BRPI0614577A2 - derivados de piperidina e piperazina como antagonistas de p2x3 - Google Patents

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BRPI0614577A2
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BRPI0614577-9A
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Christine E Brotherton-Pleiss
Michael Patrick Dillon
Shelley K Gleason
Clara Jeou Jen Lin
Ryan Craig Schoenfeld
Marzia Villa
Yansheng Zhai
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Hoffmann La Roche
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Abstract

DERIVADOS DE PIPERIDINA E PIPERAZINA COMOANTAGONISTAS DE P2X3. em que R^1^, R^2a^ R^2b^, R^3^, Y, X, A, R^6^, R^7^ e R^8^ são como descritas neste relatório, são moduladores de P2X3 úteis para o tratamento de dor e de distúr- bios genitourinários, gastrointestinais e respiratórios.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIPERIDINA E PIPERAZINA COMO ANTAGONISTAS DE P2X3".
A presente invenção refere-se a compostos úteis para o trata-mento de doenças associadas aos receptores purinérgicos P2X, e mais par-ticularmente a antagonistas de P2X3 úteis para o tratamento doenças, con-dições e distúrbios genitourinários, gastrointestinais, respiratórios e relacio-nados à dor.
A bexiga urinária é responsável por duas importantes funçõesfisiológicas: armazenamento da urina e esvaziamento da urina. Este proces-so envolve duas etapas principais: (1) a bexiga enche progressivamente atéa tensão em suas paredes subir acima de um nível limiar; e (2) ocorre umreflexo nervoso, chamado reflexo de micturição, que esvazia a bexiga ou,quando isto não ocorre, pelo menos causa um desejo consciente de urinar.Embora o refluxo de micturição seja um reflexo automático do cordão espi-nhal, ele também pode ser inibido ou mediado por centros no córtex cerebralou cérebro.
As purinas, que agem via purinorreceptores extracelulares, es-tão envolvidas como tendo uma variedade de papéis fisiológicos e patológi-cos (vide Burnstock, Drug Dev. Res. (1993) 28:195-206). ATP, e em menorgrau, adenosina, podem estimular as extremidades dos nervos sensoriaisresultando em dor intensa e um aumento pronunciado na descarga dos ner-vos sensoriais. Os receptores de ATP foram classificados em duas famíliasimportantes, os purinorreceptores P2Y e P2X, com base na estrutura mole-cular, nos mecanismos de transdução e na caracterização farmacológica.
Os purinorreceptores P2Y são receptores acoplados à proteína G, ao passoque os purinorreceptores P2X constituem uma família de canais de cátioncom acesso para ATP. Sabe-se que os receptores purinérgicos, em particu-lar, os receptores P2X, formam homomultímeros ou heteromultímeros. Até opresente, já foram clonados cDNAs para diversos subtipos de receptoresP2X, que incluem: seis receptores homoméricos, Ρ2Χ^ P2Xg; P2X3; P2X4;P2X5; e P2X7; e três receptores heteroméricos P2X2/3, P2X4/6, P2X1/5 (vide,por exemplo, Chen et ai., Nature (1995) 377:428-31; Lewis et al., Nature(1995) 377:432-35; e Burnstock1 Neurophamacol. (1997) 36:1127-39). A es-trutura θ o mapeamento cromossômico da subunidade genômica do recep-tor P2X3 também já foram descritas (Souslova et al., Gene (1997) 195:101-11). In vitro, a co-expressão de subunidades dos receptores P2X2 e P2X3 énecessária para produzir correntes com acesso a ÀTP com as propriedadesvistas em alguns neurônios sensoriais (Lewis et al., supra).
Subunidades de receptores P2X são encontradas em aferentesno urotélio da bexiga de roedores e de seres humanos. Existem dados su-gerindo que o ATP pode ser liberado a partir de células epiteliais/endoteliaisda bexiga urinária ou de outros órgãos ocos como resultado de distensão(Burnstock, J. Anatomy (1999) 194:335-42; e Ferguson et al., J. Physioi(1997) 505:503-11). O ATP liberado desta maneira pode ter um papel notransporte de informações para os neurônios sensoriais localizados em In-gredientes subepiteliais, por exemplo, lâmina própria do suburotélio (Nama-sivayam et al., BJU Intl. (1999) 84:854-60). Os receptores P2X foram estu-dados em inúmeros neurônios, incluindo os neurônios sensoriais, simpáti-cos, parassimpáticos, mesentéricos e centrais (Zhong et al., Br. J. Pharma-col. (1998) 125:771-81). Estes estudos indicam que receptores purinérgicosdesempenham um papel na neurotransmissão aferente da bexiga, e quemoduladores dos receptores P2X são potencialmente úteis no tratamento dedistúrbios da bexiga e de outras doenças ou condições genitourinárias.
Evidências recentes também sugerem um papel do ATP endó-geno e dos receptores purinérgicos em respostas nociceptivas em camun-dongos (Tsuda et al., Br. J. PharmacoL (1999) 128:1497-504). Foi mostradoque a ativação induzida por ATP de receptores P2X nos terminais nervososdos gânglios da raiz dorsal no cordão espinhal estimulam a liberação de glu-tamato, um neurotransmissor de importância crítica envolvido na sinalizaçãonociceptiva (Gu and MacDermott, Nature (1997) 389:749-53). Os receptoresP2X3 foram identificados em neurônios nociceptivos na polpa dentária (Cooket al., Nature (1997) 387:505-08). O ATP liberado de células Iesionadas po-de assim induzir dor ativando os receptores P2X3 e/ou receptores contendoP2X2/3 nas extremidades dos nervos sensoriais nociceptivos. Isto é consis-tente com a indução de dor por ATP aplicado por via intradérmica no modeloà base de vesícula humana (Bleehen, Br J Pharmacol (1978) 62:573-77). Foidemonstrado que antagonistas de P2X são analgésicos em modelos ani-mais (Driessen and Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmaeol (1994)350:618-25). Esta evidência sugere que P2X2 e P2X3 estão envolvidos nanocicepção, e que moduladores dos receptores P2X são potencialmenteúteis como analgésicos.
Outros pesquisadores demonstram que receptores P2X3 sãoexpressos no cólon humano, e são expressos no cólon inflamado em níveismais altos que no cólon normal (Yiangou et al., Neurogastroenterol Mot(2001) 13:365-69). Outros pesquisadores envolveram o receptor P2X3 nadetecção de distensão ou pressão intraluminal no intestino, e o início decontrações reflexas (Bian et al., J Physiol (2003) 551.1:309-22), e relaciona-ram este fato à colite (Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol(2004) 287:G647-57).
Inge Brouns et al. (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61)descobriram que os receptores P2X3 são expressos em corpos neuroepiteli-ais pulmonares (NEBs), envolvendo o receptor na transmissão de dor nopulmão. Mais recentemente, outros envolveram os receptores P2X2 e P2X3na detecção de p02 em NEBs pulmonares (Rong et al., J Neurosci (2003)23(36): 11315-21).
São por conseguinte necessários métodos de tratamento dedoenças, condições e distúrbios mediados pelos receptores P2X3, assimcomo são necessários compostos que ajam como moduladores de recepto-res P2X, inclusive antagonistas de receptores P2X3. A presente invençãosatisfaz estas e outras necessidades.
A invenção fornece compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
ondeR1 é -C(=S)CH3, piridila, pirimidinila, pirazinila, tiazolila, furila,furilcarbonila, acetila, ou carbamoila;
R2a e R2b são independentemente H, metila, ou etila;
R3 é H ou metila;
Y é uma ligação, -(CR4R5)n- ou -CR4=CR5-; onde R4 e R5 sãocada um independentemente H ou metila e η é 1 ou 2;
Xé N ou CH;
A é fenila, heterociclila de 5 membros, ou heterociclila de 6membros;
R6, R7 e R8 são cada um independentemente H, halo, alquilainferior, cicloalquila, alquiltio, alquiltio-alquila inferior, alquilsulfonil-alquila inferior,di(alquila inferior)amino-alquila inferior, morfolinila-alquila inferior, 4-metil-piperazinila-metila, trifluormetila, piridila, tetrazolila, tiofenila, fenila, bifenila,ou benzila;
onde tiofenila, fenila e benzila são substituídas por 0-3 alquilinferior, halo, sulfonamido, trifluormetila, alcóxi inferior ou tioalquila inferior;ou
R6 e R7 juntos formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de5 membros ou de 6 membros substituído por 0-3 substituintes selecionadosdo grupo que consiste em alquila inferior, alcóxi inferior, oxo, halo, tiofenil-alquila inferior, fenila, benzila;
onde fenila e benzila são substituídas por 0-3 alquila inferior,halo, sulfonamido, trifluormetil, alcóxi inferior, tioalquila inferior, amino-alquilainferior, alquilamino inferior- alquila inferior, ou di(alquil inferior)amino-alquilainferior;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
onde quando R1 é pirimidin-2-ila, X é Ν, Y é uma ligação e A éoxazol-5-il o átomo de carbono na posição 4 na referida oxazol-5-ila não ésubstituída por propila quando o átomo de carbono na posição 2 na referidaoxazol-5-ila é substituída por fenila substituída e o átomo de carbono na po-sição 4 na referida oxazol-5-ila não é substituída por fenila quando o átomode carbono na posição 2 é substituída por fenila não-substituída ou substitu-ida.
Os compostos de fórmula I são úteis como moduladores da ati-vidade de receptores P2X3.
A invenção fornece métodos para o tratamento de uma doençamediada por um antagonista de receptores P2X3) o referido método com-preendendo administrar a um indivíduo com necessidade da mesma umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I.
Constitui um outro aspecto da invenção um método para modu-lar a atividade de um receptor P2X3) que compreende contatar um receptorP2X3 com um composto de fórmula I.
Constitui um outro aspecto da invenção um método para tratardistúrbios genitourinários sensíveis a moduladores de P2X3, que compreen-de administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo um composto defórmula I.
Constitui um outro aspecto da invenção uma formulação paratratar distúrbios genitourinários sensíveis a moduladores de P2X3l que com-preende administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo um com-posto de fórmula I em combinação com um excipiente farmaceuticamenteaceitável.
Constitui um outro aspecto da invenção uma formulação paratratar distúrbios gastrointestinais sensíveis a moduladores de P2X3, quecompreende administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo umcomposto de fórmula I.
Constitui um outro aspecto da invenção uma formulação paratratar distúrbios gastrointestinais sensíveis a moduladores de P2X3, quecompreende administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo umcomposto de fórmula I em combinação com um excipiente farmaceutica-mente aceitável.
Constitui um outro aspecto da invenção uma formulação paratratar distúrbios respiratórios sensíveis a moduladores de P2X3) que com-preende administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo um com-posto de fórmula I.Constitui um outro aspecto da invenção uma formulação paratratar distúrbios respiratórios sensíveis a moduladores de P2X3, que com-preende administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo um com-posto de fórmula I em combinação com um excipiente farmaceuticamenteaceitável.
Constitui um outro aspecto da invenção uma formulação paratratar dor sensível a moduladores de P2X3) que compreende administrar aum indivíduo com necessidade do mesmo um composto de fórmula I.
Constitui um outro aspecto da invenção uma formulação paratratar sintomas de dor sensíveis a moduladores de P2X3) que compreendeadministrar a um indivíduo com necessidade do mesmo um composto defórmula I em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Todas as publicações citadas neste relatório estão aqui incorpo-radas em sua integridade a título de referência.
A menos que de outra indicado, os termos a seguir que são u-sados neste Pedido de Patente, que inclui o relatório descritivo e as reivindi-cações, têm as definições dadas abaixo. Deve-se observar que, conformeusado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singula-res "um", "uma" e "o" incluem seus referentes plurais a menos que o contex-to indique claramente o contrário.
"Agonista" refere-se a um composto que aumenta a atividade deum outro composto ou sítio receptor.
"Alquila" significa a porção de hidrocarboneto saturado monova-lente, linear ou ramificado, consistindo somente em átomos de carbono e dehidrogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é, CrC6 alquila.Exemplos de grupos alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, pro-pila, isopropila, isobutila, sec-butila, ter-butila, pentila, n-hexila, octila, dode-cila, e similares.
"Alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente satura-do linear de um a seis átomos de carbono ou um radical divalente saturadoramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno,2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e simila-res.
"Alcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, onde R é umaporção alquila como definido neste relatório. Exemplos de porções alcóxiincluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
"Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula Ra-O-Rb-, ondeRa é alquila e Rb é alquileno como definido neste relatório. Grupos alcoxial-quila exemplificativos incluem, a título de exemplo, 2-metoxietila, 3-metoxi-propila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropil, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropil.
"Alquilcarbonila" significa uma porção da fórmula -R'-R", ondeR' é oxo e R" é alquila como definido neste relatório.
"Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula -R'-R", ondeR' é -SO2- e R" é alquila como definido neste relatório.
"Alquilsulfonilalquila significa uma porção da fórmula -R1-Ru-R'"onde R' é alquila, R" é -SO2- e R'" é alquila como definido neste relatório.
"Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou previne aação de um outro composto ou sítio receptor.
"Arila" significa uma porção hidrocarboneto aromático cíclicomonovalente consistindo em um anel aromático monocíclico, bicíclico outricíclico. O grupo aril pode ser opcionalmente substituído poro definido nes-te relatório. Exemplos de porções arila incluem, porém sem limitação, fenila,naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila, bife-nila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difeniliso-propilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila,benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, ben-zopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, e simi-lares, todos opcionalmente substituídos, inclusive derivados parcialmentehidrogenados dos mesmos.
"Arilalquila" e "aralquila", que podem ser usados alternadamen-te, significam um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um gru-po arila como definido neste relatório; por exemplo, fenilalquilas tais comobenzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e similares são exemplos dearilalquila.
"Cianoalquila" " significa uma porção da fórmula -R-R111 ondeR' é alquileno como definido neste relatório e R" é ciano ou nitrila.
"Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica saturada mono-valente consistindo em anéis monocíclicos ou bicíclicos. Cicloalquila podeser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, onde cadasubstituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila,amino, monoalquilamino, ou dialquilamino, a menos que outra forma especi-ficamente indicado. Exemplos de porções cicloalquila incluem, porém semlimitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, e simi-lares, inclusive derivados parcialmente insaturados dos mesmos.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R", on-de R' é alquileno e R" é cicloalquila como definido neste relatório.
"Heteroalquila" significa um radical alquila como definido nesterelatório onde um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos porum substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em-ORa, -NRbRc, e -S(O)mRd (onde m é um inteiro de O a 2), ficando entendidoque o ponto de ligação do radical heteroalquila é através de um átomo decarbono, onde Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalqui-la; Rb e R0 são independentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila,cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quando m é 0, Rd é hidrogênio, alquila,cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando m é 1 ou 2, Rd é alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, ou dialquilamino.
Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, 2-hidroxietila, 3-hi-droxipropila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-dihidroxipropila, 1-hidroxime-tiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-dihidroxibutila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 2-amino-etila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminossul-foniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila, metilaminossulfo-niletila, metilaminossulfonilpropila, e similares.
"Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a12 átomos no anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, doisou três heteroátomos no anel selecionados de N, O, ou S, os átomos restan-tes no anel sendo C, ficando entendido que o ponto de ligação do radicalheteroarila será em um anel aromático. O anel heteroarila pode ser opcio-nalmente substituído poro definido neste relatório. Exemplos de porções he-teroarila incluem, porém sem limitação, imidazolila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzotienila,tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila,isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila,benzooxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopi-ranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazo-linila, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila,acridinila e similares, todas opcionalmente substituídas, inclusive derivadosparcialmente hidrogenados dos mesmos.
Os termos "halo", "halogênio" e "halogeneto", que podem serusados alternadamente, referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo, ouiodo.
"Haloalquila" significa alquila como definida neste relatório naqual um ou mais hidrogênios foram substituintes pelo mesmo halogênio ou porum halogênio diferente. Haloalquilas incluem -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3,perfluoralquila (por exemplo, -CF3), e outros.
"Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR1 onde R éuma porção haloalquila como definido neste relatório. Um haloalcóxi exem-plificativo é difluormetóxi.
"Heterocicloamino" significa um anel saturado onde pelo menosum átomo do anel é N, NH ou N-alquila e os outros átomos do anel formamum grupo alquileno.
"Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, con-sistindo em um a três anéis, incorporando um, dois ou três ou quatro hete-roátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel heterocicli-Ia pode ser opcionalmente substituído poro definido neste relatório. Exem-plos de porções heterociclila incluem, porém sem limitação, piperidinila, pi-perazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolini-Ia, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidi-nila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, quinolinila, isoqui-nolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolilidini-la, dihidrofurila, tetrahidrofurila, dihidropiranila, tetrahidropiranila, tiamorfolini-Ia, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinila, dihidrisoqui-nolinila, tetrahidroquinolinila, tetrahidrisoquinolinila, e similares, todas opcio-nalmente substituídas.
"Hidroxialquila" significa uma porção alquila como definido nesterelatório, substituído por um ou mais, de preferência um, dois ou três gruposhidróxi, contanto que o mesmo átomo de carbono não contenha mais de umgrupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, hi-droximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, l-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-dihidroxi-propila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-dihidroxibutila, 3,4-dihidroxibutila e2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila
"Hidroxicicloalquila" significa uma porção cicloalquila como defi-nida neste relatório onde um, dois ou três átomos de hidrogênio no radicalcicloalquila foram substituídos por um substituinte hidróxi. Exemplos repre-sentativos incluem, porém sem limitação, 2-, 3-, ou 4-hidroxiciclohexila, esimilares.
"Uréia" ou "ureído" significa um grupo da fórmula -NR'-C(0)-NR"R"' onde R', R" e R'" cada um independentemente é hidrogênio ou al-quila.
"Carbamato" significa um grupo da fórmula -0-C(0)-NR'R" ondeR' e R" cada um independentemente é hidrogênio ou alquila.
"Carbóxi" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-OH.
"Sulfonamido" significa um grupo da fórmula -S02-NR'R" ondeR', R" e R'" cada um independentemente é hidrogênio ou alquila.
"Opcionalmente substituída", quando usado em associação com"arila", "fenila", "heteroarila" "ciclohexila" ou "heterociclila", significa uma ari-la, fenila, heteroarila, ciclohexila ou heterociclila que é opcionalmente substi-tuída independentemente com um a quatro substituintes, de preferência umou dois substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilami-no, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, -COR (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR'R")m-COOR(onde m é um inteiro de O a 5, R' e R" são independentemente hidrogênioou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila oufenilalquila), ou -(CR'R")n-CONRaRb (onde m é um inteiro de O a 5, R' e R"são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra e Rb são, independen-temente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenilaou fenilalquila).
"Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencio-nalmente associado ao mesmo na química de síntese orgânica, isto é, umátomo ou grupo de saída em condições de reação de substituição. Exem-plos de grupos de saída incluem, porém sem limitação, halogênio, alcano-ou arilenossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometi-la, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, dihalofosfinoilóxi, benzilóxi opcio-nalmente substituído, isopropilóxi, acilóxi, e similares.
"Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo.As interações incluem, porém sem limitação, agonista, antagonista, e simila-res, como definido neste relatório.
Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns-tância descrito na seqüência pode mas não precisa ocorrer, e que a descri-ção inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em queele não ocorre.
"Doença" e "moléstia" significa qualquer doença, condição, sin-toma, distúrbio ou indicação.
"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que osolvente é inerte nas condições da reação sendo descrita junto com o mes-mo, e incluem por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetrahidrofurano,Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano,dicloroetano, éter dietílico, acetato de etla, acetona, metil etil cetona, meta-nol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e similares.A menos que especificado em contrários, os solventes usados nas reaçõesda presente invenção são solventes inertes.
"Farmaceuticamente aceitável" significa aquilo que é útil na pre-paração de um composição farmacêutica que geralmente é seguro, atóxicoe não biologicamente indesejável nem indesejável de qualquer outra forma einclui aquilo que é aceitável para uso farmacêutico veterinário e humano.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significasais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido neste relatório, eque possuem a atividade farmacológica desejada do composto primitivo.
Tais sais incluem:
- sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos taiscomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidofosfórico, e outros; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acé-tico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido canforassulfônico, áci-do cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoheptônico, áci-do glicônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido ma-lônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácidotartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e outros; ou
- sais formados quando um próton ácido presente no compostoprimitivo ou é substituído por um íon metálico, por exemplo, íon de metalálcali, um íon de metal alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenacom uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluemdietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina,e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hi-dróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido desódio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os saisformados a partir de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácidometanossulfônico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítri-co, sódio, potássio, cálcio, zinco, e magnésio.Deve ficar entendido que todas as referências a sais farmaceu-ticamente aceitáveis incluem sais de adição de solvente (soivatos) ou for-mas cristalinas (polimorfos) como definido neste relatório, do mesmo sal deadição de ácido.
"Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo queseletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional paraque uma reação química possa ser realizada seletivamente em um outrosítio reativo desprotegido no significado convencionalmente associado aomesmo na química sintética. Alguns processos desta invenção baseiam-senos grupos protetores para bloquear os átomos de nitrogênio e/ou oxigênioreativos presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo protetorde amino" e "grupo protetor de nitrogênio" são usados alternadamente nesterelatório e referem-se aos grupos orgânicos destinados a proteger o átomode nitrogênio contra reações indesejáveis durante os procedimentos de sín-tese. Grupos protetores de nitrogênio exemplificativos incluem, porém semlimitação, trifluoracetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbo-benzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila (BOC), e similares. O versados na técnica saberá como es-colher um grupo pela facilidade de remoção e pela capacidade de suportaras reações subseqüentes.
"Soivatos" significa formas de adição de solvente que quantida-des estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns solventestendem a aprisionar uma proporção molar fixa de moléculas de solvente noestado sólido cristalina, desta forma formando um solvato. Se o solvente forágua o solvato formado é um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvatoformado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de umaou mais moléculas de água com uma das substâncias nas quais a água re-tém seu estado molecular como H2O1 tal combinação sendo capaz de for-mar um ou mais hidratos.
"Indivíduo" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferossignifica qualquer membro da classe Mammalia incluindo, porém sem limita-ção, seres humanos; primatas não humanos tal como chimpanzés e outrasespécies de macacos e símios; animais de criação tais como gado bovino,cavalos, carneiros, cabras e suínos; animais domésticos tais como coelhos,cães, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos,camundongos, e porquinhos-da-índia; e outros. Exemplos de não mamíferosincluem, porém sem limitação, aves, e similares. O termo "indivíduo" nãoindica uma idade ou sexo particular.
"Distúrbios genitourinários" e "distúrbios do trato urinário" ou"uropatia" usados alternadamente com "sintomas do trato urinário" signifi-cam as alterações patológicas no trato genitourinário. Exemplos de distúr-bios do trato urinário incluem, porém sem limitação, incontinência, hipertrofiabenigna da próstata (BPH), prostatite, hiper-reflexia detrusora, obstrução dasaída, freqüência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga superativa, hi-persensibilidade pélvica, incontinência por urgência, uretrite, prostatodinia,cistite, hipersensibilidade idiopática da bexiga, e similares.
"Estados das doenças associado ao trato urinário" ou "doençasdo trato urinário" ou "uropatia" usados alternadamente com "sintomas dotrato urinário" significam as alterações patológicas no trato urinário, ou dis-função do músculo liso da bexiga urinária ou sua inervação causando arma-zenamento ou esvaziamento urinário desordenado. Sintomas do trato uriná-rio incluem, porém sem limitação, bexiga superativa (também conhecidacomo hiperatividde detrusora), obstrução da saída, insuficiência da saída, ehipersensibilidade pélvica.
"Bexiga superativa" ou "hiperatividde detrusora" inclui, porémsem limitação, as alterações sintomaticamente manifestadas como urgência,freqüência, capacidade alterada da bexiga, incontinência, limiar de micturi-ção, contrações instáveis da bexiga, espasticidade esfinctérica, hiper-reflexia detrusora (bexiga neurogênica), instabilidade detrusora, e similares.
"Obstrução da saída" inclui, porém sem limitação, hipertrofiabenigna da próstata (BPH), estreitamento da uretra, tumores, taxas de fluxobaixas, dificuldade em iniciar a micção, urgência, dor suprapúbica, e simila-res.
"Insuficiência da saída" inclui, porém sem limitação, hipermobili-dade uretral, deficiência esfinctérica intrínseca, incontinência mista, inconti-nência de tensão, e similares.
"Hipersensibilidade pélvica" inclui, porém sem limitação, dorpélvica, cistite intersticial (celular), prostatodinia, prostatite, vulvadinia, uretri-te, orquialgia, bexiga superativa, e similares.
"Distúrbio gastrointestinal" refere-se, sem limitação, a distúrbiosinflamatórios do intestino, cólon, e/ou reto, incluindo síndrome do intestinoirritado (IBS), doença do intestino inflamado (IBD), doença de Crohn, coliteulcerativa, e similares.
"Distúrbio respiratório" refere-se, sem limitação, a doença pul-monar obstrutiva crônica (COPD), asma, broncoespasmo, e similares.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidadede um composto que, quando administrada a um indivíduo para tratar umadoença, é suficiente para efetuar tal tratamento para aquela doença. A"quantidade terapeuticamente eficaz" vai variar dependendo do composto,da doença sendo tratada, da gravidade ou da doença tratada, da idade e dasaúde relativa do indivíduo, da via e forma de administração, do critério domédico ou veterinário assistente, e de outros fatores.
Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos nesterelatório" quando se referem a uma variável incorpora como referência adefinição ampla da variável assim como as definições preferidas, mais pre-feridas e ainda mais preferidas, se houver.
"Tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui:
(i) prevenir a doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicosda doença não se desenvolvam em um indivíduo que pode vir a ser expostoou estar predisposto à doença, mas que ainda não sofre nem apresenta sin-tomas da doença.
(ii) inibir a doença, isto é, interromper o desenvolvimento da do-ença ou de seus sintomas clínicos, ou
(iii) aliviar a doença, isto é, causar a regressão temporária oupermanente da doença ou dé seus sintomas clínicos.
Os termos "tratar", "contatar" e "reagir" quando se referem auma reação química significam adicionar ou misturar dois ou mais reagentesem condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado.Deve ser observado que a reação que produz o produto indicado e/ou dese-jado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de doisreagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode haver um oumais intermediários que são produzidos na mistura que basicamente levamà formação do produto indicado e/ou desejado.
Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido baseia-se noAUTONOM® v.4.0, um sistema informatizado do Beilstein Institute para ageração da nomenclatura sistemática IUPAC. As estruturas químicas apre-sentadas neste relatório foram preparadas usando o ISIS® versão 2.2. Qual-quer valência aberta que apareça em um átomo de carbono, oxigênio ounitrogênio nas estruturas desta invenção indica a presença de um átomo dehidrogênio. Por exemplo, oxazol-5-ila pode ser ilustrado pela seguinte estru-ra ^^^ .
Todas as patentes e publicações identificadas neste relatórioestão aqui incorporadas a título de referência.
Em uma classe atualmente preferida da invenção, R2a é metila,R2b e R3 são H, e Y é uma ligação. Uma subclasse particularmente preferidada invenção é aquela onde A é oxazolila, tiazolila, ou furanila, particularmen-te onde R6, R71 e R8 são cada um independentemente selecionados do gru-po que consiste em metila, propila, f-butila, fenila, fluorfenila, clorofenila, me-tiltioetila, metilsulfaniletila, morfolino-metila, 4-metil-piperazin-1-ilmetila, tri-fluormetila, benzila, halo-benzila, e metoxifenila. Modalidades atualmentepreferidas deste grupos são aquelas onde R1 é pirimidinila, amino-pirimi-dinila, acetila, tioacetila, ou tiazolila.
Uma outra subclasse atualmente preferida da invenção é aquelaonde A é pirazolila, triazolila, ou pirrolila, particularmente onde R6, R7, e R8são cada um. independentemente selecionados do grupo que consiste emmetila, propila, f-butila, fenila, fluorfenila, clorofenila, metilfenila, bifenila, iso-propila, piridila, metoxifenila, metiltiofenila, trifluormetilfenila, ou morfolino-propila. Modalidades atualmente preferidas deste grupo são aquelas ondeR1 é pirimidinila ou acetila.
Uma outra subclasse atualmente preferida da invenção é aquelaonde A é 1 H-tieno[2,3-c]pirazolila, indolila, indazolil, pirazolil[1,5-a]pirimidi-nila, 6,7-dihidro-5H-pirazol[1,5-a]pirazin-4-onil, 2H-ftalazin-1-onila, ou imida-zo[1,5-a]piridinila, particularmente onde R6, R71 e R8 são cada um indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em metila, etila, ciclopropi-la, s-butila, /i-butila, ciclopentila, fenila, fluorfenila, alquilfenila, benzila, halo-benzila, trifluormetila, metoxibenzila, tiofenilmetila, trifluormetilfenila, ou piri-dila. Modalidades atualmente preferidas deste grupo são aquelas onde R1 épirimidinila ou acetila.
Uma outra subclasse atualmente preferida da invenção é aquelaonde A é benzofuranila, dihidrobenzofuranila, piridila, pirimidinila, ou fenila,particularmente onde R61 R7, e R8 são cada um independentemente selecio-nados do grupo que consiste em metila, metóxi, fenila, metoxifenila, halo,alquilfenila, tiofenila, metiltiofenila, halofenila, tetrazolila, e propila. Modalida-des atualmente preferidas deste grupo são aquelas onde R1 é pirimidinila ouacetila.
Uma outra subclasse atualmente preferida da invenção é aquelaonde R1 é -C(=S)CH3, piridila, pirimidinila, pirazinila, tiazolila, furilcarbonila,acetila ou carbamoíla onde quando R1 é pirimidin-2-ila, X é Ν, Y é uma liga-ção e A é oxazol-5-il o átomo de carbono na posição 4 na referida oxazol-5-ila não é substituído por propila quando o átomo de carbono na posição 2 nareferida oxazol-5-ila é substituído por fenila substituído e o átomo de carbo-no na posição 4 na referida oxazol-5-ila não é substituída por fenila quandoo átomo de carbono na posição 2 é substituído por fenila não-substituída ousubstituída.
Uma outra subclasse atualmente preferida da invenção é aquelaonde R2a é metila e R2b é H; ou R2a e R2b são metila.
Uma outra subclasse atualmente preferida da invenção é aquela I.
Uma outra subclasse atualmente preferida da invenção é aquelaonde R3 é H.onde Y é uma ligação onde quando R1 é pirimidin-2-ila, X é N e A é oxazol-5-ila o átomo de carbono na posição 4 na referida oxazol-5-ila não é substi-tuído por propil quando o átomo de carbono na posição 2 na referida oxazol-5-ila é substituído por fenila substituída e o átomo de carbono na posição 4na referida oxazol-5-ila não é substituído por fenila quando o átomo de car-bono na posição 2 é substituído por fenila não-substitu ida ou substituída.Uma outra subclasse atualmente preferida da invenção é aquela onde Y é -(CR4R5)n- ou -CR4=CR5-; onde R4 e R5 são cada um independentemente Hou metil e η é 1 ou 2. Ainda uma outra subclasse atualmente preferida dainvenção é aquela onde Y é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH=CH-.
Uma outra subclasse atualmente preferida da invenção é aquelaonde A é fenila, oxazolila, tiazolila, furanila, pirimidinila, piridinila, pirazolila,imidazolila, pirrolila, 1H-[1,2,3]triazolila ou 4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazolila, on-de quando A é oxazol-5-ila, R1 é pirimidin-2-ila, X é N e Y é uma ligação oátomo de carbono na posição 4 na referida oxazol-5-ila não é substituído porpropil quando o átomo de carbono na posição 2 na referida oxazol-5-ila ésubstituído por fenila substituída e o átomo de carbono na posição 4 na refe-rida oxazol-5-ila não é substituído por fenila quando o átomo de carbono naposição 2 é substituído por fenila não-substitu ida ou substituída. Ainda umaoutra subclasse atualmente preferida da invenção é aquela onde A é<formula>formula see original document page 20</formula>
onde R6, R7 e R8 são cada um independentemente H, halo, alquila inferior,cicloalquila, alquiltio, alquiltio-alquila inferior, alquilsulfonil-alquila inferior,di(alquil inferior)amino-alquila inferior, morfolinila-alquila inferior, 4-metil-piperazinila-metila, trifluormetila, piridila, tetrazolila, tiofenila, fenila, bifenila,ou benzila;
onde tiofenila, fenila e benzila são substituídas por 0-3 alquilainferior, halo, sulfonamido, trifluormetila, alcóxi inferior ou tioalquila inferior,onde quando A é oxazol-5-ila, R1 é pirimidin-2-ila, X é N e Y é uma ligação oátomo de carbono na posição 4 na referida oxazol-5-ila não é substituído porpropil quando o átomo de carbono na posição 2 na referida oxazol-5-ila ésubstituído por fenila substituída e o átomo de carbono na posição 4 na refe-rida oxazol-5-ila não é substituído por fenila quando o átomo de carbono naposição 2 é substituído por fenila não-substituída ou substituída.
Ainda uma outra subclasse atualmente preferida da invenção éaquela onde A(R6)(R7)R8 é pirazol[1,5a]pirimidinila, 1 H-tieno[2,3-c]pirazolila,1H-indazolila, 2H-indazolila, 1 H-indolila, benzofuranila, 2H-ftalazinila, imida-zo[1,5-a]piridila ou 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirazinila cada uma delassendo substituída por 0-3 substituintes selecionados do grupo que consisteem alquila inferior, alcóxi inferior, oxo, halo, tiofenil-alquila inferior, fenila,benzila;
onde fenila e benzila são substituídas por 0-3 alquila inferior,halo, sulfonamido, trifluormetila, alcóxi inferior, tioalquila inferior, amino-alquila inferior, alquilamino inferior-alquila inferior, ou di(alquil inferior)amino-alquila inferior.
Ainda uma outra subclasse atualmente preferida da invenção éaquela onde -A(R6)(R7)R8 é<formula>formula see original document page 21</formula>
onde Ra, Rb e R8 são cada um independentemente hidrogênio; halogênio;alquila; alquila substituída por 1 a 3 halogênios; fenila; fenila substituída porhalogênio, alquila ou haloalquila; cicloalquila; alcóxi; benzila; benzila substi-tuída por halogênio; piridinila; ou tiofenila substituída por alquila.
Os compostos da invenção podem ser preparados por uma va-riedade de esquemas de síntese diferentes. Por exemplo, o esquema I ilus-tra uma síntese geral dos compostos da invenção. No esquema I, R11 X1, eAr são como definidos acima. "G" representa um grupo, por exemplo t-butila.O átomo de carbono ao qual R1 está preso pode ser racêmico ou quiral. Naetapa l.a, uma piperazina substituída é condensada com uma quantidadeequimolar de um alfa-aminoaldeído protegido, por exemplo usando excessode HB(OAc)3 em um solvente aprótico tal como dicloroetano à temperaturaambiente (TA) até a reação terminar. O grupo protetor é então removido porum meio apropriado para o grupo escolhido; por exemplo, t-butil pode serremovido por hidrólise com ácido trifluoracético (TFA). Na etapa l.b, o inter-mediário desprotegido é condensado com um ácido carboxílico (Ar-COOH)ou equivalente em catálise básica para formar o produto. O produto podeser então purificado, por exemplo, por extração, cristalização, HPLC prepa-ratória, e similares.
Esquema I:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Por exemplo, o esquema Il ilustra uma síntese geral dos com-postos da invenção. No esquema I, R1, X11 e Ar são como definidos acima."G1" e G2 representa grupos protetores, por exemplo f-butila e onde G1 nãopode ser igual a G2. LG é um grupo de saída. O átomo de carbono ao qualR1 está preso pode ser racêmico ou quiral. Na etapa II.a, uma piperazinaortogonalmente protegida é condensada com uma quantidade equimolar deum alfa-aminoaldeído protegido, por exemplo usando excesso de HB(OAc)3em um solvente aprótico tal como dicloroetano à temperatura ambiente até areação terminar. O primeiro grupo protetor, G2, é então removido por ummeio apropriado para o grupo escolhido; por exemplo, t-butila pode ser re-movido por hidrólise com ácido trifluoracético (TFA). Na etapa II.b, o inter-mediário monodesprotegido é condensado com um ácido carboxílico (Ar-COOH) ou equivalente em catálise básica para formar o produto. O produtopode ser então purificado, por exemplo, por extração, cristalização, HPLCpreparatória, e similares. O grupo protetor restante, um grupo carbobenziló-xi, é removido por hidrogênio e paládio sobre carvão. Na etapa ll.c, o inter-mediário desprotegido é reagido com um cloreto de ácido, cloreto de sulfoni-la, cloreto de carbamoíla, isocianato, cloroformiato ou outro agente derivati-zante para formar o produto. O produto pode ser então purificado por extra-ção, cristalização, HPLC preparatória, e similares.Esquema II:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Compostos representativos da invenção estão apresentadosnos exemplos abaixo.
Métodos de rastreamento específicos são conhecidos na técni-ca e junto com sistemas robóticos integrados e compilações de compostosquímicos/produtos naturais estão extensivamente incorporados em rastrea-mento de alto rendimento para que grandes números de compostos de testepossam ser testados quanto sua atividade antagonista ou agonista em umperíodo de tempo curto. Estes métodos incluem formatos de ensaios homo-gêneos tais como transferência de energia de ressonância de fluorescência,polarização de fluorescência, transferência de energia de ressonância defluorescência resolvida no tempo, ensaios de proximidade de cintilação, en-saios de gene repórter, substrato de enzima resfriado bruscamente com flu-orescência, substrato de enzima cromogênica e eletroquimioluminescência,assim como os formatos de ensaios heterogêneos mais tradicionais tais co-mo ensaios imunoabsorventes ligados à enzima (ELISA) ou radioimunoen-saios. Os ensaios homogêneos são preferidos. Também estão compreendi-dos nesta invenção ensaios à base de células, por exemplo aqueles utili-zando genes repórteres, assim como ensaios funcionais que analisam o e-feito de um antagonista ou agonistas em funções ou atividades biológicasdos compostos da invenção em receptores P2X3, e sistemas biológicos con-tendo receptores P2X3.
