BRPI0616127A2 - formulação de argatroban - Google Patents
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Abstract
FORMULAçãO DE ARGATROBAN. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica aquosa, estéril estável do inibidor da trombina argatroban em uma solução contendo um ácido para solubilizar o argatroban, substancialmente livre de álcool desidratado, bem como método para sua preparação.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÃO DE ARG ATRO ΒΑΝ".
ANTEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma nova formulação farmacêu-tica de hidrato do ácido 1 -[5-[(aminoiminometil)amino-1 -oxo-2-[[(1,2,3,4-tetra-idro-3-metil-8-quinolinil)sulfonil]amino]pentil-4-metil-2-piperidinacarboxílico,comumente conhecido pelo nome genérico "argatroban". Argatroban é uminibidor direto sintético da trombina derivado da L-arginina e é um agenteanticoagulante útil.
O argatroban é considerado ligeiramente a muito ligeiramentesolúvel em água de acordo com a classificação USP de solutos, com solubi-lidade da ordem de 0,8 a 0,9 mg/ml. Ele é também sensível a ambos à luz eao calor e tende a se degradar a menos que estabilizado. O argatroban écomercialmente disponível na forma concentrada em um frasco enchido as-septicamente contendo, por ml, 100 mg de argatroban, 750 mg de D-sorbitole 1000 mg de álcool desidratado. Quando administrado a um paciente, estaformulação é diluída a uma concentração de 1,0 mg/ml em uma solução di-Iuente de mistura contendo um agente osmótico tais como cloreto de sódioou dextrose (vide Patente US N9 5.214.052).
Outras formulações de argatroban são descritas nas PatentesUS NQs 5.679.690 e 6.087.375. Os Pedidos de Patente Europeus 0.565.897e 0.621.036 A1 e WO 2005/009361 A2.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece uma composição farmacêutica a-quosa, estéril, estável de um inibidor de trombina adequada para administra-ção parenteral substancialmente livre de álcool desidratado e tendo um pHentre 3,5 e 8,5 contendo em solução 0,1 a 10 mg/ml de hidrato do ácido 1-[5-[(aminoiminometil)amino-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetraidro-3-metil-8-quinolinil)sulfo-nil]amino]pentil-4-metil-2-piperidinacarboxílico (argatroban) e um ácido parasolubilizar o argatroban. Esta composição pode opcionalmente conter adi-cionalmente um agente de tamponamento para ajudar a manter o pH e umagente de ajuste osmótico para intensificar as propriedades de infusão. Acomposição é estável na estocagem (ambas à luz e ao calor), capaz de serassepticamente enchida e termicamente esterilizada, e contém argatrobanem uma faixa de concentrações, de uma concentração pronta para uso auma concentração que requer diluição antes da administração. Em um as-pecto adicional da presente invenção é fornecido um método de prepara-ção da formulação de argatroban mencionada anteriormente em um recipi-ente selado, tal como uma ampola, frasco, seringa ou saco de infusão, eautoclavagem por um período de tempo suficiente para tornar a composi-ção estéril.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é uma representação gráfica do efeito do pH no teorde argatroban como função do tempo armazenado a 55°C.
A Figura 2 é uma representação gráfica da estabilidade da solu-ção para injeção de 1 mg/ml de argatroban sob várias condições de tempe-ratura como função do tempo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece uma composição parenteral está-vel, estéril contendo argatroban com maior solubilidade aquosa e opcional-mente um agente de tamponamento farmaceuticamente aceitável e um a-gente de ajuste osmótico para ajustar a tonicidade da solução. A composi-ção é embalada em um recipiente selado que pode ser assepticamente en-chido ou, preferencialmente, submetida à esterilização terminal para reduzira carga microbiológica da formulação. A presente invenção é estável contraa degradação hidrolítica e outras reações químicas adversas, e quando em-balada adequadamente, por exemplo, com uma bolsa sobreposta de alumí-nio, contra a degradação proteolítica.
