BRPI0615095A2 - derivados de imidazol condensados para a inibição da aldosterona sintase e aromatase - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE IMIDAZOL CONDENSADOS PARA A INIBIçãO DA ALDOSTERONA SINTASE E AROMATASE. A presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I: o referido composto é inibidor de sintase de aldosterona e aromatase, e desse modo pode ser empregado para o tratamento de um distúrbio ou doença mediado por sintase de aldosterona ou aromatase. Consequentemente, o composto de fórmula 1 pode ser usado em tratamento de hipocalem ia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, fibrilação atrial, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crónica, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, infarto pós-miocardiano, doenças cardíacas coronarianas, inflamação, formação aumentada de colágeno, fibrose tais como fibrose cardíaca ou miocardiana e remodelagem após hipertensão e disfunção endotelial, ginecomastia, osteoporose, câncer de próstata, endometriose, fibróides uterinos, sangramento uterino disfuncional, hiperpíasia endometrial, doença ovariana policistica, infertilidade, doença de mama fibrocística, câncer de mama e mastopatia fibrocística. Finalmente, a presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE IMIDAZOL CONDENSADOS PARA A INIBIÇÃO DA ALDOSTERONASINTASE E AROMATASE".
A presente invenção refere-se a novos derivados de imidazolque usados como inibidores de aromatasi e sintase de aldosterona bem co-mo para tratamento de um distúrbio ou doença mediada por sintase ou aro-matase de aldosterona.
A presente invenção fornece um Composto de fórmula (I)
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em que
η é 1, ou 2, ou 3;
R é hidrogênio, (C1-C7) alquila, ou (CrC7) alquenila, as referidas(C1-C7) alquila e (C1-C7) alquenila sendo opcionalmente substituídas por uma cinco substituintes independentemente selecionados.do grupo consistindoem -O-R8 e -N(R8)(Rg), em que R8 e R9 são independentemente seleciona-dos do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-C7) alquila, acila, arila e hete-roarila, cada dos quais é também opcionalmente substituído por um a quatrosubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-lo, (C1-C7) alcóxi e (C1-C7) alquila; ou
R é -C(O)O-R io. ou -C(O)N(Rn)(R^)1 em que R-ioi Rn e R12 sãoselecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, aril-(CrC7) alquila, (C1-C7) haloalquila eheteroarila, cada dos quais é também opcionalmente substituído por um aquatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem halo, hidroxila, (C1-C7) alcóxi, (C1-C7) alquila, e arila, em que Rn e R12tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosopcionalmente formam um anel de 3 a 8 membros;
R1, R2, R3, R4, e R5 são selecionados independentemente do gru-po consistindo em hidrogênio, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquila, (C3-C8) ci-cloalquila, halo, ciano, nitro, H2N--, (CrC7) haloalquila, (Ci-C7) alcóxi, (C3-C8)cicloalcóxi, arilóxi, arila, heretoarila, -C(O)ORi0, e -N(Ri3)(Rm), referida (CrC7) alquila, (Ci-C7) alquenila, (Ci-C7) alcóxi, arila e heteroarila sendo tam-bém opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados apartir de (CrC7) alquila, hidroxila, halo, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, (CrC7)dialquilamino, (CrC7) alcóxi- (CrC7) alquil-, e (CrC7) haloalquila, a referidaR-10 tendo o mesmo significado como definido acima, os referidos Ri3 e Ri4são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio,(CrC7) alquila, (C3-C8) cicloalquila, (CrC7) haloalquila, (CrC7) haloalcóxi,arila e ciano, com a condição de que não mais de que três R-i, R2, R3, R4, β Rssejam simultaneamente hidrogênio;
R1-3 e Ru tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 membros;
Re R1 tomados juntos optionalmente formam um anel de 5 a 6membros contendo O ou 1 heteroátomo selecionado de O, N, ou S;
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, hidroxila, (C1-C7)alquila, (CrC7) alcóxi, fenila, ou benzila, em que fenila e benzila são opcio-nalmente substituídos por um a quatro substituintes independentemente se-lecionados do grupo consistindo em halo, (C1-C7) alcóxi e (C1-C7) alquila;
quando R6 e R7 são ligados a um mesmo átomo de carbono,eles opcionalmente formam uma porção (A) representada pela seguinte es-trutura:
em que Ra e Rb são independentemente hidrogênio, (C1-C7) al-quila, (C1-C7) alcóxi, acila, --COOR15 ou -CORi5, referidos R15 sendo hidro-gênio, (C1-C7) alquila, (C1-C7) haloalquila, arila, ou -NH2; ou
quando R6 e R7 são ligados a um mesmo átomo de carbono,eles tomados juntamente com o referido átomo de carbono, opcionalmenteformam um anel de 3 a 8 membros; ou
um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico
b (A)deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
Preferivelmente, a presente invenção fornece um composto defórmula (I), em que R é hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alquenila, -C(O)O-R10, ou -C(O)N(Rn)(Ri2), os referidos (C1-C4) alquila e (CrC4) alque-nila são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independen-temente selecionados a partir de hidroxila, (C1-C4) alcóxi, halo, --NH2, ou(C1-C4) dialquilamino;
em que R10, R11 e R12 são independentemente hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquil-, (C3-C8) cicloalquila, ou (C1-C4) al-quenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou três substitu-intes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, ou (C1-C4)alcóxi; em que Rn e Ri2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 membros;
R1, R2, R3, R4, e R5 são independentemente selecionados a partirde hidrogênio, halo, ciano, --NH2, (C1-C4) dialquilamino, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) alquenila, (CrC4) alquila, (C1-C4) haloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroari-la de 5 a 9 membros, os referidos (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) alquenila, (CrC4)alquila e (C6-C10) arila sendo opcionalmente substituídos por um a três subs-tituintes independentemente selecionados a partir de halo, (C1-C4) alcóxi,(C1-C4) alquila, -NH2, ciano, nitro, (C1-C4) alcóxi-(C1-C4) alquil-, ou (C1-C4)haloalquila, com a condição de que não mais de que três de R1, R2, R3, R4, eR5 sejam simultaneamente hidrogênio; R e R1 tomados juntamente, opcio-nalmente formam um anel de 5 a 6 membros contendo O ou 1 heteroátomoselecionado a partir de O, N, ou S;
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C3-C8) cicloalquila, (C1-C4) alcóxi, fenila, ou benzila, as referidas fenila e benzilasão opcionalmente substituídas por um ou três substituintes independente-mente selecionados a partir de halo, (C1-C4) alquila, ou (C1-C4) alcóxi;
quando R6 e R7 são ligados a um mesmo átomo de carbono,eles opcionalmente formam uma porção (A) descrita acima, em que Ra e Rbsão independentemente hidrogênio, ou (C1-C4) alquila, ou Ra e Rb tomadosjuntamente com o referido átomo de carbono opcionalmente formam umanel de 3 a 8 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ouum isômero ótico deste; ou um mistura de isômeros óticos.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um Compos-to de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R, R1, R2, R3, R4, R5, Re e R7 têm os mesmos significado daque-les definidos para a fórmula (I) acima,ou
um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero óticodeste; ou uma mistura de isômeros óticos deste.
Preferivelmente, a presente invenção fornece o composto defórmula (II), em que R é hidrogênio, (Ci-C4) alquila, (CrC4) alquenila, -C(O)O-Rio, ou -C(O)N(R11)(R12), referida (C1-C4) alquila e (C1-C4) alquenilasão opcionalmente substituídos por um a três substituintes independente-mente selecionados a partir de hidroxila, (C1-C4) alcóxi, halo, -NH2, ou (C1-C4) dialquilamino;
em que R10, R11 e R12 são independentemente hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C6-C10) aril-ÍCrC^ alquil-, (C3-C8) cicloalquila, ou (C1-C4) al-quenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou três substitu-intes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, ou (C1-C4)alcóxi; em que Rn e R12 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 membros;
R1 R2, R3, R4, e R5 são independentemente selecionados a partirde hidrogênio, halo, ciano, --NH2, (C1-C4) dialquilamino, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) alquenila, (C1-C4) alquila, (C1-C4) haloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroari-Ia de 5 a 9 membros, os referidos (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) alquenila, (C1-C4)alquila e (C6-C10) arila sendo opcionalmente substituídos por um ou trêssubstituintes independentemente selecionados a partir de halo, (Ci-C4) alcó-xi, (CrC4) alquila, --NH2, ciano, nitro, (CrC4) alcóxi-(CrC4) alquil--, ou (C1-C4) haloalquila, com a condição de que não mais de que três de Ri, R2, R3,R4, e R5 sejam simultaneamente hidrogênio; R e Ri tomados juntamente,opcionalmente formam um anel de 5 a 6 membros contendo 0 ou 1 heteroá-tomo selecionado a partir de O, N, ou S;
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, (CrC4) alquila, (C3-C8) cicloalquila, (CrC4) alcóxi, fenila, ou benzil, as referidas fenila e benzilasão opcionalmente substituídas por um ou três substituintes independente-mente selecionados a partir de halo, (CrC4) alquila, ou (CrC4) alcóxi;
quando R6 e R7 são ligados a um mesmo átomo de carbono,eles opcionalmente formam uma porção (A) descrita acima, em que Ra e Rbsão independentemente hidrogênio, ou (CrC4) alquila, ou Ra e Rb tomadosjuntamente com o referido átomo de carbono opcionalmente formam umanel de 3 a 8 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ouum isômero ótico deste; ou um mistura de isômeros óticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um Com-posto de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R, R1, R2, R3, R4, R5, Re e R7 têm o mesmo significado daqueledefinido pela fórmula (I) acima, ou
um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero óticodeste; ou uma mistura de isômeros óticos deste.
Preferivelmente, a presente invenção fornece um composto defórmula (III), em que R é hidrogênio, (CrC4) alquila, (CrC4) alquenila, -C(O)O-Ri0l ou -C(O)N(R11)(R12), as referidas (C1-C4) alquila e (C1-C4) alque-nila são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independen-temente selecionados a partir de hidroxila, (C1-C4) alcóxi, halo, -NH2, ou(C1-C4) dialquilamino;
em que R10, Rn e Ri2 são independentemente hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C6-Ci0) aril-(Ci-C4) alquil--, (C3-C8) cicloalquila, ou (CrC4) al-quenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou três substitu-intes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, ou (CrC4)alcóxi; em que Rn e Ri2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 membros;
Ri, R2, R3, R4, e R5 são independentemente selecionados a partirde hidrogênio, halo, ciano, --NH2, (CrC4) dialquilamino, (CrC4) alcóxi, (C1-C4) alquenila, (CrC4) alquila, (C1-C4) haloalquila, (C6-Ci0) arila, ou heteroari-Ia de 5 a 9 membros, as referidas (CrC4) alcóxi, (CrC4) alquenila, (C1-C4)alquila e (C6-C10) arila sendo opcionalmente substituídas por um ou trêssubstituintes independentemente selecionados a partir de halo, (C1-C4) alcó-xi, (CrC4) alquila, --NH2, ciano, nitro, (C1-C4) alcóxi-(CrC4) alquil--, ou (C1-C4) haloalquila, com a condição de que não mais de que três de R1, R2, R3,R4, e R5 sejam simultaneamente hidrogênio; R e R1 tomados juntamente,opcionalmente formam um anel de 5 a 6 membros contendo 0 ou 1 heteroá-tomo selecionado a partir de O, N, ou S;
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, (CrC4) alquila, (C3-C8) cicloalquila, (C1-C4) alcóxi, fenila, ou benzila, as referidas fenila e benzilasão opcionalmente substituídas por um ou três substituintes independente-mente selecionados a partir de halo, (C1-C4) alquila, ou (CrC4) alcóxi;
quando R6 e R7 são ligados a um mesmo átomo de carbono,eles opcionalmente formam uma porção (A) descrita acima, em que Ra e Rbsão independentemente hidrogênio, ou (C1-C4) alquila, ou Ra e Rb tomadosjuntamente com o referido átomo de carbono opcionalmente formam umanel de 3 a 8 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ouum isômero ótico deste; ou um mistura de isômeros óticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-to de acordo com a fórmula (IV)<formula>formula see original document page 8</formula>em que
R1, R1, R2, R3, R4, R5, Re e R7 têm os mesmos significados da-queles definidos para fórmula (I) acima , ousais farmaceuticamente aceitáveis deste; ou um isômero óticodeste; ou um mistura de isômeros óticos deste.
Preferivelmente, a presente invenção fornece um composto defórmula (IV), em que R é hidrogênio, (CrC4) alquila, (CrC4) alquenila, -C(O)O-Ri0l ou -C(O)N(Rn)(R12)l referida (C1-C4) alquila e (C1-C4) alquenilasão opcionalmente substituídos por um a três substituintes independente-mente selecionados a partir de hidroxila, (C1-C4) alcóxi, halo, --NH2, ou (C1-C4) dialquilamino;
em que R10, Rn e R12 são independentemente hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C6-C10) aril-(CrC4) alquil--, (C3-C8) cicloalquila, ou (C1-C4) al-quenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou três substitu-intes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, ou (C1-C4)alcóxi; em que Rn e Ri2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados, opcionalmente formam um anel de 3 a 8 membros;
Ri, R2, R3, R4, e R5 são independentemente selecionados a partirde hidrogênio, halo, ciano, --NH2, (C1-C4) dialquilamino, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) alquenila, (C1-C4) alquila, (C1-C4) haloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroari-Ia de 5 a 9 membros, as referidas (CrC4) alcóxi, (C1-C4) alquenila, (C1-C4)alquila e (C6-C10) arila sendo opcionalmente substituídas por um ou trêssubstituintes independentemente selecionados a partir de halo, (C1-C4) alcó-xi, (C1-C4) alquila, -NH2, ciano, nitro, (C1-C4) alcóxi-(CrC4) alquil--, ou (CrC4) haloalquila, com a condição de que não mais de que três de R1, R2, R3,R4, e R5 sejam simultaneamente hidrogênio; R e R1 tomados juntamente,opcionalmente formam um anel de 5 a 6 membros contendo O ou 1 heteroá-tomo selecionado a partir de O, N, ou S;
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, (CrC4) alquila, (C3-C8) cicloalquila, (CrC4) alcóxi, fenila, ou benzila, as referidas fenila e benzilasão opcionalmente substituídas por um ou três substituintes independente-mente selecionados a partir de halo, (CrC4) alquila, ou (CrC4) alcóxi;
quando R6 e R7 são ligados a um mesmo átomo de carbono,eles opcionalmente formam uma porção (A) descrita acima, em que Ra e Rbsão independentemente hidrogênio, ou (CrC4) alquila, ou Ra e Rb tomadosjuntamente com o referido átomo de carbono opcionalmente formam umanel de 3 a 8 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ouum isômero ótico deste; ou um mistura de isômeros óticos.
Para os propósitos de interpretação desta especificação, as se-guintes definições aplicar-se-ão e onde quer que apropriado, os termos usa-dos no singular também incluirão o plural e vice-versa.
Como aqui empregado, o termo "alquila" refere-se a uma por-ção de hidrocarboneto ramificada ou não ramificada totalmente saturada.Preferivelmente a alquila compreende 1 a 6 átomos de carbono, mais prefe-rivelmente 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 áto-mos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos dealquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, /sopropila,Λϊ-butila, sec-butila, /sobutila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilexila, 2,2- dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila,n-nonila, n- decila e os similares.
Como aqui empregado, o termo "alcóxi" refere-se a alquil-O-,em que alquila é definida aqui acima. Exemplos representativos de alcóxiincluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi,íerc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropilóxi-, cicloexilóxi- e os similares. Co-mo aqui empregado, o termo "alcóxi inferior" refere-se aos grupos alcóxitendo cerca de 1 a 7, preferivelmente cerca de 1 a 4 carbonos.
Como aqui empregado, o termo "acila" refere-se a um grupo R-C(O)- de 1 a 10 átomos de carbono de uma configuração linear, ramificada,ou cíclica ou uma combinação destas, ligados a uma estrutura origem atra-vés de uma funcionalidade de carbolina. Tal grupo pode ser saturado ouinsaturado, e alifático ou aromático. Preferivelmente, R no resíduo de acila éalquila, ou alcóxi, ou arila, ou heteroarila. Também preferivelmente, um oumais carbonos no resíduo de acila podem ser substituídos por nitrogêgio,oxigênio ou enxofre contanto que o ponto de ligação à origem permaneça nacarbonila. Exemplos incluem porém não são limitados a, acetila, benzoíla,propionila, isobutirila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e os similares. Aacila inferior refere-se a uma acila contendo um a quatro carbonos.
Como aqui empregado, o termo "cicloalquila" refere-se a gruposde hidrocarboneto saturados ou insaturados monocíclicos, bicíclicos ou tricí-clicos opcionalmente substituídos de 3 a 12 átomos de carbono, cada dosquais pode ser substituído por um ou mais substituintes, tais como alquila,halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, acilamino, carbamoíla, alquilamino, dial-quilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, sulfonila, sulfo-namido, sulfamoíla, heterociclila e os similares. Grupos exemplares de hi-drocarboneto monocíclico incluem, porém não são limitados a, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila e cicloexenila e os similares.Grupos exemplares de hidrocarboneto bicíclico incluem bornila, indila, he-xaidroindila, tetraidronaftila, decaidronaftila, biciclo[2,1,1]hexila, bici-clo[2,2,1]heptila, biciclo[2,2,1 Jheptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]heptila, biciclo[2,2,2]octila e os similares. Grupos exem-plares de hidrocarboneto tricíclico incuem adamantila e os similares.
Como aqui empregado, o termo "cicloalcóxi" refere-se a grupos-O—cicloalquila.
O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarboneto aromáticosmonocíclicós ou bicíclicos tendo 6 a 20 átomos de carbono na porção deanel. Preferivelmente, a arila é uma (C6-Ci0) arila. Exemplos não limitadosincluem fenila, bifenila, naftila ou tetraidronaftila, cada dos quais pode opcio-nalmente ser substituído por 1 a 4 substituintes, tais como alquila, trifluoro-metila, cicloalquila, halogênio, hidróxi, alcóxi, acila, alquil-C(0)-0~, aril-O--,heteroaril-O-, amino, HS--, alquil-S--, aril-S-, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, carbamoíla, alquil-S(O)-, sulfonila, sulfonamido, heterociclila e ossimilares, em que R é independentemente hidrogênio, alquila, arila, heteroa-rila, aril-alquil-, heteroaril-alquil-- e os similares.
Além disso, o termo "arila" como usado aqui, refere-se a umsubstituinte aromático que pode ser um anel aromático singular, ou anéisaromáticos múltiplos que são fundidos um ao outro, ligados covalentemente,ou ligados a um grupo comum tal como uma porção de metileno ou etileno.O grupo de ligação comum também pode ser uma carbonila, como em ben-zofenona, ou oxigênio como em difeniléter, ou nitrogênio como em difenila-mina.
Como aqui empregado, o termo "carbamoíla" refere-se aH2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(0)-,heteroaril-NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(0)-, aril-alquil-NHC(O)-, alquil(aril-alquil)-NC(O)- e os similares.
Como aqui empregado, o termo "sulfonila" refere-se a R-SO2--,em que R é hidrogênio, alquila, arila, hereoarila, aril-alquila, heteroaril-alquila, aril-O—, heteroaril-O--, alcóxi, arilóxi, cicloalquila, ou heterociclila.
Como aqui empregado, o termo "sulfonamido" refere-se a alquil-S(O)2-NH-, aril-S(0)2-NH-, aril-alquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, hete-roaril-alquil-S(0)2-NH-, alquil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil)-, aril-alquil-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-alquil-S(0)2-N(alquil)- eos similares.
Como aqui empregado, o termo "heterociclila" ou "heterociclo"refere-se a um grupo cíclico opcionalmente substituído, totalmente saturadoou insaturado, aromático ou não aromático, por exemplo, que é um sistemade anel de 4 a 7 membros monocíclicos, 7 a 12 membros bicíclicos ou 10 a15 membros tricíclicos, que tem pelo menos um heteroátomo em pelo me-nos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclicocontendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados apartir de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre,onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem também opcionalmen-te ser oxidados. O grupo heterocíclico pode ser ligado a um heteroátomo ouátomo de carbono.Grupos exemplares heterocíclicos monocíclicos incluem pirroli-dinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imi-dazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazoli-la, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila,tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila,2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila,piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiamor-folinila, sulfóxido de tiamorfolinila, sulfona de tiamorfolinila, 1,3-dioxolano etetraidro-1,1 -dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ila e os similares.
Grupos exemplares heterocíclicos bicíclicos incluem indolila,diidroidolila, benzotiazolíla, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, ben-zotiazinila, quinuclidinila, quinolinila, tetraidroquinolinila, decaidroquinolinila,isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroisoquinolinila, benzimidazolila,benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, coumarinila, benzopiranila,cinnolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como fu-ro[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinila] ou furo[2,3-b]piridinil), diidroisoindolila,1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2-ila, diidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila), ftalazinila e os similares.
Grupos exemplares heterocíclicos tricíclicos incluem carbazolila,dibenzoazepiníla, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fe-nantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila e os similares.
O termo "heterociclila" também se refere a grupos heterocíclicoscomo definido aqui, substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dosgrupos consistindo nos seguintes:
(a) alquila;
(b) hidroxila (ou hidróxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo, isto é, =0;
(e) amino, alquilamino ou dialquilamino;
(f) alcóxi;
(g) cicloálquila;
(h) carbóxi;(i) heterocicloóxi, em que heterocicloóxi denota um
grupo heterocíclico ligado através de uma ponte de oxigênio;(j) alquil-O-C(O)-;
(k) mercapto;
(I) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoíla ou sulfonamido;
(o) arila;
(p) alquil-C(0)-0~;
(q) aril-C(0)-0~;
(r) aril-S-;
(s) arilóxi;
(t) alquil-S--;
(u) formila, isto é, HC(O)--;
(v) carbamoíla;
(w) aril-alquil--; e
(x) arila substituída com alquila, cicloalquila, alcóxi, hi-droxi, amino, alquil-C(0)-NH--, alquilamino, dialquilamino ou halogênio.
Como aqui empregado, o termo "sulfamoíla" refere-se aH2NS(O)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2-, alquil(aril)-NS(O)2-, (aril)2NS(0)2-, heteroaril-NHS(0)2-, aralquil-NHS(0)2-, heteroaral-quil-NHS(0)2- e os similares.
Como aqui empregado, o termo "arilóxi" refere-se tanto a umgrupo --O-arila quanto a um -O- heteroarila, em que arila e heteroarila sãoaqui definidos.
Como aqui empregado, o termo "heteroarila" refere-se a um sis-tema de anel de 5 a 14 membros monocíclicos ou bicíclicos ou policíclicofundido, tendo 1 a 8 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O ou S. Prefe-rivelmente, a heteroarila é um sistema de anel de 5 a 10 ou 5 a 7 membros.Grupos típicos de heteroarila incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4-, ou 5- pirazolila, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3-4-, ou 5-isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4-triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4-piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila.
O termo "heteroarila" também se refere a um grupo no qual umanel heteroaromatico é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifático, ouheterociclila, onde o radical ou ponto de ligação está sobre o anel heteroa-romático. Exemplos não Iimitantes incluem porém não são limitados a 1-, 2-,3-, 5-, 6-, 7-, ou 8- indolizinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-, 3-, 4-, 5-,6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- puri-nila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinoliila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinoliila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinila,3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,7-, ou 8-4aH carbazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-carbazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenantridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ou 10-fenatrolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-,6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou I-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-,ou 10- benzisoquinolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-,20 8-, 9-, 10 -, ou 11 -7H-pirazino[2,3-c]carbazolila,2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H- fu-ro[3,2-b]-piranila, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou5-1 H-pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 2-, 4-, ou 5-4H-imidazo[4,5-d] tiazolila, 3-, 5-,ou 8-pirazino[2,3-d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6- imidazo[2,1-b] tiazolila, 1-, 3-,6-, 7-, 8-, ou 9-furo[3,4-c]cinolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ou 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5- , 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-,ou 9- benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-,8-, 9-, 10-, ou 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinila. Grupos heteroarila típi-cos fundidos incluem, porém não são limitados a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5- , 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila.
Um grupo heteroarila pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, pre-ferivelmente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferivelmente mono- ou bicíclico.
Como aqui empregado, o termo "halogênio" ou "halo" refere-sea flúor, cloro, bromo, e iodo.
Como aqui empregado, o termo "acilamino" refere-se a acil-NH--em que "acila" é aqui definido.
Como aqui empregado, o termo "alcoxicarbonila" refere-se aalcóxi-C(O)--, em que alcóxi é aqui definido.
Como aqui empregado, o termo "alcanoíla" refere-se a alquil-C(O)--, em que alquila é aqui definido.
Como aqui empregado, o termo "alquenila" refere-se a um gru-po hidrocarboneto linear ou ramificado tendo 2 a 20 átomos de carbono eque contém pelo menos uma ligação dupla. Os grupos alquenila preferivel-mente têm cerca de 2 a 8 átomos de carbono.
Como aqui empregado, o termo "haloalquila" refere-se a umaalquila como definido aqui, que é substituída por um ou mais grupos halocomo definido aqui. Preferivelmente a haloalquila pode ser monohaloalquila,dihaloalquila ou polihaloalquila incluindo peraloalquila. A monohaloalquilapode ter um iodo, bromo, cloro ou flúor no grupo alquila. Grupos dihaloalqui-la e polihaloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ouuma combinação de diferentes grupos halo na alquila. Preferivelmente, apolihaloalquila contém até 12, 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo.Exemplos não limitantes de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila,trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, hep-tafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoro-propila, dicloroetila e dicloropropila. Uma peraloalquila refere-se a uma alqui-la tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos por átomos de halo.
Como aqui empregado, o termo "haloalcóxi" refere-se a haloal-quil-O--, em que haloalquila é aqui definido.Como aqui empregado, o termo "alquilamino" refere-se a alquil-NH--, em que alquila é aqui definido.
Como aqui empregado, o termo "dialquilamino" refere-se a (al-quil)(alquil)N--, em que alquila é aqui definido.
Como aqui empregado, o termo "isômeros" refere-se a compos-tos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. Também como aquiempregado, o termo "um isômero ótico" refere-se a qualquer das várias con-figurações estereoisoméricas que podem existir para um determinado com-posto da presente invenção e incluem isômeros geométricos. Entende-seque um substituinte pode ser ligado a um centro quiral de um átomo de car-bono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racema-tos do composto. "Enantiômeros" são pares de estereoisômeros que sãoimagens de espelho uma da outra que não podem ser sobrepostas. Umamistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". Otermo é usado para designa uma mistura racêmica onde apropriado. "Dias-tereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos as-simétricos, porém que não são imagens de espelho um do outro. A estereo-química absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn- Ingold- Pre-Iog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro a estereoquímica emcada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resol-vidos cuja a configuração absoluta é desconhecida pode ser designada (+)ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorotatoria) em que eles giram oplano de luz polarizada no comprimento de onda da linha D de sódio. Adi-cionalmente, os compostos resolvidos cuja a configuração absoluta é des-conhecida podem ser designados por tempo de retenção (tr) de cromatogra-fia líquida de alta pressão (HPLC) usando um absorvente quiral. Certos doscompostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e podedesse modo dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formasestereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímicaabsoluta, como (A)- Ou (S)-. A presente invenção destina-se a incluir todosos tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, formas oticamentepuras e misturas intermediária. Isômeros (R) e (S) oticamente ativos podemser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidosusando técnicas convencionais. Se o composto contem uma ligação dupla,o substituinte pode ser de configuração E ou Z. Se o composto contém umacicloalquila dissubstituída, o substituinte cicloalquila pode ter uma configura-ção eis ou trans. Pretende-se também que todas as formas tautoméricassejam incluídas.
Como aqui empregado, o termo "sais farmaceuticamente acei-táveis" refere-se a sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas doscompostos desta invenção e, que não são biologicamente ou de outro modoindesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção sãocapazes de fomar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de gru-pos de amino e/ou carboxila ou grupos similares a este. Os sais de adiçãode ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos i-norgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicoa dos quais sais podem serderivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácido forfórico, e os similares. Ácidos orgânicos dosquais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácidopropriônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, áci-do malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico,ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico,ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, e os simi-lares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser for-mados com bases inorgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas das quaissais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amô-nio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e os simila-res; particularmente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cál-cio e magnésio. Bases orgânicas das quais sais podem ser derivados inclu-em, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substi-tuídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas,resinas de permuta de íon básicas, e as similares, especificamente tais co-mo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, eetanolamina. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invençãopodem ser sintetizados a partir de um composto origem, uma porção básicaou acídica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais po-dem ser preparados por reação de formas de ácido livre destes compostoscom uma quantidade estequiométrica de uma base apropriada (tais comohidróxido, carbonato, bicarbonato de Na1 Ca, Mg, ou K , ou os similares), oupor reação de formas de bases livres destes compostos com uma quantida-de estequiométrica de um ácido apropriado. Tais reações são tipicamenterealizadas em água ou em solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois.
Geralmente, meios não aquosos tipo éter, acetato de etila, etanol, isopropa-nol, ou acetonitrila são preferidos, onde praticados. Listas de sais adequa-dos adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em Remingtoris Phar-maceutical Sciences, 20a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,(1985), que é aqui incorporada por referência.
Como aqui empregado, o termo "veículo farmaceuticamenteaceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revesti-mentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes an-tibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardoda absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos,aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentesadoçantes, agentes flavorizantes, corantes, tais como materiais e combina-ções destes, como será conhecido por alguém versado na técnica (vide, porexemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18a edição. Mack PrintingCompany, 1990, pp. 1289- 1329, incorporada aqui por referência). Exceto amedida em que qualquer veículo convencional é incompatível com ingredi-entes ativos, seu uso nas composições farmacêuticas e terapêuticas é con-templado.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um compostoda presente invenção refere-se a uma quantidade de um composto da pre-sente invenção que eliciará a resposta biológica ou médica de um indivíduo,ou melhorará sintomas, tornará mais lenta ou retardará a progressão da do-ença, ou prevenirá uma doença, etc. Em uma modalidade preferida, a"quantidade eficaz" refere-se à quantidade que inibe ou reduz a expressãode sintase ou aromatase de aldosterona.
Como aqui empregado, o termo "indivíduo" refere-se a um ani-mal. Preferivelmente, o animal é um mamífero. Um indivíduo também serefere a por exemplo, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ove-lhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes,pássaros e os similares. Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um serhumano.
Como aqui empregado, o termo "um distúrbio" ou "uma doença"refere-se a qualquer insanidade ou anormalidade de função; um estadomental ou físico mórbido. Vide DorIand1S Illustrated Medicai Dictionary, (W.B.Saunders Co. 27a ed. 1988).
Como aqui empregado, o termo "inibição" ou "inibindo" refere-seà redução ou supressão de uma determinada condição, sintoma, ou doença,ou um decréscimo na atividade de linha de base de uma atividade ou pro-cesso biológico. Preferivelmente, a condição é devido à expressão anormalde sintase ou aromatase de aldosterona e a atividade ou processo biológicoestá associada com a expressão anormal de sintase ou aromatase de aldos-terona.
Como aqui empregado, o termo "tratar" ou "tratamento" dequalquer doença ou distúrbio refere-se em uma modalidade, à melhora dadoença ou distúrbio (isto é, interrupção ou redução do desenvolvimento dadoença ou pelo menos um dos sintomas clínicos desta). Em outra modali-dade "tartar" ou "tratamento" refere-se à melhora de pelo menos um parâ-metro físico, que não pode ser discernível pelo paciente. Em ainda outramodalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se à modulação da doença oudistúrbio, ou fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discer-nível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico),ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se aprevenir ou atrasar o início ou desenvolvimento ou progressão da doença oudistúrbio.
Como aqui empregado, o termo "anormal" refere-se a uma ati-vidade ou característica que difere de uma atividade ou característica nor-mal.
Como aqui empregado, o termo "atividade anormal" refere-se auma atividade que difere da atividade da proteína ou gene nativo ou tipo sil-vestre, ou que difere da atividade do gene ou proteína em um indivíduo sa-dio. A atividade anormal pode ser mais forte ou mais fraca do que a ativida-de normal. Em uma modalidade, a "atividade anormal" inclui a anormal (ousuper- ou sub-) produção de mRNA transcrito de um gene. Em outra moda-lidade, a "atividade anormal" inclui a anormal (ou super- ou sub-) produçãode polipeptídeo de um gene. Em outra modalidade, a atividade anormal refe-re-se a um nível de um mRNA ou polipeptídeo que é diferente de um nívelnormal do referido mRNA ou polipeptídeo por cerca de 15%, cerca de 25%,cerca de 35%, cerca de 50%, cerca de 65%, cerca de 85%, cerca de 100%ou mais. Preferivelmente, o nível anormal do mRNA ou polipeptídeo podeser maior ou menor do que o nível normal do referido mRNA ou polipeptí-deo. Todavia outra modalidade, a atividade anormal refere-se à atividadefuncional da proteína que é diferente a partir da atividade normal da proteínatipo silvestre, devido a mutações no gene correspondente. Preferivelmente,a atividade anormal pode ser mais forte ou mais fraca do que a atividadenormal. As mutações podem ser na região de codificação do gene ou regi-ões de não codificação tais como as regiões promotoras transcricionais. Asmutações podem ser substituições, deleções, inserções.
Como aqui empregado, o termo "um, uma (a)" "um, uma (an),""o,a" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especi-almente no contexto das reivindicações) devem ser construídos para abran-der tanto o singular quanto o plural, a menos que de outro modo indicadoaqui ou claramente contradito pelo contexto. Menção de faixas de valoresaqui são meramente destinadas a servir como um método sintetizado dereferir-se individualmente a cada valor separado incluindo-se na faixa. Amenos que de outro modo indicado aqui, cada valor individual é incorporadona especificação como se ele fosse individualmente mencionado aqui. To-dos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordemadequada a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo cia-ramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos,ou linguagem exemplares (por exemplo, "tal como") fornecidos aqui é pre-tendido meramente para melhor iluminar a invenção e não apresenta umalimitação sobre o escopo da invenção de outro modo reivindicado. Nenhumalinguagem na especificação deve ser construída como indicando qualquerelemento essencial não-reivindicado para a prática da invenção.
Qualquer átomo de carbono assimétrico nos compostos dapresente invenção pode estar presente na configuração (R), (S) ou (R,S),preferivelmente na configuração (R) ou (S). Substituintes a átomos com liga-ções insaturadas podem, se possível, estar presente na forma cis-(Z)- outrans(E). Portanto, os compostos da presente invenção podem estar na for-ma de um dos possíveis isômeros ou misturas destes, por exemplo, isôme-ros geométricos substancialmene puros (eis ou trans), diastereômeros, isô-meros óticos (antípodas), racematos ou misturas destes.
Quaisquer misturas de isômeros podem ser separadas com ba-se nas diferenças fisico químicas dos constituintes, nos isômeros geométri-cos ou óticos puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromato-grafia e/ou cristalização fracional.
Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou interme-diários podem ser resolvidas nos antípodas óticos por métodos conhecidos,por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos destes, obtido comum ácido ou base oticamente ativo, e liberando o composto acídico ou bási-co oticamente ativo. Em particular, a porção de imidazolila pode desse modoser empregada para resolver os compostos da presente invenção em seusantípodas óticos, por exemplo, por cristalização fracional de um sal formadocom um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido diben-zoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-0,0'-p-toluoil tartárico, ácidomandélico, ácido málico ou ácido camfor-10-sulfônico. Produtos racêmicospodem também ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, croma-tografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um adsorvente quiral.
Finalmente, compostos da presente invenção são ou obtidos naforma livre, como um sal destes, ou como derivados de pro-fármacos des-tes.
Quando um grupo básico está presente nos compostos da pre-sente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais de adição deácido destes, em particular, sais de adição de ácido com a porção de imida-zolila da estrutura, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis des-tes. Estes são formados, com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Osácidos inorgânicos adequados incluem, porém não estão limitados a, ácidoclorídrico, ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou halídrico. Os ácidos orgâni-cos adequados incluem, porém não estão limitados a, ácidos carboxílicos,tais como ácidos (Ci-C4)alcanocarboxílico que, por exemplo, são não substi-tuídos ou substituídos por halogênio, por exemplo, ácido acético, tal comoácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico,succínico, maléico ou fumárico, tal como ácidos hidroxicarboxílico, por e-xemplo, ácido glicólico, lático, málico, tartárico ou cítrico, tais como aminoá-cidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico, sulfônicos orgânicos, taiscomo ácidos (C1-C4)BlquilsuIfonicos, por exemplo, ácido metanossulfônico;ou ácidos arilsulfônicos que são não substituídos ou substituídos, por exem-plo, por halogênio. São preferidos os sais formados com ácido clorídrico,ácido metanossulfônico e ácido maléico.
Quando um grupo acídico está presente nos compostos da pre-sente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais com basesfarmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de metal de álcali, si-milares aos sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalino terroso, si-milares aos sais de cálcio e magnésio; saus de amônios com bases orgâni-cas, por exemplo, sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais deír/s(hidroximetil)metilamina, sais de dicicloexilamina e sais de A/-metil-D-glucamina; sais com aminoácidos similares à arginina, Iisina e os similares.Os sais podem ser formados usando métodos convencionais, vantajosa-mente na presença de um solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanolinferior. A partir das soluções do último, os sais podem ser precipitados cométeres, por exemplo, éter de dietila. Os sais resultantes podem ser converti-dos nos compostos por tratamento com ácidos. Estes ou outros sais podemtambém ser usados por purificação dos compostos obtidos.
Quando tanto um grupo básico quanto um grupo ácido estãopresentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podemtambém formar sais internos.
