BRPI0614009A2 - uso de macrolìdeos para tratamento de inflamação intestinal - Google Patents
uso de macrolìdeos para tratamento de inflamação intestinal Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0614009A2 BRPI0614009A2 BRPI0614009-2A BRPI0614009A BRPI0614009A2 BR PI0614009 A2 BRPI0614009 A2 BR PI0614009A2 BR PI0614009 A BRPI0614009 A BR PI0614009A BR PI0614009 A2 BRPI0614009 A2 BR PI0614009A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- disease
- treatment
- Prior art date
Links
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title abstract description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title abstract description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 14
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- -1 1-oxoethyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 9
- OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000010161 Student-Newman-Keuls test Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008951 colonic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007433 macroscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
USO DE MACROLIDEOS PARA TRATAMENTO DE INFLAMAçAO INTESTINAL A presente invenção se relaciona a um composto de fórmula (IA) como definido na especificação ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste, na preparação de um medicamento tanto para o tratamento de doenças inflamatórias do intestino como para prevenção de câncer de cólon.
Description
USO DE MACROLÍDEOS PARA TRATAMENTO DE INFLAMAÇAO INTESTINAL
Descrição
A presente invenção se relaciona a novos métodos detratamento de uma resposta inflamatória nos tecidosintestinais associada com uma doença tal como doençainflamatória de intestino envolvendo um ou ambos intestinosdelgado e grosso. Em particular, a presente invenção serelaciona a uma nova utilização de certos macrolídeos parao tratamento de doença inflamatória do intestino.
Doença inflamatória do intestino (IBD) é o termogenérico para uma doença de causa desconhecida que produzinflamação ou ulceração crônica da mucosa do intestinogrosso e delgado. Esta doença inflamatória do intestinoinclui tais doenças como colite ulcerativa e doença deCrohn.
Colite ulcerativa é uma IBD crônica, não especifica aqual envolve uma inflamação difusa na mucosa do intestinogrosso causando lesões ulcerativas do cólon. Doença deCrohn, também conhecida como enterite regional ou colitegranulomatose, é mais freqüentemente localizada nointestino delgado, especialmente no íleo, mas isso podeafetar qualquer parte do intestino, incluindo o reto. Emúltimo caso, a diferenciação da doença de Crohn a partir dacolite ulcerativa pode dar origem a problemas dediagnóstico. Geralmente, a inflamação difere desta coliteulcerativa pela progressão para camadas mais profundas doque a mucosa e afetando o epitélio para uma camada menor.
Ambas as doenças se tornaram aumentadamente freqüentesespecialmente nos países desenvolvidos. Por conseguinte,tratamento da IBD se tornou um importante problema damedicina moderna.
Os tratamentos médicos atualmente disponíveis para IBDgeralmente envolvem terapia de drogas direcionadas asupressão da inflamação gastrointestinal. Os medicamentosmais comumente utilizados para tratar IBD são drogasantiinflamatórias tais como os salicilatos. As preparaçõesde salicilato podem ser eficazes no tratamento de doençasleves ou moderadas. Exemplos de salicilatos incluemsulfasalazinas, olsalazina e mesalamina. Todas estasmedicações são dadas oralmente em altas doses para máximobenefício terapêutico. Estes medicamentos não são isentosde efeitos colaterais incluindo azia, náusea, vômito,diarréia e dor de cabeça.
Pessoas com IBD mais severa podem ser tratadas comcorticóides, tais como predisona e hidrocortisona, as quaissão mais potentes e de ação mais rápida do que salicilatosno tratamento da IBD, mas são dotadas de efeitos colateraispotencialmente sérios.
Em pacientes IBD que não respondem a salicilatos oucorticóides, medicações que suprimem o sistema imune sãoutilizadas. Entretanto, imunossupressores causam aumento norisco de infecção, insuficiência renal e podem aumentar anecessidade de hospitalização. Em casos severos da doença,o paciente pode precisar de cirurgia para remover ointestino afetado. Drogas como contra diarréia, laxantes eanalgésicos podem também ser administrados para auxiliar noalívio dos sintomas.
Uma vez que todos os tratamentos médicos disponíveispara IBD são praticamente insatisfatórios e quase sempreineficazes, há uma grande necessidade corrente por novasdrogas capazes de tratar IBD e prevenir sua reincidência.
Nós agora descobrimos alguns macrolídeos,compreendidos pela fórmula geral (I) , como reportado naAplicação de patente internacional WO 2004/013153 e dotadade atividade antiinflamatória particularmente na inflamaçãoda pele e do pulmão, são também surpreendentemente eficazesno tratamento de inflamação intestinal.