Composições compreendendo uma quantidade eficaz de umcomposto da presente invenção, em combinação com outros Ingredientestais como um diluente, veículo ou diluente fisiologicamente aceitáveis sãofornecidas nesta invenção. Os compostos podem ser formulados de acordocom métodos conhecidos usados para preparar composições farmaceuti-camente úteis. Eles podem ser combinados em mistura, seja como o únicomaterial ativo ou com outros materiais ativos conhecidos adequados parauma dada indicação, com diluentes farmaceuticamente aceitáveis (por e-xemplo, solução salina, Tris-HCI, acetato, e soluções tamponadas com fos-fato), conservantes (por exemplo, timerosal, álcool benzílico, parabenos),emulsificantes, solubilizantes, adjuvantes e/ou veículos. Formulações ade-quadas para composições farmacêuticas incluem aqueles descritas em"Remington's Pharmaceutical Sciences", 16th ed. 1980, Mack PublishingCompany, Easton, PA.
Além disso, tais composições podem ser complexadas com po-Iietileno glicol (PEG), íons metálicos, ou incorporadas em compostos polimé-ricos tais como ácido poliacético, ácido poliglicólico, hidrogéis, dextrana, esimilares, ou incorporadas em lipossomas, microemulsões, micelas, vesícu-Ias unilamelares ou multilamelares, fantasmas de eritrócito ou esferoblastos.
Tais composições vão influenciar o estado físico, a solubilidade, a estabili-dade, a taxa de liberação in vivo, e a depuração in vivo, e portanto são esco-lhidos de acordo com a aplicação desejada.
As composições da invenção podem ser administradas de qual-quer maneira adequada, por exemplo, por via tópica, parenteral, ou por ina-lação. O termo "parenteral" inclui injeção, por exemplo, pelas vias subcutâ-nea, intravenosa ou intramuscular, incluindo também administração locali-zada, por exemplo, em no local de uma doença ou lesão. Os especialistasna técnica vão perceber que outros tipos de administração localizada (porexemplo, intra-articular, intracapsular, intracárpica, intracelíaca, intracere-broventricular, intrasinovial, intra-espinhal, intraligamentos, intrameníngea,intra-ocular, epidural, transepitelial, e/ou a administração por uma ou maisdestas vias em um local próximo ou adjacente a local de uma doença oulesão) são adequados para uso na administração das composições da pre-sente invenção. Também é contemplada a liberação sistemática a partir deimplantes.Um versado na técnica vai perceber que as dosagens adequa-das vão variar, dependendo de fatores tais como a natureza do distúrbio aser tratado, o peso corporal do paciente, a idade, e a condição geral, e a viade administração. As doses preliminares podem ser determinadas de acordocom testes em animais, e o cálculo das dosagens para administração a se-res humanos é realizado de acordo com práticas aceitas na técnica.
Os compostos da invenção são úteis para tratar uma amplagama de doenças, condições e distúrbios genitourinários, que incluem do-enças do trato urinário associadas a condições de obstrução da saída dabexiga e de incontinência urinária tais como capacidade reduzida da bexiga,freqüência de micturição, incontinência por urgência, incontinência de ten-são, hiperatividade da bexiga, hipertrofia benigna da próstata (BPH), prosta-tite, hiper-reflexia detrusora, freqüência urinária, noctúria, urgência urinária,bexiga superativa, hipersensibilidade pélvica, uretrite, síndrome de dor pélvi-ca, prostatodinia, cistite, e hipersensibilidade idiopática da bexiga, e outrossintomas relacionados à bexiga superativa. Os compostos da invenção tam-bém são úteis para tratar distúrbios gastrointestinais, que incluem síndromedo intestino inflamado (IBS), doença do intestino inflamado (IBD), diarréiareduzida em IBS D-dominante, e similares. Além disso, os compostos dainvenção são úteis para tratar distúrbios respiratórios, que incluem doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, broncoespasmo, e similares.
Os compostos da invenção são úteis como analgésicos no tra-tamento de doenças e condições associadas à dor com origem em umaampla variedade de causas, que incluem, porém sem limitação, dor inflama-tória, dor cirúrgica, dor visceral, dor de dente, dor pré-menstrual, dor central,dor devido a queimaduras, enxaqueca, cefaléia em cacho, lesão nervosa,neurite, neuralgias, envenenamento, lesão isquêmica, cistite intersticial, dorde câncer, infecção viral, parasitária ou bacteriana, lesões pós-traumáticas(inclusive fraturas e lesões esportivas), e dor associada a distúrbios do intes-tino funcional tais como síndrome do intestino irritado.
Exemplos
As preparações e exemplos a seguir são dados para permitirque os especialistas na técnica entendam a presente invenção de formamais clara e coloquem a mesma em prática. Eles não devem ser considera-dos como Iimitativos do escopo da invenção, mas simplesmente como ilus-trativos e representativos da mesma.
Exemplo 1: Preparação de {2-[4-(6-aminopiridin-2-ila)-piperazin-1-ila]-1-metil-etil} amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico
(A) A uma solução de 6-cloro-2-piridinilamina (406 mg, 3,16mmols) e piperazina (381 mg, 4,42 mmols) em m-xileno (10 ml), foram adi-cionados terc-butóxido de sódio (425 mg, 4,42 mmols) e dicloreto de bis-(tri-o-tolilfosfina)paládio (II) (124 mg, 0,158 mmol). A mistura foi aquecida aorefluxo em uma atmosfera de N2 por 24 horas. A reação foi resfriada e tetra-hidrofurano (THF, 10 ml) foi adicionado, e a mistura foi filtrada por um chu-maço de celite. O filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia ins-tantânea (ΟΗ2ΟΙ2/ΜβΟΗ/ΝΗ4ΟΗ) dando 30 mg de 2-amino-6-(piperazin-1-ila)piridina (intermediário "Ia") como um sólido pardo (5% de rendimento). H-RMN (CD3OD): 2,95 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 5,93 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 7,24(m, 1H). M+= 179.
(B) A uma solução do intermediário Ia (30 mg, 0,169 mmol) emdicloroetano (DCE, 10 ml) foram adicionados éster terc-butílico do ácido (1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico (29 mg, 0,169 mmol) e triacetoxiborohidreto desódio (NaBH(OAc)3, 71 mg, 0,339 mmol). A mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente por 60 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduofoi distribuído entre CH2CI2 e uma solução saturada de NaHCO3, a camadaorgânica foi separada e lavada duas vezes com uma solução saturada deNaHCO3 para dar o éster terc-butílico do ácido {2-[4-(6-aminopiridin-2-ila)-piperazin-1-ila]-1-metil-etil}-carbâmico (intermediário lb). A mistura bruta foiusada sem purificação posterior para a reação de desproteção. M+=336.
(C) A mistura bruta da parte (B) acima foi dissolvida em CH2CI2(1,5 ml) e TFA (0,5 ml) foi adicionada a 0°C. A mistura foi agitada a O0C por5 minutos, e em seguida à temperatura ambiente por 4 horas para dar oproduto desprotegido, 6-[4-(2-aminopropil)-piperazin-1 -ila]-piridin-2-ilaamina(intermediário lc). O solvente foi evaporado e a mistura bruta foi usada sempurificação posterior. M+=236.
(D) Éster etílico do ácido 3-oxo-hexanóico (29,7 g, 188 mmols)foi dissolvido em Et2O (400 ml). A solução foi resfriada para O0C1 e cloretode sulfurila (22,6 ml, 282 mmols) foi adicionado em gotas. A solução foi a-quecida gradativamente até a temperatura ambiente durante 4 horas. A so-lução foi neutralizada até o pH 7 com uma solução de NaHCOs aquoso satu-rado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, e secada emsulfato de sódio. Evaporação sob pressão reduzida deu o éster etílico doácido 2-cloro-3-oxo-hexanóico (intermediário Id, 36 g, 100%). 1H-RMN (CD-Cl3, ppm): 0,95 d (3H); 1,35 d (3H); 1,58 m (2H); 2,7 t (2H); 4,28(d (2H); 4,78 s(1H).
(E) O intermediário Id (36 g, 188 mmols) foi combinado com 4-fluorbenzamida (26,2 g, 188 mmols), e a mistura reacional foi aquecida até150°C for 4 horas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneasobre sílica-gel com gradiente de eluição (0% a 2% EtOAc em hexanos) pa-ra dar o éster etílico do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico(intermediário le, 3,18 g, 6,1%). 1H-RMN (CDCI3, ppm) 1,0 t (3H); 1,42 t(3H); 1,77 m (2H); 2,88 t (2H); 4,4 q (2H); 7,17 t (2H); 8,14 t (2H).
(F) O intermediário Ie (3,18 g, 11,5 mmols) foi dissolvido emTHF (80 ml) e água (8 ml), e 15% NaOH aquoso (15 ml) foi adicionado. Amistura reacional foi aquecida até 70°C por 3 horas, e em seguida resfriadapara a temperatura ambiente. Os solventes orgânicos foram removidos porevaporação à pressão reduzida, e o resíduo foi recuperado em água (100ml). HCI (6 N) foi adicionado para ajustar o pH da solução em 1. O sólidoresultante foi filtrado e secado à pressão reduzida para dar o ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico (intermediário If, 3 g, 100%). 1H-RMN(CDCI3, ppm): 1,05 t (3H); 1,70 sexteto (2H); 2,93 t (2H); 7,17 t (2H); 8,17 t (2H).
(G) A uma suspensão de polímero de diciclohexilcarbodiimidasuportado (250 mg, 0,338 mmol) em CH2CI2 (3 ml) foram adicionados ácido2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico (46 mg, 0,186 mmol), o interme-diário "lf", e hidroxibenzotriazol (HOBT, 34 mg, 0,253 mmol). A mistura foiagitada à temperatura ambiente por 2 horas, e em seguida o intermediário Icbruto em uma solução de CH2CI2 (2 ml) e diisopropiletilamina (0,147 ml,0,845 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 20 horas à temperatu-ra ambiente. A resina foi removida por filtração e lavada com diclorometano.
O filtrado foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, secado em sul-fato de sódio e evaporado. O produto, {2-[4-(6-aminopiridin-2-ila)-piperazin-1 -íla]-1 -metil-etil} amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico(composto 1) foi purificado por HPLC preparatória. M+=467.
(H) Da mesma forma, seguindo-se o procedimento descrito noExemplo 1 (B-G) usando 1 -piridin-2-ila-piperazina no lugar de (intermediário"Ia"), foi preparada a [1-metil-2-(4-piridin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida doácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico (composto 24).
Exemplo 2: Preparação de {2-[4-(4-aminopirimidin-2-ila)-piperazin-1-ila]-1-metil-etil} amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico
(A) A uma solução de 2,4-dicloropirimidina (7,5 g, 50 mmols) emetanol (EtOH, 25 ml) foi adicionado hidróxido de amônio (25 ml, 30%). Amistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O preci-pitado branco que se formou foi filtrado e lavado com etanol, e secado a vá-cuo para dar uma mistura de 2-cloro-pirimidin-4-ilaamina (IIa) e 4-cloro-pirimidin-2-ilaamina (4,13 g, 64 % de rendimento). (Vide Caravatti et al., Bio-org Med Chem Lett (1999) 9:1973-78.) M+=130.
(B) A uma solução da mistura de pirimidinas (4,13 g, 32 mmols)em EtOH absoluto (80 ml) foram adicionados éster benzílico do ácido pipe-razina 1-carboxílico (7,05 g, 32 mmols) e NaHCO3 (8,07 g, 94 mmols). A re-ação foi aquecida ao refluxo por 20 horas. A mistura foi então resfriada, e oprecipitado branco de material de partida não reagido foi removido por filtra-ção. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi distribuído entre EtOAc e água,a camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezescom EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfatode sódio e evaporadas. A mistura bruta foi purificado por cromatografia ins-tantânea (CH2C^MeOH) dando 2,4 g (23% de rendimento) de éster benzíli-co do ácido 4-(4-aminopirimidin-2-ila)-piperazina-1 -carboxílico (intermediárioNb) e 3,4 g (34% de rendimento) do outro regioisômero. H-RMN (CDCI3):3,55 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 4,56 (bs, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,78 (d, J=5,61 Hz),7,32-7,38 (m, 5H), 7,93 (d, J=5,61 Hz).
(C) A uma solução de Ilb (2,4 g, 7,67 mmols) em MeOH (80 ml)à temperatura ambiente adicionou-se paládio 10% sobre carvão (600 mg). Amistura reacional foi agitada em uma atmosfera H2 (aproximadamente 2atm) por 60 horas. O catalisador foi filtrado por um chumaço de celite, e atorta de filtrado foi lavada com metanol. O filtrado foi evaporado dando 2-piperazín-1-ila-pirimidin-4-ilaamina (intermediário llc) (1,37 g, rendimentoquantitativo) como um sólido branco. H-RMN (CD3OD): 2,82 (m, 4H), 3,65(m, 5H), 5,82 (d, 1 H, J=5,85), 7,72 (d, 1 H1 J=5,85).
(D) A uma solução de Ilc (985 mg, 5,5 mmols) em DCE (60 ml)foram adicionados éster terc-butílico do ácido (1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico(951 mg, 5,5 mmols) e NaBH(OAc)3 (2,33 g, 11 mmols). A mistura reacionalfoi agitada à temperatura ambiente por 60 horas. O solvente foi evaporado eo resíduo foi distribuído entre CH2CI2 e uma solução saturada de NaHCO3, acamada orgânica foi separada e lavada duas vezes com uma solução satu-rada de NaHCO3. A mistura bruta foi purificada por cromatografia instantâ-nea CH2CI2/MeOH dando éster terc-butílico do ácido {2-[4-(4-aminopirimidin-2-ila)-piperazin-1-ila]-1-metil-etil}-carbâmico (intermediário lld, 880 mg, 48%de rendimento) como um óleo incolor. H-RMN (CDCI3): 1,27 (d, 3H, J=11,8Hz), 1,45 (s, 9H), 2,13-2,57 (m, 7H), 3,71 (m, 5H), 4,83 (bm, 3H), 5,74 (d,1H, J=5,64), 7,90 (d, 2H, J=5,64).
(E) O intermediário Ild foi desprotegido seguindo-se o procedi-mento descrito no Exemplo 1(C) acima para dar 2-[4-(2-aminopropil)-piperazin-1-ila]-pirimidin-4-ilaamina (intermediário lie) com rendimento quan-titativo como um sólido branco espumoso. M+=237.
(F) O intermediário Ile foi condensado com ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propiloxazol-5-carboxílico da maneira descrita no Exemplo 1(G) acima pa-ra dar o composto 2 como um sólido branco com 62% de rendimento. H-RMN (CDCI3): 1,01 (t, 3H, J= 7,41 Hz), 1,34 (d, 3H, J= 6,39 Hz), 1,77 (m,2H), 2,37-2,68 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 4,71 (bs,2Η), 5,75 (d, 1H, J= 5,64 Hz), 6,80 (bd, 1H, J=6,06 Hz), 7,12 (m, 2H), 7,90(d, 1H1 J= 5,61 Hz), 8,05 (m, 2H). MP= 77,1-88,0°C. M+= 468.
Exemplo 3: Preparação de [1-metil-2-(4-tiazol-2-ilapiperazin-1-ila)-etil] amidado ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico
(A) Piperazina (3,44 g, 40 mmols) foi adicionada a uma soluçãode 2-bromotiazol (1,8 ml, 20 mmols) em acetonitrila (90 ml). A mistura foiaquecida ao refluxo for 20 horas. A reação foi resfriada para a temperaturaambiente e o precipitado (piperazina dissubstituída) foi removido por filtra-ção. O filtrado foi evaporado, o resíduo foi distribuído entre água e acetatode etila, a fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duasvezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram extraídas comHCI (1 Μ). A fase orgânica foi descartada, e a camada aquosa foi neutrali-zada por adição de NaHCOs (sólido) até pH 8, e em seguida extraída comEtOAc. A camada orgânica extraída foi secada em sulfato de sódio e evapo-rada, dando 1-tiazol-2-ilapiperazina (intermediário Illa1 860 mg, 25% de ren-dimento) como um óleo incolor. H-RMN (CDCI3): 2,98 (m, 4H), 3,48 (m, 4H),6,56 (d, 1H, J= 3,63 Hz), 7,20 (d, 1H, J= 3,63 Hz).
(B) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 2(B-C) po-rém usando o intermediário Illa no lugar do intermediário lia, o éster terc-butílico do ácido [1-metil-2-(4-tiazol-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-carbâmico (in-termediário lllb) foi obtido como um sólido espumoso com 92 % de rendi-mento.
(C) O intermediário Illb foi desprotegido seguindo-se o procedi-mento descrito no Exemplo 1 (C) para dar a 1 -metil-2-(4-tiazol-2-ila-piperazin-1-ila)-etilamina (intermediário 11Io) com rendimento quantitativo como umóleo incolor. M+=227.
(D) Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 1 (G) aci-ma, porém usando o intermediário lllc, a [1-metil-2-(4-tiazol-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico (compos-to 3) foi obtida como um sólido branco com 75% de rendimento. M+=458.
Exemplo 4: Preparação de [1-metil-2-(4-tioacetilapiperazin-1-ila)-etil] amidado ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico(A) A uma solução de 1-[4-(2-amino-propil)-piperazin-1-ila]-etanona (149 mg, 0,4 mmol) e trietilamina (TEA, 118 μΙ, 0,8 mmol) adicio-nou-se reagente Lawesson (162 mg, 0,4 mmol) à temperatura ambiente. Amistura reacional foi aquecida ao refluxo por 3 horas para dar 1-[4-(2-amino-propil)-piperazin-1-ila]-etanotiona (intermediário IVa). O solvente foi evapo-rado e o resíduo foi distribuído entre éter etílico e HCI (1 N), a camada orgâ-nica foi descartada e a camada aquosa foi basificada por adição de umasolução saturada de K2CO3. A solução aquosa foi extraída com acetato deetila quatro vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas emsulfato de sódio e evaporadas. A mistura bruta foi usada na reação de aco-plamento seguinte. M+=202.
(B) Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 1(G) aci-ma, porém usando o intermediário IVa no lugar de Ic, o composto [1-metil-2-(4-tioacetila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico (composto 4) foi obtido, e purificado por HPLC prepara-tória para dar 15 mg do composto 4 como o sal de TFA como um óleo vis-coso amarelo. M+=433.
Exemplo 6: Preparação de {(R)-2-[4-(furan-2-ilacarbonil)-piperazin-1-ila]-1-metil-etil}-amida do ácido 2-(4-Fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico
(A) Éster terc-butílico do ácido (R)-(2-hidróxi-1-metil-etil)-carbâ-mico (2,0 g, 11,4 mmols) em 10 ml de CH2CI2 foi adicionado em gotas a umasolução agitada de cloreto de oxalila (1,1 ml, 12,6 mmols) e DMSO (1,62 ml,22,8 mmols) em 20 ml de CH2CI2 a -60°C. A mistura reacional foi agitadapor 5 minutos antes de TEA (5,6 ml, 57,1 mmols) ser adicionado Ientamen-te. A mistura reacional resultante foi aquecida até a temperatura ambientepor 1 hora. Os orgânicos foram lavados com água, e as frações aquosasforam retro-extraídas com CH2CI2. Os orgânicos foram combinados e seca-dos em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado à pressão reduzida paradar 2,0 g (99%) de éster terc-butílico do ácido (1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico(intermediário Via) (1H-RMN (CDCI3, ppm) 1,34 d (3H); 1,45 s (9H); 3,10 q(1H); 9,45(1 H)).
