ES2354417T3 - Nuevo uso de una clase de compuestos peptídicos para tratar alodinia u otros tipos diferentes de dolor crónico o fantasma. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I) (Fórmula I) en la cual Ar es fenilo que está no sustituido o sustituido con al menos un grupo halo, Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono y Q1 es metilo, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor fantasma o acúfenos.
Description
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere al nuevo uso de un grupo de derivados de aminoácidos específicos según la 10 Fórmula I para la preparación de composiciones farmacéu-ticas útiles para el tratamiento de dolor fantasma o acú-fenos. Particularmente, la presente invención se refiere al nuevo uso de harkoserida y sus derivados para la pre-paración de composiciones farmacéuticas útiles para el 15 tratamiento de dolor fantasma o acúfenos.
El nombre químico de SPM 927, que también se denomi-na aquí como harkoserida, es (R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida.
Los compuestos de la invención son agentes conocidos 20 útiles en terapia anticonvulsiva para trastornos del sis-tema nervioso central tales como epilepsia, apoplejía e isquemia cerebral.
La presente invención se refiere al nuevo uso de un compuesto de Fórmula I más abajo para la preparación de 25 composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de dolor, particularmente para el tratamiento de trastornos de dolor crónico y especialmente para el tratamiento de de dolor fantasma y acúfenos.
Según la invención, los compuestos son aquellos de 30 la Fórmula I
(Fórmula I)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual
Ar es fenilo que está no sustituido o sustituido con al 5 menos un grupo halo;
Q es alcoxi inferior que contiene 1–3 átomos de carbono y Q1 es metilo;
se incluyen en la invención los diastereoisómeros y enan-tiómeros de los compuestos de Fórmula I. 10
Compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de acuerdo con la Fórmula I en la cual los compuestos son un isómero (R), (S), o (R,S).
El compuesto más preferido de la invención es (R)–2–acetamido–N–bencil–3–metoxipropionamida o una de sus sa-15 les farmacéuticamente aceptables.
El dolor es una experiencia subjetiva, y la percep-ción del dolor tiene lugar en partes particulares del Sistema Nervioso Ce (SNC).
Habitualmente, los estímulos nocivos (periféricos) 20 se transmiten al Sistema Nervioso Central (SNC) con ante-lación, pero el dolor no siempre está asociado con la no-cirrecepción.
Existe una gran diversidad de tipos diferentes de dolor clínico, que derivan de diferentes mecanismos pato-25 fisiológicos subyacentes y que precisarán enfoques de tratamiento diferentes.
La percepción del dolor puede caracterizarse por tres tipos principales de dolor clínico:
– dolor agudo
– dolor crónico 5
– dolor neuropático
El dolor clínico agudo resulta típicamente de infla-mación o lesión de tejidos blandos. Este tipo de dolor es adaptable y tiene la función biológicamente relevante de 10 advertir y hacer posible que se produzca sin perturbacio-nes la curación y reparación de una parte del cuerpo ya lesionada. Una función protectora se logra haciendo que el área lesionada/inflamada y el tejido circundante sean hipersensibles a todos los estímulos, de tal manera que 15 se evite el contacto con cualquier estímulo externo. Los mecanismos neuronales que subyacen a este tipo de dolor clínico están bastante bien comprendidos, y se dispone de de control farmacológico eficaz del dolor clínico agudo por medio de, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no 20 esteroideos (NSAID) hasta opioides, dependiendo del tipo y alcance de la sensación.
El dolor clínico crónico aparece como anormalidades sensoriales prolongadas que resultan de una patología pe-riférica continuada, tal como cáncer o inflamación cróni-25 ca (por ejemplo artritis), o puede ser independiente de los desencadenantes iniciales. Este último es inadapta-ble, no ofrece ventaja alguna de supervivencia y muy a menudo no se dispone de tratamiento eficaz.
El dolor neuropático está causado por lesión o in-30 fección de nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero sin carácter limitante, dolor procedente de traumatismo de nervios periféricos, infección por virus del herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión de plexos, neuro-ma, amputación de miembros, y vasculitis. El dolor neu-ropático está causado también por lesión nerviosa provocada por alcoholismo crónico, infección por el virus 5 de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia, o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático incluye, pero sin carácter limitante, dolor causado por lesión nerviosa tal como, por ejemplo, el dolor que padecen los diabéticos. 10
El dolor neuropático presenta dos mecanismos patofi-siológicos diferentes que tienen que ser considerados:
En primer lugar, la actividad incrementada de neuro-nas aferentes nocirreceptivas tras la sensibilización 15 de las neuronas (durmientes) (por ejemplo, dolor in-flamatorio, dolor debido a cáncer, cefalea, lumbal-gia, dolor visceral, migraña) permaneciendo intacta la neurona nocirreceptiva aferente primaria, aunque se modifica la actividad del receptor y se encuentran 20 típicamente umbrales reducidos, aumento de las tasas de disparo y comienzo de o aumento de la actividad espontánea.
