BRPI0616618A2 - derivados de indol-3-il-carbonil-azaespiro como antagonistas de receptor de vasopressina - Google Patents

derivados de indol-3-il-carbonil-azaespiro como antagonistas de receptor de vasopressina Download PDF

Info

Publication number
BRPI0616618A2
BRPI0616618A2 BRPI0616618-0A BRPI0616618A BRPI0616618A2 BR PI0616618 A2 BRPI0616618 A2 BR PI0616618A2 BR PI0616618 A BRPI0616618 A BR PI0616618A BR PI0616618 A2 BRPI0616618 A2 BR PI0616618A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
formula
phenyl
halo
Prior art date
Application number
BRPI0616618-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Hasane Ratni
Mark Rogers-Evans
Patrick Schnider
Caterina Bissantz
Christophe Grundschober
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BRPI0616618A2 publication Critical patent/BRPI0616618A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

DERIVADOS DE INDOL-3-IL-CARBONIL-AZAESPIRO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE VASOPRESSINA. A presente invenção refere-se a derivados de indol-3-il-carbonil-azaespiro que agem como antagonistas de receptor Via, e que são representados pela Fórmula I: na qual o grupo principal azaespiro A e os resíduos R^ 1^, R^ 2^ e R^ 3^ são conforme aqui definidos. A invenção se refere adicionalmente a composições farmacêuticas contendo tais compostos, seu uso em medicamentos contra dismenorréia, hipertensão, falha crónica do coração, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, transtorno obsessivo-compulsivo, ansiedade e distúrbios depressivos, e métodos de preparação das mesmas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE INDOL-3-IL-CARBONIL-AZAESPIRO COMO ANTAGONISTAS DERECEPTOR DE VASOPRESSINA".
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
no qual
R1 é H1C1-6-alquila,
arila, heteroarila ou sulfonilarila com 5 ou 6 membros, cada umada qual é opcionalmente substituída por um ou mais B,
-(CH2)m-Ra no qual Ra é:CN,ORi,NRiRii,
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila, ouheteroarila com 5 ou 6 membros, cada uma da qual é opcionalmente substi-tuída por um ou mais B,
-(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, no qual Rb é:C1-6-alquila,C1-6-alcóxi,C3-6-cicloalquila,-(CH2)m-NRiiiRiv,NRiRii,
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila, ouheteroarila 5 ou 6 membros, cada uma da qual sendo opcionalmente substi-tuída por um ou mais B,
ou R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles são fixados for-mam uma heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que é opcionalmentesubstituída por =0;
existe um ou mais R2, no qual cada R2 é o mesmo ou diferente,R2 é um ou mais H,
OH,
halo,
CN,
nitro,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por -NRmRiv,C1-6-alcóxi,
-O-CH2-C2-6-alquenila, oubenzilóxi,
ou dois R2 juntos com o anel indol ao qual eles são fixados formam umaponte oxo ou dioxo;
R3 éH,
halo,
-(CO)-Rc, no qual Rc é:C1-6-alquila,
-(CH2)n-NRiRii,
-(CH2)n-NRiiiRiv, ou
heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila,
ou C1-6-alquila ou arila, cada uma da qual sendo opcionalmente substituídapor
halo,
-0(C0)-C1-6-alquila, ou
-NH(CO)Rd, no qual Rd é C1-6-alquila opcionalmente substituídapor halo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila com 5 ou 6 membros, ca-da uma da qual sendo opcionalmente substituída por halo, nitro, C1-6-alquilaou C1-6-haloalquila;
B é halo,
CN,
NRiRii,C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, halo ou Ci-6-
alcóxi,
C1-6-alcóxi,
C1-6-haloalcóxi,
C3-6-cicloalquila,
-C(0)0-C1-6-alquila,
-C(O) NRiRii,
-C(0)-C1-6-alquila,
-S(0)2-C1-6-alquila,
-S(O)2- NRiRii, ou
(CRiiiRiv)n-fenila, ou (CRiiiRiv)n-heteroarila com 5 ou 6 membrosno qual a porção de fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros é opcional-mente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir dogrupo consistindo em:
halo, CN, NR1R", C1-6-alquila opcionalmente substituída por CNou C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-C1-6-alquila, -C(O)-NRiRii, -C(0)-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-6-alquila, ou -S(O)2- NRiRii;R1 e R" são cada independentemente H, C1-6-alquila, C1-6-alquil-NRiiiRiv, -(C0)0-C1-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-6alquila OU -S(O)2-NRiiiRiv;
R'" e Riv são cada independentemente H ou C1-6-alquila;
m é 1 a 6;
η é O a 4;
A é qualquer de um grupo da fórmula (a) ou (b):
<formula>formula see original document page 4</formula>
no qualR4 é H ou C1-6-alquila;
R5 é arila opcionalmente substituída por halo;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Os compostos de fórmula (I) podem conter alguns átomos decarbono assimétrico. Conseqüentemente, a presente invenção inclui todasas formas esteroisoméricas dos compostos de fórmula (I), incluindo cada umdos enantiômeros individuais e misturas destes.
Verificou-se que os compostos de fórmula (I) têm uma boa ativi-dade no receptor V1a. Portanto, a invenção proporciona o uso de um com-posto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na manu-fatura de medicamentos para o tratamento de dismenorréia, hipertensão,falha crônica do coração, secreção inapropriada de vasopressina, cirrosehepática, síndrome nefrótica, enfermidade obsessivo-compulsiva, ansiedadee enfermidades depressivas.
A vasopressina é um peptídeo de 9 aminoácidos principalmenteproduzido pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. Três receptores de va-sopressina, todos pertencentes à classe de receptores acoplados a proteínaIG, são conhecidos. O receptor V1a é expresso no cérebro, fígado, músculoliso vascular, pulmão, útero e testículos, o receptor V1 b ou V3 é expresso nocérebro e glândula pituitária, o receptor V2 é expresso no rim, onde ele regu-la a excreção de água e é mediador dos efeitos antidiuréticos de vasopressina.
Na periferia a vasopressina age como um neuro-hormônio e es-timula a vasoconstrição, glicogenólise e antidiurese. No cérebro a vasopres-sina age como um neuromodulator e é elevada na amídala durante estresse(Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). " Forced swimming triggers vaso-pressina release within the amygdala to modulate stress-coping strategies inrats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8). O receptor V1a é extensivamente ex-presso no cérebro e, particularmente em áreas límbicas similares à amídala,septo lateral e hipocampo que desempenham um papel importante na regu-lação da ansiedade. De fato, o camundongo eliminado V1a mostra uma re-dução no comportamento ansioso no labirinto em cruz, campo aberto e gaio-Ia de claro-escuro. (Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). " Profound Impair-ment in Social Recognition and Reduction in Ansiedade-Like Behavior inVasopressina V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsvchopharmacoloav). Aregulação para baixo do receptor V1 a usando injeção de oligonucleotídeo deanti-sentido no septo também causa uma redução no comportamento ansio-so (Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). " V1 vasopressina receptorantisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressina binding,social discrimination abilities, and auxiety-related behavior in rats." RegulPeet 59(2): 229-39).
O receptor V1a está também mediando os efeitos cardiovascula-res de vasopressina no cérebro regulando centralmente a pressão sangüí-nea e taxa do coração no núcleo de trato solitário (Michelini, L. C. and M.Morris (1999). " Endogenous vasopressina modulates the cardiovascularresponses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). Na periferia eleinduz a contração dos músculos lisos vasculares, e a inibição crônica do re-ceptor V1a aperfeiçoa os parâmetros hemodinâmicos nos ratos com infartosmiocardiais (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). " Chronicvasopressina V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failurein chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41).
Desse modo, os antagonistas de receptor de vasopressina sãoúteis como terapêuticos nas condições de dismenorréia, hipertensão, falhacrônica do coração, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepáti-ca, síndrome nefrótica, enfermidade obsessivo-compulsiva, ansiedade e en-fermidades depressivas.
As indicações preferidas com relação a presente invenção são otratamento de ansiedade e enfermidades depressivas.
Conforme aqui usado, o termo "arila" significa uma porção dehidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um anel aro-mático mono-, bi- ou tricíclico. Exemplos de porções arila incluem, mas nãoestão limitados a, fenila opcionalmente substituída, naftila, fenantrila, fluore-nila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, a-minodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, e difenilisopropilidenila, bem co-mo aquelas especificamente ilustradas pelos exemplos aqui abaixo. Ossubstituintes para arila incluem, mas não estão limitados a, halogênio, C1-6alquila, e C1-6-alcóxi. Arilas preferidas são fenila e naftila, e, ainda mais pre-ferivelmente, fenila. As porções arila da invenção podem ser adicionalmenteorto substituídas por dois substituintes que juntos com os carbonos da por-ção arila formam um anel 5- a 6-membros, saturado ou parcialmente satura-do, contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O e N. Preferivel-mente o anel adicional é um anel 5- a 6- membros contendo dois átomos deoxigênio. Exemplos de tais porções arila substituídas incluem, mas não es-tão limitados a, benzodioxanila, dihidro-benzofuranila, benzodioxolila, ben-zopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperidinila, benzopiperazi-nila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifeni-la, bem como aquelas especificamente ilustradas pelos exemplo aqui abaixo.
