BRPI0614154A2 - sìntese e intermediários de diazepinoquinolinas - Google Patents

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BRPI0614154A2
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Gregg B Feigelson
Sreenivasulu Megati
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Wyeth Corp
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Abstract

SìNTESE E INTERMEDIáRIOS DE DIAZEPINO-QUINOLINAS. A presente invenção refere-se a processos para síntese de compostos úteis como agonistas ou agonistas parciais do receptor 5HT2c, derivados dos mesmos e de intermediários dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SÍNTESE EINTERMEDIÁRIOS DE DIAZEPINOQUINOLINAS".
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a processos para a síntese decompostos úteis como agonistas ou agonistas parciais do receptor 5HT2c,derivados dos mesmos e de intermediários dos mesmos.
Antecedentes da Invenção
A esquizofrenia afeta aproximadamente 5 milhões de pessoas.Atualmente, a esquizofrenia é tratada predominantemente com os antipsicó-ticos "atípicos", os quais combinam antagonismo a receptores da dopamina(D2) e da serotonina (5-HT2a). Apesar de as melhoras relatadas em eficáciae propensão para efeitos colaterais dos antipsicóticos atípicos em relaçãoaos antipsicóticos típicos, estes compostos não parecem tratar adequada-mente todos os sintomas da esquizofrenia e são acompanhados por efeitoscolaterais problemáticos, como ganho de peso (Allison, D.B. et ai, Am. J.Psychiatry, 156:1686-1696, 1999; Masand, P.S., Exp. Opin. Pharmacother.1:377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources.2:1-9,2000).
Os antipsicóticos atípicos ligam-se também com alta afinidade areceptores 5-HT2c e funcionam como antagonistas do receptor 5-HT2c ouagonistas invertidos. O ganho de peso é um efeito colateral problemático,associado a antipsicóticos atípicos como a clozapina e olanzapina, tensosido sugerido que o antagonismo ao 5-HT2c é o responsável pelo ganho depeso aumentado. Por outro lado, o resultado de a estimulação do receptor 5-HT2c é sabidamente a diminuição de ingestão de alimentos e de peso corpo-ral. (Walsh et ai, Psvchopharmacoloav 124:57-73, 1996; Cowen, P.J. et ai.,Human Psychopharmacology 10:385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S. etai, ASPETabstract, 2000).
Várias linhas de evidências sustentam que o agonismo, ou ago-nismo parcial, ao receptor 5-HT2c poderia desempenhar um papel no trata-mento para esquizofrenia. Estudos sugerem que antagonistas do 5-HT2caumentam os níveis sinápticos da dopamina e podem ser efetivos em mode-los animais da doença de Parkinson (Di Matteo, V. et al., Neuropharmaco-Iogy 37:265-272, 1998; Fox, S.H. et ai, Experimental Neuroloav 151:35-49,1998). Uma vez que os sintomas positivos de esquizofrenia estão associa-dos a níveis aumentados de dopamina, compostos cuja ação é oposta àque-las de antagonistas do 5-HT2c, como agonistas e agonistas parciais do 5-HT2C, devem reduzir os níveis de dopamina sináptica. Estudos recentes de-monstraram que agonistas do 5-HT2c reduzem os níveis de dopamina nocórtex pré-frontal e no nucleus accumbens (Millan, M.J. et ai, Neuropharma-cology 37:953-955, 1998; Di Matteo, V. et ai, Neuropharmacology 38:1195-1205, 1999; Di Giovanni, G. et ai, Synapse 35:53-61), regiões do cérebro asquais acredita-se serem mediadoras dos efeitos antipsicóticos fundamentaisde fármacos como a clozapina. No entanto, agonistas do 5-HT2C não dimi-nuem níveis de dopamina no estriado, a região do cérebro mais intimamenteassociada a efeitos colaterais extrapiramidais. Ademais, um estudo recentedemonstra que agonistas do 5-HT2c diminuem o disparo na área ventral te-gumentar (AVT), porém não na substância negra. Os efeitos diferenciadosde agonistas do 5-HT2C na via mesolímbida em relação à via nigroestriatalsugerem que agonistas do 5-HT2c possuem seletividade límbica e possivel-mente produzirão menos efeitos colaterais extrapiramidais, associados aosantipsicóticos típicos.
Sumário da invenção
Conforme exposto neste pedido, a presente invenção provê pro-cessos para a preparação de compostos com atividade como agonistas ouagonistas parciais do 5HT2C. Estes compostos são úteis para o tratamentode esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, dis-túrbio delirante, distúrbio psicótico induzido por substância, psicose induzidapor L-DOPA, psicose associada à demência de Alzheimer, psicose associa-da à doença de Parkinson, psicose associada à doença com corpúsculos deLewy, demência, déficit de memória, déficit intelectual associado à doençade Alzheimer, distúrbios bipolares, distúrbios depressivos, episódios de hu-mor, distúrbios de ansiedade, distúrbio de ajustamento, distúrbios alimenta-res, epilepsia, distúrbios do sono, enxaqueca, disfunção sexual, distúrbiosgastrointestinais, obesidade ou deficiência do sistema nervoso central, asso-ciada a trauma, acidente vascular cerebral ou lesão da medula espinhal. Es-tes compostos incluem aqueles da fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
designa uma ligação simples ou dupla;
n é O, 1 ou 2;
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR1 -Ci.6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C-i-6alquila;
R3 e R4 são reunidos para formarem em conjunto um anel con-tando com 4-8 membros, saturado ou não-saturado, em que o referido anel éopcionalmente substituído com 1-3 grupos, selecionados independentemen-te dentre halogênio, -R ou OR;
R5 e R6 são, cada um, independentemente -R; e
R7 é hidrogênio ou Ci-6alquila.
A presente invenção provê ainda intermediários sintéticos, úteispara a preparação destes compostos.
Descrição detalhada de certas concretizações
Os processos e intermediários da presente invenção são úteispara a preparação de compostos conforme expostos, por exemplo, no Pedi-do de Patente Internacional WO 03/091250, em nome de Ramamoorthy, cu-ja totalidade é aqui incorporada por referência neste pedido. Em certas con-cretizações, os presentes compostos são geralmente preparados de acordocom o Esquema I, descrito abaixo:Esquema I
<formula>formula see original document page 5</formula>
No Esquema I acima, n, PG1, R1, R21 R7 e PG2 são conformedescritos abaixo e divididos em classes e subclasses, conforme expostas nopresente.
Em uma característica, a presente invenção provê processospara a preparação de compostos quinolínicos quirais da fórmula D, de acor-do com as etapas detalhadas no Esquema I, acima. Na etapa S-1, uma ani-lina da fórmula G reage com formaldeído, ou equivalente do mesmo, e ciclo-pentadieno, na presença de ácido mineral. Em certas concretizações, a rea-ção de Diels-Alder, envolvendo N-benzilanilina e ciclopentadieno na presen-ça de HCI concentrado, fornece a ciclopentenil-tetrahidroquinolina F, em queo PG1 é benzila. Em outras concretizações, a etapa S-1 é conduzida de ma-neira substancialmente semelhante à descrita por Posson et aí., "Imino Di-els-Alder Reaction: Application to the Synthesis of Diverse Cyclopen-ta[c]Quinoline Derivativesi' Synlett 2000, Ne 2, 209-212.
O grupo PG1 das fórmulas G e F é um grupo amino de proteçãoadequado. Grupos amino de proteção adequados são bem-conhecidos natécnica e incluem aqueles descritos detalhadamente em Protecting Groupsin Organic Synthesis, T. W. Greene e P.G.M. Wuts, 3- edição, John Wiley &Sons, 1999, cuja totalidade é aqui incorporada por referência neste pedido.Grupos amino de proteção adequados, considerados junto com a porção -NH-, ao qual está anexado, incluem, entre outros, aralquilaminas, carbama-tos, alil aminas, amidas e similares. Exemplos de grupos grupo PG1 das fór-mulas GeF incluem t-butiloxicarbonila (BOC), etiloxicarbonila, metiloxicar-bonila, tricloroetiloxicarbonila, aliloxicarbonila (Alloc), benziloxicarbonila(CBZ), alila, benzila (Bn), fluorenilmetilcarbonila (Fmoc), acetila, cloroacetila,dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila, trifluoracetila, benzoíla e similares.