En segundo lugar, la actividad ectópica de neuronas 25 nocirreceptivas aferentes tras lesiones de sus axones (por ejemplo, dolor neuropático periférico y cen-tral), deteriorándose la neurona aferente primaria. Esto conduce a cambios irreversibles bioquímicos, morfológicos y funcionales periféricos y centrales. 30 Por esta razón, la neuropatía (periférica) se define generalmente como una enfermedad del sistema nervioso (periférico).
Existen varias causas de neuropatía humana con va-riabilidad considerable en los síntomas y déficits neu-5 rológicos. Las neuropatías dolorosas se definen como trastornos neurológicos caracterizados por la persisten-cia de dolor e hipersensibilidad en una región del cuer-po, de la cual se ha dañado la inervación sensorial, pero el daño a los nervios sensoriales no siempre produce do-10 lor neuropático, observándose habitualmente pérdida de sensación más bien que hipersensibilidad o dolor.
Los trastornos somatosensoriales específicos se de-nominan alodinia (la estimulación somatosensorial inocua provoca una sensación anormal de dolor intenso con carác-15 ter radiante y explosivo que a menudo dura más que la du-ración del estímulo como un disparo), hiperalgesia (la estimulación nociva induce sensaciones dolorosas más in-tensas y prolongadas), parestesia (sensaciones espontáne-as de rechazo pero no dolorosas, descritas como hormigueo 20 o “alfileres y agujas”), disestesia (sensaciones anorma-les provocadas así como espontáneas).
Varios sucesos clave están reconocidos como sucesos patofisiológicos comunes de estados anormales de dolor particularmente tras la lesión de nervios periféricos. 25 Así, una descarga espontánea de alta frecuencia desde un sitio ectópico va seguida de una sensibilidad incrementa-da de las neuronas de las astas dorsales y de una expan-sión del campo receptor, a menudo definido como sensibilización central. 30
Los analgésicos comunes tales como los opioides y fármacos anti–inflamatorios no esteroideos (NSAID) mejo-ran sólo insuficientemente los síndromes de dolor crónico anormal. En la búsqueda de regímenes de tratamiento al-ternativos para producir un alivio satisfactorio y pro-longado del dolor, se han ensayado corticosteroides, bloqueo de la conducción, glicerol, antidepresivos, 5 anestésicos locales, gangliósidos y electroestimulación, pero principalmente los anti–convulsivos se han encontra-do útiles contra diversos tipos de estados de dolor neu-ropático, pero parecen ser los más eficaces en casos de sucesos paroxísticos lancinantes, por ejemplo la neural-10 gia del trigémino.
Si la sobreactividad general y la activación de um-bral bajo no conducida de las neuronas sensoriales se consideran como uno de los síndromes principales de neu-ropatía y sensación de dolor neuropático con una mecanoa-15 lodinia acusada como el síntoma clínico más discapacitante, la inhibición selectiva de este suceso patofisiológico en lugar de la inhibición general de los estímulos nocivos de umbral alto (por ejemplo, por anestésicos locales) de la nocirrecepción sensorial nor-20 mal proporciona ventajas claras.
Es sabido que las afecciones enumeradas anteriormen-te son tratadas deficientemente por los analgésicos ac-tualmente comercializados, tales como opioides o fármacos anti–inflamatorios no esteroideos (NSAID) debido a la 25 eficacia insuficiente o efectos secundarios limitantes.
Es un objeto de esta invención proporcionar un nuevo uso de compuestos según la Fórmula I mencionada anterior-mente y sus derivados para la preparación de composicio-nes farmacéuticas útiles para el tratamiento de dolor 30 fantasma o acúfenos.
Particularmente, es un objeto de esta invención pro-porcionar un nuevo uso de harkoserida para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de dolor fantasma o acúfenos.
La harkoserida, cuyo nombre químico es (R)–2–5 acetamido–N–bencil–3–metoxipropionamida, es un derivado seleccionado del grupo de los derivados de aminoácidos específicos.
Este grupo de sustancias se describe en los documen-tos US 5.378.729; US 5.654.301 y 5.773.475. Muestran ac-10 tividad para el tratamiento de la epilepsia y apoplejía. Pero no se da descripción alguna en las referencias ante-riores que haga obvia la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden for-mar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases 15 tanto orgánicos como inorgánicos.
Por ejemplo, las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan disolviendo la base libre en una disolución acuosa o acuoso alcohólica o en otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado, y 20 aislando la sal por evaporación de la disolución.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son hidrocloruros, hidrobromuros, hidrosulfatos, etc., así como sales de sodio, potasio y magnesio, etc.