A maior solubilidade do argatroban em solução aquosa é conse-guida pela adição de um ácido. Os ácidos serão tipicamente diluídos, ou se-ja, da ordem de 0,01 a 3 N. Embora não querendo ficar limitado por qualquerteoria, acredita-se que o ácido (que pode ser orgânico ou inorgânico) formaum "líquido iônico" ou solução salina in loco de argatroban. Isto refere-se aum líquido iônico e contra-íon do sal onde os íons encontram-se deficienteou aleatoriamente arranjados e/ou coordenados. O efeito é que são possí-veis soluções estáveis de argatroban tendo solubilidades situando-se na fai-xa de 0,1 a 10 mg/ml, mais comumente de 0,8 a 10 mg/ml apesar de seremsubstancialmente livres de solvente ou agentes de solubilização e/ou estabi-lização adicional, tais como etanol, sacarídeos, tensoativos, ácidos graxosde cadeia longa, derivados de ciclodextrina, cafeína. A solução é termodi-namicamente estável a temperatura ambiente por pelo menos 24 mesescom degradação essencialmente não significativa e permanece dentro dafaixa de pH apropriada.
A Tabela I fornece um sumário da maior solubilidade do argatro-ban em ácidos diluídos.
Tabela I
Solubilidade do argatroban em ácidos diluídos a temperatura ambiente
<table>table see original document page 4</column></row><table>
1 A molaridade dos ácidos usados foram ~ 1-3 N
2 Classificação de acordo com Remington1S Pharmaceutical Science, 20thedition
3 A quantidade de argatroban foi determinada através do método HPLC.
"Estável", conforme usado no contexto deste pedido, significapermanecendo em um estado ou condição adequado para administração aum paciente. As formulações de acordo com a presente invenção foramdescobertas serem estáveis quando mantidas a temperatura ambiente porpelo menos 24 meses, e são geralmente estáveis a temperatura ambientepor 24 a 36 meses.Uma composição "estéril" conforme usado no contexto destepedido, significa uma composição que foi posta em um estado de esterilida-de e não foi subseqüentemente exposta à contaminação microbiológica, ouseja, o recipiente contendo a composição estéril não foi comprometido.
Composições estéreis são geralmente preparadas por fabricantes farmacêu-ticos de acordo com os regulamentos da atual Boa Prática de Fabricação(Good Manufacturing Practice - "cGMP") da Food and Drug Administrationdos Estados Unidos.
O produto pode tomar a forma de uma formulação pronta parauso, estável, estéril para infusão. Isto evita a inconveniência de diluir umaformulação parenteral de argatroban de pequeno volume concentrada emdiluentes de infusão antes da infusão, bem como eliminar o risco de conta-minação microbiológica durante o manuseio asséptico e de qualquer erro decálculo ou diluição. Tais formulações, não sendo preparadas a partir de umconcentrado, serão essencialmente livres do componente de sacarídeo, porexemplo, D-sorbitol, e do componente de álcool desidratado, por exemplo,etanol desidratado. O produto pode tomar também a forma de uma formula-ção concentrada que deve ser diluída antes da administração.
A composição farmacêutica aquosa, estável, estéril da presenteinvenção é adequada para administração parenteral a um paciente. Por e-xemplo, a composição pode ser administrada na forma de uma injeção debolo ou infusão intravenosa. Rotas adequadas para administração parenteralincluem intravenosa, subcutânea, intradérmica, intramuscular, intra-articulare intratecal. A formulação pronta para uso da invenção é preferencialmenteadministrada por infusão intravenosa.
Os recipientes adequados de acordo com a presente invençãosão aqueles conhecidos na técnica. Eles incluem apresentações em frasco,seringa, infusão, saco, garrafa e ampola. Os recipientes podem ser fabrica-dos a partir de vidro ou de materiais poliméricos. As formulações prontaspara uso são tipicamente embaladas em frascos, seringas, sacos de infusãoe garrafas, enquanto que as formulações concentradas são tipicamente em-baladas em ampolas.A composição da presente invenção pode ser Iiofilizada atravésde técnicas conhecidas e subseqüentemente reconstituída antes da adminis-tração. Certos ácidos na composição, tal como ácido acético, podem ser vo-láteis e parcialmente perdidos durante a liofilização. Nesses casos, eles de-vem ser reabastecidos na solução reconstituída.