Em outras concretizações, o grupo PG1 das fórmulas G e F é benzila.
Na etapa S-2, a olefina do composto F é reduzida e o grupo a-mino desprotegido pela remoção de PG1. Qualquer versado na técnica reco-nheceria que, dependendo do PG1 escolhido, a retirada de proteção e redu-ção da olefina poderiam ser efetuados na mesma etapa. Por exemplo, se ogrupo PG1 da fórmula F for benzila, a redução da olefina ocorreria simulta-neamente à retirada de proteção do grupo amina. De acordo com o mesmo,em certas concretizações, a presente invenção provê um processo para for-mação de um composto da fórmula E1 compreendendo a etapa de reduçãosimultânea da olefina e a retirada de proteção do grupo amino da fórmula F.Dessa forma, em certas concretizações, o grupo PG1 da fórmula F é umgrupo amino de proteção que é removido por redução, por exemplo, por hi-drogenação. Por exemplo, a redução da ligação dupla e retirada de proteçãode um grupo benzila é obtida na mesma reação por redução catalítica comPd-C, sob atmosfera de hidrogênio. Em um método alternativo, a remoçãodo PG1 e redução da olefina, na etapa S-2, podem ser executadas em estas,utilizando métodos conhecidos para qualquer versado na técnica.
Na etapa S-3, o composto racêmico E é tratado com um agentequiral para formar uma mistura diastereoisomérica do mesmo. Em certasconcretizações, o composto racêmico E é tratado com um ácido quiral paraformar um sal diastereoisomérico. A mistura diastereoisomérica resultante éseparada, em seguida, por meios adequados para ser obtido um compostoda fórmula D. Estes meios adequados para separação de misturas diastere-oisoméricas são bem-conhecidos de qualquer versado na técnica e incluem,entre outros, aqueles processos descritos neste pedido. Será apreciado que,dependendo do ácdo quiral utilizado, poderá haver uma ou mais porções car-boxiladas presentes. Em certas concretizações, o ácido quiral possui dois por-ções carboxiladas como, por exemplo, o ácido tartárico ou um derivado deste.
De acordo com o mesmo, qualquer versado na técnica aprecia-ria que um composto da fórmula E pode formar um hemi-sal com o referidoácido quiral bifuncional. Conforme utilizado no presente, o termo "hemi-sal"refere-se a um aduto com duas moléculas de um composto da fórmula Epara cada molécula do ácido quiral. Alternativamente, o sal resultante podeestar combinado a um composto da fórmula E em uma mistura quiral cujarelação é de um para um. Em certas concretizações, a presente invençãoprovê um composto da fórmula D, em que o referido composto da fórmula Dcompreende valores molares iguais do ácido quiral em relação a uma aminada fórmula E.
Em certas concretizações, cada etapa da síntese supramencio-nada pode ser conduzida em seqüência, com isolamento dos intermediáriosF, E e D após cada etapa. Alternativamente, as etapas S-1, S-2 e a S-3, con-forme descritas no Esquema I acima, podem ser conduzidas de maneira queos intermediários FeE não sejam isolados.
Quando X é um ácido quiral, o composto da fórmula D, na etapaS-4, é tratado com uma base adequada para formar o composto C base Ii-vre. Bases livres, de acordo com a invenção, são preparadas também, porexemplo, pelo contato de um composto da fórmula D com uma base ade-quada, na presença de um solvente adequado para formação de base livre.Estas bases livres adequadas incluem bases inorgânicas fortes, ou seja, a-quelas que se dissociam completamente em água, sob a formação de ânionhidróxido. Em certas concretizações, a quantidade de base acrescentada éequivalente a, pelo menos, aproximadamente 1 mol e, em outras concretiza-ções, é, pelo menos, equivalente de 1 mois a aproximadamente 10 mol emrelação ao composto da fórmula D. Exemplos destas bases incluem hidróxi-dos de metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos e combinações destes.Em outras concretizações, a base adequada é hidróxido de sódio.
Exemplos de solventes adequados a serem utilizados durante aformação de base livre na etapa S-4 incluem solventes polares, como álco-ois alquílicos, como Ci a C4 álcoois (por exemplo, etanol, metanol, 2-propanol), água, dioxano ou THF (tetrahidrofurano) ou combinações destes.Em certas concretizações, o solvente adequado é um Ci a C4 álcool, comometanol, etanol, 2-propanol, água ou combinações destes. De acordo comuma característica da presente invenção, hidróxido de sódio aquoso é utili-zado na etapa S-4. De acordo com outra característica da presente inven-ção, a formação de base livre, na etapa S-4, é conduzida em uma misturabifásica de solvente, pela qual o composto o composto da fórmula C, à me-dida que formado, é extraído em uma camada orgânica. Dessa forma, umamistura bifásica adequada de solventes inclui um solvente aquoso e um sol-vente orgânico não-miscível. Estes solventes orgânicos não-miscíveis sãobem-conhecidos de qualquer versado na técnica e incluem solventes de hi-drocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno e clorofórmio),benzeno e derivados deste (por exemplo, tolueno), ésteres (por exemplo,acetato de etila e acetato de isopropila) e éteres (por exemplo, MTBE, THF ederivados destes, glime (dimetilglicol) e diglime (dimetildiglicol)) e similares.
Em certas concretizações, a formação de base livre, na etapa S-4, é condu-zida em uma mistura bifásica compreendendo água e tolueno. Em outrasconcretizações, a base adequada é solúvel em água de forma que a reaçãoé conduzida em uma mistura de tolueno e base aquosa adequada, comohidróxido de sódio aquoso.
Na etapa S-5, a N-alquilação do composto quiral C resulta emum composto da fórmula B. Em certas concretizações, esta N-alquilação éexecutada com 2-metil-2-oxazolina, na presença de uma quantidade eatalíti-ca de ácido para dar origem ao composto B1 N-acetil-N-etilenodiamina, emque n é 1 e PG2 é acetila.
A remoção do grupo de proteção PG2 da fórmula B, na etapa S-6, dá origem ao composto diamina da fórmula A. Em certas concretizações,o grupo PG2 da fórmula B é removido por hidrólise ácida. Será apreciadoque ao ser efetuada a hidrólise ácida do grupo PG2 da fórmula B é formadoum sal do mesmo. Por exemplo, quando o grupo PG2 da fórmula B é remo-vido por tratamento com um ácido como o ácido trifluoracético, o compostodiamina resultante formado seria, então, sob a forma de seu sal de ácidotrifluoracético. Qualquer versado na técnica reconheceria que uma amplavariedade de ácidos pode ser utilizada para remoção da proteção conferidapor grupos amino labéis a ácidos, sendo, por conseguinte, contemplada umaampla variedade de formas de sal de um composto da fórmula A.Em outras concretizações, o grupo PG2 da fórmula B é removidopor hidrólise básica. Qualquer versado na técnica reconheceria que umaampla variedade de bases pode ser utilizada para remoção de grupos deproteção amino que são labéis a bases.
Na etapa S-7, um composto da fórmula A é tratado com formal-deído ou um equivalente do mesmo para fornecer um composto da fórmulaII. Em certas concretizações, um composto da fórmula A é tratado com for-maldeído aquoso para fornecer um composto da fórmula B. Qualquer versa-do na técnica apreciaria que formaldeídos substituídos podem ser utilizadosna etapa S-7 para dar origem a um composto da fórmula lia:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
n é O, 1 ou 2;
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;
todo R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila; eR7 é hidrogênio ou Ci-6alquila.
Qualquer versado na técnica apreciará que um composto dafórmula II, conforme preparado pelos processos da presente invenção, podeser tratado com um ácido adequado para formar um sal do mesmo.
Conforme utilizado neste pedido, o termo "sal diastereoisoméri-co" refere-se ao aduto de um composto quiral da fórmula E com um ácidoquiral.
Conforme utilizado neste pedido, o termo "sal enantiomérico"refere-se ao sal do composto quiral separado da fórmula D, em que o referi-do composto da fórmula D é enriquecido em um enantiômero. Conforme uti-lizado no presente, o termo "enantiomericamente enriquecido" significa quepelo menos 80% ou 85% do preparado é composto por um único enantiôme-ro. Em certas concretizações, o termo enantiomericamente enriquecido sig-nifica que pelo menos 90% do preparado é composto por um dos enantiôme-ros. Em certas concretizações, o termo significa que pelo menos 95% dopreparado é composto por um dos enantiômeros.