O termo "C1-6-alquila" denota um grupo hidrocarboneto saturadode cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por e-xemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila, esimilares. Grupos C1-6-alquila preferidos são grupos C1-4-, isto é, com 1 - 4átomos de carbono.
O termo "C1-6-alcóxi" denota um grupo no qual os resíduos dealquila são conforme definidos acima, e que é fixado, via um átomo de oxi-gênio. Grupos Ci-6-alcóxi preferidos são metóxi e etóxi, bem como aquelesespecificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "C2-6-alquenila" denota uma cadeia de carbono de 2 a 6átomos de carbono compreendendo uma dupla ligação em sua cadeia. Osgrupos C2-6-alquenila incluem etenila, propen-1-ila, propen-2-ila, buten-1-ila,buten-3-ila, penten-1-ila, penten-2-ila, penten-3-ila, penten-4-ila, hexen-1-ila,hexen-2-ila, hexen-3-ila, hexen-4-ila e hexen-5-ila, bem como aqueles espe-cificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "benzilóxi" denota um grupo benzila fixado via um áto-mo de oxigênio.
O termo "halogênio" ou "halo" denota cloro (Cl), iodo (I), flúor (F)e bromo (Br).O termo "C1-6-haloalquila" denota um grupo C1-6-alquila conformedefinido acima que é substituído por um ou mais halogênio. Exemplos de C1-6-haloalquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, iso-propila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituídos porum ou mais átomo(s) de Cl1 F, Br ou I, bem como aqueles grupos especifi-camente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo. Ç1-6-haloalquila preferidossão diflúor- ou triflúor-metila ou etila.
"C1-6-haloalcóxi" denota um grupo C1-6-alcóxi conforme definidoacima que é substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de C1-6- haloalcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi ou etóxi, substituídopor um ou mais átomo(s) de Cl, F, Br ou I, bem como aqueles grupos especi-ficamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo. C1-6-haloalcóxi preferidossão diflúor- ou triflúor-metóxi ou etóxi.
O termo " C3-6-cicloalquila" denota uma porção carbocíclica satu-rada monovalente ou divalente consistindo em um anel monocíclico. A ciclo-alquila pode opcionalmente ser substituída com um, dois, três ou quatrosubstituintes, no qual cada substituinte é independentemente hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halogênio, amino, a menos que, de outro modo, especifi-camente indicado. Exemplos de porções de cicloalquila incluem opcional-mente ciclopropila substituída, opcionalmente ciclobutila substituída, opcio-nalmente ciclopentila substituída e opcionalmente ciclohexila substituída,bem como aquelas especificamente ilustradas pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "heterocicloalquila com 4 a 7 membros" significa umaporção monovalente saturada, consistindo em um anel de 4 a 7 átomos co-mo membros de anel, incluindo um, dois, ou três heteroátomos escolhidosde nitrogênio, oxigênio ou enxofre, o restante sendo átomos de carbono. Oheterocicloalquila com 4 a 7 membros pode ser opcionalmente substituídocom um, dois, três ou quatro substituintes, no qual cada substituinte é inde-pendentemente hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-tioalquila, halo, C1-6-haloalquila, C1-6-hidroxialquila, alcoxicarbonila, amino, C1-6-alquilamino, di(C1-6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos que, de outro mo-do, especificamente indicado. Exemplos de porções heterocíclicas incluem,mas não estão limitados a, oxetano opcionalmente substituído, tetrahidro-furanila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída,pirrolidinila opcionalmente substituída, morfolinila opcionalmente substituída,piperazinila opcionalmente substituída, e similares, ou aqueles que são es-pecificamente exemplificados aqui. Os substituintes podem ser selecionadosa partir de C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, halo, CN, OH, NH2, bemcomo aqueles substituintes que são especificamente ilustrados nos exem-plos daqui por diante.
O termo " heteroarila com 5 ou 6 membros " significa um anelaromático de 5 ou 6 átomos de anel como membros de anel contendo um,dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, o restantesendo átomos de carbono. Heteroarila 5 ou 6 pode opcionalmente ser substi-tuída com um, dois, três ou quatro substituintes, no qual cada substituinte éindependentemente hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-tioalquila, halo, C1-6-haloalquila, C1-6-hidroxialquila, alcoxicarbonila, amino, C1-6alquilamino, di(C1-6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos que, de outro mo-do, especificamente indicado. Exemplos de porções de heteroarila incluem,mas não estão limitados a, imidazolila opcionalmente substituída, oxazolilaopcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída, pirazinila op-cionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, pirazinila opcio-nalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcio-nalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, e aqueles que sãoespecificamente exemplificados aqui.
O termo " sulfonilarila" denota um grupo arila conforme definidoaqui acima que é fixado via um grupo sulfonila.
A expressão " dois R2 juntos com o anel indol ao qual eles sãofixados formam uma ponte de oxo ou dioxo" denota uma ponte de oxo oudioxo das fórmulas seguintes:
<formula>formula see original document page 9</formula>
que ligam dois átomos de carbono adjacentes da fenila ou anel indol docomposto de fórmula (I) ao qual qualquer R2 está se ligando.
Exemplos de grupo ilustrando a expressão " R1 e R3 juntos como anel indol ao qual eles são fixados para formar uma heterocicloalquila 5 ou6 membros que é opcionalmente substituída por =0" são:
<formula>formula see original document page 10</formula>
O termo " sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis"envolve sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci-do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, bem como aqueles espe-cificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
Em detalhe, a presente invenção refere-se a compostos da fór-mula geral (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
no qual
R1 é H,
ou é C1-6-alquila,
ou é arila, heteroarila ou sulfonilarila com 5 ou 6 membros quesão opcionalmente substituídas por um ou mais B,
ou é -(CH2)m-Ra no qual Ra é:
CN,
ORi,
NRiRii,
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila, ou heteroarila 5ou 6 membros, que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, no qual Rb é:C1-6-alquila,
C1-6-alcóxi,
C3-6-cicloalquila,
-(CH2)m-NRiiiRiv,
NRiRii,
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila, ouheteroarila 5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um oumais B,
ou R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles são fixados formam uma he-terocicloalquila com 5 ou 6 membros que pode ser substituída por =0;
R2 é um ou mais H,
OH,
halo,
CN,
nitro,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por -NRmRiv,
C1-6-alcóxi,
-0-CH2-C2-6-alquenila, oubenzilóxi,
ou dois R2 podem formar uma ponte oxo ou dioxo com o anel índole ao qualeles estão fixados;
R3 é H,
ou é halo,
ou é -(CO)-Rc, no qual Rc é:
C1-6-alquila,
-(CH2)n-NRiRii,
-(CH2)n-NRiiiRiv,
heterocicloalquila 5 ou 6 com membros opcionalmente substituí-da por C1-6-alquila,
ou é C1-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídas porhalo,
-0(C0)-C1-6-alquila,ou por -NH(CO)Rd, no qual Rd é C1-6-alquila opcionalmente substituída porhalo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila com 5 ou 6 membros, que sãoopcionalmente substituídas por halo, nitro, C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;
B é halo,
CN,
NRiRii,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, halo ou C1-6alcóxi,
C1-6-alcóxi,
C1-6-haloalcóxi,
C3-6-cicloalquila,-C(O)O-C1-6 aIquiIa,-C(O) NRiRii,-C(0)-C1-6-alquila,
-S(0)2-C1-6-alquila,
-S(O)2- NRiRii, ou
(CRiiiRiv)n-eniIa, ou (CRiiiRiVheteroariIa com 5 ou 6 membrosno qual a porção de fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros é opcional-mente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir dogrupo consistindo em:
halo, CN, NR1R", C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, C1--6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-C1-6-alquila,-C(O)-NRiRii, -C(0)-C1-6-alquila, -SÍOk-Cve-alquila, ou -S(O)2- NRiRii;
Ri e Rii são H, C1^alquilal C1^aIquiI-NRiiiRiv, -(COJO-C1-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1^aIquiIa, -S(0)2-C1-6-alqulla ou -S(O)2- NRiii"Riv;
Riii e Riv são H ou C^e-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;
A é qualquer de um grupo da fórmula (a) ou (b):<formula>formula see original document page 13</formula>
no qual
R4 é H ou C1-6-alquila;
R5 é arila opcionalmente substituída por halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Uma outra concretização da invenção inclui compostos de fór-mula (I) conforme aqui descritos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis des-tes, com a condição que compostos com A de grupo (b) e R1 = R2 = R3 = H;e compostos com A de grupo (b) e R2 = OH1 C1-6-alcóxi, ou benzilóxi na po-sição 5 do indol são excluídos.
Uma concretização adicional da invenção inclui compostos defórmula (I) conforme aqui descritos, ou sais farmaceuticamente aceitáveisdestes, com a condição que compostos com A de grupo (b) e R1 = R2 = R3 =H; e compostos com A de grupo (b) e R2 = OH, C1-6-alcóxi, -0-CH2-C2-6-alquenil ou benzilóxi na posição 5 do indol são excluídos.
