BRPI0614794A2 - uso de compostos de peptìdeos para tratar dor muscular - Google Patents

Abstract

USO DE COMPOSTOS DE PEPTIDEOS PARA TRATAR DOR MUSCULAR A presente invenção refere-se ao uso de uma classe de com- postos de peptídeo para tratar dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflamatória.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DECOMPOSTOS DE PEPTÍDEOS PARA TRATAR DOR MUSCULAR".

A presente invenção refere-se ao uso de uma classe de compos-tos de peptídeo para o tratamento de dor músculo-esquelética não inflamató-ria e/ou dor osteoartrítica não inflamatória.

Certos peptídeos são conhecidos por exibir atividade do sistemanervoso central (CNS) e são úteis no tratamento de epilepsia e outros distúr-bios do CNS. Estes peptídeos que são descritos na Patente U.S. Ns5.378.729 têm a Fórmula (Ia):

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

R é hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferi-or, arila, aril alquila inferior, heterocíclico, alquila inferior heterocíclica, hete-rocíclico de alquila inferior, cicloalquila inferior, alquila inferior de cicloalquilainferior, e R é não-substituído ou é substituído com pelo menos um grupo deretirada de elétron ou grupo de doação de elétron;

R1 é hidrogênio ou alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in-ferior, aril alquila inferior, arila, alquila inferior heterocíclica, heterocíclico,cicloalquila inferior, alquila inferior de cicloalquila inferior, cada qual não-substituída ou substituída com um grupo de doação de elétron ou um grupode retirada de elétron; e

R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, al-quenila inferior, alquinila inferior, aril alquila inferior, arila, heterocíclico, alqui-la inferior heterocíclica, heterocíclico de alquila inferior, cicloalquila inferior,alquila inferior de cicloalquila inferior, ou Z-Y em que R2 e R3 podem ser não-substituídos ou substituídos com pelo menos um grupo de retirada de elétronou grupo de doação de elétron;

Z é O, S, S(O)a, NR4, PR4 ou uma ligação química;Y é hidrogênio, alquila inferior, arila, aril alquila inferior, alquenilainferior, alquinila inferior, halo, heterocíclico, alquila inferior heterocíclica, e Ypode ser não-substituído ou substituído com um grupo de doação de elétronou um grupo de retirada de elétron, contanto que quando Y for halo, Z sejauma ligação química, ou

ZY tomado junto é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5,PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 ou PR4SR7, NR4PR5R6 ou PR4NR5R7,NR4C-R8, SCRel NR4C-ORs, SC-OR5;

<formula>formula see original document page 3</formula>

R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, arila, aril al-quila inferior, alquenila inferior, ou alquinila inferior, em que R4, R5 e R6 po-dem ser não-substituídos ou substituídos com um grupo de retirada de elé-tron ou um grupo de doação de elétron; e

R7 é R6 ou COOR8 ou COR8;

R8 é hidrogênio ou alquila inferior, ou aril alquila inferior, e o gru-po arila ou alquila pode ser não-substituído ou substituído com um grupo deretirada de elétron ou um grupo de doação de elétron; e

né1-4;e

a é 1-3.

Patente U.S. Nq 5.773.475 da mesma forma descreve compos-tos adicionais úteis para tratar distúrbios do CNS. Estes compostos são N-benzil-2-amino-3-metóxi-propionamida que tem a Fórmula (IIa):

<formula>formula see original document page 3</formula>

Fórmuta (IIa)

em que

Ar é arila que é não-substituída ou substituída com halo; R3 éalcóxi inferior; e Ri é metila.

As patentes U.S. 5.378.729 e US 5.773.475 estão por este meioincorporadas por referência. Entretanto, nenhuma destas patentes descre-vem o uso dos mesmos compostos para tratar manifestações específicas dedor músculo-esquelética não inflamatória tais como hiperalgesia muscular ealodinia que ocorrem na fibromialgia, síndrome da dor miofascial, dor dodorso ou osteoartrite.

WO 02/074297 refere-se ao uso de um composto de acordo coma Fórmula (IIa) em que Ar é fenila que pode ser substituída por pelo menosum halo, R3 é alcóxi inferior que contém 1 -3 átomos de carbono e Ri é meti-la para a preparação de composições farmacêuticas úteis para o tratamentode alodinia relacionada a dor neuropática periférica.

WO 02/074784 refere-se ao uso de um composto tendo a Fór-mula (Ia) e/ou Fórmula (IIa) mostrando propriedades antinociceptivas paratratar tipos diferentes e sintomas de dor aguda e crônica, especialmente dorinflamatória não neuropática, por exemplo, dor artrítica reumatóide e/ou dorosteo-artrítica inflamatória secundária.

Dor músculo-esquelética não inflamatória é uma forma específi-ca de dor. Dor músculo-esquelética não inflamatória é claramente distinta dador induzida por dano ao tecido e infiltração de macrófago (resultando emedema) como resposta ao sistema imune clássico.

Dor músculo-esquelética não inflamatória que não é seguida poruma causa inflamatória ou estrutural específica ajusta os critérios de classifi-cação para síndrome de fibromialgia (FMS), síndrome da dor miofascial(MPS) ou dor do dorso. Acredita-se que dor músculo-esquelética não infla-matória resulta da sensibilização central e periférica (Staud 2002). O conhe-cimento sobre mecanismos básicos envolvidos, modelos animais para avali-ar dor muscular e regimes de tratamento necessitam ser melhorados.

Fibromialgia é uma síndrome complexa associada com prejuízosignificante na qualidade de vida e função e custos financeiros substanciais(10). Fibromialgia é da mesma forma referida aqui como síndrome de fibro-mialgia (FMS).

Fibromialgia é um processo sistêmico que causa pontos tenros(áreas tenras locais em tecidos de aparecimento normal) em áreas típicas docorpo e está freqüentemente associada com um padrão de sono pobre eambiente estressante. O diagnóstico da fibromialgia está baseada na históriade dor freqüente, definida como corpo bilateral, superior e inferior, bem comoespinha, e a presença de suavidade excessiva na aplicação da pressão empelo menos 11 de 18 sítios do tendão muscular específico. Fibromialgia étipicamente uma síndrome crônica que causa dor e rigidez em todo o tecidoque suporta e move os ossos e articulações.

O tratamento de fibromialgia é convencionalmente baseado emabrandadores de dor, NSAIDs, relaxantes musculares, tranqüilizantes e fár-maços antidepressivos, pelo qual nenhum é particularmente útil. Os pacien-tes com fibromialgia freqüentemente dormem de maneira inferior e podemexperimentar algum alívio tomando-se o antidepressivo amitriptilina na horade dormir (JAMA. 2004 nov 17; 292(19):2388-95. Management of fibromyal-gia syndrome. Goldenberg DL, Burckhardt C, Crofford L.). O objetivo no tra-tamento da fibromialgia é diminuir a dor e aumentar a função.

Síndrome da dor miofascial (MPS) descreve uma condição dedor músculo-esquelética não degenerativa, não-inflamatória crônica. Áreasdistintas dentro de músculos ou seus revestimentos do tecido conjuntivo de-licado (fáscia) tornam-se anormalmente espessas ou apertadas. Quando ostecidos miofasciais apertam e perdem sua elasticidade, a capacidade doneurotransmissor enviar e receber mensagens entre o cérebro e o corpo éprejudicada. Sintomas incluem rigidez muscular e dor e dores súbitas agu-das ou formigamento e entorpecimento em áreas distantes do ponto gatilho.O desconforto pode causar transtorno do sono, fadiga, e depressão. Geral-mente pontos gatilho estão no pescoço, dorso ou nádegas.

Dor miofascial difere-se de fibromialgia: síndrome da dor miofas-cial e fibromialgia são entidades separadas, cada qual tendo sua própria pa-tologia, porém compartilhando o músculo como sua trilha comum de dor. Dormiofascial é um processo de dor mais localizada ou regional (ao longo domúsculo e tecidos da fáscia circundante) que está associada com suavidadede ponto gatilho. Dor miofascial pode ser tratada com uma variedade de mé-todos (às vezes em combinação) incluindo alongamento, ultra-som, spraysde gelo com alongamento, exercícios, e injeções de anestésico.

Uma outra síndrome de dor músculo-esquelética não inflamató-ria é dor do dorso, notavelmente dor do dorso inferior. Dor do dorso é umsintoma müsculo-esquelético comum que pode ser aguda ou crônica. Podeser causada por uma variedade de doenças e distúrbios que afetam a espi-nha lombar. Dor do dorso inferior é freqüentemente acompanhada por ciáti-ca, que é dor que envolve o nervo ciático e é sentida no dorso inferior, nasnádegas, e nas partes de trás das coxas.

Dor músculo-esquelética não inflamatória tais como fibromialgia,síndrome da dor miofascial e dor do dorso envolve sensibilidade muscularaumentada como uma manifestação importante. Sensibilidade muscular au-mentada é caracterizada por dor evocada por um estímulo normalmente nãonociceptivo (alodinia) ou intensidade de dor aumentada evocada por estímu-los nociceptivos (hiperalgesia).

Osteoartrite é um distúrbio músculo-esquelético adquirido queacredita-se ser não inflamatório na origem, que ocorre quando a taxa de de-gradação de cartilagem excede aquela de regeneração, resultando na ero-são da cartilagem, espessura do osso subcondral, e lesão das articulações(Wieland, 2005). Quando a cartilagem afina, sua integridade de superfíciepode ser perdida, fissuras podem formar-se, e a cartilagem tende ser maisfacilmente corroída com movimento das articulações. Quando uma nova car-tilagem é formada, ela tende a ser mais fibrosa e menos capaz de resistir aoestresse mecânico. Com o passar do tempo, osso subjacente pode ser ex-posto, o qual é menos capaz de resistir ao estresse mecânico, que resultaem microfraturas. Osteonecrose localizada pode ocorrer abaixo da superfíciedo osso, levando a cistos que podem também debilitar o suporte do osso dacartilagem.

Quando a osteoartrite progride, ela pode eventualmente influen-ciar estruturas que circundam a articulação. Inflamação local tal como sinovi-te pode ocorrer, por exemplo, em resposta a mediadores inflamatórios libe-rados durante o processo de degradação da cartilagem. A cápsula da articu-lação tende a engrossar, e o movimento de nutrientes em, e produtos resi-duais metabólicos da articulação podem ser restringidos. Eventualmente,resíduos de músculo periarticular podem tornar-se evidentes quando a oste-oartrite progride, e a articulação é menos freqüentemente ou impropriamenteempregada. Não pensa-se que a dor de osteoartrite seja devido à degrada-ção da cartilagem por si própria, porém, aos efeitos sobre estruturas circun-dantes incluindo osso, visto que a cartilagem é aneural.

Osso subcondral, periósteo, sinóvio, ligamentos, e a cápsula daarticlação são todos ricamente inervados e contêm terminações nervosasque podem ser fonte de estímulos nociceptivos (Heppelmann, 1997; Mach eoutros, 2002). Além da sensibilização da dor periférica, a sensibilização dedor central pode ocorrer em osteoartrite (Schaible e outros, 2002).

De acordo com os Centros para Controle e Prevenção de Do-ença (CDC), osteoartrite é a forma mais comum de doença artrítica, afetan-do 21 milhões de americanos. Veja

http://www.cdc.gov/arthritis/data statistics/arthritis related statistics.htm#2.

Por volta de 2020, calcula-se que 60 milhões de americanos so-frerão de artrite. Artrite é a causa principal de inaptidão física (definida am-plamente quando necessitando de ajuda para caminhar ou subir degraus) ede atividade diária restringida em mais do que 7 milhões de americanos, eeste número é esperado crescer para mais do que 11,6 milhões por volta de2020. Veja http://www.arthritis.org/resources/ActionPlanlnterior.pdf·

É muito caro tratar artrite e suas complicações. Em 1997, o cus-to total de artrite e outras condições reumáticas nos Estados Unidos foi $86bilhões. Os custos médicos diretos de artrite e outras condições reumáticasem 1997 foram $51,1 bilhão. Os custos indiretos (devido a resultados perdi-dos) de artrite e outras condições reumáticas em 1997 foram $35,1 bilhões.Veja http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5318a3.htm.

A prevalência da osteoartrite aumenta com a idade, e a idade éo fator de maior risco. Uma pesquisa relatada por Brandt (2001) Principies ofInternai Medicine, 15a ed. (Braunwald e outros, eds.), New York: McGraw-Hill, pp. 1987-1994, constatou que apenas 2% das mulheres com menos doque 45 anos de idade tiveram evidência radiográfica de osteoartrite. Em mu-Iheres com 45 a 64 anos de idade, entretanto, a prevalência foi de 30%, epara aquelas com 65 anos ou mais velhas foi de 68%. Outros fatores de ris-co incluem peso corporal em excesso, genéticas, deficiência de estrogênio,uso das articulações repetitivo, e trauma.

Um paciente típico com osteoartrite é de meia-idade ou idoso ereclama de dor no joelho, quadril, mão ou espinha. As articulações interfa-Iangeais distais e proximais das mãos são os locais mais comuns de osteo-artrite, porém, da mesma forma, pelo menos passível de exibir sintomas. Oquadril e joelho são as segunda e terceira articulações mais comuns obser-vadas em Raios X a ser afetadas, com dor no joelho sendo mais provável deexibir sintomas.

Dor é o sintoma preeminente de osteoartrite. Dor osteoartríticapode ter um ou ambos dentre um componente inflamatório e um não infla-matório. Agentes antiinflamatórios tais como NSAIDs (fármacos antiinflama-tórios não esteróides) e inibidores de ciclooxigenase-2 podem ser úteis notratamento ou administração do componente inflamatório, enquanto opióidee outros analgésicos podem ser úteis no tratamento ou administração docomponente não inflamatório. Entretanto, tais terapias de fármaco nem sem-pre são eficazes e têm efeitos colaterais que podem não ser bem toleradosem todos os pacientes.

Dor não inflamatória, em particular, dor músculo-esquelética nãoinflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflamatória, é freqüentemente carac-terizada por ausência de tumefação ou calor, ausência de característicasinflamatórias ou sistêmicas, e mínima ou nenhuma rigidez matinal.

Dor osteoartrítica não inflamatória pode contribuir para um estilode vida sedentário, depressão e problemas do sono, particularmente no ido-so. A dor é freqüentemente caracterizada como uma sensação de dor pro-funda que intensifica com movimento. É normalmente intermitente e freqüen-temente moderada, porém pode tornar-se persistente e severa. Crepitação énormalmente notada nas articulações afetadas.