De acordo com uma característica, a presente invenção provêum processo para a preparação de um composto da fórmula II:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:n é O, 1 ou 2;
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN1 feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila; eR7 é hidrogênio ou Ci-6alquila.
Conforme definido de modo geral acima, o grupo n da fórmula Ilé O, 1 ou 2. De acordo com o mesmo, a presente invenção provê um processopara a preparação de um composto de qualquer fórmula entre a lia, Ilb ou a Mc:
em que R1, R2, R7 e n são, cada um, conforme definidos acima e neste pedido.
De acordo com outra característica, a presente invenção provêum processo para a preparação de um composto da fórmula II:
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:n é O, 1 ou 2;
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila; eR7 é hidrogênio ou Ci-6alquila,compreendendo as etapas de:
(a) o fornecimento de um composto da fórmula A:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que:
n é 0, 1 ou 2;
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R1-OR, -C-i-eperfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila,e
(b) a reação do referido composto da fórmula A com formaldeí-do, ou um equivalente deste, para formar um composto da fórmula II.
De acordo com uma concretização, a etapa (b) acima é execu-tada utilizando formaldeído aquoso. Em certas concretizações, o formaldeídoaquoso é acrescentado em quantidade suficiente para consumir o compostoda fórmula A. Em certas concretizações, o formaldeído aquoso é acrescen-tado em quantidades equivalentes a pelo menos 0,90 mol, em quantidadesequivalentes de aproximadamente 0,90 mol a aproximadamente 1,10 mol,ou em quantidades equivalentes de aproximadamente 1,0 mol a aproxima-damente 1,05 mol em relação ao composto da fórmula A.
De acordo com outra concretização, a etapa (b) é executada uti-lizando um equivalente de formaldeído. Estes equivalentes de formaldeídosão bem-conhecidos de qualquer versado na técnica. Em algumas concreti-zações, o equivalente de formaldeído é acrescentado sob forma sólida aosolvente da reação a fim de formar uma suspensão da reação ou o equiva-lente de formaldeído sólido pode estar em suspensão em um solvente dareação e ser acrescentado à mistura da reação. Em outras concretizações,paraformaldeído é utilizado como o equivalente do formaldeído e é acres-centado em quantidades suficientes para consumir o composto da fórmulaA. Em algumas concretizações, o paraformaldeído é acrescentado em quan-tidades equivalentes a, pelo menos, 0,90 mol, em quantidades equivalentesa aproximadamente 0,90 mol, em quantidades equivalentes de aproximada-mente 0,90 mol a aproximadamente 1,10 mol ou em quantidades equivalen-tes de aproximadamente 1,0 mol a aproximadamente 1,05 mol em relaçãoao composto da fórmula A.
sólida. O paraformaldeído adequado para a reação pode ser encontrado nomercado em pastilhas (ou outras formas de granulado) e pós, fornecido poruma variedade de fornecedores como Aldrich, Fluka, Celanese Chemicals,J.T. Baker, Mallinckrodt Laboratory Chemicals, Miljac Inc., Sego Int. Corp.,Spectrum Chemicals Mfg., Total Specialty Chemicals, Inc., US ChemicalsInc., Riedel- de Haen, Acros Organics, Pfaltz & Bauer Chemicals, Derivados,Lancaster Synthesis e EM Science. Certas formas adequadas em pó possuempelo menos em torno de 10% de partículas, retidas em uma tela de malha 200.
De acordo com outra concretização, a presente invenção provêum processo para a preparação de um composto da fórmula A:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que:
n é 0, 1 ou 2;
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R1-OR, -C-i-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila,
Em certas concretizações, o paraformaldeído está sob formacompreendendo as etapas de:
(a) o fornecimento de um composto da fórmula C:<formula>formula see original document page 13</formula>
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila,e
(b) alquilação do referido composto da fórmula C para formar umcomposto da fórmula B:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que:
n é 0, 1 ou 2;
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfIuoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila, e
PG2 é um grupo amino de proteção adequado,
e
(c) a retirada de proteção do referido composto da fórmula B pa-ra formar o referido composto da fórmula A.
Em certas concretizações, a alquilação na etapa (b) acima é ob-tida pela reação do referido composto da fórmula C com um composto da
<formula>formula see original document page 13</formula>
fórmula , em que a referida reação é realizada em um meio a-dequado e em que:
n é 0, 1 ou 2;
PG2 é um grupo amino de proteção adequado; e
L1 é um grupo de saída adequado.
Conforme definido acima, L1 é um grupo de saída adequado.Grupos de saída adequados são bem-conhecidos na técnica, por exemplo,consultar "Advanced Organic Chemistiy", Jerry March, 5ê edição, pág. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. Estes grupos de saída incluem, entre outros,halogênio, porção alcóxi, sulfonilóxi, alquil-sulfonilóxi opcionalmente substitu-ido, alquenil-sulfonilóxi opcionalmente substituído, aril-sulfonilóxi opcional-mente substituído e porções diazônio. Exemplos de grupos de saída ade-quados incluem cloro, iodo, bromo, flúor, metanossulfonila (mesila), tosila,nitro-fenilsulfonila (nosila) e bromo-fenilsulfonila (brosila). Em certas concre-tizações, L1 é um halogênio. Em outra concretização, L1 é um grupo alquil-sulfonilóxi opcionalmente substituído, alquenil-sulfonilóxi opcionalmentesubstituído ou um grupo aril-sulfonilóxi opcionalmente substituído.
De acordo com uma concretização alternativa, o grupo de saídaadequado pode ser gerado in situ no meio da reação. Por exemplo, a porçãoL1 pode ser gerado in situ a partir de um precursor daquele composto da
<formula>formula see original document page 14</formula>
fórmula H , em que o referido precursor contém um grupo pronta-mente substituído por L1 in situ. Esse tipo de geração in situ de um grupo desaída adequado é bem-conhecido na técnica, por exemplo, consultar "Ad-vanced Organic Chemistiy", Jerry March, 5§ edição, pág. 430-431, John Wi-ley and Sons, N.Y.
- Em certas concretizações, a referida reação de alquilação é op-cionalmente realizada na presença de uma base adequada. Qualquer versa-do na técnica reconheceria que o deslocamento de um grupo de saída poruma porção amino é obtido na presença ou ausência de uma base adequa-da. Estas bases adequadas são bem-conhecidas na técnica e incluem basesorgânicas e inorgânicas.
Um meio adequado é um solvente ou uma mistura de solventesque, associado aos compostos combinados, pode facilitar o progresso dareação ocorrida no mesmo. O solvente pode solubilizar um ou mais compo-nentes da reação ou, alternativamente, o solvente adequado pode facilitar aagitação de uma suspensão de um ou mais componentes da reação. Exem-plos de solventes adequados que podem ser utilizados na presente invençãoincluem um solvente prótico, um hidrocarboneto halogenado, um éter, uméster, um hidrocarboneto aromático ou um solvente aprótico polar ou nãopolar, ou quaisquer misturas dos mesmos. Estas misturas incluem, por e-xemplo, misturas de solventes práticos e não-próticos como benzeno/meta-nol/água, DME/água e similares.
Estes e outros solventes adequados são bem-conhecidos natécnica, por exemplo, consultar "Advanced Organic Chemistry", Jerry March,5ã edição, John Wiley and Sons, N.Y.
Conforme definido de modo geral acima, o grupo PG2 da fórmulaB é um grupo amino de proteção adequado. Grupos amino de proteção ade-quados são bem-conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em de-talhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene e P.G.M.Wuts, 3- edição, John Wiley & Sons, 1999, cuja totalidade é aqui incorpora-da neste pedido por referência. Grupos amino de proteção adequados, con-siderados junto com a porção -NH- ao qual estão ligados, incluem entre ou-tros aralquilaminas, carbamatos, alil aminas, amidas e similares. Exemplosde grupos PG2 incluem t-butiloxicarbonila (BOC), etiloxicarbonila, metiloxi-carbonila, tricloroetiloxicarbonila, aliloxicarbonila (Alloc), benziloxicarbonila(CBZ), alila, benzila (Bn), fluorenilmetilcarbonila (Fmoc), acetila, cloroacetila,dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila, trifluoracetila, benzoíla e similares.
