BRPI0615314A2 - métodos de preparação de benzimidazóis substituìdos - Google Patents

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BRPI0615314A2
BRPI0615314A2 BRPI0615314-3A BRPI0615314A BRPI0615314A2 BR PI0615314 A2 BRPI0615314 A2 BR PI0615314A2 BR PI0615314 A BRPI0615314 A BR PI0615314A BR PI0615314 A2 BRPI0615314 A2 BR PI0615314A2
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Bridget R Miller
Brady S Stillwell
David A Siesel
Tyson Swiftney
Brian Diaz
Danlin Gu
Dyck Jonathan P Van
David Ryckman
Daniel J Poon
Teresa E Pick
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Abstract

MéTODOS DE PREPARAçãO DE BENZIMIDAZõIS SUBSTITUIDOS. Trata-se de métodos para preparar novos compostos benzimidazóis substituidos que possuem a fórmula (1) úteis para tratar distúrbios mediados por quinase, em que R^1^, R^2^, R^3^, R^4^, a b e o são conforme definidos aqui na fórmula (1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOSDE PREPARAÇÃO DE BENZIMIDAZÓIS SUBSTITUÍDOS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S. C. 119(e) a pedi-dos provisórios N0 de Série U.S. 60/713.108 depositado em 30 de agosto de2005, N0 de Série U.S. 60/712.539 depositado em 30 de agosto de 2005, N0de Série U.S. 60/731.591 depositado em 27 de outubro de 2005, e N0 deSérie U.S. 60/774.684 depositado em 17 de fevereiro de 2006, sendo quecada um está incorporado aqui à guisa de referência em sua totalidade.
CAMPO DA TÉCNICA
A presente invenção refere-se a métodos para preparar compos-tos benzimidazóis substituídos, seus tautômeros, estereoisômeros, ésteres,metabólitos, pró-fármacos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes-mos para uso na profilaxia ou tratamento de câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As serina/treonina Raf quinases são componentes essenciais domódulo de sinalização da Proteína Quinase Ativada por Ras/Mitógeno(MAPK) que controla um programa transcricional complexo em resposta aestímulos celulares externos. Os genes de Raf codificam as quinases deproteínas específicas serina-treonina altamente conservadas que são co-nhecidas por se ligarem ao oncogene ras. Estas fazem parte de uma via detransdução de sinal que se acredite consistir em receptor de tirosina quina-ses, p21 ras, proteína Raf quinase, quinases Mekl (ativador de ERK ouMAPKK) e quinases ERK (MAPK), que essencialmente fosforilam fatores detranscrição. Nesta via as Raf quinases são ativadas por Ras e fosforilam eativam duas isoformas de Proteína Quinase Quinase Ativada por Mitógeno(chamadas de Mekl e Mek2), que são treonina/tirosina quinases de duplaespecificidade. Ambas as isoformas Mek ativam as Quinases Ativadas porMitógeno 1 e 2 (MAPK, também chamadas de Quinase Regulada por Ligan-te Extracelular 1 e 2 ou Erkl e Erk2). As MAPKs fosforilam diversos substra-tos inclusive fatores de transcrição e fazendo isso configuram seu programatranscricional. A participação de Raf quinase na via de Ras/MAPK influenciaθ regula muitas funções celulares, tais como, proliferação, diferenciação,sobrevivência, transformação oncogênica e apoptose.
Tanto a função básica como a posição de Raf em muitas vias desinalização foram demonstradas nos estudos utilizando Raf mutantes inibi-dores dominantes e desregulados em células de mamíferos bem como nosestudos que empregam técnicas bioquímicas e genéticas de organismosmodelo. Em muitos casos, a ativação de Raf por receptores que estimulam afosforilação celular de tirosina depende da atividade de Ras, indicando queRas funciona a montante de Raf. Mediante ativação, Raf-1 então fosforila eativa Mek1, resultando na propagação do sinal a efetores a jusante, tal co-mo, MAPK (proteína quinase ativada por mitógeno) (Crews et al. (1993) Cell74:215). As serina/treonina Raf quinases são consideradas como efetores deRas primários envolvidos na proliferação de células de animais (Avruch et al.(1994) Trends Biochem. Sei. 19:279).
A Raf quinase possui três isoformas diferentes, Raf-1 (c-Raf), A-Raf1 e B-Raf, distinguidas por sua capacidade de interação com Ras, ativa-ção da via de quinase MAPK, distribuição de tecido e localização subcelular(Marias et. al., Biochem. J. 351: 289-305, 2000; Weber et. al., Oncogene19:169-176, 2000; Pritchard et al., Mol Cell Biol. 15:6430-6442, 1995). AsRaf quinases são ativadas por Ras e fosforilam e ativam duas isoformas deProteína Quinase Quinase Ativada por Mitógeno (chamadas de Mekl eMek2), que são treonina/tirosina quinases de dupla especificidade. Ambasisoformas Mek ativam as Quinases Ativadas por Mitógeno 1 e 2 (MAPK,também chamada de Quinase Regulada por Ligante Extracelular 1 e 2 ouErkl e Erk2). As MAPKs fosforilam diversos substratos inclusive proteínascitosólicas e da família ETS de fatores de transcrição. A participação de Rafquinase na via de Ras/MAPK influencia e regula muitas funções celulares,tais como, proliferação, diferenciação, sobrevivência, progressão do ciclocelular e apoptose.
A ativação de mutação de um dos genes Ras pode ser observa-da em cerca de 20% de todos os tumores e a via Raf/MEK/ERK é ativadaem cerca de 30% de todos os tumores (Bos et. al., Câncer Res. 49:4682-4689, 1989; Hoshino et. al., Oncogene 18:813-822, 1999). Estudos recentesmostraram que a mutação de B-Raf nos nevos de pele é uma etapa impor-tante na iniciação de neoplasia melanocítica (Pollock et. al., Nature Genetics25: 1-2, 2002). Ademais, estudos recentes mostraram que a ativação de mu-tação no domínio quinase dé B-Raf ocorre em cerca de 66% de melanomas,12% de carcinoma de cólon e 14% de câncer de fígado (Davies et. al., Natu-re 417:949-954, 2002) (Yuen et. al., Câncer Research 62:6451-6455, 2002)(Brose et. al., Câncer Research 62:6997-7000, 2002).
Os inibidores de via Raf/MEK/ERK no nível de Raf quinases po-dem ser potencialmente eficazes como agentes terapêuticos contra tumorescom tirosina quinases tipo receptoras superexpressas ou modificadas, tirosi-na quinases intracelulares ativadas, tumores com Grb2 expresso de formaanormal (uma proteína adaptadora que permite a estimulação de Ras atra-vés do fator de troca Sos) bem como tumores que hospedam mutações deativação da própria Raf. Nos exames clínicos iniciais um inibidor de Raf-1quinase que também inibe B-Raf mostrou potencial como agentes terapêuti-cos em terapia de câncer (Brutomp, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248, 2002; Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253,2002).
A interrupção de expressão de Raf em linhagens celulares atra-vés da aplicação de tecnologia de RNA anti-senso foi mostrada para suprimira tumorigenicidade tanto mediada por Ras como por Raf (Kolch et al., Nature349:416-428, 1991; Moniaetal., Nature Medicine 2(6):668-675, 1996).
Diversos inibidores de Raf quinase foram descritos apresentan-do eficácia na inibição de proliferação de célula tumoral em ensaios in vitroe/ou in vivo (veja, por exemplo, Patente U.S. N9 6.391.636, 6.358.932,6.037.136, 5.717.100, 6.458.813, 6.204.467, e 6.268.391). Outras patentes epedidos de patente sugerem o uso de inibidores de Raf quinase para tratarleucemia (veja, por exemplo, Patente U.S. NsS 6.268.391, e 6.204.467, ePedido de Patente publicado U.S. N5S 20020137774; 20020082192;20010016194; e 20010006975), ou para tratar câncer de mama (veja, porexemplo, Patente U.S. NgS 6.358.932, 5.717.100, 6.458.813, 6.268.391, e6.204.467, e Pedido de Patente publicado Ne U.S. 20010014679).
Os pedidos provisórios N9 de Série U.S. 60/713.108 depositadosem 30 de agosto de 2005, N- de Série 60/712.539 depositado em 30 de a-gosto de 2005, No. de Série 60/731.591 depositado em 27 de outubro de2005, e No. de Série 60/774.684 depositado em 17 de fevereiro de 2006,descrevem compostos benzimidazóis substituídos, seus métodos de síntese,e usos. Os compostos descritos neste são inibidores de quinase potentes esão úteis para tratar doenças proliferativas mediadas por quinases, tal como,Raf quinase.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona métodos aperfeiçoados e in-termediários relacionados para preparar compostos benzimidazóis substituí-dos, seus tautômeros, estereoisômeros, ésteres, metabólitos, pró-fármacos,ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que possuem a Fórmula(I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
(I) em que,
cada R1 é independentemente selecionado de hidróxi, halo, C1-6alquila, C1-6 alcóxi, (C1-6 alquila)sulfanila, (C1-6 alquila)sulfonila, cicloalquila,heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;
R2 é C1-6 alquila ou halo (C1-6 alquila);
cada R3 é independentemente selecionado de halo, C1-6 alquila,e C1-6 alcóxi;
cada R4 é independentemente selecionado de hidróxi, C1-6 alqui-la, C1-6 alcóxi, halo, heterocicloalquilcarbonila, carboxila, (C1-6 alcó-xi)carbonila, aminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, carbonitrila, cicloal-quila, heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;
em que R1, R2, R3, e R4 podem ser opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidróxi,halo, C1-6 alquila, halo(Ci-6 alquila), Ci-6 alcóxi, e halo(Ci-6 alcóxi);a é 1, 2, 3, 4, ou 5;b é O, 1, 2, ou 3; ec é 1 ou 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS
De acordo com um aspecto da presente invenção, proporciona-se um método para preparar um composto da Fórmula (I) ou um tautômero,estereoisômero, éster, metabólito, pró-fármaco, ou sal farmaceuticamenteaceitável dos mesmos
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que,
cada R1 é independentemente selecionado de hidróxi, halo, Ci-6alquila, C-i-6 alcóxi, (C1-6 alquila)sulfanila, (Ci-6 alquila)sulfonila, cicloalquila,heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;R2 é C1-6 alquila ou halo(Ci-6 alquila);
cada R3 é independentemente selecionado de halo, C-i-6 alquila,e C1-6 alcóxi;
cada R4 é independentemente selecionado de hidróxi, Ci-e alqui-la, C1-6 alcóxi, halo, heterocicloalquilcarbonila, carboxila, (Ci-e alcó-xi)carbonila, aminocarbonila, Ci-6 alquilaminocarbonila, carbonitrila, cicloal-quila, heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;
em que R1, R2, R3, e R4 podem ser opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidróxi,halo, C1-6 alquila, halo(Ci-6 alquila), C1-6 alcóxi, e halo(C1-6 alcóxi);a é 1, 2, 3, 4, ou 5;
b é O, 1, 2, ou 3; ec é 1 ou 2;o método compreende:
(a) reagir um composto da Fórmula (II) com um composto daFórmula (III) para proporcionar um composto da Fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Q é NH2 ou NO2; um de L1 ou L2 é halo e o outro de L1ou L2 é OH ou um ânion do mesmo; Z é ciano, COOR51 CH2OR51 CHO1 ouimidazol-2-ila substituído por um ou dois grupos R4 e em que R5 é hidrogênioou um grupo de proteção hidróxi;
(b) quando no composto da Fórmula (IV) Z for COOR5 ouCH2OR5, converte-se o dito composto em um composto da Fórmula (IV) emque Z é CHO;
c) quando no composto da Fórmula (IV) Z for ciano, converte-sea funcionalidade de ciano em uma funcionalidade de amidino e reage-se adita funcionalidade de amidino com um composto da Fórmula (Va) sob con-dições de formação de anel imidazol para proporcionar um composto daFórmula (VI); ou quando no composto da Fórmula (IV) Z for CHO, reage-se odito composto com um composto da Fórmula (Vb) para proporcionar umcomposto da Fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 7</formula>)
em que Xa na Fórmula (Va) é um grupo de saída e R4p e R4q naFórmula (Vb) são independentemente H ou R4, desde que pelo menos umentre R4p e R4q seja R4 e Xb seja =O ou =NHOH e desde que c seja 1 quan-do um composto da Fórmula (VI) for preparado a partir de um composto daFórmula (Va);
(d) quando no composto da Fórmula (VI) Q for NO2, converte-seo dito composto em um composto da Fórmula (VI) em que Q é NH2;(e) reagir o composto da Fórmula (VI) em que Q é NH2 com umcomposto da Fórmula (VII) para proporcionar um composto da Fórmula (VIII)ou um tautômero do mesmo
<formula>formula see original document page 8</formula>
(f) reagir o composto da Fórmula (VIII) ou um tautômero domesmo com um agente de dessulfurização para proporcionar um compostoda Fórmula (I);
(g) reagir opcionalmente o composto da Fórmula (I) ou um tau-tômero do mesmo com um ácido para obter um primeiro sal farmaceutica-mente aceitável;
(h) converter opcionalmente o primeiro sal farmaceuticamenteaceitável de um composto da Fórmula (I) ou um tautômero do mesmo emum segundo sal farmaceuticamente aceitável; e
(i) converter opcionalmente um composto da Fórmula (I) ou umtautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um éster, me-tabólito, ou pró-fármaco da Fórmula (I).
Em algumas modalidades, a parte (a) é realizada com base or-gânica ou inorgânica em solvente polar. As bases inorgânicas adequadasincluem NaOH, KOH1 CaCO3, e K2CO3. Os solventes polares adequadosincluem dimetilsulfóxido e dimetilformamida.
Em algumas modalidades, a parte (b) compreende reagir umcomposto da Fórmula (IV) quando Z for COOR5 com um agente de redução.Em alguns aspectos, R5 é terc-butila. Em outros aspectos, o agente de redu-ção é hidreto de diisobutilalumínio.
Em algumas modalidades, o grupo de saída Xa no composto daFórmula (Va) é halogênio. Em outra modalidade, Xa é -SO2R10 em que R10 éC1-6 alquila ou fenila, em que C1-6 alquila ou fenila é opcionalmente substituí-da por um a três grupos halo, C1-6 alcóxi, ou C1-6 alquila. Em alguns aspec-tos, R10 é metila ou trifluorometila.Em uma modalidade, o composto da Fórmula (Va) é 3-bromo-1,1,1 -trifIuoroacetona (ou seja, Xa é Br e R4 é CF3).
Em uma modalidade, a funcionalidade de amidino da parte (c) éformada ao reagir o composto da Fórmula (IV) em que Z é ciano com umalcóxido e um reagente de amônio. Em um aspecto, o alcóxido é metóxidode sódio. Em outros aspectos, o reagente de amônio é acetato de amônio.Em outro aspecto, o reagente de amônio é benzoato de amônio.
Em uma modalidade, a condição de formação de anel imidazolda parte (c) compreende expor o produto de reação formado a partir da rea-ção da funcionalidade de amidino com um composto da Fórmula (Va) a umácido. Em outro aspecto, o ácido é um ácido orgânico. Os ácidos orgânicosadequados incluem ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido canforsul-fônico, ácido trifluorometanossulfônico, e ácido trifluoroacético. Em outro as-pecto, o ácido é um ácido inorgânico, tal como, ácido clorídrico e ácido sulfú-rico.
Em uma modalidade, a condição de formação de anel imidazolda parte (c) compreende aquecer o produto de reação formado a partir dareação da funcionalidade de amidino com um composto da Fórmula (Va).Em alguns aspectos, o aquecimento é realizado em um solvente alcoólico.Os solventes alcoólicos adequados incluem 1-propanol. Em algumas moda-lidades, o aquecimento é realizado em uma temperatura de cerca de 80°C a100°C. Em outras modalidades, o aquecimento é realizado em cerca de85°C.
Em algumas modalidades, a parte (c), quando no composto daFórmula (IV) Z for CHO, é realizada com NH4OH em solvente polar. Em al-guns aspectos, o solvente polar é uma mistura de acetato de etila e etanol.
Em algumas modalidades, a parte (d) compreende reagir umcomposto da Fórmula (VI) quando Q for NO2 com um agente de redução.Em alguns aspectos, o agente de redução é ditionito de sódio.
Em algumas modalidades, a parte (e) é realizada em acetonitrila.
Em algumas modalidades, o agente de dessulfurização na parte(f) é selecionado do grupo que consiste em FeCI3, iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio, cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazólio, e POCl3.
Em outra modalidade, proporciona-se um método para prepararum sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I) ou tau-tômero do mesmo
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
cada R1 é independentemente selecionado de hidróxi, halo, C1-6alquila, C1-6 alcóxi, (C1-6 alquila)sulfanila, (C1-6 alquila)sulfonila, cicloalquila,heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;
R2 é C1-6 alquila ou halo(C1-6 alquila);
cada R3 é independentemente selecionado de halo, C1-6 alquila,e C1-6 alcóxi;
cada R4 é independentemente selecionado de hidróxi, C1-6 alqui-la, C1-6 alcóxi, halo, heterocicloalquilcarbonila, carboxila, (C1-6 alcó-xi)carbonila, aminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, carbonitrila, cicloal-quila, heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;
em que R1, R2, R3, e R4 podem ser opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidróxi,halo, C1-6 alquila, halo(C1-6 alquila), C1-6 alcóxi, e halo(C1-6 alcóxi);
a é 1, 2, 3, 4, ou 5;
bé 0,1,2, ou 3;
c é 1 ou 2;
o método compreende:
(a) reagir um composto da Fórmula (I) ou um tautômero do mes-mo com um ácido para obter um primeiro sal farmaceuticamente aceitável;ou
(b) converter o primeiro sal farmaceuticamente aceitável de umcomposto da Fórmula (I) o um tautômero do mesmo em um segundo salfarmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, proporciona-se um método para prepararum composto da Fórmula (I) ou um tautômero, estereoisômero, éster, meta-bólito, pró-fármaco, ou sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
cada R1 é independentemente selecionado de hidróxi, halo, Ci-6alquila, Ci-6 alcóxi, (Ci-6 alquila)sulfanila, (Ci-6 alquila)sulfonila, cicloalquila,heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;
R2 é Ci-6 alquila ou halo (Ci-6 alquila);
cada R3 é independentemente selecionado de halo, Ci-6 alquila,e C1-6 alcóxi;
cada R4 é independentemente selecionado de hidróxi, Ci-6 alqui-la, C1-6 alcóxi, halo, heterocicloalquilcarbonila, carboxila, (Ci-6 alcó-xi)carbonila, aminocarbonila, Ci-6 alquilaminocarbonila, carbonitrila, cicloal-quila, heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;
em que R11 R2, R3, e R4 podem ser opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidróxi,halo, Ci-6 alquila, halo(Ci-6 alquila), Ci-6 alcóxi, e haloíC^ alcóxi);
a é 1, 2, 3, 4, ou 5;
béO, 1, 2, ou 3;
c é 1 ou 2.
