BRPI0711614A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, de obesidade, de diabetes do tipo ii e uso dos compostos - Google Patents

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Matthias Heinrich Nettekoven
Oliver Roche
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Hoffmann La Roche
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Abstract

<UM>COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MéTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENçãO DE ENFERMIDADES QUE ESTãO ASSOCIADAS COM A MODULAçãO DE RECEPTORES DE H3, DE OBESIDADE, DE DIABETES DO TIPO II E USO DOS COMPOSTOS.<MV> Refere-se a presente invenção aos compostos da fórmula I, em que R^1^ até R^4^ são tais como definidos na descrição e nas reivindicações, e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, Os compostos são de utilidade para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARA O TRATA- MENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCIA- DAS COM A MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE H3, DE OBESIDADE, DE DIABETES DO TIPO II E USO DOS COMPOSTOS
A presente invenção relaciona-se com novos derivados de lH-indol-5-ila-piperazin-l-ila-metanona, sua manufatura, composições farmacêuticas que os contêm e sua utilização como medicamentos. Os compostos da presente invenção são de utilidade no tratamento de o- besidade e de outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção refere- em que
R1 é alquila inferior ou cicloalquila;
R2 é hidrogênio ou halogênio;
R3 é hidrogênio ou alquila inferior;
R4 é -(CR5R6)m-NR7R8 ou - (CR5R6) n-heterociclila,
em que m é 2 ou 3;
R5 é hidrogênio ou alquila inferior;
R6 é hidrogênio ou alquila inferior;
R7 e R8 independentemente um do outro são selecio- nados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, fenila não-substituido ou fenila substi- tuido por alquila inferior, fenilalquila inferior e hidroxialquila inferior, ou
R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel hetero- cíclico saturado de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmente um outro heteroátomo se- lecionado a partir de oxigênio ou enxofre, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substi- tuído por alquila inferior;
η é 0, 1, 2 ou 3; e
heterociclila é um anel N-heterocíclico seleciona- do a partir de pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pi- peridina e morfolina, em que o átomo de nitrogê- nio é substituído por um grupo selecionado a par- tir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, fenilalquila inferior, cianoalquila inferior, halogenalquila inferior, alcoxialquila inferior, fenila não-substituído ou fenila subs- tituído por um a três grupos selecionados a par- tir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, halogenalquila inferior e ha- logênio, e
-COOR11; em que R11 é alquila inferior; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I são antagonistas e/ou agonistas inversos no receptor de histamina 3 (re- ceptor de H3). A histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) é um dos neurotransmissores aminérgicos que se encontra amplamente distribuído por todo o corpo, por exemplo, no trato gastrintestinal (Burks 1994 em Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, parte de piloto.211-242). A histamina regu- la uma variedade de eventos patofisiológicos digesti- vos, tais como a secreção ácida gástrica, a mobilidade intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, parte de piloto 179-185), respostas vaso motoras, res- postas inflamatórias intestinais e reações alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). No cérebro dos mamíferos, a histamina é sin- tetizada em corpos celulares histaminérgicos que são encontrados centralmente no núcleo tuberomamilar do hi- potálamo basal posterior. Dali, os corpos celulares histaminérgicos projetam-se para várias regiões do cé- rebro (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De acordo com o conhecimento atual, a his- tamina promove a mediação de todas as suas ações tanto no CNS quanto na periferia, através de quatro recepto- res de histamina distintos, os receptores de histamina Hl, H2, H3 e H4.
Os receptores de H3 ficam predominantemen- te localizados no sistema nervoso central (CNS). Como um auto-receptor, os receptores de H3 inibem constitu- tivamente a síntese e secreção de histamina proveniente de neurônios histaminérgicos (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al.,Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como hetero-receptores, os receptores de H3 também modulam a liberação de outros neurotransmis- sores tais como acetilcolina, dopamina, serotonin e no- repinefrina, entre outros, tanto no sistema nervoso central quanto nos órgãos periféricos, tais como pul- mões, sistema cardiovascular e trato gastrintestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Blandina et al., em The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevi- er, Amsterdam, The Netherlands)). Os receptores de H3 são constitutivamente ativos, tendo com isto o signifi- cado de que mesmo sem histamina exógena, o receptor é tonicamente ativado. No caso de um receptor inibidor tal como o receptor de H3, esta atividade inerente pro- voca uma inibição tônica da liberação de neuro- transmissor. Conseqüentemente, poderá ser importante que um antagonista de H3R seja também dotado de ativi- dade agonista inversa para bloquear os efeitos de his- tamina exógena e para deslocar o receptor a partir da sua forma constitutivamente ativa (inibidora) para um estado neutro.
A ampla distribuição de receptores de H3 no CNS de mamíferos indica a função fisiológica deste receptor. Conseqüentemente, foi proposto o potencial terapêutico de um objetivo de desenvolvimento de nova droga em várias indicações.
A administração de ligantes de H3R - como antagonistas, agonistas inversos, agonistas ou agonis- tas parciais - pode influenciar os níveis de histamina ou a secreção de neuro-transmissores no cérebro e na periferia e, assim, pode ser de utilidade no tratamento de diversos distúrbios. Esses distúrbios incluem obe- sidade, (Masaki et al.; Endocrinol. 2003, 144, 2741- 2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), distúrbios cardiovasculares tais como infarto do miocárdio agudo, demência e distúrbios cog- nitivos, tais como distúrbio de hiperatividade de défi- cit de atenção (ADHD) e doença de Alzheimer, distúrbios neurológicos, tais como esquizofrenia, depressão, epi- lepsia, doença de Parkinson, e acessos ou convulsões, distúrbios do sono, narcolepsia, dor, distúrbios gas- trintestinais, disfunção vestibular tal como Morbus Me- niere, abuso de drogas e náusea de movimento (Timmer- mann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Constitui, portanto, um objetivo da pre- sente invenção proporcionar antagonistas respectivamen- te agonistas inversos receptores de H3, seletivos, que atuam diretamente. Esses antagonistas/agonistas inver- sos são de utilidade como substâncias terapeuticamente ativas, com particularidade no tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de receptores de H3. Na presente descrição, o termo "alquila", individualmente ou em combinação com outros grupos, re- fere-se a um radical de hidrocarboneto alifático satu- rado monovalente de cadeia normal ou ramificada de um a vinte átomos de carbono, preferentemente de um a dezes- seis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono.
O termo "alquila inferior" ou "C1-C7- alquila", individualmente ou em combinação, significa um grupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramifi- cada com de 1 a 7 átomos de carbono, preferentemente um grupo de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 6 átomos de carbono e particularmente preferido um grupo de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de C1-C7- alquila de cadeia normal e ramificada são metila, eti- la, propila, isopropila, butila, isobutila, terc- butila, os pentilas isoméricos, os hexilas isoméricos, e os heptilas isoméricos, preferencialmente metila e etila, e com maior preferência ainda metila.
O termo "alquenila inferior" ou "C2-7- alquenila", individualmente ou em combinação, significa a radical de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramifi- cada que compreende uma ligação olefinica de até 7, preferentemente até 6, particularmente preferido até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquenila são etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila e isobutenila. Um e- xemplo preferido compreende 2-propenila.
O termo "alquinila inferior" ou "C2-7- alquinila", individualmente ou em combinação, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou rami- ficada que compreende uma ligação tripla e até 7, pre- ferentemente até 6, particularmente preferidos até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquinila são etinila, 1-propinila, ou 2-propinila. Um exemplo pre- ferido é 2-propinila.
O termo "cicloalquila" ou "C3-C7-Ciclo- alquila" indica um grupo carboxilico que contém de 3 até 7 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, cicloexila ou ciclo-heptila. Es- pecialmente preferidos são ciclobutila e ciclopentila.
O termo "alcoxila" ou "alcoxila inferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado an- teriormente. Exemplos de grupos de alcoxila inferior compreendem, por exemplo, metoxila, etoxila, n- propoxila, isopropoxila, n-butoxila, isobutoxila, sec. butoxila e terc.-butoxila, preferentemente metoxila e etoxila e ainda com maior preferência metoxila.
O termo "alcoxialquila inferior" ou "C1- C7-alcoxila-C1-C7-alquila" refere-se aos grupos de al- quila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de alco- xila, preferentemente metoxila ou etoxila. Entre os grupos de alcoxialquila inferior preferidos estão 2- metoxiletila ou 3-metoxilpropila.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e bromo sendo os preferidos.
O termo "halogenalquila inferior" ou "ha- logen-C1-C7-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, pre- ferentemente flúor ou cloro, com maior preferência flú- or. Entre os grupos de alquila inferior halogenados preferidos estão trifluorometila, difluorometila, tri- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, fluorometila e clorome- tila, com trifluorometila ou 2,2,-difluoroetila sendo especialmente preferidos.
O termo "fenilalquila inferior" ou "fenil- C1-7a-lquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo fenila. Grupos de fenilalqui- la inferior preferidos são benzila ou fenetila.
O termo "cianoalquila inferior" ou "ciano- C1-7-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo ciano. Um grupo de cianoal- quila inferior preferido é cianometila.
O termo "heterociclila" em geral refere-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados a par- tir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de anéis de heterociclila incluem aziridinila, azetidini- la, pirrolidinila, piperidinila, azepinila, piperazini- la, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, o- xazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidi- nila, isotiazolidinila, tiadiazolilidinila, diidrofuri- la, tetraidrofurila, oxiranila, oxetanila, diidropira- nila, tetraidropiranila e tiomorfolinila.
O termo "anel N-heterocíclico" refere- seaos grupos de heterociclila que contém pelo menos um átomo de nitrogênio. Exemplos de "anéis N-
heterocíclicos" incluem aziridinila, azetidinila, pir- rolidinila, piperidinila, azepinila, piperazinila, mor- folinila e tiomorfolinila, mas também incluem anéis que contêm adicionalmente um grupo carbonila, tal como pir- rolidin-2-ona. Os "anéis N-heterociclicos preferidos" são pirrolidinila, piperidinila, morfolinila e pirroli- din-2-ona.
0 termo "forma um anel heterociclico de 4- 5-, 6- ou 7-elementos contendo opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de oxigênio ou enxo- fre" refere-se a um anel N-heterociclico, que poderá opcionalmente conter um outro átomo de oxigênio ou en- xofre, tal como aziridinila, azetidinila, pirrolidini- la, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, iso- tiazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolini- la, ou azepanila. 0 anel heterociclico pode ser não- substituido ou substituído por alquila inferior.
0 termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência e propriedades biológicas das bases livres ou ácidos li- vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde- sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha- dos, preferentemente ácido clorídrico; e ácidos orgâni- cos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maléi- co, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e assemelhados. Além disso, estes sais podem ser prepa- rados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica para o ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não ficam a eles limitados, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cál- cio, magnésio e assemelhados. Os sais derivados de ba- ses orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas subs- tituidas que se apresentam naturalmente, aminas cícli- cas e resinas de permuta iônica básicas, tais como re- sinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, ar- ginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina, e asse- melhadas. O composto da fórmula I também pode estar presente na forma de zuiterions. Sais farmaceuticamen- te aceitáveis particularmente preferidos de compostos da fórmula I são os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser realizada no decorrer do processo de manufatura ou poderá ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência das propriedades higroscópicas de um composto de fórmula I inicialmente anídrico (hidratação). O termo "sais far- maceuticamente aceitáveis" também inclui solvatos fisi- ologicamente aceitáveis.
