BRPI0614843A2

BRPI0614843A2 - derivados de piperazina e piperidina, composição farmacêutica, método para preparar composições farmacêuticas, uso de um composto, e, processo para a preparação de composto

Info

Publication number: BRPI0614843A2
Application number: BRPI0614843-3A
Authority: BR
Inventors: Theodorus S M Koopman; Hendrik J Koster; Amsterdam Peter H Van; Marinus Verhage; Andrew C Mccreary; Mayke B Hesselink; Gustaaf J M Scharrenburg; Roelof W Feenstra
Original assignee: Solvay Pharm Bv
Priority date: 2005-08-22
Filing date: 2006-08-21
Publication date: 2012-12-04
Also published as: ZA200800741B; AR058022A1; TW200738656A; CN101248053B; UA94718C2; HK1120261A1; CN101248053A

Abstract

DERIVADOS DE PIPERAZINA E PIPERIDINA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA PREPARAR COMPOSIçõES FARMACêUTICAS, USO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE COMPOSTO. A presente invenção diz respeito a N-óxidos de certos derivados de piperazina e piperidina e a métodos para a preparação destes compostos. A invenção também diz respeito ao uso de compostos divulgados aqui para a fabricação de um medicamento fornecendo um efeito benéfico. Um efeito benéfico é divulgado aqui ou evidente a uma pessoa habilitada na técnica a partir do relatório descritivo e conhecimento geral na técnica. A invenção também diz respeito ao uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou condição. Mais particularmente, a invenção diz respeito a um novo uso para o tratamento de uma doença ou condição divulgada aqui ou evidente a uma pessoa habilitada na técnica a partir do relatório descritivo e conhecimento geral na técnica. Em formas de realização dos compostos específicos da invenção divulgados aqui são usados para a fabricação de um medicamento útil no tratamento de distúrbios do CNS, em particular no tratamento de distúrbios de ansiedade, incluindo distúrbio de ansiedade generalizado e distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, agressividade, adicção (incluindo fissura), depressão, autismo, vertigem, esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, mal de parkinson e pertubações de cognição e memória. Os compostos têm a fórmula geral (1). em que os símbolos têm os significados dados no relatório descritivo.

Description

"DERIVADOS DE PIPERAZINA E PIPERIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA PREPARAR COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, USO DE UM COMPOSTO, Ej PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO"

A presente invenção diz respeito a N-óxidos de certos

derivados de piperazina e piperidina e a métodos para a preparação destes

compostos. A invenção também diz respeito ao uso de compostos divulgados

aqui para a fabricação de um medicamento fornecendo um efeito benéfico.

Um efeito benéfico é divulgado aqui ou evidente a uma pessoa habilitada na

técnica a partir do relatório descritivo e conhecimento geral na técnica. A

invenção também diz respeito ao uso de um composto da invenção para a

fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou

condição. Mais particularmente, a invenção diz respeito a um novo uso para o

tratamento de uma doença ou condição divulgada aqui ou evidente a uma

pessoa habilitada na técnica a partir do relatório descritivo e conhecimento

geral na técnica. Em formas de realização dos compostos específicos da

invenção divulgados aqui são usados para a fabricação de um medicamento

útil no tratamento de distúrbios do CNS, em particular no tratamento de

distúrbios de ansiedade, incluindo distúrbio de ansiedade generalizado e

distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, agressividade, adicção

(incluindo fissura e recidiva), depressão, autismo, vertigem, esquizofrenia e

outros distúrbios psicóticos, mal de Parkinson e outros distúrbios de

movimento e perturbações de cognição e memória.

DERIVADOS DE PIPERAZINA & PIPERIDINA PSICOTRÓPICOS

Derivados de piperazina e piperidina psicotrópicos são por

exemplo conhecidos da WO 97/036893, WO 00/029397 e WO 01/085725.

Existem semelhanças estruturais impressionantes entre bifeprunox, SLV308 e

SLV318, os protagonistas destes três pedidos de patente. Igualmente

impressionantes entretanto, são as diferenças entre suas propriedades farmacológicas, e conseqüentemente suas possibilidades terapêuticas. Bifeprunox é um agonista parcial de receptor de dopamina-D2 e um agonista de receptor 5-HTiA de seretonina total, em experiências clínicas como um agente anti-psicótico atípico (ver R. Feenstra et ai, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11, 2345-2349, 2001). SLV318 é um agonista de receptor de dopamina-D2 total e um agonista de receptor 5-HTiA parcial de seretonina que o potencial como antidepressivo e ansiolítico é correntemente avaliado. SLV308 é um agonista de receptor de dopamina-D2 parcial e simultaneamente um agonista de receptor 5-HT1A de seretonina total. Ele está em experiências clínicas para o tratamento para mal de Parkinson (ver R. Feenstra et ai., Drugs ofthe future, 26(2), 128-132, 2001).

<formula>formula see original document page 3</formula>

Estudos do metabolismo em ratos, macacos e - muito mais tarde - em ser humano, revelou que SLV308 é metabolizado principalmente por intermédio de oxidação seguido por glucuronidação. Mas também seu análogo de N-desmetila e seu N-óxido foram detectados no plasma de todas as três espécies, depois da administração oral de SLV308. Em ser humano, o N-óxido é responsável por aproximadamente 30 % da dose administrada.