É, por conseguinte, um primeiro objeto da presenteinvenção a utilização de um composto de fórmula (IA)
<formula>formula see original document page 4</formula>
Onde
R é hidrogênio ou metil;
R1 é um grupo N-(C1-C4)acil-N-(C1-C3)alquilamino;
ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, na preparaçãode um medicamento para o tratamento de IBD.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos de fórmula (IA) são sais com ácidos orgânicos ouminerais tais como cloreto de hidrogênio, brometo dehidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido nítrico, ácidosulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tartárico,ácido cítrico, ácido benzóico, ácido succínico e ácidoglutárico.
Em particular, os compostos de fórmula (IA) ou salfarmaceuticamente aceitável deste podem ser utilizados paratratamento de colite ulcerativa ou doença de Crohn.
Composto particularmente preferido de fórmula (IA) deacordo com a presente invenção é o composto de fórmula (ia)
<formula>formula see original document page 5</formula>
Chamado de (9S)-05-[3-(1-oxoetil)-metilamino-p-D-xilo-3,4,6-trideoxi-hexapiranosil]-9-hidroxi-9-deoxo-eritronolídeo-A ou um sal farmaceuticamente aceito deste.
A menos que especificado de outra forma, o termo"tratamento" como utilizado aqui se relaciona tanto aotratamento para curar ou aliviar uma doença ou condiçãocomo para tratar com a finalidade de prevenir odesenvolvimento ou reincidência de uma doença ou condição.
O termo "paciente", como utilizado aqui, se relacionaa qualquer humano ou mamífero não humano com necessidade detratamento de acordo com a invenção.
Em IBD, o processo constante de lesão inflamatória e oreparo do revestimento do cólon (mucosa do cólon) sãoacreditados como causadores de maior susceptibilidade doindivíduo ao câncer. Câncer de cólon não distingue doençaativa e reincidência. Pacientes cuja doença tenha sidocontrolada possuem o mesmo risco daqueles os quais possuemdoença mais ativa.
Por exemplo, pacientes com colite ulcerativaprolongada estão com maior risco de desenvolver câncer decólon. O risco de câncer aumenta com a duração e com aextensão do envolvimento da mucosa do cólon. Por exemplo,se o baixo cólon e o reto estão envolvidos, o risco decâncer não é mais alto do que o normal. Entretanto, se todoo cólon estiver envolvido, o risco de câncer pode sermaior.
Isto é, por conseguinte, um objeto adicional dapresente invenção, a utilização do composto de fórmula (IA)como definido acima ou um sal farmaceuticamente aceitodeste para a preparação de um medicamento para prevenção docâncer de cólon.
Em um aspecto adicional, a presente invenção serelaciona a um método para tratamento de IBD, o qualcompreende administração a um paciente em necessidade destauma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção serelaciona a um método para prevenção do câncer de cólon, oqual compreende administração a um paciente em necessidadedesta uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostode fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
A atividade farmacológica do composto de fórmula (ia),como um composto representativo dos compostos da presenteinvenção, foi avaliada em modelos in vivo de inflamaçãointestinal, como ilustrado na PARTE EXPERIMENTAL seguinte.
Breve descrição das figurasNa Parte Experimental abaixo, referência é feita àsfiguras em anexo nas quais:
Fig. 1 mostra o esquema de tratamento com drogas.Drogas orais foram suspensas em 1% de metocel eadministradas em um volume de 0,5mL.
Fig. 2 mostra o critério de pontuação de danomacroscópico. A pontuação final é obtida pela soma de todosos valores.
Fig. 3 mostra valores de pontuação de danos macroscópicosindicando a severidade da colite induzida por DNBS emratos. Cada coluna indica o valor médio obtido a partir de6-8 animais ± S.E.M (linhas verticais). Diferençasignificante a partir dos valores controle *P<0,05 (Análisede variação de sentido único(one way ANOVA) seguindo oteste de Student-Newman-Keuls).
Parte Experimental
Métodos
Indução de colite
Ratos Sprague-Dawley machos albinos, 2 00-250g de pesocorporal, foram tratados com DNBS intraretal (ácido 2,4-dinitrobenzensulfônico, 30mg em 0,25mL de etanol 50%) sobuma anestesia leve com éter dietil. Nos experimentoscontrole, os animais receberam 0,25mL de salina (NaCl0,9%). Animais foram submetidos a procedimentosexperimentais subseqüentes 6 dias após indução de colitecom DNBS (Blandizzi et al. , Altered prejunctionalmodulation of intestinal cholonergic and noradrenergicpathways by alpha-2-adenoceptors in the presence ofexperimental colitis. Br J Pharmacol 139, 309-320, 2003).
