro-
4H-imidazol-4-ona<formula>formula see original document page 104</formula>
Etapa a) fc-Butilpent-4-inilóxi difenil silano
Uma mistura de pentinol (8,Og, 95 mmoles), t-butildif enilsililcloreto (28 g, 114 mmoles) e Et3N (14 g,138 mmoles) em CH2Cl2 é agitada à temperatura ambientedurante 16 h, tratada com K2CO3 a 1 M e extraída com CH2Cl2.Os extratos combinados são secos em MgSO4 e concentrados avácuo. o resíduo é purificado por filtração em um bloco desílica para a obtenção de 30 g de t-butilpent-4-inilóxidifenil silano (rendimento: 98%).
Etapa b) 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-5-hidróxi-pent-l-en-l-il]-fenil}-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 40 e empregando o t-butilpent-4-inilóxidifenil silano, é obtido o éter silílico do composto dotítulo. Uma solução do éter silílico (635 mg, 0,97 mmol) emTHF é tratada com TBAF a 1 M em THF (1 mL, 1 mmol), agitadadurante 16 h, diluída com água e extraída com CH2Cl2. Osextratos combinados são secos em MgSO4 e concentrados avácuo. O resíduo resultante é purificado por um cartucho desilica, por HPLC preparatória e por cartucho de SCX (paraeliminar todo o TBAF residual) para fornecer o produto dotitulo na forma de um sólido branco, 59 mg (15% derendimento), identificado por RMN e análises de espectro demassa. (1H-RMN 300 MHz, DMSO) : 7,47 (d, 2H) ; 7,34-7,14 (m,4H) ; 7,16 (t, 1H) ; 7,11 (d, 2H) ; 6,68 (s br, 2H) ; 6,35 (d,1H) ; 6,19 (dt, 1H) ; 4,40 (t, 1H) ; 3,42 (dt, 2H) ; 2,98 (s,3H); 2,19 (m, 2H); 1,57 (m, 2H). MS [M+H]+ 416,1.
EXEMPLOS 42-4 9
Preparação de Compostos de 2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-alquenilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
R
W
3>
15
Utilizando essencialmente os mesmos procedimentosdescritos nos Exemplos 40 e 41 e empregando o alquinodesejado na Etapa a, os compostos mostrados na Tabela IIforam obtidos e identificados por RMN e análises de espectrode massa.
TABELA II
Ex.No. R R5 [M+H]+42 CH2CH2OCH3 H 430,2TABELA II (continuação)
<table>table see original document page 106</column></row><table>
EXEMPLO 50
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[2-(metoximetil)-ciclopropil] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-
<table>table see original document page 106</column></row><table>
Uma solução a 1 M de dietil zinco (4,92 ml, 4,92mmoles) em CH2CI2 seco a 0°C é tratada muito lentamente comuma solução de CF3CO2H (0,56 g, 4,92 mmoles) em CH2Cl2 seco,agitada durante 20 min, tratada em gotas com uma solução deCH2I2 (0,66g, 2,46 mmoles) em CH2Cl2 seco, agitada durante 20min, tratada com uma solução de 2-amino-5-[4-(difluorome-tóxi) -fenil]-5-{3-[(IE)-3-metoxiprop-l-en-l-il]fenil}-3-metil3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (197 mg, 0,492 mmol) em CH2Cl2seco, permitida que chegasse à temperatura ambiente, agitadadurante 2 h à temperatura ambiente, interrompida com NH4Claquoso e extraída com CH2Cl2. Os extratos combinados sãosecos em MgSO4 e concentrados a vácuo. O resíduo resultanteé purificado e por cartucho de SCX e HPLC preparatória parafornecer o composto do título na forma de um sólido branco,32 mg (16% de rendimento), identificado por RMN e análisesde espectro de massa. (1H-RMN 300 MHz, DMSO) : 7,46 (d, 2H) ;7,24-7,13(m, 3H) ; 7,16(t, 1H) ; 7,10(d, 2H) ; 6,88(m, 1H) ;6,64(s br, 2H); 3,44-3,34(m, 2H); 3,24(m, 1H); 3,23(s, 3H);2,97 (s, 3H); l,76(m, 1H); 0, 90-0, 76(m, 2H) . MS [M+H]+ 416,1.
EXEMPLO 51
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[2-(2-metoxietil)-ciclopropil] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 107</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 50 e empregando a 2-amino-5-[4-(di-fluorometóxi)-fenil]-5-{3- [ (IE)-4-metoxibut-l-en-l-il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona como o material departida, o produto do título é obtido na forma de um sólidobranco e identificado por RMN e análises de espectro demassa. 1HRMN: (DMSO d6) δ 7,46 (d, 2H) ; 7,22-7,13 (m, 3H) ;7,16 (dd, 1Η) ; 7,10 (d, 2H) ; 6,87 (d br, 1H) ; 6,64 (s br,2H); 3,38 (t, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,98 (s, 3H); 1,68-1,45 (m,3H); 0,97 (m, 1H); 0,76 (m, 2H). MS [M+H]+ 430,1.
EXEMPLO 52
Preparação de 5-(3-Acetilfenil)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma mistura de 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona(1,50 g, 3,66 mmoles), 1,3-bis (difenilfosfino) propano(DPPP) (0, 377 g, 0,915 mmol), K2CO3 (0, 606 g, 4,39 mmoles),Pd(OAc)2 (82 mg, 0,37 mmol) e n-butilviniléter (l,47g, 14,6mmoles) em DMF/água (8 mL / 0,8 mL) é aquecida em um fornode microondas durante lha 120°C, resfriada à temperaturaambiente, tratada cuidadosamente com 15 mL de 5% HCl,agitada à temperatura ambiente durante 1 h, diluida comágua, basificada com K2CO3 aquoso e extraída com acetato deetila. Os extratos são combinados, secos em MgS04 econcentrados a vácuo para fornecer um resíduo. 0 resíduo épurificado e por cartucho de SCX para fornecer o composto dotítulo, 1,20 g (88% de rendimento), identificado por RMN eanálises de espectro de massa. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ppm8,11 (t, 1H), 7,87 (dt, 1H), 7, 72-7, 80 (m, 1H), 7,52 (d,2Η), 7,44 (t, 1Η), 7,08 (d, 2Η) , 6,49 (t, 1Η), 3,15 (s, 3H) ,2,59 (s, 3H). MS [M+H]+ 374,1.
EXEMPLO 53
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(3-hidroxihex-4-in-l-il) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-
<formula>formula see original document page 109</formula>
Etapa a) 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(3-hidroxiprop-l-in-l-il) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (1)
Uma mistura de 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona(2,4 g, 5,85 ramoles), 3-hidróxi-l-propina (3,27g, 58,5mmoles) e Pd(PPh3)4 (670 mg, 0,585 mmol) em pirrolidina éaquecida a 70°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 16h, diluída com água e extraída com CH2Cl2- Os extratos sãocombinados, secos em MgSO4 e concentrados a vácuo parafornecer um resíduo. 0 resíduo é purificado por cromato-grafia em um cartucho de sílica, para fornecer a 2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(3-hidroxiprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona, 1 g (45% derendimento), identificada por RMN e análises de espectro demassa.
Etapa b) 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(3-hidroxipropil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (2)
Uma mistura de uma solução etanólica de 1 (1 g,2,6 mmoles) e PtO2 (50 mg, 10%) é hidrogenada a 0,10 MPa(15psi) em um hidrogenador Parr durante 4 h e filtradaatravés de celite. O filtrado é concentrado até a secura sobpressão reduzida para fornecer a 2-amino-5-[4-(difluoro-metóxi) fenil] -5- [3- (3-hidroxipropil) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona, 830 mg, identificada por RMN e análisesde espectro de massa.
Etapa c) Composto 3
Uma solução de 2 (480 mg) em THF sob nitrogênio étratada com DMAP (150 mg, 1,23 mmol) e Boc2O (938 mg, 4,3mmoles), agitada durante 2 h, diluída com água e extraídacom CH2Cl2. Os extratos são combinados, secos em MgSO4 econcentrados a vácuo para fornecer um resíduo. 0 resíduo édissolvido em 10 mL of MeOH e 30% de NaOH aquoso (400 μΐ,, 3eq) , agitado durante 16 h à temperatura ambiente, diluídocom salmoura e extraído com CH2Cl2. Os extratos são combi-nados, secos em MgSO4 e concentrados a vácuo para fornecerum resíduo. A purificação deste resíduo por cromatografiainstantânea fornece o composto de 2-amino-5-[4-(difluo-rometóxi) fenil]-5-[3-(3-hidroxipropil) fenil]-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona protegido, 265 mg (rendimento:44%). Este composto (265 mg, 0, 542 mmol) é dissolvido emCH2Cl2 seco, tratado com periodinano de Dess-Martin (276 mg,0,650 mmol), agitado durante 2 h, lavado com água esalmoura, seco em MgSO4 e evaporado até a secura. 0 resíduoresultante é purificado em um cartucho de sílica parafornecer o composto 3,170 mg (rendimento: 64%), identificadopor RMN e análises de espectro de massa.