Dor osteoartrítica não inflamatória é um tipo específico de dormúsculo-esquelética não inflamatória que tipicamente surge de efeitos dealterações morfológicas relacionadas à osteoartrite, tais como degradaçãode cartilagem, mudanças ósseas em neurônios sensoriais, e vascularizaçãode remodelagem óssea. É distinguida aqui de dor inflamatória osteoartrítica,que tipicamente ocorre a partir de inflamação sinovial seguindo processospatológicos na cartilagem e osso envolvendo lesão de tecido e infiltração demacrófago (resultando em edema) associado com uma resposta de sistemaimune clássica.

Uma necessidade existe para identificar tratamentos tendo efi-cácia terapêutica no tratamento, em particular tratamento sistêmico, de ma-nifestações específicas de dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dorosteoartrítica não inflamatória tais como hiperalgesia muscular e alodinia queocorre na fibromialgia, síndrome da dor miofascial, dor do dorso ou osteoar-trite.

Portanto, é o problema da invenção fornecer um tratamento parador músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflama-tória, em particular, fibromialgia, síndrome da dor miofascial (MPS) ou dor dodorso. Especificamente, é um problema da invenção fornecer um tratamento,preferivelmente, um tratamento sistêmico de dor músculo-esquelética nãoinflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflamatória incluindo fibromialgia,síndrome da dor miofascial (MPS) ou dor do dorso que é caracterizada porintensidade de dor aumentada evocada por estímulos nociceptivos (hiperal-gesia) ou por intensidade de dor aumentada evocada normalmente por estí-mulos não nociceptivos (alodinia) na ausência de uma causa fisiológica talcomo edema inflamatório.

O desenvolvimento de fármacos antiepilépticos de segunda ge-ração tem criado oportunidades sem precedentes para o tratamento de dorcrônica. Estes fármacos modulam a transmissão de dor interagindo-se comcanais de íon específicos. As ações de fármacos antiepilépticos diferem-sena neuropática e não neuropática, e os agentes dentro de cada classe demedicamento têm graus variados de eficácia. Fármacos antiepilépticos deprimeira geração (isto é, carbamazepina, fenitoína) e fármacos antiepilépti-cos de segunda geração (por exemplo, gabapentina, pregabalina) são efica-zes no tratamento de dor neuropática. A eficácia de fármacos antidepressi-vos e antiepilépticos no tratamento de dor neuropática é comparável; a tole-rabilidade da mesma forma é comparável, porém, perfis de segurança e efei-to colateral se diferem. Antidepressivos tricíclicos são os agentes de customais eficaz, porém, fármacos antiepilépticos de segunda geração estão as-sociados com menos preocupações de segurança em pacientes idosos. An-tidepressivos tricíclicos tem documentado (embora limitado) eficácia no tra-tamento de fibromialgia e dor do dorso inferior crônica.

Lacosamida (da mesma forma denominada SPM 927 ou Harko-seride) tem um novo modo de ação que é até agora desconhecido (Bjaler eoutros, 2002). O modo de ação dos compostos das Fórmulas (Ib) e/ou (IIb)difere-se daquele de fármacos antiepilépticos comuns. Canais de íon nãosão afetados pelos compostos da presente invenção de uma maneira com-parável a outros fármacos antiepilépticos conhecidos, visto que correntesinduzidas por GABA são potencializadas, porém, nenhuma interação diretacom qualquer subtipo de receptor de GABA conhecido é observada. Corren-tes induzidas por glutamato são atenuadas, porém, os compostos não intera-gem diretamente com qualquer subtipo de receptor de glutamato conhecido.

Hiperalgesia de pressão e redução induzida por TNF na força deaderência podem ser empregadas como um modelo animal para dor múscu-lo-esquelética não inflamatória. Em humanos, resistência à aderência redu-zida está fortemente associada com dor muscular. Realmente, alfa- e gama-motorneurônios em músculos agonistas são inibidos depois do estímuloquímico nocivo (6, 7, 8).

Foi mostrado que a redução induzida por TNF na força de ade-rência é uma medida de hiperalgesia diferente da conseqüência de fraquezamuscular, fadiga ou rompimento do mecanismo contrátil. Teste de Rotarodnão indica prejuízo motor depois da injeção de TNF, e histologia muscularnão mostrou anormalidades (1). Limiares de remoção para pressão aplicadapercutaneamente em músculo foram notadamente reduzidos depois da inje-ção de TNF na maioria dos ratos. Esta hiperalgesia primária corresponde asuavidade à palpação que é observada clinicamente em pacientes com mi-algia, tal como síndrome da dor miofascial e fibromialgia (3), que é um crité-rio primário para o diagnóstico de dor muscular sob condições humanas clí-nicas e experimentais (4,5).

Visto que dor na palpação de músculos sem anormalidades mor-fológicas é típica da síndrome de fibromialgia em humanos (2), o modelo deinjeção intramuscular de TNF pode ser empregado como um modelo de dormuscular relacionada, por exemplo, à fibromialgia. Injeção intramuscular defator-alfa de necrose de tumor (TNF) induz hiperalgesia mecânica em ratos.Isto pode ser quantificado medindo-se õ limiar de retirada para pressãomuscular e a resistência à aderência. Injeções de TNF não levam à lesãomorfológica do músculo (1).

Empregando-se o modelo de injeção de TNF no músculo, foiagora constatado que Iacosamida é eficaz na redução do procedimento anti-nociceptivo. Surpreendentemente, uma reversão completa de hiperalgesiamuscular induzida por TNF no músculo gastrocnêmio foi observada com Ia-cosamida em 30 mg/kg e metamizol em 2 mg/kg. Na hiperalgesia musculardo bíceps, uma reversão significante de hiperalgesia foi observada com Ia-cosamida em 10 mg/kg e 30 mg/kg. Uma redução significante de hiperalge-sia muscular foi da mesma forma observada para pregabalina e gabapentinaem 100 mg/kg e metamizol em 2 mg/kg.

Um dos melhores modelos de rato caracterizados para osteoar-trite é a injeção do inibidor metabólico, iodoacetato monossódico, na articu-lação que inibe a atividade de gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase noscondrócitos, resultando no rompimento da glicólise e eventualmente na mor-te celular (Guzman e outros, 2003; Kalbhen, 1987). A perda progressiva deresultados de condrócitos em mudanças histológicas e morfológicas da carti-Iagem de articular, rigorosamente assemelha-se àquelas vistas em pacienteshumanos com osteoartrite.

Empregando-se o modelo de rato de iodoacetato de dor osteoar-trítica, foi surpreendentemente constatado que Iacosamida inibiu a hiperal-gesia mecânica durante o período pós-inflamatório, indicando a eficácia deIacosamida para tratar dor osteoartrítica não inflamatória.O uso de compostos da Fórmula (Ib) e/ou Fórmula (IIb) para otratamento de dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartríti-ca não inflamatória não foi relatado. Desse modo, a presente invenção en-volve o uso dos referidos compostos das Fórmulas (Ib) e/ou (IIb) para a pre-paração de uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio e/ou tra-tamento de dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartríticanão inflamatória, em particular, manifestações específicas de dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflamatória tal comohiperalgesia muscular e/ou alodinia que ocorre na fibromialgia, síndrome dador miofascial, dor do dorso e/ou osteoartrite.

No contexto da presente invenção, alodinia inclui alodinia mus-cular e não muscular. É preferido que alodinia seja alodinia muscular.

Várias condições patológicas podem ser responsáveis por dormúsculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflamatória.

Portanto, na presente invenção, dor músculo-esquelética não inflamatóriae/ou dor osteoartrítica não inflamatória da mesma forma inclui dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflamatória associa-da com e/ou causada por uma condição patológica. Preferivelmente, estacondição é selecionada a partir da síndrome de dor regional tais como dordo dorso ou pescoço, artrite reumatóide, osteoartrite, gota, espondilite anci-losante, lúpus eritematoso, fibromialgia, fibrosite, fibromiosite, síndrome dador miofascial, distúrbios auto-imunes, polimialgia reumática, polimiosite,dermatomiosite, abscesso muscular, triquinose, doença de Lyme, Malária,febre maculosa das Montanhas Rochosas, pólio, trauma, lesão das articula-ções, lesão das articulações por trauma, degradação da cartilagem, mudan-ças de osso estruturais e vascularização de áreas de remodelagem ósseaosteoartrítica.

Quando aqui empregado, o termo "dor osteoartrítica não inflama-tória" refere-se à dor não inflamatória associada com e/ou causada por oste-oartrite. Em particular, "dor osteoartrítica não inflamatória" refere-se a dormúsculo-esquelética não inflamatória associada com e/ou causada por oste-oartrite.Em uma modalidade da presente invenção, a dor músculo-esquelética não inflamatória é dor não inflamatória associada com e/ou cau-sada por osteoartrite. Em outra modalidade da presente invenção, a dormúsculo-esquelética não inflamatória é dor músculo-esquelética não inflama-tória associada com e/ou causada por osteoartrite.

É da mesma forma preferido que na presente invenção, a dorosteoartrítica não inflamatória seja dor osteoartrítica não inflamatória associ-ada com e/ou causada por uma condição patológica selecionada de trauma,lesão das articulações, lesão das articulações por trauma, degradação decartilagem, mudanças de osso estruturais, e vascularização de áreas de re-modelagem óssea osteoartrítica. Osso continuamente sofre remodelagem.Remodelagem é um processo no qual o osso velho é substituído pelo ossonovo para manter densidade óssea de pico. Vascularização ocorre pela pro-liferação de capilares durante o processo de remodelagem e pode ser au-mentada em condições tal como osteoartrite.

É da mesma forma preferido que na presente invenção, a dornão inflamatória, em particular a dor músculo-esquelética não inflamatóriae/ou dor osteoartrítica não inflamatória seja caracterizada pela ausência detumefação ou calor, ausência de características inflamatórias e/ou sistêmi-cas, e/ou essencialmente nenhuma rigidez matinal.

Visto que cartilagem é aneural, dor de osteoartrítica pode sermediada por efeitos de degradação de cartilagem em estruturas circundan-tes, tais como osso e cápsula de articulações. Na presente invenção, degra-dação de cartilagem inclui, porém não é limitada à erosão da cartilagem,perda da integridade de superfície, formação de fissura, e erosão aumentadacom movimento de articulação.

Na presente invenção, mudanças de osso estruturais incluem,porém não são limitadas à espessura do osso subcondral, microfraturas,osteonecrose, osteonecrose abaixo da superfície do osso, e suporte do ossoenfraquecido da cartilagem.

Na presente invenção, dor osteoartrítica inclui, porém não estálimitada a dor osteoartrítica no joelho, quadril, mão, e/ou espinha.Dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartríticanão inflamatória pode ser responsável por vários sintomas, que podem serremediados ou pelo menos aliviados pelo tratamento da dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou da dor osteoartrítica não inflamatória. Por-tanto, na presente invenção, dor músculo-esquelética não inflamatória e/oudor osteoartrítica não inflamatória também inclui uma condição associadacom e/ou causada por dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dorosteoartrítica não inflamatória. Preferivelmente, esta condição é selecionadade fadiga, transtorno do sono, síndrome de intestino irritável, cefaléia crôni-ca, síndrome de disfunção das articulações temporomandibulares, sensibili-dade química múltipla, períodos menstruais dolorosos, dismenorréia, dor detórax, rigidez matinal, comprometimento cognitivo ou de memória, sensa-ções de formigamento e entorpecimento, contração muscular, bexiga irritá-vel, sensação das extremidades inchadas, sensibilidades da pele, boca eolhos secos, mudanças freqüentes na prescrição do olho, vertigem e coor-denação prejudicada.

Quando aqui empregado, o termo "dor artrítica não inflamatória"refere-se a dor não inflamatória associada com e/ou causada por artrite e/ouuma condição secundária para artrite. Em particular, "dor artrítica não infla-matória" refere-se a dor músculo-esquelética não inflamatória associadacom e/ou causada por artrite e/ou uma condição secundária para artrite talcomo osteoartrite.

Dor relacionada à artrite, por exemplo, na osteoartrite, pode serinflamatória ou não inflamatória ou ambas. Em uma modalidade da presenteinvenção, a dor músculo-esquelética não inflamatória é dor não inflamatóriaassociada com e/ou causada por artrite e/ou uma condição secundária paraartrite, tal como osteoartrite.

Em outra modalidade da presente invenção, a dor músculo-esquelética não inflamatória é dor músculo-esquelética não inflamatória as-sociada com e/ou causada por artrite e/ou uma condição secundária paraartrite, tal como osteoartrite.

Uma "condição artrítica" ou "artrite" quando aqui empregada éum distúrbio músculo-esquelético, normalmente acompanhado por dor, deuma ou mais articulações de um indivíduo, e inclui artrite associada com ousecundária às condições que não são necessariamente principalmente artrí-ticas. Entre as condições artríticas mais importantes está a osteoartrite, quepode ser idiopática ou primária na origem, ou secundária as outras condições.

Um composto de acordo com a invenção tem a Fórmula geral (Ib)

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

R é hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferi-or, arila, aril alquila inferior, heterocíclico, alquila inferior heterocíclica, hete-rocíclico de alquila inferior, cicloalquila inferior ou cicloalquila inferior alquilainferior, e R é não-substituído ou é substituído com pelo menos um grupo deretirada de elétron, e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron;

R1 é hidrogênio ou alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in-ferior, aril alquila inferior, arila, alquila inferior heterocíclica, heterocíclico dealquila inferior, heterocíclico, cicloalquila inferior, alquila inferior de cicloalqui-la inferior, cada não-substituída ou substituída com pelo menos um grupo dedoação de elétron e/ou pelo menos um grupo de retirada de elétron; e

R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, al-quenila inferior, alquinila inferior, aril alquila inferior, arila, halo, heterocíclico,alquila inferior heterocíclica, heterocíclico de alquila inferior, cicloalquila infe-rior, alquila inferior de cicloalquila inferior, ou Z-Y em que R2 e R3 podem sernão-substituídos ou substituídos com pelo menos um grupo de retirada deelétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron; Z é O, S, S(O)a,NR4, NR6, PR4 ou uma ligação química;

Y é hidrogênio, alquila inferior, arila, aril alquila inferior, alquenilainferior, alquinila inferior, halo, heterocíclico, alquila inferior heterocíclica, he-terocíclico de alquila inferior e Y pode ser não-substituído ou substituído compelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo deretirada de elétron, contanto que quando Y for halo, Z seja uma ligação quí-mica, ou

ZY tomados juntos são NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5,PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7l SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 ouN+R5R6R7l

<formula>formula see original document page 16</formula>

R16 é hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, ou alquenilainferior que podem ser não-substituídas ou substituídas com pelo menos umgrupo de retirada de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron;

R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila inferior,arila, aril alquila inferior, alquenila inferior, ou alquinila inferior, em que R4, R5e R6 podem independentemente ser não-substituídos ou substituídos compelo menos um grupo de retirada de elétron e/ou pelo menos um grupo dedoação de elétron;

R7 é R6 ou COOR8 ou COR8, que R7 pode ser não-substituído ousubstituído com pelo menos um grupo de retirada de elétron e/ou pelo me-nos um grupo de doação de elétron;

R8 é hidrogênio ou alquila inferior, ou aril alquila inferior, e o gru-po arila ou alquila pode ser não-substituído ou substituído com pelo menosum grupo de retirada de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação deelétron; e

η é 1 -4; e

a é 1-3.