Uma concretização adicional da invenção inclui compostos defórmula (I) conforme aqui descritos, ou sais farmaceuticamente aceitáveisdestes, com a condição que R1 = R2 = R3 = H é excluído.
Também envolvidos pelos compostos de fórmula (I) são os se-guintes compostos de fórmula (l-a) de acordo com a invenção:
<formula>formula see original document page 13</formula>no qual R1 a R5 são conforme definidos aqui acima para fórmula (I).
Os compostos preferidos de fórmula (l-a) são aqueles compos-tos no qual,
R1 é H,
C1-6-alquila,
arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, sulfonilarila, cada uma da qual sendoopcionalmente substituída por um ou mais B,
-(CH2)m-Ra no qual Ra é:
CN,
NRiRii,
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila, ou heteroarilacom 5 ou 6 membros, cada uma da qual sendo opcionalmente substituídapor um ou mais B,
-(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, no qual Rb é:
C1-6-alcóxi,
NRiRii,
heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila, ou heteroarila com 5 ou 6 mem-bros, cada uma da qual sendo opcionalmente substituída por um ou mais B,ou R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles estão fixados formam umaheterocicloalquila com 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituída por=0;
existe um ou mais R2, no qual cada R2 é o mesmo ou diferente,
R2 é um ou mais de H,
OH,
halo,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por -NRlllRiv, ouC1-6-alcóxi;
R3 é H,
-(CO)-Rc, no qual Rc é:
-(CH2)n-NRiRii,
-(CH2)n-NRiiiRiv,
heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por C-i-6-alquila, ou
C1-6-alquila ou arila, cada uma da qual sendo opcionalmente substituída porhalo;
B é halo,NH2,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou Ci-6-alcóxi,C1-6-alcóxi,C1-6-haloalcóxi,C3-6-cicloalquila,-C(0)0-Ci-6-alquila,
-(CR"'Riv)n-fenila, no qual a fenila é opcionalmente substituídapor um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindoem:
halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo e Ci-6-alcóxi;
Ri e Rii são cada independentemente H, C1-6-alquila, C1-6-alquil-NRiiiRiv, -(C0)0-C1-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(0)-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-S-alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv;
Rm e Riv são cada independentemente H ou C1-6-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;R4 é H ou Ci-6-alquila;
R5 é arila opcionalmente substituída por halo;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Compostos mais preferidos de fórmula (l-a) são aqueles no qual,R1 é H,C1-6-alquila,
fenila, tiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolila, isoxa-zolila, pirazolila, imidazolila, sulfonilfenila, cada uma da qual sendo opcio-nalmente substituída por um ou mais B,
-(CH2)m-Ra no qual Ra é:CN,NRiRii,C3-6-cicloalquila, oxetanila, piperazinila, tetrahidropiranila, morfo-linila, fenila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, pirazolilaou imidazolila, cada uma da qual sendo opcionalmente substituída por um oumais B,
-(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, no qual Rb é:
C1-6-alcóxi,
NRiRii,
oxetanila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou fenila, cadauma da qual sendo opcionalmente substituída por um ou mais B,
ou R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles estão fixados formam umaheterocicloalquila com 5 ou 6 membros que pode ser substituída por (CO);existe um ou mais R2, no qual cada R2 é o mesmo ou diferente,
R2 é um ou mais de Η, OH, Cl, Br, C1-6-alquila opcionalmentesubstituída por -NRiiiRiv1 OMe ou OEt;
R3 é H,
-(CO)-Rc, no qual Rc é:
-(CH2)n-NRiRii,
-(CH2)n-NRiliRiv,
oxetanila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila, cada uma daqual sendo opcionalmente substituída por C1-6-alquila,
C1-6-alquila ou arila, cada uma da qual sendo opcionalmentesubstituída por Cl;
B é halo,
NH2,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi,
C1-6-alcóxi,
C1-6-haloalcóxi,
C3-6-cicloalquila,
-C(0)0-C1-6-alquila,
ou -(CRiiiRivn-fenila, no qual a fenila é opcionalmente substituídapor um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindoem :halo, C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, eC1-6-alcóxi;
Rl e R" são cada independentemente H, C1-6-alquila, C1-6-alquil-NRiiiRiv1 -(C0)0-C1-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-CuraIquiIa, -S(O)2-Cm-'alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv;
R"1 e Riv são cada independentemente H ou Ci-6-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;
R4 é H ou C1-6-alquila;
R5 é arila opcionalmente substituída por halo;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Adicionalmente preferidos de acordo com a invenção são com-postos de fórmula (l-a), no qual
R1 é H,
C1-6-alquila,
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais B,-(CH2)m-Ra no qual Ra é NRiRii,-(CH2)n-(CO)-Rb1 no qual Rb é NRiRii;
existe um ou mais R2, no qual cada R2 é o mesmo ou diferente,
R2 é um ou mais de H, Cl, Br, Ci-6-alquila;
R3 é H,
-(CO)-Rc, no qual Rc é:
-(CH2)n-NRiRii,
-(CH2)n-NRiiiRiv,
C1-6-alquila, opcionalmente substituída por Cl;
B é halo,
R1 e R" são cada independentemente H, C1-6-alquila, C1-6-alquil-NRiiiRiv;
R1" e Riv são cada independentemente H ou C1-6-alquila;
m é 1 a 6;
η é O a 4;
R4 é H ou C1-6-alquila;R5 é arila opcionalmente substituída por halo;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (l-a) deacordo com qualquer uma das concretizações acima descritas, no qual R2 éum ou dois átomos de halogênio, e R1, R31 R4 e R5 são conforme aqui descritos.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (l-a) deacordo com qualquer uma das concretizações conforme descritas acima, noqual R2 é um átomo de halogênio na posição 6 do indol. Preferivelmente, oátomo de halogênio na posição 6 do indol é Cl.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (l-a) deacordo com qualquer uma das concretizações conforme descritas acima, noqual um R2 é C1-6.alquila ou átomo de halogênio na posição 5 do indol, e umR2 é um átomo de halogênio na posição 6 do indol. Preferivelmente, R2 naposição 5 do indol é F ou Me, e R2 na posição 6 do indol é Cl.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (l-a) deacordo com qualquer uma das concretizações conforme descritas acima, noqual R3 é C1-6-alquila.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (l-a) deacordo com qualquer uma das concretizações conforme descritas acima, noqual R3 é C1-6alquila e R2 é H.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (l-a) deacordo com qualquer uma das concretizações conforme descritas acima, noqual ou R3 é C1-6-alquila e R2 é H ou R3 é H e R2 é um halogênio, e, em par-ticular, Cl, na posição 6 do indol.
Os seguintes compostos são envolvidos pela presente invenção:
- 2-[6-Cloro-3-(3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decano-8-carbonil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
- 8-[6-Cloro-1 -(3,5-diflúor-benzil)-1H-indol-3-carbonil]-3-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona;
- 2-[6-Cloro-3-(3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decano-8-carbonil)-indol-1 -il]-N-metil-acetamida;8-(1 -Benzil-6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona;
8-[6-Cloro-1-(3-Cloro-2-flúor-benzil)-1 H-indol -3-carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona;
8-[6-Cloro-1 -(2-dimetilamino-etil)-1 H-indol -3-carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona;
2-[6-Cloro-3-(3-metil-4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decano-8-carbonil)-indol-1-il]-/\/-(2-dimetilamino-etil)-acetamida;
8-(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona;
8-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona;
8-(6-Cloro-1 H-indol-3-carbonil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona;
2-[6-Cloro-3-(3-metil-4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8-carbonil)-indol-1-il]-acetamida;
8-(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-1 -(4-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona;
8-(1 H-lndol-3-carbonil)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona; e
8-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona.
Também envolvidos pelos compostos de fórmula (I) são os se-GUINTES COMPOSTOS DE FORMULA(L-B)DE ACORDO COM A INVENCAO:
<formula>formula see original document page 19</formula>
no qual R1 a R3 são conforme definidos aqui acima para a fórmula (I).