A presente invenção também fornece pro-fármacos dos com-postos da presente invenção que convertem-se in vivo nos compostos dapresente invenção. Um pro-fármaco é um composto ativo ou inativo que émodificado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tal como hidró-lise, metabolismo e os similares, em um composto desta invenção seguindoa administração do pro-fármaco ao indivíduo. A adequabilidade e as técni-cas envolvidas na preparação e uso de pro-fármacos são bem-conhecidospor aqueles versados na técnica. Pro-fármacos podem ser conceitualmentedividido em duas categorias não em duas categorias não-exclusivas, pro-fármacos bioprecursorores e pro-fármacos veículos. Observe, The PracticeMedicinal Chemistry, Capítuos 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, SanDiego, Calif., 2001). Geralmente, pro-fármacos bioprecursorores são oscompostos que são inativos ou têm baixa atividade em comparação ao cor-respondente composto de fármaco ativo, que contém um ou mais gruposprotetores e são convertidos em uma forma ativa por metabolismo ou solvó-lise. Tanto a forma de fármaco ativo quanto quaisquer produtos metabólicosliberados devem aceitavelmente ter toxicidade aceitavelmente baixa. Tipi-camente, a formação de compostos de fármaco ativo envolve uma reaçãoou processo metabólico que é um dos seguintes tipos:
1. Reações oxidativas, tais como oxidação de álcool,carbonila, e funções de ácido, hidroxiação de carbonos alifáticos, hidroxia-ção de átomos de carbono cíclicos, oxidação de átomos de carbono aromá-ticos, oxidação de ligações duplas de carbono-carbono, oxidação de gruposfuncionais contendo nitrogênio, oxidação de silício, fósforo, arsênico, e enxo-fre, N-desalquilação oxidativa, desalquilação de O e S oxidativas, desamina-ção oxidativa, bem como outras reações oxidativas.
2. Reações oxidativas, tais como redução de gruposcarbonila, redução de grupos alcoólicos e ligações duplas de carbono-carbono, redução de grupos de funções contendo nitrogênio, e outras rea-ções de redução.
3. Reações sem mudança no estado de oxidação, talcomo hidróiise de ésteres e éteres, clivagem hidroiítica de ligações únicasde carbono-nitrogênio, clivagem hidroiítica de heterociclos não-aromáticos,hidratação e desidratação de ligações múltiplas, novas ligações atômicasque resultam a partir de reações de desidratação, desalogenação hidroiítica,remoção de molécula de haleto de hidrogênio, e outras tais reações.
Os pro-fármacos veículos são compostos de fármaco que con-têm uma porção de transporte, por exemplo, que melhora a absorção e/ouliberação localizada para síteo (s) de ação. Desejavelmente para um tal pro-fármaco veículo, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de trans-porte é uma ligação covalente, o pro-fármaco é inativo ou menos ativo doque o composto de fármaco, e qualquer porção de transporte liberada é a-ceitavelmente não tóxico. Para pro-fármacos onde a porção de transporte édestinada a realçar a absorção, tipicamente a liberação da porção de trans-porte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção queforneça lenta liberação, por exemplo, certos polímeros ou outras porções,tais como ciclodextrinas. Observe, Cheng e outros, US20040077595, PedidoNúmero de Série 10/656,838, incorporado aqui por referência. Tais pro-fármacos veículos são freqüentemente vantajosos para fármacos oralmenteadministrados. Pro-fármacos veículos podem, por exemplo, ser usados paramelhorar uma ou mais das seguintes propriedades: Iipofilicidade aumentada,duração aumentada de efeitos farmacológicoss, especificidade do sítio au-mentada, toxicidade diminuída e reações adversas, e/ou melhora em formu-lação de fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supres-são de uma propriedade organoléptica ou fisioquímica indesejável). Por e-xemplo, a Iipofiliciade pode ser aumentda por esterificação de gupos hidróxicom ácidos carboxílicos lipofílicos, ou de grupos de ácido carboxílico comálcoois, por exemplo, álcoois alifáticos. Wermuth, The Practice de MedicinalChemistry, Capítulo 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif.,2001.Pro-fármacos exemplares são, por exemplo, ésteres de ácidoscarboxílicos livres e derivados de S-acila e O-acila de tióis, álcoois ou fenóis,em que a acila tem um significado como aqui definido. São preferidos osderivados de éster farmaceuticamente aceitáveis convertíveis por solvólisesob condições fisiológicas para o ácido carboxílico de origem, por exemplo,ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila inferi-or, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior mono- ou dissubstituída, talcomo os ésteres de co-(amino, mono- ou dialquilamino inferior, carbóxi, alco-xicarbonil inferior)-alquila inferior, os ésteres de <*-( di-alcanoilóxi inferior,alcoxicarbonila inferior ou alquilaminocarbonila inferior)-alquila inferior, talcomo o éster de pivaloiloximetila e os similares convencionalmente usadosna técnica. Além disso, aminas têm sido mascaradas como derivados dearilcarboniloximetila substituída que são clivados por esterases in vivo libe-rando o fármaco livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503(1989)). Além disso, fármacos contendo um grupo NH acídico, tal como imi-dazol, imida, indol e os similares, têm sido mascarados com grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hi-dróxi têm sido mascarados como ésteres e éteres. A EP 039.051 (Sloan eLittle) descreve pro-fármacos de ácido hidróxâmico de base Mannich, suapreparação e uso.
Em vista da ligação próxima entre os compostos, os compostosna forma de seus sais e os pro-fármacos, qualquer referência aos compos-tos da presente invenção deve ser entendida como referindo-se também aoscorrespondendes pro-fármacos dos compostos da presente invenção, comoapropriado e conveniente.
Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seussais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluir outrossolventes usados para sua cristalização.
Os compostos da presente invenção têm propriedades farmaco-lógicas valiosas. Os compostos da presente invenção são úteis como inibi-dores de sintase de aldosterona. A sintase de aldosterona (CYP11B2) éuma enzima P450 de citocromo mitocondrial que cataliza a última etapa deprodução de aldosterona no córtex adrenal, isto é, a conversão de 11-deoxicorticosterona em aldosterona. A síntese de aldosterona foi demons-trada ser expressa em todos os tecidos cardiovasculares tal como células docoração, cordão umbilical, artérias mesentéricas e pulmonares, aorta, endo-télio e vasculares. Além disso, a expressão de sintase de aldosterona estáintimamente correlacionada com produção de aldosterona em células. Ob-servou-se que elevações de atividades de aldosterona ou níveis de aldoste-rona induzem diferentes doenças tais como insuficiência cardíaca congesti-va, fibrose cardíaca ou miocardiana, insuficiência renal, hipertensão, arritmiaventricular e outros efeitos adversos, etc., e que a inibição de aldosterona ousintase de aldosterona seriam métodos terapêuticos úteis. Observe, por e-xemplo, Ulmschenider e outro "Development and evaluation of a pharmaco-fore model for inibitors os aldosterone synthase(CYP11B2)," Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters, 16: 25-30 (2006); Bureik e outro , "Developmentof test systems for the discovery of selective human aldosteron synthase(CYP11B2) and 11 β-hidroxilase (CYP11B1) inibitors, discovery of a new leadcompound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis andhipertension," Molecuiare e Cellular Endocrinology, 217: 249-254 (2004);Bos e outro , "Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by analdosteron antagonist," J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1): 8-13 (2005);Jaber and Madias, "Progression of chronic kidney disease: can it be preven-ted ou arrested?" Am. J. Med. 118(12): 1323-1330 (2005); Khan e Movahed,"The role of aldosterone and aldosterone-receptor antagonists in heart failu-re," Rev. Cardiovasc Med., 5(2): 71-81 (2004); Struthers, "Aldosterone inheart failure: pathophysiology and treatment," Cyrr. Heart Fail., 1(4): 171-175( 2004); Harris and Rangan, "Retardation of kidney failure - applyingprincipies to practice," Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005); Ari-ma, "Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation,"Steroids, online publication November 2005; Brown, "Aldosterone and end-organ damage," Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005); Grandi,"Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists," Curr. Pharmaeeu-tieal Design, 11: 2235-2242 (2005); Declayre e Swynghedauw, "Molecularmechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone," J. Mol. Cell.Cardiol., 34: 1577-1584 (2002). Conseqüentemente, os compostos da pre-sente invenção como inibidores de sintase de aldosterona, são também Ci-teis para o tratamento de um distúrbio ou doença mediada por sintase dealdosterona ou responsiva à inibição de sintase de aldosterona. Em particu-lar, os compostos da presente invenção como sintase de inibidores de al-dosterona são úteis para o tratamento de um distúrbio ou doença caracteri-zada por sintase anormal de aldosterona atividade. Preferivelmente, oscompostos da presente invenção são também úteis para o tratamento de umdistúrbio ou doença selecionada a partir de hipocalemia, hipertensão, insufi-ciência cardíaca congestiva, fibrilação atrial, insuficiência renal, em particu-lar, insuficiência renal crônica, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesi-dade, nefropatia, infarto pós-miocardiano, doenças cardíacas coronarianas,inflamação, formação aumentada de colágeno, fibrose tal como fibrose car-díaca ou miocardiana e remodelagem após hipertensão e disfunção endote-lial.
Além disso, os compostos das presentes invenções são úteiscomo inibidores de aromatase. Aromatase é uma enzima P450 de citocro-mo, ela desempenha um papel central na biossíntese extragonadal de es-trogênios tais como estradiol, estrona e estrol, e é amplamente distribuídaem tecido muscular e de adipose (Longcope C, Pratt J H, Schneider S H,Fineberg S E, 1977, J. Clin. Endocrinoi Metab. 45:1134- 1145). Um aumen-to em atividade de aromatase foi confirmada estar associada com distúrbiosou doenças dependentes de estrogênio. Conseqüentemente, os compostosda presente invenção são também úteis para o tratamento de um distúrbioou doença caracterizada por expressão anormal de aromatase. Preferivel-mente, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento deum distúrbio ou doença dependente de estrogênio. Mais preferivelmente, oscompostos da presente invenção são úteis para o tratamento de um distúr-bio ou doença dependente de estrogênio selecionada a partir de ginecomas-tia, osteoporose, câncer de próstata, endometriose, fibróides uterinos, san-gramento uterino disfuncional, hiperplasia endometrial, doença ovariana po-licística, infertilidade, doença de mama fibrocística, câncer de mama e mas-topatia fibrocística.
Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- um composto da presente invenção para uso como um medi-camento;
- o uso de um composto da presente invenção para a prepara-ção de uma composição farmacêutica para o retardo de progressão e/outratamento de um distúrbio ou doença mediada por sintase de aldosterona,ou responsiva à inibição de sintase de aldosterona, ou caracterizada poratividade anormal ou expressão de sintase de aldosterona.
- o uso de um composto da presente invenção para a prepara-ção de uma composição farmacêutica para o retardo de progressão e/outratamento de um distúrbio ou doença mediada por aromatase, ou responsi-va à inibição de aromatase, ou caracterizada por atividade anormal ou ex-pressão de aromatase.
- o uso de um composto da presente invenção para a prepara-ção de uma composição farmacêutica para o retardo de progressão e/outratamento de um distúrbio ou doença selecionada a partir de hipocalemia,hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, fibrilação atrial, insuficiênciarenal, em particular, insuficiência renal crônica, restenose, aterosclerose,síndrome X, obesidade, nefropatia, infarto pós-miocardiano, doenças cardí-acas coronarianas, formação aumentada de colágeno, fibrose, tais comofibrose cardíaca ou miocardiana e remodelagem após hipertensão e disfun-ção endotelial.
- o uso de um composto da presente invenção para a prepara-ção de uma composição farmacêutica para o retardo de progressão e/outratamento de um distúrbio ou doença selecionada a partir de ginecomastia,osteoporose, câncer de próstata, endometriose, fibróides uterinos, sangra-mento uterino disfuncional, hiperplasia endometrial, doença ovariana policís-tica, infertilidade, doença de mama fibrocística, câncer de mama e mastopa-tia fibrocística.
Os compostos de fórmula (I)-(IV) podem ser preparados para osprocedimentos descritos nas seguintes seções.
Geralmente, os compostos de fórmula (II) podem ser prepara-dos de acordo com Esquema 1, que contém 13 etapas.ESQUEMA 1
Etapá3)
Como para as etapas individuais no Esquema acima, etapa 1envolve a introdução de um grupo de proteção adequado no N1 do imidazolde (V), preferivelmente trifenilmetila, reagindo (V) com um reagente adequa-do tal como cloreto de trifenilmetila, na presença de piridina. A etapa 2 en-volve a redução do ácido carboxílico com um reagente de redução adequa-do, preferivelmente complexo de BH3*THF. A Etapa 3 envolve a proteção doálcool resultante a partir da etapa 2 como um éter de silila, preferivelmentecomo éter de í-butildimetilsilila, com um reagente adequado tal como cloretode í-butildimetilsilila na presença de uma base adequada, preferivelmenteEt3N ou imidazol, e um solvente aprótico, preferivelmente DMF ou CH2CI2para fornecer (VI).
Alternativamente (VI) podem ser preparados a partir de (V) poruma seqüência de quatro etapas. Na etapa 1 (V) é convertido no correspon-dente éster de metila em reação com metanol na presença de um ácido,preferivelmente HCI. A etapa 2 envolve a proteção de N1 do imidazol, prefe-rivelmente com trifenilmetila, em reação com cloreto de trifenilmetila na pre-sença de uma base adequada, preferivelmente Et3N. A Etapa 3 envolve aredução do éster formado na etapa 1 em reação com um reagente de redu-ção adequado, preferivelmente LiAIH4, em um solvente aprótico, preferível-mente THF. A etapa 4 envolve a proteção da porção de álcool resultantecomo um éter de silila como descrito na etapa 3 do parágrafo precedentepara fornecer (VI).
A etapa 4 envolve a reação de um (VI) com o reagente de alqui-lação apropriado (VII), tal como X = Br, em um solvente aprótico, preferivel-mente CH3CN para fornecer (VIII). Agentes de alquilação (VII) ou (IX) po-dem ser preparados por tratamento do correspondente derivado de éster deácido fenilacético ou tolueno com um agente de bromação adequado, porexemplo, NBS1 na presença de um iniciador de radical adequado, tal comoAIBN ou peróxido de benzoíla. Alternativamente, agentes de alquilação (VII)podem ser gerados por conversão de um benzilálcool substituído no corres-pondente haleto por tratamento com, por exemplo, CBr4 e PPh3.
A etapa 6 envolve a reação de (VIII) com uma base adequada,preferivelmente LHMDS, e reagente eletrofílico adequado, preferivelmentecianometilformiato ou clorometilformiato. A etapa 7 envolve a remoção dogrupo de proteção de t-butildimetilsilila no tratamento com ácido, preferivel-mente HCI, para fornecer éster (X).
Alternativamente (X) podem ser preparados por alquilação de(VI) com um reagente de alquilação apropriado (IX), preferivelmente onde X= Br, mostrado na etapa 5 seguida por remoção do grupo de proteção desilila como descrito na etapa 7.
A etapa 8 envolve a conversão de álcool (X) no grupo de partidaadequado, preferivelmente mesilato, reagindo (X) com cloreto de metanos-sulfonila na presença de uma base adequada, preferivelmente Et3N, e umsolvente aprótico, preferivelmente CH2CI2. A etapa 9 envolve a alquilaçãointramolecular na reação do mesilato a partir da etapa 8 com uma base a -dequada, preferivelmente Et3N1 em um solvente aprótico polar, preferivel-mente DMF ou CH3CN, para fornecer compostos de fórmula (I) onde R =C02alquila.
Adicionalmente, compostos a partir da etapa 9 onde R =C02alquila, podem ser tratados com um alcóxido de metal adequado, prefe-rivelmente hidróxido de lítio em um solvente, por exemplo, H2O e THF, parafornecer compostos a partir da etapa 10 onde R = CO2H. A etapa 11 envolvedescarboxilação dos compostos, onde R -CO2H em aquecimento em umsolvente adequado, preferivelmente DMSO, para fornecer compostos a par-tir da etapa 12 onde R = H.
Compostos adicionais de fórmula (I) podem ser preparados apartir da conversão de carboxílico ácido (I), onde R = CO2H, no correspon-dente cloreto de ácido no tratamento com um reagente de cloração adequa-do, preferivelmente cloreto de oxalila, em um solvente aprótico, preferivel-mente CH2CI2. O cloreto de ácido obtido é então reagido com o apropriadonucleófilo, preferivelmente um álcool ou uma amina, na presença de umabase adequada para fornecer compostos de fórmula (I) onde R = CO2Ri0 ouCO2NR11NRi2 (etapa 12).
Alternativamente, os compostos de fórmula (II) podem ser pre-parados de acordo com Esquema 2, que contém quatro etapas.
ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 31</formula>
Como para as etapas individuais no Esquema 2 acima, etapa 1 envolve redu-ção do éster carboxílico conhecido (XI) no correspondente aldeído (XII) notratamento com um reagente de redução adequado, preferivelmente DIBAL-H, e um solvente aprótico, preferivelmente CH2CI2. A etapa 2 envolve a rea-ção de aldeído (XII) com um apropriado reagente organometálico (XIII), pre-ferivelmente onde M = Li, MgBr, ou MgCI, para fornecer álcool (XIV). Os re-agentes organometálicos (XIII) são obtidos a partir de fontes comerciais ougerados sob condições padrão pela ação de uma base forte, por exemplo,n-BuLi.
A Etapa 3 envolve a conversão da porção de álcool em (XIV)em um grupo de partida, preferivelmente mesilato, na reação de (XIV) comcloreto metanossulfonila, e uma base adequada, preferivelmente Et3N1 emum solvente, preferivelmente CH2CI2. A etapa 4 envolve a alquilação de N3intramolecular do imidazol sob aquecimento do mesilato preparado na etapa3 em um solvente aprótico polar, preferivelmente CH3CN ou DMF para for-necer os compostos de fórmula (II).
Alternativamente, os compostos de fórmula (II) podem ser pre-parados a partir de outros compostos de fórmula (II), onde Ri, R2, ou R3 re-presenta um halogênio ou pseudo-halogênio, por exemplo, brometo ou trifla-to por acoplamento catalisado por paládio ou cobre da alquila, alquenila, ouácido arilborônico, éster borônico, ou boroxina; organoestanano; organozin-co; alcóxido de metal; álcool; amida; ou os similares pra produzir um corres-pondente análogo de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, arilóxi, ouacilamino. Estas transformações envolvem a conversão de compostos defórmula (II) onde Ri, R2, e/ou R3 podem ser iguais a um halogênio ou pseu-dohalogênio, tais como Br, a compostos de fórmula (II) onde Ri, R2, e/ou R3podem ser alquila ou arila por acoplamento transversal Suzuki com um ácidoborônico, ou os similares, na presença de um catalisador, preferivelmentePd(PPh3)4, uma base, preferivelmente hidróxido de potássio e carbonato desódio, para fornecer compostos de fórmula (II). Compostos adicionais defórmula (II) são preparados a partir de compostos existentes de fórmula (II)por manipulação independente de radicais R, Ri, R2, R3, R4, e Rs por méto-dos conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como, por exemplo,redução de um grupo nitro em uma anilina ou redução de um éster em umálcool.
Alternativamente, os compostos de fórmula (II) podem ser pre-parados de acordo com Esquema 3, que contém três etapas.
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 32</formula>Como para as etapas individuais em Esquema 3, a etapa 1 en-volve a alquilação de N3 de imidazol (XV) com eletrófilos (VII) para fornecer(XVI). A etapa 2 envolve a conversão do álcool de (XVI) em um grupo departida, preferivelmente cloreto, em reação com um reagente de cloraçãoadequado, preferivelmente cloreto de tionila. A Etapa 3 envolve a alquilaçãointramolecular na reação do cloreto resultante a partir da etapa 2 com umabase, preferivelmente LDA, para fornecer compostos da fórmula (II) onde R= H.
Geralmente, compostos de fórmula (III) ou (IV) podem ser pre-parados de acordo com Esquema 4 por analogia à ciclização descrita acimanas etapa 2 e 3 em Esquema 3 para a preparação de (II), por exemplo, porconversão de um álcool (XVII) no grupo de partida adequado, preferivelmen-te no cloreto gerado por tratamento com SOCI2, seguida por desprotonaçãocom base forte, tais como f-BuOK, LDA, ou LHMDS, ou os similares, pararealizar a ciclização do ânion resultante no grupo de partida.
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 33</formula>
(XVII)
Alternativamente, compostos de fórmula (III) ou (IV) podem serpreparados de acordo com Esquema 5, por conversão de um álcool secun-dário (XVIIII) no grupo de partida adequado, por exemplo, cloreto ou mesila-to (etapa 1), e ciclização intramolecular subseqüente (etapa 2) por analogiaàs etapas 3 e 4 de Esquema 2 acima.
ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 33</formula> Adicionalmente, compostos de fórmula (III) ou (IV) são prepara-dos a partir de compostos existentes de fórmula (III) ou (IV) por manipulaçãoindependente de radicais R, Ri, R2, R3, R* e R5 por métodos conhecidospor aqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, redução de umgrupo nitro em uma anilina ou redução de um éster em um álcool, por e-xemplo, compostos de fórmula (III) ou (IV) podem ser preparados a partir deoutros compostos de fórmula (III) ou (IV), onde Ri, R2, ou R3 representa umhalogênio ou pseudo-halogênio, por exemplo, brometo ou triflato por aco-plamento catalisado por paládio ou cobre de an alquila, alquenila, ou arilbo-rônicoácido, éster borônico, ou boroxina; organoestanano; organozinco; al-cóxido de metal; álcool; amida; ou os similares para produzir um correspon-dente análogo de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi, arilóxi, ou aci-lamino. Estas transformações envolvem a conversão de compostos de fór-mula (III) ou (IV) onde Ri, R2, e/ou R3 podem ser iguais a um halogênio oupseudohalogênio, tais como Br, a compostos de fórmula (III) ou (IV) ondeR1, R2, e/ou R3 podem ser alquila ou arila por acoplamento transversal Su-zuki com um ácido borônico, ou os similares, na presença de um catalisador,preferivelmente Pd(PPh3)4, uma base, preferivelmente hidróxido de potássioe carbonato de sódio, para fornecer compostos de fórmula (III) ou (IV).
Compostos adicionais de fórmula (III) ou (IV) são gerados por tratamento decompostos (III) ou (IV) se R=H com uma base forte, por exemplo, LHMDS,seguida por um eletrófilo adequado, por exemplo, iodeto de metila ou bro-meto de alila para fornecer compostos de fórmula (III) ou (IV) onde R não éigual a H.
Adicionalmente, compostos de fórmula (I) são gerados a partirde compostos existentes de fórmula (I) onde ReRi não são iguais a H e Re Ri pode ser reagido para formar compostos onde Re Ri juntos compre-endem um anel.
Álcoois intermediários (XVII) são preparados por desproteçãode um éter de silila (XIX), preferivelmente um éter de TBS, sob, por exem- pio, condições acídicas ou por redução do éster análogo (XX), preferivel-mente com NaBH4, de acordo com Esquema 6.
ESQUEMA 6<formula>formula see original document page 35</formula>
Éteres (XIX) e ésteres (XX) são gerados por /V-alquilação deimidazóis adequadamente protegidos (XXI) ou (XXII), respectivamente, utili-zando um eletrófilo adequado (VII) de acordo com Esquema 7.
ESQUEMA 7
<formula>formula see original document page 35</formula>
Os intermediários de imidazol N-protegidos (XXI) e (XXII) sãopreparados de acordo com Esquema 8. Esterificação de ácido (XXIII) comum álcool, preferivelmente metanol ou etanol, sob condições acídicas segui-da por proteção do nitrogênio de imidazol, preferivelmente como o análogode N-tritila fornece (XXII), com R6 e R7 igual a hidrogênio, redução de (XXII)para o álcool por um agente de redução adequado, preferivelmente NaBH4,seguida por proteção como o éter de TBS fornece (XXI). Ésteres (XXII) ondeR6 e R7 não são ambos hidrogênio são gerados por alquilação de ésteres(XXII) com um eletrófilo adequado, por exemplo, um benzilbrometo, sobcondições básicas. Conversão do éster (XXII) em éter (XXI) com R6 e R7não ambos hidrogênio pode ser realizada por redução e proteção do álcoolresultante por analogia ao acima. Substituintes R6 e/ou R7 não iguais a hi-drogênio podem ser introduzidos no carbono adjacente para o imidazol portratamento de éster (XXV) com uma base adequada, por exemplo, LDA, eeletrófilo, tais como iodeto de metila. Ésteres (XXII) onde R7 iguala-se a Hpodem ser gerados por olefinação Wittig de cetonas (XXIV) por analogia aosmétodos descritos em Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2273. Redução daporção olefínica subseqüente com um agente de redução adequado, tal co-mo hidrogênio, utilizando um catalisador de paládio produz éster (XXII). Osésteres (XXV) são produzidos por alquilações de ésteres (XXV) onde FVe/ou R7 são hidrogênio sob condições básicas na presença de um eletrófiloadequado, por exemplo, iodeto de metila. Homologação de éster (XXV) eméter (XXI) pode ser obtida por redução com um reagente adequado, tal co-mo LAH, seguida por oxidação para o aldeído, tratamento do aldeído com oileto gerado a partir de cloreto de trifenilfosfônio de metoximetila para produ-zir o aldeído homólogo. A redução do aldeído e proteção do álcool subse-qüente produz éteres (XXI).
ESQUEMA 8
<formula>formula see original document page 36</formula>
Compostos de fórmula (IV) onde R7 é definido acima, são pre-parados a partir de aldeído ou cetona (XXIV), por olefinação Wittig utilizandoum sal de fosfônio adequadamente substituído, por exemplo, brometo detrifenilfosfônio de 3-(terc-butildimetilsililóxi)propila na presença de uma base,preferivelmente /í-BuLi de acordo com Esquema 9. A redução das olefinasresultantes produz o éter saturado (XXI) com R6 igual a hidrogênio, que po-de ser N-alquilado com um brometo (VII) por analogia à etapa 4 descrita noEsquema 1 para a conversão de (VI) a (VIII).
ESQUEMA 9
<formula>formula see original document page 36</formula>Adicionalmente, substituinte R6 não igual a hidrogênio pode serintroduzido em compostos de fórmula (IV) de acordo com Esquema 10 porconversão de éster (XXII) em olefina (XXVI) por um processo de três etapas:1) redução para o álcool primário, 2) oxidação Swern para o aldeído e 3)conversão para a olefina (XXVI) por olefinação Wittig. Metátese cruzada daolefina (XXVI) com enona (XXVII) utilizando catalização de segunda geraçãode Grubbs fornece enona (XXVIII), que sofre adição de conjugado mediadapor cobre com um nucleófilo adequado, tal como um reagente de alquilzincopara fornecer cetona saturada (XXIX). Redução de (XXIX) com um reagenteadequado, tal como NaBH4, fornece álcool secundário (XVIII).
ESQUEMA 10
<formula>formula see original document page 37</formula>
geralmente, e-nantiômeros dos compostos da presente invenção podem ser preparadospor métodos conhecidos por aqueles versados na técnica para resolver mis-turas racêmicas, tal como por formação e recristalização de sais diastereo-méricos ou por cromatografia quiral ou separação por HPLC utilizando fasesestacionárias quirais.
Em compostos de partida e intermediários que são convertidosnos compostos da invenção de uma maneira descrita aqui, os grupos fun-cionais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi, são op-cionalmente protegidos por grupos de proteção convencionais que são co-muns em química orgânica preparativa. Grupos protegidos de amino, tiol,carboxila e hidroxila são aqueles que podem ser convertidos sob condiçõesamenas nos grupos livres de amino, tiol, carboxila e hidroxila sem a estrutu-ra molecular ser destruída ou outras reações colaterais indesejadas ocorrerem.
O propósito de introduzir grupos de proteção é proteger os gru-pos funcionais a partir de reações indesejadas com componentes de reaçãosob as condições usadas para realizar uma transformação química deseja-da. A necessidade e escolha de grupos de proteção para uma reação parti-cular é conhecida por aqueles versados na técnica e depende da naturezado grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxila, grupo amino, etc.), a es-trutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e con-dições de reação.
Grupos de proteção bem-conhecidos que atendem à estas con-dições e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em McOmie,"Protective groups in organic chemistry", Plenum Press, London, NY (1973);e Greene e Wuts, "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley eSons, Inc., NY (1999).
As reações acima mencionadas são realizadas de acordo commétodos padrão, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente, talcomo são intertes aos reagentes e são solventes destes, de catalisadores,agentes de condensação ou outros referidos, respectivamente e/ou atmosfe-ras inertes, em baixas temperaturas , temperatura ambiente ou temperatu-ras elevadas, preferivelmente em ou próximo ao ponto de ebulição dos sol-ventes usados, e uma pressão atmosférica ou superatmosférica. Os preferi-dos solventes, catalisadores e condições de reação são mencionados nosexemplos ilustrativos anexos.
A invenção também inclui qualquer variante dos presentes pro-cessos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estágiodesta é usado como material de partida e as etapas restantes são realiza-das, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob condiçõesde reação, ou em que os componentes de reação são usados na forma deseus sais ou antípodas oticamente puros .
Compostos da invenção e intermediários podem também serconvertidos um no outro de acordo com métodos geralmente conhecidos porsi próprios.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composi-ção farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e umveículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode serformulada para rotinas particulares de administração tais como administra-ção oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Em adição, ascomposições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadasem uma forma sólida incluindo cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pósou supositórios, ou em uma forma líquida incluindo soluções, suspensões ouemulsões. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a opera-ções farmacêuticas convencionais tais como esterilização e/ou podem con-ter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes detamponamento, bem como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizan-tes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões, etc.
Preferivelmente, as composições farmacêuticas são comprimi-dos e cápsulas de gelatinaa compreendendo o ingrediente ativo juntamentecom
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol,sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seusal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também
c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio,pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose desódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado
d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ouseu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, corantes, flavorizantes e adoçantes.
Comprimidos podem ser ou revestidos por película ou revesti-dos por entérico de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Composições adequadas para administração oral incluem umaquantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos,pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos,emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Composiçõesdestinadas ao uso oral são preparadas de acordo com qualquer método co-nhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e taiscomposições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir dogrupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentescorantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuti-camente elegantes e palatáveis. Comprimidos contêm o ingrediente ativoem mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos quesão adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são,por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato desódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulaçãoe desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentesde ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes,por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimi-dos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardara desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecemuma ação sustentada durante ou maior período. Por exemplo, um materialde retardo do tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato deglicerila pode ser empregado. Formulações para uso oral podem ser apre-sentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é mis-turado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fos-fato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas macias de gelatina em que oingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo,óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
As composições injetáveis são preferivelmente soluções oususpensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente prepa-rados a partir de emulsões ou suspensões graxas. As referidas composiçõespodem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes, tais como agentes conser-vantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solu-ção, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elespodem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Asreferidas composições são preparadas de acordo com métodos convencio-nais de mistura, granulação ou revestimentos, respectivamente, e contêmcerca de 0,1 - 75%, preferivelmente cerca de 1 - 50%, do ingrediente ativo.
Composições adequadas para aplicação transdérmica incluemuma quantidade eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículosvantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveispara ajutar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispo-sitivos transdérmicos são na forma de uma bandagem que compreende ummembro de reforço, um reservatório contendo o composto opcionalmenteprotegidos com veículos, opcionalmente uma barreira de controle da taxapara liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada epredeterminada durante um período de tempo prolongado, e significa pren-der o dispositivo à pele.
Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, àpele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, ungüentos, cremes,géis ou formulações vaporizáveis, por exemplo, para liberação por aerossolou os similares. Tais sistemas de liberação tópica serão em particular apro-priados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncerde pele, por exemplo, para uso profilático em cremes solares, loções, sprayse os similares. Eles são desse modo particularmente adaptados para usoem formulações tópicas, incluindo cosméticos, formulações bem-conhecidasna técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de re-alce da tonicidade, tampões e conservantes.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti-cas anidrosas e formas de dosagem compreendendo os compostos da pre-sente invenção como ingredientes ativos, visto que a água pode facilitar adegradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por e-xemplo, 5%) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticas como ummeio de estimular a estocagem a longo prazo a fim de determinar caracterís-ticas tais como vida de prateleira ou a estabilidade de formulações em tem-po prolongado. Observe, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability:Principies & Practice, 2a Ed., Mareei Dekker, NY1 N.Y., 1995, pp. 379-80. Naverdade, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos.Desse modo, o efeito de água sobre uma formulação pode ser de maior sig-nificância visto que a umectação e/ou umidade são comumente encontradasdurante a fabricação, manipulação, principalmente encontrada durante afabricação, manipulação, empacotamento, estocagem, expedição, e uso deformulações.
Composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem dainvenção podem ser preparadas usando ingredientes contendo baixa umec-tação ou anidroso e condições de baixa umectação ou baixa umidade.
Composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem Iacto-se e pelo menos um ingrediente ativo que compreende uma amina primáriaou secundária são preferivelmente anidrosas se contato substancial comumectação (moisture) e/ou umidade durante fabricação, empacotamento,e/ou estocagem é esperado.
Uma composição farmacêutica anidrosa mostrou ser preparadae estocada de modo que sua natureza anidrosa seja mantida. Conseqüen-temente, composições anidrosas são preferivelmente empacotadas usandomateriais conhecidos para prevenir a exposição à água de modo que elaspossam ser incluídas em kits de formulações adequados. Exemplos de em-pacotamento adequado incluem, porém não são limitados a, lâminas herme-ticamente seladas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, fras-conetes), pacotes de empolas, e pacotes de faixas.
A invenção também fornece composições farmacêuticas e for-mas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduz a taxapara as quais o composto da presente invenção como um ingrediente ativodecomporse-a. Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizantes,"incluem, porém não são limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbi-co, tampões de pH , ou tampões de sal, etc.
As composições farmacêuticas contêm uma quantidade tera-peuticamehte eficaz de um composto da invenção como definido acima, ousozinha ou em uma combinação com um ou mais agentes terapêuticos, porexemplo, tal como uma dose terapêutica eficaz como reportado na técnica.
Tais agentes terapêuticos incluem pelo menos um ou dois ou mais selecio-nados a partir dos seguintes grupos :
(i) antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste,(ii) inibidor de HMG-Co-A reductase ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste,
(iii) inibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE) ou umsal farmaceuticamente aceitável deste,
(iv) bloqueador de canal de cálcio (CCB) ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste,
(v) enzima conversora de angiotensina dual / inibidor de endo-peptidase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
(vi) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente a-ceitável deste,
(vii) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste,
(viii) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
(ix) Uma mímica de ApoA-I;
(x) um agente antidiabético ;
(xi) um agente redutor de obesidade;
(xii) um bloqueador de receptor de aldosterona;
(xlii) um bloqueador de receptor de endotelina;
(xiv)um inibidor de CETP;
(xv)um inibidor de bomba de membrana de Na-K-ATPase;
(xvi) um bloqueador de receptor beta-adrenérgico ou um blo-queador de receptor alfa-adrenérgico;
(xvii) um inibidor de endopeptidase neutra (NEP); e
(xviii) um agente inotrópico.
Um antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste é entendido ser um ingrediente ativo que liga-se ao subtipo de receptor ATi de receptor de angiotensina Il porém não re-sulta em ativação do receptor. Como uma conseqüência da inibição do re-ceptor ATi , estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregados comoanti-hipertensivos ou para tratar insuficiência cardíaca congestiva.
A classe de antagonistas de receptor AT1 compreende compos-tos tendo características estruturais divergentes, os essencialmente preferi-dos são aqueles não peptídeos . Por exemplo, menção pode ser feita doscompostos que são selecionados a partir do grupo que consiste em valsar-tan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan,telmisartan, o composto com a designação E-1477 da seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 44</formula>
o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 44</formula>
e o composto com a designação ZD-8731 da seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 44</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Antagonista de receptor ATi preferidos são aqueles agentesque foram comercializados, mais preferido é valsartan ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste.
Inibidores de HMG-Co-A reductase (também chamados inibido-res de reductase de beta-hidróxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A) são enten-didos ser aqueles agentes ativos que podem ser usados para reduzir os ní-veis de lipídios incluindo colesterol em sangue.
A classe de inibidores de HMG-Co-A reductase comprendecompostos tendo características estruturais divergentes. Por exemplo,menção pode ser feita dos compostos que são selecionados a partir dogrupo que consiste em atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina,diidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina,mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina, e velostatina, ou, emcada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Inibidores de HMG-Co-A reductase preferidos são aquelesagentes que foram comercializados, mais preferido é fluvastatina epitavastatina ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A interrupção da degradação enzimática de angiotensina I paraangiotensina Il com os assim chamados inibidores de ACE (tambémchamados inibidores de enzima conversora de angiotensina) é uma variantebem-sucedida para a regularização da pressão sangüínea e desse modotambém torna disponível um método terapêutico para o tratamento deinsuficiência cardíaca congestiva.
A classe de inibidores de ACE compreende compostos tendocaracterísticas estruturais divergentes. Por exemplo, menção pode ser feitados compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste emalacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril,enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril,quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, e trandolapril, ou, em cada caso, umsal farmaceuticamente aceitável deste.
Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que foramcomercializados, mais preferidos são benazepril e enalapril.
A classe de CCBs essencialmente compreende diidropiridinas(DHPs) e não-DHPs tais como CCBs tipo diltiazem e tipo verapamil.
Um CCB útil na referida combinação é preferivelmente umrepresentativo de DHP selecionado a partir do grupo que consiste emamlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina,niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e nivaldipina, e épreferivelmente um representativo de não-DHP selecionado a partir dogrupo que consiste em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina,galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, e em cada caso, um salfarmaceuticamente aceitável deste. Todos estes CCBs sãoterapeuticamente usados, por exemplo, como fármacos anti-hipertensivo,antiangina do peito ou antiarrítimicos.
CCBs preferidos compreendem amlodipina, diltiazem,isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, everapamil, ou, por exemplo, dependente do CCB específico, um salfarmaceuticamente aceitável deste. Especialmente preferidos como DHP éamlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente obesilato, deste. Um representativo especialmente preferido de não-DHPs éverapamil ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente ocloridrato, deste.