Preferivelmente o composto de acordo com a Fórmula geral (IIb)

<formula>formula see original document page 16</formula>

Fórmula (IIb)em que

Ar é arila, especialmente fenila que é não-substituída ou substi-tuída com pelo menos um halo; R3 é -CH2-Q, em que Q é alcóxi inferior; e Rié alquila inferior, especialmente metila.

A presente invenção é da mesma forma dirigida a uma composi-ção farmacêutica que compreende um composto de acordo com a Fórmula(Ib) e/ou Fórmula (IIb) útil para a prevenção, alívio e/ou tratamento de dormuscular, em particular de dor muscular associada com e/ou causada poruma condição patológica, e/ou de uma condição associada com e/ou causa-da por dor muscular.

Os grupos "alquila inferior" quando empregados sozinhos ou emcombinação com outros grupos são alquila inferior que contêm de 1 a 6 áto-mos de carbono, especialmente 1 a 3 átomos de carbono, e podem ser decadeia linear ou ramificada. Estes grupos incluem metila, etila, propila, iso-propila, butila, isobutila, butila terciária, amila, hexila, e similares.

Os grupos "alcóxi inferior" são alcóxi inferior que contêm de 1 a6 átomos de carbono, especialmente 1 a 3 átomos de carbono, e podem serde cadeia linear ou ramificada. Estes grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi,butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentóxi, hexóxi e similares.

Os grupos "aril alquila inferior" incluem, por exemplo, benzila,feniletila, fenilpropila, fenilisopropila, fenilbutila, difenilmetila, 1,1-difeniletila,1,2-difeniletila, e similares.

O termo "arila", quando empregado sozinho ou em combinação,refere-se a um grupo aromático que contém de 6 até 18 átomos de carbonode anel e até um total de 25 átomos de carbono e inclui os aromáticos poli-nucleares. Estes grupos arila podem ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicosou policíclicos e são anéis fundidos. Um composto aromático polinuclearquando aqui empregado, é pretendido abranger sistemas de anel aromáticosfundidos bicíclicos e tricíclicos que contêm de 10-18 átomos de carbono doanel e até um total de 25 átomos de carbono. O grupo arila inclui fenila, e osaromáticos polinucleares, por exemplo, naftila, antracenila, fenantrenila, azu-Ienila e similares. O grupo arila da mesma forma inclui grupos como ferroce-nila. Grupos arila podem ser não-substituídos ou mono ou polissubstituídoscom grupos de retirada de elétron e/ou doação de elétron como descrito a -baixo.

O termo "amino monossubstituído," sozinho ou em combinaçãocom outro(s) termo(s), significa um substituinte de amino em que um dosradicais de hidrogênio é substituído por um substituinte de não hidrogênio. Otermo "amino dissubstituído," sozinho ou em combinação com outro(s) ter-mo(s), significa um substituinte de amino em que ambos os átomos de hi-drogênio são substituídos por substituintes de não hidrogênio, que podemser idênticos ou diferentes. Um exemplo de um substituinte de amino mo-nossubstituído é o grupo N-alcoxiamino. Um exemplo de um substituinte deamino é o grupo N-alcóxi-N-alquilamino.

"Alquenila inferior" é um grupo alquenila contendo de 2 a 6 áto-mos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Estes grupos podem serde cadeia linear ou ramificada e pode estar na forma de Z ou E. Tais gruposincluem vinila, propenila, 1-butenila, isobutenila, 2-butenila, 1-pentenila, (Z)-2-pentenila, (E)-2-pentenila, (Z)-4-metil-2-pentenila, (E)-4-metil-2-pentenila,pentadienila, por exemplo, 1, 3 ou 2,4-pentadienila, e similares.

O termo "alquinila inferior" é um grupo alquinila contendo 2 a 6átomos de carbono e pode ser de cadeia linear bem como ramificada. Incluitais grupos como etinila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentini-la, 3-metil-1-pentinila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila e similares.

O termo "cicloalquila inferior" quando empregado sozinho ou emcombinação é um grupo cicloalquila que contém de 3 a 18 átomos de carbo-no de anel e até um total de 25 átomos de carbono. Os grupos cicloalquilapodem ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, ou policíclicos e os anéis sãofundidos. A cicloalquila pode ser completamente saturada ou parcialmentesaturada. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloeptila, ciclooctila, ciclodecila, cicloexenila, ciclopentenila, ciclooctenila,cicloeptenila, decalinila, hidroindanila, indanila, fenchil, pinenila, adamantila,e similares. Cicloalquila inclui as formas eis ou trans. Grupos cicloalquila po-dem ser não-substituídos ou mono ou polissubstituídos com grupos de doa-ção de elétron e/ou de retirada de elétron como descrito abaixo. Além disso,os substituintes podem estar nas posições endo ou exo nos sistemas bicícli-cos ligados com ponte.

O termo "doação de elétron e retirada de elétron" refere-se àcapacidade de um substituinte retirar ou doar elétrons, respectivamente, re-lativo aquele de hidrogênio se o átomo de hidrogênio ocupasse a mesmaposição na molécula. Estes termos são bem entendidos por alguém versadona técnica e são discutidos em Advanced Organic Chemistry, por J. March,John Wiley e Sons, New York, NY, pp.16-18 (1985) e a discussão está aquiincorporada por referência. Grupos de retirada de elétron incluem halo, inclu-indo bromo, flúor, cloro, iodo e similares; nitro, carbóxi, alquenila inferior, al-quinila inferior, formila, carboxiamido, arila, amônio quaternário, haloalquilatais como trifluorometila, aril alcanoíla inferior, carbalcóxi e similares. Gruposde doação de elétron incluem tais grupos como hidróxi, alcóxi inferior, inclu-indo metóxi, etóxi e similares; alquila inferior, tais como metila, etila, e simila-res; amino, alquilamino inferior, di(alquil inferior)amino, arilóxi tais como fe-nóxi, mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto inferior, dissulfeto (alquilditioinferior) e similares. Alguém de experiência ordinária na técnica apreciaráque alguns dos substituintes supracitados podem ser considerados por serde retirada de elétron ou de doação de elétron sob condições químicas dife-rentes. Além disso, a presente invenção considera qualquer combinação desubstituintes selecionados a partir dos grupos acima identificados.

O termo "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo, iodo esimilares.

O termo "carbalcóxi" refere-se a -CO-O-alquila, em que alquilapode ser alquila inferior como definido acima.

O prefixo "halo" indica que o substituinte ao qual o prefixo é liga-do é substituído com um ou mais radicais de halogênio independentementeselecionados. Por exemplo, haloalquila significa um substituinte de alquilaem que pelo menos um radical de hidrogênio é substituído com um radicalde halogênio. Exemplos de substituintes de haloalquila incluem clorometila,1-bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1 -trifluoroetila, esimilares. Também ilustrando, "haloalcóxi" significa um substituinte de alcóxiem que pelo menos um radical de hidrogênio é substituído por um radical dehalogênio. Exemplos de substituintes de haloalcóxi incluem clorometóxi, 1-bromoetóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi (da mesma formaconhecido como "perfluorometilóxi"), 1,1,1,-trifluoroetóxi, e similares. Deveser reconhecido que se um substituinte for substituído com mais do que umradical de halogênio, aqueles radicais de halogênio podem ser idênticos oudiferentes, a menos que de outra maneira declarado.

O termo "acila" inclui alcanoíla inferior contendo de 1 a 6 átomosde carbono e pode ser de cadeias lineares ou ramificadas. Estes grupos in-cluem, por exemplo, formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, butirilaterciária, pentanoíla e hexanoíla.

Quando aqui empregado, um grupo heterocíclico contém pelomenos um átomo no anel de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, porém damesma forma pode incluir vários dos referidos átomos no anel. Os gruposheterocíclicos considerados pela presente invenção incluem compostos he-terocíclicos parcialmente saturados e saturados e heteroaromáticos. Estesheterocíclicos podem ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou policíclicos esão anéis fundidos. Eles podem, preferivelmente, conter até 18 átomos deanel e até um total de 17 átomos de carbono de anel e um total de até 25átomos de carbono. Heterocíclicos são, da mesma forma, pretendidos incluiros assim chamados benzoeterocíclicos. Heterocíclicos representativos inclu-em furila, tienila, pirazolila, pirrolila, metilpirrolila, imidazolila, indolila, tiazolila,oxazolila, isotiazolila, isoxazolila, piperidila, pirrolinila, piperazinila, quinolila,triazolila, tetrazolila, isoquinolila, benzofurila, benzotienila, morfolinila, benzo-xazolila, tetraidrofurila, piranila, indazolila, purinila, indolinila, pirazolindinila,imidazolinila, imadazolindinila, pirrolidinila, furazanila, N-metilindolila, metilfu-rila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piridila, epóxi, aziridino, oxetanila, aze-tidinila, os N-óxidos dos heterociclos contendo nitrogênio, tais como os N-óxidos de piridila, pirazinila, e pirimidinila e similares. Grupos heterocíclicospodem ser não-substituídos ou mono ou polissubstituídos com grupos dedoação de elétron e/ou de retirada de elétron.

Os heterocíclicos preferidos são tienila, furila, pirrolila, benzofuri-la, benzotienila, indolila, metilpirrolila, morfolinila, piridiila, pirazinila, imidazo-lila, pirimidinila, ou piridazinila. O heterocíclico preferido é um composto he-terocíclico de 5 ou 6 membros. O heterocíclico especialmente preferido éfurila, piridila, pirazinila, imidazolila, pirimidinila, ou piridazinila. Os heterocí-clicos mais preferidos são furila e piridila.

Em outra modalidade preferida, o heterocíclico é selecionado apartir de furila, furila substituída por pelo menos um grupo alquila inferior pre-ferivelmente contendo 1-3 átomos de carbono tal como metila, pirrolila, imi-dazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, oxazolila, e tiazolila, mais preferivel-mente de furila, piridila, pirazinila, pirimidinila, oxazolila, e tiazolila, e maispreferivelmente de furila, piridila, pirimidinila, e oxazolila.

Os compostos preferidos são aqueles em que η é 1, porém di (n=2), tri (n = 3) e tetrapeptídeos (n = 4) são da mesma forma consideradospara estar dentro do escopo da invenção.

Os valores preferidos de R são aril alquila inferior, especialmentebenzila especialmente aqueles em que o anel de fenila dos mesmos é não-substituído ou substituído com grupo de doação de elétron e/ou grupo deretirada de elétron, tal como halo (por exemplo, F).

O R1 preferido é H ou alquila inferior. O grupo Ri mais preferidoé metila.

Os substituintes de doação de elétron preferidos e/ou substituin-tes de retirada de elétron são halo, nitro, alcanoíla, formila, arilalcanoíla, ari-loíla, carboxila, carbalcóxi, carboxamido, ciano, sulfonila, sulfóxido, heterocí-clico, guanidina, amônio quaternário, alquenila inferior, alquinila inferior, saisde sulfônio, hidróxi, alcóxi inferior, alquila inferior, amino, alquilamino inferior,di(alquil inferior)amino, alquil amino inferior, mercapto, mercaptoalquila, al-quiltio, e alquilditio. O termo "sulfeto" abrange mercapto, alquil mercapto ealquiltio, enquanto o termo dissulfeto abrange alquilditio. Grupos de retiradade elétron e/ou de doação de elétron especialmente preferidos são halo oualcóxi inferior, mais preferido são flúor ou metóxi. Estes substituintes preferi-dos podem estar presentes em qualquer um dos grupos na Fórmula (Ib) e/ou(llb), por exemplo, R, R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, e/ou R5O como definidoaqui.

Os grupos ZY representativo de R2 e R3 incluem hidróxi, alcóxi,tal como metóxi, etóxi, arilóxi, tal como fenóxi; tioalcóxi, tal como tiometóxi,tioetóxi; tioarilóxi tal como tiofenóxi; amino; alquilamino, tal como metilamino,etilamino; arilamino, tal como anilino; dialquilamino inferior, tal como, dimeti-lamino; sal de amônio de trialquila, hidrazino; alquilidrazino e arilidrazino, talcomo N-metilidrazino, N-fenilidrazino, hidrazino de carbalcóxi, hidrazino dearalcoxicarbonila, hidrazino de ariloxicarbonila, hidroxilamino, tal como N-hidroxilamino (-NH-OH), alcóxi amino inferior [(NHORi8) em que Ri8 é alquilainferior], alquilidroxil amino N-inferior [(NRi8)OH em que Ri8 é alquila inferi-or], alquil-O- N-inferior alquilidroxiamino inferior, isto é, [N(Ri8)ORi9 em que.R18 e Ri9 são independentemente alquila inferior], e o-hidroxilamino (-Ο-NH2); alquilamido tal como acetamido; trifluoroacetamido; alcoxiamino inferi-or, (por exemplo, NH(OCH3); e heterociclicamino, tal como pirazoilamino.

Os grupos heterocíclicos preferidos representativo de R2 e R3são porções heterocíclicas de 5-ou 6- membros monocíclicas da fórmula:

<formula>formula see original document page 22</formula>

ou aquelas formas parcialmente ou completamente saturadas corresponden-tes em que η é O ou 1; e

R50 é H ou um grupo de retirada de elétron ou grupo de doaçãode elétron;

A, E, L, J e G são independentemente CH, ou um heteroátomoselecionado a partir do grupo consistindo em N, O, S;

porém quando η for O, G é CH, ou um heteroátomo selecionadoa partir do grupo que consiste em NH, OeS com a condição que no máximodois dentre A, E, L, J e G são heteroátomos.