Em outras concretizações, o grupo PG2 é acetila, cloroacetila, dicloroacetila,tricloroacetila, fenilacetila ou trifluoracetila. Em ainda outras concretizações,o grupo de proteção é acetila.
De acordo com ainda uma outra concretização, um ou mais rea-gentes podem atuar como o solvente adequado. Por exemplo, uma baseorgânica, como trietilamina ou di-isopropiletilamina, se utilizada na referidareação, pode servir como o solvente além de atuar como reagente de basifi-cação.
Em outras concretizações, a alquilação na etapa (b) acima é ob-tida pela reação do referido composto da fórmula C com 0 , na presen-ça de um ácido adequado, para formar um composto da fórmula B, em que né 1 e PG2 é acetila. Estes ácidos adequados são bem-conhecidos na técnicae incluem ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídri-co, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico ou ácido perclórico, ou áci-dos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido maléi-co, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido malônico, ácidos al-quil-sulfônicos de cadeia curta, ou ácidos aril-sulfônicos. Em certas concreti-zações, a alquilação na etapa (b) acima é obtida pela reação do referidocomposto da fórmula C com , na presença de ácido toluenossulfônico.
Uma outra característica da presente invenção provê ainda umprocesso para a preparação de um composto da fórmula D:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-Ia1 -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;
todo R é independentemente hidrogênio ou um grupo C-i-6alquila, e
X é um agente quiral,compreendendo as etapas de:
(a) fornecimento de um composto da fórmula E:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila, e
(b) o tratamento do referido composto da fórmula E com um a-gente quiral para formar um composto da fórmula D-1:
<formula>formula see original document page 16</formula>em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR1 -Ci.6perfluoralquila ou -OCi.6perfluoralquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila, e
X é um agente quiral,
e
(c) obtenção do referido composto da fórmula D por meios físi-cos adequados.
O termo "agente quiral" refere-se a um grupo enantiomericamen-te enriquecido que pode estar ligado iônica ou covalentemente ao nitrogêniode um composto da fórmula E. Conforme utilizado no presente, o termo "e-nantiomericamente enriquecido" significa que o preparado é composto, pelomenos 85%, por um único enantiômero. Em certas concretizações, o termoenantiomericamente enriquecido significa que o preparado é composto, pelomenos 90%, por um dos enantiômeros. Em outras concretizações, o termosignifica que o preparado é composto, pelo menos 95%, apor um dos enan-tiômeros.
Agentes quirais que são ligados ionicamente ao referido nitrogê-nio incluem ácidos quirais. Se o agente quiral for um ácido quiral, o ácido dáorigem a um sal diastereoisomérico com o nitrogênio. Os diastereômerosresultantes são separados em seguida por meios físicos adequados. Exem-plos de ácidos quirais incluem, mas sem restrição, ácido tartárico e deriva-dos deste, ácido mandélico, ácido málico, ácido canfarsulfônico e ácido deMosher entre outros. Em certas concretizações, o ácido quiral é o ácido dito-luoil-D-tartárico. Em outras concretizações, o ácido quiral é o ácido ditoluoil-L-tartárico. Agentes quirais que podem ser ligados covalentemente ao nitro-gênio são conhecidos na técnica.
O termo "separado por meios físicos adequados" refere-se a mé-todos para separar misturas de enantiômeros ou diastereômeros. Estes mé-todos são bem-conhecidos na técnica e incluem cristalização preferencial,destilação e trituração, entre outros. Agentes quirais e processos de separa-ção são descritos em detalhes em Stereochemistry of Organic Compounds,Eliel, E.L. e Wilen, S.H., 1994, publicado por John Wiley & Sons.
Em certas concretizações, um sal quiral da fórmula D é obtidopor meio de cristalização preferencial de um sal diastereoisomérico formadona etapa (b) acima. Em outras concretizações, a cristalização é atingida apartir de um solvente prótico. Em ainda outras concretizações, o solventeprótico é um álcool. Será apreciado que a cristalização pode ser atingidautilizando um único solvente prótico ou uma combinação de um ou mais sol-ventes próticos. Estes solventes e misturas de solventes são bem-conhecidos para qualquer versado na técnica e incluem um ou mais alquilálcoois de cadeia linear ou ramificada. Em certas concretizações, a cristali-zação é obtida a partir do álcool isopropílico.
Em certas concretizações, o sal quiral da fórmula D compreendeuma quantidade equimolar de ácido quiral e amina. Em outras concretiza-ções, o sal quiral da fórmula D compreende uma quantidade abaixo da este-quiométrica de ácido quiral. Conforme utilizado neste pedido, o termo "quan-tidade abaixo da estequiométrica" indica que a quantidade de ácido quiralutilizada é inferior àquela equivalente a 1 mol em relação ao composto dafórmula E. Em certas concretizações, a quantidade de ácido quiral emprega-da é inferior àquela equivalente a 0,98 mol. Em outras concretizações, a quan-tidade da base amina empregada é inferior àquela equivalente a 0,95 mol.
Deve tornar-se imediatamente aparente para os especialistas natécnica que o enriquecimento enantiomérico de um enantiômero no compos-to D cristalizado leva ao enriquecimento enantiomérico na solução originalda outra forma enantiomérica. Por conseguinte, de acordo com outra concre-tização, a invenção refere-se a um processo para incrementar o%ee de umcomposto racêmico ou enantiomericamente enriquecido da fórmula D, quan-do comparado a um composto da fórmula D-1. Conforme utilizado no pre-sente, o termo "%ee" refere-se ao excesso enantiomérico percentual, con-forme entendido por qualquer versado na técnica.
Em outra concretização preferida, o composto D cristalizado ésubmetido opcionalmente a uma etapa adicional de cristalização para levar àcristalização e enriquecimento adicional do enantiômero descrito.De acordo com outra concretização, a presente invenção provêum processo para obtenção de um composto enriquecido enantiomerica-mente da fórmula D:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R1-OR, -C-i-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila, eX é um agente quiral,
compreendendo as etapas de:
(a) combinação de um composto da fórmula D-1:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-Ia, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila, e
X é um agente quiral,
com um solvente adequado e aquecimento para formar uma solução domesmo; e
(b) permitir o resfriamento da referida solução para levar à crista-lização de um composto enantiomericamente enriquecido da fórmula D.
Em certas concretizações, o solvente adequado utilizado na eta-pa (a) acima é um solvente prótico. Em ainda outras concretizações, o sol-vente prótico é um álcool. Será apreciado que a cristalização pode ser atin-gida utilizando um único solvente prótico ou uma combinação de um ou maissolventes práticos. Estes solventes e misturas de solventes são bem-conhecidos para qualquer versado na técnica e incluem um ou mais álcooisalquílicos de cadeia linear ou ramificada. Em certas concretizações, a crista-lização é atingida utilizando uma mistura de metanol e álcool isopropílico.Em certas concretizações, a presente invenção provê um com-posto da fórmula D-1:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci.6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila, eX é um agente quiral.
De acordo com outra concretização, a presente invenção provêum composto de qualquer uma das fórmulas D-1 e D-2:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que todo R11 R2 e X são conforme definidos acima e em classes e sub-classes definidas acima e neste pedido.
De acordo com uma concretização, os grupos R1 e R2 das fór-mulas D-1 e D-2 são cada um, independentemente, um grupo R. De acordocom outra concretização, R1 ou R2 é hidrogênio. De acordo ainda com umaoutra concretização, tanto R1 como R2 é hidrogênio.
Em certas concretizações, o grupo X das fórmulas D-1 e D-2 éum ácido quiral, formando, dessa forma, um sal quiral. Em outras concreti-zações, o grupo X das fórmulas D-1 e D-2 é um derivado do ácido tartárico.Em ainda outras concretizações, o grupo X das fórmulas D-1 e D-2 é o ácidoditoluoil-D-tartárico.
Adicionalmente, uma outra concretização provê um composto dafórmula D:em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN1 feni-la, -R, -OR1 -Ci.6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila, e
X é um agente quiral.
De acordo com uma concretização, os grupos R1 e R2 das fór-mula D são cada um, independentemente, um grupo R. De acordo com outraconcretização, R1 ou R2 é hidrogênio. De acordo ainda com uma outra con-cretização, tanto R1 como R2 é hidrogênio.