"Isômeros" são compostos os quais são do- tados de fórmulas moleculares idênticas, mas que dife- rem na natureza ou na seqüência de aglutinação de seus átomos ou então na disposição de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoi- sômeros que não são imagens especulares uns dos outros, são chamados de "diastereoisômeros", e os estereoisôme- ros que são imagens especulares não suscetíveis de se- rem superpostas, são chamados de "enantiômeros", ou por vezes isômeros ópticos. De forma detalhada, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral
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em que
R1 é alquila inferior ou cicloalquila;
R2 é hidrogênio ou halogênio;
R3 é hidrogênio ou alquila inferior;
R4 é -(CR5R6)m-NR7R8 ou - (CR5R6) n-heterociclila, em que m é 2 ou 3;
R5 é hidrogênio ou alquila inferior;
R6 é hidrogênio ou alquila inferior;
R7 e R8 independentemente um do outro são selecio- nados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, fenila não-substituido ou fenila substi- tuido por alquila inferior, fenilalquila inferior e hidroxialquila inferior, ou
R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel hetero- ciclico saturado de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmente um outro heteroátomo se- lecionado a partir de oxigênio ou enxofre, sendo o dito anel heterociclico não-substituido ou substi- tuído por alquila inferior;
η é 0, 1, 2 ou 3; e heterociclila é um anel N-heterociclico seleciona- do a partir de pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pi peridina e morfolina, em que o átomo de nitrogê- nio é substituído por um grupo selecionado a par tir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, fenilalquila inferior, cianoalquil inferior, halogenalquila inferior, alcoxialquila inferior, fenila não-substituído ou fenila subs- tituído por um a três grupos selecionados a par- tir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, halogenalquila inferior e halogênio, e
-COOR11; em que R11 é alquila inferior; os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferidos são os compostos da fórmula I e acordo com a presente invenção, em que R4 é - CR9R10) n-heterociclila e em que η é 0, 1, 2 ou 3;
R9 é hidrogênio ou alquila inferior; R10 é hidrogênio ou alquila inferior; e heterociciclila é um anel N-heterocíclico selecio- nado a partir de pirrolidina, pirrolidin-2-ona, piperidina e morfolina, em que o átomo de nitro- gênio é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior cicloalquila, fenilalquila inferior, cianoalquil inferior, halogenalquila inferior, alcoxialquila inferior, fenila não-substituído ou fenila subs- tituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, halogenalquila inferior e ha- logênio, e
-COOR11; em que R11 é alquila inferior.
Um grupo de compostos preferidos da fórmu- la I de acordo com a invenção são aqueles em que R4 é - (CR9R10) n-heterociclila e em que η é 0, 1, 2 ou 3;
R9 é hidrog ênio ou alquila inferior;
R10 é hidrogênio ou alquila inferior; e heterociclila é um anel N-heterocíclico selecionado a partir de pirrolidina e pirrolidin-2-ona, em que o átomo de nitrogênio é substituído por um grupo selecionado a partir do grupos que consiste de alquila inferior, cicloalquila, fenilalquila inferior, cianoalquila inferior, halogenalquila inferior, alkoxyalkyl inferior, fenila não- substituído ou fenila substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, halogenalquila inferior e halogênio, e -C00R11; em que R11 é alquila inferior.
Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R4 é - (CR9R10) n-heterociclila e em que η é 0, 1, 2 ou 3;
R9 é hidrogênio ou alquila inferior;
R10 é hidrogênio ou alquila inferior; e
heterociclila é pirrolidin-3-ila, em que o átomo de nitrogênio é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferi- or, cicloalquila, fenilalquila inferior, cianoal- quila inferior, halogenalquila inferior, alkox- yalkyl inferior, fenila não-substituído ou fenila substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferi- or, alcoxila inferior, halogenalquila inferior e halogênio, e
-COOR11; em que R11 é alquila inferior.
Outro grupo de compostos preferidos da fórmula I de acordo com a invenção inclui aqueles em que R4 é - (CR9R10) n-heterociclila e em que
η é 0, 1, 2 ou 3;
R9 é hidrogênio ou alquila inferior;
R10 é hidrogênio ou alquila inferior; e
heterociclila é um anel N-heterocíclico seleciona- do a partir de piperidina e morfolina, em que o átomo de nitrogênio é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila inferior, cicloalquila, fenilalquila infe- rior, cianoalquila inferior, halogenalquila infe- rior, alcoxialquila inferior, fenila não- substituído ou fenila substituído por de um a três grupos selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, halogenalquila inferior e halogênio, e -COOR11; em que R11 é alquila inferior.
Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R4 é - (CR9R10) n-heterociclila e em que η é 0, 1, 2 ou 3;
R9 é hidrogênio ou alquila inferior; R10 é hidrogênio ou alquila inferior; e heterociclila é piperidin-3-ila, em que o átomo de nitrogênio é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferi- or, cicloalquila, fenilalquila inferior, cianoal- quila inferior, halogenalquila inferior, alcoxi- alquila inferior, fenila não-substituído ou feni- la substituído por de um a três grupos seleciona- dos a partir do grupo que consiste de alquila in- ferior, alcoxila inferior, halogenalquila inferi- or e halogênio, e
-COOR11; em que R11 é alquila inferior.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção em que R4 é - (CR9R10) n-heterociclila e em que o átomo de nitrogênio do grupo de heterociclila é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, fenilalquila inferior, cianoal- quila inferior, halogenalquila inferior, alcoxilaquila inferior, fenila não-substituido ou fenila substituído por de um a três grupos selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, halogenalquila inferior e halogênio.
Preferentemente, R9 e R10 são hidrogênio.
O inteiro η tem os significados 0, 1, 2 ou 3. Preferentemente, η é 0, 1 ou 2. Com maior prefe- rência, η é 0 ou 1.
Outros compostos preferidos da fórmula I de acordo com a presente invenção são aqueles em que R4 é -(CR5R6)m-NR7R8 e em que m é 2 ou 3; R5 é hidrogênio ou alquila inferior; R6 é hidrogênio ou alquila inferior;
R7 e R8 independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, fe- nila não-substituído ou fenila substituído por alquila inferior, fenilalquila inferior e hidroxialquila infe- rior, ou
R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual esles estão vinculados formam um anel heterocíclico sa- turado de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém op- cionalmente um outro heteroátomo selecionado a partir de oxigênio ou enxofre , sendo o dito anel heterocícli- co não-substituído ou substituído por alquila inferior.
Um grupo de compostos preferidos da fórmu- la I de acordo com a invenção inclui aqueles em que R4 é -(CR5R6)m-NR7R8 e em que m é 2 ou 3;
R5 é hidrogênio ou alquila inferior; R6 é hidrogênio ou alquila inferior; e
R7 e R8 independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, fe- nila não-substituido ou fenila substituído por alquila inferior, fenilalquila inferior e hidroxialquila infe- rior.
Outro grupo de compostos preferidos da fórmula I de acordo com a invenção são aqueles em que R4 é -(CR5R6)m-NR7R8 e em que m é 2 ou 3, R5 e R6 são hi- drogênio e R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles estão vinculados formam um anel hete- rociclico saturado de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmente um outro heteroátomo selecionado a partir de oxigênio ou enxofre, sendo o dito anel hete- rociclico não-substituido ou substituído por alquila inferior.
O inteiro m tem os significados 2 ou 3. Preferentemente, m é 2.
R5 e R6 são preferentemente hidrogênio.
Com maior preferência, compostos da fórmu- la I de acordo com a invenção são aqueles em que R4 é - (CR5R6)m-NR7R8 e em que m é 2 ou 3, R5 e R6 são hidrogê- nio e R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo que consiste de aziridi- na, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, morfo- lina e tiomorfolina, sendo o dito anel heterocíclico não-substituido ou substituído por alquila inferior. Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R4 é - (CR5R6)m-NR7R8 e em que m é 2, R5 e R6 são hidrogênio e R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico se- lecionado a partir do grupo que consiste de pirrolidi- na, piperidina e azepano.
Preferidos são ainda os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que R1 é alquila inferior, sendo especialmente preferidos aque- les compostos da fórmula I, em que R1 é isopropila ou tert-butila.
igualmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que R1 é cicloalquila, sendo especialmente preferidos aqueles compostos da fórmula I em que R1 é ciclobutil ou ciclo- pentil.
Desta forma, são especialmente preferidos os compostos em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de isopropila, terc-butila, ciclobutila e ciclopentila.
R2 é hidrogênio ou halogênio. Preferente- mente, R2 é hidrogênio ou cloro.
De maior preferência são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R2 é hidrogênio.
R3 é hidrogênio ou alquila inferior. pre- ferentemente, R3 é hidrogênio ou metila. De maior preferência são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R3 é hidrogênio.