Quando η for O, a porção heteroaromática acima é um anel decinco membros, enquanto se η for 1, a porção heterocíclica é uma porçãomonocíclica heterocíclica de seis membros. As porções heterocíclica preferi-da são aqueles heterocíclicos anteriormente mencionados que são monocí-clicos.

Se o anel descrito aqui acima contém um átomo de anel de ni-trogênio, em seguida as formas de N-óxido são da mesma forma considera-das estar dentro do escopo da invenção.

Quando Fb ou R3 é um heterocíclico da fórmula anterior, podeser ligado à cadeia principal por um átomo de carbono de anel. Quando η é0, R2 ou R3 podem adicionalmente ser ligado à cadeia principal por um áto-mo de anel de nitrogênio.

Outras porções preferidas de R2 e R3 são hidrogênio, arila, porexemplo, fenila, aril alquila, por exemplo, benzila e alquila.

Será entendido que os grupos preferidos de R2 e R3 podem sernão-substituídos ou mono- ou polissubstituídos com grupos de retirada deelétron e/ou grupos de retirada de elétron. É preferido que R2 e R3 sejamindependentemente hidrogênio, alquila inferior, que é não-substituída ousubstituída com grupos de retirada de elétron e/ou grupos de doação de elé-tron, tal como alcóxi inferior (por exemplo, metóxi, etóxi, e similares), N-hidroxilamino, alquilidroxiamino N-inferior, N-alquila inferior-O-alquila inferiore alquilidroxiamino.

É preferido que um dentre R2 e R3 seja hidrogênio.

É preferido que η seja um.

É mais preferido que n=1 e um dentre R2 e R3 sejam hidrogênio.

É especialmente preferido que nesta modalidade, R2 seja hidrogênio e R3seja alquila inferior ou ZY;

Z é O, NR4 ou PR4; Y é hidrogênio ou alquila inferior; ZY éNR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C-R5 ou NR4C-OR5.

<formula>formula see original document page 23</formula>

Em outra modalidade especialmente preferida, n=1, R2 é hidro-gênio e R3 é alquila inferior que pode ser substituída ou não-substituída comum grupo de retirada de elétron ou grupo de doação de elétron, NR4OR5, ouONR4R7,

Em ainda outra modalidade especialmente preferida, η = 1, R2 éhidrogênio e R3 é alquila inferior que é não-substituída ou substituída comhidróxi ou alcóxi inferior, NR4OR5 ou ONR4R7, em que R4, R5 e R7 são inde-pendentemente hidrogênio ou alquila inferior, R é aril alquila inferior, cujogrupo arila pode ser não-substituído ou substituído com um grupo de retiradade elétron e Ri é alquila inferior. Nesta modalidade é mais preferido que arila,seja fenila, que é não-substituída ou substituída com halo.

É preferido que R2 seja hidrogênio e R3 seja hidrogênio, um gru-po alquila que é não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo deretirada de elétron ou doação de elétron ou ZY. Nesta modalidade preferida,é mais preferido que R3 seja hidrogênio, um grupo alquila tal como metila,que é não-substituída ou substituída por um grupo de doação de elétron, ouNR4OR5 ou ONR4R7, em que R4, R5 e R7 são independentemente hidrogênioou alquila inferior. É preferido que o grupo de doação de elétron seja alcóxiinferior, e especialmente metóxi ou etóxi.

É preferido que R2 e R3 sejam independentemente hidrogênio,alquila inferior, ou ZY;

Z é O, NR4 ou PR4;

Y é hidrogênio ou alquila inferior ou

ZY é NR4R5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C-R5 ou NR4C-OR5.

É da mesma forma preferido que R seja aril alquila inferior. Aarila mais preferida para R é fenila. O grupo R mais preferido é benzila. Emuma modalidade preferida, o grupo arila pode ser não-substituído ou substi-tuído com um grupo de retirada de elétron ou doação de elétron. Se o anelde arila em R for substituído, é mais preferido que seja substituído com umgrupo de retirada de elétron, especialmente no anel de arila. O grupo de reti-rada de elétron mais preferido para R é halo, especialmente flúor.

O R1 preferido é alquila inferior, especialmente metila.

É mais preferido que R seja aril alquila inferior e Ri é alquila infe-rior.Outros compostos preferidos são compostos da Fórmula (Ib) emque η é 1; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio, um grupo alquila inferior, espe-cialmente metila que é substituída por um grupo de retirada de elétron oudoação de elétron ou ZY; R é arila, aril alquila inferior, tal como benzila, emque o grupo arila é não-substituído ou substituído com um grupo de retiradade elétron ou doação de elétron e Ri é alquila inferior. Nesta modalidade, émais preferido que R3 seja hidrogênio, um grupo alquila inferior, especial-mente metila, que pode ser substituído por grupo de doação de elétron, talcomo alcóxi inferior, (por exemplo, metóxi, etóxi e similares), NR4OR5 orONR4R7 em que estes grupos são definidos aqui acima.

Os compostos mais preferidos utilizados são aqueles da Fórmu-la (llb):

<formula>formula see original document page 25</formula>

Fórmula (IIb)

em que

Ar é arila, especialmente fenila, que é não-substituída ou substi-tuída com pelo menos um grupo de doação de elétron ou grupo de retiradade elétron, especialmente halo,

R1 é alquila inferior, especialmente contendo 1 -3 átomos de car-bono; e

R3 é como aqui definido, porém especialmente hidrogênio, alqui-la inferior, que é não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo dedoação de elétron ou grupo de retirada de elétron ou ZY. É ainda mais prefe-rido que R3 seja, nesta modalidade, hidrogênio, um grupo alquila que é não-substituído ou substituído por um grupo de doação de elétron, NR4OR5 ouONR4R7. É mais preferido que R3 seja CH2-Q, em que Q é alcóxi inferior,especialmente contendo 1-3 átomos de carbono; NR4OR5 ou ONR4R7 emque R4 é hidrogênio ou alquila que contêm 1-3 átomos de carbono, R5 é hi-drogênio ou alquila que contêm 1-3 átomos de carbono, e R7 é hidrogênio oualquila que contêm 1 -3 átomos de carbono.

O Ri mais preferido é CH3. O R3 mais preferido é CH2-Q1 em queQ é metóxi.

A arila mais preferida é fenila. O halo mais preferido é flúor.

Ainda outra modalidade preferida refere-se a n=1 e a combina-ção de Ri sendo alquila inferior que contém 1 -6 átomos de carbono, preferi-velmente 1 -3 átomos de carbono, mais preferivelmente metila; R2 sendo H eR na Fórmula (Ib) sendo benzila não-substituída ou substituída, em particu-lar, benzila halossubstituída, ou Ar na Fórmula (IIb) sendo fenila não-substituída ou substituída, em particular, fenila halossubstituída. Nesta com-binação, R3 é como aqui definido.

Em outro aspecto, o composto da presente invenção, em parti-cular o composto da Fórmula (Ib), é representado pela Fórmula (III)

<formula>formula see original document page 26</formula>

Fórmula (III)

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que

Rg é um ou mais substituintes independentemente selecionadosa partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, alquenila, alquini-la, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, arila, amônio quaternário, haloalqui-la, aril alcanoíla, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilóxi,mercapto, alquiltio, alquilmercapto, e dissulfeto;

R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, alcóxi, alcoxialquila, arila, N-alcóxi-N-álquilamino, e N-alcoxiamino; eR1 é alquila.

Grupos alquila, alcóxi, alquenila e alquinila em um composto daFórmula (III) são grupos alquila inferior, alcóxi, alquenila e alquinila tendonão mais do que 6, mais tipicamente não mais do que 3, átomos de carbono.

Em um aspecto particular, substituintes de Rg em um compostoda Fórmula (III) são independentemente selecionados a partir de hidrogênioe halo, mais particularmente substituintes de flúor.

Em um aspecto particular, R3 em um composto da Fórmula (III) éalcoxialquila, fenila, N-alcóxi-N-alquilamino ou N-alcoxiamino.

Em um aspecto particular, R1 em um composto da Fórmula (III) éC1-3 alquila.

Em um aspecto mais particular, não mais do que um substituintede R9 é flúor e todos os outros são hidrogênio; R3 é selecionado a partir dogrupo que consiste em metoximetila, fenila, N-metóxi-N-metilamino e N-metoxiamino; e Ri é metila.

Os compostos mais preferidos incluem:

(R)-2-acetamido-N-benzil-3-metóxi-propionamida (lacosamida);

(R)-2-acetamido-N-benzil-3-etóxi-propionamida;

O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobenzil-amida;

O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobenzil-amida;

Benzilamida de N-acetil-D-fenilglicina;

Benzilamida de ácido acético de D-1,2-(N,0-dimetilidroxilamino)-2-acetamida;

Benzilamida de ácido acético D-1,2-(0-metilidroxilamino)-2-acetamido

Será entendido que as várias combinações e permutações dosgrupos Markush de Ri, R2, R3, R e η são considerados estar dentro do esco-po da presente invenção. Além disso, a presente invenção da mesma formaabrange compostos e composições que contêm um ou mais elementos decada dentre os agrupamentos de Markush em R1, R2, R3, η e R e as váriascombinações dos mesmos. Desse modo, por exemplo, a presente invençãocontempla que Ri pode ser um ou mais dos substituintes listados aqui acimaem combinação com qualquer e todos os substituintes de R2, R3, e R comrespeito a cada valor de n.

Os compostos utilizados na presente invenção podem conter umou mais carbonos assimétricos e podem existir em formas racêmicas e opti-camente ativas. A configuração ao redor de cada carbono assimétrico podeser a forma D ou L. É bem conhecido na técnica que a configuração ao redorde átomos de carbono quirais pode ser da mesma forma descrita como R ouS no sistema de nomenclatura Cahn-Prelog-Ingold. Todas as várias configu-rações ao redor de cada carbono assimétrico, incluindo os vários enantiôme-ros e diastereômeros bem como misturas racêmicas e misturas de enantiô-meros, diastereômeros ou ambos são considerados pela presente invenção.

Na cadeia principal, existe assimetria ao átomo de carbono aoqual os grupos R2 e R3 são ligados. Quando η for 1, os compostos da pre-sente invenção são da fórmula

<formula>formula see original document page 28</formula>

Fórmula (IV)

em que R, R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R'6, R7, Re, R50, ZeY são como previamen-te definido.

Quando aqui empregado, o termo configuração irá se referir àconfiguração ao redor do átomo de carbono ao qual R2 e R3 são ligados,mesmo que outros centros qurais possam estar presentes na molécula. Por-tanto, ao referir-se a uma configuração particular, tal como D ou L, deve serentendido para significar o estereoisômero D ou L no átomo de carbono aoqual R2 e R3 são ligados. Entretanto, da mesma forma inclui todos os possí-veis enantiômeros e diastereômeros em outro centro quiral, se existir, pre-sentes no composto.

Os compostos da presente invenção são direcionados a todosos isômeros ópticos, isto é, os compostos da presente invenção são o L-estereoisômero ou D-estereoisômero (no átomo de carbono ao qual R2 e R3são ligados). Estes estereoisômeros podem ser encontrados em misturas doestereoisômero LeD, por exemplo, misturas racêmicas. O estereoisômeroD é preferido.

Mais preferido é um composto da Fórmula (IV) na configuraçãoR, preferivelmente substancialmente enantiopuro, em que o substituinte R ébenzila que é não-substituída com pelo menos um grupo halo, em que R3 éCH2-Q, em que Q é alcóxi inferior que contém 1 -3 átomos de carbono e emque R1 é metila. Preferivelmente R é benzila não-substituída ou benzilasubstituída com pelo menos um grupo halo que é um grupo flúor.

Um composto "substancialmente enantiopuro" da presente in-venção pode ter pelo menos 88%, preferivelmente a 90%, mais preferivel-mente pelo menos 95, 96, 97, 98, ou 99% de pureza enantiomérica.

Dependendo dos substituintes, os presentes compostos podemformar sais de adição igualmente. Todas estas formas são consideradas pa-ra estar dentro do escopo desta invenção incluindo misturas das formas deestereoisoméricas.

A fabricação dos compostos utilizados é descrita em PatenteU.S. Nõs 5.378.729 e 5.773.475, os conteúdos de ambos dos quais estãoincorporados por referência.

Os compostos utilizados na presente invenção são úteis tal co-mo descrito nas Fórmulas (Ib) e/ou (IIb) ou podem ser empregados na formade sais devido à sua natureza básica pela presença do grupo amino livre.Desse modo, os compostos das Fórmulas (Ib) e/ou (IIb) formam sais comuma ampla variedade de ácidos, inorgânicos e orgânicos, incluindo ácidosfarmaceuticamente aceitáveis. Os sais com ácidos terapeuticamente aceitá-veis são, é claro, úteis na preparação de formulações onde a solubilidadeem água realçada é muito vantajosa.

Estes sais farmaceuticamente aceitáveis têm, da mesma forma,eficácia terapêutica. Estes sais incluem sais de ácidos inorgânicos tais comoclorídrico, iodídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, ácidos nítricos eácidos sulfúricos bem como sais de ácidos orgânicos, tais como tartárico,acético, cítrico, málico, benzóico, perclórico, glicólico, glicônico, sucínico, arilsulfônico, (por exemplo, ácidos p-tolueno sulfônicos, benzenossulfônicos),fosfórico, malônico, e similares.

A presente invenção é também direcionada a um método para aprevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença ou condição como descritoacima em um mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo adminis-trar pelo menos um composto das fórmulas (Ib) e/ou (llb).

É preferido que o composto utilizado na presente invenção éempregado em quantidades terapeuicamente eficazes.

O médico determinará a dosagem dos agentes terapêuticos pre-sentes que será muito adequada e variará com a forma de administração e ocomposto particular escolhido, e além disso, variará com o paciente sob tra-tamento, idade do paciente, tipo de doença a ser tratada. Ele geralmentedesejará iniciar o tratamento com dosagens pequenas substancialmentemenores do que a dose ideal do composto e aumentar a dosagem por in-crementos pequenos até que o efeito ideal sob as circunstâncias seja alcan-çado. Quando a composição é administrada oralmente, quantidades maioresdo agente ativo serão requeridas para produzir o mesmo efeito como umaquantidade menor determinada parenteralmente. Os compostos são úteis damesma maneira como agentes terapêuticos comparáveis e o nível de dosa-gem é da mesma ordem de magnitude como é geralmente empregado comestes outros agentes terapêuticos.