Uma enzima conversora de angiotensina dual preferida / inibidorde endopetidase neutra (ACE/NEP) é, por exemplo, omapatrilato (conformeEP 629627), fasidotril ou fasidotrilato, ou, se apropriado, um salfarmaceuticamente aceitável deste.
Um antagonista de endotelina preferido é, por exemplo,bosentan (conforme EP 526708 A), além disso, tezosentan (conforme WO96/19459), ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Inibidores de renina adequado inclui compostos tendo caracte-rísticas estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita de com-postos que são selecionados a partir do grupo que consiste em ditekiren(nome químico: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-L-prolil-L-fenilalanil-N-[2-hidróxi-5-metil-1 -(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-1 -[[(2-piridinilmetil)amino]carbonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida); terlakiren (nome químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinilcarbonil)-L-fenilalanil-N-[1-(cicloexilmetil)-2-hidróxi-3-(1-metiletóxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cisteineamida); e zankiren (nome químico: [1S-[1 R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(cicloexilmetil)-2,3-diidróxi-5-metilhexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]metil]-1-oxo-3-fenilpropil]-amino]-4-tiazolpropanamida), preferivelmente, em cada caso, o sal de cloridrato des-te, SPP630, SPP635 e SPP800 como desenvolvido por Speedel.
Inibidor de renina preferido da presente invenção inclui RO 66-1132 e RO 66-1168 de fórmula (A) e (B)pectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em particular, a presente invenção refere-se ao inibidor derenina que é uma amida de ácidpô-amino-y-hidróxi-oo-aril-alcanóico derivadoda fórmula (C)
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que R1 é halogênio, Ci-6halogenalquila, C1-Galcoxi-C1.
6alquilóxi ou Ci-6alcóxi-Ci.6alquila; R2 é halogênio, C1-4alquila ou C1-4alcóxi;R3 e R4 são C3-6alquila independentemente ramificada; e R5 é cicloalquila,C1-6alquila, C1-6hidroxialquila, C1-6alcóxi-C1-6alquila, C1-Balcanoiloxi-C1.6alquila, C1-6aminoalquila, C1-6alquilamino-C1-6alquila, C1-6dialquilamino-C1-6alquila, C1-6alcanoilamino-C-6alquila, HO(O)C-C1-6alquila, C1-6alquil-O-(O)C-C1-6alquila, H2N-C(0)-C1-6alquila, C1.6alquil-HN-C(0)-C1.6alquila ou (C1.6alquil)2N-C(0)-C1-6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Como uma alquila, R1 pode ser linear ou ramificado e preferi-velmente compreende 1 a 6 átomos de C, especialmente 1 ou 4 átomos deC. Exemplos são metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila, pentila e hexila.
Como uma halogenalquila, R1 pode ser linear ou ramificado epreferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C, especialmente 1 ou 2 áto-mos de C. Exemplos são fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorome-tila, diclorometila, triclorometila, 2-cloroetila e 2,2,2-trifluoroetila.
Como um alcóxi, R-i e R2 podem ser lineares ou ramificados epreferivelmente compreendem 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metóxi,etóxi, n- e i-propilóxi, n-, i- e t-butilóxi, pentilóxi e hexilóxi.
Como uma alcoxialquila, R1 pode ser linear ou ramificado. Ogrupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 áto-mos de C, e o grupo alquila preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C.Exemplos são metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxipentila, 6-metoxihexila, etoximetila, 2-etoxietila, 3-etoxipropila, 4-etoxibutila, 5-etoxipentila, 6-etoxihexila, propiloximetila, butiloximetila, 2-propiloxietila e 2-butiloxietila.
Como um Ci-6alcóxi-Ci.6alquilóxi, Ri pode ser linear ou ramifi-cado. O grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1ou 2 átomos de C, e o grupo alquilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 á-tomos de C. Exemplos são metoximetilóxi, 2-metoxietilóxi, 3-metoxipropilóxi,4-metoxibutilóxi, 5-metoxipentilóxi, 6-metoxihexilóxi, etoximetilóxi, 2-etoxietilóxi, 3-etoxipropilóxi, 4-etoxibutilóxi, 5-etoxipentilóxi, 6-etoxihexilóxi,propiloximetilóxi, butiloximetilóxi, 2-propiloxietilóxi e 2-butiloxietilóxi.
Em uma modalidade preferida, Ri é metóxi- ou etóxi-Ci.4alquilóxi, e R2 é preferivelmente metóxi ou etóxi. Particularmente preferidossão compostos de fórmula (III), em que Ri é 3-metoxipropilóxi e R2 é metóxi.
Como uma alquila ramificada, R3 e R4 preferivelmente compre-endem 3 a 6 átomos de C. Exemplos são i-propila, i- e t-butila, e isômerosramificados de pentila e hexila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 emcompostos de fórmula (C) são em cada caso i-propila.
Como uma cicloalquila, R5 pode preferivelmente compreender 3a 8 átomos de carbono de anel, 3 ou 5 sendo especialmente preferidos. Al-guns exemplos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloocti-la. A cicloalquila pode ser opcionalmente protegida e ser substituída por umou mais substituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, amino, al-quilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, heterociclila e os similares.
Como uma alquila, R5 pode ser linear ou ramificado na forma dealquila e preferivelmente compreende 1 a 6 átomos de C. Exemplos de al-quila são listados aqui acima. Metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila sãopreferidas.
Como uma Ci-6hidroxialquila, R5 pode ser linear ou ramificado epreferivelmente compreende 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 2-, 3- ou 4-hidroxibutila, hidro-xipentila e hidroxihexila.
Como uma Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ou ramifica-do. O grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C e o grupoalquila preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metoxietila, 2-metoxipropila, 3-metoxipropila, 2-, 3- ou 4-metoxibutila, 2-etoxietila, 2-etoxipropila, 3-etoxipropila, e 2-, 3- ou 4-etoxibutila.
Como uma Ci-ealcanoilóxi-Ci-ealquila, R5 pode ser linear ou ra-mificado. O grupo alcanoilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos deCeo grupo alquila preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos sãoformiloximetila, formiloxietila, acetiloxietila, propioniloxietila e butiroiloxietila.
Como uma Ci-6aminoalquila, R5 pode ser linear ou ramificado epreferivelmente compreende 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-aminoetila, 2- ou 3-aminopropila e 2-, 3- ou 4-aminobutila.
Como Ci-6alquilamino-Ci-6alquila e Ci-6dialquilamino-Ci-6alquila,R5 pode ser linear ou ramificado, o grupo de alquilamino preferivelmentecompreende grupos Ci-4alquila e o grupo alquila tem preferivelmente 2 a 4átomos de C. Alguns exemplos são 2-metilaminoetila, 2-dimetilaminoetila, 2-etilaminoetila, 2-etilaminoetila, 3-metilaminopropila, 3-dimetilaminopropila, 4-metilaminobutila e 4-dimetilaminobutila.
Como uma H0(0)C-Ci-6alquila, R5 pode ser Iinear ou ramificadoe o grupo alquila preferivelmente compreende 2 a 4 átomos de C. Algunsexemplos são carboximetila, carboxietila, carboxipropila e carboxibutila.
Como uma Ci-6alquil-0-(0)C-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ouramificado, e os grupos alquila preferivelmente compreendem independen-temente um do outro 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são metoxicarbo-nilmetila, 2-metoxicarboniletila, 3-metoxicarbonilpropila, 4-metóxi-carbonilbutila, etoxicarbonilmetila, 2-etoxicarboniletila, 3-etoxicarbonilpropila,e 4-etoxicarbonilbutila.
Como uma H2N-C(0)-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ou ramifica-do, e o grupo alquila preferivelmente compreende 2 a 6 átomos de C. Al-guns exemplos são carbamidometila, 2-carbamidoetila, 2-carbamido-2,2-dimetiletila, 2- ou 3-carbamidopropila, 2-, 3- ou 4-carbamidobutila, 3-carbamido-2-metilpropila, 3-carbamido-1,2-dimetilpropila, 3-carbamido-3-etilpropila, 3-carbamido-2,2-dimetilpropila, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopentila,4-carbamido-3,3- ou -2,2-dimetilbutila. Preferivelmente, R5 é 2-carbamido-2,2-dimetiletila.
Conseqüentemente, preferidos são amida de ácidpô-amino-y-hidróxi-o>aril-alcanóico derivadas de fórmula (C) tendo a fórmula
em que Ri é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são iso-propila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; quimicamentedefinido como 2(S))4(S),5(S)J7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenil]-octanamida, também conhecido como aliskiren.
O termo "aliskiren", se não definido especificamente, deve serentendido tanto como a base livre quanto como um sal desta, especialmenteum sal farmaceuticamente aceitável deste, mais preferivelmente um sal dehemi-fumarato deste.
Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazidaselecionada a partir do grupo que consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida,metilclotiazida, e clorotalidon. O mais preferido é hidroclorotiazida.
Uma mímica de ApoA-I é, por exemplo, peptídeo de D4F, espe-cialmente de fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F
Um agente antidiabético inclui realçadores de secreção de insu-lina que são ingrediente ativos que têm a propriedade de promover a secre-ção de insulina a partir de células β pancreáticas. Exemplo de realçadoresde secreção de insulina é um derivado de biguanida, por exemplo, metfor-mina ou, se apropriado, um sal farmaceuticamente aceitável deste, especi-almente o cloridrato deste. Outros realçadores de secreção de insulina in-cluem sulfoniluréias (SU), especialmente aquelas que promovem a secreçãode insulina a partir de células β pancreáticas transmitindo sinais de secreçãode insulina por meio de receptores de SU na membrana celular, incluindo(porém não são limitados a) tolbutamida; clorpropamida; tolazamida; aceto-examida; 4-cloro-N-[(1 -pirolidinilamino)carbonil]-benzensulfonamida (glicopi-ramida); glibenclamida (gliburida); gliclazida; 1 -butil-3-metanililuréia; carbu-tamida; glibonurida; glipizida; gliquidona; glisoxepid; glibutiazol; glibuzol; gli-examida; glimidina; glipinamida; fenbutamida; e tolilciclamida, ou sais farma-ceuticamente aceitáveis deste.
Realçadores de secreção de insulina além disso incluem real-çadores de curta ação de secreção de insulina, tais como o derivado de feni-Ialanina nateglinida [N-(trans-4-isopropilcicloexilcarbonil)-D-fenilalanina](conforme. EP 196222 e EP 526171) da fórmula
<formula>formula see original document page 51</formula>
e repaglinida [(S)-2-etóxi-4-{2-[[3-metil-1 -[2-(1 -piperidinil)fenil]butil]amino]-2-oxoetil}benzoicoácido]. Repaglinida é descritana EP 589874, EP 147850 A2, em particular Exemplo 11 na página 61, e EP207331 A1. Ela pode ser administrada na forma como ela é comercializada,por exemplo, sob a marca comercial NovoNorm®; diidrato de (2S)-2-benzil-3-(cis-hexaidro-2-isoindolinlicarbonil)-propionato de cálcio (mitiglinida - con-forme EP 507534); além disso representativos da nova geração de SUs taiscomo glimepirida (conforme EP 31058); em forma de sal livre ou farmaceuti-camente aceitáveis. O termo nateglinida igualmente compreende modifica-ções de cristal tal como descrito na EP 0526171 B1 ou US 5,488,510, res-pectivamente, a matéria objeto da qual, especialmente com respeito à identi-ficação, fabricação e caracterização de modificações de cristal, é aqui incor-porada por referência a este pedido, especialmente a matéria objeto de rei-vindicações 8 a 10 de referida Patente dos Estados Unidos (referindo-se àmodificação de cristal de forma H) bem como a correspondente referência àmodificação de cristal tipo B na EP 196222 B1 a matéria objeto da qual, es-pecialmente com respeito à identificação, fabricação e caracterização damodificação de cristal de forma B. Preferivelmente, na presente invenção, otipo B ou Η, mais preferivelmente o tipo H, é usado. Nateglinida pode seradministrada na forma como ela é comercializada por exemplo, sob a marcacomercial STARLIX®.
Realçadores de secreção de insulina igualmente incluem inibi-dores de DPP-IV realçador da secreção de longa ação de insulina , GLP-1 eagonistas de GLP-1.
DPP-IV é responsável pela inativação de GLP-1. Mais particu-larmente, DPP-IV gera um antagonista de receptor de GLP-1 e desse modoencurta a resposta fisiológica a GLP-1. GLP-1 é um estimulador maior desecreção de insulina pancreática e tem efeitos benéficos diretos sobre dis-posição de glicose.
O inibidor de DPP-IV pode ser peptídico ou, preferivelmente,não peptídico. Inibidores de DPP-IV são em cada caso genericamente e es-pecificamente descrito por exemplo, em WO 98/19998, DE 196 16 486 A1,WO 00/34241 e WO 95/15309, em cada caso em particular nas reivindica-ções de composto e nos produtos finais dos exemplos de trabalho, a matériaobjeto dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindica-ções são pelo presente incorporados no presente pedido por referência aestas publicações. Preferidos são aqueles compostos que são especifica-mente descritos no Exemplo 3 de WO 98/19998 e Exemplo 1 de WO00/34241, respectivamente.
GLP-1 é uma proteína insulinotrópica que foi descrita, por e-xemplo, por W.E. Schmidt e outro em Diabetologia, 28, 1985, 704-707 e emUS 5.705.483.
O termo "agonistas de GLP-1" usado aqui significa variantes eanálogos de GLP-1 (7-36)NH2 que são descritos em particular em US5.120.712, US 5.118666, US 5.5Í2.549, WO 91/11457 e por C. Orskov eoutro em J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. O termo "agonistas de GLP-1"compreende especialmente compostos similares a GLP-1 (7-37), em cujocomposto a funcionalidade de amida de terminal carbóxi de Arg36 é desloca-da com Gly para a posição 37a da molécula de GLP-1 (7-36)NH2 e variantese análogos deste incluindo GLN9-GLP-I (7-37), D-GLN9-GLP-I (7-37), acetilaLYS9-GLP-I (7-37), LYS18-GLP-I (7-37) e, em particular, GLP-1(7-37)OH,VAL8-GLP-I (7-37), GLY8-GLP-I (7-37), tR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-I (7-37)e 4-imidazopropionil-GLP-1. Preferência especial é também dada ao análo-go de agonista de GLP exendina-4, descrito por Greig e outro em Diabetolo-gia 1999, 42, 45-50.
Um realçador de sensibilidade à insulina restaura a função re-ceptora de insulina prejudicada para reduzir a resistência à insulina e con-seqüentemente realçar a sensibilidade à insulina.
Um realçador de sensibilidade à insulina apropriado é, por e-xemplo, um derivado de tiazolidinadiona hipoglicêmico apropriado (glitazo-na).
Uma glitazona apropriada é, por exemplo, (S)-((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-1 -benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona(darglitazona), 5-{[4-(1 -metil-cicloexil)metóxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona(ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona
(DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13,1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637),bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietóxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1 -ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-diidroindol-1-il)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metóxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]- metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamida (KRP297). Preferidos são pioglitazona,rosiglitazona e troglitazona.Outros agentes antidiabéticos incluem, moduladores da trilha desinalização de insulina, como inibidores de proteína tirosina fosfatases (PT-Pases), compostos miméticos de molécula não pequena antidiabética e ini-bidores de glutamina-fructose-6-fosfato amidotransferase (GFAT); compos-tos que influenciam uma produção de glicose hepática desregulada, comoinibidores de glucose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores de fructose-1,6-bisfosfatase (F-1,6-BPase), inibidores de glicogênio fosforilase (GP)1 anta-gonistas de receptor de glucagon e inibidores de carboxicinase fosfoenolpi-ruvato (PEPCK); inibidores de cinase de piruvato desidrogenase (PDHK);inibidores de esvaziamento gástrico; insulina; inibidores de GSK-3; agonis-tas de receptor de retinóide X (RXR); agonistas de Beta-3 AR; agonistas deproteínas de não acoplamento (UCPs); agonistas de PPARytipo não glitazo-na; agonistas de PPARa/ PPARy duais; compostos contendo vanádio anti-diabéticos; hormônios de incretina, tipo peptídeo-1 similar a glucagon (GLP-1) e agonistas de GLP-1; antagonistas de receptor de imidazolina de célulasbeta; miglitol; e antagonistas a2-adrenérgicos; em que os ingredientes ativosestão presentes em cada caso em forma livre ou na forma de um sal farma-ceuticamente aceitável.
Um agente redutor de obesidade inclui inibidores de Iipase taiscomo orlistat e supressores de apetite tais como sibutramina, fentermina.
Um bloqueador de receptor de aldosterona inclui espironolacto-na e eplerenona.
Um bloqueador de receptor de endotelina inclui bosentan, etc.
Um inibidor de CETP refere-se a um composto que inibe otransporte mediado por proteína de transferência de éster de cholesterila(CETP) de vários ésteres de cholesterila e triglicerídeos a partir de HDL paraLDL e VLDL. Tal atividade de inibição de CETP é facilmente determinadapor aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão (por exem-plo, Patente dos Estados Unidos No. 6.140.343). Os inibidores de CETPincluem aqueles descritos em Patente dos Estados Unidos No. 6.140.343 ePatente dos Estados Unidos No. 6.197.786. Inibidores de CETP descritosnestas patentes incluem compostos, tal como éster de etila de ácido[2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil- amino]-2-etil-6-triflüorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico, que é também conhecidocomo torcetrapib. Inibidores de CETP são também descritos em Patente dosEstados Unidos No. 6.723.752, que inclui um número de inibidores de CETPincluindo (2R)-3-{[3-(4-Cloro-3-etil-fenóxi)-fenil]-[[3-(1,1,2,2- tetrafluoro-etóxi)-fenil]-metil]-amino}-1,1,1-triflúor-2-propanol. Inibidores de CETP tambémincluem aqueles descritos em Pedido de Patente dos Estados Unidos núme-ro de série 10/807.838 depositado em 23 de março de 2004. Patente dosEstados Unidos No. 5.512.548 descreve certos derivados de polipeptídeotendo atividade como Inibidores de CETP1 também certos derivados de ro-senonolactona inibidores de CETP e análogos de éster de cholesterila con-tendo fosfato são descritos em J. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996), e Bioorg.Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectivamente. Além disso, os ini-bidores de CETP também incluem aqueles descritos em W02000/017165,W02005/095409 e W02005/097806.
Um inibidor de Na_K-ATPase pode ser usado para inibir a per-muta de Na e K através de membrana celulares. Tal inibidor pode ser porexemplo, digoxina.
Um bloqueador de receptor beta-adrenérgico inclui porém nãoestá limitado a: esmolol especialmente o cloridrato deste; acebutolol, quepode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No.3.857.952; alprenolol, que pode ser preparado como descrito em Pedido dePatente Holandês No. 6.605.692; amosulalol, que pode ser preparado comodescrito em Patente dos Estados Unidos No. 4.217.305; arotinolol, que podeser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No.3.932.400; atenolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dosEstados Unidos No. 3.663.607 ou 3.836.671; befunolol, que pode ser prepa-rado como descrito em Patente dos Estados Unidos No. 3.853.923; betaxo-Iol1 que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados UnidosNo. 4.252.984; bevantolol, que pode ser preparado como descrito em Paten-te dos Estados Unidos No. 3.857.981; bisoprolol, que pode ser preparadocomo descrito em Patente dos Estados Unidos No. 4.171.370; bopindolol,que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No.4.340.541; bucumolol, que pode ser preparado como descrito em Patentedos Estados Unidos No. 3.663.570; bufetolol, que pode ser preparado comodescrito em Patente dos Estados Unidos No. 3. 723.476; bufuralol, que podeser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No.3.929.836; bunitrolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dosEstados Unidos Nos. 3.940, 489 e 3.961.071; buprandolol, que pode serpreparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No. 3.309.406;cloridrato de butiridina, que pode ser preparado como descrito em PatenteFrancesa No. 1.390.056; butofilolol, que pode ser preparado como descritoem Patente dos Estados Unidos No. 4.252.825; carazolol, que pode ser pre-parado como descrito em Patente Alemã No. 2.240.599; carteolol, que podeser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No.3.910.924; carvedilol, que pode ser preparado como descrito em Patentedos Estados Unidos No. 4.503.067; celiprolol, que pode ser preparado comodescrito em Patente dos Estados Unidos No. 4.034.009; cetamolol, que po-de ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No.4.059.622; cloranolol, que pode ser preparado como descrito em PatenteAlemã No. 2.213.044; dilevalol, que pode ser preparado como descrito emClifton e outro , Journal de Medicinal Chemistry1 1982, 25, 670; epanolol,que pode ser preparado como descrito em Pedido de Publicação de PatenteEuropéia No. 41.491; indenolol, que pode ser preparado como descrito emPatente dos Estados Unidos No. 4.045.482; labetalol, que pode ser prepa-rado como descrito em Patente dos Estados Unidos No. 4.012.444; Ievobu-nolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Uni-dos No. 4. 463.176; mepindolol, que pode ser preparado como descrito emSeeman e outro , Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241; metipranolol, que podeser preparado como descrito em Pedido de Patente Tchecoslovaco No.128.471; metoprolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dosEstados Unidos No. 3.873.600; moprolol, que pode ser preparado comodescrito em Patente dos Estados Unidos No. 3.501.7691; nadolol, que podeser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No.3.935.267; nadoxolol, que pode ser preparado como descrito em Patentedos Estados Unidos No. 3.819.702; nebivalol, que pode ser preparado comodescrito em Patente dos Estados Unidos No. 4.654.362; nipradilol, que podeser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No.4.394.382; oxprenolol, que pode ser preparado como descrito em PatenteBritânica No. 1.077.603; perbutolol, que pode ser preparado como descritoem Patente dos Estados Unidos No. 3.551.493; pindolol, que pode ser pre-parado como descrito em-Patente Suíça Nos. 469.002 e 472.404; practolol,que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No.3.408.387; pronetalol, que pode ser preparado como descrito em PatenteBritânica No. 909.357; propranolol, que pode ser preparado como descritoem Patente dos Estados Unidos Nos. 3.337.628 e 3.520.919; sotalol, quepode ser preparado como descrito em Uloth e outro , Journal de MedicinalChemistry, 1966, 9, 88; sufinalol, que pode ser preparado como descrito emPatente Alemã No. 2.728.641; talindol, que pode ser preparado como descri-to em Patente dos Estados Unidos Nos. 3.935.259 e 4.038.313; tertatolol,que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No.3.960.891; tilisolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dosEstados Unidos No. 4.129.565; timolol, que pode ser preparado como des-crito em Patente dos Estados Unidos No. 3.655.663; toliprolol, que pode serpreparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No. 3.432.545; exibenoloi, que pode ser preparado como descrito em Patente dos EstadosUnidos No. 4.018.824.
Um bloqueador de receptor alfa-adrenérgico inclui porém não élimitado a: amosulalol, que pode ser preparado como descrito em Patentedos Estados Unidos No. 4.217.307; arotinolol, que pode ser preparado comodescrito em Patente dos Estados Unidos No. 3.932.400; dapiprazol, que po-de ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No.4.252.721; doxazosina, que pode ser preparado como descrito em Patentedos Estados Unidos No. 4.188.390; fenspirida, que pode ser preparado co-mo descrito em Patente dos Estados Unidos No. 3.399.192; indoramina, quepode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No.3.527.761; Iabetolol1 que pode ser preparado como descrito acima; naftopi-dil, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados UnidosNo. 3.997.666; nicergolina, que pode ser preparado como descrito em Pa-tente dos Estados Unidos No. 3.228.943; prazosina, que pode ser preparadocomo descrito em Patente dos Estados Unidos No. 3.511.836; tamsulosina,que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos No.4.703.063; tolazolina, que pode ser preparado como descrito em Patente- dos-Estados Unidos No.-2.-161.938; trimazosina, que pode ser preparadocomo descrito em Patente dos Estados Unidos No. 3.669.968; e yohimbine,que pode ser isolado a partir de fontes naturais de acordo com métodosbem-conhecidos por aqueles versados na técnica.
Os peptídeos natriuréticós constituem a família de peptídeosque incluem os peptídeos atrial (ANP)1 derivados do cérebro (BNP) e natriu-réticós tipo C (CNP). A vasodilatação de efeito de peptídeos natriuréticós,natriurese, diurese, liberação diminuída de aldosterona, crescimento celulardiminuído, e inibição do sistema nervoso simpático e o sistema renina-angiotensina-aldosterona indicando seu envolvimento na regulação da pres-são sangüínea e de equilíbrio de sódio e água. A endopeptidase neutra 24.11 inibidores de (NEP) impedem a degradação de peptídeos natriuréticós eeliciam ações farmacológicas potencialmente benéficas no controle de di-versos distúrbios cardiovasculares. Um inibidor de NEP útil na referida com-binação é um agente selecionado a partir do grupo representado por cando-xatril, sinorfan, SCH 34826 e SCH 42495.
Um agente inotrópico é selecionado a partir do grupo que con-siste em: digoxina, digitoxina, digitalis, dobutamina, dopamina, epinefrina,milrinona, amrinona e norepinefrina, etc.
Um composto da presente invenção pode ser administrada ousimultaneamente, antes ou após os outros ingredientes ativos, ou separa-damente pela mesma ou diferente rotina de administração ou juntos namesma formulação farmacêutica.
Além disso, as combinações como descrito acima podem seradministradas a um indivíduo por meio de administração simultânea, sepa-rada ou seqüencial (uso). A administração simultânea (uso) pode ocorrer naforma de uma combinação fixa com dois ou três ou mais ingredientes ativos,ou por administração simultânea de dois ou três ou mais compostos que sãoformulados independentemente. A administração (uso) seqüencial preferi-velmente significa a administração de um (ou mais) compostos ou ingredien-tes ativos de uma combinação em um ponto do tempo, outros compostos ouingrediente ativos em um diferente ponto do tempo, isto é, de uma maneiraem etapas cronológicas, preferivelmente de modo que a combinação mostremais eficiência do que os compostos sozinhos administrados independen-temente (especialmente mostrando sinergismo). Administração separada(uso) preferivelmente significa a administração dos compostos ou ingredien-tes ativos da combinação independentemente um do outro em diferentespontos do tempo, preferivelmente significando que dois, ou três ou maiscompostos são administrados de modo que nenhuma sobreposição de ní-veis sangüíneos mensuráveis de ambos os compostos esteja presente deuma maneira coincidente (ao mesmo tempo).
Além disso, as combinações de dois ou três ou mais de admi-nistração seqüencial, separada e simultânea são possíveis, preferivelmentede modo que a combinação composto-fármacos mostre um efeito terapêuti-co associado que exceda o efeito encontrado quando a combinação com-posto-fármacos é usada independentemente em intervalos de tempo tãograndes que nenhum efeito mútuo sobre sua eficiência terapêutica possaser encontrado, um efeito sinérgico sendo especialmente preferido.
Alternativamente, as composições farmacêuticas contêm umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como a-cima definido, ou sozinho ou em uma combinação com um ou mais agentesterapêuticos, por exemplo, cada em uma dose terapêutica eficaz como re-portado na técnica, selecionada a partir do grupo que consiste em um anti-estrogênio; um antiandrogênio; um agonista de gonadorelina; um inibidor detopoisomerase I; um inibidor de topoisomerase II; um agente ativo de micro-túbulo; um agente de alquilação; um agente antimetabólito antineoplásico;um composto de platina; um composto alvejando/diminuindo uma atividadede proteína ou lipídeo cinase ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfa-tase, um composto antiangiogênico; um composto que induz processos dediferenciação celular; anticorpos monoclonais; um inibidor de ciclooxigena-se; um bisfosfonato; um inibidor de heparanase; um modificador de respostabiológica; um inibidor de isoformas oncogênicas de Ras; um inibidor de te-lomerase; um inibidor de protease, um inibidor metaloproteinase matriz, uminibidor de metionina aminopeptidase; um inibidor de proteassoma; agentesque-alvejam, diminuem ou inibem-a atividade de Flt-3; um inibidor deHSP90; anticorpos antiproliferativos; um inibidor HDAC; um composto quealveja, diminui ou inibe a atividade/função de serina/treonina mTOR cinase;um antagonista de receptor de somatostatina; um composto anti-leucêmico;métodos de danificação de célula de tumor; um aglutinante de EDG; um ini-bidor de ribonucleotídeo reductase; um inibidor de S-adenosilmetionina de-carboxilase; um anticorpo monoclonal de VEGF ou VEGFR; terapia fotodi-nâmica; um esteróide angiostático; um implante contendo corticosteróides;um antagonista de receptor AT1; e um inibidor de ACE.
Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- uma composição farmacêutica ou combinação da presenteinvenção para uso como um medicamento;
- o uso de uma composição farmacêutica ou combinação dapresente invenção para o retardo de progressão e/ou tratamento de um dis-túrbio ou doença mediada por sintase de aldosterona, ou responsiva à inibi-ção de sintase de aldosterona, ou caracterizada por atividade anormal ouexpressão de sintase de aldosterona.
- o uso de uma composição farmacêutica ou combinação dapresente invenção para o retardo de progressão e/ou tratamento de um dis-túrbio ou doença mediada por aromatase, ou responsiva à inibição de aro-matase, ou caracterizada por atividade anormal ou expressão de aromatase.
- o uso de uma composição farmacêutica ou combinação dapresente invenção para o retardo de progressão e/ou tratamento de um dis-túrbio ou doença selecionada a partir de hipocalemia, hipertensão, insufici-ência cardíaca congestiva, fibrilação atrial, insuficiência renal, em particular,insuficiência renal crônica, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade,nefropatia, infarto pós-miocardiano, doenças cardíacas coronarianas, forma-ção aumentada de colágeno, fibrose tais como fibrose cardíaca ou miocar-diana e remodelagem após hipertensão e disfunção endotelial.
- o uso de uma composição farmacêutica ou combinação dapresente invenção para o retardo de progressão e/ou tratamento de um dis-túrbio ou doença selecionada a partir de ginecomastia, osteoporose, câncerde próstata, endometriose,-fibróides uterinos, sangramento uterino disfun-cional, hiperplasia endometrial, doença ovariana policística, infertilidade, do-ença de mama fibrocística, câncer de mama e mastopatia fibrocística.
A composição ou combinação farmacêutica da presente inven-ção pode ser em dosagem unitária de cerca de 1-1000 mg de ingredientesativos para um indivíduo de cerca de 50-70 kg, preferivelmente cerca de 5-500 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de umcomposto, a composição farmacêutica, ou as combinações deste, é depen-dente da espécie de indivíduo, o peso corporal, idade e condição individual,um distúrbio ou doença ou a gravidade desta que está sendo tratada. Ummédico, clínico ou veterinário versado pode facilmente determinar a quanti-dade eficaz de cada dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratarou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
As propriedades de dosagem acima citadas são demonstráveisem testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo,camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos, tecidos e preparações. Oscompostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma desoluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas, e in vivo ou ente-ralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo,como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode vari-ar entre cerca de concentrações de 10"3 molar e 10"9 molar. Uma quantidadeterapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da rotina de admi-nistração, entre cerca de 0,1 - 500 mg/kg, preferivelmente entre cerca de 1 -100 mg/kg.
As atividades de um composto de acordo com a presente in-venção podem ser avaliadas pelos seguintes métodos in vitro & in vivo mé-todos bem descritos na técnica. Observe, Fieber, A e outro (2005), "Aldoste-rone Syntase Inhibitor Ameliorates Angiotensina Il-Induced Organ Damage,"Circulation, 111:3087-3094; Observe, também Stresser DM, Turner SD1 Mc-Namara J, et al (2000), "A high-throughput screen to identify inhibitors dearomatase (CYP19)," Anal Biocherrr, 284:427-30. Todas as referências aquicitadas são incorporadas por referência em sua totalidade.
Em particular, as atividades inibidoras de aromatase e aldoste-rona sintase in vitro podem ser determinadas pelos seguintes ensaios.
A linhagem de célula NCI-H295R de carcinoma adrenocorticalhumano é obtida a partir da American Type Culture Collection (Manassas,VA). Suplemento de insulina/transferrina/selênio (ITS)-A (100x), DMEM/F-12, antibiótico/antimicótico (100x), e soro de bezerro fetal (FCS) são com-prados a partir de Gibco (Grand lsland, NY). Contas de ensaio (SPA) deproximidade de cintilação de PVT anticamundongo beads e placas de 96cavidades NBS são obtidas a partir de Amersham (Piscataway, NJ) e Cor-ning (Acton, MA), respectivamente. Placas de base plana de 96 cavidadespretas sólidas são compradas de Costar (Corning, NY). Aldosterona e angio-tensina (Ang II) são compradas a partir de Sigma (St. Louis, MO). D-[1,2,6,7-3H(N)]aldosterona foi adquirida de PerkinEImer (Boston, MA). Soro de Nu foium produto de BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ). O sistema de regene-ração de NADPH, dibenzilfluoresceína (DBF), e human aromatase superso-mes® são obtidos de Gentest (Woburn, MA).
Para avaliação in vitro de atividade de aldosterona, células NCI-H295R de carcinoma adrenocortical humano são semeadas em placas de96 cavidades NBS e a densidade de 25.000 células/cavidade em 100 μΙ deum meio de crescimento contendo DMEM/F12 suplementado com 10%FCS, 2,5% de soro de Nu, 1 pg de ITS/ml, e 1x antibiótico/antimicótico. Omeio é mudado após a cultura durante 3 dias a 37 °C sob uma atmosfera de5% CO2/ 95% ar. No dia seguinte, as células são enxagüadas com 100 μlde DMEM/F12 e incubadas com 100 μΙ de meio de tratamento médium con-tendo 1 μΜ Ang Il e um composto em diferentes concentrações em cavida-des quadruplicadas a 37 0C durante 24 horas. Ao término da incubação, 50μΙ de meio são retirados de cada cavidade para avaliação de produção dealdosterona por um RIA usando anticorpos monoclonais antialdosterona.
Avaliação de atividade de aldosterona pode também ser reali-zada usando um formato de placa de 96 cavidades. Cada amostra de testeé incubada com 0,02 pCi de D-[1,2,6,7-3H(N)]aldosterona e 0,3 pg de anti-corpo antialdosterona em salina tamponada por fosfato (PBS) contendo0,1% de Triton X-100, 0,1% de albumina de soro bovino, e 12% de glicerolem um volume total de 200 μΙ em temperatura ambiente durante 1 hora.Contas PVT SPA anticamundongo (50 μΙ) são então adicionadas a cada ca-vidade e incubadas durante a noite em temperatura ambiente antes da con-tagem em uma registradora de placa de Microbeta. A quantidade de aldoste-rona em cada amostra é calculada por comparação com uma curva padrãogerada usando quantidades conhecidas quantities de hormônio.
Para avaliar atividade de aromatase atividade, o ensaio de aro-matase humana é realizado em placas de base plana de 96 cavidades deacordo com um protocolo publicado (Stresser e outro, 2000) com modifica-ções menores. Em síntese, 10 μΙ de um sistema de regeneração de NADPHcontendo 2,6 mM de NADP+, 6,6 mM de glicose 6-fosfato, 6,6 mM de MgCI2,e 0,8 U/ml de glicose-6-fosfato desidrogenase em 50 mM de fosfato de po-tássio, pH 7,4, é pré-incubado com o composto teste em uma concentraçãodesejada a 30 0C por 10 minutos em um volume total de 100 μΙ. Posterior-mente, 4 pmols de aromatase humana, 20 μg de proteína microssômica decontrole, e 4 μΜ de DBF em 100 μΙ de 50 mM de fosfato de potássio, pH7,4, são adicionados a cada cavidade e incubados a 30 0C por 90 minutos.
A reação é terminada pela adição de 75 μΙ de NaOHa 2 N a cada cavidade.Após 2 horas, o produto, fluoresceína, é avaliado por um fluorímetro usandocomprimentos de onda de excitação e emissão de 485 e 538 nm, respecti-vamente.
As curvas de resposta de concentração total do composto testesão realizadas pelo menos 3 vezes. Os valores de IC5o são derivados usan-do um programa de ajuste de curva de quadrados pelo menos não linear apartir de Microsoft XLfit.
As atividades inibidoras in vivo para sintase de aldosterona earomatase podem ser determinadas pelos seguintes ensaios.
Os compostos teste (isto é, sintase potencial de inibidores dealdosterona) são apresentados in vivo em um modelo de rato consciente dehiperaldosteronismo secundário agudo. Os ratos tipo silvestre são instru-mentados com cânulas venosas e arteriais de cronicamente de demora, quesão exteriorizados através de um sistema téter/giratório. Os ratos de ambu-latório são alojados em gaiolas especializadas para permitir amostragem desangue e administração de fármaco parenteral sem perturbar os animais.Angiotensina Il é continuamente infundida intravenosamente em um nívelsuficiente para elevar a concentração de aldosterona de plasma (PAC) por~200-vezes a 1-5 nM. Este aumento de PAC é sustentado em um nível es-tável durante pelo menos 8 a 9 horas. Os compostos de teste são adminis-trados p.o. (por meio de gavagem oral) ou parenteralmente (por meio docatetér arterial) após uma hora de infusão de angiotensina !I em um tempoquando PAC tiver aumentado para um nível de estado estável. As amostrasde sangue arterial são coletadas antes e em vários momentos (até 24 horas)após a administração de agente de teste para determinação posterior deconcentração de agente de teste e PAC. A partir destas avaliações, váriosparâmetros podem ser derivados, por exemplo, 1) início e duração de redu-ção de PAC para o agente de teste, 2) parâmetros farmacocinéticos do a-gente de teste tal como meia-vida, depuração, volume de distribution, e bio-disponibilidade, 3) resposta de dose/PAC, concentração de dose/agente tes-te, e ligações de concentração de agente de teste /resposta de PAC, e 4)potências de dose e concentração e eficácia do agente de teste. Um com-posto teste bem-sucedido diminui PAC em de um modo dependente da do-se e do tempo na faixa de dose de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg i.a. oup.o.TABELA 1. ATIVIDADES INIBIDORAS DOS COMPOSTOS
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EXEMPLOS
Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a invenção e nãodevem ser interpretados como sendo limitações sobre ela. As temperaturassão mencionadas em graus centígrados. Se não mencionada de outra ma-neira, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferi-velmente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estru-tura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmadapor métodos analíticos padrões, por exemplo, características espectroscópi-cas e microanálises, por exemplo, MS, IR, RMN. As abreviações emprega-das são aquelas convencionais na técnica. Foi descoberto que os compos-tos nos seguintes exemplos possuem valores de IC5o na faixa de cerca de0,1 nM a cerca de 10,000 nM para ambas, aromatase e sintase de aldoste-rona.