Compostos da fórmula I prefe- ridos da presente invenção são os seguintes:
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(l-metil-piperidin-3- ilametil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(3-morfolin-4-ila- propil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(1-isopropil- pirrolidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
[1-(l-etil-pirrolidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]- (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(1-metil-pirrolidin- 15 3-ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(1-etil-pirrolidin- 3-ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
[1-(l-benzil-pirrolidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]- (4- ciclopentil-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(1-isopropil- pirrolidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
4-[5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-indol-1- ila]-l-metil-pirrolidin-2-ona, (4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(1-metil-piperidin-
3-ilametil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
[1-(l-benzil-piperidin-3-ilametil)-lH-indol-5-ila]-(4- ciclopentil-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(1-etil-piperidin-3- ilametil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
[1-(l-benzil-pirrolidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]- (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
[1-(l-benzil-piperidin-3-ilametil)-lH-indol-5-ila]- (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
[1-(l-etil-piperidin-3-ilametil)-lH-indol-5-ila]-(4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-ciclobutil-piperazin-l-ila) -[1-(l-etil-pirrolidin-3- ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
[1-(1-benzi1-pirrolidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]- (4- ciclobutil-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-ciclobutil-piperazin-l-ila)-[1-(1-isopropil- pirrolidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
-4-[5- ( 4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]- -l-metil-pirrolidin-2-ona,
(4-ciclobutil-piperazin-l-ila)-[1-(l-metil-piperidin-3- ilametil)-lH-indol-5-ila]-metanona, [1-(1-benzil-piperidin-3-ilametil)-1H-indol-5-ila]- (4- ciclobutil-piperazin-l-ila)-metanona,
éster terc-butílico de ácido 3-[5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-indol-1-ilametil]-pirrolidina-1- carboxilico,
(4-isopropil-piperazin-1-ila)-[1-((S)-1-metil- pirrolidin-2-ilametil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
[1-((S)-1-benzil-pirrolidin-2-ilametil)-lH-indol-5- ila]-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-metanona,
[1-(1-benzil-piperidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]- (4- isopropil-piperazin-1-ila)-metanona,
éster terc-butilico de ácido 4-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-indol-1-ila]-piperidina-1- carboxilico,
éster terc-butilico de ácido 4-[5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-indol-1-ilametil]-piperidina-1- carboxilico,
éster terc-butilico de ácido 2-{2-[5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-indol-1-ila]-etil}-piperidina-1- carboxilico,
éster terc-butilico de ácido (S)-3-[5-(4-isopropil- piperazina-1-carbonil)-indol-1-ilametil]-piperidina-1- carboxilico, 1-(3,4-dichloro-fenila)-4-[5-(4-isopropil-piperazina-l- carbonil)-indol-l-ilametil]-pirrolidin-2-ona,
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-{1-[1-(4-metoxi-fenila)- piperidin-4-ila]-lH-indol-5-ila}-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-{1-[1-(4-trifluorometil- fenila)-piperidin-4-ila]-lH-indol-5-ila}-metanona,
éster terc-butilico de ácido 3-[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ilametil]-pirrolidina-1- carboxilico,
[1-((S)-l-benzil-pirrolidin-2-ilametil)-lH-indol-5- ila]-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-metanona,
[1-(l-benzil-piperidin-4-ila)-lH-indol-5-ila]-(4- ciclopentil-piperazin-l-ila)-metanona,
éster terc-butilico de ácido 4-[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]-piperidina-1- carboxilico,
éster terc-butilico de ácido 4-[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ilametil]-piperidina-1- carboxilico,
éster terc-butilico de ácido 2-[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ilametil]-morfolina-4- carboxilico, éster terc-butílico de ácido 2-{2-[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]-etil}-piperidina-1- carboxilico,
éster terc-butílico de ácido 3-[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ilametil]-piperidina-1- carboxilico,
éster terc-butilico de ácido (S)-3-[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ilametil]-piperidina-1- carboxílico,
4-[5-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-indol-l- ilametil] -1- (3,4-dicloro-fenila)-pirrolidin-2-ona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-{1-[1-(4-metoxi- fenila)-piperidin-4-ila]-lH-indol-5-ila}-metanona,
éster terc-butilico de ácido (R)-2-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ilametil]-pirrolidina-1- carboxilico,
éster terc-butilico de ácido (S)-2-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ilametil]-pirrolidina-1- carboxílico,
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(l-metil-piperidin-3- ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
éster terc-butilico de ácido 3-[5-(4-isopropil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ilametil]-piperidina-1- carboxílico, (4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-{1-[2-(1-metil- piperidin-2-ila)-etil]-lH-indol-5-ila}-metanona,
éster terc-butilico de ácido (R)-2-[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ilametil]-pirrolidina-1- carboxílico,
éster terc-butílico de ácido (S)-2-[5-(4-ciclopentil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ilametil]-pirrolidina-1- carboxilico,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila) -[1-(l-etil-piperidin-3- ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-{1-[1-(4-trifluorometil -fenila)-piperidin-4-ila]-lH-indol-5-ila}-metanona,
[1-(2-dimetilamino-etil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona,
{1-[2- (etil-m-tolil-amino)-etil]-lH-indol-5-ila } - (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
{1-[2-(benzil-metil-amino)-etil]-lH-indol-5-ila}- (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
[1-(2-azepan-l-ila-etil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona,
[1-(3-dimetilamino-propil)-lH-indol-5-ila]- (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona, [1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-lH-indol-5-ila]- (4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-{1-[3-(2-metil-piperidin- 1-ila)-propil]-lH-indol-5-ila}-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(2-dietilamino- etil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(2-fenilamino-etil)- lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-{1-[2-(etil-m-tolil- amino)-etil]-lH-indol-5-ila}-metanona,
{1-[2-(benzil-metil-amino)-etil]-lH-indol-5-ila} - (4- ciclopentil-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(2-pirrolidin-l-ila- etil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(2-piperidin-l-ila- etil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
[1-(2-azepan-l-ila-etil)-lH-indol-5-ila]-(4-ciclopentil -piperazin-l-ila)-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(2-morfolin-4-ila- etil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(3-dimetilamino-2,2- dimetil-propil)-lH-indol-5-ila]-metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(3-piperidin-l-ila- propil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-{1-[3-(2-metil- piperidin-l-ila)-propil]-lH-indol-5-ila}-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-{1-[2-(1-metil- pirrolidin-2-ila)-etil]-lH-indol-5-ila}-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(3-piperidin-l-ila- propil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(2-dimetilamino- etil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(2-dimetilamino-2- metil-propil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-(l-{2-[(2-hidroxi- etil)-metil-amino]-etil}-lH-indol-5-ila)-metanona,
[1-(2-aziridin-l-ila-etil)-lH-indol-5-ila] -(4-ciclopen- til-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-terc-butil-piperazin-l-ila)-[1-(l-metil-piperidin-3- ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-terc-butil-piperazin-l-ila)-[1-(l-etil-piperidin-3- ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-terc-butil-piperazin-l-ila)-[1-(l-metil-piperidin-3- ilametil)-lH-indol-5-ila]-metanona, (4-terc-butil-piperazin-l-ila)-[1-(1-isopropil-pirroli- din-3-ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
[1-(l-benzil-pirrolidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]-(4-terc- butil-piperazin-l-ila) -metanona,
[1-(l-etil-piperidin-3-ila)-2-metil-lH-indol-5-ila]- (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
[3-cloro-1-(l-metil-piperidin-3-ila)-IH!-indol-5-ila]- (4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
[3-cloro-1-(l-etil-piperidin-3-ila)-IH!-indol-5-ila]- (4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(l-propil-piperidin-4- ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
{4-[5- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]- piperidin-l-ila}-acetonitrila,
{1-[1-(2,2-difluoro-etil)-piperidin-4-ila]-lH-indol-5- ila}-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(l-propil-piperidin-3- ilametil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-{1-[1-(2-metoxi-etil)- piperidin-3-ilametil]-lH-indol-5-ila}-metanona,
{(R)-3-[5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-l- ila] -pirrolidin-l-ila}-acetonitrila, [1-((S)-l-etil-pirrolidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]-(4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
{(S)-3- [5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-1- ila]-pirrolidin-l-ila}-acetonitrila,
[1-((S)-l-ciclopentil-pirrolidin-3-ila)-lH-indol-5- ila]-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(1-isopropil- piperidin-4-ilametil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Especialmente preferidos são os seguintes compostos:
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(1-isopropil- pirrolidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(1-etil-pirrolidin- 3-ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(1-isopropil-pirro- lidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
[1-(l-etil-piperidin-3-ilametil)-lH-indol-5-ila]- (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-ciclobutil-piperazin-l-ila)-[1-(l-etil-pirrolidin-3- ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclobutil-piperazin-l-ila)-[1-(1-isopropil-pirroli- din-3-ila)-lH-indol-5-ila]-metanona, [1-(l-benzil-piperidin-3-ilametil)-lH-indol-5-ila]-(4- ciclobutil-piperazin-l-ila)-metanona,
[1-((S)-l-benzil-pirrolidin-2-ilametil)-lH-indol-5- ila]-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
[1-(l-benzil-piperidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]-(4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
[1-((S)-l-benzil-pirrolidin-2-ilametil)-lH-indol-5- ila]-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(l-metil-piperidin-3- ila)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-{1-[2-(1-metil- piperidin-2-ila)-etil]-lH-indol-5-ila}-metanona,
[1-(2-azepan-l-ila-etil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila) -metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(2-pirrolidin-l-ila- etil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(2-piperidin-l-ila- etil)-lH-indol-5-ila]-metanona,
[1-(2-azepan-l-ila-etil)-lH-indol-5-ila]-(4-ciclopen- til-piperazin-l-ila)-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(2-dimetilamino-2- metil-propil)-lH-indol-5-ila]-metanona, [1-(l-etil-piperidin-3-ila)-2-metil-lH-indol-5-ila]-(4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
[1-((S)-l-ciclopentil-pirrolidin-3-ila)-lH-indol-5- ila]-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, os sais farmaceuticamente a- ceitáveis dos compostos da fórmula I e os ésteres far- maceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I individualmente constituem concretizações preferidas da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem formar sais de adição ácida com ácidos, tais como ácidos far- maceuticamente aceitáveis, por exemplo, cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, sali- cilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato, e metanossulfonato. Preferidos são os sais de cloridrato. Da mesma forma, os solvatos e hidratos dos compostos da fórmula I e seus sais formam parte da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros opticamente puros, de misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste- reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoi- sômeros, racematos diastereoisoméricos ou de misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamen- te ativas poderão ser obtidas, por exemplo, por meio de resolução dos racematos, por meio de síntese assimétri- ca ou cromatografia assimétrica (cromatografia com ad- sorventes quirais ou eluente). A invenção abrange to- das estas formas.
Será apreciado que os compostos da fórmula geral I nesta invenção podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capa- zes de conversão de volta ao composto de origem in vi- vo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metaboli- camente instáveis, que são capazes de produzir os com- postos da origem da fórmula geral I in vivo estão tam- bém dentro do escopo desta invenção.
Outro aspecto da presente invenção consis- te em um processo para a manufatura de compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente, processo esse que compreende:
fazer reagir um composto da fórmula II
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em que R2 e R3 são tais como definidos anteriormen- te neste contexto, com uma piperazina da fórmula III
<formula>formula see original document page 33</formula> em que R1 é tal como definido anteriormente neste contexto, na presença de um reagente de acoplamento sob condições básicas para obter-se um composto da fórmula IV
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R1, R2 e R3 são tais como definidos anterior- mente neste contexto, e transferir para um composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R4 é um grupo tal como definido anteriormen- te neste contexto,
e se desejado,
converter o composto obtido para um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
Reagentes de acoplamento apropriados são, por exemplo, N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'- dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido hexafluorofosfato (HATU), 1- hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-ila-Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrametilurônio (TBTU). Preferentemente, utiliza-se um reagente de acoplamento selecionado a partir do grupo que consiste de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1, 2, 3-triazolo[4,5-
b]piridinio-3-óxido hexafluorofosfato (HATU), 1- hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT) e tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-ila-N,Ν,N',N'-tetrametilurônio (TB- TU). A reação é realizada em um solvente adequado, tal como, por exemplo, dimetilformamida (DMF) ou dioxana na presença de uma base apropriada. Preferida é uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina.
Transferrir para um composto da fórmula IB meios de tratamento do composto da fórmula IA com uma base adequada em um solvente adequado sob condições a- nidricas (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) e fazer reagir o ânion intermediário com um agente de alquila- ção ou acilação R4-X, em que X significa um grupo reti- rante tal como, por exemplo, iodeto, brometo, metanos- sulfonato ou cloreto, para obter-se um composto da fór- mula IB em que R3 significa alquila inferior, hidroxi- alquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalqui- la inferior, cicloalquilalquila inferior, alcanoila in- ferior, cianoalquila inferior, alquilsulfonila inferior ou fenilsulfonila, ou alternativamente, transferir para um composto da fórmula IB meios para fazer reagir um composto da fórmula IA com um ácido fenilborônico op- cionalmente substituído utilizando-se um catalisador apropriado (por exemplo, acetato de cobre (II)) e base (por exemplo, piridina) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano, para se obter um com- posto da fórmula IB em que R4 significa um grupo de he- terociclila.