Compostos preferidos de fórmula (l-b) são aqueles compostosno qual,
R1 é Η,C1-6-alquila,
arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, ou sulfonilarila, cada uma da qualsendo opcionalmente substituída por um ou mais B,
-(CH2)m-Ra no qual Ra é:CN,NRiRii,
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila, ouheteroarila com 5 ou 6 membros, cada uma da qual sendo opcionalmentesubstituída por um ou mais B,
-(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, no qual Rb é:C1-6-alcóxi,NRiRii,
heterocicloalquila 4 a 7 membros, arila, cada uma da qual sendoopcionalmente substituída por um ou mais B,
ou R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles são fixados for-mam uma heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que é opcionalmentesubstituída por =0;
existe um ou mais R2, no qual cada R2 é o mesmo ou diferente,R2 é um ou mais H1 halo, C1-6-alquila opcionalmente substituídaPor-NRiiiRiv;
R3 é H,-(CO)-Rc, no qual Rc é:-(CH2)n-NRiRii,-(CH2)n-NRiiiRiv,
heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituí-da por C1-6-alquila,
C1-6-alquila ou arila, cada uma da qual sendo opcionalmentesubstituída por halo,
B é halo,NH2,C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi,C1-6-alcóxi,C1-6-haloalcóxi,C3-6-cicloalquila,
-C(0)0-C1-6-alquila,
ou -(CRlllRiv)n^eniIa, no qual a fenila é opcionalmente substituída por um oumais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo em :
halo, C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, eC1-6-alcóxi;
Rl e R" são cada independentemente H, C1-6-alquila, C1-6-alquil-NRiiiRiv, -(C0)0-C1-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -CÍOJ-C1-6-alquila, -S(0)2-C1-6-alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv;
R'" e Riv são cada independentemente H ou C1-6-alquila;m é 1 a 6;
né0a4;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Compostos mais preferidos de fórmula (l-b) são aqueles com-postos no qual,
R1 é H,
C1-6-alquila,
fenila, tiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, pira-zolila, imidazolila, ou sulfonilfenila, cada uma da qual sendo opcionalmentesubstituída por um ou mais B,
-(CH2)m-Ra no qual Ra é:
CN,
NRiRii,
C3-6-cicloalquila, oxetanila, piperazinila, tetrahidropiranila, morfo-linila, fenila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, pirazolilaou imidazolila, cada uma da qual sendo opcionalmente substituída por um oumaisB,
-(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, no qual Rb é:C1-6-alcóxi,NRiRii,
oxetanila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou fenila, cadauma da qual sendo opcionalmente substituída por um ou mais B,ou R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles são fixados formam uma he-terocicloalquila com 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituída por=O;
existe um ou mais R2, no qual cada R2 é o mesmo ou diferente,R2 é um ou mais H, Cl, Br, C1-6-alquila opcionalmente substituída
Por-NRiiiRiv;
R3 é H,
-(CO)-Rc, no qual Rc é:
-(CH2)n-NRiRii,
-(CH2)n-NRiiiRiv,
oxetanila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, cada uma da qualsendo opcionalmente substituída por C1-6-alquila,
C1-6-alquila ou arila, cada uma da qual sendo opcionalmentesubstituída por Cl;
B é halo,
NH2,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi,
C1-6-alcóxi,
C1-6-haloalcóxi,
C3-6-cicloalquila,
-C(0)0-C1-6-alquila, ou
-(CR'"Riv)n-fenila, no qual a fenila é opcionalmente substituídapor um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindoem :
halo, C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, eC1-6-alcóxi;
Rl e R" são cada independentemente H, C1-6-alquila, C1-6-alquil-NRiiiRiv, -(C0)0-C1-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(0)-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv;R1" e Riv são cada independentemente H ou Ci-6-alquila;m é 1 a 6;η é 0 a 4;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (l-b) deacordo com qualquer uma das concretizações conforme descritas acima, noqual R2 é um ou dois átomos de halogênio.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (l-b) deacordo com qualquer uma das concretizações conforme descritas acima, noqual R2 é um átomo de halogênio na posição 6 do indol. Preferivelmente, oátomo de halogênio na posição 6 do indol é Cl.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (l-b) deacordo com qualquer uma das concretizações conforme descritas acima, noqual um R2 é Ci-e-alquila ou átomo de halogênio na posição 5 do indol, e umR2 é um átomo de halogênio na posição 6 do indol. Preferivelmente, R2 naposição 5 do indol é F ou Me1 e R2 na posição 6 do indol é Cl.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (l-b) deacordo com qualquer uma das concretizações conforme descritas acima, noqual R3 é Ci-6-alquila.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (l-b) deacordo com qualquer uma das concretizações conforme descritas acima, noqual R3 é Ci-6-alquila e R2 é H.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (l-b) deacordo com qualquer uma das concretizações conforme descritas acima, noqual ou R3 é Ci-6-alquila e R2 é H, ou R3 é H e R2 é um halogênio, e, em par-ticular Cl, na posição 6 do indol.
A invenção envolve, por exemplo, os seguintes compostos:(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-metanona; e
8-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano.
A invenção também envolve os compostos de fórmula (I), (l-a)ou (l-b) para um uso na prevenção ou tratamento de dismenorréia, hiperten-são, falha crônica do coração, secreção inapropriada de vasopressina, cirro-se hepática, síndrome nefrótica, enfermidade obsessivo-compulsiva, ansie-dade e enfermidades depressivas.
A invenção também envolve uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de fórmula (I), (l-a) ou (l-b), cuja composiçãofarmacêutica é útil contra dismenorréia, hipertensão, falha crônica do cora-ção, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome ne-frótica, enfermidade obsessiva-compulsiva, ansiedade e enfermidades de-pressivas.
A invenção também envolve o uso de um composto de fórmula(I), (l-a) ou (l-b) para a preparação de um medicamento que é útil contradismenorréia, hipertensão, falha crônica do coração, secreção inapropriadade vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, enfermidade obsessi-va-compulsiva, ansiedade e enfermidades depressivas.
A invenção também envolve processos para a preparação decompostos de fórmula (I), (l-a) ou (l-b).
Em uma certa concretização, os compostos de fórmula (I) dainvenção podem ser preparados de acordo com um processo compreenden-do as etapas de reagir um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 24</formula>
com um composto de fórmula A-H, de modo a obter um composto de fórmu-la (I), no qual R1, R2, R3 e A são conforme definidos aqui acima para fórmula(I). A síntese é opcionalmente realizada em um solvente inerte.
Acoplamentos de amida como tais são conhecidos ao versadona técnica no assunto. Opcionalmente, o ácido carboxílico é Il ativado, ouem uma primeira etapa, ou in situ durante síntese de amida. Espécies ativa-das de ácido carboxílico Il são, por exemplo, cloretos ácidos, anidridos ouanidridos misturados, azidas, ou ésteres ativados. Exemplos para ésteresativados são pentacloro- ou pentafluorfenol ésteres de ácido carboxílico II.Os reagentes de ativação para ativação do ácido carboxílico durante síntesede amida são, por exemplo, carbodiimidas que formam ésteres ativados co-mo intermediários, a saber, as respectivas O-acil-uréias. Exemplos de car-bodiimidas são Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) ou Ν,Ν'-diisopropilcarbodiimida(DIC), cada uma da qual podendo ser combinada com reagentes de acopla-mento, tais como N-hidroxibenzotriazol (HOBt), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,hexafluorfosfato de Ν,Ν'Ν'-tetrametilurônio (HATU), 4-dimetilaminopiridina(DMAP) e similares. Um reagente adicional para ativação é N,N'-carbonil-di-imidazol, formando o respectivo ácido imidazolida como um intermediárioativado.
Este processo é descrito mais em detalhes no esquema geral eprocedimento A daqui por diante.
Em outra concretização, os compostos de fórmula (I) da inven-ção podem ser preparados de acordo com um processo compreendendo asetapas de reagir um composto de fórmula (1-1):
<formula>formula see original document page 25</formula>
com um composto de fórmula R1-X, de modo a obter um composto de fórmu-la (I), no qual X é halo, preferivelmente Cl, R1 e R4 são conforme definidosaqui acima para fórmula (I), mas são diferentes de H, e R2 e R3 são confor-me definidos aqui acima para fórmula (I). Este processo é descrito mais emdetalhes no esquema geral e procedimento B daqui por diante.
Em ainda outra concretização, os compostos de fórmula (l-a) dainvenção podem ser preparados de acordo com um processo compreenden-do as etapas de reagir um composto de fórmula (l-a1):<formula>formula see original document page 26</formula>
com um composto de fórmula R4-X1 de modo a obter um composto de fórmu-la (l-a), no qual X é halo, preferivelmente Cl, R11 R4 e R5 são conforme defi-nidos aqui acima para fórmula (I), mas são diferentes de H, e R2 e R3 sãoconforme definidos aqui acima para fórmula (I). Este processo é descritomais em detalhes no esquema geral e procedimento C daqui por diante.
Conforme já mencionado aqui acima, os processos antes men-cionados são descritos mais em detalhes com os seguintes esquemas geraise procedimentos A a C. O esquema geral e procedimento D mostram comopreparar intermediários úteis de fórmula (II).
Esquema Geral A
<formula>formula see original document page 26</formula>
Compostos de fórmula (I) podem ser preparados via um acopla-mento de amida entre um indol 3-ácido carboxílico (II) e uma piperidina (A-H). Indol 3-ácidos carboxílicos (II) são ou comercialmente disponíveis ouprontamente preparados usando-se um procedimento descrito emJ.Med.Chem. 1991, 34,140, ou preparados seguindo o esquema geral D. Osderivados de piperidina A-H são ou comercialmente disponíveis ou prepara-dos usando-se procedimentos publicados.Esquema Geral B
<formula>formula see original document page 27</formula>
Compostos de fórmula (I-2) (compostos de fórmula (I) no qual R
<formula>formula see original document page 27</formula>
e R4 são ambos diferentes de H), podem ser preparados por alquilação doderivado indol de fórmula (1-1), (compostos de fórmula (I) no qual R1 é H, eR4 é diferente de H), com um eletrófilo de fórmula R1-X (comercialmente dis-ponível, no qual X é halo, preferivelmente Cl ou Br) usando-se procedimen-tos padrões. Os derivados (1-1) são preparados usando-se o método descritono esquema geral A.