O método compreende:
reagir um composto da Fórmula (XIII) com um composto daFórmula (XIV) para proporcionar um composto da Fórmula (I)<formula>formula see original document page 12</formula>
em que um de L3 ou L4 é halo e o outro de L3 ou L4 é OH ou umânion do mesmo; ou
reagir um composto da Fórmula (XV) com um composto da Fór-mula (Vb) para proporcionar um composto da Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R4p e R4q são independentemente H ou R4, desde quepelo menos um entre R4p e R4q seja R4; e Xb seja =O ou =NaOH; ou
reagir o composto da Fórmula (VIII) ou um tautômero do mesmocom um agente de dessulfurização para proporcionar um composto da Fór-mula (I)
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em uma modalidade e em combinação com qualquer modalida-de descrita aqui, proporciona-se um tautômero de um composto da Fórmula(I)
Em algumas modalidades e em combinação com qualquer mo-dalidade descrita aqui, R é C1-6 alquila. Em alguns aspectos, R é metila.
Em uma modalidade e em combinação com qualquer modalida-de descrita aqui, R3 é C1-6 alcóxi. Em alguns aspectos, R3 é metóxi.
Em uma modalidade e em combinação com qualquer modalida-de descrita aqui, b é 0. Em alguns aspectos, a é 1 e c é 1.Em algumas modalidades, R11 R2, R3, e R4 podem ser opcional-mente substituídos por um a cinco substituintes independentemente selecio-nados de hidróxi, halo, C1-C6 alquila, halo(C1-C6 alquila), C1-C6 alcóxi, e halo(C1-C6alcóxi).
Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4 podem ser opcional-mente substituídos por um a três substituintes independentemente selecio-nados de hidróxi, halo, C1-C6 alquila, halo(C1-C6 alquila), C1-C6 alcóxi, e halo(C1-C6alcóxi).
Em uma modalidade e em combinação com qualquer modalida-de descrita aqui, R1 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em halo, C1-C6 alcóxi, halo(C1-C6 alquila), hidróxi, halo(C1-C6 alcóxi), halo(C1-C6alquila)sulfonila, heteroarila, halo(C1-C6 alquila)sulfanila, heterocicloalquila, e(C-i-6 alquila)heterocicloalquila.
Em uma modalidade e em combinação com qualquer modalida-de descrita aqui, a é 1 e R1 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em 2-cloro, 2-etila, 2-trifluorometila, 3-trifluorometila, 4-trifluorometila, 3-terc-butila, 4-terc-butila, 3-etila, 4-etila, 4-cloro, 4-bromo, 4-trifluorometóxi, 4-trifluorometilsulfanila, 4-trifluorometilsulfonila, e 4-(4-metilpiperazinila).
Em uma modalidade e em combinação com qualquer modalida-de descrita aqui, a é 2 e cada R1 é independentemente selecionado do gru-po que consiste em 2-fluoro, 2-cloro, 2-hidróxi, 2-metóxi, 3-metóxi, 5-metóxi,4rdoro, 4-fluoro, 3-trifluorometila, 4-trifluorometila, 5-trifluorometila, 5-piridinila, 5-piridinila-3-ila, 5-piridinila-4-ila, 3-tetraidrofuran-3-ila, 3-isopropila,5-isopropila, e 5-terc-butila.
Em uma modalidade e em combinação com qualquer modalida-de descrita aqui, R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila,hidróxi(C1-C6 alquila), halo(C1-C6 alquila), halo(C1-C6 alquila)sulfanila, (C1-C6 alcó-xi)carbonila, (C1-C6 alquila)heterocicloalquila, carbonitrila, fenila, halo(C1-C6 al-quila)fenila, (C1-C6 alquila)heterocicloalquilcarbonila, e hidróxi(C1-C6 alquilami-nocarbonila). Em algumas tais modalidades, c é 1 e R4 é selecionado dogrupo que consiste em trifluorometila, carbonitrila, fenila, trifluorometilsulfani-la, metoxicarbonila, 4-etilpiperazinila, 4-etilpiperazinilã-1-carbonila, ou 2-hidroxietilamino-carbonila.
Em outras modalidades, R4 é selecionado do grupo que consisteem Ci-6 alquila, hidróxi(Ci-6 alquila), halo(Ci-6 alquila), (Ci-6 alqui-la)heterocicloalquila, fenila, e halo(Ci-6 alquila)fenila. Em algumas tais moda-lidades, R4 é selecionado do grupo que consiste em metila, trifluorometila, efenila.
Em alguns tais aspectos, R4 é trifluorometila. Ainda em outrasmodalidades, c é 2 e cada R4 é independentemente selecionado do grupoque consiste em metila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, trifluoro-metila, etoxicarbonila, hidroximetila, e fenila.
Em uma modalidade e em combinação com qualquer modalida-de descrita aqui, a Fórmula (I) é selecionada do grupo que consiste em
{1-Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzo-imidazol-2-ila}-(4-trifluorometilfenila)-amina,
(2-Fluoro-5-piridin-3-ila-fenila)-{1 -meti-5-[2-5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(2-Fluoro-5-piridin-4-ila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(4-terc-Butila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
{1-Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzo-imidazol-2-ila}-(3 -trifluorometila-fenila)-amina,
(3-Etila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ila-óxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(4-Cloro-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(4-Etila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ila-óxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(4-Cloro-3-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(4-Fluoro-3-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
{1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzo-imidazol-2-ila}-(4-trifluorometóxi-fenila)-amina,
(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-(1-metila-5-{2-[5-metila-4-(3-trifluorometila-fenila)-1 H-imidazol-2-ila]-piridin-4-ilóxi}-1 H-benzoimidazol-2-ila)-amina,
(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-(1-metila-5-{2-[5-metila-4-(4-trifluorometila-fenila)-1 H-imidazol-2-ila]-piridin-4-ilóxi}-1 H-benzoimidazol-2-ila)-amina,
Etila éster 2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1-metila-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-5-trifluorometila-1 H-imidazol-4-ácidocarboxílico,
(2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1-metila-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-5-trifluorometila-1H-imidazol-4-ila)-metanol,
2-{4-[1-MetNa-2-(4-trifluorometila-fenilamino)-1H-benzoimidazol-õ-ilóxil-piridin^-ilaJ-SH-imidazol^-carbonitrila,
(3-terc-Butila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ila-óxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
{1 -Metila-5-[2-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometilsulfanila-fenila)-amina,
(3-terc-Butila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
[4-Fluoro-3-(tetraidro-furan-3-ila)-fenila]-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(4-Bromo-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(4-Fluoro-3-isopropila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
{1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzo-imidazol-2-ila}-(4-trifluorometilsulfanila-fenila)-amina,(2-Fluoro-5-isopropila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(5-terc-Butila-2-fluoro-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-metila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(2-Fluoro-5-piridin-3-ila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1 -metila-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-3H-imidazol-4-carbonitrila,
(2-Cloro-4-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(5-terc-Butila-2-cloro-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2- ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(2-Fluoro-5-piridin-4-ila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(4-fenila-5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(2-Cloro-5-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(4-fenila-5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
{1 -Metila-5-[2-(4-fenila-5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-(3-trifluorometila-fenila)-amina,
(3-Etila-fenila)-{1-metila-5-[2-(4-fenila-5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(4-terc-Butila-fenila)-{1-metila-5-[2-(4-fenila-5-trifluorometila-1H-imidazol-2- ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ilaJ-amina,
(2-Cloro-5-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-metila-4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(2-Cloro-5-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-metila-4-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(4-terc-Butila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-metila-4-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
{1-Metila-5-[2-(5-metila-4-fenila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxil·1H-benzoimidazol-2-ila}-(3-trifluorometila-fenila)-amina,
(5-terc-Butila-2-fluoro-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-metila-4-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
[4-(4-Metila-piperazin-1 -ila)-fenila]-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
Metila éster 2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1-metila-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-3H-imidazol-4-ácido carboxíli-co,
Etila éster 2-{4-[2-(2-Cloro-5-trifluorometila-fenilamino)-1-metila-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-5-trifluorometila-1 H-imidazol-4-ácidocarboxílico,
(2-Fluoro-4-trifluorometila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ilaJ-amina,
(2-Cloro-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(2,5-Dimetóxi-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(3,5-Dimetóxi-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
{1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzo-imidazol-2-ila}-(2-trifluorometila-fenila)-amina,
(2-Etila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ila-óxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,
(4-Etila-piperazin-1-ila)-(2-{4-[2-(2-fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1 -metila-1 H^enzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-3H-imidazol-4-ila)-metanona,
2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1 -metila-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-3H-imidazol-4-ácido carboxílico (2-hidróxi-etila)-amida,
{1-Etila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-(2-fluoro-5-trifluorometila-fenila)-amina,
(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-{6-metóxi-1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol·amina,
{6-Metóxi-1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometila-fenila)-amina,
(4-Etila-piperazin-1-ila)-(2-{4-[1-metila-2-(4-trifluorometila-fenilamino)-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-3H-imidazol-4-ila)-metanona,
{1 -Etila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometila-fenila)-amina,
2-{4-[1-Metila-2-(4-trifluorometila-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-3H-imidazol-4-ácido carboxílico (2-hidróxi-etila)-amida,
2-{1-Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-5-trifluorometila-fenor, e
3-{1-Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-6-trifluorometila-fenol;
ou um tautômero, estereoisômero, éster, metabólito, pró-fármaco, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade, proporciona-se um método para prepararum composto da Fórmula (IXa) ou seu tautômero (IXb) ou um sal farmaceu-ticamente aceitável ou metabólito do mesmo<formula>formula see original document page 19</formula>
o método compreende:
(a) reagir um composto da Fórmula (XI) ou um tautômero domesmo com 4-trifluorometifenilisotiocianato para proporcionar um compostoda Fórmula (XII) ou um tautômero do mesmo
<formula>formula see original document page 19</formula>
(b) reagir o composto da Fórmula (XII) ou um tautômero domesmo com um agente de dessulfurização para proporcionar o composto daFórmula (IXa) ou (IXb);
(c) reagir opcionalmente o composto da Fórmula (IXa) ou (IXb)com um ácido para obter um primeiro sal farmaceuticamente aceitável;
(d) converter opcionalmente o primeiro sal farmaceuticamenteaceitável de um composto da Fórmula (IXa) ou (IXb) em um segundo salfarmaceuticamente aceitável; e (e) converter opcionalmente o composto ousal farmaceuticamente aceitável da Fórmula (IXa) ou (IXb) em um metabólitodo mesmo.
Em uma modalidade, a parte (a) é realizada em acetonitrila.
Em uma modalidade, o agente de dessulfurização na parte (b) éselecionado do grupo que consiste em FeCI3, iòdeto de 2-cloro-1-metilpiridínio, cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazólio, e POCI3.
Em uma modalidade, o composto da Fórmula (XI) é preparadoao
(a) reagir 4-metilamino-3-nitrofenol ou um ânion do mesmo comterc-butila éster 4-cloropiridina-2-ácido carboxílico para proporcionar terc-butila éster 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-ácido carboxílico;
(b) converter o terc-butila éster 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-ácido carboxílico em 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-carbaldeído;
(c) reagir 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-carbaldeídocom 3,3,3-trifruoro-2-oxopropanol para proporcionar um composto da Fórmu-la (X) ou um tautômero do mesmo
<formula>formula see original document page 20</formula>
(d) reagir o composto da Fórmula (X) ou um tautômero do mes-mo com um agente de redução para proporcionar um composto da Fórmula(XI) ou um tautômero do mesmo.
Em tais aspectos, a parte (a) é realizada em uma solução bási-ca. Em tais aspectos, a solução básica é uma solução de dimetilsulfóxidoque contém K2CO3.
Em alguns tais aspectos, 4-metilamino-3-nitrofenol na parte (a) épreparado a partir de 4-amino-3-nitrofenol. Em alguns tais aspectos, 4-amino-3-nitrofenol está em contato com ácido fórmico e anidrido acético paraproporcionar um produto de formamida, e o dito produto de formamida estáem contato com um agente de redução para proporcionar 4-metilamino-3-nitrofenol. Em outros aspectos, o agente de redução é boroidreto de sódio edietila eterato de trifluoreto de boro. Ainda em outros aspectos, 4-amino-3-nitrofenol está em contato com anidrido trifluoroacético para proporcionar umproduto de amida, sendo que o dito produto de amida está em contato comdimetilssulfato sob condições básicas para proporcionar 4-metilamino-3-nitrofenol.
Em alguns tais aspectos, terc-butila éster 4-cloropiridina-2-ácidocarboxílico na parte (a) é preparado a partir de ácido picolínico. Em algunstais aspectos, o ácido picolínico está em contato com cloreto de tionila e hi-dróxido de sódio para proporcionar cloreto de 4-cloropiridina-2-carbonila.Ainda em outros tais aspectos, cloreto de 4-cloropiridina-2-carbonila está emcontato com dicarbonato de di-t-butila e piridina para proporcionar terc-butilaéster 4-cloropiridina-2-ácido carboxílico.
Em alguns tais aspectos, o terc-butila éster 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-ácido carboxílico na parte (b) entra em contato com umagente de redução para proporcionar o 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-carbaldeído. Em alguns tais aspectos, o agente de redução é hi-dreto de diisobutilalumínio. Em outros aspectos, o terc-butila éster 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-ácido carboxílico na parte (b) entra emcontato com um agente de redução para proporcionar (4-(4-(metilamino)-3-nitrofenóxi)piridina-2-ila)metanol que, então, entra em contato com um agen-te oxidante para proporcionar o 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-carbaldeído. Em alguns aspectos, o agente de redução é hidreto de alumínioe lítio ou boroidreto de lítio. Em alguns aspectos, o agente oxidante é MnO2.
Em alguns tais aspectos, a reação de 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-carbaldeído com 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanal é reali-zada em solvente polar que contém NH4OH. Em alguns tais aspectos, o sol-vente polar é uma mistura de acetato de etila e etanol.
Em alguns aspectos, o 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanal é preparadoao reagir 1,1 -dibromo-3,3,3-trifluoroacetona com acetato de sódio em água.
Em uma modalidade, o composto da Fórmula (XI) é preparadoao
(a) reagir 4-metilamino-3-nitrofenol ou um ânion do mesmo com4-cloropiridina-2-carbonitrila para proporcionar 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-carbonitrila;
(b) converter a funcionalidade de ciano de 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-carbonitrila em uma funcionalidade de amidino e reagira dita funcionalidade de amidino com 3-bromo-1,1,í-trifIuoroacetona sobcondições de formação de anel imidazol para proporcionar um composto daFórmula (X) ou um tautômero do mesmo
(c) reagir o composto da Fórmula (X) ou um tautômero do mes-mo com um agente de redução para proporcionar um composto da Fórmula(XI) ou tautômero do mesmo.
Em alguns aspectos, a funcionalidade de amidino da parte (b) éformada ao tratar 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-carbonitrila comum alcóxido e um reagente de amônio. Em um aspecto, o alcóxido é metóxi-do de sódio. Em outros aspectos, o reagente de amônio é acetato de amô-nio. Em outro aspecto, o reagente de amônio é benzoato de amônio.
Em alguns aspectos, as condições de formação de anel imidazolda parte (b) compreendem expor o produto de reação de amidino a um áci-do. Em um aspecto, o ácido é um ácido orgânico. Os ácidos orgânicos ade-quados incluem ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido canforsulfôni-co, ácido trifluorometanossulfônico e ácido trifluoroacético. Em outro aspec-to, o ácido é um ácido inorgânico, tal como, ácido clorídrico e ácido sulfúrico.
Em alguns aspectos, as condições de formação de anel imidazolda parte (b) compreendem aquecer o produto de reação formado a partir dareação da funcionalidade de amidino com 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona.Em alguns aspectos, o aquecimento é realizado em um solvente alcoólico.Os solventes alcoólicos adequados incluem 1 -propanol. Em algumas moda-lidades, o aquecimento é realizado a uma temperatura de cerca de 80°C a100°C. Em outras modalidades, o aquecimento é realizado a cerca de 85°C.Em alguns tais aspectos, o agente de redução na parte (d) é di-tionito de sódio Na2S2O4.
Em uma modalidade, o composto da Fórmula (XI) é preparadoao
(a) reagir 4-metilamino-3-nitrofenol ou um ânion do mesmo com4-cloro-2-(5-(trifluorometila)-1H-imidazol-2-ila)piridina para proporcionar umcomposto da Fórmula (X) ou um tautômero do mesmo
<formula>formula see original document page 23</formula>
(b) reagir o composto da Fórmula (X) ou um tautômero do mes-mo com um agente de redução para proporcionar um composto da Fórmula(XI) ou tautômero do mesmo.
Em alguns tais aspectos, o agente de redução na parte (b) é di-tionito de sódio Na2S2O4. Em outra modalidade, proporciona-se um métodopara preparar um composto da Fórmula (Ia) ou um tautômero, estereoisôme-ro, éster, metabólito, pró-fármaco, ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que, cada R1 é, independentemente, selecionado do grupoque consiste em hidróxi, halo, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, (Ci-6-alquila)sulfanila,(Ci-6-alquila)sulfonila, cicloalquila, heterocicloalquila, fenila e heteroarila;
R2 é Ci-6-alquila ou halo(Ci-6-alquila);
cada R3 é, independentemente, selecionado do grupo que con-siste em halo, Ci-6-alquila e Ci -6-alcóxi;
R4 é, independentemente, selecionado do grupo que consisteem Ci-6-alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, fenila e heteroarila;
em que
a é 1, 2, 3, 4, ou 5; ebé O, 1,2, ou 3;
sendo que o método compreende:
(a) converter a funcionalidade de ciano de um composto daFórmula (XVI) em uma funcionalidade de amidino e reagir a dita funcionali-dade de amidino com um composto da Fórmula (Va) em que Xa é um grupode saída
<formula>formula see original document page 24</formula>
para proporcionar um composto da Fórmula (XVII)
<formula>formula see original document page 24</formula>
; e
(b) desidratar um composto da Fórmula (XVII) para proporcionarum composto da Fórmula (Ia);
(c) reagir, opcionalmente, o composto da Fórmula (Ia) ou umtautômero do mesmo com um ácido para obter um primeiro sal farmaceuti-camente aceitável;
(d) converter, opcionalmente, o primeiro sal farmaceuticamenteaceitável de um composto da Fórmula (Ia) ou um tautômero do mesmo emum segundo sal farmaceuticamente aceitável; e
(e) converter, opcionalmente, um composto da Fórmula (Ia) ouum tautômero do mesmo em um pró-fármaco ou metabólito da Fórmula (Ia).