(B) 1,9 g (8,7 mmols) de éster benzílico do ácido piperazina-1-carboxílico foi dissolvido em 20 ml de 1,2-dicloroetano. 3,4 ml (34,6 mmols)de trietil amina foram adicionados a solução seguidos de 1,5 g (8,7 mmols)do intermediário Vla e 3,7 g (17,3 mmols) de oxiborohidreto de sódio. A mis-tura reacional foi agitada por 18 horas. A solução foi diluída com CH2CI2(100 ml). Os orgânicos foram lavados 3 vezes com bicarbonato de sódioaquoso saturado, e em seguida secados em sulfato de sódio. O solvente foievaporado à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea sobre sílica-gel com gradiente de eluição (20% a 30% de aceta-to de etila em hexanos) para dar 2,55 g (78%) de éster benzílico do ácido(R)-4-(2-terc-butoxicarbonilamino-propil)-piperazina-1 -carboxílico (intermedi-ário Vlb) (M+ = 378).
(C) 1,51 g (4,0 mmols) do intermediário Vlb foi dissolvido em 50ml de ácido trifluoracético a 25% em CH2CI2. A mistura reacional foi agitadapor 4 horas. O solvente foi evaporado à pressão reduzida para dar 1,6 g(99%) do sal de ácido trifluoracético do éster benzílico do ácido (R)-4-(2-aminopropil)-piperazina-1 -carboxílico (intermediário Vl c) (M+ = 278).
(D) 1,6 g (4,0 mmols) do intermediário Vlc foi combinado com997 mg (4,0 mmols) de ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico,805 mg (4,2 mmols) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida, 540 mg (4,0 mmols) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol e 336 mg(16,0 mmols) bicarbonato de sódio em 50 ml de dimetilformamida. A misturareacional foi agitada por 18 horas, e em seguida filtrada. O solvente foi eva-porado à pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (100 ml).Os orgânicos foram lavados com ácido clorídrico a 2% seguido de bicarbo-nato de sódio saturado e salmoura, e em seguida secados em sulfato desódio anidro. O solvente foi evaporado à pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (5% metanol emdiclorometano) para dar 843 mg (41%) de éster benzílico do ácido (R)-4-(2{[2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carbonil]-amino}-propil)-piperazina-1-carboxílico (intermediário Vl d) (M+ = 509).
(E) 843 mg (1,7 mmol) do intermediário Vld foram dissolvidosem 50 ml de etanol. 3,4 mg (0,17 mmol) de paládio sobre carvão (Degussa)foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em hidrogênio atmosféri-co por 18 horas. A solução foi filtrada através de Celite® e em seguida eva-porada à pressão reduzida para dar 595 mg (94%) da (1-metil-2-piperazin-1-ila-etil)-amida do ácido (R)-2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico (in-termediário Vl-e) (M+ = 375)
134 mg (0,28 mmol) do intermediário Vl-e foram dissolvidos em10ml de diclorometano. 1,0 ml de diisopropiletil amina foi adicionado à mis-tura reacional seguido de 72 mg (0,56 mmol) cloreto de 2-furoíla. A misturareacional foi agitada por 18 horas. O solvente foi evaporado à pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gelcom gradiente de eluição (2% a 5% metanol em diclorometano) para dar65,2 mg (50%) da (R)-{2-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-1-ila]-1-metil-etil}-amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico (composto 6) (M+= 469).
Exemplo 7: Preparação de [(R)-1-metil-2-(4-pirimidin-4-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico
Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 6 A-D usan-do 4-piperazin-1-ila-pirimidina no lugar de éster benzílico do ácido piperazi-na-1-carboxílico, foi preparada a [(R)-1-metil-2-(4-pirimidin-4-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico (compos-to 7). M+ = 453.
Exemplo 8: Preparação de [(R)-1-metil-2-(4-piridin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-Fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico
Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 6 A-D usan-do 1 -piridin-2-ila-piperazina no lugar de éster benzílico do ácido piperazina-1-carboxílico, foi preparada a [(R)-1-metil-2-(4-piridin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico (composto 8)como o sal de TFA. M+ = 452.
Exemplo 9: Preparação de [(R)-1-metil-2-(4-pirazin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-Fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico
Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 6 A-D usan-do 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinila no lugar de éster benzílico do ácidopiperazina-1-carboxílico, foi preparada a [(R)-1-metil-2-(4-pirazin-2-ila-pipe-razin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico(composto 9) como o sal de TFA. M+ = 453.
Exemplo 10: Preparação de amida do ácido 4-((R)-2-{[2-(4-Fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carbonil]-amino}-propil)-piperazina-1 -carboxílico
O intermediário Vle (93,4 mg, 0,269 mmol) foi dissolvido em0,15 ml de ácido acético a 17% em água. Água (0,15 ml) foi adicionada àsolução seguida de 43,6 mg (0,538 mmol) de carbonato de potássio. A mis-tura reacional foi agitada por 18 horas. O solvente foi evaporado. Purificaçãopor cromatografia líquida de alta pressão e fase reversa deu a amida do ácido4-((R)-2-{[2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carbonil]-amino}-propil)-piperazina-1-carboxílico (composto 10) foi preparada como o sal de TFA. M+ = 418.
Exemplo 11: Preparação de [(R)-1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-Fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico
Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 6 porém u-sando cloreto de acetila no lugar de cloreto de 2-furoíla, foi preparado ocomposto [(R)-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-1-metil-etil]-amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico (composto 11) como um sal de TFA.M+= 417.
Exemplo 12: Preparação de [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 2-(2-Fluorfenil)-4-(2-metilsulfaniletil)-oxazol-5-carboxílico
(A) A uma solução límpida de D,L-metionina (10 g, 67,02mmols) e NaOH (4,0 g, 100,53 mmols) em acetona (100 ml)/ H2O (100 ml)cloreto de 2-fluorbenzoíla foi adicionado em gotas com agitação entre cadaadição. A basicidade foi mantida por adição de NaOH a 2 N quando neces-sário. Depois de completada a adição, a mistura reacional foi acidificada atépH 2 com HCI a 6 N e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secadacom Na2SO4, filtrada, e concentrada para dar o ácido 2-(2-fluorbenzoila-mino)-4-metilsulfanil-butírico (intermediário Xlla, 13,6g) como um óleo.
(B) A uma solução do intermediário Xlla (13 g, 47,97 mmols) emTHF anidro (150 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (28g, 216,1 mmols), e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. O solvente e o ex-cesso de cloreto de oxalila foram removidos à pressão reduzida. O resíduoda reação foi resfriado em um banho de gelo. TEA (7,3 g, 71,96 mmols) foiadicionado com cuidado, seguido de MeOH anidro (200 ml). A agitação con-tinuou por mais 3 horas à temperatura ambiente antes de o solvente ser re-movido à pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado instantânea (sílica,20% EtOAc em hexano) dando o ácido 2-(2-fluorfenil)-4-(2-metilsulfanil-etil)-oxazol-5-carboxílico (intermediário Xllb111,59 g) como um sólido creme.
(C) Seguindo-se o procedimento descrito para Xlllc-d abaixousando 1-acetilapiperazina no Iugarde 2-piperazin-1 -ila-pirimidina, foi prepa-rado o 2HCI de 1-metil-2-(acetilapiperazin-1-ila)etil amina (intermediário Xllc,1,52 g). M+= 185.
(D) A uma solução do intermediário Xllb (0,2 g, 0,71 mmol) emTHF anidro (10 ml) foram adicionados HBTU (0,27 g, 0,71 mmol), o interme-diário Xllc (0,27 g, 0,71 mmol) e DIEA (0,55 ml, 4,26 mmols). A mistura rea-cional foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas antes de ser concen-trada. Purificação por cromatografia instantânea 3% metanol em CH2Cfe deuo composto [1-metil-2-(4-acetilapiperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(2-fluorfenil)-4-(2-metilsulfaniletil)-oxazol-5-carboxílico (composto 12). M+=449.
Exemplo 13: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(2,4-Difluorfenil)-4-(2-metilsulfaniletil)-oxazol-5-carboxílico
(A) Ácido 2-t-butoxicarbonilamino-propiônico (25g, 132 mmols)foi dissolvido em dimetilformamida (300 ml). Ν,Ο-dimetilhidroxilamina HCI(12,9 g, 132 mmols) foi adicionada, seguida de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCI (26,6 g, 139,0 mmols), HOBT (17,8 g, 132 mmols), eNaHCOa (44,4g, 528 mmols). A mistura reacional foi agitada em uma atmos-fera de nitrogênio por 48 horas. A solução foi então filtrada, e o solvente foievaporado à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lavadocom HCI aquoso a 2%, NaHCO3 aquoso saturado, e água. As camadas or-gânicas foram secadas em sulfato de sódio e evaporadas à pressão reduzi-da para dar o éster terc-butílico do ácido [1-(metóxi-metil-carbamoil)-etil]-carbâmico (intermediário Xllla, 12,84 g, 42%). M+ = 233.
(B) O intermediário Xllla (12,84 g, 55,3 mmols) foi dissolvido emTHF seco (400 ml). A solução foi resfriada para O0C, e LiAIH4 (69,1 ml, 69,1mmols; 1,0 M em THF) foi adicionado em gotas. A mistura reacional foi agi-tada a 0°C por 30 minutos. KHSO4 (13,18g,) em água (200 ml) foi então adi-cionado em gotas, e a solução foi diluída com éter dietílico (500 ml). A ca-mada aquosa foi extraída 3x com éter dietílico. As camadas orgânicas foramcombinadas e lavadas 3x com HCI (3 N), 3x com bicarbonato de sódio satu-rado, e duas vezes com salmoura. As camadas orgânicas foram secadasem sulfato de sódio e evaporadas à pressão reduzida para dar o éster terc-butílico do ácido (1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico (intermediário Xlllb, 61,36 g,69%). M+= 174.
(C) 2-piperazin-1-ila-pirimidina (4,4g, 26,6 mmols) foi dissolvidaem DCE (125 ml), e TEA (10,5 ml, 106 mmols) foi adicionado. O intermediá-rio Xlllb (4,6g , 26,6 mmols) foi dissolvido em DCE (125 ml) e adicionado àmistura reacional, seguido de NaBH(OAc)3 (11,3 g, 53 mmols). A misturareacional foi agitada 18 horas, e a solução foi então diluída com CH2Cfe e osorgânicos foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado (250 ml). A camadaaquosa foi retro-extraída com CH2CI2. Os extratos de CH2CI2 combinadosforam secados em Na2SO4. O solvente foi evaporado à pressão reduzida, eo resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (5%MeOH em CH2CI2) para dar o éster terc-butílico do ácido [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-carbâmico (intermediário Xlllc, 8,5 g) M+ = 322.
(D) O intermediário Xlllc (8,5 g, 26 mmols) foi dissolvido emCH2CI2 (50 ml). HCI (119 ml, 119 mmols, Et2O a 1,0 M) foi adicionado. Amistura reacional foi agitada por 18 horas. O solvente foi evaporado à pres-são reduzida para dar o 1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)etil amina2HCI (intermediário Xllld, 9,34g (100%). M+ = 222.
(E) Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 12 porémusando cloreto de 2,4-difluorbenzoíla no lugar de cloreto de 2-fluorbenzoíla,e usando o intermediário Xllld, foi preparado o composto do [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(2,4-difluorfenil)-4-(2-metilsulfaniletil)-oxazol-5-carboxílico (composto 13).Exemplo 14: Preparação de [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 2-(2-Fluorfenil)-4-(2-metilsulfoniletil)-oxazol-5-carboxílico
A uma solução do composto 12 (0,16 g, 0,357 mmol) em Me-0H/H20(6 ml/2 ml) adicionou-se oxona, e a mistura foi agitada à temperatu-ra ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada à pressão redu-zida para remover a maior parte do MeOH. A solução aquosa remanescentefoi extraída em CH2CI2, foi lavada com NaOH e água; secada com K2CO3,filtrada e concentrada. PTLC (sílica, 5%MeOH/CH2CI2) deu a [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(2-fluorfenil)-4-(2-metilsulfonile-til)-oxazol-5-carboxílico (composto 14, 0,1 g) como um sólido branco. M+H =481.
Exemplo 15: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(2,4-Difluorfenil)-4-(2-metilsulfoniletil)-oxazol-5-carboxílicoProcedendo-se como no Exemplo 14 acima, porém usando ocomposto 13 no lugar do composto 12, foi preparada a [1-metil-2-(4-pirimi-din^-ila-piperazin-l-ila^etilj-amida do ácido 2-(2,4-difluorfenil)-4-(2-metilsul-foniletil)-oxazol-5-carboxílico (composto 15).
Exemplo 16: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperidin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico(A) O composto 1-(1-benzilpiperidin-4-ila)propan-2-ona (inter-
mediário XVIa) foi preparado de acordo com Bosch et al., Tetrahedron(1982) 38:2883. A uma solução do intermediário XVIa (1,3 g, 5,63 mmols)em MeOH (20 ml) adicionou-se NH4OAc (5,1 g, 67,56 mmols), e a misturafoi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, seguida da adição deNaCNBH3 (0,25 g, 3,94 mmols). A agitação continuou por 16 horas, e o sol-vente foi removido à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em HCI a 6N (20 ml), e lavado duas vezes com éter. A solução aquosa ácida foi basifi-cada com NaOH a 6 N até pH 10 e extraída em CH2CI2. O extrato orgânicofoi secado com Na2SO4, filtrado e concentrado para dar 1 -(1 -benzNpiperidin-4-ila)-2-aminopropano (intermediário XVIb, 1,27 g) como um óleo.
(B) Uma solução de XVIb (1,29 g, 5,75 mmols) e (BOC)2O (1,25g, 5,75 mmols) em THF anidro (20 ml) foi agitada à temperatura ambientepor 16 horas. O solvente foi removido à pressão reduzida. O resíduo foi dis-tribuído entre CH2Cfe e água. A camada orgânica foi secada com Na2SO4,filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado instantânea (sílica, 8%MeOH em CH2CI2 com NH4OH) para dar 1-(1-benzilpiperidin-4-ila)-2-(butoxi-carbonilamino)propano (intermediário XVIc1 1,64 g) como um sólido branco.
(C) Uma mistura de XVIc (1,6g, 4,82 mmols) e 10% Pd/C (0,4 g)em EtOH (50 ml) foi hidrogenada a 3,15 kg/cm2 (45 psi) por 16 horas. A mis-tura reacional foi filtrada por celite e o filtrado foi concentrado para dar 1-(piperidin-4-ila)-2-(butoxicarbonilamino)propano (intermediário XVId, 1,049g) como um óleo.
(D) A uma solução de XVId (0,4 g, 1,65 mmol) em EtOH anidro(8 ml) adicionou-se TEA (0,24 g, 2,39 mmols), seguido de 2-cloropirimidina(0,24 g, 2,05 mmols). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo por 4 ho-ras, e o solvente foi removido à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem CH2CI2, lavado com H2O, secado com Na2SO4, filtrado, e concentrado. Oresíduo foi cromatografado (sílica, 10% MeOH em CH2CI2 com NH4OH) paradar 1 -(1 -pirimidin-2-ilapiperidin-4-ila)-2-(butoxicarbonilamino)propano (inter-mediário XVIe, 0,26 g) como cristais amarelos.
(E) Uma solução de XVIe (0,25 g, 0,78 mmol), TFA (0,5 ml) emCH2CI2 (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente eo excesso de TFA foram removidos à pressão reduzida. O resíduo foi redis-solvido em CH2CI2, e lavado com éter. A camada aquosa foi basificada comNaOH até pH 10 e extraída em CH2CI2. A solução orgânica foi secada comK2CO3, filtrada e concentrada para o dar 1-(1-pirimidin-2-ilapiperidin-4-ila)-2-amino-propano (intermediário XVIf, 0,163 g) como um óleo.
(F) Os intermediários XVIf e Xllld foram condensados seguindo-se o procedimento do Exemplo 12(D) para dar a [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperidin-1 -ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carboxí-Iico (composto 16). M+H = 452.
Exemplo 17: Preparação de [1-metil-2-(4-pirid-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 2-(2-fluorfenil)-4-fenil-oxazol-5-carboxílico
(A) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 1 (Α-C), po-rém usando 2-piridinilamina no lugar de 6-cloro-2-piridinilamina, foi prepara-do o composto 1-metil-2-[(4-piridin-2-ila)piperazin-1-ila]-etilamina (intermedi-ário XVIIa).
(B) Ácido 2-fluorbenzóico (6 g, 42,8 mmols) foi dissolvido em300 ml de THF anidro e a solução reacional resultante foi resfriada para 0°C.
A esta solução adicionou-se hidreto de sódio (1,88 g de uma dispersão emóleo a 60%, 47,1 mmols). A mistura reacional foi deixada esquentar até atemperatura ambiente por 1 hora. O THF foi removido por evaporação antesda adição de éster etílico do ácido 2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiônico (9,7 g,42,8 mmols) em 250 ml de etanol. A solução reacional foi aquecida ao reflu-xo por 24 horas. O etanol foi removido por evaporação e o produto resultan-te foi dissolvido em água e extraído com tolueno. O tolueno foi lavado comNa2COe aquoso a 2 N, e NaCI saturado. A camada de tolueno resultante foiconcentrada e purificada por cromatografia (gradiente de 5-8% acetato deetila em hexanos) dando o éster 1-etoxicarbonil-2-oxo-2-fenil-etílico do ácido2-flúor-benzóico (intermediário XVIIb, 5,3 g, 38% de rendimento)
(C) O intermediário XVII b (5,7 g, 17,4 mmols) foi dissolvido em80 ml de ácido acético e 10,7 g de acetato de amônio (14 mmols) foram adi-cionados. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo por 1 hora. O solvente
foi removido por evaporação. Purificação por cromatografia (sílica, eluente10% acetato de etila em hexanos) deu o éster etílico do ácido 2-(2-fluorfenil)-4-fenil-oxazol-5-carboxílico (intermediário XVIIc, 2,73 g, 27% derendimento) M+H = 312
(D) O intermediário XVIIc (1,44 g, 4,6 mmols) foi dissolvido em30 ml THF e 2 ml de água. À solução reacional foram adicionados 14 ml de
NaOH a 2 N (aquoso) e a mistura reacional resultante foi aquecida ao reflu-xo por 4 horas. O solvente foi removido por evaporação para dar um sólidobranco. O sólido foi lavado com HCI aquoso (pH = 1) e recolhido por filtraçãoe secado a vácuo para dar o ácido 2-(2-fluorfenil)-4-fenil-oxazol-5-carboxílico(intermediário XVIId, 1,29 g, 98 % de rendimento)
(E) Os intermediários XVIIa e XVIId foram condensados seguin-do-se o procedimento do Exemplo 12(D) para dar o composto [1-metil-2-(4-pirid-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(2-fluorfenil)-4-fenil-oxazol-5-carboxílico (composto 17).