Desenho ExperimentalO composto de fórmula (ia) , a partir de agoradenominado macrolideo, foi suspenso em metocel 1% eadministrado aos animais pela via intragástrica em umvolume de 0, 5mL a uma dose de 100 ou 300pmol/kg/dia por 7dias consecutivos. Indução de colite foi realizada no dia 2como reportado acima. Animais foram submetidos aprocedimentos experimentais subseqüentes no dia 7, quatrohoras após a administração da última dose do macrolideo ouseu veiculo (Fig. 1).
Cada série experimental incluiu os seguintes grupos detratamento:
1) Controles (veiculo de droga intragástrica por 7 diasmais salina intracolônica no dia 2);
2) Macrolideo intragástrico por 7 dias mais salinaintracolônica no dia 2;
3) Veiculo de fármaco intragástrico por 7 dias mais DNBSintracolônica no dia 2;
4) Macrolideo intragástrico por 7 dias mais DNBSintracolônica no dia 2.
Cada ponto de dado representa o valor médio deresultados obtidos a partir de, pelo menos, 6-8 animais. Oefeito do macrolideo foi comparado àquele da dexametasona(lmg/kg/dia, pelo via oral), conhecida por exercer uma açãointiinflamatória boa no modelo murino de colite induzidapor TNBS (Bobin-Dubigeon et al., Effects of tumor necrosisfactor-α synthesis inhibitors on rat trinitrobenzenesulfonic acid-induced chronic colitis. Eur J Pharmacol 431,103-110, 2001). Dexametasona foi administrada uma vezdiariamente seguindo o mesmo calendário adotado para omacrolideo.Avaliação macroscópica e histológica da inflamaçãointestinal
Ao final dos tratamentos, animais foram sacrificados ea severidade da inflamação colônica foi macroscopicamenteavaliada em concordância com o critério previamentereportado por Wallace e Keenan (Wallace JL e Keenan CM, Naorally active inhibitor of leukotriene synthesisaccelerates healing in a rat model of colitis. Am JPhysiol, 258, G527-G534, 1990) com pequenas modificações(Blandizzi et al. , 2003). Resumidamente, a avaliaçãomacroscópica é baseada nos seguintes critérios: presença deadesões entre o cólon e outros órgãos intra-abdominais;consistência do material fecal colônico (como um marcadorindireto de diarréia); espessura da parece colônica;presença e extensão da hiperemia e dano macroscópico damucosa (avaliado com o auxílio de uma régua) (Fig. 2) .Todos parâmetros de danos macroscópicos foram gravados epontuados para cada rato por dois observadoresindependentes cegos ao tratamento.
Resultados
O resultado obtido está ilustrado na Fig. 3. Ratoscontrole exibiram uma pontuação de dano macroscópicoinsignificante, apontando para 1,0 ± 0,2. Em animaistratados com DNBS, a extensão das lesões inflamatórias foisignificativamente mais alta do que o observado em ratoscontrole (10,7 ± 0,4), indicando a ocorrência de colite. Omacrolídeo exibiu efeitos antiinflamatórios significantestanto a 100 como a 300pmol/kg (-24% e -51%,respectivamente). Dexametasona induziu efeitoantiinflamatório similar àquele observado com o macrolídeo100pmol/kg.
Conclusões
Dados obtidos a partir do presente estudo indicam umbom perfil de atividade antiinflamatória da macrolídeocontra colite experimental. Neste sentido, a eficácia domacrolideo parece ser comparável com àquela dadexametasona, uma droga antiinflamatória bem conhecida.
Ficou claro, então, a partir das evidências experimentaisacima que um composto de fórmula (IA), especialmente ocomposto de fórmula (ia) ou um sal farmaceuticamente aceitodeste, pode ser efetivamente utilizado no tratamento de IBDe na prevenção de câncer de cólon.
As quantidades terapêuticas eficazes do composto defórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceito destedependerão da idade e do estado fisiológico geral dopaciente, da via de administração e da formulaçãofarmacêutica utilizada; as doses terapêuticas irãogeralmente ficar em torno de aproximadamente 10 e2000mg/dia e preferencialmente entre aproximadamente 30 e1500mg/dia.
Os compostos da presente invenção para utilização notratamento e/ou profilaxia das doenças acima mencionadasserão preferencialmente utilizadas em uma formafarmacêutica que é apropriada para administração oral,retal, sublingual, parenteral, tópica, transdérmica e porinalação.
Este é, por conseguinte, um objeto adicional dapresente invenção para fornecer formulações farmacêuticascontendo uma quantidade terapêutica eficaz de um compostode fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceito destejunto com um veículo farraaceuticamente aceito.