Em uma modalidade preferida, os compostos da presente inven-ção são administrados em quantidades que variam de cerca de 1 mg a cercade 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, mais preferivelmente emquantidades que variam de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg por quilogramade peso corporal por dia. Este regime de dosagem pode ser ajustado pelomédico para fornecer a resposta terapêutica ideal. Os pacientes em neces-sidade dos mesmos podem ser tratados com doses do composto da presen-te invenção de pelo menos 50 mg/dia, preferivelmente de pelo menos 200mg/dia, mais preferivelmente de pelo menos 300 mg/dia e preferivelmentede pelo menos 400 mg/dia. Geralmente, um paciente em necessidade domesmo pode ser tratado com doses em um máximo de 6 g/dia, mais preferi-velmente um máximo de 1 g/dia e preferivelmente um máximo de 600mg/dia. Em alguns casos, entretanto, doses mais altas ou mais baixas po-dem ser necessárias.

Em outra modalidade preferida, as doses diárias são aumenta-das até que uma dose diária predeterminada seja alcançada a qual é manti-da durante o outro tratamento.

Em ainda outra modalidade preferida, várias doses divididas po-dem ser administradas diariamente. Por exemplo, três doses por dia podemser. administradas, preferivelmente duas doses por dia. É mais preferido ad-ministrar uma única dose por dia.

Em ainda outra modalidade preferida, uma quantidade dos com-postos da presente invenção pode ser administrada que resulta em umaconcentração de plasma de 0,1 a 15 pg/ml (canal) e 5 a 18,5 μς/ml (pico),calculada como uma média em uma pluralidade de indivíduos tratados.

Os compostos das Fórmulas (Ib) e/ou (IIb) podem ser adminis-trados de uma maneira conveniente, tal como por rotinas orais, intravenòsas(onde solúvel em água), intramusculares, intratecais ou subcutâneas. Admi-nistração oral e/ou i.v. é preferida.

A composição farmacêutica da presente invenção pode ser pre-parada para o regime de tratamento como descrito acima, em particular, pa-ra o tratamento com doses como descrito acima, para realizar concentraçõesde plasma como descrito acima, para períodos administração e/ou rotinas deadministração como especificado nas modalidades da presente invençãocomo descrito acima.

Em outra modalidade preferida, o método da presente invençãocomo descrito acima para o tratamento de um mamífero incluindo um serhumano em necessidade do mesmo compreende administrar um compostoda presente invenção em combinação com administração de um outro agen-te ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento, em particular tratamentosistêmico de dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartríticanão inflamatória, em particular de manifestações específicas de dor múscu-lo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflamatória, talcomo hiperalgesia muscular e/ou alodinia ocorrendo em fibromialgia, sín-drome da dor miofascial dor do dorso e/ou osteoartrite. O composto da pre-sente invenção e o outro agente ativo podem ser administrados juntos, istoé, em uma única forma de dose, ou podem ser administrados separadamen-te, isto é, em uma forma de dose separada. Desse modo, a composição far-macêutica da presente invenção pode compreender um composto da pre-sente invenção como definido acima e pode também compreender um outroagente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento, em particular trata-mento sistêmico de dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor oste-oartrítica não inflamatória, em particular manifestações específicas de dormúsculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflamatória,tal como hiperalgesia muscular e/ou alodinia ocorrendo em fibromialgia, sín-drome da dor miofascial, dor do dorso e/ou osteoartrite. A composição far-macêutica pode compreender uma única forma de dose ou pode compreen-der uma forma de dose separada que compreende uma primeira composi-ção compreendendo um composto da presente invenção como definido aci-ma e uma segunda composição compreendendo o outro agente ativo.

Em ainda outra modalidade preferida, o método da presente in-venção compreende administrar um composto da presente invenção emcombinação com administração de um outro agente ativo para a prevenção,alívio e/ou tratamento de dor artrítica não inflamatória. A composição farma-cêutica da presente invenção pode compreender um composto da presenteinvenção como definido acima e pode compreender um outro agente ativopara a prevenção, alívio e/ou tratamento de dor artrítica não inflamatória, talcomo dor associada com e/ou causada por osteoartrite.

Os dois ou mais agentes ativos das combinações anteriores po-dem ser formulados em uma preparação farmacêutica (forma de dosagemúnica) para administração ao indivíduo ao mesmo tempo, ou em duas oumais preparações distintas (forma de dosagem separada) para administra-ção ao indivíduo substancialmente ao mesmo tempo ou em freqüências outempos diferentes, por exemplo, seqüencialmente. As duas preparações dis-tintas podem ser formuladas para administração pela mesma rotina ou porrotinas diferentes.

As formas de dosagem separadas podem opcionalmente ser co-empacotadas, por exemplo, em um único recipiente ou em uma pluralidadede recipientes dentro de um único pacote exterior, ou co-apresentadas empacotes separados ("apresentação comum"). Como um exemplo de co-empacotamento ou apresentação comum, um estojo é considerado compre-endendo, em um primeiro recipiente, o composto das Fórmulas (lb), (IIb) ou(III) e, em um segundo recipiente, o segundo agente ativo ou o pelo menosum agente antiosteoartrite. Em outro exemplo, o composto das Fórmulas(Ib)1 (IIb) ou (III) e o segundo agente ativo ou o pelo menos um agente anti-osteoartrite são separadamente empacotados e disponíveis à venda inde-pendentemente um do outro, porém, são co-comercializados ou co-promo-vidos para uso de acordo com a invenção. As formas de dosagem separa-das podem ser da mesma forma apresentadas a um indivíduo separadamen-te e independentemente, para uso de acordo com a invenção.

Dependendo das formas de dosagem que podem ser idênticasou diferentes por exemplo, formas de dosagem de liberação rápida, formasde dosagem de liberação controlada ou formas de depósito, os compostosdas Fórmulas (lb), (IIb) ou (III) e o segundo agente ativo ou o agente antios-teoartrite podem ser administrados nos mesmos ou diferentes horários, porexemplo, em uma base diária, semanal ou mensal.

O termo "combinação terapêutica" refere-se a uma pluralidadede agentes que, quando administrados juntos ou separadamente a um indi-víduo, são co-ativos trazendo benefício terapêutico ao indivíduo. Tal admi-nistração é referida como "terapia de combinação", "co-terapia", "terapia ad-juntiva" ou "terapia de complemento". Por exemplo, um agente pode poten-cializar ou realçar o efeito terapêutico de outro, ou reduzir um efeito colateraladverso de outro, ou um ou mais agentes podem ser eficazmente adminis-trados em uma dose mais baixa do que quando empregou sozinho, ou po-dem fornecer maior benefício terapêutico que quando empregou sozinho, oupodem complementarmente recorrer aspectos diferentes, sintomas ou fato-res etiológicos de uma doença ou condição.

O outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento dedor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflama-tória, em particular da manifestação específica de dor músculo-esqueléticanão inflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflamatória pode ser um com-posto diferente daquele das Fórmulas (Ib) e/ou (llb), em particular um anti-convulsivo, cujo anticonvulsivo é preferivelmente selecionado a partir dosanticonvulsivos de primeira geração, tais como carbamazepina e fenitoína, ea partir dos anticonvulsivos de segunda geração, tais como gabapentina,pregabalina, lamotrigina, e Ievetiracetam.

O outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento dedor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflama-tória como descrito aqui pode da mesma forma ser empregado como outroagente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento de dor artrítica nãoinflamatória.

Os compostos da presente invenção podem ser empregadospara a preparação de uma composição farmacêutica como descrito acima.

O outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento dedor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflama-tória pode ser pelo menos um agente antiosteoartrítico, isto é, o outro agenteativo pode da mesma forma ser eficaz para prevenção, alívio e/ou tratamen-to de osteoartrite ou qualquer aspecto, sintoma ou causa subjacente dosmesmos. Na presente invenção, o pelo menos um agente antiosteoartríticopode ser agente diferente de um composto das Fórmulas (Ib) e/ou (IIb), emparticular diferente de um anticonvulsivo.

Em uma modalidade, o outro agente ativo para a prevenção, alí-vio e/ou tratamento de dor músculo-esquelética não inflamatória e/õu dorosteoartrítica não inflamatório, em particular, o agente antiosteoartrite é efi-caz para tratamento de dor, isto é, analgesia. Analgésicos adequados inclu-em analgésicos opióides e não opióides bem como certos fármacos antiin-flamatórios (veja imediatamente abaixo).

Quando aqui indicado, dor de osteoartrite pode compreenderigualmente um componente não inflamatório e inflamatório. Portanto, emoutra modalidade o outro agente ativo, em particular o agente de antiosteo-artrite é eficaz para tratar inflamação e/ou dor relacionada a isso. Antiinfla-matórios adequados incluem fármacos antiinflamatórios esteróides e nãoesteróides. Fármacos antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs) incluemNSAIDs tradicionais e inibidores seletivos de ciclooxigenase-2 (COX-2).

Exemplos não Iimitantes de analgésicos opióides e não opióidesque podem ser úteis como o outro agente ativo, em particular, como o agen-te antiosteoartrite para administração em terapia de combinação ou auxiliarcom um composto das Fórmulas (lb), (IIb) ou (III), por exemplo, lacosamida,incluem acetaminofeno, alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, ben-zilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, cicla-zocina, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diam-promida, diamorfona, diidrocodeína, diidromorfina, dimenoxadol, dimefepta-nol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoep-tazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanila, heroína, hidro-codona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, Ievalor-fan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanila, meperidina, meptazinol, me-tamizol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, nalor-fina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpi-panona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxo-na, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, piritramida, proeptazi-na, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, trama-dol, NO-naproxen, NCX-701, ALGRX-4975, e combinações dos mesmos.

Exemplos não Iimitantes de antiinflamatórios esteróides que po-dem ser úteis como o outro agente ativo, em particular, como o agente anti-osteoartrite para administração em terapia de combinação ou auxiliar comum composto das Fórmulas (lb), (IIb) ou (III), por exemplo, lacosamida, in-cluem alclometasona, amcinonida, betametasona, valerato de betametasona17, clobetasol, clobetasol propionato, clocortolona, cortisona, desidrotestos-terona, desoxicorticosterona, desonida, desoximetasona, dexametasona,isonicotinato de dexametasona 21, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona,fluorometolona, flurandrenolida, fluticasona, halcinonida, halobetasol, hidro-cortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hemissuc-cinato de hidrocortisona, Iisinato de hidrocortisona 21, sucicnato sódico dehidrocortisona, isoflupredona, acetato de isoflupredona, metilprednisolona,acetato de metilprednisolona, sucicnato sódico de metilprednisolona, sulep-tanato de metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisolona, ace-tato de prednisolona, hemissuccinato de prednisolona, fosfato sódico deprednisolona, sucicnato sódico de prednisolona, valerato-acetato de predni-solona, prednisona, triancinolona, acetoneto de triancinolona e combinaçõesdos mesmos.

Exemplos não Iimitantes de NSAIDs e inibidores seletivos deCOX-2 que podem ser úteis como o outro agente ativo, em particular como oagente antiosteoartrite para administração em terapia de combinação ou au-xiliar com um composto das Fórmulas (Ib)1 (IIb) ou (III), por exemplo, Iaco-samida, inclui derivados de ácido salicíclico (tais como ácido salicíclico, áci-do acetilsalicíclico, salicilato de metila, diflunisal, olsalazina, salsalato e sul-fassalazina), ácidos acéticos de indol e indèno (tal como indometacina, βίο-dolac e sulindac), fenamatos (tal como ácidos etofenâmicos, meclofenâmi-cos, mefenâmicos, flufenâmicos, niflímicos e tolfenâmicos), ácidos heteroarilacéticos (tais como acemetacina, alclofenaco, clidanac, diclofenaco, fenclo-fenaco, fentiazac, furofenaco, ibufenaco, isoxepac, cetorolac, oxipinac, tiopi-nac, tolmetina, zidometacina e zomepirac), ácido acético de arila e derivadosde ácido propiônico (tais como alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxi-co, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno,indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, oxa-prozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxapro-feno), ácidos enólicos (tal como os derivados de oxicam ampiroxicam, cino-xicam, droxicam, lomoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam,e os derivados de pirazolona aminopirina, antipirina, apazona, dipirona, oxi-fenbutazona e fenilbutazona), alcanonas (tal como nabumetona), nimesulida,proquazona, MX-1094, licofelona, e combinações dos mesmos.

Em ainda outra modalidade, o outro agente ativo, em particular,o agente antiosteoartrítico, é agente antiinflamatório da classe de inibidoresseletivos de COX-2, selecionados por exemplo de celecoxib, deracoxib, val-decoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1 -ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluoro-metil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidróxi-3-metil-1 -butóxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]benzenossulfonamida, 4-[5-(fenil)-3-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-1-il]benzenossulfonamida, PAC-10549, cimicoxib, GW-406381, LAS-34475, CS-502 e combinações dos mesmos.

Em outra modalidade, o outro agente ativo para a prevenção,alívio e/ou tratamento de dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dorosteoartrítica não inflamatória, em particular o agente antiosteoartrite é pelomenos um antidepressivo. Tais terapias de combinação ou adjuntas podem,em algumas situações, ser mais eficazes no tratamento de dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflamatória, e/oupodem ter efeitos colaterais adversos reduzido do que monoterapias com ocomposto das Fórmulas (Ib)1 (IIb) ou (III), por exemplo, lacosamida, ou o an-tidepressivo apenas.

Exemplos não Iimitantes de antidepressivos que podem ser úteisem terapia de combinação ou auxiliar com um composto das Fórmulas (Ib),(IIb) ou (III), por exemplo, lacosamida, incluem sem limitação antidepressivosbicíclicos, tricíclicos e tetracíclicos, hidrazidas, hidrazinas, feniloxazolidino-nas e pirrolidonas.

Exemplos específicos incluem adinazolam, adrafinila, aminepti-na, amitriptilina, amitriptilinóxide, amoxapina, befloxatona, bupropion, butace-tina, butriptilina, caroxazona, citalopram, clomipramina, cotinina, demexiptili-na, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dimetazan, dioxadrol, dotiepina,doxepina, duloxetina, etoperidona, femoxetina, fencamina, fenpentadiol, flu-acizina, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, imipramina, N-óxido de imipramina, indalpina, indeloxazina, iprindol, iproclozida, iproniazid,isocarboxazid, Ievofacetoperano, lofepramina, maprotilina, medifoxamina,melitraceno, metapramina, metralindol, mianserina, milnacipram, minaprina,mirtazapina, moclobemida, nefazodona, nefopam, nialamida, nomifensina,nortriptilina, noxiptilina, octamoxina, opipramol, oxaflozano, oxitriptano, oxi-pertina, paroxetina, fenelzina, piberalina, pizotilina, prolintano, propizepina,protriptilina, pirissucideanol, quinupramina, reboxetina, ritanserina, roxindol,cloreto de rubídio, sertralina, sulpirida, tandospirona, tiazesim, tozalinona,tianeptina, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, trazodona, trimipramina,triptofano, venlafaxina, viloxazina, zimeldina, e combinações dos mesmos.