Exemplo 18: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(2-fluorfenil)-4-(2-metilsulfaniletil)-oxazol-5-carboxílico
Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 13, porém usandocloreto de 2-fluorbenzoíla no lugar de cloreto de 2,4-difluorbenzoíla, foi prepa-rado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido2-(2-fluorfenil)-4-(2-metilsulfaniletil)-oxazol-5-carboxílico (composto 18).
Exemplo 19: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(2-fluorfenil)-4-(2-metilsulfoniletil)-oxazol-5-carboxílico
Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 14, porém u-sando o composto 18 no lugar do composto 12, foi preparado o composto[1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(2-fluorfenil)-4-(2-metilsulfoniletil)-oxazol-5-carboxílico (composto 19).
Exemplo 20: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2,5-difeniloxazol-4-carboxílico
(A) A uma suspensão de 2-amino-acetato de etila (1,0 g, 7,16mmols) em CH2CI2 anidro (5 ml) adicionou-se TEA (1,82 g, 17,96 mmols). Amistura reacional foi resfriada em um banho de gelo, e uma solução de clo-reto de benzoíla (1,0g, 7,17 mmols) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionada em go-tas. Depois de completada a adição, a agitação continuou à temperaturaambiente por mais duas horas. A mistura reacional foi lavada com água, se-cada com MgSO4, filtrada, e concentrada. Cromatografia de coluna (sílica,30% EtOAc em hexanos) deu o éster etílico do ácido benzoilaminoacético(intermediário XXa, 1,24 g) como um sólido branco.
(B) A uma solução do intermediário XXa (0,62 g, 2,99 mmols)em THF anidro (10 ml) foi adicionado o reagente de Lawesson (0,85 g, 2,09mmols). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo por 1 hora, e o solventefoi removido à pressão reduzida. Cromatografia de coluna (sílica, 25% EtO-Ac em hexanos) deu o éster etílico do ácido tiobenzoilaminoacético (inter-mediário XXb, 0,48 g) como um sólido amarelo.
(C) A uma solução do intermediário XXb (0,24 g, 1,09 mmol) emCH2CI2 (3 ml) a -78°C adicionou-se eterato de BF3 (0,18 g, 1,2 mmol). A mis-tura reacional foi agitada a O0C por 2 horas antes de ser resfriada brusca-mente água (1 ml). A camada orgânica foi lavada com solução saturada deNaHCO3, H2O, secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada para dar o ésteretílico do ácido (metilsulfanil-fenil-metilenoimino) acético (intermediário XXc,0,24 g) como um óleo amarelo.
(D) A uma solução do intermediário XXc (0,23 g, 0,97 mmol) emCH2CI2 (1,5 ml) foram adicionados cloreto de benzoíla (0,82 g, 5,81 mmols)e TEA (0,59 g, 5,81 mmols) nesta ordem. A mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente por 16 horas. Uma solução saturada de NaHCO3 (2ml) foi adicionada e a agitação continuou por mais uma hora. A camada or-gânica foi separada, lavada com H2O, secada em MgSO4, filtrada e concen-trada. Cromatografia de coluna (sílica, 10% EtOAc em hexanos) deu o ésteretílico do ácido 2,5-difeniloxazol-4-carboxílico (intermediário XXd, 0,254 g)como um sólido amarelo pálido.
(E) A uma solução do intermediário XXd (0,254 g, 0,87 mmol)em THF (6 ml) foi adicionada uma solução de NaOH (0,34 g, 8,66 mmols)em H2O (3 ml). A mistura reacional foi aquecida a 70°C por 3 horas. A maiorparte do THF foi removida à pressão reduzida e o resíduo foi acidificado atépH 2 usando HCI a 3 Ν. O sólido precipitou e foi recolhido e secado para daro ácido 2,5-difeniloxazol-4-carboxílico (intermediário XXe, 0,151 g) como umsólido branco.
(F) Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 21 (F), po-rém usando o intermediário XXe no lugar de XXIe, foi preparado o composto[1 -metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1 -ila)-etil]-amida do ácido 2,5-difeniloxa-zol-4-carboxílico (composto 20). M+H = 469.
(G) Da mesma forma, seguindo-se o procedimento descrito noExemplo 20 (F) porém usando ácido 2-(2-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-car-boxílico no lugar de XXe, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin -2-ila-piperizin-1-ila)etil]-amina do ácido 2-(2-fluorfenil)-4-propil-oxazol-5-carbo-xílico (composto 23).Exemplo 21: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(2-fluorfenil)-4-(4-morfolinilmetil)-oxazol-5-carboxílico
(A) A uma solução homogênea de L-alanina (5 g, 56,1 mmols)em acetona (90 ml) e NaOH a 1N (90 ml) foi adicionado em gotas cloreto de
2-fluorbenzoíla (8,9 g, 56,1 mmols). A basicidade da reação foi mantida poradição periódica de NaOH a 1 N. Depois de completada a adição de cloretode 2-fluorbenzoíla, a mistura reacional foi acidificada até pH 2 usando HCI a1 Ν. O óleo que precipitou foi extraído em EtOAc, que foi secado em Mg-SO4, filtrado e concentrado para dar o ácido 2-(2-fluorbenzoiamino) propiô-
nico (intermediário XXIa, 3,92 g). Com o repouso, mais cristais de intermedi-ário XXIa (2,3 g) precipitaram da solução aquosa ácida e foram recolhidos.
(B) Uma solução de intermediário XXIa (2,3 g, 10,9 mmols), edicloreto de oxalila (13,8 g, 108,9 mmols) em THF anidro (50 ml) foi agitadaà temperatura ambiente por 16 horas e concentrada. O resíduo foi recupe-rado em tolueno e novamente concentrado. Este processo foi repetido paragarantir a remoção completa do excesso de dicloreto de oxalila. Ao resíduofrio (em um banho de gelo) foram adicionados TEA (1,66 g, 16,3 mmols) eMeOH anidro (70 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambien-te por uma noite e concentrada. Cromatografia instantânea (sílica, 10% E-
tOAc em hexano) deu o éster metílico do ácido 2-(2-fluorfenil)-4-metiloxazol-5-carboxílico (intermediário XXIb, 1,34g) como um sólido branco.
(C) Uma solução de intermediário XXIb (489 mg, 2,08 mmol) eazobisisobutironitrila (AIBN, 68 mg, 0,42 mmol) em CCI4 (25 ml) foi aquecidaao refluxo, e N-bromossuccinimida (NBS, 370 mg, 2,08 mmols) foi adiciona-da em gotas. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo por uma noite e foilavada com H2O. A solução foi secada em MgSO4, filtrada, e concentradapara dar uma mistura de éster metílico do ácido 2-(2-fluorfenil)-4-bromo-metil-oxazol-5-carboxílico (intermediário XXIc, 705 mg) e intermediário XXIbem uma proporção 7:3.
(D) À solução de morfolina (40 mg, 0,45 mmol) em CH2CI2 (res-friada em um banho de gelo) foi adicionada uma solução de intermediárioXXIc (140 mg, 0,45 mmol) e TEA (51 mg, 0,49 mmol). A mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente por uma noite e cromatografada instantâ-nea (14% MeOH em CH2CI2) deu o éster metílico do ácido 2-(2-fluorfenil)-4-morfolinometil-oxazol-5-carboxílico (intermediário XXId, 60 mg) como umvidro amarelo pálido.
(E) A uma solução de NaOH (75 mg, 1,87 mmol) em H2O (0,7ml) foi adicionada uma solução de intermediário XXId (60 mg, 0,19 mmol)em THF (1,5 ml). A mistura reacional foi aquecida a 70°C por 3 horas e con-centrada. A solução foi ajustada em pH 1 com HCI a 3 N e concentrada paradar o ácido 2-(2-fluorfenil)-4-morfolinometil-oxazol-5-carboxílico bruto (inter-mediário XXIe) como um sal de HCI.
(F) Uma solução de intermediário XXIe bruto e intermediárioXllld (50 mg, 0,17 mmol), di-isopropil-etilamina (DlEA, 267 mg, 2,04 mmols) ehexafluorfosfato de 2-(1-H-benzotriazol-1-ila-)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU,64 mg, 0,17 mmol) em THF anidro (2,5 ml) foi agitada à temperatura ambi-ente por 16 horas. A mistura reacional foi distribuída entre EtOAc e H2O. Acamada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. PTLC (6%MeOH em CH2CI2) deu a [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 2-(2-fluorfenil)-4-(4-morfolinilmetil)-oxazol-5-carboxílico (composto21, 25 mg) como um sólido branco. M+H = 510.
(G) Da mesma forma, procedendo-se da maneira acima porémusando 1-metilpiperazina no lugar de morfolina, foi preparado o composto[1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(2-fluorfenil)-4-(1 -metil-piperazin-4-Hametil)-oxazol-5-carboxílico (composto 22).
Exemplo 22: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico
(A) A uma suspensão de polímero de diciclohexilcarbodiimida(128 mg, 0,1 mmol) suportado em CH2CI2 (1,5 ml) foram adicionados ácido[4-(4-clorofenil)-2-fenil-tiazol-5-ila]-acético, (0,06 mmol) e hidroxibenzotriazol(HOBT, 0,085 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1hora. 1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)etil amina (0,05 mmol) emsolução de DMF (0,1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por 18 horas àtemperatura ambiente. A resina foi removida por filtração e lavada 3 vezescom diclorometano. O produto, 2-[4-(4-Cloro-fenil)-2-fenil-tiazol-5-ila]-N-[1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-acetamida (composto 25) foipurificado por HPLC preparatória. M+=533.
(B) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (A) acima porém usando ácido 3-(4,5-difeniloxazol-2-ila)propiônico no
lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)etil]-amina do ácido 4,5-difeniloxazol-2-ila propiônico ou 3-(4,5-difenil-oxazol-2-ila)-N-[1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-propionamida (de acordo com AUTONOM)(composto 26). M+H = 497
(C) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (A) acima porém usando ácido 2-metil-4-feniloxazol-5-ila acético nolugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)etil]-amina do ácido 2-metil-4-fenil-oxazol-5-acético ou 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ila)-N-[1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-acetamida (de acordo com AUTONOM)(composto 27). M+ H = 421
(D) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (A) acima porém usando ácido 2,4-difenil-tiazol-5-acético no lugar deácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado o composto[1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)etil]-amina do ácido 2,4-difenil-tiazol-5-acético ou 2-(2,4-difenil-tiazol-5-ila)-N-[1 -metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-acetamida (de acordo com AUTONOM) (composto 28).M+ H = 499
(E) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (A) acima porém usando ácido 2-(4-clorofenil)-4-fenil-oxazol-5-ila acé-tico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foi prepara-do o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)etil]-amina do ácido2-(4-clorofenil)-4-fenil-oxazol-5-acético ou 2-[2-(4-cloro-fenil)-4-fenil-tiazol-5-ila]-N-[1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-acetamida (de acordocom AUTONOM) (composto 29). M+ H = 533
(F) Procedendo-se da maneira descrita na parte (A) acima po-rém usando ácido 2-feníl-4-trifluormetil-tiazol-5-carboxílico no lugar de ácido2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxírico, foi preparado o composto [1 -metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-fenil-4-trifluormetil-tiazol-5-carboxílico (composto 30). M+ H = 477
(G) Procedendo-se da maneira descrita na parte (A) acima, po-rém usando ácido 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxílico no lugar de ácido2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico e usando o intermediário Xllld eDIEA (0,03 ml) no lugar de 1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)etil ami-na, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(pirid-2-ila)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (composto 31). M+H = 424
(H) Procedendo-se da maneira descrita na parte (G) acima, po-rém usando ácido 4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-carboxílico no lugar de ácido 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-metilfenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (composto 32). M+ H = 437
(I) Procedendo-se da maneira descrita na parte (G) acima, po-rém usando ácido 2-(tiofen-2-ila)-4-metil-tiazol-5-carboxílico no lugar de áci-do 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1 -ila)-etil]-amida do ácido 2-(tiofen-2-ila)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (composto 33). M+ H = 429
(J) Procedendo-se da maneira descrita na parte (A) acima po-rém usando ácido 5-metil-1,3-difenil-1H-pirazol-4-carboxílico no lugar de á-cido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 5-metil-1,3-difenil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 35). M+ H = 482
Exemplo 23: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2,4-difenil-tiazol-5-carboxílico
(A) A uma solução de cloreto sulfurila (0,78 g, 5,78 mmols) emCH2CI2 anidro (3 ml), foi lentamente adicionada uma solução de ácido 3-oxo-3-fenilpropiônico (1,09 g, 5,67 mmols) em CH2CI2 anidro (10 ml) a -5°C, amistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, distribuída entreCH2CI2, e água, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, e secada emsulfato de sódio anidro. Depois de decantar do agente secante, a soluçãoorgânica foi concentrada à pressão reduzida para dar o éster etílico do ácido2-cloro-3-oxo-3-fenilpropiônico (intermediário XXIIIa, 1,255 g) como um óleoamarelo (97%).
(B) Uma solução de intermediário XXIIa (1,24 g, 5,47 mmols) etiobenzamida (0,90 g, 6,56 mmols) em EtOH seco (10 ml) foi aquecida aorefluxo por 2,5 horas, evaporando a maior parte do EtOH. O resíduo foi dis-tribuído entre EtOAc e água, as fases orgânicas foram lavadas com salmou-
ra, secadas em sulfato de sódio anidro, decantadas, e a solução orgânica foiconcentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiasobre sílica-gel (10% EtOAc em hexanos) para dar o éster etílico do ácido2,4-difenil-tiazol-5-carboxílico (intermediário XXIIb, 1,16 g) como um sólidobranco (68%). M+H = 310.
(C) Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 20(E - F),porém usando o intermediário XXIIIb no lugar de XXIe, foi preparado o com-posto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2,4-difenil-tiazol-5-carboxílico (composto 34).
Exemplo 24: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 5-propil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-carboxílico
(A) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima, porém usando ácido 1 -fenil-5-propil-1 H-pírazol-4-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 5-propil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-carboxílico (composto 36). M+ H = 434
(B) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1-(3,5-diclorofenil)-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxí-lico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 5-propiM-(3,5-diclorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico(composto 37). M+ H = 502
(C) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1 -(4-fluorfenil)-5-propil-1 H-pirazol-4-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 5-propil-1-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 38). M+H = 424
(D) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 5-t-butil-2-(4-fluorbenzil)-2H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxí-lico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 5-t-butil-2-(4-fluorbenzil)-2H-pirazol-3-carboxílico (com-posto 39). M+H = 480
(E) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1-fenil-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1-fenil-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (composto 40). M+ H= 502
(F) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1-(4-fluorfenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carbo-xílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 1-(4-fluorfenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico(composto 41). M+ H = 520
(G) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1 -(4-fluorfenil)-5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1-(4-fluorfenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico (composto 42). M+ H= 486
(H) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1-(4-metilfenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1-(4-metilfenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico (composto 43). M+ H= 482
(I) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita no E-xemplo 22A acima porém usando ácido 1-fenil-5-(2-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1-fenil-5-(2-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (composto 44). M+ H= 502
(J) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1-(4-sulfamoilfenil)-5-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 1-(4-sulfamoilfenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (composto 45). M+ H = 581
(K) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1-(4-clorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1-(4-clorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico (composto 46). M+ H= 502
(L) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1,5-difenil-1H-pirazol-4-carboxílicono lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido1,5-difenil-1 H-pirazol-4-carboxílico (composto 47). M+ H = 468
(M) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1,5-bis(4-clorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1,5-bis(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (composto 48). M+ H =536(N) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1-(2-clorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1-(2-clorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico (composto 49). M+ H= 502
(O) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1-(4-clorofenil)-5-propil-1H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1-(4-clorofenil)-5-propil-1H-pirazol-3-carboxílico (composto 50). M+H = 468
(P) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1,3-difenil-1H-pirazol-4-carboxílicono lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido1,3-difenil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 51). M+ H = 468
(Q) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 2,5-difenil-2H-pirazol-3-carboxílicono lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido2,5-difenil-2H-pirazol-3-carboxílico (composto 52). M+ H = 468
(R) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1,5-difenil-1H-pirazol-3-carboxílicono lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido1,5-difenil-1H-pirazol-3-carboxílico (composto 53). M+ H = 468
(S) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1-(4-metilfenil)-5-(2-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico no lugar ácido de 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carbo-xílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 1-(4-metilfenil)-5-(2-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico(composto 54). M+ H = 516
(T) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22G acima porém usando ácido 1-fenil-3-(bifen-4-ila)-1H-pirazol-4-carboxílico no lugar de ácido 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1-fenil-3-(biphen-4-ila)-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 55). M+H = 544
(U) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22G acima porém usando ácido 2-fenil-5-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 2-fenil-5-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (composto 56). M+ H =434
(V) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22G acima porém usando ácido 1-(2-trifluormetil-fenil)-3-(piridin-4-ila)-1H-pirazol-4-carboxílico no lugar de ácido 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 1-(2-trifluormetil-fenil)-3-(piridin-4-ila)-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 57). M+ H = 537
(W) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22G acima porém usando ácido 1 -(4-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1-(4-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico (composto 58). M+H = 498
(X) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22G acima porém usando ácido 1-fenil-3-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-
4-carboxílico no lugar de ácido 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1-fenil-3-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (composto 59). M+ H= 502
(Y) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22G acima porém usando ácido 1 -fenil-3-(4-fíuorfeníl)-1 H-pirazol-4-carboxílico no lugar de ácido 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1-fenil-3-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 60). M+ H= 486
(Z) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22G acima porém usando ácido 1,5-bis(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxílico, e 1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)etil amina no lugar do intermediário Vd, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amida doácido 1,5-bis(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (composto 61). M+ H = 500
(AA) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22G acima porém usando ácido 1-(2-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxí-lico, e 1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)etil amina no lugar do intermediárioVd, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1-(2-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (composto 62). M+ H = 480
(BB) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita no
Exemplo 22A acima porém usando ácido 1,3-difenil-1 H-pirazol-4-ila acrílicono lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido1,3-difenil-1H-pyrazol-4-ila acrílico (composto 64). M+ H = 524
(CC) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima, porém usando ácido 2-metil-1,5-difenil-1H-pirrol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-clorofenil)-tiazol-5-carboxílico, foipreparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 2-metil-1,5-difenil-1H-pirrol-3-carboxílico (composto 65). M+ H = 481
(DD) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (A) acima, porém usando ácido 2-metil-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-metil-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico (composto 66). M+ H = 527
(EE) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 5-t-butil-2-(2-metilbenzil)-2H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carbo-xílico, foi preparado o composto [1 -metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1 -ila)-etil]-amida do ácido 5-t-butil-2-(2-metilbenzil)-2H-pirazol-3-carboxílico (com-posto 67). M+H = 476
(FF) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noExemplo 22A acima porém usando ácido 1-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-car-boxílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 1-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxí-lico (composto 68). M+ H = 536
Exemplo 25: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-fluorfenil)-5-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico
Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 23 acima po-rém usando ácido 2-(4-fluorfenil)-5-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico no lugarde ácido 5-metil-1,3-difenil-1H-pirazol-4-carboxílico, foi preparado o compos-to [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(4-flúor-fenil)-5-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico (composto 63).