Esquema Geral C
<formula>formula see original document page 27</formula>
Compostos de fórmula (l-a2) (compostos de fórmula (l-a) no qualR1 e R4 ambos diferentes de H), podem ser preparados por uma alquilaçãode um derivado (l-a1) (compostos de fórmula (l-a), no qual R4 é H, e R1 édiferente de H) com um eletrófilo de fórmula R4-X (comercialmente disponí-vel, no qual X é halo, preferivelmente Cl ou Br) usando-se procedimentospadrões. Os derivados de fórmula (l-a1) são preparados usando-se o méto-do descrito no esquema geral AEsquema Geral D
<formula>formula see original document page 28</formula>
O tratamento de um derivado de indol de fórmula (III) com o tri-fluoracético anidrido em DMF proporciona o intermediário de fórmula (IV)que pode ser em seguida hidrolizado com uma solução aquosa de hidróxidode sódio para dar o derivado de 3-ácido carboxílico indol de fórmula (ll-a).
Alternativamente, o composto de fórmula (IV) pode reagir com um eletrófilode fórmula R1-X (comercialmente disponível, no qual X é halo, preferivel-mente Cl ou Br, e R1 é outro do que H) para dar o composto de fórmula (V),que é em seguida convertido ao derivado de ácido carboxílico corresponden-te de fórmula (ll-b) com NaH/H20 em DMF (vide J. Org Chem., 1993, 10, 2862).
Resultados - Atividade V1 a
Material & Método:
O receptor humano V1 a foi clonado por RT-PCR de RNA de fí-gado humano total. A seqüência de codificação foi subclonada em um vetorde expressão após seqüenciamento para confirmar a identidade da seqüên-cia modificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos de fórmula (I) dapresente invenção ao receptor humano V1a, estudos de ligação foram reali-zados. Membranas celulares foram preparadas de células de HEK293 tran-sientemente transfectadas com o vetor de expressão e crescimento em fer-mentadores de 20 litros com o seguinte protocolo.
50g de células são ressuspensos em 30ml de tampão de Lisisresfriado com gelo recentemente preparado (50mM de HEPES, 1mM deEDTA1 10mM de MgCI2 ajustados para pH= 7,4 + mistura completa de inibi-dor de protease (Roche Diagnostics)). Homogeneizado com Polytron por 1minuto e sonificado em gelo por 2 χ 2 minutos em 80% de intensidade (soni-ficador Vibracell). A preparação é centrifugada 20 minutos em 500 g a 4°C, opélete é descarregado e o sobrenadante centrifugado 1 hora em 43,OOOg a4°C (19,000rpm). O pélete é ressuspenso em 12,5 ml de tampão Lisis +12,5ml Sacarose 20% e homogeneizada usando-se um Polytron por 1-2 mi-nutos. A concentração de proteína é determinada pelo método de Bradfordmétodo e alíquotas são armazenadas a -80°C até uso. Para estudos de liga-ção, 60mg de gotas SPA de silicato de ítrio (Amersham) são misturadas comuma alíquota de membrana no tampão de ligação (50 mM de Tris, 120mMde NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de CaCI2, 10 mM de MgCI2) por 15 minutoscom mistura. 50ul de mistura de gota/membrana é em seguida adicionada acada cavidade de uma placa de 96 cavidades, seguido por 50ul de 4 nM de3H-Vasopressina (American Radiolabeled Chemicals). Para medição de li-gação total, 100ul de tampão de ligação são adicionados às respectivas ca-vidades, para ligação não-específica, 100ul de 8,4mM de vasopressina fria epara composto testando 100ul de uma diluição serial de cada composto em2%DMSO, A placa é incubada 1 hora à temperatura ambiente, centrifugada1 minuto em 1000g e contada em um Packard Top-Count. As contagens deligação não-específica são subtraídas de cada cavidade e o dado é normali-zado para o conjunto de ligação específica máxima a 100%. Para calcularum IC 50, a curva é ajustada usando-se um modelo de regressão não-linear(XLfit), e o Ki é calculado usando-se a equação de Cheng-Prussoff.
<table>table see original document page 29</column></row><table>Os compostos de fórmula (I), (l-a) ou (l-b), bem como seus saisde adição ácidos farmaceuticamente utilizáveis, podem ser usados comomedicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. Aspreparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exem-plo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulasde gelatina macias e duras, soluções, emulsões ou suspensões. A adminis-tração pode, contudo, também ser efetuada retalmente, por exemplo, naforma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de solu-ções de injeção.
Os compostos de fórmula (I), (l-a) ou (l-b) e seus sais de adiçãoácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser processados com excipien-tes inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes para a produção decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras.Lactose, amido de milho, ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou seussais, etc., podem ser usados como tais excipientes, por exemplo, para com-primidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras.
Excipientes adequados para cápsulas de gelatina macias são,por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.
Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropessão, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.
Excipientes adequados para soluções de injeção são, por exem-plo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc.
Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó-Ieos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líqui-dos etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes de umedecimento, e-mulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variação dapressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes.Elas podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente vali-osas.A dosagem pode variar dentro de limites amplos e será, natu-ralmente, ajustada aos requerimentos individuais em cada caso particular.Em geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral (I), (l-a) ou (l-b)deve ser apropriada, embora o limite superior acima possa também ser ex-cedido quando necessário.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem limitá-la. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.
Exemplo A
Comprimidos da seguinte composição são fabricados na maneira usual:
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo B
<table>table see original document page 31</column></row><table>
A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramentemisturados em um misturador e, em seguida, em uma máquina de cominui-ção. A mistura é retornada para o misturador, o talco é adicionado a esta emisturado. A mistura é enchida pela máquina nas cápsulas de gelatina dura.Exemplo C
Supositórios da seguinte composição são manufaturados:
<table>table see original document page 32</column></row><table>
A massa de supositório é fundida em um vaso de vidro ou aço,misturada e arrefecida a 45°C. Em seguida, a substância ativa finamente empó é adicionada e agitada até que ela tenha dispersado completamente. Amistura é derramada em moldes de supositório de tamanho adequado, dei-xada arrefecer; os supositórios são então removidos a partir dos moldes eacondicionados individualmente em papel de cera ou folha de metal.
Exemplos
Onde referências de jornal são citadas nos exemplos, o exemplofoi realizado usando-se o material de partida listado com os reagentes econdições citadas na referência. Todos os procedimentos em tais referên-cias são bem-conhecidos àquele versado na técnica. Todas as referênciasde jornal citadas aqui são incorporadas por referência.
Procedimento Geral I - acoplamento de amida:
A uma solução agitada de um derivado de indol-3-ácido carboxí-Iico de tipo (II), (1 mmol) em 10 ml de CH2CI2 foi adicionado (1,3 mmol) EDC,(1,3 mmol) HOBt, (1,3 mmol) Et3N e (1 mmol) do derivado de amina (A-H). Amistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida,derramada em água e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadasforam secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia ins-tantânea ou HPLC preparativa proporcionou um composto de fórmula (I).
Procedimento Geral Il - alquilacão:
A uma solução agitada de um derivado de fórmula geral (1-1) emDMF foi adicionado 2,1 eq. de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 30 minutos, e, em seguida, o reagente eletrofílicoR1-X (1,1 eq.) foi adicionado. A mistura foi agitada um adicional de 14 horasa 60°C, e, em seguida, derramada na água e extraída com acetato de etila.As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SCU e concentra-das em vácuo. Purificação por HPLC preparativa proporcionou os derivadoscorrespondentes de fórmula geral (1-2).
Intermediários ácidos de fórmula Il
Ácido 1
1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-ácido carboxílico
A uma solução agitada de 0,50 g (3,10 mmols) de 2-metil-1H-indol-3-ácido carboxílico (descrito em J.Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123)em 5 ml de DMF foi adicionado 0,27 g (6,75 mmols) de NaH (60% em óleo).
A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, e, em seguida,0,39 ml (3,28 mmols) de brometo de benzila foi adicionado. A mistura foi agi-tada por uma hora adicional e, em seguida, derramada em água e extraídacom acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2SCVe concentradas em vácuo. Cristalização de Et2O proporcionou 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-ácido carboxílico.
Ácido 2
6-Cloro-1 H-indol -3-ácido carboxílico
a) 1-(6-Cloro-1 H-indol-3-il)-2.2,2-triflúor-etanona
A uma solução de 15,0 g (98,9 mmols) de 6-cloroindol em 150ml de Ν,Ν-dimetilaformamida seca, foram adicionados gota a gota sob argô-nio 15,8 ml (114 mmols) de anidrido trifluoracético a 0°C. Após agitação a0°C por 2 horas, outra porção de 15,8 ml (114 mmols) de anidrido trifluoracé-tico foi adicionada, e agitação foi continuada por 30 minutos. Resfriamentobrusco com solução aquosa saturada de carbonato de sódio foi seguido pelaextração com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas com-binadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. Oresíduo foi triturado em terc-butil metil éter. Filtração deu 20,4g (82%) docomposto do título como um sólido branco. O licor-mãe foi concentrado emvácuo e triturado em terc-butil metil éter para dar outra porção de 1,2 g (5%)do composto do título.