Em outra modalidade, o outro agente ativo para a prevenção,alívio e/ou tratamento de dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dorosteoartrítica não inflamatória, em particular o agente antiosteoartrite é pelomenos um antagonista de receptor de NMDA. Tais terapias de combinaçãoou adjuntas podem, em algumas situações, ser mais eficazes no tratamentode dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica não in-flamatória, e/ou podem ter efeitos colaterais adversos reduzidos do que mo-noterapias com o composto das Fórmulas (Ib)1 (IIb) ou (Itl), por exemplo,lacosamida, ou o antagonista de receptor de apenas.

Exemplos não Iimitantes de antagonistas de receptor de NMDAque podem ser úteis em terapia de combinação ou auxiliar com um compos-to das Fórmulas (lb), (IIb) ou (III), por exemplo, lacosamida, incluem aptiga-nel, dexanabinol, licostinel, memantina, remacemida, e combinações dosmesmos.

Em ainda outra modalidade, o outro agente ativo, em particular oagente antiosteoartrite, é um fármaco de osteoartrite de modificação da do-ença (DMOAD). O termo "DMOAD" refere-se aqui a qualquer fármaco quetem utilidade no tratamento de osteoartrite ou sintomas dos mesmos, dife-rente daqueles mencionados acima. Exemplos não Iimitantes de DMOADsque podem ser úteis como o outro agente ativo, em particular como o agenteantiosteoartrite para administração em terapia de combinação ou auxiliarcom um composto das Fórmulas (lb), (IIb) ou (III), por exemplo, lacosamida,incluem metotrexato, diacereina, glicosamina, sulfato de condroitina, anakin-ra, inibidores de MMP, doxiciclina, minociclina, misoprostol, inibidores debomba de próton, salicilatos não acetilados, tamoxifeno, prednisona, metil-prednisolona, glicosaminoglicano polissulfatado, calcitonina, alendronato,risedronato, ácido zoledrônico, teriparatídeo, VX-765, pralnacasan, SB-462795, CPA-926, ONO-4817, S-3536, PG-530742, CP-544439, e combina-ções dos mesmos.

Em ainda outra modalidade, o outro agente ativo, em particular oagente antiosteoartrite, é um fármaco de osteoartrite de modificação de sin-toma diferente daqueles mencionados acima. Exemplos não Iimitantes detais fármacos que podem ser úteis como o outro agente ativo, em particularcomo o agente antiosteoartrite para administração em terapia de combina-ção ou auxiliar com um composto das Fórmulas (Ib)1 (IIb) ou (III), por exem-plo, Iacosamida1 incluem ADL- 100116, AD-827, HOE-140, DA-5018, e com-binações dos mesmos.

Regimes adequados incluindo doses e rotinas de administraçãopara agentes antiosteoartrite particulares podem ser determinados a partirde fontes de referência facilmente disponíveis relativas àqueles agentes, porexemplo, Physicians' Desk Reference (PDR), 60§ edição, Montvale, NJ:Thomson (2006) e várias fontes de internet conhecidas àqueles de experiên-cia na técnica. Quando administrado em terapia de combinação ou auxiliarcom um composto das Fórmulas (lb), (IIb) ou (III), por exemplo, lacosamida,o agente antiosteoartrite pode ser empregado em uma dose total, porém, omédico pode escolher administrar menos do que uma dose total do agenteantiosteoartrite, pelo menos inicialmente.

Mais do que um agente antiosteoartrite pode ser administradoem terapia de combinação ou auxiliar com um composto das Fórmulas (Ib),(IIb) ou (III), por exemplo, lacosamida. Em uma modalidade dois ou mais taisagentes estão incluídos na terapia de combinação ou auxiliar, selecionada apartir de duas ou mais das seguintes classes:

(i) analgésicos opióides e não opióides;

(ii) antiinflamatórios esteróides;

(iii) NSAIDs e inibidores seletivos de COX-2; e

(iv) DMOADs.

Os compostos das Fórmulas (Ib) e/ou (IIb) podem ser adminis-trados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículocomestível assimilável, ou podem ser incluídos em cápsulas de gelatina decasca duras ou macias, ou podem ser prensados em comprimidos, ou po-dem ser incorporados diretamente no alimento da dieta. Para administraçãoterapêutica oral, o composto ativo das Fórmulas (Ib) e/ou (IIb) podem serincorporados com excipientes e empregados na forma de comprimidos in-gestíveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xa-ropes, tabletes, e similares. Tais composições e preparações deveriam con-ter pelo menos 1% do composto ativo das Fórmulas (Ib) e/ou (llb). A porcen-tagem das composições e preparações pode, é claro, ser variada e podeconvenientemente estar entre cerca de 5 a cerca de 80% do peso da unida-de. A quantidade do composto ativo das Fórmulas (Ib) e/ou (IIb) em taiscomposições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem adequada seráobtida. Composições preferidas ou preparações de acordo com a presenteinvenção contêm entre cerca de 10 mg e 6 g de composto ativo das Fórmu-las (Ib) e/ou (llb).

Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e similares podemda mesma forma conter o seguinte: Um aglutinante tal como goma tragacan-to, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tal como fosfato de dicál-cio; um agente de desintegração tais como amido de milho, amido de batata,ácido algínico e similares; um lubrificante tal como estearato de magnésio; eum agente adoçante tal como sacarose, Iactose ou sacarina pode ser adi-cionado ou agente aromatizante tal como hortelã, óleo de gualtéria, ou aro-matizante de cereja. Quando a forma de unidade de dosagem for uma cáp-sula, pode conter, além de materiais do tipo anterior, um veículo líquido.

Vários outros materiais podem estar presentes como revesti-mentos ou de outra maneira modificar a forma física da unidade de dosa-gem. Por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidoscom goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o com-posto ativo, sacarose como agente adoçante, metila e propilparabenos comoconservantes, uma tintura e aromatizante tal como aromatizante de cerejaou laranja. Claro que, qualquer material empregado na preparação de qual-quer forma de unidade de dosagem deveriam ser farmaceuticamente pura esubstancialmente não tóxica nas quantidades empregadas. Além disso, ocomposto ativo pode ser incorporado em formulações e preparações de libe-ração prolongada. Por exemplo, formas de dosagem de liberação prolonga-da são consideradas em que o ingrediente ativo é ligado a uma resina detroca iônica que, opcionalmente, pode ser revestida com um revestimento debarreira de difusão para modificar as propriedades de liberação da resina.

O composto ativo pode da mesma forma ser administrado paren-teralmente ou intraperitonealmente. Dispersões podem da mesma forma serpreparadas em glicerol, líquido, polietileno glicóis, e misturas dos mesmos eem óleos. Sob condições ordinárias de armazenamento e uso, estas prepa-rações contêm um conservante para prevenir o crescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluemsoluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou dispersões e pósestéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis oudispersões. Em todos os casos a forma deve ser estéril e deve ser fluido àextensão que existe fácil siringabilidade. Deve ser estável sob as condiçõesde fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação decontaminação de microorganismos tais como bactérias e fungos. O veículopode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água,etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líqui-do, e similares), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais. A pró-pria fluidez pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento talcomo lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no casode dispersões e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microor-ganismos pode ser causada por vários agentes antibacterianos e antifúngi-cos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, esimilares. Em muitos casos, será preferível incluir os agentes isotônicos, porexemplo, açúcares ou cloreto de sódio. Absorção prolongada das composi-ções injetáveis pode ser provocada pelo uso nas composições de agentesdemorando a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

Soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando-se ocomposto ativo na quantidade requerida no solvente apropriado com váriosdos outros ingredientes enumerados acima, quando requerido, seguido poresterilização filtrada. Geralmente, dispersões são preparadas incorporando-se os vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que con-tém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daque-les enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de solu-ções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são secagema vácuo, a técnica de secagem por congelamento mais qualquer ingredientedesejado adicional de solução previamente filtrada estéril dos mesmos.

Quando aqui empregado, "veículo farmaceuticamente aceitável"inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, a-gente antibacteriano e antifúngico, agentes de atraso de absorção e isotôni-co para substâncias ativas farmacêuticas como bem conhecidas na técnica.

Exceto na medida em que qualquer meio convencional ou agente é incom-patível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas éconsiderado. Ingredientes ativos suplementares podem da mesma forma serincorporados nas composições.

É especialmente vantajoso formular composições parenteraisem forma de unidade de dosagem ou facilidade de administração e uniformi-dade de dosagem. Forma de unidade de dosagem quando aqui empregadarefere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens uni-tárias para os indivíduos mamíferos a ser tratados; cada unidade contendouma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir oefeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico re-querido. Os específicos para as novas formas de unidade de dosagem dainvenção são ditados por e diretamente dependente em (a) as característi-cas únicas do material ativo no efeito terapêutico particular a ser obtido, e (b)as limitações inerentes na técnica de compostos tal como material ativo parao tratamento de doença em indivíduos vivos tendo uma condição doente emque saúde corporal é prejudicada como aqui descrito em detalhes.

O ingrediente ativo principal é o composto para administraçãoconveniente e eficaz em quantidades eficazes com um veículo farmaceuti-camente aceitável adequado em forma de unidade de dosagem como aquiacima descrito. Uma forma de dosagem de unidade pode, por exemplo, con-ter o composto ativo principal em quantidades que variam de cerca de 10 mga cerca de 6 g. Expresso em proporções, o composto ativo está geralmentepresente em cerca de 1 a cerca de 750 mg/ml de veículo. No caso de com-posições contendo ingredientes ativos suplementares, as dosagens são de-terminadas por referência para a dose habitual e maneira de administraçãodos referidos ingredientes.

Quando aqui empregado o termo "paciente" ou "indivíduo" refe-re-se a um animal de sangue quente, e preferivelmente mamíferos, tais co-mo, por exemplo, gatos, cachorros, cavalos, vacas, porcos, camundongos,ratos e primatas, incluindo seres humanos. O paciente preferido é um serhumano, por exemplo, um paciente tendo osteoartrite clinicamente diagnos-ticada, fibromialgia, ou síndrome da dor miofascial.

O termo "tratar" refere-se ao alívio da dor associada com umadoença ou condição, a cura ou alívio da condição ou doença do paciente.

Os compostos da presente invenção são administrados a umpaciente que sofre do tipo anteriormente mencionado de distúrbio em umaquantidade eficaz. Estas quantidades são equivalentes às quantidades tera-peuticamente eficazes descritas aqui acima.

O seguinte Exemplo 1 mostra a capacidade de Iacosamida inibira hiperalgesia mecânica depois da dor músculo-esquelética induzida porTNF no rato. Adicionalmente, Iacosamida atenua alodinia mecânica nomesmo modelo medido por resistência à aderência. O modelo reflete dormúsculo-esquelética que ocorre na fibromialgia, síndrome da dor miofascialou dor do dorso.

O seguinte Exemplo 2 mostra que Iacosamina inibiu a hiperalge-sia mecânica durante o período pós inflamatório no modelo de rato de iodo-acetato de dor osteoartrítica, indicando eficácia de Iacosamida ao tratar dorosteoartrítica não inflamatória.

A substância empregada nos Exemplos 1 e 2 foi Iacosamida (no-me não proprietário internacional) que é o sinônimo para Harkoseride ouSPM 927. A nomenclatura química padrão é (R)-2-acetamida-N-benzil-3-metoxipropionamida.

Legendas das Figuras

Figura 1 - mostra o efeito de Iacosamida em 3 mg/kg, 10 mg/kg,e 30 mg/kg em remoção de pata depois da pressão muscular depois da dormuscular induzida por TNF.

Figure 2 - mostra o efeito de Iacosamida em 3 mg/kg, 10 mg/kg,e 30 mg/kg sobre a remoção da pata depois da pressão muscular depois dedor muscular induzida por TNF em comparação à pregabalina, gabapentina,e metamizol. MPE: efeito possível máximo.

Figura 3 - mostra o efeito de Iacosamida em 3 mg/kg, 10 mg/kg,e 30 mg/kg sobre a resistência à aderência depois da dor muscular induzidaporTNF.

Figura 4 - mostra o efeito de Iacosamida em 3 mg/kg, 10 mg/kg,e 30 mg/kg sobre resistência à aderência depois da dor muscular induzidapor TNF em comparação a pregabalina, gabapentina, e metamizol. MPE:efeito máximo possível.

Figuras 5 A-C - são representações gráficas de resultados obti-dos no modelo de rato de iodoacetato do Exemplo 2 depois da administra-ção de Iacosamida e morfina em alodinia tátil nos dias 3, 7 e 14 do estudorespectivamente.

Figuras 6 A-C - são representações gráficas de resultados obti-dos no modelo de rato de iodoacetato do Exemplo 2 depois da administra-ção de diclofenaco em alodinia tátil nos dias 3, 7 e 14 do estudo respectiva-mente.

Figuras 7 A-C - são representações gráficas de resultados obti-dos no modelo de rato de iodoacetato do Exemplo 2 depois da administra-ção de Iacosamida e morfina em hiperalgesia mecânica nos dias 3, 7 e 14 doestudo respectivamente.

Figuras 8 A-C - são representações gráficas de resultados obti-dos no modelo de rato de iodoacetato do Exemplo 2 depois da administra-ção de diclofenaco em hiperalgesia mecânica nos dias 3, 7 e 14 do estudorespectivamente.

Exemplo 1

Injeção intramuscular de fator-alfa de necrose de tumor (TNF) foiempregada como um modelo de hiperalgesia mecânica muscular, que ocor-re na fibromialgia humana, síndrome da dor miofascial, dor do dorso ou os-teoartrite.

Injeção intramuscular de TNF induz hiperalgesia muscular me-cânica em ratos. Isto pode ser quantificado medindo-se o limiar de remoçãopara pressão muscular e a resistência à aderência. Injeções de TNF nãolevam ao dano morfológico do músculo (1).