Los compuestos de la presente invención pueden con-25 tener uno o varios átomos de carbono asimétricos. La in-vención incluye los diastereoisómeros o enantiómeros individuales, y sus mezclas. Los diastereoisómeros o enantiómeros individuales se pueden preparar o aislar por métodos ya bien conocidos en la técnica. 30
Según la invención, se prefiere que los compuestos estén en la configuración (R). Se prefiere que los com-puestos sean sustancialmente enantiopuros. El compuesto más preferido es (R)–2–acetamido–N–bencil–3–metoxipropionamida.
Los compuestos de esta invención se pueden sinteti-zar como se describe en los documentos USP 5.378.729; USP 5 5.654.301 y USP 5.773.475.
Los compuestos fabricados por los métodos sintéticos se pueden usar como composiciones farmacéuticas como agente en el tratamiento de dolor cuando se usa una can-tidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, junto con 10 un vehículo farmacéuticamente aceptable. El agente far-macéutico se puede usar en un método para tratar tales trastornos en mamíferos, incluyendo el ser humano, que padecen dichos trastornos, administrando a tales mamífe-ros una cantidad eficaz de los compuestos descritos ante-15 riormente en forma de dosificación unitaria.
El compuesto farmacéutico, obtenido según la presen-te invención, se puede preparar y administrar en una gran diversidad de formas de dosificación por vías de adminis-tración oral o parenteral. Por ejemplo, estas composicio-20 nes farmacéuticas se pueden preparar en vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, que son sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos, y supositorios. Otras preparaciones en forma sólida y 25 líquida podrían producirse de acuerdo con métodos conoci-dos de la técnica, y se podrían administrar por vía oral en una formulación apropiada, o por vía parenteral tal como inyección intravenosa, intramuscular, o subcutánea, como formulación líquida. 30
La cantidad de compuesto activo en una dosis de pre-paración unitaria se puede variar o ajustar de alrededor de 1 mg a alrededor de 2 x 300 mg por día por paciente. Se prefiere un intervalo de dosificación diaria de alre-dedor de 1 mg a alrededor de 300m g. Las dosificaciones, sin embargo, se pueden modificar dependiendo de la nece-sidad de un paciente, la gravedad de la afección que se 5 esté tratando, y el compuesto que se emplee. La determi-nación de la dosificación apropiada para situaciones par-ticulares está dentro de la experiencia en la técnica.
Los ejemplos prácticos que siguen, seleccionados a partir de modelos animales específicos, muestran la acti-10 vidad anti–dolor neuropático de harkoserida y sus deriva-dos en general, y la eficacia antialodínica de harkoserida y sus derivados en particular.
1. Ejemplo 1: 15
Ensayo de la formalina en la rata
La eficacia significativa y dependiente de la dosis de harkoserida pudo demostrarse en la fase tardía del en-20 sayo de la formalina en la rata.
El ensayo de la formalina es un modelo de dolor tónico inducido químicamente en el cual se evalúan los cambios bifásicos del comportamiento nocirreceptivo, y la plasticidad espinal/supraespinal de la nocirrecepción se 25 considera como una base molecular para el dolor neuropá-tico, particularmente durante la segunda fase (= tardía) del ensayo, durante la cual son activos la mayor parte de los fármacos usados clínicamente contra el dolor neuropá-tico. Estas características han dado como resultado que 30 el ensayo de la formalina esté aceptado como un modelo válido de dolor clínico persistente.
El compuesto se ensayó en lo referente a sus propie-dades anti–nocirreceptivas mediante el uso del método de puntuación ponderada de comportamiento: Los animales que se movían libremente se sometieron a evaluación por ob-servación de la posición de la pata posterior izquierda 5 de acuerdo con una puntuación de evaluación en una escala de 0 a 3 antes y 10, 20, 30 y 40 min después de la inyec-ción de 0,05 ml de formalina estéril al 2,5% bajo la piel en la superficie dorsal de la pata. La harkoserida, admi-nistrada por vía intraperitoneal inmediatamente antes de 10 la inyección de formalina, producía una reducción depen-diente de la dosis del comportamiento nocirreceptivo in-flamatorio tónico inducido por la formalina, como se muestra en la tabla 1 (puntuaciones de dolor ponderadas ± SEM, n = 11–12/grupo). 15
Tabla 1: Puntuación de dolor ponderada, ensayo de la for-malina, rata
- Tiempo tras la inyección de formalina y SPM 927
- Dosis [mg/kg]
- No. de animales LINEA BASE 10 MIN 20 MIN 30 MIN 40 MIN
- 0
- 11 0,00±0,00 0,30±0,16 0,93±0,21 1,84±0,19 2,10±0,24
- 5
- 12 0,01±0,01 0,31±0,11 0,78±0,23 1,47±0,20 1,46±0,19*
- 10
- 11 0,00±0,00 0,42±0,17 0,33±0,16* 1,02±0,27* 1,05±0,19*
- 20
- 12 0,00±0,00 0,48±0,18 0,57±0,14 0,78±0,18* 1,02±0,24*
- 40
- 12 0,00±0,00 0,12±0,05 0,10±0,04* 0,09±0,06* 0,12±0,06*
- * = Diferencia significativa del vehículo (ANOVA corregido para comparaciones múlti-ples, p ≤ 0,05).