No desenvolvimento do medicamento, metabólitos são rotineiramente investigados quanto à atividade, toxicidade etc. Depois foi demonstrado que o N-óxido de SLV308 foi um metabólito em ser humano, o composto foi sintetizado e triado. Ele apareceu virtualmente inativo in vitro: sua afinidade pelos receptores para os quais composto precursor mostrou uma afinidade alta foi muito baixa, ou abaixo do limite de detecção. Estas descobertas confirmaram que neste caso uma das situações mais comuns com um N-óxido ocorreu: desativação metabólica. Os primeiros experimentos in vivo, em que o N-óxido foi intravenosamente administrado, pareceram verificar as descobertas in vitro: o N-óxido pareceu ter apenas aproximadamente um décimo da atividade do composto precursor. A surpresa veio quando o N-óxido foi testado depois da administração oral: ele depois pareceu ser equipotente com SLV308. SLV308 N-óxido

SLV308

N dcsmetüa SLV3G8

n-óxidos

N-óxidos são conhecidos desde 1894. Entrementes é muito bem conhecido que N-óxidos são metabólitos de muitas aminas terciárias, e na maioria dos casos também são intermediários entre aminas terciárias e seus análogos de N-desalquilados. A maioria, mas não todos, os medicamentos de amina terciária dão origem a N-óxidos. Isto é por exemplo o caso com morfina, imipramina, promazina, cinarizina e nicotina, para citar apenas alguns. A extensão à qual N-oxidação ocorre varia de quantidades traço a uma conversão quantitativa próxima. Alguns N-óxidos foram mostrados ser mais potentes do que suas aminas terciárias correspondentes. O exemplo mais famoso destes é clordiazepóxido (Librium®), um dos medicamentos o mais freqüentemente usados na medicina psiquiátrica e geral. Em muitos casos adicionais entretanto, N-óxidos foram descobertos ser menos potentes do que suas aminas terciárias correspondentes, e a N-oxidação é o mais comumente considerada ser a desativação metabólica. Embora N-óxidos sejam facilmente reduzidos a suas aminas terciárias correspondentes por meios químicos, no corpo humano isto acontece em graus variados. Alguns N-óxidos sofrem aproximadamente conversão redutiva quantitativa às aminas terciárias correspondentes, em outros casos a conversão é uma mera reação traço ou até mesmo completamente ausente. (M.H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmacological Reviews, 21(4), 325-355, 1969).

O ponto principal com respeito a N-óxidos e suas aminas terciárias correspondentes é que tudo é possível: existem exemplos de todos os tipos de extremos, e qualquer coisa entre eles. Aminas terciárias podem ou não dar origem a metabólitos de N-óxido. Quando elas podem, a N-oxidação pode ser uma reação traço ou uma conversão quantitativa. N-óxidos podem ser mais ativos do que suas aminas terciárias correspondentes, menos ativos ou ainda completamente inativos. N-óxidos podem ser reduzidos à aminas terciárias correspondentes ou não. Quando eles são, a reação pode ser um mero traço ou aproximadamente quantitativa.

O N-ÓXIDO DE SLV308

A combinação dos fatos que o N-óxido de SLV308 é inativo in vitro, moderadamente ativo in vivo quando fornecido intravenosamente, e virtualmente equipotente in vivo quando fornecido oralmente, pode apenas ser explicada de um modo. Portanto, a descoberta de que depois da dosagem oral de ratos com o N-óxido de SLV308, níveis plasmáticos do N-óxido e do composto precursor foram aproximadamente iguais, não foi surpresa.

OS N-ÓXIDOS DE BIFEPRUNOX E SLV318

No ser humano, nem bifeprunox nem SLV318 são

metabolizados aos seus N-óxidos respectivos. Ou, mais precisamente, estes N-óxidos nunca foram detectados em concentrações significantes no plasma sangüíneo do ser humano depois da administração de bifeprunox ou SLV318. Por esta razão nunca houve um incentivo para sintetizar e estudar estes

compostos......até as descobertas inesperadas com o N-óxido de SLV308.

Os N-óxidos de bifeprunox e SLV318 foram sintetizados e administrados a camundongos, tanto intravenosa quanto oralmente. Sem dúvida, especialmente depois da dosagem oral ambos os compostos provaram

ser pró-drogas prototípicas. DE CAMUNDONGOS E SER HUMANO

Como é o caso no ser humano, SLV318, quando fornecido a

camundongos, intravenosa ou oralmente, não dá origem a uma quantidade significante de N-óxido como metabólito. Com SLV308 a situação é diferente: no ser humano o N-óxido é um metabólito principal, mas em camundongos esta conversão aparentemente não ocorre. O oposto é o caso com bifeprunox: em camundongos o composto é significantemente oxidado ao N-óxido, enquanto que no ser humano esta via parece ser irrelevante.

FARMACODINÃMICA

Desde Paracelsus (tSola dosis facit venenum') no geral é aceito que efeitos terapêuticos assim como tóxicos de medicamentos são relacionados à sua concentração nos sítios alvo relevantes. Porque em geral os últimos não são facilmente acessíveis, níveis de plasma sangüíneo são usados como aproximações de concentrações de medicamento relevantes. Durante o desenvolvimento de medicamento concentrações plasmáticas tornam-se conhecidas que são o limite inferior para a eficácia, e também concentrações em que efeitos colaterais começaram a tornar evidentes. Em situações ideais as duas concentrações são até agora separadas deste modo é fácil administrar o medicamento em um tal modo que seja eficaz, no entanto não dão origem a efeitos colaterais. Na realidade, situações são dificilmente sempre ideais, e a maioria dos medicamentos mostra efeitos colaterais. Na maioria dos casos a ocorrência de efeitos colaterais pode estar ligada a concentrações plasmáticas de pico excedendo ao nível mais baixo associado com a ocorrência de efeitos colaterais.