EM m/e (%): 246 (M-H+, 100)
b) 6-Cloro-1 H-indol-3-ácido carboxílicoUma solução de 21,6 g (87,2 mmols) de 1-(6-Cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-etanona em 110 ml de uma solução aquosa a 4M de hidróxi-do de potássio foi aquecida em refluxo por 2 horas. Após arrefecimento a0°C, neutralização com 36,7 ml de uma solução aquosa concentrada de áci-do clorídrico deu um precipitado sólido a partir da solução. O sólido foi cole-tado por filtração e lavado com água. Secagem em alto vácuo a 80°C deu16,4 g (96%) do composto do título como um sólido amarelo claro.EM m/e (%): 194 (M-H+, 100)
Exemplos de compostos de fórmula (l-a)Exemplo 1
8-[(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 3-Metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona (descrita emApp.Radiat.lsot. 1995,46,911;
- Ácido: 1 -Benzil-2-metil-1 H-indol -3-ácido carboxílico;ES-EM m/e (%): 493,5 (M+H+).
Exemplo 2
8-(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona (comercialmente dispo-nível);
- Ácido: 1-Benzil-2-metil-1 H-indol -3-ácido carboxílico;ES-EM m/e (%): 479,4 (M+H+).
Exemplo 3
8-(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-1 -(4-Cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-(4-Cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona (descrita emW02005040166A1);
- Ácido: 1-Benzil-2-metil-1 H-indol -3-ácido carboxílico;ES-EM m/e (%): 513.1 (M+H+).
Exemplo 4
8-(6-Cloro-1 H-indol-3-carbonil)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-Fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona (comercialmente dispo-nível);
- Ácido: 6-Cloro-1 H-indol -3-ácido carboxílico;ES-EM m/e (%): 409 (M+H+).
Exemplo 5
8-(1 H-lndol-3-carbonil)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:-Amina: 1-Fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona (comercialmente dispo-nível);
- Ácido: 1 H-Indol -3-ácido carboxílico (comercialmente disponível);ES-EM m/e (%): 375.3 (M+H+).
Exemplo 6
8-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona
Seguindo o procedimento geral I, o acoplamento de 3-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona (descrito em App. Radiat. Isot.1995, 46, 911) com 6-Cloro-1H-indol-3-ácido carboxílico deu o composto dotítulo.
ES-EM m/e (%): 423,5 (M+H+).
Exemplo 7
8-({6-Cloro-1 -[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona
Seguindo o procedimento geral II, o acoplamento de 8-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona com(comercialmente disponível) (2-Cloro-etil)-dimetil-amina deu o composto dotítulo.ES-EM m/e (%): 494.2 (M+H+).
Exemplo 8
2-{6-Cloro-3-[(3-metil-4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)carbonil]-1 H-indol-1-il}-N-metilacetamida
Seguindo o procedimento geral II, o acoplamento de 8-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona com(comercialmente disponível) 2-Cloro-N-metil-acetamida deu o composto dotítulo.
ES-EM m/e (%): 494.2 (M+H+).
Exemplo 9
8-{[6-Cloro-1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona
Seguindo o procedimento geral II, o acoplamento de 8-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona com(comercialmente disponível) 1-Clorometil-3,5-diflúor-benzeno deu o compos-to do título.
ES-EM m/e (%): 549.2 (M+H+).
Exemplo 10
2-{6-Cloro-3-[(3-metil-4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)carbonil]-1 H-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
Seguindo o procedimento geral II, o acoplamento de 8-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona com(comercialmente disponível) 2-Cloro-N,N-dimetil-acetamida deu o compostodo título.
ES-EM m/e (%): 508,2 (M+H+).
Exemplo 11
8-[(1 -Benzil-6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona
Seguindo o procedimento geral II, o acoplamento de 8-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona com(comercialmente disponível) cloreto de benzila deu o composto do título.ES-EM m/e (%): 513,2 (M+H+).Exemplo 12
2-{6-Cloro-3-[(3-metil-4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)carbonil]-1 H-indol-1-iljacetamida
Seguindo o procedimento geral II, o acoplamento de 8-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona com(comercialmente disponível) 2-Cloro-acetamida deu o composto do título.
ES-EM m/e (%): 480,2 (M+H+).
Exemplo 13
8-{[6-Cloro-1-(3-Cloro-2-fluorobenzil)-1H-indol-3-il]carbonila}-3-metil-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona
Seguindo o procedimento geral, o acoplamento de 8-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona com(comercialmente disponível) 1-Cloro-3-Clorometil-2-flúor-benzeno deu ocomposto do título.
ES-EM m/e (%): 565.2 (M+H+).
Exemplo 14
2-{6-Cloro-3-[(3-metil-4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamidaa) ácido r6-Cloro-3-(3-metil-4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiroí4,51decano-8-carbonil)-indol-1 -ill-acético
Seguindo o procedimento geral II, o acoplamento de 8-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona com(comercialmente disponível) bromo-ácido acético deu o composto do título.
ES-EM m/e (%): 479.1 (M-H+).
b) 2-16-Cloro-3-[(3-metil-4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triazaespiror4.51dec-8-il)carbonil1-1 H-indol-1 -il)-N-[2-(dimetilamino)etil1acetamida
Uma solução de ácido [6-Cloro-3-(3-metil-4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decano-8-carbonil)-indol-1-il]- acético em DMF foi tratadoseqüencialmente com 1 eq. de hexafluorfosfato 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilauronium, 1 eq. De Ν,Ν-diisopropiletilamina e 1 eq. DeΝ,Ν-dimetiletilenodiamina. A mistura foi sacudida à temperatura ambientepor 12 horas, concentrada e purificada por HPLC preparativa para dar ocomposto do título.ES-EM m/e (%): 551,2 (M+H+).
Exemplos de compostos de fórmula (l-b)Exemplo 15
(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-(1,4-dioxa-8-aza-espiro [4,5]dec-8-il)-metanona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento I:
- Amina: 1,4-Dioxa-8-aza-espiro [4,5]decano (comercialmente disponível);
- Ácido: ácido 1 -Benzil-2-metil-1 H-indol -3-carboxílico;ES-EM m/e (%): 391,5 (M+H+).
Exemplo 16
8-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento I:
- Amina: 1,4-Dioxa-8-aza-espiro [4,5]decano (comercialmente disponível);
- Ácido: ácido 6-Cloro-1 H-indol-3- carboxílico;

Claims (24)

1. Composto da seguinte fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 39</formula>no qualR1 éH,C1-6-alquila,arila, heteroarila ou sulfonilarila com 5 ou 6 membros, cada umadas quais é opcionalmente substituída por um ou mais B,-(CH2)m-Ra no qual Ra é:CN,ORi,NRiRii,C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila, ouheteroarila com 5 ou 6 membros, cada uma das quais é opcionalmente subs-tituída por um ou mais B,-(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, no qual Rb é:C1-6-alquila,C1-6-alcóxi,C3-6-cicloalquila,-(CH2)m-NRiiiRiv,-NRiRii1C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila, ouheteroarila com 5 ou 6 membros, cada uma das quais sendo opcionalmentesubstituída por um ou mais B,ou R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles são fixados for-mam uma heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que é opcionalmentesubstituída por =0;existe um ou mais R2, no qual cada R2 é o mesmo ou diferente,R2 é um ou mais H,OH1halo,CN,nitro,C1-6-alquila opcionalmente substituída por -NRlllRiv,C1-6-alcóxi,-0-CH2-C2-6-alquenila, oubenzilóxi,ou dois R2 juntos com o anel indol ao qual eles são fixados for-mam uma ponte oxo ou dioxo;R3 éH,halo,-(CO)-Rc1 no qual Rc é:Ci-6-alquila,-(CH2)n-NRiRii,-(CH2)n-NRiiiRiv, ouheterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituí-da por C1-6-alquila,ou Ci-6-alquila ou arila, cada uma das quais sendo opcionalmen-te substituída porhalo,-0(C0)-Ci-6-alquila, ou-NH(CO)Rd, no qual Rd é Ci-6-alquila opcionalmente substituídapor halo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila com 5 ou 6 membros, ca-da uma das quais sendo opcionalmente substituída por halo, nitro, C1-6-alquila ou Ci-6-haloalquila;B é halo,CN,NRiRii,C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, halo ou C1-6-alcóxi,C1-6-alcóxi,C1-6-haloalcóxi,C3-6-cicloalquila,-C(0)0-C1-6-alquila,-C(O) NRiRii,-C(0)-C1-6-alquila,-S(0)2-C1-6-alquila,-S(O)2-NRiRii, Ou(CRiiiRiv)fenila, ou (CRiiiRiv)n-heteroarila com 5 ou 6 membrosno qual a porção de fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros é opcional-mente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir dogrupo consistindo em :halo, CN, NRlR", C1-6-alquila opcionalmente substituída por CNou C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-C1-6-alquila, -C(O)-NRiRii, -C(0)-C1-6-alquila, -S(0)2-C1-6-alquila, ou -S(O)2- NRiRii;R' e R" são cada independentemente H, 1-6-alquila, C1-6-alquil-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(0)-C1-6-alquila, -S(0)2-C1-6-alquila ou-S(O)2-NRiiiRiv;R"' e Riv são cada independentemente H ou Ci-6-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;A é qualquer de um grupo da fórmula (a) ou (b):<formula>formula see original document page 41</formula>no qualR4 é H ou C1-6-alquila;R5 é arila opcionalmente substituída por halo;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;com a condição que 1-(1H-indol-3-ilcarbonil)-4-(1,3-dioxolano-2-il)piperidina é excluída.