Em uma modalidade, o grupo de saída Xa no composto da Fór-mula (Va) é halogênio. Em outra modalidade, Xa é -SO2R10 em que R10 é Ci-6-alquila ou fenila, em que Ci-6-alquila ou fenila são opcionalmente substituí-das por um a três grupos halo, Ci-6-alcóxi, ou Ci-6-alquila. Em alguns aspec-tos, R10 é metila ou trifluorometila.
Em uma modalidade, o composto da Fórmula (Va) é 3-bromo-1,1,1 -trifluoroacetona (ou seja, Xa é Br e R4 é CF3).
Em uma modalidade, o composto da Fórmula (XVI) é 4-[1-metila-2-(4-(trifluorometila)fenilamino)- 1H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridina-2-carbonitrila (ou seja, R1 é 4-CF3, R2 é metila e b é 0).
Em uma modalidade, a funcionalidade de amidino da parte (a) éformada a partir de uma funcionalidade de ciano ao tratar o composto daFórmula (XVI) com um alcóxido e um reagente de amônio. Em um aspecto,o alcóxido é metóxido de sódio. Em outros aspectos, o reagente de amônio éacetato de amônio. Em outro aspecto, o reagente de amônio é benzoato deamônio.
Em uma modalidade, a desidratação da parte (b) compreendeexpor um composto da Fórmula (XVII) a um ácido. Em um aspecto, o ácido éum ácido orgânico. Os ácidos orgânicos adequados incluem ácido acético,ácido metanossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido trifluorometanossulfôni-co, e ácido trifluoroacético. Em outro aspecto, o ácido é um ácido inorgânico,tal como, ácido clorídrico e ácido sulfúrico.
Em outras modalidades, a desidratação da parte (b) compreendeaquecer um composto da Fórmula (XVII) para formar um composto da Fór-mula (Ia). Em alguns aspectos, a desidratação da parte (b) é realizada emum solvente alcoólico. Os solventes alcoólicos adequados incluem 1-propanol. Em algumas modalidades, a desidratação é realizada a uma tem-peratura de cerca de 80°C a 100°C. Em outras modalidades, a desidrataçãoé realizada a cerca de 85°C.
Em outra modalidade, o composto da Fórmula (XVI) é preparada
ao
(a) reagir um composto da Fórmula (XVIII) com um composto daFórmula (XIX) para proporcionar um composto da Fórmula (XX)
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R2, R3, e b são, conforme definidos aqui, Q é NH2 ouNO2 e um entre L1 ou L2 é halo e o outro entre L1 ou L2 é OH ou um ânion domesmo;
(c) reagir o composto da Fórmula (XX) com um composto daFórmula (XXI) em que R1 e a são conforme definidos aqui para proporcionarum composto da Fórmula (XXII)
<formula>formula see original document page 26</formula>
(d) quando no composto da Fórmula (XXII) Q for NO2, converte-se o dito composto em um composto da Fórmula (XXII) em que Q é NH2; e
(e) reagir o composto da Fórmula (XXII) em que Q é NH2 comum agente dessulfurante para proporcionar o composto da Fórmula (XVI).
Em uma modalidade, a parte (a) é realizada com base orgânicaou inorgânica em solvente polar. Em alguns aspectos, a base inorgânica éselecionada do grupo que consiste em NaOH1 KOH, CaCO3, e K2CO3. Emoutros aspectos, o solvente polar é selecionado do grupo que consiste emdimetilsulfóxido e dimetilformamida.
Em uma modalidade, o composto da Fórmula (XVIII) é 4-metilamino-3-nitrofenol (ou seja, R2 é metila, Q é NO2, b é O, e L1 é OH).
Em uma modalidade, o composto da Fórmula (XIX) é 4-cloro-2-ciano-piridina (ou seja, L2 é cloro).
Em uma modalidade, o composto da Fórmula (XX) é 4-(4-metilamino-3-nitro-fenóxi)-piridina-2-carbonitrila.
Em uma modalidade, o composto da Fórmula (XXI) é 4-trifluorometilfenilisotiocianato.
Em uma modalidade, a parte (d) compreende reagir um compos-to da Fórmula (XXII) com um agente de redução. Em alguns aspectos, o a-gente de redução é ditionito de sódio. Em uma modalidade, a parte (e) é rea-lizada em acetonitrila.
Em uma modalidade, o agente dessulfurante na parte (e) é sele-cionado do grupo que consiste em FeCI3, iodeto de 2-cloro-1 -metilpiridínio,cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazólio, e POCI3. Em outras modalidades, oagente dessulfurante é cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazólio. Em outramodalidade, proporcionar-se um método para preparar um sal farmaceuti-camente aceitável de um composto da Fórmula (Ia) ou tautômero do mesmo
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que,
cada R1 é, independentemente, selecionado do grupo que con-siste em hidróxi, halo, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, (C1-6-alquila)sulfanila, (Ci-6-alquila)sulfonila, cicloalquila, heterocicloálquila, fenila, e heteroarila;
R2 é Ci-6-alquila ou halo(Ci-6-alquila);
cada R3 é, independentemente, selecionado do grupo que con-siste em halo, Ci-6-alquila e Ci-6-alcóxi;
R4 é, independentemente, selecionado do grupo que consisteem C-i-6-alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;
em que R1, R2, R3 e R4 podem ser, opcionalmente, substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidróxi, halo, Ci-6-alquila, halo(Ci-6-alquila), Ci-6-alcóxi, e ha-lo(Ci-6-alcóxi);
a é 1, 2, 3, 4, ou 5; e
béO, 1,2, ou 3;
sendo que o método compreende:
(a) reagir um composto da Fórmula (Ia) ou um tautômero domesmo com um ácido para obter um primeiro sal farmaceuticamente aceitá-vel; ou
(b) converter o primeiro sal farmaceuticamente aceitável de umcomposto da Fórmula (Ia) ou um tautômero do mesmo em um segundo salfarmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, proporciona-se um composto intermediá-rio que possui a Fórmula (XVI)<formula>formula see original document page 28</formula>
em que,
cada R1 é, independentemente, selecionado do grupo que con-siste em hidróxi, halo, Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi, (Ci-6-alquila)sulfanila, (Ci-6-alquila)sulfonila, cicloalquila, heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;
cada R3 é, independentemente, selecionado do grupo que con-siste em halo, C-i-6-alquila e Ci-6-alcóxi;
em que R1, R2, R3 e R4 podem ser, opcionalmente, substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidróxi, halo, Ci-6-alquila, halo(Ci-6-alquila), Ci.6-alcóxi, e ha-lo(Ci-6-alcóxi);
a é 1, 2, 3, 4, ou 5; ebé 0,1, 2, ou 3;
ficando estabelecido que o composto não é 4-[2-(4-cloro-fenilamino)-1 -metila-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridina-2-carbonitrila.
Em uma modalidade, o composto da Fórmula (XVI) é 4-[1-metila-2-(4-(trifluorometila)fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridina-2-carbonitrila.
Em uma modalidade, proporciona-se o uso de um composto daFórmula (XVI) na fabricação de um medicamento para tratar uma doençamediada por Raf quinase. Em alguns aspectos, a doença é câncer. Os se-guintes termos são empregados na aplicação com este.
"Inibidor de Raf" é usado aqui para se referir a um composto queapresenta um IC50 com relação à atividade de Raf Quinase de não mais quecerca de 100 μΜ e mais tipicamente não mais que cerca de 50 μΜ, confor-me medido no Ensaio de Filtração de Raf/Mek descrito no pedido provisórioUS 60/712.539.
"Alquila" refere-se a grupos hidrocarbila saturados que não con-
R2 é C1-6-alquila ou halo(C1-6-alquila);têm heteroátomos e inclui grupos alquila de cadeia linear, tais como, metila,etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila,dodecila e similares. Alquila também inclui isômeros de cadeia ramificada degrupos alquila de cadeia linear, inclusive, porém sem caráter limitativo, osseguintes que são proporcionados à guisa de exemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3l -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3),-CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3,CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2,
CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), e outros. Desta maneira, os gruposalquila incluem grupos alquila primários, grupos alquila secundários, e gru-pos alquila terciários. A frase "C1-12-alquila" refere-se a grupos alquila quepossuem de um a doze átomos de carbono. A frase "C1-6-alquila" refere-se agrupos alquila que possuem de um a seis átomos de carbono.
"Alquenila" refere-se a grupos hidrocarbila lineares ou ramifica-dos que possuem de 2 a 6 átomos de carbono e, de preferência, 2 a 4 áto-mos de carbono e possuem pelo menos 1 e, de preferência, de 1 a 2 sítiosde insaturação de vinila (>C=C<). Tais grupos são exemplificados, por e-xemplo, por vinila, alila, e but-3-en-1-ila. Os isômeros eis e trans ou misturasdos mesmos isômeros estão incluídos dentro do mesmo termo.
"Alcóxi" refere-se a RO- em que R é um grupo alquila. A frase"C1-6-alcóxi", como usado aqui, refere-se a RO- em que R é um grupo C1-6-alquila. Exemplos representativos de C1-6-alcóxi incluem metóxi, etóxi, t-butóxi, e similares.
"(C1-6-alcóxi)carbonila" refere-se a éster -C(=0)-0R em que R éC1-6-alquila.
"Amidino" ou "funcionalidade de amidino" refere-se ao grupo -C(=NH)NH2.
"Amidino" refere-se a um composto que contém tal grupo.
"Aminocarbonila" refere-se aqui ao grupo -C(O)-NH2.
"C1-6-alquilaminocarbonila" refere-se ao grupo -C(O)-NRR' emque R é Ci-6-alquila e
R'é selecionado entre hidrogênio e Ci-6-alquila.
"Carbonila" refere-se ao grupo divalente -C(O)-.
"Carboxila" refere-se a -C(=0)-0H.
"Ciano", "carbonitrila", ou "nitrila", ou "funcionalidade de ciano"refere-se a -CN.
"Cicloalquila" refere-se a um substituinte alquila mono- ou policí-clico. Os grupos cicloalquila típicos possuem de 3 a 8 átomos de carbono.Os grupos cicloalquila representativos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, cicloexila, cicloeptila, e ciclooctila.
"Halogênio" ou "halo" refere-se a grupos cloro, bromo, fluoro, eiodo.
"Halo(C1-6-alquila)" refere-se a um radical C1-6-alquila substituídopor um ou mais átomos de halogênio, de preferência, um a cinco átomos dehalogênio. Um grupo halo(C1-6-alquila) mais preferido é trifluorometila.
"Halo(C1-6-alquila)fenila" refere-se a um grupo fenila substituídopor um grupo halo(C1-6-alquila).
"Halo(Ci-6-alcóxi)" refere-se a um radical alcóxi substituído porum ou mais átomos de halogênio, de preferência, um a cinco átomos de ha-logênio. Um grupo halo(C1-6-alcóxi) mais preferido é trifluorometóxi.
"Halo(Ci-6-alquila)sulfonila" e "halo(C--6-alquila)sulfanila" refere-sem à substituição de grupos sulfonila e sulfanila por grupos halo(C--6-alquila) em que sulfonila e sulfanila são conforme definidas aqui (por exem-plo, -S02-haloalquila ou -S-haloalquila).
"Heteroarila" refere-se a um grupo aromático que possui de 1 a 4heteroátomos como átomos de anel em um anel aromático com o restantedos átomos de anel sendo átomos de carbono. Os heteroátomos emprega-dos em compostos da presente invenção são nitrogênio, oxigênio, e enxofre,em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxida-dos. Os grupos heteroarila exemplificativos possuem 5 a 14 átomos de anele incluem, por exemplo, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, dia-zapinila, furanila, pirazinila, pirazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirroila,oxazolila, isoxazolila, imidazolila, indolila, indazolila, quinolinila, isoquinolinila,quinazolinila, quinoxalinila, tiazolila, tienila, e triazolila.
"Heterocicloalquila" refere-se aqui a substituintes de cicloalquilaque possuem de 1 a 5, e mais tipicamente de 1 a 2 heteroátomos na estrutu-ra de anel. Os heteroátomos adequados empregados em compostos da pre-sente invenção são nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que os átomos denitrogênio e enxofre podem ser, opcionalmente, oxidados. As porções deheterocicloalquila representativas incluem, por exemplo, morfolino, piperazi-nila, piperidinila, e similares.
"(C1-6-alquila)heterocicloalquila" refere-se a um grupo heteroci-cloalquila substituído por um grupo C1-6-alquila.
"Heterocicloalquilcarbonila" refere-se aqui ao grupo -C(O)-R10em que R10 é heterocicloalquila.
"(C1-6-alquila)heterocicloalquilcarbonila" refere-se ao grupo -C(O)-R11 em que R11 é (C1-6-alquila)heterocicloalquila.
"Hidróxi" refere-se a -OH.
"Hidróxi(C1-6-aquila)" refere-se a um grupo C1-6-alquila substituí-do por hidróxi.
"Hidróxi(C1-6-alquilaminocarbonila)" refere-se a um grupo C1-6-alquilaminocarbonila substituído por hidróxi.
"Imidato" ou "éster imidato" refere-se ao grupo -C(=NH)0- ou aum composto que contém tal grupo. Os ésteres imidato incluem, por exem-plo, o metal éster imidato -C(=NH)OCH3.
"Nitro" refere-se a -NO2.
"Sulfonila" refere-se aqui ao grupo -SO2-.
"Sulfanila" refere-se aqui ao grupo -S-. "Alquilsulfonila" refere-sea uma sulfonila substituída da estrutura -SO2R12 em que R12 é alquila. "Al-quilsulfanila" refere-se a uma sulfanila substituída da estrutura -SR12 em queR12 é alquila. Alquilsulfonila e grupos alquilsulfanila empregados em compos-tos da presente invenção incluem (C1-6-alquila)sulfonila e (C1-6-alquila)sulfanila. Desta maneira, os grupos típicos incluem, por exemplo, me-tilsulfonila e metilsulfanila (ou seja,em que R12 é metila), etilsulfonila e etilsul-fanila (ou seja, em que R12 é etila), propilsulfonila e pròpilsulfanila (ou seja,em que R12 é propila), e similares.
"Grupo de proteção hidróxi" refere-se a grupos de proteção paraum grupo OH. O termo como usado aqui também refere-se à proteção dogrupo OH de um ácido COOH. Os grupos de proteção hidróxi adequadosbem como as condições adequadas para proteger e desproteger os gruposfuncionais particulares são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, inúme-ros tais grupos de proteção estão descritos em T. W. Greene and P. G. M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, NewYork, 1999. Tais grupos de proteção hidróxi incluem Ci-6-alquila éteres, ben-zila éteres, p-metoxibenzila éteres, silila éteres, ésteres, carbonatos, e simi-lares.
"Metabólito" refere-se a qualquer derivado produzido em um in-divíduo após administração de um composto original. Os derivados podemser produzidos a partir do composto original por meio de diversas transfor-mações bioquímicas no indivíduo tal como, por exemplo, oxidação, redução,hidrólise, ou conjugação e incluem, por exemplo, óxidos e derivados desme-tilados. Os metabólitos correspem quente a tais derivados também podemser produzidos por métodos in vitro ou através de métodos sintéticos. Emalgumas modalidades, o metabólito de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) éum óxido. Em alguns aspectos, o óxido é um N-óxido que é formado ao tra-tar um composto da Fórmula (I) ou (Ia) com um agente oxidante. Em algunsaspectos, o agente oxidante é N-óxido N-metilmorfolina ou um hidroperóxi-do, tal como, peróxido de hidrogênio. Em algumas modalidades, um com-posto da Fórmula (I) ou (Ia) é conjugado para ácido glucurônico para formarum metabólito. Em outro aspecto, proporciona-se um metabólito, tautômero,ou estereoisômero do mesmo que possui a estrutura:<formula>formula see original document page 33</formula>
"Opcionalmente substituído" ou "substituído" refere-se à substitu-ição de um ou mais átomos de hidrogênio por um radical monovalente oudivalente.
Quando o substituinte substituído incluir um grupo de cadeia Ii-near, a substituição ocorre tanto dentro da cadeia (por exemplo, 2-hidroxipropila, 2-aminobutila, e similares) como no término da cadeia (porexemplo, 2-hidroxietila, 3-cianopropila, e similares). Os substituintes substitu-ídos podem possuir disposições de cadeia linear, ramificada ou cíclicas decarbono ou heteroátomos covalentemente ligados.
Entende-se que as definições acima não se destinam a incluirpadrões de substituição não permissíveis (por exemplo, metila substituídapor cinco grupos fluoro ou um átomo de halogênio substituído por outro áto-mo de halogênio). Tais padrões de substituição não permissíveis são bemconhecidos pelo versado na técnica.