A descoberta casual de que metabólitos de N-óxido de certos derivados de piperazina e piperidina, inativos por si só, são aproximadamente convertidos quantitativamente nos compostos de amina terciária correspondentes quando fornecidos oralmente, criada a oportunidade para usá-los como 'pró-drogas, oferecendo as benefícios clínicos de uma duração prolongada de ação e uma concentração plasmática de pico cego, levando a um perfil de efeito colateral realçado.

A presente invenção diz respeito a compostos da fórmula geral (1):

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que:

- R1 é hidrogênio, halogênio, alquil(Ci_3), CN, CF3, OCF3, SCF3, alcóxi(Ci_3), amino ou mono- ou di alquilCQ-s) amino substituído, ou hidróxi, ---Z representa =C ou -Ν,

- R2 é hidrogênio ou alquil(Ci_3),

- R3 e R4 independentemente representam H ou alquil(Ci_3),

ou

R3 e R4 juntos podem formar uma ponte de 2 ou 3 átomos de

C3

- Q é metila, etila ou ciclopropilmetila que grupos etila ou ciclopropilmetila são opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de flúor, ou

Q é benzila ou 2-, 3- ou 4-piridilmetila, grupos estes que são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes do grupo halogênio, nitro, ciano, amino, mono- ou dialquil(C1.3)amino, alcóxi^), CF3, OCF3, SCF3, alquil(Ci_3), alquil(Cw)sulfonila ou hidroxila, ou Q é um grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que:

- R5 é halogênio, hidróxi, alcóxi(Ci_3) ou alquil(Ci_3), e q é O, 1,2 ou 3

- Y é fenila, furanila ou tienila, grupos estes que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes do grupo hidróxi, halogênio, alcóxi(Cw), Blquil(Cw), ciano, aminocarbonila, mono- ou dialquil(C1_3)aminocarbonila, e tautômeros, estereoisômeros, sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

A invenção diz respeito a racematos, misturas de diastereômeros e os estereoisômeros individuais dos compostos tendo a fórmula (1), assim como a e hidratos e solvatos destes. iAlquil(Cu3)' significa 'metila, etila, n-propila ou isopropila'.

Compostos preferidos de acordo com a invenção são

compostos da fórmula (1) em que Ru R2, R3 e R4 são hidrogênio, e'---Z'e Q têm os significados acima, e tautômeros, estereoisômeros, sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

Especialmente preferidos são os compostos em que Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio, e - -Z' representa -N e Q é metila, etila, benzila ou (U'-bifenil)-3-il-metila, e tautômeros, estereoisômeros, sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

Os mais preferidos são os compostos em que Q é metila, benzila ou (l,l'-bifenil)-3-il-metila, os N-óxidos de SLV308, SLY318 e bifeprunox respectivamente, assim representados pelas fórmulas (2 a 4):

ASPECTOS GERAIS DA SÍNTESE

A síntese de compostos tendo a fórmula (I) é esboçada no

Esquema 1: <formula>formula see original document page 10</formula>

A seleção dos procedimentos sintéticos particulares depende de fatores conhecidos àqueles habilitados na técnica tais como a compatibilidade de grupos funcionais com os reagentes usados, a possibilidade para usar grupos de proteção, catalisadores, reagentes de ativação e ligação e as últimas características estruturais presentes no composto final que é preparado.

Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo misturando-se um composto da presente invenção com um ácido adequado, por exemplo um ácido inorgânico ou um ácido orgânico. Sais preferidos dos compostos da invenção são mesilatos. PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS

A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas contendo N-óxidos de certos derivados de piperazina e piperidina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, como ingredientes ativos.

Para o uso clínico, os compostos da invenção são formulados em uma formulação farmacêutica para oral, intravenosa, subcutânea, traqueal, brônquica, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, retal, parenteral ou algum outro modo de administração. A formulação farmacêutica contém compostos da invenção em mistura com um adjuvante, diluente e/ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

A quantidade total de ingredientes ativos adequadamente está na faixa de cerca de 0,1 % (p/p) a cerca de 95 % (p/p) da formulação, adequadamente de 0,5 % a 50 % (p/p) e preferivelmente de 1 % a 25 % (p/p).

Na preparação das formulações farmacêuticas da presente invenção os ingredientes ativos podem ser misturados com ingredientes sólidos, em pó, tais como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celulose, gelatina, ou um outro ingrediente adequado, assim como com agentes desintegrantes e agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura depois pode ser processada em grânulos ou comprimida em tabletes.

Os ingredientes ativos podem ser separadamente pré misturados com os outros ingredientes não ativos, antes de serem misturados para formar uma formulação. Os ingredientes ativos também podem ser misturados entre si, antes de serem misturados com os ingredientes não ativos para formar uma formulação.

Cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas com cápsulas contendo uma mistura dos ingredientes ativos da invenção, óleo vegetal, gordura, ou outro veículo adequado para cápsulas de gelatina mole. Cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos dos ingredientes ativos. Cápsulas de gelatina dura também podem conter os ingredientes ativos em combinação com ingredientes em pó sólidos tais como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina.