O efeito do pH na degradação do argatroban é estudado em cin-co tampões aquosos a 55°C. Todas as soluções tampão são preparadas emÁgua para Injeção, de acordo com as soluções tampão padrão da USP. Cin-co soluções tampão são preparadas em pH 2,01, 5,0, 7,4, 8,02 e 11,05. Paracada nível, 1 mg/ml de argatroban é precisamente pesado e transferido paraum frasco calibrado. A solução tampão é adicionada ao frasco com misturaadequada para dissolver completamente, e a seguir diluída ao volume.Amostras de todas as cinco soluções são estocadas em vidro âmbar (paraproteção contra a luz) e mantidas a 55°C. Amostras são colhidas em interva-Ios predeterminados e então analisadas quanto ao pH, potência e aparênciafísica das soluções.
A concentração do fármaco é determinada através de um méto-do cromatográfico líquido de alto desempenho (HPLC). Os dados obtidossão plotados como um Iogaritmo da concentração de fármaco versus tempocom a suposição de que a taxa de reação é de primeira ordem aparente(kobservado)· A taxa de degradação do argatroban a temperatura acelerada de55°C versus vários valores de pH é monitorada e uma representação pictóri-ca é mostrada na Figura 1. O kobservado é calculado a partir das inclinaçõesdas linhas de regressão linear, e as mudanças máximas na taxa de degra-dação são ambas em valores de pH alto e baixo (pH 2,0 e 11,05). O valor dekobservado mais baixo neste estudo é visto na faixa de pH 5,0 a cerca de pH8,0, sugerindo que o pH da composição deveria ser controlado para máximaestabilidade. Os resultados indicam que o pH deveria estar entre 3,5 e 8,5,preferencialmente entre 4,5 e 6,5, mais preferencialmente em cerca de 4,5 a5,5. O pH pode ser ajustado conforme conhecido na técnica pela adição dehidróxido de sódio ou de ácido acético.
A formulação de injeção de argatroban pronta para uso é sub-metida a estudos de tensão para predizer a via em prateleira do produto emmeio aquoso. As soluções de argatroban após ciclo de autoclave de 1210Cpor 20 minutos com mínima degradação são estocadas a 25°C, 40°C e 55°C(protegidas da luz) por um período de seis meses. O pH, potência, matériade partícula e aparência física das soluções são determinados. A concentra-ção do fármaco é determinada por um método cromatográfico líquido de altodesempenho (HPLC). Os dados obtidos neste estudo indicam que o efeitode estabilização é maximizado em pH 5,0 ± 0,5 e que a mudança nos de-gradantes totais no período estudado a 40°C é menor do que 1%. A regres-são e a extrapolação dos dados de estabilidade obtidos sugerem uma vidade prateleira da composição aquosa de não menos do que 24 meses a tem-peratura ambiente (25°C). A Figura 2 é uma plotagem da estabilidade dasolução para injeção de argatroban de 1 mg/ml sob várias condições detemperatura como função do tempo.
Além disso, foi determinado que não é necessário nenhum agen-te de tamponamento quando a composição de argatroban da presente in-venção estiver estocada em certos tipos de recipientes uma vez que a com-posição de argatroban é inerentemente estável. Tais recipientes adequadossão aqueles cujas superfícies em contato com a composição de argatrobannão contêm substâncias lixiviáveis, que são tipicamente alcalinas. Um talrecipiente adequado é o recipiente de plástico flexível IntraVia® da BaxterHealthcare Corporation. Os pHs das composições no caso onde for usado oagente de tamponamento situar-se-á geralmente na faixa de 4,5 a 5,5.
O argatroban está presente na presente invenção em uma quan-tidade situando-se na faixa de 0,1 a 10 mg/ml. As formulações prontas parauso contêm de 0,5 a 10 mg/ml, mais comumente cerca de 1 mg/ml de arga-troban.
Os ácidos usados para solubilizar o argatroban podem ser orgâ-nicos ou inorgânicos. Tais ácidos adequados incluem ácido fosfórico, ácidoacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido málico, ácido clorí-drico e misturas dos mesmos. Eles são tipicamente empregados em soluçãoem concentrações situando-se na faixa de 0,01 a 3 N, dependendo do graude ionização e associação da estabilidade do contra-íon em um meio aquo-so. O ácido preferido é o ácido acético, e estará presente em uma quantida-de situando-se na faixa de 0,5 a 6 mg/ml.