Também será avaliado pelo versado na técnica que os compos-tos da invenção, inclusive os compostos da Fórmula (I) e (Ia) ou seus este-reoisômeros, ésteres, pró-fármacos, ou sal farmaceuticamente aceitável po-dem ser submetidos à tautomerização e podem, portanto, se encontrar emdiversas formas tautoméricas em que um próton de um átomo de uma molé-cuia se desloca para outro átomo e as ligações químicas entre os átomosdas moléculas são, conseqüentemente, reorganizadas. Veja, por exemplo,March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structu-res, Fourth Edition, John Wiley & Sons, páginas 69 a 74 (1992). Conformeusado aqui, o termo "tautômero" refere-se aos compostos produzidos pelodeslocamento de próton, e deve ser entendido que todas as formas tautomé-ricas, na medida em que estas podem existir, estão incluídas dentro dà in-venção. Por exemplo, os tautômeros de um composto da Fórmula (I) emque, apenas para propósitos ilustrativos, R2 é metila e c é 1, são mostradosabaixo:
Estes tautômeros também podem ser mostrados da seguintemaneira:
Os compostos da invenção, inclusive os compostos das Fórmu-las (I), (Ia), (II) ou (III) ou seus tautômeros, estereoisômeros, ésteres, meta-bólitos, pró-fármacos, ou sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,podem compreender átomos de carbono assimetricamente substituídos. Taisátomos de carbono assimetricamente substituídos podem resultar nos com-postos da invenção que se apresentam em enantiômeros, diastereômeros, eoutras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos deestereoquímica absoluta, tais como, em formas (R) ou (S). Como um resul-tado, todos tais isômeros possíveis, estereoisômeros individuais em suasformas opticamente puras, misturas dos mesmos, misturas racêmicas (ou"racematos"), misturas de diastereômeros, bem como diastereômeros sim-ples dos compostos da invenção estão incluídos na presente invenção. Otermo configuração "S" e "R", como usado aqui, é conforme definido peloIUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTALSTEREOCHEMISTRY, Pure Appl Chem. 45: 13-30 (1976). Os termos α e βsão empregados para posições no anel de compostos cíclicos. O lado-α doplano de referência é aquele lado sobre o qual o substituinte preferido estásituado na posição com menor número. Atribui-se àqueles substituintes quese situam no lado oposto do plano de referência o descritor β. Deve ser ob-servado que este uso se difere daquele de estéreo-precursor cíclico, em que"a" significa "abaixo do plano" e estipula configuração absoluta. O termoconfiguração α e β, como usado aqui, é conforme definido pelo CHEMICALABSTRACTS INDEX GUIDE- APPENDIX IV (1987) parágrafo 203.
Conforme usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se ao ácido não-tóxico ou sais de metal alcalino-terroso do composto,tautômero, estereoisômero, éster, metabólito, ou pró-fármaco das Fórmulas(I) ou (Ia). Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento epurificação final dos compostos das Fórmulas (I) ou (Ia) ou ao reagir separa-damente as funções de base ou ácido com um ácido ou base orgânico ouinorgânico adequado, respectivamente. Os sais representativos incluem,porém sem caráter limitativo, os seguintes: acetato, adipato, alginato, citrato,aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, can-forssulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilssulfato, etanas-sulfonato, glucoeptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexano-ato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, Iac-tato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato,pamoato, pectinato, perssulfato, 3-fenilproionato, picrato, pivalato, propiona-to, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato e undecanoa-to. Também, os grupos que contêm nitrogênio básico podem ser quaterniza-dos com tais agentes como haletos de Ci.6-alquila, tais como, metila, etila,propila, e butilcloreto, brometos, e iodetos; dialquila sulfatos como dimetila,dietila, dibutila, e diamila sulfatos, haletos de cadeia longa, tais como, clore-tos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila, haletos fenilaalquila como brometos de benzila e fenetila, e outros. Os produtos dispersí-veis ou solúveis em água ou óleo são obtidos, desta forma.
Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formarsais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem tais ácidos co-mo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e tais ácidos orgânicoscomo, ácido oxálico, ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido succínicoe ácido cítrico. Os sais de adição básicos podem ser preparados in situ du-rante o isolamento e purificação final dos compostos das Fórmulas (I) ou (Ia)ou ao reagir separadamente porções de ácido carboxílico com uma baseadequada, tal como, o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion demetal farmaceuticamente aceitável ou com amônia, ou uma amina orgânicaprimária, secundária ou terciária. Os sais farmaceuticamente aceitáveis in-cluem, porém sem caráter limitativo, cátions baseados nos metais álcali oualcalino-terroso, tais como, sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, sais dealumínio e similares, bem como, amônio não-tóxico, amônio quaternário, ecátions de amina, inclusive, porém sem caráter limitativo, amônio, tetrameti-lamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina,etilamina, e similares. Outras aminas orgânicas representativas úteis para aformação de sais de adição de base incluem dietilamina, etilenodiamina, e-tanolamina, dietanolamina, piperazina e similares.
Os sais e formulações dos compostos da invenção também sãodescritos nos pedidos provisórios intitulados "Formulations For Benzimidazo-le Pyridyl Ethers" (número de série US 60/832715; número do protocolo doadvogado PP028237.0001) depositado em 21 de julho de 2006 e "Salts ofBenzimidazolila Pyridyl Ethers and Formulations Thereof (número do proto-colo do advogado PP028258.0001) depositado em 30 de agosto de 2006cada um está incorporado aqui à guisa de referência em sua totalidade.
Como usado aqui, o termo "éster farmaceuticamente aceitável"refere-se a ésters, que se hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se frag-mentam facilmente no corpo humano para separar o composto original ouum sal do mesmo. Os grupos éster adequados incluem, por exemplo, aque-les derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis,particularmente, ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos e alcanodi-óicos, em que cada porção alquila ou alquenila possui vantajosamente nãomais que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluemformatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.
O termo "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis" como u-sado aqui refere-se àqueles pró-fármacos dos compostos da presente in-venção que são, dentro do escopo de julgamento médico, adequados parauso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxici-dade, irritação, resposta alérgica indevida, e similares, proporcionais a umarazão de risco/benefício razoável, e eficazes para seu uso pretendido, bemcomo as formas zwitteriônicas, quando possível, dos compostos da inven-ção. O termo "pró-fármaco" refere-se a compostos que são rapidamentetransformados in vivo para produzir o composto original da Fórmula acima,por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma discussão completa é proporcio-nada em T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 do A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., BioreversibleCarriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Perga-mon Press, 1987, ambos estão incorporados aqui à guisa de referência.
Será avaliado pelos versados na técnica que os compostos dainvenção, inclusive os compostos da Fórmula (I) ou (Ia) ou os tautômeros,estereoisômeros, ésteres, pró-fármacos, ou sais farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos, podem ser processados in vivo através do metabolismono corpo para produzir metabólitos farmacologicamente ativos que mantêma atividade como inibidores da enzima Raf quinase. Os metabólitos ativos deum composto da invenção podem ser identificados utilizando técnicas co-nhecidas. Veja, por exemplo, Bertolini, G. et al., J Med. Chem. 40:2011-2016(1997); Shan, D. et al, J Pharm. Sci 86(7):765-767; Bagshawe QU., DrugDev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331(1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); e Larsen,I. QU., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Deveiopment(Krogsgaard- Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Deveser entendido que todos os metabólitos ativos de um composto da invençãoestão incluídos dentro da invenção.
O termo "câncer" refere-se a doenças como câncer que podemser tratadas de maneira beneficiai através da inibição de uma quinase, parti-cularmente Raf quinase, inclusive, por exemplo, cânceres sólidos, tais como,carcinomas (por exemplo, dos pulmões, pâncreas, tireóide, do ovário, bexi-ga, mama, próstata, ou cólon), melanomas, distúrbios mielóides (por exem-plo, leucemia mielóide, mieloma múltiplo, e eritroleucemia), adenomas (porexemplo, adenoma viloso do cólon) e sarcomas (por exemplo, osteosarco-ma).
A presente invenção refere-se aos processos para preparaçãodos compostos da invenção e aos intermediários sintéticos úteis em tais pro-cessos, como descrito em detalhe abaixo.
O Esquema 1 ilustra a construção da porção de biarila éter cen-tral dos compostos da invenção. O composto 1.1 é reagido com o composto1.2 em que um entre L1 ou L2 é halo e o outro de L1 ou L2 é OH para formaro éter 1.3. O acoplamento pode ser realizado em um solvente orgânico, talcomo, acetonitrila ou dimetilsulfóxido na presença de uma base e tambémpode ser conduzido em temperaturas elevadas ou de refluxo. As bases ade-quadas incluem K2CO3, CaCO3, KOH, NaOH, ou KF-AI2O3 (Journal of Orga-nic Chemistry, Vol. 63, No. 18, 1998 páginas 6338 a 6343). O grupo Q nocomposto 1.1 pode ser NH2 ou um precursor de amino, tal como, NO2 ou umgrupo amino protegido que pode ser posteriormente convertido na amina aoreduzir ou desproteger, respectivamente, os precursores de amino. O grupoZ no composto 1.2 pode ser um grupo imidazolila substituído por um ou doisgrupos R4 ou um grupo funcional que pode ser usado para formar tal grupoimidazoíla. Os grupos funcionais adequados incluem um aldeído, ou qual-quer precursor de aldeído, tal como, um éster ou carbonitrila que pode serposteriormente convertido no aldeído. Os grupos éster e carbonitrila podemser reduzidos ao aldeído com um agente de redução, tal como, hidreto dediisobutilalumínio. Z também pode ser -CH2OR5, em que R5 é um grupo deproteção hidróxi. O aldeído pode ser não-mascarado em uma etapa posteriorpor desproteção do grupo R5 e oxidação do álcool resultante no aldeído. Aconversão do aldeído em um grupo imidazoíla substituído é mostrado noEsquema 3. Outros métodos para formar o grupo imidazoíla substituído sãomostrados no Esquema 6.
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 38</formula>O Esquema 2 mostra um exemplo de uma síntese de certos bia-rila éteres. Deve ser entendido que para propósitos ilustrativos, o Esquema 2emprega os seguintes padrões de substituição: Q é NO2, L1 é OH, L2 é Cl, eZ é um t-butila éster. Um exemplo da síntese de aldeído 2.7 em que R2 émetila e b é O é mostrado no Exemplo 1. A amina 2.1 pode ser convertidaem alquila amina 2.2 através de inúmeros métodos conhecidos. Em um as-pecto, a amina 2.1 é tratada com anidrido acético e ácido fórmico para for-mar a formamida correspem quente que pode ser reduzida para alquila ami-na 2.2. Os agentes de redução adequados incluem NaBH4 na presença deBF3(OCH2CH3)2. Alternativamente, alquila amina 2.2 pode ser sintetizada aoreagir amina 2.1 com anidrido trifluoroacético, alquilar a amida correspemquente com um agente de alquilação, tal como, um haleto de alquila, e re-mover o grupo de proteção trifluoroacetamida por meio de tratamento combase, tal como, NaOH.
O cloreto 2.5 pode ser preparado ao tratar ácido picolínico 2.3com cloreto de tionila em excesso para formar cloreto de ácido 2.4 que éentão exposto a dicarbonato de di-t-butila e piridina para obter o cloreto 2.5.O acoplamento do álcool da alquila amina 2.2 com cloreto 2.5 sob condiçõesbásicas fornece éter 2.6 que pode ser diretamente convertido em aldeído 2.7por redução com hidreto de diisobutilalumínio ou em duas etapas por redu-ção de éster 2.6 ao álcool seguido por oxidação no aldeído.
ESQUEMA 2<formula>formula see original document page 40</formula>
O Esquema 3 ilustra a formação do anel imidazol. O aldeído 2.7pode ser reagido com o composto 3.1 em que Xb é =0 ou =NHOH e R4p eR4q são, independentemente, H ou R41 em que R4 é conforme anteriormentedefinido, desde que pelo menos um entre R4p e R4q seja R4. A reação podeser realizada em um solvente polar, tal como, uma mistura de acetato deetila/etanol e na presença de NH4OH para proporcionar o composto 3.2. Ogrupo nitro do composto 3.2 pode ser reduzida para amina 3.3 por tratamen-to com um agente de redução, tal como, ditionito de sódio (Na2S2O4).
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 40</formula>
O Esquema 4 ilustra a formação do anel benzimidazol. A diami-na 3.3 é reagido com tioisocianato 4.1 para proporcionar tiouréia 4.2. O tra-tamento de 4.2 com um agente de dessulfurização obtém um composto daFórmula (I). O termo "agente de dessulfurização" refere-se a agentes ade-quados para realizar o fechamento do anel, tais como, FeCI3, iodeto de 2-cloro-1 -metilpiridínio (reagente de Mukaiyama), cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazólio, POCI3, ou um haleto de alquila, tal como, iodeto de metila.Os reagentes de Mukaiyama também podem ser usados (Journal of OrganicChemistry, Vol. 70, No. 7, 2005 páginas 2835 a 2838).
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 41</formula>
Os compostos da invenção podem ser, alternativamente, sinteti-zados ao modificar a seqüência das reações de acoplamento. O Esquema 5ilustra o acoplamento de 5.1 com 5.2 para formar a ligação de éter e o aco-plamento de 5.3 com 3.1 para formar o anel imidazol como a penúltima eta-pa para formar o núcleo pentacíclico completamente acoplado. Para inter-mediários 5.1 e 5.2, um entre L3 ou L4 é halo e o outro de L3 ou L4 é OH. Es-tes intermediários podem ser preparados como mostrado nos esquemas an-teriores ao empregar materiais de partida e/ou grupos de proteção adequa-dos nas seqüências de reação apropriadas. Tais fatores estão dentro da ha-bilidade da técnica. O aldeído 5.3, por exemplo, pode ser preparado por re-dução da carbonitrila correspem quente, cuja síntese é mostrada no Exem-plo 71, com hidreto de diisobutilalumínio. A reação de aldeído 5.3 de acordocom o Esquema 3 acima com cetona 3.1 proporciona compostos da Fórmula (I).ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 42</formula>
Será avaliado que os intermediários de imidazol usados masreações de acoplamento podem ser preparados utilizando outras rotas sinté-ticas. Tal método é mostrado no Esquema 6. O composto 1.3, em que Z éciano, é convertido em um composto em que Z é um grupo amidino. Estatransformação pode ser realizada ao reagir 1.3 com um alcóxido, tal como,metóxido, para converter a carbonitrila em um éster imidato que depois éreagido com um reagente de amônio, tal como, acetato de amônio ou ben-zoato de amônio para formar a amidina. A reação da amidina com composto(Va), em que Xa é um grupo de saída, proporciona o composto alquilado eciclizado 6.2 ou um tautômero do mesmo. O composto de aquecimento 6.2resulta na eliminação de água (desidratação) e na formação de intermediário6.3. Outras condições de desidratação incluem tratamento de 6.2 com áci-dos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido can-forsulfônico, ácido trifluorometanossulfônico e ácido trifluoroacético, bemcomo com ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico e ácido sulfúrico.As quatro reações para formação de éster imidato, formação de amidina,alquilação/ciclização, e desidratação são tipicamente realizadas em umaseqüência de pot.
ESQUEMA 6<formula>formula see original document page 43</formula>
Os compostos da invenção são úteis in vitro ou in vivo na inibi-ção do crescimento de células cancerígenas. Os compostos podem ser usa-dos separados ou em composições juntamente com um veículo ou excipien-te farmaceuticamente aceitável. Os veículos ou excipientes farmaceutica-mente aceitáveis incluem, por exemplo, agentes de processamento e modifi-cadores de entrega de fármaco e intensificadores, tais como, por exemplo,fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, monossacarídeos, dissacarí-deos, amido, gelatina, celulose, metila celulose, carboximetilcelulose de só-dio, dextrose, hidroxipropila-p-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras combaixo ponto de fusão, resinas de troca iônica, e similares, bem como combi-nações de dois ou mais dos mesmos. Outros excipientes farmaceuticamenteaceitáveis adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Scien-ces", Mack Pub. Co., New Jersey (1991), incorporado aqui à guisa de refe-rência.
Embora os compostos da invenção possam ser administradoscomo o único agente farmacêutico ativo, estes também podem ser usadosem combinação com um ou mais outros agentes usados no tratamento decâncer. Os compostos da presente invenção também são úteis em combina-ção com agentes terapêuticos conhecidos e agentes anticâncer, e combina-ções dos compostos atualmente descritos com outros agentes anticâncer ouquimioterapêuticos estão dentro do escopo da invenção. Exemplos de taisagentes podem ser encontrados em Câncer Principies and Practice of Onco-logy, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lip-pincott Williams & Wilquins Publishers. Um versado na técnica poderia sercapaz de compreender que combinações de agentes poderiam ser úteis ba-seadas nas características particulares dos fármacos e do câncer envolvi-dos. Tais agentes anticâncer incluem, porém sem caráter limitativo, os se-guintes: moduladores de receptores de estrogênio, moduladores receptoresde androgênio, moduladores receptores de retinóides, agentes citotóxi-cos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inibidores da proteína prenilatransferase, inibidores da reductase HMG-CoA e outros inibidores da angio-ênese, inibidores de proliferação celular e sinalização de sobrevivência, a-gentes indutores de apoptose e agentes que interferem nos pontos de con-trole do ciclo celular. Os compostos da invenção também são úteis quandoco-administrados com terapia por radiação.
A presente invenção será mais facilmente entendida a guisa dereferência aos seguintes exemplos, que são proporcionados através de ilus-tração e não se destinam a limitar a presente invenção.
Nos Exemplos abaixo bem como ao longo do pedido, as abrevi-ações a seguir possuem os seguintes significados. Se não definidos, os ter-mos possuem seus significados geralmente aceitos.