El término ANOVA significa Análisis de Varianza. 20
Estos resultados apoyan y confirman la actividad an-ti–dolor neuropático formulada como hipótesis del com-puesto.
Los datos aquí consignados apoyan y proporcionan la base científica necesaria para la actividad observada an-teriormente en el ensayo de retorcimiento y el ensayo de la formalina en el ratón. Los datos primitivos resultaban limitados debido al hecho de que el ensayo de retorci-5 miento se considera un ensayo muy inespecífico con algu-nos aspectos nocirreceptivos tónicos inducidos químicamente, que da habitualmente resultados positivos para todos los fármacos psicoactivos, relajantes muscula-res, etc., no siendo por lo tanto suficientemente especí-10 fico para reivindicar una actividad específica. Además, los resultados primitivos obtenidos en el ensayo de la formalina en el ratón carecen de pruebas claras de rela-ción con la dosis, y por lo tanto de especificidad de los efectos observados para harkoserida. Adicionalmente, ya 15 se encontró que la dosis única y más elevada que producía efectos significativos en la primera investigación provo-ca claros efectos secundarios de comportamiento. Por lo tanto, dado que estos fármacos incluyen cambios en el comportamiento, estos cambios relacionados con los fárma-20 cos no pueden reivindicarse ya como antinocirreceptivos.
Por lo tanto, únicamente los datos nuevamente con-signados proporcionados aquí se pueden considerar como un efecto antinocirreceptivo demostrado in vivo de la harko-serida, sirviendo la dependencia de la dosis como medida 25 de la especificidad y mejora del comportamiento antinoci-rreceptivo, por no estar asociada con efectos tóxicos.
Ejemplo 2:
30
Lesión por constricción crónica (CCI, modelo de Bennett)
La eficacia de la harkoserida en la reducción del dolor crónico espontáneo, la alodinia mecánica, y la hiperalgesia térmica se ensayó usando el modelo de neuro-patía periférica de la lesión por constricción crónica (CCI), uno de los modelos animales in vivo mejor caracte-5 rizados usados para estudiar el dolor crónico debido a lesión de nervios periféricos. En este modelo, se aplican ligaduras débiles alrededor del nervio ciático, lo cual produce hinchamiento axonal y una desaferenciación par-cial manifestada como una pérdida significativa pero in-10 completa de axones en la porción distal del nervio periférico. Uno de los comportamientos destacados obser-vados después de la ligación del nervio ciático es la aparición de protección de la pata posterior, que se con-sidera como una indicación de un dolor crónico espontáneo 15 continuado. El soporte para esta idea se deriva de infor-mes de actividad neural incrementada de la médula espi-nal, y descarga neuronal espontánea incrementada en las neuronas del tracto espinotalámico y en el tálamo ventro-basal en ausencia de estimulación periférica manifiesta. 20 Además de la aparición de comportamientos de dolor es-pontáneo, se producen varias anormalidades en el dolor provocado por el estímulo como resultado de la CCI, que incluyen hiperalgesia térmica y alodinia mecánica. Se ha dado a conocer también que el desarrollo de estos dolores 25 anormales provocados por el estímulo ocurre en áreas si-tuadas fuera del territorio del nervio lesionado, áreas inervadas por nervios no lesionados.
Se realizaron ensayos de comportamiento para dolor espontáneo, hiperalgesia térmica, y alodinia mecánica, a 30 fin de evaluar diferentes componentes del dolor neuropá-tico. Antes de cualquier procedimiento experimental, se recogieron datos iniciales para cada ensayo; además, to-dos los animales se ensayaron para determinar el desarro-llo de comportamientos de dolor crónico 13–25 días después de la cirugía CCI, un día antes del día de la ad-ministración de vehículo (0,04 ml de agua estéril/10 g de 5 peso corporal) o del fármaco, y después de la administra-ción de vehículo/fármaco. La secuencia de los ensayos fue (1) comportamiento relacionado con dolor espontáneo, (2) alodinia mecánica, (3) hiperalgesia térmica, a fin de mi-nimizar la influencia de un ensayo sobre el resultado del 10 siguiente. Los procedimientos de ensayo y los resultados se presentan por separado para cada aspecto de dolor crónico. Se administraron 0 (vehículo, 0,04 ml/10 g de peso corporal), 5, 10, 20 ó 40 mg/kg de SPM 927 (n = 7–23/grupo) por vía intraperitoneal 15 minutos antes del 15 primer ensayo de comportamiento.
El dolor espontáneo (dolor continuado sin un estímu-lo externo aparente) de la pata ligada se evaluó durante 5 min después de un periodo de aclimatación de 10 min, mediante el uso de una puntuación de evaluación (puntua-20 ción ponderada de comportamiento en una escala de 0–5).