Unidades de dosagem para administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contêm a substância ativa misturada com uma base de gordura neutra; (ii) na forma de uma cápsula retal de gelatina que contém a substância ativa em uma mistura com um óleo vegetal, óleo de parafina ou outro veículo adequado para cápsulas retais de gelatina; (iii) na forma de um micro enema pronto para o uso; ou (iv) na forma de uma formulação de micro enema seco para ser reconstituída em um solvente adequado exatamente antes da administração.

Preparações líquidas podem ser preparadas na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções ou suspensões contendo os ingredientes ativos e o restante que consiste, por exemplo, de açúcar ou álcoois de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejado, tais preparações líquidas podem conter agentes corantes, agentes flavorizantes, conservantes, sacarina e carboximetil celulose ou outros agentes espessantes. .Preparações líquidas também podem ser preparadas na forma de um pó seco para serem reconstituídas com um solvente adequado antes do uso.

Soluções para administração parenteral podem ser preparadas como uma solução de uma formulação da invenção em um solvente farmaceuticamente aceitável. Estas soluções também podem conter ingredientes estabilizantes, conservantes e/ou ingredientes tamponantes. Soluções para administração parenteral também podem ser preparadas como uma preparação seca para ser reconstituída com um solvente adequado antes do uso.

A dose do composto a ser administrado dependerá da indicação relevante, da idade, peso e sexo do paciente e pode ser determinada por um médico. A dosagem preferivelmente estará na faixa de 0,01 mg/kg a .10 mg/kg. A dose diária típica dos ingredientes ativos varia dentro de uma faixa ampla e dependerá de vários fatores tais como a indicação relevante, a via de administração, a idade, peso e sexo do paciente e pode ser determinada por um médico. No geral, dosagens orais e parenterais estarão na faixa de 0,1 a 1.000 mg por dia de ingredientes ativos totais.

Uso Medicinal e Farmacêutico

Também fornecidos de acordo com a presente invenção são formulações e kits de partes para o uso em terapia medicinal; o uso de formulações da presente invenção na fabricação de medicamentos para o uso no tratamento de distúrbios do CNS, e métodos de tratamento medicinal ou compreendendo a administração de uma quantidade total terapeuticamente eficaz de compostos da invenção a um paciente que sofre de, ou suscetível a, um distúrbio do CNS.

O termo 'terapia medicinal' como usado aqui é intencionado a incluir regimes profiláticos, diagnósticos e terapêuticos realizados in vivo ou ex vivo em seres humanos ou outros mamíferos.

As formulações da invenção contêm compostos da fórmula geral (1) como tal ou, no caso de pró-drogas, depois da administração. As formulações da invenção são assim esperadas serem úteis no tratamento de distúrbios do CNS.

Os compostos da invenção podem ser produzidos em formas adequadas para administração por meio de processos usuais usando substâncias auxiliares tais como material carreador líquido ou sólido. As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas enteral, oral, parenteral (intramuscular ou intravenosamente), retal ou localmente (topicamente). Elas podem ser administradas na forma de soluções, pós, tabletes, cápsulas (incluindo microcápsulas), ungüentos (cremes ou gel) ou supositórios. Excipientes adequados para tais formulações são as cargas e expansores líquidos ou sólidos, solventes, emulsificadores, lubrificantes, flavorizantes, corantes e/ou substâncias tampão farmaceuticamente habituais. Substâncias auxiliares freqüentemente usadas que podem ser mencionadas são carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manitol e outros açúcares ou álcoois de açúcar, talco, lactoproteína, gelatina, amido, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais tais como óleo de fígado de peixe, óleo de girassol, amendoim ou gergelim, polietileno glicol e solventes tais como, por exemplo, água estéril e álcoois mono- ou poliídricos tais como glicerol.

Compostos da presente invenção no geral são administrados como composições farmacêuticas que são formas de realização importantes e novas da invenção por causa da presença dos compostos, « particularmente compostos específicos divulgados aqui. Tlpos de composições farmacêuticas que podem ser usadas incluem mas nao sao limitadas a tabletes, tabletes mastigáveis, cápsulas, soluções, soluçoes parenterais, supositórios, suspensões, e outros tipos divulgados aqm ou evidentes a uma pessoa habilitada na técnica a partir do relatório descrevo e conhecimento geral na técnica. A invenção também inclui a preparação ou fabricação das ditas composições farmacêuticas.

Em formas de realização da invenção, um pacote ou kit farmacêutico é fornecido compreendendo um ou mais recipientes enchidos com um ou mais dos ingredientes de uma composição farmacêuüca da invenção. Associados com tal(is) recipiente(s) podem ser vários matenaxs escritos tais como instruções para o uso, ou uma notícia na forma prescnta por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, notícia esta que reflete a aprovação pela agenca de fabricação, uso, ou venda para administração humana ou vetennana.