Etapa d) 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3- (3-hidroxihex-4-in-l-il)_fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma solução de 3 (80mg, 0,164mmol) em THF seco sobnitrogênio a -70°C é tratada com o reagente de Grignard 4(656. pL, 0,328 mmol), permitida que chegasse à temperaturaambiente, agitada durante 2 h à temperatura ambiente,diluída com água e extraída com CH2Cl2. Os extratos sãocombinados, secos em MgSO4 e concentrados a vácuo parafornecer um resíduo. Este resíduo (50 mg) é disperso emCH2Cl2, tratado com ácido trifluoroacético (215 mg, 1,9mmol) agitado durante 16 h, lavado com K2CO3 aquoso, seco emMgSO4 e evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultanteé purificado por HPLC preparatória para fornecer o produtodo título, 15 mg, identificado por RMN e análises deespectro de massa. 1H RMN (1H DMSO): 7,44 (d, 2H); 7,29-7,07(m, 6H); 7,19 (dd, 1H); 5,20 (d, 1H); 4,13 (m, 1H) ; 3,03 (s,3Η) ; 2,62 (m, 2Η) ; 1,79 (d, 3H) ; 1,74 (m, 2H) . MS [M+H]+428,1.
EXEMPLO 54
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(3-fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma solução de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-hidroxiprop-l-in-l-il) fenil]-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona (300 mg, 0,779 mmol) em CH2Cl2 secosob nitrogênio a -40°C foi tratada em gotas com DAST (252mg, 1,56 mmol), agitada a -40°C durante 1 h, permitida queaquecesse à temperatura ambiente, agitada à temperaturaambiente durante 16 h; diluída com água, agitada durante 30min e extraída com CH2Cl2. Os extratos são combinados, secosem MgSO4 e concentrados a vácuo para fornecer um resíduo. 0resíduo é purificado repetidamente por HPLC preparatóriapara fornecer o produto do título, 23 mg (8% de rendimento),pureza de LC-MS: 98%), identificado por RMN e análises deespectro de massa. IH RMN (300 MHz, CDCl3) ppm 7,60 (s, 1H) ,7, 47 (s, 3H), 7, 32-7, 38 (m, 1H) , 7,22-7, 28 (m, 1H) , 7,04 (d,2H), 6,47 (t, 1H) , 5,14 (d, 2H) , 3,10 (s, 3H). MS [M+H]+388,1.EXEMPLOS 55-57
Preparação dos Compostos de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(substituído em 3)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-
<formula>formula see original document page 113</formula>
Utilizando essencialmente os mesmos procedimentosdescritos no Exemplo 14, Etapas f, g e h e empregando ohalobenzeno desejado, os compostos mostrados na Tabela IIIforam obtidos e identificados por RMN e análises de espectrode massa.
TABELA III
<table>table see original document page 113</column></row><table>
EXEMPLO 58
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona<formula>formula see original document page 114</formula>
Etapa a) 3-((4-(Difluorometóxi) fenil) etinil) fenol
Uma solução de iodeto de 4-(difluorometóxi) fenila(4,70 g) em dimetilformamida desoxigenada foi tratada comtrans-diclorobis (trifenilfosfino) paládio (II) (244 mg) eiodeto de cobre (II) (66 mg) seguidos por trietilamina (7,52mL) , agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 5min,tratada com 3-hidroxifenil acetileno (2,467 g), agitada sobatmosfera de nitrogênio durante 16 h, vertida em acetato deetila e foi lavada com HCl a 0,05 N e água. A fase orgânicafoi seca em MgSO4 e concentrada a vácuo. 0 resíduo foisubmetido à cromatografia, sílica gel, 40% de Acetato deetila/hexano como o eluente, para fornecer o 3-((4-(difluorometóxi) fenil) etinil) fenol na forma de um sólidocastanho, 5,40 g; 1H RMN (DMS0-d6): δ 9,64 (s, 1H) , 7,56 (d,J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 73,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,8Hz, 2H) , 7,16 (m, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H) e 6,77 (m,1H); MS (ES neg) m/z 260.
Etapa b) 1- (4- (Difluorometóxi)_fenil) -2- (3- hidroxifenil) etano-1,2-dionaUma mistura de 3-((4-(difluorometóxi) fenil)etinil) fenol (5,0 g) e diclorobis (acetonitrila) paládio(II) (0,50 g) e dimetilsulfóxido foi aquecida a 140°Cdurante 4 h, resfriada à temperatura ambiente, vertida emágua, agitada bem durante 10 min e extraída com clorofórmio.
Os extratos combinados foram secos em MgSO4 e evaporados emum óleo escuro. O óleo foi purificado por cromatograf iainstantânea (silica gel) utilizando eluição em gradientes emetapas (10% de Acetato de etila/hexano até 20% de Acetato deetila/hexano) para fornecer a 1-(4-(difluorometóxi) fenil)-2-(3-hidroxifenil) etano-1,2-diona na forma de um sólidoceroso amarelo claro, 2,75 g; 1H RMN (DMS0-d6) : δ 10,02 (s,1H), 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,41 (t, J = 73,0 Hz, 1H) ,7,38 (m, 1H), 7,34 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,25 (m, 2H) e 7,12(m, 1H); MS (ES neg) m/z 292.
Etapa c) 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma mistura de 1-(4-(difluorometóxi) fenil)-2-(3-hidroxifenil) etano-1,2-diona (2,75 g) , cloridrato de N-metilguanidina (1, 237 g) e carbonato de sódio (2,20 g) emetanol foi aquecida a 85°C durante 8 h, resfriada à tempera-tura ambiente e evaporada a vácuo. O resíduo resultante foifracionado entre água e clorofórmio. A fase orgânica foiseparada, seca em Na2SO4 e evaporada até um óleo marromclaro. O óleo foi purificado por cromatografia instantânea(sílica gel) utilizando eluição em gradientes em etapas(100% de clorofórmio até 15% de metanol/clorofórmio) parafornecer o composto do título na forma de um vidro espumosobranco, 2,20 g; 1H RMN (DMSO-d6) : δ 9,24 (bs, 1H) , 7,42 (d,J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,8Hz, 2H) , 7,02 (m, 1H) , 6,80 (m, 2H) , 6,57 (bs, 2H) e 6,56(m, 1H); MS (APPI) m/z 348.
EXEMPLO 59
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoropropox-l-il) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (197 mg), l-iodo-3-fluoropropano (127 mg) e carbonato decésio (240 mg) em DMF seco foi agitada à temperaturaambiente sob atmosfera de nitrogênio durante 16 h, diluídacom clorofórmio, agitada durante 5 min e filtrada através deum filtro em seringa de 3,1 pm de fibra de vidro. 0 filtradofoi evaporado. 0 resíduo resultante foi purificado por HPLC;coluna de preparação de fase ligada a CN, eluição emgradiente (80% de A/20% de B até 20% de A/80% de B,A=hexano; B=(20% de metanol/80% de diclorometano) parafornecer um óleo translúcido. 0 óleo foi cristalizadopartindo de acetato de etila/hexano aquecidos para fornecero composto do título na forma de cristais brancos, pf 161-162 °C; identificado por RMN e análises de espectro demassa. MS (APPI) m/z 408;EXEMPLO 60
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 117</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 17, etapa d e empregando 5-bromo-2-fluorofenol como o material de partida, o composto do titulofoi obtido e identificado por RMN e análises de espectro demassa. 1H RMN (DMSO-d6) : δ 9,7 (bs, 1H) , 7,39 (d, J = 8,8Hz, 2H) , 7,12 (t, J = 74,1 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8,8 Hz,2H) , 7,01 (m, 2H) , 6,78 (m, 1H) , 6,62 (bs, 2H) e 2,93 (s,3H); MS (ES pos) m/z 365.