La harkoserida no cambió el nivel de dolor espontá-neo inducido por la lesión por constricción crónica uni-lateral, como se muestra en la tabla 2 (puntuaciones ponderadas de dolor ± SEM). 25
Tabla 2: Nocirrecepción espontánea, modelo CCI, rata
- Dosis [mg/kg]
- No. de ani-males Valor inicial Post–op Post–op + fármaco
- 0
- 23 0 ± 0 1,4 ± 0,15 1,2 ± 0,14
- 5
- 9 0 ± 0 2,0 ± 0,10 1,8 ± 0,18
- 10
- 20 0,0019 ± 0,0019 1,5 ± 0,10 1,5 ± 0,11
- 20
- 8 0 ± 0 1,1 ± 0,17 0,9 ± 0,14
- 40
- 10 0,0004 ± 0,0004 1,3 ± 0,12 0,8 ± 0,28
La hiperalgesia térmica se evaluó por medio de la latencia de retirada en respuesta al calor radiante apli-cado a la superficie subplantar de la pata posterior li-gada de la rata. En comparación con la latencia del valor 5 inicial (s), una disminución significativa en la latencia (postoperativa) de la retirada de la pata en respuesta al estímulo térmico se interpretó como indicativa de la pre-sencia de hiperalgesia térmica después de la lesión por constricción crónica. 10
La dosis de harkoserida redujo de forma dependiente de la dosis la hiperalgesia térmica inducida por la le-sión por constricción crónica, como se muestra en la ta-bla 3 [latencias (s) ± SEM]. Se observaron efectos significativos solamente a las dosis más elevadas ensaya-15 das (20 y 40 mg/kg, i.p.), observándose el efecto máximo ya a 20 mg/kg, i.p.
Tabla 3: Hiperalgesia térmica, modelo CCI en la rata
- Dosis [mg/kg]
- No. de ani-males Valor ini-cial Post–op Post–op + fármaco
- 0
- 13 9,8 ± 0,74 7,0 ± 0,29 7,3 ± 0,43
- 5
- 7 10,5 ± 0,68 8,1 ± 0,59 9,2 ± 0,98
- 10
- 7 9,2 ± 0,68 7,1 ± 0,60 8,1 ± 0,59
- 20
- 8 10,0 ± 0,70 7,0 ± 0,56 9,7 ± 0,96*
- 40
- 8 8,3 ± 0,57 7,4 ± 0,48 10,2 ± 0,75*
- * = Diferencia significativa a partir del vehículo (ANOVA corregi-do para comparaciones múltiples, p ≤ 0,05).
20
La sensibilidad mecánica y la alodinia de la pata posterior ligada de la rata se cuantificaron mediante la retirada brusca de la pata en respuesta a los estímulos mecánicos normalmente inocuos como se ha descrito previa-mente. La sensibilidad a los estímulos mecánicos se en-5 sayó con un algómetro de presión electrónico calibrado de Von Frey, conectado a un sistema de recogida de datos por ordenador en línea. Una disminución significativa en el periodo post–operativo, comparada con la presión del va-lor inicial (g/mm2) necesaria para provocar una retirada 10 brusca de la pata en respuesta a este estímulo mecánico, se interpreta como alodinia mecánica.
La harkoserida redujo de manera dependiente de la dosis la intensidad de la alodinia mecánica inducida por la ligación del nervio unilateral, como se muestra en la 15 tabla 4 [presión (g/mm2) ± SEM]. El análisis por regre-sión mostró una correlación lineal positiva entre la do-sis de harkoserida y el incremento en la cantidad de fuerza requerida para producir la retirada de la pata.
20
Tabla 4: Alodinia mecánica, modelo CCI, rata
- Dosis [mg/kg]
- No. de ani-males Valor ini-cial Post–op Post–op + fármaco
- 0
- 20 41,6 ± 2,20 18,8 ± 2,09 20,2 ± 1,90
- 5
- 11 53,6 ± 3,35 16,4 ± 2,56 21,8 ± 2,34
- 10
- 17 42,9 ± 2,55 21,2 ± 2,13 29,2 ± 2,85*
- 20
- 8 46,1 ± 2,62 24,7 ± 2,78 39,6 ± 3,62*
- 40
- 9 48,4 ± 3,84 23,9 ± 2,23 43,0 ± 5,48*
- * = Diferencia significativa a partir del vehículo (ANOVA corregi-do para comparaciones múltiples, p ≤ 0,05).
Estos resultados apoyan y confirman la eficacia an-ti–alodínica formulada como hipótesis de la harkoserida. Adicionalmente, este efecto está relacionado además con dolor neuropático, y por lo tanto apoya el uso clínico potencial del compuesto imitando tanto como sea posible 5 la situación clínica del tratamiento relacionado con el síntoma.