De maneira mais detalhada, os compostos da fórmula I podem ser manufaturados por meio dos métodos apresentados adiante, por meio dos métodos apresentados nos exemplos ou por meio de métodos análogos. A prepa- ração dos compostos da fórmula I da presente invenção pode ser realizada em vias sintéticas sucessivas ou convergentes. As práticas para a realização da reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas daqueles versados na técnica. Os substituintes e índi- ces usados na descrição seguinte dos processos têm o significado dado adiante neste contexto, a não ser que indicado em contrário. As condições de reação apropri- adas para as etapas de reação individuais são conheci- das daqueles versados na técnica. A seqüência de rea- ção não fica limitada àquela exibida no esquema 1; en- tretanto, na dependência dos materiais de partida e de sua reatividade respectiva, a seqüência das etapas de reação pode ser alterada livremente. Os materiais de partida são ou encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser preparados pelos métodos análogos aos mé- todos expostos adiante, pelos métodos descritos nas re- ferências citadas na descrição ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos na técnica. Esquema 1
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a) Os ácidos indol-5-caboxílicos II são ou encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados por meio de métodos conhecidos daqueles versados na técnica. (Para condições de reação descri- tas na literatura que afeta tais reações vide, por e- xemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). En- tretanto, os inventores acharam conveniente transformar derivados de ácido indol-5-carboxiIico II na amida de piperazina IV respectiva através de acoplamento de ami- da com piperazinas substituídas (seja disponíveis co- mercialmente ou acessíveis por meio de métodos descri- tos nas referências ou por meio de métodos conhecidos na técnica; conforme for apropriado) pelo emprego de um reagente de acoplamento. A reação pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente e uma base. Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregado, desde que o mesmo não te- nha efeito prejudicial na reação ou nos reagentes en- volvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em uma certa extensão. Exemplos para solventes que são adequados incluem: DMF, THF, dioxana, e asseme- lhados. Não existe qualquer restrição particular quan- to à natureza da base usada neste estágio, e qualquer base comumente usada neste tipo de reação pode ser i- gualmente empregada neste caso. Exemplos destas bases incluem NEt3 ou DIPEA, e assemelhadas. Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza do rea- gente de acoplamento usado neste estágio, e qualquer reagente de acoplamento comumente usado neste tipo de reação poderá ser igualmente empregado neste caso. E- xemplos destes agentes de redução incluem N,N'- carbonildiimidazol (CDI), N,N' -dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)metileno]- lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido hexafluoro- fosfato (HATU), 1-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-ila-N,Ν,N',N'- tetrametilurônio (TBTU), e assemelhados. A reação pode ser realizada sob uma ampla gama de temperaturas, e a temperatura de reação exata não é da maior importância para a invenção. Os inventores acharam conveniente re- alizar a reação com aquecimento a partir da temperatura ambiente até refluxo. 0 tempo requerido para a reação também pode variar amplamente, na dependência de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natu- reza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 h até vários dias será usualmente suficiente para propor- cionar os compostos IV.
b) 0 nitrogênio de indol em IV pode ser substituído de muitas maneiras e sob condições de rea- ção variáveis que são conhecidas daqueles versados na técnica. Entretanto, os inventores acharam conveniente seja fazer reagir derivados de indol IV com tosilatos, mesilatos, halogenetos, tais como forem apropriados (seja disponíveis comercialmente ou acessíveis por meio de métodos descritos nas referências ou por meio de mé- todos conhecidos na técnica; conforme for apropriado). A reação pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente e uma base. Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza do solvente a ser emprega- do, desde que o mesmo não tenha efeito prejudicial na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dis- solver os reagentes, pelo menos em uma certa extensão. Exemplos para solventes adequados incluem: THF, dioxa- na, e assemelhados. Não existe qualquer restrição par- ticular quanto à natureza da base usada neste estágio, e qualquer base comumente usada neste tipo de reação pode ser igualmente empregada neste caso. Exemplos destas bases incluem KOtBu ou NaH, e assemelhadas. A reação pode ocorrer sobre uma ampla gama de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é da maior importância para a invenção. Os inventores acharam conveniente realizar a reação com aquecimento desde a temperatura ambiente até refluxo. 0 tempo requerido para a reação também pode variar amplamente, na depen- dência de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um pe- riodo de 0,5 h até vários dias será usualmente sufici- ente para proporcionar os compostos da fórmula I. Com- plementarmente a este procedimento, podem fazer-se rea- gir derivados de indol IV com álcoois adequados (seja disponíveis comercialmente ou acessíveis por meio de métodos descritos nas referências ou por meio de méto- dos conhecidos na técnica; conforme for apropriado) na presença de um reagente de acoplamento e de um solven- te. Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza do reagente de acoplamento usado neste está- gio, e qualquer reagente de acoplamento comumente usado neste tipo de reação poderá ser igualmente empregado neste caso. Exemplos destes agentes de redução incluem cianometilenotri-n-butilfosforano ou cianometilenotri- metil fosforano e assemelhados (Lit: THL 2002, 43, 2187-2190). Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregado, desde que o mesmo não tenha efeito prejudicial na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em uma certa extensão. Exemplos para os solventes que são adequados incluem: tolueno, e assemelhados. A reação pode ocorrer sobre uma ampla gama de temperaturas, e a temperatura de reação exata não é da maior importância para a invenção. Os inven- tores acharam conveniente realizar a reação com aqueci- mento a partir da temperatura ambiente até refluxo. 0 tempo requerido para a reação também pode variar ampla- mente, na dependência de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. En- tretanto, um período de 0,5 h até vários dias será usu- almente suficiente para proporcionar os compostos I. Entretanto, o composto resultante é um derivado de um composto da fórmula I que contém um anel N- heterocíclico em que o átomo de nitrogênio é não- substituído (remoção de um grupo de proteção (R' = - COOR9) a partir de qualquer átomo de nitrogênio concre- tizado em R4 para chegar aos compostos em que R' =H). Estes derivados são submetidos a reações consecutivas sob muitas condições de reação possíveis. Entretanto, os inventores acharam conveniente substituir o dito ni- trogênio desprotegido via alquilação ou aminação redu- tora sob condições adequadas. A alquilação pode ser executada com qualquer agente de alquilação adequado, na presença ou ausência de uma base e na presença ou ausência de um solvente. Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza do solvente a ser emprega- do, desde que o mesmo não tenha efeito prejudicial na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dis- solver os reagentes, pelo menos em uma certa extensão. Exemplos para solventes adequados incluem: THF, dioxa- na, e assemelhados. Não existe qualquer restrição par- ticular quanto à natureza da base usada neste estágio, e qualquer base comumente usada neste tipo de reação poderá ser igualmente empregada neste caso. Exemplos destas bases incluem KOtBu ou NaH, e assemelhadas. A reação pode ocorrer sobre uma ampla gama de temperatu- ras, e a temperatura de reação exata não é da maior im- portância para a invenção. Os inventores acharam con- veniente realizar a reação com aquecimento a partir da temperatura ambiente até refluxo. 0 tempo requerido para a reação também pode variar amplamente, na depen- dência de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um pe- ríodo de 0,5 h até vários dias será usualmente sufici- ente para proporcionar os compostos da fórmula I. Ami- nações redutoras podem ser realizadas sob condições á- cidas na presença ou ausência de um solvente com um a- gente de redução. Não existe qualquer restrição parti- cular quanto à natureza do solvente a ser empregado, desde que o mesmo não tenha efeito prejudicial na rea- ção ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissol- ver os reagentes, pelo menos em uma certa extensão. Exemplos para solventes adequados incluem: THF, dioxa- na, metanol e assemelhados. Não existe qualquer res- trição particular quanto à natureza do ácido usado nes- te estágio, e qualquer ácido comumente usado neste tipo de ração pode ser igualmente empregado neste caso. E- xemplos destes ácidos incluem ácido acético, e asseme- lhados. Não existe qualquer restrição particular quan- to à natureza do agente de redução usado neste estágio, e qualquer agente de redução comumente usado neste tipo de reação poderá ser igualmente empregado neste caso. Exemplos destes agentes de redução incluem triacetoxi- boroidreto de sódio, e assemelhados. A reação poderá ocorrer sobre uma ampla gama de temperaturas, e a tem- peratura de reação exata não é da maior importância pa- ra a invenção. Os inventores acharam conveniente rea- lizar a reação com aquecimento a partir da temperatura ambiente até refluxo. O tempo requerido para a reação também pode variar amplamente, na dependência de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natu- reza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 h até vários dias será usualmente suficiente para propor- cionar os compostos á usualmente suficiente para pro- porcionar os compostos I.
Os compostos da fórmula I podem conter vá- rios centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste- reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoi- sômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamente ativas poderão ser obtidas, por exemplo, por resolução dos racematos, por síntese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromatografia com adsorventes quirais ou eluente). A invenção abrange todas estas formas.
Tal como se descreveu anteriormente, os compostos da fórmula I da presente invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que estão associadas com a modula- ção de receptores de H3.
Neste contexto, a expressão "enfermidades associadas com a modulação de receptores de H3" signi- fica enfermidades que podem ser tratadas e/ou preveni- das pela modulação de receptores de H3. Exemplos des- tas enfermidades compreendem obesidade, sindrome meta- bólica (sindrome X), enfermidades neurológicas incluin- do doença de Alzheimer, demência, disfunção de memória relacionada com a idade, debilitação cognitiva suave, déficit cognitivo, distúrbio de hiperatividade de défi- cit de atenção, epilepsia, dor neuropática, dor infla- matória, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múl- tipla, choque, vertigem, esquizofrenia, depressão, ví- cio, enjôo de movimento e distúrbios do sono incluindo narcolepsia, e outras enfermidades incluindo asma, a- lergia, respostas aéreas induzidas por alergia, conges- tão, enfermidade pulmonar obstrutiva crônica e distúr- bios gastrintestinais.
Em um aspecto preferível, a expressão "en- fermidades associadas com a modulação de receptores de H3" refere-se a obesidade, sindrome metabólica (síndro- me Χ), e outros distúrbios de alimentação, em que a o- besidade é especialmente preferida.
Portanto, a invenção refere-se a composi- ções farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a invenção refere-se aos com- postos tais como definidos anteriormente para o uso co- mo substâncias terapeuticamente ativas, particularmente como substâncias terapeuticamente ativas para o trata- mento e/ou prevenção de enfermidades que estão associa- das com a modulação dos receptores de H3.
De acordo com outra concretização, a in- venção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3, método esse que compre- ende administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto da fórmula I a um ser humano ou animal. Prefere-se um método para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
A invenção refere-se ainda ao uso de com- postos da fórmula I tal como definida anteriormente pa- ra o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que es- tão associadas com a modulação de receptores de H3.
Além disso, a invenção refere-se ao uso de compostos da fórmula I, tal como definida anteriormen- te, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3. Prefere-se o uso de compostos da fórmula I tal como definida anteriormente para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I para a manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesi- dade em um paciente que também está recebendo tratamen- to com um inibidor de lípases e com particularidade em que o inibidor de lipases é orlistat.
Constitui outro objetivo da presente in- venção proporcionar um método para o tratamento ou pre- venção de obesidade e distúrbios relacionados com obe- sidade que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantida- de terapeuticamente efetiva de outras drogas para o tratamento de obesidade ou distúrbios alimentares, de maneira tal que em conjunto eles proporcionam alivio efetivo. Outras drogas que são adequadas incluem, sen- do que não se fica limitado às mesmas, agentes anoréti- cos, inibidores de lipases, inibidores de reapreensão de serotonin seletivos (SSRI) e agentes que estimulam o metabolismo da gordura do corpo. Combinações ou asso- ciações dos agentes que foram mencionados anteriormente podem abranger uma administração separada, sucessiva ou simultânea. O termo "inibidor de lípases" refere-se aos compostos que são capazes de inibir a ação de lípa- ses, por exemplo, lípases gástricas e pancreáticas. Por exemplo, orlistat e lipstatin conforme descritos na patente U.S. N0 4.598.089, são potentes inibidores de lípases. O lipstatin é um produto de origem microbiana natural, e o orlistat é o resultado de uma hidrogenação de lipstatin. Outros inibidores de lípases incluem uma classe de compostos comumente referidos como pancicli- nas. As panciclinas são análogos de orlistat Mutoh et al., 1994). 0 termo "inibidor de lípases" refere-se também a inibidores de lípases de aglutinação de polí- meros, por exemplo, descritos no Pedido de Patente In- ternacional W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato de que e- les foram substituídos com um ou mais grupos que inibem as lípases. 0 termo "inibidor de lípases" também com- preende os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. 0 termo "inibidor de lípases" refere-se preferentemente a tetraidrolipstatin. A administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com- posto de acordo com a fórmula I em combinação ou asso- ciação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de tetraidrolipstatin é especialmente preferida.