EXEMPLOS 61-78
Preparação de Compostos de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(alcoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 117</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 59 e empregando o halogeneto de alquiladesejado e o substrato de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(hidroxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-onaapropriado, os compostos mostrados na Tabela IV são obtidose identificados por RMN e análises de espectro de massa.
TABELA IV
<table>table see original document page 118</column></row><table>EXEMPLO 7 9
Preparação de (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[4-fluoro-3- (3-fluoropropox-l-il) fenil] -3- metil-3,5-diidro4H-imidazol -4-ona (A) e (5S)-2-Amino-5- [4- (difluorometóxi)fenil] -5- [4 -fluoro-3-(3-fluoropropox-1- il) fenil]-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona (B)
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[4-(difluoro-metóxi) fenil]-5-[4-fluoro-3-(3-fluoropropox-l-il) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona foi separada por HPLCquiral utilizando uma coluna do tipo Chiralcel AD, 5 χ 50cm; a fase móvel era 14% de etanol em hexano com 0,1% dedietilamina a 95 mL/min para a obtenção do R-isômero (A) dotitulo na forma de uma espuma, identificado por RMN eanálises de espectro de massa; [a] D25 = -14 , 00° (1% deEtOH) ; MS (ES) m/z 424, 1; e do S-isômero (B) do titulo naforma de uma espuma, identificado por RMN e análises deespectro de massa; [a] D25 = +15, 00° (1% de EtOH) ; MS (ES)m/z 424,1.EXEMPLO 80
Preparação de (5R)-2-Amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (A) e (5S)-2-Amino-5-[3-(2, 2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-(difluorometóxi)-fenil] -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (B)
<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona foi separada por HPLCquiral utilizando uma coluna do tipo Chiralpak AD-H, 2 χ 25cm; a fase móvel era 15% de etanol em hexano com 0,1% dedietilamina, para a obtenção do R-isômero (A) do titulo naforma de um vidro, identificado por RMN e análises deespectro de massa; MS (ES) m/z 428,1; e do S-isômero (B) dotitulo na forma de uma espuma, identificado por RMN eanálises de espectro de massa; [a]D25 = +15,2° (1% de EtOH);MS (ES) m/z 428,1.EXEMPLO 81
Preparação de 2-Amino-5-{3-[ (4,4-difluorobut-3-en-l-il) oxi]fenil}-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazo1-4-ona
<formula>formula see original document page 121</formula>
Etapa a) 1-(4,4-difluorobut-3-enilóxi)-3-((4-(di-
fluorometóxi)fenil)etinil)-benzeno
Uma mistura de 3-((4-(difluorometóxi) fenil)etinil)fenol (900 mg), carbonato de potássio (636 mg),Aliquat 336 (4 gotas), iodeto de sódio (catalitico) e 4-bromo-1,1-difluoro-l-buteno (591 pL) em metil etil cetonafoi colocada em um frasco de pressão, aquecida a 80° Cdurante 15 h, resfriada à temperatura ambiente, diluída comdiclorometano e filtrada. 0 filtrado foi concentrado avácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografiainstantânea (sílica gel, eluente: 2,5% de Acetato deetila/hexano) para fornecer 1-(4,4-difluorobut-3-enilóxi)-3-((4-(difluorometóxi) fenil)-etinil) benzeno, 560 mg (46,2%de rendimento); 1H RMN (clorofórmio-dl) : δ 7,51 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,24 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 7,08 (d, J = 8,8 Hz,2H) , 7,03 (m, 1H) , 6,87 (m, 1H), 6,52 (t, J= 73,5 Hz, 1H) ,4,32 (m, 1Η), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2Η) e 2,47 (m, J = 6,4Hz, 2Η); MS (ES pos) m/z 350.
Etapa b) 2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-1-il) oxi] fenil} -5- [4- (difluoro-metóxi) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, etapas b e c e empregando l-(4,4-difluorobut-3-enilóxi)-3-((4-(difluorometóxi)fenil) etinil)-benzeno como o material de partida, o composto do titulo foiobtido na forma de um sólido branco, pf 127-128° C,identificado por RMN e análises de espectro de massa. MS(ES) m/z 436,1.
EXEMPLO 82
Preparação de 2-Amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-l-il)oxi] -4-fluorofenil}-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 122</formula>
Etapa a) 4-bromo-2-(4,4-difluorobut-3-enilóxi)-Ι-ίluorobenzeno
Uma mistura de 2-fluoro-5-bromofenol (2,40 g),carbonato de potássio (2,31 m), Aliquat 336 (5 gotas),iodeto de sódio (catalitico) e 4-bromo-l,1-difluoro-l-buteno(1,79 mL) em metil etil cetona foi colocada em um recipientede pressão e aquecida em um banho de óleo a 82°C durante 15horas. A mistura de reação foi resfriada, diluída comdiclorometano, filtrada e evaporada a vácuo. 0 resíduoresultante foi purificado por cromatografia instantânea(sílica gel, eluente: 2,5% de Acetato de etila/hexano) parafornecer 4-bromo-2-(4,4-difluorobut-3-enilóxi)-1-fluoroben-zeno, 2,23 g (63 % de rendimento), identificado por análisede RMN.
Etapa b) 2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-l-il)oxi]-4-fluorofenil}-5- [4 - (difluorometóxi)fenil]-3-meti1-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 60 e empregando 4-bromo-2-(4,4-difluo-robut-3-enilóxi)-1-fluorobenzeno como o material de partida,o composto do título foi obtido na forma de um sólidoesbranquiçado, 700 mg (68% de rendimento), pf 139-140 °C,identificado por RMN e análises de espectro de massa. MS(ES) m/z 456,1;
EXEMPLO 83
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-(4-fluoro-3-pent-4-en-l-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona<formula>formula see original document page 124</formula>
Etapa a) Preparação de l-fluoro-4-iodo-2-pent-4-en-l-ilbenzeno
Uma solução agitada de 2-fluoro-5-iodo-benzaldeído(0,714 g, 2,86 mmoles) em THF seco a -78°C sob nitrogêniofoi tratada ao longo de 10 min com brometo de 3-butenilmagnésio a 0,5 M em THF (6,85 mL, 3,43 mmoles), agitadadurante 0,5 h, permitida que aquecesse a -30°C ao longo de 1h, interrompida com cloreto de amônio saturado, diluída comágua e extraída com acetato de etila. Os extratos foramcombinados, secos em MgSO4 e concentrados a vácuo. Apurificação do resíduo resultante por cromatografia instan-tânea (5% até 10% de Acetato de etila/éter de petróleo)forneceu a 1-(2-fluoro-5-iodo-fenil) pent-4-en-l-ol na formade um óleo translúcido, 565 mg (65% de rendimento). Umaparte deste óleo (0,25 g, 0,82 mmol) foi dissolvida emcloreto de metileno seco, resfriada a 0°C, tratada cometerato de trifluoreto de boro (0,1 mL, 0,81 mmol), agitadadurante 15 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio, aquecidaà temperatura ambiente durante lhe interrompida combicarbonato de sódio saturado. A mistura de reação foifracionada entre cloreto de metileno e H2O; e a fase aquosafoi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica e osextratos foram combinados, lavados com salmoura, secos emMgSO4 e concentrados a vácuo para fornecer o l-fluoro-4-iodo-2-pent-4-en-l-ilbenzeno na forma de um óleo trans-lúcido, 0,18 g (76% de rendimento).
Etapa b) 2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-(4-fluoro-3-pent-4-en-l-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4 -ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 60 e empregando o 1-fluoro-4-iodo-2-pent-4-en-l-ilbenzeno como o material de partida, o compostodo título foi obtido na forma de uma espuma ligeiramenteamarela, pf 45-4 6°C, identificado por RMN e análises deespectro de massa. MS (ES-): 416 (M-H).
EXEMPLO 84
Preparação de 2-Amino-5-(3-but-3-en-l-il-4fluorofenil)-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 125</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 83 e empregando brometo de alil magnésiona Etapa a, o produto do título foi obtido na forma de umaespuma ligeiramente amarela, pf 55-58° C, identificado porRMN e análises de espectro de massa. MS (ES+) : 404 (M+H) .