MÉTODOS FARMACOLÓGICOS

Afinidade in vitro por receptores neurotransmissores Os dados de ligação coletados na tabela abaixo (Exemplo 5: resultados de teste farmacológico) foram obtidos por CEREP (128, rue Danton 92500 Rueil-Malmaison, France) ou em Solvay Pharmaceuücals B.V (CJ van Houtenlaan 36, 1381 CP Weesp, The Netherlands), usando procedimentos padrão bem documentados. As afinidades por receptores de dopamina-D2 β S-HTia por exemplo, foi medida como descrito por Creese I Schneider R e Snyder SH, [3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors m ra pituitary and brain, Eur I Pharmacol 1997, 46: 377-381 e Gozlan Η, E Mestikawy S, Pichat L, Glowinsky , . Hamon M, 1983, Ident.ficat.on of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand 3H-PAT, Nature 1983, .305: 140-142. Atividade (ant)agonística in vitro em receptores neurotransmissores

A atividade (ant)agonística in vitro em receptores neurotransmissores diferentes foi por exemplo medida na formação de adenilato ciclase em linhagens de célula que expressam estes receptores clonados (por exemplo, receptores D2 humanos e receptores 5-HT1a expressados em linhagem de célula CHO de acordo com os métodos descritos por Solomon Yj Landos Cj Rodbell M, 1974, A highly seletive adenylyl cyclase assay, Anal Biochem 1974, 58: 541-548 e Weiss S, Sebben M e Bockaert JJ, 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP prodution in cortical neurons in primary culture, J Neurochem 1985,45:869-874).

Modelo animal in vivo para atividade (ant)agonística de receptor 5-HTiA de serotonina

A retração do lábio inferior foi medida de acordo com o método descrito por Berendsen et ai. (Pharmacol. Biochem. Behav. 33, (1989), 821-827).

Modelo animal in vivo para atividade (ant)agonística do receptor de dopamina-D2

Comportamento de escalada induzido por apomorfina em camundongos (Costall B, Naylor RJ e Nohria V, Differential actions of typical and atypical agents on two behavioural effects of apomorphine in the mouse, Brit J Pharmacol 1978, 63: 381-382)

Modelos animais in vivo predizíveis de atividade ansiolítica/antidepressiva

O modelo de vocalização ultrassônica condicionada em ratos (Molewijk HE, Van der Poel AM5 Mos J, Van der Heyden JAM e Olivier B (1995), Conditioned ultrasonic vocalizations in adult male rats as a paradigm for screening anti-panic drugs, Psychopharmacology 1995, 117: 32-40).

O teste do nado forçado em ratos (Porsolt RD, Anton G, Blavet N e Jalfre Mi 1978, Behavioural despair in rats: A new model sensitive to antidepressant treatments, Eur J Pharmacol 1978, 47:379-391)

O reforço diferencial de taxas baixas de modelo de resposta em ratos (McGuire PS e Seiden LSj The effects of tricyclic antidepressants on performance under a differential-reinforcement-of-low-rate schedule in rats, J

Pharmacol Exp Ther 1980, 214: 635-641; e van Hest et ai, differential reinforcement of Iow rate responses, Psychopharmacology, 1992, 107:474-479).

Supressão de atividade locomotora (File SE e Hyde JRG, A test of anxiety that distinguishes between the actions of benzodiazepines and those of other minor tranquillisers or stimulants, Pharmacol Biochem Behav1979, 11:65-79)

Modelo animal in vivo predizível de atividade antipsicótica

Inibição de resposta de anulação condicionada em ratos (Van der Heyden JAM, Bradford LD, A rapidly acquired one-way conditioned avoidance procedure in rats as a primary screening test for antipsychotics: influence of shock intensity on avoidance performance, Behav Brain Res1988,31:61-67).

Modelos animais in vivo predizíveis de atividade anti-Parkinsoniana

O macaco sagüi lesionado por MPTP (Nomoto M, Jenner P, Marsden CD: The dopamine agonist D2 agonist LY 141865 but not the Di agonist SKF 38393, reverses Parkinsonism induced by l-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in the common Marmoset. Neurosci. Lett.,

(1985) 57:37-41).

Comportamento giratório induzido por 6-OH-dopamina em

ratos (Ungerstedt U, 6-OH-DA induced degeneration of central monoamine

neurons, Eur. J. Phannacol. 1968 5: 107-110). Especificamente:

Animais

Ratos machos (Wistar, Harlan, Netherlands; 400 a 500 g no tempo de experimento) são alojados em uma temperatura (20 a 21 ± 2o C) e ambiente controlado de umidade e recebem água à vontade exceto durante sessões experimentais. O alimento é restrito a aproximadamente 15 g por rato por dia. Um ciclo de luz-escuridão de 12 horas (luzes acesas de 07.00 a 19.00 horas) é usado. Todos os procedimentos experimentais são conduzidos de acordo com a lei Holandesa e estão de acordo com o cuidado de animal local e usam estipulações do comitê. Cirurgia

Lesões por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) unilaterais da zona compacta da substância negra são realizadas usando um procedimento estereotáxico. Uma hora antes da cirurgia, desmetil-imipramina (20 mg/kg, i.p.) é administrada para proteger neurônios noradrenérgicos. Ratos são anestesiados com uma mistura gasosa de 3 % de halotano + 0,8 1/min de N2O + 0,8 l/min de O2 a 1013 mbar. Durante a cirurgia a mistura gasosa é ajustada a 1,75 a 2 % de halotano, 0,6 l/min de N2O e 0,6 l/min de O2. A barra cortante do instrumento estereotáxico (Kopf, Califórnia, USA) é ajustada a -3,3 mm, um orifício de trepanação foi perfurado sobre as porções compactas da substância negra e 3 μΐ de uma solução de 6-OHDA (3,33 mg/ml) são injetados (taxa de fluxo = 0,75 μΐ/min; a agulha é deixada no local durante 4 minutos antes da retirada). Coordenadas para este procedimento são: anterior posterior +3,2 mm da linha interauricular; mediana/lateral +1,8 mm da linha mediana e ventral -8,2 da superfície craniana. Animais são deixados recuperar durante aproximadamente 2 semanas antes do teste. Ratos de giro excelente são definidos como aqueles que evocaram pelo menos 20 voltas contralaterais a seguir da anfetamina (2,5 mg/kg sc) no período de tempo de 5 min começando 25 min depois da administração e uma média de pelo menos 20 voltas contralaterais registradas durante um período de 30 min depois da administração de apomorfma (0,25 mg/kg s.c.). O teste regular com apomorfma (0,1 ou 0,25 mg/kg s.c.) é realizado para garantir a confiança dos