Una prueba adicional de la especificidad del efecto anti–alodínico de la harkoserida se obtuvo por los resul-tados negativos en el ensayo de sacudidas de la cola que 10 excluye la analgesia típica de tipo opioide del compues-to. Los datos primitivos obtenidos en ratones se pudieron repetir y confirmar en una segunda especie, la rata, por medios adicionales de elección más apropiada de las dosis ensayadas: 15
Ejemplo 3
Ensayo de sacudidas de la cola, rata
20
La harkoserida se ensayó adicionalmente para deter-minar la actividad potencial en la nocirrecepción térmica medular aguda usando el ensayo de sacudidas de la cola. En este modelo de hiperalgesia térmica aguda medu-lar/refleja se aplica calor radiante a la cola del animal 25 aproximadamente a 2 cm de la punta y se evalúa automáti-camente por medio de un algómetro el tiempo de latencia para la reacción de retirada, evitándose la lesión del tejido por un tiempo máximo definido del estímulo. Este ensayo es usado ampliamente como ensayo para la eficacia 30 anti–nocirreceptiva de los agentes farmacológicos, y es altamente predictivo de la eficacia analgésica aguda en seres humanos. Los analgésicos habitualmente puros de ti-po opioide son los más activos; ni los adyuvantes como la amitriptilina, ni los anti–epilépticos ni tampoco los NSAIDs (fármacos anti–inflamatorios no esteroideos) son activos. 5
Los resultados para 20 y 40 mg/kg de harkoserida por vía intraperitoneal se muestran en la tabla 5 [antinoci-rrecepción porcentual, calculada como [{(latencia post–fármaco) – (latencia pre–fármaco)}/{(latencia máxima) – (latencia pre–fármaco)} x 100] ± SEM, n = 12/grupo]. Se 10 determinó un valor inicial o latencia de la sacudida de la cola pre–fármaco promediando 5 medidas consecutivas tomadas con 2 minutos de diferencia. Entonces se admi-nistró vehículo (agua estéril, 0,04 ml/10 g de peso cor-poral) o harkoserida, y se registraron las latencias de 15 las sacudidas de la cola a intervalos de 10 minutos du-rante los 60 minutos siguientes. Incluso a dosis que pro-porcionaban el efecto máximo en el ensayo de la formalina en la rata (véase más arriba), la harkoserida tenía poco o ningún efecto sobre la latencia del reflejo de las sa-20 cudidas de la cola.
Tabla 5: Hiperalgesia térmica aguda, sacudidas de la co-la, rata
- Efecto anti–nocirreceptivo [%] de diferentes do-sis [mg/kg] de harkoserida i.p.
- Tiempo después de SPM 927 [min]
- 0 20 40
- 10
- –2,1 ± 3,08 5,0 ± 3,94 –1,6 ± 12,82
- 20
- –0,5 ± 3,19 9,7 ± 7,51 –4,3 ± 14,04
- 30
- 4,4 ± 4,71 9,7 ± 2,37 –2,3 ± 9,14
- 40
- 10,4 ± 5,91 1,7 ± 7,42 – 4,4 ± 11,44
- Efecto anti–nocirreceptivo [%] de diferentes do-sis [mg/kg] de harkoserida i.p.
- 50
- 7,6 ± 4,58 5,4 ± 4,12 0,3 ± 15,50
- 60
- 7,4 ± 6,07 8,1 ± 5,20 –5,5 ± 14,11
Por lo tanto, no era detectable efecto anti–nocirreceptivo alguno de la harkoserida en el ensayo de la sacudida de la cola, lo cual apoya el perfil formulado como hipótesis de la harkoserida con propiedades anti–5 alodínicas altamente específicas y que no es activa en condiciones de dolor agudo.
Ejemplo 4
10
Actividad anti-nocirreceptiva de harkoserida en compara-ción con gabapentina
En el siguiente estudio explicado, la harkoserida usada se abrevia en lo sucesivo como SPM 927, y la gaba-15 pentina se abrevia en lo sucesivo como GBP.
OBJETIVO:
El propósito principal de este estudio fue evaluar 20 la actividad anti-nocirreceptiva de SPM 927 y gabapentina (GBP) en modelos de roedores para dolor inflamatorio, y comparar los efectos in vivo de cada fármaco entre sí.
MÉTODOS: 25
Se indujo hiperalgesia mecánica inducida por carra-geenano en ratas mediante inyección subplantar de 0,1 ml de una suspensión de carrageenano al 2%, y se midió 3 h después mediante el ensayo de presión en la pata (Ran-dall-Sellito).