EXEMPLO 85
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(1-hidroxibut-2-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4ff-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 126</formula>
Uma solução agitada de 3-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-2-oxo-acetil]-benzaldeído (0,1 g, 0,33 mmol) em DMEseco a 0°C sob nitrogênio foi tratada ao longo de 10 min combrometo de 1-propinil magnésio a 0,5 M em THF. A reação foiagitada durante 0,5 h, interrompida com cloreto de amôniosaturado, diluída com água e extraída com acetato de etila.Os extratos combinados foram secos em MgSO4 e concentrados avácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografiainstantânea (20% até 40% de Acetato de etila/éter depetróleo) forneceu a 1-(4-difluorometoxifenil)-2-[3-(1-hidroxibut-2-inil) fenil] etano-1,2-diona na forma de umóleo translúcido, 55 mg (49% de rendimento). Utilizandoessencialmente o mesmo procedimento descrito como descritono Exemplo 1, etapa c e empregando 1-(4-difluorometoxi-fenil)-2-[3-(l-hidróxi-but-2-inil) fenil]-etano-1,2-diona(0,055 g, 0,16 mmol), o produto do título foi obtido naforma de uma espuma ligeiramente amarela, 0, 044 g (69% derendimento), identificado por RMN e análises de espectro demassa. MS (ES+): 400 (M+H).
EXEMPLO 8 6
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(1, 4-diidroxibut-2-in-l-il) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4ff-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma solução agitada de álcool propargilico (0,1 g,1,78 mmo 1) em THF seco a -78°C sob nitrogênio foi tratada emgotas com n-BuLi a 1,9 M (1,88 mL, 3,57 mmoles) ao longo de10 min, agitada durante 0,5 h e aquecida a 0o C. Uma partede 3 mL desta solução foi adicionada a uma solução agitadade 3-[2-(4-difluorometoxifenil)-2-oxo-acetil] benzaldeido(0,15 g, 0,49 mmol) em DME seco a O0C sob nitrogênio. Após10 min, a mistura de reação foi interrompida com cloreto deamônio saturado, diluída com água e extraída com acetato deetila. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 econcentrados a vácuo. A purificação do resíduo resultantepor cromatografia instantânea (30% até 70% de Acetato deetila/éter de petróleo) forneceu a 1- [4-(difluorometóxi)fenil]-2-[3-(1,4-diidroxibut-2-inil) fenil] etano-1,2-dionana forma de um óleo translúcido, 52 mg (29% de rendimento) .Utilizando essencialmente o mesmo procedimento descrito noExemplo 1, etapa c e empregando a 1-[4-(difluorometóxi)fenil]-2-[3-(1,4-diidroxibut-2-inil) fenil] etano-1,2-diona(0, 052 g, 0,14 mmol), ο composto do título foi obtido naforma de uma espuma ligeiramente marrom, 0,031 g (52% derendimento), identificado por RMN e análises de espectro demassa. MS (ES+): 416 (M+H).
EXEMPLO 87
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(2,2-dimetil-3- oxociclobutil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 128</formula>
Etapa a) 3-(3-Bromo-fenil)-2,2-dimetil-ciclobuta-nona
Uma solução de Ν,N,2-trimetilpropionamida (3,65 g,31,7 mmoles) e diclorometano sob nitrogênio a -13°C, foitratada através de seringa com anidrido tríflico (Tf2O) ,agitada durante 10 minutos, tratada em gotas ao longo de 40minutos com uma solução de 3-bromoestireno (5,04 g, 27,6mmoles) e 2, 4, 6-colidina (4,32 g, 35,7 mmoles) em CH2Cl2,aquecida até a temperatura de refluxo durante 20 h,resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. Oconcentrado foi diluído com água e CH2Cl2 e aquecido a 89°Cdurante 7 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, asfases foram separadas; e a fase aquosa foi extraída comCH2CI2. A fase orgânica e os extratos foram combinados,secos em Na2SO4 e concentrados a vácuo. A purificação doconcentrado resultante por cromatografia em coluna de sílicagel (gradiente: 5%-10% de EtOAc em hexanos) forneceu a 3—(3—bromofenil)-2,2-dimetil-ciclobutanona na forma de um óleoamarelo pálido, 4,26g (61% de rendimento); IH RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 0,69 (s, 3H) 1,25 (s, 3H) 3,24 (dd, J = 17,4,9,0 Hz, 1H) 3,44 (t, J = 8,9 Hz, 1H) 3,64 (dd, J = 17,3, 8,7Hz, 1H) 7,23-7, 35 (m, 2H) 7, 43-7,47 (m, 1H) 7,49 (s, 1H) ;
Etapa b) 2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(2,2-dimetil-3- oxociclobutil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 17, etapa d e empregando a 3— (3 —bromofenil)-2,2-dimetil-ciclobutanona como o material departida, o composto do título foi obtido na forma de umsólido branco, pf 172-174°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm0,61 (s, 3 H) 1,21 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 3,19-3,28 (m, 1 H)3, 34-3, 40 (m, 1 H) 3,41-3,47 (m, J=4,9 Hz, 1 H) 6,71 (s, 2H) 6,96-7,19 (m, 4 H) 7,24-7,37 (m, 3 H) 7,44 (d, J=7,9 Hz,2 H); MS (ES) m/z 426,2 [M-H]-; HRMS: calculado paraC23H23F2N3O3 + H+, 428, 17802; encontrado (ESI, [M+H]+),428,1780;
EXEMPLO 88
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(3-oxociclobutil) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona<formula>formula see original document page 130</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 87 e empregando N,N-dimetilacetamida naEtapa a, o produto do titulo foi obtido na forma de umsólido branco, pf 68-70 0C (espumas); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,97 (s, 3 H) 3,06-3,17 (m, 2 H) 3, 36-3, 46 (m, 2H) 3,59 (q, J=I,3 Hz, 1 H) 6,68 (s, 2 H) 7,10 (d, J=8,8 Hz,2H) 7,16 (t, J= 74,2 Hz, 1 H) 7,23-7, 34 (m, 3 H) 7,39-7,50(m, 3 H) ; MS (ES) m/z 398, 1 [M-H]-; HRMS: calculado paraC2IHi9F2N3O3 + H+, 400, 14672; encontrado (ESI, [M+H]+),400,1475
EXEMPLO 89
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(3-hidróxi-ciclobutil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 130</formula>
Uma solução metanólica de 2-amino-5-[4-(difIuo-rometóxi) f enil ]-3-metil-5-[3-(3-oxociclobutil) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,324 gm, 0,811 mmol) a tempe-raturas de banho de gelo foi tratada toda de uma vez comNaBH4 (0,042 g, 1,11 mmol), agitada a 0°C durante 45 minutose concentrada a vácuo. O resíduo sólido foi fracionado entreágua e clorofórmio. A fase orgânica foi separada, seca emsulfato de sódio e evaporada até uma espuma. Esta espuma foidissolvida em Clorofórmio e precipitada com hexano parafornecer o composto do título na forma de um sólido branco,0, 307 g (94% de rendimento), pf 186-190 °C; 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1, 70-1, 86 (m, 2H) 2, 53-2, 60 (m, 2H) 2,70-2,85(m, 1H) 2,97 (s, 3H) 3,89-4,08 (m, 1H) 5,08 (t, J = 5,2 Hz,1H) 6,69 (s, 2H) 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 3H) 7,17 (t, J = 74,2Hz, 1H) 7,19-7,33 (m, 3H) 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H); MS (ES)m/z 400,2 [M-H]-; HRMS: calculado para C2IH2IF2N3O3 + H+,402,16237; encontrado (ESI, [M+H]+), 402,1630
Preparação de [3-(3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-!-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il} fenil)
EXEMPLO 90
Preparacao de [3-(3-(2-Amino-4-[4-(difluorometoxi) fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-imidazol-4-il) fenil)ciclobutilideno] acetato de etila
<formula>formula see original document page 131</formula>Etapa a) éster etilico do ácido [3-(3-bromofenil)ciclobutilideno] acético
Uma solução de 3-(3-bromofenil) ciclobutanona(2,03 g, 9,02 mmoles) e éster etilico do ácido trifenil-fosforanilideno acético (15,72 g, 45,12 mmoles) diclorome-tano foi irradiada em um instrumento de microondas CEMDiscover™ durante 30 minutos a 120°C. A pressão atingiu ummáximo de 1,24 MPa (180 PSI) . Os procedimentos deprocessamento padronizados seguidos pela purificação porcromatografia em coluna (isocrática; 10% de diéter etilicoem hexanos) forneceu o éster etilico do ácido [3-(3-bromofenil) ciclobutilideno] acético na forma de um óleo,2,37 g (89% de rendimento), IH RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm1,20 (t, J = 7,IHz, 3H) 2,89-3,00 (m, 1H) 3,03-3,11 (m, 1H)3,16-3,27 (m, 1H) 3,46-3,57 (m, 1H) 3,63 (q, J = 8,0Hz, 1H)4,08 (q, J = 7, OHz, 2H) 5,71 (q, J = 2,9Hz, 1H) 7,25-7,35(m, 2H) 7, 39-7, 43 (m, 1H) 7, 48-7, 52 (m, 1H) ; MS (APPI) m/z295 [M+H]+.