EXEMPLO 1
BROMETO DE BENZILA
A. 4-BROMOMETIL-3-CLOROBENZONITRILO (CAS N9 21924-83-4)3-Cloro-4-metilbenzonitrila (2,34 g, 15,4 mmols), NBS (3,0 g,16,9 mmols) e peróxido de benzoíla (0,37 g, 1,54 mmosl) são absorvidos emtetracloreto de carbono (50 ml_, 0,3M) e refluxados até a reação ser concluí-da por TLC. A mistura é em seguida deixada esfriar para à temperatura am-biente e é filtrada. O filtrado é concentrado e purificado por meio de croma-tografia de coluna instantânea (0-5% EtOAc/hexanos) para fornecer 4-bromometil-3-clorobenzonitrila como um sólido branco. HRMS (ESI) m/z229,9133 (229,9193 calculado para C8H6CIBrN, M+H).
Similarmente preparados são os seguintes compostos de tolue-nos correspondentes:
4-Bromometil-3-fluorobenzonitrila (cas nQ 105942-09-4)4-Bromometil-2-bromobenzonitrila (cas n- 89892-38-6)4-Bromometil-3-metoxibenzonitrila (cas ne 104436-60-4)4-Bromometil-3-nitrobenzonitrila (cas nQ 223512-70-7)
Éster de metila de ácido 3-Bromo-4-bromometilbenzóico (cas ne78946-25-5)
B. 4-BROMOMETIL-3-TRIFLUOROMETILBENZONITRILO
4-Metil-3-trifluorometilbenzonitrila é bromado com NBS de acor-do com o exemplo 1A para fornecer 4-bromometil-3-trifluorometilbenzonitrila.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H),7,76 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H).
C. 4-BROMOMETIL-3-TRIFLUOROMETOXIBENZONITRILAA uma mistura de CuBr2 (25,5 g, 114 mmols) em CH3CN (500mL) a 0 0C é adicionado nitrito de f-butila (17,7 ml_, 148 mmols). Em seguida4-amino-3-trifluorometoxibenzonitrila (20,0 g, 99,0 mmols) é adicionado em 4porções durante um período de 10 minutos. A mistura é deixada aquecerpara à temperatura ambiente e agitar durante a noite . O solvente é removi-do e o resíduo é dividido entre Et2O e 1M HCI. a fase aquosa é também ex-traída com Et2O e as camadas orgânicas combinadas são secadas(Na2SO4) e concentradas. O resíduo sólido é em seguida triturado com he-xanos para fornecer 4-Bromo-3-trifluorometoxibenzonitrila como um sólidocristalino amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 7,47 (dd, J = 8,0, 2,0Hz1 1 H), 7,59 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Uma mistura de 4-bromo-3-trifluorometoxibenzonitrila (10,0 g,37,6 mmols), K2CO3 (15,6 g, 113 mmols), trimetilboroxina (5,5 mL, 39,5mmols) e DMF (150 mL) é desgaseificada durante 10 min com nitrogênioantes de Pd(PPh3)4 (4,34 g, 3,76 mmols) ser adicionado, a mistura é em se-guida selada e aquecida para 120 0C durante 14 h. A mistura é em seguidaconcentrada e então dividida entre Et2O e solução de salmoura a 50%. Afase aquosa é também extraída com Et2O e as camadas orgânicas combi-nadas são secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo é purificado pormeio de cromatografia instantânea (10% EtOAc/hexanos) para fornecer 4-metil-3-trifluorometoxibenzonitrila. H RMN (400 MHz1 CDCI3) ô(ppm) 2,40 (s,3H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz1 1H), 7,50 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1 H).MS (ESI) m/z202,1.
4-Metil-3-Trifluorometoxibenzonitrila é bromado com NBS deacordo com exemplo 1A para fornecer 4-bromometil-3-trifluorometoxibenzonitrila. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 4,51 (s, 2H),7,55 (br s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0z, 1 H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1 H).D. 4-BROMOMETIL-2.5-DIMETOXIBENZONITRILO
<formula>formula see original document page 73</formula>
Por analogia às etapas delineadas em J. Med. Chem. 1976,19(12), 1400-1404. 2,5-dimetóxi-4-metilbenzaldeído (14,8 g, 82,2 mmols) édissolvido em piridina (300 mL) e a ele é adicionado cloridrato de hidroxila-mina (6,8 g, 98,6 mmols). A suspensão é aquecida a 105 0C por 2 h. Anidri-do acético (15,5 mL, 164 mmols) é então adicionado à reação e a agitação écontinuada por mais 2 h. A solução é evaporada até a secura e dividida en-tre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A fração orgânica é secada(NaaSO4) e evaporada para fornecer um sólido amarelo que é absorvido emhexanos e filtrado para fornecer 2,5-dimetóxi-4-metilbenzonitrilo como umsólido branco, (cas ns 51267-09-5) MS (ESI) m/z 178,2 (Μ + H).
2,5-Dimetóxi-4-metilbenzonitrila (4,06 g, 21,5 mmols) é bromadocom NBS de acordo com o exemplo 1A para fornecer 4-bromometil-2,5-dimetoxibenzonitrila. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 6,95 (s, 1H), 6,91(s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Similarmente preparado é o seguinte:
4-Bromometil-3-bromobenzonitrila (cas ne 89892-39-7). 1H RMN(400 MHz, CDCI3)ô(ppm) 7,87 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,60 (dd, 1H, J= 7,6, 1,2Hz), 7,57 (d, 1H,J = 7,6 Hz), 4,58 (s, 2H).
<formula>formula see original document page 73</formula>
D. 2-BROMOMETIL-4'-FLUOROBIFENILA (CAS Nq 791078-01-8)A uma mistura de ácido 4-fluorofenilborônico (2,5 g, 13,4mmols), álcool de 2-bromobenzila (2,81 g, 20,1 mmols) e Pd(PPh3)4 (0,25 g,0,216 mmols) em DME (20 mL) é adicionado na solução aquosa de NaaCO3(11,5 mL, 2,7 M, 31 jnmojs). A mistura é aquecida para 115°C em vaso se-lado durante a noite. A reação é deixada resfriar para a temperatura ambien-te e é diluída com EtOAc e água. A camada aquosa é extraída também comEtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água,NH4CI saturado, salmoura e secadas sobre Na2SO4. Após concentração, oresíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea (hexa-no/CH2Cl2) para fornecer (4'-fluorobifenil-2-il)-metanol como óleo. (cas n9773871-75-3) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppmj 7,46-7,43 (m, 1H), 7,32-7,22 (m, 4H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,48 (d, J= 5,5 Hz, 2H),1,68 (brs, 1H).
A uma solução de (4'-fluorobifenil-2-il)-metanol (2,58 g, 12,8mmols) em CH2CI2 (100 mL), tetrabrometo de carbono (7,40 g, 22,3 mmols)é adicionado. A solução é resfriada para 0°C e em seguida trifenilfosfina(7,53 g, 28,7 mmols) é adicionada em porções. A reação é agitada a 0°Cpor 1,5h e em seguida à temperatura ambiente por 90 h antes do solventeser removido. O resíduo é dividido entre Et2O e água e em seguida filtrado.As camadas são separadas e as camadas aquosas são extraídas com Et2O.As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura e se-cadas sobre Na2SO4. Após concentração, o resíduo é purificado por croma-tografia instantânea (hexano) para fornecer 2-bromometil-4'-fluorobifenilacomo um óleo. (Uma preparação alternativa aparece em J. Med. Chem.2004, 47(22), 5441) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,53-7,50 (m, 1H), 7,43-7,31 (m, 4H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,15-6,80 (m, 2H), 4,42 (s, 2H).
E. ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO BROMO-(3-FLÚOR-4-METOXIFENIUACÉTICO<formula>formula see original document page 75</formula>
Ácido (3-flúor-4-metoxifenil)acético (5,0 g, 27,1 mmols) é dissol-vido em MeOH (100 ml_). A ele é adicionado H2SO4 (5 mL) concentrado e asolução é aquecida até o refluxo por 2 h. Naquele ponto, a solução é evapo-rada até a secura e absorvida em EtOAc. A solução é lavada com NaHCO3aquoso saturado, secada (Na2SO4) e evaporada para fornecer éster de meti-la de ácido (3-flúor-4-metoxifenil)acético (casne 588-14-7) como um óleoamarelo. MS (ESI) m/z 199,3 (Μ + H).
-26,0 mmols) é dissolvido em tetracloreto de carbono (300 mL) juntamentecom NBS (5,56 g, 31,3 mmols) e peróxido de benzoíla (0,63 g, 2,60 mmols)e refluxado por 2 η. A solução é então deixada esfriar parà temperatura am-biente e é filtrada. O filtrado é evaporado e o resíduo purificado por croma-tografia de coluna instantânea (EtOAc/hexanos 5:95->EtOAc/hexanos 2:8)para fornecer éster de metila de ácido bromo-(3-flúor-4-metoxifenil)acéticocomo um óleo amarelo. 1H RMN (CDCI3) δ 7,37 (d, J= 12 Hz, 1H),7,26-7,23 (m, 1H), 6,93 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 s,3H).
EXEMPLO 2
INTERMEDIÁRIOS DE IMIDAZOL SUBSTITUÍDOS
A. 1-TRITIL-4-CARBOXALDEÍDO-1H-IMIDAZOL (CAS N933016-47-6)2002, 45(1), 177, para imidazol-4-carboxaldeído (15,0 g, 156,2 mmols) emDMF (300 mL) é adicionado trietilamina (43,8 ml, 312 mmols) seguido porcloreto de tritila (44,4 g, 159,0 mmols). A mistura de reação é agitada emO éster de metila de ácido (3-flúor-4-metoxifenil)acético (5,16 g,
<formula>formula see original document page 75</formula>
De acordo com procedimento delineado em J. Med. Chem.temperatura ambiente durante 18 h antes do solvente ser removido em vá-cuo. O resultante sólido é dissolvido em diclorometano e lavado com bicar-bonato de sódio e água. A fase orgânica é concentrada em vácuo para for-necer o material desejado como um sólido.
B. 1-(1-TRITIL-1H-IMIDAZOL-4-IL)ETANOL(CAS N962256-50-2)
<formula>formula see original document page 76</formula>
A 1-tritil-4-carboxaldeído-1H-imidazol (11,7 g, 34,6 mmols) emtF (250ml) a O 0C é adicionado brometo de metilmagnésio (12,6 ml_, 38mmols, 3,0 M em éter de dietila). A mistura de reação é agitada a 15 0C por4 h antes do saciamento com água (10 mL), seguido por cloreto de amônioaquoso. A reação é extraída em acetato de etila e lavada com 30 mL bicar-bonato de sódio aquoso saturado. O solvente orgânico é removido em vá-cuo. Cromatografia (sílica-gel, acetato de etila:hexanos, 1:1 a 1:0) produz oproduto desejado. MS (ESI) m/z 355 (Μ + H). (preparado similarmente em J.Med. Chem. 1977, 20(5), 721)
A 1 -(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)etanol (8,06 g, 22,7 mmols) em dio-xano (400 mL) é adicionado dióxido de manganês (9,9 g, 113,8 mmols). Amistura de reação é aquecida para 90 0C e agitada por 18 h. A reação é dei-xada resfriar à temperatura ambiente e filtrada através de terra diatomácea.
O solvente filtrado é removido em vácuo para produzir o produto. MS (ESI)m/z 353 (Μ + H) (preparado similarmente em Bioorg. Med. Chem. 2004,12(9), 2251.)
D. ÁCIDO (1-TRITIL-1H-1MIDAZOL-4-1DACÉTICO (CAS Ng 168632-03-9)<formula>formula see original document page 77</formula>
Cloreto de tritila (51 g, 0,18 mol) é adicionado a uma suspensãode cloridrato de ácido (1H-imidazol-4-il)acético (25 g, 0,15 mol) em piridina(500 mL). Esta é agitada à temperatura ambiente por 16 h, no término doqual MeOH (150 mL) é adicionado. Esta solução é agitada à temperaturaambiente por 1 h. Solventes são evaporados e o resíduo é absorvido emCH2CI2 e lavados com 1 M de solução de ácido cítrico aquoso (2X) e sal-moura. A fase orgânica é secada em Na2SC>4 anidroso e evaporada parafornecer um resíduo pegajoso que quando absorvido em éter de dietila eevaporado forneceu o produto como um sólido branco que é usado sem ou-tra purificação. MS (ESI) m/z 368,9 (Μ + H) (Procedimento adaptado de J.Org. Chem. 1993, 58, 4606, também preparado no W02003013526)
E. 2-(1 -TRITIL-1 /-/-IMIDAZOL-4-IL)ETANOL (CAS Nq 127607-62-9)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Ácido (1-Tritil-1H-imidazol-4-il)acético (65 g, 0,17 mol) é sus-penso em THF (400 mL) e resfriado a 0 °C. A isto é adicionado solução deBH3 THF (350 mL, 1,0 Μ). A solução clara obtida é agitada a 0 0C por 30min antes do aquecimento parà temperatura ambiente até que LCMS indi-que o término da reação. A solução é resfriada novamente a 0 cC e extin-guida cuidadosamente com água (250 mL). A solução resultante é diluídacom EtOAc (300 mL) e transferida com um funil separador e a camada a-quosa é extraída com EtOAc. A fase orgânica é secada sobre Na2SO4 ani-droso e evaporado para fornecer um resíduo pegajoso que é absorvido emetanolamina (800 mL) e aquecido a 90 cC por 2 h. A reação é transferidapara um funil separador, diluída com EtOAc (1 L) e lavada com água (3 X600 mL). A fase orgânica é secada sobre Na2SO4 anidroso e evaporado pa-ra fornecer 2-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-etanol como um sólido branco que éusado como está, sem outra purificação. MS (ESI) m/z 354,8 (Μ + H) (prepa-rado por método alternativo em J. Med. Chem. 1996, 39(19), 3806)
F. 4-f2-/TEfíC-BUTILDIMETILSILANILÓXI)ETILl-1-TRITIL-1 H-IMIDAZOL
<formula>formula see original document page 78</formula>
2-(1-Tritil-1/-/-imidazol-4-il)etanol (20 g, 56,5 mmols) é dissolvidoem CH2CI2 (500 mL). A este é adicionado imidazol (11,5 g, 169 mmols) eíerc-butildimetilsililcloreto (10,2 g, 67,8 mmols). A solução é agitada à tempe-ratura ambiente até que LCMS indique que a reação está concluída. A solu-ção é dividida entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânicaé lavada também com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A fase orgâni-ca é secada sobre Na2SO4 anidroso e evaporado para fornecer um óleo queé purificado por meio de coluna de cromatografia instantânea (EtQ-Ac/hexanos 3:7) para fornecer 3-[2-(terc-butildimetilsilanilóxi)etil]-1 -tritil-1 H-imidazol como um sólido branco. MS (ESI) m/z469,3 (M + H).
G. ÉSTER ÁCIDO 4-Γ(1-TRITIL-1 H-IMIDAZOL-4-IÜ1PROPANÓICO DE ME-TILA (CAS№ 102676-60-8)
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma suspensão branca de ácido 3-(1 H-imidazol-4-il)propiônico (5 g, 35,7 mmols) em MeOH (140 mL) é adicionado em gotasHCI/Dioxano (4M, 29 mL, 116 mmols). A solução clara resultante é Ienta-mente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Amistura de reação é concentrada em vácuo e secada em uma bomba devácuo elevado para fornecer um óleo.A uma solução de cloridrato de éster de metila de ácido 3-(1 H-imidazol-4-il)propiônico (6,8 g, 35,7 mmols) em CH3CN (160 mL) é adiciona-do cloreto de tritila (11,0 g, 39,5 mmols) em porção a 0°C e seguida por trie-tilamina (40 mL). A mistura branca em suspensão é agitada à temperaturaambiente durante a noite. O solvente é evaporado e o resíduo é suspensoem 200 mL H2OgeIo e agitado por 1 h. O sólido é coletado e secado sobuma bomba de vácuo elevado para fornecer um sólido branco, (preparadoem J, Med. Chem. 1996, 39(6), 1220.)
H. ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO (1-TRITIL-1H-IMIDAZOL-4-IL)ACÉTICO(CASNg 145133-11-5)
<formula>formula see original document page 79</formula>
Preparado a partir do correspondente ácido de acordo com oprocedimento G acima, (preparado em US5140034)
I. 4-[3-(TERC-BUTILDIMETILSILANILÓXDPROPIL1-1-TRITIL-1 H-IMIDAZOL
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma suspensão de LAH (1,0 g, 26,4 mmols) em THF (80 mL)a 0°C é adicionado éster de metila de ácido 3-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)propanóico (6,76 g, 17,1 mmols) em porção. Então a mistura resultante éagitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação é extinguida comágua, 15% hidróxido de sódio, e água, então diluída com cloreto de metilenoe filtrado. O precipitado no filtro é lavado com cloreto de metileno. O filtradoé evaporado até a secura para fornecer o composto bruto.
A uma solução do composto bruto acima (7,46 g, 20,3 mmols)em DMF (60 mL) à temperatura ambiente é adicionado imidazol (2,07 g,30,4 mmols), cloreto de ferc-butildimetilsilila (3,5 g, 23,2 mmols) e seguidopor DMAP (70 mg). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante anoite. A mistura é dividida entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica élavada com salmoura, secado sobre Na2SO4 e concentrado para fornecer ocomposto desejado.
J. ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-M-TRITIL-1H-IMIDAZOL-4-IL)BUTÍRICO(CASN9 698367-52-1)
O éster título é preparado de acordo com a estratégia descritaem Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2273. A uma suspensão de NaH (dis-persão a 60% em óleo mineral, 1,7 g, 42,5 mmols) em THF (10 mL) à tem-peratura ambiente é adicionado em gotas trietilfosfonoacetato (8,53 mL,42,6 mmols). A esta mistura é lentamente adicionada a solução de 1-(1-tritil-1H-imidzaol-4-il)etanona (10 g, 28,4 mmols) em THF (100 mL). A misturaresultante é aquecida em refluxo por 3 h. A mistura de reação é despejadosobre gelo e extraído com EtOAc. A camada orgânica é lavada em salmou-ra, secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrado para fornecer um sólidobruto.
A uma solução desgaseificada de éster de etila de ácido 3-(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)but-2-enóico (5 g, 11,8 mmols) em etanol (100 mL) emum frasco Parr é adicionado paládio em carbono a 5% (0,5 g). O frasco épurgado com nitrogênio, evacuado, e gás hidrogênio (103,42 Kpa (15 psi))adicionado. O frasco é colocado sobre uma aparato de hidrogenação Parr eagitado por 18 h. O hidrogênio é evacuado e o frasco purgado com gás ni-trogênio. A mistura de reação é em seguida filtrada por meio de terra dia-tomácea e a solução líquida clara coletada e o solvente removido em vácuopara fornecer o óleo bruto, o qual é submetido à cromatografia instantânea(sílica-gel) eluindo com MeOHiCH2CI2 para produzir o composto desejado.
K. ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 2,2-DIMETIL-2-(1-TRITIL-1 H-IMIDAZOL-4-IÜ-PROP1ÔNICO
A uma solução de éster de metila de ácido (1 -tritil-1 /-/-imidazol-4-il)acético (10 g, 26,2 mmols) em THF (150 ml_) a 0 0C é adicionado NaHem pó (dispersão a 60% em óleo mineral, 3,15 g, 78,8 mmols). A suspensãoé agitada a 0 0C por 0,5 h, em seguida é adicionado CH3I (4 ml_, 64,1mmols). A mistura resultante é aquecida até à temperatura ambiente e agi-tada durante a noite. A uma mistura de suspensão é adicionado Florisil (2,5g), e o sólido é removido por filtragem por meio de uma almofada de celito.O filtrado é concentrado e o resíduo é dividido entre EtOAc e salmoura, e acamada orgânica é lavada em salmoura, secado em Na2SO4 anidroso econcentrado para fornecer o óleo bruto, o qual é submetido à cromatografiainstantânea (sílica-gel) eluindo com MeOHrCH2CI2 para produzir o compostodesejado.
L. 2,2-DIMETIL-2-(1 -TRITIL-1H-IMIDAZOL-4-IÜPROPIONALDEÍDO (CASN964464-49-9)
A uma solução de éster de metila de ácido 2,2-dimetil-2-(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)propiônico (4,2 g, 10,2 mmols) em THF (40 mL) a 0 0C éadicionado LAH (600mg, 15,8 mmols). A suspensão resultante é agitada a 00C por 2 h. A reação é finalizada com água, 15% hidróxido de sódio, e água,em seguida diluída com cloreto de metileno e filtrada. O precipitado no filtroé lavado com cloreto de metileno. O filtrado é evaporado até secura parafornecer o composto bruto.
A uma solução do composto bruto acima (3,83 g, 10,0 mmols)em CH2CI2 (50 mL) à temperatura ambiente é adicionado periodinano deDess-Martin em porção. A solução clara resultante é agitada à temperaturaambiente for 2 h. A reação é finalizada com 1 N Na2S2O3 aquoso, saturadoaquoso NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com CH2CI2. A camada orgâ-nica é lavada em salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada pa-ra fornecer o óleo bruto, o qual é submetido a cromatografia instantânea (sí-lica-gel) eluindo com MeOHiCH2CI2 para produzir o composto desejado,(preparado por um método alternativo em Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9),2251.)
M. 3.3-DIMETIL-3-(1 -TRITIL-1H-IMIDAZOL-4-IUBUTAN-1-OL(11,0 g, 32,1 mmols) em THF(15 mL) à temperatura ambiente é adicionadoí-BuOK/THF (1,0 M1 30 mL, 30 mmols). A mistura resultante é agitada àtemperatura ambiente cerca de 10 min em seguida é adicionada a soluçãode 2,2-dimetil-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propionaldeído (3,6 g, 9,5 mmols)em THF (70 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noi-te. A reação é finalizada por NH4CI saturado, e a mistura é dividida entreEtOAc e salmoura. A camada orgânica é lavada em salmoura, secada econcentrada para fornecer um óleo, o qual é submetido a cromatografia ins-tantânea (sílica-gel) eluindo com MeOHiCH2CI2 para produzir o compostodesejado.
Ao composto acima (1,04g, 2,55 mmols) em 10% de H2O-THF(22 mL) à temperatura ambiente é adicionado resina de TsOH. A mistura éagitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação é filtrada daresina e lavada com CH2CI2. A camada orgânica é neutralizada e lavadacom salmoura, secada e concentrado para fornecer o composto bruto.
Ao composto bruto acima em THF (10 mL) a 0 0C é adicionadoLAH (150 mg, 3,95 mmols) e a mistura é agitada a 0 0C por 30 min. A rea-ção é extinguida com água, hidróxido de sódio a 15%, e água, em seguidadiluída com cloreto de metileno e filtrada. O precipitado no filtro é lavadocom cloreto de metileno. O filtrado é evaporado até a secura para fornecer
A uma suspensão de cloreto de metoximetila de trifenilfosfônioum óleo, o qual é submetido à cromatografia instantânea (sílica-gel) eluindocom MeOH:CH2CI2 para produzir o composto desejado.N. 4-f3-(rEf?C-BUTILDIMETILSILANILÓXI)-1,1-DIMETIL-PR0PIL1-1-TRITIL-1H-IMIDAZ0L
A uma solução de 3,3-dimetil-3-(1-tritil-1/-/-imidazol-4-il)butan-1-ol (0,87 g, 2,2 mmols) em CH2CI2 (10 mL) à temperatura ambiente é adicio-nado imidazol (200 mg, 2,94 mmols), cloreto de terc-butildimetilsilila (350mg, 2,32 mmols). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noi-te. A mistura é dividida entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica é lava-da com salmoura, secada em Na2SÜ4 e concentrada para fornecer um óleo,o qual é submetido à cromatografia instantânea (sílica-gel) eluindo com Me-OHiCH2CI2 para produzir o composto desejado.
O. (Ε E Z)-4-i4-rEfíC-BUTiL-DIMETiL-SILANILÓXI)-BUT-1-ENIU-1-TRITIL-1H-I Ml DAZOLa 3-(terc-butildimetilsilanilóxi)propil-1 -brometo é convertido emsal de trifenila fosfônio de acordo com literatura precedente (TetrahedronLetters 1997, 38(20), 3647-3650). Ao brometo (25 g, 95 mmols) em tolueno(200 mL) é adicionado trifenilfosfina (40 g, 158 mmols). A mistura de reaçãoé agitada a 105 0C por 18 h. A mistura é em seguida deixada esfriar para a20 temperatura ambiente pelo curso de uma hora. O sólido branco é filtrado,lavado com hexano (50 mL), em seguida lavado com acetato de etila, e se-cado em vácuo por 24 h.
A brometo de [3-(terc-butildimetilsilanilóxi)propil]trifenilfosfônio(35,5 g, 68,9 mmols) é adicionado THF (300 mL) anidroso por meio de cânu-la. Esta suspensão é resfriada para -78 0C e n-butillítio em hexanos (2,5 M,30 mL, 75 mmols) é adicionado por meio de seringa. A mistura é deixadaem agitação por 20 minutos a -78 0C antes de uma solução de 1-tritil-4-carboxaldeído-1/-/-imidazol (20,0 g, 59,1 mmols) em THF (300 mL) ser adi-cionado por meio de cânula. A mistura é deixada aquecer para temperaturaambiente durante 30 minutos, em seguida agitada por mais 3,5 h à tempera-tura ambiente. A reação é extinguida por adição de metanol (20 mL) seguidapor cloreto de amônio saturado aquoso. A mistura de reação é então dividi-da-entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camadaorgânica é concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto. Purificaçãopor cromatografia (sílica-gel, acetato de etila:hexanos 0:1 a 3:2) fornece oproduto como um sólido branco, uma mistura de isômeros eis e trans. MS(ESI) m/z 495 (Μ + H)
Ρ. (Ε E Z)-4-í4-7~E/?C-BUTILDIMETILSILANILÓX0-1 -METIL-BUT-1-ENIL1-1 -TRITIL-1H-IMIDAZOL
O composto do título é preparado a partir do exemplo 2C deuma maneira similar a preparação O acima. MS (ESI) m/z509 (Μ + H)Q. 4-r4-rTE/?C-BUTILDIMETlLSILANILÓXnBUTIU-1 -TRITIL-1 H-IMIDAZOLTBS
A uma mistura de E- e Z-4-[4-terc-butildimetilsilanilóxi)but-1-enil]-1-tritil-1 H-imidazol (7,4 g, 14,9 mmols) em etanol desgaseificado em umfrasco Parr é adicionado 5% de paládio sobre carbono (0,1 g). O frasco épurgado com nitrogênio, evacuado, e adicionado gás hidrogênio ((206,84(30 psi)). O frasco é colocado em um aparato de hidrogenação Parr e agita-do por 18 horas. O hidrogênio é evacuado e o frasco purgado com gás ni-trogênio. A mistura de reação é então filtrada por meio de terra diatomáceae a solução líquida clara coletada e o solvente removido a vácuo para forne-cer o produto como um sólido branco. MS (ESI) m/z 497 (Μ + H)
R. 4-r4-rrEfíC-BUTILDIMETILSILANILÓXn-1-METILBUTIL1-1-TRITIL-1H-IMIDAZOL
O composto do título é preparado a partir de uma mistura de E-e Z-4-[4-terc-butildimetilsilanilóxi)-1 -metilbut-1 -enil]-1 -tritil-1 H- imidazol emuma maneira similar a preparação Q acima. MS (ESI) m/z 511 (Μ + H)EXEMPLO 3
A. 4-(5-r2-TE/?C-BUTILDIMETILSILANILÓXnETIL1IMIDAZOL-1-ILMETIU-3-CLOROBENZONITRILATBSO
4-[2-('ferc-Butildimetilsilanilóxi)etil]-1-tritil-1 H-imidazol (3,98 g, 8,5mmols) é 4-bromometil-3-clorobenzonitrila (2,93 g, 12,7 mmols) são dissol-vidos em MeCN (40 ml_) e aquecido a 80 0C por 5 h. Após resfriamento paratemperatura ambiente MeOH (40 mL) e Et2NH (7 ml_) são em seguida adi-cionados e a solução é aquecida a 70 0C por 1 h. A solução é evaporada asecura e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna instantâ-nea (acetona/CH2CI2 1:3 MeOH/ CH2CI2 5:95) para fornecer 4-{5-[2-terc-butil-dimetilsilanilóxi)etil]-imidazol-1-ilmetil}-3-clorobenzonitrila como um óleo.MS (ESI) m/z 376,3, 378,3 (Μ + H).
B. ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO (5-í2-TEflC-BUTlLDIMETILSILA-NILÓXnETILllMIDAZOL-1 -ILH2-CLORO-4-CIANOFENIÜ ACÉTICO<formula>formula see original document page 86</formula>
4-{5-[2-terc-Butildimetilsitanilóxi)etil]imidazol-1 -ilmetil}-3-clorobenzonitrila (1,7 g, 4,52 mmols) é dissolvido em THF (30 mL) anidrosoe agitado a -78 Ό antes que uma solução THF de LHMDS (8,1 mL, 1,0 M)seja adicionada. Após 15 min, cianoformiato de metila (0,38 mL, 4,74mmols) é adicionado e a solução é deixada a -78 0C por 2 h. O excesso deLHMDS é extinguido com NH4CI saturado aquoso e a mistura é deixada a-quecer para temperatura ambiente. A mistura é então diluída com EtOAc elavada com NH4CI (2X) saturado aquoso. O orgânico é secado (Na2SO4) eevaporado. O resíduo bruto é purificado por meio de cromatografia de colu-na instantânea (EtOAc/hexanos 1:1 —> EtOAc) para fornecer éster de metilade ácido {5-[2-terc-butildimetilsilaniióxi)etil]-imidazo!-1 -il}-(2-cloro-4-cianofenil)acético como um óleo. MS (ESI) m/z 434,3, 436,3 (Μ + H).
C. ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 5-(2-CLORO-4-CIANOFENIL)-6,7-DIIDRO-5/-/-PIRROLOM ,2-C1IMIDAZOL-5-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 86</formula>
Éster de metila de ácido {5-[2-terc-Butildimetilsilanilóxi)etil]-imidazol-1-il}-(2-cloro-4-cianofenil)-acético (2,8 g, 6,46 mmols) em THF (25mL) é resfriada a 0 0C antes que uma solução de HCI em 1,4-Dioxano (10mL, 4,0 M, 40 mmols) seja adicionada. Após a conclusão da reação comojulgado por LCMS, a solução é dividida entre EtOAc e NaHC03 saturadoaquoso. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e evaporada para fornecer oálcool bruto, Éster de metila de ácido (2-cloro-4-cianofenil)-[5-(2-hidroxietil)imidazol-1-il]-acético que é usado sem outra purificação. MS (ESI)m/z 320,1, 322,1 (Μ + Η).
O éster de metila de ácido (2-cloro-4-cianofenil)-[5-(2-hidroxietil)imidazol-1-il]acético bruto (2,06 g, 6,46 mmols) é dissolvido emCH2CI2 (25 mL) e agitado a 0 0C antes que Et3N (1,4 mL, 9,69 mmols) e clo-reto de metanossulfonila (0,6 mL, 7,75 mmols) sejam adicionado. Após aconclusão da reação, a solução é dividida entre CH2CI2 e NaHCO3 saturadoaquoso. A camada orgânica é secada (Na2SO^ e evaporada para forneceréster de -.metila- de._____ácido____(2-cloro-4-cianofenil)-[5-(2-metanosul-foniloxietil)imidazol-1-il]-acético bruto que é usado sem outra purificação. MS(ESI) m/z 398,2, 400,2 (Μ + H).
O éster de metila de ácido (2-cloro-4-cianofenil)-[5-(2-metanosulfoniloxietil)imidazol-1-il]-acético bruto (2,56 g, 6,45 mmols) é dis-solvido em DMF (50 mL) seco e a isso é adicionado K2CO3 (2,67 g, 19,4mmols), Nal (2,9 g, 19,4 mmols) e Et3N (2,7 mL, 19,4 mmols). a reação éagitada a 80 0C por 2 h antes de ser concentratada até a secura. O resíduoé então diluído com EtOAc e lavado com água. A camada orgânica é seca-da (Na2SO^ e evaporada para fornecer um resíduo bruto que é purificadopor meio de coluna de cromatografia instantânea (Acetona/ CH2CI2 1:3) parafornecer éster de metila de ácido 5-(2-cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico como um óleo. MS (ESI) m/z 302,2, 304,2(Μ + H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,64-2,76 (m, 2 H), 2,97-3,06 (m,
1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,86-3,93 (m, 1 H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H),7,50 (obs d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1H), 7,73 (s, 1 H).
D. ÁCIDO 5-(2-CLORO-4-CIANOFENIL)-6,7-DIIDRO-5/-/-PIRROLOri ,2-Cll-MIDAZOL-5-CARBOXÍLICO
Éster de metila de ácido 5-(2-cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico (0,6 g, 2,0 mmols) é dissolvido emTHF/água 3:2 (20 mL) e a isso é adicionado LiOH (0,17 g, 4,0 mmols). Amistura é agitada à temperatura ambiente por 2 h antes de ser neutralizadaa pH 6 com 1M HCI. A solução é evaporada até a secura para fornecer áci-do, ácido 5-(2-cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxíli-co como um sólido. MS (ESI) m/z 288,2, 290,2 (M + H); 1H RMN(400 MHz, MeOD) (sal de amônio) δ ppm 2,64-2,74 (m, 1 H), 2,77-2,86 (m, 1H), 2,94-3,02 (m, 1 H), 3,74 (ddd, J = 13,1, 9,1, 8,0 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 8,1Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1 H).
E. 3-CLORO-4-(6.7-DIIDRO-5/-/-PIRROLOn .2-C1IMIDAZOL-5-IDBENZONI-TRILA
<formula>formula see original document page 88</formula>
O ácido 5-(2-cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico (0,02g, 70 pmols) é dissolvido em DMSO (2 mL) eEt3N (0,2 mL) e aquecido a 100 0C por 2 h. A solução é evaporada até a se-cura e o resíduo purificado por meio de HPLC de fase reversa (5-100%MeCN/água w/ 0,1% TFA) para fornecer 3-cloro-4-(6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-benzonitrila como um sólido branco. MS (ESI) m/z 244,2,246,2 (M + H); 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) (sal de TFA) δ ppm 2,60-2,73 (m,1 H), 3,08-3,20 (m, 2 H), 3,22-3,36 (m, 1 H), 6,04 (dd, J = 7,6, 5,8 Hz, 1 H),6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,81 (d,J =1,5 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H).
Similarmente preparados são os seguintes compostos (Tabela2):
Tabela 2. Compostos de Fórmula (II)Estrutura
<table>table see original document page 88</column></row><table>Tabela 2. Compostos de Fórmula (II)
<table>table see original document page 89</column></row><table>Tabela 2. Compostos de Fórmula (II)
<table>table see original document page 90</column></row><table>Tabela 2. Compostos de Fórmula (II)
<table>table see original document page 91</column></row><table>Tabela 2. Compostos de Fórmula (II)
<table>table see original document page 92</column></row><table>Tabela 2. Compostos de Fórmula (II)
<table>table see original document page 93</column></row><table>
F. RESOLUÇÃO QUIRAL DE COMPOSTOS SELECIONADOS DA FÓR-MULA Il MENCIONADOS COMO EXEMPLO 3.
1) (R) e (Sy)-3-Cloro-4-(6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila
Resolução de enantiômeros do Composto do título é obtida porHPLC quiral usando coluna ChiraIPak IA com uma fase móvel de EtO-Ac:hexano a 70% para fornecer enantiômero A (tr = 22,4 min) e enantiômeroB (tr = 41,9 min).
2) Éster de metila de ácido (R) e (S>5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico
Resolução de enantiômeros do Composto do título é obtida porHPLC quiral usando coluna ChiraIPak AS com uma fase móvel de I-PA:hexano a 15% para fornecer enantiômero A (tr = 51,8 min) e enantiômeroB (tr = 63,2 min).
3) (R) e (Sj- 4-(6,7-Diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-metoxibenzonitrila
Resolução de enantiômeros do Composto do título é obtida porHPLC quiral usando coluna ChiraIPak AS-H com uma fase móvel de E-tOH:MeCN a 1% para fornecer enantiômero A (tr = 16,7 min) e enantiômeroB (tr = 25,7 min).
4) Éster de metila de ácido (R) e (Sj-5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico
Resolução de enantiômeros do Composto do título é obtida porHPLC quiral usando coluna ChiraIPak AD com uma fase móvel de I-PA:hexano a 30% para fornecer enantiômero A (tr = 31,6 min) e enantiômeroB (tr = 41,7 min).
5) (R) e (S>4-(6,7-Diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrila
Resolução de enantiômeros do Composto do título é obtida porHPLC quiral usando coluna ChiraIPak AS-H com uma fase móvel de MeCNpara fornecer enantiômero A (tr = 16,7 min) e enantiômero B (tr = 22,5 min).
6) Éster de metila de ácido (R) e (S>5-(4-Ciano-2-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico
Resolução de enantiômeros do Composto do título é obtida porHPLC quiral usando coluna ChiraIPak AS com uma fase móvel de I-PA:hexano a 20% para fornecer enantiômero A (tr = 61,4 min) e enantiômeroB (tr = 73,8 min).