0 tetraidrolipstatin (orlistat) é um com- posto conhecido de utilidade para o controle ou preven- ção de obesidade e hiperlipidemia. Vide a patente U.S. N0 4.598.089, concedida em 1 de julho de 1986, que tam- bém expõe processos para produzir orlistat e a patente U.S. N0 6.004.996, a qual expõe composições farmacêuti- cas apropriadas. Outras composições farmacêuticas ade- quadas encontram-se descritas, por exemplo, por exem- plo, nos Pedidos de Patente Internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123. Processos adicionais adequados para a preparação de orlistat encontram-se expostos nas publi- cações dos Pedidos de Patente Internacionais Nos. 185.359, 189.577, 443.449 e 524.495.
Agentes anoréticos que são adequados para o uso em combinação com um composto da presente inven- ção incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, benzfetamina, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexe- drina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbu- trazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludo- rex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetami- na, levofacetoperana, mazindol, mefenorex, metamfepra- mona, metanfetamina, metreleptin, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fe- nilpropanolamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant), extrato de planta esteróide (por exemplo, P57) e TM30338 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os agentes anoréticos de maior preferência são sibutramina, rimonabant e fentermina. Os inibidores de reapreensão de serotonin seletivos adequados de uso em combinação com um compos- to da presente invenção incluem: fluoxetina, fluvoxami- na, paroxetina e sertralina, e os seus sais farmaceuti- camente aceitáveis.
Os agentes adequados que estimulam o meta- bolismo da gordura do corpo incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, agonista de hormônio de cres- cimento (por exemplo, AOD-9604).
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um composto selecionado a partir do gru- po que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de serotonin se- letivo, e um agente que estimula o metabolismo da gor- dura do corpo, também constitui um objetivo da presente invenção.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lipases, preferentemente com tetraidrolipstatin, também constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui outro objetivo preferido propor- cionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insuli- na (NIDDM)) em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de lípases, com particularidade em que o inibidor de lípases é tetraidrolipstatin. Também, um objetivo da invenção é o método tal como descrito ante- riormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e um inibidor de lípases, com particularidade tetraidrolips- tatin.
Constitui ainda outro objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)) em um ser humano que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efeti- va de um composto de acordo com a fórmula I em combina- ção ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
0 termo "agente anti-diabético" refere-se aos compostos selecionados a partir do grupo que con- siste de 1) agonistas de PPARy tais como pioglitazona (actos) or rosiglitazona (avandia), e assemelhados; 2) biguanidas tais como metformina (glucofage), e asseme- lhadas; 3) sulfoniluréias tais como glibenclamida, glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol), gliburida (DiaBeta), e assemelhados; 4) nonsulfoniluréias, tais como nateglinida (starlix), repaglimida (prandin), e assemelhados; 5) agonistas de PPARa/γ tais como GW- 2331, e assemelhados; β) DPP-IV- inibidores tais como LAF-237 (vildagliptin), MK-0431, BMS-477118 (saxaglip- tin) ou GSK23A e assemelhados; 7) ativadores de Gluco- kinase, tais como os compostos expostos na, por exem- plo, WO 00/58293 Al, e assemelhados; 8) inibidores de α-Glucosidase, tais como acarbose (precose) ou miglitol (gliset), e outros assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
0 uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de diabetes do Tipo II em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente anti-diabético tam- bém constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui ainda um objetivo preferido pro- porcionar um método de tratamento ou prevenção de dis- lipidemias em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de diminuição de lipideos.
0 termo "agente de diminuição de lipideos" refere-se a compostos selecionados a partir do grupo que consiste de 1) seqüestrastes de ácido de bilis, tais como colestiramina (questran), colestipol (coles- tid), e assemelhados; 2) HMG-CoA inibidores de reducta- se, tais como atorvastatin (lipitor), cerivastatin (baycol), fluvastatin (lescol), pravastatin (prava- chol), simvastatin (zocor) e assemelhados; 3) inibdo- res de absorção de colesterol tais como ezetimibe, e assemelhados; 4) inibidores de CETP, tais como torce- trapib, JTT 705, e assemelhados; 5) PPARa-agonistas tais como beclofibrato, gemfibrozil (lopid), fenofibra- to (lipidil), bezafibrato (bezalip), e assemelhados; 6) inibidores de síntese de lipoproteínas, tais como nia- cina, e assemelhados; e 7) agonistas receptores de nia- cina, tais como ácido nicotínico, e assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de abaixamento de lipídeos.
Também constitui um objetivo da presente invenção o uso de um composto da fórmula I na manufatu- ra de um medicamento para o tratamento e prevenção de dislipidemias em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente de abaixamento de lipídeos.
Constitui um outro objetivo preferido pro- porcionar um método de tratamento ou prevenção de hi- pertensão em um ser humano que compreende a administra- ção de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O termo "agente anti-hipertensivo" ou "a- gente de diminuição de pressão sangüínea" refere-se aos compostos selecionados a partir do grupo que consiste de 1) Inibidores de Angiotensin-converting Enzyme (ACE) incluindo benazepril (Iotensin) , captopril (capoten), enalapril (vasotec) , fosinopril (monopril) , lisinopril (prinivil, zestril), moexipril (univasc), perindopril (coversum) , quinapril (accupril), ramipril (altace), trandolapril (mavik), e outros assemelhados; 2) Antago- nistas Receptores de Angiotensin II Receptor, incluindo candesartan (atacand), eprosartan (teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar) , telmisartan (micadisc), valsartan (diovan) , e outros assemelhados; 3) Bloquea- dores Adrenérgicos (periféricos ou centrais) tais como os bloqueadores beta-adrenérgicos incluindo acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlone), bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lopressor; toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (levatol), pindolol (visken), propranolol (inderal), timolol (blockadren) e assemelhados; bloqueadores adre- nérgicos alfa/beta, incluindo carvedilol (coreg), Iabe- talol (normodyne), e outros assemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-1, incluindo prazosin (minipress), doxazosin (cardura), terazosin (hytrin), phenoxybenza- mine (dibenzyline), e outros assemelhados; bloqueadores adrenérgicos-neuronais periféricos, incluindo guanadrel (hylorel), guanethidine (ismelin), reserpine (serpa- sil), e outros assemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-2, incluindo a-metildopa (aldomet), clonidine (ca- tapres), guanabenz (wytensin), guanfacine (tenex), e outros assemelhados; 4) Dilatadores de Vasos Sangüíneos (Vasodilatadores) incluindo hydralazine (apresoline), minoxidil (Ionitren), clonidine (catapres), e outros assemelhados; 5) Bloqueadores de Canal de Cálcio, in- cluindo amlodipine (norvasc), felodipine (plendil), is- radipine (dynacirc), nicardipine (cardine sr), nifedi- pine (procardia, adalat), nisoldipine (sular), diltia- zem (cardizem), verapamil (isoptil), e outros asseme- lhados; 6) Diuréticos, tais como tiazidas e agentes se- melhantes a tiazidas, incluindo hidroclorotiazida (hy- drodiuril, microzide), clorotiazida (diuril), clortali- dona (hygroton), indapamida (Iozol), metolazona (my- krox), e outros assemelhados; diuréticos de alça, tais como bumetanida (bumex) e furosemida (lasix), ácido e- tacrínico (edecrin), torsemida (demadex), e outros as- semelhados; diuréticos de moderação de potássio, inclu- indo amiloride (midamor), triamterene (dyrenium), spi- ronolactona (aldactone), e a tiamenidina (symcor) e ou- tros assemelhados; 7) Inibidores de Hidroxilase de Ti- rosina, incluindo metirosina (demser), e outros asseme- lhados; 8) Inibidores de Endopeptidase Neutra, incluin- do BMS-186716 (omapatrilat), UK-79300 (candoxatril), ecadotril (sinorphan), BP-1137 (fasidotril), UK-79300 (sampatrilat) e outros assemelhados; e 9) Antagonistas de Endotélio, incluindo tezosentan (R00610612), Α308165, e outros assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
0 uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de hipertensão em um paciente que também está recebendo tratamento com agente anti-hipertensivo, também consti- tui um objetivo da presente invenção.
Tal como descrito anteriormente, os com- postos da fórmula I e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas valio- sas. Especificamente, constatou-se que os compostos da presente invenção são bons antagonistas de receptores de histamina 3 (H3R) e/ou agonistas inversos.
O teste exposto em seguida foi realizado a fim de se determinar a atividade dos compostos da fór- mula (I).
Ensaio de aglutinação com 3H-(R)a-metil-histamina
Realizaram-se experiências de aglutinação de saturação utilizando-se membranas HR3-CHO preparadas conforme descrito em Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218.
Incubou-se uma quantidade apropriada de membrana (60 a 80 pg proteína/cavidade) com concentra- ções crescentes de 3H-(R)α-metil-histamina dicloridrato (0,10 a 10 nM). Aglutinação não específica foi deter- minada utilizando-se um excesso de 200 vezes de (R) a- Metil-histamina diidrobrometo frio (concentração final de 500 nM). A incubação foi realizada sob temperatura ambiente (em placas de cavidades profundas com agitação durante três horas). O volume final em cada cavidade foi de 250 μl. A incubação foi seguida por rápida fil- tragem em filtros GF/B (pré-embebidos com 100 μl de 0,5% PEI em Tris 50 mM com agitação a 200 rpm durante duas horas). A filtragem foi realizada utilizando-se um colhedor de células e as placas de filtro foram en- tão lavadas cinco vezes com tampão de lavagem esfriado com gelo que continha 0,5 M NaCl. Depois da colheita, as placas foram secadas a 55°C durante 60 minutos, en- tão adicionou-se fluido de cintilação (Microscint 40, 40 microl em cada cavidade) e a quantidade de radioati- vidade foi determinada em Packard top-counter depois de agitação das placas durante duas horas a 200 rpm sob temperatura ambiente.
Tampão de Aglutinação: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2X 6H20 pH 7,4. Tampão de Lavagem: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2x6H20 e 0,5 M NaCl pH 7,4.
Medição indireta de afinidade de agonistas inversos de H3R: doze concentrações crescentes (variá- veis de 10 μΜ a 0,3 nM) dos compostos selecionados fo- ram sempre testadas em experiências de aglutinação de competição utilizando-se membrana da linha de células HR3-CHO humanas. Uma quantidade apropriada de proteí- na, por exemplo, aproximadamente 500 cpm de aglutinação de RAMH sob Kd, foram incubadas durante 1 hora sob tem- peratura ambiente em 250 μΐ volume final em placas de 96 cavidades na presença de 3H-(R)α-metil-histamina (1 nM concentração final = Kd). Aglutinação não específi- ca foi determinada utilizando-se um excesso de 200 ve- zes de diidrobrometo de (R)α-metil-histamina frio.
Todos os compostos foram testados sob uma única concentração em duplicatas. Os compostos que mostraram uma inibição de [3HJ-RAMH de mais de 50% fo- ram testados novamente para se determinar IC5o em uma experiência de diluição em série. Calcularam-se Ki's a partir de IC50 com base na equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108).