animais neste procedimento. Aparelho

Oito unidades de 'rotâmetro' comercialmente disponíveis (TSE systems Bad Homburg, Germany) (vasos plásticos transparentes; 57 χ55 χ 52 cm) são usadas para o teste. Os ratos são arreados e amarrados a um sensor de rotação interfaceado a um computador pessoal compatível IBM (usando o TSE Rotameter Software v. 1.11, TSE systems Bad Homburg, Germany) que registra o movimento horário ou anti-horário. Um filtro de rotação de software interno de 10 é usado. Protocolo

A seguir da randomização estatística dos grupos de tratamento os ratos são pré tratados com compostos da invenção (0,1 a 3 mg/kg p.o.) ou veículo (2 ml/kg) e colocados nos rotâmetros o comportamento rotacional contralateral depois é medido. Em outros estudos os efeitos de L-DOPA (1 a10 mg/kg p.o.) são avaliados em rotações contralaterais. O inibidor de descarboxilase periférico benserazida (30 mg/kg i.p.) pode ser usado. Em estudos de combinação uma faixa de doses de L-DOPA (1 a 10) e doses de compostos da invenção (0,1 a 3 mg/kg p.o.) podem ser combinadas.

Os compostos da invenção da fórmula geral (1), assim como os sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, são pró-drogas de compostos tendo atividade agonística (parcial) de receptor de dopamina-D2 combinados com atividade agonística de receptor 5-HT1A. Eles são úteis no tratamento de distúrbios do CNS, em particular distúrbios de ansiedade, incluindo distúrbio de ansiedade generalizado e distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, agressividade, adicção (incluindo fissura e recidiva), depressão, autismo, vertigem, esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, mal de Parkinson e outros distúrbios de movimento e perturbações de cognição e memória.

TRATAMENTO

O termo "tratamento" como usado aqui refere-se a qualquer tratamento de um mamífero, preferivelmente condição ou doença humana, e inclui: (1) impedir que a doença ou condição ocorram em um paciente que pode estar pré disposto à doença mas ainda não foi diagnosticado como tendo a mesma, (2) inibir a doença ou condição, isto é, paralisar seu desenvolvimento, (3) aliviar a doença ou condição, isto é, causar regressão da condição, ou (4) aliviar as condições causadas pela doença, isto é, interromper

os sintomas da doença.

ABREVIAÇÕES

Nestes pedidos algumas abreviações são usadas que podem

não ser completamente claras para a pessoa habilitada na técnica. Estas são:6-OH-DA = 6-hidroxidopamina

bifeprunox = 7-[4-([l,r-bifenil]-341metil)-l-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona

CHO = Ovário de hamster chinês CNS = sistema nervoso central i.p. = intraperitoneamente i.v. = intravenosamente

MPTP - 1 -metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina p.o. = (per os) = oralmente

SLV308 = 7-[(4-metil)-l-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona

SL V318 = 7-[(4-metilfenil)-1 -piperazinil]-2(3H)-

benzoxazolona EXEMPLOS

Os compostos específicos dos quais a síntese é descrita abaixo são intencionados para ilustrar ainda a invenção em mais detalhe, e portanto não são considerados restringir o escopo da invenção de modo algum. Outras formas de realização da invenção estarão evidentes àqueles habilitados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática da invenção divulgada aqui. Assim é intencionado que o relatório descritivo e exemplos são considerados como exemplares apenas. EXEMPLO 1: MATERIAIS E MÉTODOS

Cromatografia por vaporização instantânea refere-se à purificação usando o eluente e gel de sílica indicados (Acros: 0,030 a 0,075 mm ou gel de sílica 60 da Merck: 0,040 a 0,063 mm).

Pontos de fusão foram registrados em um aparelho de ponto de fusão Büchi B-545.