7) (R) e (S;-3-Bromo-4-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila
Resolução de enantiômeros do Composto do título é obtida porHPLC quiral usando coluna ChiraIPak AS-H com uma fase móvel de I-PA:hexano a 25% para fornecer enantiômero A (tr = 44,0 min) e enantiômeroB (tr = 66,0 min).
8) (R) e (S>4-(6,7-Diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-trifluorometoxibenzonitrila
Resolução de enantiômeros do Composto do título é obtida por HPLC quiralusando coluna ChiraIPak AS-H com uma fase móvel de IPA:heptano a 10%para fornecer enantiômero A (tr = 53,4 min) e enantiômero B (tr = 59,4 min).
EXEMPLO 4
A. 4-(6.7-DIIDRO-5H-PIRROLOri.2-CllMIDAZOL-5-IL)-3-METILBENZO-NI-TRILA<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução de 3-bromo-4-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila (0,100 g, 0,347 mmols) fornecido no Exemplo 3(tabela 2) e trimetilboroxina (0,145 g, 1,04 mmols) em DME (3 mL), soluçãoaquosa de Na2CO3 (0,69 mL, 2 M) e KOH (0,17 mL, 2 M) são adicionados.
Depois de desgaseificado com nitrogênio, Pd(PPh3)4 (0,040 g, 0,035 mmols)é adicionado. A mistura é aquecida em um reator de microondas a 130°C1,5 h. Naquele ponto LCMS mostrou consumo do material de partida. A so-lução é diluída com acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. A ca-mada aquosa resultante é extraída novamente com acetato de etila (3X). Ascamadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas emsulfato de sódio anidroso. Após a concentração o produto bruto é filtradoatravés de um filtro de 0,45μηι e então purificada por HPLC preparativa (0%por 5 minutos e 0 - 34% acetonitrila com 0,1% TFA em 17 minutos). MS (E-Sl) m/z 224,0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,33-2,42 (m, 1 H),2,43 (s, 3 H), 2,84-2,95 (m, 2 H), 3,07-3,18 (m, 1 H), 5,54 (dd, J = 8,1, 4,8Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,41 (d, J =8,1 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H). Resolução dos enantiômeros (R) e (S) do com-posto do título é obtida por HPLC quiral usando coluna ChiraIPak AS-H e 9:1hexano/EtOH para fornecer enantiômero A (tr = 84 min) e enantiômero B (tr=104 min).
Similarmente preparados são os seguintes:
1) 4-(6,7-Diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-vinilbenzonitrila.MS (ESI) m/z 236,2 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,36-2,51 (m,1 H), 2,83-2,96 (m, 2 H), 3,05-3,18 (m, 1 H), 5,57 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 5,63(dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1 H), 5,77 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),6,85 (s, 1 H), 6,90 (dd, J = 17,2, 11,1 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,48 (dd, J =8,1, 1,5 Hz, 1 Η), 7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1 Η). Resolução de enantiômeros (R) e(S) do composto do título é obtida por HPLC quiral usando coluna ChiraIPakAS-H com uma fase móvel de 4:1 Heptano/IPA para fornecer enantiômero A
2) 4-(6,7-Diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-((£)-propenil)benzonitrila.
MS (ESI) m/z 250,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm1,97 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,37-2,49 (m, 1 H), 2,82-2,95 (m, 2 H), 3,04-3,18(m, 1 H), 5,62 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1 H), 6,16-6,30 (m, 1 H), 6,53 (d, J = 15,4Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,42 (d, J =
A partir de 2-Bromo-4-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila fornecida no exemplo 3 (tabela 2) os seguintes são prepara-dos por analogia ao exemplo 4A:
1) 4-(6,7-Diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2-vinilbenzonitrilaMS (ESI) m/z236,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,43-2,56 (m,1 H), 2,85-3,01 (m, 2 H), 3,05-3,17 (m, 1 H), 5,35 (dd, J = 7,8, 5,6 Hz, 1 H),5,57 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 5,90 (d, J= 17,4 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,01-7,10(m, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).<formula>formula see original document page 97</formula>
2) 4-(67-Diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2-metilbenzonitrilaMS (ESI) m/z 224,1 (Μ + H); 1H RMN (400 MHz1 CD3CN) (sal deTFA) δ ppm 2,51 (s, 3 H), 2,52-2,61 (m, 1 H), 2,94-3,20 (m, 3 H), 5,65 (app t,J = 6,9 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,18-7,23 (obs m, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,70 (d,5 J = 7,8 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H).
<formula>formula see original document page 97</formula>
B. 6-(6,7-DIIDRO-5H-PIRROLOri.2-aiMIDAZOL-5-lü-4'-FLÚOR-BIFENIL-3-CARBONITRILA
<formula>formula see original document page 97</formula>
A uma solução de 3-bromo-4-(6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila (0,100 g, 0,347 mmols) e ácido 4-fluorofenilborônico (0,158 g, 1,04 mmols) em DME (2 mL), solução aquosade Na2CO3 (0,69 mL, 2 M) e KOH (0,17 mL, 2 M) são adicionados. Apósdesgaseificado com nitrogênio, Pd(PPh3)4 (0,040 g, 0,035 mmols) é adicio-nado. A mistura é aquecida em um reator de microondas a 130 0C, for 20minutos. LCMS mostrou consumo de material de partida. A solução é entãodiluída com acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado aquoso. A ca-mada resultante aquosa é extraída novamente com acetato de etila (3X). Ascamadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas emsulfato de sódio anidroso. Após concentração, o produto bruto é purificadopor cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, e em seguida 10% de Me-OH/DCM) seguida por HPLC preparativa (0 - 50% acetonitrila com 0,1%TFA em 21 minutos). Após concentração e baseamento livre, 6-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-4'-fluorobifenil-3-carbonitrila é obtido como umpó branco. MS (ESI) m/z 304,0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm2,38-2,54 (m, 1 H), 2,76-3,03 (m, 3 H), 5,33 (app t, J = 6,7 Hz, 1 H), 6,79 (s,1 H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,15 - 7,24 (m, 3 H), 7,29 (dd, J = 13,4, 5,1Hz, 2 H), 7,54 - 7,65 (m, 2 H).
Similarmente preparados são os seguintes:
1) 6-(6,7-Diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-4'-metoxibifenil-3-carbonitrila MS (ESI) m/z 316,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm2,60 - 2,73 (m, 1 H), 2,96-3,10 (m, 2 H), 3,12 - 3,24 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H),5,63 (app t,J = 7,5 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,65 - 7,70 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H),8,32 (br s, 1 H).
2) éster de ferc-butila de ácido 2-[5-Ciano-2-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)fenil]-5-fluoroindol-1-carboxílico. MS (ESI) m/z443,2 (Μ + H)
<formula>formula see original document page 98</formula>3) 4-(6,7-Diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-(5-flúor-1 H-indol-2-il)benzonitrila. MS (ESI) m/z 343,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δppm 2,50-2,61 (m, 1 H), 2,86-3,04 (m, 2 H), 3,06-3,17 (m, 1 H), 5,77 (dd, J =8,0, 5,4 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz,1 H), 7,01 (app dt, J = 9,1, 2,5 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 9,3, 2,3Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,85
A partir de 2-Bromo-4-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila fornecida no exemplo 3 (tabela 2) o seguinte é preparado poranalogia ao exemplo 4B:
5-(6,7-Diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-4'-fluorobifenil-2-carbonitrila. MS (ESI) m/z 304,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm2,48-2,62 (m, 1 H), 2,89-3,05 (m, 2 H), 3,08-3,20 (m, 1 H), 5,42 (dd, J = 7,7,5,9 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,04 (app t,J = 9,0 Hz, 2 H), 7,13-7,21 (m, 3 H),
C. 4-(6,7-DIIDRO-5H-PIRROLOri,2-C1IMIDAZOL-5-lü-3-(A/-PROPIÜBEM-ZONITRILAA suspensão de 4-(6,7-Diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-((£)-propenil)benzonitrila (0,150 g, 0,602 mmols), 20% (peso/peso) de palá-dio sobre carbono (0,040 g), THF (15 mL), e EtOH (15 mL) é agitada sobuma atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 60 h. A suspensão é filtrada e ofiltrado concentrado. O resíduo é então purificado por cromatografia instan-tânea (Hexano/EtOAc, e em seguida 10% de MeOH/EtOAc) para fornecer 4-(6,7-Diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-(n-propil)benzonitrila como umsólido branco. MS (ESI) m/z 252,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ<formula>formula see original document page 100</formula>
ppm 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,63-1,77 (m, 2 H), 2,33-2,45 (m, 1 H), 2,62-2,80 (m, 2 H), 2,92 (app t, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,04-3,19 (m, 1 H), 5,58 (dd, J =7,8, 5,6 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,41(d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H).
Similarmente preparados são os seguintes:1) 4-(6,7-Diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-etilbenzonitrila.MS (ESI) m/z 238,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,34 (t, J =7,6 Hz, 3 H), 2,34-2,47 (m, 1 H), 2,68-2,88 (m, 2 H), 2,89-2,97 (m, 2 H),3,07-3,19 (m, 1 H), 5,59 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),6,84 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz1 1 H), 7,55 (d, J = 1,3Hz, 1 H). Resolução de enantiômeros (R) e (S) do composto do título é obti-do por HPLC quiral usando coluna ChiraIPak AS-H e 4:1 heptano//'-PrOHpara fornecer enantiômero A (tr = 28,1 min) e enantiômero B (tr = 43,1 min).
<formula>formula see original document page 100</formula>2) 4-(6,7-Diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2-etilbenzonitrila.MS (ESI) m/z 238,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,28 (t, J =7,5 Hz, 3 H), 2,37-2,55 (m, 1 H), 2,78-3,01 (m, 4 H), 3,02-3,18 (m, 1 H),5,26-5,40 (m, 1 H), 6,82 (brs, 1 H), 6,99 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,05 (brs, 1 H),7,30 (br s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 101</formula>
D. 4-(6,7-DIIDRO-5/-/-PIRROLOri ,2-C1IMIDAZOL-5-IU-3-ETOXIBENZONI-TRILA
<formula>formula see original document page 101</formula>
A solução de 3-bromo-4-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila (0,090 g, 0,312 mmols) fornecido no exemplo 3 (tabela 2),Pd2(dba)3 (0,029 g, 0,031 mmols), BINAP (0,039 g, 0,062 mmols), Cs2CO3(0,204 g, 0,625 mmols), EtOH (0,091 mL, 1,54 mmols), e DME (4 mL) é a-quecido em um reator de microondas a 135 0C por 1,5 h. Naquele pontoLCMS mostrou consumo do material de partida. A mistura é filtrada e emseguida o filtrado é concentrado. O resíduo é em seguida purificado porcromatografia instantânea (0-10% MeOH/DCM) e fornece 4-(6,7-Diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-etoxibenzonitrila. MS (ESI) m/z 254,1 (M + H); 1HRMN (400 MHz1 MeOD) (sal de TFA) δ ppm 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,69-2,82 (m, 1 H), 3,07-3,22 (m, 3 H), 4,02-4,22 (m, 2 H), 5,92-6,03 (m, 1 H),7,27 (d, J = 7,8 Hz1 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,36 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,43(d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H).Similarmente preparados são os seguintes:
3-Butóxi-4-(6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila.MS (ESI) m/z 282,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,01 (t, J =7,3 Hz, 3 H), 1,46-1,59 (m, 2 H), 1,78-1,88 (m, 2 H), 2,38-2,49 (m, 1 H),2,77-2,93 (m, 2 H), 3,02-3,15 (m, 1 H), 4,06 (app t, J = 6,3 Hz, 2 H), 5,67(dd, J = 8,2, 4,2 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,13 (d, J =1,3 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H).
A partir de 2-Bromo-4-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila fornecido no exemplo 3 (tabela 2) o seguinte é preparado poranalogia ao exemplo 4D:
1) 4-(6,7-Diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2-metoxibenzonitrila. MS (ESI) m/z 240,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CD3CN)(sal de TFA) δ ppm 2,97-3,17 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 5,65 (app t, J = 7,2 Hz,1 H), 6,90 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H),7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H).
2) 4-(6,7-Diidro-5tf-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2-pirrolidin-1 -il-benzonitrila. MS (ESI) m/z 279,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm1,97- 2,03 (m, 4 H), 2,44-2,58 (m, 1 H), 2,85-2,98 (m, 2 H), 2,99-3,13 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 4 H), 5,25 (dd, J = 7,7, 5,9 Hz, 1 H), 6,26 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz1 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),7,44 (s, 1 Η).
<formula>formula see original document page 103</formula>
Ε. 3-FLÚOR-4-(5-METIL-6.7-DIIDRO-5H-PIRROLOM .2-C1IMIDAZOL-5-IL)BENZON1TRILA
<formula>formula see original document page 103</formula>
A solução de 4-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-4-fluorobenzonitrila (0,050 g, 0,220 mmols) fornecido no exemplo 3 (tabela 2),18-coroa-6 (0,006 g, 0,022 mmols), e THF (2 ml_) é resfriada para -78 0C.KHMDS (0,66 mL, 0,5 M) é então adicionado. Após 20 min Mel (0,07 mL,1,10 mmols) é adicionado. Após 2,5 h a solução é diluída com NaHCO3 sa-turado aquoso e DCM. A camada aquosa é ainda extraída com DCM (3 χ 20mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4), filtradas econcentradas. O resíduo é purificado por meio de cromatografia instantânea(50-100% EtOAc/hexanos) para fornecer 3-flúor-4-(5-metil-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila como um sólido branco. MS (ESI) m/z242,0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,01 (s, 3 H), 2,49-2,62 (m,1 H), 2,73-2,99 (m, 3 H), 6,35 (app t,J = 8,0 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,31 (d,J = 8,1 Hz, 1 H), 7,40 (d, J =10,9 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H).F. 3-FLÚOR-4-(7-METILENO-6.7-DIIDRO-5H-PIRROLOÍ1.2-C1IMIDAZOL-5-<formula>formula see original document page 104</formula>
3-flúor-4-(5-iodo-imidazol-1-ilmetil)benzonitrila
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma mistura de 4-iodo-1 -tritil-1 H-imidazol (17,1 g, 39,2 mmols)e 4-bromometil-3-fluorobenzonitrila (9,65 g, 45,08 mmols) em 150 mL deacetonitrila seca é agitada à temperatura ambiente por 7 dias. Após concen-tração, o resíduo é misturado com metanol, e aquecido até o refluxo por 1,5h. O solvente é subseqüentemente removido e o resíduo é tratado com 1MHCI (300 mL). A suspensão resultante é filtrada e lavada com HCI (1M). Asolução combinada é ajustada para PH 9-10 por solução de NaHCO3 satu-rado. A precipitação resultante é coletada por filtração, secada em forno avácuo. MS(ESI) m/z (Μ + H) 328,1.
3-flúor-4-[1 -(5-iodo-imidazol-1 -il)-but-3-enil]benzonitrila
<formula>formula see original document page 104</formula>
LDA (1,5 M em tF, 20,85 mL, 31,7 mmols) é adicionado em go-tas a uma suspensão de 3-flúor-4-(5-iodo-imidazol-1-ilmetil)benzonitrila (7,98g, 24,4 mmols) em 150 mL de THF seco a -78 eC. Após 1 h a esta tempera-15 tura, brometo de alila (2,09 mL, 24,4 mmols) é adicionado lentamente, e amistura resultante é agitada a -78 qC por 3 h. A reação é finalizada com so-lução de NH4CI saturado, e extraída com CH2CI2. Os extratos combinadossão lavados com salmoura e secados em NaaSO4 anidroso. Após filtração econcentração, o resíduo é purificado por coluna instantânea. MS (ESI) m/z(Μ + H) 368,0.
Uma mistura de 3-flúor-4-[1-(5-iodo-imidazol-1-il)-but-3-enil]benzonitrila (2,14 g, 5,83 mmols), PS-PPh3-Pd (0,06 mmols) e Et3N (4,0mL, 29,15 mmols) em 20 mL de DMF é aquecida a 150 2C em microondaspor 1 h. Após filtração e evaporação, o resíduo é na maioria das vezes dis-solvido por solução de HCI a 1 Μ. A mistura preta resultante é filtrada, e asolução é subseqüentemente ajustado para PH 9-10 por solução de NaH-CO3 saturado. A mistura resultante é extraída com CH2Cb, e os extratoscombinados são lavados com salmoura e secado em Na2SO4 anidroso. A-pós filtração e concentração, o resíduo é purificado por coluna instantânea.MS (ESI) m/z 240,3 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,33 (m, 2H),7,32 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,82 (t, J = 8,0 Hz1 1H), 5,71 (dd, J = 12,0 Hz, 4,0Hz, 1H), 5,35 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,83-3,76 (m, 1H),3,05-2,99 (m, 1H). Resolução de enantiômeros do composto do título é obti-da por HPLC quiral usando coluna ChiraIPak IA com uma fase móvel de E-tOH-hexanos (20%, v/v) para fornecer enantiômero A (tr = 21 min) e enanti-ômero B (tr = 25 min).
G. 5'-f2-FLÚOR-4-CIANO-FENIL1-5'.6'-DIIDROESPIROíCICLOPROPANO-1.7'-PIRROLOf1.2-CllMIDAZOU
<formula>formula see original document page 105</formula>
A solução de TFA (0,234 mL, 3 mmols) em 0,6 mL de CH2CI2seco é adicionado em gotas a uma solução de Et2Zn (1M em Hexanos, 3,06mL, 3,06 mmols) a 0 eC. A suspensão resultante é subseqüentemente trata-da com uma solução de CH2I2 (0,246 mL, 3,06 mmols) em CH2CI2 (0,4 mL).Após 2 h a 0 9C, a solução de 3-flúor-4-(7-metileno-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila (333,8 mg, 1,392 mmols) em CH2CI2 é adiciona-do. Após uma noite, a reação é finalizada com solução de NaHCOs satura-do, e extraída com CH2CI2 (20 mL χ 4). Os extratos combinados são lavadoscom salmoura, secado em Na2SO4 anidroso. Após filtração e evaporação, oresíduo é purificado por cromatografia e produz 112 mg de óleo. MS (ESI)m/z 254,2 (Μ + H). 1H RMN (400,3 MHz, CDCI3): δ 8,93 (s, 1H), 7,54-7,52(m, 1H), 7,45 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,27 (brs, 1H),3,22 (m, 1H), 2,61 (d, J= 12 Hz, 1H), 1,33-1,19 (m, 2H), 1,16-1,14 (m, 1H),0,90-0,85 (m, 1H).
EXEMPLO 5
A. ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 5-(3-FLÚOR-4-METOXIFENIL)-6.7-DIIDRO-5H-PIRROLOM [1,2-C]IMIDAZOL-5-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 106</formula>
Éster de metila de ácido 4-[2-fterc-Butil-dimetilsilanilóxi)etil]-1-tritil-1 H-imidazo) (6,5 g, 14,0 mmols) e bromo-(3-flúor-4-metoxifenil)acético(5,8 g, 21,0 mmols) são agitadas em 60 mL MeCN à temperatura ambientepor 2 dias. Naquele ponto MeOH (50 mL) e Et2NH (50 mL) são então adicio-nados e a solução resultante aquecida a 75°C por 0,5 h. A solução é evapo-rada e o resíduo purificado por meio cromatografia de coluna instantânea(EtOAc/DCM 1:9-^EtOAc/DCM 1:1) para fornecer éster de metila de ácido{5-[2-(terc-butildimetilsilanilóxi)etil]-imidazol-1-il}-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-como um óleo. MS (ESI) m/z423,3 (Μ + H).
Éster de metila de ácido {5-[2-(terc-butildimetilsilanilóxi)etil]-imidazol-1-il}-(3-flúor-4-metoxifenil)-acético (3,1 g, 7,34 mmols) é dissolvidoem THF (100 mL) e resfriado até 0 0C e então HCI em dioxano (11 mL, 4,0M) é adicionado. Após 2 h a solução é evaporada até a secura e o álcoolresultante, éster de metila de ácido (3-flúor-4-metoxifenil)-[5-(2-hidróxi-etil)-imidazol-1-il]acético, é usado sem outra purificação. MS (ESI) m/z 309,2 (M+ H).Éster de metila de ácido (3-flúor-4-metoxifenil)-[5-(2-hidroxietil)imidazol-1-il]-acético (2,26 g, 7,34 mmols) é dissolvido em DCM(100 mL) e resfriado até 0 0C antes que Et3N (5,1 mL, 36,7 mmols) e cloretode metanossulfonila (0,7 mL, 8,81 mmols) sejam adicionados. Após 1 h, asolução é transferida para um funil separador e dividida entre DCM e NaH-CO3 aquoso saturado. O orgânico é secado (Na2SOzO e evaporado para for-necer um resíduo bruto que é purificdo por meio cromatografia de colunainstantânea (DCM—»MeOH/DCM 5:95) para fornecer o mesilato intermediá-rio puro como óleo amarelo. MS (ESI) m/z 387,2 (Μ + H).
O mesilato acima (1,8 g, 4,66 mmols) é dissolvido em THF seco(50 mL) e resfriado até -78 0C. A esta solução é adicionado LHMDS (5,6 mL,1 ,OM THF). A solução é então deixada aquecer gradualmente à temperaturaambiente durante 12 h. A solução é então dividida entre EtOAc e NH4CI a -quoso saturado. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada. Oresíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea(DCM-»MeOH/DCM 5:95) para fornecer éster de metila de ácido 5-(3-flúor-4-metoxifenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z291,2 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,64-2,86 (m, 3 H), 3,31-3,40 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 6,62-6,68 (m, 1 H), 6,76 (s, 1 H),6,80-6,89 (m, 2 H), 7,72 (s, 1 H).
B. 5-(3-FLÚOR-4-METOXIFENIL)-6.7-DMDRO-5/-/-PIRROLOÍ1.2-C1IMI-DA-ZOL
<formula>formula see original document page 107</formula>
Éster de metila de ácido 5-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico (0,530 g, 1,82 mmols) é dissolvido emTHF/água (20 mL) (3:2) e a uma solução é adicionado LiOH (0,230 g, 9,58mmols). Após 1 h, a solução é levada para pH 4-5 com 1 M de HCI e entãoevaporado até a secura para fornecer ácido 5-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico que é usado sem outra purifica-ção. MS (ESI) m/z 277,2 (Μ + H).
O ácido acima (0,500 g, 1,81 mmols) é dissolvido em DMSO(8,0 mL) e Et3N (3,0 mL) e aquecido em um reator de microondas a 200 0Cpor 0,5 h. A solução é evaporada até a secura e purificada por meio de cro-matografia de coluna instantânea (MeOH/DCM 5:95->MeOH/DCM 1:9) parafornecer 5-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol comoum sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 233,3 (M + H); 1H RMN (400 MHz,CDCI3) δ ppm 2,44-2,58 (m, 1 H), 2,81-3,11 (m, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 5,25 (appt, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,82-6,91 (m, 3 H), 6,95 (app X1J = 8,6 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1H).
EXEMPLO 5A
A. 4-(6,7-DIIDRO-5H-PIRROLOri.2-C1IMIDAZOL-5-IL)-3.5-DIFLUOROBEN-ZONITRILA
Éster de metila de ácido 3-(1-TritiI-7H-imidazol-4-il)propiônico(7,75 g, 19,5 mmols), J. Org. Chem. 2000, 65, 2229-2230, é dissolvido emDCM (300 mL) e resfriado até -78 0C. A este é adicionado uma solução detolueno de DIBAL (21,0 mL, 1,5 M). Após 2 h MeOH (20 mL) é adicionadoseguido por solução aquosa saturada de sal Rochelle (50 mL). A mistura édividida entre DCM e solução aquosa saturada de sal Rochelle. A fase orgâ-nica é secada (NaaSO/j) e evaporada. O resíduo bruto é purificado por meiode cromatografia de coluna instantânea (MeOH/DCM 1:99 -> MeOH/DCM5:95) para fornecer o aldeído, 3-(1-tritil-7H-imidazol-4-il)propionaldeído comouma goma amarela (cas n9 184030-88-4). 1H RMN (CDCI3) δ 9,83 (s, 1H),7,38-7,31 (m, 10H), 7,16-7,12 (m, 6H), 6,58 (s, 1H), 2,90 (t, J = 8,0 Hz, 2H),2,83-2,79 (m, 2H).
Diisopropilamina (0,53 mL, 3,75 mmols) é dissolvida em 5 mLTHF e resfriada até - 78 0C. A esta é adicionado n-BuLi (2,3 mL, 1,6M emhexanos). Após 15 min, a solução de 3,5-difluorobenzonitrila (0,52 g, 3,75mmols) e THF (5 mL) são adicionados e a solução mantida naquela tempe-ratura por 0,5 h antes que seja adicionada uma solução de 3-(1-tritil-7H-imidazol-4-il)propionaldeído e THF (20 mL). Após 2 h, a solução é diluídacom EtOAc e finalizada com NH4CI saturado aquoso. A mistura é então divi-dida entre EtOAc e NH4CI aquoso saturado. O orgânico é secado (Na2SO4)e evaporado. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de colunainstantânea (EtOAc/hexanos 2:8-»EtOAc) para fornecer 3,5-diflúor-4-[1-hidróxi-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-propil]benzonitrila como um pó amarelo.MS(ESI) m/z506,2 (Μ + H).
3,5-diflúor-4-[1 -hidróxi-3-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-propil]benzonitrila (0,105 g, 0,21 mmols) é dissolvido em DMF (5 mL) e res-friado até 0 0C. A este é adicionado Et3N (0,043 mL, 0,31 mmols) e cloretode metanossulfonila (0,019 mL, 0,25 mmols). Após 2 h, LCMS mostrou apresença de mesilato intermediário [MS (ESI) m/z 584,3 (WhrH)]. A soluçãoé evaporada até a secura e dissolvida em DMF (5 mL), ao qual é adicionadoK2CO3 (0,086 g, 0,62 mmols) e Nal (0,093 g, 0,62 mmols) e a mistura é a-quecida até 90 0C por 0,5 h. A solução é então evaporada, dissolvida emMeCN e filtrada. O resíduo bruto é purificado por meio de cromatografia decoluna instantânea (MeOH/DCM 1:99 -> MeOH/DCM 1:9) para fornecer A-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3,5-difluorobenzonitrila. MS (ESI)m/z 246,2 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,72-2,85 (m, 1 H),2,93-3,05 (m, 1 H), 3,08-3,21 (m, 2 H), 5,75 (app t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,79 (s,1 H), 7,18-7,41 (m, 3 H).
B. 4-(6.7-DIIDRO-5H-PIRROLOf1.2-CllMIDAZOL-5-IL)-3-FLÚOR-5-METOXI-BENZONITRILACondições usadas para síntese de 3-flúor-4-[1-hidroxi-3-(1-tritil-1/-/-imidazol-4-il)-propil]-5-metoxibenzonitrila são similares ao procedimentoacima para a síntese de 3,5-diflúor-4-[1 -hidroxi-3-(1 -tritil-1 /-/-imidazol-4-il)-propil]benzonitrila. MS (ESI) m/z 537,2 (Μ + H).
3-flúor-4-[1 -hidroxi-3-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-propil]-5-metoxibenzonitrila (0,283 g, 0,55 mmols) é dissolvido em DCM (5 mL) aoqual cloreto de tionila (0,12mL, 1,64 mmols) é adicionado. A solução é a-quecida até o refluxo por 1 h antes da reação ser deixada resfriar à tempera-tura ambiente e dividida entre DCM e NaHCO3 aquoso saturado. O orgânicoé secado (Na2SO4) e evaporado.
O cloreto bruto é dissolvido em DMF (5 mL), ao qual é adiciona-do K2CO3 (0,243 g, 1,76 mmols) e Nal (0,25 g, 1,66 mmols) e a mistura éaquecida a 120 0C por 0,5 h em um microondas. A solução é então evapo-rada, dissolvida em MeCN e filtrada. O resíduo bruto é purificado por meiode cromatografia de coluna instantânea (MeOH/DCM 1:99 -> MeOH/DCM1:9) e finalmente por HPLC para fornecer 4-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-flúor-5-metoxibenzonitrila como um sal de TFA. MS (ESI)m/z 258,3 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (sal de TFA) δ ppm 2,79-2,93(m, 1 H), 3,05-3,19 (m, 2 H), 3,19-3,31 (m, 1 H), 3,86 (s, 3Ή), 6,05 (app t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,10 (dd, J = 9,6, 1,3 Hz, 1 H),8,32 (s, 1 H);
EXEMPLO 6
A. 4-(6.7-DIIDRO-5/-/-PI RROLOf 1.2-C1IMIDAZOL-5-IL)-3-NITROBENZONI-TRILO
<formula>formula see original document page 110</formula>
3-[2-(terc-Butildimetilsilanilóxi)etil]-1 -tritil-1 H-imidazol (1,00 g,2,13 mmols) e 4-bromometil-3-nitrobenzonitrila (casn3 223512-70-7, prepa-rado em W09919301) (0,77 g, 3,20 mmols), preparados por meio do proce-dimento geral de brominação benzílica descrito anteriormente, são dissolvi-dos em MeCN (11 ml_) e agitados à temperatura ambiente por 15 h. Naque-le momento a solução é diluída com MeOH (5 mL) e Et2NH (1 mL) e entãoaquecida a 70 0C por 1,5 h. A solução é então evaporada até a secura e oresíduo purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (20-100% EtOAc/hexanos) para fornecer 4-{5-[2-(terc-butildimetilsilanilóxi)etil]imidazol-1-ilmetil}-3-nitrobenzonitrila como um óleo.MS (ESI) m/z 387,0 (Μ + H).
4-{5-[2-(terc-Butildimetilsilanilóxi)etil]imidazol-1 -ilmetil}-3-nitrobenzonitrila (0,540 g, 1,40 mmols) é dissolvido em THF (8 mL) e MeOH(2 mL) e resfriada até 0 0C. Então uma solução de dioxano de HCI (1,75 mL,4,0 M, 7 mmols) é adicionada. Após 0,5 h, a solução é concentrada.
O resíduo bruto, 4-[5-(2-hidroxietil)imidazol-1-ilmetil]-3-nitrobenzonitrila, é então absorvido em CH2CI2 (10 mL), resfriado para 0 0C,e tratado com Et3N (0,58 mL, 4,19 mmols). A esta solução é adicionado clo-reto de metanossulfonila (0,13 mL, 1,68 mmols). Após 0,5 h a solução é dilu-ída com CH2CI2 (10 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). A camadaorgânica é ainda extraída com CH2CI2 (3 X 20 mL) e as camadas combina-das são secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer éster de 2-[3-(4-ciano-2-nitrobenzil)-3H-imidazol-4-il]etila de ácido metanossulfônico bruto.
Uma suspensão de resíduo de éster de 2-[3-(4-ciano-2-nitrobenzil)-3H-imidazol-4-il]-etila de ácido metanossulfônico, DMF (17 mL), iodeto de sódio(0,630 g, 4,19 mmols), Et3N (0,58 mL, 4,19 mmols), e carbonato de potássio(0,580 g, 4,19 mmols) é aquecida para 60 0C por 1 hora e em seguida 75 0Cpor mais 2 h. Naquele ponto a suspensão é concentrada e diluída comCH2CI2 (20 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica énovamente extraída com CH2CI2 (3 X 20 mL) e as camadas combinadas sãosecadas (Na2SO4). O resíduo é então purificado por meio de HPLC (fasereversa, CH3CN/H20) para fornecer 4-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-nitrobenzonitrila como um sólido. MS (ESI) m/z 254,9 (M + H); 1H RMN(400 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,48-2,57 (m, 1 H), 2,81-2,92 (m, 1 H), 2,92-3,01(m, 1 Η), 3,35-3,47 (m, 1 Η), 6,03 (dd, J = 8,6, 3,5 Hz, 1 Η), 6,80 (d, J = 8,3Hz, 1 Η), 6,89 (s, 1 Η), 7,36 (s, 1 Η), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 Η), 8,41 (d,J = 1,8 Hz, 1 Η).
Β. 3-ΑΜΙΝΟ-4-(6.7-DIIDRO-5/-/-PI RROLOf 1,2-C1IMIDAZOL-5-IUBENZONI-TRILA
<formula>formula see original document page 112</formula>
4-(6,7-Diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-nitrobenzonitrila(0,054 g, 0,212 mmols) é dissolvido em THF (2 mL) e EtOH (2 mL) e 5% depaládio sobre carbono (úmido) (15 mg) é então adicionado. A mistura é co-locada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura é entãofiltrada e concentrada. O resíduo é purificado por meio de HPLC (fase rever-sa, CH3CN/H20) para fornecer 3-amino-4-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila como um sólido. MS (ESI) m/z 225,0 (M + H); 1HRMN (400 MHz, CH3CN) (sal de TFA) δ ppm 2,45-2,57 (m, 1 H), 2,99-3,16(m, 3 H), 4,47 (br s, 2 H), 5,68-5,75 (m, 1 H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,98(d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=I ,8 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H).
C. 1-Γ5-ΟΙΑΝΟ-2-(6.7-ΡΙ IDRO-5/-/-PI RROLOf 1.2-C1IMIDAZOL-5-IL)FENIL1-3-ETILURÉIA
<formula>formula see original document page 112</formula>
A uma solução de 3-Amino-4-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila (0,090 g, 0,420 mmols), fornecida como o exem-pio 6B, e DMF (5 mL) é adicionado etilisocianato (0,040 mL, 0,510 mmols).A solução é aquecida para 70 0C em um reator de microondas por 1,5 h se-guida por aquecimento a 70 cC em um banho de óleo durante a noite. A so-lução é então concentrada e o resíduo purificado por meio de cromatografiainstantânea (1-10% MeOHZCH2CI2) para fornecer 1-[5-Ciano-2-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)fenil]-3-etiluréia. MS (ESI) m/z296,1 (M + H); 1HRMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,47-2,62 (m, 1 H),2,82-3,04 (m, 2 H), 3,05-3,17 (m, 1 H), 3,21-3,33 (m, 2 H), 5,63 (app t,J =6,8 Hz, 1 H), 5,80 (br s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,30(dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,53 (br s, 1 H), 7,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
D. N-r5-CIANO-2-(6.7-DIIDRO-5H-PIRROLOri,2-C1IMIDAZOL-5-lü-FENIU-BUTIRAMIDA
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução de DMF (3 mL) de 3-Amino-4-(6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila (0,095 g, 0,42 mmols), fornecida comono exemplo 6B, é tratada com Et3N (0,09 mL, 0,64 mmols) e cloreto de buti-rila (0,05 mL, 0,51 mmols) à temperatura ambiente. Após 1 h a solução éconcentrada. Purificação por meio de HPLC preparativa fornece N-[5-Ciano-2-(6)7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-fenil]-butiramida. MS (ESI) m/z295,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),1,67-1,80 (m, 2 H), 2,35 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,49-2,61 (m, 1 H), 2,88-3,01(m, 2 H), 3,05-3,18 (m, 1 H), 5,56 (dd, J = 8,0, 5,9 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H),6,97 (d, J = 8,1 Hz1 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,70(brs, 1 H), 7,91 (s, 1 H).
EXEMPLO 7
A. 5-(4'-FLUOROBIFENIL-2-IL)-6.7-DIIDRO-5H-PIRROLOM.2-CllMlDAZOL<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma suspensão de 2-(1 -tritil-1 /-/-imidazol-4-il)etanol (0,65 g,1,80 mmols), acetonitrila (9 mL) e CH2CI2 (12 mL) é adicionada uma soluçãode 2-bromometil-4'-fluorobifenila (0,478 g, 1,80 mmols) em CH2CI2 (2 mL). Amistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solu-ção é concentrada e o resíduo é absorvido em MeOH e aquecido até 75 0Cpor 3,5 h. A solução é então concentrada e o resíduo é dividido entre CH2CI2e NaHCO3 a 5% aquoso. A camada aquosa é então extraída com CH2CI2(3X). As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura esecadas em Na2SO4. O resíduo é então purificado por cromatografia instan-tânea (CH2CI2/MeOH) para fornecer 2-[3-(4'-fluorobifenil-2-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]etanol. MS (ESI) m/z 297,1 (Μ + H).
A uma solução de 2-[3-(4'-fluorobifenil-2-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]etanol (0,341 g, 1,15 mmols) em CH2CI2 (10 mL) é adicionado, cloreto detionila (0,11 mL, 1,50 mmols) a 0 0C. A mistura é então aquecida até o reflu-xo por 3h antes que o solvente seja removido e o resíduo secado sob pres-são reduzida para fornecer 5-(2-cloroetil)-1-(4'-fluorobifenil-2-ilmetil)-1H-imidazol. O resíduo é absorvido em THF (60 mL). TMEDA (0,71 ml, 4,72mmols) é adicionado, seguido por uma solução de hexano/THF de LDA(2,62 mL, 1,8 M) a -78 0C. A mistura resultante é agitada a -78 0C por 5 h. Oexcesso de LDA é então extingüido por adição de NH4CI saturado. A misturaé então diluída com CH2CI2 e água. A camada orgânica é separada e lavadacom água, salmoura e secada sobre Na2SO4. Após concentração, o resíduoé purificado por cromatografia instantânea (CH2CI2/MeOH) para fornecer 5-(4'-fluorobifenil-2-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol. MS (ESI) m/z 279,1(Μ + H). Resolução de enantiômeros (R) e (S) do composto do título é obti-do por HPLC quiral usando coluna de ChiraIPak AD e 13% IPA:hexano parafornecer enantiômero A (tr = 9,6 min) e enantiômero B (tr = 12,6 min). Porenantiômero Β: 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) (sal de HCI) δ ppm 2,68-2,79 (m,1 H), 2,95-3,06 (m, 2 H), 3,13-3,22 (m, 1 H), 5,55 (app t,J = 7,6 Hz, 1 H),6,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,18 (app t, J = 8,6 Hz1 2 H),7,27-7,32 (m, 2 H), 7,33-7,38 (m, 1 H), 7,40-7,49 (m, 2 H), 8,01 (s, 1 H).