Exemplo 26: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3,5-difenil-furan-2-carboxílico
(A) A uma mistura de benzaldeído (2,6 ml, 25,58 mmols) e ace-tofenona (6 ml, 51,44 mmols) em benzeno anidro (3 ml), foi adicionado dietileterato de trifluoreto de boro (8 ml, 63,13 mmols) à temperatura ambiente. Amistura foi aquecida ao refluxo por 2 horas, resfriada para a temperaturaambiente, acetona foi adicionada (5 ml), e a solução vermelho escuro resul-tante foi despejada em éter (250 ml). Formou-se um precipitado amareloescuro, que foi isolado e redissolvido em acetona (30 ml), éter foi adicionadoaté o sólido amarelo ser formado, isolado e secado para dar 2,4,6-trifenil-piranílio (3,87g, 48%, pm = 309). A uma suspensão de 2,4,6-trifenil-piranílio(3,86 g, 12,5 mmols) em acetona (50 ml), foi adicionada uma solução deNa2CO3 (1,7 g, 16 mmols) em H2O (4,6 ml), e a mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente por 2 horas. À mistura reacional adicionou-se iodo (4,1 g,16,1 mmols), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente poruma noite, e em seguida despejada em uma solução de tiossulfato de sódiopentahidratado (40,0 g, 160 mmols) em água (250 ml), extraída com CH2CI2.A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio ani-dro, decantada, e a solução orgânica foi concentrada à pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (1% EtOAc em he-xano) para dar a (3,5-difenilfuran-2-ila)-fenil-metanona (intermediário XXVIa,1,6 g, 19%) como um sólido amarelo.
(B) A uma suspensão de t-butóxido de potássio (5,6 g, 50mmols) em dioxano (25 ml) e água (0,27 ml), foi adicionado o intermediário
XXVIa. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, despe-jada em água gelada (250 ml), e agitada por 1,5 hora. O precipitado foi iso-lado e redissolvido em EtOAc, que foi lavado com água e salmoura, secadoem sulfato de sódio anidro, e a solução orgânica foi concentrada à pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (5% E-tOAc em hexano) para dar 2,4-difenilfurano (intermediário XXVIb, 0,99 g,91%) como um sólido amarelo pálido.
(C) A uma solução de isocianato de clorossulfonila (0,45 ml,5,16 mmols) em acetonitrila (15 ml) e CH2CI2 (15 ml) foi adicionada em go-
tas uma solução de intermediário XXVIb (0,748 g, 3,4 mmols) em CH2CI2 (10ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por uma hora, e em seguida foitratada com uma solução de Ν,Ν-dimetil formamida (DMF, 1 ml, 14,1mmols) em CH2CI2 (1 ml). A solução resultante foi agitada a uma temperatu-ra de -78°C a -35°C durante 3,5 horas, à temperatura ambiente por 2 horas,e em seguida despejada em gelo, distribuída entre EtOAc e NaHCO3 aquo-so a 5%. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato desódio anidro, decantada, e a solução orgânica foi concentrada à pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (2%, 6%EtOAc em hexano) para dar a 3,5-difenilfuran-2-carbonitrila (intermediárioXXVIc, 0,512 g, 61%) como um sólido amarelo.
(D) Uma mistura do intermediário XXVIc (0,14 g, 0,57 mmol) emMeOH (10 ml) e KOH (4,0 g, 71,3 mmols) em água (10 ml) foi aquecida aorefluxo por 8 horas, e resfriada para a temperatura ambiente. A maior partedo MeOH foi removida, o pH da solução aquosa foi ajustada até ficar ácido,e o sólido foi isolado e redissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavadacom salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, decantada, e a soluçãoorgânica foi concentrada à pressão reduzida para dar o ácido 3,5-difenilfu-ran-2-carboxílico (intermediário XXVId, 0,147 g, 98%) como um sólido ama-relo pálido. PM-1 = 263.
(E) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 21 (F), po-rém usando o intermediário XXVId no lugar do intermediário XXIe, foi prepa-rado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida doácido 3,5-difenil-furan-2-carboxílico (composto 81). M+H = 468.
(F) Uma suspensão de 2,5-difenilfuran-3-carbonitrila (0,87 g,3,56 mmols) em etileno glicol e NaOH a 3 M (10 ml) foi aquecida ao refluxopor 3 dias. Água foi adicionada à mistura reacional e extraída em CH2CI2. Acamada orgânica foi secada com MgS04, filtrada e concentrada para dar oácido 2,5-difenilfuran-3-carboxílico (intermediário XXVIf, 900 mg) como umsólido branco.
(G) Procedendo-se da maneira descrita na parte (E) acima, po-rém usando o intermediário XXVIf no lugar do intermediário XXVId, foi pre-parado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida doácido 2,5-difenil-furan-3-carboxílico (composto 80). M+H = 468.
(H) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando 1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)etil aminano lugar do intermediário Xllld, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3,5-difenil-furan-2-carboxílico (com-posto 78). M+ H = 432Exemplo 27: Preparação de [1 -metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1 -ila)-etil]-amida do ácido 1-(2,4-difluorfenil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(A) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 22(A), po-rém usando ácido 1-(2,4-difluorfenil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico nolugar de ácido 2-fenil-4-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido1 -(2,4-difluorfenil)-5-fenil-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (composto 70). M+ H = 505
(B) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 22(A), po-rém usando ácido 1 -(3-trifluormetilfenil)-5-fenil-1 H-[1 ^,Sltriazol-carboxílicono lugar de ácido 2-fenil-4-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido1 -(3-trifluormetilfenil)-5-fenil-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (composto 71).M+ H = 537
(C) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 22(A), po-rém usando ácido l.õ-difenil-IH-fl^^triazol-S-carboxílico no Iugarde ácido2-fenil-4-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carboxí!ico, foi preparado o composto [1 -metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 1,5-difenil-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico (composto 72). M+ H = 469
(D) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 22(A), po-rém usando ácido 1,5-difenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxnico no Iugarde ácido2-fenil-4-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 1,5-difenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (composto 82). M+ H = 469
(E) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 22(A), po-rém usando ácido 5-metil-2-fenil-furan-3-carboxílico no lugar de ácido 2-fenil-4-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 5-metil-2-fenil-furan-3-carboxílico (composto 69). M+ H = 406
(F) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 22(G), po-rém usando ácido 2-metil-5-fenil-furan-3-carboxílico no lugar de ácido 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxílico, o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1 -ila)-etil]-amida do ácido 2-metil-5-fenil-furan-3-carboxílico (com-posto 73). M+ H = 406
(G) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 22(G), po-rém usando ácido 5-(4-fluorfenil)-furan-2-carboxílico no lugar de ácido 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxílico, o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 5-(4-fluorfenil)-furan-2-carboxílico(composto 74). M+ H = 410
(H) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 22(G), po-rém usando ácido 2-(N,N-dietilaminometil)-5-fenil-furan-3-carboxílico no Iu-gar de ácido 4-metil-2-piridin-2-ila-tiazol-5-carboxílico, o composto [1 -metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(N,N-dietilaminometil)-5-fenil-furan-3-carboxílico (composto 75). M+ H = 477
(I) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita na par-te (H) acima, porém usando ácido 2-metil-1-(3-morfolin-4-ilapropil)-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-(N,N-dietilaminometil)-5-fenil-furan-3-carboxílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-pipe-razin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-metil-1-(3-morfolin-4-ilapropil)-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico (composto 76). M+ H = 532
(J) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (H) acima, porém usando ácido 2-metil-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico no lugar de ácido 2-(N,N-dietilaminometil)-5-fenil-furan-3-carboxílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-metil-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico (composto 77). M+ H = 491
(K) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 22(A), po-rém usando ácido 2-metil-5-(4-clorofenil)-furan-3-carboxílico no lugar de áci-do 2-fenil-4-(4-cloro-fenil)-tiazol-5-carboxílico, foi preparado o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-metil-5-(4-clorofenil)-furan-3-carboxílico (composto 79). M+ H = 440
Exemplo 28: Preparação de [1-metil-2-(4-tioacetila-piperazin-1-ila)-etil]-ami-da do ácido 3-(2-fluorfenil)-1-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
(A) A uma solução de etil-2-fluorbenzoilacetato (4,3 ml, 24 mmols)em EtOH (48 ml) foi adicionada metil hidrazina (1,32 ml, 25 mmols) em umaatmosfera de N2 à temperatura ambiente. A reação foi aquecida ao refluxopor 18 horas. A mistura foi então evaporada, e o resíduo sólido esbranqui-çado foi recuperado em EtOAc quente. A mistura foi resfriada, e o sólidobranco não dissolvido foi recolhido por filtração e lavado com hexano, e emseguida secado à pressão reduzida para dar o 5-(2-fluorfenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ol (intermediário XXVIIIa, 3,54 g, 77% de rendimento). M+ = 193.
(B) À DMF (2,32 ml, 30 mmols) a O0C em uma atmosfera de N2,oxicloreto de fósforo (6,52 ml, 70 mmols) foi adicionado em gotas durante 10minutos. A reação foi agitada por 20 minutos a 0°C (o oxicloreto de fósforotende a congelar, então o banho de gelo foi removido para deixar a reaçãoagitar: não foi permitida uma temperatura superior a 10°C). O intermediárioXXVIIIa foi adicionado de uma só vez e a mistura foi agitada à temperaturade refluxo por 30 minutos. A reação foi resfriada à temperatura ambiente,despejada em gelo, e resfriada bruscamente com NaOH (15% aquoso). Amistura foi acidificada até atingir um pH 6-7, e extraída 3x com CH2CI2. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas emsulfato de sódio, e evaporadas. A mistura bruta foi purificada por cromato-grafia instantânea, dando o 5-cloro-3-(2-fluorfenil)-1-metil-1 H-pirazol-3-car-baldeído (intermediário XXVIIIb, 1,6 g, 67 % de rendimento) como um sólidobranco. M+= 239.
(C) A uma solução de KOH finamente triturado (753 mg, 13mmols) em uma mistura de MeOH (4,5 ml) e água (1,1 ml), ácido tioglicólico(0,349 ml, 5 mmols) foi adicionado, seguido do intermediário XXVIIIb (800mg, 3,4 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida aorefluxo por 3 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo sólido esbranqui-çado foi recuperado em água quente e filtrado. O filtrado foi resfriado à tem-peratura ambiente, e acidificado com HCI (6 N) até atingir o pH 3. O sólidobranco precipitou, e foi filtrado e lavado com água e hexano. Ele foi secadoa 40°C à pressão reduzida para dar o ácido 3-(2-fluorfenil)-1-metil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (intermediário XXVIIIc, 926 mg, 92% de ren-dimento).(D) Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 4 porémusando o intermediário XXVIIIc no lugar do intermediário If, o composto [1-metil-2-(4-tioacetila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-(2-fluorfenil)-1-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (composto 85, 22% de rendimento)foi obtido como uma espuma amarela. M+ = 460.
(E) Procedendo-se da maneira descrita na parte D acima, po-rém usando ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico no lugardo intermediário XXVIIIc, o composto [1-metil-2-(4-tioacetila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-fenil-1-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (com-posto 83, 23% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca. M+ =442.
(F) Procedendo-se da maneira descrita na parte (E) acima, po-rém usando 1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)etil amina 2HCI (inter-mediário Xllld) no lugar de [1-metil-2-(4-tioacetila-piperazin-1-ila)-etil]-aminae usando DMF como o solvente, o composto [1 -metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-fenil-1-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (composto 89, rendimento). M+ H = 462
(G) Procedendo-se da maneira descrita na parte (E) acima, po-rém usando [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amina no lugar de [1-metil-2-(4-tioacetila-piperazin-1-ila)-etil]-amina, o composto [1-metil-2-(4-ace-tila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-fenil-1-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (composto 91) M+ = 426.
(H) Procedendo-se da maneira descrita na parte (E) acima, po-rém usando [1,1-dimetil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amina no Iu-gar de [1-metil-2-(4-tioacetila-piperazin-1-ila)-etil]-amina, foi obtido o com-posto [1,1-dimetil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-fenil-1-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (composto 90). M+ H = 476
(I) Procedendo-se da maneira descrita na parte (E) acima, po-rém usando o intermediário Illc no lugar de [1-metil-2-(4-tioacetila-piperazin-1 -ila)-etil]-amina, o composto [1-metil-2-(4-tiazol-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 3-(2-fluorfenil)-1-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (compos-to 84) foi obtido como uma espuma branca com 86% de rendimento. M+ =467.
(J) Procedendo-se da maneira descrita na parte (C) acima, po-rém usando etil hidrazina no lugar de metil hidrazina, foi obtido o ácido 3-fenil-1-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxíiico (intermediário XXVIIIj). Proce-dendo-se da maneira descrita na parte (F)1 porém usando o intermediárioXXVIIIj no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico,o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido3-fenil-1-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (composto 86) foi obtidocomo um pó branco (rendimento 48%, p.f. 64-68,5°C, M+ = 476).
(K) Procedendo-se da maneira descrita na parte (D) acima, porémusando [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amina no lugar de [1-metil-2-(4-tioacetila-piperazin-1-ila)-etil]-amina, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-ace-tila-piperazin-1 -ila)-etil]-amida do ácido 3-(2-fluorfenil)-1-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (composto 87) (82% de rendimento, M+ = 444).
(L) Procedendo-se da maneira descrita na parte (J) acima, po-rém usando etil-2-metilbenzoilacetato no lugar de etil-2-fluorbenzoilacetato,o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido3-(2-metilfenil)-1-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (composto 88) foiobtido como um pó branco (rendimento 30%, p.f. 89-93°C, M+ = 476).
(M) Procedendo-se da maneira descrita na parte (F) acima, po-rém usando ácido 1-fenil-3-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico no lugarde ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi obtido o com-posto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-metil-1-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (composto 92). M+ H = 462
(N) Procedendo-se da maneira descrita na parte (D) acima, po-rém usando o intermediário Vd no lugar de [1 -metil-2-(4-tioacetila-piperazin-1-ila)-etil]-amina, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-(2-fluorfenil)-1-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-car-boxílico (composto 96).
Exemplo 29: Preparação de [1 -metil-2-(4-tioacetila-piperazin-1 -ila)-etil]-amida doácido (R)-1 -metil-3-fenil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
(A) Éster terc-butílico do ácido (R)-(1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico(1,85 g, 10,7 mmols) e acetila piperazina (1,53g, 12 mmols) foram combina-dos em dicloroetano (125 ml). NaBH(OAc)3 (4,53 g. 21 mmols) foi adiciona-do. A solução reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente por 20horas. Um volume igual de NaHCOs saturado foi adicionado. A fase aquosafoi extraída 3 vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foramlavados com NaCI saturado, secados em Na2S04 e concentrados a vácuo.Purificação por cromatografia sobre sílica (5% metanol em CH2CI2 deu oéster terc-butílico do ácido (R)-[2-(4-acetilapiperazin-1-ila)-1-metil-etil]-carbâ-mico (intermediário XXIXa, 2,6 g).
(B) O intermediário XXIXa (2,6 g) foi dissolvido em 80 ml deCH2CI2. TFA (10 ml) foi adicionado. A solução reacional foi agitada à tempe-ratura ambiente por 2 horas para dar a (R)-1-[4-(2-aminopropil)-piperazin-1-ila]-etanona (intermediário XXIXb, 100% de rendimento).
(C) A uma solução de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pira-zol-5-carboxílico (1 g, 4 mmols) em THF anidro (60 ml) foram adicionadosHBTU (1,5 g, 4 mmols), o intermediário XXIXd (4 mmols) em THF (8 ml) eDIEA (4 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18horas antes de ser concentrada. Purificação por cromatografia instantânea5% metanol em CH2CI2 deu a [2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-1-metil-etil]-amidado ácido (R)-1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (composto93, 1,13g). o composto 93 foi convertido no sal de oxilato (1,37 g). M+ =426, 1H RMN ÔD(MeOH, 1,0) = -95,2, p.f. 133,9 -139,9°C
(D) Procedendo-se da maneira descrita na parte (A -C) acima,porém usando éster terc-butílico do ácido (S)-(1-metil-2-oxo-etil)-carbâmicono lugar de éster terc-butílico do ácido (R)-(1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico, foiobtido o composto [2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-1-metil-etil]-amida do ácido(S)-1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (composto 94, 0,7 g).O composto 94 foi convertido no sal de oxilato (0,6 g). M+ = 426, 1H RMN:ÔD(MeOH, 1,0) = +94,5, p.f. 133,5 -140,1 °C.
(E) Procedendo-se da maneira descrita na parte C acima, po-rém usando ácido 1-metil-3-(2-fluorfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílicono lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi pre-parado o composto [2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-1-metil-etil]-amida do ácido(R)-1-metil-3-(2-fluorfenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (composto 95).M+ H = 444
Exemplo 30: Preparação de [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 1-metil-3-fenil-1H-indazol-5-carboxílico
(A) A uma solução de cloreto de fenilmagnésio (5,5 ml, 11mmols, THF a 2 M), 5-bromo-2-fIuorbenzaldeido (2,03 g, 10 mmols) foi adi-cionado a -78°C em uma atmosfera de N2. A reação foi deixada esquentaraté a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente por 18 horas.
A suspensão Ieitosa foi despejada em uma solução saturada de NH4CI eextraída 3x com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadasem sulfato de sódio, e evaporadas. A mistura bruta foi purificada por croma-tografia instantânea dando (5-bromo-2-fluorfenil)-fenil-metanol (intermediárioXXXa, 2,235 g, 80 % de rendimento) como um óleo incolor. M+= 281.
(B) A uma suspensão de clorocromato de piridínio (166 mg,0,769 mmol) em CH2CI2 (36 ml), uma solução de intermediário XXXa (180mg, 0,641 mmol) em CH2CI2 (4 ml) foi adicionada à temperatura ambienteem uma atmosfera de N2. A reação foi agitada por 4 horas à temperaturaambiente, e em seguida Et2O (25 ml) foi adicionado e a mistura foi filtradapor um tampão de fluorisila. O filtrado foi evaporado e o resíduo bruto foipurificado por cromatografia instantânea para dar a (5-bromo-2-fluorfenil)-fenil-metanona (intermediário XXXb, 150 mg, 83 % de rendimento) como umóleo incolor. M+= 279.
(C) Uma solução de intermediário XXXb (150 mg, 0,538 mmol)em metil hidrazina (1,5 ml) foi aquecida ao refluxo por 3 horas. A reação foiresfriada e despejada em água gelada. O filtrado não era adequado parafiltração, então a mistura foi extraída 3x com EtOAc. As camadas orgânicasforam combinadas, secadas e evaporadas. O produto bruto foi purificadopor cromatografia instantânea, dando o 5-bromo-1-metil-3-fenil-1H-indazol(intermediário XXXc, 125 mg, 81% de rendimento) como um sólido branco.M+= 287.