Os compostos da presente invenção exibem valores de Ki dentro da faixa de cerca de cerca de 1 nM até cerca de 1000 nM, preferentemente de cerca de 1 nM até cerca de 100 nM, e ainda com maior preferência cer- ca de 1 nM até cerca de 30 nM, com maior preferência cerca de 1 nM até cerca de 20 nM. A tabela seguinte mostra os valores medidos para alguns compostos sele- cionados da presente invenção.
<table>table see original document page 57</column></row><table> <formula>formula see original document page 58</formula>
Demonstração de atividades biológicas adi- cionais dos compostos da presente invenção pode ser al- cançada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivo que são amplamente conhecidos na técnica. Por exemplo, para demonstrar a eficácia de um agente farmacêutico para o tratamento de distúrbios relacionados com obesi- dade tais como diabetes, Sindrome X, ou enfermidade a- terosclerótica e distúrbios relacionados, tais como hi- pertrigliceridemia e hipercolesteremia, podem utilizar- se os ensaios expostos em seguida.
Método para Medir Niveis de Glicose no Sangue
Camundongos db/db (obtidos a partir da Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com níveis de glicose do sangue média. Eles são dosados oralmente (por distribuição em um veículo far- maceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Neste ponto, os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os níveis de glicose do sangue.
Método para Medir Niveis de Triglicérides
Camundongos hApoAl (obtidos a partir da Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com níveis de triglicérides de soro médio equi- valentes. Eles são então dosados oralmente (por dis- tribuição em um veículo farmaceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os níveis dos trigli- cérides de soro.
Método para Medir Níveis de Colesterol HDL
Para se determinarem os níveis de coleste- rol-HDL, camundongos hApoAl são sangrados e agrupados com níveis de colesterol-HDL de plasma equivalentes. Os camundongos são dosados oralmente uma vez diária com veículo ou composto de teste durante 7 até 14 dias, e então sangrados no dia seguinte. 0 plasma é analisado quanto ao cholesterol-HDL.
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos para administração entérica, parentérica ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e ma- cia, soluções, emulsões ou suspensões, de forma retal, por exemplo, na forma de supositórios, de forma paren- teral, por exemplo, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos. A produção dos preparados farmacêuticos pode ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao trazer os com- postos de fórmula (I) descritos e os seus sais e éste- res farmaceuticamente aceitáveis a uma forma de admi- nistração galênica em conjunto com materiais carreado- res sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequados são não apenas materiais carreadores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, por e- xemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, tal- co, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser utili- zados como materiais carreadores para comprimidos, com- primidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina du- ra. Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólídos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum excipiente será requerido no caso das cápsulas de gela- tina macia). Os materiais carreadores que são adequa- dos para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais portadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por e- xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vege- tais. Os materiais portadores que são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa- dos para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro- genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri- vados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa- mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substân- cias tampão, solubilizantes, corantes e agentes dissi- mulantes e antioxidantes usuais entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula (I) po- derá variar dentro de amplos limites, dependentes da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, bem como da modalidade de admi- nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 a 100 mg. Na dependência da dosagem é conveniente adminis- trar a dosagem diária em várias unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu- ticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5- 100 mg, de um composto da fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es- copo em hipótese alguma.
Exemplos
Intermediário 1
(lH-Indol-5-ila)-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona
Uma mistura de 3,23 g (20 mmol) ácido in- dol-5-carboxílico (disponível comercialmente), 3,07 g (24 mmol) 1-(2-propil)-piperazina (disponível comerci- almente), 8,03 g (25 mmol) TBTU e 10,3 ml (60 mmol) DI- PEA em 50 ml de DMF foi submetida a agitação durante 2 horas sob temperatura ambiente. Depois de evaporação de todos os voláteis o resíduo foi extracted com aceta- to de etila, as camadas orgânicas combinadas submetidas a secagem com MgSO4 e evaporadas para secagem. 0 resí- duo foi subseqüentemente purificado por cromatografia de coluna instantânea, eluição com uma mistura formada a partir de DCM, MeOH e NH3 aq. para proporcionar de- pois de evaporação das frações de produto combinadas 5,1 g (94%) do composto do título na forma de uma espu- ma castanho claro. MS(m/e): 272,3 (MH+).
Intermediário 2
(4-Ciclobutil-piperazin-l-ila)-(lH-indol-5-ila)- metanona
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (lH-indol-5-ila)-(4-isopropil-piperazin-l- ila)-metanona (intermediário 1) o composto do titulo foi preparado a partir de ácido indol-5-carboxílico (disponível comercialmente) e 1-ciclobutil-piperazina (disponível comercialmente). MS(m/e): 284,0 (MH+).
Intermediário 3
(4-Ciclopentil-piperazin-l-ila)-(lH-indol-5-ila)- metanona
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (lH-indol-5-ila)-(4-isopropil-piperazin-l- ila)-metanona (intermediário 1) o composto do título foi preparado a partir de ácido indol-5-carboxíIico (disponível comercialmente) e de 1-ciclopentil-pipera- zina (disponível comercialmente). MS(m/e): 298,5 (MH+).
Intermediário 4 (4-terc-Butil-piperazin-l-ila)-(lH-indol-5-ila)- metanona
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (lH-indol-5-ila)-(4-isopropil-piperazin-l- ila)-metanona (intermediário 1) o composto do título foi preparado a partir de ácido indol-5-carboxíIico (disponível comercialmente) e de 1-terc.-butil-pipera- zina (disponível comercialmente). MS(m/e): 286,1 (MH+).
Intermediário 5
(4-Isopropil-piperazin-l-ila)-(2-metil-lH-indol-5-ila)- metanona
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (lH-indol-5-ila)-(4-isopropil-piperazin-l- ila)-metanona (intermediário 1) o composto do título foi preparado a partir de ácido 2-metil-1H-indol-5- carboxilico (disponível comercialmente) e de 1-(2-pro- pil)-piperazina (disponível comercialmente). MS(m/e): 158,3 (MH+ - i-propil-piperazina ).
Intermediário 6
1-Metil-piperidin-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico
Uma mistura de 2,07 g (16 mmol) l-metil-3- piperidinometanol, 3,35g (18 mmol) cloreto de p- toluenossulfonil, 0,58 g (5 mmol) 4-dimetilamino- piridina e 2,23 ml (16 mmol) NEt3 em 30 ml DCM foi sub- metida a agitação durante 2 h sob temperatura ambiente.
A mistura foi lavada com água e evaporada para secagem para proporcionar 4,5 g (99%) do composto do título na forma de um óleo amarelo o qual foi usado sem qualquer outra purificação. MS(m/e): 284,1 (MH+).
Intermediário 7
1-Isopropil-pirrolidin-3-ila éster de ácido tolueno-4- sulfônico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de l-metil-piperidin-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (intermediário 6), o composto do título foi preparado a partir de 1-isopropil-3- pirrolidinol (disponível comercialmente) e de cloreto p-toluenosulfonil (disponível comercialmente). MS(m/e): 284, 0 (MH+).
Intermediário 8
1-Etil-pirrolidin-3-ila éster de ácido tolueno-4- sulfônico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de l-metil-piperidin-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (intermediário β) o composto do tí- tulo foi preparado a partir de l-etil-pirrolidin-3-ol (disponível comercialmente) e de cloreto de p- toluenossulfonil (disponível comercialmente). MS(m/e): 270, 0 (MH+).
Intermediário 9
l-Metil-pirrolidin-3-ila éster de ácido tolueno-4- sulfônico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de l-metil-piperidin-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (intermediário 6), o composto do título foi preparado a partir de l-metil-pirrolidin-3- ol (disponível comercialmente) e de cloreto de p- toluenossulfonil (disponível comercialmente). MS(m/e): 256 (MH+).
Intermediário 10
l-Benzil-pirrolidin-3-ila éster de ácido tolueno-4- sulfônico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de 1-metil-piperidin-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (intermediário 6), o composto do título foi preparado a partir de l-benzil-pirrolidin-3- ol (disponível comercialmente) e de cloreto de p- toluenossulfonil (disponível comercialmente). MS(m/e): 332 (MH+). Intermediário 11
l-Metil-5-oxo-pirrolidin-3-ila éster de ácido tolueno- 4-sulfônico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de 1-metil-piperidin-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (intermediário β), o composto do titulo foi preparado a partir de 4-hidroxa-l-metil- pirrolidin-2-ona (disponível comercialmente) e de clo- reto de p-toluenossulfonil (disponível comercialmente).
MS (m/e): 270 (MH+).
Intermediário 12
l-Benzil-piperidin-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico
a) Etapa 1: Éster terc-butíIico de ácido 3-(tolueno-4- sulfoniloximetil)-piperidina-l-carboxíIico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de l-metil-piperidin-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (intermediário 6), o composto do título foi preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 3-hidroximetil-piperidina-l-carboxílico (disponí- vel comercialmente) e de cloreto de p-toluenossulfonil (disponível comercialmente). MS(m/e): 270 (MH+-Boc).
b) Etapa 2: Piperidin-3-ilmetil éster de ácido tolueno- 4-sulfônico, cloridrato
Uma mistura de 8,5 g (23 mmol) éster terc- butílico de ácido 3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)- piperidina-l-carboxílico e 28,7 ml (115 mmol) 4N HCl em dioxana em 30 ml dioxana foi evaporada para secagem. Isto produziu 7,57 g (97%) do composto do titulo na forma de um óleo amarelo viscose que foi usado sen qualquer outra purificação. MS(m/e): 270 (MH+). c) Etapa 3: l-Benzil-piperidin-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico
Uma mistura de 1,4 g (4,6 mmol) tolueno-4- sulfônico acid piperidin-3-ilmetil ester,cloridrato, 2,43 g (23 mmol) benzaldeido (disponível comercialmen- te), 2,62 ml (46 mmol) de ácido acético e 2,9 g (14 mmol) triacetoxiboroidreto de sódio em 25 ml de THF foi aquecida para 90°C. Depois de evaporação dos voláteis adicionou-se soluto e subseqüentemente purificou-se por meio de cromatografia de coluna instantânea eluição com uma mistura formada a partir de DCM, MeOH e NH3 aq. pa- ra proporcionar depois de evaporação das frações de prouto combinadas 1,03 g (50%) do composto do título na forma de um óleo amarelo claro. MS(m/e): 360 (MH+).
Intermediário 13 1-Etil-piperidin-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico
Uma mistura de Ig (3,2. mmol) de piperi- din-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico, clo- ridrato, 1,02 g (7 mmol) iodeto de etila (disponível comercialmente) e 0,6 g (10 mmol) carbonato de sódio em 20 ml de acetonitrila foi submetida a agitação a 65°C durante a noite. Adicionou-se hidrogencarbonato de só- dio aq. e a mistura foi extraída com DCM. As frações orgânicas combinadas foram evaporadas para secagem e o resíduo foi purificado por HPLC de preparação na elui- ção de fase inverse com um gradiente formado a partir de acetonitrila/água/NEt3. As frações de produto com- binadas foram evaporadas para proporcionar 40mg (4%) do composto do título na forma de um óleo amarelo. MS (m/e): 298 (MH+).
Intermediário 14
3-Morfolin-4-ila-propil éster de ácido tolueno-4- sulfônico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de l-metil-piperidin-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (intermediário 6) o composto do tí- tulo foi preparado 2-Morfolin-4-ila-etanol (disponível comercialmente) e cloreto de p-toluenossulfonil (dispo- nível comercialmente). MS(m/e): 300,1 (MH+).