Agentes de tamponamento fisiologicamente aceitáveis incluemacetato, glutamato, citrato, tartarato, benzoato, lactato, malato, gliconato,fosfato, e glicina, com o acetato sendo o preferido. O sistema de tampona-mento preferido compreende uma combinação de acetato de sódio e ácidoacético. Os agentes de tamponamento estão presentes na composição emuma concentração que depende da concentração do argatroban. A concen-tração situar-se-á geralmente na faixa de 0,05 a 200 mM, e de 10 a 100 mMpara formulações contendo 0,5 a 10 mg/ml de argatroban.
Agentes de ajuste osmótico adequados, quando usados, sãocompatíveis com os requisitos de pH da presente formulação, e incluem umou mais de cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de potássio, dextrose elactato de sódio. Os preferidos são cloreto de sódio e dextrose. As formula-ções da presente invenção podem conter 1 a 100 mg/ml de agente de ajusteosmótico; preferencialmente de 4 a 60 mg/ml de cloreto de sódio, mais pre-ferencialmente de 4 a 10 mg/ml de cloreto de sódio, ou dextrose em um nívelnão maior do que 5% (peso em peso), tipicamente em uma quantidade situ-ando-se na faixa de 25 a 60 mg/ml.
As composições de acordo com a presente invenção podem serpreparadas em formas de dosagem parenteral de pequeno volume (SVP) eparenteral de grande volume (LVP). As formas de dosagem podem ser man-tidas em qualquer recipiente adequado. Recipientes adequados incluem, porexemplo, frascos de vidro ou poliméricos, ampolas, seringas ou sacos deinfusão com tamanhos situando-se na faixa de 1 ml a 500 ml. Soluções SVPprontas para uso são tipicamente enchidas em ampolas e frascos em apre-sentações de 1 a 100 ml. Em adição, podem ser usadas seringas como orecipiente para uma SVP pronta para uso, que são vendidas como "seringaspré-enchidas". As apresentações de LVP podem estar contidas em sacos deinfusão ou garrafas.
Os recipientes poliméricos são preferencialmente flexíveis e po-dem conter ou serem livres de cloreto de polivinila (PVC). Os recipientes pre-feridos são livres de PVC, tais como aqueles das Patentes U.S. N9S5.849.843 e 5.998.019. Os recipientes poliméricos podem ser adicionalmen-te providos de uma barreira de umidade como um sistema de embalagemsecundário para impedir a perda de água durante a estocagem e para me-lhor assegurar a estabilidade da formulação. Uma barreira de umidade prefe-rida é uma bolsa sobreposta de alumínio, que irá também proteger a formu-lação da degradação fotolítica.
Os procedimentos para composições para enchimento da pre-sente invenção em recipientes, e seu subseqüente processamento são co-nhecidos na técnica. Esses procedimentos são usados para produzir produ-tos de fármacos farmacêuticos estéreis freqüentemente requeridos para cui-dados com a saúde. Tais técnicas de processamento preferencialmente u-sam um processo de esterilização para destruir ou eliminar quaisquer micro-organismos que possam estar presentes nas formulações de argatroban aseguir à preparação. Por exemplo, a esterilização térmica terminal pode serusada para destruir todos os microorganismos viáveis dentro do recipienteselado final da formulação de argatroban. Uma autoclave é comumente usa-da para realizar a esterilização térmica terminal de produtos de fármacos nasua embalagem final.
Ciclos de autoclave típicos na indústria farmacêutica para obtera esterilização terminal do produto final são 1210C por 15 minutos. A com-posição de argatroban da presente invenção pode ser submetida à auto-clave em uma temperatura situando-se na faixa de 115 a 130°C por umperíodo de tempo situando-se na faixa de 5 a 40 minutos com estabilidadeaceitável. A autoclavagem é preferencialmente realizada na faixa de tem-peratura de 119 a 122°C por um período de tempo situando-se na faixa dea 36 minutos.
Alternativamente, as composições farmacêuticas estéreis de acordocom a presente invenção podem ser preparadas usando técnicas de proces-samento assépticas. O enchimento asséptico é normalmente usado parapreparar produtos de fármacos que não irão suportar esterilização térmica,mas nos quais todos os ingredientes são estéreis. A esterilidade é mantidapelo uso de materiais estéreis e de um ambiente de trabalho controlado. To-dos os recipientes e aparelhos são esterilizados, preferencialmente por este-rilização térmica, antes do enchimento. Os recipientes (por exemplo, frasco,ampola, saco de infusão, garrafa ou seringa) são então enchidos sob condi-ções assépticas.
Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a invenção, masnão devem ser interpretados de nenhum modo como Iimitante do seu esco-po. Em cada caso, é preparada uma formulação de 1 mg/ml.
EXEMPLO 1
<table>table see original document page 10</column></row><table>
EXEMPLO 2
<table>table see original document page 10</column></row><table>
EXEMPLO 3
<table>table see original document page 10</column></row><table>EXEMPLO 4
Argatroban 10 mg
Ácido clorídrico 0,146 mg
Agente de ajuste osmótico NaCI, USP 5,9 mg
HCI ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP q.s.p.Ciclo da autoclave = 121 °C, por 2 a 20 minutos
EXEMPLO 5
Argatroban 1 nig
Ácido Tartárico, USP 12,3 mg
Agente de ajuste osmótico NaCI, USP 5,9 mg
Ácido tartárico ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP q.s.p.Ciclo da autoclave = 121 °C, por 2 a 20 minutos
EXEMPLO 6
Argatroban 5 mg
Ácido Cítrico, USP 15 mg
Citrato de Sódio 1,2 mg
Agente de ajuste osmótico NaCI, USP 5,9 mg
Ácido cítrico ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP q.s.p.Ciclo da autoclave = 121 °C, por 2 a 20 minutos
EXEMPLO 7
Argatroban 1 mg
Ácido Acético, USP 0,546 mg
Triidrato de Acetato de Sódio, USP 2,8 mg
Agente de ajuste osmótico Dextrose1 USP 50 mgÁcido acético ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP q.s.p.Ciclo da autoclave = 121 °C, por 2 a 20 minutosEXEMPLO 8
Argatroban 5 mg
Ácido Acético, USP 0,546 mg
Triidrato de Acetato de Sódio, USP 2,8 mg(Sem agente de ajuste osmótico)
Ácido acético ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP q.s.p.
Ciclo da autoclave = 121 °C, por 2 a 20 minutos
EXEMPLO 9
Argatroban 5 mg
Ácido Fórmico, USP 3,6 mg
Agente de ajuste osmótico NaCI1 USP 5,9 mg
Ácido fórmico ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP q.s.p.
Ciclo da autoclave = 121 °C, por 2 a 20 minutos
PROCEDIMENTO
O equipamento e vidraria para compor, filtrar e encher são apro-priadamente lavados e despirogenados. A estrutura do filtro, a estrutura dotubo de enchimento e outras partes e equipamentos são esterilizados.
Oitenta por cento (80%) do volume final de água fria para inje-ção são coletados em um tanque de composição calibrado. Cloreto de só-dio é adicionado ao tanque e a solução é agitada até que o cloreto de sódioesteja dissolvido. Acetato de sódio é então adicionado ao tanque, agitadoaté que todos os excipientes estejam dissolvidos. O tanque é ajustado a90% do volume final com Água para injeção e misturado. Aproximadamen-te 1,08 grama de ácido acético é adicionado a 2 litros de água para prepa-rar uma suspensão de argatroban. O argatroban é pesado nos 2 litros deágua acidificada para formar uma suspensão. Esta suspensão é então adi-cionada ao tanque de composição e a solução é misturada. A solução éentão ajustada a pH 5,5 com hidróxido de sódio ou ácido acético a 1N senecessário. A solução é completada ao volume final com agua para injeçãoe misturada.A solução é então colocada em sacos flexíveis de não PVC de250 ml (recipiente de plástico flexível IntraVia® (filme plástico de múltiplascamadas de não PVC PL 2409-3) com um tubo de membrana de PVC PL146.RTM. padrão, um tubo de orifício de administração co-extrudado deplástico de múltiplas camadas PL 2409-3, um fechamento de ponta azul dePVC PL 141 (protetor do orifício de administração), fornecido por Baxter He-althcare Corporation). Esses sacos são selados em bolsas sobrepostas defolhas de alumínio. Os produtos são então carregados em um esterilizadorpor autoclavagem e esterilizados a 1210C por 20 minutos.