Cromatografia Líquida - Espectrometria de Massa (LC-MS)

O sistema de LC-MS consiste de 2 micro bombas da Perkin elmer série 200. As bombas são conectadas entre si por um misturador em T de 50 μΐ, conectado a um auto amostrador Gilson 215. O método é como

etapa' tempo total fluxo (ul/min) A(%) B(%)

.0 0 2000 95 5

.1 1,8 2000 0 100

.2 2,5 2000 0 100

.3 2,7 2000 95 5

.4 3,0 2000 95 5

A = 100 % de Água com 0,025 % de HCOOH e 10 mmol de NH4HCOO no pH - +/- 3 B = 100 % de ACN com 0,025 % de HCOOH

O auto amostrador tem uma alça de injeção de 2 μΐ. O auto amostrador é conectado a uma coluna Waters Atlantis C18 30*4,6 mm com partículas de 3 μιη. A coluna é termo estabelecida em um forno de coluna da Perkin Elmer série 200 a 40° C. A coluna é conectada a um medidor de UV da Perkin Elmer série 200 com uma célula de fluxo de 2,7 μΐ. O comprimento de onda é ajustado para 254 nm. O medidor de UV é conectado a um espectrômetro de massa Sciex API 150EX. O espectrômetro de massa tem os parâmetros seguintes: Faixa de varredura: 150 a 900 a.m.u.; polaridade: positiva; modo de varredura: perfil; resolução Ql: UNIDADE; tamanho da etapa: 0,10 a.m.u.; tempo por varredura: 0,500 s; NEB: 10; CUR: 10; IS: .5200; TEM: 325; DF: 30; FP: 225 e EP: 10. O detector de dispersão da luz é conectado ao Sciex API 150. O detector de dispersão da luz é um Sedere Sedex 55 operando a 50° C e 3 bar de N2. O sistema completo é controlado

por um powermac G3.

Todas as reações envolvendo compostos ou condições

sensíveis a umidade foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio anidro.

Reações foram monitoradas usando-se cromatografia em camada fina (TLC)

em folhas de plástico revestidas com sílica (gel de sílica 60 F254 pré

revestido da Merck) com o eluente indicado. Manchas foram visualizadas por

luz UV (254 nm) ou iodo (I2). Diclorometano (pentóxido fosforoso e hidreto

de cálcio), tetraidrofurano (sódio/cetil benzofenona) e petróleo leve (60 a 80)

foram recentemente destilados antes do uso. Todos os outros produtos

químicos comercialmente disponíveis foram usados sem outra purificação.

EXEMPLO 2: SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS

Os N-óxidos da invenção foram sintetizados das aminas

terciárias correspondentes, compostos para os quais sínteses foram descritas na WO 97/036893, WO 00/029397 e WO 01/085725. EXEMPLO 3: SÍNTESE DE COMPOSTOS ESPECÍFICOS

Os compostos específicos dos quais a síntese é descrita abaixo

são intencionados para ilustrar ainda a invenção em mais detalhe, e portanto não são considerados restringir o escopo da invenção de modo algum. Outras formas de realização da invenção estarão evidentes àqueles habilitados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática da invenção divulgada aqui. Assim é intencionado que o relatório descritivo e exemplos são considerados como exemplares apenas.

Composto 1: N-óxido de SLV308

Uma suspensão de 1,17 g (5,00 mmol) 7-[(4-metil)-l-

piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona em 30 ml de etanol absoluto é aquecida até

que uma solução clara seja obtida. À solução quente depois é adicionada 0,41

ml de H2O2 de 30 % em uma porção depois do que a mistura é aquecida ao

refluxo em um banho de óleo. Depois do refluxo de 5 horas uma outra porção de 0,41 ml de H2O2 a 30 % é adicionada e o refluxo é continuado durante 16 horas. Uma quantidade pequena de 10 % de Pd/C depois é adicionada e depois do refluxo de 45 minutos a mistura de reação é deixada esfriar até a temperatura ambiente para fornecer uma suspensão marrom. A suspensão é concentrada usando um evaporador rotativo para um sólido marrom que é purificado por cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica (230 a 400 malhas, eluente DCM:MeOH:NH3 68:30:2) para obter 1,06 g (4,25 mmol, 85 % de rendimento) do N-óxido correspondente, composto 1 (pf 242 a 243° C).

Composto 2: N-óxido de SLV318

A uma solução de 1,5 g (4,85 mmol) SLV318 (7-[(4- metilfenil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona) em 150 ml de acetona, 1,26 g (5,14 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico a 70 % é adicionado, e a mistura é agitada durante uma hora e evaporada em sílica. O N-óxido SLV318 (composto 2) é isolado por cromatografia por vaporização instantânea (DCM:MeOH:NH3 84:15:1 ). Rendimento de 1,48 g (94 % ). P.f. 238 a 240 0 C

Composto 3: N-óxido de bifeprunox

.30 g (66 mmol) de bifeprunox (7-[4-([l,l'-bifenil]-3-ilmetil)- .l-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona) é dissolvido em 500 ml de acetonitrila e .130 ml de água. Em seguida, 20 ml de H2O2 a 35 % são adicionados e a mistura é agitada a 50° C. Mais H2O2 é adicionado depois de 2 horas (100 ml), .24 horas (100 ml) e 48 horas (100 ml). Depois de 120 horas parte da acetonitrila é evaporada e 3000 ml de água são adicionados. O produto é isolado por extração com DCM e evaporação. O N-óxido de bifeprunox (composto 3) é purificado por cristalização a partir de 700 ml de acetonitrila e .100 ml de água e recristalização a partir de 200 ml de isopropanol. P.f.: 178 a .181°C.

EXEMPLO 4: FORMULAÇOES USADAS EM ESTUDOS EM ANIMAIS Para administração oral (p.o.): à quantidade desejada (0,5 a 5 mg) do composto de teste sólido em um tubo de vidro, algumas pérolas de vidro foram adicionadas e o sólido foi moído por turbilhonamento durante 2 minutos. Depois da adição de 1 ml de uma solução de 1 % de metilcelulose em água e 2 % (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68), o composto foi colocado em suspensão por turbilhonamento durante 10 minutos. O PH foi ajustado para 7. Partículas remanescentes na suspensão foram colocadas em suspensão ainda usando-se um banho ultrassônico.