Etapa b) [3-(3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il} fenil)-1-metoxiciclobutilideno] acetato de etila
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 17, etapa d é empregando o éster etilicodo ácido [3-(3-bromofenil) ciclobutilideno] acético, ocomposto do titulo é obtido na forma de um sólido em espumabranca, pf 78-80°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ci6) δ ppm 1,19 (t,J= 1,IHz, 3H) 2,78-2,89 (m, 1H) 2,97 (s, 3H) 3,02-3,07 (m,1H) 3,16-3,26 (m, 1H) 3, 45-3,53 (m, 1H) 3, 55-3, 66 (m, 1H)4,07 (q, J= 7, OHz, 2Η) 5, 64-5, 75 (m, 1Η) 6,67 (s, 2H) 7,05-7,11 (m, 2H) 7,16 (t, J = 74,2Hz, 1H) 7,17- 7,21 (m, 1H)7,23-7, 33 (m, 2H) 7,37 (s, 1H) 7,43-7,51 (m, 2H) ; MS (ES)m/z 468,1 [M-H]-.
EXEMPLO 91
Preparação de [3-(3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-imidazol-4-il} fenil)ciclobutilideno] acetato de metila
<formula>formula see original document page 133</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 90 e empregando o éster etilico do ácidotrifenilfosforanilideno acético na etapa a, o produto dotitulo foi obtido na forma de uma espuma. A análise de RMNindica que a espuma é uma mistura de 7:3 de ésteres metilicoe etilico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6). Uma mistura de ésteresmetilico e etilico (7:3) δ ppm 1,15-1,23 (m, 3H de ésteretilico) 2,76-2,91 (m, 1H) 2,97 (s, 3H) 2,99-3, 07 (m, 1H)3,11-3,27 (m, 1H) 3, 42-3, 55 (m, 1H) 3, 55-3, 60 (m, 1H) 3,61(s, 3H de éster metilico) 4,01-4,12 (m, 2H de éster etilico)5, 64-5, 77 (m, 1Η) 6,68 (s, 2Η) 7,10 (d, J=8,8Hz, 2H) 7,16(t, J = 7 4, 2Hz, 1H) 7,18-7,22 (m, 1H) 7,23-7, 33 (m, 2H)7,35-7,38 (m, 1H) 7,46 (dt, J = 9,2, 2,6Hz, 2H). MS (ES) m/z454,1(éster metilico) [M-H]-; MS (ES) m/z 468,l(ésteretílico) [M-H]-
EXEMPLO 92
Preparação de [3-(3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il} fenil) ciclobutil]
acetato de metila
Etapa a) Éster metilico do ácido (3-{3-[2-(4-difluorometoxifenil)-1,2-diidroxietil]_fenil}-ciclobutil)acético
Uma mistura de 10% de Pd/C (0, 092 g) e éstermetilico do ácido (3—{3—[2-(4-difluorometoxifenil)-2-oxoa-cetil]-henil}-ciclobutilideno) acético (0,78 g, 1,95 mmol)em etanol foi colocada em um Hidrogenador Parr sob 0,10 MPa(15 PSI) de hidrogênio durante 3 horas. Mais 10% de Pd/C(0,056 g) foram adicionados e o agitador foi colocado sobuma atmosfera de hidrogênio de 0,20 MPa (30 PSI) durante 2horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite. Ofiltrado foi concentrado a vácuo para fornecer o éstermetílico do ácido (3-{3-[2-(4-Difluorometoxifenil)-1, 2-diidroxietil] fenil}-ciclobutil) acético na forma de umóleo, 402 mg (51% de rendimento); IH RMN (400 MHz, DMS0-d6)δ ppm 1,67 (q, J = 9,1Hz, 1H) 1, 92-2, 07 (m, 1H) 2,13-2,23(m, 1H) 2, 32-2, 44 (m, 3H) 2, 56-2, 64 (m, 1H) 3, 35-3, 44 (m,1H) 3, 55-3, 65 (m, 3H) 4, 45-4, 63 (m, 2H) 5, 08-5, 38 (m, 2H)6,56-7,43 (m, 9H); MS (ES) m/z 405,1 [M-H]-
Etapa b) 1-(4-difluorometoxifenil)-2-[3-(3-oxoci-clobutil)-fenil] etano-1,2-diona
Uma mistura de uma solução do ácido o-iodo-xibenzóico (IBX) a 1 M em DMSO (0,90 mL) e do éster metilicodo ácido (3—{3—[2-(4-difluorometoxifenil)-1,2-diidroxietil]fenil-ciclobutil) acético (0,144 g, 0,354 mmol) foi agitadadurante 30 min, tratada com 1,2 mL adicional de IBX a 1 M emDMSO, agitada durante 15 min e fracionada entre água ediéter etilico. A fase orgânica é separada, seca em Na2SO4 econcentrada a vácuo. A purificação do resíduo resultante porcromatografia em coluna (10% de hexano em acetato de etila)forneceu a 1-(4-difluorometoxifenil)-2-[3-(3-oxociclobutil)fenil] etano-1,2-diona na forma de um óleo, 0,133 g (93% derendimento); 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,71-1,87 (m,2H) 2,06-2,17 (m, 1H) 2,26 (s, 1H) 2, 55-2, 69 (m, 2H) 3,46(s, 1H) 3, 54-3, 62 (m, 3H) 3,73 (s, 1H) 7, 23-7, 82 (m, 7H)7,95-8,06 (m, 2H); MS (ES) m/z 403,0 [M+H]+Etapa c) [3-(3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fe-nil] -l-metil-5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il} fenil) ciclo-butil] acetato de metila
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, etapa c e empregando a 1—(4-difluorometoxifenil)-2-[3-(3-oxociclobutil) fenil] etano-1,2-diona como o material de partida, o composto do titulofoi obtido na forma de um sólido branco, pf 68-70°C(espumas); 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1, 63-1, 76 (m, 2H)1,98-2,04 (m, 1H) 2,11-2,18 (m, 1H) 2,36-2,46 (m, 4H) 2,58-2,65 (m, 2H) 3,02 (s, 3H) 3,54-3,62 (m, 3H) 7,10-7,17 (m, J=7,6, 7,6Hz, 3H) 7,19 (t, J=74,lHz, 1H) 7,21-7,31 (m, 3H)7,41-7,47 (m, 2H); MS (ES) m/z 456,1 [M-H]-
EXEMPLO 93
Preparação de 2-Amino-5-[3-(difluorometóxi) fenil]-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4fí-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 136</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 18, etapa d e empregando 4-difluorome-toxibromobenzeno e 1-difluorometóxi-3-etinil-benzeno como omaterial de partida, o composto do titulo foi obtido naforma de uma espuma branca, pf 52-54 °C; IH RMN (400 MHζ,DMS0-d6) δ ppm 2,98 (s, 3H) 6,75 (s, 2H) 6,96-7,13 (m, 3H)7,17 (d, J= 2,9Hz, 1H) 7,24 (s, 1H) 7, 33-7, 38 (m, 3H) 7,41(d, J=8,8Hz, 2H); MS (ES) m/z 398,1 [M+H]+.