Similarmente preparado é o seguinte:
5-Bifenil-2-il-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol. MS (ESI) m/z261,3 (M + H). Resolução de enantiômeros (R) e (S) do composto do título éobtida por HPLC quiral usando coluna de ChiraIPak AD e 13% IPA:hexanopara fornecer enantiômero A (tr = 9,1 min) e enantiômero B (tr = 12,4 min).
Por enantiômero B: 1H RMN (400 MHz1 MeOD) (sal de TFA) δ ppm 2,65-2,74 (m, 1 H), 3,00 (ddd, J = 15,6, 10,8, 8,5 Hz, 2 H), 3,09-3,19 (m, 1 H),5,67-5,73 (m, 1 H), 7,08-7,14 (m, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,32-7,41 (m, 3 H),
EXEMPLO 8
A. ÉSTER DE ISOPROPILA DE ÁCIDO 5-(4-CIANO-2-FLUOROFENIL)-6.7-DIIDRO-5/-/-PIRROLOn .2-C1IMIDAZOL-5-CARBOXÍLICO
A uma solução de éster de metila de ácido 5-(4-ciano-2-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico (0,186 g, 0,652mmols) em THF (15 mL), uma solução aquosa de LiOH (0,065 mL, 2 M) éadicionada. A solução é agitada à temperatura ambiente por 20 min, tempono qual LCMS mostrou somente material de partida. Naquele momento maisH2O (1,5 mL) é adicionada. Após mais 1h o material de partida foi consumi-do. A solução é então neutralizada para pH 5-6 com 1 N de HCI e evaporadoaté a secura. O ácido bruto, ácido 5-(4-ciano-2-flúor-fenil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico é usado sem outra purificação. MS (ESI)m/z 272,0 (Μ + H).
ácido 5-(4-Ciano-2-fluorofenil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico (0,15 g, 0,279 mmols) é suspenso em CH2CI2 (3 mL)e DMF (0,01 ml) e resfriado para 0 0C. A solução de cloreto de oxalila (0,31mL, 2 M) em CH2CI2 é adicionado em gotas. Após 1h /-PrOH (3 mL) é adi-cionado. Após 2h Et3N é adicionado até tornar-se básico e a solução é con-centrada. A suspensão resultante é dissolvida em CH2CI2, lavada com NaH-CCVH2O (1:1) saturado aquoso e salmoura, então secado em Na2SO4. Apósconcentração, o resíduo é purificado por HPLC (2-38% MeCN/H20 contendo0,1% de TFA) para fornecer éster de isopropila de ácido 5-(4-ciano-2-fluorofenil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico como um sólido.MS (ESI) m/z 314,0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CD3CN) (sal de TFA) δppm 1,22 (d, J = 6,06 Hz, 3 H), 1,23 (d, J = 6,06 Hz, 3 H), 3,01-3,18 (m, 3 H),3,38-3,45 (m, 1 H), 5,08-5,18 (m, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,34 (app t, J = 8,08 Hz,1 H), 7,62-7,68 (m, 2 H) 8,52 (s, 1 H).
Similarmente preparados são os seguintes:
1) Éster de isopropila de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 330,2, 332,2 (M +H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,27 (d, J =6,3 Hz, 3 H), 2,63- 2,77 (m, 2 H), 2,94-3,07 (m, 1 H), 3,81-3,93 (m, 1 H),5,09-5,22 (m, 1 H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,2,1,6 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,73 (d, J= 1,5 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 116</formula>
2) Éster de isopropila de ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-
diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z326,3 (M + H); 1HRMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,18 (d,J = 6,3 Hz, 3 H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz,3 Η), 2,55-2,64 (m, 1 Η), 2,65-2,76 (m, 1 Η), 2,97 (ddd, J = 15,4, 9,4, 2,8 Hz,1 Η), 3,61-3,71 (m, 1 Η), 3,88 (s, 3 Η), 5,04-5,14 (m, 1 Η), 6,57 (d, J = 8,1Hz, 1 Η), 6,83 (s, 1 Η), 7,14 (d, J = 1,3 Hz, 1 Η), 7,21 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1Η), 7,58 (s, 1 Η).
<formula>formula see original document page 117</formula>
3) Éster de 2-isopropoxietila de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 374,2, 376,2(M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (sal de HCI) δ ppm 1,08 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,10 (d,J = 6,1 Hz, 3 H), 2,89-3,02 (m, 2 H), 3,17-3,28 (m, 1 H), 3,52-3,59 (m, 1 H), 3,61 (app t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,88-3,96 (m, 1 H), 4,25-4,33 (m,1 H), 4,57-4,65 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz1 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H),7,81 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 10,6 (br s, 1 H). Resolução de enantiômeros (R)e (S) do composto do título é obtida por HPLC quiral usando a coluna Chi-ralPak IA com uma fase móvel de 2:8 IPA/hexano para fornecer enantiôme-ro A (tr = 23,9 min) e enantiômero B (tr = 38,6 min).
<formula>formula see original document page 117</formula>
4) Éster de 2-isopropoxietila de ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 370,2 (M +H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,08 (d, J = 6,1, 3 H), 1,10 (d, J = 6,1,3 H), 2,58-2,78 (m, 2 H), 2,92-3,03 (m, 1 H), 3,44-3,58 (m, 3 H), 3,62-3,73(m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 4,14-4,23 (m, 1 H), 4,35-4,44 (m, 1 H), 6,57 (d, J =8,1 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,15 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz11 H), 7,69 (s, 1 H).<formula>formula see original document page 118</formula>
5) Éster de 4-fluorobenzila de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 396,1, 398,1 (M +H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,68-2,80 (m, 2 H), 2,99-3,09 (m, 1 H),3,84-3,91 (m, 1 H), 5,22 (ABq, J = 11,9 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),6,92 (s, 1 H), 7,01-7,08 (m, 2 H), 7,23-7,28 (m, 2 H), 7,50 (dd, J = 8,2, 1,6Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1 H). Resolução de enantiômeros(R) e (S) do composto do título é obtida por HPLC quiral usando Coluna Chi-ralPak IA e 3:7 /-PrOH/hexanos para fornecer enantiômero A (tr = 39,2 min)e enantiômero B (tr = 60,3 min).
<formula>formula see original document page 118</formula>
6) Éster de 4-fluorobenzila de ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 392,1 (M +H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5ppm 2,59 (ddd, J = 13,0, 8,1, 3,0 Hz, 1 H),2,65-2,75 (m, 1 H), 2,92-3,00 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,61-3,71 (m, 1 H), 5,15(ABq, J= 11,9 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,00-7,08 (m,3 H), 7,20 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,23-7,29 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H).
<formula>formula see original document page 118</formula>
EXEMPLO 9
A. (4-FLUOROBENZIDMETILAMIDA DE ÁCIDO 5-(4-CIANO-2-METoxiFENlLvej-DlIDRO-SH-PIRROLOri ,2-giMIDAZOL-5-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 119</formula>
Ácido 5-(4-ciano-2-metoxifenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílíco bruto (0,168 g, 0,59 mmols) é suspenso em CH2CI2(3 mL) e resfriado para 0 °C. A este é adicionado DMF (0,2 mL) seguido pe-Ia adição de uma solução de cloreto de oxalila de CH2CI2 (0,6 mL, 2,0 M).Após 2 h, 4-flúor-/V-metilbenzilamina (0,23 mL, 1,78 mmols) é adicionado. Areação é agitada por mais 2 h , evaporada até a secura, e dividida entre E-tOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica é secada (Na2SO4)1 fil-trada, e concentrada. O resíduo bruto é purificado por meio de cromatografiade coluna instantânea (2-5% MeOH/ CH2CI2) para fornecer (4-fluorobenzil)metilamida de ácido 5-(4-ciano-2-metoxifenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z405,2 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,60 (s, 3 H), 2,76-2,88 (m,2 H), 2,95-3,04 (m, 1 H), 3,57-3,69 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 4,43 (d, J = 14,4Hz1 1 H), 4,58-4,70 (m, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,86-6,94 (m, 1 H), 6,96-7,05 (m,2 H), 7,10 (s, 1 H), 7,19-7,25 (m, 3 H), 7,55 (s, 1 H). Resolução de enantiô-meros (R) e (S) do composto do título é obtida por HPLC quiral usando co-luna ChiraIPak AD com uma fase móvel de 6:4 EtOH/hexano para fornecerenantiômero A (tr = 30,2 min) e enantiômero B (tr = 36,0 min).
Similarmente preparados são os seguintes:
1) etilamida de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 315,0, 317,0 (M + H); 1HRMN (400 MHz, CDCI3) (sal de TFA) δ ppm 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,72-2,81 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 3,15-3,27 (m, 2 H), 3,32-3,42 (m, 1 H), 4,12-4,22 (m, 1 H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,53 (obs d,J = 7,3 Hz,1 H), 7,54 (s, 1H), 7,78 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H).<formula>formula see original document page 120</formula>
2) Metilamida de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 301,0, 303,0 (M + H); 1HRMN (400 MHz1 CDCI3) (sal de TFA) δ ppm 2,74-2,79 (obs m, 1 H), 2,80 (d,J = 4,6 Hz, 3 H), 2,85-2,94 (m, 1 H), 3,19-3,28 (m, 1 H), 4,13-4,22 (m, 1 H),6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,11. (s, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1 H), 7,62(br s, 1 H), 7,77 (d, J = I ,5 Hz, 1 H), 9,48 (s, 1 H).
<formula>formula see original document page 120</formula>
3) Dimetilamida de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 315,0, 317,0 (M + H); 1HRMN (400 MHz, CDCI3) (sal de TFA) δ ppm 2,73 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 3,17-3,22 (m, 2 H), 3,35-3,44 (m, 2 H), 3,52-3,62 (m, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,42 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,61(s, 1 H).
<formula>formula see original document page 120</formula>
4) 3-Cloro-4-[5-(morfolino-4-carbonil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il]benzonitrila. MS (ESI) m/z 356,9, 358,9 (M + H); 1H RMN (400MHz, CDCI3) (sal de TFA) δ ppm 2,97-3,64 (m, 8 H), 3,74 (br s, 4 H), 7,15 (s,1 H), 7,39-7,53 (m, 1 H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H).<formula>formula see original document page 121</formula>
5) (2-metoxietil)metilamida de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-dÍidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 359,0, 361,0 (M +H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (sal de HCI) δ ppm 2,78 (s, 3H), 2,98-3,12 (m,1 H), 3,13-3,40 (m, 6 H), 3,42-3,75 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,62 (br s, 1 H),7,73 (s, 1 H), 8,46 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 121</formula>
6) (4-fluorobenzil)metilamida de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 409,2, 411,2(Μ + H). MS (ESI) m/z 405,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,61(br s, 3 H), 2,64-2,86 (m, 2 H), 2,98-3,10 (m, 1 H), 3,97-4,12 (m, 1 H), 4,37-4,51 (m, 1 H), 4,68-4,84 (m, 1 H), 6,63-6,77 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 7,01 (appt, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,15-7,26 (m, 2 H), 7,48-7,58 (m, 2 H), 7,73 (br s, 1 H).
<formula>formula see original document page 121</formula>
7) (2-fluorobenzil)metilamida de ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 405,1 (M +H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,68 (br s, 3 H), 2,72-2,92 (m, 2 H),3,00 (app dd, J = 13,6, 7,8 Hz, 1 H), 3,57-3,89 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 4,49-4,82 (m, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 6,91 (br s, 1 H), 6,99-7,18 (m, 3 H), 7,18-7,32(m, 2 H), 7,43 (br s, 1 H), 7,54 (br s, 1 H).<formula>formula see original document page 122</formula>
8) (3-fluorobenzil)metilamida de ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 405,1 (M +H); 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,63 (br s, 3 H), 2,73-2,84 (m, 1 H),2,84-2,93 (m, 1 H), 2,97-3,07 (m, 1 H), 3,59-3,73 (m, 1 H), 3,82 (br s, 3 H),4,44 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96-7,07 (m, 2 H), 7,10-7,17 (m, 1 H), 7,19-7,35 (m, 3 H), 7,58 (s, 1 H).
<formula>formula see original document page 122</formula>
9) (4-metoxibenzil)metilamida de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 421,1, 423,1(M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,57 (br s, 3 H), 2,60-2,77 (m, 2H), 2,95-3,06 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,04-4,18 (m, 1 H), 4,28-4,40 (m, 1 H),4,71-4,87 (m, 1 H), 6,54-6,68 (m, 1 H), 6,78-6,90 (m, 4 H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,38-7,53 (m, 2 H), 7,72 (br s, 1 H). Resolução de enantiômeros (R) e (S)do composto do título é obtido por HPLC quiral usando uma coluna Chiral-Pak IA e CH3CN para fornecer enantiômero A (tr = 25,9 min) e enantiômeroB (tr = 40,3 min).
<formula>formula see original document page 122</formula>
10) isobutilmetilamida de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z357,1. 359,1 (M +H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,87-0,93 (m, 6 H), 1,95-2,12 (m, 1 H),2,59-2,80 (m, 2 Η), 2,69 (s, 3 Η), 2,96-3,06 (m, 1 Η), 3,06-3,18 (m, 1 Η),3,31-3,46 (m, 1 Η), 3,95-4,12 (m, 1 Η), 6,61-6,75 (m, 1 Η), 6,88 (s, 1 Η), 7,53(dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 Η), 7,60 (br s, 1 Η), 7,75 (s, 1 Η).
<formula>formula see original document page 123</formula>
11) etilamida de ácido 5-(2-Bromo-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 359,0, 361,0(M + H); 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,54-2,68 (m, 1 H),2,86 (ddd, J = 13,4, 8,1, 2,5 Hz, 1 H), 2,99 (ddd, J = 15,5, 9,0, 1,8 Hz, 1 H),3,33-3,45 (m, 2 H), 3,85-3,97 (m, 1 H), 5,57 (app t,J = 5,4 Hz, 1 H), 6,60 (d,J = 8,1 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H),7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 123</formula>
12) cicloexilmetilamida de ácido 5-(2-Bromo-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 427,2, 429,2 (M +H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,80-0,97 (m, 2 H), 1,06-1,29 (m, 3 H),1,44-1,58 (m, 1 H), 1,57-1,76 (m, 5 H), 2,56-2,70 (m, 1 H), 2,83-2,94 (m, 1H), 2,94-3,03 (m, 1 H), 3,08-3,25 (m, 2 H), 3,83-3,96 (m, 1 H), 5,63 (t, J = 5,7Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,57 (dd, J =8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 1,5 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 123</formula>13) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 5-(2-Bromo-4-cianofenil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 413,0, 415,0(M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,56-2,67 (m, 1 H), 2,87 (ddd, J =13,3, 8,1, 2,5 Hz, 1 H), 3,01 (ddd, J = 15,9, 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 3,78-3,92 (m, 1H), 3,94-4,04 (m, 1 H), 4,05-4,20 (m, 1 H), 6,48 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,65 (s,1 H), 7,05 (br s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,94 (d, J= 1,5 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 124</formula>
14) (2,2-dimetoxietil)amida de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z375,1, 377,1 (M +H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,57-2,70 (m, 1 H), 2,81 (ddd, J = 13,3,8,0, 2,4 Hz, 1 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 3,30-3,36 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,38(s, 3 H), 3,58 (ddd, J= 13,8, 6,4, 4,8 Hz, 1 H), 3,84-3,94 (m, 1 H), 4,39 (t, J =4,9 Hz, 1 H), 5,89 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H),7,54 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 124</formula>
15) (2-hidroxietil)amida de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 331,2, 333,2 (M +H); 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 2,52-2,62 (m, 1 H), 2,88 (dd, J =13,8, 8,7 Hz, 1 H), 3,05-3,15 (m, 1 H), 3,21-3,30 (m, 1 H), 3,34-3,49 (m, 2 H),3,71-3,84 (m, 1 H), 4,64 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 6,45 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,74 (s,1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,02 (t, J = 5,6 Hz, 1 H),8,16 (d, J= 1,5 Hz, 1 H).<formula>formula see original document page 125</formula>
16) Amida de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 287,3, 289,3 (M + H); 1HRMN (400 MHz1 DMSO-Gi6) δ ppm 2,53-2,66 (m, 2 H), 2,84-2,94 (m, 1 H),3,69-3,78 (m, 1 H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,64(s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 125</formula>
17) 3-Cloro-4-[5-(piperidina-1 -carbonil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il]benzonitrila. MS (ESI) m/z 355,3, 357,3 (M + H); 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ ppm 1,20 (br s, 2 H), 1,60 (br s, 4 H), 2,58-2,75 (m, 2 H),2,96-3,07 (m, 1 H), 3,13-3,42 (m, 3 H), 3,84-4,02 (m, 1 H), 3,99-4,12 (m, 1H), 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H),<formula>formula see original document page 125</formula>
18) 3-Metóxi-4-[5-(piperidina-1 -carbonil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il]benzonitrila. MS (ESI) m/z 351,1 (M + H); 1H RMN(400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,58 (br s, 4 H), 1,88 (br s, 2 H), 2,72-2,89 (m, 2 H),2,95-3,06 (m, 1 H), 3,32 (br s, 4 H), 3,59-3,74 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 6,77 (s,1 Η), 6,87-6,99 (m, 1 Η), 7,19 (d, J = 1,5 Hz, 1 Η), 7,24-7,30 (m, 1 Η), 7,54(s, 1 Η).
<formula>formula see original document page 126</formula>
19) Cicloexilmetilamida de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z383,3, 385,3 (M +H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,24-1,86 (m, 10 H), 2,54 (s, 3 H),2,56-2,78 (m, 2 H), 2,93-3,11 (m, 1 H), 3,15-3,32 (m, 1 H), 3,98-4,16 (m, 1
<formula>formula see original document page 126</formula>
20) Metilfenetilamida de ácido 5-(2-Cloro-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z 405,3, 407,3 (M + H);1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,56 (br s, 3 H), 2,60-2,76 (m, 2 H), 2,79-3,25 (m, 3 H), 3,55 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,67-3,83 (m, 1 H), 3,98-4,13 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,13-7,36 (m, 5 H), 7,44 (br s, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz1 1 H), 7,76 (br s, 1 H).
<formula>formula see original document page 126</formula>
21) (3-metoxibenzil)metilamida de ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z417,4 (Μ + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,62 (br s, 3 Η), 2,76-2,88(m, 1 Η), 2,88-2,99 (m, 1 Η), 2,98-3,09 (m, 1 Η), 3,58-3,73 (m, 1 Η), 3,80 (s,3 Η), 3,82 (br s, 3 Η), 4,43-4,72 (m, 2 Η), 6,75-6,89 (m, 4 Η), 6,95 (d, J = 7,6Hz, 1 Η), 7,10-7,19 (m, 1 Η), 7,24 (d, J = 9,9 Hz, 2 Η), 7,62 (brs, 1 Η).
<formula>formula see original document page 127</formula>
22) (4-metoxibenzil)metilamida de ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z417,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,59 (br s, 3 H), 2,71-2,92(m, 2 H), 2,94-3,06 (m, 1 H), 3,58-3,70 (m, 1 H), 3,75 (br s, 3 H), 3,80 (s, 3H), 4,36-4,48 (m, 1 H), 4,54-4,72 (m, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,81-6,95 (m, 3 H),7,11 (br s, 1 H), 7,14-7,27 (m, 3 H), 7,53 (br s, 1 H). Resolução de enantiô-meros (R) e (S) do composto do título é obtido por HPLC quiral usando Chi-ralPak AS-H coluna com uma fase móvel de 3:7 de EtOH/Heptano para for-necer enantiômero A (tr = 28,9 min) e enantiômero B (tr = 92,3 min).
<formula>formula see original document page 127</formula>
23) (2-metoxibenzil)metilamida de ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico. MS (ESI) m/z417,1 (M + H);
<formula>formula see original document page 127</formula>
B. 1.2.6'.7'-TETRAIDRO-2-OXO-1 -(2,2,2-TRIFLUOROETIL) ESPIROr3H-INDOL-3,5'-Γ5Η1ΡΙ RROLOM .2-C1IM1DAZOL1-6-CARBONITRILA
<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma suspensão de (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 5-(2-Bromo-4-cianofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico (0,168g, 0,405 mmols), fornecido no exemplo 9, Cul (0,004 g, 0,021 mmols), N, N'-dimetiletileno diamina (0,005 mL, 0,042 mmols), Cs2CO3 (0,198 g, 0,609mmols), e THF (15 mL) é aquecido a 110 0C por 60 h. A mistura é então fil-trada e concentrada. O resíduo é purificado por meio de cromatografia ins-tantânea (EtOAc/hexanos) para fornecer 1,2,6,,7'-Tetraidro-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil) espiro[3H-indol-3,5'-[5H]pirrolo[1,2-c]imidazol]-6-carbonitrila. MS(ESI) m/z 333,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,85-2,96 (m, 1H), 3,03-3,18 (m, 2 H), 3,27-3,39 (m, 1 H), 4,20-4,34 (m, 1 H), 4,43-4,57 (m,1 H), 6,86 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,52(dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H).
Similarmente preparados são os seguintes:
1) 1-(CicIoexiImetiI)-1,2,6',7'-tetraidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,5'-[5H]pirrolo[1,2-c]imidazol]-6-carbonitrila. MS (ESI) m/z 347,1 (M + H); 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,99-1,14 (m, 2 H), 1,21 (d, J = 9,3 Hz, 2 H),1,61-1,72 (m, 4 H), 1,73-1,89 (m, 3 H), 2,79-2,91 (m, 1 H), 2,99-3,15 (m, 2H), 3,27-3,37 (m, 1 H), 3,58 (dd, J = 7,5, 2,7 Hz1 2 H), 6,84 (s, 1 H), 7,02 (s,1 H), 7,16 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 7,7, 1,4Hz, 1 H).2) 1 -Etil-1,2,6\7'-tetraidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,5'-[5H]pir-rolo[1,2-c]imida-zol]-6-carbonitrila. MS (ESI) m/z279,1 (M + H); 1H RMN (400MHz1 CDCI3) δ ppm 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,77-2,89 (m, 1 H), 2,99-3,15(m, 2 H), 3,27 - 3,38 (m, 1 H), 3,73-3,90 (m, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H),
<formula>formula see original document page 129</formula>
EXEMPLO 10
ÁCIDO 5-(4-ETOXICARBONIL-2-FLUOROFENIÜ-6,7-DIIDRO-5H-PIRRO-LO[1,2-qiMIDAZOL-5-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução de éster de metila de ácido 5-(4-ciano-2-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico (0,250 g, 0,877mmols) em THF/EtOH (2:1, 21 mL) é adicionada uma solução aquosa deLiOH (0,88 mL, 2 M). Após 2,5 h a solução é concentrada e o resíduo resul-tante é purificado por HPLC (2-23% MeCN/água contendo 0,1% de TFA). Ocomposto do título, ácido 5-(4-etoxicarbonil-2-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico, é isolado como um produto menor. MS(ESI) m/z319,0 (Μ + H).
EXEMPLO 11
4-(5-HIDROXIMETIL-6,7-DIIDRO-5H-PIRROLO[1.2-CTIMIDAZOL-5-IL)-3-METOXIBENZONITRILA<formula>formula see original document page 130</formula>
Éster de metila de ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico (0,100 g, 0,336 mmols) é dissolvido emTHF (3 mL) e resfriada para -10 °C. A solução de THF de boroidreto de lítio(0,08 mL, 2 M) é então adicionado. A solução é removida a partir de banhofrio e deixada aquecer para temperatura ambiente antes de ser aquecidapara 40°C, tempo no qual boroidreto de lítio adicional (0,08 mL, 2 M) é adi-cionado. A solução é mantida naquela temperatura por 1,5 h antes de serdeixada resfriar para temperatura ambiente e ser finalizada por adição de 1M de HCI. Seguindo a preparação aquosa o resíduo é aquecido para 80 °Cem etanolamina/CH3CN (1:3) por 1 h. A solução é então concentrada e oresíduo purificado por meio de HPLC preparativa (fase reversa; 5-100%CH3CN/H20 e 0,1% de TFA). Conversão para base livre forneceu 4-(5-hidroximetil-6,7-diidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-metoxibenzonitrila co-mo um sólido branco. MS (ESI) m/z 270,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CD-Cl3) δ ppm 2,55-2,67 (m, 1 H), 2,78-2,96 (m, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 4,10 (d, J =11,6 Hz1 1 H), 4,46 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1H), 7,13-7,18 (obs m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H).
EXEMPLO 12
A. ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-[3-(2-BROMOBENZIL)-3H-IMIDAZOL-4-IL1PROPIÔNICO
<formula>formula see original document page 130</formula>
A uma solução de éster de metila de ácido 3-(1 -tritil-1 /-/-imidazol-4-il)propanóico (5,0 g, 12,6 mmols) em CH3CN (80 mL) é adiciona-da uma solução de 2-bromobenzilbrometo (2,84 g, 11,4 mmols) em CH3CN(20 mL). A solução clara resultante é agitada à temperatura ambiente duran-te o final de semana. A mistura é concentrada e o óleo restante é absorvidoem 85 mL de metanol e aquecido para 70 0C por 2 h. Então a mistura é con-centrada para fornecer um óleo amarelo, que é absorvido em EtOAc e lava-da com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada em Na2SO4 anidroso,e concentrada para produzir um óleo viscoso. A mistura de reação bruta ésubmetida à cromatografia instantânea (sílica-gel) eluindo com Me-OH:CH2CI2 para fornecer o composto desejado. MS (ESI) m/z 323 (Μ + H).B. 3-r3-(2-BROMOBENZIÜ-3H-IMIDAZOL-4-IL1PROPAN-1 -OL3H-imidazol-4-il]propiônico (1,89 g, 5,85 mmols) em MeOH a O 0C é adicio-nado NaBH4 e a mistura resultante é agitada a O 0C por 1 h e aquecida paratemperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 3 h eé finalizada com NH4CI aquoso saturado, e é adjustado o pH para 7 comNa2CO3 aquoso saturado. Então a mistura de reação é concentrada e extra-ída por CH2CI2. A camada orgânica é lavada com NaCI aquoso meio satura-do, secado em Na2SO4 anidroso, e concentrada para produzir um sólidobranco. MS (ESI) m/z295 (Μ + H).
C. 1 -(2-BROMOBENZIL)-5-(3-CLOROPROPIL)-1 H-IMIDAZOL
A uma solução de SOCI2 (0,55 mL, 7,54 mmols) em CH2CI2 (15mL) a O 0C é adicionado 3-[3-(2-bromobenzil)-3H-imidazol-4-il]propan-1-olem porções e a suspensão branca resultante é refluxada durante 1,5 h. A
A uma solução de éster de metila de ácido 3-[3-(2-bromobenzil)-mistura é resfriada com gelo e coletada para fornecer um sólido de cor decamurça, que é dividido entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado. A cama-da orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidroso, e concen-trada para fornecer um óleo. MS (ESI) m/z313 (Μ + H).
A uma suspensão de 1 -(2-bromobenzil)-5-(3-cloropropil)-1 H-imidazol (0,662 g, 2,12 mmols) e TMEDA (0,683 mL, 4,55 mmols) em THF(10 mL) a -78 0C é adicionado LDA (1,8 M em heptano/THF/etilbenzeno, 2,5mL, 4,5 mmols) e a solução clara amarela é agitada a -78 °C. Após 3,5 h, areação é finalizada por NH4CI aquoso saturado, e a mistura é dividida entreEtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica é lavada com sal-moura, secada e concentrada para fornecer um óleo, que é submetido acromatografia instantânea (sílica-gel) eluindo com MeOHiCH2CI2 para pro-duzir o composto desejado. MS (ESI) m/z 277 (Μ + H).
Similarmente preparado é:
5-(4-Bromofenil)-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridina. MS (E-Sl) m/z277 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 132</formula>
O seguinte composto é preparado de uma maneira similar u-sando LHMDS (1,0 M em THF) como base no lugar de LDA para a cicliza-ção: 5-(2-Bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridina. MS(ESI) m/z295 (Μ + H).<formula>formula see original document page 133</formula>
A partir do material descrito no exemplo 2J acima, o procedi-mento acima forneceu o material ciclizado: 5-(2-Bromofenil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridina. MS (ESI) m/z291 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 133</formula>
EXEMPLO 13
A. 5-(2-TIOFEN-2-IL-FENIL)-5,6,7,8-TETRAIDRO-IMIDAZO[1,5-A]PIRIDINA
<formula>formula see original document page 133</formula>
A uma solução de 5-(2-bromofenil)-5,6,7,8,-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridina, exemplo 12D (120 mg, 0,43 mmols) em DME (2 mL) éadicionado ácido de tiofeno-2-borônico (166 mg, 1,3 mmols), Na2CO3 aquo-so (2M, 1,0 mL, 2,0 mmols), e Pd(PPh3)4 (20 mg). A mistura de reação érefluxada durante a noite. A mistura é dividida entre EtOAc e 1M de NaOH.A camada orgânica é lavada por NaHCO3 saturado, secada e concentradapara fornecer um óleo. A mistura de reação bruta é submetida a cromatogra-fia instantânea (sílica-gel) eluindo com acetona:hexano para produzir o com-posto desejado. MS (ESI) m/z 280 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δppm 1,58-1,74 (m, 1 H), 1,85-2,01 (m, 2 H), 2,14-2,27 (m, 1 H), 2,74-2,94(m, 2 H), 5,45 (dd, J = 8,6, 5,1 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,00-7,05 (m, 2 H),7,06 (s, 1 Η), 7,10 (dd, J = 5,3, 3,5 Hz, 1 Η), 7,31-7,37 (m, 2 Η), 7,39 (dd, J =,2, 1,1 Hz, 1 Η), 7,41-7,46 (m, 1 Η).
Β. 5-(2-TIOFEN-3-IL-FENIL)-5,6.7.8-TETRAIDROIMIDAZOri ,5-AlPIRIDINADepois disso, de uma maneira similar, é também preparado o
A uma solução de 5-(2-bromofenil)-5,6,7,8,-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina (95 mg, 0,343 mmols) em DME (2 mL) é adicionado ácido de tio-feno-3-borônico (53 mg, 0,414 mmols), Na2COs aquoso (2M, 0,5 mL, 1,0mmols), e Pd(PPh3)4 (20 mg). A mistura de reação é conduzida sob irradia-ção de microondas a 120 0C por 20 min. A mistura é dividida entre EtOAc esalmoura. A camada orgânica é lavada por salmoura, secada em Na2SO4 econcentrada para fornecer um óleo. A mistura de reação bruta é submetidaa cromatografia instantânea eluindo com acetona:hexano para produzir ocomposto desejado. MS (ESI) m/z280 (Μ + H).
Similarmente preparados são os seguintes:
1) 5-BifenÍI-2-il-5,6,7,8-tetra!droimidazo[1,5-a]piridina. MS (ESI)m/z 275 (Μ + H).
MS (ESI) m/z 264 (Μ + H).Os seguintes compostos são preparados de uma maneira simi-lar exceto usando resina de PS-PPh3-Pd(O) em lugar de Pd(PPh3)4 para areação de acoplamento Suzuki:
3) 5-(4'-Fluorobifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina.MS (ESI) m/z293 (M + H); 1H RMN (400 MHz1 MeOD) δ ppm 1,55-1,76 (m, 1H), 1,86-2,07 (m, 2 H), 2,06-2,26 (m, 1 H), 2,68-3,01 (m, 2 H), 5,32 (dd,J =8,6, 5,1 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,99-7,09 (m, 1 H), 7,17-7,29 (m, 3 H), 7,29-
Suzuki é preparado:
4) 5-(4'-Trifluorometilbifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina. MS (ESI) m/z343 (Μ + H).
5) 5-(4'-Metoxibifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina.
6) 5-(2'-Clorobifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina.MS (ESI) m/z 309, 311 (Μ + H).<formula>formula see original document page 136</formula>
7) S-CS^CIorobifenil^-iO-õ.e.y.e-tetraidroimidazotl ,5-a]piridina.MS (ESI) m/z 309, 311 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,47-1,74(m, 1 H), 1,84-2,03 (m, 2 H), 2,08-2,23 (m, 1 H), 2,71-2,99 (m, 2 H), 5,30(dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,00-7,10 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H),7,27-7,39 (m, 2 H), 7,41 -7,47 (m, 3 H), 7,47-7,53 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 136</formula>
8) 5-(4'-Clorobifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridina.MS (ESI) m/z 309, 311 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,51-1,70(m, 1 H), 1,81-2,01 (m, 2 H), 2,03-2,21 (m, 1 H), 2,66-2,96 (m, 2 H), 5,29(dd, J = 8,5, 5,2 Hz, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,95-7,07 (m, 1 H), 7,19 (s, 1 H),7,25-7,32 (m, 1 H), 7,34-7,44 (m, 4 H), 7,44-7,54 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 136</formula>
9) 5-(3', 5'-Diclorobifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina. MS (ESI) m/z 343, 345, 347 (Μ + H).a]piridina. MS (ESI)
<formula>formula see original document page 136</formula>
10)5-(3',5'-Difluorobifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-m/ζΖλ 1 (M + H); 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,49-1,70 (m, 1 Η), 1,76-1,90 (m, 1 Η), 1,90-2,00 (m, 1 Η), 2,02-2,16 (m, 1 Η),2,68-2,83 (m, 1 Η), 2,88 (dt, J = 16,2, 5,1 Hz, 1 Η), 5,15 (dd, J = 9,1, 5,1 Hz,1 Η), 6,81 (S, 1 Η), 6,82-6,91 (m, 3 Η), 7,05 (s, 1 Η), 7,06-7,10 (m, 1 Η),
11) 5-(3',5'-Dimetilbifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina. MS (ESI) m/z 303 (Μ + Η).
12) 5-(3'-Cloro-4'-fluorobifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina. MS (ESI) m/z327,329 (Μ + H).a]piridina.
MS (ESI) m/z343, 345, 347 (Μ + H).
14) 5-(4'-lsopropilbifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5,-a]piridina.
MS (ESI) m/z 317 (M + H).<formula>formula see original document page 138</formula>
15) 5-(2'-Fluorobifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]píridina.MS (ESI) m/z 293 (Μ + H).ajpiridina.
MS(ESI) m/z 305 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 138</formula>
17) /V,A/-Dimetil-[2'-(5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-bifenil-4-il]amina. MS (ESI) m/z 318 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 138</formula>
18) 5-(2'-Trifluorometilbifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina. MS (ESI) m/z 343 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 138</formula>19) 5-(2'-Metilbifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina.MS (ESI) m/z 289 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 139</formula>
20) 5-(2'-Εί0χϊόϊίθηίΙ-2-ϊΙ)-5,6,7,8-ΙβΐΓ3ί0Γ0ϊηηΐό3Ζ0[1)5-3]ρϊπόϊη8.MS (ESI) m/z 319 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 139</formula>
21) 5-(2'-Metoximetil-bifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1l5-a]piridina. MS (ESI) m/z319 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 139</formula>
Por analogia aos compostos descritos acima os seguintes sãopreparados a partir de 5-(2-Bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridina, fornecido como exemplo 12D:
1) 5-(5-Fluorobifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina.MS (ESI) m/z 293 (Μ + H). Resolução de enantiômeros (R) e (S) do compos-to do título é obtida por HPLC quiral usando coluna ChiraIPak AD com umafase móvel de IPA/hexanos para fornecer enantiômero A e enantiômero B.Por enantiômero B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,42-1,67 (m, 1 H),1,76-1,88 (m, 1 H), 1,88-1,97 (m, 1 H), 2,01-2,13 (m, 1 H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,86 (dt, J = 15,9, 5,1 Hz1 1 H), 5,13 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1H), 6,97-7,02 (m, 1 H), 7,02-7,10 (m, 3 H), 7,28-7,36 (m, 2 H), 7,36-7,49 (m,3 H).<formula>formula see original document page 140</formula>
2) õ-ÍS^^Difluorobifenil^-iO-S.ej.e-tetraidroimidazoII ,5-a]piridina. MS (ESI) m/z 311 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,33-1,60 (m, 1 H), 1,66-1,79 (m, 1 H), 1,79-1,91 (m, 1 H), 1,90-2,03 (m, 1 H),2,60-2,73 (m, 1 H), 2,79 (dt, J = 16,2, 4,6 Hz, 1 H), 5,01 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz,'1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,89 (dt, J = 9,1, 1,5 Hz, 1 H), 6,92-7,00 (m, 3 H), 7,01-7,13 (m, 2 H), 7,16-7,24 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 140</formula>
3) 5-(5,2'-Difluorobifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina. MS (ESI) m/z 311 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 140</formula>
4) 5-(2'-Cloro-5-fluorobifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina. MS (ESI) m/z 327 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 140</formula>
5) 5-(4-flúor-2-tiofen-3-il-fenil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina. MS (ESI) m/z 299 (Μ + H): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,58-1,68 (m, 1 Η), 1,74-2,02 (m, 2 Η), 2,05-2,22 (m, 1 Η), 2,67-2,82 (m, 1 Η),2,88 (dt, J = 16,2, 4,8 Hz, 1 Η), 5,24 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1 Η), 6,80 (s, 1 Η),6,99-7,06 (m, 4 Η), 7,08 (dd, J = 4,9, 1,1 Hz, 1 Η), 7,21 (dd, J = 2,9, 1,1 Hz,1 Η), 7,43 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1 Η).