(D) A uma solução do intermediário XXXc (123 mg, 0,429 mmol)em THF (3 ml) a -IQ0C em uma atmosfera de N2 foi adicionado butil-lítio(Bu-Li, 321 μΙ, hexano a 1,6 Μ). A solução de cor laranja foi agitada a -78°Cem uma atmosfera de nitrogênio por 10 minutos, e em seguida CO2 seco foiborbulhado pela solução durante 20 minutos até ela descobrir. A reação foideixada aumentar até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, eágua foi adicionada ao resíduo. HCI (1 M) foi adicionado à mistura até seratingido um pH 2-3. Formou-se um precipitado branco. O sólido foi filtrado esecado, dando o ácido 1-metil-3-fenil-1H-indazol-5-carboxílico (intermediárioXXXd, 72 mg, 67 % de rendimento). M+= 253.
(E) Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 24(Z) po-rém usando o intermediário XXXc no lugar de ácido 1,5-bis(4-clorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, o composto [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 1-metil-3-fenil-1H-indazol-5-carboxílico (composto 97, 65%de rendimento, p.f. = 98,8-100,5°C, M+ = 420) foi produzido como uma es-puma branca.
(F) A uma solução de XXXb (976 mg, 3,5 mmols) em EtOH (4ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (204 μΙ, 4,2 mmols). A reação foi a-quecida ao refluxo por 2 horas, e agitada à temperatura ambiente por 18horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi distribuído entre água e E-tOAc, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duasvezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas emsulfato de sódio e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromato-grafia instantânea, dando o 5-bromo-3-fenil-1H-indazol (intermediário XXXf,320 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco. M+ = 273.
(G) A uma solução do intermediário XXXf (136 mg, 0,5 mmol)em EtOAc (3 ml), tetrafluorborato de trimetil oxônio (96 mg, 0,65 mmol) foiadicionado à temperatura ambiente em uma atmosfera de N2. A mistura re-acional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, e a suspensão Ieito-sa foi distribuída entre uma solução saturada de NaHC03 e EtOAc. A cama-da orgânica foi separada e a fração aquosa foi extraída duas vezes com E-tOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de só-dio e evaporadas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantâ-nea, dando o 5-bromo-3-fenil-2-metil-1H-indazol (intermediário XXXg, 120mg, 84 % de rendimento) como um sólido branco. M+= 287.
(H) A uma solução do intermediário XXXg (120 mg, 0,418 mmol)em THF (4 ml), Bu-Li (314 μΙ, 1,6 M em hexano) foi adicionado a -78°C emuma atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada a -78°C por 5 minutos,e em seguida CO2 seco foi borbulhado pela mistura reacional durante 15minutos, até ocorrer descoloração. A reação foi aquecida até a temperaturaambiente e o solvente foi evaporado. O carboxilato de lítio bruto (intermediá-rio XXXh) foi usado na parte (I) abaixo. M+= 253.
(I) Seguindo-se o procedimento descrito na parte (E) acima, po-rém usando o intermediário XXXh no lugar do intermediário XXXc, foi prepa-rado o composto [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-metil-3-fenil-1H-indazol-5-carboxílico (composto 98). O produto foi purificadopor HPLC preparatória, resultando em um sal de trifluoracetato com 7% derendimento. M+ = 420
Exemplo 31: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-fenil-1 H-indol-2-carboxílico
(A) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F) aci-ma, porém usando ácido 3-fenil-1H-indol-2-carboxílico no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-fenil-1 H-indol-2-carboxílico (composto 99). M+ H = 441
(B) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F) aci-ma, porém usando ácido 5,7-difenil-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico nolugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi obtido ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido5,7-difenil-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico (composto 100). M+ H = 519
(C) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F) aci-ma, porém usando ácido 1-benziM H-indol-3-carbõxílico no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 1-benziM H-indol-3-carboxílico (composto 101). M+ H = 455(D) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F) aci-ma, porém usando ácido 5-metóxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico no lugarde ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi obtido o com-posto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 5-metó-xi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico (composto 102). M+ H = 410
(E) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F) acima,porém usando ácido 5-fenil-7-trifluormetil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbo-xílico no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foiobtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida doácido 5-fenil-7-trifluormetil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (composto103). M+H = 511
(F) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F) aci-ma, porém usando ácido 5-(4-metoxibenzil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirazina-2-carboxílico no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 5-(4-metoxibenzil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahi-dropirazol[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (composto 105). M+ H = 505
(G) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F) aci-ma, porém usando ácido 5-(tiofen-2-ilametil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirazina-2-carboxílico no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 5-(tiofen-2-ilametil)-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (composto 106). M+ H = 481
(H) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F) aci-ma, porém usando ácido 4-oxo-3-(3-trifluormetilfenil)-3,4-dihidro-ftalazina-1-carboxílico no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carbo-xílico, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 4-oxo-3-(3-trifluormetilfenil)-3,4-dihidro-ftalazina-1-carboxí-Iico (composto 107). M+ H = 538
(I) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F) acima,porém usando ácido 3-metil-2,3-benzofuran-2-carboxílico no lugar de ácido1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-metil-2,3-benzofuran-2-carboxílico (composto 108). M+ H = 380
(J) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F) aci-ma, porém usando ácido 2,3- benzofuran-2-carboxílico no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2,3- benzofuran-2-carboxílico (composto 109). M+ H = 366
(K) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F) aci-ma, porém usando ácido 4,6-difenilpirimidina-2-carboxílico no lugar de ácido1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 4,6-difenilpirimi-dina-2-carboxílico (composto 104). M+ H = 480
(L). Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F) aci-ma, porém usando ácido 5,7-dimetil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico nolugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi obtido ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido5,7-dimetil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (composto 110). M+ H = 395(M) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F) aci-ma, porém usando ácido 5-(2-clorobenzil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirazina-2-carboxílico no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 5-(2-clorobenzil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahi-dropirazol[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (composto 119). M+ H = 509
Exemplo 32: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-(2-fluorfenil)-piridina-4-carboxílico
(A) A uma solução de 48% HBr (50 ml) foi adicionada 2-aminopicolina (10,0 g, 92,5 mmols) aos poucos com agitação vigorosa auma temperatura entre 20°C e 30°C. Depois da adição, a mistura foi resfria-da para -20°C, e Br2 frio (13 ml, 254 mmols) foi adicionado em gotas, man-tendo-se a temperatura a -20°C. A pasta resultante foi mantida a -20°C comagitação manual por 70 minutos, seguida da adição em gotas de uma solu-ção de nitrito de sódio (17 g, 246 mmols) em água (30 ml) a -20°C. A mistu-ra foi aquecida até 15°C por 2 horas, e em seguida novamente resfriada pa-ra -20°C, tratada com NaOH frio (67 g em 120 ml água), mantendo-se atemperatura abaixo de -10°C durante a adição, a mistura foi deixada es-quentar até a temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional foientão distribuída entre EtOAc e água, a fase orgânica foi lavada com sal-moura, secada em sulfato de sódio anidro, decantada, e a solução orgânicafoi concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia sobre sílica-gel (20%, 40% EtOAc em hexano) para dar a 2-bromo-4-metilpiridina (intermediário XXXIIa, 12,65 g, 79%) como um óleo amarelo.PM+1 = 172.
(B) A uma solução do intermediário XXXIIa (1 g) e ácido 2-fluorfenil borônico (1,5 g) em diglima/EtOH (21 ml de 20:1) foi adicionadauma solução de Na2C03 (saturada, 3 ml), seguida de tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,2 g). A mistura foi aquecida até 88°C por 4 horas, resfriadapara a temperatura ambiente, e purificada para dar a 2-(2-fluorfenil)-4-metilpiridina (intermediário XXXIIb, 0,97g).
(C) A uma suspensão de intermediário XXXIIb (0,44g, 2,35mmols) em água (25 ml) foi adicionado KMnO4 (0,82 g, 5,18 mmols) em du-as porções, a mistura foi aquecida ao refluxo por 20 horas, resfriada para atemperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado por celite, lavado comágua e EtOAc, e as duas fases foram separadas. O pH da solução aquosafoi ajustado em 3, e o precipitado branco que se formou foi isolado e secadopara dar o ácido 2-(2-fluorfenil)-piridina-4-carboxílico (intermediário XXXIIc,0,17 g, 33%). PM+1: 218, PM-1:216.
(D) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 21 (F), po-rém usando o intermediário XXXIIc no lugar do intermediário XXIe, foi obtidoo composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido2-(2-fluorfenil)-piridina-4-carboxílico (composto 118).
(E) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 28(F), po-rém usando ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico, foi obtido o composto [1 -metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico (composto 111). M+ H = 479
(F) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amina no lugar do intermediário Xllld, foi obtido o composto [1 -metil-2-(4-
acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico(composto 117). M+ H = 443
(G) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando ácido 2-cloro-6-(4-metoxifenil)-piridina-4-carboxílico no lugar de ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido o
composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-cloro-6-(4-metoxifenil)-piridina-4-carboxílico (composto 112). M+ H = 467
(H) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando ácido 2-cloro-6-(2-metoxifenil)-piridina-4-carboxílico no lugar de ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido o
composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-cloro-6-(2-metoxifenil)-piridina-4-carboxílico (composto 113). M+ H = 467
(I) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita na parte(E) acima, porém usando ácido 2-cloro-6-(2-metilfenil)-piridina-4-carboxílicono lugar de ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-cloro-6-(2-metilfenil)-piridina-4-carboxílico (composto 114). M+ H = 451
(J) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando ácido 2-cloro-6-(tiofen-2-ila)-piridina-4-carboxílico no lugar do intermediário ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foiobtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do áci-do 2-cloro-6-(tiofen-2-ila)-piridina-4-carboxílico (composto 115). M+ H = 443
(K) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando ácido 2-cloro-6-(4-metil-tiofen-2-ila)-piridina-4-carboxílico no lugar de ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 2-cloro-6-(4-metil-tiofen-2-ila)-piridina-4-carboxílico (composto 116). M+ H = 457
(L) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando ácido 5-(tiofen-2-ila)-nicotínico no lugar deácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 5-(tiofen-2-ila)-nicotínico(composto 121). M+ H = 409
(M) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando ácido 1,3-difenil-pirimidina-4-carboxílico nolugar de ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 1,3-difenil-pirimidina-4-carboxilico (composto 120). M+ H = 480
(N) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima porém usando ácido 3-ciclopropil-imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxílico no lugar de ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-ciclopropil-imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxílico (composto 122). M+ H = 406
(O) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando ácido 3-etil-imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxí-Iico no lugar de ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido o composto[1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-etil-imidazo[1,5-a]piridina-1 -carboxílico (composto 123). M+ H = 394
(P) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando ácido 3-(2-metilpropil)-imidazo[1,5-a]piridina-1 -carboxílico no lugar de ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-(2-metilpropil)-imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxílico (composto 124). M+ H =422
(Q) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando ácido 3-ciclopentil-imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxílico no lugar de ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido ocomposto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3:ciclopentil-imidazo[1,5-a]piridina-1 -carboxílico (composto 125). M+ H = 434
(R) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando ácido 3-(piridin-2-ila)-imidazo[1,5-a]piridina-1 -carboxílico no lugar de ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido ocomposto [1 -metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1 -ila)-etil]-amida do ácido 3-(piridin-2-ila)-imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxílico (composto 126). M+ H =443
(S) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando ácido 3-fenil-imidazo[1,5-a]piridina-1 -carbo-xílico no lugar de ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido o compos-to [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-fenil-imidazo[1,5-a]piridina-1 -carboxílico (composto 127). M+ H = 442
(T) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita naparte (E) acima, porém usando ácido 1-butil-5-flúor-1H-indol-3-carboxílico nolugar de ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 1-butil-5-flúor-1 H-indol-3-carboxílico (composto 128). M+ H = 439
Exemplo 33: Preparação de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3,5-di(4-fluorfenil)benzóico
(A) A uma solução de metil 3,5-dibromobenzoato (3,00 g, 10,2mmols) e ácido 4-fluorfenil borônico (1,43 g, 10,2 mmols) em éter 2-metoxietílico (60 ml) e etanol (3 ml) foi adicionado Na2CO3 (saturado, 9 ml),seguido de tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) (0,2 g). A mistura foi aquecidaa 88°C por 1,5 hora, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente,distribuída entre hexano e água, e a fase orgânica foi lavada com salmoura,secada em sulfato de sódio anidro, decantada, e a solução orgânica foi con-centrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia so-bre sílica-gel (1% EtOAc em hexano) para dar o 3-bromo-5-(4-fluorfenil)benzoato de metila (intermediário XXXIVa, 0,725 g, 23%) como um sólidobranco, e o 3,5-di(4-fluorfenil)benzoato de metila (intermediário XXXIVb,0,128 g, 4%) como um sólido branco.
(B) Uma solução de intermediário XXXIVb (0,31 g, 0,956 mmol)em THF (5 ml) e NaOH (0,3 g em 5 ml de água) foi aquecida a 70°C por 3horas. Depois de a maior do THF ter evaporado, a solução aquosa foi ajus-tada em um pH < 1, e o sólido branco resultante foi recolhido e lavado commais água, dissolvido em EtOAc, secado em sulfato de sódio anidro, decan-tado, e concentrado à pressão reduzida para dar o ácido 3,5-di(4-fluorfenil)benzóico (intermediário XXXIVc, 0,3 g, 100%) como um sólidobranco. PM-1= 309.
(C) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 21 (F), po-rém usando o intermediário XXXIVc no lugar do intermediário XXIe, foi obti-do o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do áci-do 3,5-di(4-fluorfenil)benzóico (composto 133).
(D) Da mesma forma, procedendo-se da maneira descrita noitem (32F), porém usando o intermediário XXXIVa no lugar de ácido 2,6-difenil-piridina-4-carboxílico, foi obtido o composto [1 -metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-bromo-5-(4-fluorfenil)benzóico (com-posto 132). M+ H = 462, 464
(E) A uma solução do intermediário XXXIVa (0,2 g, 0,65 mmol)em DMF anidra (10 ml) foram adicionados aliltributil estanho (0,25 ml, 0,81mmol) e tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) (0,2 g). A mistura foi aquecida a80°C por 24 horas. A mistura foi então filtrada por celite e lavada com 50 %EtOAc em hexano, a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secadaem sulfato de sódio anidro, decantada, e a solução orgânica foi concentradaà pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (2% EtOAc em hexano) para dar o éster metílico do ácido 5-alil-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico (intermediário XXXIVe, 0,138 g, 78%) como um sólidobranco.
(F) Uma mistura de intermediário XXXIVe (0,138 g, 0,51 mmol)e 10 % Pd/C (0,1 g) em EtOH (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente emuma atmosfera de H2 (balão) por 4 horas. A mistura reacional foi filtrada porcelite, lavada com mais EtOH, e o solvente combinado foi concentrado àpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel(2% EtOAc em hexano) para dar o éster metílico do ácido 5-propil-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico (intermediário XXXIVf1 0,124 g, 89%) como um óleo lím-pido.
(G) Uma solução de intermediário XXXIVf (0,12 g, 0,44 mmol)em THF (5 ml) e NaOH (0,12 g em 3 ml de água) foi aquecida a 70°C por 24horas. Depois de a maior parte do THF ter evaporado, a solução foi ajustadoem um pH < 1. O precipitado branco que se formou foi recolhido e lavadocom mais água, e em seguida dissolvido em EtOAc, secado em sulfato desódio anidro, decantado, e a solução orgânica foi concentrada à pressãoreduzida para dar o ácido 5-propil-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico (intermediárioXXXIVg, 0,116 g , 100%), como um sólido branco. PM-1= 258.
(H) Procedendo-se da maneira descrita na parte (D) acima, po-rém usando o intermediário XXXIVg no lugar do intermediário XXXIVa, foiobtido o composto [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido5-propil-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico (composto 131). PM+1 = 426.
(I) Procedendo-se da maneira descrita na parte (C) acima, po-rém usando [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amina no lugar de [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amina, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3,5-di(4-fluorfenil) ben-zóico (composto 130). M+ H = 478
(J) A uma solução de ácido 3-bromo-5-nitro benzóico (1 g, 4,06mmols) e 2-fluorfenil borônico (569 mg, 4,06 mmols) em dimetoxietano (20ml) e EtOH (1 ml) foram adicionados Na2COa (7 ml de solução saturada) epaládio tetracis(trifenilfosfina) (94 mg, 0,08 mmol). A mistura foi aquecida aorefluxo por 4 horas e em seguida agitada à temperatura ambiente por 16horas. O precipitado cinza que se formou foi removido por filtração e lavadocom CH2CI2. O filtrado foi evaporado, dando o ácido 3-nitro-5-(2-fluorfenil)benzóico (intermediário XXXIVj, 880 mg, 83 % de rendimento) como um só-lido branco. M+= 262.
(K) A uma solução do intermediário XXXIVj (104 mg, 0,4 mmol)em EtOH (5 ml) foram adicionadas hidrazina (26 mg, 0,8 mmol) e uma quan-tidade catalítica de paládio (10 %) sobre carvão. A mistura reacional foi agi-tada por 18 horas a temperatura ambiente e por 18 horas ao refluxo. O cata-Iisador foi removido por filtração por um chumaço de celite e lavado comEtOH quente. O filtrado foi evaporado, dando o produto ácido 3-amino-5-(2-fluorfenil)benzóico (intermediário XXXIVk) com rendimento quantitativo comoum sólido branco. M+= 232.
(L) Uma mistura de intermediário XXXIVk (92,4 mg, 0,4 mmol),trietilortoformiato (116 μΙ, 0,7 mmol) e AcOH (370 μΙ) foi agitada à temperatu-ra ambiente por 18 horas. A mistura foi evaporada, e ao resíduo foram adi-cionados ácido acético (0,5 ml) e NaN3 (104 mg, 1,6 mmol). A mistura rea-cional foi aquecida a 70°C por 5 horas e agitada à temperatura ambiente por18 horas. Água foi adicionada à reação, e o produto precipitou como um só-lido branco que foi lavado com água para dar o ácido 2'-flúor-5-tetrazol-1 -ila-bifenil-3-carboxílico (intermediário XXXIVI, 52 mg, 48% de rendimento). M+=285.
(M) Procedendo-se da maneira descrita na parte (I) acima, po-rém usando o intermediário XXXIVI no lugar do intermediário XXXIVc, foiobtido o composto [1-metil-2-(4-acetila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido2'-flúor-5-tetrazol-1-ila-bifenil-3-carboxílico (composto 129) como uma es-puma amarela (11 % de rendimento M+= 451).
(N) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 21 (F), po-rém usando o intermediário XXXIVg no lugar do intermediário XXIe, foi obti-do o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do áci-do 5-propil-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico (composto 134).
(O) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 21 (F), po-rém usando o intermediário XXXIVa no lugar do intermediário XXIe, foi obti-do o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do áci-do 3-bromo-5-(4-fluorfenil)benzóico (composto 135).
(P) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 21 (F)1 po-rém usando ácido 3,5-dibromobenzóico no lugar do intermediário XXIe, foiobtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida doácido 3,5-dibromobenzóico (composto 136).
(Q) Procedendo-se da maneira descrita no Exemplo 21 (F), po-rém usando ácido 3-(4-fluorfenil)-benzóico no lugar do intermediário XXIe,foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amidado ácido 3-(4-fluorfenil)-benzóico (composto 137).