2. Composto da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,com a condição que compostos com A de grupo (b) e R1 = R2 =R3 = H; ecompostos com A de grupo (b) e R2 = OH, C1-6-alcóxi, ou benzi-lóxi na posição 5 do indol são excluídos.
3. Composto de fórmula (l-a) de acordo com a reivindicação 1,no qual R1 a R5 são como definidos na reivindicação 1.
4. Composto de fórmula (l-a) de acordo com a reivindicação 3,no qualR1 éH,C1-6-alquila,arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, sulfonilarila, cada umadas quais sendo opcionalmente substituída por um ou mais B,-(CH2)m-Ra no qual Ra é:CN,NRiRii,C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila, ouheteroarila com 5 ou 6 membros, cada uma das quais sendo opcionalmentesubstituída por um ou mais B,-(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb1 no qual Rb é:C1-6-alcóxi,NRiRii,heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila, ou heteroarila com-5 ou 6 membros, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída porum ou mais B,ou R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles são fixados for-mam uma heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que é opcionalmentesubstituída por =0;existe um ou mais R2, no qual cada R2 é o mesmo ou diferente,R2 é um ou mais de H,OH,halo,C1-6-alquila opcionalmente substituída por -NRmRiv1 ouC1-6-alcóxi;R3 éH,-(CO)-Rc, no qual Rc é:-(CH2)n-NRiRii,-(CH2)n-NRiiiRiv,heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituí-da por C1-6 alquila, ouC1-6-alquila ou arila, cada uma das quais sendo opcionalmentesubstituída por halo;B é halo,NH2,C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi,C1-6-alcóxi,C1-6-haloalcóxi,C3-6-cicloalquila,-C(0)0-C1-6-alquila,-(CR'"Rlv)n-fenila, no qual a fenila é opcionalmente substituídapor um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindoem :halo, C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo e C1--6-alcóxi;R1 e R" são cada independentemente H, C1-6-alquila, C1-6-alquil-NRiiiRiv, -(C0)0-C1-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(0)-C1-6-alquila, -S(0)2-C1-6-alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv;R'" e Riv são cada independentemente H ou C1-6-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;R4 é H ou Ci-e-alquila;R5 é arila opcionalmente substituída por halo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de fórmula (l-a) de acordo com a reivindicação 3,no qualR1 é H,C1-6-alquila,fenila, tiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolila, isoxa-zolila, pirazolila, imidazolila, sulfonilfenila, cada uma das quais sendo opcio-nalmente substituída por um ou mais B,-(CH2)m-Ra no qual Ra é:CN1NRiRii,C3-6-cicloalquila, oxetanila, piperazinila, tetrahidropiranila, morfo-linila, fenila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, pirazolilaou imidazolila, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída por umou mais B,-(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, no qual Rb é:C1-6-alcóxi,NRiRii,oxetanila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou fenila, cadauma das quais sendo opcionalmente substituída por um ou mais B,ou R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles são fixados for-mam uma heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que pode ser substituídapor (CO);existe um ou mais R2, no qual cada R2 é o mesmo ou diferente,R2 é um ou mais de H, OH1 Cl, Br, C1-6-alquila opcionalmentesubstituída por -NRiiiRiv, OMe ou OEt;R3 éH,-(CO)-Rc, no qual Rc é:-(CH2)n-NRiRii,-(CH2)n-NRiiiRiv,oxetanila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila, cada uma dasquais sendo opcionalmente substituída por C1-6-alquila,C1-6-alquila ou arila, cada uma das quais sendo opcionalmentesubstituída por Cl;B é halo,NH2,C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi,C1-6-alcóxi,C1-6-haloalcóxi,C3-6-cicloalquila,-C(0)0-C1-6-alquila,ou -(CR"'Riv)n-fenila, no qual a feníla é opcionalmente substituída por um oumais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo em :halo, C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, eC1-6-alcóxi;Ri e R" são cada independentemente H, C1-6-alquila, C1-6-alquil-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-alquila, -S(0)2-C1-6-alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv;R"' e Riv são cada independentemente H ou C1-6-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;R4 é H ou C1-6-alquila;R5 é arila opcionalmente substituída por halo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de fórmula (l-a), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 3 a 5, no qual R2 é um ou dois átomo(s) de halogênio.
7. Composto de fórmula (l-a), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 3 a 6, no qual R2 é um átomo de halogênio na posição 6 doindol.
8. Composto de fórmula (l-a), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 3 a 7, no qual R2 é Cl na posição 6 do indol.
9. Composto de fórmula (l-a), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 3 a 5, no qual um R2 é Ci-6.alquila ou átomo de halogênio naposição 5 do indol, e um R2 é um átomo de halogênio na posição 6 do indol.
10. Composto de fórmula (l-a), de acordo com a reivindicação 3,no qual ele é selecionado a partir do grupo consistindo em:-2-[6-Cloro-3-(3-metil-4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decano-8-carbonil)-indol-1-il]-A/,/V-dimetil-acetamida;-8-[6-Cloro-1 -(3,5-diflúor-benzil)-1 H-indol -3-carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona;-2-[6-Cloro-3-(3-metil-4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decano-8-carbonil)-indol-1 -il]-A/-metil-acetamida;-8-(1 -Benzil-6-Cloro-1 H-indol -3-carbonil)-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona;-8-[6-Cloro-1 -(3-Cloro-2-flúor-benzil)-1 H-indol -3-carbonil]-3-metil-1 -fenil--1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona;-8-[6-Cloro-1 -(2-dimetilamino-etil)-1 H-indol -3-carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona;-2-[6-Cloro-3-(3-metil-4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decano-8-carbonil)-indol-1 -il]-A/-(2-dimetilaamino-etil)-acetamida;-8-(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol -3-carbonil)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona;-8-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona;-8-(6-Cloro-1 H-indol -3-carbonil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona;-2-[6-Cloro-3-(3-metil-4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decano-8-carbonil)-indol-1-il]-acetamida;-8-(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol -3-carbonil)-1 -(4-Cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona;-8-(1 H-Indol -3-carbonil)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro [4,5]decan-4-ona; e-8-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan--4-ona.
11. Composto de fórmula (l-b), de acordo com a reivindicação 1,no qual R1 a R3 são como definidos na reivindicação 1 ou 2.
12. Composto de fórmula (l-b), de acordo com a reivindicação-11, no qualR1 é H,C1-6-alquila,arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, ou sulfonilarila, cada umadas quais sendo opcionalmente substituída por uma ou mais B,-(CH2)m-Ra no qual Ra é:CN,NRiRii,C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila, ouheteroarila com 5 ou 6 membros, cada uma das quais sendo opcionalmentesubstituída por um ou mais B,-(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, no qual Rb é:C1-6-alcóxi,NRiRii,heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila, cada uma das quaissendo opcionalmente substituída por um ou mais B,ou R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles estão fixados formam umaheterocicloalquila com 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituída por =0;existe um ou mais R2, no qual cada R2 é o mesmo ou diferente,R2 é um ou mais H, halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituídapor-NRniRiv;R3 é H,-(CO)-Rc, no qual R0 é:-(CH2)n-NRiRii,-(CH2)n-NRiiiRiv,heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituí-da por C1-6-alquila,C1-6-alquila ou arila, cada uma das quais sendo opcionalmentesubstituída por halo,B é halo,NH2,C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi,C1-6-alcóxi,C1-6-haloalcóxi,C3-6-cicloalquila,-C(0)0-C1-6-alquila,ou -(CR"lRlv)n-fenila, no qual a fenila é opcionalmente substituída por um oumais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo em :halo, C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, eC1-6-alcóxi;R1 e R" são cada independentemente H, C1-6-alquila, C1-6-alquil-NRiiiRiv, -(C0)0-C1-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(0)-C1-6-alquila, -S(O)2-Cn5-alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv;Riii e Riv são cada independentemente H ou C1-6-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de fórmula (l-b), de acordo com a reivindicação 12, no qualR1 é H,C1-6-alquila,fenila, tiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolila, isoxa-zolila, pirazolila, imidazolila, ou sulfonilfenila, cada uma da qual sendo opcio-nalmente substituída por um ou mais B,-(CH2)m-Ra no qual Ra é:CN,NRiRii,C3-6-cicloalquila, oxetanila, piperazinila, tetrahidropiranila, morfo-linila, fenila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, pirazolilaou imidazolila, cada uma da qual sendo opcionalmente substituída por um oumais B,-(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb1 no qual Rb é:C1-6-alcóxi,NRiRii,oxetanila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou fenila, cadauma das quais sendo opcionalmente substituída por um ou mais B,ou R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles estão fixadosformam uma heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que é opcionalmentesubstituída por =0;existe um ou mais R2, no qual cada R2 é o mesmo ou diferente,R2 é um ou mais H, Cl, Br, Ci-6-alquila opcionalmente substituídaPor-NRiiiRiv;R3 é H,-(CO)-Rc, no qual Rc é:-(CH2)n-NRiRii,-(CH2)n-NRiiiRiv,oxetanila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, cada uma dasquais sendo opcionalmente substituída por C1-6-alquila,C1-6-alquila ou arila, cada uma das quais sendo opcionalmentesubstituído por Cl;B é halo,NH2,C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi,C1-6-alcóxi,C1-6-haloalcóxi,C3-6-cicloalquila,-C(0)0-C1-6-alquila, ou-(CR'"Rlv)n-fenila, no qual a fenila é opcionalmente substituídapor um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo em:halo, C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, eC1-6 alcoxi;Rl e R" são cada independentemente H, C1-6-alquil, C1-6-alquil-NRiiiRiv1 -(C0)0-C1-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -CíOJ-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-6alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv;R1" e Riv são cada independentemente H ou C1-6-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de fórmula (l-b), de acordo com a reivindicação-11, no qual ele é selecionado a partir do grupo consistindo em:(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-(1,4-dioxa-8-aza-espiro [4,5]dec-8-il)-metanona; e-8-[(6-Cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano.
15. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I)como definidos na reivindicação 1, compreendendo a etapa de reagir umcomposto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 51</formula>com um composto de fórmula A-H, de modo a obter um composto de fórmu-la (I), no qual R1, R21 R3 e A são como definidos na reivindicação 1.
16. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) noqual como definidos na reivindicação 1, compreendendo a etapa de reagircom um composto de fórmula R1-X, de modo a obter um composto de fórmu-la (I), no qual X é halo, R1 e R4 são como definidos na reivindicação 1, massão diferentes de H, e R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.
17. Processo para a preparação de compostos de fórmula (l-a),como definidos na reivindicação 3, compreendendo a etapa de reagir umcom um composto de fórmula R4-X, de modo a obter um composto de fórmu-la (l-a), no qual X é halo, R1, R4 e R5 são como definidos na reivindicação 3,mas são diferentes de H e R2 e R3, e são como definidos na reivindicação 1.
18. Composto de fórmula (I), (l-a) ou (l-b) alcançável por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 15 a 17.
19. Composto de fórmula (I), (l-a) ou (l-b), de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 14 para um uso na prevenção ou tratamen-to de dismenorréia, hipertensão, falha crônica do coração, secreção inapro-priada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, transtorno ob-sessivo-compulsivo, ansiedade e distúrbios depressivos.
20. Composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), (l-a) ou (l-b), como definido em qualquer uma das reivindicações1a 14.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20,na qual é útil contra dismenorréia, hipertensão, falha crônica do coração,secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica,transtorno obsessivo-compulsivo, ansiedade e distúrbios depressivos.
22. Uso de um composto de fórmula (I), (l-a) ou (l-b), como defini-do em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, para a preparação de ummedicamento.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, no qual o medicamen-to é útil contra dismenorréia, hipertensão, falha crônica do coração, secreçãoinapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, transtor-no obsessivo-compulsivo, ansiedade e distúrbios depressivos.
24. A invenção conforme descrita aqui acima.
BRPI0616618-0A 2005-09-28 2006-09-18 derivados de indol-3-il-carbonil-azaespiro como antagonistas de receptor de vasopressina BRPI0616618A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05108966.2 2005-09-28
EP05108966 2005-09-28
PCT/EP2006/066441 WO2007039438A1 (en) 2005-09-28 2006-09-18 Indol-3-yl-carbonyl-azaspiro derivatives as vasopressin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0616618A2 true BRPI0616618A2 (pt) 2011-06-28

Family

ID=37156049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0616618-0A BRPI0616618A2 (pt) 2005-09-28 2006-09-18 derivados de indol-3-il-carbonil-azaespiro como antagonistas de receptor de vasopressina

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7790752B2 (pt)
EP (1) EP1931680B1 (pt)
JP (1) JP4908513B2 (pt)
KR (1) KR101018934B1 (pt)
CN (1) CN101273046B (pt)
AR (1) AR057136A1 (pt)
AT (1) ATE488519T1 (pt)
AU (1) AU2006298828B2 (pt)
BR (1) BRPI0616618A2 (pt)
CA (1) CA2623715A1 (pt)
DE (1) DE602006018334D1 (pt)
ES (1) ES2354909T3 (pt)
IL (1) IL189981A (pt)
RU (1) RU2418801C2 (pt)
TW (1) TWI327571B (pt)
WO (1) WO2007039438A1 (pt)
ZA (1) ZA200802339B (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070072795A1 (en) * 2005-09-28 2007-03-29 Anton Haselbeck Treatment of neurodegenerative disorders
US20080139618A1 (en) 2006-12-08 2008-06-12 Caterina Bissantz Indoles
CN101838269B (zh) * 2009-03-18 2012-09-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮类化合物及其医药用途
JO3109B1 (ar) * 2012-05-10 2017-09-20 Ferring Bv منبهات لمستقبلات v1a
JP7002335B2 (ja) 2015-07-03 2022-01-20 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｄｄｒ１阻害剤としてのトリアザ－スピロデカノン
EP3414247B1 (en) 2016-02-08 2021-04-21 F. Hoffmann-La Roche AG Spiroindolinones as ddr1 inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2769578B2 (ja) * 1989-10-13 1998-06-25 大塚製薬株式会社 バソプレシン拮抗剤
JP2002515891A (ja) * 1997-12-19 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規なピペリジン含有化合物
HU225703B1 (en) * 1999-07-15 2007-06-28 Sanofi Aventis Process for producing spiro[cis-4-(betha-hydroxy-ethyloxi)-cyclohexane-[3h]indole]-2'[1'h]-one derivatives
US6150365A (en) * 1999-08-05 2000-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Anxiety method
US7081463B2 (en) * 2002-09-09 2006-07-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1receptor mediated disorders
US20080287478A1 (en) * 2003-05-23 2008-11-20 Lars Bo Laurenborg Hansen Nociceptin Analogues and Uses Thereof
US7745630B2 (en) * 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
KR100974967B1 (ko) * 2005-07-14 2010-08-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｖ1ａ 수용체 길항물질로서의인돌-3-카본일-스피로-피페리딘 유도체
US7351706B2 (en) * 2006-01-05 2008-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives
ATE469899T1 (de) * 2006-12-07 2010-06-15 Hoffmann La Roche Spiropiperidinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006298828A1 (en) 2007-04-12
ES2354909T3 (es) 2011-03-21
RU2008110409A (ru) 2009-11-10
JP4908513B2 (ja) 2012-04-04
EP1931680B1 (en) 2010-11-17
US7790752B2 (en) 2010-09-07
TWI327571B (en) 2010-07-21
EP1931680A1 (en) 2008-06-18
IL189981A0 (en) 2008-08-07
KR20080049780A (ko) 2008-06-04
CN101273046B (zh) 2011-05-25
KR101018934B1 (ko) 2011-03-02
RU2418801C2 (ru) 2011-05-20
ATE488519T1 (de) 2010-12-15
US20070072888A1 (en) 2007-03-29
IL189981A (en) 2012-09-24
AU2006298828B2 (en) 2011-12-01
CA2623715A1 (en) 2007-04-12
DE602006018334D1 (de) 2010-12-30
WO2007039438A1 (en) 2007-04-12
JP2009510010A (ja) 2009-03-12
ZA200802339B (en) 2009-10-28
AR057136A1 (es) 2007-11-21
TW200804392A (en) 2008-01-16
CN101273046A (zh) 2008-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2351949T3 (es) Derivados de azaspiro.
ES2343286T3 (es) Derivados de espiro-piperidina.
AU2006334423B2 (en) Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives
ES2317558T3 (es) Derivados de indol-3-il-espiro-piperidina como antagonistas del receptr v1a.
BRPI0721138A2 (pt) Derivados de espiro-piperidina
ES2345132T3 (es) Indoles que actuan como agonistas del receptor v1a.
ES2371784T3 (es) Indoles.
ES2344131T3 (es) Derivados de espiro-piperidina como antagonistas del receptor v1a.
IL189981A (en) Indol-3-yl-carbonyl-azaspiro derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the same and uses thereof in the preparation of medicaments
ES2370047T3 (es) Derivados de espiro-piperidina.
ES2314941T3 (es) Derivados indol-3-il-carbonil-piperidin-benzoimidazol como antagonistas del receptor via.
ES2375520T3 (es) Derivados de indol-3-il-carbonil-piperidina para el tratamiento de ansiedad y trastornos depresivos por antagonismo del receptor de la v1a.

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AS 8A E 9A ANUIDADES.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2343 DE 01-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.