As formulações farmacêuticas da presente invençãopodem ser líquidas, apropriadas para administração orale/ou parenteral, por exemplo, gotas, xaropes, soluções,soluções injetáveis prontas para utilização ou preparadasvia diluição de um liofilizado, mas preferencialmentesólido, por exemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos, pós,pellets, óvulo, supositórios, cremes, pomadas, géis ouungüento; ou alternativamente soluções, suspensões,emulsões ou outras formas apropriadas para inalação eadministração transdérmica.
Dependendo do tipo de formulação, estas formulaçõesconterão juntamente com uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (IA) ou um salfarmaceuticamente aceito deste, excipientes ou diluentessólidos ou líquidos para uso farmacêutico e opcionalmenteoutros aditivos normalmente utilizados na preparação deformulações farmacêuticas, por exemplo, espessadores,agentes agregantes, lubrificantes, desintegrantes,dosadores de sabor ou corantes.
As formulações farmacêuticas, de acordo com ainvenção, podem ser produzidas de acordo com técnicasconvencionais. Como um exemplo, cápsulas de gelatina pesadapara administração oral compreendendo de IOOmg a 300mg domacrolídeo e um veículo farmaceuticamente aceitável destepode ser preparado para ser administrado a um paciente emnecessidade deste.
Claims (6)
1. Uso de um composto da fórmula (IA) <formula>formula see original document page 12</formula> OndeR é hidrogênio ou metil;Rl é um grupo N-(Cl-C4)aciI-N-(Cl-C3)alquilamino;ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste caracterizadopelo fato de ser para a preparação de um medicamento para otratamento de doenças inflamatórias dos intestinos.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato do composto de fórmula (IA) ser (9S)-05-[3-(1-oxoetil)-metilamino-p-D-xilo-3,4,6-trideoxi-hexapiranosil]--9-hidroxi-9-deoxo-eritronolideo-A ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória nosintestinos é colite ulcerativa.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória nosintestinos é doença de Crohn.
5. Uso do composto de fórmula (IA) da reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser para a prevenção do câncerde cólon.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato do composto de fórmula (IA) ser (9S) -05- [3- (1-oxoetil)-metilamino-p-D-xilo-3,4,6-trideoxi-hexapiranosil]-9-hidroxi-9-deoxo-eritronolídeo-A ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05102244 | 2005-03-21 | ||
| EP05102244.0 | 2005-03-21 | ||
| PCT/EP2006/060709 WO2006100195A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-03-14 | Use of macrolides for treating intestinal inflammation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0614009A2 true BRPI0614009A2 (pt) | 2011-03-01 |
Family
ID=36649815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0614009-2A BRPI0614009A2 (pt) | 2005-03-21 | 2006-03-14 | uso de macrolìdeos para tratamento de inflamação intestinal |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080249034A1 (pt) |
| EP (1) | EP1868619A1 (pt) |
| JP (1) | JP2008533186A (pt) |
| CN (1) | CN101212980A (pt) |
| AU (1) | AU2006226381B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0614009A2 (pt) |
| CA (1) | CA2601640C (pt) |
| EA (1) | EA012309B1 (pt) |
| IT (1) | ITMI20060460A1 (pt) |
| MX (1) | MX2007011544A (pt) |
| WO (1) | WO2006100195A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200708423B (pt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2343748T3 (es) * | 2005-07-06 | 2010-08-09 | Zambon S.P.A. | Formas cristalinas de compuestos macrolidos dotados de una actividad antiinflamatoria. |
| WO2008065636A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | University College York - National University Of Ireland, Cork | Treatment of disease by modulating cf5 protein |
| KR20240004268A (ko) * | 2021-02-26 | 2024-01-11 | 팬더릭스 인코포레이티드 | 안정화된 초유 조성물 |
| CN113209084A (zh) * | 2021-05-18 | 2021-08-06 | 南开大学 | 化合物cp0119在制备用于治疗炎性肠病的药物中的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2089219C1 (ru) * | 1994-02-22 | 1997-09-10 | Александра Леонидовна Бурмистрова | Способ лечения неспецифического язвенного колита |