Se indujo nocirrecepción inflamatoria subcrónica en ratones mediante la inyección subplantar de formalina 5 (0,02 ml de una disolución al 5%). El comportamiento no-cirreceptivo (lamer la pata) se midió y se cuantificó en-tre 0 y 5 min. (dolor agudo) y entre 20 y 30 min. (dolor inflamatorio subcrónico) después de la inyección de for-malina. 10
Fármacos y diseño experimental: SPM 927 y GBP se suspendieron en metilcelulosa al 1%, y se administraron i.p. a dosis de 10 mg/kg, 20 mg/kg y 40 mg/kg. El tiempo de pretratamiento fue 30 min. antes de la medida del do-lor. Un grupo de animales sirvió como controles, y reci-15 bió en consecuencia una inyección de disolvente (10 ml/kg), y otro grupo de animales recibió un compuesto de referencia (ensayo de carrageenano: 10 mg/kg de indometa-cina; ensayo de formalina: 10 mg/kg de morfina). Cada compuesto se ensayó en un experimento separado, y cada 20 experimento incluyó un grupo de control y un grupo de re-ferencia. Se usaron 10 ratas por grupo en el ensayo de carrageenano, y 6 ratones por grupo en el ensayo de for-malina.
25
RESULTADOS:
Hiperalgesia mecánica inducida por carrageenano en ratas: los resultados se resumen en la siguiente tabla 6.
30
Tabla 6
- VEHÍCULO pata no inflamada VEHÍCULO pata in-flamada SPM 927 [10] SPM 927 [20] SPM 927 [40] Indometacina [10]
- Umbral noci-rreceptivo
- 330±16 164±15a 324±15b 426±24b 444±13b 384±11b
- VEHÍCULO pata no inflamada VEHÍCULO pata in-flamada GBP [10] GBP [20] GBP [40] Indometacina (10)
- Umbral noci-rreceptivo
- 396±15 204±10a 254±39 296±31 282±33 370±15b
- a indica una diferencia significativa en comparación con la pata no inflamada (p<0,05; prueba de la t de Student) b indica una diferencia significativa en comparación con el grupo tratado con el vehículo (p<0,05; test de Dunnett)
En los tres experimentos, se desarrolló hiperalgesia mecánica significativa, como se muestra por las diferen-cias significativas en el umbral nocirreceptivo en la pa-5 ta inflamada en comparación con la pata no inflamada.
Todas las dosis de SPM 927 dieron como resultado una inversión total de la hiperalgesia mecánica inducida por carrageenano.
La antinocirrecepción de SPM 927 fue comparable a la 10 del compuesto de referencia indometacina.
A las dosis ensayadas, la GBP no tuvo ningún efecto significativo sobre la hiperalgesia mecánica inducida por carrageenano.
Nocirrecepción inflamatoria subcrónica en ratones 15 (ensayo de formalina): los resultados se resumen en la siguiente tabla 7.
Tabla 7 20
- Fase VEHÍCULO SPM 927 [10] SPM 927 [20] SPM 927 [40] Morfina [10]
- Umbral nocirre-ceptivo [s]
- Temprana 84±16 67±15 69±8 8±8a 6±3a
- Tardía
- 119±18 58±16a 128±16 17±17a 10±8a
- VEHÍCULO GBP [10] GBP [20] GBP [40] Morfina (10)
- Umbral nocirre-ceptivo [s]
- Temprana 106±15 98±20 102±17 72±10 8±6a
- Tardía
- 111±24 133±30 118±13 73±13 0±0a
- a indica una diferencia significativa en comparación con el grupo tratado con el vehículo (p<0,05; test de Dunnett)
La formalina indujo una clara respuesta nocirrecep-tiva. SPM-927 suprimió de forma dependiente de la dosis la respuesta nocirreceptiva. La eficacia de SPM 927 fue similar a la de morfina, es decir, una inversión casi 5 completa de la nocirrecepción inducida por formalina. GBP inhibió ligeramente pero no de forma significativa la respuesta nocirreceptiva inducida por formalina.
Ejemplo 5 10
Las siguientes Tablas 8 y 9 muestran los efectos de harkoserida (en lo sucesivo denominada SPM 927), carbama-zepina, levetiracetam, gabapentina y morfina en el ensayo de dolor neuropático (CHUNG) en la rata. Se usaron ocho 15 (8) ratas por grupo.
La Tabla 8 muestra los efectos examinados por esti-mulación táctil sobre la pata lesionada.
La Tabla 9 muestra los efectos examinados por esti-mulación térmica sobre la pata lesionada. 20
En general, todos los compuestos mostraron efectos más pronunciados sobre la estimulación nocirreceptiva táctil que sobre la estimulación nocirreceptiva térmica, y SPM 927 fue como mínimo comparable, pero habitualmente más potente que los compuestos de referencia.