Dor na palpação de músculos sem anormalidades morfológicasé típica da fibromialgia, síndrome da dor miofascial ou dor do dorso em sereshumanos (2). Desse modo, o modelo de injeção intramuscular de TNF podeser empregado como um modelo de dor muscular relacionada à fibromialgia,síndrome da dor miofascial ou dor do dorso. Neste modelo, a ação antinoci-ceptiva do novo anticonvulsivo Iacosamida (LCM) foi testada. Fármacos decontrole foram o analgésico não opióide metamizol (exemplo de compara-ção) e os anticonvulsivos pregabalina e gabapentina.

Limiares de remoção mecânicos para pressão muscular forammedidos com um analgesímetro exercendo pressão no músculo gastrocnê-mio previamente injetado com TNF. Resistência à aderência de Forelimb foimedida com um medidor de força de aderência digital depois da injeção deTNF no músculo bíceps braquial.

Indução de animais de dor muscular

Ratos Sprague Dawley machos adultos com um peso corporalde 250 g a 300 g foram empregados (fornecedor: Charles River SulzfeldGermany). Animais foram alojados em grupo (3 animais por gaiola) e manti-dos em um ambiente com temperatura controlada (21 - 22°C) e um ciclo deluz-escuro reverso (12 h/12 h) com alimento e água disponível ad libitum.Todas as experiências foram aprovadas pelo comitê de experimentação a-nimal Bavarian State e realizadas de acordo com seus regulamentos.

Fator alfa de necrose de tumor de rato recombinante (aqui refe-rido como TNF) foi obtido de Sistemas de R&D, Mineapolis, MN, USA. TNFfoi diluído em 0,9% de NaCI e empregado em uma concentração de 1 μg em50 μl. Injeções foram realizadas em narcose de halotano curta com umaagulha de 30 g bilateralmente no músculo gastrocnêmio ou no bíceps bra-quial. Todos os ratos foram empregados aos testes comportamentais antesde injeções e valores de linha de referência foram registrados durante trêsdias de teste.Leitura comportamental: pressão muscular (RandaII-SeIitto)

Limiares de remoção mecânicos para pressão muscular forammedidos com um analgesímetro (Ugo Basile, Comerio, ltaly). O rato é permi-tido rastejar em uma meia que ajuda o rato a relaxar. Os membros traseirosforam posicionados tal que uma pressão crescente poderia ser aplicada so-bre o músculo gastrocnênio (máximo 250 g). A pressão necessária para eli-ciar a retirada foi registrada. Médias de 3 tentativas para cada membro tra-seiro foram calculadas (intervalo de interestímulo de >30 segundos). Apenasanimais com um efeito de TNF significante foram incluídos para outra análise.

Ratos foram injetados com TNF no M. gastrocnêmio em 2 pm.18 horas depois, ratos foram testados para hiperalgesia de pressão pré epós-aplicação dos fármacos. Ratos foram testados quanto à hiperalgesia depressão 30 a 60 minutos depois da administração do fármaco.

Leitura comportamental: resistência à aderência

Resistência à aderência dos membros dianteiros foi testada comum medidor de força de aderência digital (DFIS series, Chatillon, Greensbo-ro, NC1 USA). O rato foi posicionado para agarrar a grade com os membrosdianteiros e foi suavemente puxado de forma que a resistência à aderênciapudesse ser registrada. Médias de três tentativas foram calculadas. O efeitodo tratamento de TNF foi calculado para cada animal separadamente e ape-nas animais com um efeito de TNF significante foram incluídos para outraanálise.

Ratos foram injetados com TNF no M. bíceps braquial em 8 am.6 horas depois, resistência à aderência dos membros dianteiros foi testadacom um medidor de resistência à aderência digital. Fármacos foram aplica-dos, e resistência à aderência foi novamente testada depois de 30 a 60 mi-nutos.

Protocolo de Aplicação

Os ratos, 10 por grupo, foram tratados com 3, 10 ou 30 mg/kg deIacosamida ou com o veículo intraperitoneal (i.p.). Volume de injeção de in-jeções i.p. foram 0,5 ml. Um estudo piloto foi realizado para mostrar que in-jeção de 1 μς de TNF i.m. no músculo gastrocnêmio é suficiente para induzira hiperalgesia de pressão.

Tabela 1: Injeção de TNF nos Músculos Gastrocnêmio

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Tabela 2: Injeção de TNF nos Músculos Biceps Braqueais

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Apresentação de Dados e Estatísticas

Dados são mostrados em gráficos que exibem meios e SEMs.Dados de pré e pós-tratamento foram comparados empregando ANOVA (A-nálise De Variação) e um teste post hoc de Tukey. Médias de grupos de tra-tamento foram comparadas empregando-se um Teste post hoc de ANOVA eDunnett1S de uma maneira. Efeitos possíveis máximos (MPE) foram calcula-dos para todos os tipos de tratamento.Resultados

Hiperalgesia de Pressão Muscular

Apenas ratos em que limiares de remoção foram significativa-mente reduzidos depois da injeção de TNF foram incluídos. Em cerca de13% dos ratos, o efeito de TNF foi ausente. A Figura 1 mostra os valoresabsolutos de limiares de remoção em pressão.

Uma reversão completa de hiperalgesia mecânica muscular foiobservada com Iacosamida em 30 mg/kg e metamizol em 2 mg/kg.

Uma reversão significante de hiperalgesia mecânica muscular foida mesma forma observada para pregabalina em 30 e 100 mg/kg, gabapen-tina em 100 mg/kg.

O Efeito Possível Máximo (Figura 2) foi significativamente dife-rente de veículo para Iacosamida em 10 e 30 mg/kg, para pregabalina em 30e 100 mg/kg, para gabapentina em 100 mg/kg, e para metamizol em 2mg/kg. Os veículos não tiveram efeito.

Resistência à aderência do músculo bíceps

Apenas ratos nos quais a resistência à aderência foi significati-vãmente reduzida depois da injeção de TNF foram incluídos. Em cerca de13% dos ratos, o efeito de TNF foi ausente.

A Figura 3 mostra os valores absolutos de resistência à aderên-cia. Uma reversão significante do TNF induziu redução de resistência à ade-rência foi observada com Iacosamida em 10 e 30 mg/kg. Uma reversão sig-nificante foi da mesma forma observada para pregabalina a 100 mg/kg, ga-bapentina em 100 mg/kg e metamizol em 2 mg/kg.

O MPE (Figura 4) foi significativamente diferente do veículo paraIacosamida em 10 e 30 mg/kg, para pregabalina a 100 mg/kg, para gabapen-tina em 100 mg/kg, e para metamizol em 2 mg/kg. Os veículos não tiveramefeito.

Discussão

Limiares de remoção para pressão aplicada percutaneamente aomúsculo foram notadamente reduzidos depois da injeção de TNF na maioriados ratos. Esta hiperalgesia muscular primária compara suavidade à palpa-ção que é observada clinicamente em pacientes com mialgia, tal como sín-drome da dor miofascial, fibromialgia e dor do dorso (3). Suavidade à palpa-ção é um critério primário para o diagnóstico de dor muscular sob condiçõeshumanas clínicas e experimentais (4, 5).

Dose de lacosamida dependentemente melhora a hiperalgesiamuscular induzida por injeção de TNF no teste de pressão da pata, alcan-çando reversão total em 30 mg/kg. Em comparação aos anticonvulsivos pre-gabalina e gabapentina, Iacosamida tem um efeito mais forte sobre a dormuscular. Nem pregabalina nem gabapentina levam a uma reversão total dahiperalgesia muscular. No teste de resistência à aderência, Iacosamida re-verte o efeito de TNF no músculo já em 10 mg/kg. Novamente, Iacosamida émais potente do que pregabalina e gabapentina que melhora a resistência àaderência apenas em 100 mg/kg.

Em conclusão, lacosamida foi eficaz na redução de hiperalgesiamuscular induzida por TNF injetado no músculo. Desse modo, Iacosamida ecompostos relacionados como descrito nas fórmulas (Ib) e (IIb) têm eficáciaterapêutica no tratamento, em particular, tratamento sistêmico de manifesta-ções específicas de dor músculo-esquelética não inflamatória tais como hi-peralgesia muscular e alodinia que ocorrem na fibromialgia, síndrome da dormiofascial, dor do dorso ou osteoartrite.

Exemplo 2:

Estudo de efeito antinociceptivo de Iacosamida em modelo de rato de iodoa-cetato.

Animais

Ratos Wistar Machos (Janview, França) pesando 170 - 200 g noinício do estudo foram empregados. Os animais foram alojados por grupo (3animais por gaiola) em um ambiente com temperatura controlada (21 -22°C), e um ciclo de luz-escuro reverso (12 h/12 h), e tiveram acesso livre aoalimento e água.

Indução de osteoartrite

Osteoartrite foi induzida por injeção intra-articular em 50 μΙ de 3mg de iodoacetato monossódico (MIA) (Sigma) através do Iigamento intrapa-telar do joelho direito. Ratos de controle foram injetados com um volume e-quivalente de solução salina. Até cinco dias depois da injeção de iodoaceta-to, uma inflamação substancial de articulações sinoviais foi observada nestemodelo. A saúde geral dos animais foi monitorada. Nenhum sinal de sofri-mento foi observado.

Histoloqia

Em cada um dos dias 3, 7 e 14 depois do tratamento de iodoa-cetato, quatro animais foram sacrificados para estudo de histologia. Os joe-lhos foram colhidos e fixados durante a noite em 10% de formalina e subse-qüentemente descalcificados com 10% de ácido fórmico durante 72 horasantes de ser incrustado em parafina. Seções de 10 μηι de espessura forampreparadas a cada 250 μηι. Manchamento de hematoxilina/eosina foi reali-zado para avaliar a extensão de infiltrados inflamatórios nas articulações etecidos circundantes, e manchamento verde rápido de Saflanin-O foi feitopara medir a degeneração da cartilagem.

Avaliação do efeito de compostos em nocicepção

No primeiro ciclo de experiências, os ratos tratados com iodoa-cetato foram aleatorizados em seis grupos experimentais (12 animais porgrupo) que receberam os seguintes tratamentos (p.o. = per os; s.c. = subcu-tâneo) nos dias de avaliação de dor (dias 3, 7 e 14 tratamento pós tiodoace-tato):

injeção p.o. de solução salina (veículo);injeção p.o. de 3 mg/kg de lacosamida;injeção p.o. de 10 mg/kg de lacosamida;injeção p.o. de 30 mg/kg de lacosamida;injeção s.c. de 3 mg/kg de morfina.

Diclofenaco (30 mg/kg, s.c.) foi testado em uma experiência se-parada pelos mesmos cientistas sob as mesmas condições em torno domesmo tempo. O grupo de controle de não tratado com iodoacetato (contro-le) receberam injeção p.o. de solução salina 45 minutos antes da avaliaçãoda dor. Lacosamida, diclofenaco e morfina foram injetados 60 minutos antesda implementação de testes comportamentais. Cada grupo foi examinado cego.

Avaliação de alodinia tátil e hiperalgesia mecânica

Para testar alodinia tátil, os ratos foram colocados em um pisode grade metálica. Testes nociceptivos foram feitos inserindo-se um filamen-to de von Frey (Bioseb, França) através do piso de grade e aplicando-se àsuperfície plantar da pata traseira. Uma tentativa consistiu em várias aplica-ções de diferentes filamentos de von Frey (em uma freqüência de cerca de 1Hz). Os filamentos de von Frey foram aplicados a partir de 10 g a 100 g dofilamento. Logo que o animal removeu sua pata traseira, o teste foi interrom-pido e o número de filamento foi registrado para representar o limiar de re-moção da pata.

Para testar a hiperalgesia mecânica, reflexos de flexão nocicep-tivos foram quantificados empregando-se o dispositivo de pressão de pataRandall-Selitto (Bioseb, França) que aplicou uma força mecânica linearmen-te aumentanda ao dorso da pata traseira do rato. O limiar de remoção dapata foi definido como a força à que o rato removeu sua pata. A pressão decorte foi fixa a 250 g.

Fármacos e reagentes

Lacosamida (Schwarz BioSciences GmbH) e sulfato de morfina(Francopia, França) foram dissolvidos em solução salina. Iodoacetato mo-nossódico e diclofenaco foram comprados de Sigma (France). A administra-ção do fármaco foi feita em um volume de 1 ml/kg.

Análises de dados e estatísticas

Comparações de grupos de dados comportamentais em cadaponto de tempo individual foram conduzidas empregando-se ANOVA segui-do por análise pós-hoc (teste de Dunnett).

Resultados

Patologia das articulações foi avaliada nos dias 3, 7 e 14 depoisda injeção intra-articular de iodoacetato. No dia 3 houve uma resposta infla-matória inicial substancial. Esta inflamação foi caracterizada por uma expan-são da membrana sinovial mais provavelmente causada por fluido de edemaproteináceo e fibrina com macrófagos, neutrófilos, células plasmáticas e Iin-fócitos infiltrantes. A cartilagem ainda estava intacta. Perto do dia 7, inflama-ção dentro do sinóvio e tecido circundante foi largamente resolvida. No dia14, a perda de proteoglicano foi observada ao longo da profundidade da car-tilagem. A membrana sinovial parecia normal e não continha células inflama-tórias.

Alodinia tátil, testada com filamentos de von Frey, foi avaliada nodia 3, 7, e 14 em ratos tratados com iodoacetato comparado para controlarratos. Tratamento com Iacosamida (30 mg/kg) e morfina (3 mg/kg) melhoroua alodinia tátil de ratos tratados com iodoacetato no dia 3 (Figura 5A) e 7(Figura 5B) porém, não no dia 14 (Figura 5C), e doses inferiores de Iacosa-mida mostraram uma tendência para tal melhoria. Diclofenaco (30 mg/kg)não teve efeito sobre a alodinia tátil no dia 3 (Figura 6A), dia 7 (Figura 6B) oudia 14 (Figura 6C).