Intermediário 15
(3-Cloro-lH-indol-5-ila)-(4-isopropil-piperazin-l-ila)- metanona
a) Etapa 1: Éster metílico de ácido 3-cloro-lH-indol-5- carboxílico
Uma mistura de 1,4 g (8 mmol) éster metí- lico de ácido lH-indol-5-carboxíIico e 1,28 g (9,6 mmol) de N-clorossuccinimida em 40 ml de metanol foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi evaporada para secagem e coletada em DCM lavada com IN NaHC03 aq, submetida a secagem com MgSO4, filtrada e evaporada para secagem para propor- cionar 1,05 g (62%) do composto do título. MS(m/e): 210,1 (MH+).
b) Etapa 2: (3-Cloro-lH-indol-5-ila)-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona
Uma mistura de 1,05 g (5 mmol) de éster metílico de ácido 3-cloro-lH-indol-5-carboxíIico e 1,05 g (25 mmol) de LiOH-H2O em THF, metanol, água foi sub- metida a agitação a 50°C durante 4h. A mistura foi e- vaporada para secagem e o ácido correspondente foi usa- do sem outra purificação na etapa subseqüente. Adicio- naram-se 0,77 g (6 mmol) de 1-(2-propil)-piperazina, 2, 4g (7,5 mmol) de TBTU, 2,5g (25 mmol) de NEt3 e 20 ml de DMF e a mistura foi submetida a agitação sob tempe- ratura ambiente durante 4h. Adicionou-se IN NaHCO3 e a mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4, fil- tradas e evaporadas. 0 resíduo was purificado por cro- matografia de coluna instantânea em eluição por sílica com um gradiente formado a partir de heptano, acetato de etila, metanol e NEt3. As frações de produto combi- nadas foram evaporadas para proporcionarem 0,67g (44%) do composto do título na forma de um sólido castanho clato. MS (m/e) : 306,3 (MH+).
Exemplo 1
(4-Isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(l-metil-piperidin-3- ilmetil)-lH-indol-5-ila]-metanona
Uma mistura de 1,06 g (3,9 mmol) (1H- indol-5-ila)-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona (intermediário 1); 0,484 g (4,3 mmol) de KOtBu e 1,33 g (4,7 mmol) de 1-metil-piperidin-3-ilmetil éster de áci- do tolueno-4-sulfônico (intermediário 6) em 20 ml de THF foi submetida a sacudidura a 60°C durante 3 h. De- pois de evaporação de todos os voláteis adicionou-se uma mistura acetato de etila e lavou-se com água. A fase orgânica foi submetida a secagem com MgSO4 e eva- porada para secagem. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna em eluição por silica com uma mis- tura de solventes foiçada a partir de DCM, metanol NEt3. As frações de produto combinadas foram evapora- das para proporcionarem 1,44 g (91%) do composto do tí- tulo na forma de uma goma amarelo claro. MS(m/e): 38 3,5 (MH+).
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (4-isopropil-piperazin-1-ila)-[1-(1-metil- piperidin-3-ilmetil)-lH-indol-5-ila]-metanona (exemplo 1) outros derivados de indol foram dintetizados a par- tir de seus respectivos materiais de partida menciona- dos na tabela 1. A purificação dos compostos pode ser conseguida, alternativamente, por purificação de HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradi- ente formado a partir de acetonitrila, água, NEt3. Os exemplos estão ilustrado na tabela 1 e compreendem do exemplo 2 - exemplo 21.
Tabela 1
<table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table>
Exemplo 22
Éster terc-butilico de ácido 3-[5-(4-Isopropil- piperazina-l-carbonil)-indol-l-ilmetil]-pirrolidina-1- carboxilico
Uma mistura de 21,7 mg (0,08 mmol) (1H- indol-5-ila)-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona (intermediário 1), 24,1 mg (0,12 mmol) de éster terc- butilico de ácido 3-idroximetil-pirrolidina-l- carboxilico (disponível comercialmente), 38,6 mg (0,16 mmol) cianometilenotri-n-butilfosforano em 1,5 ml de tolueno foi aquecida para 110°C durante um período de tempo prolongado. Depois de evaporação, o resíduo foi purificado por HPLC de preparação em eluição de fase inverse com um gradinte formado a partir de acetonitri- la/água/NEt3. As frações de produto combinadas foram evaporadas para proporcionarem 14,3 mg do composto do título. MS(m/e): 455,4 (MH+).
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplo 22 outros derivados de indol foram preparados a partir de seus respectivos materiais de partida como mencionados na tabela 2. Os exemplos estão expostos na tabela 2 e compreendem os exemplos 22-84.
Tabela 2
<table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table>
Exemplo 85
(4-Isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(l-propil-piperidin-4- ila)-lH-indol-5-ila]-metanona
Tratou-se éster terc-butilico de ácido 4-[5-(4- isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]- piperidina-l-carboxílico (exemplo 26) com 4N HCl em di- oxana e evaporou-se para secagem. O resíduo foi usado na etapa consecutiva sem outra purificação. O resíduo foi dissolvido em THF e tratado com KOtBu. Adicionou- se iodeto de propila e aqueceu-se para 60°C. Depois de evaporação para secagem o resíduo foi dissolvido em metanol/DMF e submetido a purificação por HPLC de prepração em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila/água/NEt3. As frações de produto combinadas foram evaporadas para proporcio- narem o composto do título. MS (m/e): 397,3 (MH+).
Exemplo 86
{4-[5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]- piperidin-l-ila}-acetonitrila
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplo 83, o composto do título foi preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 4— [5— (4 — isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]- piperidina-l-carboxílico (exemplo 26) e de iodoacetoni- trila (disponível comercialmente) na forma de material de partida. MS (m/e): 394,3 (MH+).
Exemplo 87
{1-[1-(2,2-difluoro-etil)-piperidin-4-ila]-lH-indol-5- ila}-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplo 83, o composto do título foi preparado a partir de éster terc-butíIico de ácido 4— [5— (4 — isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-l-ila]- piperidina-l-carboxílico (exemplo 26) e de 2-bromo-l,1- difluoroetano (disponível comercialmente) na forma de material de partida. MS (m/e): 419,3 (MH+).
Exemplo 88
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(l-propil-piperidin-3- ilmetil)-lH-indol-5-ila]-metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplo 83, o composto do título foi preparado a partir de éster terc-butíIico de ácido 3— [5— (4 — isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-l-ilmetil]- piperidina-l-carboxílico (exemplo 47) e de propiliodeto (disponível comercialmente) na forma de material de partida. MS (m/e): 411,5 (MH+).
Exemplo 89
(4-isopropil-piperazin-l-ila)-{1-[1-(2-metoxi-etil)- piperidin-3-ilmetil]-lH-indol-5-ila}-metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplo 83, o composto do título foi preparado a partir de éster terc-butíIico de ácido 3— [5—(4 — isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-l-ilmetil]- piperidina-l-carboxílico (exemplo 47) e de 2-bromoetil metil éter (disponível comercialmente) na forma de ma- terial de partida. MS (m/e): 427,3 (MH+).
Exemplo 90
{(R)-3-[5-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-1- ila]-pirrolidin-l-ila}-acetonitrila
Em analogia aos procedimentos descritos para a sín- tese dos exemplos 22 e 83, o composto do título foi preparado a partir de (lH-indol-5-ila)-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona (intermediário 1), éster terc-butílico de ácido (S)-3-hidroxi-pirrolidine-l- carboxílico (disponível comercialmente) e de iodoaceto- nitrila (disponível comercialmente) como material de partida. MS (m/e): 380,4 (MH+).
Exemplo 91
[1-((S)-1-etil-pirrolidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]-(4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona
Em analogia aos procedimentos descritos para a sín- tese dos exemplos 22 e 83, o composto do título foi preparado a partir de (lH-indol-5-ila)-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona (intermediário 1), éster terc-butílico de ácido (R)-3-hidroxi-pirrolidine-l- carboxílico (disponível comercialmente) e de etiliodide (disponível comercialmente) como material de partida. MS (m/e): 369, 4 (MH+). Exemplo 92
{(S)-3- [5- (4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-indol-1- ila]-pirrolidin-1-ila}-acetonitrila
Em analogia aos procedimentos descritos para a sín- tese dos exemplos 22 e 83, o composto do titulo foi preparado a partir de (1H-indol-5-ila)-(4-isopropil- piperazin-1-ila)-metanona (intermediário 1), de éster terc-butilico de ácido (R)-3-hidroxi-pirrolidine-1- carboxilico (disponível comercialmente) e de iodoaceto- nitrila (disponível comercialmente) como material de partida. MS (m/e): 380, 4 (MH+).
Exemplo 93
[1-((S)-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ila)-1H-indol-5- ila]-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona
O composto do título foi sintetizado a partir de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[5-(4-Isopropil- piperazina-l-carbonil)-indol-1-ila]-pirrolidina-1- carboxílico (acessívele em analogia ao procedimento de- scrito para a síntese do exemplo 22 a partir de (1H- indol-5-ila)-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona (intermediário 1) e de éster terc-butilico de ácido (R)-3-hidroxi-pirrolidine-l-carboxílico (disponível co- mercialmente) ) clivagem subseqüente do grupo de prote- ção e aminação redutora padrão com ciclopentanona (dis- ponível comercialmente) e triacetoxiboroidreto de sódio e purificação da mistura de reação com HPLC de prepara- ção em eluição de fase inversa com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e NEt3. MS (m/e): 409,4 (MH+) .
Exemplo 94
(4-isopropil-piperazin-1-ila)-[1-(1-isopropil-piperidin -4-ilmetil)-lH-indol-5-ila]-metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de exemplo 91, o composto do título foi preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 3— [5—(4 — isopropil-piperazina-l-carbonil)-indol-1-ilmetil]- piperidina-l-carboxílico (exemplo 47) e acetona (dispo- nível comercialmente) como materiais de partida. MS (m/e): 411,5 (MH+). Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten- do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu- faturados de uma maneira convencional:
Ingredientes
Por Comprimido
Núcleo:
Composto da formula (!)
10,0 mg 200,0 mg
Celulose microcristalina
23,5 mg 4 3,5 mg
Lactose hídrica
60,0 mg 7 0,0 mg
Povidone K30
12, 5 mg 15,0 mg
Glicolato de amido de sódio
12,5 mg 17,0 mg
Estearato de magnésio
1, 5 mg 4, 5 mg
(Peso do Núcleo;
120,0 mg 350,0 mg
Revestimento de película:
Hidroxipropil metil celulose
3, 5 mg
7, 0 mg
Polietileno glicol 6000
0, 8 mg
1, 6 mg
Talco
1,3 mg
2, 6 mg
Óxido de ferro (amarelo)
0, 8 mg 1, 6 mg
Bióxido de titânio
0, 8 mg 1, 6 mg O ingrediente ativo é peneirado e mistura- do com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporciona- rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos- tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e mistura- dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2. Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi- ção exposta em seguida:
<table>table see original document page 104</column></row><table>
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Conteúdo da cápsula
<table>table see original document page 104</column></row><table> Cápsula de gelatina
<table>table see original document page 105</column></row><table>
0 ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va- zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri- ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata- das de acordo com os procedimentos usuais. Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mg
O ingrediente ativo é misturado com lacto- se, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinil- pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este- arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (34)

1. Compostos, caracterizados por compre- enderem a fórmula geral em que R1 é alquila inferior ou cicloalquila; R2 é hidrogênio ou halogênio; R3 é hidrogênio ou alquila inferior; R4 é -(CR5R6)m-NR7R8 ou - (CR5R6) n-heterociclila, em que m é 2 ou 3; R5 é hidrogênio ou alquila inferior; R6 é hidrogênio ou alquila inferior; R7 e R8 independentemente um do outro são selecio- nados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, fenila não-substituido ou fenila substi- tuído por alquila inferior, fenilalquila inferior e hidroxialquila inferior, ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel hetero- cíclico saturado de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmente um outro heteroátomo se- lecionado a partir de oxigênio ou enxofre, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substi- tuído por alquila inferior; n é 0, 1, 2 ou 3; e heterociclila é um anel N-heterocíclico seleciona- do a partir de pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pi- peridina e morfolina, em que o átomo de nitrogê- nio é substituído por um grupo selecionado a par- tir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, fenilalquila inferior, cianoalquila inferior, halogenalquila inferior, alcoxialquila inferior, fenila não-substituído ou fenila subs- tituído por um a três grupos selecionados a par- tir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, halogenalquila inferior e ha- logênio, e -COOR11; em que R11 é alquila inferior; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R4 ser -(CR9R10)n- heterociclila e em que η é 0, 1, 2 ou 3; R9 é hidrogênio ou alquila inferior; R10 é hidrogênio ou alquila inferior; e heterociciclila é um anel N-heterocíclico selecio- nado a partir de pirrolidina, pirrolidin-2-ona, piperidina e morfolina, em que o átomo de nitro- gênio é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, fenilalquila inferior, cianoalquila inferior, halogenalquila inferior, alcoxialquila inferior, fenila não-substituído ou fenila subs- tituido por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, halogenalquila inferior e ha- logênio, e - COOR11; em que R11 é alquila inferior.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados por R4 ser - (CR9R10) n-heterociclila e em que η é 0, 1, 2 ou 3; R9 é hidrogênio ou alquila inferior; R10 é hidrogênio ou alquila inferior; e heterociclila é um anel N-heterociclico selecionado a partir de pirrolidina e pirrolidin-2-ona, em que o átomo de nitrogênio é substituído por um grupo selecionado a partir do grupos que consiste de alquila inferior, cicloalquila, fenilalquila inferior, cianoalquila inferior, halogenalquila inferior, alkoxyalkyl inferior, fenila não- substituído ou fenila substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, halogenalquila inferior e halogênio, e -COOR11; em que R11 é alquila inferior.
4. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados por R4 ser - (CR9R10) n-heterociclila e em que η é 0, 1, 2 ou 3; R9 é hidrogênio ou alquila inferior; R10 é hidrogênio ou alquila inferior; e heterociclila é pirrolidin-3-ila, em que o átomo de nitrogênio é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferi- or, cicloalquila, fenilalquila inferior, cianoal- quila inferior, halogenalquila inferior, alkox- yalkyl inferior, fenila não-substituído ou fenila substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferi- or, alcoxila inferior, halogenalquila inferior e halogênio, e -COOR11; em que R11 é alquila inferior.
5. Compostos da fórmula I, de acordo com s reivindicações 1 ou 2, caracterizados por R4 ser (CR9R10) n-heterociclila e em que η é 0, 1, 2 ou 3; R9 é hidrogênio ou alquila inferior; R10 é hidrogênio ou alquila inferior; e heterociclila é um anel N-heterocíclico seleciona- do a partir de piperidina e morfolina, em que o átomo de nitrogênio é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila inferior, cicloalquila, fenilalquila infe- rior, cianoalquila inferior, halogenalquila infe- rior, alcoxialquila inferior, fenila não- substituído ou fenila substituído por de um a três grupos selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, halogenalquila inferior e halogênio, e -COOR11; em que R11 é alquila inferior.
6. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados por R4 ser - (CR9R10) n-heterocidila e em que η é 0, 1, 2 ou 3; R9 é hidrogênio ou alquila inferior; R10 é hidrogênio ou alquila inferior; e heterociclila é piperidin-3-ila, em que o átomo de nitrogênio é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferi- or, cicloalquila, fenilalquila inferior, cianoal- quila inferior, halogenalquila inferior, alcoxi- alquila inferior, fenila não-substituído ou feni- la substituído por de um a três grupos seleciona- dos a partir do grupo que consiste de alquila in- ferior, alcoxila inferior, halogenalquila inferi- or e halogênio, e -COOR11; em que R11 é alquila inferior.
7. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 6, caracterizados por R4 ser - (CR9R10) n-heterociclila e em que o átomo de nitrogênio do grupo de heterociclila é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, fenilalquila inferior, cianoalquila inferior, halogenalquila inferior, alcoxi- laquila inferior, fenila não-substituído ou fenila substituído por de um a três grupos selecionado a par- tir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, halogenalquila inferior e halogênio.
8. Compostos da fórmula I,de acordo co qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados por R9 e R10 serem hidrogênio.
9. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por η ser 0 ou 1.
10. Cmpostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R4 ser -(CR5R6)m- NR7R8 e em que m é 2 ou 3; R5 é hidrogênio ou alquila inferior; R6 é hidrogênio ou alquila inferior; R7 e R8 independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, fe- nila não-substituido ou fenila substituído por alquila inferior, fenilalquila inferior e hidroxialquila infe- rior, ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual esles estão vinculados formam um anel heterocíclico sa- turado de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém op- cionalmente um outro heteroátomo selecionado a partir de oxigênio ou enxofre , sendo o dito anel heterocícli- co não-substituído ou substituído por alquila inferior.
11. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 10, caracterizados por R4 ser -(CR5R6)m-NR7R8 e em que m é 2 ou 3; R5 é hidrogênio ou alquila inferior; R6 é hidrogênio ou alquila inferior; e R7 e R8, independentemente um do outro, são seleciona- dos a partir do grupo que consiste de alquila inferior, fenila não-substituido ou fenila substituído por alqui- la inferior, fenilalquila inferior e hidroxialquila in- ferior.
12. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 10, caracterizados por R4 ser- (CR5R6)m-NR7R8 e em que m é 2 ou 3, R5 e R6 são hidrogê- nio e R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados, formam um anel heterocícli- co saturado de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmente um outro heteroátomo selecionado a partir de oxigênio ou enxofre, sendo o dito anel heterocíclico não-substituido ou substituído por alquila inferior.
13. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 10 e 12, caracteri- zados por R4 ser -(CR5R6)m-NR7R8 e em que m é 2 ou 3, R5 e R6 são hidrogênio e R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo que consis- te de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina e tiomorfolina, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por alqui- la inferior.
14. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 10, 12 e 13, carac- terizados por R4 ser -(CR5R6)m-NR7R8 e em que m é 2, R5 e R6 são hidrogênio e R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico selecionado a partir do grupo que consis- te de pirrolidina, piperidina e azepano.
15. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados por R1 ser alquila inferior.
16. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizados por R1 ser isopropila ou terc-butila.
17. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 a 14, caracterizados por R1 ser ci- cloalquila.
18. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizados por R2 ser hidrogênio.
19. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizados por R3 ser hidrogênio.
20. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem seleciona- dos a partir do grupo que consiste de (4-isopropil-piperazin-1-ila)-[1-(1-isopropil- pirrolidin-3-ila)-1H-indol-5-ila]-metanona, (4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-[1-(1-etil-pirrolidin- - 3-ila)-1H-indol-5-ila]-metanona, (4-ciclopentil-piperazin-1-ila)-[1-(1-isopropil-pirro- lidin-3-ila)-1H-indol-5-ila]-metanona, [1-(l-etil-piperidin-3-ilametil)-lH-indol-5-ila]- (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona, (4-ciclobutil-piperazin-l-ila) -[1-(l-etil-pirrolidin-3- ila)-lH-indol-5-ila]-metanona, (4-ciclobutil-piperazin-l-ila)-[1-(1-isopropil-pirroli- din-3-ila)-lH-indol-5-ila]-metanona, [1-(l-benzil-piperidin-3-ilametil)-lH-indol-5-ila]-(4- ciclobutil-piperazin-l-ila)-metanona, [1-((S)-l-benzil-pirrolidin-2-ilametil)-lH-indol-5- ila]-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona, [1-(l-benzil-piperidin-3-ila)-lH-indol-5-ila]-(4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona, [1-((S)-l-benzil-pirrolidin-2-ilametil)-lH-indol-5- ila]-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-metanona, (4-isopropil-piperazin-l-ila)-[1-(l-metil-piperidin-3- ila)-lH-indol-5-ila]-metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-{1-[2-(1-metil- piperidin-2-ila)-etil]-lH-indol-5-ila}-metanona, [1-(2-azepan-l-ila-etil)-lH-indol-5-ila]-(4-isopropil- piperazin-l-ila)-metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(2-pirrolidin-l-ila- etil)-lH-indol-5-ila]-metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(2-piperidin-l-ila- etil)-lH-indol-5-ila]-metanona, [1-(2-azepan-l-ila-etil)-lH-indol-5-ila]-(4-ciclopen- til-piperazin-l-ila)-metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-[1-(2-dimetilamino-2- metil-propil)-lH-indol-5-ila]-metanona, [1-(1-etil-piperidin-3-ila)-2-metil-1H-indol-5-ila]- (4- isopropil-piperazin-l-ila)-metanona, [1-((S)-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ila)-1H-indol-5- ila]-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-metanona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
21. Processo para a manufatura de compos- tos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado por o processo compreender: fazer reagir um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 116</formula> em que R2 e R3 são tais como definidos na reivindi- cação 1, com uma piperazina da fórmula III <formula>formula see original document page 116</formula> em que R1 é tal como definido na reivindicação 1, na presença de um reagente de acoplamento sob condições básicas para obter-se um composto da fórmula IV <formula>formula see original document page 116</formula> em que R1, R2 e R3 são tais como definidos na reivindi- cação 1, e transferir para um composto da fórmula I <formula>formula see original document page 117</formula> em que R4 é um grupo tal como definido na reivindi- cação 1, e se desejado, converter o composto obtido em um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
22. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizados por serem ma- nufaturados por um processo de acordo com a reivindica- ção 21.
23. Composições farmacêuticas, caracteri- zadas por compreenderem um composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 20, bem como um carrea- dor e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
24. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 23, caracterizadas por serem para o tratamento e /ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
25. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias terapeuticamente ativas.
26. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias terapeuticamente artivas para o tratamento e/o prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptoras de H3.
27. Método para o tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que estão associadas com a modula- ção de receptores de H3, caracterizado por compreender a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 a um ser humano ou animal com ne- cessidade do mesmo.
28. Uso de compostos, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
29. Uso, de acordo com a reivindicação -28, caracterizado por ser para o tratamento e/ou pre- venção de obesidade.
30. Método para o tratamento ou prevenção de obesidade em um ser humano ou animal, caracterizado por o método compreender administrar uma quantidade te- rapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em combinação ou associação com uma quantidade terapeuti- camente efetiva de um composto selecionado a partir do grupo que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de serotonin se- letivo, e um agente que estimula o metabolismo de gor- dura corpórea.
31. Método de tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um ser humano ou animal, carac- terizado por compreender a administração de uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 em combinação ou associação com uma quantidade terapeu- ticamente efetiva de um agente anti-diabético.
32. Uso de um compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ca- racterizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de obesidade em um paci- ente que também recebe tratamento com um inibidor de lipases.
33. Uso de um compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ca- racterizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um paciente que também recebe tratamento com um a- gente anti-diabético.
34. Uso de um compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ca- racterizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de dislipidemias em um paciente que também recebe tratamento com um agente de diminuição de lipidios.
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