APCI Espectroscopia de massa de ionização química a pressão at-mosférica
cm Centímetros
°C Graus Celsius
DIPEA Diisopropiletilamina
DMC cloreto de 2-Cloro-1,3-dimetilimidazolínio
DMSO Dimetilsulfóxido
EtOAc Acetato de Etila
EtOH Etanol
g Gramas
h Horas
HPLC Cromatografia Líquida de Alta Eficiência
IPA Álcool Isopropila
L Litros
LCAP Porcentagem de Área de Cromatografia Líquida
MeCN Acetonitrila
mL MililitrosNaOMe Metóxido de sódio1-PrOH 1-PropanoITEA TrietilaminaTFAA Anidrido trifluoroacéticoTHF TetraidrofuranoExemplo 1
Preparação de {1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometila-fenila)-amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 45</formula>
Um frasco de três gargalos de 500 mL foi equipado com um agi-tador mecânico e carregado com K2CO3 (4,15 g, 30 mmols). O recipiente foivedado, evacuado, e seco à chama. O aparelho foi permitido para se resfriarem temperatura ambiente e purificado com argônio. Ao frasco de reação a-dicionou-se 4-amino-3-nitrofenol 1a (3,08g, 20 mmols), terc-butila 4-cloropiridina-2-carboxilato 1b (5,2 g, 24 mmols) e DMSO seco (30 mL dedimetilsulfóxido). A mistura resultante foi agitada vigorosamente e aquecidaa 100°C durante 14 h. A reação foi despejada em tampão fosfato gelado (pH= 7) e o frasco de reação foi bem enxaguado com MTBE (metila terc-butilaéter) e água. A mistura bifásica combinada foi filtrada através de Celite(membrana >2 cm). As camadas foram divididas e separadas e a fase aquo-sa foi extraída com MTBE (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água (5 X 100 mL), secas (MgSO4), e evaporadas. Oresíduo bruto foi absorvido em SiO2, e purificado por cromatografia instantâ-nea (4:1, 2:1, 1:1 hexanos-EtOAc (acetato de etila» para fornecer 4,92 g25 (14,9 mmols, 74% de rendimento) de 1c como um sólido amarelo-acastanhado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,58 (d, J= 5,8 Hz, 1 H), 7,90 (d,J= 2,8 Hz1 1 Η), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1 Η), 7,17 (dd, J= 2,8, 8,8 Hz1 1 Η),6,94 (dd, J = 2,8, 5,8, Hz, 1 Η), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η), 6,15 (br s, 2 Η),1,62 (s, 9 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 165,8, 164,0, 151,8, 151,5, 143,4,143,2, 131,5, 129,8, 121,0, 118,0, 114,2, 113,1, 83,0, 28,4; p.f. 163-166°C.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução da nitroanilina 1c (5,62 g, 17 mmols) em CH2CI2(85 mL) a O0C adicionou-se TFAA (anidrido trifluoroacético 2,4 mL, 3,6 g, 17mmols). O banho de resfriamento foi, então, removido e a reação mantidaem temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi resfriada a O0C e TBACI(cloreto de tetrabutilamônio, 2,5 g, 8,5 mmols), Me2SO4 (dimetilsulfato 3,2mL, 4,3 g 34 mmols), e 10% de NaOH (34 mL) foi adicionado. A mistura re-sultante foi agitada vigorosamente durante 4 h em temperatura ambiente. Areação foi diluída com água e as camadas resultantes foram divididas e se-paradas. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 X 100 mL), e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 100 mL), secas(MgSO4), e evaporadas. O resíduo bruto foi absorvido em sílica gel e purifi-cado por cromatografia instantânea (4:1, 2:1, 1:1, 1 :2 hexanos/EtOAc) paraobter 4,5 g (13,0 mmols, 76%) de 1d como um sólido amarelo-laranja. 1HRMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,54 (d, J = 5,5 Hz, IH), 8,04 (br d,J = 4,7 Hz, 1H),7,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (app dd, J = 2,8, 9,1Hz1 1H), 6,91 (m, 2 H), 3,04 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 1,59 (s, 9 H); 13C RMN (75MHz, CDCI3) δ 165,9, 164,1, 151,5, 144,7, 142,1, 130,4, 118,8, 115,5, 114,1,112,9, 82,9, 30,4, 28,5; p.f. 187-189°C.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 46</formula>
Um frasco de 500 mL de fundo redondo de três gargalos seco àchama purificado com N2 foi carregado com LAH (hidreto de lítio de alumí-nio, 3,0 g, 75 mmols) e THF seco (240 mL). A suspensão resultante foi res-friada a O°C e t-butila éster 1d (20,7 g, 60 mmols) foi lentamente adicionadoenquanto mantinha a temperatura de reação interna sob 5°C. A mistura dereação foi agitada a O°C durante 2 h seguida por agitação a temperaturaambiente durante a noite. NaBH4 (2,27 g, 60 mmols) foi adicionado e a mis-tura de reação foi agitada durante uma hora adicional em temperatura ambi-ente. A mistura de reação foi, então, tratada com adição sucessiva gota-a-gota de água (3 mL), 15% de NaOH (3 mL), e água (9 mL). A mistura resul-tante foi filtrada através de Celite, e os sólidos restantes foram lavados comEtOAc e metanol. As partes orgânicas combinadas foram evaporadas e oresíduo bruto resultante foi absorvido em SiO2 e purificado por cromatografiainstantânea (97 : 3 CH2CI2-MeOH) para proporcionar 7,63 g (27,7 mmols,46%) de um sólido vermelho-laranja como 1e.1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 7,29 (d, J= 2,75 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,35 Hz1 1 H), 6,75 (m, 2 H), 4,68 (s, 2 H)5 3,07(d, J = 5,23 Hz, 3 H).
Etapa 4
<formula>formula see original document page 47</formula>
Um frasco de fundo redondo de 100 foi carregado com álcoolbenzílico 1e (1,38 g, 5,0 mmols), MnO2 (6,52 g, 75 mmols) e CHCI3 (20 mL).A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias.A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e os sólidos restantes fo-ram lavados sucessivamente com CHCI3 e EtOH. As partes orgânicas com-binadas foram evaporadas em sílica gel, e purificadas por cromatografia ins-tantânea (98: 2 CH2CI2MeOH) para obter 790 mg (2,89 mmols, 58%) de umsólido laranja como 1f.1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,01 (s, 1 H), 8,64 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,48 Hz,1H), 7,29 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,47, 5,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J =9,35 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 5,23 Hz, 3 H).Etapa 5<formula>formula see original document page 48</formula>
Formação de anel imidazol (Baldwin, J. J.; Engelhardt1 E. L;Hirschmann, R; Lundell, G. F.; Ponticello, G. S. J. Med. Chem 1979, 22,687): O composto 1g (Lancaster (Windham, NH), 25,75 mL, 136,5 mmols) foiadicionado a uma solução de NaOAc (acetato de sódio, 22,4 g, 273 mmols)em H2O (60 mL) e a solução resultante aquecida a 100°C durante 40 min.Após resfriamento em temperatura ambiente, a solução de 1h foi adicionadaa uma suspensão de 1f (25 g, 91 mmols) em NH4OH (150 mL) e metanol(450 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durantea noite. TLC (cromatografia de camada fina, 95:5 CH2CI2/MeOH) mostrouconsumo completo de 1f. O produto bruto foi concentrada em uma pastaaquosa, e dividido com Na2CO3 saturado e CH2CI2. A fase aquosa foi extraí-da três vezes com CH2CI2, e as camadas orgânicas combinadas lavadascom salmoura, então secas (MgSO4), e concentradas para obter 31,6 g de 1 i(83 mmols) como um sólido laranja (91% de rendimento).
Etapa 6
Uma pasta de nitroanilina 1i (45,76 g, 120 mmols) em MeOH(220 mL) e EtOAc (200 mL) foi espargida com N2 durante 20 min, e entãocarregada uma suspensão de 10% de Pd/C (12,77 g, 120 mmols) em MeOH(60 mL). A reação foi purificada com H2 e mantida sob uma atmosfera de H2durante 2 dias. A reação foi filtrada através de uma membrana de Celite e ossólidos coletados foram lavados sucessivamente com MeOH e EtOAc. Osfiltrados orgânicos combinados foram evaporados, o sólido resultante formouazeótropos com CH2CI2 e, então, seco durante a noite sob vácuo para obter40,17 g (115 mmols) de 1j como um pó bege (96% de rendimento). LCMSm/z 336,1 (MH+), tR= 1,81 min.
Etapa 7
Isotiocianato de 4-trifluorometilfenila (23,37 g, 115 mmols) foiadicionado a uma solução de agitação de diamina 1j (40,17 g, 115 mmols)em MeOH (460 mL) em temperatura ambiente. A reação foi mantida emtemperatura ambiente durante 16 h. Após a reação ser considerada comple-ta, uma solução FeCI3 (20,52g, 126,5 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicio-nada à reação e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação bruta foi adicionada a um funila separa-dor de 3L que contém EtOAc (750 mL) e água (750 mL). As camadas foramseparadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (fase aquosa poupada).As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução Na2CO3aquoso saturado, água e salmoura, então secas (MgS04), e concentradas.A fase aquosa poupada se tornou básica (pH = 10) através da adição de so-lução de Na2CO3 aquoso saturado e a pasta resultante foi adicionada a umfunila separador de 3L que contém EtOAc (500 mL). A mistura foi agitada e aemulsão resultante foi filtrada através de papel filtro, e as camadas foram,então, separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 500 mL). Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, e, então, se-cas (MgS04), adicionadas ao material anteriormente extraído e concentra-das. O produto combinado foi triturado com CH2CI2 (500 mL), absorvido emSiO2 e purificado por cromatografia instantânea. Uma trituração final de ma-terial com CH2CI2 produziu {1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometila-fenila)-amina comoum sólido branco puro. LCMS (espectroscopia de massas acoplada à croma-tografia líquida) m/z 519,1 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,44 (d, J =5,5 Hz1 1H), 7,75 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,8 Hz1 2H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,38 (app d, J = 8,5 Hz 1H), 7,23 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 6,96 (dd, J= 2,2, 8,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J= 2,5, 5,5 Hz, 1H),3,76 (s, 3 H); LCMS m/z = 519,0, tR = 2,57 min (MH+); Anál. calc. paraC24H16F6N6O: C 55,6, H 3,11, N 16,21; Encontrado: C 55,81, H 3,43, N16,42; p.f.: 217-220°C (dec).
O seguinte exemplo descreve métodos para preparar compostosimidazol dissubstituídos.
Exemplo 1a
O intermediário 1i2 foi sintetizado após a etapa 5 do Exemplo 1utilizando didrato de 3,3,3-trifluoro-1-fenilpropano-1,2-diona como mostradoabaixo (MeOH = metanol, TA = temperatura ambiente, o/n=durante a noite,min = minutos):
<formula>formula see original document page 50</formula>
O intermediário 1 i3 foi sintetizado após a etapa 5 do Exemplo 1utilizando 1 -fenila-1,2-propanodiona em vez de 1h, como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 50</formula>
O intermediário 1 i4 foi sintetizado após a etapa 5 do Exemplo 1utilizando 1-(3-trifluorometilfenila)-1,2-propanodiona ou 1-(4-trifluorometilfenila)-1,2-propanodiona, como descrito abaixo:
<formula>formula see original document page 50</formula>
O intermediário 1 i5 foi sintetizado após a etapa 5 do Exemplo 1,acoplado com procedimentos na Patente N0 U.S. 5.374.615, utilizando etila(2Z)-4,4,4-trifluoro-2-(hidroxiimino)-3-oxobutanoato feito de etila 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato como mostrado abaixo (AcOH = ácido acético, Na-<formula>formula see original document page 51</formula>Exemplo 2
Preparação de (2-Fluoro-5-piridin-3-ila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina
(2-Fluoro-5-piridin-4-ila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina foi sintetiza-da como descrito acima na Etapa 7 do Exemplo 1 utilizando 3-(4-Fluoro-3-isotiocianato-fenila)-piridina. LCMS m/z 546,1 (MH+X R, 1,82 min.
Exemplo 3
Preparação de (2-Fluoro-5-piridin-4-ila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-íla}-amina<formula>formula see original document page 51</formula>
(2-Fluoro-5-piridin-3-ila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina foi sintetiza-da como descrito acima na Etapa 7 do Exemplo 1 utilizando 4-(4-Fluoro-3-isotiocianato-fenila)-piridina. LCMS m/z 546,5 (MH+), TA, 1,83 min.Exemplo 4
Preparação de (4-terc-Butila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina<formula>formula see original document page 52</formula>
(4-terc-Butila-fenila)-{ 1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina foi sintetizada como des-crito acima na Etapa 7 do Exemplo 1 utilizando 4-terc-butilfenilisotiocianato.LCMS m/z 425,4 (MH+), TA 2,56 min.
Exemplo 5
Preparação de {1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-(3-trifluorometila-fenila)-amina
<formula>formula see original document page 52</formula>
{1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-i|óxi]-1H-benzo-imidazol-2-ila}-(3-trifluorometila-fenila)-amina foi sintetizada comodescrito acima na Etapa 7 do Exemplo 1 utilizando 3-(trifluorometila)fenilisotiocianato. LCMS m/z 519,4 (MH+), TA 2,36 min.
Exemplo 6
Preparação de (3-Etila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina
<formula>formula see original document page 52</formula>
(3-Etila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ila-óxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina foi sintetizada como descritoacima na Etapa 7 do Exemplo 1 utilizando 3-etila fenilisotiocianato. LCMSm/z 479,4 (MH+), TA 2,32 min.
Exemplo 7
Preparação de (4-Cloro-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina
<formula>formula see original document page 52</formula>
(4-Cloro-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina foi sintetizada como descri-to acima na Etapa 7 do Exemplo 1 utilizando 4-clorofenilisotiocianato. LCMSm/z 485,4 (MH+), TA 2,23 min.
Exemplo 8
Preparação de (4-Etila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina
<formula>formula see original document page 53</formula>
(4-Etila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila.ila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ila-óxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina foi sintetizada como des-crito acima na Etapa 7 do Exemplo 1 utilizando 4-etilfenilisotiocianato. LCMSm/z 479,5 (MH+), R, 2,31 min.
Exemplo 9
Preparação de (4-Cloro-3-trifluorometila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina
<formula>formula see original document page 53</formula>
(4-Cloro-3-trifluorometila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina foi sintetiza-da como descrito acima na Etapa 7 do Exemplo 1 utilizando 4-cloro-3-(trifluorometila)fenilisotiocianato. LCMS m/z 553,4 (MH+), TA 2,51 min.
Exemplo 10
Preparação de (4-Fluoro-3-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina
<formula>formula see original document page 53</formula>
(4-Fluoro-3-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina foi sintetiza-da como descrito acima na Etapa 7 do Exemplo 1 utilizando 4-fluoro-3-(trifluorometila)fenilisotiocianato. LCMS m/z 537 =,4 (MH+), TA 2,40 min.
Exemplo 11
Preparação de {1-Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometóxi-fenila)-amina
<formula>formula see original document page 54</formula>
{1-Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-H-benzo-imidazòl-2-ila}-(4-trifluorometóxi-fenila)-amina foi sintetizada comodescrito acima na Etapa 7 do Exemplo 1 utilizando 4-(trifluorometóxi)fenilisotiocianato. LCMS m/z 535,4 (MH+), TA 2,24 min.
Exemplo 12
Preparação de (2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-(1 -metila-5-{2-[5-metila-4-(3-trifluorometila-fenila)-1H-imidazol-2-ila]^iridin-4-ilóxi}-1H-benzoimidazol-2-ila)-amina
<formula>formula see original document page 54</formula>
(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-(1-metila-5-{2-[5-metila-4-(3-trifluorometila-fenila)-1 H-imidazol-2-ila]-piridin-4-ilóxi}-1 H-benzoimidazol-2-ila)-amina foi sintetizada utilizando procedimentos como descrito acima noExemplo 1 utilizando 2-Fluoro-5-(trifluorometila)fenila isotiocianato. LCMSm/z 627,5 (MH+), TA 2,79 min.
Exemplo 13
Preparação de (2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-(1-metila-5-{2-[5-metila-4-(4-trifluorometila-fenila)-1H-imidazol-2-ila]-piridin-4-ilóxi}-1H-benzoimidazol-2-ila)-amina
<formula>formula see original document page 54</formula>(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-(1-metila-5-{2-[5-metila-4-(4-trifluorometila-fenila)-1 H-imidazol-2-ila]-piridin-4-i!óxi}-1 H-benzoimidazol-2-ila)-amina foi sintetizada utilizando procedimentos como descrito acima noExemplo 1 utilizando isotiocianato de 2-Fluoro-5-(trifluorometila)fenila. LCMSm/z 627,5 (MH+), TA 2,79 min.
Exemplo 14
Preparação de etila éster 2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1-metila-1H-benzo-imidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-5-trifluorometila-1H-imi^ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
Etila éster 2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1-metila-1H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-5-trifluorometila-1H-imidazol-4-ácidocarboxílico foi sintetizado utilizando procedimentos como descrito acima noExemplo 1 utilizando isotiocianato de 2-Fluoro-5-(trifluorometila)fenila. LCMSm/z 609,5 (MH+).
Exemplo 15
Preparação de (2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1 -metila-1 H-benzo-imidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-5-trifluorometila-1 H-imidazol-4-ila)-metanol
<formula>formula see original document page 55</formula>
Red-Al (hidreto de sódio bis(2-metoxietóxi)alumínio, 65% porpeso em tolueno, 0,1 mL) foi adicionado gota-a-gota a uma solução de etilaéster 2-{4-[2-(2-fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1 -metila-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-5-trifluorometila-1H-imidazol-4-ácido car-boxílico (0,0104 g, 0,017 mmol) em tolueno. Observou-se efervescência eapós 20 min, a reação foi arrefecida com H2O, NaOH e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi lavada com H2O, seca em Na2SO4, filtrada e concen-trada para obter 5,9 mg de (2-{4-[2-(2-fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1-metila-1H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-5-trifluorometila-1H-imidazol-4-ila)-metanol bruto que foi, adicionalmente, purificado por RP HPLC (HPLC defase reversa) para obter 1,1 mg do composto puro (98% de pureza). LCMSm/z 567,1 (MH+), TA 2,40 min.
Exemplo 16
Preparação de 2-{4-[1-Metila-2-(4-trifluorometila-fenilamino)-1H-benzoimi-dazol-5-ila-óxi]-piridin-2-ila}-3H-imidazol-4-carbonitrila
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma pasta de {1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometila-fenila)-amina foi pre-parada de acordo com o Exemplo 1 (1,83 g, 3,4 mmols) e 28% de NH4OH(23 mL) em MeOH (10 mL) foi vedado em um tubo e aquecido a 140°C du-rante 3 h. A reação foi monitorada por LCMS. Então, a mistura de reaçãobruta foi adicionada a um funila separador e dividida com EtOAc (50) e água(50 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída comEtOAc (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas comsalmoura, então secas (MgSO4), e concentradas. O produto bruto foi absor-vido em SiO2 e purificado por cromatografia instantânea para obter 2-{4-[1-metila-2-(4-trifluorometila-fenilamino)-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-3H-imidazol-4-carbonitrila como um sólido branco. LCMS m/z 476,1 (MH+)
Exemplos 17 a 59b
Os compostos mostrados na Tabela 1 a seguir (Exemplos 17 a59b) foram preparados seguindo os procedimentos descritos nos Exemplos1 a 16. Diversos materiais de partida usados na síntese dos compostos tor-nar-se-ão óbvios pelo versado na técnica (por exemplo, Tordeux, M.; Lan-glois, B.; Waquselman, C. J. Chem Soe. Perquin Trans 1 1990, 2293).<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>
Exemplo 60
Preparação de N-(4-hidróxi-2-nitrofenila)-formamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
N-(4-hidróxi-2-nitrofenila)-formamida pode ser preparada de a-cordo com os seguintes procedimentos:
1. Equipar um frasco de reação de 5 gargalos de 3L comuma sonda de temperatura interna, controlador de temperatura, camisa deaquecimento, cem quensador, agitador mecânico, funila de adição de 1L euma entrada de nitrogênio. O reator fica com nitrogênio durante 5 minutos.
2. Carregar anidrido acético (245 mL) ao frasco. Agitar sobnitrogênio.
3. Carregar ácido fórmico (125 mL) em uma parte (umaexoterma é observada devido à mistura e a reação entre anidrido acético eácido fórmico).
4. Ajustar o ponto final de temperatura interna (IT) para60°C e iniciar o aquecimento. Após a temperatura interna (IT) atingir 60°C,agitar e manter durante mais 2 horas.
5. Resfriar os conteúdos com um banho de gelo.
6. Quando IT atingir a temperatura ambiente (ca 20°C),iniciar a adição de uma solução de 4-amino-3-nitrofenol (160 g) em 700 mLde THF anidroso (tetraidrofurano) através do funila de adição de 1L em par-tes de modo que a IT não exceda 40°C. O produto começa a se precipitarcomo um sólido amarelo.
7. Quando a adição for concluída, substituir o banho degelo por uma camisa de aquecimento. Ajustar o ponto final de IT a 60°C ecomeçar o aquecimento.
8. Monitorar o progresso da reação por HPLC. A reaçãodura normalmente menos de 1 hora.
9. Quando o material de partida for <1% da área, adicionar 500 mL de água. Resfriar em temperatura ambiente com um banho de gelo.
10. Coletar o produto por filtração a vácuo. Lavar a massade filtro com 3x200 mL de água. Secar a ar, e adicionalmente, secar em umforno a 50°C em vácuo Hg 27 in. com uma purga de ar ou nitrogênio suaveaté um peso uniforme ser atingido.
Exemplo 61
Preparação de 4-metilamino-3-nitrofenol
<formula>formula see original document page 63</formula>
4-Metilamino-3-nitrofenol pode ser preparado de acordo com oseguinte procedimento:
1. Equipar um frasco de reação de 3 gargalos de 500 mL,com uma sonda de temperatura interna, e uma entrada de nitrogênio. En-cher o reator com nitrogênio durante 5 minutos.
2. Carregar N-(4-hidróxi-2-nitrofenila)-formamida (5g) eTHF anidroso (tetraidrofurano, 100 mL) no reator. Agitar sob N2 para propor-cionar uma pasta amarela.
3. Adicionar o trifluoreto dietila eterato de boro (3,83 mL)através de uma seringa, lentamente.
4. Agitar a mistura de reação durante 30 minutos em tem-peratura ambiente.5. Adicionar o boroidreto de sódio (1,04 g) por partes atra-vés de um funila de adição.
6. Agitar a reação durante uma hora e monitorar a reaçãopor HPLC a cada hora, desde então (a reação dura, tipicamente, 3 horas).
7. Quando a amostra em HPLC mostrar que o material departida é inferior a 1,0%, adicionar lentamente 1 M de HCI (40 mL) atravésde uma seringa durante um período de 10 minutos.
8. Agitar durante 60 minutos.
9. Adicionar 1 M de NaOH, conforme necessário, atravésde uma seringa para trazer o pH para 7 ± 0,5.
10. Despejar a mistura de reação em um frasco de fundoRedondo de 500 mL e concentrar sob pressão reduzida (20 mm de Hg, a25°C) até ca 100 mL de líquido transparente são removidos.
11. Adicionar água (100 mL) ao recipiente de reação. Res-friar a 0 ± 2°C com agitação. O produto se precipita como um sólido verme-lho.
12. Coletar o produto por filtração a vácuo através de umafunila de fritura em prato. Lavar a massa de filtro com água (2 χ 20 mL). Se-car a ar e, então, secar em um forno a 50°C/27 in. Hg até um peso uniformeser atingido. Submeter as amostras a análise.
Exemplo 62
Preparação de cloreto de 4-cloropiridina-2-carbonila
<formula>formula see original document page 64</formula>
Cloreto de 4-cloropiridina-2-carbonila pode ser preparado de a-cordo com o seguinte procedimento:
1. Montar um frasco de reação de 5 gargalos de 5L, ajus-tado com uma sonda de temperatura interna (IT)1 um controlador de tempe-ratura, camisa de aquecimento, cem quensador, agitador mecânico, entradade nitrogênio, saída de gás no topo do cem quensador que é conectado aum coletor de líquido de 2 gargalos de 2L que é, sucessivamente, conectadoa um depurador de 12L preenchido com aproximadamente 6 litros de 8 M desolução NaOH e agitado com um agitador magnético. Encher o reator comnitrogênio durante 5 minutos e, então, interromper o fluxo de nitrogênio. 2.
2. Carregar cloreto de tionila (1,18L) no reator, seguido porbrometo de potássio (38,4 g) enquanto mantém agitação moderada {pa 200rpm).
3. Carregar ácido picolínico (397 g) no reator.
4. Ajustar o ponto final de IT a 80°C e iniciar o aquecimen-to.
5. Tirar amostras e monitorar o progresso da reação porHPLC. A reação dura normalmente em torno de 14 horas até o término. Oaquecimento prolongado irá resultar em mais dicloração.
6. Quando a reação for considerada completa (menos de1% de ácido picolínico está presente na mistura de reação), parar o aqueci-mento. Remover a camisa de aquecimento.
7. Quando a IT estiver abaixo de 30°C, transferir o líquidopara um frasco de reação de 3L. Enxaguar o reator de 5L com 700 mL detolueno. Transferir os enxágües para o frasco de 3L. Remover o excesso deSOCI2 e tolueno sob pressão reduzida. Repetir o processo com 2 χ 700 mLde tolueno. Remover todo o solvente produzindo um sólido amarelo-laranja.Adicionou-se tolueno (400 mL) à mistura de reação. A mistura resultante foiconduzida para a próxima etapa.
Exemplo 63
Preparação de t-butila éster 4-cloropiridina-2-ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
T-butila éster 4-cloropiridina-2-ácido carboxílico pode ser prepa-rada de acordo com o seguinte procedimento:
1. Equipar um frasco de fundo redondo de 12L (de 4 garga-los) com um agitador mecânico e um termômetro.
2. Carregar o reator com tolueno (1L), piridina (977,7 g), edi-t-butila dicarbonato (BOC)2O (855,5 g).
3. Resfriar o reator de modo que a temperatura interna seja 0°C.
4. Adicionar o cloreto de 4-cloropiridina-2-carbonila (686 g)ao reator em uma tal proporção para manter a temperatura interna da reaçãoabaixo de 5°C.
5. A reação foi permitida para se aproximar da temperaturaambiente (~20°C) e agitada durante 16 horas.
6. Quando a reação for considerada completa utilizandoHPLC (material de partida < 0,5% da área) a reação foi lavada com água (2χ 4 L), então, 1 M de solução HCI (2x2 L).
7. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi-da para remover tolueno piridina residual.
8. Adicionou-se tolueno (500 ml_), e então a mistura de re-ação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto desejado.
EXEMPLO 64
Preparação de t-butila éster 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-ácidocarboxílico
T-butila éster 4-(4-Metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-ácido car-boxílico pode ser preparado de acordo com o seguinte procedimento:
1. Equipar um frasco de fundo redondo de 3L com um agi-tador mecânico, termômetro e entrada de nitrogênio.
2. Carregar o reator com K2CO3 (123 g).
3. Conduzir o recipiente de reação sob atmosfera inerte.
4. Carregar o reator com 4-metilamino-3-nitrofenol (100 g),t-butila éster 4-cloropiridina-2- ácido carboxílico (127 g), e DMSO seco (1L).
5. Agitar a reação vigorosamente e aquecer a 100°C.
6. Quando a reação for considerada completa utilizandoHPLC (< 0,5% de área t-butila 4-cloropiridina-2-ácido carboxílico), despejar amistura de reação quente em 3L de água fria de agitação (por volume).
7. Isolar o composto desejado por filtração, como um sólidolaranja para laranja-acastanhado.
8. Enxaguar o sólido isolado com água (2 χ 200 mL) segui-do por heptano (2 χ 200 mL).
9. Secar o material em um forno de vácuo @ 45 a 50°C atéum peso constante ser atingido.
Exemplo 65
Preparação de 4-(4-(metilamino)-3-nitrofenóxi)piridina-2-carbaldeído
<formula>formula see original document page 67</formula>
4-(4-(metilamino)-3-nitrofenóxi)piridina-2-carbaldeído pode serpreparado de acordo com o seguinte procedimento:
1. Equipar um frasco de fundo Redondo de 1000 mL comuma entrada de nitrogênio, agitador mecânico, e termômetro.
2. Carregar o reator com t-butila éster 4-(4-metilamino-3-nitrofenóxi)-piridina-2-ácido carboxílico (10 g) através de um funila para pó.
3. Adicionar 2-metila THF (100 mL) através de um funilapara pó.
4. Resfriar o reator até uma temperatura interna de -25°C.
5. Adicionar o DIBAL (hidreto de diisobutilalumínio, 1,5 Mem tolueno; 72 mL) através de um funila de adição em uma tal proporçãopara manter a temperatura interna abaixo de -15°C.
6. Analisar a reação através de HPLC ou GC (cromatogra-fia a gás), verificar o desaparecimento de éster.
7. Agitar a reação a -20°C, monitorar a cada hora.
8. Se a reação não conseguir progredir após 2 horas, adi-cionar outro 0,5 equivalente de DIBAL (hidreto de diisobutilalumínio) e moni-torar a reação. Continuar repetindo esta etapa até todo o éster ser consumido.
9. Uma vez completa a reação, arrefecer lentamente comMeOH(IOmL).
10. Adicionar o tartrato de sódio e potássio (40 g) a 200 mLde água e agitar até dissolver.
11. Adicionar a solução aquosa à mistura de reação e permi-tir aquecimento a TA.
12. Adicionar 2-metila THF (100 mL) ao recipiente de rea-ção.
13. Aquecer a reação a 50°C durante 1 hora com agitação.
14. Permitir que as fases se separem.
15. Remover a camada aquosa inferior.
16. Filtrar a camada orgânica através de uma bucha celite.
17. Enxaguar o celite com 2-metila THF (2 χ 50 mL).
18. Adicionar a mistura de reação a um frasco de fundo Re-dondo de 500 mL.
19. Concentrar a mistura de reação a -50 mL por destilação.
20. Resfriar a mistura de reação a O0C com agitação.
21. Agitar a mistura de reação durante 1 hora a O0C.
22. Filtrar a mistura de reação através de um filtro de frituraem prato.
23. Permitir que os sólidos sequem no filtro durante 30 minu-tos a 1 hora.
24. Analisar os sólidos por GC e RMN para determinar a %de álcool, tornando-se semifluido em metanol a 30°C durante 1 hora (5 mLde metanol por g de composto), se necessário, para remover impureza doálcool.
Exemplo 66
Preparação de 4-(2-(5-(trifluorometila)-1 H-imidazol-2-ila)piridin-4-ilóxi)-N-metila-2-nitrobenzenamina
<formula>formula see original document page 68</formula>
4-(2-(5-(trifluorometila)-1H-imidazol-2-ila)piridin-4-ilóxi)-N-metila-2- nitrobenzenamina pode ser preparada de acordo com o seguinte proce-dimento:
1. Equipar um frasco de fundo Redondo de 2L (de 3 garga-los) com um agitador mecânico, sonda de temperatura interna, controladorde temperatura e cem quensador.
2. Carregar o reator com água (590 mL) através de um fu-nila para pó.
3. Começar a agitar a mistura e carregar o reator com ace-tato de sódio (240 g).
4. Enxaguar o frasco usado para a carga de acetato de só-dio com água (30 mL).
5. Aquecer a reação a 50°C.
6. Adicionar 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (395g) por partes a 50°C mantendo a temperatura interna da reação abaixo de 100°C.
7. Aquecer a reação a uma temperatura interna de 100°C.
8. Após agitar a reação durante 1 hora a 100°C, removeruma amostra para análise.
9. Continuar a agitar a reação a 100°C até o material departida ficar < 1,5 %.
10. Uma vez completa a reação, resfriar a mistura de reaçãoa 65°C.
11. Enquanto a reação está sendo resfriada, equipar umfrasco de fundo redondo de 5L (encamisado de 4 gargalos) com uma sondade temperatura interna, controlador de temperatura, cem quensador de re-fluxo e agitador mecânico.
12. Carregar o reator de 5L com acetato de etila (500 mL)através de um funila para pó e começar a agitação.
13. Carregar o reator de 5L com 4-(4-(metilamino)-3-nitrofenóxi)piridina-2-carbaldeído (200 g) através de um funila para pó.
14. Enxaguar o funila para pó com acetato de etila (200 mL)no reator de 5L.15. Carregar o reator de 5L com 95% de etanol (1,3 L).
16. Transferir a mistura de reação de piruvaldeído do reatorde 2L para o reator de 5L. A temperatura da mistura neste ponto é ~ 35°C.
17. Adicionar lentamente a conc. de NH4OH (1,3L) por par-tes monitorando a temperatura. A reação é exotérmica para que os primeiros500 mL sejam adicionados em partes mantendo a temperatura interna abai-xo de 50°C. O tempo de adição total é ~ 25 minutos. As temperaturas eleva-das fazem com que o produto final fique mais vermelho.
18. Aquecer o reator de 5L a 50°C.
19. Agitar a mistura de reação a 50°C. A solução neste pon-to tem cor, geralmente, laranja-avermelhada.
20. Monitorar a reação a cada hora até a reação ser completa.
21. Uma vez a reação considerada completa, resfriar a mis-tura de reação a 0°C durante 2 horas.
22. Isolar o produto por filtração através de um filtro de vidrode fritura em prato.
23. Enxaguar o reator com etanol frio (150 mL). Transferir oenxágüe para o filtro.
24. Carregar o reator de 5L com água (2L).
25. Agitareresfriaroreatora 10°C.
26. Transferir a massa úmida do filtro para o reator de 5L.
27. Agitara 10°C durante 60 minutos.
28. Filtrar o produto através de um filtro de vidro de frituraem prato.
29. Enxaguar o reator com água (250 mL). Transferir o en-xágüe para o filtro.
30. Secar a massa úmida do filtro durante 1 hora.
31. Transferir o produto para um frasco de fundo redondo de2L (um gargalo) e secar em tambor rotativo utilizando um evaporador rotati-vo com uma temperatura de banho de 45°C até um peso constante ser re-gistrado.Exemplo 67
Preparação de 4-(2-(5-(trifluorometila)-1 H-imidazol-2-ila)piridin-4-ilóxi)-N1 -metilbenzeno-1,2-diamina
4-(2-(5-(trifluorometila)-1H-imidazol-2-ila)piridin-4-ilóxi)-N1-metilbenzeno-1,2-diamina pode ser preparada de acordo com o seguinteprocedimento:
1. Equipar um frasco de fundo redondo de 2L (4 gargalos)com um agitador mecânico, sonda de temperatura interna, controlador detemperatura, cem quensador de purga e refluxo de nitrogênio.
Carregar o reator com EtOH (125 ml_) através de um funila parapó. Começar a agitação rapidamente.
3. Carregar o reator com 4-(2-(5-(trifluorometila)-1H-imidazol-2-ila)piridin-4-ilóxi)-N-metila-2-nitrobenzenamina (50 g) através deum funila para pó.
4. Aquecer a reação a 50°C.
5. Enquanto a reação está sendo aquecida, carregar umErlenmeyer de 250 ml_ com água (75 mL) através de um funila para pó. Co-meçar a agitar rapidamente.
6. Carregar o Erlenmeyer de 250 mL com 3,0 eq. de car-bonato de sódio 41,92 g) através de um funila para pó.
7. Agitar a mistura até todos os sólidos serem dissolvidos.
8. Uma vez que a suspensão atinge 50°C, transferir a mis-tura de carbonato de sódio do Erlenmeyer de 250 mL para a mistura de rea-ção através de um funila para pó.
9. Carregar um Erlenmeyer de 250 com água (75 mL) atra-vés de um funila para pó. Começar a agitação rapidamente.
10. Carregar o Erlenmeyer de 250 mL com 1,0 eq. de ditioni-to de sódio (22,95 g) através de um funila para pó justo antes da adição aofrasco de reação.11. Agitar rapidamente os sólidos que estão quase totalmen-te dissolvidos.
12. Transferir rapidamente a mistura de ditionito de sódio doErlenmeyer de 250 mL para a mistura de reação através de um funila parapó.
13. Agitar a reação a 50°C durante 30 minutos.
14. Carregar um Erlenmeyer de 250 mL com água (75 mL)através de um funila para pó. Começar a agitação rapidamente.
15. Carregar o Erlenmeyer de 250 mL com 1,0 eq. De ditio-nito de sódio (22,95 g) através de um funila para pó justo antes da adição aofrasco de reação.
16. Agitar rapidamente os sólidos até quase todos seremdissolvidos.
17. Transferir rapidamente a mistura de ditionito de do Er-lenmeyer de 250 mL para a mistura de reação através de um funila para pó.
18. Agitar a reação a 50°C durante 30 minutos.
19. Carregar um Erlenmeyer de 250 mL com água (150 mL)através de um funila para pó.
20. Carregar o Erlenmeyer de 250 mL com 2,0 eq. De ditio-nito de sódio (45,90 g) através de um funila para pó justo antes da adição aofrasco de reação.
21. Agitar rapidamente os sólidos até que quase todos se-jam dissolvidos.
22. Transferir rapidamente a mistura de ditionito de sódio doErlenmeyer de 250 mL para a mistura de reação através de um funila parapó.
23. Agitar a reação a 50°C durante 60 minutos.
24. Uma amostra é retirada para verificar o término da rea-ção.
25. Se a reação estiver > 98% completa, dirigir-se para aetapa 36. Se não, então continuar na etapa 26.
26. Carregar o frasco de reação de 2L com 1,0 eq. De ditio-nito de sódio (22,95 g) através de um funila para pó.
27. Agitar rapidamente a mistura de reação a 50°C durante 60 minutos.
28. Uma amostra é retirada para verificar o término da reação.
29. Se a reação estiver > 98% completa, dirigir-se para aetapa 36. Se não, então continuar na etapa 30.
30. Carregar o frasco de reação de 2L com 1,0 eq. de car-bonato de sódio (13,97 g) através de um funila para pó.
31. Agitar rapidamente a mistura de reação a 50°C durante 15 minutos.
32. Carregar o frasco de reação de 2L com 1,0 eq. De ditio-nito de sódio (22,95 g) através de um funila para pó.
33. Agitar rapidamente a mistura de reação a 50°C durante60 minutos.
34. Uma amostra é retirada para verificar o término da rea-ção.
35. Quando a reação estiver > 98% completa, dirigir-se paraa etapa 36.
36. Uma vez a reação considerada completa, carregar ofrasco de reação de 2L com água (125 mL) através de um funila para pó.
37. Resfriar a mistura de reação a 10°C e agitar durante 1hora.
38. Isolar o produto por filtração através de um filtro de vidrode fritura em prato.
39. Enxaguar o reator com água (50 mL). Transferir o enxá-güe para o filtro.
40. Secar a massa úmida no filtro até esta não pingar mais.
41. Carregar o frasco de reação de 2L com água (500 mL)através de um funila para pó.
42. Transferir a massa novamente para o frasco de reaçãoatravés de um através de um funila para pó.43. Agitar o material em temperatura ambiente durante 60min.
44. Isolar o produto por filtração através de um filtro de vidrode tritura em prato.
45. Enxaguar o reator com água (25 ml_). Transferir o enxá-güe para ò filtro.
46. Secar a massa úmida no filtro durante cerca de 1 hora.
47. Transferir o produto para um frasco de fundo redondo de-2L (um gargalo) e secar lentamente em tambor rotativo utilizando um evapo-rador rotativo com uma temperatura banho de 50°C até um peso constanteser atingido.
Exemplo 68
Preparação de {1-Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometila-fenila)-amina.
{1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]--1H-benzo-imidazol-2-ila}-(4-trifluorometila-fenila)-amina pode ser preparadade acordo com o seguinte procedimento:
1. Equipar um frasco de fundo redondo de 2L, 4 gargaloscom um agitador mecânico, sonda de temperatura interna, controlador detemperatura, cem quensador e purga de nitrogênio.
2. Carregar o reator com 4-(2-(5-(trifluorometila)-1 H-imidazol-2-ila)piridin-4- ilóxi)-N1-metilbenzeno-1,2-diamina (200 g) atravésde um funila para pó.
3. Carregar o reator com acetonitrila (1 L) através de umfunila para pó.
4. Começar a agitar a mistura em temperatura ambiente esob uma atmosfera de nitrogênio.
5. Após 20 ± 5 min, carregar o reator com isotiocianato de- 4-trifluorometilfenila (104 g) através de um funila para pó.
6. Uma amostra é retirada 30 min após a adição do isotio-cianato para verificar o término da reação.
7. Uma vez completa a reação, filtrar a mistura através deum filtro de vidro de fritura em prato.
8. Enxaguar o reator com acetonitrila (200 mL). Transferiroenxágüe para o filtro.
9. Lavar os sólidos removidos com acetonitrila (200 mL).
10. Transferir-o filtrado para um frasco de fundo redondo de3L, 4 gargalos com um agitador mecânico, sonda de temperatura interna,controlador de temperatura, cem quensador e purga de nitrogênio.
11. Carregar o reator com Ν,Ν-diisopropiletilamina atravésde um funila para pó.
12. Carregar o reator com cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio através de um funila para pó em quatro partes equivalen-tes a cada 10 min (tempo de adição total de 30 min). Após a adição final,permitir que a mistura de reação se agite durante um adicional de 10 min.
13. Aquecer a reação a 50°C ± 5°C.
14. Uma amostra é retirada 30 minutos após aquecer a mis-tura para verificar o término da reação.
15. Uma vez completa a reação, transferir a mistura de rea-ção através de um filtro de cápsula de 0,2 μιτι para um frasco de fundo re-dondo de 3L como na etapa 10.
16. Adicionar a água através de um funila para pó.
17. Aquecer a reação a 50°C ±- 5°C.
18. Após aquecimento durante 2 h, permitir que a mistura dereação se resfrie a 20 a 25°C e agitar durante um adicional de 1h.
19. Isolar o produto por filtração através de um filtro de vidrode fritura mediano.
20. Enxaguar o reator com 2:1 acetonitrila/água (300 mL).Transferir o enxágüe para o filtro.
21. Lavar a massa de filtro com 2 : 1 acetonitrila/água (300mL).
22. Secar a massa úmida no filtro durante cerca de 1 hora.
23. Transferir o produto para um prato de secagem e secaro material em um forno a vácuo a 70 ±- 5°C com uma pequena purga de ni-trogênio até a quantidade de acetonitrila residual ser menor que 410 ppm.
24. Para recristalizar, o produto é aquecido para refluxo em 15volumes (peso para volume) de EtOH em um reator equipado com um agita-dor mecânico, sonda de temperatura interna, controlador de temperatura,cem quensador e purga de nitrogênio.
25. A mistura é refluxada durante 30 minutos quando umacabeça de destilação for substituída pelo cem quensador.
26. EtOH é destilado até permanecer 4 volumes. O aqueci-mento é interrompido e um volume de água é adicionado.
27. A mistura é permitida para se resfriar a 0 - 5°C.
28. Isolar o produto por filtração através de um filtro de vidrode fritura mediano.
29. Enxaguar o reator com 4:1 EtOH/água (1 volume).Transferir o enxágüe para o filtro.
30. Lavar a massa de filtro com água (1 volume).
31. Secar a massa úmida no filtro durante cerca de 1 hora.
32. Transferir o produto para um prato de secagem e secaro material em um forno de vácuo a 50°C ±- 5°C com uma pequena purga denitrogênio até o peso constante ser atingido.
Exemplo 69
Preparação de {1-Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H- benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometila-fenila)-amina
Isotiocianato de 4-trifluorometilfenila (200 mg, 1 mmol) foi adicio-nado a uma mistura de 4-(2-(5-(trifluorometila)-1H-imidazol-2-ila)piridin.-4-ilóxi)-N1-metilbenzeno-1,2-diamina (350 mg, 1 mmol) em 3 mL de acetonitri-la. A reação foi agitada durante 20 min em temperatura ambiente e foi moni-torada por HPLC. Trietilamina (0,3 mL, 2,2 mmols) foi adicionada seguidapor iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (270 mg, 1,05 mmol). A mistura de rea-ção foi aquecida a 50°C durante 5 h. O aquecimento foi interrompido e 1,5mL de água foi adicionado. Após agitar a mistura durante 2h, o sólido foi co-letado por filtração e lavado com 2:1 acetonitrila/água (3 χ 1 mL) para pro-porcionar 317 mg (61 %) do composto de título.
Exemplo 70
Preparação de {1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometila-fenila)-amina
Isotiocianato de 4-trifluorometilfenila (200 mg, 1 mmol) adiciona-do a uma mistura de 4-(2-(5-(trifluorometila)-1 H-imidazol-2-ila)piridin-4-ilóxi)-N1-metilbenzeno-1,2-diamina (350 mg, 1 mmol) em 3 mL de acetonitrila. A-pós agitação durante 20 min em temperatura ambiente, a análise por HPLCmostrou conversão completa. Uma mistura de tiouréia (553 mg, 1 mmol) emPOCI3 (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Após 4 h, a mistura foiaquecida a aproximadamente 50°C. Após aquecimento durante 2h e monito-rada por HPLC, o composto de título foi proporcionado.
Exemplo 71
Preparação de 4-[2-(2-fluoro-5-trifluoro-fenilamino)-1 -metila-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridina-2-carbonitrila
Etapa 1. Síntese de 4-(4-Amino-3-nitro-fenóxi)piridina-2-carbonitrila
Carbonato de potássio (9 g) foi seco a vácuo com aquecimento,resfriado em temperatura ambiente sob nitrogênio. 4-Amino-3-nitrofenol (3,4g), 4-cloro~2-cianopiridina (3,0 g) e dimetilsulfóxido (30 mL, anidroso) foramadicionados. O sistema foi agitado sob nitrogênio à medida que era aquecidoa 103°C, e mantido nesta temperatura durante 1 hr. A reação foi, então, res-friada em temperatura ambiente, despejada em gelo/H20 (500 mL) o precipi-tado foi coletado, lavado (H2O)1 dissolvido (EtOAc), seco (Na2SO4), filtrado edesfolhado em um sólido. Este foi suspenso (Et2O), coletado, seco a ar 4,1 g(73,5%) e uma segunda cultura foi coletada (0,55 g, 10%). M/z=257 (M+1).
Etapa 2. Síntese de N-[4-(2-Ciano-piridin-4-ilóxi)-2-nitro-fenila]-2,2,2-trifluoro-N-metila-acetamida
<formula>formula see original document page 78</formula>
Carbonato de potássio (1,6 g) foi seco a vácuo com aquecimen-to, resfriado em temperatura ambiente e suspenso em diclorometano (30mL) com 4-(4-amino-3-nitro-fenóxi)piridina-2-carbonitrila (2,0 g) sob nitrogê-nio. Este foi resfriado a 0°C e anidrido trifluoroacético puro (2,2 mL) foi adi-cionado. Após 10 min a 0°C, a mistura foi diluída com diclorometano, lavada(H2O, aq. NaCI), seca (K2CO3)1 filtrada e desfolhada em uma espuma amare-la. M/z=353 (M+1). Este produto foi usado sem purificação. Iodometano(0,53 mL) foi adicionado a uma suspensão de carbonato de potássio (1,858g) em dimetilformamida DMF (30 mL que contém o composto 76b (7,8mmols) sob nitrogênio. A suspensão é agitada em temperatura ambientedurante a noite, então despejada em H2O (300 mL), extraída (Et2O, 3x 150mL), os extratos combinados foram lavados (H2O, aq. NaCI), secos (carbo-nato de potássio), filtrados e desfolhados para produzir um óleo laranja(7,4922 g). m/z = 367 (M+1).
Etapa 3. Síntese de 4-(4-Metilamino-3-nitro-fenóxi)-piridina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 78</formula>
NaOH (1 mL, IN aq.) foi adicionado gota-a-gota a uma soluçãode N-[4-(2-ciano-piridin-4- ilóxi)-2-nitro-fenila]-2,2,2-trifluoro-N-metila-acetamida (76c, 440 mg) em etanol (6 mL) em temperatura ambiente. Após40 min, a mistura foi diluída com H2O (20 mL) e resfriada a O0C. Os cristaislaranja-claros foram coletados, lavados (H2O) e secos a ar (311,1 mg 94%).m/z=271 (M+1)
Etapa 4. Síntese de 4-[2-(2-fluoro-5-trifluoro-fenilamino)-1-metila-1H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridina-2-carbonitrila:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Paládio em carbono (46 mg, 10% w/w) foi suspenso em MeOH(2 mL) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi adicionada, sob nitrogênio,a uma suspensão de 4-(4-metilamino-3-nitro-fenóxi)-piridina-2-carbonitrila(311 mg) em MeOH (3ml_) em temperatura ambiente. A atmosfera foi troca-da por hidrogênio, e o sistema agitado vigorosamente sob hidrogênio a 1atm durante 1h. A atmosfera foi trocada por nitrogênio, a mistura foi filtrada(celite) e o filtrado foi usado sem purificação adicional na próxima reação.M/z = 242 (M+1). 2-fluoro-5-trifluorometilfenilisotiocianato (250 mg) foi adi-cionado a uma solução de composto 76e em MeOH (10 mL). A solução foiagitada em refluxo durante 2h. Então, FeCI3 anidroso (1,3 eq., 244 mg) foiadicionado à reação e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambi-ente durante a noite. A mistura de reação bruta foi adicionada a um funilaseparador que contém EtOAc e água. As camadas foram separadas e a faseaquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas,lavadas com solução de Na2CO3 aquoso saturado, água, e salmoura, entãosecas (MgSO4), e concentradas. Este material foi cromatografado (gradiente0-5% de MeOH em diclorometano em sílica gel) para isolar o composto de-sejado em 28% de rendimento do composto 76g. m/z= 428 (M+1.
Exemplo 72
Preparação de 4-(2-(5-(trifluorometila)-1 H-imidazol-2-ila)piridin-4-ilóxi)-N-metila-2-nitrobenzenamina
<formula>formula see original document page 79</formula>
NaOMe (1,5 mL, 6,3 mmols, 25% por peso em MeOH) foi adi-cionado a uma mistura de 4-(4-(metilamino)-3-nitrofenóxi)piridina-2-carbonitrila (1,72 g, 6,3 mmols) em 1-PrOH (10 mL). A mistura foi aquecida a50°C (temperatura interna). Após aquecimento durante 1h, a análise porHPLC indicou conversão completa de material de partida. NH4OAc (1,46 g,18,9 mmols) foi adicionado e a mistura aquecida a 70°C. Após 1h a 70°5 amistura foi aquecida a 85°C. Simultaneamente, 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (0,8 mL, 7,56 mmols) foi adicionado em partes de 4 χ 0,2mLa cada 30 min. A mistura foi aquecida a 85°C durante 20h. A mistura foi en-tão permitida para se resfriar em temperatura ambiente e adicionou-se água(10 mL). Após agitação durante várias horas, a mistura foi resfriada em umbanho de gelo/água. Após 1 h no banho de gelo/água, o sólido foi coletadopor filtração e lavado com 1:1 1-PrOH/água (2x7 mL). O sólido foi seco emum forno de vácuo a 50°C durante ca. 16h para proporcionar 0,982 g (41%)do composto de título.
Exemplo 73
Preparação de 4-cloro-2-(5-(trifiuorometila)-1 H-imidazol-2-ila)piridinanado a uma mistura de 4-cloro-2-ciano-piridina (277 mg, 2 mmols) em 1-PrOH (3 mL). A mistura foi aquecida a 50°C (temperatura de Bloqueio-Reação). Após aquecimento durante 1h, a análise por HPLC indicou conver-são completa de material de partida. A mistura foi aquecida a 70°C eNH4OAc (462 mg, 6 mmols) foi adicionada. Após 1h a 70°C, a mistura foiaquecida a 85°C. Simultaneamente, 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (0,25mL, 2,4 mmols) foi adicionada em partes de 4 χ 0,063mL a cada 30 min. Amistura foi aquecida a 85°C durante ca. 20h. O produto bruto era 72,4%(LCAP) por análise de HPLC e foi confirmado por análise de LC-MS.
Exemplo 74
4-Cloro-2-ciano-piridinaNaOMe (0,46 mL, 2 mmols, 25% por peso em MeOH) foi adicio-<formula>formula see original document page 81</formula>
4-Cloro-2-piridinacarboxamida (93,9 g, 0,6 mol) e TEA (125 mL0,9 mol) em EtOAc (500 mL) foi resfriada a 0,2°C através de uma unidaderesfriadora externa. TFAA (92 mL, 0,66 mol) foi adicionado através de umfunila de adição durante 40 min. A temperatura interna subiu para 10°C du-rante a adição. A temperatura no término da adição era 0,0°C. Após adição,o refriador foi desligado. Após um adicional de 30 min, a análise por HPLCmostrou 4,3% (LCAP) do material de partida. Um adicional de 8,3 mL (0,06mol) de TFAA foi adicionado. Após agitar a mistura de reação durante umadicional de 20 min, a análise por HPLC indicou conversão completa. 10%de K2CO3 aquoso (p/v, 500 mL) foi adicionados. A temperatura interna subiude 13,7 para 22,00C. A mistura foi transferida para um funila separador apósagitação durante 20 min. As camadas foram separadas e a camada aquosaextraída com EtOAc (150 mL). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com 10% de ácido cítrico aquoso (p/v, 300 mL), secas (Na2SO4),filtradas, e concentradas. O produto bruto foi seco em um forno de vácuo a50°C durante 16h para proporcionar 72,85g (87%) do composto de título: 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 1H); 13C RMN(100 MHz, CDCI3) δ 151,8, 145,3, 134,9, 128,7, 127,4, 116,1; HPLC >99%(LCAP).
Exemplo 75
4-(4-Metilamino-3-nitro-fenóxi)-piridina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma mistura de 4-cloro-2-ciano-piridina (6,9 g, 0,05 mol), 4-metilamino-3-nitrofenol (8,4 g, 0,05 mol), e K2CO3 (10,4 g, 0,075 mol) emDMSO (80 mL) foi aquecida a 60°C. Após 11,5 h, a análise por HPLC indi-cou conversão completa de ambos os materiais de partida. Após resfriamen-to a 20°C, adicionou-se água (240 mL) à mistura de reação. A temperaturasubiu para 40°C antes de reduzir para temperatura ambiente. O sólido foicoletado por filtração e lavado com água (2 χ 40 mL). O sólido foi, então, setornou semifluido em heptano (40 mL). O sólido foi coletado e lavado comheptano (40 mL). O produto bruto foi seco em um forno de vácuo a 50°C du-rante 16h para proporcionar 10,33 g (76%) do composto de título: 1H RMN(400 MHz, DMSO-cfc) δ 8,5 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,7 (m, 1H),7,5 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 3,0 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, DM-SO-cfe) δ 165,1, 152,9, 144,4, 140,6, 134,1, 130,4, 130,1, 117,9, 117,1,117,0, 116,5, 114,9, 29,8; APCI MS [Μ + H]+ = 271; HPLC >99% (LCAP).
Exemplo 76
4-(4-Metilamino-3-amino-fenóxi)-piridina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 82</formula>
4-(4-Metilamino-3-nitro-fenóxi)-piridina-2-carbonitrila (5,0 g,0,019 mol) em EtOH (15 mL) foi aquecida a 40°C. Na2CO3 (4,7 g, 0,044 mol)foi adicionado seguido por H2O (8,4 mL). Na2S2O4 (3,3 g, 0,019 mol) foi adi-cionado seguido por H2O (10 mL). A temperatura subiu de 41,7 para 49,5°C.
Após resfriamento a 41,7°C, Na2S2O4 (3,3 g, 0,019 mol) foi adicionado se-guido por H2O (10 mL). A temperatura subiu para 44,5°C. Após resfriamentoa 36,7°C, Na2S2O4 (6,6 g, 0,038 mol) foi adicionado seguido por H2O (20mL). A temperatura subiu para 44,00C. A análise por HPLC mostrou 4,1%(LCAP) do material de partida. Na2S2O4 (3,3 g, 0,019 mol) foi adicionado.
Após agitação durante um adicional de 15 min, o calor foi removido e H2O(12,5 mL) foi adicionada. A 25°C, Na2CO3 adicional (1,3 g, 0,012 mol) foi a-dicionado e a mistura resfriada em um banho de gelo/água. A menos de 5°C,a mistura foi permitida para envelhecimento durante 30 min (temperaturafinal de 1,5°C). O sólido foi coletado por filtração e lavado com H2O (10 mLseguido por 5 mL). O sólido foi seco no filtro durante 30 min e, então, trans-ferido para o frasco de reação e H2O (50 mL) foi adicionada. A mistura foiagitada durante 45 min. O sólido foi, então, coletado por filtração e lavadocom H2O (2x10 mL). O produto bruto foi seco em um forno de vácuo a 50°Cdurante 16h para proporcionar 3,50 g (76%) do composto de título: 1H RMN(400 MHz, DMSO-G16) δ 8,5 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,1 (m, 1 H), 6,4 (m, 1 H),6,3 (m, 2Η), 4,8 (s, 2Η), 4,7 (s, 1 Η), 2,7 (s, 3H); APCI MS [Μ + Η]+ = 241;HPLC 99% (LCAP).
Exemplo 77
4-[1 -Metila-2-(4-(trifluorometila)fenilamino)-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridína-2-carbonitrila.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Isotiocianato de 4-(trifluorometila)fenila (9,65 g, 0,0475 mol) foiadicionado a uma solução de 4-(4-metilamino-3-amino-fenóxi)-piridina-2-carbonitrila (12,0 g, 0,05 mol) em MeCN (60 mL). A análise por HPLC indi-cou conversão completa da amina após 40 min. A mistura foi filtrada e ossólidos removidos lavados com MeCN (2 χ 12 mL). DIPEA (17,5 mL, 0,1mol) foi adicionado ao filtrado. Cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio(DMC) foi adicionado em partes de 4 χ 2,11 g (8,44 g, 0,05 mol) a cada 10min. Após a adição final, a mistura foi permitida para se agitar durante umadicional de 10 min quando a análise por HPLC indicar conversão completa.A mistura foi, então, aquecida a 50°C (temperatura interna). Após 45 min a50°C, a análise por HPLC indicou conversão completa no produto. A misturafoi permitida para se resfriar em temperatura ambiente e, então H2O (45 mL)foi adicionada. A mistura de reação era inicialmente homogênea antes decomeçar a se precipitar a partir da mistura. Após agitação durante 2h, o sóli-do foi coletado por filtração e lavado com 2:1 MeCN/H20 (2 χ 20 mL). O pro-duto bruto foi seco em um forno de vácuo a 50°C durante 16 h para propor-cionar 16,10 g (78%) do composto de título 1H RMN (400 MHz5 DMSO-Gi6) δ9,5 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H),7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 3,7 (m, 3H); APCI MS [M + H]+ = 410;HPLC >99% (LCAP).
Exemplo 78
{1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometila-fenila)-amina<formula>formula see original document page 84</formula>
NaOMe (0,23 mL, 1 mmol, 25% por peso em MeOH) foi adicio-nado a uma mistura do Exemplo 77 (409 mg, 1 mmol) em MeOH (4 mL). A-pós 1h em temperatura ambiente a análise por HPLC indicou 46,2% (LCAP)do material de partida. A mistura foi aquecida a 50°C (temperatura de Blo-queio-Reação). Após aquecimento durante 1h, a análise por HPLC indicouque restou 4,1% (LCAP) do material de partida. NH4OAc (231 mg, 3 mmols)foi adicionado seguido por 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (0,13 mL, 1,2mmol). A mistura foi aquecida a 50°C durante cerca de 20h. 3-bromo-1,1,1 -trifluoroacetona adicional (0,06 mL, 0,58 mmol) foi adicionada e a misturaaquecida a 60°C. Após 24h a 60°C, a mistura foi permitida para se resfriarem temperatura ambiente. Água (4 mL) foi adicionada seguida por EtOAc (4mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc.As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas, e con-centradas. O produto bruto foi dissolvido em IPA (4 mL). Ácido metanossul-fônico (0,020 mL) foi adicionado a 1 mL de solução da solução de IPA. Amistura foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi, então resfriada emtemperatura ambiente e concentrada para obter o composto de título: APCIMS [M + H]+ = 519.
Exemplo 79
{1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometila-fenila)-amina
NaOMe (0,23 mL, 1 mmol, 25% por peso em MeOH) foi adicio-nado a uma mistura do Exemplo 77 (409 mg, 1 mmol) em 1-PrOH (2 mL). Amistura foi aquecida a 50°C (temperatura de Bloqueio-Reação). Após aque-cimento durante 1h, a.análise por HPLC indicou conversão completa do ma-terial de partida. A mistura foi aquecida a 70°C e NH4OAc (231 mg, 3 mmols)foi adicionado. Após 1h a 70°C, a mistura foi aquecida a 85°C. Simultanea-mente, 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (0,13 mL, 1,2 mmol) foi adicionada empartes de 4 χ 0,033 mL a cada 30 min. A mistura foi aquecida a 85°C duranteca. 20h. A mistura foi permitida para se resfriar em temperatura ambiente eágua (2 mL) foi adicionada. Após agitação durante várias horas, o sólido foicoletado por filtração e lavado com 1:1 1-PrOH/água (2x3 mL). O sólido foiseco em um forno de vácuo a 50°C durante ca. 16h para proporcionar 0,11 g(21%) do composto de título. Embora a modalidade preferida da invençãoseja ilustrada e descrita, será avaliado que diversas alterações podem serfeitas sem que se abandone o espírito e escopo da invenção.

Claims (17)

1. Método para preparar um composto da fórmula (I) ou um tau-tômero, estereoisômero, éster, metabólito, pró-fármaco, ou sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo<formula>formula see original document page 86</formula>na qualcada R1 é independentemente selecionado de hidróxi, halo, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, (C1-6-alquila)sulfanila, (C1-6-alquila)sulfonila, cicloalquila,heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;R2 é C1-6-alquila ou halo (C1-6-alquila);cada R3 é independentemente selecionado de halo, C1-6-alquila,e C1-6-alcóxi;cada R4 é independentemente selecionado de hidróxi, C1-6 alqui-la, C1-6 alcóxi, halo, heterocicloalquilcarbonila, carboxila, (C1-6 alcó-xi)carbonila, aminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, carbonitrila, cicloal-quila, heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;em que R1, R2, R3, e R4 podem ser opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidróxi,halo, C1-β alquila, halo(C1-6 alquila), C1-6 alcóxi, e halo(C1-6 alcóxi);a é 1, 2, 3, 4, ou 5;b é 0, 1, 2, ou 3; ec é 1 ou 2,o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende:(a) reagir um composto da Fórmula (II) com um composto daFórmula (III) para proporcionar um composto da Fórmula (IV)<formula>formula see original document page 87</formula>na qual Q é NH2 ou NO2; um de L1 ou L2 é halo e o outro de L1ou L2 é OH ou um ânion do mesmo; Z é ciano, COOR5, CH2OR51 CHO1 ouimidazol-2-ila substituído por um ou dois grupos R4 e em que R5 é hidrogênioou um grupo de proteção hidróxi;(b) quando no composto da Fórmula (IV) Z for COOR5 ouCH2OR51 converte-se o dito composto em um composto da Fórmula (IV) emque Z é CHO;c) quando no composto da Fórmula (IV) Z for ciano, converte-sea funcionalidade de ciano em uma funcionalidade de amidino e reage-se adita funcionalidade de amidino com um composto da Fórmula (Va) sob con-dições de formação de anel imidazol; ou quando no composto da Fórmula(IV) Z for CHO, reage-se o dito composto com um composto da Fórmula (Vb)para proporcionar um composto da Fórmula (VI)<formula>formula see original document page 87</formula>na qual Xa na Fórmula (Va) é um grupo de saída e R4p e R4q naFórmula (Vb) são independentemente H ou R41 desde que pelo menos umentre R4p e R4q seja R4 e Xb seja =O ou =NHOH e desde que c seja 1 quan-do um composto da Fórmula (VI) for preparado a partir de um composto daFórmula (Va);(d) quando no composto da Fórmula (VI) Q for NO2, converte-seo dito composto em um composto da Fórmula (VI) em que Q é NH2;(e) reagir o composto da Fórmula (VI) em que Q e NH2 com umcomposto da Fórmula (VII) para proporcionar um composto da Fórmula (VIII)ou um tautômero do mesmo<formula>formula see original document page 88</formula>(f) reagir o composto da Fórmula (VIII) ou um tautômero domesmo com um agente de dessulfurização para proporcionar um compostoda Fórmula (I);(g) reagir opcionalmente o composto da Fórmula (I) ou um tau-tômero do mesmo com um ácido para obter um primeiro sal farmaceutica-mente aceitável;(h) converter opcionalmente o primeiro sal farmaceuticamenteaceitável de um composto da Fórmula (I) ou um tautômero do mesmo emum segundo sal farmaceuticamente aceitável; e(i) converter opcionalmente um composto da Fórmula (I) ou umtautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um éster, me-tabólito, ou pró-fármaco da Fórmula (I).
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a parte (a) é realizada com base orgânica ou inorgânica em sol-vente polar.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que a base inorgânica é selecionada do grupo que consiste em Na-OH, KOH, CaCO3 e K2CO3.
4. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que o solvente polar é selecionado do grupo que consiste em dimetil-sulfóxido e dimetilformamida.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a parte (b) compreende reagir um composto da Fórmula (IV)quando Z for COOR5 com um agente de redução.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que R5 é terc-butila.
7. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que o agente de redução é hidreto de diisobutilalumínio.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a parte (c) é realizada com NH4OH em solvente polar.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que o solvente polar é uma mistura de acetato de etila e etanol.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a parte (d) compreende reagir um composto da Fórmula (VI),quando Q for NO2, com um agente de redução.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pe-lo fato de que o agente de redução é ditionito de sódio.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a parte (e) é realizada em acetonitrila.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o agente de dessulfurização na parte (f) é selecionado do grupoque consiste em FeCI3, iodeto de 2-cloro-1 -metilpiridínio, cloreto de 2-cloro--1,3-dimetilimidazólio, e POCI3.
14. Método para preparar um sal farmaceuticamente aceitávelde um composto da Fórmula (I) ou tautômero do mesmo<formula>formula see original document page 89</formula>alquila, C1-6-alcóxi, (C1-6-alquila)sulfanila, (C1-6-alquila)sulfonila, cicloalquila,heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;e C1-6-alcóxi;cada R4 é independentemente selecionado de hidróxi, C1-6 alqui-la, C1-6 alcóxi, halo, heterocicloalquilcarbonila, carboxila, (C1-6 alcó-xi)carbonila, aminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, carbonitrila, ciçloal-R2 é Ci-6-alquila ou halo (C1-6-alquila);cada R3 é independentemente selecionado de halo, C-i-6-alquila,quila, heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;na qual R1, R2, R3, e R4 podem ser opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidróxi,halo, C1-6 alquila, halo(C1-6 alquila), C1-6 alcóxi, e halo(C1-6 alcóxi);a é 1, 2, 3, 4, ou 5;b é O, 1, 2, ou 3; ec é 1 ou 2.o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compre-ende:(a) reagir um composto da Fórmula (I) ou um tautômero domesmo com um ácido para obter um primeiro sal farmaceuticamente aceitá-vel; ou(b) converter o primeiro sal farmaceuticamente aceitável em umcomposto da Fórmula (I) ou um tautômero do mesmo em um segundo salfarmaceuticamente aceitável.
15. Método para preparar um composto da Fórmula (I) ou umtautômero, estereoisômero, éster, metabólito, pró-fármaco, ou sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo<formula>formula see original document page 90</formula>na qualcada R1 é independentemente selecionado de hidróxi, halo, C1-6alquila, C1-6 alcóxi, (C1-6 alquila)sulfanila, (C1-6 alquila)sulfonila, cicloalquila,heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;R2 é C1-6 alquila ou halo (C1-6 alquila);cada R3 é independentemente selecionado de halo, C1-6 alquila,e C1-6 alcóxi;cada R4 é independentemente selecionado de hidróxi, C1-6 alqui-la, C1-6 alcóxi, halo, heterocicloalquilcarbonila, carboxila, (C1-6 alcó-xi)carbonila, aminocarbonila, Ci-6 alquilaminocarbonila, carbonitrila, cicloal-quila, heterocicloalquila, fenila, e heteroarila;em que R1, R21 R3, e R4 podem ser opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidróxi,halo, Ci-6 alquila, halo(Ci-6 alquila), Ci-6 alcóxi, e halo(Ci-6 alcóxi);a é 1, 2, 3, 4, ou 5;b é O, 1, 2, ou 3;c é 1 ou 2.o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compre-ende:reagir um composto da Fórmula (XIII) com um composto daFórmula (XIV) para proporcionar um composto da Fórmula (I)<formula>formula see original document page 91</formula>na qual Um de L3 ou L4 é halo e o outro de L3 ou L4 é OH ou umânion do mesmo; oureagir um composto da Fórmula (XV) com um composto da Fór-mula (Vb) para proporcionar um composto da Fórmula (I)<formula>formula see original document page 91</formula>na qual R4p e R4q são independentemente H ou R41 desde quepelo menos um entre R4p e R4q seja R4; e Xb seja =O ou =NaOH; oureagir o composto da Fórmula (VIII) ou um tautômero do mesmocom um agente de dessulfurização para proporcionar um composto da Fór-mula (I)<formula>formula see original document page 92</formula>
16. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo que consisteem{1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]--1 H-benzo-imidazol-2-ila}-(4-trifluorometilfenila)-amina,(2-Fluoro-5-piridin-3-ila-fenila)-{1-meti-5-[2-5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(2-Fluoro-5-piridin-4-ila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila--1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(4-terc-Butila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol--2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,{1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]--1 H-benzo-imidazol-2-ila}-(3 -trifluorometila-fenila)-amina,(3-Etila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ila-óxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(4-Cloro-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(4-Etila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ila-óxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(4-Cloro-3-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila--1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(4-Fluoro-3-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila--1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,{1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]--1H-benzo-imidazol-2-ila}-(4-trifluorometóxi-fenila)-amina,(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-(1-metila-5-{2-[5-metila-4-(3-trifluorometila-fenila)-1H-imidazol-2-ila]-piridin-4-ilóxi}-1H-benzoim^ila)-amina,(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-(1 -metila-5-{2-[5-metila-4-(4-trifluorometila-fenila)-1 H-imidazol-2-ila]-piridin-4-ilóxi}-1 H-benzoimidazol-2-ila)-amina,Etila éster 2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1 -metila--1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-5-trifluorometila-1 H-imidazol-4-ácidocarboxílico,(2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1 -metila-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-5-trifluorometila-1H-imidazol-4-ila)-metanol,-2-{4-[1 -Metila-2-(4-trifluorometila-fenilamino)-1 H-benzoimidazol--5-ilóxi]-piridin-2-ila}-3H-imidazol-4-carbonitrila,(3-terc-Butila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-fenila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ila-óxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,{1 -Metila-5-[2-(5-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometilsulfanila-fenila)-amina,(3-terc-Butila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol--2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,[4-Fluoro-3-(tetraidro-furan-3-ila)-fenila]-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-iamina,(4-Bromo-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorométila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(4-Fluoro-3-isopropila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol^-ilaJ-piridin^-ilóxil-IH-benzoimidazol^-ilaJ-amina,{1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]--1H-benzo-imidazol-2-ila}-(4-trifluorometilsulfanila-fenila)-amina,(2-Fluoro-5-isopropila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometiia-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila--1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(5-terc-Butila-2-fluoro-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-metila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(2-Fluoro-5-piridin-3-ila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-- 1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-ami- 2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1 -metila-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-3H-imidazol-4-carbonitrila,(2-Cloro-4-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-- 1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(5-terc-Butila-2-cloro-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2- ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(2-Fluoro-5-piridin-4-ila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-- 1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(4-fenila-5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(2-Cloro-5-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(4-fenila-5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,{1 -Metila-5-[2-(4-fenila-5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-- 4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-(3-trifluorometila-fenila)-amina,(3-Etila-fenila)-{1-metila-5-[2-(4-fenila-5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(4-terc-Butila-fenila)-{1-metila-5-[2-(4-fenila-5-trifluorometila-1 H-imidazol-2- ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(2-Cloro-5-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-- 1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-metila-4-fenila-- 1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(2-Cloro-5-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-metila-4-fenila-- 1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(4-terc-Butila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-metila-4-fenila-1H-imidazol-- 2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,{1 -Metiía-5-[2-(5-metila-4-fenila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]--1 H-benzoimidazol-2-ila}-(3-trifluorometila-fenila)-amina,(5-terc-Butila-2-fluoro-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-metila-4-fenila-1H-imidazol-2-ila)^iridin-4-ilóxi]-1H^enzoimidazol-2-ila}-amina,[4-(4-Metila-piperazin-1-ila)-fenila]-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimid^amina,Metila éster 2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1-metila-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-3H-imidazol-4-ácido carboxíli-co,Etila éster 2-{4-[2-(2-Cloro-5-trifluorometila-fenilamino)-1 -metila--1H-benzoimidazol-5-ilóxi]^iridin-2-ila}-5-trifluorometila-1H-imidazol-^^carboxílico,(2-Fluoro-4-trifluorometila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila--1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(2-Cloro-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(2,5-Dimetóxi-fenila)41-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol--2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(3,5-Dimetóxi-fenila)-{1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol--2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-amina,{1-Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]--1H-benzo-imidazol-2-ilaH2-trifluorometila-fenila)-amina,(2-Etila-fenila)-{1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ila-óxi]-1 H-benzoimidazol-2-ila}-amina,(4-Etila-piperazin-1-ila)-(2-{4-[2-(2-fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1-metila-1H-benzoimidazol-5-ilóxi]^iridin-2-ila}-3H-iila)-metanona,-2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenilamino)-1 -metila-1 H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-ila}-3H-imidazol-4-ácido carboxílico (2-hidróxi-etila)-amida,{1-Etila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-- 1H-benzoimidazol-2-ila}-(2-fluoro-5-trifluorometila-fenila)-amina,(2-Fluoro-5-trifluorometila-fenila)-{6-metóxi-1-metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)^iridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-iamina,{6-Metóxi-1 -metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometila-fenila)-amina,(4-Etila-piperazin-1-ila)-(2-{4-[1-metila-2-(4-trifluorometila-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-ilóxi]^iridin-2-ila}-3H-imidazol^metanona,{1 -Etila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ila}-(4-trifluorometila-fenila)-amina,- 2-{4-[1-Metila-2-(4-trifluorometila-fenilamino)-1H-benzoimidazol-- 5-ilóxi]-piridin-2-ila}-3H-imidazol-4-ácido carboxílico (2-hidróxi-etila)-amida,- 2-{1-Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-5-trifluorometila-fenol, e- 3-{1 -Metila-5-[2-(5-trifluorometila-1 H-imidazol-2-ila)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-6-trifluorometila-fenol;ou um tautômero, estereoisômero, éster, metabólito, pró-fármaco, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Método de acordo com a reivindicação 1, 14, ou 15, caracte-rizado pelo fato de que o composto é um composto da Fórmula (IXa) ou seutautômero (IXb)<formula>formula see original document page 96</formula>
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