C. 5-(2-PIRIDIN-3-IL-FENIÜ-5.6,7,8-TETRAIDROIMIDAZOri.5->A1PIRIDINAO seguinte composto é preparado de uma maneira similar u-sando o procedimento de acoplamento Suzuki modificado:
A uma solução de 5-(2-bromofenil)-5,6,7,8,-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina (89 mg, 0,321 mmols) em dioxano (2 mL) é adicionado éster cícli-code 1,3-propanodiol de ácido de piridina-3-borônico (105 mg, 0,644mmols), K3PO4 (105 mg, 0,707 mmols), e resina de PS-PPh3Pd (0) (0,13mmols/g, 100 mg). A mistura de reação é realizada em um microondas a130 0C por 20 min. A mistura é dividida entre EtOAc e salmoura. A camadaorgânica é lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada parafornecer um óleo. A mistura de reação bruta é submetida a cromatografiainstantânea (sílica-gel) eluindo com MeOHiCH2CI2 para produzir o compostodesejado. MS (ESI) m/z275 (Μ + H).
Similarmente preparados são os seguintes:1) 5-(2-Piridin-4-il-fenil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina.MS (ESI) m/z275 (Μ + H)carbonitrila.
MS (ESI) m/z 300 (Μ + Η).
D. (R) E (S)-5-BIFENIL-2-IL-5,6,7.8-TETRAIDROIMIDAZOÍ1.5-AIPIRIDINA
Resolução de enantiômeros do composto do título é obtida porHPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak AD com uma fase móvel de 25%de IPA/Hexano para fornecer enantiômero A (tr = 5,3 min) e enantiômero B(tr = 8,1 min). Por enantiômero B: 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,34-1,59 (m, 1 H), 1,64-1,87 (m, 2 H), 1,90-2,12 (m, 1 H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,23 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,81-6,95 (m, 1 H), 7,12 (s,1 H), 7,20-7,28 (m, 1 H), 7,34-7,40 (m, 2 H), 7,40-7,44 (m, 3 H), 7,44-7,52(m, 2 H).
Similiarmente resolvidos são os seguintes:
1) (R) e (S)-5-(2'-Clorobifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina
Coluna ChiraIPak AD com uma fase móvel de 20% de I-PA/Hexano para fornecer enantiômero A (tr = 7,0 min) e enantiômero B (tr =8,8 min).2) (R) e (S)-5-(2'-Trifluorometilbifenil-2-il)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina
<formula>formula see original document page 143</formula>
Coluna ChiraIPak AS com uma fase móvel de 10% de I-PA/Hexano para fornecer enantiômero A (tr = 15 min) e enantiômero B (tr =21 min). Por enantiômero B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,45-1,54 (m,1 H), 1,78-1,90 (m, 1 H), 1,90-1,98 (m, 1 H), 1,99-2,09 (m, 1 H), 2,67-2,81(m, 1 H), 2,81-2,92 (m, 1 H), 4,74 (dd, J = 10,1, 4,5 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H),7,08 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20-7,28 (m, 1 H), 7,30-7,43 (m, 3H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,58 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 110 H).
<formula>formula see original document page 143</formula>
A partir de 5-(2-bromofenil)-5,6,7,8,-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridina, exemplo 12D, é convertido o composto do título de acordo com ométodo descrito em Tet. Lett. 2002, 43, 6987. MS (ESI) m/z 239 (M + H); 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,78 (br s, 2 H), 1,02 (br s, 2 H), 1,79 (br s, 1H), 2,00 (br s, 3 H), 2,31 (br s, 1 H), 2,84-2,97 (m, 2 H), 5,83 (dd, J = 7,6, 5,3Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,09-7,13 (m, 2 H), 7,15 (t,J= 7,3 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1 H).
Similarmente preparado a partir de 5-(4-Bromofenil)-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridina é: 5-(4-Ciclopropilfenil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina. MS (ESI) m/z 239 (M + H); 1H RMN (400MHz, MeOD) δ ppm 0,68 (br s, 2 H), 0,96 (br s, 2 H), 1,71-1,83 (m, 1 H),1,87-2,04 (m, 3 H), 2,22-2,33 (m, 1 H), 2,81-2,94 (m, 2 H), 5,26 (dd, J = 7,8,5,1 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 2 H),7,14(br s,1 H)
<formula>formula see original document page 144</formula>
F. 5-BIFENIL-2-IL-8-METIL-5.6.7.8-TETRAIDRO-IMIDAZOn,5->A1PIRIDINA
<formula>formula see original document page 144</formula>
A uma solução de 5-(2-bromofenil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridina (573 mg, 1,97 mmols) em DME (10 mL) é adicionadoácido fenilborônico (480 mg, 3,94 mmols)* Na2CO3 aquoso (2M, 4 mL, 8,0mmols), e Pd(PPh3)4 (500 mg). A mistura de reação é agitada até o refluxodurante a noite. A mistura é dividida entre EtOAc e salmoura. A camada or-gânica é lavada por salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada para for-necer um óleo, que é submetido à cromatografia instantânea (sílica-gel) elu-indo com MeOHiCH2CI2 para produzir o composto desejado. MS (ESI) m/z289 (Μ + H)
Resolução de estereoisômeros do composto do título é obtidapor HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak AD com uma fase móvel de15% de IPA/Hexano para fornecer isômero A (tr = 7,8 min), isômero B (tr =9,9 min), isômero C (tr = 17 min) e isômero D (tr = 24 min). Por isômero B: 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,45-1,58 (m, 1 H),1,63-1,74 (m, 1 H), 1,84-2,00 (m, 2 H), 2,88-3,00 (m, 1 H), 5,41 (t, J = 5,4Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,20-7,51 (m,8 H).
EXEMPLO 14
A. 6-[5-(3-HIDROXIPROPIL)-IMIDAZOL-1 -ILMETIL1BIFENIL-3-CARBO-NITRILA
<formula>formula see original document page 145</formula>
A uma solução de 3-bromo-4-[5-(3-hidroxipropil)-imidazol-1-ilmetil]benzonitrila (1,02 g, 3,2 mmols) que é preparada por alquilação deimidazol a partir do exemplo 21 com brometo descrito no exemplo 1C segui-da por remoção do grupo de proteção de silila por analogia a primeira etapado exemplo 3C em DME (10 ml_) é adicionado ácido fenilborônico (586 mg,4,8 mmols), Na2CO3 aquoso (2M, 4,8 ml_, 9,6 mmols), e resina de PS-PPh3-Pd (0) (0,13 mmols/g, 1 g). A mistura de reação é mantida em um microon-das a 130 0C por 20 min. A mistura é dividida entre EtOAc e salmoura. Acamada orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentradapara fornecer óleo.
B. 6-[5-(3-CLOROPROPIU-IMIDAZOL-1 -ILMETIL1BIFENIL-3-CARBONITRILA
<formula>formula see original document page 145</formula>
A uma solução de SOCI2 (0,382 mL, 5,24 mmols) em CH2CI2 (20mL) a 0 0C é adicionado 6-[5-(3-hidroxipropil)imidazol-1-ilmetil]bifenil-3-carbonitrila em porções e a suspensão branca resultante é refluxada por 1,5h. A mistura é resfriada em gelo e dividida entre CH2CI2 e NaHCO3 aquososaturado. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2SO4anidroso e concentrada para fornecer uma espuma oleosa.
C. 6-(5.6.7,8-TETRAIDROIMIDAZOri .5-A1PIRID1N-5-ILVBIFENIL-3-CARBO-NITRILA<formula>formula see original document page 146</formula>
A uma solução de 6-[5-(3-cloropropil)imidazol-1-ilmetil]bifenil-3-carbonitrila (1,0 g, 3,0 mmols) em THF (16 mL) a 0 0C é adicionado t-BuOK/THF (1,0 M, 6 mL, 6,0 mmols). A mistura é aquecida até à temperatu-ra ambiente e agitada por 2 h. A mistura de reação é finalizada por NH4CIaquoso saturado e dividida entre CH2Cfe e salmoura. A camada orgânica élavada por salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada para for-necer o óleo bruto, que é submetido a cromatografia instantânea (sílica-gel)eluindo com MeOH:CH2CI2 para produzir o composto desejado. MS (ESI)m/z 300 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,50-1,66 (m, 1 H), 1,73-1,83 (m, 1 H), 1,83-1,95 (m, 1 H), 1,95-2,16 (m, 1 H), 2,68-2,95 (m, 2 H),5,28 (dd, J = 8,5, 5,2 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,01-7,15 (m, 2 H), 7,27-7,35(m, 2 H), 7,43-7,54 (m, 3 H), 7,58 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1 H). Resolu-ção de enantiômeros do composto do título é obtida por HPLC quiral usandoa coluna ChiraIPak AD com uma fase móvel de 20% de IPA/Hexano.
EXEMPLO 15
A. 3-BROMO-4-(5,6.7,8-TETRAIDRO-IMIDAZOÍ1 .5-AlPIRIDIN-5-IL)BENZO-NITRILA
<formula>formula see original document page 146</formula>
4-{5-[3-Hidroxipropil]imidazol-1-ilmetil}-3-bromobenzonitrila éconvertido no cloreto correspondente de acordo com o exemplo 14B. O clo-reto resultante é tratado com uma base, tal como t-BuOK como no exemplo14C acima, para realizar ciclização para o composto do título. MS (ESI) m/z302,1, 304,1 (Μ + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,74 -1,85 (m, 2 Η),2,08 - 2,17 (m, 1 Η), 2,34 - 2,43 (m, 1 Η), 2,82 - 2,91 (m, 1 Η), 2,93 - 3,00(m, 1 Η), 5,88 (t, J = 5,6 Hz, 1 Η), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 6,82 (d, J = 1,0Hz, 1 Η), 7,34 (s, 1 Η), 7,69 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 Η), 8,09 (d, J = 1,5 Hz, 1 Η).
Similarmente preparados são os seguintes:
1) 3-flúor-4-(5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila MS (ESI) m/z 242,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) (salde HCI) δ ppm 1,88-1,98 (m, 1 H), 2,02-2,11 (m, 1 H), 2,14-2,24 (m, 1 H),2,39-2,47 (m, 1 H), 2,92-3,00 (m, 1 H), 3,02-3,09 (m, 1 H), 5,83 (dd, J = 9,1,5,3 Hz, 1 H), 7,37-7,39 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 10,4, 8,8 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J= 6,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,86-7,90 (m, 1 H), 8,65 (s, 1 H). Resolução de enantiô-meros (R) e (S) do composto do título é obtido por HPLC quiral usando co-luna ChiraIPak AS-H e 30 IPA:hexano para fornecer enantiômero A (tr = 24
2) 3-Cloro-4-(5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila MS (ESI) m/z 258,1, 260,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD)δ ppm 1,74-1,85 (m, 2 H), 2,07-2,17 (m, 1 H), 2,33-2,44 (m, 1 H), 2,81-2,91(m, 1 H), 2,91-3,00 (m, 1 H), 5,92 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,89-7,95 (m, 1 H).<formula>formula see original document page 148</formula>
3) 3-Metóxi-4-(5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridin-5-
il)benzonitrila MS (ESI) m/z 254,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) (salde HCI) δ ppm 1,85-1,95 (m, 1 H), 1,95-2,04 (m, 1 H), 2,18-2,28 (m, 1 H),2,31-2,41 (m, 1 H), 2,99 (s, 2 H), 3,88-3,94 (m, 3 H), 5,85-5,92 (m, 1 H), 7,095 (d,J = 7,8 Hz, 1 H), 7,32-7,41 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H).
<formula>formula see original document page 148</formula>
B. 3-METIL-4-(5,6.7,8-TETRAIDRO-IMIDAZOf1.5-/41PIRIDIN-5-IUBENZO-NITRILA
<formula>formula see original document page 148</formula>
3-Bromo-4-(5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila, preparado acima, é convertido para o tolueno correspondentepelo método descrito em Tet. Lett. 2000, 41, 6237. MS (ESI) m/z 238,1 (M +H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,77-1,89 (m, 2 H), 1,91-2,00 (m, 1 H),2,29-2,39 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,86-2,93 (m, 2 H), 5,71 (t, J = 6,1 Hz, 1 H),6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1 H).C. 3-CICLOPROPIL-4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-IMIDAZOn ,5-/41PIRIDIN-5-IÜBENZONITRILA
il)benzonitrila, preparado acima, é convertido para o ciclopropano corres-pondente pelo método descrito em Tet. Lett. 2002, 43, 6987. MS (ESI) m/z264,1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,69-0,80 (m, 2 H), 0,94-1,06 (m, 2 H), 1,69-1,80 (m, 2 H), 1,93-2,04 (m, 2 H), 2,24-2,34 (m, 1 H),2,76-2,86 (m, 2 H), 5,95 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,64-6,72 (m, 2 H), 7,15 (s, 1H), 7,35 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).
EXEMPLO 17
ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 5-(4-CIANO-FENIÜ-5.6.7.8-TETRAIDRO-IMIDAZOÍ1.5-A1PIRIDINA-5-CARBOXÍLICO.
(m, 1 H), 2,78-2,88 (m, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 6,87 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz,2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).
<formula>formula see original document page 149</formula>
3-Bromo-4-(5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridin-5-
H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,67-1,77 (m, 2 H), 2,10-2,17
<formula>formula see original document page 149</formula>
EXEMPLO 18
4-((ffl-1 -BROMO-5.6,7,8-TETRAIDROIMIDAZOf1.5-A1PIRIDIN-5-IDBENZONITRILA<formula>formula see original document page 150</formula>
A (/?)-4-(5,6,7,8-Tetraidroimidazo[1,5-a]iridine-5-il)benzonitrila(1,2 g, 5,4 mmols) em acetonitrila (50 mL) a 0 0C é adicionado NBS ( 0,96 g,5,4 mmols). A reação é agitada até completo consumo do material de parti-da (cerca de 2 h) antes da concentração sob pressão reduzida. O resíduo édividido entre CH2CI2 e salmoura. A fase orgânica separada é lavada comsalmoura fresca (2x), secada (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzi-da. O resíduo é purificado por cromatografia instantâneaaluindo com 2,5%MeOH em CH2CI2- A espuma resultante é diluída com CH2CI2 e HCI (g) éborbulhado através, durante 10 min. O produto é isolado por concentraçãosob pressão reduzida. 1H RMN (400 MHz, MeOD) (sal de HCI) δ ppm 1,88-1,99 (m, 1 H), 2,01-2,17 (m, 2 H), 2,34-2,50 (m, 1 H), 2,80-2,95 (m, 2 H),5,64 (dd, J = 8,6, 5,1 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz,2 H), 8,54 (s, 1 H).
EXEMPLO 18
A. 3-f3-(2-BROMOBENZIÜ-3H-IMIDAZOL-4-IL1-3-METILBÜTAN-1 -OL
<formula>formula see original document page 150</formula>
A uma solução de 4-[3-(terc-butildimetilsilanilóxi)-1,1-dimetilpropil]-1 -tritil-1 H-imidazol (650 mg, 1,27 mmols) em CH3CN (10 mL) àtemperatura ambiente é adicionada a solução de brometo de 2-bromobenzila (420 mg, 1,68 mmols) em CH3CN (10 mL). A solução resultan-te é agitada a 80 0C por 6 h. A mistura é resfriada para temperatura ambien-te e dietilamina (2 mL) é adicionada, seguida por MeOH (10 mL) e a misturaé aquecida a 75 0C por 1 h e agitada à temperatura ambiente durante a noi-te. À mistura de reação é adicionado HCI/Dioxano (4 M, 5 mL, 20 mmols) eagitada à temperatura ambiente for 1 h. A mistura é neutralizada com NaH-CO3 aquoso saturado e concentrada. O resíduo é dividido entre CH2CI2 esalmoura. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2S04 econcentrada para fornecer um óleo, que é submetido à cromatografia instan-tânea (sílica-gel) eluindo com MeOHiCH2CI2 para produzir o composto dese-jado. MS (ESI) m/z 323 (M + H).
B. 1-(2-BROMOBENZIL)-5-(3-CLORO-1.1-DIMETILPROPIU-1/-/-IMIDAZOL
<formula>formula see original document page 151</formula>
Por analogia ao exemplo 14B, o composto do título é preparadoa partir do álcool 18A. MS (ESI) m/z 341 (Μ + H).
C. 5-(2-BROMOFENIU-8.8-DIMETIL-5.6.7.8-TETRAIDRO-IMIDAZOí1.5-AIPIRIDINA
<formula>formula see original document page 151</formula>
O composto 16B é ciclizado de acordo com o procedimentodescrito em 14C. MS (ESI) m/z305 (Μ + H).
D. 5-BIFENIL-2-IL-8,8-DIMETIL-5.6.7.8-TETRAIDROIMIDAZOf1.5-AlPIRI-DINA<formula>formula see original document page 152</formula>
O composto do título é preparado a partir do brometo 16C pelométodo descrito no exemplo 13A. MS (ESI) m/z 303 (M + H); 1H RMN (400MHz1 CDCI3) δ ppm 1,40 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,59-1,74 (m, 1 H), 1,76-1,92(m, 1 H), 2,12-2,32 (m, 2 H), 5,19-5,35 (m, 1 H), 6,94-7,05 (m, 1 H), 7,22 (s,1 H), 7,29-7,34 (m, 2 H), 7,34-7,40 (m, 1 H), 7,40-7,52 (m, 5 H), 7,89 (s, 1H).
EXEMPLO 19
A. 6-(5-METIL-5.6.7.8-TETRAIDROIMIDAZOf1,5-AlPIRIDIN-5-IL)BIFENIL-3-CARBONITRILA
<formula>formula see original document page 152</formula>
A uma solução de 6-(5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)bifenil-3-carbonitrila (53 mg, 0,177 mmols) em THF (2 mL) a -40 0C é adi-cionado LHMDS (1,0 M em THF, 0,27 mL, 0,27 mmols). A solução marromresultante é agitada a -30 0C por 0,5 h. A uma mistura de reação é adiciona-do iodeto de metila (0,017 mL, 0,272 mmols) e a mistura é aquecida até àtemperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação é fina-lizada por NH4CI aquoso saturado e a reação é dividida entre CH2CI2 e sal-moura. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2SO4 ani-droso e concentrada para fornecer o óleo bruto, o qual é submetido a cro-matografia instantânea (sílica-gel) eluindo com MeOHiCH2CI2 para produziro composto desejado. MS (ESI) m/z 314 (Μ + H).
Similarmente preparado é:
6-(5-alil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina-5-il)bifenil-3-carbonitrila.
<formula>formula see original document page 153</formula>
6-(5-alil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina-5-il)bifenil-3-carbonitrila é preparado a partir de 6-(5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)bifenil-3-carbonitrila e brometo de alila por analogia a 19A acima. MS (ESI)m/z 340 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm (sal de HCI) 1,73-1,98(m, 2 H), 2,02-2,16 (m, 1 H), 2,23-2,38 (m, 1 H), 2,54-2,65 (m, 1 H), 2,68-2,83 (m, 1 H), 2,86-3,02 (m, 1 H), 3,00-3,14 (m, 1 H), 5,11 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 5,44-5,69 (m, 1 H), 6,87 (d, J = 7,3 Hz1 1 H),6,92 (s, 1 H), 7,02-7,12 (m, 1 H), 7,13-7,22 (m, 1 H), 7,27-7,39 (m, 3 H), 7,45(d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H).
B. 6-(5-A/-PROPIL-5.6.7,8-TETRAIDRO-IMIDAZOf1.5-A1PIRIDINA-5-IUBI-FENIL-3-CARBONITRILA
<formula>formula see original document page 153</formula>
A uma solução de 6-(5-alil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina-5-il)bifeni|-3-carbonitrila (35 mg, 0,103 mmols) em EtOH (2 mL) àtemperatura ambiente são adicionados H2NNH2/THF (1,0 M, 15 mL, 15mmols) e CuSO4 aquoso saturado (0,1 mL). A mistura de reação é agitada àtemperatura ambiente durante a noite. A mistura é concentrada e dissolvidaem EtOAc, que é lavada com água, secada em Na2SO4 anidroso e concen-trada para fornecer o óleo bruto, que é submetido a cromatografia instantâ-nea (sílica-gel) eluindo com MeOHiCH2CI2 para produzir o composto dese-jado. MS (ESI) m/z 342 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm (sal deHCI) 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,21-1,33 (m, 2 H), 1,80-1,90 (m, 2 H), 1,90-2,02 (m, 1 H), 2,09-2,37 (m, 3 H), 2,59-2,68 (m, 1 H), 2,71-2,85 (m, 1 H),6,81-6,88 (m, 1 H), 6,90-6,98 (m, 2 H), 7,19-7,25 (m, 1 H), 7,27-7,39 (m, 3H), 7,43 (d, J = 1,8 Hz1 1 H), 7,71 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1 H), 8,10-8,18 (m, 1H).
EXEMPLO 20
CIS- E r/?/\/VS-3-FLÚOR-4-r7-(4-FLUOROBENZIÜ-5.6,7.8-TETRAIDROIMI-DAZOÍ1.5-AIPIRIDIN-5-1L1BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 154</formula>
O éster obtido no exemplo 2G (5,Og, 12,6 mmols) é secado a-zeotropicamente com tolueno e então dissolvidos em THF (20 mL). Esta so-lução é adicionada em gotas a uma solução de LHMDS (1M em hexanos,15,7 mL, 15,7 mmols) em THF (20 mL) a -75 0C (banho de gelo seco-acetona). Após 10 min, brometo de 4-fluorobenzila (3,57 g, 18,9 mmols) éadicionado em gotas. A mistura é agitada a -75 0C por 4 h, sobre a qual á-cido acético aquoso a 10% é adicionado e o banho de resfriamento é remo-vido. Após extração com acetato de etila, a fase orgânica é secada sobreNa2SO4 e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia de sílica-gel(acetato de etila-hexanos, 85:15) fornecido o produto como um óleo.
O éster obtido acima (2,15 g, 4,26 mmols) é dissolvido em THF(15 mL) e resfriado para -20 °C. LiAIH4 (1M em THF, 10,7 mL, 10,7 mmols)é adicionado e o banho de resfriamento é removido. Após 1 h à temperaturaambiente, NaHCOe aquoso saturado é cuidadosamente adicionado. Apósextração com acetato de etila, a fase orgânica é secada sobre Na2SO4 econcentrada em vácuo para fornecer o produto como óleo.O álcool obtido acima (3,6 g, 7,56 mmols), TBSCI (1,25 g, 8,31mmols), DMAP (0,092 g, 0,756 mmols) e imidazol (1,54 g, 22,6 mmols) sãodissolvido em DMF (10 ml_) e aquecido a 75 0C por 4 h. Após diluir com ace-tato de etila, a mistura é lavada três vezes com água. A fase orgânica é se-cada sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer o produto comoum óleo.
O éster de silila obtido acima (2,0 g, 3,38 mmols) e brometo de2-flúor-4-cianobenzila (0,94 g, 4,40 mmols) são dissolvidos em acetonitrila(10 ml_) e refluxada durante a noite. Após resfriamento à temperatura ambi-ente, metanol (5 ml_) é adicionado e a mistura é refluxada por 3 h, após oque, os voláteis são removidos a vácuo. O resíduo é purificado por cromato-grafia de sílica-gel (diclorometano-metanol, 19:1) para fornecer o produtocomo um óleo.
O álcool obtido acima (0,65 g, 1,70 mmols) é dissolvido em te-tracloreto de carbono (5 ml_) e cloreto de tionila (0,51 g, 4,29 mmols) é adi-cionado. A mistura é refluxada por 1,5 h, resfriada à temperatura ambiente efinalizada com NaHCO3 aquoso saturado. A fase aquosa é extraída com di-clorometano. A fase orgânica combinada é secada em Na2SO4 e concentra-da em vácuo. Purificação por cromatografia de sílica-gel (diclorometano-metanol, 19:1) forneceu o produto como um óleo.
O cloreto obtido acima (0,46 g, 1,20 mmols) é dissolvido emTHF (45 mL) e resfriado para 0 °C. Potássio terc-butóxido (1,0M em THF14,8 mL, 4,8 mmols) é adicionado em gotas e após mais 30 min, ácido acéti-co aquoso a 10% é adicionado. Após extração com acetato de etila, a faseorgânica é secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. Purificação porcromatografia de sílica-gel (diclorometano-metanol, 9:1) forneceu o isômeroeis limpo e uma mistura de isômeros eis e trans. O isômero trans limpo éobtido por purificação de HPLC preparativa da mistura. MS (ESI) m/z 350 (M+ H); Para isômero eis, 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,64-1,73 (m, 1 H),2,05 - 2,20 (m, 2 H), 2,35 (dd, J = 15,0, 12,8 Hz, 1 H), 2,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,81 - 2,88 (m, 1 H), 5,40 (dd, J = 11,5, 4,9 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,87 -6,96 (m, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 7,09 - 7,18 (m, 2 H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz1 1 H),7,47 - 7,57 (m, 2 H); Para isômero trans, 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm1,85-2,13 (m, 3 H), 2,39 (dd, J = 16,0, 11,0 Hz, 1 H), 2,49-2,61 (m, 2 H), 2,87(dd, J = 16,0, 4,7 Hz, 1 H), 5,90 (dd, J = 5,2, 3,4 Hz, 1 H), 6,40 (t, J = 7,8 Hz,1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,81-6,90 (m, 2 H), 6,95-7,01 (m, 2 H), 7,38 (dd, J = 8,1,1,3 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,47-7,50 (d, J = 10,2, 1,3 Hz1 1 H).
Similarmente preparado é o seguinte:
trans-3-Metóxi-4-[7-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila. MS (ESI) m/z 362 (M + H); 1H RMN (400 MHz1 CD-Cl3) (sal de TFA) δ ppm 1,88-2,12 (m, 3 H), 2,40 (dd, J = 16,0, 9,6 Hz, 1 H),2,54 (dd, J = 13,6, 7,6 Hz, 1 H), 2,63 (dd, J= 13,6, 6,1 Hz, 1 H), 2,89 (dd, J =16,0, 4,4 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 5,80 (dd, J = 5,3, 3,0 Hz, 1 H), 6,26 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,88-7,04 (m, 4 H), 7,09-7,16 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H).
<formula>formula see original document page 156</formula>
EXEMPLO 21
A. 3-BROMO-4-M-r4-rrE/:?C-BUTILDIMETILSILANILÓXI)BUTIUIMIDAZOL-1 -ILMETIUBENZONITRILA
<formula>formula see original document page 156</formula>
A 4-[4-fíerc-butildimetilsilanilóxi)butil]-1-tritil-1/-/-imidazol (3,95 g,7,95 mmols) é adicionado acetonitrila (300 mL). A esta solução é adicionado3-bromo-4-bromometilbenzonitrila (2,14 g, 7,78 mmols). A solução é agitadaa 40 0C por 18 h. O solvente é então removido em vácuo e metanol (300 ml)é adicionado. A solução é aquecida para 55 0C e agitada por 1,5 h. Bicarbo-nato de sódio saturado é então adicionado e agitada for 10 min. O solventeorgânico é removido em vácuo, e o produto bruto extraído em acetato deetila e lavado com água. O solvente orgânico é removido em vácuo para for-necer o produto bruto. Cromatografia (sílica-gel, 1:0 a 1:1 a 0:1 hexa-nos:acetato de etila) fornece o produto puro. MS (ESI) m/z 448, 450 (Μ + H).Seguindo este protocolo são também preparados:
1) 3-Cloro-4-{4-[4-(íerc-butildimetilsilanilóxi)butil]-imidazol-1 -ilmetiljbenzonitrila. MS (ESI) m/z 404, 406 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 157</formula>
2) 3-Metóxi-4-{4-[4-(íerc-butildimetilsilanilóxi)butil]-imidazol-1 -ilmetiljbenzonitrila. MS (ESI) m/z 400 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 157</formula>
3) 3-flúor-4-{4-[4-(íerc-butildimetilsilanilóxi)butil]-imidazol-1-ilmetiljbenzonitrila. MS (ESI) m/z 388 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 157</formula>
4) 2-Bromo-4-{5-[4-terc-butildimetilsilanilóxi)butil]-imidazol-1-ilmetiljbenzonitrila. MS (ESI) m/z 448,450 (Μ + H).<formula>formula see original document page 158</formula>
5) 1 -(2-Bromo-4-Fluorobenzil)-5-[4-íerc-butildimetilsilanilóxi)butil]-1 H-imidazol.MS (ESI) m/z 441, 443 (Μ + H).imidazol.
6) 1 -2-Bromo-benzil-5-[4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-butil]-1 H-MS (ESI) m/z423, 425 (Μ + H) .7) 3-Bromo-4-{5-(4-íerc-butildimetilsilanilóxi)-1-metilbutilimidazol-1 -ilmetil] benzonitrila. MS (ESI) m/z 462, 464 (Μ + H).-s.
8) Éster de metila de ácido 3-Bromo-4-{5-[4-fterc-butildimetilsilanilóxi)butil]-imidazol-1-ilmetil}-benzóico. MS (ESI) m/z 481, 484(Μ + H).EXEMPLO 22
3-BROMO-4-[5-(4-CLOROBUTIL)-IMIDAZOL-1-ILMETIL1BENZONITRILA
A 3-bromo-4-{4-[4-íerc-butildimetilsilaniloxibutil]-imidazpl-1-ilmetil}-benzonitrila ( 1,09 g, 2,4 mmols) é adicionado metanol (100 ml). Aesta solução é adicionado cloreto de hidrogênio, como uma solução a 4 Mem dioxano (1,0 ml, 4,0 mmols). A solução é agitada 30 minutos. O solventeé então removido em vácuo para fornecer o produto como sal de cloreto dehidrogênio. O produto é extraído em cloreto de metileno e lavado com bicar-bonato de sódio saturado. A fase orgânica é absorvida e o solvente removi-do em vácuo para fornecer o álcool intermediário como base livre. A esteintermediário é adicionado cloreto de metileno (100 ml). A esta solução éadicionado cloreto de tionila (1,0 ml, 13,6 mmols) à temperatura ambiente. Asolução é aquecida para 40 0C e agitada 3 h. A solução é deixada resfriar, eo solvente e cloreto de tionila excedentes são removidos em vácuo. O sólidoresultante é extraído em cloreto de metileno e lavado com bicarbonato desódio saturado. A fase orgânica é absorvida e removida em vácuo para for-necer o produto. MS (ESI) m/z 352, 354,356 (Μ + H).
Seguindo este protocolo é também preparado:1) 3-Cloro-4-[5-(4-clorobutil)imidazol-1 -Ílmetil]benzonitrila. MS(ESI) m/z 308, 310, 312 (Μ + H).<formula>formula see original document page 160</formula>
2) 3-Metóxi-4-[5-(4-clorobutil)imidazol-1 -ilmetil]benzonitrila. MS(ESI) m/z304, 306 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 160</formula>
3) 3-flúor-4-[5-(4-clorobutil)-imidazol-1-ilmetil]benzonitrila. MS(ESI) m/z292, 294 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 160</formula>
4) 2-Bromo-4-[5-(4-clorobutil)imidazol-1-ilmetil]benzonitrila. MS(ESI) m/z 352, 354, 356 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 160</formula>
5) 3-Bromo-4-{5-(4-cloro-1 -metilbutil)-imidazol-1 -ilmetil]benzonitrila. MS (ESI) m/z 366, 368, 370 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 161</formula>
6) 1-(2-Bromobenzil)-5-(4-clorobutil)-1H-imidazol. MS (ESI) M/Z327, 329, 331 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 161</formula>
7) 1-(2-Bromo-4-fluorobenzil)-5-(4-clorobutil)-1H-imidazol. MS(ESI) m/z 345,347, 349 (M + H).
<formula>formula see original document page 161</formula>
8) Ester de metila de acido 3-Bromo-4-[5-(-clorobutil)imidazol-1-ilmetil]benzoico.
MS (ESI) m/z385, 387, 389 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 161</formula>
EXEMPLO 23
3-BROMO-4-(6.7,8.9-TETRAIDRO-5/-/-IMIDAZOf1,5-A1AZEPIN-5-IÜBENZ0NITR1LA
A 3-Bromo-4-[5-(4-clorobutil)imidazol-1 -ilmetil]benzonitrila (0,672g, 1,9 mmols) é adicionado THF anidroso (40 mL). A solução é desoxigena-da com nitrogênio borbulhado através dela por 15 minutos. Uma solução def-butóxido de potássio em THF (3,41 ml, 1M, 3,41 mmols) é adicionada. Areação é deixada prosseguir por 2 h à temperatura ambiente. A reação éentão finalizada por adição de metanol (3 mL) seguida por cloreto de amônioaquoso. O produto é extraído em acetato de etila e lavado com bicarbonatode sódio saturado. A camada orgânica é removida em vácuo para fornecer oproduto bruto. Cromatografia (HPLC de fase reversa, gradiente 1:9 acetoni-trila:água a 7:3 acetonitrila:água, durante 8 minutos, pH 2) fornece o produtopuro. MS (ESI) m/z316, 318 (Μ + H)
Resolução de enantiômeros (R) e (S) do composto do título éobtida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak IA com uma fase móvelde IPA:hexano a 20% para fornecer enantiômero A (t r = 24,0 min) e enanti-ômero B (tr = 29 minutos).
Similarmente preparados são os seguintes:1) 3-flúor-4-(6,7,8,9-tetraidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrila. MS (ESI) m/z256 (Μ + H).
Resolução de enantiômeros (R) e (S) do composto acima é ob-tida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak IA com uma fase móvel deIPA:hexano a 20% para fornecer enantiômero A (tr = 18,2 min) e enantiôme-ro B (tr = 20,3 minutos). Por enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δppm 1,38-1,67 (m, 2 H), 1,72-1,93 (m, 2 H), 1,96-2,14 (m, 1 H), 2,44-2,74(m, 2 H), 2,97 (dd, J = 15,4, 6,3 Hz, 1 H), 5,73 (dd, J = 6,1, 2,8 Hz, 1 H),6,80-6,94 (m, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,39-7,42 (m, 1 H), 7,43 (s, 1 H).
2) 3-Cloro-4-(6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrila.
MS (ESI) m/z 272, 274 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δppm 1,50-1,87 (m, 4 H), 1,97-2,19 (m, 1 H), 2,42-2,61 (m, 1 H), 2,67-2,85(m, 1 H), 2,85-3,00 (m, 1 H), 5,71 (dd, J = 7,2, 2,7 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H),6,98 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,72(d, J = 1,5 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 163</formula>
Resolução de enantiômeros (R) e (S) do composto acima é ob-tida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak IA com uma fase móvel deIPA:hexano a 20% para fornecer enantiômero A (t r = 24,0 min) e enantiôme-ro B (tr = 29,0 minutos).
3) 3-Bromo-4-(9-metil-6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrila
MS (ESI) m/z 330, 332 (M + H).
<formula>formula see original document page 160</formula>4) 2-Bromo-4-(6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrila. MS (ESI) m/z 316, 318 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δppm 1,39-1,57 (m, 2 H), 1,73-1,96 (m, 2 H), 2,04-2,17 (m, 1 H), 2,18-2,37(m, 1 H), 2,47-2,73 (m, 1 H), 2,81-3,03 (m, 1 H), 5,50-5,70 (m, 1 H), 6,90 (s,1 HJ, 6,93-7,00 (m, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 164</formula>
EXEMPLO 24
5-(2-BROMOFENIL)-6.7.8,9-TETRAIDRO-5/-/-IMIDAZOf1,5-AIAZEPINA
<formula>formula see original document page 164</formula>
A 5-(2-bromofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepina(1,65 g, 4,75 mmols) é adicionado THF anidroso (100 mL). Nitrogênio é bor-bulhado através desta solução por 15 minutos e LHMDS (10 mL, 1,0 M, 10mmols) è adicionado. A reação é deixada prosseguir por 2 h à temperaturaambiente. A reação é então finalizada por adição de metanol (5 mL) seguidapor cloreto de amônio aquoso. O produto é extraído em acetato de etila elavado com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica é removidaem vácuo para fornecer o produto bruto. Cromatografia (HPLC em fase re-versa, gradiente 1:9 acetonitrila:água a 7:3 acetonitrila:água, durante 8 minu-tos, pH 2) fornece o produto puro. MS (ESI) m/z 291, 293 (M + H); 1H RMN(400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,54-1,67 (m, 1 H), 1,70-1,83 (m, 1 H), 1,83-1,96(m, 2 H), 2,12-2,23 (m, 1 H), 2,27-2,40 (m, 1 H), 2,77-2,87 (m, 1 H), 2,91-3,01 (m, 1 H), 5,58 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H),7,20-7,29 (m, 2 H), 7,33-7,41 (m, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1 H).
Similarmente preparados são os seguintes:1) 5-(2-Bromo-4-fluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepina. MS (ESI) m/z 309, 311 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm1,54-1,63 (m, 1 H), 1,72-1,94 (m, 3 H), 2,10-2,33 (m, 2 H), 2,75-2,97 (m, 2H), 5,53 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,01-7,13 (m, 1 H),7,16-7,28 (m, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, 1 H).
2) Éster de metila de ácido 3-Bromo-4-(6,7,8,9-tetraidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzóico. MS (ESI) m/z 349, 351 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 165</formula>
3) 3-Metóxi-4-(6,7,8,9-tetraidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrila. MS (ESI) m/z 268 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 165</formula>
EXEMPLO 25
4'-FLÚOR-6-(6,7,8,9-TETRAIDRO-5/-/-IMIDAZOn ,5-A1AZEPIN-5-IL)BIFENIL-3-CARBONITRILA<formula>formula see original document page 166</formula>
A 3-bromo-4-(6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrila (0,507 g, 1,59 mmols) é adicionado DME (7,0 mL). A este éadicionado carbonato de sódio aquoso a 2M (3,0 mL, 6 mmols) seguido porácido 4-fluorofenilborônico (0,552 g, 3,97 mmols). Esta mistura é transferidapara um microondas em frasconete seguro. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0)(0,03 g, 0,025 mmols) é adicionado, e o vaso selado. A mistura é agitadabrevemente (30 segundos) e colocada em um microondas por 25 minutos a125 °C. O frasconete é deixado esfriar e aberto. A mistura é extraída emacetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada or-gânica é removida em vácuo. O material résultante é submetido à cromato-grafia (Sílica-gel, 1:50 a 1:25 de metanol: cloreto de metileno) para fornecero produto desejado. MS (ESI) m/z 332 (Μ + H)
Resolução de enantiômeros (R) e (S) do composto do título éobtida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak IA com uma fase móvelde IPA:hexano a 20% para fornecer enantiômero A (t r = 17,6 min) e enanti-ômero B (tr = 23,0 minutos). Por enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, CDCI3)δ ppm 1,40-1,57 (m, 2 H), 1,77-1,92 (m, 2 H), 1,94-2,04 (m, 2 H), 2,43 (dd, J= 15,0, 9,7 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J= 15,4, 7,3 Hz, 1 H), 5,13 (dd, J = 7,5, 3,2Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,01-7,12 (m, 4 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz,1 H), 7,63 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1 H).