Para administração intravenosa (i.v.): compostos foram

dissolvidos em solução salina fisiológica (0,9 % de NaCl) e o pH foi ajustado para 7.

Para administração intraperitoneal (i.p.): à quantidade desejada (0,5 a 15 mg) do composto de teste sólido em um tubo de vidro, algumas pérolas de vidro foram adicionadas e o sólido foi moído por turbilhonamento durante 2 minutos. Depois da adição de 1 ml de uma solução de 1 % de metilcelulose e 5 % de manitol em água, o composto foi colocado em suspensão por turbilhonamento durante 10 minutos. Finalmente o pH foi ajustado para 7.

EXEMPLO 5: RESULTADOS DE TESTE FARMACOLÓGICO

A partir dos dados in vitro (ver tabela 1, abaixo) é evidente que o N-óxido de SLV308 é muito menos ativo do que o composto precursor. Também está claro que a atividade medida de N-óxido é real, e não causada por exemplo, pela possibilidade de que N-óxido foi 'contaminado' por quantidade pequena de SLY308. Isto pode ser concluído das observações que as razões de potência não são constantes: suas afinidades por receptores de dopamina-D4 diferem em um fator 10, embora para afinidade de receptor de dopamina-D2 esta razão é um fator 100 ou mais.

A ED50 de SLV308 como antagonista de comportamento de escalada induzido por apomorfma é 0,07 mg/kg i.v. Sob as mesmas condições de teste a ED50 do N-óxido é mais do que dez vezes mais alta: 0,90 mg/kg. Entretanto, quando testados oralmente, ambos os compostos, SLV308 e seu N-óxido, foram mostrados ser equipotentes (valores de ED50 de 0,75 e 0,79 mg/kg respectivamente). A partir destes dados é evidente que depois da dosagem oral o N-óxido SLV308 seja reduzido à amina terciária correspondente: SLV308.

Estas descobertas foram corroboradas por medições de níveis plasmáticos de SLY308 e seu N-óxido depois da dosagem oral com SLV308 e o N-óxido. Depois da administração oral de SLV308 apenas quantidades traço do N-óxido foram encontradas no plasma sangüíneo, entretanto, depois da administração oral do N-óxido, níveis plasmáticos do N-óxido e SLV308 foram aproximadamente iguais.

<table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table>

S1: (espécie): b = bovino, h - humano, r = rato; *: a ser quantificado

Os dados farmacológicos coletados na tabela acima foram obtidos de acordo com os protocolos fornecidos acima.

EXEMPLO 6: CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE AMINAS

TERCIÁRIAS E SEUS N-ÓXIDOS

Bifeprunox, SLV308 e SLV318 assim como seus N-óxidos respectivos foram individualmente administrados (intravenosa (i.v.) ou oralmente (p.o.)) aos camundongos (3 animais por ponto no tempo), depois do que seu sangue foi analisado por LC-MS (ver método acima) tanto para a amina precursora quanto seu N-óxido. Dados foram apresentados em média (n = 3), e coletados nas tabelas abaixo.

<table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> Conclusão: Quando administrado aos camundongos (lv. ou p.o.), SLV318 uau e inoUüoli/aüo ao seu N-óxido. Quando o N-óxido é administrado intravenosamente, ele e rapidamente reduzido ao composto precursor: já depois de 10 minutos a concentração de SLV318 e mais alta do que aquela do N-óxido. Quando o N-óxido é administrado oralmente dentro de dez minutos a concentração deste no plasma é igual àquela da molécula precursora. Evidentemente, depois da dosagem oral o N-óxido é uma pró-droga de SLV318. Depois de 1 hora concentrações plasmáticas de SLV318 não diferem significantemente depois da dosagem com 5 mg/kg SLV318 p.o. ou a mesma dose de seu N-óxido. ---1

Claims

1. Derivados de piperazina e piperidina, caracterizados pelo fato de que são da fórmula geral (1): <formula>formula see original document page 29</formula> em que: - Q é metila, benzila ou (l,r-bifenil)-3-il-metila, e tautômeros, estereoisômeros, sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que Q é metila, assim representado pela fórmula (2): <formula>formula see original document page 29</formula> (2) e tautômeros, estereoisômeros, sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que Q é benzila, assim representado pela fórmula (3): <formula>formula see original document page 29</formula> tautômeros, estereoisômeros, sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que Q é (U'-bifenil)-3-il-metila, assim representado pela fórmula (4): <formula>formula see original document page 30</formula> (4) e tautômeros, estereoisômeros, sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, além de um carreador farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável, uma quantidade farmacologicamente ativa de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, ou um sal do mesmo, como um ingrediente ativo.

6. Método para preparar composições farmacêuticas como definidas na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 é produzido em uma forma adequada para administração.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.

8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios do CNS, incluindo distúrbios de ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizado e distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, agressividade, adicção, fissura e recidiva, depressão, autismo, vertigem, esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, mal de Parkinson e outros distúrbios de movimento, e perturbações de cognição e memória.

9. Processo para a preparação de composto como definido na reivindicação I5 caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula geral (1*) é oxidado com peróxido de hidrogênio para produzir um composto da fórmula geral (1) <formula>formula see original document page 31</formula>