Em certas concretizações, o grupo X da fórmula D é um ácidoquiral, formando, dessa forma, um sal quiral. Em outras concretizações, ogrupo X da fórmula D é um derivado do ácido tartárico. Em ainda outrasconcretizações, o grupo X da fórmula D é o ácido ditoluoil-D-tartárico.
De acordo com outra concretização, a presente invenção provêum composto da fórmula D, em que R1 e R2 são ambos hidrogênio e o refe-rido composto possui a fórmula D-3:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em certas concretizações, é provido um composto da fórmula D-3, substancialmente livre do enantiômero correspondente. "Substancialmen-te livre", conforme utilizado no presente, significa que o composto é constitu-ído por uma proporção significativamente maior de um enantiômero. Em ou-tras concretizações, há presente pelo menos em torno de 95% por peso deum enantiômero desejado. Em ainda outras concretizações da invenção, hápresente pelo menos em torno de 99% por peso de um enantiômero deseja-do. Estes enantiômeros podem ser isolados de misturas racêmicas por qual-quer processo conhecido por especialistas na técnica, incluindo cromatogra-fia líquida de alto desempenho (HPLC) e resolução de sal quiral, ou prepa-rados por processos descritos neste pedido.
Uma outra característica da presente invenção provê ainda umprocesso para a preparação de um composto da fórmula D:<formula>formula see original document page 22</formula>
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN1 feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila, e
X é um agente quiral,conforme descrito acima e neste pedido, em que o referido processo com-preende ainda a etapa de tratamento do referido composto da fórmula Dcom uma base adequada para formar o composto base livre da fórmula C:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila.
Conforme utilizada no presente, a base adequada é uma baseorgânica ou inorgânica. Estas bases adequadas incluem bases inorgânicasfortes, isto é, aquelas que se dissociam completamente em água, sob for-mação de um ânion hidróxido. Em certas concretizações, a base é acrescen-tada em uma quantidade pelo menos equivalente a aproximadamente 1 mole em outras concretizações em uma quantidade pelo menos equivalente deaproximadamente 1 mol a aproximadamente 10 moles em relação ao com-posto da fórmula D. Exemplos destas bases incluem hidróxidos de metalalcalino e metal alcalino-terroso e combinações destes. Em outras concreti-zações, a base adequada é o hidróxido de sódio.
De acordo com uma concretização, a formação de base livre éexecutada na presença de um solvente adequado. Exemplos de solventesadequados para uso durante a formação de base livre incluem solventespolares, por exemplo, alquil álcoois como Ci a C4 álcoois (por exemplo, eta-nol, metanol, 2-propanol), água, dioxano ou THF (tetrahidrofurano) ou com-binações destes. Em certas concretizações, o solvente adequado é um Ci aC4 álcool, como metanol, etanol, 2-propanol, água ou uma combinação des-tes. De acordo com uma característica da presente invenção, a base ade-quada é o hidróxido de sódio aquoso e, dessa forma, o solvente é água.
ção de base livre é executada em uma mistura bifásica de solvente, pelaqual o composto da fórmula C, à medida que é formado, é extraído em umacamada orgânica. Dessa forma, uma mistura bifásica adequada de solventesinclui um solvente aquoso e um solvente orgânico não-miscível. Estes sol-ventes orgânicos não-miscíveis são bem-conhecidos para qualquer versadona técnica e incluem solventes hidrocarbonetos halogenados (por exemplo,cloreto de metileno e clorofórmio), benzeno e derivados deste (por exemplo,tolueno), ésteres (por exemplo, acetato de etila e acetato de isopropila), éte-res (por exemplo, MTBE, THF e derivados destes, glima e diglima) e simila-res. Em certas concretizações, a formação de base livre é executada emuma mistura bifásica compreendendo água e tolueno. Em outras concretiza-ções, a base adequada é solúvel em água, de forma que a reação é execu-tada em uma mistura de tolueno e uma base aquosa adequada, como o hi-dróxido de sódio aquoso.
De acordo com uma outra característica da invenção, a forma-
Em certas concretizações, a presente invenção provê um com-posto da fórmula III:
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou um sal deste, em que:
em que:
n é 0, 1 ou 2;
R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;todo R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila; e
R3 é NH2 ou um grupo amino de proteção adequado.Em certas concretizações, os grupos R1 e R2, da fórmula I, são,cada um, R. Em outras concretizações, R1 ou R2 é hidrogênio. Em ainda ou-tras concretizações, tanto R1 como R2 é hidrogênio.
Grupos amino de proteção adequados são bem-conhecidos natécnica e incluem aqueles descritos detalhadamente em Protecting Groupsin Organic Synghesis, T. W. Greene e P.G.M. Wuts, 3§ edição, John Wiley &Sons, 1999, cuja totalidade é aqui incorporada por referência neste pedido.Grupos amino de proteção adequados de R3 incluem, entre outros, aralqui-laminas, carbamatos, alil aminas, amidas e similares. Exemplos destes gru-pos incluem t-butiloxicarbonila (BOC), etiloxicarbonila, metiloxicarbonila, tri-cloroetiloxicarbonila, aliloxicarbonila (Alloc), benziloxicarbonila (CBZ), alila,benzila (Bn), fluorenilmetilcarbonila (Fmoc), acetila, cloroacetila, dicloroaceti-la, tricloroacetila, fenilacetila, trifluoracetila, benzoíla e similares. Em outrasconcretizações, o grupo amino de proteção é acetila, cloroacetila, dicloroace-tila, tricloroacetila, fenilacetila ou trifluoracetila. Em ainda outras concretiza-ções, o grupo amino de proteção é acetila.
Em certas concretizações, a presente invenção provê um com-posto da fórmula Ila ou Mc, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R1, R2 e R7 são, cada um, definidos acima e neste pedido.
Em certas concretizações, a presente invenção provê um com-posto da fórmula lia, em que R1, R2 e R7 são, todos eles, hidrogênio.
Em outras concretizações, a presente invenção provê um com-posto da fórmula llc, em que R1, R2 e R7 são, todos eles, hidrogênio.
Sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo mono ou bissais,são aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, como entre ou-tros, ácido acético, lático, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico, fumárico, ma-léico, malônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico,fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfônico, etanossulfô-nico, toluenossulfônico, salicílico, benzóico e de ácidos semelhantementeaceitáveis conhecidos.
Conforme utilizado no presente, o termo halogênio refere-se acloro, flúor, bromo ou iodo. O grupo Ci-6 alquila pode ser um alquila de ca-deia linear ou ramificada. Grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila e t-butila. O grupo Ci-6 perfluoralquila podeincluir um alquila de cadeia linear ou ramificada. Grupos perfluoralquila ade-quados incluem trifluormetila ou pentafluoretila.
Exemplos
Conforme indicado neste pedido, os dados de%ee foram obtidosatravés do seguinte método de HPLC quiral:
Coluna: Chiracel OD 4,6 x 250
Fase líquida: Hexano:IPA:MeOH:TEA 800:10:10:0,5
Vazão: 1 ml/minuto
Temperatura: ambiente
Duração: 12 minutos
Comprimento de onda: 210 nm
Conforme indicado neste pedido, os dados de% de pureza foramobtidos através do seguinte método de HPLC quiral:
Coluna: Cromolith Performance RP-18e (100 x 4,6 mm)
Fase líquida: A = 95:5:0,1 água:CH3CN:H3P04
B = 95:5:0,1 água:CH3CN:H3P04
Gradiente: 5% de B a 95% de B no decorrer de 8 minutos
Vazão: 1 ml/minuto
Temperatura: ambiente
Duração: 10 minutos
Comprimento de onda: 210 nm
Exemplo 1 (Processo A)
2,3,3a,4.5.9b-hexahidro-1H-ciclopenta(c)quinolina:Cloridrato de N-fenilbenzilamina (2,0 g), em 20 ml de MeOH1 foiresfriado até ~59C. Ciclopentadieno recém-quebrado (1,2 g a partir de aque-cimento atmosférico/destilação de diciclopentadieno) foi acrescentado à so-lução, seguido por formaldeído aquoso (37%, 1,04 g). A temperatura da rea-ção foi mantida em 5-1 OgC durante a noite (cerca de 18 horas). Nenhum ma-terial de partida foi observado por TLC (10% de acetato de etila em hexa-nos). Foi permitido que a reação retornasse à temperatura ambiente. A rea-ção foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução de NaOH a 0,5 N e emseguida foi deixada em salmoura. A concentração do material orgânico deuorigem a 2,32 g de produto tricíclico bruto, sob a forma de óleo. O óleo brutoacima em 20 ml, 1:1, de EtOH:EtOAc foi tratado com 0,175 ml de HCI a 1 Nem EtOH e, em seguida, com 5% de Pd-C (0,250 g, 50% úmido). A misturafoi agitada sob H2 a 275,79 Kpa a 310,2 Kpa (40-45 psi) durante a noite. Ossólidos foram removidos por filtração através de uma camada de celite quefoi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado, dando origem a um óleo dacor de pêssego que foi cristalizado sob vácuo fornecendo 1,38 g (87%) doproduto sem o radical benzila.