EXEMPLO 94
Preparação de (5S)-2-Amino-5-[3-(difluorometóxi) fenil]-5-[4-(difluoro-metóxi fenil]-3-metil-3,5-diidro-4ff-imidazol-4-ona (A) e (5R)-2-Amino-5-[3-(difluorometóxi) fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi ) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (B)
<formula>formula see original document page 137</formula>
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[3-(difluoro-metóxi) fenil]-5-[4-(difluoro-metóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona foi colocada em uma colunaChiralcel OJ, 2 χ 25 cm (eluição com 10% de EtOH emhexano/DEA a uma vazão de 22 mL/min) . 0 material foicoletado em 6,14 minutos (produto A) e em 7,42 minutos(produto B) . Separadamente cada produto enanciomérico foiconcentrado no rotovap, diluído com etanol e concentradonovamente para fornecer um resíduo oleoso. Cada resíduooleoso foi diluído com éter dietílico e um volumeequivalente de hexano e concentrado para fornecer oenanciômero dos produtos do título na forma de um sólidobranco: A (118 mg) e B (96 mg). 0 Produto A foi identificadocomo o ( + ) -enanciômero, [a] D25 =8,6° (c = 1% MeOH);IH RMN(400 MHz, DMSO-d6) a ppm 2,98 (s, 3H) 6,75 (s, 2H) 6,96-7,13(m, 3H) 7,17 (d, J = 2,9Hz, 1H) 7,24 (s, 1H) 7,33-7,38 (m,3H) 7,48 (d, J = 8,8Hz, 2H); MS (ES) m/z 396,1 [M-H]-; e oProduto B foi identificado como o (R)-enanciômero, [a]D25 = -8,2° (c = 1% MeOH) ; IH RMN (4 00 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,98 (s,3H) 6,75 (s, 2H) 6,96-7,13 (m, 3H) 7,17 (d, J = 2,9Hz, 1H)7,24 (s, 1H) 7, 33-7, 38 (m, 3H) 7,48 (d, J = 8,8Hz, 2H) ; MS(ES) m/z 398,1 [M+H]+.;
EXEMPLO 95
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IR)-l-fluoropent-4-en-l-il] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 138</formula>
Etapa a) (3-Bromofenil) acetaldeido
Uma mistura de tetraacetato de chumbo (3,6 g, 8,2imoles) e ácido trifluoroacético (8,25 mL) a 0o C é tratadaem gotas com uma solução de l-bromo-3-vinilbenzeno (1,5 g,8,2 mL) em diclorometano, permitida que aquecesse àtemperatura ambiente, agitada durante 2 h à temperaturaambiente, diluída com diclorometano, vertida em água,agitada vigorosamente e filtrada através de um bloco decelite. 0 filtrado é separado. A torta de filtro é lavadacom partes adicionais de diclorometano. As fases orgânicascombinadas são lavadas seqüencialmente com água, NaHCO3 esalmoura, secas em MgSO4 e concentradas a vácuo parafornecer o (3-bromofenil) acetaldeído.
Etapa b) (R)-2-Fluoro-2-(3-bromofenil) acetaldeído(Lit. Ref: MacMillan e Beeson, JACS 2005, 127, 8826)
Uma mistura homogênea do sal do ácido dicloro-acético de (5R)-5-benzil-2,2,3-trimetil imidazolidin-4-ona(97 mg, 0,4 ramol) e N-fluorobenzenossulfonimida (3,15 g, 10mmoles) em uma mistura de 9:1 de acetona e isopropanol àtemperatura ambiente é tratada com (3-bromofenil)acetaldeído (280 mg, 1,4 mmol), agitada durante 1 h àtemperatura ambiente, resfriada a -78° C, diluída com éter efiltrada através um bloco de celite. A torta de filtro élavada com mais éter. Os filtrados combinados são tratadoscom metilsulfeto (5 mL) , lavados com NaHCO3 saturado esalmoura, secos em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzidapara fornecer o (R)-2-fluro-2-(3-bromofenil) acetaldeído.
Etapa c) Éster (S)-2-(3-bromofenil)-2-fluoro-etí-lico do ácido tolueno-4-sulfônico
Uma solução de (R)-2-fluoro-2-(3-bromofenil) ace-taldeído em CH2Cl2 e etanol é tratada com NaBH4 (189 mg, 5mmoles), agitada durante 30 min, resfriada a 0°C, tratadacom NH4Cl saturado, aquecida à temperatura ambiente, agitadavigorosamente durante 1 h à temperatura ambiente e diluídacom CH2CI2. As fases são separadas. A fase aquosa é extraídacom CH2Cl2. A fase orgânica e os extratos são combinados,lavados com NaHCO3 e salmoura, secos em MgSO4 e concentradosa vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografiaem coluna (5% de EtOAc e hexano como o eluente) parafornecer o (R)-2-fluro-2-(3-bromofenil)-1-etanol.
Uma solução de (R)-2-fluro-2-(3-bromofenil)-1-etanol (5 mmoles) e cloreto de p-toluenossulfonila (5,1mmoles) em CH2Cl2 a temperaturas de banho de gelo é tratadacom agitação com piridina. A mistura de reação é aquecida àtemperatura de refluxo sob atmosfera de nitrogênio durante16 h, resfriada à temperatura ambiente, lavada com 10% deHCl, NaHCO3 saturado e salmoura, seca em MgSO4 e concentradaa vácuo para fornecer o éster (S)-2-(3-bromofenil)-2-fluoro-etílico do ácido tolueno-4-sulfônico.
Etapa d) I-Bromo-(S)-3-(l-fluoropent-4-en-l-il)benzeno
Uma solução do éster (S)-2-(3-bromofenil)-2-fluoro-etílico do ácido tolueno-4-sulfônico (5 mmoles) emTHF à temperatura ambiente é tratada em gotas com umasolução a 1 M de brometo de alilmagnésio, agitada à tempe-ratura ambiente durante 5 h, interrompida com NH4Cl saturadoe extraída com acetato de etila. Os extratos são combinados,lavados seqüencialmente com água e salmoura, secos em MgSO4e concentrados a vácuo para fornecer o 1-bromo-(S)-3-(1-fluoropent-4-en-l-il) benzeno.Etapa e) 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IR)-1-fluoropent-4-en-l-il] fenil}-3-metil-3, 5-diidro-4H-imida2ol-4-ona
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 14, etapas f, g e h e empregando o 1-bromo-(S)-3-(1-fluoropent-4-en-l-il) benzeno como o materialde partida, o produto do titulo é obtido e identificado porRMN e análises de espectro de massa.
EXEMPLO 96
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]—5-{3-[(IR)-1-fluorobut-3-en-l-il] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 141</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 95 e empregando brometo de etenil-magnésio na etapa d, o composto do titulo é obtido eidentificado por RMN e análises de espectro de massa.EXEMPLO 97
Preparação de N- (3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-1-metil-5-oxo-4, 5-diidro-lH-imidazol-4-il} fenil)etanossulfonamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
Etapa a) N-(3-{[4-(difluorometóxi) fenil] etinil}fenil) etanossulfonamida
Uma solução gelada (O0C) de 3-{[4-(difluorometóxi)fenil] etinil} anilina (0,5 g, 1,93 mmol) e piridina (0,31mL, 3,80 mmoles) em CH2CI2 foi tratada em gotas com cloretode etilsulfonila (0,27 mL, 2,89 mmoles). A mistura foiagitada for 5 horas, vertida em água e extraída comEtOAc/éter etílico 1/1. Os extratos orgânicos foramcombinados, secos em MgSO4 e concentrados a vácuo. Δpurificação do resíduo resultante em sílica gel (Biotage)utilizando hexanos/EtOAc (3/1) como o solvente de eluiçãoforneceu a N-(3-{[4-(difluorometóxi) fenil] etinil} fenil)etanossulfonamida na forma de um óleo amarelo (0,62 g).
Etapa b) N-{3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-meti 1-5-0x0-4 , 5-diidro-li:f-imidazol-4-il} fenil) e t anos sul -fonamida
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 12, etapas cede empregando a N-(3-{[4-(difluorometóxi) fenil] etinil} fenil) etanossulfonamidacomo o material de partida, o composto do titulo foi obtidona forma de um sólido branco, identificado por RMN eanálises de espectro de massa; [M+H]+ 439,1
EXEMPLOS 98-108
Preparação de Compostos de N- (3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-imidazol-4-il}fenil) sulfonamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 97 e empregando o cloreto de sulfonilana etapa a, os compostos mostrados na Tabela V foram obtidose identificados por RMN e análises de espectro de massa.
TABELA V
<table>table see original document page 143</column></row><table>TABELA V (continuação)
<formula>formula see original document page 144</formula>
<table>table see original document page 144</column></row><table>
EXEMPLOS 109-112
Preparação de Compostos de N- (3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)acetamida
<formula>formula see original document page 144</formula>Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 97 e empregando o cloreto ácido apro-priado na etapa a, os compostos mostrados na Tabela VI foramobtidos e identificados por RMN e análises de espectro demassa. A separação quiral foi conseguida utilizandoessencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1,etapa d.
TABELA VI
<table>table see original document page 145</column></row><table>
* Solução de Metanol a 1%** [M-H]"
EXEMPLO 113
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(5-hidroxipent-l-in-l-il) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 145</formula>Uma mistura de 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona(1,15 g, 2,8 mmoles), dioxano, bis (benzonitrila) dicloropa-ládio (II) (32,2 mg, 0,084 mmol), tri-tert-butil fosfino(10% p/p em hexano, 339 mg, 0,17 mmol) e diisopropil amina(340 mg, 3,36 mmoles) foi degaseifiçada sob argônio durante5 minutos, tratada com pent-4-in-l-ol (236 mg, 2,8 mmoles),agitada a 80°C durante 5 horas, vertida em água e extraídacom acetato de etila. Os extratos orgânicos foramcombinados, secos em MgSO4 e concentrados a vácuo.Purificação do resíduo resultante por ICSO (EtOAc/MeOH 10/1)forneceu o composto do título na forma de um sólido branco(849 mg), identificado por RMN e análises de espectro demassa. [M+H]+ 414,2
EXEMPLOS 114-173
Preparação de Compostos de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fe-nil] -5-(3-alquinilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 146</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 113 e empregando o reagente de alquinodesejado, os compostos mostrados na Tabela VII foram obtidose identificados por RMN e análises de espectro de massa. Aseparação quiral foi conseguida utilizando essencialmente omesmo procedimento descrito no Exemplo 1, etapa d.
TABELA VII
<table>table see original document page 147</column></row><table>TABELA VII (continuação)
<table>table see original document page 148</column></row><table>TABELA VII (continuação)
<table>table see original document page 149</column></row><table>
* Solução de Metanol a 1%** [M-H]"
EXEMPLO 17 4
Preparação de 2-Amino-5-{3-[(E)-2-ciclopropilvinil] fenil}-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 149</formula>
Uma mistura de 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4íf-imidazol-4-ona(150 g, 0,36 mmol), dimetoxietano, 2-[(£)-2-ciclopropil-vinil ] -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano (105 mg) eΝa2CO3 (2 Μ, 2,5 mL) foi degaseifiçada sob argônio durante 5minutos e tratada com tetrakis (trifenilfosfino) paládio (0)(21 mg, 0,018mmol). A mistura de reação foi agitada durante15 horas, vertida em água e extraída com acetato de etila.Os extratos foram combinados, secos em MgSO4 e concentradosa vácuo. A purificação do resíduo resultante por ICSO(EtOAc/MeOH 10/1) forneceu o produto do título na forma deum sólido branco (98 mg), identificado por RMN e análises deespectro de massa.
EXEMPLOS 175-187
Preparação de Compostos de 2-Amino-5-[3-(vinil substituídoem 2) fenil]-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 150</formula>
Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 174 e empregando o reagente devinildiborolano ou o reagente de vinil tributilestanho, oscompostos mostrados na Tabela VIII são obtidos eidentificados por RMN e análises de espectro de massa.TABELA VIII
<table>table see original document page 151</column></row><table>
EXEMPLO 188
Avaliação da Afinidade de Ligação a BACE-I deCompostos de Teste
Ensaios Cinéticos Fluorescentes
Condições Finais de Ensaio: 10 nM de BACEl humana(ou 10 nM de BACEl Murina, 1,5 nM de BACE2 humana), 25 μΜ desubstrato (WABC-6, PM 1549, 6, da AnaSpec) , Tampão: 50 mM deNa-Acetato, pH 4,5, 0,05% de CHAPS, 25% de PBS, temperatura10 ambiente. O Na-Acetato era da Aldrich, Cat.# 24,124-5, CHAPSera da Research Organics, Cat. # 1304C IX, PBS era daMediatech (Cellgro), Cat# 21-031-CV, o substrato peptidicoAbzSEVNLDAEFRDpa era da AnaSpec, Nome do Peptideo: WABC-6Determinação da concentração do substrato deestoque (AbzSEVNLDAEFRDpa): ~ 25 mM da solução estoque sãofeitos em DMSO utilizando o peso e o PM do peptideo ediluídos até -25 μΜ (1:1000) em IX PBS. A concentração édeterminada pela absorbância em 354 nm utilizando umcoeficiente de extinção ε de 18172 M-1Cm"1, a concentração dosubstrato de estoque é corrigida e o estoque de substrato éarmazenado em alíquotas pequenas a -80° C.
[Estoque do Substrato] = ABS 354 nm * IO6 / 18172(em mM)
0 coeficiente de extinção ε354 nm foi adaptadopartindo do substrato peptídico de TACE, que tinha o mesmopar de fluoróforo-agente de extinção.
Determinação da Concentração da Enzima de Estoque:a concentração de estoque de cada enzima é determinada pelaabsorbância em 280 nm utilizando um □ de 64150 M-1Cm"1 parahBACEl e MuBACEl, 62870 M-1Cm"1 para hBACE2 em Cloridrato deGuanidinio a 6 M (da Research Organics, Cat. # 5134G-2), pH~ 6. 0 coeficiente de extinção ε280 nm para cada enzima foicalculado com base na composição de aminoácidos conhecida enos coeficientes de extinção publicados para os resíduos deTrp (5,69 M-1 cm-1) e Tyr (1,28 M-1 cm-1) {Anal. Biochem. 182,319-326).
Etapas de diluição e mistura: volume total dereação: 100 pL
Foram preparadas diluições do inibidor de 2X notampão A (66,7 mM de Na-Acetato, pH 4,5, 0,0667% de CHAPS),Foi preparada uma diluição de 4X da enzima notampão A (66,7 mM de Na-Acetato, pH 4,5, 0,0667% de CHAPS),
Foi preparada uma diluição de substrato a 100 μΜem IX PBS e
50 pL de 2X Inibidor, 25 yL de substrato a 100 μΜsão adicionados em cada poço da placa de 96 poços (da DINEXTechnologies, VWR #: 11311-046), imediatamente seguidos por25 pL de 4X enzima (adicionados na mistura de inibidor esubstrato) e as leituras de fluorescência são iniciadas.
Leituras da Fluorescência: As leituras em λβχ 320nm e em Xem 420 nm são feitas a cada 40 s durante 30 min àtemperatura ambiente e a inclinação da reta linear para ataxa de clivagem do substrato (Vi) é determinada.Cálculo da % de Inibição:% de Inibição = 100 * (1- Vi / v0)
Vi: taxa de clivagem do substrato na presença doinibidor
v0: taxa de clivagem do substrato na ausência doinibidor
Determinação da IC50:
% de Inibição = ( (B * IC5On) + (100 * I0") ) / (IC50n+Ion)(Modelo # 39 do LSW Tool Bar em Excel em que B é a% de inibição do controle da enzima, que deve ser próxima a0.) A % de Inibição é representada graficamente vs. aConcentração d o Inibidor (Io) e os dados ajustados naequação acima para a obtenção do valor de IC50 e do númerode Hill (n) para cada composto. É preferido o teste de pelomenos 10 concentrações diferentes do inibidor.
