BRPI0615892A2 - composto, composto ou sal do mesmo, composição farmacêutica, modulador de receptor de glicocorticóide, e método de prevenção ou tratamento de uma doença associada a receptor de glicocorticóide - Google Patents

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BRPI0615892A2
BRPI0615892A2 BRPI0615892-7A BRPI0615892A BRPI0615892A2 BR PI0615892 A2 BRPI0615892 A2 BR PI0615892A2 BR PI0615892 A BRPI0615892 A BR PI0615892A BR PI0615892 A2 BRPI0615892 A2 BR PI0615892A2
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trimethyl
dihydroquinoline
methoxyphenyl
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Matsuda Mamoru
Mori Toshiyuki
Nagatsuka Masato
Kobayashi Sachiko
Kato Masatomo
Takai Miwa
Oda Tomoko
Kawashima Kenji
Yamamoto Minoru
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Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSTO OU SAL DO MESMO, COMPOSIçAO FARMACêUTICA, MODULADOR DE RECEPTOR DE GLICOCORTICóIDE, E MéTODO DE PREVENçãO OU TRATAMENTO DE UMA DOENçA ASSOCIADA A RECEPTOR DE GLICOCORTICóIDE Um objetivo da presente invenção consiste no estudo da síntese de um novo derivado de l,2-dihidroquinolina e a busca de uma ação farmacológica do derivado. Um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo e eficaz no tratamento de uma doença relacionada com receptor de glicocorticóide. Na fórmula, o anel X representa um anel de benzeno ou um anel de piridina; R^ 1^ representa um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi, um grupo amino ou similar; p representa um número inteiro de O até 5; R representa um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo hidróxi ou similar; q representa um número inteiro de O até 2; R^ 3^ representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alquenila ou similar; R4 e R5 representam um átomo de hidrogênio ou 6 similar; R representa um átomo de hidrogênio ou similar; A representa um grupo alquileno ou similar; e R^ 7^ representa 0R^ 8^, NR^ 8^R^ 9^, SR^ 8^, S(0) ^ 8^ ou S(0)~ 2~R^ ^8, em que R^ 8^ representa um grupo arila, um grupo heterocíclico ou similar e representa um átomo de hidrogênio ou similar.

Description

COMPOSTO, COMPOSTO OU SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, MODULADOR DE RECEPTOR DE GLICOCORTICÓIDE, EMÉTODO DE PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE UMA DOENÇA ASSOCIADA ARECEPTOR DE GLICOCORTICÓIDE
Área Técnica
A presente invenção refere-se a um novo derivado de1-2-dihidroquinolina ou um sal do mesmo, com utilidade comoproduto farmacêutico. 0 derivado tem atividade de ligaçãode receptor de glicocorticóide e é útil como modulador dereceptor de glicocorticóide possuindo uma estrutura nãoesteroidal (um agonista de receptor de glicocorticóide e/ouum antagonista de receptor de glicocorticóide).
Técnica Anterior
Um receptor de glicocorticóide é um fator detranscrição intracelular ativado por ligante de 94 kDa depeso molecular que constitui um membro da superfamília dereceptores nucleares. Este receptor é conhecido comoregulador do metabolismo de carboidratos, proteínas,gorduras e similares, como supressor de respostasimunológicas ou inflamatórias, como ativador do sistemanervoso central, como regulador da função cárdio-vascular,e afeta a homeostase basal e relacionada com estresse esimilares devido a sua ação reguladora de transcrição. Comodoenças relacionadas com receptores de glicocorticóides,são conhecidos distúrbios tais como diabetes e obesidade,doenças inflamatórias tais como enterite e doençaspulmonares obstrutivas crônicas, doenças auto-imunes taiscomo doenças de tecidos conjuntivos, doenças alérgicas taiscomo asma, dermatite atópica e rinite alérgica, doenças dosistema nervoso central tais como distúrbios psiquiátricos,doença de Alzheimer e distúrbios causados por uso dedrogas, doenças cárdio-vasculares tais como hipertensão,hiperealcernia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia, doençasassociadas com homeostase causadoras de um desequilíbrioneuro-imuno-endócrino, glaucoma e similares (SOUGOURINSYOU, 54(7), 1951-2076 (2005) e documento n° JP-A-2002-193955) .
Desta forma, um composto possuindo atividade deligação de receptor de glicocorticóide é considerado útilcomo agente de prevenção e/ou terapêutico para estas doenças.
Como tal composto apresentando atividade de ligaçãode receptor de glicocorticóide, são conhecidos agonistas dereceptores de glicocorticóides sintetizados no organismovivo tais como cortisol e corticosterona, agonistas dereceptores de glicocorticóides sintéticos tais comodexametasona, predisona e prednisilona, antagonistas dereceptores de glicocorticóides não seletivos tais comoRU486 e similares (JP-A-2002-193955).
Por outro lado, compostos possuindo uma estruturade 1,2-dihidroquinolina são divulgados como moduladores dereceptores de esteróides nos documentos WO 2004/018429, JP-T-10-0510840 e similares. Os compostos divulgados nodocumento n° WO 2004/018429 e no documento n° JP-T-10-0510840 possuem uma estrutura de 1,2-dihidroquinolina,entretanto não foi especificamente divulgado um composto noqual qualquer um dos diversos substituintes tenha sidointroduzido na posição 5 da estrutura de 1,2-dihidroquiniolina.
Divulgação da Invenção
Constitui um assunto muito interessante o estudo dasíntese de um novo derivado de 1,2-dihidroquinolina e abusca de uma ação farmacológica do derivado.
Os presentes inventores realizaram estudos dasíntese de derivados de 1,2-dihidroquinolina possuindo umanova estrutura química, e conseguiram produzir um grandenúmero de novos compostos. Adicionalmente, os presentesinventores estudaram as ações farmacológicas dos derivados,e como resultado descobriram que os derivados apresentamuma atividade de ligação de receptor de glicocorticóide esão úteis como produtos farmacêuticos, tendo sido assimcompletada a presente invenção.
Isto é, a presente invenção refere-se a um compostorepresentado pela fórmula geral (1) a seguir ou um sal domesmo (doravante aqui referido como "o presente composto")e uma composição farmacêutica contendo o mesmo.Adicionalmente, uma invenção preferencial em sua utilizaçãofarmacêutica refere-se a um modulador de receptor deglicocorticóide, e suas doenças alvo são doenças associadasa receptores de glicocorticóides, isto é, distúrbiosmetabólicos tais como diabetes e obesidade, doençasinflamatórias tais como enterite e doenças pulmonaresobstrutivas crônicas, doenças auto-imunes tais como doençasde tecidos conjuntivos, doenças alérgicas tais como asma,dermatite atópica e rinite alérgica, doenças do sistemanervoso central tais como distúrbios psiquiátricos, doençade Alzheimer e distúrbios causados por uso de drogas,doenças cárdio-vasculares tais como hipertensão,hipercalcemia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia, doençasassociadas com homeostase causadoras de um desequilíbrioneuro-imuno-endócrino, glaucoma e similares. Uma invençãoparticularmente preferencial consiste em uma invençãorelativa a um agente preventivo ou terapêutico para estas doenças.
<formula>formula see original document page 5</formula>
[O anel X representa um anel de benzeno ou um anelde piridina;
R1 representa um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior que pode ter pelo menos um substituinte,um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior que pode terpelo menos um substituinte, um grupo alquenilóxi inferiorque pode ter pelo menos um substituinte, um grupoaIquilcarboniIa inferior, um grupo amino, um grupo nitro ouum grupo ciano;
ρ representa um número inteiro de O até 5;
no caso de ρ ser 2 até 5, cada Ri poderá seridêntico ou diferente;
R2 representa um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior que pode ter pelo menos um substituinte,um grupo hidróxi, um éster de um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi inferior que pode ter pelo menos um substituinte;
q representa um número inteiro de O até 2;
no caso de q ser 2, cada R2 poderá ser idêntico oudiferente;
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior que pode ter pelo menos um substituinte,um grupo alquenila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquinila inferior que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo arila que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo alquilcarbonila inferiorque pode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquenilcarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquinilcarbonila inferior que podeter pelo menos um substituinte ou um grupo arilcarbonilaque pode ter pelo menos um substituinte;
R4 e R5 podem ser idênticos ou diferentes erepresentam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilainferior;
R4 e R5 podem ser combinados entre si formandoanel de cicloalcano inferior de 3 até 8 elementos;
R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila inferior;
A representa um grupo alquileno inferior ou umgrupo carbonila;
R7 representa OR8, NR8R9, SR8, S(O)R6ou S(O)2R;
R8 representa um grupo alquila. inferior que podeter pelo menos um substituinte, um grupo alquenila inferiorque pode ter pelo menos um substituinte, um grupo alquinilainferior que pode ter pelo menos um substituinte, um grupocicloalquila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo arila que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo heterociclico que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo formila, um grupoaIquilcarboniIa inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquenilcarbonila inferior que podeter pelo menos um substituinte, um grupo alquinilcarbonilainferior que pode ter pelo menos um substituinte, um grupocicloalquilcarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo arilcarbonila que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo carbonila heterociclico quepode ter pelo menos um substituinte, um grupo carbóxi, umgrupo alcóxicarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquenilóxicarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquinilóxicarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo cicloalquilóxicarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupoarilóxicarbonila que pode ter pelo menos um substituinte,um grupo óxicarbonila heterociclico que pode ter pelo menosum substituinte, um grupo alquilsulfonila inferior que podeter pelo menos um substituinte, um grupo alquenilsulfonilainferior que pode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquiniIsulfonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo cicloalquilsulfonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupo arilsulfonilaque pode ter pelo menos um substituinte, um grupo sulfonilaheterociclico que pode ter pelo menos um substituinte, umgrupo aminocarbonila, um grupo alquilaminocarbonilainferior que pode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquenilaminocarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquinilaminocarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupocicloalquilaminocarbonila inferior que pode ter pelo menosum substituinte, um grupo arilaminocarbonila que pode terpelo menos um substituinte ou um grupo aminocarboniiaheterocíclico que pode ter pelo menos um substituinte;
R representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior que pode ter pelo menos um substituinte,um grupo alquenila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquinila inferior que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo cicloalquila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupo arila quepode ter pelo menos um substituinte, um grupo heterocíclicoque pode ter pelo menos um substituinte, um grupo formila,um grupo alquilcarbonila inferior que pode ter pelo menosum substituinte, um grupo alquenilcarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquinilcarboniIa inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo cicloalquilcarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupo arilcarboniIaque pode ter pelo menos um substituinte, um grupo carbonilaheterocíclico que pode ter pelo menos um substituinte, umgrupo carbóxi, um grupo alcóxi carbonila inferior que podeter pelo menos um substituinte, um grupoa1quenilóxicarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquinilóxicarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupocicloalquilóxicarbonila inferior que pode ter pelo menos urr.
substituinte, um grupo arilóxicarbonila que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo óxicarbonila heterocíclicoque pode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquilsulfoniIa inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquenilsulfonila inferior que podeter pelo menos um substituinte, um grupo alquinilsulfonilainferior que pode ter pelo menos um substituinte, um grupocicloalquilsulfonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo arilsulf onila que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo sulfonila heterociclico quepode ter pelo menos um substituinte, um grupoaminocarbonila, um grupo alquilaminocarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquenilaminocarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquinilaminocarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupoeicloalquilaminocarboniIa inferior que pode ter pelo menosum substituinte, um grupo arilaminocarbonila que pode terpelo menos um substituinte ou um grupo aminocarbonilaheterociclico que pode ter pelo menos um substituinte;
adicionalmente, no caso de R7 ser NR8R9, R8 e R9podem ser combinados entre si formando um anelheterociclico contendo nitrogênio com 3 até 8 elementos quepoderá ter um substituinte. 0 mesmo é doravante aplicável.]
A presente invenção proporciona um derivado de 1-2-dihidroquinolina ou um sal do mesmo, útil como produtofarmacêutico. 0 presente composto tem uma excelenteatividade de ligação de receptor de glicocorticóide e éútil como modulador de receptor de glicocorticóide. Emparticular, o presente composto é útil como agentepreventivo ou terapêutico para doenças relacionadas comreceptores de glicocorticóides, isto é, distúrbiosmetabólicos tais como diabetes e obesidade, doençasinflamatórias tais como enterite e doenças pulmonaresobstrutivas crônicas, doenças auto-imunes tais como doençasde tecidos conjuntivos, doenças alérgicas tais como asma,dermatite atópica e rinite alérgica, doenças do sistemanervoso central tais como distúrbios psiquiátricos, doençade Alzheimer e distúrbios causados por uso de drogas,doenças cárdio-vasculares tais como hipertensão,hipercalcemia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia, doençasassociadas com homeostase causadoras de um desequilíbrioneuro-imuno-endócrino, glaucoma e similares.
Modo Preferencial para Prática da Invenção
Serão aqui doravante descritas em detalhedefinições de termos e expressões (átomos, grupos esimilares) utilizados no presente relatório descritivo.
A expressão "átomo de halogênio" refere-se a umátomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
A expressão "grupo alquila inferior" refere-se a umgrupo alquila de cadeia reta ou ramificada com 1 até 8átomos de carbono.
Exemplos específicos do mesmo incluem grupos metil,etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-hexil, n-heptil, n-octil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil eisopentil e similares.
A expressão "grupo alquenila inferior" refere-se aum grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada possuindo 2até 8 átomos de carbono. Exemplos específicos do mesmoincluem grupos vinil, propenil, butenil, pentenil, hexenil,heptenil, octenil, isopropenil, 2-metil-l-propenil e 2-metil-2-butenil e similares.
A expressão "grupo alquinila inferior" refere-se aum grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada possuindo 2até 8 átomos de carbono. Exemplos específicos do mesmoincluem grupos etinil, propinil, butinil, pentinil,hexinil, heptinil, octinil, isobutinil e isopentinil esimilares.
A expressão "grupo cicloalquila inferior" refere-sea um grupo cicloalquila possuindo 3 até 8 átomos decarbono. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil,cicloheptil e ciclooctil.
A expressão "anel de cicloalcano inferior" refere-se a um anel de cicloalcano possuindo 3 até 8 átomos decarbono. Exemplos específicos do mesmo incluem anéisciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano,cicloheptano e ciclooctano.A expressão "grupo arila" refere-se a um resíduoformado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um grupohidrocarboneto aromático monocíclico, ou hidrocarbonetoaromático policiclico condensado, biciclico ou tricíclico,possuindo 6 até 14 átomos de carbono. Exemplos específicosdo mesmo incluem grupos fenil, naftil, antril e fenantril e similares.
A expressão "grupo heterociclico" refere-se a umresíduo formado pela remoção de um átomo de hidrogênio deum anel heterocíclico monocíclico saturado ou insaturado,ou anel heterocíclico policiclico condensado biciclico outricíclico possuindo um ou uma pluralidade de heteroátomosselecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo deoxigênio e um átomo de enxofre no anel.
Exemplos específicos do anel heterocíclicomonocíclico saturado incluem anéis pirrolidina,pirazolidina, imidazolidina, triazolidina, piperidína,hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, piperazip.a,homopiperidina e homopiperazina e similares possuindo pelomenos um átomo de nitrogênio no anel, anéis tetrahidrofurane tetrahidropiran e similares possuindo pelo menos um átomode oxigênio no anel, anéis tetrahidrotiofeno etetrahidrotiopiran e similares possuindo um átomo deenxofre no anel, anéis oxazolidina, isoxazolidina emorfolina e similares possuindo um átomo de nitrogênio e umátomo de oxigênio no anel, e anéis tiazolidina,isotiazolidina e tiomorfolina e similares possuindo umátomo de nitrogênio e um átomo de enxofre no anel.
Adicionalmente, um tal anel heterociclicomonociclico saturado pode ser condensado com um anel debenzeno ou similar para formar um anel heterociclicopoliciclico condensado biciclico ou triciclico tal como umanel dihidroindol, dihidroindazol, dihidrobenzimidazol,tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina,tetrahidrocinolina, tetrahidroftalazina,tetrahidroquinazolina, tetrahidroquinoxalina,dihidrobenzofuran, dihidroisobenzofuran, cromano,isocromano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno,tiocromano, isotiocromano, dihidrobenzoxazol,dihidrobenzisoxazol, dihidrobenzoxazina,dihidrobenzotiazol, dihidrobenzisotiazol,dihidrobenzotiazina, xanteno, 4a-carbazol, ou perimidina.
Exemplos específicos do anel heterociclicomonociclico insaturado incluem anéis dihidropirrol, pirrol,dihidropirazol, pirazol, dihidroimidazol, imidazol,dihidrotriazol, triazol, tetrahidropiridina,dihidropiridina, piridina, tetrahidropiridazina,dihidropiridazina, piridazina, tetrahidropir.imidina,dihidropirimidina, pirimidina, tetrahidropirazina,dihidropirazina e pirazina e similares possuindo pelo menosum átomo de nitrogênio no anel, anéis dihidrofuran, furan,dihidropiran e piran e similares possuindo pelo menos umátomo de oxigênio no anel, anéis dihidrotiofeno, tiofeno,dihidrotiopiran e tiopiran e similares possuindo um átomode enxofre no anel, anéis dihidrooxazol, oxazo.1,dihidroisoxazol, isoxazol, dihidrooxazina e oxazina esimilares possuindo um átomo de nitrogênio e um átomo deoxigênio no anel, dihidrotiazol, tiazol, dihidroisotiazol,isotiazol, dihidrotiazina e tiazina e similares possuindoum átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre no anel.
Adicionalmente, um tal anel heterociclicomonociclico insaturado pode ser condensado com um anel debenzeno ou similar formando um anel heterociclicopoliciclico condensado biciclico ou triciclico tal como umanel indol, indazol, benzimidazol, benzotriazol,dihidroquinolina, quinolina, dihidroisoquinolina,isoquinolina, fenantridina, dihidrocinolina, cinolina,dihidroftalazina, ftalazina, dihidroquinazolina,quinazolina, dihidroquinoxalina, quinoxalina, benzofuran,isobenzofutran, cromeno, isocromeno, benzotiofeno,isobenzotiofeno, tiocromeno, isotiocromeno, benzoxazol,benzisoxazol, benzoxazina, benzotriazol, benzisotiazol,benzotiazina, fenoxantina, carbazol, β-carbolina,fenantridina, acridina, fenantrolina, fenazina, fenotiazinaou fenoxazina.
A expressão "grupo alcóxi inferior" refere-se a umgrupo formado pela substituição do átomo de hidrogênio deum grupo hidróxi com um grupo alquila inferior. Exemplosespecíficos do mesmo incluem grupos metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, n-pentóxi, n-hexilóxi, n-heptilóxi, n-octilóxi, isopropóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi eisopentóxi e similares.
A expressão "grupo alquenilóxi inferior" refere-sea um grupo formado pela substituição do átomo de hidrogêniode um grupo hidróxi por um grupo alquenila inferior.Exemplos específicos do mesmo incluem grupos vinilóxi,propenilóxi, butenilóxi, pentenilóxi, hexenilóxi,heptenilóxi, octenilóxi, isopropenilóxi, 2-metil-l-propenilóxi e 2-metil-2-butenilóxi e similares.
A expressão "grupo alquinilóxi inferior" refere-sea um grupo formado pela substituição do átomo de hidrogêniode um grupo hidróxi por um grupo alquinila inferior.Exemplos específicos do mesmo incluem grupos etinilóxi,propinilóxi, butinilóxi, pentinilóxi, hexinilóxi,heptinilóxi, octinilóxi, isobutinilóxi e isopentinilóxi esimilares.
A expressão "grupo cicloalquilóxi inferior" refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo hidróxi por um grupo cicloalquilainferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi,ciclohexilóxi, cicloheptilóxi e ciclooctilóxi e similares.A expressão "grupo arilóxi" refere-se a um grupoformado pela substituição do átomo de hidrogênio de umgrupo hidróxi por um grupo arila. Exemplos específicos domesmo incluem grupos fenóxi, naftóxi, antrilóxi efenantrilóxi e similares.
A expressão "grupo óxi heterocíclico" refere-se aum grupo formado pela substituição do átomo de hidrogêniode um grupo hidróxi por um grupo heterocíclico.
A expressão "grupo alquiltio inferior" refere-se aum grupo formado pela substituição do átomo de hidrogêniode um grupo mercapto por um grupo alquila inferior.
Exemplos específicos do mesmo incluem grupos metiltio,etiltio, n-propiltio, n-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltic,n-heptiltio, n-octiltio, isopropiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio e isopentiltio.
A expressão "grupo cicloalquiltio inferior" refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo mercapto por um grupo cicloalquilainferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio,ciclohexiltio, cicloheptiltio e ciclooctiltio.
A expressão "grupo ariltio" refere-se a um grupoformado pela substituição do átomo de hidrogênio de urr,grupo mercapto por um grupo arila.Exemplos específicos do mesmo incluem gruposfeniltio, naftiltio, antriltio e fenantriltio e similares.
A expressão "grupo tio heterocíclico" refere-se aum grupo formado pela substituição do átomo de hidrogêniode um grupo mercapto por um grupo heterocíclico.
A expressão "grupo alquilamino inferior" refere-sea um grupo formado pela substituição de um ou ambos osátomos de hidrogênio de um grupo amino por um grupo alquilainferior. Exemplos específicos do mesmo incluem grupometilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino,dietilamino e etila(metil)amino e similares.
A expressão "grupo alquenilamino inferior" refere-se a um grupo formado pela substituição de um ou ambos osátomos de hidrogênio de um grupo amino por um grupoalquenila inferior, ou um grupo formado pela substituiçãode um dos átomos de hidrogênio de um grupo amino por umgrupo alquenila inferior e do outro átomo de hidrogênio porum grupo alquila inferior. Exemplos dos mesmos incluemgrupos vinilamino, propenilamino, butenilamino,pentenilamino, hexenilamino, heptenilamino, octenilamino,isopropenilamino, 2-metil-l-propenilamino, 2-metil-2-butenilamino, divinilamino e metil(vinil)amino e similares.
A expressão "grupo alquinilamino inferior" refere-se a um grupo formado pela substituição de um ou ambos osátomos de hidrogênio de um grupo amino por um grupoalquinila inferior, ou um grupo formado pela substituiçãode um dos átomos de hidrogênio de um grupo amino por umgrupo alquinila inferior e do outro átomo de hidrogênio porum grupo alquila inferior ou um grupo alquenila inferior.Exemplos dos mesmos incluem grupos etinilamino,propini lamino, butinilamino, pentinilamino, hexinilami.no,heptinilamino, octinilamino, isobutinilamino,isopentinilamino, dietinilamino, etinil(metil)amino eetinil(vinil)amino e similares.
A expressão "grupo cicloalquilamino inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição de um ouambos os átomos de hidrogênio de um grupo amino por umgrupo cicloalquila inferior, ou um grupo formado pelasubstituição de um dos átomos de hidrogênio de um grupoamino por um grupo cicloalquila inferior e do outro átomode hidrogênio por um grupo alquila inferior, um grupoalquenila inferior ou um grupo alquinila inferior. Exemplosespecíficos dos mesmos incluem grupos ciclopropilamino,ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino,cicloheptilamino, ciclooctilamino, diciclohexilamino,ciclohexila(metil)amino, ciclohexil(vinil)amino eciclohexil(etinil)amino e similares.
A expressão "grupo arilamino" refere-se a um grupoformado pela substituição de um ou ambos os átomos dehidrogênio de um grupo amino por um grupo arila, ou umgrupo formado pela substituição de um dos átomos dehidrogênio de um grupo amino por um grupo arila e do outroátomo de hidrogênio por um grupo alquila inferior, um grupoalquenila inferior, um grupo alquinila inferior ou um grupocicloalquila inferior. Exemplos específicos dos mesmosincluem grupos fenilamino, naftilamino, antrilamino,fenantrilamino, difenilamino, metil(fenil)amino,etil(fenil)amino, fenil(vinil)amino, etinil(fenil)amino eciclohexil(fenil)amino e similares.
A expressão "grupo amino heterocíclico" refere-se aum grupo formado pela substituição de um ou ambos os átomosde hidrogênio de um grupo amino por um grupo heterocíclico,ou um grupo formado pela substituição de um dos átomos dehidrogênio de um grupo amino por um grupo heterocíclico edo outro átomo de hidrogênio por um grupo alquila inferior,um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior,um grupo cicloalquila inferior ou um grupo arila.
A expressão "grupo alquilcarbonila inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formila por um grupo alquilainferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposme tilcarbonila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, n-butilcarbonila, n-pentilcarbonila, n-hexilcarbonila, n-heptilcarbonila, n-octilcarbonila, ' isopropilcarbonila,isobutilcarbonila, sec-butilcarbonila, terc-butilcarboniIae isopentilcarbonila e similares.A expressão "grupo alquenilcarbonila inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formila por um grupo alqueniiainferior. Exemplos específicos dos mesmos incluem gruposvinilcarbonila, propenilcarbonila, butenilcarbonila,pentenilcarbonila, hexenilcarbonila, heptenilcarbonila,octenilcarboniIa, isopropenilcarbonila, 2-metil-l-propenilcarboniIa e 2-metil-2-butenilcarbonila e similares.
A expressão "grupo alquinilcarbonila inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formila por um grupo alquinilainferior. Exemplos específicos dos mesmos incluem gruposetinilcarboniIa, propinilcarbonila, butinilcarbonila,pentinilcarboniIa, hexinilcarbonila, heptinilcarboniia,octinilcarbonila, isobutinilcarbonila eisopentinilcarbonila e similares.
A expressão "grupo cicloalquilcarbonila inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formila por um grupo cicloalquilainferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila,ciclopentilcarbonila, ciclohexilcarboniIa,cicloheptilcarbonila e ciclooctilcarbonila.
A expressão "grupo arilcarbonila" refere-se a umgrupo formado pela substituição do átomo de hidrogênio deum grupo formila por um grupo arila. Exemplos específicosdo mesmo incluem grupos fenilcarbonila, naftilcarbonila,antrilcarbonila e fenantrilcarbonila e similares.
A expressão "grupo carbonila heterocíclico" refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formila por um grupo heterocíclico.