Ácido (-) 2,3.3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-ciclopenta(c)auinolina di-p-toluoil-D-tartárico (6):
<formula>formula see original document page 26</formula>
Uma mistura da amina racêmica (16,0 g, 92,3 mmols) e de ácidodi-p-toluoil-D-tartárico (23,3 g, 60,3 mmols), em IPA (160 ml), foi aquecidaaté 709C por 10-15 minutos. Os sólidos dissolveram durante esse período. Asolução foi resfriada até 0-59C por 3 horas. Os sólidos resultantes foram fil-trados, lavados com IPA frio (60 ml) e desidratados a 40QC para fornecer21,0 g (40%) do sal sob a forma de sólido esbranquiçado. HPLC quiral:85%ee; 1H NMR (d6-DMSO) õ 7,91 (d, J=6 Hz, 4H), 7,40 (d, J=6 Hz, 4H),6,97 (d, J=6 Hz, 1H), 6,84 (t, J=6, 1H), 6,4 - 6,6 (m, 2H), 5,83 (s, 2H), 2,9 -3,1 (m, 2H), 2,8 - 3,1 (m, 1H), 2,8 - 2,9 (m, 1H), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 2,5 (m,1H), 2,3 - 2,5 (s, 6H), 2,0 - 2,2 (m, 3H), 1,8-2,0 (m, 1H), 1,2 - 1,7 (m, 4H);13C NMR (d6-DMS0) õ 167,6, 165,0, 145,7, 144,9, 129,9, 129,8, 129,7,126,2, 125,2, 116,4, 114,4, 71,7, 43,6, 40,7, 35,8, 35,4, 29,3, 23,0, 21,6.
Exemplo 2 (Processo B)
Ácido (-) 2,3,3a,4.5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta(c)auinolina di-p-toluoil-D-tartárico (6):
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em um processo alternativo, N-fenilbenzilamina (50 g), em 250ml de MeOH1 foi agitada mecanicamente até a dissolução. Foram acrescen-tados 29 ml de HCI concentrado em uma única parte. A mistura foi deixadaem repouso para que resfriasse até a temperatura ambiente. O sal amina deHCI separou-se gradualmente da solução. A suspensão foi resfriada em geloaté aproximadamente 15-C e o ciclopentadieno recém destilado (29,4 g, ociclopentadieno é obtido por fracionamento térmico do diclopetadieno atra-vés de uma via curta de destilação atmosférica (temperatura do pote de 165-170QC, destilado em cerca de 60-70sC). O ciclopentadieno foi coletado emum recipiente gelado) foi acrescentado em uma única parte. Quando neces-sário, aguardou-se que a temperatura retornasse a 159C antes de ser dadoprosseguimento. Foi acrescentada, gota a gota, uma solução de formaldeído(37%, aquosa) em 150 ml de MeOH a fim de ser mantida a temperatura in-terna de 15-25ÕC (tempo de adição: 15 minutos). O resultado obtido foi umasolução amarela. Uma vez concluída a adição, foi permitido que a reaçãofosse agitada na temperatura ambiente durante a noite sob nitrogênio (12-18h). A solução ficou transparente, porém esverdeada. A solução foi transferi-da para um frasco de Parr de 2 litros e tratada com 1,5 g de Pd/C a 10%(50%, úmida) e agitada sob hidrogênio a 310,2 Kpa (45 psi) até a absorçãofinalizasse. Uma vez concluída, a mistura foi extraída com nitrogênio e trata-da com bicarbonato de sódio (58 g). A pasta fluida foi agitada até que a so-lução ficasse de neutra a ligeiramente básica, molhando em uma fita de pH.A mistura foi em seguida filtrada através de uma camada de celite de 1 cmque foi lavada com MeOH (50 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo e450 ml de IPA foram acrescentados. A mistura foi agitada durante a noite eos sólidos resultantes, filtrados e lavados com 50 ml de IPA. Ao filtrado obti-do acima foi acrescentado ácido di-p-toluoil-D-tartárico (63,3 g) em uma úni-ca parte. A pasta fluida foi aquecida até cerca de 809C para dissolução detodos os sólidos. Em seguida, a mistura foi deixada em repouso para se res-friar gradualmente até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas oumais. A mistura foi em seguida resfriada em gelo até 0-5eC e agitada nestatemperatura por 1-2 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com 100 mlde IPA frio. Os sólidos ligeiramente azul-esverdeados foram desidratadossob vácuo para dar origem ao composto do título. Rendimento: 46,7 g (31%).Pureza quiral (HPLC): 95,5%ee.
Exemplo 3
Ácido (-) 2,3,3a.4,5,9b-hexahidro-1H-ciclopenta(c)quinolina (7):
<formula>formula see original document page 28</formula>
A uma suspensão do sal ditoluoil-D-tartarato (20,67 g, 37mmols), em tolueno (93 ml), foi acrescentado NaOH aquoso (12 ml de NaOHa 30% diluído até 100 ml com água) durante 5 minutos. A mistura de duasfases foi agitada vigorosamente e os sólidos dissolveram-se lentamente. Asduas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com tolueno(46 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para forne-cerem 6,4 g (100% de rendimento) da base livre, sob a forma de óleo amare-lo. 1H NMR (CDCI3) õ 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,9—7,0 (m, 1H), 6,6 - 6,7(m, 1H), 6,4 - 6,5 (m, 1H), 3,85 (bs, 1NH), 2,9 - 3,2 (m, 2H), 2,8 - 3,1 (m,1H), 2,80 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 1,8-2,1(m, 1H), 1,3-1,8 (m, 4H).
Exemplo 4
Sal do ácido (-) 2-(1,2.3,3a.4.9b-hexahidro-ciclopenta(c)auinolin-5-il)-etilami-na trifluoracético (10):<formula>formula see original document page 29</formula>
Uma mistura de amina (6,4 g, 36,9 mmols) e de uma quantidadecataiítica de ácido p-toluenossulfônico (0,07 g, 0,37 mmol) foi aquecida até165-C. Foi acrescentado lentamente 2-metil-2-oxazolina por 2 horas à mistu-ra da reação a 165eC. A mistura da reação foi resfriada até 60QC e, em seguida,
acrescentado H2SO4 diluído (6 ml de H2SO4 concentrado e 26 ml de á-gua). Ela foi agitada por 1 hora a 60QC, resfriada até a temperatura ambiente eacrescentado tolueno (40 ml) e NaOH a 30% (30 ml). Os sólidos foram separa-dos por filtração e lavados com tolueno (2x10 ml). Cada lavagem foi utilizadapara extrair a camada aquosa. Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com água (25 ml). A camada de tolueno foi concentrada até um volume de20 ml e resfriada até 10QC. Foi acrescentada uma solução de ácido trifluoracéti-co (2,4 ml, 31,2 mmols), em tolueno (7,5 ml) por 15 minutos. Foi efetuada agita-ção por 2 horas a 109C. Em seguida, ela foi filtrada e lavada com tolueno (10ml). O sal do TFA foi desidratado a 55eC em uma estufa a vácuo. 7,7 g (rendi-mento de 63%), HPLC 97,6%, Pureza Quiral 92,2:7,8.
Exemplo 5
Cloridrato de (-)-4.5.6,7,9.9a. 10,11.12.12a-decahidrociclopentarclM .41diaze-pinof6.7.l-/71auinolina (12):
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução do sal N-etilenodiamina de TFA (2,3 g, 7,0mmols), em água (120 ml), a 60-C foi acrescentado formaldeído aquoso(0,72 g, 37% p em água, 8,8 mmol, 1,26 equiv.) por um período de 2 horas.