Similarmente preparados são os seguintes:
1) 5-Bifenil-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepina. MS(ESI) m/z 289 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,35-1,56 (m, 2 H),1,80-1,89 (m, 1 H), 1,89-1,98 (m, 1 H), 1,99-2,08 (m, 2 H), 2,28-2,41 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 15,3, 6,2 Hz, 1 H), 5,05-5,15 (m, 1 H), 6,80 (br s, 1 H), 6,97(br s, 1 H), 7,03-7,10 (m, 2 H), 7,31 -7,36 (m, 4 H), 7,40- 7,48 (m, 3 H).<formula>formula see original document page 167</formula>
Resolução de enantiômeros (R) e (S) do composto acima é ob-tida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak AS com uma fase móvel deIPA:hexano a 20% para fornecer enantiômero A (tr = 7,5 min) e enantiômeroB (tr= 10,8 minutos).
2) 5-(4'-Fluorobifenil-2-il)6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a] azepina
MS (ESI) m/z 307 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm1,34-1,56 (m, 2 H), 1,81-1,99 (m, 2 H), 2,02-2,09 (m, 2 H), 2,28-2,41 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 15,2, 6,6 Hz, 1 H), 4,98-5,05 (m, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,90 (s,1 H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 4 H), 7,28-7,34 (m, 1 H), 7,39-7,52 (m, 3 H).
Resolução de enantiômeros (R) e (S) do composto acima é ob-tida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak AS com uma fase móvel deIPA:hexano a 15% para fornecer enantiômero A (tr = 9,3 min) e enantiômeroB (tr = 11,6 minutos).
3) 5-(2'-Clorobifenil-2-il)6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepina. MS (ESI) m/z 323, 325 (Μ + H).
4) 2'-(6,7,8,9)-Tetraidro-5H-imidazo[1 (5-a]azepin-5-il)bifenil-4-carbonitrila.
MS (ESI) m/z 314 (M + H); 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm1,33 - 1,58 (m, 2 Η), 1,84 - 1,96 (m, 1 Η), 1,96 - 2,16 (m, 3 Η), 2,26 - 2,38(m, 1 Η), 2,92 (dd, J = 15,3, 6,7 Hz, 1 Η), 4,90 - 4,97 (m, 1 Η), 6,83 (s, 1 Η),6,94 (s, 1 Η), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 2 Η), 7,28 - 7,37 (m, 1 Η), 7,45 - 7,57 (m, 3Η), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η).
<formula>formula see original document page 168</formula>
5) 5-(2'-Trifluorometilbifenil-2-il)6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepina MS (ESI) m/z 357 (Μ + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,27- 1,39 (m, 1 H), 1,41 - 1,55 (m, 1 H), 1,86 - 1,95 (m, 1 H), 1,97 - 2,13 (m, 3H), 2,14-2,25 (m, 1 H), 2,84 (dd, J = 15,4, 6,1 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 9,9 Hz,1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 7,6Hz1 1 H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44 - 7,51 (m, 2 H), 7,56 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 168</formula>
6) 5-(3'-Nitrobifenil-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepina. MS (ESI) m/z 334 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,34- 1,58 (m, 2 H), 1,84 - 1,93 (m, 1 H), 1,95 - 2,17 (m, 3 H), 2,25 - 2,36 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 15,3, 6,7 Hz, 1 H), 4,97 (dd, J = 9,1, 1,5 Hz, í H), 6,81 (s, 1H), 6,91 (s, 1 H), 7,23 - 7,28 (m, 1 H), 7,34 - 7,38 (m, 1 H), 7,45 - 7,57 (m, 4H), 8,07 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,18 - 8,25 (m, 1 H).<formula>formula see original document page 169</formula>
7) 5-(5-Fluorobifenil-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a] azepina.
MS (ESI) m/z 307 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 169</formula>
8) 4'-flúor-6-(9-metil-6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-5 il)bifenil-3-carbonitrila. MS (ESI) m/z346 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 169</formula>
Resolução de isômeros (R)(R), (R){S), (S){R), e (S)(S) do com-posto acima é obtido por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak IA comuma fase móvel de IPA:hexano a 15% para fornecer isômero A (t r = 18,1min), isômero B (tr = 21,8 minutos), isômero C (tr = 24,8 minutos) e isômeroD (tr = 27,5 minutos). Por isômero D: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,31-1,35 (m, 1 H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,64-1,77 (m, 1 H), 1,91 -2,00 (m, 1Η), 2,10-2,23 (m, 2 Η), 2,26-2,34 (m, 1 Η), 2,51-2,60 (m, 1 Η), 5,24 (d, J =10,1 Hz, 1 Η), 6,94-7,02 (m, 2 Η), 7,08-7,15 (m, 3 Η), 7,70 (d, J = 1,8 Hz1 1Η), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,85 (s, 1 Η), 7,89 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 Η).
9) 3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-4-(6,7,8,9-tetraidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrila. MS (ESI) m/z 333 (Μ + Η)
<formula>formula see original document page 170</formula>
10) 3-Piridin-4-il-4-(6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrila. MS (ESI) m/z 315 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm1,37-1,63 (m, 2 H), 1,77-1,95 (m, 2 H), 1,96-2,10 (m, 2 H), 2,35-2,52 (m, 1H), 2,86 (dd, J= 15,5, 7,2 Hz, 1 H), 5,04-5,13 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,89 (s,1 H), 6,98-7,07 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1 H),7,82 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 6,1 Hz, 2 H).
<formula>formula see original document page 170</formula>
11) 3-Piridin-3-il-4-(6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrila. MS (ESI) m/z 315 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (sal deHCI) δ ppm 1,41-1,63 (m, 2 H), 1,70-1,93 (m, 2 H), 1,95-2,13 (m, 2 H), 2,29-2,54 (m, 1 H), 2,84 (dd, J = 15,4, 7,3 Hz, 1 H), 5,11 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,82(s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,28-7,39 (m, 2 H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,64 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1 H), 8,39-8,53 (m, 1 H), 8,68 (t, J =3,3 Hz, 1 H).<formula>formula see original document page 171</formula>
12) 5-(6,7,8,9-Tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-2-carbonitrila. MS (ESI) m/z 314 (Μ + H).
<formula>formula see original document page 171</formula>
EXEMPLO 26
4-(5-ALIL-6,7.8.9-TETRAIDRO-5H-IMIDAZOf1.5-A1AZEPIN-5-ID-3-BROMOBENZONITRILA
<formula>formula see original document page 171</formula>
A 4-(6,7,8,9-tetraidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)-3-bromo-benzonitrila (0,330 g, 1,04 mmols) é adicionado tetraidrofurano anidroso (60mL). Nitrogênio é borbulhado através da solução por 15 minutos. LDA emTHF (2,2 mL, 1,0M, 2,2 mmols) é adicionado à temperatura ambiente. A re-ação é deixada agitar por 15 min à temperatura ambiente. Brometo de alila(12,78 g, 90,6 mmols) é então adicionado. A reação é deixada agitar pormais 5 min. A reação é então finalizada por adição de metanol (2 mL) segui-da por cloreto de amônio aquoso. O produto é extraído em acetato de etila elavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica éremovida em vácuo para fornecer o produto bruto. Cromatografia (sílica-gel,metanol:cloreto de metileno, gradiente 0% metanol a 5% metanol durante 30minutos fornece o produto puro. MS (ESI) m/z 356, 358 (M + H); 1H RMN
(400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,35 - 1,52 (m, 2 H), 1,67 - 1,77 (m, 1 H), 1,84 -2,00 (m, 3 H), 2,82 (dd, J = 15,3, 5,7 Hz, 1 H), 3,15 - 3,41 (m, 3 H), 5,14 -5,30 (m, 2 H), 5,67 - 5,82 (m, 1 H), 6,26 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H),7,45 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz1 1 H).
Similarmente preparados são os seguintes:1) 3-Cloro-(5-etil-6,7,8,9-tetraidro-5/7-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrila. MS (ESI) m/z 300, 302 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δppm 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,24-1,52 (m, 2 H), 1,60-1,79 (m, 1 H), 1,86-2,07 (m, 3 H), 2,19-2,44 (m, 1 H), 2,50-2,62 (m, 1 H), 2,84 (dd, J = 15,4, 5,8Hz, 1 H), 3,18 (dd, J = 14,8, 5,7 Hz, 1 H), 6,21 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 172</formula>
2) 6-(5-Etil-6,7,8,9-tetraidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)-4'-fluorobifenil-3-carbonitrila. MS (ESI) m/z 360 (Μ + H).
3) 6-(5-Metil-6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)-4'-fluorobifenil-3-carbonitrila. MS (ESI) m/z346 (Μ + H).<formula>formula see original document page 173</formula>
EXEMPLO 27
3'-METILENO-2',3',6,7.8.9-HEXAIDROESPIRONMIDAZOH .5-Λ1ΑΖΕΡΙΝΑ-5.1'-INDENE1-5'-CARBONITRILA
<formula>formula see original document page 173</formula>
A 4-(5-alil-6,7,8,9-tetraidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)-3-bromobenzonitrila (0,275 g, 0,76 mmols) é adicionado DME (3,0 mL). A estasolução é adicionado carbonato de sódio aquoso a 2M (1,5 ml, 3,0 mmols)seguido por ácido 4-fluorofenilborônico (0,269 g, 1,92 mmols). Esta misturaé trasferida para um microondas em frasconete seguro. Tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,04 g, 0,034 mmols) é adicionado, e o vasoselado. A mistura é agitada brevemente (30 segundos) e colocada em ummicroondas por 25 minutos a 130 °C. O frasconete é deixado resfriar e aber-to. A mistura é extraída com acetato de etila e lavada com bicarbonato desódio aquoso saturado. A camada orgânica separada é concentrada em vá-cuo. O material resultante é submetido a dois procedimentos seqüenciais decromatografia (1: Sílica-gel, 1:50 a 1:25 metanohcloreto de metileno. 2: H-PLC de fase reversa, gradiente 10-95% Acetonitrila:Água, pH2, durante 8minutos) para fornecer o produto. MS (ESI) m/z 276 (M + H); 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ ppm 1,47 - 1,61 (m, 1 H), 1,85 - 1,99 (m, 1 H), 2,01 - 2,16 (m,3 H), 2,25-2,36 (m, 1 H), 2,63 (t, 1 H), 2,99 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,10 (dd,J= 15,5, 5,7 Hz, 1 Η), 3,23 - 3,32 (m, 1 Η), 5,21 - 5,25 (m, 1 Η), 5,62 - 5,67(πι, 1 Η), 6,50 (s, 1 Η), 6,78 (s, 1 Η), 7,54 - 7,58 (m, 1 Η), 7,66 - 7,70 (m, 1Η), 7,88 (s, 1 Η).
EXEMPLO 287-BENZlL-5-(3.5-DIMETÓXI-FENIL)-6,7.8.9-TETRAIDRO-5H-IMIDAZOÍ1.5-Λ1ΑΖΕΡΙΝΑ
no (100 mL) a -78 0C sob nitrogênio é adicionado cloreto de oxalila (2,OMem DCM, 17,1 mL, 34,2 mmols). Após 20 min a -78 °C, o álcool preparadona etapa 2 (8,41 g, 22,82 mmols) em diclorometano (30 mL) é canulado emgotas. Após 30 min a -78 °C, trietilamina (9,24 g, 91,3 mmols) é adicionadaem gotas e a mistura é deixada aquecer em temperatura ambiente. A mistu-ra é diluída com éter de dietila (800 mL) e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2 χ 200 mL) e salmoura (200 mL). A fase orgânica combi-nada é secada em sulfato de magnésio e filtrada. Após concentração emvácuo, o produto é obtido como uma goma laranja.
B. 4-BUT-3-ENIL-1 -TRITIL-1H-IMIDAZOL
adicionado a uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfônico (20,00 g,56,00 mmols) em THF (120 mL) a 0 0C sob nitrogênio. Após 30 min a 0 °C,o aldeído obtido na etapa 3 (8,5 g) em THF (40 mL) é canulado em gotas. Obanho de resfriamento é removido e após 1 h, a mistura é diluída com ace-tato de etila (800 mL) e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (400mL) e salmoura (400 mL). A fase orgânica combinada é secada em sulfatode magnésio e filtrada. O resíduo é purificado por cromatografia instantâneade sílica-gel (eluição com hexanos-acetato de etila, 1:1) para fornecer o al-
A. 3-(1 -TRITIL-1 H-IMIDAZOL-4-IL)PROPIONALDEÍDO
A uma solução de DMSO (3,57 g, 45,6 mmols) em diclorometa-terc-BuOK (5,78 g, 51,53 mmols) é dissolvido em THF (80 mL) eceno (6,72 g) como um sólido amarelo-pálido.
C. (E)-1 -(3,5-DIMETOXIFENIL)-5-(1-TRITIL-1H-IMIDAZOL-4-IÜPENT-2-EN-1-ONA
Tolueno (100 mL) é adicionado a (PPh3)2Pd(BnCI) (0,151 g,0,199 mmols) e cloreto de 3,5-dimetoxibenzoila (4,00 g, 19,94 mmols) sobnitrogênio, seguida com tributilvinilestanho (6,11 g, 21,93 mmols). A soluçãoamarela é aquecida para 80 °C, para fornecer uma solução amarela-pálida.Após 1,5 h, a mistura é parcialmente concentrada e despejada sobre umacoluna de 10% em peso de KF em sílica-gel. Eluição com hexanos em se-guida hexanos-acetato de etila 10 a 15 % forneceu propenona de 1 -(3,5-dimetoxifenil) (3,57 g) como um óleo amarelo pálido.
A porção (1,32 g, 6,86 mmols) é adicionada a uma solução doalceno preparado acima (1,00 g, 2,74 mmols) em diclorometano (25 mL).Ácido de p-Toluenossulfônico (0,574 g, 3,018 mmols) é adicionado, a solu-ção é desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio por 25 min, e esta éentão refluxada por 30 min. Após resfriamento, catalisador Grubbs de se-gunda geração (0,116 g, 0,137 mmols) é adicionado e a solução púrpura éaquecida até o refluxo. Após 45 min, a mistura é resfriada, diluída com étere lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. Após se-cagem sobre MgSO4 e filtragem, sílica-gel (2 g) é adicionada e a mistura éconcentrada em vácuo. O resíduo é absorvido em uma almofada de sílica-gel em um funil sinterizado, seguida por eluição com acetato de etila-hexanos, 1:1 a 4:1. O filtrado é concentrado em vácuo para fornecer um re-síduo que é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel (hexanos-acetato de etila, 1:1a 3:7) para fornecer o produto como uma goma marrom.
D. 3-BENZIL-1 -(3.5-DIMETOXIFENIL)-5-(1 -TRITIL-1H-IMIDAZOL-4-IDPEN-TAN-1-ONE
Lâmina de zinco (0,556 g, 8,512 mmols) é cortada em pequenospedaços e coberta com THF (0,5 mL) em um frasco seco sob nitrogênio.Dibromoetano (0,132 g, 0,704 mmols) é adicionado e o frasco é ligeiramenteaquecido com uma pistola térmica por dois minutos, depois do que, TMSCI(0,039 g, 0,355 mmols) é adicionado. A mistura é agitada à temperaturaambiente por 10 min e brometo de benzila (passado através de um tampãode alumina, 1,20 g, 7,04 mmols) em THF (2 mL) é adicionado em gotas por10 min. A mistura incolor é agitada por mais 2 h e uma porção (1,87 M as-sumida com base na produção de 85% e 3,2 mL de volume medido, 2,00mL, 3,74 mmols) é adicionado a uma solução de CuCN (0,231 g, 2,580mmols) e LiCI (secada a 150 0C em vácuo por 2 h, 0,234 g, 5,512 mmols)em THF (15 mL) a -78°C. A mistura é aquecida a -20°C, agitada a estatemperatura por 5 min e resfriada para -78°C. TMSCI (0,68 g, 5,28 mmols) éadicionado, seguido com a cetona preparada acima (0,620 g, 1,173 mmols)em THF (10 mL) durante 10 min para fornecer uma suspensão amarela. A-pós 3 h, a mistura é colocada em um banho a -25 0C (criobanho) e agitadaa esta temperatura por 30 h, depois do que, é diluída com éter, extinguidacom amônia aquosa-cloreto de amônio saturado aquoso a 10% v/v, e agita-da vigorosamente por 15 min. A camada orgânica é lavada com salmoura.Após secagem sobre MgSO4, filtragem e concentração em vácuo, o resíduo(0,63 g) é absorvido em éter (100 mL) e agitada com HCI aquoso a 1 M por5 min. A fase orgânica é separada, lavada com bicarbonato de sódio aquososaturado, salmoura e secado em MgSO4. Após secagem sobre MgSO4 efiltragem, a mistura é concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto.
E. 3-BENZIL-1 -(3.5-DIMETOXIFENIL)-5-(1 -TRITIL-1H-IMIPAZOL-4-IDPEN-TAN-1-OL
A cetona bruta preparada acima (0,53 g, 0,854 mmols) é dissol-vida em diclorometano (4 mL) e metanol (8 mL), e boroidreto de sódio(0,129 g, 3,415 mmols) é adicionado. Após 30 min, água (25 mL) é adicio-nada e os voláteis são evaporados em vácuo. A fase aquosa é extraída comdiclorometano e a fase orgânica combinada é secada em MgSO4, filtradaatravés de um plugue de algodão e concentrada em vácuo. Purificação porcromatografia instantânea de sílica-gel (eluição com hexanos-acetato deetila, 1:1 a 3:7) produziu o álcool como uma espuma branca e uma misturade 1:1 de diastereômeros.
F. 7-BENZIL-5-(3,5-DIMETÓXI-FENIL)-6,7,8,9-TETRAIDRO-5H-IMIDA-ZOM .5-AIAZEPINAO álcool preparado acima (0,150 g, 0,241 mmols) é dissolvidoem diclorometano (10 mL) e cloreto de tionila (0,100 g, 0,843 mmols) é adi-cionado. Após 30 min, 10 gotas de bicarbonato de sódio aquoso saturadosão adicionadas. A mistura é secada em MgSO4, filtrada e concentrada emvácuo. A mistura é redissolvida em acetonitrila seca e aquecida até o reflu-xo. Após 48 h, metanol (5 mL) é adicionado e após 2 h a mistura é evapora-da até a secura em vácuo e absorvida em HCI aquoso a 1M e acetato deetila. A fase aquosa é lavada com éter. O pH é ajustado para aroximada-mente 10 com hidróxido de sódio aquoso a 2M e este é extraído com diclo-rometano. As frações de diclorometano combinadas são secadas em Mg-SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por croma-tografia instantânea de sílica-gel (eluição com diclorometano-metanol, 19:1 a9:1) para fornecer o diastereômero eis. MS (ESI) m/z 363 (M + H); 1H RMN(400 MHz, CDCI3) (sal de HCI) δ ppm 1,17 - 1,27 (m, 1 H), 1,84 (dt, J =14,1,10,9 Hz, 1 H), 1,98 - 2,10 (m, 2 H), 2,25 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 2,53 - 2,65 (m,3 H), 3,01 (ddd, J = 15,4, 6,3, 1,8 Hz, 1 H), 3,79 (s, 6 H), 4,89 (d, J = 10,4Hz, 1 H), 6,44 - 6,52 (m, 3 H), 6,76 (br s, 2 H), 7,11 - 7,22 (m, 3 H), 7,25 -7,30 (m, 2 H)
OUTRAS MODALIDADES
Outras modalidades serão evidentes para aqueles versados natécnica. Deve-se entender que a descrição detalhada anterior é fornecidapara clareza apenas e é meramente exemplar. O espírito e o escopo da pre-sente invenção não estão limitados aos exemplos acima, porém são abran-gidos pelas seguintes reivindicações.
Claims (25)
1. Composto de acordo com a fórmula (I) <formula>formula see original document page 178</formula> em que :η é 1, ou 2, ou 3;R é hidrogênio, (Ci-C7) alquila, ou (CrC7) alquenila, referida(CrC7) alquila e (CrC7) alquenila sendo opcionalmente substituídas por uma cinco substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem -O-R8 e -N(R8)(Rg), em que R8 e R9 são independentemente seleciona-dos do grupo consistindo em hidrogênio, (CrC7) alquila, acila, arila e hete-roarila, cada dos quais é também opcionalmente substituído por um a quatrosubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-lo, (CrC7) alcóxi e (CrC7) alquila; ouR é -C(O)O-Ri0, ou -C(O)N(R11)(R12), em que R10, Rn e R12 sãoselecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, aril-(CrC7) alquila, (C1-C7) haloalquila eheteroarila, cada dos quais é também opcionalmente substituído por um aquatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem halo, hidroxila, (C1-C7) alcóxi, (C1-C7) alquila, e arila, em que R11 e R12tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosopcionalmente formam um anel de 3 a 8 membros;R1, R2, R3, R4, e R5 são selecionados independentemente do gru-po consistindo em hidrogênio, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquila, (C3-C8) ci-cloalquila, halo, ciano, nitro, H2N--, (C1-C7) haloalquila, (C1-C7) alcóxi, (C3-C8)cicloalcóxi, arilóxi, arila, heretoarila, -C(O)OR10, e -N(R13)(R14)1 referida (C1-C7) alquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alcóxi, arila e heteroarila sendo também opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de(C1-C7) alquila, hidroxila, halo, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, (C1-C7) dialquila-mino, (C1-C7) alcóxi- (C1-C7) alqui--, e (C1-C7) haloalquila, referido R10 tendoo mesmo significado definido acima, referidos R13 e Ru são independente-mente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-C7) alquila,(C3-C8) cicloalquila, (C1-C7) haloalquila, (C1-C7) haloalcóxi, arila e ciano, coma condição de que não mais de que três de Ri, R2, R3, R4, e R5 sejam simul-taneamente hidrogênio;R13 e R14 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 membros;Re R1 tomados juntamente, opcionalmente formam um anel de-5 a 6 membros contendo 0 ou 1 heteroátomo selecionado a partir de O, N,ou S;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, hidroxila, (C1-C7)alquila, (C1-C7) alcóxi, fenila, ou benzila, em que fenila e benzila são opcio-nalmente substituídos por um a quatro substituintes independentemente se-lecionados do grupo consistindo em halo, (C1-C7) alcóxi e (C1-C7) alquila;quando R6 e R7 são ligados ao mesmo átomo de carbono, elesopcionalmente formam uma porção (A) representada pela seguinte estrutu-ra:<formula>formula see original document page 179</formula>em que Ra e Rb são independentemente hidrogênio, (C1-C7) al-quila, (C1-C7) alcóxi, acila, --COOR15 ou -COR15, referido Ri5 sendo hidro-gênio, (C1-C7) alquila, (C1-C7) haloalquila, arila, ou -NH2; ouquando R6 e R7 são ligados ao mesmo átomo de carbono, elestomados juntamente com o referido átomo de carbono opcionalmente for-mam um anel de 3 a 8 membros; ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômeroótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, emque R é hidrogênio, (CrC4) alquila, (Ci-C4) alquenila, -C(O)O-Ri0, ou -C(O)N(R11)(R12), referida (C1-C4) alquila e (C1-C4) alquenila são opcional-mente substituídos por um a três substituintes independentemente selecio-nados a partir de hidroxila, (C1-C4) alcóxi, halo, --NH2, ou (C1-C4) dialquila-mino;em que R10, Rn e Ri2 são independentemente hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C6-C10) aril-(CrC4) alquil-, (C3-C8) cicloalquila, ou (C1-C4) al-quenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou três substitu-intes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, ou (C1-C4)alcóxi; em que R11 e R12 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 membros;R-i, R2, R3, R4, e R5 são independentemente selecionados a partirde hidrogênio, halo, ciano, --NH2, (C1-C4) dialquilamino, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) alquenila, (C1-C4) alquila, (C1-C4) haloalquila, (C6-Ci0) arila, ou heteroari-la de 5 a 9 membros, referida (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) alquenila, (C1-C4) alqui-la e (C6-C10) arila sendo opcionalmente substituídas por um ou três substitu-intes independentemente selecionados a partir de halo, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) alquila, -NH2, ciano, nitro, (Ci-C4) alcóxi-(CrC4) alquil-, ou (C1-C4) ha-loalquila, com a condição de que não mais de que três de R1, R2, R3, R4, e R5sejam simultaneamente hidrogênio; R e R1 tomados juntamente, opcional-mente formam um anel de 5 a 6 membros contendo O ou 1 heteroátomo se-lecionado a partir de O, N, ou S;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C3-Cs) cicloalquila, (C1-C4) alcóxi, fenila, ou benzila, referida fenila e benzila sãoopcionalmente substituídas por um ou três substituintes independentementeselecionados a partir de halo, (C1-C4) alquila, ou (C1-C4) alcóxi;quando R6 e R7 são ligados a um mesmo átomo de carbono,eles opcionalmente formam uma porção (A) descrita acima, em que Ra e Rbsão independentemente hidrogênio, ou (C1-C4) alquila, ou Ra e Rb tomadosjuntamente com o referido átomo de carbono opcionalmente formam umanel de 3 a 8 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;ou um isômero ótico do mesmo; ou um mistura de isômeros óticos.
3. Composto de fórmula (II)em queR, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm o mesmo significado daqueledefinido pela fórmula (I) acima ,ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômeroótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R é hi-drogênio, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alquenila, -C(O)O-Ri0, ouC(O)N(Rn)(Ri2), referida (Ci-C4) alquila e (C1-C4) alquenila são opcional-mente substituídos por um a três substituintes independentemente selecio-nados a partir de hidroxila, (Ci-C4) alcóxi, halo, --NH2, ou (Ci-C4) dialquila-mino;em que R10, R11 e Ri2 são independentemente hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C6-Ci0) aril-(CrC4) alquil-, (C3-C8) cicloalquila, ou (CrC4) al-quenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou três substitu-intes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, ou (Ci-C4)alcóxi; em que Rn e Ri2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 membros;R1, R2, R3, R4, e R5 são independentemente selecionados a partirhidrogênio, halo, ciano, -NH2, (CrC4) dialquilamino, (CrC4) alcóxi, (CrC4)alquenila, (CrC4) alquila, (CrC4) haloalquila, (C6-Ci0) arila, ou heteroarila de-5 a 9 membros, referida (CrC4) alcóxi, (CrC4) alquenila, (CrC4) alquila e(C6-Ci0) arila sendo opcionalmente substituídas por um ou três substituintesindependentemente selecionados a partir de halo, (CrC4) alcóxi, (CrC4)alquila, -NH2, ciano, nitro, (C1-C4) alcóxi-(CrC4) alquil--, ou (C1-C4) haloal-quila, com a condição de que não mais de que três de Ri, R2, R3, R4, e R5 se-jam simultaneamente hidrogênio; ReRi tomados juntamente, opcionalmen-te formam um anel de 5 a 6 membros contendo 0 ou 1 heteroátomo selecio-nado a partir de O1 N, ou S;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, (CrC4) alquila, (C3-C8) cicloalquila, (Ci-C4) alcóxi, fenila, ou benzila, referida fenila e benzila sãoopcionalmente substituídas por um ou três substituintes independentementeselecionados a partir de halo, (CrC4) alquila, ou (CrC4) alcóxi;quando R6 e R7 são ligados a um mesmo átomo dê carbono,eles opcionalmente formam uma porção (A) descrita acima, em que Ra e Rbsão independentemente hidrogênio, ou (CrC4) alquila, ou Ra e Rb tomadosjuntamente com o referido átomo de carbono opcionalmente formam umanel de 3 a 8 membros; ou um sal farmaceuticaménte aceitável do mesmo;ou um isômero ótico do mesmo; ou um mistura de isômeros óticos.
5. Composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 182</formula>em queR, R1, R2, R3, R4, R5, Re e R7 têm o mesmo significado daqueledefinido pela fórmula (I) acima ,ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômeroótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R é hi-drogênio, (CrC4) alquila, (CrC4) alquenila, -C(O)O-Ri0, ou -C(O)N(R11)(Ri2), referida (C1-C4) alquila e (C1-C4) alquenila são opcional-mente substituídos por um a três substituintes independentemente selecio-nados a partir de hidroxila, (CrC4) alcóxi, halo, -NH2, ou (C1-C4) dialquila-mino;em que R10, Rn e R12 são independentemente hidrogênio, (CrC4) alquila, (C6-C10) aril-(CrC4) alquil-, (C3-C8) cicloalquila, ou (C1-C4) al-quenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou três substitu-intes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, ou (C1-C4)alcóxi; em que R11 e R12 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 membros;R1, R2, R3, R4, e R5 são independentemente selecionados a partirhidrogênio, halo, ciano, -NH2, (C1-C4) dialquilamino, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4)alquenila, (C1-C4) alquila, (C1-4) haloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de-5 a 9 membros, referida (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) alquenila, (C1-C4) alquila e(C6-C10) arila sendo opcionalmente substituídas por um ou três substituintesindependentemente selecionados a partir de halo, (CrC4) alcóxi, (CrC4)alquila, --NH2, ciano, nitro, (C1-C4) alcóxi-(C1-C4) alquil-, ou (C1-C4) haloal-quila, com a condição de que não mais de que três de Ri, R2, R3, R4, e R5 se-jam simultaneamente hidrogênio; Re Ri tomados juntamente, opcionalmen-te formam um anel de 5 a 6 membros contendo 0 ou 1 heteroátomo selecio-nado a partir de O, N, ou S;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C3-C8) cicloalquila, (C1-C4) alcóxi, fenila, ou benzila, referida fenila e benzila sãoopcionalmente substituídas por um ou três substituintes independentementeselecionados a partir de halo, (C1-C4) alquila, ou (C1-C4) alcóxi;quando R6 e R7 são ligados a um mesmo átomo de carbono,eles opcionalmente formam uma porção (A) descrita acima, em que Ra e Rbsão independentemente hidrogênio, ou (C1-C4) alquila, ou Ra e Rb tomadosjuntamente com o referido átomo de carbono opcionalmente formam umanel de 3 a 8 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;ou um isômero ótico do mesmo; ou um mistura de isômeros óticos.
7. Composto de fórmula (IV)<formula>formula see original document page 183</formula>em queR, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm o mesmo significado daqueledefinido pela fórmula (I) acima , ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômeroótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos do mesmo; ou umamistura de isômeros óticos do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R é hi-drogênio, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alquenila, -C(O)O-Rio, ouC(O)N(R11)(R12), referida (C1-C4) alquila e (C1-C4) alquenila são opcional-mente substituídos por um a três substituintes independentemente selecio-nados a partir de hidroxila, (C1-C4) alcóxi, halo, --NH2, ou (C1-C4) dialquila-mino;em que R1O, R11 e R12 são independentemente hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C6-C10) ^riI-(C1-C4) alquil--, (C3-C8) cicloalquila, ou (C1-C4) al-quenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou três substitu-intes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, ou (C1-C4)alcóxi; em que R11 e R12 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 membros;R1, R2, R3, R4, e R5 são independentemente selecionados a partirde hidrogênio, halo, ciano, -NH2, (C1-C4) dialquilamino, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) alquenila, (C1-C4) alquila, (C1-C4) haloalquila, (C6-Cio) arila, ou heteroari-la de 5 a 9 membros, referida (C1-C4) alcóxi, (Ci-C4) alquenila, (C1-C4) alqui-la e (C6-Cio) arila sendo opcionalmente substituídas por um ou três substitu-intes independentemente selecionados a partir de halo, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) alquila, -NH2, ciano, nitro, (C1-C4) alcóxi-(C-i-C4) alquil-, ou (CrC4) ha-loalquila, com a condição de que não mais de que três de R1i R2, R3, R4, e R5sejam simultaneamente hidrogênio; R e R1 tomados juntamente, opcional-mente formam um anel de 5 a 6 membros contendo 0 ou 1 heteroátomo se-lecionado a partir de O, N, ou S;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C3-C8) cicloalquila, (C1-C4) alcóxi, fenila, ou benzila, referida fenila e benzila sãoopcionalmente substituídas por um ou três substituintes independentementeselecionados a partir de halo, (C1-C4) alquila, ou (C1-C4) alcóxi;quando Ffe e R7 são ligados a um mesmo átomo de carbono,eles opcionalmente formam uma porção (A) descrita acima, em que Ra e Rbsão independentemente hidrogênio, ou (C1-C4) alquila, ou Ra e Rb tomadosjuntamente com o referido átomo de carbono opcionalmente formam umanel de 3 a 8 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.
9. Método de inibição de atividade de sintase de aldosterona emum indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo umaquantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindi-cação 1.
10. Método de tratar um distúrbio ou uma doença em um indiví-duo mediado por sintase de aldosterona, ou responsivo à inibição de ativi-dade de sintase de aldosterona, em que o método compreende administrarao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o distúr-bio ou doença em um indivíduo é caracterizada por uma atividade anormalde sintase de aldosterona.
12. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o distúr-bio ou a doença é selecionada a partir de hipocalemia, hipertensão, insufici-ência cardíaca congestiva, fibrilação atrial, insuficiência renal, em particular,insuficiência renal crônica, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade,nefropatia, infarto pos-miocardiano, doenças cardíacas coronarianas, infla-mação, formação aumentada de colágeno, fibrose tal como fibrose cardíacaou miocárdica e remodelagem seguindo hipertensão e disfunção endotelial.
13. Método de inibir a atividade de aromatase em um Individuojem que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade te-rapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1.
14. Método de tratar um distúrbio ou uma doença em um indiví-duo mediado por aromatase ou responsiva à inibição de atividade de aroma-tase, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantida-de terapeuticamente eficaz do composto com definido na reivindicação 1.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o distúr-bio ou doença em um indivíduo é caracterizado por uma atividade anormalde aromatase.
16. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o distúr-bio ou doença é um distúrbio ou doença dependente de estrogênio selecio-nados a partir de ginecomastia, osteoporose, câncer de próstata, endome-triose, fibróides uterinos, sangramento uterino disfuncional, hiperplasia en-dometrial, doença ovariana policística, infertilidade, doença de mama fibro-cística, câncer de mama e mastopatia fibrocística.
17. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1,e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
18. Composição farmacêutica compreendendo um quantidadeterapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1, eum ou dois ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados a partirde antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, inibidor de HMG-Co-A reductase ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo; inibidor de enzima conversora de angiotensi-na (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; bloqueador decanal de cálcio (CCB) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;inibidor de enzima conversora de angiotensina dual / endopeptidase neutra(ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; antagonistade endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; inibidor derenina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; diurético ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo; an ApoA-I mimic; um agenteantidiabético ; um agente redutor de obesidade; um bloqueador de receptorde aldosterona; um bloqueador de receptor de endotelina; um inibidor deCETP; um inibidor de bomba de membrana de Na-K-ATPase; um bloquea-dor de receptor beta-adrenérgico ou um bloqueador de receptor alfa-adrenérgico; um inibidor de endopeptidase neutra (NEP); e um agente ino-trópico.
19. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1, eum ou dois ou mais agentes terapeuticamente agentes ativos selecionadosa partir de um antiestrogênio; um antiandrogênio; um agonista de gonadore-lina; um inibidor de topoisomerase I; um inibidor de topoisomerase II; umagente ativo de microtúbulo; um agente de alquilação; um antimetabólitoantineoplásico; um composto de platina; um composto alvejamen-to/decréscimo de uma atividade de proteína ou lipídeo ou uma atividade deproteína ou lipídeo fosfatase, um composto antiangiogênico; um compostoque induz os processos de diferenciação celular; anticorpos monoclonais;um inibidor de ciclooxigenase; um bisfosfonato; um inibidor de heparanase;um modificador de resposta biológica; um inibidor de isoformàs oncogênicasRas; um inibidor de telomerase; um inibidor de protease, um inibidor de me·taloproteinase matriz, um inibidor de metionina aminopeptidase; um inibidorde proteassoma; agentes de alvejamento, diminuem ou inibem a atividadede Flt-3; um inibidor de HSP90; anticorpos antiproliferativos; um inibidor deHDAC; um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade/função de seri-na/treonina mTOR cinase; um antagonista de receptor de somatostatina; umcomposto antileucêmica; métodos de danificação de célula de tumor; umaglutinante de EDG; um inibidor de ribonucleotídeo reductase; um inibidorde S-adenosilmetionina decarboxilase; um anticorpo monoclonal de VEGFou VEGFR; terapia fotodinâmica; um esteróide Angioestático esteróide; umimplante contendo corticosteróides; um antagonista de receptor AT1; e uminibidor de ACE.
20. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1,para uso como um medicamento.
21. Uso de um composto de fórmula I, como definido na reivin-dicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tra-tamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado por sintase dealdosterona ou responsivo à inibição de sintase de aldosterona.
22. Uso de Composto de fórmula I, como definido na reivindica-ção 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamen-to de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado por aromatase ouresponsiva à inibição de aromatase.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17ou 18 ou 19, para uso como um medicamento.
24. Uso de uma composição farmacêutica como definido na rei-vindicação 17 ou 18, para a preparação de um medicamento para o trata-mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado por sintase dealdosterona ou responsiva à inibição de atividade de sintase de aldosterona.
25. Uso de uma composição farmacêutica como definida na rei-vindicação 17 ou 19, para a preparação de um medicamento para o trata-mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado por aromataseou responsiva à inibição de atividade de aromatase.
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