A expressão "grupo alcóxicarbonila inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formila por um grupo alcóxiinferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposmetóxicarbonila, etóxicarbonila, n-propóxicarbonila, n-butóxicarbonila, n-pentóxicarbonila, n-hexilóxicarbonila,n-heptilóxicarbonila, n-octilóxicarbonila,isopropóxicarbonila, isobutóxicarbonila, sec-butóxicarbonila, terc-butóxicarbonila e isopentóxicarbonilae similares.
A expressão "grupo alquenilóxicarbonila inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formila por um grupo alquenilóxiinferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposvinilóxicarbonila, propenilóxicarbonila,butenilóxicarbonila, pentenilóxicarbonila,hexenilóxicarbonila, heptenilóxicarbonila,octenilóxicarbonila, isopropenilóxicarbonila, 2-metil-l-propenilóxicarbonila e 2-metil-2-butenilóxicarbonila esimilares.A expressão "grupo alquinilóxicarbonila inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formila por um grupo alquinilóxiinferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposetinilóxicarbonila, propinilóxicarbonila,butinilóxicarbonila, pentinilóxicarbonila,hexinilóxicarbonila, heptinilóxicarbonila,octinilóxicarbonila, isobutinilóxicarbonila eisopentinilóxicarbonila e similares.
A expressão "grupo cicloalquilóxicarbonilainferior" refere-se a um grupo formado pela substituição doátomo de hidrogênio de um grupo formila por um grupocicloalquilóxi inferior. Exemplos específicos do mesmoincluem grupos ciclopropilóxicarbonila,ciclobutilóxicarbonila, ciclopentilóxicarbonila,ciclohexilóxicarbonila, cicloheptilóxicarbonila eciclooctilóxicarbonila e similares.
A expressão "grupo arilóxicarbonila" refere-se a umgrupo formado pela substituição do átomo de hidrogênio deum grupo formila por um grupo arilóxi. Exemplos específicosdo mesmo incluem grupos fenóxicarbonila, naftóxicarbonila,antrilóxicarbonila e fenantrilóxicarbonila e similares.
A expressão "grupo óxicarbonila heterocíclico"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formila por um grupo óxiheterocíclico.A expressão "grupo alquilaminocarboniIa inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formila por um grupo alquilaminoinferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposdietilaminocarbonila e etilmetilaminocarbonila e similares.
A expressão "grupo alquenilaminocarbonila inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formila por um grupo alquenilaminoinferior. Exemplos específicos do mesmo incluem grupos
vinilaminocarbonila, propenilaminocarbonila,
butenilaminocarbonila, pentenilaminocarbonila,
hexenilaminocarbonila, heptenilaminocarbonila,
octenilaminocarbonila, isopropenilaminocarbonila, 2-metii-
1-propenilaminocarbonila, 2-metil-2-butenilaminocarbonila,
divinilaminocarbonila e metil(vinil)aminocarbonila esimilares.
A expressão "grupo alquinilaminocarboniIa inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formila por um grupo alquinilaminoinferior. Exemplos específicos do mesmo incluem grupos
etinilaminocarbonila, propinilaminocarbonila,
butinilaminocarbonila,pentinilaminocarbonila,
hexinilaminocarbonila,heptinilaminocarbonila,
octinilaminocarbonila,isobutinilaminocarbonila,isopentinilaminocarbonila, dietinilaminocarbonila,etinil(metil)aminnocarbonila e etinil(vinil)aminocarbonilae similares.
A expressão "grupo cicloalquilaminocarbonilainferior" refere-se a um grupo formado pela substituição doátomo de hidrogênio de um grupo formila por um grupocicloalquilamino inferior. Exemplos específicos do mesmoincluem ciclopropilaminocarboniIa,ciclobutilaminocarbonila, ciclopentilaminocarbonila,ciclohexilaminocarbonila, cicloheptilaminocarbònila,ciclooctilaminocarbonila, diciclohexilaminocarbonila,ciclohexil(metil)aminocarbonila,ciclohexil(vinil)aminocarbonila eciclohexil(etinil)aminocarbonila e similares.
A expressão "grupo arilaminocarbonila" refere-se aum grupo formado pela substituição do átomo de hidrogêniode um grupo formila por um grupo arilamino. Exemplosespecíficos do mesmo incluem grupos fenilaminocarbonila,naftilaminocarbonila, antrilaminocarbonila,fenantrilaminocarbonila, difenilaminocarbonila,metilfenilaminocarbonila, etilfenilaminocarbonila,fenil(vinil)aminocarbonila, etinil(fenil)aminocarbonila eciclohexil(fenil)aminocarbonila e similares.
A expressão "grupo aminocarbonila heterocíclico"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formila por um grupo aminoheterocíclico.
A expressão "grupo alquilsulfinila inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do hidróxide um grupo ácido sulfínico por um grupo alquila inferior.
Exemplos específicos do mesmo incluem gruposmetilsulfinila, etilsulfinila, n-propilsulfinila,butilsulfinila, n-pentilsulfinila, n-hexilsulfinila, n-heptilsulfinila, n-octilsulfinila, isopropilsulfinila,isobutilsulfinila, sec-butilsulfinila, terc-butilsulfiniIae isopentilsulfinila e similares.
A expressão "grupo arilsulfinila" refere-se a umgrupo formado pela substituição do hidróxi de um grupoácido sulfínico por um grupo arila. Exemplos específicos domesmo incluem grupos fenilsulfinila, nafti1sul fim Ia,antrilsulfinila e fenantrilsulfinila e similares.
A expressão "grupo alquilsulfonila inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do hidróxide um grupo ácido sulfônico por um grupo alquila inferior.
Exemplos específicos do mesmo incluem gruposme tilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila n-butilsulfonila, n-pentilsulfonila, n-hexilsulfonila, n-heptilsulfonila, n-octilsulfonila, isopropilsulfonila,isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc-butilsulfonilae isopentilsulfonila e similares.A expressão "grupo alquenilsulfonila inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do hidróxide um grupo ácido sulfônico por um grupo alquenilainferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposvinilsulfonila, propenilsulfonila, butenilsulfonila,pentenilsulfonila, hexenilsulfonila, heptenilsulfoniIa ,octenilsulfonila, isopropenilsulfonila, 2-metil-l-propenilsulfonila e 2-metil-2-butenilsulfonila e similares.
A expressão "grupo alquinilsulfonil inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do hidróxide um grupo ácido sulfônico por um grupo alquinilainferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposetinilsulfonila, propinilsulfonila, butinilsulfonila,pentinilsulfonila, hexinilsulfonila, heptinilsulfonila,octinilsulfonila, isobutinilsulfonila eisopentinilsulfonila e similares.
A expressão "grupo cicloalquilsulfonila inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do hidróxide um grupo ácido sulfônico por um grupo cicloalquilainferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposciclopropilsulfonila, ciclobutilsulfonila,ciclopentilsulfonila, ciclohexilsulfoniIa,cicloheptilsulfonila e ciclooctilsulfonila e similares.
A expressão "grupo sulfonila heterocíclico" refere-se a um grupo formado pela substituição do hidróxi de umgrupo ácido sulfônico por um grupo heterocíclico.A expressão "grupo arilsulfonila" refere-se a umgrupo formado pela substituição do hidróxi de um grupoácido sulfônico por um grupo arila. Exemplos específicos domesmo incluem grupos fenilsulfonila, naftilsulfonila,antrilsulfonila e fenantrilsulfonila e similares.
A expressão "grupo alcóxicarbonilóxi inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo hidróxi por um grupo alcóxicarboniIainferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposmetóxicarbonilóxi, etóxicarbonilóxi, n-propóxicarbonilóxi,n-butóxicarbonilóxi, n-pentóxicarbonilóxi, n-hexilóxicarbonilóxi, n-heptilóxicarbonilóxi, n-octilóxicarbonilóxi, isopropóxicarbonilóxi,isobutóxicarbonilóxi, sec-butóxicarbonilóxi, terc-butóxicarbonilóxi e isopentóxicarbonilóxi e similares.
A expressão "grupo arilóxicarbonilóxi" refere-se aum grupo formado pela substituição do átomo de hidrogêniode um grupo hidróxi por um grupo arilóxicarbonila. Exemplosespecíficos do mesmo incluem grupos fenóxicarbonilóxi,naftóxicarbonilóxi, antrilóxicarbonilóxi efenantrilóxicarbonilóxi e similares.
A expressão "grupo alquilsulfonilóxi inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo hidróxi por um grupo alquilsulfonilainferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposmetilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi, n-propilsulfonilóxi, n-butilsulfonilóxi, n-pentilsulfonilóxi, n-hexilsulfonilóxi,n-heptilsulfonilóxi, n-octilsulfonilóxi,isopropilsulfonilóxi, isobutilsulfonilóxi, sec-butilsulfonilóxi, terc-butilsulfonilóxi eisopentilsulfonilóxi e similares.
A expressão "grupo arilsulfonilóxi" refere-se a umgrupo formado pela substituição do átomo de hidrogênio deum grupo hidróxi por um grupo arilsulfonila . Exemplosespecíficos do mesmo incluem grupos feni1 sulfon11 óxi ,naftilsulfonilóxi, antrilsulfonilóxi e fenantrilsulfonilóxie similares.
A expressão "grupo alquilaminocarbonilóxi inferior"refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo dehidrogênio de um grupo formilóxi por um grupo alquilaminoinferior. Exemplos específicos do mesmo incluem gruposmetilaminocarbonilóxi, etilaminocarbonilóxi,propilaminocarbonilóxi, dimetilaminocarbonilóxi,dietilaminocarbonilóxi e etil(metil)aminocarbonilóxi esimilares.
A expressão "grupo arilaminocarbonilóxi" refere-sea um grupo formado pela substituição do átomo de hidrogêniode um grupo formilóxi por um grupo arilamino. Exemplosespecíficos do mesmo incluem grupos fenilaminocarbonilóxi,naftilaminocarbonilóxi, antrilaminocarbonilóxi,fenantrilaminocarbonilóxi, difenilaminocarbonilóxi,metil(fenil)aminocarbonilóxi, etil(fenil)aminocarbonilóxi,fenil(vinil)aminocarbonilóxi, etinil(fenil)aminocarbonilóxie ciclohexil(fenil)aminocarbonilóxi e similares.
A expressão "anel heterociclico contendo nitrogêniocom 3 até 8 elementos" refere-se a um anel heterociclicomonociclico saturado contendo um ou dois átomos denitrogênio no anel. Exemplos específicos do mesmo incluemanéis aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina,imidazolidina, pirazolidina, piperazina e morfolina esimilares.
A expressão "grupo alquileno" refere-se a um grupoalquileno de cadeia reta ou ramificada possuindo 1 até 8átomos de carbono. Exemplos específicos do mesmo incluemΦ grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno,pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno,metilmetileno e etilmetileno e similares.
A expressão "éster de um grupo hidróxi" refere-se aum éster formado de um grupo hidróxi e um ácidocarboxíIico.
A expressão "éster de um grupo mercapto" refere-sea um tioéster formado de um grupo mercapto e um ácidocarboxíIico.
A expressão "amida de um grupo amino" refere-se auma amida formada de um grupo amino e um ácido carboxílico.A expressão "amida de um grupo alquiiaminoinferior" refere-se a uma amida formada de um grupoalquiiamino inferior e um ácido carboxilico.
A expressão "amida de um grupo arilamino" refere-sea uma amida formada de um grupo arilamino e um ácidocarboxilico.
A expressão "amida de um grupo amino heterocíclico"refere-se a uma amida formada de um grupo aminoheterociclico e um ácido carboxilico.
A expressão "ácido carboxilico" refere-se a umácido monocarboxilico alifático saturado, um ácidodicarboxilico alifático saturado, um ácido carboxilicoalifático insaturado, um ácido carboxilico carbociclico, umácido carboxilico heterociclico ou similar representado porRaCOOH (Ra representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior que pode ter pelo menos um substituinte,um grupo alquenila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo arila que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo heterociclico que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo alcóxi inferior que podeter pelo menos um substituinte ou similar). Exemplosespecíficos do mesmo incluem ácidos monocarboxílicosalifáticos saturados tais como ácido fórmico, ácidoacético, ácido propiônico, ácido butírico, ácidoisobutírico, ácido valérico, ácido isovalérico e ácidopiválico; ácidos dicarboxílicos alifáticos saturados taiscomo ácido oxálico, ácido malônico, ácido succinico, ácidoglutárico e ácido adípico; ácidos carboxilicos alifáticosinsaturados tais como ácido acrílico, ácido propiônico,ácido crotônico e ácido cinâmico; ácidos carboxilicoscarbocíclicos tais como ácido benzóico, ácido ftálico,ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido naftóico, ácidotoluico, ácido ciclohexano carboxílico, e ácido ciclohexanodicarboxílico; ácidos carboxilicos heterocíclicos tais comoácido furancarboxílico, ácido tiofenocarboxilico, ácidonicotínico e ácido isonicotínico; e similares.Adicionalmente, a expressão "ácido carboxílico" incluitambém anidridos de ácido destes ácidos carboxilicos[(RaCO)2O] e haletos de ácido destes ácidos carboxilicos(RaCOX, X representando um átomo de halogênio).
A expressão "éster de um grupo carbóxi" refere-se aum éster formado de um grupo carbóxi e um álcool ou umfenol.
A expressão "éster de um grupo ácido sulfínico"refere-se a um éster formado de um grupo ácido sulfínico eum álcool ou um fenol.
A expressão "éster de um grupo ácido sulfônico"refere-se a um éster formado de um grupo ácido sulfônico eum álcool ou um fenol.
o termo "álcool" refere-se a ura composto hidróxialifático saturado, um composto hidróxi alifáticoinsaturado ou similar representado por RbOH (Rb representaum grupo alquila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquenila que pode ter pelo menos umsubstituinte ou similar). Exemplos específicos do mesmoincluem compostos hidróxi alifáticos saturados tais comometanol, etanol, propanol, butanol e isopropanol; compostoshidróxi alifáticos insaturados tais como álcool vinílico;compostos hidróxi alifáticos saturados substituídos porpelo menos um grupo arila tais como álcool benzílico eálcool fenetílico; e similares.
o termo "fenol" refere-se a um composto hidróxicarbocíclico ou similar representado por RcOH (Rcrepresenta um grupo arila que pode ter pelo menos umsubstituinte ou similar). Exemplos específicos do mesmoincluem fenol, naftol, antrol, fenantrol e similares.
A expressão "amida de um grupo carbóxi" refere-se auma amida de ácido formada de um grupo carbóxi e uma amina.
A expressão "amida de um grupo ácido sulfínico"refere-se a uma amida de ácido formada de um grupo ácidosulfínico e uma amina.
A expressão "amida de um grupo ácido sulfônico"refere-se a uma amida de ácido formada de um grupo ácidosulfônico e uma amina.
o termo "amina" refere-se a amônia, um compostoamina alifático saturado, um composto amina carbocíclico,um composto amina heterocíclico, um composto amina cíclicosaturado ou similar representado por HNRdRe (Rd e Re podemser idênticos ou diferentes e podem representar um átomo dehidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo arila que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo heterocíclico ou similar,ou Rd e Re podem ser combinados entre si formando uma aminacíclica saturada). Exemplos específicos da mesma incluemamônia; compostos amina alifáticos saturados tais comometilamina, etilamina, propilamina, pentilamina,dimetilamina, dietilamina e etilmetilamina; compostos aminaalifát icos saturados possuindo um substituinte tal comobenzilamina; compostos amina carbocíclicos tais comofenilamina, naftilamina, antrilamina, fenantrilamina,difenilamina, metilfenilamina, etilfenilamina e
ciclohexilamina; compostos amina heterocíclicos tais comofurilamina, tienilamina, pirrolidilamina, piridilamina,quinolilamina e metilpiridilamina; compostos amina cíclicossaturados tais como aziridina, azetidina, pirrolidina,piperidina e 4-metilpiperidina; e similares.
As expressões "grupo alquila inferior que pode terpelo menos um substituinte", "grupo alquenila inferior quepode ter pelo menos um substituinte", "grupo alquinilainferior que pode ter pelo menos um substituinte", "grupoalcóxi inferior que pode ter pelo menos um substituinte","grupo alquilcarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte", "grupo alquenilcarbonila inferior que podeter pelo menos um substituinte", "grupo alquinilcarboniiainfe i"ior que pode ter pelo menos um substituinte", "arupoalcóxicarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte", "grupo alquenilóxicarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte", "grupoalquinilóxicarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte", "grupo alquilaminocarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte" e "grupoalquilsulfonilóxi inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte" referem-se a um "grupo alquila inferior", um"grupo alquenila inferior", um "grupo alquinila inferior",um "grupo alcóxi inferior", um "grupo alquilcarbonilainferior", um "grupo alquenilcarbonila inferior", um "grupoalquinilcarboniia inferior", um "grupo alcóxicarbonilainferior", um "grupo alquenilóxicarbonila inferior", um"grupo alquinilóxicarbonila inferior", um "grupoalquilaminocarbonila inferior" e um "grupoalquilsulfonilóxi inferior" que podem ter um ou umapluralidade de substituintes selecionados do grupo a! aseguir, respectivamente
[grupo a1]
Um átomo de halogênio, um grupo cicloalquilainferior, um grupo arila, um grupo arila substituído porpelo menos um átomo de halogênio, um grupo arilasubstituído por pelo menos um grupo alquila inferior, umgrupo arila substituído por pelo menos um grupo hidróxi, umgrupo arila substituído por pelo menos um grupo alcóxiinferior, um grupo heterocíclico, um grupo hidróxi, ur.éster de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alcóxi inferior substituído por pelo menos um átomode halogênio, um grupo alquenilóxi inferior, um grupoalquinilóxi inferior, um grupo cicloalquilóxi inferior, umgrupo arilóxi, um grupo óxi heterocíclico, um grupomercapto, um éster de um grupo mercapto, um grupo alquiltioinferior, um grupo alqueniltio inferior, um grupoalquiniltio inferior, um grupo cicloalquiltio inferior, umgrupo ariltio, um grupo tio heterocíclico, um grupo amino,uma amida de um grupo amino, um grupo alquilamino inferior,uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupoarilamino, uma amida de um grupo arilamino, um grupo aminoheterocíclico, uma amida de um grupo amino heterocíclico,um grupo formila, um grupo alquilcarbonila inferior, umgrupo alquenilcarbonila inferior, um grupoalquinilcarboniIa inferior, um grupo cicloalquilcarbonilainferior, um grupo arilcarbonila, um grupo carbonilaheterocíclico, um grupo carbóxi, um éster de um grupocarbóxi, uma amida de um grupo carbóxi, um grupoalcóxicarbonila inferior, um grupo alquenilóxicarbonilainferior, um grupo alquinilóxicarbonila inferior, um grupocicloalquilóxicarbonila inferior, um grupoarilóxicarbonila, um grupo óxicarbonila heterocíclico, umgrupo alquilsulfinila inferior, um grupo arilsulfinila, umgrupo aIquilsulfoniIa inferior, um grupo arilsulfonila umgrupo ácido sulfínico, um éster de um grupo ácidosulfinico, uma amida de um grupo ácido sulfinico, um grupoácido sulfônico, um éster de um grupo ácido sulfônico, unaamida de um grupo ácido sulfônico, um grupo nitro e ur?,grupo ciano.
As expressões "grupo cicloalquila inferior que podeter pelo menos um substituinte", "grupo arila que pode terpelo menos um substituinte", "grupo heterocíclico que podeter pelo menos um substituinte", "grupocicloalquilcarboniIa inferior que pode ter pelo menos unsubstituinte", "grupo arilcarbonila que pode ter pelo menosum substituinte", "grupo carbonila heterocíclico que podeter pelo menos um substituinte", "grupocicloalquilóxicarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte", "grupo arilóxicarbonila que pode ter pelomenos um substituinte", "grupo óxicarbonila heterocíclicoque pode ter pelo menos um substituinte", "grupoarilaminocarbonila que pode ter pelo menos um substituinte"e "grupo aminocarbonila heterocíclico que pode ter pelomenos um substituinte" referem-se a um "grupo cicloalquilainferior", um "grupo arila", um "grupo heterocíclico", um"grupo cicloalquilcarboniIa inferior", um "grupoarilcarbonila", um "grupo carbonila heterocíclico", um"grupo cicloalquilóxicarbonila inferior", um "grupoarilóxicarbonila", um "grupo óxicarbonila heterocíclico",um "grupo arilaminocarbonila" e um "grupo aminocarbonilaheterocíclico" que podem ter um ou uma pluralidade desubstituintes selecionados do grupo β1 a seguir,respectivamente.
[grupo β1]
Um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior,um grupo alquila inferior substituído por pelo menos umátomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituídopor pelo menos um grupo hidróxi, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior substituído por pelo menos um grupoamino, um grupo alquila inferior substituído por pelo menosum grupo alquilamino inferior, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo carbóxi, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um grupo alcóxicarbonila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupoalquinila inferior, um grupo cicloalquila inferior, umgrupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo hidróxi, uméster de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alcóxi inferior substituído por pelo menos um átomode halogênio, um grupo alquenilóxi inferior, um grupoalquinilóxi inferior, um grupo cicloalquilóxi inferior, umgrupo arilóxi, um grupo óxi heterocíclico, um grupomercapto, um éster de um grupo mercapto, um grupo alquiltioinferior, um grupo alqueniltio inferior, um grupoalquiniltio inferior, um grupo cicloalquiltio inferior, umgrupo ariltio, um grupo tio heterocíclico, um grupo amino,uma amida de um grupo amino, um grupo alquilamino inferior,uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupoarilamino, uma amida de um grupo arilamino, um grupo aminoheterociclico, uma amida de um grupo amino heterociclico,um grupo formila, um grupo alquilcarbonila inferior, umgrupo alquenilcarbonila inferior, um grupoalquinilcarboniIa inferior, um grupo cicloalquilcarbonilainferior, um grupo arilcarbonila, um grupo carbonilaheterociclico, um grupo carbóxi, uma amida de um grupocarbóxi, um grupo alcóxicarbonila inferior, um grupoalquenilóxicarbonila inferior, um grupoaIquinilóxicarbonila inferior, um grupocicloalquilóxicarbonila inferior, um grupoarilóxicarbonila, um grupo óxicarbonila heterociclico, umgrupo alquilsulfinila inferior, um grupo arilsulfinil, umgrupo alquilsulfonila inferior, um grupo arilsulfonil, umgrupo ácido sulfinico, um éster de um grupo ácidosulfinico, uma amida de um grupo ácido sulfinico, um grupoácido sulfônico, um éster de um grupo ácido sulfônico, umaamida de um grupo ácido sulfônico, um grupo nitro, um grupociano, um grupo aminocarbonilóxi, um grupoalquilaminocarbonilóxi inferior e um grupoarilaminocarbonilóxi.
A expressão "uma pluralidade de grupos", conforme éaqui utilizada, significa que cada grupo poderá seridêntico ou diferente e que o número de grupos épreferencialmente 1, 2 ou 3, e mais preferencialmente 2.Adicionalmente, um átomo de hidrogênio e um átomo dehalogênio são igualmente incluídos no conceito do "grupo".
A expressão "modulador de receptor deglicocorticóide" conforme é aqui utilizada refere-se a ummodulador que apresenta uma ação farmacêutica medianteligação a um receptor de glicocorticóide. Exemplos do mesmoincluem agonistas de receptores de glicocorticóides,antagonistas de receptores de glicocorticóides e similares.
o "sal" do presente composto não é particularmentelimitado desde que constitua um sal farmaceuticamenteaceitável, e exemplos do mesmo incluem sais com um ácidoinorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídico,ácido iodídico, ácido nítrico, ácido sulfúrico ou ácidofosfórico; sais com um ácido orgânico tal como ácidoacético, ácido fumálico, ácido maleico, ácido succínico,ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácidoglicônico, ácido glicoheptônico, ácido glicurônico, ácidotereftálico, ácido metanosulfônico, ácido láctico, ácidohipúrico, ácido 1,2-etanodisulfônico, ácido isetiônico,ácido lactobiônico, ácido oleico, ácido pamóico, ácidopoligalacturônico, ácido esteárico, ácido tânico, ácidotrifluorometanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, éster de lauril sulfato, metil sulfato,ácido naftalenosulfônico ou ácido sulfosalicílico; saisquaternários de amônia com brometo de metila, iodeto demetila ou similares; sais com um íon de halogênio tal comoum íon de bromo, um íon de cloro ou um ion de iodo; saiscom um metal alcalino tal como litio, sódio ou potássio;sais com um metal alcalino terroso tal como cálcio oumagnésio; sais com um metal tal como ferro ou zinco; saiscom amônia; sais com uma amina orgânica tal corr.otrietilenodiamina, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol) , í-desoxi-1-(metilamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidróximetil)-1,3-propanodiol, procaína ou N,N-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina; e similares.
Caso existam isômeros geométricos ou isômerosóticos no presente composto, tais isômeros são igualmenteabrangidos no escopo da presente invenção.
Adicionalmente, o presente composto pode ter aforma de um hidrato ou um solvato.
Adicionalmente, no caso de existir tautomerismoprotônico no presente composto, os isômeros tautoméricos domesmo encontram-se igualmente abrangidos no escopo dapresente invenção.
Caso ocorram polimorfismos cristalinos no presentecomposto, os polimorfismos cristalinos do mesmo encontram-se igualmente abrangidos no escopo da presente invenção.
(a) Os exemplos preferenciais do presente compostoincluem compostos em que os respectivos grupos são gruposconforme definidos abaixo e sais dos mesmos nos compostosrepresentados pela fórmula geral (1) e respectivos sais.Na fórmula geral (1),
(al) o anel X representa um anel de benzeno ou umanel de piridina; e/ou
(a2) R1 representa um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxiinferior, um grupo alquenilóxi inferior, um grupoalquilcarboniIa inferior, um grupo amino, um grupo nitro ouum grupo ciano;
no caso de R1 ser um grupo alquila inferior ou umgrupo alcóxi inferior, o grupo alquila inferior ou grupoalcóxi inferior podem ter um ou uma pluralidade de gruposselecionados de um átomo de halogênio, um grupo arila, umgrupo arila substituído por pelo menos um átomo dehalogênio, um grupo arila substituído por pelo menos umgrupo alquila inferior, um grupo arila substituído por pelomenos um grupo hidróxi, um grupo arila substituído por pelomenos um grupo alcóxi inferior, um grupo hidróxi, um ésterde um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupoarilóxi, um grupo carbóxi e um éster de um grupo carbóxicomo substituinte(s); e/ou
(a3) ρ representa um número inteiro de 0 até 3;
no caso de ρ ser 2 ou 3, cada R1 poderá seridêntico ou diferente; e/ou(a4) R representa um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior, um grupo hidróxi, um éster de um grupohidróxi ou um grupo alcóxi inferior; e/ou
(a5) q representa um número inteiro de 0 até 2;
no caso de q ser 2, cada R2 poderá ser idêntico oudiferente; e/ou
(a6) R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupoalquinila inferior, um grupo arila, um grupoaIquilcarboniIa inferior, um grupo alquenilcarbonilainferior, um grupo alquinilcarbonila inferior ou um grupoarilcarbonila;
no caso de R3 ser um grupo alquila inferior ou umgrupo aIquilcarboniIa inferior, o grupo alquila inferior ougrupo alquilcarbonila inferior poderá ter um ou umapluralidade de grupos arila como substituinte(s);
no caso de R3 ser um grupo arila ou um grupoarilcarbonila, o grupo arila ou grupo arilcarbonila poderáter um ou uma pluralidade de grupos selecionados de um átomo de halogênio e um grupo alquila inferior comosubstituinte(s); e/ou
(a7) R4 e R5 podem ser idênticos ou diferentes epodem representar um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila inferior; e/ou(a8) R6 representa um átomo de hidrogênio ou umgrupo alquila inferior; e/ou
(a9) A representa um grupo alquileno inferior ou um grupo carbonila inferior; e/ou
(a10) R7 representa OR8, NR8R9 ou SR8; e/ou
(a11) R8 representa um grupo alquila inferior,umgrupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior,umgrupo cicloalquila inferior, um grupo arila, um grupoheterociclico, um grupo formila, um grupo alquilcarbonilainferior, um grupo alquenilcarbonila inferior, um grupoalquinilcarbonila inferior, um grupo cicloalquilcarbonilainferior, um grupo arilcarbonila, um grupo carbonilaheterociclico, um grupo carbóxi, um grupo alcóxicarbonilainferior, um grupo alquenilóxicarbonila inferior, um grupo alquinilóxicarbonila inferior, um grupocicloalquilóxicarbonila inferior, um grupoarilóxicarbonila, um grupo óxicarbonila heterociclico, umgrupo alquilsulfonila inferior, um grupo alquenilsulfonilainferior, um grupo alquinilsulfonila inferior, um grupocicloalquilsulfonila inferior, um grupo arilsulfonila, umgrupo sulfonila heterociclico, um grupo aminocarbonila, umgrupo alquilaminocarbonila inferior, um grupoalquenilaminocarboniIa inferior, um grupoalquinilaminocarbonila inferior, um grupocicloalquilaminocarboniIa inferior, um grupoarilaminocarboniIa ou um grupo aminocarbonilaheterocíclico; e/ou
(al2) R9 representa um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo cicloalquila inferior,um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo formila,um grupo alquilcarbonila inferior, um grupoalquenilcarboniIa inferior, um grupo alquinilcarbonilainferior, um grupo cicloalquilcarbonila inferior, um grupoarilcarbonila, um grupo carbonila heterocíclico, um grupocarbóxi, um grupo alcóxicarbonila inferior, um grupoalquenilóxicarbonila inferior, um grupoalquinilóxicarbonila inferior, um grupocicloalquilóxicarbonila inferior, um grupoarilóxicarbonila, um grupo óxicarbonila heterocíclico, umgrupo aIquilsulfoniIa inferior, um grupo alquenilsulfonilainferior, um grupo alquinilsulfonila inferior, um grupocicloalquilsulfoniIa inferior, um grupo arilsulfonila, umgrupo sulfonila heterocíclico, um grupo aminocarbonila, umgrupo alquilaminocarbonila inferior, um grupoalquenilaminocarboniIa inferior, um grupoalquinilaminocarbonila inferior, um grupocicloalquilaminocarbonila inferior, um grupoarilaminocarbonila ou um grupo aminocarbonilaheterocíclico; e/ou(al3) no caso de R8 ou R9 ser um grupo alquilainferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinilainferior, um grupo alquilcarbonila inferior, um grupoalquenilcarboniIa inferior, um grupo alquinilcarbonilainferior, um grupo alcóxicarbonila inferior, um grupoalquenilóxicarbonila inferior, um grupoalquinilóxicarbonila inferior, um grupo alquilsulfonilainferior, um grupo alquenilsulfonila inferior, um grupoalquinilsulfoniIa inferior, um grupo alquilaminocarbonilainferior, um grupo alquenilaminocarbonila inferior ou umgrupo alquinilaminocarboniIa inferior, o grupo alquilainferior, o grupo alquenila inferior, o grupo alquinilainferior, o grupo alquilcarbonila inferior, o grupoalquenilcarbonila inferior, o grupo alquinilcarbonilainferior, o grupo alcóxicarbonila inferior, o grupoalquenilóxicarbonila inferior, o grupo alquinilóxicarbonilainferior, o grupo alquilsulfonila inferior, o grupoalquenilsulfonila inferior, o grupo alquinilsulfonilainferior, o grupo alquilaminocarbonila inferior, o grupoalquenilaminocarbonila inferior ou o grupoalquinilaminocarboniIa inferior podem ter um ou umaPl uralidade de grupos selecionados de um átomo dehalogênio, um grupo cicloalquila inferior, um grupo arila,um grupo heterociclico, um grupo hidróxi, um éster de umgrupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxiinferior substituído por pelo menos um átomo de halogênio,um grupo alquenilóxi inferior, um grupo alquinilóxiinferior, um grupo cicloalquilóxi inferior, um grupoarilóxi, um grupo óxi heterociclico, um grupo mercapto, uméster de um grupo mercapto, um grupo alquiltio inferior, umgrupo alqueniltio inferior, um grupo alquiniltio inferior,um grupo cicloalquiltio inferior, um grupo ariltio, umgrupo amino, uma amida de um grupo amino, um grupoalquilamino inferior, uma amida de um grupo alquilaminoinferior, um grupo arilamino, uma amida de um grupoarilamino, um grupo amino heterociclico, uma amida de umgrupo amino heterociclico, um grupo formila, um grupoaIquilcarboniIa inferior, um grupo alquenilcarbonilainferior, um grupo alquinilcarbonila inferior,cicloalquilcarbonila inferior, um grupo arilcarbonila, umgrupo carbonila heterociclico, um grupo carbóxi, uma amidade um grupo carbóxi, um grupo alcóxicarbonila inferior, umgrupo alquenilóxicarboniIa inferior, um grupoalquinilóxicarbonila inferior, um grupocicloaLquilóxicarboniIa inferior, um grupoarilóxicarbonila, um grupo óxicarbonila heterociclico, umgrupo alquilsulfinila inferior, um grupo arilsulfinila, umgrupo alquilsulfonila inferior, um grupo arilsulfonila, umgrupo ácido sulfinico, um éster de um grupo ácidosulfinico, uma amida de um grupo ácido sulfinico, um grupoácido sulfônico, um éster de um grupo ácido sulfônico, umaamida de um grupo ácido sulfônico, um grupo nitro e umgrupo ciano como substituinte(s); e/ou(al4) no caso de R8 ou R9 ser um grupo cicloalquilainferior, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupocieloaIquilcarboniIa inferior, um grupo arilcarbonila, umgrupo carbonila heterociclico, um grupocicloalquilóxicarbonila inferior, um grupoarilóxicarbonila, um grupo óxicarbonila heterociclico, umgrupo cicloalquilsulfoniIa inferior, um grupoarilsulfonila, um grupo sulfonila heterociclico, um grupocicloalquilaminocarboniIa inferior, um grupoarilaminocarbonila ou um grupo aminocarbonilaheterociclico, o grupo cicloalquila inferior, o grupoarila, o grupo heterociclico, o grupo cicloalquilcarbonilainferior, o grupo arilcarbonila, o grupo carbonilaheterociclico, o grupo cicloalquilóxicarbonila inferior, ogrupo arilóxicarbonila, o grupo óxicarbonila heterociclico,o grupo cicloalquilsulfonila inferior, o grupoarilsulfonila, o grupo sulfonila heterociclico, o grupocicloalquilaminocarbonila inferior, o grupoarilaminocarbonila ou o grupo aminocarbonila heterociclicopodem ter um ou uma pluralidade de grupos selecionados deum átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um átomo dehalogênio, um grupo alquila inferior substituído por pelomenos um grupo hidróxi, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior substituído por pelo menos um grupoamino, um grupo alquila inferior substituído por pelo menosum grupo alquilamino inferior, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo carbóxi, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um grupoalcóxicarbonila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo cicloalquila inferior,um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo hidróxi,um éster de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alcóxi inferior substituído por pelo menos um átomode halogênio, um grupo alquenilóxi inferior, um grupoalquinilóxi inferior, um grupo cicloalquilóxi inferior, umgrupo arilóxi, um grupo óxi heterocíclico, um grupomercapto, um éster de um grupo mercapto, um grupo alquiltioinferior, um grupo alqueniltio inferior, um grupoalquiniltio inferior, um grupo cicloalquiltio inferior, umgrupo ariltio, um grupo tio heterocíclico, um grupo amino,uma amida de um grupo amino, um grupo alquilamino inferior,uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupoarilamino, uma amida de um grupo arilamino, um grupo aminoheterocíclico, uma amida de um grupo amino heterocíclico,um grupo formila, um grupo alquilcarbonila inferior, umgrupo alquenilcarboniIa inferior, um grupoalquinilcarboniIa inferior, um grupo cicloalquilcarbonilainferior, um grupo arilcarbonila, um grupo carbonilaheterocíclico, um grupo carbóxi, uma amida de um grupocarbóxi, um grupo alcóxicarbonila inferior, um grupoalquenilóxicarbonila inferior, Um grupoalquinilóxicarbonila inferior, Um grupocicloalquilóxicarbonila inferior, um grupoarilóxicarbonila, um grupo óxicarbonila heterocíclico, umgrupo alquilsulfinila inferior, um grupo arilsulfinila, umgrupo alquilsulfoniIa inferior, um grupo arilsulfonila, umgrupo ácido sulfinico, um éster de um grupo ácidosulfinico, uma amida de um grupo ácido sulfinico, um grupoácido sulfônico, um éster de um grupo ácido sulfônico, umaamida de um grupo ácido sulfônico, um grupo nitro, um grupociano, um grupo aminocarbonilóxi, um grupoalquilaminocarbonilóxi inferior e um grupoarilaminocarbonilóxi como substituinte(s); e/ou(al5) adicionalmente, no caso de R7 ser NR8R9, R8 eR podem ser combinados entre si formando um anelheterocíclico contendo nitrogênio de 5 ou 6 elementos.
Ou seja, nos compostos representados pela fórmulageral (1), os exemplos preferenciais incluem compostos quecompreendem um ou uma combinação de dois ou mais compostosselecionados dos compostos mencionados acima (al), (a2),(a3), (a4), (a5), (a6), {al), (a8), (a9), (alO), (ali),(al2), (al3), (al4) e (al5), e sais dos mesmos.
(b) Exemplos mais preferenciais do presentecomposto incluem compostos nos quais os respectivos grupossão grupos conforme definidos abaixo e sais dos mesmos noscompostos representados pela fórmula geral (1) e sais dosmesmos.Na fórmula geral (1),
(b1) o anel X representa um anel de benzeno ou umanel de piridina; e/ou
(b2) Rl representa um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxiinferior, um grupo alquenilóxi inferior, um grupoaLquilcarboniLa inferior, um grupo amino ou um grupo nitro;
no caso de R1 ser um grupo alquila inferior ou umgrupo alcóxi inferior, o grupo alquila inferior ou grupoalcóxi inferior podem ter um ou uma pluralidade de gruposselecionados de um átomo de halogênio, um grupo arila, umgrupo arila substituído por pelo menos um átomo dehalogênio, um grupo arila substituído por pelo menos umgrupo alquila inferior, um grupo arila substituído por pelomenos um grupo alcóxi inferior, um grupo hidróxi, um grupoalcóxi inferior, um grupo arilóxi, um grupo carbóxi e uméster de um grupo carbóxi como substituinte(s); e/ou
(b3) ρ representa um número inteiro de 0 até 3;no caso de ρ ser 2 ou 3, cada R1 poderá seridêntico ou diferente; e/ou
(b4) R2 representa um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior, um grupo hidróxi ou um grupo alcóxiinferior; e/ou
(b5) q representa um número inteiro de 0 até 2;no caso de q ser 2, cada R2 poderá ser idêntico oudiferente; e/ou
(b6) R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupoarila, um grupo alquilcarbonila inferior, um grupoalquenilcarboniIa inferior ou um grupo arilcarbonila;
no caso de R3 ser um grupo alquila inferior ou umgrupo alquilcarbonila inferior, o grupo alquila inferior ougrupo alquilcarbonila inferior poderá ter um ou umapluralidade de grupos arila como substituinte(s) ;
no caso de R ser um grupo arila ou um grupoarilcarbonila, o grupo arila ou grupo arilcarbonila poderáter um ou uma pluralidade de grupos selecionados de umátomo de halogênio e um grupo alquila inferior comosubstituinte(s); e/ou
(b7) R4 e R5 podem ser idênticos ou diferentes epodem representar um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila inferior; e/ou
(b8) R6 representa um átomo de hidrogênio ou umgrupo alquila inferior; e/ou
(b9) A representa um grupo alquileno inferior ou umgrupo carbonila inferior; e/ou
(blO) R7 representa OR8, NR8R9 ou SR8; e/ou(bll) R8 representa um grupo alquila inferior, umgrupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, umgrupo cicloalquila inferior, um grupo arila, um grupoheterocíclico, um grupo alquilcarbonila inferior, um grupoalquenilcarboniIa inferior, um grupo alquinilcarbonilainferior, um grupo cicloalquilcarbonila inferior, um grupoarilcarboniIa ou um grupo carbonila heterocíclico; e/ou
(bl2) R9 representa um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo cicloalquila inferior,um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupoalquilcarbonila inferior, um grupo alquenilcarbonilainferior, um grupo alquinilcarbonila inferior, um grupocicloalquilcarbonila inferior, um grupo arilcarbonila ou umgrupo carbonila heterocíclico; e/ou
(bl3) no caso de R8 ou R9 ser um grupo alquilainferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquimiainferior, um grupo alquilcarbonila inferior, um grupoalquenilcarbonila inferior ou um grupo alquinilcarbonilainferior, o grupo alquila inferior, o grupo alquenilainferior, o grupo alquinila inferior, o grupoalquilcarbonila inferior, o grupo alquenilcarbonilainferior ou o grupo alquinilcarbonila inferior podem ter umou uma pluralidade de grupos selecionados de um grupoarila, um grupo hidróxi e um grupo alcóxi inferior comosubstituinte(s); e/ou(bl4) no caso de R8 ou R9 ser ura grupo cicloalquilainferior, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupocicloalquilcarbonila inferior, um grupo arilcarbonila ou umgrupo carbonila heterocíclico, o grupo cicloalquila, ogrupo arila, o grupo heterocíclico, o grupocicloalquilcarbonila inferior, o grupo arilcarbonila ou ogrupo carbonila heterocíclico podem ter um ou umapluralidade de grupos selecionados de um átomo dehalogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alquilainferior substituído por pelo menos um átomo de halogênio,um grupo alquila inferior substituído por pelo menos umgrupo hidróxi, um grupo alquila inferior substituído porpelo menos um grupo alcóxi inferior, um grupo alquilainferior substituído por pelo menos um grupo amino, umgrupo alquila inferior substituído por pelo menos um grupoalquilamino inferior, um grupo alquila inferior substituídopor pelo menos um grupo carbóxi, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo alcóxicarboniIainferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinilainferior, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupohidróxi, um éster de um grupo hidróxi, um grupo alcóxiinferior, um grupo alcóxi inferior substituído por pelomenos um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupomercapto, um grupo alquiltio inferior, um grupo amino, umaamida de um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, umaamida de um grupo alquilamino inferior, um grupo formila,um grupo alquilcarbonila inferior, um grupo carbóxi, umaamida de um grupo carbóxi, um grupo alcóxicarbonilainferior, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupoaminocarbonilóxi e um grupo alquilaminocarbonilóxi inferiorcomo substituinte(s); e/ou
(bl5) adicionalmente, no caso de R7 ser NR8R9, R8 eR9 podem ser combinados entre si formando um anelheterociclico contendo nitrogênio de 5 ou 6 elementos.
Ou seja, nos compostos representados pela fórmulageral (1), os exemplos preferenciais incluem compostos quecompreendem um ou uma combinação de dois ou mais compostosselecionados dos compostos mencionados acima (bl), (b2),(b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9) , (blO) , (bll),(bl2), (bl3), (bl4) e (bl5), e sais dos mesmos.
(c) Exemplos adicionais mais preferenciais dopresente composto incluem compostos em que os respectivosgrupos são grupos conforme definidos abaixo e sais dosmesmos nos compostos representados pela fórmula geral (1) erespectivos sais.
Na fórmula geral (1),
(cl) o anel X representa um anel de benzeno ou umanel de piridina; e/ou
(c2) R1 representa um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxiinferior, um grupo alquenilóxi inferior, um grupoalquilcarbonila inferior, um grupo amino ou um grupo nitro;
no caso de R1 ser um grupo alquila inferior ou umgrupo alcóxi inferior, o grupo alquila inferior ou grupoalcóxi inferior podem ter um ou uma pluralidade de gruposselecionados de um átomo de halogênio, um grupo arila, umgrupo arila substituído por pelo menos um átomo dehalogênio, um grupo arila substituído por pelo menos umgrupo alquila inferior, um grupo arila substituído por pelomenos um grupo alcóxi inferior, um grupo hidróxi, um grupoalcóxi inferior e um éster de um grupo carbóxi comosubstituinte (s); e/ou
(c3) ρ representa um número inteiro de 0 até 3;
no caso de ρ ser 2 ou 3, cada R1 poderá seridêntico ou diferente; e/ou
(c4) R2 representa um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior ou um grupo alcóxi inferior; e/ou
(c5) q representa 0 ou 1; e/
ou
(c6) R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupoalquilcarbonila inferior, um grupo alquenilcarbonilainferior ou um grupo arilcarbonila;no caso de R ser um grupo alquila inferior, ogrupo alquila inferior poderá ter um ou uma pluralidade degrupos arila como substituinte(s);
no caso de R3 ser um grupo arilcarbonila, o grupoarilcarbonila poderá ter um ou uma pluralidade de gruposselecionados de um átomo de halogênio e um grupo alquilainferior como substituinte(s); e/ou
(c7) R4 e R5 representam ambos um grupo alquilainferior; e/ou
(c8) R6 representa um grupo alquila inferior; e/ou
(c9) A representa um grupo alquileno inferior ou umgrupo carbonila; e/ou
(clO) R7 representa OR8, NR8R9 ou SR8; e/ou
(cll) R8 representa um grupo alquila inferior, umgrupo cicloalquila inferior, um grupo arila, um grupoheterociclico, um grupo alquilcarbonila inferior, um grupoalquenilcarbonila inferior, um grupo cicloalquilcarbonilainferior, um grupo arilcarbonila ou um grupo carbonilaheterociclico; e/ou
(cl2) R representa um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila inferior, um grupo cicloalquila inferior, umgrupo arila, um grupo heterociclico, um grupo arilcarbonilaou um grupo carbonila heterociclico; e/ou(cl3) no caso de R8 ou R9 ser um grupo alquilainferior, o grupo alquila inferior poderá ter um ou umapluralidade de grupos selecionados de um grupo alcóxiinferior e um grupo arila como substituinte(s); e/ou
(cl4) no caso de R8 ou R9 ser um grupo arila, umgrupo arilcarbonila ou um grupo carbonila heterociclico, ogrupo arila, o grupo arilcarbonila ou o grupo carbonilaheterociclico podem ter um ou uma pluralidade de gruposselecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquilainferior, um grupo alquila inferior substituído por pelomenos um átomo de halogênio, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo hidróxi, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um grupo amino,um grupo alquila inferior substituído por pelo menos umgrupo alquilamino inferior, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo carbóxi, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um grupoalcóxicarbonila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo arila, um grupo hidróxi,um éster de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alcóxi inferior substituído por pelo menos um átomode halogênio, um grupo arilóxi, um grupo alquiltioinferior, um grupo amino, uma amida de um grupo amino, umgrupo alquilamino inferior, uma amida de um grupoalquilamino inferior, um grupo formila, um grupoaIquilcarboniIa inferior, um grupo carbóxi, uma amida de umgrupo carbóxi, um grupo alcóxicarbonila inferior, um gruponitro, um grupo ciano e um grupo alquilaminocarbonilóxicomo substituinte(s); e/ou
(cl5) adicionalmente, no caso de R7 ser NR8Rs, R3 eR9 podem ser combinados entre si formando um anelheterociclico contendo nitrogênio de 5 ou 6 elementos.
Ou seja, nos compostos representados pela fórmulageral (1), os exemplos preferenciais incluem compostos quecompreendem um ou uma combinação de dois ou mais compostosselecionados dos compostos mencionados acima (cl), (C2),(c3), (c4), (c5), (c6), (cl), (c8), (c9) , (clO) , (cll),(cl2), (cl3), (cl4) e (cl5), e sais dos mesmos.
(d) Exemplos adicionais mais preferenciais dopresente composto incluem compostos em que os respectivosgrupos são grupos conforme definidos abaixo e sais dosmesmos nos compostos representados pela fórmula geral (1) erespectivos sais.
Na fórmula geral (1),
(dl) o anel X representa um anel de benzeno; e/ou
(d2) R1 representa um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxiinferior, um grupo alquenilóxi inferior, um grupo amino ouum grupo nitro;no caso de R1 ser um grupo alquila inferior, ogrupo alquila inferior pode ter um ou uma pluralidade deátomos de halogênio como substituinte (s);
no caso de R1 ser um grupo alcóxi inferior, o grupoalcóxi inferior pode ter um ou uma pluralidade de gruposselecionados de um grupo arila, um grupo arila substituídopor pelo menos um átomo de halogênio, um grupo arilasubstituído por pelo menos um grupo alquila inferior, umgrupo arila substituído por pelo menos um grupo alcóxiinferior e um grupo alcóxi inferior como substituinte<s );
e/ou
(d3) ρ representa 2 ou 3, e nesta ocasião cada R1pode ser idêntico ou diferente; e/ou
(d4) R2 representa um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior ou um grupo alcóxi inferior; e/ou
(d5) q representa 0 ou 1; e/ou
(d6) R3 representa um átomo de hidrogênio; e/ou
(d7) R4 e R5 representam ambos um grupo alquilainferior; e/ou
(d8) R6 representa um grupo alquila inferior; e/ou
(d9) A representa um grupo alquileno inferior; e/ou
(dlO) R7 representa OR8, NR8R9 ou SR8; e/ou(d11) R representa um grupo arila, um grupoarilcarbonila ou um grupo carbonila heterocíclico; e/ou
(d12) R9 representa um átomo de hidrogênio ou umgrupo alquila inferior; e/ou
(d13) no caso de R8 ser um grupo arila, um grupoarilcarbonila ou um grupo arilcarbonila heterocíclico, ogrupo arila, o grupo arilcarbonila ou o grupo carbonilaheterocíclico podem ter um ou uma pluralidade de gruposselecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquilainferior, um grupo alquila inferior substituído por pelomenos um átomo de halogênio, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo hidróxi, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um grupo amino,um grupo alquila inferior substituído por pelo menos umgrupo alquilamino inferior; um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo carbóxi, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um grupoalcóxicarbonila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo arila, um grupo hidróxi,um éster de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alcóxi inferior substituído por pelo menos um átomode halogênio, um grupo arilóxi, um grupo alquiltioinferior, um grupo amino, uma amida de um grupo amino, umgrupo alquilamino inferior, uma amida de um grupoalquilamino inferior, um grupo formila, um grupoalquilcarboniIa inferior, um grupo carbóxi, uma amida de umgrupo carbóxi, um grupo alcóxicarbonila inferior, um gruponitro, um grupo ciano e um grupo alquilaminocarbonilóxiinferior como substituinte(s).
Ou seja, nos compostos representados pela fórmulageral (1), os exemplos mais preferenciais adicionaisincluem compostos que compreendem um ou uma combinação dedois ou mais compostos selecionados dos compostosmencionados acima (dl), (d2), (d3), (d4), (d5), (d6), (d7),(d8), (d9), (dlO), (dll), (dl2) e (dl3), e sais dos mesmos.
(e) Outros exemplos adicionais mais preferenciaisdo presente composto incluem compostos que satisfazem osrequisitos a seguir, e sais dos mesmos.
Um composto que satisfaz os requisitos doscompostos mencionados acima (a), (b), (c) e/ou (d) e em queR7 é OR8 na fórmula geral (1) ou um sal do mesmo épreferencial, e no presente momento, um composto no qual R8é um grupo fenila, um grupo fenilcarbonila ou um grupotiofenocarbonila ou um sal do mesmo é particularmentepreferencial.
Incidentalmente, este radical R8 pode ter umsubstituinte, e no caso em que R8 é um grupo fenila, ogrupo fenila pode ser substituído por um ou uma pluralidadede grupos (particularmente um, dois ou três grupos)selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquilainferior, um grupo alquila inferior substituído por pelomenos um átomo de halogênio, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo hidróxi, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um grupoalquilamino inferior, um grupo alquila inferior substituídopor pelo menos um grupo carbóxi, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo alcóxicarbonilainferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinilainferior, um grupo arila, um grupo hidróxi, um grupo alcóxiinferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo amino, umaamida de um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, umaamida de um grupo alquilamino inferior, um grupo formila,um grupo alquilcarbonila inferior, um grupo carbóxi, umaamida de um grupo carbóxi, um grupo alcóxicarbonilainferior, um grupo nitro e um grupo ciano. No caso de R3ser um grupo fenilcarbonila, o grupo fenilcarbonila podeser substituído por um ou uma pluralidade de grupos(particularmente um, dois ou três grupos) selecionados deum átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um átomo dehalogênio, um grupo alquila inferior substituído por pelomenos um grupo hidróxi, um grupo arila, um grupo hidróxi,um éster de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alcóxi inferior substituído por pelo menos um átomode halogênio, um grupo arilóxi, um grupo alquiltioinferior, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, umgrupo alquilcarbonila inferior, um grupo nitro e um grupociano. Adicionalmente, no caso de R8 ser um grupotiofenocarbonila, o grupo tiofenocarbonila pode sersubstituído por um ou uma pluralidade de grupos(particularmente um, dois ou três grupos) selecionados deum átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupoarila, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltioinferior, uma amida de um grupo amino e um grupoalquilcarbonila inferior.
(f) Outros exemplos preferenciais adicionais dopresente composto incluem compostos que atendem os requisitos a seguir, e sais dos mesmos.
Um composto que atende os requisitos dos compostosmencionados acima (a), (b), (c) e/ou (d) e em que R7 é NR8R9na fórmula geral (1) é preferencial, e nesta ocasião éparticularmente preferencial um composto no qual R8 é umgrupo fenila, ou um sal do mesmo.
Incidentalmente, este radical R8 pode ter umsubstituinte, que no caso de R8 ser um grupo fenila, ogrupo fenila pode ser substituído por um ou uma pluralidadede grupos (particularmente um, dois ou três grupos)selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquilainferior, um grupo alquila inferior substituído por pelomenos um grupo hidróxi, um grupo heterocíclico, um grupoalcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, uma amida deum grupo amino, um grupo alquilamino inferior, uma amida deum grupo alquilamino inferior, um grupoalquilaminocarbonilóxi inferior e um grupo ciano.(g) Outros exemplos preferenciais adicionais dopresente composto incluem compostos que atendem osrequisitos a seguir, e sais dos mesmos.
Um composto que atende os requisitos dos compostosmencionados acima (a), (b) , (c) e/ou (d) e em que R7 é SR8na fórmula geral (1) ou um sal do mesmo é consideradopreferencial.
(h) Outros exemplos preferenciais adicionais dopresente composto incluem compostos que atendem osrequisitos a seguir, e sais dos mesmos.
Um composto que atende os requisitos dos compostosmencionados acima (a), (b) , (c) , (d), (e) , (f) e/ou (g) eem que o anel X é um anel de benzeno na fórmula geral (1),ou um sal do mesmo.
(i) Outros exemplos preferenciais adicionais dopresente composto incluem compostos que atendem osrequisitos a seguir, e sais dos mesmos.
Um composto que atende os requisitos dos compostosmencionados acima (a), (b) , (c) , (d), (e) , (f) e/ou (g) eem que A é um grupo alquileno inferior na fórmula geral(1), ou um sal do mesmo é considerado preferencial, e nestaocasião, é particularmente preferencial um composto no qualo grupo alquileno inferior é um grupo metileno, ou um saldo mesmo.(j) Outros exemplos preferenciais adicionais dopresente composto incluem compostos que atendem osrequisitos a seguir, e sais dos mesmos.
Um composto que atende os requisitos dos compostosmencionados acima (a), (b) , (c) , (d), (e) , (f), (g) , (h)e/ou (i) e em que o radical R3 é um átomo de hidrogênio nafórmula geral (1), ou um sal do mesmo.
(k) Exemplos particularmente preferenciais dopresente composto incluem compostos que atendem osrequisitos a seguir, e sais dos mesmos.
Um composto que atende os requisitos dos compostosmencionados acima (a), (b) , (c) , (d), (e) , (f), (g) , (h),(i) e/ou (j) e em que R4, R5 e R6 são um grupo alquilainferior na fórmula geral (1), ou um sal do mesmo, épreferencial, e nesta ocasião é particularmentepreferencial um composto no qual cada grupo alquilainferior seja um grupo metila, ou um sal do mesmo.
(1) Exemplos específicos particularmentepreferenciais do presente composto incluem os seguintescompostos e sais dos mesmos.
5-Acetóximetil-6- (2-metóxifenil) -.2,2, 4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina
5-Benzoilóximetil-6-(2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina6-(2-Metóximetil)-5-[(tiofen-2-il)carbonilóximetil]-2,2,4 -trimetil-1,2-dihidroquinolina
5-(4-t-Butilbenzoilóximetil)-6-(2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina
5-Benzoilóximetil-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-metóxibenzoilóximetil)-2, 2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxibenzoilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metóxibenzoilóximetil)-2, 2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[(tiofen-2-il)carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metilbenzoilóximetil)-2, 2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-metilbenzoilóximetil)-2, 2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metilbenzoilóximetil)-2, 2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-fenóximetil-2 , 2, 4-trimetil-1,2-dihidroquinolina6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metóxifenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-flurofenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-flurofenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-flurofenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-metóxifenóximeti1)-2,2,4 -trimetil-1,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxifenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina
6-(4 , 5-Difluoro-2-metóxifenil)-5-(3-flúorofenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metiIfenóximetil)-2,2,4 -trimetil-1,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-hidróximetilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(5-cloro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4,5-Difluoro-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxi-5-nitrofenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[2-(2-hidróxietil)fenóximetil]-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metil-5-nitrofenóximetil)-2, 2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-alilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina
6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-[2-(2-hidróxietil)fenóximetil]-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-(4-hidróxi-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-(5-hidróxi-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Hidróxi-2-metóxifenil)-5-(4-metilbenzoilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina6-(2-Metóxifenil)-5-fenilaminometil-2,2,4-trimetil-i,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-fenilaminometil-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metóxifenilaminometil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-fluorofenilaminometil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-fluorofenilaminometil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-fluorofenilaminometil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-metóxifenilaminometil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxifenilaminometil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4,5-Difluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxifenilaminometil)2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-hidróximetilfenilaminometil)-2,2, 4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxi-5-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina
6-(2-Metóxifenil)-5-feniltiometil-(-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-feniltiometil-2,2,4-trimetil1,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxifeniltiometil)-2,2,trimetil-1,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[(5-metiltiofen-2-il)carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[(4-metiltiofen-2-
il)carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
5-[(5-Clorotiofen-2-il)carbonilóximetil]-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[(3-metiltiofen-2-il)carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-[(5-Bromotiofen-2-il)carbonilóximetil]-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[(5-metóxitiofen-2-il) carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[(tiofen-3-il)carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4,5-Difluoro-2-metóxifenil)-5-[(5-metiltiofen-2-il)carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina
6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(5-metiltiofen-2-ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(4-metóxibenzoilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(2-metil-5-nitrofenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxi-5-nitrofenóximetil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(5-cloro-2-metilfenóximetil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metóxifenóximetil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(2,5-dimetilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina5-(2-Alilfenóximetil)-6-(5-cloro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina
5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-(2-metóxi-5-nitrofenil)2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Alilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(5-Alilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(5-Amino-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil)2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
5-(2-Fluorobenzoilóximetil)-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
5-(3-Fluorobenzoilóximetil)-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
5-(4-Fluorobenzoilóximetil)-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metilfenilaminometil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metilfeniltiometil)-2,2,4 -trimeti1-1,2-dihidroquinolina
Os presentes compostos podem ser sintetizados deacordo com os procedimentos descritos a seguir. Osprocedimentos de preparação concretos individuais sãoexplicados detalhadamente nos exemplos a seguir [exemplosde preparação]. Estes exemplos destinam-se a tornarpresente invenção mais claramente compreensível, e nãolimitam o escopo da presente invenção. A designação "hal"ilustrada nas vias de síntese descritas a seguir representaum átomo de halogênio.
0 presente composto (I)-(a) (o composto em que A éum grupo metileno, R3 é H, R4, R5 e R6 representam um grupometila, R7 é OR8a, R8a é tal como um grupo alquilcarbonila,um grupo cicloalquilcarbonila, um grupo arilcarbonila, umgrupo carbonila heterocíclico na fórmula geral (1)) e (I)-(b) (o composto em que A é um grupo metileno, R3 é tal comoum grupo alquilcarbonila, um grupo cicloalquilcarbonila, umgrupo arilcarbonila, um grupo carbonila heterocíclico, R4,R5 e R6 representam um grupo metila, R7 é OR8a, R8a é talcomo um grupo alquilcarbonila, um grupocicloalquilcarbonila, um grupo arilcarbonila, um grupocarbonila heterocíclico na fórmula geral (1)) podem sersintetizados de acordo com a via de síntese 1.Designadamente, o composto (I)-(a) ou (I)-(b) pode serobtido pela reação do composto (II) com um correspondentecloreto de ácido (III)-(a) em um solvente orgânico tal comotetrahidrofuran (doravante aqui referido como THF), 1,4-dioxan, Nf W-dimetilformamida (doravante aqui referido comoDMF) , dicloreto de metileno na presença de uma base talcomo trietilamina, diisopropiletilamina (doravante aquireferida como DIEA) a 0°C até a temperatura ambientedurante um período entre 12 horas e 2 dias.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Via de Síntese 1
O presente composto (I)-(a) (o composto em que A éum grupo metileno, R3 é H, R4, R5 e R6 representam um grupometila, R7 é OR8a, R8a é tal como um grupo alquilcarbonila,um grupo cicloalquilcarbonila, um grupo arilcarbonila, umgrupo carbonila heterocíclico na fórmula geral (1)) podeigualmente ser sintetizado de acordo com a via de síntese2. Designadamente, o composto (IV) pode ser obtido pelareação do composto (II) com cloreto de metanosulfonila emum solvente orgânico tal como dicloreto de metileno, DMF napresença de uma base tal como trietilamina, DIEA a 0o C atéa temperatura ambiente durante 30 minutos até 3 dias. 0composto (I)-(a) pode ser obtido pela reação do composto(IV) com um correspondente ácido carboxílico (III)-(b) emum solvente orgânico tal como DMF, dicloreto de metileno napresença de uma base tal como carbonato de potássio, DIEA,hidreto de sódio a 50° C até 100° C durante 1 hora até 2dias.
Via de Síntese 2
O presente composto (I)-(a) (o composto em que Λ. éum grupo metileno, R3 é H, R4, R5 e R6 representam um grupometila, R7 é OR8a, R8a é tal como um grupo alquilcarbonila,um grupo cicloalquilcarbonila, um grupo arilcarbonila, umgrupo carbonila heterocíclico na fórmula geral (1)) podeigualmente ser sintetizado de acordo com a via de síntese3. Designadamente, o composto (I)-(a) pode ser obtido pelareação do composto (II) com um correspondente ácidocarboxílico (III)-(b) em um solvente orgânico tal comobenzeno, tolueno na presença de uma fosfina tal comotrifenilfosfina, tributilfosfina e um reagente tal comodietilazodicarboxilato, diisopropilazodicarboxilato, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina à temperatura ambiente durante1 hora até 2 dias.<formula>formula see original document page 48</formula>
Via de Síntese 3
O presente composto (I)-(c) (o composto em que A éum grupo metileno, R3 é H, R4, R5 e R6 representam um grupometila, R7 é OR8a, NR8R9 ou SR8 na fórmula geral (1)) podeigualmente ser sintetizado de acordo com a via de síntese4. Designadamente, o composto (I)-(c) pode ser obtido pelareação do composto (IV) com um correspondente álcool oufenol (V), amina (VI), tiol ou tiofenol (VII) em umsolvente orgânico tal como DMF, dicloreto de metileno napresença de uma base tal como carbonato de potássio, DIEA,hidreto de sódio a 50° C até a 100° C durante 1 hora até 2dias.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Via de Síntese 4
0 presente composto (I)-(d) (o composto em que A éum grupo metileno, R3 é H, R4, R5 e R6 representam um grupometila, R7 é OR8a, R8a é um grupo arila na fórmula geral(1)) pode ser sintetizado de acordo com a via de síntese 5.Designadamente, o composto (I)-(d) pode ser obtido pelareação do composto (II) com um correspondente fenol (V) emum solvente orgânico tal como benzeno, tolueno na presençade uma fosfina tal como trifenilfosfina, tributilfosfina eum reagente tal como dietilazodicarboxilato,diisopropilazodicarboxilato, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina à temperatura ambiente durante1 hora até 2 dias.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Via de Síntese 5
O presente composto (I)-(e) (o composto em que A éum grupo carbonila, um dos radicais R1 é um grupo hidroxilana posição 2, R3 é H, R4, R5 e R6 representam um grupometila, R7 é NR8R9, p' é um número inteiro de 0 até 4 nafórmula geral (1)) e (I)-(f) (o composto em que A é umgrupo carbonila, um dos radicais R1 é OR10 na posição 2 (R10é tal como um grupo alquila inferior, um grupoaIquilcarboniIa inferior) , R3 é H, R4, R5 e R6 representamum grupo metila, R7 é NR8R9, p' é um número inteiro de 0 até4 na fórmula geral (1)) pode igualmente ser sintetizado deacordo com a via de síntese 6. Designadamente, o composto(I)-(e) pode ser obtido pela reação do composto (VIII) comuma correspondente amina (VI) em um solvente orgânico talcomo dietil éter, THF na presença de uma base tal comobutil litio a 0o C até a temperatura ambiente durante 30minutos até 2 horas. O composto (I)-(f) pode sersintetizado pela reação do composto (I) -(e) com umcorrespondente haleto (IX) em um solvente orgânico tal comoDMF, etanol na presença de uma base tal como carbonato depotássio, DIEA à temperatura ambiente até 100° C durante 1hora até 24 horas.
<formula>formula see original document page 79</formula>
Via de Síntese 6
O composto (II)-(a) (o composto em que um dosradicais R1 é OR10 na posição 2, p' é um número inteiro de 0até 4 no composto (II) acima) pode ser sintetizado deacordo com a via de síntese 7. Designadamente, o composto(II)-(b) pode ser obtido pela reação do composto (VIII) em15 um solvente orgânico tal como dietil éter, THF e napresença de um agente redutor tal como hidreto de alumíniode lítio a 0o C até 50° C durante 1 hora até 1 dia. Ocomposto (II)-(a) pode ser obtido pela reação do composto(II)-(b) com um correspondente haleto (IX) em um solvente20 orgânico tal como DMF, etanol na presença de uma base talcomo carbonato de potássio, DIEA à temperatura ambiente até100° C durante 1 hora até 24 horas.<formula>formula see original document page 80</formula>
Via de Síntese 7
O composto (II)-(c) (o composto em que um dosradicais R1 é H na posição 2, p' é um número inteiro de 0até 4 no composto (II) acima) pode ser sintetizado deacordo com a via de síntese 8. Designadamente, o composto(II)-(d) pode ser obtido pela reação do composto (II)-(b)com cloreto de trifluorometanosulfonila em um solventeorgânico tal como dicloreto de metileno na presença 'de umabase tal como trietilamina a -30° C até O0 C durante 30minutos até 12 horas. 0 composto (II)-(c) pode sersintetizado mediante tratamento do composto (II)-(d) em umsolvente orgânico tal como DMF na presença de umcatalisador tal como tetracis(trifenilfofina)paládio(0),uma base tal como trietilamina e ácido fórmico a 60° C até100° C durante 1 hora até 24 horas.
<formula>formula see original document page 80</formula>
Via de Síntese 8
O composto (VIII) pode ser sintetizado de acordocom a via de síntese 9. Designadamente, o composto (XII)pode ser obtido pela reação de um correspondente ácidoborônico (X)-(a) (o composto que tem um grupo benzilóxi naposição 2) com um haleto ou triflato (XI) em um solventetal como DMF, etanol, tolueno, água e na presença de umabase tal como carbonato de césio, carbonato de sódio,tripotássio fosfato e um catalisador tal comobis(trifenilfosfina)paládio (li) dicloreto,tetracis (trifenilfosfina) paládio (0) a 50° C até 120° Cdurante 12 horas até 2 dias. O composto (XIII) pode serobtido mediante tratamento do composto (XII) em umaatmosfera de hidrogênio em um solvente orgânico tal comometanol, etanol, 1,4-dioxano, THF na presença de umcatalisador tal como paládio carbono, dióxido de platina àtemperatura ambiente durante 2 horas até 2 dias. O composto(VIII) pode ser obtido pelo tratamento do composto (XIII)em acetona na presença de iodo a 80° C até 130° C durante24 horas até 5 dias.
<formula>formula see original document page 81</formula>Via de Síntese 9
O composto (XIII) da via de síntese 9 podeigualmente ser sintetizado de acordo com a via de síntese10. Designadamente, o composto (XII)-(a) pode ser obtidomediante tratamento do composto (XII) em uma atmosfera dehidrogênio em um solvente orgânico tal como metanol,etanol, 1,4-dioxano, THF na presença de um catalisador talcomo paládio carbono, dióxido de platina à temperaturaambiente durante 2 horas até 2 dias. O composto (XIII) podeser obtido por refluxo do composto (XII) -(a) em piridinadurante 2 horas até 1 dia.
<formula>formula see original document page 82</formula>
Via de Síntese 10
O composto (VIII) pode igualmente ser sintetizadode acordo com a via de síntese 11. Designadamente, ocomposto (XIV) pode ser obtido pela reação de um ácidoborônico correspondente (X)-(b) (o composto gue possui umátomo de flúor na posição 2) com um haleto ou triflato (XI)em um solvente tal como DMF, etanol, tolueno, água napresença de uma base tal como carbonato de césio, carbonatode sódio, tripotássio fosfato e um catalisador tal comobis(trifenilfosfina)paládio (II) dicloreto,tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) a 50° C até 120° Cdurante 12 horas até 2 dias. 0 composto (XV) pode serobtido mediante tratamento do composto (XIV) em um solventetal como água, metanol, etanol na presença de uma base talcomo hidróxido de sódio a 0o C até a temperatura ambientedurante 1 hora até 1 dia. O composto (XVI) pode ser obtidopelo tratamento do composto (XV) em um solvente orgânicoDMF, THF na presença de uma base tal como hidreto de sódioà temperatura ambiente até 100° C durante 1 hora até 2dias. O composto (XIII) pode ser obtido mediante tratamentodo composto (XVI) em atmosfera de hidrogênio em um solventeorgânico tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, THF napresença de um catalisador tal como paládio carbono,dióxido de platina à temperatura ambiente durante 2 horasaté 2 dias. O composto (VIII) pode ser obtido mediantetratamento do composto (XIII) em acetona na presença deiodo a 80° C até 130° C durante 24 horas até 5 dias.
Via de Síntese 11
O composto (VIII)-(a) (o composto em que o anel X épiridina) pode igualmente ser sintetizado de acordo com avia de síntese 12. Designadamente, o composto (XVIII) podeser obtido pela reação de um ácido borônico correspondente(XVII) (o composto que possui um grupo metóxi na posição 2)com um haleto (XI) em um solvente tal como DMF, etanol,tolueno, água na presença de uma base tal como carbonato decésio, carbonato de sódio e um catalisador tal comobis(trifenilfosfina)paládio (II) dicloreto,tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) a 50° C até 120° Cdurante 12 horas até 2 dias. 0 composto (XIX) pode serobtido mediante tratamento do composto (XVIII) em umsolvente orgânico tal como dicloreto de metileno, metanol,etanol na presença de um ácido tal como tribrometo de boro,HCl a -78° C até 0o C durante 1 hora até 12 horas. Ocomposto (XX) pode ser obtido pelo tratamento do composto(XIX) em um solvente orgânico tal como água, metanol,etanol na presença de uma base tal como hidróxido de sódioa 0o C até a temperatura ambiente durante 1 hora até 1 dia.
O composto (XXI) pode ser obtido mediante tratamento docomposto (XX) em um solvente orgânico tal como DMF,dicloreto de metileno na presença de um reagente decondensação tal como Nr W-diciclohexilcarbodiimida, O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametiluronilhexafluorofosfato e uma base tal como DIEAà temperatura ambiente até 50° C durante 1 hora até 3 dias.
O composto (XXII) pode ser obtido pelo tratamento docomposto (XXI) em atmosfera de hidrogênio em um solventeorgânico tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, THF napresença de um catalisador tal como paládio carbono,dióxido de platina à temperatura ambiente durante 2 horasaté 2 dias. 0 composto (VIII) pode ser obtido pelotratamento do composto (XXII) em acetona na presença deiodo a 80° C até 130° C durante 24 horas até 5 dias.
<formula>formula see original document page 85</formula>
Via de Síntese 12
Para determinar a utilidade do presente compostocomo produto farmacêutico, mediante utilização de um kit deensaio competitivo de receptor de glicocorticóide, foirealizado um ensaio competitivo de receptor deglicocorticóide mediante utilização de um método depolarização de fluorescência. Como resultado, o presentecomposto demonstrou uma excelente atividade de ligação dereceptor de glicocorticóide.
Incidentalmente, o receptor de glicocorticóide éassociado com a ocorrência de diversas doenças conforme foidescrito acima, e portanto o presente composto comexcelente atividade de ligação ao receptor deglicocorticóide é útil como modulador de receptor deglicocorticóide.
Uma explicação detalhada deste assunto serádescrita na seção de "Teste Farmacológico" nos Exemplosdescritos abaixo.
O presente composto pode ser administradoalternativamente por via oral ou parenteral. Exemplos deformas de dosagem incluem um comprimido, uma cápsula, umgrânulo, um pó, uma injeção, uma gota ocular e similares.Essa preparação pode ser preparada mediante utilização deuma técnica convencional.
Por exemplo, uma preparação tal como um comprimido,uma cápsula, um grânulo ou um pó pode ser preparadamediante adição opcional de uma quantidade necessária de umexcipiente tal como lactose, manitol, amido, celulosecristalina, anidrido silicilico leve, carbonato de cálcioou fosfato de hidrogênio de cálcio; um lubrificante talcomo ácido esteárico, estearato de magnésio ou talco; umaglutinante tal como amido, hidróxipropi1 celulose,hidróxipropilmetil celulose ou polivinilpirrolidona; umdesintegrante tal como carbóximetil celulose,hidróxipropilmetil celulose de substituição baixa oucitrato de cálcio; um agente de revestimento tal comohidróxipropilmetil celulose, macrogol ou uma resina desilicone; um agente de estabilização tal como etil p-hidróxibenzoato ou álcool benzílico; um agente de correçãotal como um adoçante, um agente amargante ou um agentearomático, ou similares.
Uma preparação parenteral tal como uma injeção ouuma gota ocular pode ser preparada mediante adição opcionalde um agente de tonicidade tal como cloreto de sódio,glicerina concentrada, propileno glicol, polietilenoglicol, cloreto de potássio, sorbitol ou manitol; um agentetampão tal como fosfato de sódio, hidrogênio fosfato desódio, acetato de sódio, ácido cítrico, ácido acéticoglacial ou trometamol; um agente tensoativo tal comopolióxietileno sorbitan monoolato, polióxi 40 estearato ouóleo de ricino de polióxietileno hidrogenado; um agenteestabilizante tal como citrato de sódio ou edetato desódio; um agente preservante tal como cloreto debenzalcônio, paraben, cloreto de benzotônio, éster p-hidróxibenzoato, benzoato de sódio, clorobutanol ou ácidosórbico; um agente de ajuste de pH tal como ácidoclorídrico,· ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acéticoglacial, hidróxido de sódio, carbonato de sódio ouhidrogênio carbonato de sódio; um agente suavizante talcomo álcool benzílico, ou similares.
A dosagem do presente composto pode seradequadamente selecionada dependendo dos sintomas, faixaetária, forma de dosagem ou similares. Por exemplo, no casode uma preparação oral, o composto pode ser administrado emuma quantidade de geralmente 0,01 até 1000 mg,preferencialmente 1 até 100 mg por dia em dose única ou emvárias doses divididas. Adicionalmente, no caso de uma gotaocular, uma preparação contendo o presente composto em umaconcentração geralmente de 0,0001% até 10% (peso/volume)preferencialmente 0,01% até 5% (peso/volume) pode seradministrada em dose única ou em várias doses divididas.
Serão aqui doravante descritos os Exemplos deProdução do presente composto, Exemplos de Preparação eresultados de Teste Farmacológico. Entretanto, estesexemplos são descritos para propósitos de melhorentendimento da presente invenção e não são destinados alimitar o escopo da presente invenção.
Exemplos
[Exemplos de Produção]
Exemplo de Referência 1
2,2, 4-Trimetil-1,2-dihidro-6-oxa-l-azacrisen-5-ona(Composto de Referência N0 1-1)
Metil 2-(2-benzilóxifenil)-5-nitrobenzoato (Composto deReferência Nc 1-1-(1))
Uma mistura de ácido 2-benzilóxifenilborônico (20,2g, 88,6 mmol), metil 2-bromo-5-nitrobenzoato (25,4 g, 97,5mmol), carbonato de césio (57,7 g, 177 mmol) ebis(trifenilfosfina)paládio (II) dicloreto (1,16 g, 1,65mmol) foi suspensa em NfN-dimetilformamida anidra (300 mL),sendo então submetida a agitação em uma atmosfera de árgona 80° C durante 3 dias. Após a mistura esfriar, foramadicionadas à mesma acetato de etila (500 mL), dietiléter(300 mL) e água (500 mL), sendo então realizada separação.
A camada aquosa foi extraída com uma mistura de acetato deetila (200 mL) e dietiléter (200 mL). A camada orgânicacombinada foi lavada com água (500 mL, duas vezes) esalmoura saturada (300 mL) sucessivamente, foi submetida asecagem sobre sulfato de magnésio anidro, esubseqüentemente o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna de sílica gel (hexano-etil acetato) para obtençãodo composto de referência titulado (21,0 g) na forma de umóleo de coloração amarela pálida. (Rendimento 65%)
<table>table see original document page 89</column></row><table>
8-Aminobenzo[c]cromen-6-ona (Composto de Referência N0 1-1-(2))O composto metil 2-(2-benzilóxifenil)-5-nitrobenzoato (Composto de Referência N0 1-1-(1), 21,0 g,57,8 mmol) foi dissolvido em uma mistura de metanol (135mL) e tetrahidrofuran (90 mL), sendo então adicionados aomesmo 5% de paládio em carvão (2,19 g) e em seguida amistura de reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio àtemperatura ambiente durante a noite. Após filtragem dosmateriais insolúveis, o filtrado foi removido sob pressãoreduzida. Uma mistura de acetato de etila e hexano foiadicionada ao resíduo obtido, e em seguida a mistura foifiltrada para obtenção do composto de referência titulado(8,92 g) na forma de um sólido de coloração amarela pálida.
(Rendimento 73%)
<table>table see original document page 90</column></row><table>
2,2,4-Trimetil-l,2-dihidro-6-oxa-l-azacrisen-5-ona(Composto de Referência N0 1-1)
Em um tubo de pressão, o composto 8-aminobenzo[c]cromen-6-ona (Composto de Referência N0 1-1-(2), 8,81 g, 41,7 mmol) foi dissolvido em acetona (300 mL)e em seguida foi adicionado iodo (4,24 g, 16,7 mmol) aomesmo, e subseqüentemente o tubo de pressão foi vedado e amistura de reação foi agitada a 105° C durante 2 dias. Apósesfriar, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo obtido foi purificado por cromatografia de colunade siIica gel (hexano-etil acetato) para obtenção docomposto de referência titulado (4,83 g) na forma de umsólido de coloração amarela. (Rendimento 40%)
<formula>formula see original document page 91</formula>
7 , 8-Difluoro-2,2,4-trimetil-l,2-dihidro-6-oxa-l-azacrisen-5-ona (Composto de Referência N0 1-2)
Metil 2-(2,3,4-trifluorofenil)-5-nitrobenzoato (Composto deReferência N0 1-2-(1))
Uma mistura de ácido 2,3,4-trifluorofenilborônico(4,70 g, 26,7 mmol), metil 2-bromo-5-nitrobenzoato (9,02 g,34,7 mmol), carbonato de sódio (8,49 g, 80,1 mmol) etetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,55 g, 1,34 mmol) foisuspensa em uma mistura de tolueno (160 mL)-etanol (40 mL)-água (80 mL), e em seguida a mistura foi agitada ematmosfera de nitrogênio a 95° C durante a noite. Apósesfriar, foram adicionados à mesma acetato de etila (200mL) e água (200 mL), sendo então realizada a separação. Acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada (150 mL),submetida a secagem sobre sulfato de magnésio anidro, esubseqüentemente o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna de sílica gel (hexano-etil acetato) para obtençãodo composto de referência titulado (4,37 g) na forma de umól eo de coloração marrom. (Rendimento 53%)
<table>table see original document page 92</column></row><table>
Ácido 2-(2,3,4-Trifluorofenil)-5-nitrobenzóico (Composto deReferência N0 1-2-(2))
0 composto metil 2-(2,3,4-trifluorofenil)-5-nitrobenzoato (Composto de Referência N0 1-2-(1), 4,37 g,14,1 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetrahidrofuran(10 mL) e metanol (30 mL) e em seguida foi adicionada àmesma uma solução IN aquosa de NaOH (20 mL), e em seguida amistura de reação foi agitada à temperatura ambientedurante a noite. Foram adicionados água (150 mL) e soluçãoIN aquosa de HCl (30 mL) para acidificação, e em seguidafoi adicionado acetato de etila (150 mL), sendo entãorealizada separação. A camada orgânica foi lavada comsalmoura saturada (150 mL) , submetida a secagem sobresulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foiremovido sob pressão reduzida para obtenção do composto dereferência titulado (4,18 g) na forma de um sólido decoloração cinza. (Rendimento 100%)
<table>table see original document page 93</column></row><table>
3, 4-Difluoro-8-nitrobenzo[c]cromen-6-ona (Composto deReferência N0 1-2-(3))
60% de hidreto de sódio (2,82 g, 70,5 mmol) foisuspenso em N,N-dimetilformamida anidra (60 mL), então sobrefrigeração com gelo, foi adicionada à mesma na forma degotas uma solução de Ν,ΛΓ-dimetilformamida (40 mL) de ácido2-(2,3,4-trifluorofenil)-5-nitrobenzóico (Composto deReferência N0 1-2-(2), 6,97 g, 23,5 mmol) , e em seguida amistura de reação foi agitada em atmosfera de nitrogênio a80° C durante 24 horas. Após esfriar, foram adicionadosacetato de etila (400 mL) , água (400 mL) e solução INaquosa de HCl (80 mL), sendo então realizada separação. Acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada (200 mL),submetida a secagem sobre sulfato de magnésio anidro, e emseguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. Foiadicionado clorofórmio ao sólido obtido, sendo entãorealizada filtragem para obtenção do composto de referênciatitulado (3,85 g) na forma de um sólido de coloraçãomarrom. (Rendimento 59%)
<table>table see original document page 94</column></row><table>
8-Amino-3,4-difluorobenzo[c]cromen-6-ona (Composto deReferência N0 1-2-(4))
O composto 3,4-Difluoro-8-nitrobenzo[c]cromen-6-ona(Composto de Referência N0 1-2-(3)), 3,75 g, 13,5 mmol foidissolvido em 1,4-dioxan (300 mL), sendo em seguidaadicionado ao mesmo 5% de paládio em carvão (375 mg),quando então a mistura de reação foi agitada em atmosferade hidrogênio (3 kgf/cm2) à temperatura ambiente durante 4dias. Após a mistura ser filtrada, o filtrado foi removidosob pressão reduzida. Foi adicionado 1,4-Dioxan ao resíduoobtido, com subseqüente filtragem para obtenção do compostode referência titulado (2,44 g) na forma de um sólido decoloração laranja. (Rendimento 73%)
<table>table see original document page 95</column></row><table>
7, 8-Difluoro-2,2,4-trimetil-l,2-dihidro-6-oxa-l-azacrisen-5-ona (Composto de Referência N0 1-2)
Em um tubo de pressão, o composto 8-amino-3,4-difluorobenzo[c]cromen-6-ona (Composto de Referência N0 1-l-(4), 2,30 g, 9,26 mmol) foi dissolvido em acetona (60 mL)e em seguida foi adicionado iodo (939 mg, 3,70 mmol) aomesmo, e subseqüentemente o tubo de pressão foi vedado e amistura de reação foi agitada a 110° C durante 5 dias. Apósesfriar, o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0resíduo obtido foi purificado por cromatografia de colunade sílica gel (clorofórmio-metanol) para obtenção docomposto de referência titulado (0,95 g) na forma desólido de coloração amarela. (Rendimento 31%)
<table>table see original document page 96</column></row><table>
2, 2,4-Trimetil-1,2-dihidro-6-oxa-l,7-diazacrisen-5-ona(Composto de Referência N0 1-3)
Metil 2-(2-metóxipiridin-3-il)-5-nitrobenzoato (Composto deReferência N0 1-3-(1))
Uma mistura de ácido 2-metóxipiridin-3-ilborônico(1,00 g, 6,54 mmol), metil 2-bromo-5-nitrobenzoato (2,21 g,8,50 mmol), carbonato de césio (6,39 g, 17,6 mmol) ebis(trifenilfosfina)paládio (II) dicloreto (230 mg, 0,33mmol) foi suspensa em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (15 mL),e em seguida a mistura foi agitada em atmosfera denitrogênio a 80° C durante a noite. Após esfriar, foiadicionada à mesma água (100 mL , e a massa total foiextraída com acetato de etila (80 mL, duas vezes). A camadaorgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100mL) , submetida a secagem sobre sulfato de magnésio anidro,e subseqüentemente o solvente foi removido sob pressãoreduzida. o resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna de sílica gel (hexano-etil acetato) para obtençãodo composto de referência titulado (1,54 g) na forma de umsólido de coloração amarela. (Rendimento 81%)
<table>table see original document page 97</column></row><table> Metil 2-(2-hidróxipiridin-3-il)-5-nitrobenzoato (Compostode Referência N0 1-3-(2))
O composto metil 2-(2-metóxipiridin-3-il)-5-nitrobenzoato (Composto de Referência N0 1-3-(1), 200 mg,0,694 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (2 mL) eem seguida foi adicionado ao mesmo tribrometo de boro (118μL,, 1,25 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi agitada a0°C durante 3 horas, e em seguida foi vertida sobre águagelada (30 mL) . Foi então adicionado acetato de etila (50mL), sendo então realizada separação. A camada orgânica foilavada com salmoura saturada (50 mL) , submetida a secagemsobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solventefoi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foipurificado por cromatografia de coluna de sílica gel(hexano-etil acetato) para obtenção do composto dereferência titulado (102 mg) na forma de um sólido decoloração amarela. (Rendimento 54%)
<table>table see original document page 98</column></row><table>
Ácido 2-(2-hidróxipiridin-3-il)-5-nitrobenzóico (Compostode Referência N0 1-3-(3))
O composto metil 2-(2-hidróxipiridin-3-il)-5-nitrobenzoato (Composto de Referência N0 1-3-(2), 300 mg,1,09 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL) e em seguidafoi adicionado ao mesmo HCl concentrado (5 mL), e a misturade reação foi submetida a refluxo durante a noite. Osolvente foi removido sob pressão reduzida para obtenção docomposto de referência titulado (263 mg) na forma de umsólido de coloração amarela. (Rendimento 93%)
<table>table see original document page 99</column></row><table>
8-Nitro-4-azabenzo[c]cromen-6-ona (Composto de ReferênciaN0 1-3- (4))
O ácido 2-(2-hidróxipiridin-3-il)-5-nitrobenzóico(Composto de Referência N0 1-3-(3), 50 mg, 0,20 mmol) foidissolvido em NfN-dimetilformamida (5 mL), e em seguidaforam adicionados ao mesmo N,N-diisopropiletilamina (141μL, 0,81 mmol) e O- (7-azabenzotriazol-l-il) -Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (154 mg, 0,41 mmol), eem seguida a mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente durante a noite. Foi adicionado acetato de etila(30 mL) à mistura de reação, e a massa total foi lavada comágua (30 mL) e salmoura saturada (30 mL), sucessivamente. Acamada orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato demagnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido sobpressão reduzida. Foi adicionado clorofórmio ao resíduoobtido, com subseqüente filtragem para obtenção do compostode referência titulado (35 mg) na forma de um sólido decoloração amarela pálida. (Rendimento 71%)
<table>table see original document page 100</column></row><table>
8-Amino-4-azabenzo[c]cromen-6-ona (Composto de ReferênciaN0 1-3- (5))
0 composto 8-nitro-4-azabenzo[c]cromen-6-ona(Composto de Referência N0 1-3-(4), 368 mg, 1,52 mmol) foidissolvido em metanol (10 mL), e em seguida foi adicionadoao mesmo 5% de paládio em carvão (37 mg), e em seguida amistura de reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio àtemperatura ambiente durante 4 dias. Após a mistura serfiltrada, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Foiadicionado clorofórmio ao resíduo obtido, com subseqüentefiltragem para obtenção do composto de referência titulado(298 mg) na forma de um sólido de coloração amarela(Rendimento 92%)2,2,4-Trimetil-I,2-dihidro-6-oxa-l,7-diazacrisen-5-ona(Composto de Referência N0 1-3)
Em um tubo de pressão, o composto 8-amino-4-azabenzo[c]cromen-6-ona (Composto de Referência N0 1-3-(5),258 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em acetona (10 mL) e emseguida foi adicionado iodo (123 mg, 0,48 mmol) ao mesmo, esubseqüentemente o tubo de pressão foi vedado e a misturade reação foi agitada a 105° C durante 1 dia. Após esfriar,o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel (hexano-etil acetato) para obtenção do composto dereferência titulado (82,5 mg) na forma de um sólido decoloração amarela. (Rendimento 23%)<table>table see original document page 102</column></row><table>
8-Fluoro-2,2,4,Il-Tetrametil-1,2-dihidro-6-oxa-1-azacrisen-5-ona (Composto de Referência N0 1-4)
Metil 2-hidróxi-3-metilbenzoato (Composto de Referência N01-4-(1))
Um ácido 2-hidróxi-3-metilbenzóico (24,9 g, 0,164mol) foi dissolvido em metanol (200 mL), e em seguida foiadicionado ao mesmo ácido sulfúrico (1,75 mL, 32,8 mmol), eentão a mistura de reação foi submetida a refluxo durante 7dias. Após a mistura de reação ser vertida sobre umasolução aquosa saturada de NaHCO3 (300 mL), foi realizadaremoção de metanol sob pressão reduzida. A camada aquosafoi extraída com acetato de etila (500 mL), e em seguida acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturadade NaHCO3 (200 mL) e salmoura saturada (100 mL),sucessivamente, submetida a secagem sobre sulfato demagnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido sobpressão reduzida para obtenção do composto de referênciatitulado (23,0 g) na forma de um óleo de coloração marromclara. (Rendimento 84%)
<table>table see original document page 103</column></row><table>
Metil 2-hidróxi-3-metil-5-nitrobenzoato (Composto deReferência N0 1-4-(2))
O composto metil 2-hidróxi-3-metilbenzoato(Composto de Referência N0 1-4-(1), 22,9 g, 0,138 mol) foidissolvido em ácido trifluoroacético (190 mL) e em seguidafoi adicionada ao mesmo na forma de gotas uma soluçãoaquosa (90 mL) de nitrato de sódio (12,9 g, 152 rr^ol)durante 1 hora a -10° C. Após a mistura de reação seragitada a O0 C durante 1,5 hora, foi vertida sobre águagelada (600 mL). 0 sólido aparente foi filtrado e lavadocom metanol (100 mL) para obtenção do composto dereferência titulado (18,7 g) na forma de um sólido decoloração vermelha clara. (Rendimento 64%)<table>table see original document page 104</column></row><table>
Metil 3-metil-5-nitro-2-trifluorometilsulfonilóxibenzoato(Composto de Referência N° 1-4-(3))
0 composto metil 2-hidróxi-3-metil-5-nitrobenzoato(Composto de Referência N° 1-4-(2), 6,0 g, 28,4 mmol) foidissolvido em tetrahidrofuran (200 mL) e em seguida foramadicionados ao mesmo trietilamina (16,7 mL, 120 mmol) ecloreto de trifluorometanosulfonila (6,23 mL, 58,5 mmol), eem seguida a mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente durante a noite. Foi adicionada água (500 mL) àmistura de reação, e em seguida a massa total foi extraídacom acetato de etila (500 mL). A camada orgânica foi lavadacom uma solução de 0,2N aquosa de NaOH (200 mL, duas vezes)e salmoura saturada (200 mL), sucessivamente, foi submetidaa secagem sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida osolvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel (hexano-etil acetato) para obtenção do composto dereferência titulado (9,32 g) na forma de um sólido decoloração amarela clara. (Rendimento 96%)<table>table see original document page 105</column></row><table>
Metil 2-(2-benzilóxi-4-fluorofenil)-3-metil-5-nitrobenzoato(Composto de Referência N0 1-4-(4))
Uma mistura do composto 3-metil-5-nitro-2-trifluorometilsulfonilóxibenzoato (Composto de ReferênciaN0 1-4-(3), 13,26 g, 38,6 mmol), ácido 2-benzilóxi-4-fluorofenilborônico (14,3 g, 58,1 mmol), fosfato depotássio (21,3 g, 100 mmol) etetracis(trifeniIfosfina)paládio(0) (3,23 g, 2,80 mmol) foisuspensa em 1,4-dioxano anidro (200 mL) , e a mistura foientão submetida a refluxo durante 3 dias. Após a misturaesfriar, foi adicionado à mesma acetato de etila (500 mL) ,e em seguida a massa total foi lavada com água (500 mL) esalmoura saturada (50 mL), sucessivamente, foi submetida asecagem sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida osolvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel (hexano-etil acetato) para obtenção do composto dereferência titulado (10,7 g) na forma de um sólido decoloração marrom clara. (Rendimento 70%)<table>table see original document page 106</column></row><table>
Metil 5-amino-2-(4-fluoro-2-hidróxifenil)-3-metilbenzoatc(Composto de Referência N0 1-4-(5))
O composto 2-(2-benzilóxi-4-fluorofenil)-3-metil-5-nitrobenzoato (Composto de Referência N0 1-4-(4), 10,7 g,27,0 mmol), foi dissolvido em uma mistura de metanol (50mL) e tetrahidrofuran (50 mL), e em seguida foi adicionadoà mesma 10% de paládio em carvão (1,00 g), e a mistura foientão submetida a agitação em atmosfera d hidrogênio (3kgf/cm2) durante 3 dias. Após a mistura ser filtrada, osolvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionadoacetato de etila ao resíduo obtido, com subseqüentfiltragem para obtenção do composto de referência titulad(4,79 g) na forma de um sólido de coloração cinza clara.(Rendimento 64%)<table>table see original document page 107</column></row><table>
8-Amino-3-fluoro-10-metiIbenζο[c]cromen-6-ona (Composto deReferência N0 1-4-(6))
O composto 5-amino-2-(4-fluoro-2-hidróxifenil) -3-metiIbenzoato (Composto de Referência N0 1-4-(5), 7,40 g,26,9 mmol) foi dissolvido em piridina (250 mL), e a misturafoi então submetida a refluxo durante a noite. A misturafoi submetida a concentração sob pressão reduzida, sendosubseqüentemente adicionado hexano-acetato de etila (1:1)ao resíduo obtido, com subseqüente filtragem para obtençãodo composto de referência titulado (6,15 g) na forma de umsólido de coloração amarela clara.(Rendimento 94%)
<table>table see original document page 108</column></row><table>
8-Fluoro-2,2,4,11-tetrametil-l,2-dihidro-6-oxa-l-azacrisen-5-ona (Composto de Referência N0 1-4)
Em um tubo de pressão, o composto 8-amino-3-fluoro-10-metilbenzo[c]cromen-6-ona (Composto de Referência N0 1-4-(6), 6,13 g, 25,2 mmol) foi dissolvido em acetona (175mL) e foi adicionado ao mesmo iodo (2,56 g, 10,1 mmol), eem seguida o tubo de pressão foi vedado, e a mistura dereação foi submetida a agitação a IlO0 C durante 4 dias.
Após a mistura esfriar, o solvente foi removido sob pressãoreduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna de sílica gel (hexano-etil acetato) para obtençãodo composto de referência titulado (6,35 g) na forma de umsólido de coloração marrom.(Re.ndimento 78%)
<table>table see original document page 109</column></row><table>
Mediante utilização dos compostos disponíveis, os Compostosde Referência a seguir (N0 1-5 ~ 1-20) foram obtidos por ummétodo similar a quaisquer dos Compostos de Referência N01-1 ~ 1-4.
<table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table>Exemplo de Referência 2
7-Metóxi-2,2,4-trimetil-l,2-dihidro-6-oxa-l-azacrisen-5-ona(Composto de Referência N0 2-1)
Uma mistura de 7-Hidróxi-2,2,4-trimetil-l,2-dihidro-6-oxa-l-azacrisen-5-ona (Composto de Referência N01-9, 430 mg, 1,40 mmol), iodeto de metila (87,2 μL, 1,40mmol) e carbonato de potássio (387 mg, 2,80 mmol) foisuspensa em W,W-dimetilformamida anidra (7 mL) e submetidaa agitação a 50° C durante 3 horas. Após esfriar, a misturade reação foi diluída com acetato de etila (150 mL). Amassa total foi lavada com água (150 mL) e salmourasaturada (200 mL), sucessivamente, foi submetida a secagemsobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solventefoi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foipurificado por cromatografia de coluna de sílica gel(hexano-etil acetato) para obtenção do composto dereferência titulado (384 mg) na forma de um sólido decoloração amarela.(Rendimento 85%)
<table>table see original document page 116</column></row><table>
Mediante utilização de quaisquer compostos de entre osCompostos de Referência N0 1-9, 1-18, e 1-19, os seguintesCompostos de Referência (N0 2-2 ~ 2-6) foram obtidos por ummétodo similar ao do Composto de Referência N° 2-1.
<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>
Exemplo de Referência 3
5-Hidróximetil-6-(2-hidróxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto de Referência N0 3-1)
Sob uma atmosfera de árgon, um hidreto de alumíniode litio (1,48 g, 39,0 mmol) foi suspenso emtetrahidrofuran anidro (30 mL). Uma solução de 2,2,4-Trimetil-I,2-dihidro-6-oxa-l-azacrisen-5-ona (Composto deReferência N0 1-1, 3,80 g, 13,0 mmol) em tetrahidrofurananidro (40 mL) foi adicionada em forma de gotas a 0o C e amistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 1hora. Foram adicionados em forma de gotas acetato de etila(15 mL) e água (5 mL), sucessivamente, à mistura de reação,e subseqüentemente foi adicionado à mesma uma solução 0,2 Naquosa de HCl (350 mL). A massa total foi extraída comacetato de etila (300 mL, 100 mL). A camada orgânicacombinada foi lavada com água (300 mL) e salmoura saturada(100 mL), sucessivamente, e foi submetida a secagem sobresulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida para obtenção do composto de referênciatitulado (4,01 g) na forma de um sólido de coloração marromclara. (Rendimento quantitativo)
<table>table see original document page 119</column></row><table>
Mediante utilização de quaisquer Compostos de entre osCompostos de Referência Nc 1-2 ~ 1-8, 1-10 ~ 1-17, 1-20 e2-1 ~ 2-6, os seguintes Compostos de Referência (N° 3-2 ~3-23) foram obtidos por um método similar ao do Composto deReferência N0 3-1.
<table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>Exemplo de Referência 4
5-Hidróximetil-6-(2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto de Referência N0 4-1)
5-Hidróximetil-6-(2-metóxifenil)-1,2,2,4-tetrametil-1,2-5 dihidroquinolina (Composto de Referência N0 4-2)
Uma mistura de 5-hidróximetil-6-(2-hidróxifenil)-2, 2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto de ReferênciaN0 3-1, 4,01 g, 13,6 mmol), iodeto de metila (847 μί, 13,6mmol) e carbonato de potássio (3,76 g, 27,2 mmol) foisuspensa em N,N-dimetilformamida anidra (70 mL) e agitada a50° C durante 4 horas. Após esfriar, a mistura de reaçãofoi diluída com acetato de etila (200 mL) e dietilèter (300mL). A massa total foi lavada com água (500 mL, 300 mL) esalmoura saturada (200 mL), sucessivamente, foi submetida asecagem sobre sulfato de magnésio anidro, esubseqüentemente o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna de sílica gel (hexano-etil acetato) para obtençãodo Composto de Referência N0 4-1 titulado (3,01 g,Rendimento 71%) e do composto de referência titulado N0 4-2(380 mg, Rendimento 9%), na forma de um sólido de coloraçãoamarela clara respectivamente.
<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table>Mediante utilização de quaisquer dos Compostos deReferência N0 3-1 ~ 3-10 e 3-12 ~ 3-23, os seguintesCompostos de Referência (N° 4-3 - 4-32) foram obtidos porum método similar ao dos Compostos de Referência N0 4-1 eN0 4-2.
<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table>
Exemplo de Referência 5
5-Clorometil-6-(2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto de Referência N0 5-1)
0 composto 5-hidróximetil-6-(2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Composto de Referência N0 4-1, 2,00 g, 6,46 mmol) foi dissolvido em diclorometanoanidro (32 mL) e em seguida foram adicionados ao mesmo a 0oC trietilamina (1,35 mL, 9,69 mmol) e cloreto demetanosulfonila (55 μΐ,, 7,11 mmol). A mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente durante a noite. Foram entãoadicionados à mistura de reação acetato de etila (500 mL),água (200 mL), e salmoura saturada (200 mL), e foirealizada a separação. A camada de água foi extraída comacetato de etila (150 mL) e a camada orgânica foicombinada. A camada orgânica foi lavada com salmourasaturada (200 mL), foi submetida a secagem sobre sulfato demagnésio anidro, e subseqüentemente o solvente foi removidosob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel (hexano-etil acetato)para obtenção do composto de referência titulado (1,07 g)na forma de um sólido de coloração amarela clara.(Rendimento 50%)
<table>table see original document page 146</column></row><table>
Mediante utilização de quaisquer dos Compostos deReferência N0 4-3, 4-4, 4-6, 4-11, 4-17, 4-18, 4-20 ~ 4-27e 4-32, os seguintes Compostos de Referência (N° 5-2 - 5-16) foram obtidos por um método similar ao do Composto deReferência N° 5-1.
<table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table>Exemplo de Referência 6
5-Hidróximetil-6-(2-trifluorometilsulfonilóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Composto de Referência N0 6-1)
o composto 5-hidróximetil-6-(2-hidróxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Composto de Referência N0 3-1, 293 mg, 0,992 mmol) foi dissolvido em diclorometanoanidro (5 mL) e subseqüentemente foram adicionados ao mesmotrietilamina (167 μί, 1,20 mmol) e cloreto detrifluorometanosulfonila (106 μΐ,, 0, 996 mmol) a 0o C. Apósa mistura de reação ser agitada a 0o C durante 1 hora, amesma foi diluída com clorofórmio (20 mL) . A massa totalfoi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (20mL) e subseqüentemente o solvente foi removido sob pressãoreduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna de sílica gel (hexano-etil acetato) para obtençãodo composto de referência titulado (177 mg) na forma de umsólido de coloração laranja.(Rendimento 42%).
<table>table see original document page 157</column></row><table>
Mediante utilização dõ Composto de Referência N0 3-2, oseguinte Composto de Referência (N° 6-2) foi obtido por ummétodo similar ao do Composto de Referência N0 6-1.
<table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table>
Exemplo de Referência 7
5-Hidróximetil-6-fenil-2,2,4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina(Composto de Referência N0 7-1)
o composto 5-hidróximetil-6-(2-trifluorometilsulfonilóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto de Referência N0 6-1, 136 mg,0,318 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida anidra(1,5 mL) e subseqüentemente o solvente foi submetido aborbulhamento com árgon durante 2 minutos esubseqüentemente foram adicionados ao mesmotetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (35,6 mg, 0,0308 mmol),trietilamina (221 μΐ,, 1,59 mmol) e ácido fórmico (60 μΐι,1,6 mmol). Após a mistura de reação ser agitada a 60° Cdurante 10 horas, a mesma foi diluída com acetato de etila(50 mL). A massa total foi lavada com uma solução saturadade NaHCO3 (30 mL) e salmoura saturada (30 mL)sucessivamente, foi submetida a secagem sobre sulfato demagnésio anidro, e subseqüentemente o solvente foi removidosob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel (hexano-etil acetato)para obtenção do composto de referência titulado (93,0 mg)na forma de um óleo de coloração amarela, (quantitativo).<table>table see original document page 159</column></row><table>
Mediante utilização do Composto de Referência N0 6-2, oseguinte Composto de Referência (N° 7-2) foi obtido por ummétodo similar ao do Composto de Referência N0 7-1.
<table>table see original document page 159</column></row><table>Exemplo de Referência 8
Metil 5-amino-2-bromobenzoato (Composto de Referência N0 8)
0 composto metil 2-bromo-5-nitrobenzoato (25,3 g,97,3 mmol) foi dissolvido em metanol anidro (50 mL) e foiadicionado ao mesmo cloreto (II) de estanho (93,3 g, 487mmol), e em seguida a mistura de reação foi submetida arefluxo durante 2 horas. Após esfriar, foram adicionados àmistura acetato de etila (500 mL) e água (100 mL), e amistura foi neutralizada com uma solução aquosa 4N de NaOH,sendo subseqüentemente filtrada em celite. 0 filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, foi adicionado ao mesmoacetato de etila (200 mL) com subseqüente lavagem com umasolução saturada de NaHCO3 (200 mL, duas vezes), água (200mL) e salmoura saturada (200 mL) sucessivamente. A camadaorgânica foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésioanidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida paraobtenção do composto de referência titulado (21,0 g) naforma de um óleo de coloração amarela. (Rendimento 94%).
<table>table see original document page 160</column></row><table>Exemplo de Referência 9
Metil 3-amino-4-clorobenzoato (Composto de Referência N0 9)
Ácido 3-amino-4-clorobenzóico (20,9 g, 0,122 mol) ecarbonato de cécio (79,5 g, 0,244 mol) foram suspensos emW,W-dimetilformamida (500 mL) e foi adicionado à misturaiodeto de metila (7,60 mL, 0,122 mol), e em seguida amistura de reação foi submetida a agitação em atmosfera deárgon à temperatura ambiente durante 2 horas. Foramadicionados à mistura de reação acetato de etila (250 mL) edietil éter (500 mL), è a mistura total foi lavada com água(1 L). A camada aquosa foi extraída com acetato deetila/dietilétür (2/1) (300 mL, 3 vezes). A camada orgânicacombinada foi lavada com água (500 mL, 4 vezes) e salmourasaturada (300 mL) sucessivamente. A camada orgânica foisubmetida a secagem sobre sulfato de magnésio anidro, esubseqüentemente o solvente foi removido sob pressãoreduzida para obtenção do composto de referência titulado(21,82 g) na forma de um sólido de coloração marrom clara.(Rendimento 97%) .
<table>table see original document page 161</column></row><table>Exemplo de Referência 10
Metil 5-amino-2-bromo-4-clorobenzoato (Composto deReferência N0 10)
O composto metil 3-amino-4-clorobenzoato (Composto deReferência N0 9, 12,0 g, 64,7 mmol) foi dissolvido em NfN-dimetilformamida (250 mL) e após esfriar até O0 C, foiadicionado ao mesmo N-bromosuccinimida (11,5 g, 64,6 mmol),e em seguida a mistura de reação foi agitada em atmosferade árgon à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foramadicionados à mistura de reação acetato de etila (200 mL) edietil éter (200 mL), e a mistura total foi lavada com umasolução aquosa de 1% de hiposulfito de sódio (500 mL). Acamada aquosa foi extraída ^com acetato de etila/dietiléter(1/1) (200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada comágua (400 mL, 4 vezes) e salmoura saturada (300 mL)sucessivamente, foi submetida a secagem sobre sulfato demagnésio anidro, e subseqüentemente o solvente foi removidosob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi filtrado comhexano (15 mL) para obtenção do composto de referênciatitulado (15,74 g) na forma de um sólido de coloraçãomarrom clara.(Rendimento 92%).
<table>table see original document page 163</column></row><table>
Exemplo de Referência 11
Metil (2-hidróxifenil)acetato (Composto de Referência N0 11-1)dissolvido em metanol anidro (10 mL) e foi adicionado aomesmo ácido sulfúrico (0,2 mL), e em seguida a mistura dereação foi agitada a 90° C durnte 6 horas. A mistura dereação foi submetida a concentração sob pressão reduzida.
Foram adicionados à mistura de reação acetato de etila (50mL), solução aquosa IN de NaOH (5 mL), e solução aquosasaturada de NaHCO3 (30 mL) com subseqüente separação. Acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada (30 mL) esubmetida a secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida para obtenção docomposto de referência titulado (242,4 mg) na forma de umsólido de coloração amarela.
Ácido 2-hidróxifenilacético (302,7 mg, 1,99 mmol) foi(Rendimento 73%).
<table>table see original document page 164</column></row><table>
Mediante utilização dos compostos disponíveis, o seguinteComposto de Referência (N° 11-2) foi obtido por um métodosimilar ao do Composto de Referência N0 11-1.
<table>table see original document page 164</column></row><table>
5-(2-fluorobenzoilóximetil)-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto N0 1-1)
1-(2-fluorobenzoil)-5-(2-fluorobenzoilóximetil)-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina(Composto N0 1-2)O composto 6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-5-hidróximetil-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Compostode Referência N0 4-3, 60, 0 mg, 0,183 mmol) foi dissolvidoem tetrahidrofuran anidro (1 mL) e em seguida foramadicionados ao mesmo trietilamina (81,0 μί, 0,581 mmol) ecloreto de 2-f luorobenzoila (51,0 μΐ,, 0, 427 mmol). Amistura de reação foi agitada sob temperatura ambientedurante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila(100 mL). A massa total foi lavada com água (100 mL) esalmoura saturada (50 mL), sucessivamente, foi submetida asecagem sobre sulfato de magnésio anidro, esubseqüentemente o solvente foi removido sob pressãoreduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna de sílica gel (hexano-etil acetato) para obtençãodo Composto N0 1-1 titulado (43,0 mg, Rendimento 52%) naforma de um sólido incolor e do Composto titulado N0 1-2(18,3 mg, Rendimento 17%), na forma de um óleo de coloraçãoamarela clara.
<table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table>
Mediante utilização de quaisquer de entre os Compostos deReferência N0 3-11, N0 4-1 ~ 4-10, 4-12 ~ 4-16, 4-18, 4-19,4-22, 7-1 e 7-2, os seguintes Compostos de Referência (N°13- 1-58) foram obtidos por um método similar ao dosCompostos N0 1-1 e 1-2.
<table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table>reação foi submetida a agitação à temperatura ambientedurante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila(100 mL). A massa total foi lavada com água (50 mL) esalmoura saturada (50 mL) sucessivamente, e foi submetida asecagem sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida osolvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel (hexano-etil acetato) para obtenção do compostotitulado (3,0 mg) na forma de um óleo de coloração amarelaclara. (Rendimento 7%).
<table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table>
Mediante utilização de quaisquer de entre os Compostos N03-11, N0 1-7, 1-8, 1-25, 3-4, e 10-1, os seguintesCompostos (N° 2-2 ~ ; 2-6) foram obtidos por um métodosimilar ao do Composto) N0 2-1.
<table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table>acetato de etila (60 mL). a massa total foi lavada com água(50 mL) e salmoura saturada (30 mL) sucessivamente, e foisubmetida a secagem sobre sulfato de magnésio anidro, e emseguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo obtido foi purificado por cromatografia de colunade sílica gel (hexano-etil acetato) para obtenção docomposto titulado (24 mg) na forma de um óleo incolor.
(Rendimento 39%).
<table>table see original document page 205</column></row><table>
Mediante utilização dé quaisquer de entre os Compostos deReferência N0 5-2, 5-3, 5-7 - 5-9, e 5-14 - 5-16, osseguintes Compostos (N° 3-2 ~ 3-102) foram obtidos por ummétodo similar ao do Composto N0 3-1.
<table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table><table>table see original document page 214</column></row><table><table>table see original document page 215</column></row><table><table>table see original document page 216</column></row><table><table>table see original document page 217</column></row><table><table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table><table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table><table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table><table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table><table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page 240</column></row><table><table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table><table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table><table>table see original document page 247</column></row><table><table>table see original document page 248</column></row><table><table>table see original document page 249</column></row><table><table>table see original document page 250</column></row><table><table>table see original document page 251</column></row><table><table>table see original document page 252</column></row><table><table>table see original document page 253</column></row><table><table>table see original document page </column></row><table><table>table see original document page 255</column></row><table><table>table see original document page 256</column></row><table><table>table see original document page 257</column></row><table><table>table see original document page 258</column></row><table><table>table see original document page 259</column></row><table><table>table see original document page 260</column></row><table><table>table see original document page 261</column></row><table><table>table see original document page 262</column></row><table><table>table see original document page 263</column></row><table><table>table see original document page 264</column></row><table><table>table see original document page 265</column></row><table><table>table see original document page 266</column></row><table><table>table see original document page 267</column></row><table>Exemplo 4
5-Benzilóximetil-6-(2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina (Composto N0 4-1)
60% de hidreto de sódio (30 mg, 0,75 mmol) foisuspenso em tetrahidrofuran anidro (1 mL) e foi adicionadoao mesmo álcool benzílico (78 \iL, 0,75 mmol) sob atmosferade árgon a 0 C. Após a mistura de reação ser submetida aagitação à temperaturâ ambiente durante 30 minutos, foiadicionada à mesma uma solução de 5-clorometil-6-(2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Compostode Referência 5-1, 50 mg, 0,15 mmol em solução detetrahidrofuran anidro: (1,5 mL) . A mistura de reação foiagitada a 50° C durante 7 horas. Após esfriar, foiadicionado à mesma acetato de etila (50 mL). A massa totalfoi lavada com água (50 mL) e salmoura saturada (30 mL)sucessivamente, foi submetida a secagem sobre sulfato demagnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido sobpressão reduzida. Olresiduo obtido foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel (hexano-etil acetato)para obtenção do composto titulado (4,0 mg) na forma de umsólido incolor. (Rendimento 7%).Mediante utilização dos Composto N0 5-2, osseguintes Compostos (N° 4-2 - 4-6) foram obtidos por ummétodo similar ao do Composto N0 4-1.
<table>table see original document page 269</column></row><table><table>table see original document page 270</column></row><table><table>table see original document page 271</column></row><table><table>table see original document page 272</column></row><table>
Exemplo 5
5-Benzilóximetil-6-(3-hidróxi-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Composto N0 5-1)
0 composto, 5-benzoilóximetil-6-(2-metóxi-3-metóximetóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
(Composto N0 1-28, 228 mg, 0,481 mmol) foi dissolvido em1,4-dioxano (4 mL) , eJ foi adicionado ao mesmo 4N HCl/1,4-dioxano (1 mL) , e subseqüentemente a mistura de reação foisubmetida a agitação · à temperatura ambiente durante 4 5minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e oresíduo obtido foi purificado por cromatografia de colunade sílica gel (hexano-etil acetato) para obtenção docomposto titulado (14,0 mg) na forma de um sólido incolor.(Rendimento 7%).
<table>table see original document page 272</column></row><table><table>table see original document page 273</column></row><table>
Mediante utilização de quaisquer compostos entre oComposto de Referência N0 2-6, os Compostos 1-38, 13-4 e13-49 -13-50, os seguintes Compostos (N0 5-2 ~ 5-5) foramobtidos por um método similar ao do Composto N0 5-1.
<table>table see original document page 273</column></row><table><table>table see original document page 274</column></row><table><table>table see original document page 275</column></row><table>Exemplo 6
6-(2-Metóxifenil)-5-[(pirrolidin-l-il)metil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Composto N0 6-1)
Uma mistura de 5-clorometil-6-(2-metóxifenil)-2, 2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto de ReferênciaN0 5-1, 41,2 mg, 0,126 mmol) foi suspenso em N,N-dimetilformamida (1 iiaL) , e a mistura de reação foisubmetida a agitação a.50° C durante 1 hora. Após esfriar,a mistura foi diluída com acetato de etila (50 mL). A massatotal foi lavada com água (50 mL) e salmoura saturada (50mL) sucessivamente, foi submetida a secagem sobre sulfatode magnésio anidro, e subseqüentemente o solvente foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foipurificado por cromatografia de coluna de sílica gel(hexano-etil acetato) para obtenção do composto titulado(36,1 mg) na forma de um sólido incolor.
(Rendimento 7 9%).
<table>table see original document page 276</column></row><table><table>table see original document page 277</column></row><table>
Mediante utilização de quaisquer compostos entre osCompostos de Referência N0 5-1 ~ 5-10 e N0 5-14 ~ 5-16, osseguintes Compostos (N° 6-2 ~ 6-86) foram obtidos por ummétodo similar ao do Composto N0 6-1.
<table>table see original document page 277</column></row><table><table>table see original document page 278</column></row><table><table>table see original document page 279</column></row><table><table>table see original document page 280</column></row><table><table>table see original document page 281</column></row><table><table>table see original document page 282</column></row><table><table>table see original document page 283</column></row><table><table>table see original document page 284</column></row><table><table>table see original document page 285</column></row><table><table>table see original document page 286</column></row><table><table>table see original document page 287</column></row><table><table>table see original document page 288</column></row><table><table>table see original document page 289</column></row><table><table>table see original document page 290</column></row><table><table>table see original document page 291</column></row><table><table>table see original document page 292</column></row><table><table>table see original document page 293</column></row><table><table>table see original document page 294</column></row><table><table>table see original document page 295</column></row><table><table>table see original document page 296</column></row><table><table>table see original document page 297</column></row><table><table>table see original document page 298</column></row><table><table>table see original document page 299</column></row><table><table>table see original document page 300</column></row><table><table>table see original document page 301</column></row><table><table>table see original document page 302</column></row><table><table>table see original document page 303</column></row><table><table>table see original document page 304</column></row><table><table>table see original document page 305</column></row><table><table>table see original document page 306</column></row><table><table>table see original document page 307</column></row><table><table>table see original document page 308</column></row><table><table>table see original document page 309</column></row><table><table>table see original document page 310</column></row><table><table>table see original document page 311</column></row><table><table>table see original document page 312</column></row><table><table>table see original document page 313</column></row><table><table>table see original document page 314</column></row><table><formula>formula see original document page 315</formula><table>table see original document page 316</column></row><table><table>table see original document page 317</column></row><table><formula>formula see original document page 318</formula><table>table see original document page 319</column></row><table><formula>formula see original document page 320</formula><table>table see original document page 321</column></row><table><table>table see original document page 322</column></row><table><table>table see original document page 323</column></row><table><formula>formula see original document page 324</formula><table>table see original document page 325</column></row><table><formula>formula see original document page 326</formula><table>table see original document page 327</column></row><table><table>table see original document page 328</column></row><table><table>table see original document page 329</column></row><table><table>table see original document page 330</column></row><table>
Exemplo 7
5-Acriloilóximetil-l-alil-6-(2-metóxilfenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Composto N0 7-1)
Uma mistura de 5-acriloilóximetil-6-(2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (CompostoN0 1-7, 50 mg, 0,14 nrnjol), alilbrometo (111 μι, 1,28 mmol)e carbonato de potássio (78 mg, 0,56 mmol) foi suspensa emN,N-dimetilformamida anidra (2 mL), e a mistura de reaçãofoi submetida a agitação a 60° C durante 4 dias. Apósesfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila (25mL). A massa total foi; lavada com água (30 mL, duas vezes)e salmoura saturada (3Q mL) sucessivamente, foi submetida asecagem sobre sulfato de magnésio anidro, esubseqüentemente o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna de sílica gel (hexano-etil acetato) para obtençãodo composto titulado (23 mg) na forma de um sólido decoloração amarela clarâ. (Rendimento 41%).
<formula>formula see original document page 331</formula><table>table see original document page 332</column></row><table>
Mediante utilização do Composto N0 1-7 ou 9-5, osseguintes Compostos (N° 7-2 e 7-3) foram obtidos por ummétodo similar ao do Composto N0 7-1.
<table>table see original document page 332</column></row><table><table>table see original document page 333</column></row><table>
Exemplo 8
6-(2-Hidróxifenil)-5-[(pirrolidin-l-il)carbonil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Composto Nc 8-1)
Pirrolidina (135 yiL, 1,62 mmol) foi dissolvida emtetrahidrofuran .anidro j-(1 mL) e foi adicionada à mesma a 0oC em forma de gotas uma solução de n-butil litio em 1,6 Mhexano. Após a mistura ide reação ser submetida a agitação àmesma temperatura durante 30 minutos, foi adicionada emgotas uma solução de^ tetrahidrofuran anidro (3 mL) de2,2, 4-trimetil-l,2-dihidro-6-oxa-l-azacrisen-5-ona(Composto de Referência N0 1-1, 80 mg, 0,27 mmol) esubseqüentemente a mistura de reação foi submetida aagitação durante mais; 30 minutos. Após ser adicionada àmistura a solução aquosa saturada de NH4Cl (5 mL) , amistura de reação foi: diluída com acetato de etila (100mL). A massa total foi lavada com água (100 mL) e salmourasaturada (50 mL) sucessivamente, foi submetida a secagemsobre sulfato de magíiésio anidro, e subseqüentemente osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel (hexano-etil acetato) para obtenção do compostotitulado (80,2 mg) nâ forma de um sólido de coloraçãoamarela clara. (Rendimento 82%).
<table>table see original document page 334</column></row><table><table>table see original document page 335</column></row><table> Mediante utilização do Composto de Referência N0 1-1, os seguintes Compostos (N° 8-2 ~ 8-8) foram obtidos porum método similar ao dó Composto N0 8-1.
<table>table see original document page 335</column></row><table><formula>formula see original document page 336</formula><formula>formula see original document page 337</formula><table>table see original document page 338</column></row><table>Exemplo 9
6-(2-Metóxifenil)-5-[(pirrolidin-l-il)carbonil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquínolina (Composto N0 9-1)
Uma mistura de jj 6- (2-hidróxifenil) -5- [ (pirrolidin-1-il)carbonil]-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (CompostoN0 8-1, 65, 0 mg, 0,79: mmol), iodeto de metila (11,1 μί,0,178 mmol) e carbonato de potássio (49,5 mg, 0,358 mmol)foi suspensa em N,N-dimetilformamida anidra (1, 5 mL) , e amistura de reação foi jsubmetida a agitação a 50° C durantea noite. Após esfriar,|a mistura foi diluída com acetato deetila (100 mL). A massa total foi lavada com água (100 mL)e salmoura saturada (50 mL) sucessivamente, foi submetida asecagem sobre sulfato de magnésio anidro, esubseqüentemente o sblvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna de sílica ge| (hexano-etil acetato) para obtençãodo composto titulado ' (42,5 mg) na forma de um sólidoincolor. (Rendimento 63%) .
<table>table see original document page 339</column></row><table><table>table see original document page 340</column></row><table>
Mediante utilização de quaisquer compostos de entreos Compostos N0 8-2 ~ 8-8, os seguintes Compostos (N° 9-2 ~9-8) foram obtidos por um método similar ao do Composto N09-1.
<table>table see original document page 340</column></row><table><formula>formula see original document page 341</formula><table>table see original document page 342</column></row><table><formula>formula see original document page 343</formula><table>table see original document page 344</column></row><table>
Exemplo 10
-6-(2-Metóxifenil)-5-feriiltiometil-2,2,4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina (Composto N0 10-1)
Uma mistura ; de 5-clorometil-6-(2-metóxifenil) -2, 2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto de ReferênciaN0 5-1, 80 mg, 0,24 mmol), tiofenol (148 μΐ,, 1,44 mmol) ecarbonato de potássio -(266 mg, 1,92 mmol) foi suspensa emN,N-dimetilformamida anidra (2 mL) , e a mistura de reaçãofoi submetida a agitação a 50° C durante a noite. Apósesfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila (50mL) . A massa total foi; lavada com água (50 mL) e salmourasaturada (30 mL). sucessivamente, foi submetida a secagemsobre sulfato de magnésio anidro, e subseqüentemente osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado çor cromatografia de coluna de sílicagel (hexano-etil acetato) para obtenção do compostotitulado (53 mg) na foíma de um sólido incolor.(Rendimento 55%).
<table>table see original document page 345</column></row><table>
Mediante utilização do Composto de Referência N0 5-2, os seguintes Compostos (N° 10-2 ~ 10-5) foram obtidospor um método similar ao do Composto N0 10-1.
<table>table see original document page 345</column></row><table><formula>formula see original document page 346</formula><formula>formula see original document page 347</formula><table>table see original document page 348</column></row><table>
Exemplo 11
5-Benziltiometil-6- (2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto N0 11-1)
O composto 5-clorometil-6-(2-metóxifenil)-2,2,4-5 trimetil-1,2-dihidroquinolina (Composto de Referência N0 5-1, 80 mg, 0,24 mmol) e; benzilmercaptano (85 μL, 0,72 mmol)foram dissolvidos em tetrahidrofuran anidro (2 mL) , e foiadicionado aos mesmos £0% de hidreto de sódio (38 mg, 0,95mmol) sob atmosfera ide árgon a 0o C. Foi adicionadasubseqüentemente N, N-cJimetilformamida anidra (0,5 mL) àtemperatura ambiente, é a mistura de reação foi submetida aagitação durante 4 horas. A mistura de reação foi diluídacom acetato de etila (&0 mL). A massa total foi lavada comágua (50 mL) e salmou«ra saturada (50 mL) sucessivamente,foi submetida a secageih sobre sulfato de magnésio anidro, esubseqüentemente o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna de sílica gel (hexano-etil acetato) para obtençãodo composto titulado (65 mg) na forma de um sólido incolor.<formula>formula see original document page 349</formula><formula>formula see original document page 350</formula>Exemplo 12
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metiltiobenzoilóximeti1)-2,2, 4-trimetil-l,2-dih|droquinolina (Composto N0 12-1)
0 composto 5-clorometil-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto de ReferênciaN0 5-2, 50,0 mg, 0,145 mmol), ácido 4-metiltiobenzóico(73,2 mg, 0,435 mmol); e carbonato de potássio (80,2 mg,0, 580 mmol) foram suspensos em N,W-dimetilformamida anidra(1 mL), e a mistura d'e reação foi submetida a agitação a80° C durante 2,5 horks. Foi adicionado acetato de etila(100 mL) à mistura dei reação, e a massa total foi lavadacom água (100 mL) e salmoura saturada (100 mL)sucessivamente, foi submetida a secagem sobre sulfato demagnésio anidro, e subseqüentemente o solvente foi removidosob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado porcromatografia de coluná de sílica gel (hexano-etil acetato)para obtenção do composto titulado (32,4 mg) na forma de umproduto amorfo incolor.
(Rendimento 47%).
<formula>formula see original document page 351</formula><table>table see original document page 352</column></row><table>
Mediante utilização de quaisquer compostos de entreos Compostos de Referência N0 5-2 ~ 5-3 e 5-5 ~ 5-16, osseguintes Compostos (N.f 12-2 ~ 12-80) foram obtidos por ummétodo similar ao do Composto N0 12-1.
<table>table see original document page 352</column></row><table><formula>formula see original document page 353</formula><table>table see original document page 354</column></row><table><table>table see original document page 355</column></row><table><formula>formula see original document page 356</formula><table>table see original document page 357</column></row><table><table>table see original document page 358</column></row><table><formula>formula see original document page 359</formula><table>table see original document page 360</column></row><table><formula>formula see original document page 361</formula><table>table see original document page 362</column></row><table><table>table see original document page 363</column></row><table><formula>formula see original document page 364</formula><formula>formula see original document page 365</formula><table>table see original document page 366</column></row><table><table>table see original document page 367</column></row><table><table>table see original document page 368</column></row><table><formula>formula see original document page 369</formula><table>table see original document page 370</column></row><table><formula>formula see original document page 371</formula><table>table see original document page 372</column></row><table><table>table see original document page 373</column></row><table><table>table see original document page 374</column></row><table><formula>formula see original document page 375</formula><table>table see original document page 376</column></row><table><table>table see original document page 377</column></row><table><table>table see original document page 378</column></row><table><table>table see original document page 379</column></row><table><table>table see original document page 380</column></row><table><table>table see original document page 381</column></row><table><table>table see original document page 382</column></row><table><formula>formula see original document page 383</formula><table>table see original document page 384</column></row><table><table>table see original document page 385</column></row><table><formula>formula see original document page 386</formula><table>table see original document page 387</column></row><table><formula>formula see original document page 388</formula><formula>formula see original document page 389</formula><table>table see original document page 390</column></row><table><table>table see original document page 391</column></row><table><table>table see original document page 392</column></row><table><table>table see original document page 393</column></row><table><table>table see original document page 394</column></row><table><table>table see original document page 395</column></row><table><table>table see original document page 396</column></row><table><table>table see original document page 397</column></row><table><table>table see original document page 398</column></row><table>
Exemplo 13
5- (3-Aminobenzoilóximetíil) -6- (4-fluoro-2-metóxifenil) -2, 2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto N0 13-1)
0 composto 6-( 4-fluoro-2-metóxifeni1)-5-hidróximetil-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Compostode Referência N0 4-3;, 49,7 mg, 0,15 mmol), ácido 3-aminobenzóico (49,0 mgj 0,35 mmol),tri-n-butilfosfina (87,0μL, 0,35 mmol), e 1,0.'- (azodicarbonil) dipiperidina (89,4mg, 0,35 mmol) foram dissolvidos em benzeno anidro (2 mL),e subseqüentemente a mistura foi submetida a agitação sobatmosfera de árgon à temperatura ambiente durante a noite.Foram adicionados à mistura de reação hexano (3 mL) -acetato de etila (3 mL) , e foi realizada filtragem dosmateriais não solúveis. 0 filtrado foi concentrado sobpressão reduzida e : o residuo foi purificado porcromatografia de coluna de silica gel (hexano-etil acetato)para obtenção do composto titulado (28,0 mg) na forma de umproduto amorfo incolor.
<table>table see original document page 399</column></row><table>Mediante utilização de quaisquer dos Composto deReferência N0 4-1, 4-3j. e 4-31, os seguintes Compostos (N013-2 ~ 13-4) foram obtidos por um método similar ao doComposto N0 13-1.
<table>table see original document page 400</column></row><table><table>table see original document page 401</column></row><table>Exemplo 14
6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxicarbonilmetilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto N0 14-1)
O compostjo 6- (4-fluoro-2-metóxifenil) - 5-hidróximetil-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Compostode Referência N0 4-3, 100, 1 mg, 0,31 mmol) , 2-hidróxifenilacetato de; metila (76,1 mg, 0,46 mmol), tri-n-butilfosfina (114 < μΐ,, 0,46 mmol), e 1,1'-(azodicarbonil) dipiper|.dina (117 mg, 0,46 mmol) foramdissolvidos em benzenò anidro (2 mL), e a mistura foisubmetida a agitação éob atmosfera de árgon à temperaturaambiente durante 1 hora. Foi adicionado à mistura de reaçãohexano (5 mL), e foi realizada filtragem dos materiais nãosolúveis. O filtrado fõi concentrado sob pressão reduzida eo resíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica gel (hexano-etijl acetato) para obtenção do compostotitulado (107,1 mg) na< forma de um produto amorfo incolor.
(Rendimento 74%).
<table>table see original document page 402</column></row><table><table>table see original document page 403</column></row><table>
Mediante utilização de quaisquer compostos de entreos Compostos de Referência N0 4-3 ~ 4-4, 4-6, 4-17, 4-27 e4-29 ~ 4-32, os seguintes Compostos (N° 14-2 ~ 14-56) foramobtidos por um método similar ao do Composto N0 14-1.
<table>table see original document page 403</column></row><table><table>table see original document page 404</column></row><table><table>table see original document page 405</column></row><table><table>table see original document page 406</column></row><table><table>table see original document page 407</column></row><table><table>table see original document page 408</column></row><table><table>table see original document page 409</column></row><table><table>table see original document page 410</column></row><table><table>table see original document page 411</column></row><table><table>table see original document page 412</column></row><table><table>table see original document page 413</column></row><table><table>table see original document page 414</column></row><table><table>table see original document page 415</column></row><table><table>table see original document page 416</column></row><table><table>table see original document page 417</column></row><table><table>table see original document page 418</column></row><table><table>table see original document page 419</column></row><table><table>table see original document page 420</column></row><table><table>table see original document page 421</column></row><table><table>table see original document page 422</column></row><table><table>table see original document page 423</column></row><table><table>table see original document page 424</column></row><table><table>table see original document page 425</column></row><table><table>table see original document page 426</column></row><table><table>table see original document page 427</column></row><table><table>table see original document page 428</column></row><table><table>table see original document page 429</column></row><table><table>table see original document page 430</column></row><table><table>table see original document page 431</column></row><table><table>table see original document page 432</column></row><table><table>table see original document page 433</column></row><table><table>table see original document page 434</column></row><table><table>table see original document page 435</column></row><table><table>table see original document page 436</column></row><table><table>table see original document page 437</column></row><table>Exemplo 15
6-(4-Benzilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina(Composto N0 15-1)
O composto 5-(5-fluoro-2-metilfenóximeti1)- 6-(4 -hidróxi-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina(Composto de Referêntíia N0 5-3, 20, 1 mg, 0,046 mmol) ,carbonato de potássioj (16,7 mg, 0,12 mmol) e brometo debenzila (6,6 μL, 0,055 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida anidrp (0,5 mL) e a mistura foi submetidaa agitação a 60° C durante 40 minutos. Foi adicionado àmistura de reação acetato de etila (50 mL), e a massa totalfoi lavada com água φθ mL) e salmoura saturada (30 mL) ,foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésio anidro, esubseqüentemente o solvente foi removido sob pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica gel (hexano-etil acetato) para obtenção docomposto titulado (5,1 mg) na forma de um óleo incolor.(Rendimento 19%). i
<table>table see original document page 438</column></row><table><table>table see original document page 439</column></row><table><table>table see original document page 440</column></row><table><table>table see original document page 441</column></row><table><table>table see original document page 442</column></row><table><table>table see original document page 443</column></row><table><table>table see original document page 444</column></row><table><table>table see original document page 445</column></row><table><table>table see original document page 446</column></row><table><table>table see original document page 447</column></row><table><table>table see original document page 448</column></row><table><table>table see original document page 449</column></row><table><table>table see original document page 450</column></row><table><table>table see original document page 451</column></row><table>6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-hidróxibenzoilóximetil)-2, 2, 4-trimetil-l, 2-dih|i.droquinolina (CompostoN0 16)
0 composto 5-(4-acetóxibenzoilóximetil)-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina(Composto N0 12-5, 40,9 mg, 0,0835 mmol) e carbonato depotássio (24,0 mg, 0,174 mmol) foram suspensos em metanolanidro (1 mL) e a mistura foi submetida a agitação àtemperatura ambiente cjurante 1,5 horas. Após os materiaisnão solúveis serem fijltrados, o filtrado foi concentradosob pressão reduzida, Je foram adicionados ao mesmo acetatode etila (50 mL) e água (50 mL) com subseqüente separação.
A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e salmourasaturada (30 mL), sucèssivamente, foi submetida a secagem% sobre sulfato de magnésio anidro, e subseqüentemente osolvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduoobtido foi filtrado cbm hexano para obtenção do compostotitulado (28,8 mg) na forma de um sólido incolor.
(Rendimento 78%).
<table>table see original document page 452</column></row><table><table>table see original document page 453</column></row><table>
Exemplo 17
5-Benzoilaminometi1-6-l4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Composto N0 17-1)
60% de hidreto; de sódio (23,2 mg, 0,580 mmol) foisuspenso em N,N-dimetiíformamida anidra (3 mL) e foi feitaadição de benzamida (70,3 mg, 0,580 mmol) a 0°C. Após amistura de reação ser submetida a agitação à temperaturaambiente durante 25 minutos, foi adicionado à mesma 5-clorometil-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Comppsto de Referência N0 5-2, 50,0 mg,0,145 mmol) e a mistura de reação foi submetida a agitaçãoa 50° C durante 1 hora. Foi adicionado acetato de etila(100 mL) à mistura de reação, e subseqüentemente a massatotal foi lavada com água (100 mL) e salmoura saturada (50mL) , sucessivamente, foi submetida a secagem sobre sulfatode magnésio anidro, e subseqüentemente o solvente foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foipurificado por cromafografia de coluna de sílica gel(hexano-etil acetato) para obtenção do composto titulado(34,1 mg) na forma de um produto amorfo de coloraçãoamarela clara. (Rendimento 55%).
<table>table see original document page 454</column></row><table>
Mediante utilização do Composto de Referência N0 5-2, os seguintes Compostos (N° 17-2 ~ 17-4) foram obtidospor um método similar âo do Composto N0 17-1.
<table>table see original document page 454</column></row><table><table>table see original document page 455</column></row><table><table>table see original document page 456</column></row><table>
Exemplo 18
6-(4-Fluoro-2-metóxifeòil)-5-fenilaminocarbonilóximetil-2, 2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto N° 18)
0 composto 6- (4-fluoro-2-metóxifenil)-5-hidróximetil-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Compostode Referência N0 4-3, 50, 0 mg, 0,153 mmol) e 4-dimetilaminopiridin (1,87 mg, 0,0153 mmol) foramdissolvidos em tetrahidrofuran anidro (1 mL), esubseqüentemente foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol(32,3 mg, 0,199 mmol)> e subseqüentemente a mistura foisubmetida a agitação à iI temperatura ambiente durante a noite[Solução 1] . ?
Uma solução de 1,6M de n-Butillitio em hexano (430μl, 0,688 mmol) foi adicionada a uma solução de anilina(69,7 μL, 0,765 mmol) em tetrahidrofuran anidro (2 mL) naforma de gotas, e a mistura foi agitada a 0o C durante 30minutos [Solução 2].
Após a Solução 2 ser esfriada para -78° C, aSolução 1 foi adicionada à mesma em forma de gotas, e amistura de reação foi submetida a agitação a -78° C durante30 minutos. Após ser íadicionada à mistura de reação umasolução aquosa saturada de NH4Cl (5 mL), a mistura foidiluída com acetato de etila (100 mL) . A massa total foilavada com água (100 mL), solução aquosa 0,02N de HCl (100mL) , água (50 mL) ,j e salmoura saturada (50 mL) ,sucessivamente, foi submetida a secagem sobre sulfato demagnésio anidro, e subseqüentemente o solvente foi removidosob pressão reduzida. ]0 resíduo obtido foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel (tolueno-etilacetato) para obtenção do composto titulado (66,0 mg) naforma de um produto am<Drfo de coloração amarela clara.(Rendimento 97%)
<table>table see original document page 458</column></row><table>
Exemplo 19
5-(2-Carboximetilfenoximetil)-6-(4-fluoro-metoxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Composto N° 19-1)
0 composto 6- (4-fluoro-2-metóxifenil) -5-.(2-metóxicarbonilmetilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto N0 14-1, 84,0 mg, 0,18 mmol) foidissolvido em metanol [(2 mL) - tetrahidrofuran (1 mL) e foifeita adição de uma solução aquosa IN de NaOH (0,56 mL) e amistura foi submetida! a agitação à temperatura ambientedurante a noite. Após k adição de acetato de etila (100 mL)à mistura de reação, ; a massa total foi lavada com umasolução aquosa 0,01N de HCl (100 mL) e salmoura saturada(50 mL) , sucessivamente, foi submetida a secagem sobresulfato de magnésio anidro, e subseqüentemente o solventefoi removido sob pres'são reduzida. O resíduo obtido foipurificado por cromaíografia de coluna de sílica gel(hexano-etil acetato) para obtenção do composto titulado(74,1 mg) na forma de um sólido incolor. (Rendimento 89%).
<table>table see original document page 459</column></row><table>Mediante utilização de quaisquer dos Compostos N03-51, 3-53 e 14-3, os seguintes Compostos (N0 19-2 ~ 19-4)foram obtidos por um método similar ao do Composto N0 19-1.
<table>table see original document page 460</column></row><table><table>table see original document page 461</column></row><table>Exemplo 20
5-(2-Aminofenóximetil)-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Composto N0 20-1)
Uma solução 4n de HC1/1,4-dioxano (1 mL) foiadicionada aq composto 5-(2-t-butóxicarbonilaminofenóximetil)-6-(4-fluoro-2-metóxifeni1)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto N0 3-79, 9,6mg, 0,019 mmol) e em seguida a mistura de reação foisubmetida a agitação àΪtemperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura de reação foi submetida a concentração sobpressão reduzida. Forain adicionados ao resíduo acetato deetila (10 mL) e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (10mL) com subseqüente separação. A camada orgânica foisubmetida a secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi removido Sob pressão reduzida para obtenção docomposto titulado (5,4mg) na forma de um óleo de coloraçãoamarela. (Rendimento 70%).
<table>table see original document page 462</column></row><table><table>table see original document page 463</column></row><table>
Mediante utilização do Composto N0 6-86, o seguinteComposto N0 20-2 foi obtido por um método similar ao doComposto N0 20-1.
<table>table see original document page 463</column></row><table>
Exemplo 21
6-(5-Amino-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto N0 21-1)O composto 5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil)-6-(2-metóxi-5-nitrofenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina(Composto N0 14-48, 100,4 mg, 0,217 mmol) foi dissolvido emsolução aquosa 4N de NaOH (405 μΐ,, 1,62 mmol) - etanol (5mL), e foi adicionado zinco (292, 9 mg, 4,48 mmol), esubseqüentemente a mistura de reação foi submetida aagitação a 110° C durante a noite. Foi adicionado à misturade reação acetato de | etila (30 mL) e os materiais nãosolúveis foram filtrados. Após a adição de acetato de etila(50 mL) ao filtrado, a[massa total foi lavada com água (100mL) e salmoura saturada (50 mL), sucessivamente, foisubmetida a secagem sobre sulfato de magnésio anidro, e emseguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0resíduo obtido foi purificado por cromatografia de colunade sílica gel (hexano-etil acetato) para obtenção docomposto titulado (12,;1 mg) na forma de produto amorfo decoloração amarela.
(Rendimento 13%).
<table>table see original document page 464</column></row><table><table>table see original document page 465</column></row><table>
Exemplo 22
6-(2-Metóxi-5-fenilacetilfenil)-5-(4-metilbenzoilóximetil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina (Composto N0 22)
Cloreto de alumínio (97,0 mg, 0,73 mmol) foiadicionado a dicloroetjano anidro (0,5 mL) e a solução foiesfriada para 0°C. Foram adicionados à mesma cloreto defenilacetila (97 μL, 0,73 mmol) e 6-(2-metóxifenil)-5-(4-metilbenzoilóximetil)-?,2,4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina(Composto N0 13-3, 49,7 mg, 0,12 mmol) e a mistura dereação foi submetida \ a agitação à temperatura ambientedurante 1,5 horas. Foi:adicionado acetato de etila (100 mL)à mistura de reação, è a massa total foi lavada com água(100 mL) e salmoura saturada (50 mL) , sucessivamente, foisubmetida a secagem sobre sulfato de magnésio anidro, e emseguida o solvente fdi removido sob pressão reduzida. Oresíduo obtido foi purificado por cromatografia de colunade sílica gel (hexai^o-etil acetato) para obtenção docomposto titulado (53,i6 mg) na forma de produto amorfo decoloração amarela clara. (Rendimento 82%).
<table>table see original document page 466</column></row><table>
Exemplo 23
6-[5-(l-Hidróxi^2-feniíetil)-2-metóxifenil]-5-(4-metilbenzoilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
(Composto N0 23)O composto è-(2-metóxi-5-fenilacetilfenil)-5-(4-metilbenzoilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina(Composto N0 22, 34, 0, mg, 0, 0623 mmol) foi dissolvido emtetrahidrofuran (0,5 ^mL) - metanol (0,5 mL), e foiadicionado borohidreto de sódio (6,8 mg, 0,180 mmol), e amistura de reação foi submetida a agitação à temperaturaambiente durante 45 minutos. Foram adicionados à mistura dereação uma solução aqüosa IN de HCl (0,5 mL) e acetato deetila (50 mL), e a massa total foi lavada com água (50 mL,duas vezes) e salmoura saturada (50 mL), sucessivamente,foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésio anidro, eem seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna desílica gel (hexano-etil acetato) para obtenção do compostotitulado (31,8 mg) na forma de produto amorfo incolor.
(Rendimento 93%). ·
<table>table see original document page 467</column></row><table>7.73-7.75 (m, 2Η)
[Exemplos de Preparação]
Doravante serão aqui ilustrados exemplos depreparação típicos do presente composto.
<table>table see original document page 468</column></row><table>
Um comprimido da formulação mencionada acima érevestido com 2 mg cie um agente de revestimento (porexemplo, um agente de revestimento convencional tal comohidróxipropilmetil celulose, macrogol ou uma resina desilicone), podendo ser dessa forma obtido um comprimidoobjetivo. Adicionalmente, um comprimido desejado poderá serobtido mediante alteração apropriada do tipo e/ouquantidade do presente? composto e aditivos.
<table>table see original document page 468</column></row><table>Uma cápsula desejada pode ser obtida mediante umaalteração adequada da razão de mistura entre o presentecomposto e a lactose.
3) Gota oftálmica (em unidades de 100 mL)
Presente composto 100 mg
Cloreto de sódio 900 mg
Polisorbato 80 200 mg
Hidróxido de sódio q.b.
Ácido clorídrico q.b.
Água purificadá esterilizada q.b.
Uma gota oftálmica desejada poderá ser obtidamediante uma alteração* adequada do tipo e/ou quantidade dopresente composto e aditivos.
[Teste Farmacológico]
1. Teste de Avaliação de Atividade de Ligação a Receptor deGlicocorticóide (o rebeptor será doravante aqui referidocomo "GR") :
Para avaliação? do atividade de ligação a GR, foirealizado um ensaio competitivo de receptor utilizando-seum método de polarização de fluorescência. No ensaio, foium kit de ensaio competição de GR (fabricado pelaempresa Invitrogen, n°'de catálogo P2816), e foi realizadoum procedimento de acordo com o protocolo anexado ao kit.Doravante será aqui descrito o método especifico que foiutilizado.
[Preparação de Reagentes]
Tampão de análjise de GR: foi preparado um tampãocontendo 10 mM de fosfato de potássio (ph 7,4), 20 mM demolibdato de sódio (NaaMoO4) , 0,1 mM de ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA), 5 mM de ditiotreitol (DTT),0,1 mM de peptideo estabilizador e 2% dimetilsulfóxido.
Solução 4 χ GSl: Fluormone™ GSl, que é um ligantede glicocorticóide fluorescente, foi diluído com um tampãode análise de GR, sendò dessa forma preparada uma solução 4nM.
Solução 4 χ GR·: GR recombinante humano foi diluídocom tampão de análise! de GR, sendo dessa forma preparadauma solução 16 nM.
[Preparação de Solução? de Composto de Teste]
Após um composto de teste ser dissolvido emdimetilsulfóxido, a solução resultante foi diluída comtampão de análise de GR, sendo dessa forma preparada umasolução de composto de teste 20 μΜ.(Método de Teste e Método de Medição)
1) A solução do composto de teste foi adicionada emuma quantidade de 25 yL ou 10 pL a cada receptáculo de umaplaca de 96 receptáculos ou 384 receptáculos, esubseqüentemente foram:adicionadas solução 4 χ GSl e 4 χ GRem uma quantidade de 12,5 uL ou 5 yL a cada receptáculo,respectivamente.
2) A placa foi incubada em um ambiente sem luz à temperatura ambiente dúrante 2 a 4 horas.
3) Mediante utilização de um dispositivo de modomúltiplo de leitura dé placa, Analyst™ HT (fabricado pelaempresa LJL Biosysteins), foi realizada a medição depolarização de fluorescêcia de cada receptáculo. Comocontrole, foi utilizad;o um receptáculo contendo tampão deanálise de GR ao invés do composto de teste e solução 4 χ GSl.
4) O mesmo procedimento dos parágrafos 1) até 3)acima foi realizado, com exceção do fato de ser utilizadotampão de análise de GE ao invés da solução do composto deteste, e o resultado obtido foi considerado como controlenegativo.
5) O mesmo procedimento dos parágrafos 1) até 3)acima foi realizado, còm exceção do fato de ser utilizado 2mM de dexametasona ap invés da solução do composto deteste, e o resultado obtido foi considerado como controlepositivo.
(Equação de Cálculo de Razão de Ligação de GR)
Uma razão (%) de ligação de GR foi calculada daseguinte equação:
Razão (%) de ligação de GR = 100 χ [1 - (polarização defluorescência da solução do composto de teste - polarizaçãode fluorescência da solução de controle positivo) /(polarização de f luoírescência da solução de controlenegativo - polarização de fluorescência da solução decontrole positivo)] ;
(Resultados dos Testes e Discussão)
<table>table see original document page 472</column></row><table><table>table see original document page 473</column></row><table>[Tabela I]
<table>table see original document page 474</column></row><table><table>table see original document page 475</column></row><table>
Incidentalmente, uma razão de ligação de GR de 100% ousuperior é indicada como sendo de 100%.Aplicação Industrial
Conforme pode- ser constatado da Tabela I, opresente composto demonstra uma excelente atividade deligação de receptor GR. Desta forma, o presente compostopode ser utilizado como modulador de receptor GR, e é útilpara um agente profilático ou terapêutico, particularmentepara doenças associadas a receptores GR, isto é, distúrbiosmetabólicos, doenças inflamatórias, doenças auto-imunes,doenças alérgicas, doenças do sistema nervoso central,doenças cárdio-vasculafes, doenças associadas a homeostase,glaucoma e similares.

Claims (21)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser representadopela seguinte fórmula geral (1) ou um sal do mesmo:<formula>formula see original document page 477</formula>[em que o anel X representa um anel de benzeno ouum anel de piridina;alquila inferior que pode ter pelo menos um substituinte,um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior que pode terpelo menos um substituinte, um grupo alquenilóxi inferiorque pode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquilcarbonila inferior, um grupo amino, um grupo nitro ouum grupo ciano;ρ representa um número inteiro de 0 até 5;no caso de ρ ser 2 até 5, cada R1 podendo seridêntico ou diferente;R2 representa um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior que pode ter pelo menos um substituinte,um grupo hidróxi, um éster de um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi inferior que pode ter pelo menos um substituinte;q representa um número inteiro de 0 até 2;no caso de q ser 2, cada R2 podendo ser idêntico oudiferente;R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior que pode ter pelo menos um substituinte,R1 representa um átomo de halogênio, um grupoum grupo alquenila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquinila inferior que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo arila que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo alquilcarbonila inferiorque pode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquenilcarboniIa inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquinilcarbonila inferior que podeter pelo menos um substituinte ou um grupo arilcarbonilaque pode ter pelo menos um substituinte;e R5 podem ser idênticos ou diferentes erepresentam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilainferior;R4 e R5 podem ser combinados entre si para formaremum anel de cicloalcano inferior de 3 até 8 elementos;R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila inferior;A representa um grupo alquileno inferior ou umgrupo carbonila;R7 representa OR8, NR8R9, SR8, S(O)R8 ou S(O)2R8;R8 representa um grupo alquila inferior que podeter pelo menos um substituinte, um grupo alquenila inferiorque pode ter pelo menos um substituinte, um grupo alquinilainferior que pode ter pelo menos um substituinte, um grupocicloalquila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo arila que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo heteroeíclico que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo formila, um grupoalquilcarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquenilcarbonila inferior que podeter pelo menos um substituinte, um grupo alquinilcarbonilainferior que pode ter pelo menos um substituinte, um grupocicloalquilcarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo arilcarbonila que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo carbonila heterocíclico quepode ter pelo menos um substituinte, um grupo carbóxi, umgrupo alcóxicarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquenilóxicarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquinilóxicarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo cicloalquilóxicarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupoarilóxicarbonila que pode ter pelo menos um substituinte,um grupo oxicarbonila heterocíclico que pode ter pelo menosum substituinte, um grupo alquilsulfonila inferior que podeter pelo menos um substituinte, um grupo alquenilsulfonilainferior que pode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquinilsulfonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo cicloalquilsulfonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupo arilsulfonilaque pode ter pelo menos um substituinte, um grupo sulfonilaheterocíclico que pode ter pelo menos um substituinte, umgrupo aminocarbonila, um grupo alquilaminocarbonilainferior que pode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquenilaminocarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquinilaminocarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupocicloalquilaminocarbonila inferior que pode ter pelo menosum substituinte, um grupo arilaminocarbonila que pode terpelo menos um substituinte ou um grupo aminocarbonilaheterocíclico que pode ter pelo menos um substituinte;R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior que pode ter pelo menos um substituinte,um grupo alquenila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquinila inferior que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo cicloalquila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupo arila quepode ter pelo menos um substituinte, um grupo heterocíclicoque pode ter pelo menos um substituinte, um grupo formila,um grupo alquilcarbonila inferior que pode ter pelo menosum substituinte, um grupo alquenilcarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquinilcarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo cicloalquilcarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupo arilcarbonilaque pode ter pelo menos um substituinte, um grupo carbcnilaheterocíclico que pode ter pelo menos um substituinte, umgrupo carbóxi, um grupo alcóxicarbonila inferior que podeter pelo menos um substituinte, um grupoalquenilóxicarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquinilóxicarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupocicloalquilóxicarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo arilóxicarbonila que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo oxicarbonila heterociclicoque pode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquilsulfonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquenilsulfonila inferior que podeter pelo menos um substituinte, um grupo alquinilsulfonilainferior que pode ter pelo menos um substituinte, um grupocicloalquilsulfonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo arilsulf onila que pode ter pelomenos um substituinte, um grupo sulfonila heterociclico quepode ter pelo menos um substituinte, um grupoaminocarbonila, um grupo alquilaminocarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupoalquenilaminocarbonila inferior que pode ter pelo menos umsubstituinte, um grupo alquinilaminocarbonila inferior quepode ter pelo menos um substituinte, um grupocicloalquilaminocarbonila inferior que pode ter pelo menosum substituinte, um grupo arilaminocarbonila que pode terpelo menos um substituinte ou um grupo aminocarbonilaheterociclico que pode ter pelo menos um substituinte;no caso de R7 ser NR8R9, R8 e Rs podendo sercombinados entre si para formarem um anel heterociclicocontendo nitrogênio de 3 até 8 elementos que poderá ter umsubstituinte].
2. Composto ou sal do mesmo de acordo com areivindicação 1, caracterizado por na fórmula geral (1),o anel X representar um anel de benzeno ou um anelde piridina;R1 representar um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxiinferior, um grupo alquenilóxi inferior, um grupoalquilcarboniIa inferior, um grupo amino, um grupo nitro ouum grupo ciano;no caso de R1 ser um grupo alquila inferior ou umgrupo alcóxi inferior, o grupo alquila inferior ou grupoalcóxi inferior poderem ter um de uma pluralidade de gruposselecionados de um átomo de halogênio, um grupo arila, umgrupo arila substituído por pelo menos um átomo dehalogênio, um grupo arila substituído por pelo menos umgrupo alquila inferior, um grupo arila substituído por pelomenos um grupo hidróxi, um grupo arila substituído por pelomenos um grupo alcóxi inferior, um grupo hidróxi, um ésterde um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupoarilóxi, um grupo carbóxi e um éster de um grupo carbóxicomo substituinte (s);ρ representar um número inteiro de 0 até 3;no caso de ρ ser 2 ou 3, cada R1 podendo seridêntico ou diferente;R2 representar um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior, um grupo hidróxi, um éster de um grupohidróxi ou um grupo alcóxi inferior;q representar um número inteiro de 0 até 2;no caso de q ser 2, cada R2 podendo ser idêntico oudiferente;R3 representar um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupoalquinila inferior, um grupo arila, um grupoaIquilcarboniIa inferior, um grupo alquenilcarbonilainferior, um grupo alquinilcarbonila inferior ou um grupoarilcarbonila;no caso de R3 ser um grupo alquila inferior ou umgrupo alquilcarbonila inferior, o grupo alquila inferior ougrupo alquilcarbonila inferior podendo ter um ou umapluralidade de grupos arila como substituinte (s);no caso de R3 ser um grupo arila ou um grupoarilcarbonila, o grupo arila ou grupo arilcarbonila podendoconsistir em um de uma pluralidade de grupos selecionadosde um átomo de halogênio e um grupo alquila inferior comosubstituinte (s);R4 e R3 poderem ser idênticos ou diferentes erepresentarem um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilainferior;R6 representar um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila inferior;A representar um grupo alquileno inferior ou umgrupo carbonila;R7 representar OR8, NR8R9 ou SR8;R8 representar um grupo alquila inferior, um grupoalquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupocicloalquila inferior, um grupo arila, um grupoheterociclico, um grupo formila, um grupo alquilcarbonilainferior, um grupo alquenilcarbonila inferior, um grupoalquinilcarboniIa inferior, um grupo cicloalquilcarboniiainferior, um grupo arilcarbonila, um grupo carbonilaheterociclico, um grupo carbóxi, um grupo alcóxicarbonilainferior, um grupo alquenilóxicarbonila inferior, um grupoalquinilóxicarbonila inferior, um grupocicloalquilóxicarbonila inferior, um grupoarilóxicarbonila, um grupo oxicarbonila heterociclico, umgrupo aIquilsulfoniIa inferior, um grupo alquenilsulfonilainferior, um grupo alquinilsulfonila inferior, um grupocicloalquilsulfonila inferior, um grupo arilsulfonila, umgrupo sulfonila heterociclico, um grupo aminocarbonila, umgrupo alquilaminocarbonila inferior, um grupoalquenilarninocarbonila inferior, um grupoalquinilaminocarbonila inferior, um grupocicloalquilaminocarbonila inferior, um grupoarilaminocarbonila ou um grupo aminocarbonilaheterociclico;R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupoalquinila inferior, um grupo cicloalquila inferior, umgrupo arila, um grupo heterociclico, um grupo formila, umgrupo alquilcarbonila inferior, um grupo alquenilcarbonilainferior, um grupo alquinilcarbonila inferior, um grupocicloalquilcarboniia inferior, um grupo arilcarbonila, umgrupo carbonila heterociclico, um grupo carbóxi, um grupoalcóxicarbonila inferior, um grupo alquenilóxicarbonilainferior, um grupo alquinilóxicarbonila inferior, um grupocicloalquilóxicarbonila inferior, um grupoarilóxicarbonila, um grupo oxicarbonila heterocíclico, umgrupo alquilsulfonila inferior, um grupo alquenilsulfonilainferior, um grupo alquinilsulfonila inferior, um grupocicloalquilsulfonila inferior, um grupo arilsulfonila, umgrupo sulfonila heterocíclico, um grupo aminocarbonila, umgrupo alquilaminocarbonila inferior, um grupoalquenilaminocarbonila inferior, um grupoalquinilaminocarboniIa inferior, um grupocicloalquilaminocarbonila inferior, um grupoarilaminocarbonila ou um grupo aminocarbonilaheterocíclico;no caso de R8 ou R9 ser um grupo alquila inferior,um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior,um grupo alquilcarbonila inferior, um grupoalquenilcarboniIa inferior, um grupo alquinilcarbonilainferior, um grupo alcóxicarbonila inferior, um grupoalquenilóxicarbonila inferior, um grupoalquinilóxicarbonila inferior, um grupo alquisulfonilainferior, um grupo alquenilsulfonila inferior, um grupoalquinilsulfonila inferior, um grupo alquilaminocarbonilainferior, um grupo alquenilaminocarbonila inferior ou umgrupo alquinilaminocarbonila inferior, o grupo alquilainferior, o grupo alquenila inferior, o grupo alquinilainferior, o grupo alquilcarbonila inferior, o grupoalquenilcarbonila inferior, o grupo alquinilcarbonilainferior, o grupo alcóxicarbonila inferior, o grupoalquenilóxicarbonila inferior, o grupo alquinilóxicarbonilainferior, o grupo alquisulfonila inferior, o grupoalquenilsulfonila inferior, o grupo alquinilsulfonilainferior, o grupo alquilaminocarbonila inferior, o grupoalquenilaminocarbonila inferior ou o grupoalquinilaminocarbonila inferior podendo ter um ou umapluralidade de grupos selecionados de um átomo dehalogênio, um grupo cicloalquila inferior, um grupo arila,um grupo heterocíclico, um grupo hidróxi, um éster de umgrupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxiinferior substituído por pelo menos um átomo de halogênio,um grupo alquenilóxi inferior, um grupo alquinilóxiinferior, um grupo cicloalquilóxi inferior, um grupoarilóxi, um grupo óxi heterocíclico, um grupo mercapto, uméster de um grupo mercapto, um grupo alquiltio inferior, umgrupo alqueniltio inferior, um grupo alquiniltio inferior,um grupo cicloalquiltio inferior, um grupo ariltio, umgrupo tio heterocíclico, um grupo amino, uma amida de umgrupo amino, um grupo alquilamino inferior, uma amida de umgrupo alquilamino inferior, um grupo arilamino, uma amidade um grupo arilamino, uma amida de um grupo aminoheterocíclico, um grupo formila, um grupo alquilcarbonilainferior, um grupo alquenilcarbonila inferior, um grupoalquinilcarbonila inferior, um grupo cicloalquilcarbonilainferior, um grupo arilcarbonila, um grupo carbonilaheterocíclico, um grupo carbóxi, uma amida de um grupocarbóxi, um grupo alcóxicarbonila inferior, um grupoalquenilóxicarbonila inferior, um grupoalquinilóxicarbonila inferior, um grupocicloalquilóxicarbonila inferior, ura grupoarilóxicarbonila, um grupo oxicarbonila heterocíclico, umgrupo aIquilsulfiniIa inferior, um grupo arilsulfinila, umgrupo aquilsulfoniIa inferior, um grupo arilsulfonila,grupo ácido sulfínico, um éster de um grupo ácidosulfínico, uma amida de um grupo ácido sulfínico, um grupoácido sulfônico, um éster de um grupo ácido sulfônico, umaamida de um grupo ácido sulfônico e um grupo ciano comosubstituinte (s);no caso de R8 ou R9 ser um grupo cicloalquilainferior, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupocicloalquilcarboniIa inferior, um grupo arilcarbonila, umgrupo carbonila heterocíclico, um grupocicloalquilóxicarbonila inferior, um grupoarilóxicarbonila, um grupo oxicarbonila heterocíclico, umgrupo cicloalquilsulfonila inferior, um grupoarilsulfonila, um grupo sulfonila heterocíclico, um grupocicloalquilaminocarbonila inferior, um grupoarilaminocarbonila ou um grupo aminocarbonilaheterocíclico, o grupo cicloalquila inferior, o grupoarila, o grupo heterocíclico, o grupo cicloalquilcarbonilainferior., o grupo arilcarbonila, o grupo carbonilaheterocíclico, o grupo cicloalquilóxicarbonila inferior, ogrupo arilóxicarbonila, o grupo oxicarbonila heterocíclico,o grupo cicloalquilsulfonila inferior, o grupoarilsulfonila, o grupo sulfonila heterocíclico, o grupocicloalquilaminocarbonila inferior, o grupoarilaminocarbonila ou o grupo aminocarbonila heterocíclicopodendo ter um ou uma pluralidade de grupos selecionados deum átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um átomo dehalogênio, um grupo alquila inferior substituído por pelomenos um grupo hidróxi, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior substituído por pelo menos um grupoamino, um grupo alquila inferior substituído por pelo menosum grupo alquilamino inferior, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo carbóxi, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um grupoalcóxicarbonila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo cicloalquila inferior,um grupo arila, um grupo heterocíclico, ura grupo hidróxi,um éster de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alcóxi inferior substituído por pelo menos um átomode halogênio, um grupo alquenilóxi inferior, um grupoalquinilóxi inferior, um grupo cicloalquilóxi inferior, umgrupo arilóxi, um grupo óxi heterocíclico, um grupomercapto, um éster de um grupo mercapto, um grupo alquiltioinferior, um grupo alqueniltio inferior, um grupoalquiniltio inferior, um grupo cicloalquiltio inferior, umgrupo ariltio, um grupo tio heterocíclico, um grupo amino,uma amida de ura grupo amino, um grupo alquilamino inferior,uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupoarilamino, uma amida de um grupo arilamino, um grupo aminoheterocíclico, uma amida de um grupo amino heterocíclico,um grupo formila, um grupo alquilcarbonila inferior, umgrupo alquenilcarbonila inferior, um grupoalquinilcarbonila inferior, um grupo cicloalquilcarbonilainferior, um grupo arilcarbonila, um grupo carbonilaIG heterocíclico, um grupo carbóxi, uma amida de um grupocarbóxi, um grupo alcóxicarbonila inferior,alquenilóxicarbonila inferior, umalquinilóxicarbonila inferior, umcicloalquilóxicarbonila inferior, umarilóxicarboniia, um grupo oxicarbonila heterocíclico, umgrupo alquilsulfinila inferior, um grupo arilsulfinila, umgrupo alquilsulfonila inferior, um grupo arilsulfonila, umgrupo ácido sulfínico, um éster de um grupo ácidosulfínico, uma amida de um grupo ácido sulfínico, um grupoácido sulfônico, um éster de um grupo ácido sulfônico, umaamida de um grupo ácido sulfônico, um grupo nitro, um grupociano, um grupo aminocarbonilóxi, um grupoalquilaminocarbonilóxi inferior e um grupoarilaminocarbonilóxi como substituinte(s); um grupono caso de R7 ser NR8R9, R8 e Rs podendo ser combinados entre si para formarem um anel heterocíclicocontendo nitrogênio de 5 ou 6 elementos.
3. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com areivindicação 1, caracterizado por, na fórmula geral (1),o anel X representar um anel de benzeno ou um anelde piridina;R1 representar um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior , um grupo hidróxi, um grupo alcóxiinferior, um grupo alquenilóxi inferior , um grupoalquilcarbonila inferior, um grupo amino ou um grupo nitro;no caso de R1 ser um grupo alquila inferior ou umgrupo alcóxi inferior, o grupo alquila inferior ou grupoalcóxi inferior poder ter um de uma pluralidade de gruposselecionado de um átomo de halogênio, um grupo arila, umgrupo arila substituído por pelo menos um átomo dehalogênio, um grupo arila substituído por pelo menos umgrupo alquila inferior, um grupo arila substituído por pelomenos um grupo alcóxi inferior, um grupo hidróxi, um grupoalcóxi inferior, um grupo arilóxi, um grupo carbóxi e uméster de um grupo carbóxi como substituinte(s);ρ representar um número inteiro de 0 até 3;no caso de ρ ser 2 ou 3, cada R1 poder ser idênticoou diferente;R2 representar um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior, um grupo hidróxi ou um grupo alcóxiinferior;q representar um número inteiro de 0 até 2;no caso de q ser 2, cada R2 poder ser idêntico oudiferente;R3 representar um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupoarila, um grupo alquiicarbonila inferior, um grupoalquenilcarbonila inferior ou um grupo arilcarboniia;no caso de R3 ser um grupo alquila inferior ou umgrupo alquiicarbonila inferior, o grupo alquila inferior ougrupo alquiicarbonila inferior poder ter um ou umapluralidade de grupos arila como substituinte(s);no caso de R3 ser um grupo arila ou um grupoarilcarboniia, o grupo arila ou grupo arilcarboniia poderter um ou uma pluralidade de grupos selecionado (s) de umátomo de halogênio e um grupo alquila inferior comosubstituinte(s);R4 e R5 poderem ser idênticos ou diferentes erepresentarem um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilainferior;R0 representar um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila inferior;A representar um grupo alquileno inferior ou umgrupo carbonila;R7 representar OR8, NR8R9 ou SR8;R8 representar um grupo alquila inferior, um grupoalquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupocicloalquila inferior, um grupo arila, um grupoheterocíclico, um grupo alquiicarbonila inferior, um grupoalquenilcarbonila inferior, um grupo alquinilcarbonilainferior, um grupo cicloalquilcarbonila inferior, um grupoarilcarboniIa ou um grupo carbonila heterocíclico;R9 representar um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupoalquinila inferior, um grupo cicloalquila inferior, umgrupo arila, um grupo heterocíclico, um grupoalquilcarboniIa inferior, um grupo alquenilcarbonilainferior, um grupo alquinilcarbonila inferior, um grupocicloalquilcarbonila inferior, um grupo arilcarbonila ou umgrupo carbonila heterocíclico.;caso de R8 ou R9 ser um grupo alquila inferior,um grupo alquenila, um grupo alquinila inferior, um grupoaIquilcarboniIa inferior, um grupo alquenilcarbonilainferior ou um grupo alquinilcarbonila inferior, o grupoalquila inferior, o grupo alquenila inferior, o grupoalquinila inferior, o grupo alquilcarbonila inferior, ogrupo alquenilcarbonila inferior ou o grupoalquinilcarbonila inferior poderem ter um ou umapluralidade de grupos selecionados de um grupo arila, umgrupo hidróxi e um grupo alcóxi inferior comosubstituinte (s);no caso de R8 ou R9 ser um grupo cicloalquilainferior, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupocicloalquilcarbonila inferior, um grupo arilcarbonila ou umgrupo carbonila heterocíclico, o grupo cicloalquilainferior, o grupo arila, o grupo heterocíclico, o grupocicloalquilcarbonila inferior, o grupo arilcarbonila ou ogrupo carbonila heterocíclico poder ter um ou umapluralidade de grupos selecionado(s) de um átomo dehalogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alquilainferior substituído por pelo menos um átomo de halogênio,um grupo alquila inferior substituído por pelo menos umgrupo hidróxi, um grupo alquila inferior substituído porpelo menos um grupo alcóxi inferior, um grupo alquilainferior substituído por pelo menos um grupo amino, umgrupo alquila inferior substituído por pelo menos um grupoalquilamino inferior, um grupo alquila inferior substituídopor pelo menos um grupo carbóxi, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo alcóxicarbonilainferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinilainferior, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupohidróxi, um éster de um grupo hidróxi, um grupo alcóxiinferior, um grupo alcóxi inferior substituído por pelomenos um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupomercapto, um grupo alquiltio inferior, um grupo amino, umaamida de um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, umaamida de um grupo alquilamino inferior, um grupo forraila,um grupo alquilcarbonila inferior, um grupo carbóxi, umaamida de um grupo carbóxi, um grupo alcóxicarbonilainferior, um grupo nitro, um grupo ciano, ura grupoaminocarbonilóxi e um grupo alquilaminocarbonilóxi inferiorcomo substituinte(s);no caso de R7 ser NR8R9, R8 e R9 poderem sercombinados entre si para formarem um anel heterocíclicocontendo nitrogênio de 5 ou 6 elementos.
4. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com areivindicação 1, caracterizado por, na fórmula geral (1),o anel X representar um anel de benzeno ou um anelde piridina;R1 representar um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxiinferior, um grupo alquenilóxi inferior, um grupoalquilcarbonila inferior, um grupo amino ou um grupo nitro;no caso de R1 ser um grupo alquila inferior ou umgrupo alcóxi inferior, o grupo alquila inferior ou grupoalcóxi inferior poder ter um ou uma pluralidade de gruposselecionado(s) de um átomo de halogênio, um grupo arila, umgrupo arila substituído por pelo menos um átomo dehalogênio, um grupo arila substituído por pelo menos umgrupo alquila inferior, um grupo arila substituído por pelomenos um grupo alcóxi inferior, um grupo hidróxi, um grupoalcóxi inferior e um éster de um grupo carbóxi comosubstituinte (s);ρ representar um número inteiro de O até 3;no caso de ρ ser 2 ou 3, cada R1 poder ser idênticoou diferente;R2 representar um átomo de halogênio, um grupoalquila inferior ou um grupo alcóxi inferior;q representar O ou 1;R1 representar um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupoalquilcarbonila inferior, um grupo alquenilcarbonilainferior ou um grupo arilcarbonila;no caso de R3 ser um grupo alquila inferior, ogrupo alquila inferior poder ter um ou uma pluralidade degrupos arila como substituinte(s);no caso de R3 ser um grupo arilcarbonila, o grupoarilcarbonila poder ter um ou uma pluralidade de gruposselecionado(s) de um átomo de halogênio e um grupo alquilainferior como substituinte(s);R4 e R5 representarem ambos um grupo alquilainferior;R6 representar um grupo alquila inferiorA representar um grupo alquileno inferior ou umgrupo carbonila;R7 representar OR8, NR8R9 ou SR8;R8 representar um grupo alquila inferior, um grupocicloaIquiIa inferior, um grupo arila, um grupoheterociclico, um grupo alquilcarbonila inferior, ura grupoalquenilcarboniIa inferior, um grupo cicloalquilcarbonilainferior, um grupo arilcarbonila ou um grupo carbonilaheterociclico;R5 representar um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior, um grupo cicloalquila inferior, um grupoarila, um grupo heterociclico, um grupo arilcarbonila ou umgrupo carbonila heterociclico;no caso de R8 ou R3 ser um grupo alquila inferior,o grupo alquila inferior poder ter um ou mais de umapluralidade de grupos selecionado{s) de um grupo alcóxiinferior e um grupo arila como substituinte(s);no caso de R8 ou Rs ser um grupo arila, um grupoarilcarbonila ou um grupo carbonila heterocíclico, o grupoarila, o grupo arilcarbonila ou o grupo carbonilaheterocíclico poder ter um ou uma pluralidade de gruposselecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquilainferior, um grupo alquila inferior substituído por pelomenos um átomo de halogênio, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo hidróxi, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um grupo amino,um grupo alquila inferior substituído por pelo menos umgrupo alquilamino inferior, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo carbóxi, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um grupoalcóxicarbonila inferior; um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo arila, um grupo hidróxi,um éster de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alcóxi inferior substituído por pelo menos um átomode halogênio, um grupo arilóxi, um grupo alquiltioinferior, um grupo amino, uma amida de um grupo amino, umgrupo alquilamino inferior, uma amida de um grupoalquilamino inferior, um grupo formila, um grupoalquilcarbonila inferior, um grupo carbóxi, uma amida de umgrupo carbóxi, um grupo alcóxicarbonila inferior, um gruponitro, um grupo ciano e um grupo alquilaminocarbonilóxiinferior como substituinte(s);no caso de R7 ser NR8Rs, R8 e Rs poderem sercombinados entre si para formarem um anel heterociclicocontendo nitrogênio de 5 ou 6 elementos.
5. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com areivindicação 1, caracterizado por, na fórmula geral (1),o anel X representar um anel de benzeno ou um anelde pirídina;R1 representar um átomo de haiogênio, um grupoalquila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxiinferior, um grupo alquenilóxi inferior, um grupo amino ouum grupo nitro;no caso de R1 ser um grupo alquila inferior, ogrupo alquila inferior poder ter um ou uma pluralidade deátomos de haiogênio como substituinte(s);no caso de R1 ser um grupo alcóxi inferior, o grupoalcóxi inferior poder ter um ou uma pluralidade de gruposselecionados de um grupo arila, um grupo arila substituídopor pelo menos um átomo de haiogênio, um grupo arilasubstituído por pelo menos um grupo alquila inferior, umgrupo arila substituído por pelo menos um grupo alcóxiinferior e um grupo alcóxi inferior como substituinte (s);ρ representar 2 ou 3, e neste caso, cada R1 poderser idêntico ou diferente;R2 representar um átomo de haiogênio, um grupoalquila inferior ou um grupo alcóxi inferior;q representar 0 ou 1;R3 representar um átomo de hidrogênio;R4 e R5 representarem ambos um grupo alquilainferior;R6 representar um grupo alquila inferiorA representar um grupo alquileno inferior;R7 representar OR6, NR8R9 ou SR8;R8 representar um grupo arila, um grupoarilcarbonila ou um grupo carbonila heterocíclico;R9 representar um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila inferior;no caso de R8 ser um grupo arila, um grupoarilcarbonila ou um grupo carbonila heterocíclico, o grupoarila, o grupo arilcarbonila ou o grupo carbonilaheterocíclico poder ter um ou uma pluralidade de gruposselecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquilainferior, um grupo alquila inferior substituído por pelomenos um átomo de halogênio, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo hidróxi, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um grupo amino,um grupo alquila inferior substituído por pelo menos umgrupo alquilamino inferior, um grupo alquila inferiorsubstituído por pelo menos um grupo carbóxi, um grupoalquila inferior substituído por pelo menos um grupoalcóxicarbonila inferior; um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo arila, um grupo hidróxi,ura éster de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alcóxi inferior substituído por pelo menos um átomode halogênio, um grupo arilóxi, um grupo alquiltioinferior, um grupo amino, uma amida de um grupo amino, umgrupo alquilamino inferior, uma araida de um grupoalquilamino inferior, um grupo formila, um grupoaIquilcarboniIa inferior, um grupo carbóxi, uma araida de umgrupo carbóxi, um grupo alcóxicarbonila inferior, um gruponitro, um grupo ciano e um grupo alquilaminocarboniióxiinferior como substituinte(s);
6. Composto, ou sal do mesmo, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por na.fórmula geral (1), R7 ser OR8.
7. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com areivindicação 6, caracterizado por R8 representar um grupofenila, um grupo fenilcarbonila ou um grupotiofenocarbonila.
8. Composto, ou sal do mesmo, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por nafórmula geral (1), R7 ser NR8R9.
9. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com areivindicação 8, caracterizado por R8 representar um grupofenila.
10. Composto, ou sal do mesmo, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por nafórmula geral (1), R7 ser SR8.
11. Composto, ou sal do mesmo, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado porna fórmula geral (1), o anel X ser um anel de benzeno.
12. Composto, ou sal do mesmo, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado porna fórmula geral (1), A ser um grupo alquileno inferior.
13. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com areivindicação 12, caracterizado por A representar um grupometileno.
14. Composto, ou sal do mesmo, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado porna fórmula geral (1), R3 ser um átomo de hidrogênio.
15. Composto, ou sal do mesmo, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado porna fórmula geral (1), R4, R5 e R6 serem um grupo alquilainferior.
16. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com areivindicação 15, caracterizado por R4, R5 e R6representarem um grupo metila.
17. COMPOSTO OU SAL DO MESMO, caracterizado por serselecionado de-5-Acetoximetil-6-(2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil--1,2-dihidroquinolina-5-Benzoilóximetil-6-(2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil--1,2-dihidroquinolina-6-(2-Metóxi fenil)-5-{(tiofeno-2--il)carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-5-{4-t-Butilbenzoilóximetil)-6-(2-metóxifenil)--2, 2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-5-Benzoilóximetil-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-metóxibenzoilóximetil)-2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-rcetóxibenzoilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metóxibenzoilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[(tiofeno-2-il) carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metóxibenzoilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-metóxibenzoilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metóxibenzoilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-fenóximetil-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metóxifenóximetil}- 2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-fluorofenóximetil)- 2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-{4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-fluorofenóximetil)- 2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-fluorofenóximetil)- 2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-{3-metóxifenóximetil)- 2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-{4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxifenóximetil}- 2,2, 4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4,5-DifIuorο-2-metóxifenil)-5-(3-f luorof enóximetil) -2,2, 4-trimetil-l, 2-ciihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metilfenóximetil}-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metilfenóximetil}-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-hidróximetilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-{4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(5-cloro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4,5-Difluoro-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxi-5-nitrofenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-{4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[2-(2-hidróxietil)fenóximetil]-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metil-5-nitrofenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-alilfenóximetil)--2, 2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-[2-(2-hidróxietil)fenóximetil]-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-{4-hidróxi-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-(5-hidróxi-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Hidróxi-2-metilfenóximetil)-5-{4-metilbenzoilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(2-Metóxifenil)-5-fenilaminometil-2,2,4-trimetil-- 1,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-fenilaminometil-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)—5-(4-fluorofenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-0-fluorof enilaminometil )-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-fluorofenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4,5-Difluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina- 6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-hidróximetilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l, 2-dihiclroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxi-5-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2--metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-{2-metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-{5-fluoro-2--metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina-6-(2-Metóxifenil)-5-feniltiometil-2,2,4-trimetil--1,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-feniltiometil-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxifeniltiometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[(5-metiltiofen-2-il)carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[(4-metiltiofen-2-- il)carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[(3-metiltiofen-2-il)carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina-5-[(5-Bromotiofen-2-il)carbonilóximetil]-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[(5-metóxitiofen-2-il)carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina-6-{4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-[{tiofen-3-il) carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-{4,5-Difluoro-2-metóxifenil}-5-[(5-metiltiofen-2-il) carbonilóximetil]-2,2,4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina-6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(5-metiltiofen-2-ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(4-metóxibenzoilóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(2-metil-5-nitrofenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-{5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2--metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(2-metóxi-5-nitrofenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(5-cloro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-{5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil}-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(5-Cloro-2-metóxifenil)-5-(2,5-dimetilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-5-(2-Alilfenóximetil)-6-(5-cloro-2-metóxifenil)--2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-(2-metóxi-5-nitrofenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Alilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2--metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(5-Alilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6- (5-.Araino-2-metóxifenil} -5- (5-fluoro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-5- (2-Fluorobenzoilóximetil)-6- -(4-f luoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-5-(3-Fluorobenzoilóximetil)-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-5-(4-Fluorobenzoilóximetil)-6-(4-fluoro-2-metóxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(4-metilfenilaminometil}-2,2,4-trimetil-l, 2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(3-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina-6-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-5-(2-metilfeniltiometil)-2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolina
18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada porcompreender o composto ou sal do mesmo de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 até 17.
19. MODULADOR DE RECEPTOR DE GLICOCORTICÓIDE,caracterizado por compreender o composto ou um sal do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 17 comoingrediente ativo.
20. MÉTODO DE PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE UMA DOENÇAASSOCIADA A RECEPTOR DE GLICOCORTICÓIDE, caracterizado porcompreender a administração a um paciente de uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto ou sal do mesmo deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 17.
21. Método de prevenção ou tratamento, de acordocom a reivindicação 20, caracterizado por o a doençaassociada a receptor de glicocorticóide ser um distúrbiometaból ico tal como diabetes ou obesidade, uma doençainflamatória tal como enterite ou uma doença de obstruçãopulmonar crônica, uma doença auto-imune tal como uma doençade tecido conjuntivo, uma doença alérgica tal como asma,dermatite atópica ou rinite alérgica, uma doença do sistemanervoso central tal como um distúrbio psiquiátrico, doençade Alzheimer ou um distúrbio causado por uso de drogas, umadoença cárdio-vascular tal como hipertensão, hipercalcemia,hiperinsulinemia ou hiperlipidemia, uma doença relacionadacom homeostase causadora de uma anormalidade no equilíbrioneuro-imuno-endócrino, ou glaucoma.
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