Após 19 horas a 60eC, ela foi resfriada até a temperatura ambiente. À mistu-ra da reação, foram acrescentados hidróxido de sódio (0,38 g) e acetato deisopropila (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ex-traída com acetato de isopropila (10 ml). As camadas orgânicas foram com-binadas e lavadas com água (10 ml). À camada orgânica, foi acrescentado HCIconcentrado, gota a gota (0,82 g). Os sólidos foram filtrados e lavados com ace-tato de isopropila (5 ml). O produto cru (2,44 g) foi aquecido até 70QC em etanol(14 ml, teor alcoólico 100%, desnaturado com acetato de etila a 4%) e, em se-guida, água (1,0 ml) foi acrescentada. A solução foi resfriada por 3 horas até5-C. O produto foi filtrado e lavado com etanol frio (2,4 ml). O produto úmido(1,4 g) foi desidratado em uma estufa a vácuo por 20 horas a 409C para darorigem ao composto do título (1,1 g, rendimento de 60%), sob a forma de sólidobranco. Uma segunda amostra de 0,34 g (18%) foi isolada da solução original.HPLC (área%): 96,5%; Pureza quiral (HPLC): 99,87:0,13.

Claims (29)

1. Processo para a preparação de um composto da fórmula II:<formula>formula see original document page 31</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:n é O, 1 ou 2;R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfIuoralquiIa ou -OCi.6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6alquila; eR7 é hidrogênio ou Ci-6alquila,compreendendo as etapas de:(a) fornecimento de um composto da fórmula E<formula>formula see original document page 31</formula>em que:R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6alquila;(b) tratamento do referido composto da fórmula E com um agen-te quiral para formar um composto da fórmula D-1:<formula>formula see original document page 31</formula>em que:R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alqui-la; eX é um agente quiral,(c) obtenção de um composto da fórmula D por meio físico adequado: <formula>formula see original document page 32</formula> em que:R' e Ff são, cada um, independentemente halogênio, -CN1 feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OC-i-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-Balquila; eX é um agente quiral,(d) tratamento do referido composto da fórmula D com uma baseadequada para prover um composto da fórmula C: <formula>formula see original document page 32</formula> em que:R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-Ia,-R1-OR,-Ci-6perfluoralquila ou-OCi-6perfluoralquila;todo R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila;e(e) alquilação do referido composto da fórmula C para formar umcomposto da fórmula B: <formula>formula see original document page 32</formula> em que:n é 0, 1 ou 2;R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C^eperfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;todo R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila;ePG2 é um grupo amino de proteção adequado,(f) a retirada da proteção do referido composto da fórmula B paraformar um composto da fórmula A.<formula>formula see original document page 33</formula>em que:n é 0, 1 ou 2;R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci.6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6alquila; e(g) a reação do referido composto da fórmula A com formaldeídoou um equivalente do mesmo para formar um composto da fórmula II.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1 e R1e R2 são ambos hidrogênio.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 e 2, em que o refe-rido formaldeído é formaldeído aquoso.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que aalquilação na etapa (e) é obtida pela reação do referido composto da fórmulaC com ^^^^ , na presença de um ácido adequado para formar um com-posto da fórmula B:<formula>formula see original document page 33</formula>em que n é 1 e PG2 é acetila.
5. Método para a preparação de um composto da fórmula D:<formula>formula see original document page 33</formula>em que:R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN1 feni-la, -R, -OR, -Ci.6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alqui-Ia; eX é um agente quiral,compreendendo as etapas de:(a) fornecimento de um composto da fórmula E: <formula>formula see original document page 34</formula> em que:R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfIuoralquila ou -OCi.6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila;e(b) tratamento do referido composto da fórmula E com um agen-te quiral para formar um composto da fórmula D-1: <formula>formula see original document page 34</formula> em que:R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C-i-6alquila; eX é um agente quiral,e(c) a obtenção do referido composto da fórmula D por meio físicoadequado.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que X é umquiral ácido.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o ácidoquiral é o ácido ditoluoil-D-tartárico e o composto da fórmula D é obtido pelacristalização de um solvente prático.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o compos-to da fórmula D é enriquecido enantiomericamente.
9. Processo de acordo com a reivindicação 6, compreendendoum composto enantiomericamente enriquecido da fórmula D:<formula>formula see original document page 35</formula>em que:R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R1-OR, -Ci.6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alqui-la; eX é um agente quiral,compreendendo as etapas de:(a) combinação de um composto da fórmula D-1:<formula>formula see original document page 35</formula>em que:R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alqui-la; eX é um agente quiral,com um solvente adequado e aquecimento para formar uma so-lução do mesmo; e(b) permitindo que a referida solução resfrie para provocar a cris-talização de um composto enantiomericamente enriquecido da fórmula D.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que X é oácido ditoluoil-D-tartárico e o referido solvente adequado é um solvente pró-tico.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o referi-do solvente adequado compreende uma mistura de metanol e álcool isopro-pílico.
12. Processo de acordo com a reivindicação 9, compreendendoainda a etapa de tratamento do referido composto da fórmula D com umabase adequada para formar o composto de base livre da fórmula C: <formula>formula see original document page 36</formula> em que:R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-Ia1 -R, -OR, -Ci.6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que o referi-do processo é realizado em uma mistura bifásica de solventes.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que o referi-do processo é realizado em uma mistura de tolueno e hidróxido de sódioaquoso.
15. Composto da fórmula III: <formula>formula see original document page 36</formula> ou um sal do mesmo, em que:n é 0, 1 ou 2;R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR1 -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci--6alquila; eR3 é NH2 ou um grupo adequado adequadamente protegido.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R3 éhidrogênio ou acetila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R1 e R2são, cada um, R.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R1 e R2são ambos hidrogênio.
19. Composto da fórmula D-1:<formula>formula see original document page 37</formula>em que:R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Cí-eperfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C-|.6alqui-la; eX é um agente quiral.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que X é umácido quiral e R1 e R2 são, cada um, hidrogênio.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que X é oácido ditoluoil-D-tartárico.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que o refe-rido composto compreende uma quantidade equimolar de X.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que o refe-rido composto é um composto da fórmula D-1 ou D-2:<formula>formula see original document page 37</formula>
24. Composto da reivindicação 19, em que o referido compostoé um composto da fórmula D:<formula>formula see original document page 37</formula>
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que R1 e Rsão, cada um, independentemente um grupo R e X é um ácido quiral.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que R1 e R2são ambos hidrogênio e X é o ácido ditoluoil-d-tartárico.
27. Composto da reivindicação 19, em que o referido compostoé um composto da fórmula D-3: <formula>formula see original document page 38</formula>
28. Composto da reivindicação 27, em que o referido compostoé fornecido substancialmente livre do enantiômero correspondente.
29. Composto da fórmula Ila ou IIo: <formula>formula see original document page 38</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que;n é O, 1 ou 2;R1 e R2 são, cada um, independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C-i-6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;todo R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila;eR7 é hidrogênio ou Ci-6alquila.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500317A (es) * 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
AR054849A1 (es) 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
TW200734334A (en) * 2006-01-13 2007-09-16 Wyeth Corp Treatment of substance abuse
PE20080125A1 (es) * 2006-03-24 2008-04-07 Wyeth Corp Metodo para modular la funcion de la vejiga
KR20080110759A (ko) * 2006-03-24 2008-12-19 와이어쓰 통증 치료
CL2007000773A1 (es) * 2006-03-24 2008-01-25 Wyeth Corp Uso de compuestos derivados de diazepina condensada para el tratamiento de un desorden cognitivo como add o adhd;o su uso para tratar spm o pmdd.
KR20080105104A (ko) * 2006-03-24 2008-12-03 와이어쓰 우울증 치료를 위한 신규한 치료학적 병용제
CL2008002777A1 (es) * 2007-09-21 2010-01-22 Wyeth Corp Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario.
SG11201501870RA (en) 2012-09-26 2015-04-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
CN103204858A (zh) * 2013-03-20 2013-07-17 广州科瑞生物技术有限公司 基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3158619A (en) 1962-06-14 1964-11-24 Searle & Co Certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives
US3235564A (en) 1964-03-27 1966-02-15 Searle & Co Intermediates to certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives
US3335134A (en) 1964-04-02 1967-08-08 Sandoz Ag Certain 3, 4-dihydrofluoreno[1, 9a, 9-e, f]1, 4-diazepin-3(2h)-ones
US3296252A (en) 1964-04-02 1967-01-03 Sandoz Ag Tetracyclic diazepinone compounds
GB1120461A (en) 1964-07-06 1968-07-17 Manuf Prod Pharma Derivatives of fluoreno-[1,9-ef]1,4-diazepine-1-oxide
US3329676A (en) 1964-11-09 1967-07-04 American Home Prod Fused 1, 4-diazepine ring systems
US3417101A (en) 1964-11-09 1968-12-17 American Home Prod Fused ring compounds
US3714149A (en) 1969-11-03 1973-01-30 Upjohn Co Pyridobenzodiazepinones
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
SU930902A1 (ru) 1980-12-18 1982-10-15 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе Производные тиено [3,2=в] индола
US4880814A (en) 1987-11-13 1989-11-14 Abbott Laboratories 7-cycloalkyl naphthyridines
US4948897A (en) 1987-12-11 1990-08-14 Jet Research Center, Inc. Method of preparation of 2,6-bis(picrylamino)-3,5-dinitropyridine
GB8812636D0 (en) 1988-05-27 1988-06-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH0240379A (ja) 1988-07-28 1990-02-09 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン誘導体
US4997831A (en) 1988-09-01 1991-03-05 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
CA2051697C (en) 1989-06-09 1996-10-08 Malcolm Wilson Moon Heterocyclic amines having central nervous system activity
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
DE4200259A1 (de) 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
ES2199251T3 (es) 1994-06-15 2004-02-16 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Derivados benzoheterociclicos utilizables como moduladores de vasopresina o de oxitocina.
SE9500998D0 (sv) 1995-03-19 1995-03-19 Haakan Wilhelm Wikstroem New sulfone ester analogues of iso-clozapine and related structures: atypical neuroleptics
US5565483A (en) 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
TW359669B (en) 1995-12-15 1999-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd Benzazepine derivatives
JPH10237073A (ja) 1996-02-02 1998-09-08 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な置換グアニジン誘導体およびその製法
NZ314105A (en) 1996-02-02 1997-12-19 Sumitomo Pharma Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring
AU710876B2 (en) 1996-02-21 1999-09-30 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
AU710825B2 (en) 1996-02-21 1999-09-30 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6194407B1 (en) 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
US6031098A (en) 1997-08-11 2000-02-29 California Institute Of Technology Detection and treatment of duplex polynucleotide damage
DE19806348A1 (de) 1998-02-12 1999-08-19 Schering Ag 3,4-Dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AU4710499A (en) 1998-06-22 2000-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use ofsuch compounds
WO1999067219A1 (en) 1998-06-22 1999-12-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6090803A (en) 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
CO5210925A1 (es) 1998-11-17 2002-10-30 Novartis Ag Derivados de diamino nitroguanidina tetrasustituidos
CA2351385A1 (en) 1998-12-17 2000-06-22 American Home Products Corporation 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrazino(1,2-a)quinoxalin-5(6h)one derivates being 5ht2c agonists
US6455564B1 (en) 1999-01-06 2002-09-24 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating sexual disturbances
PE20010052A1 (es) 1999-04-23 2001-01-27 Upjohn Co Compuestos de azepinindol tetraciclico como agonistas o antagonistas del receptor de 5-ht
US6465467B1 (en) 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
ES2252004T3 (es) 1999-05-21 2006-05-16 Biovitrum Ab Nuevos compuestos, su uso y preparacion.
MXPA01012969A (es) 1999-06-15 2003-10-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Gamma-carbolinas fusionadas de heterociclo sustituido.
GB9918962D0 (en) 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxii
GB9918965D0 (en) 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxi
JP2001089461A (ja) 1999-09-24 2001-04-03 Konica Corp テトラヒドロナフトジアゼピン類の製造方法及びスクアリリウム染料の製造方法
AU2001254672A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody
JP2001244249A (ja) * 2000-03-01 2001-09-07 Speedfam Co Ltd 局部エッチング装置の放電管及びテーパ型放電管を用いた局部エッチング装置
US6410583B1 (en) 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU2002227170A1 (en) 2000-11-03 2002-05-15 Wyeth Cycloalkyl(b)(1,4)diazepino(6,7,1-hi)indoles and derivatives
AR031195A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bh-ciclopenta (b) (1,4) diazepino (6,7,1) diazepino (6,7,1-hi) indol
US6777407B2 (en) 2000-11-03 2004-08-17 Wyeth Cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
ES2230382T3 (es) 2000-11-03 2005-05-01 Wyeth Ciclopental(b)(1,4)diazpino(6,7,1-hi)indoles como antagonistas de 5ht2c.
US6414144B1 (en) 2000-11-03 2002-07-02 Wyeth Process for preparation of cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi] indole derivatives
AR031201A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp /1,4/diazepino/6,7,1-jk/carbazoles y derivados
AR031199A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Ciclohepta/b//1,4/diacepino/6,7,1-hi/indoles y derivados
US6759405B2 (en) 2000-11-03 2004-07-06 Wyeth Cycloocta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
US7141563B2 (en) 2000-11-03 2006-11-28 Wyeth Process for the preparation of 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b] [1, 4]diazepino[6, 7, 1-hi] indole derivatives
US6784172B2 (en) 2000-11-03 2004-08-31 Wyeth Processes for preparation of cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
EE200300303A (et) 2000-12-20 2003-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Asendatud pürrolokinoliinid ja püridokinoliinid kui serotoniini agonistid ja antagonistid
US6849619B2 (en) 2000-12-20 2005-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
PL366233A1 (en) 2000-12-20 2005-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
AR033095A1 (es) 2001-04-04 2003-12-03 Wyeth Corp Metodos para el tratamiento de motilidad gastrica hiperactiva
CA2453219A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutically useful tetracyclic ligands
CA2464412A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Pharmacia & Upjohn Company Tetracyclic azaindoles and -indolines having serotonin 5-ht2cactivity
TW200307540A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307682A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TWI312781B (en) 2002-04-25 2009-08-01 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
SE0201544D0 (sv) 2002-05-17 2002-05-17 Biovitrum Ab Novel compounds and thier use
WO2004072046A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivatives and their use for modulation of lxr activity
ATE457308T1 (de) 2003-04-21 2010-02-15 Lilly Co Eli Substituierte benzopyrane als selektive antagonisten am östrogenrezeptor-beta
US20040235856A1 (en) 2003-04-25 2004-11-25 Pfizer Inc Treatment of incontinence
AU2004269858A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 H. Lundbeck A/S The combination of a serotonin reuptake inhibitor and Loxapine
EP2248524A3 (en) 2004-08-25 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same
AR052227A1 (es) 2004-11-05 2007-03-07 Wyeth Corp Metabolitos derivados de [1,4] diazepin [ 6,7,1-ij] quinolina, metodos de preparacion y usos de los mismos
GT200500317A (es) * 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
AR051946A1 (es) 2004-11-05 2007-02-21 Wyeth Corp Formulaciones de derivados de [1,4] diazepina [6,7,1-ij] quinolina
EP1714963A1 (en) 2005-04-19 2006-10-25 IPCA Laboratories Limited Process for the Preparation of Valsartan and its Intermediates
AR054849A1 (es) 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
PE20070549A1 (es) 2005-10-17 2007-06-15 Wyeth Corp Tetrahidroquinolinas, su sintesis e intermediarios
TW200734334A (en) 2006-01-13 2007-09-16 Wyeth Corp Treatment of substance abuse
PE20080125A1 (es) 2006-03-24 2008-04-07 Wyeth Corp Metodo para modular la funcion de la vejiga
CL2007000773A1 (es) 2006-03-24 2008-01-25 Wyeth Corp Uso de compuestos derivados de diazepina condensada para el tratamiento de un desorden cognitivo como add o adhd;o su uso para tratar spm o pmdd.
KR20080105104A (ko) 2006-03-24 2008-12-03 와이어쓰 우울증 치료를 위한 신규한 치료학적 병용제
KR20080110759A (ko) 2006-03-24 2008-12-19 와이어쓰 통증 치료
TW200806321A (en) 2006-03-24 2008-02-01 Wyeth Corp New therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders
CL2008002777A1 (es) 2007-09-21 2010-01-22 Wyeth Corp Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario.

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