TABLA 8
- EFECTOS DE SPM 927, CARBAMAZEPINA, LEVETIRACETAM, GABAPENTINA Y MORFINA EN EL ENSAYO DE DOLOR NEUROPÁTICO (CHUNG) EN LA RATA (8 RATAS POR GRUPO) ESTI-MULACIÓN TÁCTIL
- (pata lesionada)
- TRATAMIENTO (mg/kg) i.p. -30 min
- FUERZA QUE INDUCE LA RETIRADA DE LA PATA (g)
- media ± s.e.m. valor de p % de cambio
- Control simulado
- 63,3±4,5 - -
- Control lesionado
- 17,4±2,2*** (a) 0,000 -73% (a)
- SPM 927 (8)
- 27,2±4,9 NS (b) 0,094 +56% (b)
- SPM 927 (16)
- 24,4±3,0 NS (b) 0,086 +40% (b)
- SPM 927 (32)
- 37,6±6,1 ** (b) 0,008 +116% (b)
- Carbamazepina (16)
- 21,0±2,3 NS (b) 0,275 +21% (b)
- Carbamazepina (32)
- 38,4±8,1 * (b) 0,026 +121% (b)
- Carbamazepina (64)
- 39,2±9,1 * (b) 0,036 +125%(b)
- Levetiracetam (16)
- 23,0±4,0 NS (b) 0,243 +32%(b)
- Levetiracetam (32)
- 25,0±5,2 NS (b) 0,199 +44%(b)
- Levetiracetam (64)
- 19,8±4,1 NS (b) 0,612 +14%(b)
- Gabapentina (32)
- 17,2±3,0 NS (b) 0,959 -1%(b)
- Gabapentina (64)
- 23,5±4,2 NS (b) 0,219 +35%(b)
- Gabapentina (128)
- 33,6±6,7 * (b) 0,038 +93%(b)
- Morfina (16)
- 45,9±8,8 ** (b) 0,007 +164%(b)
- Prueba de la t de Student (no pareada) : NS = No Significativo; * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001 (a) comparado con el control simulado (b) comparado con el control lesionado
5 TABLA 9
- EFECTOS DE SPM 927, CARBAMAZEPINA, LEVETIRACETAM, GABAPENTINA Y MORFINA EN EL ENSAYO DE DOLOR NEUROPÁTICO (CHUNG) EN LA RATA (8 RATAS POR GRUPO) ESTI-MULACIÓN TÉRMICA
- (pata lesionada)
- TRATAMIENTO (mg/kg) i.p. -30 min.
- LATENCIA DE RETIRADA DE LA PATA (s)
- media ± s.e.m.
- valor de p % de cambio
- Control simulado
- 40,6±2,2 - -
- control lesionado
- 16,3±4,4 *** (a) 0,000 -60% (a)
- SPM 927 (8)
- 26,1±5,4 NS (b) 0,180 +60% (b)
- SPM 927 (16)
- 16,8±4,5 NS (b) 0,933 +3% b)
- SPM 927 (32)
- 21,1±5,6 NS (b) 0,512 +29% (b)
- Carbamazepina (16)
- 35,6±4,1 ** (b) 0,006 +118% (b)
- Carbamazepina (32)
- 22,7±4,3 NS (b) 0,315 +39% (b)
- Carbamazepina
- 28,8±6,9 NS (b) 0,147 +77% (b)
- Levetiracetam (16)
- 19,0±3,6 NS (b) 0,641 +17% (b)
- Levetiracetam
- 17,1±2,9 NS (b) (32) 0,882 +5% (b)
- Levetiracetam (64)
- 26,6±6,0 NS (b) 0,187 +63% (b)
- Gabapentina (32)
- 19,3±3,6 NS (b) 0,611 +18% (b)
- Gabapentina (64)
- 28,5±5,4 NS (b) 0,101 +75% (b)
- Gabapentina (128)
- 27,1±5,2 NS (b) 0,135 +66% (b)
- Morfina (16)
- 42,4±1,9 *** (b) 0,000 +160% (b)
- Prueba de la t de Student (no pareada) : NS = No Significativo; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001 (a) comparado con el control simulado (b) comparado con el control lesionado
Claims (8)
- REIVINDICACIONES
- 1.– Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I)(Fórmula I) 5en la cualAr es fenilo que está no sustituido o sustituido con al menos un grupo halo,Q es alcoxi inferior que contiene 1–3 átomos de carbono y 10 Q1 es metilo,o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor fantasma o acúfenos.
- 2.– Uso según la reivindicación 1, en el que el com-15 puesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentra en la configuración R.
- 3.– Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto es sustancialmente enantiopuro.
- 4.– Uso de un compuesto según una cualquiera de las 20 reivindicaciones 1–3, en el que Ar es fenilo no sustitui-do.
- 5.– Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–3, en el que halo es fluoro.
- 6.– Uso según la reivindicación 1, en el que el com-25 puesto de fórmula (I) es (R)–2–acetamido–N–bencil–3–metoxipropionamida o su sal farmacéuticamente aceptable.
- 7.– Uso según la reivindicación 6, en el que el com-puesto de fórmula (I) es (R)–2–acetamido–N–bencil–3–metoxipropionamida.
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