Os resultados são mostrados na Tabela IX.Para a Tabela IX
A = <0,ΟΙμΜ-Ο,ΙΟμΜB=O,11μΜ-1,ΟΟμΜC = >1,ΟΟμΜ
TABELA IX
<table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table>

Claims (15)

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 160</formula>CARACTERIZADO pelo fato de queRi e R2 são cada um independentemente H ou um grupoalquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou hetero-arila cada um opcionalmente substituído ou Ri e R2 podem sertomados juntos com o átomo ao qual estão ligados para formarum anel de 5 até 7 membros opcionalmente substituídocontendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionadode O, N ou S;R3 é H ou um grupo alquila, cicloalquila,cicloheteroalquila, arila ou heteroarila cada umopcionalmente substituído;R4, R5 e R6 são cada um independentemente H,halogênio, NO2, CN, COR7, NRi0CO2Rn, NRi5CORi6, ORi4, NRi2Ri3,S0nRi7 ou um grupo alquila, haloalquila, alquenila,haloalquenila, alquinila, cicloalquila ou cicloheteroalquilacada um opcionalmente substituído ou quando ligados aosátomos de carbono adjacentes R4 e R5 podem ser tomadosjuntos com os átomos aos quais estão ligados para formar umanel de 5 até 7 membros opcionalmente substituído contendoopcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de 0, Nou S;η é O, 1 ou 2;R7 e R17 são cada um independentemente H, NR8Rg ou umgrupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila,alquinila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmentesubstituído;R8 e R9 são cada um independentemente H ou um grupoalquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila cada umopcionalmente substituído ou R8 e Rg podem ser tomados juntoscom o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 5até 7 membros opcionalmente substituído contendoopcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de O, Nou S ;R11, R14 e R16 são cada um independentemente H ou umgrupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila,alquinila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmentesubstituído;R10 e R15 são cada um independentemente H ou umgrupo alquila opcionalmente substituído; eR12 e R13 são cada um independentemente H ou umgrupo alquila ou cicloalquila cada um opcionalmentesubstituído ou Ri2 e Ri3 podem ser tomados juntos com o átomoao qual estão ligados para formar um anel de 5 até 7 membrosopcionalmente substituído contendo opcionalmente um hetero-átomo adicional selecionado de O, N ou S; ouum tautômero do mesmo, um estereoisômero do mesmoou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Ri e R2 são H.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 oucom a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éCi-C4alquila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é metila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R4,R5 e R6 são cada um independentemente H, halogênio, COR7,ORi4 ou um grupo alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi,alquinila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é H, COR7, ORi4 ou um grupoalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquinila oucicloalquila cada um opcionalmente substituído.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 eR6 são H ou halogênio.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R4fica na posição 3 do anel fenila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo queconsiste de:(5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5R)-2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4.fi-imidazol-4-ona;(5S) -2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona;(5R)-2-Amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-[4-(di-fluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4#-imidazol-4-ona;(5S)-2-Amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil--5- (3-propilfenil) -3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona;(5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil--5- (3-propilfenil) -3, 5-diidro-4 Jí-imidazol-4-ona;-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoro-propil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3, 3-di-fluoropropil) fenil]-3-metil-3, 5-diidro-4íf-imidazol-4-ona;-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluo-robutil) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4fí-imidazol-4-ona;-2-Amino-5-[3-(4,4-difluorobutil)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4Jí-imidazol-4-ona;-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(2-fluoro-etil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4/í-imidazol-4-ona;-2-Amino-5-[3-(2,2-difluoroetil)fenil]-5-[4-(difluo-rometóxi) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona;-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(2,2,2-trifluoroetil) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(3,3, 3-trifluoropropil) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(4,4,4-trifluorobutil) fenil]-3,5-diidro-4íf-imidazol-4-ona;(5R)-2-amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5S)-2-amino-5- (3-butilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-(3-pentilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(2-metilbutil) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-Amino-5-(3-but-3-en-l-ilfenil)-5-[4-(difluorome-tóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona ;-2-Amino-5-[3-(ciclopropilmetil)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4Jí-imidazol-4-ona;-3-(3-{2-Amino-4- [4- (difluorometóxi)fenil]-1-metil--5-OXO-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il} fenil) propanonitrila;(5R)-2-Amino-5- [4- (difluorometóxi) fenil]-3-metil--5- (3-pent-4-en-l-ilfenil) -3, 5-diidro-4fí-imidazol-4-ona;(5S)-2-Amino-5- [4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil--5- ( 3-pent-4-en-l-ilfenil) -3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona;N-(3-{(4R)-2-Amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-2-metoxiace-tamida;N-(3-{(4S)-2-Amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-1-metil-5-oxo-4 , 5-diidro-líí-imidazol-4-il} fenil) -2-metoxiace-tamida;(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-- 5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-hidro-xibut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-hidro-xibutil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(5-fluoro-pentil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluoro-butil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(6-fluoro-exil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-metoxi-butil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(1Z)-3-metoxiprop-l-en-l-il] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-- 4-ona;- 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-meto-xipropil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona ;- 2-amino-5-[3-(4,4-difluorobutil)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}-N-propilbenzamida ;(1E)-3-cloroprop-l-enil 2,5-diclorofenil sulfona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3—[(2-fluo-roetóxi) metil] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-{ 3-[(3, 3, 3-trifluoropropóxi)metil]fenil}-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(metoxi-metil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[3-(butoximetil)fenil]-5-[4-(difluorome-tóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-{3-[(ciclopropilmetóxi) metil] fenil}-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(etoxime-til) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(propoximetil) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-{[2-fluo-ro-1-(fluorometil) etóxi] metil} fenil)-3-metil-3, 5-diidro--4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-{ 3-[(2,2, 2-trifluoroetóxi)metil]fenil}-3,5-diidro-4H-imidazol--4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-{ 3-[(2,2,3,3-tetrafluoropropóxi) metil]fenil}-3,5-diidro-4H-imi-dazol-4-ona;-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-A-[3-(3-metoxiprop-l-in-l-il) fenil]-l-metil-4,5-diidro-lH-imidazol-2-amina;-2-amino-5-[3-(1,4-difluorobutil)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluo-robut-3-en-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona-2-amino-5-[3-(4,4-difluorobut-3-en-l-il) fenil]-5[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4ona ;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3(4,4, 4-trifluorobutil) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-5-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil--5-ΟΧΟ-4, 5-diidro-lH-imidazol-4-il} fenil) pentanonitrila;-4-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil--5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il} fenil) butanonitrila;-2-amino-5-{3-[(IE)-4,4-difluorobut-l-en-l-il] fenil}-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-[3-(3hidroxihex-4-in-l-il) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-6metoxiex-l-en-l-il] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-5metoxipent-l-en-l-il] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3-[2-(meto-ximetil) ciclopropil] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE) -5hidroxipent-l-en-l-il}fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-3metoxiprop-l-en-l-il] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-4metoxibut-l-en-l-il] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(1E)-4hidroxibut-l-en-l-il] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]—5—{3 —[2-(2metoxietil) ciclopropil] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-4-fluorobut-1-en-l-il] fenil}-3-meti1-3,5-diidro-4H-imidazol·4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{3-[(IE)-5-fluoropent-l-en-l-il] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;5-(3-acetilfenil)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fe-nil] -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-5-{4-fluoro-3-[(IE)-4-fluorobut-1-en-l-il] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluo-roprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-hidroxi--fenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluo-ropropóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[3-(ciclopropilmetóxi)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3--(4,4, 4-trifluorobutóxi) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluo-- robutóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona ;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(3-fenoxipropóxi) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-4-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil--5-ΟΧΟ-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il} fenóxi) butanonitrila;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3--(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[3-(but-2-in-l-ilóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3--(4-fluorobutóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-flu-oro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-flu-oro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-- 4-ona;- 2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-l-il)oxi]fenil}- 5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-- 4-ona;(5S)-2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofe-nil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imi-dazol-4-ona;(5R)-2-amino-5-[3-(2,2-difluorometóxi)-4-fluorofe-nil] -5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imi-dazol-4-ona;- 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(2-fluo-roetil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-ona;- 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(5-fluo-ropentanoil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluo-robutanoil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-[3-(but-3-en-l-ilóxi)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-[3-(but-3-en-l-ilóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5R)-2-amino-5-[3-(but-3-en-l-ilóxi) fenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5S)-2-amino-5-[3-(but-3-en-l-ilóxi) fenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-l-il) oxi]-4-fluorofenil}-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-pent-4-en-l-ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-(3-but-3-en-l-il-4-fluorofenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi) fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il} benzaldeído;2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(1-hidro-xibut-2-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(1, 4-dii-droxibut-2-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5R)-2-amino-5-[3-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-(di-fluorometóxi) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(2,2-di-metil-3-oxociclobutil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi) fenil]-3-metil-5-[3-(3-oxociclobutil) fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-hidro-xiciclobutil) fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;[3—(3—{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutil] acetatode metila;[3-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutilideno]ace-tato de metila;um tautômero do mesmo;um estereoisômero do mesmo; esal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Processo para o tratamento de uma doença oude um distúrbio associado com a atividade excessiva de BACEem um paciente que necessita do mesmo, CARACTERIZADO pelofato de compreender o fornecimento ao dito paciente de umaquantidade terapeuticamente eficiente de um composto dafórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1até 9.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença ou o ditodistúrbio é selecionado do grupo que consiste de: doença deAlzheimer; danos cognitivos; Sindrome de Down; HCHWA-D;declínio cognitivo; demência senil; angiopatia amilóidecerebral; e um distúrbio neurodegenerativo.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença ou o ditodistúrbio é caracterizado pela produção de depósitos β-amilóides ou de emaranhados neurofibrilares.
13. Processo para a modulação da atividade deBACE, CARACTERIZADO pelo fato de compreender o contato de umreceptor da mesma com uma quantidade eficiente de umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 9.
14. Processo para o tratamento da doença deAlzheimer em um paciente que necessita do mesmo,CARACTERIZADO pelo fato de compreender o fornecimento aodito paciente de uma quantidade eficiente de um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 9.
15. Composição farmacêutica, CARACTERIZADO pelofato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitávele uma quantidade eficiente de um composto da fórmula I deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 9.
BRPI0616757-8A 2005-09-26 2006-09-22 composto da fórmula i; processo para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio associado com a atividade excessiva de bace; processo para a modulação da atividade de bace; processo para o tratamento da doença de alzheimer; e composição farmacêutica BRPI0616757A2 (pt)

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