(R) Procedendo-se da maneira descrita no item (H) acima, po-rém usando ácido 3-(4-fluorfenil)-benzóico no lugar do intermediário XX-XIVg, foi obtido o composto [1-metil-2-(4-pirimidin-2-ila-piperazin-1-ila)-etil]-amida do ácido 3-(4-fluorfenil)-benzóico (composto 138). M+ H = 384
Exemplo 34: Formulações
Preparações farmacêuticas para distribuição por várias vias sãoformuladas da maneira mostrada nas Tabelas a seguir. "Ingrediente ativo"ou "composto ativo" conforme usado nas Tabelas significa um ou mais doscompostos de fórmula I.
Composição para administração oral
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Os Ingredientes são misturados e dispensados em cápsulas contendo cercade 100 mg cada; uma cápsula é aproximadamente igual a uma dosagemdiária total.
Composição para administração oral
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Os ingredientes são combinados e granulados usando-se um solvente talcomo metanol. A formulação é então secada e transformada em comprimi-dos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquina defazer comprimidos apropriada.Composição para administração oral
<table>table see original document page 74</column></row><table>
Os ingredientes são misturados para formar uma suspensãopara administração oral.
Formulação parenteral
<table>table see original document page 74</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água parainjeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é então adicionadacom agitação para a solução ficar isotônica. A solução é completada até opeso com o restante da água para injeção, filtrada por uma membrana-filtrode 0,2 mícron e acondicionada em condições estéreis.
Formulação de supositório
<table>table see original document page 74</column></row><table>
Os ingredientes são derretidos juntos e misturados em um ba-nho de vapor, e despejados em formas contendo 2,5 g de peso total.
Formulação tópica
<table>table see original document page 75</column></row><table>
Todos os ingredientes, exceto a água, são combinados e aque-cidos até cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água acerca de 60°C é então adicionada com agitação vigorosa para emulsificar osIngredientes, e água é então adicionada q.s. para cerca de 100 g.
Formulações de sprav nasal
Diversas suspensões aquosas contendo cerca de 0,025-0,5%de composto ativo são preparadas como formulações de spray nasal. Asformulações opcionalmente contêm Ingredientes inativos tais como, por e-xemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, dextrose, esimilares. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar o pH. As formu-lações de spray nasal podem ser distribuídas por meio de uma bomba denasal spray regulada distribuindo tipicamente cerca de 50-100 μΙ de formu-lação por acionamento. Um programa de dosagem típico é 2-4 sprays a ca-da 4-12 horas.
Exemplo 35: Ensaio FLIPR (leitora de placa de imagem fluorimétrica ["Flu-ormetric Imaging Plate Reader"]) de P2X3
Células CHO-K1 foram transfectadas com subunidades clona-das do receptor P2X3 de rato e transferidas para balões. 18 - 24 horas antesda experiência FLIPR, as células foram retiradas de seus balões, centrifu-gadas, e ressuspendidas em meio nutriente a 2,5 χ 105 células/ml. As célu-las foram divididas em alíquotas e colocadas em placas de 96 cavidades deparedes pretas a uma densidade de 50.000 células/cavidade e incubadaspor uma noite em 5% CO2 a 37°C. No dia da experiência, as células foramlavadas com tampão de FLIPR (solução salina equilibrada de Hank livre decálcio e magnésio, 10 mM de HEPES1 2 mM de CaCI2, 2,5 mM de probene-cid; FB). Cada cavidade recebeu 100 μΙ de FB e 100 μΙ do corante fluores-cente Fluo-3 AM (2 μΜ de concentração final). Depois de incubação da car-ga de corante por 1 hora a 37°C, as células foram lavadas 4 vezes com FB1e um volume final de 75 μΙ/cavidade de FB foi deixado em cada cavidade.
Compostos de teste (dissolvidos em DMSO a 10 mM e sucessi-vamente diluído com FB) ou veículo foram adicionados a cada cavidade (25μl de uma solução 4X) e deixados entrar em equilíbrio por 20 minutos àtemperatura ambiente. As placas foram então colocadas na FLIPR e umamedida da fluorescência da linha de base (excitação a 488 nm e emissão a510-570 nm) foi obtida por 10 segundos antes da adição de um agonista ouveículo a 100 μl/cavidade. O agonista foi uma solução 2X de α,β-meATPproduzindo uma concentração final de 1 μΜ (P2X3) ou 5 μΜ (P2X2/3). A fluo-rescência foi medida por mais 2 minutos a intervalos de 1 segundo depoisda adição do agonista. Foi feita uma adição final de ionomicina (5 μΜ, con-centração final) a cada cavidade da placa de teste FLIPR para estabelecer aviabilidade celular e a fluorescência máxima do cálcio citosólica ligado aocorante. A fluorescência máxima em resposta à adição de α,β-meATP (naausência e presença de compostos de teste) foi medida e curvas de inibiçãoforam geradas usando regressão não linear. PPADS, um antagonista tradi-cional de P2X, foi usado como controle positivo.
Usando o procedimento acima, os compostos da invenção a-presentaram atividade para o receptor P2X3.
Exemplo 36: Ensaio in vivo para asma e função pulmonar
Camundongos BALb/cJ são imunizados com um protocolo deimunização padrão. Em resumo, os camundongos (N = 8/grupo) são imuni-zados i.p. com ovalbumina (OVA; 10 μg) em alúmen nos dias 0 e 14. Oscamundongos recebem então uma aplicação de OVA (5%) aerosolizada nosdias 21 e 22. Todos os animais recebem veículo (p.o.) ou um composto dainvenção (100 mg/kg p.o.) a partir do dia 20.
A função pulmonar é avaliada no dia 23 usando o sistema Bux-co para medir PenH em resposta a uma aplicação de metacolina aerossol.
Os camundongos são sacrificados por eutanásia e amostras de plasma sãocoletadas no final do estudo.
Exemplo 37: Ensaio de contração da bexiga induzida pelo volume
Ratos fêmeas Sprague-Dawley (200-300g) foram sacrificadaspor eutanásia com uretano (1,5 g/kg, sc). Os animais foram traqueotomiza-dos, e uma artéria carótida e uma veia femoral foram canuladas para medira pressão sangüínea e administrar o fármaco, respectivamente. Foi efetua-da uma laparotomia e os ureteres foram ligados e cortados transversalmen-te próximo à ligação. O meato uretral externo foi ligado com sutura de sedae a bexiga urinária foi canulada com o domo para infusão de solução salinae para medir a pressão da bexiga.
Depois de um período de estabilização de 15-30 minutos abexiga foi infundida com solução salina à temperatura ambiente "(TA sali-ne") a 100 μΙ/min até serem observadas contrações contínuas da bexiga in-duzidas pelo volume (VIBCs). A taxa de infusão foi então diminuída para 3 -5 μl/minuto por 30 minutos antes de a bexiga ser esvaziada e deixada re-pousar por 30 minutos. Todas as infusões subseqüentes foram efetuadas damaneira indicada exceto que a taxa de infusão mais baixa foi mantida porapenas 15 minutos em vez de 30 minutos. Os ciclos de enchimento e esva-ziamento da bexiga foram repetidos até os volumes limiares (TV; o volumenecessário para desencadear a primeira contração de micção da bexiga)variarem menos de 10% para duas linhas basais consecutivas e a freqüên-cia de contração estar na faixa de 2 contrações por um período de 10 minu-tos subsequente à taxa de infusão mais lenta. Uma vez estabelecidos osTVs e VIBCs reprodutíveis a bexiga foi esvaziada e o animal foi medicadocom fármaco ou veículo (0,5 ml/kg, i.v.) 3 minutos antes do início da infusãoprogramada seguinte.Exemplo 38: Ensaio de dor induzida por formalina
Ratos machos Sprague Dawley (180-220 g) são colocados emcilindros de Plexiglas individuais e deixados aclimatizar ao ambiente de testepor 30 minutos. Veículo, fármaco ou controle positivo (morfina 2 mg/kg) éadministrado por via subcutânea a 5 ml/kg. 15 minutos após a aplicação,formalina (5% em 50 μΙ) é injetada na superfície plantar da pata traseira di-reita usando uma agulha calibre 26. Os ratos são imediatamente colocadosde volta na câmara de observação. Espelhos colocados em volta da câmarapossibilitam a observação desbloqueada da pata injetada com formalina. Aduração do comportamento nocifensivo de cada animal é medida por obser-vador cego usando um cronômetro comportamental automático. Os atos delamber e sacudir / levantar a pata traseira são medidos separadamente emintervalos de 5 minutos, por um total de 60 minutos. A soma do tempo gastolambendo ou sacudindo em segundos a contar do tempo 0 até 5 minutos éconsiderado a fase inicial, ao passo que a fase final é tomada como a somaem segundos gastos lambendo ou sacudindo de 15 a 40 minutos. Uma a-mostra de plasma é coletada.
Exemplo 39: Ensaio da dor de cólon
Ratos machos adultos Sprague-Dawley (350-425 g; Harlan, In-dianapolis, IN) são alojados 1 - 2 por gaiola em uma instalação para ani-mais. Os ratos foram profundamente anestesiados com pentobarbital sódico(45 mg/kg) administrado por via intraperitoneal. Eletrodos foram colocados epresos na musculatura oblíqua externa para registro eletromiográfico (EMG).
Os terminais dos eletrodos foram introduzidos subcutaneamente por um tú-nel e exteriorizados na nuca para acesso futuro. Depois da cirurgia, os ratossão alojados individualmente e deixados recuperar por 4 - 5 dias antes doteste.
O cólon descendente e o reto são distendidos por inflação depressão controlada de um balão de látex flexível de 7 - 8 cm de comprimen-to amarrado em volta de um tubo flexível. O balão é lubrificado, inserido nocólon via o ânus, e ancorado ligando-se o cateter do balão à base da cauda.A distensão colorretal (CRD) é obtida abrindo-se um portão solenóide paraum reservatório de ar de pressão constante. A pressão intracolônica é con-trolada e continuamente monitorada por um dispositivo de controle de pres-são. A resposta é quantificada como a resposta visceromotora (VMR), umacontração da musculatura abdominal e dos membros traseiros. A atividadeEMG produzida pela contração da musculatura oblíqua externa é quantifica-da usando o software Spike2 (Cambridge Electronic Design). Cada experi-ência de distensão dura 60 segundos, e a atividade EMG é quantificada por20 segundos antes da distensão (linha de base), durante 20 segundos dedistensão, e 20 segundos depois da distensão. O aumento no número totalde contagens registradas durante a distensão acima da linha de base é de-finido como a resposta. Respostas de linhas basais estáveis à CRD (10, 20,40 e 80 mm Hg, 20 segundos, intervalo de 4 minutos) são obtidas em ratosconscientes e não sedados antes de qualquer tratamento.
Os compostos são avaliados quanto aos efeitos em respostas àdistensão do cólon inicialmente em um modelo de nocicepção visceral agu-da e em um modelo de hipersensibilidade do cólon produzido por tratamentointracolônico com zymosan (1 ml, 25 mg/ml) instilado no cólon com umaagulha de gavagem inserida a uma profundidade de cerca de 6 cm. Os gru-pos experimentais vão consistir em 8 ratos cada.
Nocicepção visceral aguda: Para testar os efeitos do fármacoem nocicepção visceral aguda, 1 de 3 doses do fármaco, veículo ou controlepositivo (morfina, 2,5 mg/kg) são administradas depois de estabelecidas asrespostas de linha de base; as respostas à distensão são acompanhadasdurante os 60 - 90 minutos seguintes.
Hipersensibilidade visceral: para testar os efeitos do fármaco ouveículo depois de tratamento intracolônico com zymosan, o tratamento intra-colônico é aplicado depois de estabelecidas as respostas de linha de base.Antes de testar o fármaco em 4 horas, as respostas à distensão são avalia-das para estabelecer a presença de hipersensibilidade. Nos ratos tratadoscom zymosan, a administração de 1 a 3 doses do fármaco, veículo ou con-trole positivo (morfina, 2,5 mg/kg) é feita 4 horas depois do tratamento come as respostas à distensão são acompanhadas durante os 60 - 90 minutosseguintes.
Exemplo 40: Alodinia induzida pelo frio em ratos com uma lesão de contra-ção crônica do nervo ciático
Os efeitos dos compostos desta invenção na alodinia induzidapelo frio são determinados usando o modelo de lesão de contração crônica(CCI) de dor neuropática em ratos, onde a alodinia fria é medida em um ba-nho de água fria com um piso de placa metálica e água a uma altura de 1,5-2,0 cm e uma temperatura de 3-4°C (Gogas et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8).
Especificamente, os ratos são anestesiados; a trifurcação donervo ciático é localizada e 4 ligaduras (categutes cromados 4-0 ou 5-0) sãocolocados circunferencialmente em volta do nervo ciático próximo à trifurca-ção. Os ratos são então deixados recuperar da cirurgia. Nos dias 4 - 7 de-pois da cirurgia, os ratos são inicialmente avaliados quanto à alodinia indu-zida pelo frio colocando-se os animais individualmente no banho de águafria e registrando-se os levantamentos totais da pata Iesionada durante umperíodo de tempo de 1 minuto: a pata Iesionada é levantada para fora daágua. Os levantamentos de pata associados à locomoção ou reposiciona-mento do corpo não são registrados. Os ratos que apresentaram 5 levanta-mentos por minuto ou mais nos dias 4 - 7 subseqüentes à cirurgia são con-siderados apresentando alodinia induzida pelo frio e são usados nos estu-dos subseqüentes. Nos estudos agudos, o veículo, o composto ou compos-tos de referência desta invenção são administrados por via subcutânea (s.c.)30 minutos antes do teste. Os efeitos da administração repetida dos com-postos desta invenção na alodinia induzida pelo frio são determinados 14,20 ou 38 horas depois da última dose oral do seguinte regime: administra-ção oral (p.o.) de veículo, referência ou um composto desta invenção emintervalos de -12 horas durante 7 dias.
Exemplo 41: Dor óssea provocada por câncer em camundongos C3H/HeJ
Os efeitos dos compostos desta invenção em dor óssea sãodeterminadas entre o dia 7 e o dia 18 subseqüentes à injeção intramedularde 2472 células de sarcoma no fêmur distai de camundongos C3H/HeJ.
Especificamente, células tumorosas NCTC 2472 (American Ty-pe Culture Collection, ATCC), já apresentadas como formadoras de lesõeslíticas no osso após injeção intramedular, são cultivadas e mantidas de a-cordo com as recomendações do ATCC. Aproximadamente 105 células sãoinjetadas diretamente na cavidade medular do fêmur distai em camundon-gos C3H/HeJ anestesiados. Com início por volta do dia 7, os camundongossão avaliados quanto a comportamentos nocifensivos espontâneos (recuo edefesa), comportamentos nocifensivos evocados por apalpação (recuo edefesa), defesa ambulatoriaal forçada e uso dos membros. Os efeitos doscompostos desta invenção são determinados subsequente a uma adminis-tração aguda única (s.c.) no dia 7 - dia 15. Além disso, os efeitos da admi-nistração repetida (BID) dos compostos desta invenção do dia 7 - dia 15 sãodeterminados 1 hora depois da primeira dose nos dias 7, 9, 11, 13 e 15.
Embora a presente invenção tenha sido descrito com referênciaàs modalidades específicas da mesma, os especialistas na técnica devementender que várias mudanças pode ser feitas e equivalentes podem sersubstituídos sem se afastar do verdadeiro espírito e escopo da invenção.Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situa-ção particular, um material, uma composição de matéria, um processo, umaetapa ou etapas processuais, ao espírito e escopo objetivos da presenteinvenção. Todas estas modificações são consideradas incluídas no escopodas reivindicações anexas.

Claims (9)

1. Composto de fórmula I <formula>formula see original document page 82</formula> em queR1 é -C(=S)CH3, piridila, pirimidinila, pirazinila, tiazolila, furila,furilcarbonila, acetila, ou carbamoíla;R2a e R2b são independentemente H1 metila, ou etila;R3 é H ou metila;Y é uma ligação, -(CR4R5)n- ou -CR4=CR5-; em que R4 e R5 sãocada um independentemente H ou metila e η é 1 ou 2;XéNouCH;A é fenila, heterociclila de 5 membros, ou heterociclila de 6membros;R6, R7 e R são cada um independentemente H, halo, alquilainferior, cicloalquila, alquiltio, alquiltio-alquila inferior, alquilsulfonila-alquilainferior, di(alquil inferior)amino-alquila inferior, morfolinila-alquila inferior, 4-metil-piperazinila-metila, trifluormetila, piridila, tetrazolila, tiofenila, fenila, bifenila,ou benzila;onde tiofenila, fenila e benzila são substituídas por 0-3 alquilainferior, halo, sulfonamido, trifluormetila, alcóxi inferior ou tioalquila inferior;ouR6 e R7 juntos formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de-5 membros ou de 6 membros substituído por 0-3 substituintes selecionadosdo grupo que consiste em alquila inferior, alcóxi inferior, oxo, halo, tiofenil-alquila inferior, fenila, benzila;onde fenila e benzila são substituídas por 0-3 alquila inferior,halo, sulfonamido, trifluormetila, alcóxi inferior, tioalquila inferior, amino-alquila inferior, alquilamino inferior-alquila inferior, ou di(alquil inferior)amino-alquila inferior;e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;em que quando R1 é pirimidin-2-ila, X é Ν, Y é uma ligação e Aé oxazol-5-ila o átomo de carbono na posição 4 na referida oxazol-5-ila nãoé substituído por propila quando o átomo de carbono na posição 2 na referi-da oxazol-5-ila é substituído por fenila substituída e o átomo de carbono naposição 4 na referida oxazol-5-ila não é substituído por fenil quando o átomode carbono na posição 2 é substituído por fenila não-substituída ou substitu-ída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é umaligação.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é feni-la, oxazolila, tiazolila, furanila, pirimidinila, piridinila, pirazolila, imidazolila,pirrolila, 1H-[1,2,3]triazolila ou 4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazolila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A(R6)(Ry)R8 é pirazola [1,5a]pirimidinila, 1 H-tieno[2,3-c]pirazolila, 1 H-indazolil, 2H-inda-zolila, 1 H-indolila, benzofuranila, 2H-ftalazinila, imidazo[1,5-a]piridila ou-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirazinila cada uma delas sendo substituídapor 0-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila inferior,alcóxi inferior, oxo, halo, tiofenil-alquila inferior, fenila, benzila;onde fenila e benzila são substituídas por 0-3 alquila inferior,halo, sulfonamido, trifluormetila, alcóxi inferior, tioalquila inferior, amino-alquila inferior, alquilamino inferior-alquila inferior, ou di(alquil inferior)amino-alquila inferior.
5. Método para modular a atividade de um receptor P2X3, com-preendendo contatar um receptor P2X3 com um composto de fórmula I co-mo definido na reivindicação 1.
6. Método para tratar um distúrbio genitourinário, um distúrbiorespiratória ou dor sensível a um modulador de P2X3, compreendendo ad-ministrar a um indivíduo com necessidade do mesmo um composto de fór-mula I como definido na reivindicação 1.
7. Composição compreendendo (a) um excipiente farmaceuti-camente aceitável; e (b) um composto como definido na reivindicação 1.
8. Uso de um composto de fórmula I como definido na reivindi-cação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de umdistúrbio sensível a um modulador de P2X3.
9. Invenção como descrita acima.
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