Claims (14)
1. Composição farmacêutica aquosa, estéril, estável de um inibi-dor de trombina adequada para administração parenteral, substancialmentelivre de álcool desidratado e tendo pH entre 3,5 e 8,5 compreendendo emsolução:a. 0,1 a 10 mg/ml de hidrato do ácido 1-[5-[(aminoiminometil)amino-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetraidro-3-metil-8-quinolinil)sulfonil]amino]pentil-4-metil-2-piperidinacarboxílico (argatroban); eb. um ácido para solubilizar o argatroban.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,compreendendo adicionalmente:c. um agente de tamponamento.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,compreendendo adicionalmente:d. um agente de ajuste osmótico.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,na qual o ácido compreende pelo menos um de ácido fosfórico, ácido acéti-co, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido málico e ácido clorídri-co.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,na qual o agente de tamponamento compreende pelo menos um de acetato,glutamato, citrato, tartarato, benzoato, lactato, malato, gluconato, fosfato eglicina.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,na qual o agente de ajuste osmótico compreende pelo menos um de cloretode sódio, cloreto de cálcio, cloreto de potássio, dextrose e lactato de sódio.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,na qual a composição é fornecida em um recipiente termicamente esterilizado.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7,na qual o recipiente termicamente esterilizado é um frasco, ampola, seringa,saco de infusão ou garrafa.
9. Composição farmacêutica aquosa, estéril, estável de um inibi-dor de trombina adequada para administração parenteral, substancialmentelivre de álcool desidratado compreendendo em solução:a. 0,5 a 10 mg/ml de 0,1 a 10 mg/ml de hidrato do ácido 1-[5-[(aminoiminometil)amino-l -oxo-2-[[(1,2,3,4-tetraidro-3-metil-8-quinolinil)sulfo-nil]amino]pentil-4-metil-2-piperidinacarboxílico (argatroban);b. ácido 0,01 a 3 N para solubilizar o argatroban;c. um agente de tamponamento para manter um pH de soluçãode 4,5 a 5,5; ed. 1 a 100 mg de agente de ajuste osmótico.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9,compreendendo por 1 mla. 1,0 a 10 mg/ml de hidrato do ácido 1-[5-[(aminoiminometil)amino-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetraidro-3-metil-8-quinolinil)sulfonil]amino]pentil-4-metil-2-piperidinacarboxílico (argatroban);b. 0,5 a 6 mg de ácido acético para solubilizar o argatroban;c. um agente de tamponamento para manter um pH de soluçãode 4,5 a 5,5; ed. 1 a 100 mg de agente de ajuste osmótico de NaCI.
11. Método de preparação de uma composição farmacêuticaaquosa, estéril, estável de um inibidor da trombina para administração pa-renteral, substancialmente livre de álcool desidratado e tendo um pH entre-3,5 e 8,5 compreendendo a formação de uma solução aquosa compreen-dendo:a. 0,1 a 10 mg/ml de hidrato do ácido 1-[5-[(aminoiminometil)amino-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetraidro-3-metil-8-quinolinil)sulfonil]amino]pentil-4-metil-2-piperidinacarboxílico (argatroban);b. um ácido para solubilizar o argatroban em um recipiente sela-do e autoclavagem por um tempo suficiente para tornar a composição estéril.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, no qual a soluçãocompreende adicionalmente:c. um agente de tamponamento e d) um agente de ajuste osmó-tico.
13. Método de acordo com a reivindicação 11, no qual a soluçãocompreende:a. 0,5 a 10 mg/ml de hidrato do ácido 1-[5-[(aminoiminometil)amino-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetraidro-3-metil-8-quinolinil)sulfonil]amino]pentil-4-metil-2-piperidinacarboxílico (argatroban);b. ácido 0,01 a 3 N para solubilizar o argatroban;c. um agente de tamponamento para manter um pH de soluçãode 4,5 a 5,5; ed. 1 a 100 mg de agente de ajuste osmótico de NaCI.
14. Método de acordo com a reivindicação 11 ou 13, no qual aautoclavagem é realizada em uma temperatura situando-se na faixa de 115a 130°C por um período de tempo situando-se na faixa de 5 a 40 minutos.
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