Houve uma hiperalgesia mecânica marcada quando comprovadapor uma redução nos limiares de remoção de pressão da pata nos animaistratados com iodoacetato/veículo comparados aos animais tratados comcontrole/veículo. Tratamento de ratos tratados com iodoacetato com Iacosa-mida 3 mg/kg, morfina 3 mg/kg e diclofenaco 30 mg/kg induzido em cadacaso um aumento no limiar de remoção de pressão da pata comparado aanimais tratados com iodoacetato/veículo no dia 3 (Figuras 7A, 8A). No dia7, lacosamida em todas as doses testadas (3, 10 e 30 mg/kg), morfina e di-clofenaco cada reduziram a hiperalgesia mecânica (Figuras 7B, 8B). Resul-tados similares foram vistos no dia 14 depois do tratamento de iodoacetatoexceto que o grupo tratado com 10 mg/kg de Iacosamida não mostraram umefeito estatisticamente significante (Figuras 7C1 8C). Interessantemente, nosanimais tratados com iodoacetato, hiperalgesia mecânica desenvolveu a par-tir do dia 3 e durou por pelo menos 14 dias, comparada a alodinia tátil que foimais pronunciada durante a fase precoce de desenvolvimento de osteoartri-te, refletindo um desenvolvimento contínuo de sensibilização de dor combase em mecanismos moleculares diferentes durante os 14 dias pós trata-mento com iodoacetato.

Os resultados mostram que Iacosamida inibiu hiperalgesia me-cânica durante o período pós-inflamatório, indicando eficácia de Iacosamidapara tratar dor osteoartrítica não inflamatória.

Todas as patentes é publicações citadas aqui estão incorpora-das por referência neste pedido em sua totalidade.

Referências

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Claims (47)

1. Uso de um composto tendo a Fórmula (Ib)<formula>formula see original document page 55</formula>Fórmula (Ib)em queR é hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferi-or, arila, aril alquila inferior, heterocíclico, alquila inferior heterocíclica, hete-rocíclico de alquila inferior, cicloalquila inferior ou cicloalquila inferior alquilainferior, e R é não-substituído ou é substituído com pelo menos um grupo deretirada de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron;R1 é hidrogênio ou alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in-ferior, aril alquila inferior, arila, alquila inferior heterocíclica, heterocíclico dealquila inferior, heterocíclico, cicloalquila inferior, alquila inferior de cicloalqui-la inferior, cada não-substituída ou substituída com pelo menos um grupo dedoação de elétron e/ou pelo menos um grupo de retirada de elétron;R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, al-quenila inferior, alquinila inferior, aril alquila inferior, arila, halo, heterocíclico,alquila inferior heterocíclica, heterocíclico de alquila inferior, cicloalquila infe-rior, alquila inferior de cicloalquila inferior, ou Z-Y em que R2 e R3 podem sernão-substituídos ou substituídos com pelo menos um grupo de retirada deelétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron; e em que heterocí-clico em R2 e R3 é furila, tienila, pirazolila, pirrolila, metilpirrolila, imidazolila,indolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, isoxazolila, piperidila, pirrolinila, pipe-razinila, quinolila, triazolila, tetrazolila, isoquinolila, benzofurila, benzotienila,morfolinila, benzoxazolila, tetraidrofurila, piranila, indazolila, purinila, Indolini-la, pirazolindinila, imidazolinila, imidazolindinila, pirrolidinila, furazanila, N-metilindolila, metilfurila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piridila, epóxi, azi-ridino, oxetanila, azetidinila ou, quando N está presente no heterocíclico, umN-óxido dos mesmos;Z é O, S, S(O)a, NR4, NR6' ou PR4 ou uma ligação química;Y é hidrogênio, alquila inferior, arila, aril alquila inferior, alquenilainferior, alquinila inferior, halo, heterocíclico, alquila inferior heterocíclica, he-terocíclico de alquila inferior e Y podem ser não-substituído ou substituídocom pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupode retirada de elétron, em que heterocíclico tem o mesmo significado comoem R2 ou R3 e, contanto que quando Y for halo, Z seja uma ligação química,ou ZY tomados juntos são NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5,SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5I PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, ou N+R5R6R7,NR4C-R5, SCR5, NR4OORs1 SC-OR5j NR4NRs-C-O Re; <formula>formula see original document page 56</formula> R6 é hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, ou alquinila in-ferior que podem ser não-substituídas ou substituídas com pelo menos umgrupo de retirada de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron;R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila inferior,arila, aril alquila inferior, alquenila inferior, ou alquinila inferior, em queR4, R5 e R6 podem independentemente ser não-substituídos ousubstituídos com pelo menos um grupo de retirada de elétron e/ou pelo me-nos um grupo de doação de elétron; eR7 é R6 ou COOR8 ou COR8, que R7 pode ser não-substituídoou substituído com pelo menos um grupo de retirada de elétron e/ou pelomenos um grupo de doação de elétron;R8 é hidrogênio ou alquila inferior, ou aril alquila inferior, e o gru-po arila ou alquila pode ser não-substituído ou substituído com pelo menosum grupo de retirada de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação deelétron; eη é 1 -4; ea é 1-3,ou de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção, alí-vio e/ou tratamento de dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dorosteoartrítica não inflamatória, tal como hiperalgesia muscular e/ou alodiniaocorrendo em fibromialgia, síndrome da dor miofascial, dor do dorso e/ouosteoartrite.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a dor músculo-esquelética não inflamatória é dor músculo-esquelética não inflamatória e/oudor osteoartrítica não inflamatória associada com e/ou causada por umacondição patológica selecionada a partir da síndrome de dor regional tal co-mo dor do dorso ou pescoço, artrite reumatóide, osteoartrite, gota, espondili-te ancilosante, lúpus eritematoso, fibromialgia, fibrosite, fibromiosite, síndro-me da dor miofascial, distúrbios auto-imunes, polimialgia reumática, polimio-site, dermatomiosite, abscesso muscular, triquinose, doença de Lyme1 Malá-ria, febre maculosa das Montanhas Rochosas, pólio, trauma, lesão das arti-culações, lesão das articulações por trauma, degradação da cartilagem, mu-danças do osso estruturais, e vascularização de áreas de remodelagem ós-sea osteoartrítica.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a dor os-teoartrítica não inflamatória é dor osteoartrítica não inflamatória associadacom e/ou causada por uma condição patológica selecionada de trauma, le-são das articulações, lesão das articulações por trauma, degradação da car-tilagem, mudanças ósseas estruturais, e vascularização de áreas de remo-delagem óssea osteoartrítica.

4. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 3, emque a dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica nãoinflamatória é caracterizada pela ausência de tumefação ou calor, ausênciade características inflamatórias e/ou sistêmicas, e/ou essencialmente ne-nhuma rigidez matinal.

5. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4, emque dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartrítica incluiuma condição associada com e/ou causada por dor músculo-esquelética nãoinflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflamatória selecionada de fadiga,trastorno do sono, síndrome do intestino irritável, cefaléia crônica, síndromede disfunção das articulações temporomandibular, sensibilidade químicamúltipla, períodos menstruais dolorosos, dismenorréia, dor de tórax, rigidezmatinal, comprometimento cognitivo ou de memória, sensações de formiga-mento e entorpecimento, contração muscular, bexiga irritável, a sensaçãodas extremidades inchadas, sensibilidades da pele, boca e olhos secos, mu-danças freqüentes em prescrição do olho, vertigem, e coordenação prejudi-cada.

6. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 5, emque a dor músculo-esquelética não inflamatória é dor non-inflamatória asso-ciada com e/ou causado por osteoartrite, em particular dor músculo-esquelética não inflamatória associada com e/ou causada por osteoartrite.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, em que a dor não in-flamatória é dor osteoartrítica não inflamatória.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, emque um dentre Fb e R3 é hidrogênio.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, emquenél.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9,em que um dentre R2 e R3 é hidrogênio e η é 1.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10,em que R é aril alquila inferior e Ri é alquila inferior.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11,Utilizando-se química similar às condições de alquilação forneci-em que R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, ou ZY;Z é O, NR4 ou PR4;Y é hidrogênio ou alquila inferior ouZY é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C-R5 ou NR4C-OR5.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que R2 é hidro-gênio e R3 é alquila inferior, ou ZY;Z é O, NR4 ou PR4;Y é hidrogênio ou alquila inferior;ZY é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C-R5 ou NR4C-OR5.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13,em que R2 é hidrogênio e R3 é alquila inferior, que pode ser substituída ounão-substituída com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelomenos um grupo de retirada de elétron, NR4OR5, ou ONR4R7.

15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14,em que R3 é alquila inferior que é não-substituída ou substituída com hidróxiou alcóxi inferior, NR4OR5 ou ONR4R7, em que R4, R5 e R7 são independen-temente hidrogênio ou alquila inferior, R é aril alquila inferior, cujo grupo arilapode ser não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de rétira-da de elétron e Ri é alquila inferior.

16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15,em que arila é fenila e é não-substituída ou substituída com halo.

17. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1-14, emque o composto é(R)-2-acetamido-N-benzil-3-metóxi-propionamida;(R)-2-acetamido-N-benzil-3-etóxi-propionamida;O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobenzilamida;O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobenzilamida;N-acetil-D-fenilglicinabenzilamida;Benzilamida de ácido acético de D-1,2-(N,0-dimetilidroxilamino)-2-acetamida; ouBenzilamida de ácido acético D-1,2-(0-metilidroxilamino)-2-acetamido.

18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16,em que o composto tem a Fórmula (IIb) <formula>formula see original document page 59</formula> em queAr é fenila que é não-substituída ou substituída com pelo menosum grupo halo;R3 é CH2-Q, em que Q é alcóxi inferior que contém 1-3 átomosde carbono e Ri é alquila inferior que contém 1 -3 átomos de carbonoou de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, em que Ar é fenilanão-substituída.

20. Uso de acordo com a reivindicação 18, em que Ar é fenilasubstituída e halo é flúor.

21. Uso de acordo com a reivindicação 18, em que R3 é CH2-Q,em que Q é alcóxi que contém 1-3 átomos de carbono e Ar é fenila não-substituída.

22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16,em que o composto está na configuração de R e tem a fórmula <formula>formula see original document page 60</formula> em queR é benzila que é não-substituída ou substituída com pelo me-nos um grupo halo;R3 é CH2-Q, em que Q é alcóxi inferior que contém 1-3 átomosde carbono e Ri é metila ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mes-mos.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o compostoé substancialmente enantiopuro.

24. Uso de acordo com a reivindicação 22 ou 23, em que R ébenzila não-substituída.

25. Uso de acordo com a reivindicação 22 ou 23, em que R ébenzila substituída e halo é flúor.

26. Uso de acordo com a reivindicação 22 ou 23, em que R3 éCH2-Q, em que Q é alcóxi que contém 1 -3 átomos de carbono e R é benzilanão-substituída.

27. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 7, emque o composto da Fórmula (Ib) é (R)-2-Acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

28. Uso de acordo com a reivindicação 27, em que o compostoé substancialmente enantiopuro.

29. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28,em que a composição farmacêutica é preparada para tratamento com dosesdo composto pelo menos de 100 mg/dia, preferivelmente pelo menos de 200mg/dia, mais preferivelmente pelo menos de 300 mg/dia, muito mais preferi-velmente pelo menos de 400, mg/dia.

30. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29,em que a composição farmacêutica é preparada para tratamento com dosesdo composto em um máximo de 6 g/dia, mais preferivelmente em um máxi-mo de 1 g/dia e muito mais preferivelmente em um máximo de 600 mg/dia.

31. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30,em que a composição farmacêutica é preparada para tratamento com dosesdiárias crescentes até que uma dose diária predeterminada seja alcançadaque é mantida durante o outro tratamento.

32. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31,em que a composição farmacêutica é preparada para tratamento em trêsdoses por dia, preferivelmente duas doses por dia, mais preferivelmente emuma única dose por dia.

33. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32,em que a composição farmacêutica é preparada para uma administraçãoque resulta em uma concentração de plasma de 0,1 a 15 μg/ml (canal) e 5 a 18,5 μg/ml (pico), calculado como uma média em uma pluralidade de indiví-duos tratados.

34. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33,em que a composição farmacêutica é preparada para administração oralou iv.

35. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34,em que a composição farmacêutica também compreende um agente ativopara a prevenção, alívio e/ou tratamento de dor músculo-esquelética nãoinflamatória e/ou dor osteoartrítica não inflamatória tal como hiperalgesiamuscular e/ou alodinia ocorrendo em fibromialgia, síndrome da dor miofasci-al, dor do dorso e/ou osteoartrite.

36. Uso de acordo com a reivindicação 35, em que a composi-ção farmacêutica compreende uma forma de única dose ou compreendeuma forma de dose separada que compreende uma primeira composiçãocompreendendo um composto como definido em quaisquer das reivindica-ções 1 e 8 a 28, e uma segunda composição compreendendo o outro agenteativo.

37. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36,em que a composição farmacêutica é preparada para administração emmamíferos.

38. Uso de acordo com a reivindicação 37, em que a composi-ção farmacêutica é preparada para administração em humanos.

39. Composição farmacêutica compreendendo(a) um composto como definido em quaisquer das reivindica-ções 1 e 8 a 28, e(b) um outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou trata-mento de dor músculo-esquelética não inflamatória e/ou dor osteoartríticanão inflamatória tal como hiperalgesia muscular e/ou alodinia ocorrendo emfibromialgia, síndrome da dor miofascial, dor do dorso e/ou osteoartrite, emparticular um composto diferente daqueles de (a).

40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 39,em que o composto de (a) é (R)-2-acetamida-N-benzil-3-metoxipropiona-mida.

41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 39ou 40, que compreende uma forma de única dose ou uma forma de doseseparada compreendendo uma primeira composição compreendendo umcomposto como definido em quaisquer das reivindicações 1 e 8 a 28 e umasegunda composição compreendendo o outro agente ativo (b).

42. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei-vindicações 39 a 41, em que o outro agente ativo é um anticonvulsivo.

43. Composição farmacêutica da reivindicação 42, em que o an-ticonvulsivo é selecionado a partir do grupo consistindo em carbamazepina,fenitoína, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, e Ievetiracetam.

44. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei-vindicações 39 a 41, em que o outro agente ativo é pelo menos um agenteantiosteoartrite diferente de um anticonvulsivo.

45. Composição farmacêutica de quaisquer dntre as reivindica-ções 39 a 41 e 44, em que o outro agente ativo, em particular o agente anti-osteoartrite é um analgésico opióide ou não opióide, um antiinflamatório es-teroidal, um inibidor seletivo de COX-2 ou NSAID, ou um DMOAD.

46. Composição farmacêutica compreendendo(a) um composto como definido em quaisquer das reivindica-ções 1 e 8 a 28, e (b) um outro agente ativo para a prevenção, alívio e/outratamento de dor artrítica non-inflamatória, tal como dor associada com e/oucausada por osteoartrite.

47. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 46,em que o composto de (a) é (R)-2-acetamida-N-benzil-3-metoxipropionamida.