| US5712253A (en) * | 1996-06-18 | 1998-01-27 | Abbott Laboratories | Macrocyclic 13-membered ring derivatives of erythromycins A and B |
| US6551632B2 (en) * | 1997-04-01 | 2003-04-22 | Thomas Julius Borody | Methods and compositions for treating inflammatory bowel disease |
| IT1306205B1 (it) * | 1999-01-15 | 2001-05-30 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| HRP20010018A2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-12-31 | Pliva D D | Novel anti-inflammatory compounds |
| ITMI20021726A1 (it) * | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| ITMI20040124A1 (it) * | 2004-01-29 | 2004-04-29 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria |
-
2005
- 2005-03-14 US US11/908,550 patent/US20080249034A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-03-14 CA CA2601640A patent/CA2601640C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-14 CN CNA2006800126183A patent/CN101212980A/zh active Pending
- 2006-03-14 MX MX2007011544A patent/MX2007011544A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-14 WO PCT/EP2006/060709 patent/WO2006100195A1/en not_active Ceased
- 2006-03-14 AU AU2006226381A patent/AU2006226381B2/en not_active Ceased
- 2006-03-14 BR BRPI0614009-2A patent/BRPI0614009A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-14 EP EP06725052A patent/EP1868619A1/en not_active Withdrawn
- 2006-03-14 EA EA200702036A patent/EA012309B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-14 JP JP2008502380A patent/JP2008533186A/ja active Pending
- 2006-03-15 IT IT000460A patent/ITMI20060460A1/it unknown
-
2007
- 2007-10-02 ZA ZA200708423A patent/ZA200708423B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200702036A1 (ru) | 2008-02-28 |
| AU2006226381A1 (en) | 2006-09-28 |
| CN101212980A (zh) | 2008-07-02 |
| ZA200708423B (en) | 2009-03-25 |
| CA2601640A1 (en) | 2006-09-28 |
| CA2601640C (en) | 2013-10-22 |
| WO2006100195A1 (en) | 2006-09-28 |
| AU2006226381B2 (en) | 2011-09-08 |
| JP2008533186A (ja) | 2008-08-21 |
| ITMI20060460A1 (it) | 2006-09-22 |
| EP1868619A1 (en) | 2007-12-26 |
| MX2007011544A (es) | 2008-03-11 |
| US20080249034A1 (en) | 2008-10-09 |
| EA012309B1 (ru) | 2009-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2000507938A (ja) | 結腸直腸の化学的保護のためのウルソデオキシコール酸化合物及びｎｓａｉｄの組合せ | |
| BR112019018687A2 (pt) | métodos de tratamento e/ou prevenção da ceratose actínica | |
| JPS5841821A (ja) | 最少化された胃の損傷を示す抗炎症組成物 | |
| Ubogy et al. | Suppression of erythema nodosum by indomethacin | |
| CN100522983C (zh) | 梓醇及其同系物的医药用途 | |
| JP2023522415A5 (pt) | ||
| JPS5888312A (ja) | カルニチンまたは低級アシルカルニチンからなる静脈疾患治療剤 | |
| Guillermo et al. | Extended release potassium salts overdose and endoscopic removal of a pharmacobezoar: a case report | |
| BRPI0614009A2 (pt) | uso de macrolìdeos para tratamento de inflamação intestinal | |
| JP2020066636A (ja) | 注腸剤 | |
| CN105079012B (zh) | 天麻素在制备防治溃疡性结肠炎的药物或食品中的应用 | |
| WO2024078468A1 (zh) | 二苯乙烯衍生物用于预防和或治疗溃疡的用途 | |
| CN104983728B (zh) | 金合欢素在制备防治溃疡性结肠炎的药物或食品中的应用 | |
| TW201332545A (zh) | 用於預防或治療大腸急躁症之化合物及包含其之組成物 | |
| JP2018108993A (ja) | 注腸剤 | |
| CN117379423A (zh) | 依达拉奉在自闭症谱系障碍治疗中的应用 | |
| EP2184284B1 (en) | Preventive, inhibitor or remedy for cerebral aneurysm comprising ibudilast as an active ingredient | |
| CN112826820B (zh) | Nlrp3抑制剂及其应用 | |
| CN105147661B (zh) | 升麻素在制备防治溃疡性结肠炎的药物或食品中的应用 | |
| CN105078960A (zh) | 芫花素在制备防治溃疡性结肠炎的药物或食品中的应用 | |
| CN112438981A (zh) | 羟基积雪草酸制备预防或治疗溃疡性结肠炎药物中的应用 | |
| CN101014333A (zh) | 包含洛索洛芬的口服组合物 | |
| Gallese | Treatment protocol of the most common anorectal pathologies with association between micronized purified flavonoid fraction and sucralfate for local application | |
| HARRIS et al. | Common duct stone relieved by injection of nupercaine solution into T tube | |
| Reigh et al. | Is transdermal buprenorphine more effective than sustained-release tramadol for treatment of pain in adults? |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 10A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2368 DE 24-05-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |