BRPI0616141A2 - compostos imidazol para o tratamento de distúrbios neurológicos - Google Patents

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BRPI0616141A2
BRPI0616141A2 BRPI0616141-3A BRPI0616141A BRPI0616141A2 BR PI0616141 A2 BRPI0616141 A2 BR PI0616141A2 BR PI0616141 A BRPI0616141 A BR PI0616141A BR PI0616141 A2 BRPI0616141 A2 BR PI0616141A2
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methyl
ethyl
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BRPI0616141-3A
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Michael Aaron Brodney
Yuhpyng Liang Chen
Karen Jean Coffman
Edward Fox Kleinman
Brian Thomas O'neill
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Pfizer Prod Inc
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Abstract

COMPOSTOS IMIDAZOL PARA O TRATAMENTO DE DISTúRBIOS NEUROLóGICOS A presente invenção está relacionada a compostos de Fórmula (I) onde R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 6^, R7 e A são como definidos. Os compostos de Fórmula (I) possuem atividade de inibição da produção de A<225>-peptídeo. A invenção também está relacionada a composições farmacêuticas e métodos para tratar doenças e distúrbios, por exemplo, distúrbios neurodegenerativos e/ou neurológicos, por exemplo, doença de Alzheimer, em um mamífero compreendendo os compostos de Fórmula (I)

Description

"COMPOSTOS IMIDAZOL PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOSNEUROLÓGICOS"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção está relacionada ao tratamentode doenças neurológicas e/ou neurodegenerativas, tais comodoença de Alzheimer, em mamíferos, incluindo humanos. Essainvenção também está relacionada à inibição, em mamíferos,incluindo humanos, da produção de Αβ-peptídeos que podemcontribuir para a formação de depósitos neurológicos deproteína amilóide. Mais particularmente, essa invenção estárelacionada a compostos imidazol, composições farmacêuticascompreendendo tais compostos e métodos de utilização de taiscompostos, isto é, para o tratamento de doenças neurodege-nerativas e/ou neurológicas, tais como doença de Alzheimer,relacionada à produção de Αβ-peptídeo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A demência resulta de uma ampla variedade dedistintos processos patológicos. Os processos patológicosmais comuns que causam demência são doença de Alzheimer(AD), angiopatia amilóide cerebral (CAA) e doenças príon-mediadas. A AD afeta quase metade de toda a população acimados 85 anos de idade, crescendo muito rapidamente napopulação dos Estados Unidos. Como tal, o número depacientes com AD nos Estados Unidos é esperado aumentar decerca de 4 milhões para cerca de 14 milhões no próximoséculo.
Tipicamente, o tratamento da AD é o suporte deatenção provido pelos membros da família. Exercícios dememória estimulada numa base regular têm se mostrado frear,mas não interromper, a perda de memória. Umas poucas drogas,por exemplo, Aricept™, proporcionam tratamento da AD.
Uma marca importante da AD é o acúmulo no cérebrode depósitos extracelulares insolúveis chamados placasamilóides e lesões anormais dentro das células neuronaischamados emaranhados de neurofibrilas. A aumentada formaçãode placas está associada com um aumentado risco da AD. Emrealidade, a presença de placas amilóides, juntamente comemaranhados de neurof ibrilas, é a base para o diagnósticodefinitivo da AD.
Os compostos principais das placas amilóides sãoos Αβ-peptídeo amilóides, também chamados Αβ-peptideos, queconsistem de diversas proteínas incluindo 38, 40, 42, ou 43aminoácidos, designados como peptídeos Αβι-38, Αβι-40 e Αβι_43,respectivamente. Os Αβ-peptideos são considerados induzir adestruição da célula nervosa, em parte porque eles sãotóxicos aos neurônios em vitro e em vivo.
Os Αβ-peptideos são derivados de proteínasprecursoras amilóide maiores (proteínas APP) que consistemde quatro proteínas contendo 695, 714, 751 ou 771aminoácidos, designados como APP695, APP7i4, APP75I, APP77I,respectivamente. As proteases são acreditadas produzir aosΑβ-peptideos através da clivagem de específicas seqüênciasaminoácidos contidas nas diversas proteínas APP. Asproteases são denominadas "secretases" porque os Αβ-peptideos que elas produzem são secretados pelas células aoambiente extracelular. Essas secretases são cada uma denomi-nadas de acordo com a(s) clivàgem(s) que elas fazem paraproduzir os Αβ-peptídeos. A secretase que forma a pontaamino-terminal dos Αβ-peptídeos é chamada a beta-secretase.A secretase que forma a ponta carboxil-terminal dos Αβ-peptídeos é chamada gama-secretase.
que inibem a produção do Αβ-peptídeo, a composiçõesfarmacêuticas que compreendem tais compostos, e a métodos deutilização de tais compostos para tratar doençasneurodegenerativas e/ou neurológicas.
onde R1, R2, R3, R4, R6, R7 e A são como definidosadiante. Os compostos de Fórmula I possuem atividade inibi-tória na produção de Αβ-peptídeo. A invenção também estárelacionada a composições farmacêuticas e métodos para tratardoenças e distúrbios, por exemplo, doenças neurodegenerativase/ou neurológicas, por exemplo, doença de Alzheimer, em ummamífero compreendendo compostos de Fórmula I.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma modalidade, a presente invenção está rela-cionada a compostos de Fórmula Ionde A é ausente ou é selecionado de
Esta invenção está relacionada a novos compostos
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção está relacionada a compostosde Fórmula I
Ri ,R4 I<formula>formula see original document page 5</formula>
Z é selecionado de -CH2, -CH(OH), -CH(alquila C1-C6), -CH (alcoxila Ci-C6), -CH(NR9Riq), -CH (CH2 (OH) ), -CH (CH(alquila Ci-C4) (OH) ) e -CH (C (alquila C1-C4) (alquila C1-C4) (OH));
R1 é selecionado de -alquila C1-C20, -alquenila C2-C20, -alquinila C2-C20, -alcoxila C1-C20, -alquenoxila C2-C20,-hidroxialquila C1-C20, -cicloalquila C3-C8, benzo(ciclo-alquila C3-C8), benzo(heterocicloalquila C3-C8), -cicloal-quenila C4-C8, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11), benzo bi- outricicloalquila (C5-C11) , bi- ou tricicloalquenila (C7-C11),heterocicloalquila (de 3 a 8 membros), -arila C6-C14 eheteroarila (de 5-14 membros), onde R1 está opcionalmentesubstituído com Rla;
onde Rla em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, halo, -alcoxila C1-C6, -CN, -NO2, -NR R,-C (=0) NR9R10, -Ci=OJR11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11,-cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou trici-cloalquila (C5-C11), -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11),-heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15,-heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e-heteroariloxila (de 5 a 15 membros);
onde as referidas alcoxila, cicloalquila, cicloal-quenila, bi- ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, ariloxila e hetero-ariloxila de Rla estão cada uma opcionalmente independen-temente substituídas com de um a seis substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo Rlb;
onde Rlb em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-Ci2, -alquinilaC2-Ci2, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila Ci-Ci2-hidroxialquilaCi-Ci2, -alqucnoxiIa C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo-, - -CN,-NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C (=OlR11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10,-S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi-ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15,-heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e-heteroariloxila (de 5 a 15 membros);
R2 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -cicloa lquila C3-C8 e -cicloalquenila C3-C8, onde R2está opcionalmente independentemente substituído com de um atrês substituintes independentemente selecionados de-alquila C1-C4 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos halo, -alcoxila C1-C4 opcionalmente substituída comde um a três átomos de halogênio, halo e -0H;
ou R1 e R2 juntamente com o grupo A quando presentee o átomo de nitrogênio ao qual R2 está anexado, ou R1 e R2juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual R1 e R2 estãoanexados quando A é ausente, podem opcionalmente formar umanel com de quatro a oito membros;
R3 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -alquinila C2-C6, -cicloalquila C3-C6, -cicloalquenilaC5-C6 e heterocicloalquila (de 3 a 8 membros), -arila C6-C14e -heteroarila de (5-14 membros), onde a referida.alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, hetero-cicloalquila, arila ou heteroarila estão cada uma opcional-mente substituídas com de um a três substituintes indepen-dentemente selecionados de -alcoxila C1-C4, halo, -0H,alquila S(C1-C4), -alquila C1-C4, -C (=0) OR9, -SO2R9 e -5 heterocicloalquila de (3-8 membros) onde a referida alquila,alcoxila, e heterocicloalquila pode estar adicionalmentesubstituída por um a "seis halo;
R4 é H, -alquila C1-C6 ou halo;
ou R3 e R4 podem juntamente com o átomo de carbonoao qual eles estão ligados opcionalmente formar uma fraçãoselecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, morfolino, piperidino, pirrolidino, tetraidro-furanoila e peridro-2-H-piran, onde a referida fração formadapor R3 e R4 está opcionalmente substituída com de um a trêssubstituintes independentemente selecionados de -alquila C1-C6 opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -alcoxila C1-C6 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos de halogênio, halo, -0H, -CN e alila;
R6 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquileno20 C2-C6, -alcoxila C1-C6, halo, -CN, -cicloalquila C3-C12, -cicloalqueniIa C4-C12, heteroarila (de 5-10 membros) e -arilaC6-C10, onde a referida alquila, alquileno e alcoxila de R6estão cada um opcionalmente substituídos com de um a trêssubstituintes independentemente selecionados de halo e -CN,e onde a referida cicloalquila, cicloalquenila, hetero-arilae arila de R6 estão cada uma opcionalmente independen-temente substituídas com de um a três substituintes indepen-dentemente selecionados de -alquila C1-C4 opcionalmentesubstituída com de um a três átomos halo, -alcoxila Cx-C4opcionalmente substituída com de um a três átomos dehalogênio, halo e -CN;
R7 é -alquila C1-C20 substituída por -cicloalquilaC3-C12,------cicloalquenila C4-C12, -bi- ou tricicloalquila (C5-C20), -bi- ou tricicloalquenila (C7-C20) , -heterocicloalquila(de 3-12 membros), -heterobi- ou heterotricicloalquila (de7-20 membros), -arila C6-Ci4, benzo (heterocicloalquila C3-C8), -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-Ci5 e -heteroariloxila (de 5-15 membros) onde R7 está independen-temente substituído com de um a seis substituintes indepen-dentemente selecionados de R7a;
ou R7 é -cicloalquila C3-C2O, -cicloalquenila C4-C12, -bi- ou tricicloalquila (C5-C20) , -bi- ou triciclo-alquenila (C7-C20), -heterocicloalquila (de 3-12 membros), -heterobi- ou heterotricicloalquila (de 7-20 membros), -arilaC6-Ci4, benzo (cicloalquila C3-C8), -heteroarila (de 5-15membros) , -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15membros) substituída por pelo menos uma -alquila C1-C20, ondea referida cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou tricicloal-quila, bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila,heterobi- ou heterotricicloalquila, arila, benzocicloalqui-la, heteroarila-, ariloxila e heteroariloxila está opcional-mente independentemente substituído com de um a seis substi-tuintes independentemente selecionados de R7a; e onde areferida aluqila está substituída por R7c;
onde R7a em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12, -alquinilaC2-Ci2, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila C1-C12, -hidroxi-alquila Ci-Ci2, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo,-CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C (=OR11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloa lquila C3-Ci5, -cicloalquenila C4-Ci5, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou triciclo-alquenila (C7-C11) , -heterocicloalquila (de 4-20 membros) , -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros) , -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros); onde a referidaalquila, alquenila, alquinila, alcoxila, alquenoxila,alquinoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou triciclo-alquila, bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila de R7a estãocada uma opcionalmente independentemente substituídas com deum a seis substituintes independentemente selecionados dogrupo R7b;
onde R7b em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12, -alquinilaC2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12, -hidroxial-quila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C (=0) R1V -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloal-quenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);
onde R7c em cada caso é independentemente selecio-nado de -alcoxila C1-C6, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(O)R11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-Cn) ,-bi- ou tricicloalquenila (C7-Cn) , -heterocicloalquila (de4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros),-ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);onde as referidas alquenoxila, cicloalquila, cicloalquenila,bi- ou tricicloalquila, bi- ou triciclo-alquenila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, ariloxila eheteroariloxila de R7c estão cada uma opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a seissubstituintes independentemente selecionados do grupo R7b;
ou R6 e R7 podem juntamente com os átomos decarbono e nitrogênio ao qual eles estão respectivamenteanexados opcionalmente formar um anel -heterociclilalquilade (5-8 membros), um anel -heterocicloalquenila (de 5-8membros) ou um anel -heteroarila (de 6-8 membros), onde osreferidos anéis heterocicloalquila, heterocicloalquenila eheteroarila estão cada um opcionalmente substituídos com deum a três substituintes independentemente selecionados dehalo, -alquila C1-C6, opcionalmente substituídos com de um atrês átomos de halogênio, -alcoxila C1-C6 opcionalmentesubstituída com de um a três átomos de halogênio, -hidro-xialquila C1-C6, -0H, - (CH2) Zero-I0NR9R10, - (CH2) zero-ioC (=0) NR9R10,-SO2NR9R10 e -cicloalquila C3-C12;
R9 e R10 em cada caso são cada um independentementeselecionados de H, -0H, -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12, -alquinila C2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,-C (=0) NR11R12, -C (=0) R11, -C (=0) OR12, -SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-Ci5, -cicloalquenila C4-Ci5, -bi- outricicloaIquila (C5-Cu), bis- ou tricicloalquenila (C7-Cn),-heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-Ci5,-heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-Ci5 e-heteroariloxila (de 5-15 membros) onde a referida alquila,alquenila, alquinila, alcoxila, alquenoxila, alquinoxila,cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- outricicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,ariloxila e heteroariloxila de R9 de R10 estão cada umaopcionalmente independentemente substituídas com de um a seissubstituintes independentemente selecionados do grupo R10a;
onde R10a em cada caso é independentementeselecionado de -OH, halo, -hidroxialquila Ci-Ci2, -alcoxilaCi-C6, -CN, -NO2, -NR11R12, -C (=0) NR11R12, -C(O)R11, -C (=0) OR11,-SO2-NR11R12, -S(O)nR11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenilaC4-Ci5, -bi- ou tricicloalquila (C5-Cn) -bi- outricicloalquenila (C7-Cn), -heterocicloalquila (de 4-20membros), -arila C6-Ci5, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-Ci5 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros); ondeas referidas alcoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi- outricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, hetero-cicloalquila, arila, heteroarila, ariloxila e heteroari-loxila de R10a estão cada uma opcionalmente independentementesubstituídas com de um a seis substituintes independente-mente selecionados do grupo R10b;
onde R10b em cada caso é independentementeselecionado de -0H, halo; -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-Ci2,-alquinila C2-Ci2, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila Ci-C12-hidroxialquila Ci-Ci2, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,halo, -CN, -NO2, -NR11R12, -C(O)NR11R12, -Ci=OjR11, -C (=0) OR11,-SO2-NR11R12, -S(O)nR11, -cicloa lquila C3-Ci5, -cicloalquenilaC4-C15, -(C5-Ci0) bis- ou tricicloa lquila, -bi- ou triciclo-alquenila (C7-Cn), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-Ci5, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);
ou NR9R10 pode formar uma heterocicloalquila (de A-20 membros), heterobi- ou tricicloalquila (de 5-18 membros),heterobi- ou tricicloalquenila (de 5-18 membros), ou -heteroarila (de 5-15 membros), onde as referidas heteroci-cloalquila, heterobi- ou tricicloalquila, heterobi- outricicloalquenila ou heteroarila estão opcionalmenteindependentemente selecionadas de alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -alquenila C2-C6, -alcoxila Ci-C6, -alquenoxila C2-C6,-alquinoxila C2-C6, -hidroxialquila Ci-C6, -hidroxialquenilaC2-C6, -hidroxialquenila C2-C6, halo, -0H, -CN, -NO2, -NR11R12,-C (=OjNRllR12-C (=OJR11, -C (=0) OR11, -S(O)nR11 e -S(O)n-NR11R12;
R11 e R12 em cada caso são cada um independente-mente selecionados de H, -alquila Ci-C8, -cicloalquila C3-C8,-cicloalquenila C4-C8, -bi- ou tricicloalquila (C5-Cii), -bi-ou tricicloalquenila (C7-Cii), heterocicloalquila (de 3 a 8membros), -arila C6-C10 e -heteroarila de (5-14 membros),onde a referida alquila de R11 está opcionalmenteindependentemente substituída com de um a três substituintesindependentemente selecionados de -0H, -CN e -cicloalquilaC3-C8, e onde cada átomo de hidrogênio da referida alquilaestá opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, eonde as referidas cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo-alquila, arila e hetereoarila de R11 estão cada umaopcionalmente substituídas com de um a três substituintesindependentemente selecionados de halo, -alquila Ci-C8opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -0H,-CN e -cicloalquila C3-C8; e
η é em cada caso um inteiro independentementeselecionado de zero, 1 e 2; ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável.
Em um aspecto da modalidade acima, R7 é uma -cicloalquila C4-C8, -heterocicloalquila (de 4-10 membros), -arila C6-Ci4 ou -heteroarila (de 5-15 membros) substituídapor a-alquila Ci-C4 e onde a referida alquila estáadicionalmente substituída por R7c , onde R7c e -NR9 R10 .
Em um outro aspecto da modalidade acima, R9 éhidrogênio ou metila, R10 é -alquila Ci-C8 ou -cicloalquilaC4-C8, onde a referida alquila ou cicloalquila de R10 estáopcionalmente substituída com de um a seis substituintesselecionados de R10a onde R10a é selecionado de halo, -alquilaCi-C4, -cicloalquila C4-C8, -heteroarila (de 5-15 membros) ou-hidroxialquila Ci-C4; ou -NR9R10 é uma -heterocicloalquila(de 4-6 membros) opcionalmente substituída com de um a seissubstituintes selecionados de halo, -alquila C1-C4 ou -hidroxialquila Ci-C4.
Em um outro aspecto da modalidade acima, R7 é uma-alquila Ci-C8 substituída por uma -cicloalquila C4-C8; -bi-ou tricicloalquila (C5-C2o) , -heterocicloalquila (de 4-8membros), -heterobi ou heterotricicloalquila (de 7-12membros), -arila C6-C14, benzo (cicloalquila C3-C8), -hetero-arila (de 5-15 membros), onde R7 está opcionalmenteindependentemente substituído com de um a seis substituintesindependentemente selecionados de R7a, onde R7a é -NR9R10,halo, -alquila C1-C4 ou -hidroxialquila C1-C4.
Em um outro aspecto da modalidade acima, R7 é uma-alquila C1-C6 substituída por uma -heterocicloalquila (de4-8 membros) ou -arila C6-C14, onde R7 está opcionalmenteindependentemente substituído com de um a seis substituintesindependentemente selecionados de R7a, onde R7a é -NR9R10,
halo, -0H, -alquila C1-C4 ou -hidroxialquila C1-C4,onde a referida alquila ou hidroxialquila está opcionalmentesubstituída com de um a seis halo.
Em um outro aspecto da modalidade acima, A éausente e R1 é benzo(C5-C6 cicloalquila) opcionalmentesubstituída com de um a três substituintes independentementeselecionados de -alquila C1-C6, halo e -0H; ou A é —2~C ; zé -CH2, -CH(OH) ou -CH (alquila C1-C6) e R1 é -Alquila C1-C10,-arila C6-C10 ou heteroarila (de 6-10 membros), onde areferida alquila, arila e heteroarila estão opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a três substituin-tes independentemente selecionados de -alquila C1-C6, halo e-0H; R2 é H ou -alquila C1-C6; R3 é H, -CH2CH2SCH3 , -CH2CH20CH3 ou -alquila C1-C6; R4 é H e R6 é H ou -alquila C1-C6.
Em uma outra modalidade, a presente invenção estárelacionada a compostos de Fórmula I onde A é ausente ou é<formula>formula see original document page 15</formula>
selecionado de -C-,-N-C»,-Z-C-,-Z-C- e SO2.
Z é selecionado de -CH2, -CH(OH), -CH(alquila C1-C6), -CH (Alcoxila Ci-C6), -CH(NR9Riq), -CH (CH2 (OH) ) , -CH (CH(alquila Ci-C4) (OH) ) e -CH (C (alquila Ci-C4) (alquila C1-C4) (OH));
R1 é selecionado de -alquila C1-C2O, -alquenila C2-C20, -alquinila C2-C20, -alcoxila C1-C20, -alquenoxila C2-C20,-Hidroxialquila C1-C20, -cicloalquila C3-C8, benzo (cicloal-quila C3-C8), benzo(heterocicloalquila C3-C8), -cicloalque-nila C4-C8, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , benzo bi- outricicloalquila (C5-C11), -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11),heterocicloalquila de (3-8 membros)-, -arila C6-C14 e-heteroarila de (5-14 membros), onde R1 está opcionalmentesubstituído com Rla;
onde Rla em cada caso é independentementeselecionado de -0H, halo, -alcoxila C1-C6, -CN, -NO2, -NR3R u,-C (=0) NR9R10, -C (=OR11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou trici-cloalquila (C5-C11) , ou tricicloalquenila, -heterociclo-alquila (de 4-20 membros)/ -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C-15 e -heteroariloxila (de 5 a 15membros);
onde as referidas alcoxila, cicloalquila, ciclo-alquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, ariloxila e hetero-ariloxila de Rla estão cada uma opcionalmente independen-temente substituídas com de um a seis substituintesindependentemente selecionados do grupo Rlb;
onde Rlb em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-Ci2, -alquinilaC2-C12, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila Ci-Ci2-hidroxialquilaC1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo, -CW, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(=0)Ru, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloa lquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -(C5-C1Dbi- ou tricicloa lquila, -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros);
R2 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -cicloalquila C3-C8 e cicloalquenila C3-C8, onde R2está opcionalmente independentemente substituído com de um atrês substituintes independentemente selecionados dealquila C1-C4 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos halo, -alcoxila C1-C4 opcionalmente substituída comde um a três átomos de halogênio, halo e -0H;
ou R1 e R2 juntamente com o grupo A quando presentee o átomo de nitrogênio ao qual R2 está anexado, ou R1 e R2juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ReR estãoanexados quando A é ausente, podem opcionalmente formar umanel com de quatro a oito membros;
R3 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -alquinila C2-C6, -cicloalquila C3-C6, -cicloalquenilaC5-C6 e heterocicloalquila (de 3 a 8 membros) , -arila C6-C14e heteroarila (de 5-14 membros), onde a referida alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, hetero-cicloalquila arila ou heteroarila estão cada umaopcionalmente substituídas com de um a três substituintesindependentemente selecionados de -alcoxila C1-C4, halo, -OH, -S-alquila (C1-C4) -alquila C1-C4-C (=0) OR9, -SO2R9 e -heterocicloalquila de (3-8 membros) onde a referida alquila,alcoxila, e heterocicloalquila pode estar adicio-nalmentesubstituída por um a seis halogênios;
R4 é H, -alquila C1-C6 ou halo;
ou R3 e R4 podem juntamente com o átomo de carbonoao qual eles estão ligados opcionalmente formar uma fraçãoselecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, morfolino, piperidino, pirrolidino, tetraidro-furanoila e peridro-2H-piran, onde a referida fração formadapor R3 e R4 está opcionalmente substituída com de um a trêssubstituintes independentemente selecionados de -alquila C1-C6 opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -alcoxila C1-C6 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos de halogênio, halo, -0H, -CN e alila;
R6 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquilenoC2-C6, -alcoxila C1-C6, halo, -CN, -cicloalquila C3-C12, -cicloalquenila C4-C12, -heteroarila (de 5 a 10 membros) e -arila C6-C10, onde a referida alquila, alquileno e alcoxilade R6 estão cada um opcionalmente substituídos com de um atrês substituintes independentemente selecionados de halo e-CN, e onde a referida cicloalquila, cicloalquenila,heteroarila e arila de R6 estão cada um opcionalmentesubstituídos com de um a três substituintes independente-mente selecionados de -alquila C1-C4 opcionalmente substi-tuída com de um a três átomos halo, -alcoxila Ci-C4 opcio-nalmente substituída com de um a três átomos de halogênio,halo e -CN;
R7 é selecionado de -alquila Ci-C2Of ' -alcoxila C1-€20, -Hidroxialquila Cr-C2O, -cicloalquila C3-Ci2, -ciclo-alquenila C4-C12, -bi- ou tricicloalquila (C5-C20) , -bi- outricicloalquenila (C7-C20) , heterocicloalquila (de 3-12membros), -heterobi- ou heterotricicloalquila (de 7-20membros), -arila C6-Ci4, -heteroarila (de 5-15 membros)-ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5-15 membros) onde areferida alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, alque-noxila, alquinoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi- outricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila deR7 estão cada um independentemente substituídos com de um aseis substituintes independentemente selecionados do grupoR7a ou estão cada um independentemente opcionalmentesubstituídos com de um a seis substituintes independen-temente selecionados do grupo R7d
onde R7a em cada caso é independentementeselecionado de -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila Ci-C12,NR9R10, -C (=0) NR9R10, -cicloalquila C3-C15, -heterocicloal-quila (de 4-20 membros), -arila C6-Ci5, -heteroarila (de 5-15membros), -ariloxila C6-Ci5 e -heteroariloxila (de 5-15membros) onde a referida alquila, alcoxila, alcoxialquila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila heteroarila,ariloxila, e heteroariloxila de R7a são cada umindependentemente substituída por R7b;onde R7d em cada caso é independentemente sele-cionado de: -alquenila C2-C12, -alquinila C2-C12, -hidroxi-alquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,NR9R10, -C (=0) NR9R10, -SO2-NR9R10, -cicloalquenila C4-C15, -bi-ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloalquenila (-C7-Cn);onde as referidas alquenila, alquinila, hidroxialquila,alquenoxila, alquinoxila, cicloalquenila, bi- outricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, de R7destão cadauma opcionalmente independentemente substituídas com de um aseis substituintes independentemente selecionados do grupoR7b;
onde R7b em cada caso é independentementeselecionado de -alquenila C2-C12, -alquinila C2-C12, -alcoxilaC1-C6, -alcoxialquila C1-C12-Mdroxialquila C1-C12, -alqueno-xila C2-C6, . -alquinoxila C2-C6, halo, -CN, -NO2, -NRsR u, -C (=0) NR9R10, -C (=OJR11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- outricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11) ,-heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15,heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros);
ou R6 e R7 podem juntamente com os átomos decarbono e nitrogênio ao qual eles estão respectivamenteanexados opcionalmente formam um anel heterociclilalquila(de 5-8 membros), um anel heterocicloalquenila (de 5-8membros) ou um anel heteroarila (de 6-8 membros) , onde osreferidos anéis heterocicloalquila, heterocicloalquenila eheteroarila estão cada um opcionalmente substituídos com deum a três substituintes independentemente selecionados dehalo, -alquila C1-C6, opcionalmente substituídos com de um atrês átomos de halogênio, -alcoxila Ci-C6 opcionalmentesubstituída com de um a três átomos de halogênio, hidroxialquila Ci-C6, -OH, - (CH2) Zoro-icNR9R10, -(CH2)zero-10C (=0) NR9R10, -SO2NR9R10 e -cicloalquila C3-C12;
R9 e R10 em cada caso são cada um independentementeselecionados de -H, -C(=0)R13 ou -alquila C1-C20, onde pelomenos um de R9 e R10 são-C(=0)R13 ou -alquila C1-C20, e ondecada-alquila C1-C20 está substituída com R10a
onde R10a em cada caso é independentemente selecio-nado de -alcoxila C1-C6, -CN, -NO2, -NR11R11, -Ci=OJNR11R12, -C(O)R11, -C (=OJOR11, -SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalqueniIa C4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) ,-bi- ou tricicloalquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros),-ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);onde as referidas alcoxila, cicloalquila, cicloalquenila,bi- ou tricicloalquila, bi- ou triciclo-alquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, ariloxila eheteroariloxila de R10a estão cada uma opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a seis substituin-tes independentemente selecionados do grupo R10bonde R10b em cada caso é independentementeselecionado de -0H, -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12, -alquinila C2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,halo, -CN, -NO2, -NR11R12, -C (=0) NR11R12, -C(=0)Rn, -C (=0) OR11,-SO2-NR11R12, -S(O)nR11, -cicloa Iquila C3-Ci5, -cicloalquenilaC4-Ci5, -bi- ou tricicloaIquila (C5-Cn), -bi- ou triciclo-alquenila (C7-Cn), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-Ci5, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C)b e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros)
ou NR9R10 podem formar uma heterocicloalquila (de4-20 membros), heterobi- ou tricicloalquila (de 5-18membros), heterobi- ou tricicloalquenila (de 5-18 membros),ou -heteroarila (de 5-15 membros), onde as referidasheterocicloalquila, heterobi- ou tricicloalquila, heterobi-outricicloalquenila ou heteroarila estão opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a seis substi-tuintes independentemente selecionados de -alquila Ci-C6, -alquenila C2-C6, -alquenila C2-C6, -alcoxila C1-C6,alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, -hidroxialquila C1-C6,-hidroxialquenila C2-C6, -hidroxialquenila C2-C6, halo, -0H,-CN, -NO2, -NR11R12, -C(O)NR11R12, --C (=OJR11, -C(O)OR11, -S(O)nR11 e -S(O)nNR11R12;
R11 e R12 em cada caso são cada umindependentemente selecionados de H, -alquila C1-C8,
cicloalquila C3-C8, -cicloalquenila C4-C8, bi- outricicloalquila (C5-C11), -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11),heterocicloalquila (de 3 a 8 membros), -arila C6-C10 eheteroarila (de 5-14 membros), onde a referida alquila deR11 e R12 está opcionalmente independentemente substituídacom de um a três substituintes independentementeselecionados de -0H, -CN e -cicloalquila C3-C8, e onde cadaátomo de hidrogênio da referida alquila está opcionalmentesubstituído com um átomo de halogênio, e onde as referidascicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila ehetereoarila de R11 e R12 estão cada um opcionalmentesubstituídos com de um a três substituintesindependentemente selecionados de halo, -C1-C8 aikilopcionalmente substituída com de um a três átomos dehalogênio, -0H, -CN e -cicloalquila C3-C8;
R13 é em cada caso é independentemente selecionadode alquila substituída por -alcoxila C1-C12, -cicloalquilaC3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11) , -heterocicloalquila(de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15membros) , -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15membros); onde as referidas alcoxila, cicloalquila,cicloalquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- outricicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,ariloxila e heteroariloxila de R13 está opcionalmentesubstituído com one to three substituintes independentementeselecionados de halo, -alquila C1-C8 opcionalmentesubstituída com de um a três átomos halo, -0H, -CN e -cicloalquila C3-C8;
η é em cada caso um inteiro independentementeselecionado de zero, 1 e 2;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em um aspecto da modalidade acima, R7 é uma -alquila C1-C8 substituída por R7a; R7a é -NR9R10; R9 é H oumetila; R10 é uma -alquila C1-C8; R10a é -alcoxila C1-C6, -cicloalquila C4-C8, -heterocicloalquila (de 4-8 membros), -arila C6-C15 ou -heteroarila (de 5-15 membros), onde asreferidas alcoxila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila de R10a estão cada uma opcionalmente independen-temente substituídas com de um a seis substituintesindependentemente selecionados do grupo R10b; onde R10b éhalo, -0H, -alquila Ci-C4 ou -hidroxialquila Ci-C4, onde areferida alquila ou hidroxialquila de R10b está opcionalmentesubstituído com de um a seis halo.
Em um outro aspecto da modalidade acima, R7 é uma-alquila C1-C8 substituída por R7a; R7a é -C (=0) NR9R10; R9 é Hou metila; R10 é uma -alquila C1-C8; R10a é -alcoxila C1-C6, -cicloalquila C4-C8, -heterocicloalquila (de 4-8 membros), -arila C6-C15 ou -heteroarila (de 5-15 membros) , onde asreferidas alcoxila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, ariloxila e heteroariloxila de R10a estão cadauma opcionalmente independentemente substituídas com de um aseis substituintes independentemente selecionados do grupoR10b; onde R10b é halo, -0H, -alquila C1-C4 ou -C1-C4 hidroxi-alquila, onde a referida alquila ou hidroxialquila de R10bestá opcionalmente substituído com de um a seis halo.
Em um outro aspecto da modalidade acima A éausente e R1 é benzo(C5-C6 cicloalquila) opcionalmente subs-tituída com de um a três substituintes independentementeselecionados de alquila C1-C6, halo e OH; ou A é -Z-O ; ζ é-CH2, -CH(OH) ou -CH (alquila C1-C6) e R1 é alquila C1-C10,arila C6-C10 ou heteroarila (de 6-10 membros) , onde areferida alquila, arila e heteroarila estão opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a trêssubstituintes independentemente selecionados de alquila C1-C6, halo e OH; R2 é H ou alquila C1-C6; R3 é H, -CH2CH2SCH3 ,-CH2CH20CH3 ou alquila Cx-C6; R4 é H e R6 é H ou alquila C1-C6-
Em uma outra modalidade, a presente- invenção estárelacionada a compostos de Fórmula I onde A é ausente ou é
selecionado de <formula>formula see original document page 24</formula> e S02;
Z é selecionado de -CH2, -CH(OH), -CH(alquila C1-C6), -CH (Alcoxila C1-C6), -CH(NR9Ric), -CH (CH2 (OH) ) ,CH (CH (alquila C1-C4) (OH) ) e -CH (C (alquila Ci-C4) (alquila C1-C4) (OH) ) ;
R1 é selecionado de -alquila C1-C20, -alquenila C2-C20, -alquinila C2-C20, -alcoxila C1-C20, -alquenoxila C2-C20,-Hidroxialquila C1-C20, -cicloalquila C3-C8, benzo (ciclo-alquila C3-C8), benzo(heterocicloalquila C3-C8), -ciclo-alquenila C4-C8, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , benzobi-ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-Cn) t -heterocicloalquila de (3-8 membros) , -arila C6-Ci4 e -heteroarila (de 5-14 membros), onde Rl está opcionalmentesubstituído com Rla;
onde Rla em cada caso é independentemente selecio-
nado de -0H, halo, -alcoxila Ci-C6, -CN, -NO2, -NR3Riu, -C (=0) NR9R10, -C (=0) R11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-Ci5, -cicloalquenila C4-C15, -bi- outricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11) ,-heterocicloalquila (de 4-20 membros) , -arila C6-C15,heteroarila (de 5-15 membros) , -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5-15 membros)
onde as referidas alcoxila, cicloalquila, ciclo-alquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, ariloxila e hetero-ariloxila de Rla estão cada uma opcionalmente independen-temente substituídas com de um a seis substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo Rlb;
onde Rlb em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-Ci2, -alquinilaC2-C12, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila Ci-C12, -hidroxi-alquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo,-CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C (=OR11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11), -bi- ou triciclo-alquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-Ci5, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);
R2 é selecionado de H, -alquila Ci-C6, -alquenilaC2-C6, -cicloalquila C3-C8 e -cicloalquenila C3-C8, onde R2está opcionalmente independentemente substituído com de um atrês substituintes independentemente selecionados dealquila C1-C4 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos halo, -alcoxila C1-C4 opcionalmente substituída comde um a três átomos de halogênio, halo e -0H;
ou R1 e R2 juntamente com o grupo A quando presentee o átomo de nitrogênio ao qual R2 está anexado, ou R1 e R2juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ReR estãoanexados quando A é ausente, podem opcionalmente formar umanel com de quatro a oito membros;
R3 é selecionado de -arila C6-Ci4 e heteroarila (de5-14 membros), onde as referidas arila ou heteroarila estãocada uma opcionalmente substituídas com de um a trêssubstituintes independentemente selecionados de -alcoxilaC1-C4, halo, -0H, -S-alquila (Ci-C4) , -alquila Ci-C4,C(=0)OR9, -SO2R9 e heterocicloalquila (de 3 a 8 membros) ondea referida alquila, alcoxila, e heterocicloalquila podeestar adicionalmente substituída por um a seis halo; R4 é H,-alquila Ci-C6 ou halo; ou R3 e R4 podem juntamente com oátomo de carbono ao qual eles estão ligados opcionalmenteformar uma fração selecionada de ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, morfolino, piperidino, pirroli-dino, tetraidrofuranoila e peridro-2H-piran, onde a referidafração formada por R3 e R4 está opcionalmente substituídacom de um a três substituintes independentemente selecio-nados de -alquila Ci-C6 opcionalmente substituída com de uma três átomos halo, -alcoxila C1-C6 opcionalmente substi-tuída com de um a três átomos de halogênio, halo, -0H, -CN ealila;
R6 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquilenoC2-C6, -alcoxila C1-C6, halo, -CN, -cicloalquila C3-C12, -cicloalquenila C4-C12, heteroarila (de 5 a 10 membros) e -arila C6-C10, onde a referida alquila, alquileno e alcoxilade R6 estão cada um opcionalmente substituídos com de um atrês substituintes independentemente selecionados de halo e-CN, e onde a referida cicloalquila, cicloalquenila,heteroarila e arila de R6 estão cada um opcionalmentesubstituídos com de um a três substituintes independen-temente selecionados de -alquila Ci-C4 opcionalmente subs-tituída com de um a três átomos de halogênio, -alcoxila C1-C4 opcionalmente substituída com de um a três átomos dehalogênio, halo e -CN;"
R7 é selecionado de H, -alquila C1-C20, -alcoxilaCi-C2O, -Hidroxialquila Ci-C20, -cicloalquila C3-Ci2, -ciclo-alquenila C4-Ci2, bi ou tricicloalquila (C5-C20), -bi- outricicloalquenila (C7-C20), heterocicloalquila (de 3-12membros), -heterobi- ou heterotricicloalquila (de 7-20membros), -arila C6-C14 e -heteroarila (de 5-15 membros),onde a referida alquila, alquenila, alquinila, alcoxila,alquenoxila, alquinoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi-ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila deR7 estão cada uma opcionalmente independentemente subs-tituídas com de um a seis substituintes independentementeselecionados do grupo R7a;
onde R7a em cada caso é independentementeselecionado de -0H, -alquila Ci-C12, -alquenila C2-Ci2, -alquinila C2-C12, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila C1-C12, -hidroxialquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,halo, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(=0)Rn, -C (=0) OR12,-SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenilaC4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- outricicloalquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros); ondea referida alquila, alquenila, alquinila, alcoxila,alquenoxila, alquinoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi-ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila deR7a estão cada uma opcionalmente independentemente substi-tuídas com de um a seis substituintes independentementeselecionados do grupo R7b;
onde R7b em cada caso é independentementeselecionado de -OH, -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12, -alquinila C2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,halo, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(=0)Rn, -C (=0) OR11,-SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenilaC4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou triciclo-alquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros) ;
ou R6 e R7 podem juntamente com os átomos decarbono e nitrogênio ao qual eles estão respectivamenteanexados opcionalmente formam um anel heterociclilalquila(de 5-8 membros), um anel heterocicloalquenila (de 5-8membros) ou um anel heteroarila (de 6-8 membros), onde osreferidos anéis heterocicloalquila, heterocicloalquenila eheteroarila estão cada um opcionalmente substituídos com deum a três substituintes independentemente selecionados dehalo, -alquila C1-C6, opcionalmente substituídos com de um atrês átomos de halogênio, -alcoxila C1-C6 opcionalmentesubstituída com de um a três átomos de halogênio,hidroxialquila Ci-C6, -0H, - (CH2) zero-ioNR9R10, - (CH2) Zero-I0C (=0) NR9R10, -SO2NR9R10 e -cicloalquila C3-C12;
R9 e R10 em cada caso são cada um independentementeselecionados de H, -0H, -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-C12, -alquinila C2-Ci2, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila Ci-Ci2-hidroxialquila Ci-Ci2,
-alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,C (=0) NR11R12, -C (=OJR11, -C (=0) OR12, -SO2-NR10R11, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-Ci5, -bi- outricicloalquila (C5-Cn) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11) ,-heterocicloalquila (de 4-20 membros) , -arila C6-Ci5,heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-Ci5 eheteroariloxila (de 5-15 membros) onde a referida alquila,alquenila, alquinila, alcoxila, alquenoxila, alquinoxila,cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- outricicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,ariloxila e heteroariloxila de R9 de R10 estão cada umaopcionalmente independentemente substituídas com de um aseis substituintes independentemente selecionados do grupoR10a;
onde R10a em cada caso é independentementeselecionado de -0H, halo, -alcoxila Ci-C6, -CN, -NO2,NR11R12, -C (=0) NR11R12, -C(O)R11, -C (=0) OR12, -SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-Ci5, -cicloalquenila C4-Ci5, outricicloalquila, -bi- ou tricicloalquenila (C7-Cii) ,heterocicloalquila (de 4-20 membros) , -arila C6-Ci5,heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-Ci5 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros); onde as referidasalcoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou triciclo-alquila, bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila de R10a estãocada uma opcionalmente independentemente substituídas com deum a seis substituintes independentemente selecionados dogrupo R10b;
onde R10b em cada caso é independentementeselecionado de -0H, halo; -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-Ci2,-alquinila C2-C12, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquila C1-Ci2, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,halo, -CN, -NO2, -NR11R12, -C(=0)NRuR12, -C(=0)Rn, -C (=0) OR12,-SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenilaC4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- outricicloalquenila (C7-C11) , -heterocicloalquila (de 4-20membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros) ;
ou NR9R10 pode formar uma -heterocicloalquila (de4-20 membros), -heterobi- ou tricicloalquila (de 5-18membros), -heterobi- ou tricicloalquenila (de 5-18 membros) ,ou -heteroarila (de 5-15 membros), onde as referidasheterocicloalquila, heterobi- ou tricicloalquila, heterobi-ou tricicloalquenila ou heteroarila estão opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a seis substi-tuintes independentemente selecionados de -alquila C1-C6, -alquenila C2-C6, -alquenila C2-C6, -alcoxila C1-C6,alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, -hidroxialquila C1-C6,-hidroxialquenila C2-C6, -hidroxialquenila C2-C6, halo, -0H,-CN, -NO2, -NR11R12, -C (=0) NR11R12, -C (=OJR11, -C (=0) OR11, -S(O)nR11 e -S(O)nNR11R12;
onde R11 e R12 em cada caso são cada um indepen-dentemente selecionados de H, -alquila C1-C8, -cicloalquilaC3-C8, -cicloalqueniIa C4-C8, -bi- ou tricicloalquila (Οδ-ό Cu), -bi- ou tricicloalquenila (C7-Cu), heterocicloalquilade (3-8 membros)-, -arila C6-C10 e -heteroarila de (5-14membros), onde a referida alquila de R11 está opcionalmenteindependentemente substituído com de um a três substituintesindependentemente selecionados de -0H, -CN e -cicloalquilaC3-C8, e onde cada átomo de hidrogênio da referida alquilaestá opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, eonde as referidas cicloalquila, cicloalquenila, heteroci-cloalquila, arila e hetereoarila de R11 estão cada umopcionalmente independentemente substituídas com de um atrês substituintes independentemente selecionados de halo, -alquila C1-C8 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos de halogênio, -0H, -CN e -cicloalquila C3-C8;
e η é em cada caso um inteiro independentementeselecionado de zero, 1 e 2;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, a presente invenção estárelacionada a compostos de Fórmula I, onde A é ausente;
R1 é -alquila C1-C20,' onde R1 está independentementesubstituído com de um a seis substituintes independentementeselecionados de Ria;
onde Rla em cada caso é independentementeselecionado de -alcoxila C1-C6, -CN, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi-ou tricicloaIqueniIa (C7-Cn) heterocicloalquila (de 4-20membros), -arila C6-Cx5, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-Ci5 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);
onde a referida cicloalquila, cicloalquenila, bi-ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila deRla estão cada uma opcionalmente independentemente substi-tuídas com de um a seis substituintes independentementeselecionados do grupo Rlb;
onde Rlb em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, -alquila C1-C12r -alquenila C2-Ci2, -alquinilaC2-C12, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila Ci-Ci2-hidroxialquilaCi-Ci2, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(=0)Rn, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-Ci5, -cicloalquenila C4-C15, -bi-ou tricicloalquila (C5-Cii) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-Cii), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros) , -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros);
R2 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -cicloalquila C3-C8 e -cicloalquenila C3-C8, onde R2está opcionalmente independentemente substituído com de um atrês substituintes independentemente selecionados dealquila C1-C4 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos halo, -alcoxila C1-C4 opcionalmente substituída comde um a três átomos de halogênio, halo e -0H;
R3 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -alquinila C2-C6, -cicloalquila C3-C6, -cicloalquenilaC5-C6 e heterocicloalquila (de 3 a 8 membros), -arila C6-Ci4e heteroarila (de 5-14 membros), onde a referida alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, hetero-cicloalquila arila ou heteroarila estão cada uma opcio-nalmente substituídas com de um a três substituintesindependentemente selecionados de -alcoxila Ci-C4, halo, -OH, -S-alquila (Ci-C4), -alquila Ci-C4, -C (=0) OR9, -
SO2R9 e heterocicloalquila (de 3 a 8 membros) ondea referida alquila, alcoxila, e heterocicloalquila podeestar adicionalmente substituída por um a seis halo;
R4 é H, -alquila C1-C6 ou halo;
ou R3 e R4 podem juntamente com o átomo de carbonoao qual eles estão ligados opcionalmente formar uma fraçãoselecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, morfolino, piperidino, pirrolidino, tetraidro-furanoila e peridro-2H-piran, onde a referida fração formadapor R3 e R4 está opcionalmente substituída com de um a trêssubstituintes independentemente selecionados de -alquila C1-C6 opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -alcoxila C1-C6 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos de halogênio, halo, -0H, -CN e alila;
R6 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquilenoC2-C6, -alcoxila C1-C6, halo, -CN, -cicloalquila C3-C12, -cicloalquenila C4-C12, heteroarila (de 5 a 10 membros) e -arila C6-C10, onde a referida alquila, alquileno e alcoxilade R6 estão cada um opcionalmente substituídos com de um atrês substituintes independentemente selecionados de halo e-CN, e onde a referida cicloalquila, cicloalquenila,heteroarila e arila de R6 estão cada um opcionalmentesubstituídos com de um a três substituintes independen-temente selecionados de -alquila Ci-C4 opcionalmente subs-tituída com de um a três átomos halo, -alcoxila Ci-C4opcionalmente substituída com de um a três átomos dehalogênio, halo e -CN;
R7 é selecionado de H, -alquila Ci-C2O/ -alcoxilaCi-C2O/ -Hidroxialquila Ci-C20, -cicloalquila C3-C12, -ciclo-alquenila C4-C12, -bi- ou tricicloalquila (C5-C20) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-C20) , heterocicloalquila (de 3-12membros), heterobi- ou heterotricicloalquila (de 7-20membros), -arila C6-C14 e heteroarila (de 5-15 membros), ondea referida alquila, alquenila, alquinila, alcoxila,alquenoxila, alquinoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi-ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, hetero-cicloalquila, arila, heteroarila, ariloxila e hetero-ariloxila de R7 estão cada uma opcionalmente independen-temente substituídas com de um a seis substituintesindependentemente selecionados do grupo R7a;
onde R7a em cada caso é independentemente selecio-nado de -OH, -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12, -alquinilaC2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12, -hidroxi-alquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo,-CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(=0)Rn, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou triciclo-alquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros) , -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros) ; onde a referidaalquila, alquenila, alquinila, alcoxila, alquenoxila,alquinoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi- outricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila deR7a estão cada uma opcionalmente independentemente substi-tuídas com de um a seis substituintes independentementeselecionados do grupo R7b;
onde R7b em cada caso é independentemente selecio-nado de -OH, -alquila C1-C12, -alquenila C2-Ci2, -alquinilaC2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12, -hidroxi-alquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo,-CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou triciclo-alquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros) , -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);
ou R6 e R7 podem juntamente com os átomos decarbono e nitrogênio ao qual eles estão respectivamenteanexados opcionalmente formar um anel -heterociclilalquilade (5-8 membros), um anel -heterocicloalquenila (de 5-8membros) ou um anel -heteroarila (de 6-8 membros), onde osreferidos anéis heterocicloalquila, heterocicloalquenila eheteroarila estão cada um opcionalmente substituídos com deum a três substituintes independentemente selecionados dehalo, -alquila C1-C6, opcionalmente substituídos com de um atrês átomos de halogênio, -alcoxila C1-C6 opcionalmentesubstituída com de um a três átomos de halogênio,hidroxialquila Ci-C6, -0H, - (CH2) Zero-ioNR9R10, -(CH2)zero-I0C (=0) NR9R10, -SO2NR9R10 e -cicloalquila C3-C12;
R9 e R10 em cada caso são cada um independentementeselecionados de H, -0H, -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-Ci2, -alquinila C2-Ci2, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquila Ci-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,-C (=0) NR11R12, -CC=OJR11, -C (=0) OR11, -SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- outricicloalquila (C5-Cli) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11) ,-heterocicloalquila (de 4-20 membros) , -arila C6-C15,heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5-15 membros) onde a referida alquila,alquenila, alquinila, alcoxila, alquenoxila, alquinoxila,cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- outricicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,ariloxila e heteroariloxila de R9 de R10 estão cada umaopcionalmente independentemente substituídas com de um aseis substituintes independentemente selecionados do grupoR10a;
onde R10a em cada caso é independentementeselecionado de -0H, Halo, -alcoxila C1-C6, -CN, -NO2, -NR11R12, -C (=0) NR11R12, -Ci=OJR11, -C(O)OR12, -SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi-ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11) , -heterocicloalquila (de 4-20 membros) , -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros); onde as referidasalcoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou triciclo-alquila, bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila de R10a estãocada uma opcionalmente independentemente substituídas com deum a seis substituintes independentemente selecionados dogrupo R10b;
onde R10b em cada caso é independentementeselecionado de -0H, halo; -alquila Ci-C12, -alquenila C2-Ci2,-alquinila C2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,halo, -CN, -NO2, -NR11R12, -C (=0) NR11R12, -C (=OJR11, -C (=0) OR11,-SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenilaC4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou triciclo-alquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);
ou NR9R10 pode formar uma heterocicloalquila (de 4-membros), heterobi- ou tricicloalquila (de 5-18 membros)heterobi- ou tricicloalquenila (de 5-18 membros), ou -20 heteroarila (de 5-15 membros), onde as referidas aheterocicloalquila, heterobi- ou tricicloalquila, heterobi-ou tricicloalquenila ou heteroarila estão opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a seis substi-tuintes independentemente selecionados de -alquila C1-C6, -alquenila C2-C6, -alquenila C2-C6, -alcoxila C1-C6,alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, -hidroxialquila C1-C6,-hidroxialquenila C2-C6, -hidroxialquenila C2-C6, halo, -0H,-CN, -NO2, -NR11R12, -C (=0) NR11R12, -C(O)R11, -C (=OJOR11, -S(O)nR11 e -S(O)nNR11R12;
R11 e R12 em cada caso são cada um independente-mente selecionados de H, -alquila Ci-C8, -cicloalquila C3-C8,-cicloalqueniIa C4-C8, -bi- ou tricicloalquila (C5-Cn) , -bi-ou tricicloalqueniIa (C7-Cn), -heterocicloalquila (de 3 a 8membros), -arila C6-Ci0 e -heteroarila de (5-14 membros),onde a referida alquila de R11 está opcionalmente indepen-dentemente substituído com de um a três substituintesindependentemente selecionados de -0H, -CN e -cicloalquilaC3-C8, e onde cada átomo de hidrogênio da referida alquilaestá opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, eonde a referida cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo-alquila, arila e hetereoarila de R11 estão cada umopcionalmente substituídos com de um a três substituintesindependentemente selecionados de halo, alquila Ci-C8opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -0H,-CN e -cicloalquila C3-C8; e
η é em cada caso um inteiro independentementeselecionado de zero, 1 e 2;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de Fórmula 1 podem ter centros óticose, portanto, podem ocorrer em diferentes configuraçõesenantioméricas e diastereoméricas. A presente invençãoinclui todos os enantiômeros, diastereômeros, e outrosestereoisômeros de tais compostos de Fórmula I, bem comocompostos racêmicos e misturas racêmicas e outras misturasde seis estereoisômeros.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos deFórmula I incluem seus sais de adição ácida e básica.
Sais de adição ácida adequados são formados apartir de ácidos os quais formam sais não tóxicos. Exemplosincluem, mas não estão limitados a, aos sais acetato,adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato,ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato,gluconato, glucuronato, hexafluorfosfato, hibenzato,cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto,isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelatesmesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato,nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogênio fosfato/diidrogeno fosfato, piroglutamato,salicilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonato,estanato, tartarato, tosilato, trifluoracetato e xinofoato.
Sais básicos adequados são formados a partir debases as quais formem sais não tóxicos. Exemplos incluem,mas não estão limitados a, aos sais de alumínio, arginina,benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina,lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio,trometamina e de zinco.
Hemi-sais de ácidos e bases odem ser tambémformados, por exemplo, sais hemisulfato e hemicálcio.
Para uma pesquisa a respeito de sais adequados,ver Handbook de Farmaceutical Salts: Properties, Selection,e Use by Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos deFórmula I podem ser preparados por meio de um ou mais dostrês métodos:
(i) pela reação do composto de Fórmula I com oácido ou base desejado;
(ii) pela remoção de um grupo protetor ácido oubásico lábil de um precursor adequado do composto de FórmulaI ou pela abertura do anel de um adequado precursor cíclico,por exemplo, uma lactona ou lactama, usando o desejado ácidoou base; ou
(iii) pela conversão de um sal do composto deFórmula I em um outro através da reação com um apropriadoácido ou base ou por meio de uma adequada coluna de trocaiônica.
Todas as três reações são tipicamente realizadasem solução. O sal resultante pode ser separado por precipi-tação e coletado por filtração ou pode ser recuperado porevaporação do solvente. O grau de ionização no salresultante pode variar desde completamente ionizado a quasenão ionizado.
Os compostos da invenção podem existir num contí-nuo de estados sólidos variando desde totalmente amorfo atétotalmente cristalino. O termo 'amorfo' se refere a umestado no qual o material carece de ordenamento a nívelmolecular e, dependendo da temperatura, pode apresentar aspropriedades físicas de um sólido ou um líquido.Tipicamente, tais materiais não produzem padrões distintosde difração de raios-X e, embora apresentando aspropriedades de um sólido, são mais formalmente descritoscomo um líquido. Quando do aquecimento, uma mudança daspropriedades de sólido para liquido ocorre o qual écaracterizado por uma mudança de estado, tipicamente desegunda ordem ('transição vítrea'). 0 termo 'cristalino serefere a uma fase sólida na qual o material possui umaestrutura interna regular ordenada ao nivel molecular eproduz um distintivo padrão de difração de raios-X com picosdefinidos. Tais materiais quando aquecidos suficientementeirão também apresentar as propriedades de um liquido, mas amudança de sólido para liquido é caracterizada por umamudança de fase, tipicamente de primeira ordem ('ponto dederretimento').
Os compostos da invenção podem também existir emformas solvatadas e não solvatadas. 0 termo 'solvato' éusado aqui para descrever um complexo molecular quecompreende o composto da invenção e uma ou mais moléculassolventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol.0 termo 'hidrato' é empregado quando o referido solvente éágua.
Um sistema de classificação usualmente aceito parahidratos orgânicos é um que define isolados sitio, canal, ouhidratos coordenados metal-ion - ver Polymorphism emFarmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain,Mareei Dekker, 1995). Hidratos de sitio isolado são aquelesnos quais as moléculas de água estão isoladas do contatodireto entre si mediante intervenção de moléculas orgânicas.
Em hidratos canais, as moléculas de água se situam noscanais da rede onde elas estão próximas de outras moléculasde água. Em hidratos metal-ion coordenados, as moléculas deágua estão ligadas ao ion metálico.
Quando o solvente ou água está fortemente unido, ocomplexo terá uma estequiometria bem definida independenteda umidade. Quanto, entretanto, o solvente ou água estáfracamente unido como em solvatos canais e compostoshigroscópicos, o teor de água/solvente será dependente daumidade e condições de secagem. Em tais casos a nãoestequiometria será a norma.
Os compostos da invenção podem também existir numestado mesomórfico (cristal mesofase ou liquido) quandosubmetido a condições adequadas. 0 estado mesomórfico éintermediário entre o estado cristalino verdadeiro e oestado liquido verdadeiro (ou derretido ou em solução). 0mesomorfismo que surge como o resultado de uma mudança natemperatura é descrito como λtermotrófico' e que resulta daadição de um segundo componente, tal como água ou um outrosolvente, é descrito como iIiotroficof. Compostos quepossuem o potencial para formar mesofases liotróficas sãodescritos como ^amfifilicos' e consistem de moléculas quepossuem um grupo encabeçador iônico polar (tal como-C00"Na+,-COO-K+, ou -S03~Na+) ou não-iônico (tal Como-N-N+(CH3)3). Paramais informações, ver Crystals and the Polarizing Microscopeby Ν. H. Hartshome e A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).
Daqui em diante todas as referências a compostosde Fórmula I incluem referências a sais, solvatos, complexosmulti-componentes e seus cristais líquidos e seus sais.
Os compostos da invenção incluem compostos deFórmula I como anteriormente definidos, incluindo todos ospolimorfos e seus habituais cristais, suas prodrogas eisômeros (incluindo isômeros óticos, geométricos e tauto-méricos) como daqui em diante definido e compostosisotopicamente marcados de Fórmula I.
A menos que de outro modo indicado, como usadoaqui, o termo "A é ausente" significa uma ligação diretaentre o nitrogênio e R1 (isto é, -N-R1) . A menos que deoutro modo indicado, como usado aqui, o termos "halogênio" e"halo" inclui F, Cl, Br, e I.
A menos que de outro modo indicado, como usadoaqui, o termo "alquila" inclui radicais hidrocarbonetosmonovalentes saturados que possuem frações lineares ouramificadas. Exemplos de grupos alquila inclui, mas nãoestão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, et-butila.
A menos que de outro modo indicado, como usadoaqui, o termo "alquenila" inclui frações alquila que possuempelo menos uma dupla ligação carbono-carbono onde a alquila é como definido acima. Exemplos de alquenila inclui, mas nãoestão limitados a, etenila e propenila.
A menos que de outro modo indicado, como usadoaqui, o termo "alquinila" inclui frações alquila que possuempelo menos uma tripla ligação carbono-carbono onde a alquilaé como definido acima. Exemplos de grupos alquinila inclui,mas não estão limitados a, etinila e 2-propinila.
A menos que de outro modo indicado, como usadoaqui, o termo "alcoxila", significa "alquila-O-", onde"alquila" é como definido acima. Exemplos de grupos"alcoxila" inclui, mas não estão limitados a, metoxila,etoxila, propoxila, butoxila, pentoxila e aliloxila.
A menos que de outro modo indicado, como usadoaqui, o termo "alquenoxila", significa "alquenila-O-", onde"alquenila" é como definido acima.
A menos que de outro modo indicado, como usadoaqui, o termo "cicloalquila" inclui frações cíclicassaturadas não aromáticas onde a alquila é como definidoacima. Exemplos de cicloalquila inclui, mas não estãolimitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-exila e cicloeptila. Grupos "bicicloalquila" e "trici-cloalquila" são grupos carbociclicos saturados não aromá-ticos que consistem de dois ou três anéis respectivamente,onde os referidos anéis compartilham pelo menos um átomo decarbono. A menos que de outro modo indicado, para ospropósitos da presente invenção, grupos bicicloalquilaincluem grupos spiro e grupos de anéis fundidos. Exemplos degrupos bicicloalquila inclui, mas não estão limitados a,biciclo-[3,1,0]-hexil, biciclo -2 . 2.1]-hept-l-ila, norbor-nila, spiro[4,5]decila, spiro [4,4]nonila, spiro[4,3]octila,e spiro[4,2]heptila. Um exemplo de um grupo tricicloalquilaé adamantila. Outros grupos cicloalquila, bicicloalquila, etricicloalquila são conhecidos na arte, e tais grupos sãoabrangidos pelas definições "cicloalquila", "bicicloalquila"e "tricicloalquila" aqui apresentada.
"Cicloalquenila", "bicicloalquenila", e "triciclo-alquenila" se referem a frações carbocíclicas não aromáticascicloalquila, bicicloalquila, e tricicloalquila comodefinido acima, exceto compreendendo uma ou mais duplasligações carbono-carbono conectando membros anel carbônicouma dupla ligação "endociclica") e/ou uma ou mais duplasligações carbono-carbono conectando um elemento anelcarbônico e um adjacente carbono não anel (uma dupla ligação"exocíclica"). Exemplos de grupos cicloalquenila incluem,mas não estão limitados a, ciclopentenila, ciclobutenila, ecicloexenila, e um exemplo não limitante de um grupobicicloalquenila é norbornenila. Outros grupos cicloal-quenila, bicicloalquenila e tricicloalquenila são conhecidosna arte, e tais grupos estão inclusos nas definições"cicloalquenila", "bicicloalquenila" e "tricicloalquenila"aqui apresentadas.
Grupos cicloalquila, cicloalquenila, bicicloal-quila, e bicicloalquenila também incluem grupos que estãosubstituídos com uma ou mais frações oxo. Exemplos de taisgrupos com frações oxo são oxiciclopentila, oxociclobutila,oxociclopentenila, e norcanforila. Como usado aqui, o termo"benzocicloalquila" inclui, sem limitação, frações tais comotetraidronaftila, indanila, 1,2-benzocicloeptanila esemelhantes.
A menos que de outro modo indicado, como usadoaqui, o termo "arila" inclui um radical orgânico derivado deum hidrocarboneto aromático ela remoção de um hidrogênio,tal como fenila, naftil, indenila, indanila, e fluorenila."Arila" abrange grupos anéis fundidos onde pelo menos umanel é aromático.A menos que de outro modo indicado, como usadoaqui, os termos "heterocíclico" e "heterocicloalquila" sereferem a grupos cíclicos não aromáticos contendo um ou maisheteroátomos, preferivelmente de um a quatro heteroátomos,cada um selecionado de O, SeN. Grupos "heterobiciclo-alquila" são grupos cíclicos não aromáticos de dois anéis,onde os referidos anéis compartilham um ou dois átomos, ondepelo menos um dos anéis contém um heteroátomo (O, S, ou N) .Grupos heterobicicloalquilas para os propósitos da presenteinvenção e a menos que de outro modo indicado, incluemgrupos spiro e grupos anel fundido. Grupos "heterotriciclo-alquila" são grupos cíclicos não aromáticos de três anéis,onde os referidos anéis estão fundidos um ao outro ou formamum grupo spiro (em outras palavras, pelo menos dois dosreferidos anéis compartilham um ou dois átomos e o terceiroanel compartilha um ou dois átomos com pelo menos um dosreferidos dois anéis). Os grupos heterotricicloalquila doscompostos da presente invenção podem incluir um ou maisheteroátomos 0, S e/ou N. Em uma modalidade, cada anel naheterobicicloalquila ou heterotricicloalquila contém atéquatro heteroátomos (isto é de zero- a quatro heteroátomos,com a condição de que pelo menos um anel contenha pelo menosum heteroátomo). Os grupos heterocicloalquila, heterobici-cloalquila e heterotricicloalquila da presente invençãopodem também incluir sistemas anel substituídos com uma oumais frações oxo. Os grupos heterocíclicos, incluindo osgrupos heterobicíclicos e heterotricíclicos, podemcompreender duplas ou triplas ligações, por exemplo,heterocicloalquenila, heterobicicloalquenila, e hetero-tricicloalquenila. Exemplos de grupos heterocíclicos nãoaromáticos são aziridinila, azetidinila, pirrolidinila,piperidinila, azepinila, piperazinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, oxiranila, oxetanila, tetraidrofura-noila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopi-ranila, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, pirrolinila,indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, diidropiranila, diidrotienila,diidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidi-nila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanila, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, quinolizinila, quinuclidinila, 1,4-dioxaspiro[4,5]decil, 1,4-dioxaspiro[4,4]nonila, 1,4-dioxaspiro[4 , 3]octila, e 1,4-dioxaspiro[4,2]heptila.
A menos que de outro modo indicado, como usadoaqui, "heteroarila" se refere a grupos aromáticos contendoum o mais heteroátomos (O, S, ou Ν), preferivelmente de um aquatro heteroátomos. Um grupo multiciclico contendo um oumais heteroátomos onde pelo menos um anel do grupo éaromático é um grupo "heteroarila". Os grupos heteroariladessa invenção podem também incluir sistemas anelsubstituídos com uma ou mais frações oxo. Exemplos de gruposheteroarila são piridinila, piridazinila, imidazolila,pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, quinolila,isoquinolila, 1,2,3,4-tetraidroguinolila, tetrazolila,furil, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila,isotiazolila, pirrolila, indolila, benzimidazolila, benzo-furanila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila,triazinila, 1,2,4-trizainila, 1,3,5-triazinila, isoindolila,1-oxoisoindolila, purinila, oxadiazolila, thiadiazolila,furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotria-zolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quino-xalinila, naftiridinila, diidroquinolila, tetraidroquino-lila, diidroisoquinolila, tetraidroisoquinolila, benzofu-rila, furopiridinila, pirolopirimidinila, e azaindolila.
A menos que de outro modo indicado o contrário,todos os grupos mencionados derivados de hidrocarbonetospodem estar opcionalmente substituídos por um ou mais átomosde halogênio (por exemplo, -CH2F, -CHF2-CF3, -PhCl, etc.).
A menos que de outro modo indicado, o termo "um oumais substituintes", como usado aqui, se refere de um até onúmero máximo e substituintes possíveis com base no númerode sítios ligantes disponíveis.
A menos que de outro modo indicado, todos osgrupos mencionados derivados de hidrocarbonetos podempossuir de 1 a cerca de 20 átomos de carbono (por exemploalquila Ci-C20, alquenila C2-C20, cicloalquila C3-C20,heterocicloalquila de 3-20 membros; arila C6-C20, heteroarilade 5-20 membros, etc.) ou de 1 a cerca de 15 átomos decarbono (por exemplo, alquila Ci-Ci5, alquenila C2-C15,cicloalquila C3-Ci5, heterocicloalquila de 3-15 membros,arila C6-C15, heteroarila de 5-15 membros, etc.), ou de 1 acerca de 12 átomos de carbono, ou de 1 a cerca de 8 átomosde carbono, ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono.
Como percebido por aqueles usualmente versados natécnica, o uso da Fórmula I é uma conveniência, e a invençãoé vislumbrada a abranger cada uma e todas as espéciessubordinadas como consideradas individualmente identificadae apresentada aqui. Desse modo, a presente invençãocontempla cada espécie separadamente e qualquer e todas ascombinações e permutações de espécies que se insiram naFórmula I.
Os grupos mencionados, como derivados dos compostoslistados acima, podem ser C-anexados ou N-anexados onde talseja possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol podeser pirrol-l-ila (N-anexado) ou pirrol-3-ila (C-anexado). Ostermos que se referem aos grupos também abrangem todos ostautômeros possíveis.
Como indicado, as assim chamadas 'prodrogas' doscompostos também estão inseridas no escopo da invenção.
Desse modo certos derivados dos compostos de Fórmula I quepossam ter pouca ou nenhuma atividade farmacológicapropriamente podem, quando administrados ao interior ou porsobre o corpo, serem convertidos nos compostos de Fórmula Ipossuindo a desejada atividade, por exemplo, por clivagemhidrolítica. Tais derivados são referidos como 'prodrogas'.Informação adicional acerca do uso das prodrogas pode serencontrada em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14,ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) eBioreversible Carriers em Drug Design, Pergamon Press, 1987(Ed. Ε. B. Roche, American Farmaceutical Association).
Prodrogas de acordo com a invenção podem ser, porexemplo, produzidas mediante substituir as apropriadasfuncionalidades presentes nos compostos de Fórmula I comcertas frações conhecidas por aqueles usualmente versados natécnica como 'pro-frações' como descrito, por exemplo, emDesign de Prodrogas by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de prodrogas de acordo com ainvenção inclui, mas não estão limitados a,
(i) onde o composto de Fórmula 1 contém umafuncionalidade ácido carboxilico (-COOH), um seu éster, porexemplo, um composto onde o hidrogênio da funcionalidadeácido carboxilico do composto de Fórmula (I) estásubstituído por alquila (Ci-C8);
(ii) onde o composto de Fórmula I contém umafuncionalidade álcool (-0H), um seu éter, por exemplo, umcomposto onde o hidrogênio de a funcionalidade álcool docomposto de Fórmula I está substituída por alcanoiloximetila(C1-C5) ; e
(iii) onde o composto de Fórmula I contém umafuncionalidade amina primária ou secundária (-NH2 ou -NHRonde R Φ Η), uma sua amida, por exemplo, um composto onde,como possa ser o caso, um ou ambos hidrogênios e afuncionalidade amino do composto de Fórmula I está/estãosubstituídos por alcanoíla (C1-C6).
Exemplos adicionais de grupos de substituição deacordo com os exemplos mencionados e exemplos de outrostipos de prodrogas podem ser encontrados nas referênciasmencionadas.
Além disso, certos compostos de Fórmula I podempropriamente atuar como prodrogas de outros compostos deFórmula I.Também incluso no escopo da invenção estãometabolitos de compostos de Fórmula I, isto é, compostosformados em vivo quando da administração da droga. Algunsexemplos de metabolitos de acordo com a invenção incluem,mas não estão limitados a,
(i) onde o composto de Fórmula I contém um grupometila, um seu derivado hidroximetila (-CH3 -CH2OH) :
(ii) onde o composto de Fórmula I contém um grupoalcoxila, um seu derivado hidroxila (-OR —» -0H) ;
(iii) onde o composto de Fórmula I contém um grupoamino terciário, um seu derivado amino secundário (-NR1R2 ->-NHR1 ou -NHR2) ;
(iv) onde o composto de Fórmula I contém um grupoamino secundário, um seu derivado primário (-NHR1 -» -NH2) ;
(v) onde o composto de Fórmula I contém uma fraçãofenila, um seu derivado fenol (-Ph -» -PhOH); e
(vi) onde o composto de Fórmula I contém um grupoamida, um seu derivado ácido carboxilico (-CONH2 -> C00H).
Os compostos de Fórmula I contendo um ou maisátomos de carbono assimétrico podem existir como dois oumais estereoisômeros. Onde um composto de Fórmula I contémum grupo alquenila ou alquenileno, isômeros geométricoscis/trans (ou Z/E) são possíveis. Onde isômeros estruturaissão interconversíveis por meio de uma barreira de baixaenergia, o isomerismo tautomérico ('tautomerismo') podeocorrer. Isso pode ter a forma de tautomerismo protônico emcompostos de Fórmula I contendo, por exemplo, um grupoimino, ceto, ou oxima, ou assim chamada tautomerismo devalência em compostos que podem conter uma fração aromática.Seque que um único composto pode apresentar mais que um tipode tautomerismo.
Incluso no escopo da presente invenção estão todosos estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautomé-ricas dos compostos de Fórmula I, incluindo compostos queapresentem mais que um tipo de isomerismo, e misturas de umou mais deles. Também inclusos estão sais de adição ácida oude adição básica onde o contra-ion é oticamente ativo, porexemplo, d-lactato ou 1-lisina, ou racêmico, por exemplo,dl-tartarato ou dl-arginina.
Os isômeros cis/trans podem ser separados atravésde técnicas convencionais bem conhecidas por aquelesusualmente versados na técnica, por exemplo, cromatografia ecristalização fracionada.
Técnicas convencionais para a preparação/separaçãode enantiômeros individuais incluem síntese quiral a partirde um adequado precursor oticamente puro ou resolução doracemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, porexemplo, cromatografia líquida quiral de alta pressão(HPLC).
De modo alternativo, o racemato (ou um precursorracêmico) pode ser reagido com um composto oticamente ativo,por exemplo, um álcool, ou no caso onde o composto deFórmula I contém uma fração de caráter ácido ou básico, umabase ou ácido tal como 1-feniletilamina ou ácido tartárico.A mistura diastereomérica resultante pode ser separada porcromatografia e/ou cristalização fracionada e um ou ambos osdiastereoisômeros convertidos ao correspondente enantiômero(s)puro por meios bem conhecidos por aqueles usualmenteversados na técnica.
Os compostos quirais da invenção (e seus precur-sores quirais) podem ser obtidos na forma enantiomericamenteenriquecida pela utilização de cromatografia, tipicamenteHPLC, numa resina assimétrica com uma fase móvel consistindode um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano,contendo de 0 a 50% em volume de isopropanol, tipicamente,de 2% a 20%, e de 0 a 5% em volume de uma alquilamina,tipicamente 0,1% dietilamina. A concentração do eluatopermite a mistura enriquecida.
Quando qualquer racemato cristaliza, são possíveisdois diferentes tipos de cristais. O primeiro tipo é ocomposto racêmico (racemato verdadeiro) referido acima ondeuma forma homogênea do cristal é produzida contendo ambosenantiômeros em quantidades equimolares. 0 segundo tipo é amistura racêmica ou conglomerado onde duas formas de cris-tais são produzidas em quantidades equimolares compreendendocada uma delas um único enantiômero.
Embora ambas as formas cristalinas presentes numamistura racêmica possuam propriedades idênticas, elas podemter diferentes propriedades comparadas às do racematoverdadeiro. As misturas racêmicas podem se separadas atravésde técnicas convencionais conhecidas por aqueles usualmenteversados na técnica -ver, por exemplo, Stereochemistry ofOrganic Compostos by E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley,1994).A presente invenção inclui todos os compostosisotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis deFórmula I onde um ou mais átomos estão substituídos porátomos possuindo o mesmo número atômico, mas uma massaatômica ou número de massa diferente da massa atômica ounúmero de massa que predomina na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão noscompostos da invenção incluem, mas não estão limitados a,isótopos de hidrogênio, tal como 2H e 3H, carbono, tal como11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F,iodo, tal como 123I e 125I, nitrogênio, tal como 13N e 15N,oxigênio, tal como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, eenxofre, tal como 35S.
Certos compostos isotopicamente marcados deFórmula I, por exemplo, aqueles que incorporam um isótoporadioativo, são úteis em estudos de distribuição da drogae/ou substrato tecidual. Os isótopos radiativos de trítio,isto é, 3H, e carbono-14, isto é 14C, são particularmenteúteis para esse propósito em vista de sua facilidade deincorporação e de meios fáceis de detecção.
A substituição com isótopos mais pesados tal comodeutério, isto é 2H, pode propiciar certas vantagens resul-tantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo,aumentada meia-vida em vivo ou reduzidas necessidades dedosagem e, portanto, pode ser preferido em algumas circuns-tâncias.
A substituição com isótopos emissores de pósitron,tal como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil nos estudos deTopografia por Emissão de Pósitron (PET) para estudar aocupação do receptor no substrato.
Compostos de Fórmula I isotopicamente marcadospodem ser geralmente preparados através de técnicasconvencionais conhecidas por aqueles usualmente versados natécnica u através de processos análogos àqueles descritosnos Exemplos e Preparações que acompanham usando umapropriado reagente isotopicamente marcado em lugar doreagente não marcado anteriormente empregado.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordocom a invenção incluem aqueles onde o solvente decristalização pode ser isotopicamente substituído, porexemplo, D2O/ dg-acetona, d6_DMS0.
Modalidades específicas da presente invençãoincluem os compostos exemplificados nos Exemplos abaixo eseus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus complexos, eseus derivados que se convertam num composto farmaceuti-camente ativo quando da administração:
Compostos de Fórmula I dessa invenção, e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, possuem propriedades farmacêu-ticas e medicinais úteis. Os compostos de Fórmula I, e seussais farmaceuticamente aceitáveis inibem a produção do Αβ-peptídeo (desse modo a atividade gama-secretase) emmamíferos, incluindo humanos. Os compostos de Fórmula I, eseus sais farmaceuticamente aceitáveis, são, portanto,capazes de funcionarem como agentes terapêuticos notratamento de doenças neurodegenerativas e/ou neurológicas edoenças representativamente enumeradas adiante, por exemplodoença de Alzheimer, num mamífero afligido, incluindo umhumano.
A presente invenção também está relacionada a umacomposição farmacêutica for para a inibição da produção deΑβ-peptídeo em um mamífero, incluindo um humano, compreen-dendo uma quantidade de um composto de Fórmula I, ou um seusal farmaceuticamente aceitável, que seja eficaz na inibiçãoda produção de Αβ-peptídeo, e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
A presente invenção também está relacionada a umacomposição farmacêutica para o tratamento de uma doença oucondição selecionada do grupo que compreende doença deAlzheimer, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose,angiopatia cerebral amilóide, doença príon-mediada, miositecorpórea de inclusão, derrame, esclerose múltipla, trauma decabeça, deficiência cognitiva branda e síndrome de Down emum mamífero incluindo um humano, compreendendo umaquantidade de um composto de Fórmula I, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, que seja eficaz na inibição daprodução do Αβ-peptídeo, e um veículo farmaceuticamenteaceitável. A presente invenção também está relacionada a umacomposição farmacêutica para o tratamento de uma doença oucondição selecionada do grupo que compreende doença deAlzheimer e síndrome de Down em um mamífero, incluindo umhumano, compreendendo uma quantidade de um composto deFórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, queseja eficaz na inibição da produção de Αβ-peptídeo, e umveículo farmaceuticamente aceitável.A presente invenção também está relacionada a umacomposição farmacêutica para tratar uma doença ou umacondição selecionadas do grupo que compreende doença deAlzheimer, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose,angiopatia cerebral amilóide, doença prion-mediada, miositecorpórea de inclusão, derrame, esclerose múltipla, trauma decabeça, deficiência cognitiva branda e síndrome de Down emum mamífero incluindo um humano, compreendendo umaquantidade de um composto de Fórmula I, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, que seja eficaz no tratamentode tal doença ou condição, e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
A presente invenção também está relacionada a umacomposição farmacêutica para tratar uma doença ou umacondição selecionadas do grupo que compreende doença deAlzheimer e síndrome de Down em um mamífero, incluindo umhumano, compreendendo uma quantidade de um composto deFórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, queseja eficaz no tratamento de tal doença ou concentração, eum veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também está relacionada a ummétodo de inibição da produção de Αβ-peptídeo em ummamífero, incluindo um humano, que compreende administrar aoreferido mamífero uma quantidade de um composto de FórmulaI, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que sejaeficaz na inibição da produção de Αβ-peptídeo.
A presente invenção também está relacionada a ummétodo de tratar uma doença ou condição selecionados dedoença de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditária comamiloidose, angiopatia cerebral amilóide, doença príon-mediada, miosite corpórea de inclusão, derrame, esclerosemúltipla, trauma de cabeça, deficiência cognitiva branda esindrome de Down em um mamífero incluindo um humano, quecompreende administrar ao referido mamífero uma quantidadede um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, que seja eficaz na inibição da produção de Αβ-peptídeo.
A presente invenção também está relacionada a ummétodo de tratar uma doença ou condição selecionados dedoença de Alzheimer e sindrome de Down em um mamífero,incluindo um humano, que compreende administrar ao referidomamífero uma quantidade de um composto de Fórmula I, ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, que seja eficaz nainibição da produção de Αβ-peptídeo. A presente invençãotambém está relacionada a um método de tratar uma doença oucondição selecionados de doença de Alzheimer, hemorragiacerebral hereditária com amiloidose, angiopatia cerebralamilóide, doença príon-mediada, miosite corpórea deinclusão, derrame, esclerose múltipla, trauma de cabeça,deficiência cognitiva branda e sindrome de Down em ummamífero incluindo um humano, que compreende administrar aoreferido mamífero uma quantidade de um composto de FórmulaI, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que sejaeficaz no tratamento de tal condição.
A presente invenção também está relacionada a ummétodo de tratar uma doença ou condição selecionados dedoença de Alzheimer e sindrome de Down em um mamífero,incluindo um humano, que compreende administrar ao referidomamífero uma quantidade de um composto de Fórmula I, ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, que seja eficaz notratamento de tal condição.
Os compostos de Fórmula I podem ser usadossozinhos ou usados em combinação com qualquer outra droga,incluindo, mas não limitado a, qualquer agente de estimu-lação da memória, por exemplo, Aricept™ e/ou Namenda™,agente antidepressivo, por exemplo, Zoloft™, ansiolítico,agente antipsicótico, por exemplo, Geodon™, agente dedistúrbios do sono, agente antiinflamatório, por exemplo,Celebrex™, Bextra™, etc., agente anti-oxidante oxidant,agente modulador do colesterol (por exemplo, um agente querebaixa o LDL ou aumenta o HDL), por exemplo, Lipitor™,Caduet™, etc., antagonista histamina (H2), por exemplo,Cimetadine™, e agente antiipertensivos, por exemplo,Norvascra, Caduet™, etc. conseqüentemente, a presente invençãotambém está relacionada às composições farmacêuticas seguin-tes e métodos de tratamento compreendendo um composto deFórmula I em combinação com outras drogas, tal como aquelasdo tipo descrito acima.
A presente invenção também está relacionada a umacomposição farmacêutica para tratar uma doença ou condiçãoassociada com a produção de Αβ-peptídeo em um mamífero,incluindo um humano, que compreende (a) um composto deFórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (b) umagente de estimulação da memória, por exemplo, Aricept™ e/ouNamenda™, agente antidepressivo, por exemplo, Zoloft™,ansiolítico, agente antipsicótico, por exemplo, Geodon™,agente de distúrbios do sono, agente antiinflamatório, porexemplo, Celebrex™, Bextra™, etc., agente anti-oxidanteoxidant, agente modulador do colesterol (por exemplo, umagente que rebaixa o LDL ou aumenta o HDL), por exemplo,Lipitor™, Caduet™, etc., antagonista histamina (H2), porexemplo, Cimetadine™, e agente antiipertensivos, porexemplo, Norvasc™, Caduet™, etc.; e (c) e um veiculofarmaceuticamente aceitável; onde os agentes ativos "a" e"b" acima estão presentes em quantidades que tornam acomposição eficaz no tratamento de tal doença ou condição.
A presente invenção também está relacionada a umacomposição farmacêutica para o tratamento de uma doença oucondição selecionada do grupo que compreende doença deAlzheimer, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose,angiopatia cerebral amilóide, doença prion-mediada, miositecorpórea de inclusão, derrame, esclerose múltipla, trauma decabeça, deficiência cognitiva branda e síndrome de Down, emum mamífero, incluindo um humano, que compreende (a) umcomposto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável; (b) um agente de estimulação da memória, porexemplo, Aricept™ e/ou Namenda™, agente antidepressivo, porexemplo, Zoloft™, ansiolítico, agente antipsicótico, porexemplo, Geodon™, agente de distúrbios do sono, agenteantiinflamatório, por exemplo, Celebrex™, Bextra™, etc.,agente anti-oxidante oxidant, agente modulador do colesterol(por exemplo, um agente que rebaixa o LDL ou aumenta o HDL) ,por exemplo, Lipitor™, Caduet™, etc., antagonista histamina(H2), por exemplo, Cimetadine™, e agente antiipertensivos,por exemplo, Norvascm, Caduet™, etc.; e (c) e um veículofarmaceuticamente aceitável; onde os agentes ativos "a" e"b" acima estão presentes em quantidades que tornam acomposição eficaz no tratamento de tal doença ou condição.
A presente invenção também está relacionada a umacomposição farmacêutica para o tratamento de uma doença oucondição selecionada do grupo que compreende doença deAlzheimer e síndrome de Down, em um mamífero, incluindo umhumano, que compreende (a) um composto de Fórmula I, ou umseu sal farmaceuticamente aceitável; (b) um agente deestimulação da memória, por exemplo, Aricept™ e/ou Namenda™,agente antidepressivo, por exemplo, Zoloft™, ansiolítico,agente antipsicótico, por exemplo, Geodon™, agente dedistúrbios do sono, agente antiinflamatório, por exemplo,Celebrex™, Bextra™, etc., agente anti-oxidante oxidant,agente modulador do colesterol (por exemplo, um agente querebaixa o LDL ou aumenta o HDL), por exemplo, Lipitor™,Caduet™, etc., antagonista histamina (H2), por exemplo,Cimetadine™, e agente antiipertensivos, por exemplo,Norvasc™, Caduet™, etc.; e (c) e um veículo farmaceutica-mente aceitável; onde os agentes ativos "a" e "b" acimaestão presentes em quantidades que tornam a composiçãoeficaz no tratamento de tal doença ou condição.
A presente invenção também está relacionada a ummétodo de tratar uma doença ou condição associada com aprodução de Αβ-peptídeo em um mamífero, incluindo um humano,que compreende administrar ao referido mamífero (a) umcomposto de Fórmula I, ou um seu sal f armaceuticamenteaceitável; e (b) um agente de estimulação da memória, porexemplo, Aricept™ e/ou Namenda™, agente antidepressivo, porexemplo, Zoloft™, ansiolítico, agente antipsicótico, porexemplo, Geodon™, agente de distúrbios do sono, agenteantiinflamatório, por exemplo, Celebrex™, Bextra™, etc.,agente anti-oxidante oxidant, agente modulador do colesterol(por exemplo, um agente que rebaixa o LDL ou aumenta o HDL) ,por exemplo, Lipitor™, Caduet™, etc., antagonista histamina(H2), por exemplo, Cimetadine™, e agente antiipertensivos,por exemplo, Norvasc™, Caduet™, etc.; onde os agentes ativos"a" e "b" acima estão presentes em quantidades que tornam acomposição eficaz no tratamento de tal doença ou condição.
A presente invenção também está relacionada a ummétodo de tratar uma doença ou condição selecionados dogrupo que consiste de doença de Alzheimer, hemorragiacerebral hereditária com amiloidose, angiopatia cerebralamilóide, doença príon-mediada, miosite corpórea deinclusão, derrame, esclerose múltipla, trauma de cabeça,deficiência cognitiva branda e síndrome de Down, em ummamífero, incluindo um humano, que compreende administrar aoreferido mamífero (a) um composto de Fórmula I, ou um seusal farmaceuticamente aceitável; e (b) um agente deestimulação da memória, por exemplo, Aricept™ e/ou Namenda™,agente antidepressivo, por exemplo, Zoloft™, ansiolítico,agente antipsicótico, por exemplo, Geodon™, agente dedistúrbios do sono, agente antiinflamatório, por exemplo,Celebrex™, Bextra™, etc., agente anti-oxidante oxidant,agente modulador do colesterol (por exemplo, um agente querebaixa o LDL ou aumenta o HDL), por exemplo, Lipitor™,Caduet™, etc., antagonista histamina (H2), por exemplo,Cimetadine™, e agente antiipertensivos, por exemplo,Norvasc™, Caduet™, etc.; onde os agentes ativos "a" e "b"acima estão presentes em quantidades que tornam a composiçãoeficaz no tratamento de tal doença ou condição.
A presente invenção também está relacionada a ummétodo de tratar uma doença ou condição selecionados de thegroup consisting de doença de Alzheimer e sindrome de Down,em um mamífero, incluindo um humano, que compreende adminis-trar ao referido mamífero (a) um composto de Fórmula I, ouum seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) um agente deestimulação da memória, por exemplo, Aricept™ e/ou Namenda™,agente antidepressivo, por exemplo, Zoloft™, ansiolítico,agente antipsicótico, por exemplo, Geodon™, agente dedistúrbios do sono, agente antiinflamatório, por exemplo,Celebrex™, Bextra™, etc., agente anti-oxidante oxidant,agente modulador do colesterol (por exemplo, um agente querebaixa o LDL ou aumenta o HDL), por exemplo, Lipitor™,Caduet™, etc., antagonista histamina (H2), por exemplo,Cimetadine™, e agente antiipertensivos, por exemplo,Norvasc™, Caduet™, etc.; onde os agentes ativos "a" e "b"acima estão presentes em quantidades que tornam a composiçãoeficaz no tratamento de tal doença ou condição.
Compostos de Fórmula I, ou qualquer das combinaçõesdescritas nos paragrafos imediatamente precedentes, podemser opcionalmente usados em conjunto com um inibidor P-glicoproteina, tal como verapamil.
As referências aqui a doenças e condições"associadas com a produção de Αβ-peptídeo" estão relacio-nadas a doenças ou condições que são causadas, pelo menos emparte pelo Αβ-peptídeo e/ou a sua produção. Desse modo o Αβ-peptídeo é um fator contributivo, mas não necessariamente oúnico fator contributivo, para "uma doença ou condiçãoassociada com a produção do Αβ-peptídeo".
Os compostos de Fórmula I, ou seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis podem ser também usados para modular ouinibir a via de sinalização "Notch" em organismos, incluindohumanos. A via de sinalização "Notch" é um mecanismoconservador de modo evolutivo utilizado pelos microorganis-mos, que variam de vermes até humanos, para regular adeterminação da destruição de diversas linhagens de células.
"Notch" pertence à família dos genes homeóticos do tipofator de crescimento epidérmico, que codifica as proteínastransmembrana com números variáveis de repetições tipo fatorde crescimento epidérmico no domínio extracelular. Existeuma crescente evidência quanto ao papel da via "Notch" nadoença humana. Todos os componentes na via precisam aindaser identificados, mas entre aqueles identificados atéagora, mutações que influenciam a interação deles entre sipodem levar a uma variedade de síndromes e condiçõespatológicas.
Por exemplo, a sinalização "Notch" está tipicamenteassociada com a decisão da destruição da célula. A desço-berta de que a ativação "Notch" estimula a capilaridade emcrescimento para fora sugere que os receptores "Notch"precisam estar ativados para permitir a ocorrência desseprocesso. Portanto, a modulação "Notch" proporciona ummétodo para regular a angiogênese. Especificamente, amodulação da sinalização "Notch" pode ser usada para modulara angiogênese (por exemplo, mediante bloquear a sinalização"Notch" para bloquear a angiogênese). Essa inibição daangiogênese em vivo pode ser usada como um meio terapêuticopara tratar uma variedade de doenças, incluindo mas nãolimitado a, câncer, retinopatia diabética, artrite reuma-tóide, psoriase, doença inflamatória dos intestinos earteriosclerose.
A via "Notch" está também implicado no desenvol-vimento e maturação das células-T, como descrito em Radtke,F. e outros, Immunity 10:547-558, 1999. Os compostos deFórmula I, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são,portanto, candidatos úteis para modular o sistema imuno,incluindo o tratamento de inflamação, asma, rejeição aenxerto, doença enxerto versus receptor, doença autoimune erejeição a transplante.
Adicionalmente, um número de estudos publicadoentre 2002 e 2004 proporcionaram evidências convincentes deque a sinalização "Notch" está freqüentemente alta numavariedade de tumores humanos (incluindo, mas não limitado amama, próstata, pâncreas e leucemia Iinfoblástica aguda decélula-T). Um estudo importante proporciona uma forteligação genética ao papel do "Notch" em tipos importantes detumores. Especificamente, Weijzen e outros demonstraram quea sinalização "Notch" mantém o fenótipo neoplástico emcélulas humanas Ras-transformadas. Weijzen e outros (2002)Nature Med 8: 979. Pelo fato de que 30% das malignidadeshumanas poderem conduzir ativação de mutação em pelo menosuma das três isoformas de Ras, essa descoberta enseja apossibilidade de que inibidores "Notch" seriam uma adiçãopoderosa para a terapia anticâncer. Outras descobertas doestudo sustentam um papel central quanto a sinalizaçãoaberrante de "Notch" na patogênese da leucemia/linfomalinfoblástico aguda da célula-T. Pear e outros, CurrentOpinion em Hematology (2004), 11(6), 426-433.
Conseqüentemente, os compostos de Fórmula I, ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usadospara o tratamento de uma doença ou condição selecionada dogrupo que compreende câncer, arteriosclerose, retinopatiadiabética, artrite reumatóide, psoriase, doença inflamatóriados intestinos, inflamação, asma, rejeição a enxerto, doençaenxerto versus receptor, doença autoimune e rejeição atransplante.
Como usado aqui, o termo "tratar" se refere areverter, aliviar, ou inibir o progresso de uma doença,distúrbio ou condição, ou um ou mais sintomas de tal doença,distúrbio ou condição a qual tal termo se aplique. Comousado aqui, "tratar" pode também referir à redução daprobabilidade ou incidência da ocorrência de uma doença,distúrbio ou condição em um mamífero como comparado a umapopulação controle não tratada, ou como comparado ao mesmomamífero antes do tratamento. Por exemplo, como usado aqui,"tratar" pode se referir a prevenir uma doença, distúrbio oucondição, e pode incluir retardar ou prevenir o início deuma doença, distúrbio ou condição, ou retardar ou preveniros sintomas associados com uma doença, distúrbio oucondição. Como usado aqui, "tratar" pode também se referir areduzir a gravidade de uma doença, distúrbio ou condição ousintomas associados com tal doença, distúrbio ou condiçãoantecipadamente ao mamífero ser afligido com a doença,distúrbio ou condição. Tal prevenção ou redução da gravidadede uma doença, distúrbio ou condição antes de ser afligidoestá relacionada à administração da composição da presenteinvenção, como descrito aqui, a um indivíduo que não está nomomento da administração afligido com a doença, distúrbio oucondição. Como usado aqui "tratar" pode também se referir aprevenir a recorrência de uma doença, distúrbio ou condiçãoou de um ou mais sintomas associados com tal doença,distúrbio ou condição. O termos "tratamento" e "terapeutica-mente," como usado aqui, se referem ao ato de tratar, como"tratar" está definido acima.
Compostos de Fórmula I, e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, podem ser preparados como descritos nosEsquemas de reação e discussão apresentados adiante. A menosque de outro modo indicado, como referido nos esquemas dereação e discussão que são apresentados adiante, R1, R2, R3,R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, A, Z e η são como definidosacima.
Os compostos de Fórmula I podem ter átomos decarbono assimétricos e podem, portanto, existir como misturasracêmicas, diastereoisômeros, ou como isômeros óticos indi-viduais.
A separação de uma mistura de isômeros de compos-tos de Fórmula I como isômeros simples pode ser conseguidade acordo com métodos convencionais conhecidos na arte.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparadosatravés de métodos descritos adiante, juntamente com métodossintéticos conhecidos na arte da química orgânica, oumodificações e derivações que sejam familiares àquelesusualmente versados na técnica. Os métodos preferidosincluem, mas não estão limitados a, àqueles descritosadiante.
As reações descritas adiante são realizadas emsolventes que sejam apropriados aos reagentes e materiaisempregados e que sejam adequados para uso nas reaçõesdescritas. Na descrição dos métodos sintéticos descritosadiante, é também para ser entendido que todas as condiçõesda reação, seja vigente ou proposta, incluindo a escolha dosolvente, temperatura de reação, tempo de duração da reação,pressão de reação, e outras condições de reação (tal comocondições anidras, sob argônio, sob nitrogênio, etc.) eprocedimentos de elaboração, são aquelas condições que sãopadrões para essa reação, como será facilmente reconhecidopor aqueles usualmente versados na técnica. Métodos alter-nativos podem ser também usados.
Os compostos de Fórmula II onde R7 contém umafração álcool pode ser oxidado usando método de oxidaçãopadrão conhecido na arte, tal como, por exemplo, reagentesde Dess-Martin, oxidação de Swern, ou use de S03-piridina,CrO3, para proporcionar compostos de Fórmula II onde R7contém uma cetona ou aldeido. Compostos de Fórmula II ondeR7 é uma cetona ou aldeido podem se converter aoscorrespondentes compostos, de Fórmula II onde R7 é uma imina(pela reação com amina), olefina (por uma reação de Wittig),álcool (por uma reação de Grignard), ou outro derivado (porreações padrões).
Os compostos de Fórmula I_ da presente invenção eseus sais podem ser preparados por meio de um processo dereação que compreende um composto de Fórmula I_I
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com um composto de Fórmula III
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ou reagir um composto de Fórmula IV
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com um composto de Fórmula V<formula>formula see original document page 70</formula>
onde R1, R3, R4, R6, R7, e A são como definido acimae L é hidroxila ou um adequado grupo abandonador. Sedesejado, o derivado 4-amino-imidazol de Fórmula I ouintermediário sintético de Fórmula IV pode ser convertidonum sal através de métodos conhecidos por aqueles usualmenteversados na técnica.
Exemplos de específicos compostos de Fórmula III eV onde L é hidroxila ou um adequado grupo abandonador sãoaqueles onde L representa um átomo de halogênio, tal comoCl, Br, ou I, ou A-L é uma alquila ou éster arila.
Os compostos na Fórmula I_ podem ser preparadosmediante reagir um composto de Fórmula II_ e um ácidocarboxíIico de Fórmula III, ou um composto de Fórmula IV comum composto de Fórmula V. Compostos de Fórmula rv podem serpreparados mediante reagir um composto de Fórmula II com umcomposto de Fórmula VI.
A reação entre compostos de Fórmula I_I e compostosde Fórmula III, entre compostos de Fórmula IV e compostos deFórmula V, e entre compostos de Fórmula II_ e compostos deFórmula VI, pode ser realizada através de métodos padrões.
Por exemplo, onde L é um grupo hidroxila, essas reaçõespodem ser realizadas em presença de um agente de acoplamentoou de um agente de acoplamento suportado em polímero, talcomo, por exemplo, carbodiimida, isto é 1,3-diciclo-exilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida, l-(3-dimetilaminopropi1)-3-etilcarbodiimida (EDC), N-cicloexil-carbodiimida, ou N'-metilpolistireno em presença ou ausênciade HOBt, em um solvente adequado tal como, por exemplo, umsolvente único ou uma combinação de diversos solventesselecionados de diclorometano (CH2Cl2) , clorofórmio (CHCl3) ,tetraidrofurano (THF), éter dietilico (Et2O), dioxano-1,4,acetonitrila, (CH3CN), tolueno, N,N-dimetilformamida (DMF),ou sulfóxido de dimetila (DMSO), numa temperatura adequadatal como de a partir de cerca de -IO0C até próximo dorefluxo, por um tempo adequado monitorado por cromatografiaou LC-MS. Um método alternativo onde L é OH é realizadomediante converter OH a um grupo abandonador pela reação comcloreto de oxalila, cloreto de tionila ou um método deanidrido misto, usando um cloroformiato de alquila, tal comocloroformiato de alquila Ci-C4, em presença de uma base talcomo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, oudimetilaminopiridina, em um solvente adequado tal como, porexemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetraidrofurano(THF), tolueno, éter dietilico, acetonitrila, dioxano-1,4,N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila (DMSO), N-metilpirrolidinona (NMP), ou xileno, numa temperatura de a partirde cerca de -300C até cerca da temperatura ambiente.
De modo alternativo, o acoplamento aminoimidazolpode ser conseguido como a seguir. Um composto de Fórmula Ipode ser preparado mediante acoplamento de um amino-imidazolII com III onde C(=0)L é um éster, em presença detrialquilalumínio preferivelmente trimetilaluminio em umsolvente apropriado tal como cloreto de metileno, THF,dioxano, tolueno, etc., numa temperatura apropriada, talcomo de a partir de próxima da temperatura ambiente atépróxima do refluxo, ou em um reator selado (tal como um tuboselado ou frascos rosqueados). De modo similar, composto IVpode ser preparado mediante reagir um amino-imidazol II,trimetilaluminio e N-Boc de um éster alfa-aminoácido,seguido pela remoção do grupo Boc utilizando métodospadrões.
Os compostos amino-protegidos de Fórmula VI, ondeP1 é um grupo bloqueador tal como um grupo N-Boc, podem serpreparados através de métodos bem conhecidos na literatura,por exemplo, os métodos descritos em Theodora W. Greene'sbook "Protective Groups em Organic Synthesis". Compostos deFórmula IV podem ser preparados em um método análogo comoacima mediante reagir o composto de Fórmula TI com umcomposto de Fórmula VI, seguido pelo desbloqueio do grupoP1. A desproteção pode ser realizada através de métodos bemconhecidos, por exemplo, quando P1 é N-Boc, remoção por meiode quaisquer métodos bem conhecidos na literatura, porexemplo, HCl(g) em um solvente apropriado tal como dioxano-1,4, éter dietilico ou ácido trifluoracético em cloreto demetileno. Muitos outros grupos amino-protetores sãoconhecidos e podem ser também usados, tal como benzila ou p-metóxi-benzila, trimetilsilila, t-butildimetilsilila, etc.Métodos de desbloqueio de tais grupos são também bemconhecidos na literatura e podem ser usados.
<formula>formula see original document page 72</formula>Os compostos de Fórmula II, III, IV, V, e VI, emcertas circunstâncias, são compostos conhecidos ou podem serobtidos de acordo com métodos bem conhecidos por aquelesusualmente versados na técnica.
Os compostos de Fórmula III e V, onde L é um grupoabandonador como definido acima, podem ser obtidos de acordocom os métodos convencionais a partir dos correspondentesácidos carboxilicos de Fórmula III onde X é hidroxila.
Os compostos de Fórmula rv podem ser preparadosmediante reagir um composto de Fórmula H com um composto deFórmula V utilizando métodos conhecidos.
Um grupo éster de R7 em compostos de Fórmula I_ ouII pode ser convertido à correspondente amida usando ummétodo similar para formação da ligação amida, preferivel-mente empregando trimetilaluminio em um solvente apropriadoou uma mistura de solventes, tal como THF/tolueno.
Um grupo ceto de R7 em compostos de Fórmula I_ ouII pode ser convertido à correspondente amina usando o bemestabelecido método de aminação redutora mediante reagir talcetona com uma apropriada amina, com ou sem catalisadorácido/acetato de amônio/agentes de secagem (tal como Na2SO4ou MgSO4 anidros), e um agente redutor, tal como triacetóxi-boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, ou boroidretode sódio, ou o correspondente polímero ligado a NaBH4,polímero ligado a NaBH3CN, ou polímero ligado a NaB(OAc)3H,ou qualquer agente redutor (por exemplo, hidrogenação) queseja conhecido na literatura para reduzir uma ligação iminaa uma amina, em um solvente apropriado, tal como dicloro-etano, clorofórmio, THF, MeOH, etanol, isopropanol, t-butanolou tolueno, numa temperatura de a partir de próxima datemperatura ambiente até próxima do refluxo, preferivelmentede a partir de próximo da temperatura ambiente até cerca de 65°C.
Compostos onde R6 é um grupo halo podem sergerados mediante reagir o material de partida onde R6 é Hcom NBS (N-bromosuccinamida), NCS (N-clorosuccinamida) , ouSO2CI2, I2 em um solvente apropriado tal como cloreto demetileno, tetracloreto de carbono ou clorofórmio. 0 grupohalo pode então ser substituído com um outro grupo usandométodos conhecidos na arte, tal como troca halogênio-metalseguido por resfriamento rápido com um eletrófilo, ou usandotípicas condições de acoplamento de Suzuki empregando umcatalisador tal como um complexo de paladio, por exemplo,tetraquis(trifenilfosfino)paládio, com carbonato de sódiocomo uma base, em um solvente adequado tal como THF, DME, ouetanol, e um ácido borônico.
4-amino-imidazol II pode ser preparado através dosseguintes métodos conhecidos na literatura química (porexemplo, Tetrahedron, 1995, 51, 2875-2894; J. Chem. Soe.Perkin 1, 1987, 2819-2828; Buli. Chem. Soe. Fr. 1994, 131,200-209; Tetrahedron Lett. 1996, 4423-4426; Tetrahedron1996, 37, 4423-4426; Tetrahedron, 1994, 50, 5741-5752;Heterocicles, 1994, 37, 1511-1520; Tetrahedron Lett. 1999,1623-1626; Organic Lett. 2002, 4, 4133-4134; Organic Lett.2000, 2, 1233-1236; J. Med. Chem. 1990, 33, 1091-1097; ouatravés dos métodos descritos adiante.O Esquema 1 ilustra métodos adequados para prepararcompostos amino-imidazol compostos de Fórmula I. Referindoao Esquema 1, o tratamento de uma solução de 1,4-dinitro-imidazol (J. Phys. Chem: (1995) Vol. 99, pp. 5009-5015) emsulfóxido de dimetila (DMSO), piridina-água, água, umálcool, ou um sistema solvente álcool-água, mas preferi-velmente em um álcool inferior tal como metanol, de a partirde cerca de -20°C a cerca de 50°C, preferivelmente de apartir de cerca de -5°C a 35°C, com uma alquila primária ouaril amina (NR9R10) produz l-N-substituída-4-nitroimidazóisde Fórmula 2A. 1,4-dinitroimidazol é uma substância altamenteenergética, semi-estável e deve ser armazenada numcongelador todas as vezes que não estiver em uso. As mediçõestermodinâmicas mostraram que ela pode potencialmente gerarenergia suficiente a 35°C sob condições adiabáticas paraexplodir violentamente. Extremo cuidado deve ser praticadotodo o tempo de utilização desse material. A redução docomposto nitro de Fórmula 2A à amina de Fórmula 3A pode serconseguida mediante expor uma mistura de um composto deFórmula 2A e um catalisador de metal nobre, em um solventetal como acetato de etila, tetraidrofurano, dioxano, ou umamistura desses mencionados, a uma atmosfera de gáshidrogênio numa pressão de cerca de 1 a 100 atmosferas, ondeuma pressão preferida de gás hidrogênio é de cerca de 1 atécerca de 10 atmosferas. Paládio é o catalisador metal nobrepreferido. 0 metal pode estar convenientemente suspenso numsuporte sólido tal como carvao e filtrado para proporcionara amina de Fórmula 3A. De modo alternativo, o grupo nitro deFórmula 2A para a amina de Fórmula 3A pode ser conseguidomediante expor uma mistura de um composto de Fórmula 2A azinco/HCl ou ferro/HCl ou com NaBH4/NiCl2 ou com NaBH2S3.
A amina resultante de Fórmula 3A é reagidaimediatamente com um cloreto ácido, anidrido ácido, ou umderivado ácido carboxilico ativado (definido pela FórmulaIII), em presença de uma base, tal como trietilamina,diisopropiIetilamina, piridina, ou 2,β-lutidina, de a partirde cerca de -78°C a 40°C. A reação entre compostos deFórmula 3A e compostos de Fórmula III pode ser realizadaatravés de métodos padrões. Por exemplo, onde L de FórmulaIII é um grupo hidroxila, essas reações podem ser realizadasem presença de um agente de acoplamento ou um agente deacoplamento suportado em polímero, tal como, por exemplo,carbodiimida, isto é 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcar-bodiimida (EDC), N-cicloexilcarbodiimida, ou N'-metilpoliestireno em presença ou ausência de HOBt, em umsolvente adequado tal como, por exemplo, um solvente únicoou uma combinação de diversos solventes selecionados dediclorometano (CH2Cl2), clorofórmio (CHCl3), tetraidrofurano(THF), éter dietílico (Et2O), dioxano-1,4, acetonitrila,(CH3CN), tolueno, N,N-dimetilformamida (DMF), ou sulfóxidode dimetila (DMSO), numa temperatura adequada tal como de apartir de cerca de -10 0C até próximo do refluxo, por umtempo adequado monitorado por cromatografia ou LC-MS. Ummétodo alternativo onde L é OH é realizado medianteconverter OH a um grupo abandonador através da reação comcloreto de oxalila, cloreto de tionila ou um método deanidrido misto, usando um cloroformiato de alquila, tal comocloroformiato de alquila Ci-C4, em presença de uma base talcomo trietilamina, N,N-diisopropiIetilamina, piridina, ou dimetilaminopiridina, em um solvente adequado tal como, porexemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetraidrofurano(THF), tolueno, éter dietilico, acetonitrila, dioxano-1,4,N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila (DMSO), N-metilpirrolidinona (NMP), ou xileno, numa temperatura de a partirde cerca de -30°C até cerca da temperatura ambiente.
De modo alternativo, o acoplamento aminoimidazolpode ser conseguido como a seguir. Um composto de Fórmula Ipode ser preparado mediante acoplamento de um amino-imidazol3A com um composto de Fórmula III onde C(=0)L é um éster, empresença de trialquilaluminio preferivelmente trimetilalu-minio em um solvente apropriado tal como cloreto demetileno, THF, dioxano, tolueno, etc., numa temperaturaapropriada, tal como de a partir de próxima da temperaturaambiente até próxima do refluxo, ou em um reator selado (tal como tubo selado ou frasco rosqueado).
De modo alternativo, a amina resultante de Fórmula3A é reagido imediatamente com um cloreto ácido, anidridoácido, ou um derivado ácido carboxilico ativado (definidopela Fórmula IV) , em presença de uma base, tal comotrietilamina, diisopropiletilamina, piridina, ou 2,6-lutidina, de a partir de cerca de -78°C a 40 0C para formarum composto de Fórmula 4A. A reação entre compostos deFórmula 3A e compostos de Fórmula IV pode ser realizadaatravés de métodos padrões. Por exemplo, onde L de FórmulaIV é um grupo hidroxila, essas reações podem ser realizadasem presença de um agente de acoplamento ou um agente deacoplamento suportado em polímero, tal como, por exemplo,carbodiimida, isto é 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida (EDC), N-Cicloexilcarbodiimida, ou N'-metilpo-listireno em presença ou ausência de HOBt, em um solventeadequado tal como, por exemplo, um solvente único ou umacombinação de diversos solventes selecionados de diclorome-tano (CH2Cl2), clorofórmio (CHCl3), tetraidrofurano (THF),éter dietílico (Et2O), dioxano-1,4, acetonitrila, (CH3CN),tolueno, N,N-dimetilformamida (DMF), ou sulfóxido dedimetila (DMSO), numa temperatura adequada tal como de apartir de cerca de -IO0C até próximo do refluxo, por umtempo adequado monitorado por cromatografia ou LC-MS. Ummétodo alternativo onde L é OH é realizado medianteconverter OH a um grupo abandonador pela reação com cloretode oxalila, cloreto de tionila ou um método de anidridomisto, usando um cloroformiato de alquila, tal como alquilaCi-C4 cloroformiato, em presença de uma base tal comotrietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, oudimetilaminopiridina, em um solvente adequado tal como, porexemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetraidrofurano(THF), tolueno, éter dietílico, acetonitrila, dioxano-1,4,N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila (DMSO), N-metilapirrolidinone (NMP), ou xileno, numa temperatura de a partirde cerca de -30°C até cerca da temperatura ambiente.De modo alternativo, o acoplamento aminoimidazolpode ser conseguido como a seguir. Um composto de Fórmula 4Apode ser preparado mediante acoplamento de um amino-imidazol3A com um composto de Fórmula IV onde C(=0)L é um éster, empresença de trialquilaluminio preferivelmente trimetilalu-minio em um solvente apropriado tal como cloreto demetileno, THF, dioxano, tolueno, etc., numa temperaturaapropriada, tal como de a partir de próxima da temperaturaambiente até próxima do refluxo, ou em um reator selado (talcomo tubo selado ou frasco rosqueado). Os compostos amino-protegidos definidos como PG, tal como um composto com umgrupo Boc, de Fórmula IV podem ser preparados através demétodos bem conhecidos na literatura, por exemplo os métodosdescritos em Theodora W. Greene's book "Protective Groups emOrganic Synthesis". Compostos definidos como pela Fórmula 5Apodem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 4Aatravés do desbloqueio do grupo PG. A desproteção pode serrealizada através de métodos bem conhecidos, por exemploquando PG é N-Boc, remoção através de quaisquer métodos bemconhecidos na literatura, por exemplo HCl(g) em um solventeapropriado tal. como dioxano-1,4, éter dietilico ou ácidotrifluoracético em cloreto de metileno. Muitos outros gruposamino-protetores são conhecidos e podem ser também usados,tal como benzila ou p-metóxi-benzila, trimetilsilila, t-butildimetiIsiIila, etc. Métodos para desbloqueio de taisgrupos são também bem conhecidos na literatura e podem serusados.
Compostos de Fórmula I podem ser formados mediantereação entre compostos de Fórmula 5A e compostos de FórmulaV pode ser realizada através de métodos padrões. Porexemplo, onde L é um grupo hidroxila, essas reações podemser realizadas em presença de um agente de acoplamento ou umagente de acoplamento suportado em polímero, tal como, porexemplo, carbodiimida, isto é 1,3-dicicloexilcarbodiimida(DCC), 1, 3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopro-pil) -3-etilcarbodiimida (EDC), N-cicloexilcarbodiimida, ouN'-metilpoliestireno em presença ou ausência de HOBt, em umsolvente adequado tal como, por exemplo, um solvente únicoou uma combinação de diversos solventes selecionados dediclorometano (CH2Cl2), clorofórmio (CHCl3), tetraidrofurano(THF), éter dietílico (Et2O), dioxano-1,4, acetonitrila,(CH3CN), tolueno, NiN-dimetilformamida (DMF), ou sulfóxidode dimetila (DMSO), numa temperatura adequada tal como de apartir de cerca de -10 0C até próximo do refluxo, por umtempo adequado monitorado por cromatografia ou LC-MS. Ummétodo alternativo onde L é OH é realizado medianteconverter OH a um grupo abandonador pela reação com cloretode oxalila, cloreto de tionila ou um método de anidridomisto, usando um cloroformiato de alquila, tal como cloro-formiato de alquila Ci-C4, em presença de uma base tal comotrietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, oudimetilaminopiridina, em um solvente adequado tal como, porexemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetraidrofurano(THF), tolueno, éter dietílico, acetonitrila, dioxano-1,4,N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila (DMSO), N-metilpirrolidinona (NMP), ou xileno, numa temperatura de a partirde cerca de -30°C até cerca da temperatura ambiente.
De modo alternativo, o acoplamento aminoimidazolpode ser conseguido como a seguir. Um composto de Fórmula Ipode ser preparado mediante acoplamento de um amino-imidazol5A com V onde L é um éster, em presença de trialquilaluminiopreferivelmente trimetilaluminio em um solvente apropriadotal como cloreto de metileno, THF, dioxano, tolueno, etc.,numa temperatura apropriada, tal como de a partir de próximada temperatura ambiente até próxima do refluxo, ou em um reator selado (tal como tubo selado ou frasco rosqueado).
De modo alternativo, compostos de Fórmula I podemser formados mediante reação entre compostos de Fórmula 5A ecompostos de Fórmula V quando L é um aldeido ou cetonamediante utilizar um bem estabelecido método de aminaçãoredutora mediante reagir tal cetona ou aldeido com umaapropriada amina 5A, com ou sem catalisador ácido/acetato deamônio/agentes de secagem (tal como Na2SO4 ou MgSO4 anidro),e um agente redutor, tal como triacetoxiboroidreto de sódio,cianoboroidreto de sódio, ou boroidreto de sódio, ou ocorrespondente polímero ligado a NaBH4, polímero ligado aNaBH3CN, ou polímero ligado a NaB(OAc)3H, ou qualquer agenteredutor (por exemplo, hidrogenação) que seja conhecido naliteratura para reduzir uma ligação imina a uma amina, em umsolvente apropriado, tal como dicloroetano, clorofórmio,THF, MeOH, etanol, isopropanol, t-butanol ou tolueno, numatemperatura de a partir de próxima da temperatura ambienteaté próxima do refluxo, preferivelmente de a partir depróximo da temperatura ambiente até cerca de 65°C.Esquema 1
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O Esquema 2 ilustra métodos adicionais para asintese de compostos imidazol definidos como Fórmula 2A. 0tratamento de nitroimidazol 6A com uma base tal como hidretode sódio, hidreto de potássio, alquil litio, alcóxidos, emum solvente tal como tetraidrofurano, dimetilformamida,cloreto de metileno, éter, preferivelmente dimetilformamida,de a partir de cerca de -60°C a 40°C, onde de -IO0C a 20°C épreferido, seguido pela adição de R7-X onde X é definidocomo Cl, Br, I, F, alquil-sulfonato, ou aril-sulfonatoseguido pelo aquecimento da reação de 23°C a 150°C onde 30-80°C é preferível, produz imidazóis de Fórmula 2A. A reduçãodo composto nitro e a reação de acoplamento érealizada nummodo similar descrito acima e é util para a preparação decompostos de Fórmula I. De modo alternativo, R7 pode seradicionalmente funcionalizado através de procedimentosdescritos aqui ou usando métodos conhecidos por aquelesusualmente versados na técnica.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 83</formula>
O Esquema 3 ilustra métodos adicionais parasíntese de compostos nitro-imidazol definidos como Fórmula2A. Um material de partida importante para a síntese é ocomposto de dupla ligação (um composto de Fórmula 16 ou 17)substituído com o grupo ER8 e um a três grupos selecionadosde R8, onde ER8 é definido como um grupo removedor deelétrons escolhido de C(=0)R9, C(=0)0R9, C9=0) NR9R10,S(=0)2R9, S (=0)2 NR9R10, S (=CO2OR9, ciano, e heteroarila.Adicionalmente, os compostos de Fórmula 16 ou 17 podem serdefinidos onde ER8 está conectado a um dos grupos R8 oudiretamente à dupla ligação carbono-carbono para formar umanel e desse modo inclui compostos tal como 2-ciclopenten-l-ona e 2-cicloexen-l-ona. De modo alternativo, compostos deFórmula 17 onde L é definido como Cl, Br, I, 0C(=0)R9, ouOS(O)2R9 podem ser usados como materiais de partida;exemplos de tais compostos são 3-cloro-l-ciclopentanona, 3-acetoxi-l-ciclobutanona. Assim, referindo ao Esquema 3, otratamento de -= 4-nitroimidazol 6A, com uma base tal comohidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de césio,1,8-diaζabiciclo[5,4.0]undec-7-ene (DBU) ou cloreto detetralquilamônio, onde DBU é a base preferida, com interme-diários 16 ou 17 em um solvente tal como acetonitrila,cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, ou clorofórmio, ondeacetonitrila é o solvente preferido, numa temperatura de apartir de cerca de -60°C até cerca de 50°C, onde de -20°C a23°C é a faixa preferida, permite produtos de adição deFórmula 2Δ. A redução do nitro composto e o acoplamento paraproduzir os compostos de Fórmula I é realizado em um modosimilar ao descrito acima.
para a síntese de compostos amino-imidazol definidos comoFórmula 2A. 0 tratamento de acrilato de etil-2-isociano-3-N, N-dimetilamina ou acrilato de benzil-2-isociano-3-N, N-dimetilamina com uma amina primária, R7-NH2, em um solventetal como n-butanol, n-propanol, n-propanol, ou etanol, ou em
Esquema 3
<formula>formula see original document page 84</formula>
0 Esquema 4 adiante ilustra métodos adicionaisausência de solvente, onde n-propanol ou sem solvente sãopreferidos, de a partir de cerca de 23°C a cerca de 200°C,onde de a partir de cerca de 60°C a 150°C é preferido,produz imidazóis de Fórmula 18. 0 tratamento do éster 18 comuma base tal como hidróxido de potássio, hidróxido de litio,ou hidróxido de sódio em um solvente tal como tetraidro-furano, água, metanol, etanol, propanol, onde metanol épreferido proporciona o ácido 19. O ácido é convertido paraa acilazina 20 utilizando métodos conhecidos por aquelesusualmente versados na técnica tal como o tratamento doácido 19 com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila de -20a 50 0C seguido pela remoção do solvente residual eresfriamento rápido com azida de sódio ou potássio em umsolvente tal como tolueno, tetraidrofurano, cloreto demetileno, dioxano. Δ azida 20 experimenta rearranjo deCurtius para Boc 21 mediante aquecimento de 5°C a 200°C emum solvente tal como t-butanol, álcool benzilico, e etanol.
Se t-butanol é usado, a desproteção do grupo protetor N-Bocpode ser conseguida com HCl ou ácido trifluoracético em umsolvente tal como éter, tetraidrofurano, onde HCl em metanolé preferido e permite os desejados compostos aminoimidazolde Fórmula 2A. Se álcool benzilico é usado, a desproteçãopode ser conseguida através do uso de um catalisador metalnobre, em um solvente tal como acetato de etila, tetraidro-furano, dioxano, ou uma mistura desses mencionados, numaatmosfera de gás hidrogênio numa pressão de cerca de 1 a 100atmosferas, onde uma pressão preferida de gás hidrogênio éde cerca de 1 até cerca de 10 atmosferas. Paládio é ocatalisador metal nobre preferido que permite os desejadoscompostos aminoimidazol de Fórmula 2A. De modo alternativo,o éster 18 pode ser tratado com hidrazina em um solvente talcomo água a partir de uma temperatura de 50°C a 200°C, ondede 80°C a 120°C é preferido proporciona a hidrazida 22. Ahidrazida 22 pode ser convertida para a acilazida 20 usandonitrila t-butílica em um solvente ou combinação de solventestal como éter, cloreto de metileno, dicloroetano, clorofó-rmio, onde em éter/cloreto de metileno é preferido numatemperatura de -50°C a 23°C onde de -30°C a 10°C épreferido. A acilazida é em seguida convertida a compostosaminoimidazol de Fórmula 2A como descrito acima.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 86</formula>
O Esquema 5 adiante ilustra métodos adicionaispara a síntese de compostos amino-imidazol definidos comoFórmula I. 0 tratamento de cloridrato de N-O-dimetilhidroxil amina com trimetilalumínio em 1,2-dicloroetanoseguido pela adição do éster 18, preparado como descritoacima e aquecimento em torno de 30°C a cerca de 80°C, onde atemperatura de cerca de 50°C é preferida, permite o imidazol23. A adição de um reagente organometálico 24 onde Z édefinido como haleto de lítio, haleto de magnésio, haleto depotássio, onde haleto de lítio é preferido, a uma solução daamida 23 em um solvente tal como tetraidrofurano, cloreto demetileno, ou éter dietílico, desde uma temperatura de cercade -780C a cerca de 30°C, onde uma faixa de cerca de -20°C acerca de 0°C é preferida permite 25. A adição de 25 a umamistura de cloridrato de hidroxilamina e acetato de potássionum solvente alcoólico inferior, onde em etanol é preferido,em cerca de 23°C, produz oxima 26 como uma mistura deisômeros. O tratamento de uma solução acetona de oxima 26 acerca de 0°C com hidróxido aquoso seguido por cloreto deparatoluenosulfonila produz uma mistura de composto 0-sulfonila em seguida do trabalho extrativo. A dissolução domaterial em bruto num solvente não polar tal como benzeno,hexanos ou tolueno, onde benzeno é preferido, e a aplicaçãoa uma coluna de alumina seguido por eluição com clorofórmio-metanol (cerca de 10:1) após aproximadamente cinco minutosproporciona um composto de Fórmula I.Esquema 5
<formula>formula see original document page 88</formula>
O Esquema 6 ilustra métodos adequados parapreparar compostos amino-imidazol de Fórmula I. Compostos deFórmula I, 27 podem ser preparados usando métodos descritosacima. A conversão do éster I, 27 para álcool de compostosI, 28 pode ser conseguida através do tratamento do éster I,27 com um apropriado agente redutor tal como boroidreto desódio ou hidreto de litio alumínio utilizando condições bemconhecidas por aqueles usualmente versados na técnica.
Compostos de Fórmula I, 28 podem ser oxidados usando métodode oxidação padrão conhecido na arte, tal como, por exemplo,reagentes de Dess-Martin, oxidação de Swern, ou uso de SO3-piridina, CrO3, onde oxidação de Swern é preferido paraproporcionar compostos contendo um aldeído. 0 aldeído podeser convertido em compostos de Fórmula I, 2 9 usando o bemconhecido método de aminação redutora mediante reagir oaldeído com an appropriato, amina 5A, com ou sem catalisadorácido/acetato de amônio/agentes de secagem (tal como Na2SO4ou MgSO4 anidros), e um agente redutor, tal como triacetoxi-boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, ou boroidretode sódio, ou o correspondente polímero ligado a NaBH4,polímero ligado a NaBH3CN, ou polímero ligado a NaB(OAc)3H,ou qualquer agente redutor (por exemplo, hidrogenação) queseja conhecido na literatura para reduzir uma ligação iminaa uma amina, em um solvente apropriado, tal como dicloro-etano, clorofórmio, THF, MeOH, etanol, isopropanol, t-butanol ou tolueno, numa temperatura de a partir de próximada temperatura ambiente até próxima do refluxo, preferi-velmente de a partir de próximo da temperatura ambiente atécerca de 65°C. De modo alternativo, o álcool de I, 28 podeser convertido à correspondente alquil ou aril sulfonato I,30 mediante tratamento do álcool com alquil ou aril cloretode sulfonila (onde em cloreto de mesila é preferido) em umsolvente tal como cloreto de metileno, tetraidrofurano,tolueno onde cloreto de metileno em presença de uma amidatal como trietilamina, diisopropilamina, piridina, 2,6-lutidina, onde em trietilamina é preferido numa temperaturade -500C a 23°C onde de -0°C a 30°C é preferido. O aril oualquil sulfonato é em seguida reagido com uma azida de metalalcalino (onde azida de sódio é preferido), num solventepolar tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetila,25 álcool, onde etanol é preferido produz um composto contendouma azida. Esse intermediário azida pode ser reduzidomediante expor a azida a um catalisador metal nobre, em umsolvente tal como acetato de etila, tetraidrofurano,dioxano, ou uma mistura desses mencionados, a uma atmosferade gás hidrogênio numa pressão de cerca de 1 a 100atmosferas, onde uma pressão preferida de gás hidrogênio éde cerca de 1 até cerca de 10 atmosferas. Paládio é ocatalisador metal nobre preferido e a reação produz o grupoamina. O grupo amina pode então ser convertido aos compostosde Fórmula 1, 29 utilizando condições de aminação redutoradescritas acima.
Esquema 6
Referindo ao Esquema 7, o tratamento de umasolução de bromoimidazol 30 com uma base, tal como hidretode sódio, hidreto de potássio, hidreto de litio, carbonatode césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,hidróxido de césio, diisopropil amida de litio, amida desódio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazidade sódio, ter-butóxido de sódio, ou ter-butóxido depotássio, numa reação em solvente inerte tal comotetraidrofurano, dioxano-1,4, N,N-dimetilformamida, sulfóxidode dimetila, ou tolueno, de a partir de cerca de -20°C a150°C, onde 20°C a 100°C é preferido, na ausência oupresença de um catalisador de transferência de fase, talcomo cloreto de tetra-n-butilamônio, brometo de tetra-n-butilamônio, iodeto de tetra-n-butilamônio, cloreto debenziltrimetilamônio, brometo de benziltrimetilamônio, oufluoreto de benziltrimetilamônio, seguido pela adição de umcloreto, brometo, iodeto de alquila, alilico, ou benzilico,alquil sulfonato, aril sulfonato, ou triflato, permiteimidazóis 31.
O tratamento de l-substituído-4-bromoimidazol (31)com um intermediário de fórmula 32 ou PG-NH2 (onde PG édefinido como (C=O)alquila ou benzoila) e um catalisadorpaládio tal como acetato de paládio(II), dimero cloreto dealil paládio, tris(dibenzilidenoacetone)dipaládio (0),tris(dibenzilidenoacetone)dipaládio (0) clorofórmio adduct,ou paládio (II) cloreto, onde paládio (II) acetato, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), e adutor tris(dibenzi-lidenoacetona)dipaládio (0) clorofórmio são preferidos, e umligante fosfina, preferivelmente 9,9-dimetil-4,5-bis(dife-nilfosfino)xanteno (XANTFOS) é preferido, e a base, tal comocarbonato de césio, ou potassium fosfato (K3PO4) , ondepotassium fosfato é preferido, numa reação em solventeinerte, tal como tolueno, dioxano-1,4, ou tetraidrofurano,de a partir de cerca de O0C a 150°C, onde de 20°C a IlO0C épreferido, permite o produto acoplado 1. De modo alternativo,o tratamento de l-substituído-4-bromoimidazol (31) com umintermediário de Fórmula 32 ou PG-NH2 (onde PG é definidocomo (C=O) alquila ou benzoila) e a diamina, tal como 1,2-etilenodiamina, N,N'-dimetiletilenodiamina, ou cis-1,2-diaminocicloex-ane, preferivelmente N,N'-dimetiletilenodia-mina, e cloreto, brometo ou iodeto cuproso, preferivelmenteiodeto cuproso, em presença de uma pequena quantidade deágua, preferivelmente cerca de 1% a cerca de 4% água, numareação em solvente inerte tal como 1,2-dimetoxietano,diglima, éter metil ter-butilico, tetraidrofurano, benzenoou tolueno, preferivelmente tolueno, numa temperatura decerca de 40°C a cerca de 150°C, preferivelmente de cerca de80°C a cerca de 120°C para produzir o composto de Fórmula Iou compostos de Fórmula 33. No caso do composto 33, estepode ser convertido aos compostos de Fórmula 2A usandométodos padrões descritos acima.
Esquema 7<formula>formula see original document page 93</formula>
Os materiais de partida usados nos procedimentosdos Esquemas acima, as sinteses dos quais não estãodescritas acima, são ou comercialmente disponíveis, conhe-cidos na arte ou facilmente obtidos a partir de compostosconhecidos usando métodos que serão evidentes para aquelesusualmente versados na técnica.
Os compostos de Fórmula I, e os intermediáriosmostrados nos Esquemas de reação acima, podem ser isolados epurificados através de procedimentos convencionais, tal comorecristalização ou separação cromatográfica, tal como sobresílica gel, ou com um gradiente de eluição acetato deetila/hexano, um gradiente de eluição cloreto de metileno/metanol, ou um gradiente de eluição clorofórmio/metanol. Demodo alternativo, uma técnica de separação por HPLCpreparativa de fase reversa ou por HPLC quiral podem serusadas.
Em cada uma das reações discutidas ou ilustradasacima, a pressão não é crucial a menos que de outro modoindicado. Pressões de a partir de cerca de 0,5 atmosfera atécerca de 5 atmosferas são geralmente aceitáveis, e a pressãoambiente, isto é, de 1 atmosfera, é preferida por questão deconveniência.
Os compostos de Fórmula I da presente invenção sãoúteis para a inibição da produção de Αβ-peptídeo (desse mododa atividade gama-secretase) em mamíferos, e portanto, elessão capazes de funcionar como agentes terapêuticos notratamento dos distúrbios e doenças em um mamífero afligido.
Um composto específico de Fórmula I pode serdeterminado inibir a produção de Αβ-peptídeo usando ensaiosbiológicos conhecidos por aqueles usualmente versados natécnica, por exemplo, os ensaios descritos adiante.
Para testar a eficácia em vitro, o efeito doscompostos de teste sobre a secretação de Αβ a partir dascélulas em cultura de tecido foi determinada. Células H4(neuroglioma de cérebro humano) foram transfectadas de modoestável com APP695 humano contendo mutação de Doença deAlzheimer Familiar Sueca. As células foram distribuídas em placas de 96 cavidades numa densidade de cerca de 30.000células/cavidade e deixadas aderir à superfície da placa poraproximadamente 6 horas a 37°C. Após esse tempo, as célulasforam lavadas para remover o Αβ secretado e meio novocontendo composto de teste foi acrescentado. Em seguida daincubação com o composto de um dia para o outro a 37°C, omeio foi colhido e submetido a imunoensaio para determinar aquantidade de Αβ secretado pelas células. Diversos ensaiospara Αβ-peptídeos conhecidos por aqueles usualmente versadosna técnica podem ser aplicados a essas amostras para aquantificação da secretação de Αβ. Nesse pedido, umsanduíche de dois sítios de ELISA utilizando anticorposmonoclonais comercialmente disponíveis, 6E10 e 4G8-bioti-nilados, foram empregados para proporcionar uma estimativada quantidade do máximo das formas fisiologicamentepertinentes de Αβ, por ex., Αβ1-40, Αβ1-42. Os sinaisprovenientes dessas amostras foram comparados às curvaspadrões geradas com peptídeo Αβ1-40 sintético e usado paracalcular os valores IC5o para cada composto de teste.
Utilizando tal ensaio, os compostos da presenteinvenção foram determinados possuir uma atividade IC5o parainibir a atividade gama-secretase de menos de cerca de 800micromolar. Os compostos preferidos da invenção sãocompostos que foram determinados possuir uma atividade IC50para inibir a atividade gama-secretase de menos de cerca de1 micromolar.
Os Exemplos apresentados a seguir ilustram apresente invenção. É para ser entendido que a invenção, comototalmente descrita aqui e como relatado nas reivindicações,não é pretendida estar limitada pelos detalhes dos Exemplosapresentados a seguir.
ExemplosProcedimento Geral A:
Método de acoplamento para formação de amida
a) Procedimento de acoplamento EDC/HOBt/Trial-quilamina
Uma mistura de um ácido carboxílico (1,0 e.q.),amina (1,0 e.q.), HOBt (1,1-1,5 eq.), EDC (1,2-1,8 eq.) e atrialquilamina (trietilamina ou diisopropiletilamina) (3-6eq.) em um solvente apropriado ou uma mistura de solventes,por exemplo cloreto de metileno, dicloroetano, THF, ou DMF,foi agitada na temperatura ambiente até a formação doproduto ou o desaparecimento do material de partida. 0solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduoretomado em acetato de etila (ou solvente similar selecio-nado tal como cloreto de metileno ou clorofórmio) e água. Acamada orgânica foi separada, lavada com HCl diluído (se oproduto desejado contém um grupo funcional básico, a lavagemcom HCl diluído pode ser omitida), solução aquosa saturadade cloreto de sódio, e secada sobre sulfato de sódio. 0solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida paraproporcionar o produto.
b) Procedimento de Acoplamento HATU/trialquilamina
Uma mistura de um ácido carboxílico (1,0 e.q.),amina (1,0 e.q.), HATU (1,1-1,5 eq. ) e a trialquilamina(trietilamina ou diisopropiletilamina) (3-6 eq. ) em umsolvente apropriado ou uma mistura de solventes, por exemplocloreto de metileno, dicloroetano, THF, ou DMF, foi agitadana temperatura ambiente até a formação do produto ou odesaparecimento do material de partida. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida, o resíduo retomado em acetatode etila (ou solvente similar selecionado tal como cloretode metileno ou clorofórmio) e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com HCl diluído (se o produto desejadocontém um grupo funcional básico, a lavagem com HCl diluídopode ser omitida), solução aquosa saturada de cloreto desódio, e secada sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi emseguida removido sob pressão reduzida para proporcionar oproduto.
c) Procedimento de Acoplamento PyBOP/trialquila-mina
Uma mistura de um ácido carboxílico (1,0 e.q.),amina (1,0 e.q.), PyBOP (1,1-1,5 eq. ) e a trialquilamina(trietilamina ou diisopropiletilamina) (3-6 eq. ) em umsolvente apropriado ou uma mistura de solventes, por exemplocloreto de metileno, dicloroetano, THF, ou DMF, foi agitadana temperatura ambiente até a formação do produto ou odesaparecimento do material de partida. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida, o resíduo retomado em acetatode etila (ou solvente similar selecionado tal como cloretode metileno ou clorofórmio) e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com HCl diluído (se o produto desejadocontém, um grupo funcional básico, a lavagem com HCl diluído pode ser omitida), solução aquosa saturada de cloreto desódio, e secada sobre sulfato de sódio. 0 solvente foiremovido em pressão reduzida para proporcionar o produto.
d) Procedimento de Acoplamento HBTU/trialquilaminaUma mistura de um ácido carboxílico (1,0 e.q.),amina (1,0 e.q.), HBTU (1,1-1,5 eq.), e a trialquilamina(trietilamina ou diisopropiletilamina) (3-6 eq. ) em umsolvente apropriado ou uma mistura de solventes, por exemplocloreto de metileno, dicloroetano, THF, ou DMF, foi agitadana temperatura ambiente até a formação do produto ou odesaparecimento do material de partida. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida, o resíduo retomado em acetatode etila (ou solvente similar selecionado tal como cloretode metileno ou clorofórmio) e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com HCl diluído (se o produto desejadocontém um grupo funcional básico, a lavagem com HCl diluídopode ser omitida), solução aquosa saturada de cloreto desódio, e secada sobre sulfato de sódio. 0 solvente foiremovido em pressão reduzida para proporcionar o produto.
e) Procedimento de Acoplamento Cloro-formiato dealquila
Uma mistura de um ácido carboxílico (1 eq.) etrietilamina (eq.) foi dissolvida em um solvente apropriado,tal como DMF e resfriada a -23°C. Formiato de isobutila (1eq.) foi acrescentado gota a gota com agitação. Apósagitação por um período de tempo (de 15 minutos a 2 horas),uma 2-amino-tiazol ou uma amina (1 eq. ) foi acrescentado e aagitação continuada por um adicional de 30 minutos a 23°C. Amistura foi em seguida aquecida até a temperatura ambienteaté a formação da amida (tipicamente de um dia . para ooutro) . A mistura foi resfriada rapidamente com água esolução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída comcom um apropriado solvente tal como acetato de etila,cloreto de metileno ou clorofórmio. A camada orgânica foilavada com NaHSO4 diluído, NaHCO3 e solução aquosa saturadade cloreto de sódio e o solvente foi removido sob pressãoreduzida para proporcionar o produto. A purificação pode sernecessária.
f) Procedimento de Acoplamento TPTU
Ao ácido (1 equiv) foi suspenso em DMF anidro,diisopropi Ieti lamina (2-4 equiv) e TPTU (1 equiv) foramacrescentados e a mistura resultante foi agitada natemperatura ambiente por 1 a 2 horas. A uma alíquota dessasolução foi acrescentada a apropriada amina e a mistura foiagitada na temperatura ambiente de um dia para o outro. NaOHIN foi acrescentada e a mistura resultante foi extraída comacetato de etila. Os extratos orgânicos foram carregadossobre SCX SPE (Silicycle, lg) que foi lavada com MeOH. 0produto foi em seguida eluído com trietil amina IN em MeOH ea fração resultante foi concentrada. A purificação foi numacoluna Waters XTerra PrepMS C18 OBD (19 X IOOmm) eproporcionou o composto título. Gradiente de eluição comágua/acetonitrila (18ml/min) com um modificador 1% ácidotrifluoracético (2 mL/min).
Procedimento Geral B:
Método para aminação redutora
a) Triacetoxiboroidreto de sódio
Uma amina (1-4 eq. ) em dicloroetano ou THF foiacrescentado a uma solução de uma cetona (1 eq.), NaBH(OAc)3(1-3 eq.) e ácido acético (1-3 eq. ) em dicloroetano ou THF.A mistura foi agitada na temperatura ambiente até a formaçãodo produto ou o desaparecimento do material de partida. Amistura foi resfriada rapidamente com base diluída, extraídacom cloreto de metileno ou outro solvente apropriado talcomo clorofórmio ou acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, secada e concentrada para produzir a amidadesejada. A purificação pode ser necessária,
b) Cianoboroidreto de Sódio
Uma mistura de a cetona ou aldeido (1 eq. ) , umaamina (1-20 eq.), cianoboroidreto de sódio (1-5 eq. ) , ácidoacético (1-3 eq.), sodium acetato (1-3 eq.), sulfato desódio anidro em dicloroetano ou THF foi agitada natemperatura ambiente to 60 °C, preferivelmente aquecida a35-50°C até formação do produto. A mistura foi resfriadarapidamente com base diluída, extraída com cloreto demetileno ou outro solvente apropriado tal como clorofórmioou acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secadae concentrada para produzir a amida desejada. A purificaçãopode ser necessária.
c) Formiato de Potássio e Acetato de Paládio
Uma solução de um aldeido ou uma cetona (1 eq. ) euma amina (1 eq.) em DMF anidro foi agitada na temperaturaambiente por 4 horas, em presença de peneiras moleculares. Àmistura reacional resultante foram acrescentados formiato depotássio (2 eq.) e acetato de paládio (quantidade catalítica0,02 eq.). A mistura foi aquecida a 40-60°C para complear areação (TLC) e após resfriamento ela foi diluída com gelo-água. A mistura foi extraída com com um apropriado solvente(tal como cloreto de metileno, acetato de etila, ou cloro-fórmio). A camada orgânica foi separada, secada e concen-trada para produzir a amida desejada. A purificação pode sernecessária.
Procedimento Geral C:Redução por boroidreto de sódio da cetona ou aldeido
Uma mistura de um aldeido ou uma cetona (1 eq.) eboroidreto de sódio (1-10 eq. ) em um solvente apropriado(metanol ou etanol) foi agitada a 0°C até a temperaturaambiente por 10 minutos até completar a reação (TLC). Amistura foi concentrada até um volume pequeno, resfriadarapidamente com água, extraída com com um apropriadosolvente (tal como cloreto de metileno, acetato de etila, ouclorofórmio). A camada orgânica foi separada, secada econcentrada para produzir a amida desejada. A purificaçãopode ser necessária.
Procedimento Geral D:Procedimento de desproteção N-tBOCA uma solução de N-tBOC composto em dioxano-1,4(0,03-0,09 M) foi acrescentado HCl 4 N em dioxano-1,4 ou HClanidro sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada natemperatura ambiente por 1-24 horas until até que todo omaterial de partida estivesse consumido (TLC). A solução foiconcentrada e bombeada em vácuo. O sal HCl final dacorrespondente amina foi usado tipicamente sem purificaçãoadicional.
Procedimento Geral E:Adição Conjugada a NitroimidazolA uma suspensão de 4-nitroimidazol (2.0 equiv.) emacetonitrila é acrescentado DBU (1,0 equiv) seguido porenone (1,0 equiv.). A reação é aquecida por 12-24 horas e osolvente removido em vácuo. Os sólidos resultantes sãoremovidos por filtração com cloreto de metileno e o óleoresultante concentrado e purificado através de cromatografiaem silica gel para proporcionar o desejado nitroimidazol.
Procedimento geral F:Alquilação de Nitroimidazol utilizando Hidreto de sódio
A uma suspensão de 4-nitroimidazol (1,0 equiv.) emdimetilformamida na temperatura ambiente sob uma atmosferade nitrogênio é acrescentado hidreto de sódio (1,2 equiv.)em modo porção. A reação é agitada por 15-30 min. E emseguida o apropriado haleto de alquila ou mesilato dealquila é acrescentado. A mistura é agitada por 12-24h a50°C, resfriada a 0°C, e resfriada rapidamente com água. Acamada aquosa é extraída com cloreto de metileno, secada epurificada através de cromatografia em silica gel paraproporcionar o desejado nitroimidazol.
Alquilação de Nitroimidazol utilizando carbonato de potássioA uma suspensão de 4-nitroimidazol (1,0 equiv.) emdimetilformamida na temperatura ambiente sob uma atmosferade nitrogênio é acrescentado potassium carbonato (1-4equiv.) de modo em porções. A reação é agitada por 15-30min. E em seguida o apropriado haleto de alquila ou mesilatode alquila é acrescentado. A mistura é agitada por 12-24h a50 °C a 90°C, resfriada até a temperatura ambiente, eresfriada rapidamente com água. A camada aquosa é extraídacom cloreto de metileno, secada e purificada através decromatografia em silica gel ou recristalizada paraproporcionar o desejado nitroimidazol.
Procedimento Geral G:Redução de Nitroimidazol AA uma solução do nitroimidazol (1,0 equiv.) emetilacetato é acrescentado paládio sobre carvão (0,25% p/p).A reação é hidrogenada a 275,8 kPa-413,7 kPa (40-60 psi) por2-6 horas e filtrada sobre um bloco de celite utilizandoacetato de etila. A maior parte do acetato é removida emvácuo e a solução da amina no acetato de etila restante éusada, sem purificação adicional.
Redução de Nitroimidazol B
Um reator Parr foi carregado com nitroimidazol (1equiv), dioxano e (1-3 equiv) níquel de Raney que tinha sidolavado com água até que o sobrenadante estivesse a pH = 7. Amistura foi solocada sob pressão de 344, 7 kPa (50 psi) dehidrogênio e agitada por 45 minutos. Após filtração eevaporação, o produto, foi usado diretamente na etapaseguinte sem purificação adicional.
Procedimento Geral H:Redução de Nitroimidazol-éster seguido por Aminaçâo RedutoraA uma solução do apropriado éster tal como éstermetíIico de ácido 3-Metil-3-(4-nitro-imidazol-l-il)-butírico(1,0 equiv.) em cloreto de metileno a -78°C é acrescentadoDIBAL (2 equiv.) gota a gota. A reação é agitada por Ih,resfriada rapidamente com etilacetato, removida do banho deresfriamento, e agitada por 10 min. À reação é acrescentadoágua e deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitarpor lh. A reação é diluída com cloreto de metileno, Na2SO4 éacrescentado e a reação filtrada através de celite. 0solvente é removido para produzir o aldeído tal como 2-Metil-2-(4-nitro-imidazol-l-il)-propionaldeído que é usadona etapa seguinte sem purificação adicional.
A uma solução do apropriado aldeido tal como 2-Metil-2-(4-nitro-imidazol-l-il)-propionaldeido (1 equiv.) emcloreto de metileno é acrescentado uma apropriada amina (2equiv.) e peneiras moleculares de 4A. A reação é agitada por4-6 horas e um apropriado agente redutor hidreto tal comotriacetoxiboroidreto de sódio (2 equiv.) é acrescentado. Areação é agitada por 6-24h, resfriada rapidamente combicarbonato de sódio, e a camada aquosa extraída com cloretode metileno. O solvente é removido e o resíduo purificadoatravés de cromatografia em sílica gel para proporcionar odesejado nitroimidazol.
Procedimento Geral I:
Redução do Éster
A uma solução do éster (1 equiv) em um solventeapropriado tal como éter dietílico ou tetraidrofurano a -78°C a 0°C é acrescentado hidreto de lítio alumínio (1equiv) e a reação é agitada a 0°C por 15 min e aquecida atéa temperatura ambiente por 1 hora. A reação é lentamenteresfriada com água e acetato de etila. A reação é filtrada eo aquoso é extraído com acetato de etila, secado, econcentrado. De modo alternativo, a reação é resfriadarapidamente com água, 1 N NaOH e água, agitada e filtradaatravés de celite. O filtrato foi concentrado até a secura.Utilizando uma ou outra retomada, o resíduo resultante épurificado através de cromatografia em sílica gel paraproporcionar o álcool título.
Procedimento Geral J:Oxidação de Swern
A uma solução de cloreto de oxalila (1,2 equiv) emcloreto de metileno a -78°C é acrescentado DMSO (3 equiv)gota a gota. A reação é agitada por 20 minutos e o álcool (1equiv) é acrescentado em cloreto de metileno. A reação éagitada por lh, trietilamina (4-5 equiv) é acrescentado, e areação aquecida a 0°C por 20 minutos a 2 horas. A reação éresfriada rapidamente com 100 mL de bicarbonato de sódio,extraída com cloreto de metileno, secada, e concentrada paraproduzir o composto título.
Oxidação de Dess MartinUma mistura de 1 eq. de um álcool e 1 a 1,5 eq. deagente oxidante de Dess-Martin em cloreto de metileno (2 ml.per mmole de reação) foi agitada na temperatura ambiente atéa reação estar completa. A mistura foi resfriada rapidamentecom água, e filtrada. A camada orgânica foi separada, secadae concentrada para produzir o correspondente aldeído.
Procedimento Geral K:
Abertura Epóxido:
Isopropanol foi acrescentado à apropriada amina
seguido pela adição da base de Hunig (2 equiv) e o apro-priado epóxido (1 equiv), a mistura reacional foi aquecida a6O-100°C de um dia para o outro. A mistura foi resfriadarapidamente com solução aquosa diluída de bicarbonato desódio e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicosforam secacos (Na2SO4) e concentrados para produzir 200 mgde material bruto o qual foi purificado sobre coluna flashde sílica gel para produzir o desejado composto.Procedimento Geral Μ:
Substituição de dinitroimidazol
Uma solução de (1 equiv) de 1,4-dinitro-lH-imidazol(W099/08699) e apropriada amina (1-2 equiv) em 1 :1 MeOH-água foi agitada na temperatura ambiente por 48 horas. 0solvente foi removido em vácuo. 0 resíduo foi retomado emcloreto de metileno e cromatografado sobre silica gel paraproporcionar o composto desejado.
Procedimento Geral N:
Mesilato Formation (A)
O apropriado álcool (1 equiv) foi dissolvido empiridina e treatado com cloreto de metano-sulfonila (2,2equiv) a 0°C. A reação aquecida até a temperatura ambiente eagitada por 4 h, resfriada rapidamente com bicarbonato desódio, e extraída com cloreto de metileno. Os extratos foramsecados e concentrados para proporcionar o apropriadomesilato que foi usado sem purificação adicional.
Mesilato Formation (B)
Ao apropriado álcool (1 equiv), cloreto de metano-sulfonilao (1 equiv), trietilamina (1 equiv) em cloreto demetileno foi agitado na temperatura ambiente por 1 a 8horas. A mistura reacional foi resfriada rapidamente comágua, a camada orgânica foi separada e concentrada paraproduzir o desejado mesilato que foi usado sem purificaçãoadicional.
Procedimento Geral 0:
Deslocamento do MEsilato:
Uma solução 0,1M de mesilato em acetonitrila foitratada com 3 equiv. de amina e 3 equiv. de K2CO3 e aquecidaa 65-80°C com agitação por 24-75 horas. Uma vez julgadacompleta por APCI ou TLC, a reação foi resfriada rapidamentecom H2O e extraída com DCM. Cromatografia em sílica gel ouHPLC produziu o produto puro com rendimento de 30-75%.
Procedimento Geral P:Deslocamento de Haleto de BenzilaUma solução OfIM de imidazol em DMF foi tratadocom 1,1-2,1 equiv de haleto de benzila, e 2,1 equiv de K2CO3e aquecida a 65 C com agitação for 18-30 horas. Em algunscasos, a reação foi facilitada pela adição de 0,05 equiv deEt3NBnCl. Uma vez julgada completa por APCI ou TLC, a reaçãofoi resfriada rapidamente com H2O e extraída com EtOAc. Osextratos combinados foram lavados com H2O e solução aquosasaturada de cloreto de sódio, secada sobre MgSO4, filtrada econcentrada. De modo alternativo, as reações foram retomadaspor extração com DCM. Os extratos foram carregados sobrecartucho SCX SPE (1 g, Silicycle) . Após lavagem com MeOH, oproduto bruto foi eluído com IN TEA em MeOH. A cromatografiaem sílica gel ou HPLC produziu o produto puro com rendimentode 30-75%.
Procedimento geral R:Hidrólise do Éster0 éster (1 equiv) é dissolvido em THF:água (5:1) eLiOH (1,2 equiv) é acrescentado. A reação é agitada de umdia para o outro na temperatura ambiente, o solvente éremovido, água acrescentada, e o pH é ajustado para 7utilizando é ajustado para. 0 sólido é filtrado, lavado comágua e éter dietilico, e secado para produzir o ácidodesejado. Os intermediários seguintes foram preparadosatravés de métodos análogos àqueles descritos acima para oMétodo Geral F;
1-(3-Metil-oxetan-3-ilmetil)-4-nitro-lH-imidazol:Hl NMR, (400 MHz), CDC13) Ô 1,25 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,42(dd, J = 6,6 Hz, 37,3 Hz, 4H), 7,44 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) .
4-Nitro-I-[1-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-lH-imi-dazol: Hl NMR, (400 MHz) , CDC13) : δ 1,96 (d, 3H) , 5,49 (q,1H), 7,33 (d, 2H), 7,53 (s, 1H) ,7,67 (d, 2H) ,7,78 (s, 1H).
l-benzil-4-nitro-lH-imidazol: foi preparado deacordo com o procedimento de Searcey, M.; Pye, P. L.; Lee,J. B.; Synth. Commun.; EN; 19; 7,8; 1989; 1309-1316.
Éster metilico de ácido 1- (4-Nitro-imidazol-l-il) -ciclobutanocarboxílico; MS 240 m/z (M+l).
Éster metilico de ácido 2-(4-Nitro-imidazol-l-il) -ciclobutanocarboxílico; MS 240 m/z (M+l).
Os intermediários seguintes foram preparados apartir de dinitroimidazol através de métodos análogosàqueles descritos acima para o Método Geral M;
1-indan-l-il-4-nitro-lH-imidazol; MS 230 m/z(M+l).
(IR,2S)-(1-(4-Nitro-imidazol-l-il)-indan-2-ol: MS246 m/z (M+l).
(1S,2R)-(1-(4-Nitro-imidazol-l-il)-indan-2-ol: MS246 m/z (M+l).
2-(4-fluorfenil)-2-(4-nitro-lH-imidazol-l-il)-eta-nol; MS 252 m/z (M+l)108
(2-(4-nitro-lH-imidazol-l-il)fenil)metanol; MS 220
m/z (M+l).
2- (4-nitro-lH-imidazol-l-il) -2-fenilacetato_de
metila; MS 262 m/z (M+l).
Os nitroimidazóis seguintes foram preparadosatravés de métodos análogos àqueles descritos acima para oMétodo Geral H:
2, 2-dimetil-N-(2-(4-nitro-lH-imidazol-l-il)-2-feniletil)propan-l-amina
2-(4-nitro-lH-imidazol-l-il)-2-fenilacetato demetila foi convertida ao composto titulo utilizando ummétodo análogo ao do Procedimento Geral H para produzir ocomposto titulo: MS 303 m/z (M+l).
Os apresentados a seguir foram preparados comodescrito:
4-Nitro-l-(2-pirrolidin-l-ilmetil-ciclobutil)-lH-imidazol
Uma mistura do éster metilico do ácido 2-(4-Nitro-imidazol-l-il)-ciclobutanocarboxilico (2,640 g, 0,01105mol) , complexo borano-sulfeto de dimetila (1M em tetraidro-furano) (33,2 mL, 0, 0332 mol) e tetraidrofurano (10 mL) foiaquecida a refluxo por 17 horas. A reação foi resfriadarapidamente por água. 0 solvente volátil foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraídocom acetato de etila três vezes. Os extratos combinadosforam lavados com solução aquosa saturada de cloreto desódio e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi emseguida evaporado sob pressão reduzida para produzir [2-(4-Nitro-imidazol-l-il)-ciclobutil]-metanol (0,825 g, 0,00419mol) como um sólido branco. M+l =198,1.
[2-(4-Nitro-imidazol-l-i1)-ciclobutil]-metanol foiconvertido a éster 2-(4-nitro-imidazol-l-il)-ciclobutilmetí-lico de ácido metano-sulfônico seguindo o Procedimento GeralN; MS 276,3 m/z (M+l).
o éster 2-(4-nitro-imidazol-l-il)-ciclobutilmetí-lico de ácido metano-sulfônico foi convertido ao compostotitulo seguindo o Procedimento Geral O; MS 251,5 m/z (M+l).
Os mesilatos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles descritos acima para o Método Geral N:
Éster 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-penta-noilamino}-imidazol-l-il)-etilico de ácido metano-sulfônico[1-(2-hidróxi-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida de
ácido 2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanóico (No.de Série U.S. 11/078, 898 depositado em 11 de março, 2005)foi convertido ao composto titulo; MS 459.0 m/z (M+l).
Éster 3-(4-[2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilaminol-imidazol-l-il}-propilico de ácidometano-sulfônico
[1-(3-hidróxi-propil)-lH-imidazol-4-il]-amida deácido 2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanóico foi convertido ao composto titulo; MS 485 m/ζ(M+l).
Éster 2-(4-[2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilaminol-imidazol-l-il}-propilico de ácido
metano-sulfônico[1-(2-hidróxi-l-metil-etil)-lH-imidazol-4-il] -amida de ácido 2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico foi convertido ao composto titulo; MS485,5 m/z (M+l).
Ester 3-{4-[2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-l-il)-3-metil-butilico de
ácido metano-sulfônico[1-(3-hidróxi-l,1-dimetil-propil)-lH-imidazol-4-il]-amida de ácido 2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico foi convertido ao composto titulo; MS513 m/z (M+l).
Os intermediários seguintes foram preparadosatravés de métodos análogos àqueles descritos acima para aredução do apropriado nitroimidazol utilizando o MétodoGeral G seguido por acoplamento ao apropriado ácidoutilizando Procedimento Geral A, método F.
(l-benzil-lH-imidazol-4-il)-amida de ácido 2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanóico
l-benzil-4-nitro-lH-imidazol foi reduzido e aco-plado com ácido 2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-penta-nóiko para produzir o composto titulo; MS 470 m/ζ (M+l).
éster metilico de ácido (4-{2-[2-(3,5-Diflúor-fenil) -acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il) acético
éster metilico de ácido (4-Nitro-imidazol-l-il)-acético foi reduzido e acoplado com ácido 2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanóico para produzir o compostotitulo; MS 409,1 m/z (M+l).
éster metilico de ácido 1-(4-{2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino)-imidazol-l-il) -Ciclobutanocarboxilicoéster metilico de ácido 1-(4-Nitro-imidazol-l-il)-ciclobutanocarboxilico foi reduzido e acoplado com ácido 2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanóico para produziro composto titulo; MS 463,0 m/z (M+l).
Éster metilico de ácido 2-(4-{2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino)-imidazol-l-il) -Ciclobutanocarboxilicoéster metilico de ácido 2-(4-Nitro-imidazol-l-il)-ciclobutanocarboxilico foi reduzido e acoplado com ácido 2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanóico para produziro composto titulo; MS 463,1 m/z (M+l).
Éster metilico de ácido 1-{4-[2-(5,7-Diflúor-1, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanoilamino] -imidazol-l-il} -ciclobutanocarboxilico
Éster metilico de ácido 1-(4-Nitro-imidazol-l-il)-ciclobutanocarboxilico foi reduzido e acoplado com ácido 2-(6, 8-Diflúor-1, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanói-co para produzir o composto titulo; MS 475,5 m/z (M+l).
Éster metilico de ácido 2-{4-[2-(6,8-Diflúor-1, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -propionilaminol-imidazol-1-il)-2-metil-propiônico
Éster metilico de ácido 2-Metil-2-(4-nitro-imidazol-l-il)-propiônico foi reduzido e acoplado com ácido2- (6, 8-Dif lúor-1, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -propiô-25 nico ácido para produzir o composto titulo; MS 421,5 m/ζ(M+l).
Éster metilico de ácido 2-{4-[2-(6,8-Diflúor-1, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanoilamino] -imidazol-1-il]-propiônicoÉster metílico de ácido 2-(4-Nitro-imidazol-l-il)-propiônico foi reduzido e acoplado com ácido 2-( 6,8-Diflúor-1, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico para produ-zir o composto titulo; MS 435,5 m/z (M+l').
Éster metilico de ácido 3-{4-[2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilaminol-imidazol-1-
il)-3-metil-butíricoÉster metilico de ácido 3-Metil-3-(4-nitro-imidazol-l-il)-butirico foi reduzido e acoplado com ácido 2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanói-co para produzir o composto titulo; MS 463,5 m/ζ (M+l).
Éster metilico de ácido 2-(4-[2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il]-2-metil-propiônico
2-Metil-2-(4-nitro-imidazol-l-il)-propiônico ácidoéster metilico foi reduzido e acoplado com ácido 2-(6, 8-Diflúor-1, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanóico paraproduzir o composto titulo; MS 449,3 m/z (M+l).
Éster ter-butílico de ácido {1-[ 1-(3-oxo-butil)-lH-imidazol-4-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico4-(4-nitro-lH-imidazol-l-il)butan-2-ona foi redu-zido e acoplado com 2-[(ter-butoxicarbonil)amino]pentanóicoácido para produzir o composto titulo; MS 353 m/z (M+l).
Éster metilico de ácido 3-{4-[2-(6,8-Diflúor-1,2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanoilamino] -imidazol-l-il)-propiônico; MS 435 m/z (M+l).
2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido_pentanóico_[1- (l-metil-3-oxo-butil) -IH-imidazol-4-il}amida; MS 433 m/z (M+l).
Os grupos Boc seguintes foram removidos seguindo ométodo geral D;
Cloridrato de [1-(3-oxo-butil)-lH-imidazol-4-il]-amida de ácido 2-Amino-pentanóico; MS 253 m/z (M+l).
{1-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil-lH-imidazol-4-il)-amida de ácido 2-Amino-pentanóico; MS352,3 m/z (M+l).
(1-(1, l-dimetil-3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-pro-pil)-lH-imidazol-4-il)-amida de ácido 2-Amino-pentanóico: MS359 m/z (M+l).
{!-[!, l-dimetil-3-(2.2,2-trifluor-l-fenil-etilami-no) -propil]-lH-imidazol-4-il}amida de ácido 2-Amino-penta-nóico; MS 426 m/z (M+l).
ácido 2-amino pentanóico {1-[1,l-dimetil-3-(1-fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida: MS 372 m/z(M+l).
Os álcoois seguintes foram preparados pela reduçãodos correspondentes ésteres usando métodos análogos àquelesdescritos acima utilizando o Método Geral I;
[1- (2-hidróxi-etil) -lH-imidazol-4-il] -amida_de
ácido 2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanóico: MS381,1 m/z (M+l).
[1-(3-hidróxi-propil)-lH-imidazol-4-il}amida deácido 2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanóico: MS 407 m/z (M+l).
[1-(2-hidróxi-1-metil-etil)-lH-imidazol-4-il] -amida de ácido 2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico; MS 407,5 m/z (M+l).
Éster ter-butllico de ácido {1-[1-(3-hidróxi-l,1-dimetil-propil) -lH-imidazol-4-ilcarbamoil] -butil} carbâmico;MS 369 m/z (M+l).
Os aldeidos seguintes foram preparados por oxida-ção a partir do correspondente álcool usando métodos aná-logos àqueles descritos acima utilizando o Método Geral J;
H-(1-formil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida deácido 2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanóico; MS419,1 m/z (M+l).
[1-(1-formil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il}amida deácido 2-(5, 7-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanóico; MS 431,5 m/z (M+l).
(2S)-2-(5,7-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-3-ilamino) -N- (1- (2-formilfenil) -lH-imidazol-4-il) -pentanamida;éster ter-butilico de ácido {1-[1-(1,l-Dimetil-3-oxo-propil) - lH-imidazol-4-ilcarbamoil-butil} -carbâmico : MS367 m/z (M+l).
Os ácidos seguintes foram preparados por hidrólisea partir dos correspondentes ésteres usando métodos análogosàqueles descritos acima utilizando o Método Geral R;
Éster metilico de ácido 3-{4-[2-(6,8-Diflúor-1,2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanoilamino] -imida-zol-l-il)-3-metil-butírico; MS 449,6 m/z (M+l).
Ácido_2-{ 4 - [2 - (6, 8-Dif lúor-1, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanoilamino] -imidazol-l-il) -2-metil-propiônico; MS 435,4 m/z (M+l)Ácido 2-{ 4-[2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naf-talen-2-ilamino) -propionilamino] -imidazol-l-il) -2-metil-pro-piônico: MS 407,5 m/z (M+l).
Procedimento para a síntese de ácido 2-(6,8-Di-flúor-1, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico; Pro-cedimento Geral Q:
Combinar cloridrato de éster de L-norvalin metila(1 equiv) com 6, 8-diflúor-3,4-diidro-lH-naftalen-2-ona (1equiv) em cloreto de metileno e agitar por 30 min. Eacrescentar triacetóxi boroidreto de sódio (1,1 equiv) eagitar na temperatura ambiente de um dia para o outro. Areação é resfriada rapidamente com solução aquosa de bicar-bonato de sódio, extraída com cloreto de metileno, secada, econcentrada. O material resultante foi purificado através decromatografia em sílica gel para produzir os separadosdiastereômeros de éster metílico de ácido 2-(6,8-Diflúor-1,2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico: Diastereô-mero 1; Diastereômero 1; 13C NMR (100 MHz, CDC13) 14,0,19,4, 27,7, 28,2, 29,5, 29,6, 36,3, 51,1, 58,7, 100,7,100,9, 101,2, 110,5, 110,7, 110,8, 118,5, 118,6, 141,1,159,7, 159,8, 162,1, 176,7; MS m/z 298,3, (M+l).Diastereômero 2; Diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CDC13) 14,0,19,3, 28,3, 28,4, 28,5, 30,3, 36,4, 51,1, 52,0, 58,5, 100,7,100,9, 110,5, 110,7, 176,8; MS m/z 298,3 (M+l).
Éster metílico de ácido 2-(6,8-Diflúor-l, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico (1 equiv) é dissol-vido em THF:água (5:1) e LiOH (1,2 equiv) é acrescentado. Areação é agitada de um dia para o outro na temperaturaambiente, o solvente é removido, água é acrescentada, e o pHé ajustado para 7 utilizando 1 N hidrocloric ácido. 0 sólidoé filtrado, lavado com água e éter dietilico, e secado paraproduzir ácido 2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico; Ácido derivado do diastereômero 1: HlNMR (400 MHz, CD30D) 0,99 (t, 3H, J = 7,5), 1,48 (m, 2H) ,1,82 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,28(s, 1H), 3,42 (m, 1H) , 3,74 (m, 1H) , 6,80 (m, 2H) . (MS m/z284,3 (M+l). Ácido derivado do diastereômero 2: Hl NMR (400MHz, CD30D) 0,94 (t, 3H, J = 7,6), 1,42 (m, 2H) , 1,56 (m,3H) , 1,96 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 3,15 (m, 1H) ,3,25 (m, 1H), 6,64 (m, 2H); MS m/z 284,2 (M+l).
Os intermediários seguintes foram preparados em ummodo análogo ao Método Q começando com um apropriado aminoácido e cetona ou starting amino-éster e cetona; ou oaminoéster é acilado utilizando Procedimento Geral A seguidopor hidrólise.
Ácido (S)-2-(2-(3,5-difluorfenil)acetamido)-2-fenilacético; MS 304 m/z (M-l ).
Ácido (S)-2-(2-(3,5-difluorfenil)acetamido)-2-(pi-ridin-3-il)acético; MS 305 m/z (M-l ).
Ácido (S) -2-(2-(3,5-difluorfenil)acetamido)-2-(4-fluorfenil) acético; MS 322 m/z (M-l).
Ácido (S)-2-(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronafta-len-3-ilamino)-2-fenilacético; MS 316 m/z (M-l ) .
Ácido (S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propiônico; MS 256.5 m/z (M+l).
Ácido (S)-2-(l,2,3,4-Tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico; MS 246,5 m/z (M-I).
Os intermediários seguintes foram preparados em ummodo análogo ao Método B começando com uma apropriada aminae cetona/aldeido.
Ester ter-butilico de ácido (1-{1-[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-1,l-dimetil-etil-lH-imidazol-4-ilcarbamoil}-butil)-carbâmico; MS 452,1 m/z (M+l).
[1-(3-oxo-butil)-lH-imidazol-4-il]-amida de ácido2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-penta-nóico: MS 419 m/z (M+l).
Ester ter-butilico de ácido [ 1-(1-{1,l-Dimetil-3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-ilcarba-moil)-butili-carbâmico; MS 459 m/z (M+l).
Ester ter-butilico de ácido (1-{1-[1,l-Dimetil-3-(2,2, 2-trifluor-l-fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il-carbamoil}-butil)-carbâmico; MS 526 m/z (M+l).
Éster ter-butilico de ácido (1-{1-[ 1,l-Dimetil-3-(1-fenil-etilamino) -propil] -lH-imidazol-4-ilcarbamoil}-butil)-carbâmico; MS 472 m/z (M+l).
Os Exemplos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles descritos acima para o ProcedimentoGeral 0;
Exemplo 1
(S) -2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico1- [2-(3-etóxi-propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com 3-etoxipropil amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 446,2 m/z (M+l).
Exemplo 2
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico{1-[2-(octaidro-pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etil]-IH-imidazol-4-il)-amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il)-etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 517,2 m/z (M+l);.
Exemplo 3
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóicoH-[2-(Η ,4ldioxan-2-ilmetil-metil-amino)-etil]-lH-imidazol-4-il)-amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il)-etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 494,2 m/z (M+l).
Exemplo 4
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(1-[2-(2-metóxi-l-metil-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il) -amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil) -acetilamino] -pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 452,2 m/z (M+l).
Exemplo 5
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(1-[2-(3-oxo-piperazin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il) -amidaÁcido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 463,2 m/z (M+l).
Exemplo 6
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóicoM-(2-benzilamino-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 470,2 m/z (M+l).
Exemplo 7
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico{1-[2-(3-butóxi-propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il)-amidaÁcido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil) -acetilamino] -pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 494,2 m/z (M+l).
Exemplo 8
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico{1-[2-((IR,2S)-2-hidroximetil-cicloexilamino)-etil] -IH-
imidazol-4-il)-amidaÁcido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil) -acetilamino] -pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil éster25 foi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 492,2 m/z (M+l).
Exemplo 9
2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico {1-
15
20[(4aS, 8aS)-2-(octaidro-isoquinolin-2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il)-amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 502,2 m/z (M+l).
Exemplo 10
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico{1-[2-(3-isopropoxi-propilamino)-etil-lH-imidazol-4-il}-
amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il)-etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 480,2 m/z (M+l).
Exemplo 11
(S) -2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico{1-[2-(octaidro-isoquinolin-2-il)-etil-lH-imidazol-4-
il}amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-20 fenil) -acetilamino] -pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 502,2 m/z (M+l).
Exemplo 12
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico25 {1-[2-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[4,4'-]bipiridinil-l-il) -etil-
lH-imidazol-4-il}amidaÁcido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil) -acetilamino] -pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 525,2 m/z (M+l).
Exemplo 13
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico{1-[2-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 500,2 m/z (M+l).
Exemplo 14
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico{1-[2-(indan-l-ilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil) -acetilamino] -pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 496,2 m/z (M+l).
Exemplo 15
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(1-[2-(benzil-metil-amino)-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida-
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil) -acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il)-etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 484,2 m/z (M+l).
Exemplo 16
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico{1-[2-(indan-2-ilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il)-amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil) -acetilamino] -pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 496,2 m/z (M+l).
Exemplo 17
(S) -2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(1-[2-(3, 4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil-lH-imidazol-4-
il}amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 496,2 m/z (M+l).
Exemplo 18
(S) -2- [2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico{1-[2-(2-propoxi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 466,2 m/z (M+l).
Exemplo 19
(S) -2- [2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico{1-[2-(3-benzil-pirrolidin-l-il)etil]-lH-imidazol-4-il} amidaÁcido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 524,2 m/z (M+l).
Exemplo 20
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico
{1- [2- (3-piridin-2-il-pirrolidin-l-il) -etil] -lH-imidazol-4-il}amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil) -acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il)-etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 511,2 m/z (M+l).
Exemplo 21
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(1-[2-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil) -acetilamino] -pentanoilamino} -imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 485,2 m/z (M+l).
Exemplo 22
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(1-(2-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-etil)-IH-
imidazol-4-il)-amidaÁcido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 500,1 m/z (M+l).
Exemplo 23
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico{1-[2-(2-ter-butóxi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il) -etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 480,2 m/z (M+l).Exemplo 23A
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(1-[2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}amida
Ácido metano-sulfônico 2-(4-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil) -acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il)-etil ésterfoi reagido com a apropriada amina para proporcionar ocomposto titulo: MS 511,2 m/z (M+l).
Os Exemplos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles descritos acima para o ProcedimentoGeral P;
Exemplo 2 4
(S) -2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico[1-(2-flúor-benzil)-lH-imidazol-4-il]-amida2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico (lH-imidazol-4-il)-amida foi reagido com o apropriadohaleto de benzila para proporcionar o composto titulo: MS445,1 m/z (M+l).
Exemplo 2 5
(S) -2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico[1-(3-flúor-benzil)-lH-imidazol-4-il]-amida2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico (lH-imidazol-4-il)-amida foi reagido com o apropriadohaleto de benzila para proporcionar o composto titulo: MS445,1 m/z (M+l).
Exemplo 2 6
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico[1-(4-metil-benzil)-lH-imidazol-4-il]-amida2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico (lH-imidazol-4-il)-amida foi reagido com o apropriadohaleto de benzila para proporcionar o composto titulo: MS441,1 m/z (M+l).
Exemplo 27
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico[1-(4-metóxi-benzil)-lH-imidazol-4-il]amida2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico (lH-imidazol-4-il)-amida foi reagido com o apropriadohaleto de benzila para proporcionar o composto titulo: MS457,3 m/z (M+l).
Exemplo 28
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico[1-(4-ter-butil-benzil)-lH-imidazol-4-il]-amida
2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico (lH-imidazol-4-il)-amida foi reagido com o apropriadohaleto de benzila para proporcionar o composto titulo: MS483,3 m/z (M+l).
Os Exemplos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles descritos acima para o ProcedimentoGeral B;
Exemplo 29
(S) -2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico[1-(1-pirroIidin-l-iImetil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il] -amida
2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico [1-(1-formil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foireagido com a apropriada amina para proporcionar o compostotitulo: MS 474,1 m/z (M+l).
Exemplo 30
(S) -2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico
H-(1-dimetilaminometil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il}amida2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico [1-(1-formil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foireagido com a apropriada amina para proporcionar o compostotitulo: MS 448,5 m/z (M+l).
Exemplo 31
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico[1-(1-piperidin-l-ilmetil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]amida2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico [1-(1-formil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foireagido com a apropriada amina para proporcionar o compostotitulo: MS 488,5 m/z (M+l).
Exemplo 32
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico{1-(1-morfolin-4-ilmetil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il} amida2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico [1-(1-formil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foireagido com a apropriada amina para proporcionar o compostotitulo: MS 490,5 m/z (M+l).
Exemplo 31A
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(1-(1-[((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)metil] -
ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico [1-(1-formil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foireagido com a apropriada amina para proporcionar o compostotitulo: MS 518,5 m/z (M+l).
Exemplo 32A
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(1-d-[(2,2,2-trifluor-etilamino)-metil]-ciclobutil}-IH-imidazol-4-il)-amida2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico [1-(1-formil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foireagido com a apropriada amina para proporcionar o compostotitulo:. MS 502,4 m/z (M+l).
Exemplo 33
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(!-(!-[((R)-1-cicloexil-etilamino)-metil]-ciclobutil) -IH-imidazol-4-il)-amida
2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico [1-(1-formil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foireagido com a apropriada amina para proporcionar o compostotitulo: MS 530,5 m/z (M+l).
Exemplo 34
(S)-2-(5,7-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico PI-(1-pirrolidin-l-ilmetil-ciclobutil)-IH-imidazol-4-il]-amida
2-(5,7-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-no)-ácido pentanóico [1-(1-formil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foi reagido com a apropriada amina para pro-porcionar o composto titulo: MS 486,5 m/z (M+l).
Exemplo 35
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(1-(1-[(2,2-dimetil-propilamino)-metil]ciclobutil}-IH-
imidazol-4-il)-amida2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico [1-(1-formil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foireagido com a apropriada amina para proporcionar o compostotitulo: MS 490,5 m/z (M+l).
Exemplo 36
(S)-2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-(H(2,2,2-trifluor-etilamino)-metil1-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida2-(5,7-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-no)-ácido pentanóico [1-(1-formil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foi reagido com a apropriada amina para pro-porcionar o composto titulo: MS 514,5 m/z (M+l).
Exemplo 37
(S) -2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-(1-[(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-ciclobutilH H-imidazol-4-il)-amida2-(5, 7-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-no)-ácido pentanóico [ 1-(1-formil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foi reagido com a apropriada amina para propor-cionar o composto titulo: MS 502,6 m/z (M+l).
Exemplo 38
(S) -2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-{1-[((R)-1-cicloexil-etilamino)-metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida2-(5, 7-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-no)-ácido pentanóico [1-(1-formil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-129
il]-amida foi reagido com a apropriada amina para propor-cionar o composto titulo: MS 542,6 m/z (M+l).
Exemplo 39
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-dimetilaminometil-ciclobutil)-IH-imidazol-4-il]-amida2-(5,7-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-no)-ácido pentanóico [1-(1-formil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foi reagido com a apropriada amina para propor-cionar o composto titulo: MS 460,6 m/z (M+l).
Exemplo 4 0
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico Pl-(1-piperidin-l-ilmetil-ciclobutil)-IH-imidazol-4-il]-amida2-(5, 7-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-no)-ácido pentanóico [1-(1-formil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foi reagido com a apropriada amina para propor-cionar o composto titulo: MS 500,6 m/z (M+l).
Exemplo 41
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico [1-(l-morfolin-4-ilmetil-ciclobutil)-IH-imidazol-4-il]-amida
2-(5, 7-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-no)-ácido pentanóico [1-(1-formil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foi reagido com a apropriada amina para propor-cionar o composto titulo: MS 502,6 m/z (M+l).
Exemplo 4 2
(S) -2- (6, 8-Dif lúor-1, 2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-{1-[((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)metil]-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il)-amida
2-(5,7-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-no)-ácido pentanóico [1-(1-formil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida foi reagido com a apropriada amina para propor-cionar o composto titulo: MS 530,6 m/z (M+l).
Exemplo 4 3
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[2-((R)-1-Cicloexil-etilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il)-amida
2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-no)-ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-oxo-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida (N° de Série U.S. 11/078,898 depositado em 11de março, 2005) foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo MS 530,4 m/z (M+l).
Exemplo 4 4
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-(1,l-dimetil-2-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil)-lH-imidazol-4-il)-amida2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-
no)-ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-oxo-etil)-lH-imida-zol-4-il]-amida (No. de Série U.S. 11/078,898 depositado em11 de março, 2005) foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo MS 518,4 m/z (M+l).
Exemplo 45
(S) -2 - ( 6, 8-Diflúor-1, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-{ 2-[(1-hidróxi-Cicloexilmetil)-amino]-1, 1-dimetil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-no)-ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-oxo-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida (No. de Série U.S. 11/078,898 depositado em 11de março, 2005) foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo MS 532,6 m/z (M+l).
Exemplo 4 6
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -
ácido pentanóico (1-(2-[(4-hidróxi-tetraidro-piran-4-ilmetil) -amino] -1, 1-dimetil-etil}-lH-imidazol-4-il) -amida2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-no)-ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-oxo-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida (No. de Série U.S. 11/078,898 depositado em 11de março, 2005) foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo MS 534,6 m/ζ (M+l).
Exemplo 4 7
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-[2-(2-metóxi-2-metil-propilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il)-amida2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami- no)-ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-oxo-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida (No. de Série U.S. 11/078,898 depositado em 11de março, 2005) foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo MS 506,5 m/z (M+l).
Exemplo 4 8
(S) -2- (6, 8-Dif lúor-1, 2 , 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-(1,l-dimetil-2-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-aminol-etil}-lH-imidazol-4-il) amida
2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-no)-ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-oxo-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida (No. de Série U.S. 11/078,898 depositado em 11de março, 2005) foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo MS 504,5 m/z (M+l).
Exemplo 4 9
(S) -2-(6, 8-Diflúor-Iy2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-[2-(cicloexilmetil-amino)-1,1-dimetil-
etil]-IH-imidazol-4-il}amida2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami- no)-ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-oxo-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida (No. de Série U.S. 11/078,898 depositado em 11de março, 2005) foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo MS 516,6 m/z (M+l).
Exemplo 50
(S) -2- [2- (3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico{1-[2-( (R)-1-cicloexil-etilamino)-1,1-dimetil-etil] -IH-
imidazol-4-il}amida2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico [1-(1, l-dimetil-2-oxo-etil)-lH-imidazol-4-il] -amida(No. de Série U.S. 11/078, 898 depositado em 11 de março,2005) foi tratado com a apropriada amina para produzir ocomposto titulo MS 518,2 m/z (M+l).
Exemplo 51
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(1- (1, l-dimetil-2- [ (tetraidro-piran-4-ilmetil) -amino] -etil}-
lH-imidazol-4-il}amida2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico [1-(1, l-dimetil-2-oxo-etil)-lH-imidazol-4-il] -amida(No. de Série U.S. 11/078,898 depositado em 11 de março,2005) foi tratado com a apropriada amina para produzir ocomposto titulo MS 506,4 m/z (M+l).
Exemplo 52
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[3- ( (S)-1-fenil-etilamino)-butil] -IH-imidazol-4-il}amida2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilami-no)-ácido pentanóico [1-(3-oxo-butil)-lH-imidazol-4-il]-amidafoi tratado com a apropriada amina para produzir o compostotitulo MS 524,1 m/z (M+l).
Exemplo 53
(S)-2-(Diciclopropilmetil-amino)-ácido pentanóico [1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida[1-(1, l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imida-zol-4-il]-amida de ácido 2-amino pentanóico (No. de SérieU.S. 11/078,898 depositado em 11 de março, 2005) foi tratadocom o apropriado cetona para produzir o composto titulo MS402, 6 m/z (M+l) .
Os Exemplos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles descritos acima para o ProcedimentoGeral I;
Exemplo 54
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico[1-(1-hidroximetil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il] -amidaéster metílico de ácido 1-(4-{2-[2-(3,5-Diflúor-fenil) -acetilamino] -pentanoilamino}-imidazol-l-il) -Ciclobu-tanocarboxilico foi reduzido para produzir o compostotitulo: MS 421,1 m/z (M+l).
Exemplo 55
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóicoH-(2-hidroximetil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amidaéster metilico de ácido 2-(4-{2-[2-(3,5-Diflúor-fenil) -acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l-il)-Ciclobu-tanocarboxilico foi reduzido para produzir o compostotitulo: MS 421,1 m/z (M+l).
Exemplo 56
(S)-2-(5,7-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-hidroximetil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il}amida
éster metilico de ácido 1-{4-[2-(5,7-Diflúor-1, 2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-ciclobutanocarboxilico foi reduzido para produzir ocomposto titulo: MS 433,5 m/z (M+l).
Os Exemplos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles descritos acima para o ProcedimentoGeral K;
Exemplo 57
(S) -2-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilaminol-ácidopentanóico [1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-IH-imidazol-4-il]-amida
[1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imida-25 zol-4-il]-amida de ácido 2-amino pentanóico (No. de SérieU.S. 11/078,898 depositado em 11 de março, 2005) foi tratadocom o apropriado epóxido para produzir o composto titulo: MS464,3 m/z (M+l).
15
20Exemplo 58
(S)-2-[2-(3,4 Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-ácidopentanóico [1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil) -IH-imidazol-4-il]-amida
[1-(1, l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imida-zol-4-il]-amida de ácido 2-amino pentanóico (No. de SérieU.S. 11/078,898 depositado em 11 de março, 2005) foi tratadocom o apropriado epóxido para produzir o composto titulo: MS464,3 m/z (M+l).
Exemplo 59
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-ácidopentanóico [1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-IH-imidazol-4-il]-amida
[1-(1, l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imida-zol-4-il]-amida de ácido 2-amino pentanóico (No. de SérieU.S. 11/078,898 depositado em 11 de março, 2005) foi tratadocom o apropriado epóxido para produzir o composto titulo: MS464,5 m/z (M+l).
Exemplo 60
(S) -2-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-ácidopentanóico {1-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il) -1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il)-amida[1-(1, 1-dimetil-2-(2,6-dimetilmorfolino-l-il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida de ácido 2-Amino-pentanóico foitratado com o apropriado epóxido para produzir o compostotitulo: MS 508,5 m/z (M+l).
Exemplo 61
(S)-2-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)-amino]-ácido pentanóico[1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imidazol-4-il}amida
[1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imida-zol-4-il]-amida de ácido 2-amino pentanóico (No. de Série U.S. 11/078,898 depositado em 11 de março, 2005) foi tratadocom o apropriado epóxido para produzir o composto titulo: MS420,6 m/z (M+l).
Os Exemplos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles descritos acima para o ProcedimentoGeral O;
Exemplo 62
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-((R)-1-fenil-etilamino)-propil]-IH-imidazol-4-il}-amida
éster 3-{4-[2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naf-talen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-l-il}-propilio deácido metano-sulfônico foi tratado com a apropriada aminapara produzir o composto titulo: MS 510,1 m/z (M+l).
Exemplo 63
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[3-(3-metil-benzilamino)-propil-lH-imidazol-4-il}amida
éster 3-{4-[2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naf-talen-2-ilamino) -pentanoilamino] -imidazol-l-il} -propilico deácido metano-sulfônico foi tratado com a apropriada aminapara produzir o composto titulo: MS 510,53 m/ζ (M+l).
Exemplo 64
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[3-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-propil-
lH-imidazol-4-il)-amidaéster 3-{4-[2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naf-talen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-l-il}-propilico deácido metano-sulfônico foi tratado com a apropriada aminapara produzir o composto titulo: MS 526,54 m/z (M+l).
Exemplo 65
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[3-(2-cloro-benzilamino)-propil]-IH-imidazol-4-il}-amida
Ácido metano-sulfônico 3-{4-[2-(6,8-diflúor-1, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-l-il} -propil éster foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 530,5 m/z (M+l).
Exemplo 66
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[3-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il) -propil]-lH-imidazol-4-il)-amidaÁcido metano-sulfônico 3-{4-[2-(6,8-diflúor-1, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-l-il} -propil éster foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 522,53 m/z (M+l).
Exemplo 67
(S)-2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[3-(indan-2-ilamino)-propil]-IH-imidazol-4-il)-amida
Ácido metano-sulfônico 3-{4-[2-(6,8-diflúor-1, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanoilamino] -imidazol-1-il}-propil éster foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 522,52 m/z (M+l).
Exemplo 68
(S) -2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(1-metoximetil-propilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il)-amida
Ácido metano-sulfônico 3-{4-[2-(6,8-diflúor-1, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-propil éster foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 492,53 m/z (M+l).
Exemplo 69
(S) -2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[3-(4-cloro-benzilamino)-propil] -IH-imidazol-4-il]-amida
Ácido metano-sulfônico 3-{4-[2-( 6,8-diflúor-1,2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-propil éster foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 530,5 m/z (M+l).
Exemplo 70
(S) -2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[3-(2-metil-benzilamino)-propil]-IH-
imidazol-4-il}amidaÁcido metano-sulfônico 3-{4-[2-(6,8-diflúor-l, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-propil éster foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 510,5 m/z (M+l).
Exemplo 71
(S) -2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-IH-
imidazol-4-il}-amidaÁcido metano-sulfônico 3-{4-[2-(6,8-diflúor-1, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-propil éster foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 464,2 m/z (M+l).
Exemplo 72
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propil) -lH-imidazol-4-il)-amida
Ácido metano-sulfônico 3-{4-[2-(6,8-diflúor-l,2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-propil éster foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 497,5 m/z (M+l).
Exemplo 7 3
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[3-( (S)-1-p-tolil-etilamino)-propil]-IH-
imidazol-4-il}amidaÁcido metano-sulfônico 3-{4-[2-(6,8-diflúor-1, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanoilamino] -imidazol-1-il}-propil éster foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 524,6 m/z (M+l).
Exemplo 7 4
(S) -2- (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[3-(4-metóxi-benzilamino)-propil-lH-imidazol-4-il}-amida
Ácido metano-sulfônico 3-{4-[2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanoilamino] -imidazol-1-il}-propil éster foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 526,5 m/z (M+l).
Exemplo 7 5
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[3-(ciclopropiImeti1-amino)-propil] -IH-
imidazol-4-il}-amidaÁcido metano-sulfônico 3-{4-[2-(6,8-diflúor-1, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-propil éster foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 460,5 m/z (M+l).
Exemplo 7 6
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[3-(4-metil-benzilamino)-propil]-IH-imidazol-4-il}-amida
Ácido metano-sulfônico 3-{4-[2-(6,8-diflúor-l, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-propil éster foi tratado com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 510,5 m/z (M+l).
Os Exemplos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles descritos acima para o ProcedimentoGeral A, método F utilizando 2-{4-[2-(6,8-Diflúor-1, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-l-il}-2-metil-propiônico ácido e uma apropriada amina.
Exemplo 77
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[1-metil-l-(metil-fenetil-carbamoil)-
etil]lH-imidazol-4-il}-amidaMS 552,58 m/z (M+l).Exemplo 78
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(1,3-diidro-isobenzofuran-5-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amidaMS 552,55 m/z (M+l).
Exemplo 7 9
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-[1-(indan-l-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 550,53 m/z (M+l).
Exemplo 80
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 565,6 m/z (M+l).
Exemplo 81
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-{1-[2-(3-flúor-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 556,54 m/z (M+l).
Exemplo 82
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-{2-[3-ciano-piperidin-l-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 527,57 m/z (M+l).
Exemplo 83
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-(1-metil-l-rmetil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-carbamoil]-etil]-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 546,58 m/z (M+l).
Exemplo 84
(S)-2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1—{1-[etil-(2-pirazol-l-il-etil)-
carbamoil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 556,61 m/z (M+l).
Exemplo 85
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 564,59 m/z (M+l).
Exemplo 8 6
(S)-2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-{1-[(furan-2-ilmetil)-carbamoil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 514,51 m/z (M+l).
Exemplo 87
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-{2-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-1, l-dimetil-2-oxo-etil)-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 559,57 m/z (M+l).
Exemplo 88
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-H-metil-l-((3R,4S)-4-metilsulfanil-tetraidro-furan-3-i!carbamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 550,53 m/z (M+l).
Exemplo 8 9(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[2-(4-acetil-[1,4]-diazepan-l-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etil-lH-imidazol-4-il}-amidaMS 559.31 m/z (M+l).
Exemplo 90
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[ 1- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -etilcarbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 542,56 m/z (Μ+ 1).
Exemplo 91
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(3-metóxi-propilcarbamoil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 506,52 m/z (M+l).
Exemplo 92
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-carbamoil]-1-etil]-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 530,54 m/z (M+l).
Exemplo 93
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (l-{1-[ (2-ciano-etil)-metil-carbamoil]-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 501,51 m/z (M+l).
Exemplo 94
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-[1,l-dimetil-2-(3-metil-5,6-diidro-8H-[1,2, 4] triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-lH-imidazol-
4-il)-amidaMS 555,55 m/z (M+l).
Exemplo 95
(S)-2- (6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il amino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-fmetil-(1-metil-lH-imidazol-2-ilmetil)carbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amidaMS 542,48 m/z (M+l).
Exemplo 96
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-(1-[(2-dietilamino-etil)-metil-carbamoil]-1-metil-etil)-lH-imidazol-4-il) -amidaMS 547,62 m/z (M+l).
Os Exemplos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles descritos acima para o ProcedimentoGeral A, método F utilizando 2-{4-[2-(6,8-Diflúor-1, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-2-metil-propiônico ácido e uma apropriada amina.
Exemplo 97
2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-indan-l-il-isobutiramidaMS 522,56 m/z (M+l).
Exemplo 98
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-(1-[1, l-dimetil-2-oxo-2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-l-il) -etil]-lH-imidazol-4-il)-propionamida
MS 537,53 m/z (M+l)Exemplo 99
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-1-[2-(4-hvdrpxvmetil-4-metil-piperidin-l-il)-1,l-dimetil-2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il)-propionamidaMS 528,51 m/z (M+l).
Exemplo 100
2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-metil-N-fenetil-isobutiramida
MS 524,54 m/z (M+l).
Exemplo 101
2-(4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il)-N-etila-N-(2-pirazol-l-il-etil)-isobutiramida
MS 528,49 m/z (M+l).
Exemplo 102
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-{1-[2-(4-hidroximetil-4-metil-piperidin-l-il)-1,l-dimetil-2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamida
MS 518,53 m/z (M+l).
Exemplo 103
2- { 4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-(4-metil-benzil) -isobutiramida
MS 510,49 m/z (M+l).
Exemplo 104
2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionilaminol-imidazol-l-il]-N-(1,3-diidro-isobenzofuran-5-il)-isobutiramidaMS 524,47 m/z (M+l).
Exemplo 105
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-(1-[1,1]-dimeti1-2—oxo—2-(2-£enil-pirrolidin-l-il)-etil-lH-imidazol-4-il)-propionamida
MS 536,55 m/z (M+l).
Exemplo 106
(S) -N-{1-[2-(3-Ciano-piperidin-l-il)-1,l-dimetil-2-οχο-etil]-lH-imidazol-4-il}-2- (6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionamidaMS 499,46 m/z (M+l).
Exemplo 107
(S)-N-(l-{2-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il] -1,1-dimeti1-2-oxo-etil}-lH-imidazol-4-il)-2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionamidaMS 531,53 m/z (M+l).
Exemplo 108
2- { 4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionilaminol-imidazol-l-il}-N-((1R.2S)-2-hidroximetil-cicloexil)-isobutiramidaMS 518,53 m/z (M+l).
Exemplo 109
2- { 4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pr~opionilaminol-imidazol-l-il] -N- (3-metil-[1,2.4]oxadiazol-5-ilmetil)-isobutiramidaMS 502,43 m/z (M+l).
Exemplo 1102-(4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionilaminol-imidazol-l-il)-N-((S)-2-metóxi-l-metil-etil]-isobutiramidaMS 478,51 m/z (M+l).
Exemplo 111
2-(4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-(3-metóxi-propil) -isobutiramidaMS 478,58 m/z (M+l).
Exemplo 112
2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il]-N-H-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-etil]-isobutiramidaMS 514,51 m/z (M+l).
Exemplo 113
2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-(3-imidazol-l-il-propil)-isobutiramidaMS 514,56 m/z (M+l).
Exemplo 114
2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionilaminol-imidazol-l-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-isobutiramidaMS 533,58 m/z (M+l).
Os Exemplos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles descritos acima para a redução doapropriado nitroimidazol utilizando o Método Geral G seguidopor acoplamento ao apropriado ácido utilizando ProcedimentoGeral A, método F.
Exemplo 115
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico [1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-lH-imidazol-—4-il-amida
1-(3-Metil-oxetan-3-ilmetil)-4-nitro-lH-imidazolfoi reduzido e em seguida acoplado com 2-(6,8-Diflúor-1, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (No.de Série U.S. 11/078,898 depositado em 11 de março, 2005)para produzir o composto titulo: MS 433,3 m/z (M+l).
Exemplo 116
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico[1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-lH-imidazol-4-il}amida1-(3-Metil-oxetan-3-ilmetil)-4-nitro-lH-imidazolfoi reduzido e em seguida acoplado com 2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico (No. de Série U.S.11/078,898 depositado em 11 de março, 2005) para produzir ocomposto titulo: MS 421,3 m/z (M+l).
Exemplo 117
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-H-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-IH-imidazol-4-il)-amida
4-Nitro-I-[1-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-lH-imi-dazol foi reduzido e em seguida acoplado com 2-(6,8-Diflúor-25 1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (No.de Série U.S. 11/078,898 depositado em 11 de março, 2005)para produzir o composto titulo: MS 521,5 m/z (M+l).
Exemplo 118(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(1-[1-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-lH-imidazol-4-il}amida4-Nitro-I-[1-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-lH-imi-dazol foi reduzido e em seguida acoplado com com 2- [2- (3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico (No. de SérieU.S. 11/078,898 depositado em 11 de março, 2005) para. produzir o composto titulo: MS 509,5 m/z (M+l).
Exemplo 120
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico[1-(2-pirrolidin-l-ilmetil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il] -
amida
4-Nitro-l-(2-pirrolidin-l-ilmetil-ciclobutil)-IH-imidazol foi reduzido e em seguida acoplado com com 2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico (No. deSérie U.S. 11/078,898 depositado em 11 de março, 2005) paraproduzir o composto titulo: MS 474,6 m/z (M+l).
Exemplo 121
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(2-pirrolidin-l-ilmetil-ciclobutil)-IH-imidazol-4-il}amida
4-Nitro-l-(2-pirrolidin-l-ilmetil-ciclobutil)-IH-imidazol foi reduzido e em seguida acoplado com 2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido penta-nóico (No. de Série U.S. 11/078, 898 depositado em 11 demarço, 2005) para produzir o composto titulo: MS 486,6 m/z(M+l).
Exemplo 122
(S)-2-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácidopentanóico d-d ,l-dimetil-2-[ (tetraidro-piran-4-ilmetil) -amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida[2-(4-Nitro-imidazol-l-il)-propil]-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amina foi reduzida e em seguida acoplada com 2-(1,2, 3, 4-Tetraidro—naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico para -produzir o composto titulo: MS 482,6 m/z (M+l).
Exemplo 123
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(2-etóxi-etilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il)-amida(2-etóxi-etil)-[2-metil-2-(4-nitro-imidazol-l-il) -propil]-amina foi reduzida e em seguida acoplada com 2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido penta-nóico (No. de Série U.S. 11/078, 898 depositado em 11 demarço, 2005) para produzir o composto titulo: MS 492,6 m/z(M+l).
Exemplo 124
(S)-2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -N-{1-[2-(2-etóxi-etilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il.} -propionamida
(2-etóxi-etil)-[2-metil-2-(4-nitro-imidazol-l-il) -propil]-amina foi reduzida e em seguida acoplada com 2-(6,8-Diflúor-1, 2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -propiônico áci-do para produzir o composto titulo: MS 464,6 m/ζ (M+l).
Os Exemplos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles descritos acima para o ProcedimentoGeral A, método F
Exemplo 125(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico d-{2-[(1-hidróxi-Cicloexilmetil)-carbamoiil]-If1-dimetil-etil}-lH-imidazol-4-il}amida
3-{4-[2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-l-il}-3-metil-butirico áci-do foi acoplado com a apropriada amina para produzir ocomposto titulo: MS 560,5 m/z (M+l).
Exemplo 126
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[(1-hidróxi-Cicloexilmetil)-carbamoil]-1-metil-etil)-lH-imidazol-4-il)-amida
2-{4-[2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-l-il}-2-metil-propiônicoácido foi acoplado com a apropriada amina para produzir ocomposto titulo: MS 546,6 m/z (M+l).
Exemplo 127
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-[1-metil-l-[ (tetraidro-piran-4-ilmetil) -carbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida2-{4-[2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-
ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-l-il}-2-metil-propiônicoácido foi acoplado com a apropriada amina para produzir ocomposto titulo: MS 532,6 m/z (M+l).
Exemplo 128
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-metil-l-(2-metil-benzilcarbamoil)-etil-lH-imidazol-4-il)-amida
2-{4-[2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanoilamino] -imidazol-l-il}-2-metil-propiônicoácido foi acoplado com a apropriada amina para produzir ocomposto titulo: MS 538,52 m/z (M+l).
Exemplo 129
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-[1-(2-metóxi-l-metil-etilcarbamoil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il)-amida2-{4-[2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanoilamino] -imidazol-l-il}-2-metil-propiônicoácido foi acoplado com a apropriada amina para produzir ocomposto titulo: MS 505,9 m/z (M+l). Os Exemplos seguintesforam preparados através de métodos análogos àquelesdescritos acima para o Procedimento Geral 0;
Exemplo 12 9a
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-(l-metil-2-[ (tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil)-lH-imidazol-4-il}amidaÁcido metano-sulfônico 2-{ 4-[2-( 6,8-diflúor-1, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-propil éster foi reagido com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 504,6 m/z (M+l). Osdiastereômeros foram separados utilizando Condições HPLCquiral (OD-H column (2, 1 X 250 cm); 10 mL/min; 95/5Heptano/EtOH + 0.2% DEA).
Exemplo 130
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-(2-[(1-hidróxi-Cicloexilmetil)-amino]-etil)-lH-imidazol-4-il)-amidaÁcido metano-sulfônico 2-{4-[2-(6,8-diflúor-1, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-etil éster foi reagido com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 504,6 m/z (M+l).
-Exemplo 1-3-1
(S)-2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-(2-[(4-hidróxi-tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida
Ácido metano-sulfônico 2-{4-[2-(6,8-diflúor-1, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-etil éster foi reagido com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: MS 506,6 m/z (M+l).
Exemplo 132
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-(2-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-
etil)-lH-imidazol-4-il)-amidaÁcido metano-sulfônico 2-{4-[2-(6,8-diflúor-1,2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-etil éster foi reagido com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: 490,5 m/ζ (M+l).
Exemplo 133
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-{2-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida
Ácido metano-sulfônico 2-{4-[2-(6,8-diflúor-1, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanoilamino] -imidazol-1-il}-etil éster foi reagido com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: 476,6 m/z (M+l).Exemplo 133A
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-[2-[(1-hidróxi-Cicloexilmetil)-amino]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il}amida
Ácido metano-su1fônico 2-{4-[2-(6,8- d iflúor-1,2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-propil éster foi reagido com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: 518,3 m/ζ (M+l).
Exemplo 134
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(2-etóxi-etilamino)-etil]-IH-imidazol-4-il}amida
Ácido metano-sulfônico 2-{4-[2-( 6,8-diflúor-1,2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-etil éster foi reagido com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: 464,6 m/ζ (M+l).
Exemplo 135
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico [1-(3-benzilamino-propil)-lH-imidazol-4-il]-amida
Ácido metano-sulfônico 3-{4-[2-(6,8-diflúor-1, 2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1-il}-propil éster foi reagido com a apropriada amina paraproduzir o composto titulo: 496,3 m/z (M+l);
Os Exemplos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles descritos acima para o ProcedimentoGeral B;
Exemplo 136(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-{1, l-dimetil-3-[(piridin-2-ilmethvO-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amidaácido 2-amino pentanóico (l-{1,l-dimetil-3-[(pi-ridin-2-ilmetil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amida foireagido com 6,8-Diflúor-3,4-diidro-lH-naftalen-2-ona paraproduzir o composto titulo: 525,5 m/z (M+l).
Exemplo 137
(S)-2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-3-((S)-2,2,2-trifluor-1-fenil-etilamino)-propil-lH-imidazol-4-il]-amida
ácido 2-amino pentanóico {1-[1,l-dimetil-3-(2,2,2-trifluor-1-fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida6,8-Diflúor-3,4-diidro-lH-naftalen-2-ona para produzir ocomposto titulo: 592,3 m/z (M+l).
Exemplo 138
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-3-((R)-1-fenil-etilamino) -propil-lH-imidazol-4-il}-amida
ácido 2-amino pentanóico {1-[ 1,l-dimetil-3-(1-fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida foi reagidocom 6,8-Diflúor-3,4-diidro-lH-naftalen-2-ona para produzir ocomposto titulo: 538,6 m/z (M+l).
Exemplo 139
(S)-2-(2-Trifluormetil-benzilamino)-ácido pentanóico (l-[2-((2R, 6S) -2, 6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil] -IH-imidazol-4-il)-amidaácido 2-amino pentanóico {1-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida foireagido com o apropriado aldeido para produzir o compostotitulo: 510,5 m/z (M+l).
Exemplo 140
(S) -2- { [ (2-Flúor-3-trif luormeti 1-fenil) metil] -a-min-o}-ácidopentanóico {1-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il) -1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il)-amidaácido 2-amino pentanóico {1-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida foireagido com o apropriado aldeido para produzir o compostotitulo: 528,6 m/z (M+l).
Os Exemplos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles descritos acima para a redução doapropriado nitroimidazol utilizando o Método Geral G seguidopor acoplamento ao apropriado ácido utilizando ProcedimentoGeral A, método F.
Exemplo 140a
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-[1-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imidazol-4-il]-2-fenil-acetamida1-(2-metil-l-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-4-nitro-1Η-imidazol (No. de Série U.S. 11/078,898 depositado em 11de março, 2005) foi reduzido e acoplado com (S)-2-(2-(3,5-difluorfenil)acetamido)-2-fenilácido acético para produzir ocomposto titulo: MS 496 m/z (M+l).
Exemplo 141
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-((2S, 6R) -2, 6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamida2,6-Dimetil-4-[2-metil-2-(4-nitro-imidazol-l-il) -propil]-morfoline (No. de Série U.S. 11/078,898 depositadoem 11 de março, 2005) foi reduzido e acoplado com (S)-2-(2-(3, 5-difluorfenil)acetamido)-2-fenilácido acético paraproduzir o composto titulo: MS 540 m/z (M+l).
Exemplo 142
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-{1-[2-(2,2-dimetil-propilamino)-1,1-dimetil-etil-lH-imidazol-4-il)-2-fenil-acetamida
2-metil-N-neopentil-2- (4-nitro-lH-imidazol-l-il)propan-l-amina (No. de Série U.S. 11/078,898 depositado em11 de março, 2005) foi reduzido e acoplado com (S)-2-(5,7-diflúor-1,2,3,4-tetraidronaftalen-3-ilamino)-2-fenilácidoacético para produzir o composto titulo: MS 524 m/ζ (M+l).
Exemplo 143
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico(l-indan-l-il-lH-imidazol-4-il)-amida1-(2, 3-diidro-lH-inden-l-il)-4-nitro-lH-imidazolfoi reduzido e acoplado com (S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico (No. de Série U.S. 11/078,898depositado em 11 de março, 2005) para produzir o compostotitulo: MS 453 m/z (M+l).
Exemplo 14 4
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico[(S) -1-((1S,2R)-2-hidróxi-indan-l-il)-lH-imidazol-4-il] -amida
(1S, 2R)-2,3-diidro-l-(4-nitro-lH-imidazol-l-il)-IH-inden-2-ol foi reduzido e acoplado com (S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico (No. de SérieU.S. 11/078,898 depositado em 11 de março, 2005) paraproduzir o composto titulo: MS 4 69 m/z (M+l).
Exemplo 145
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-feni1)-acetilamino]-ácido pentanóico[(R)-1-((IR,2S)-2-hidróxi-indan-l-il)-lH-imidazol-4-il}amida
(1R,2S)-2,3-diidro-l-(4-nitro-lH-imidazol-l-il)-IH-inden-2-ol foi reduzido e acoplado com (S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico (No. de SérieU.S. 11/078,898 depositado em 11 de março, 2005) paraproduzir o composto titulo: MS 469 m/z (M+l).
Exemplo 146
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-feni1)-acetilamino]-ácido pentanóico(1-[1-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida
2-(4-amino-lH-imidazol-l-il)-2-(4-fluorfenil)etanolfoi reduzido e acoplado com (S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico (No. de Série U.S. 11/078,898depositado em 11 de março, 2005) para produzir o compostotitulo: MS 475 m/z (M+l).
Exemplo 147
(S) -2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilaminol-ácido pentanóico((R)-1-[(R)-1-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etil]-lH-imidazol-4-il}amida
(R)-2-(4-amino-lH-imidazol-l-il)-2-(4-fluorfenil)etanol foi reduzido e acoplado com (S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico (No. de Série U.S.11/078,898 depositado em 11 de março, 2005) para produzir ocomposto titulo: MS 475 m/z (M+l).
Exemplo 148
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico[1-(2-hidroximetil-fenil)-lH-imidazol-4-il]amida(2-(4-nitro-lH-imidazol-l-il)fenil)metanol foireduzido e acoplado com (S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-aceti-lamino] -ácido pentanóico (No. de Série U.S. 11/078,898depositado em 11 de março, 2005) para produzir o compostotitulo: MS 443 m/z (M+l).
Exemplo 14 9
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-F2-(2.2-dimetil-propilamino)-Ir1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-prienil-acetamida2-metil-N-neopentil-2- (4-nitro-lH-imidazol-l-il)propan-l-amina (No. de Série U.S. 11/078,898 depositado em11 de março, 2005) foi reduzido e acoplado com (S)-2-(2-(3, 5-difluorfenil)acetamido)-2-fenilácido acético paraproduzir o composto titulo: MS 512 m/z (M+l).
Exemplo 150
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico ((S)-1-[2-(2,2-dimetil-propilamino)-1-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida(S)-2,2-dimetil-N-(2-(4-nitro-lH-imidazol-l-il)-2-feniletil)propan-l-amina foi reduzida e acoplada com (S)-2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pen-tanóico (No. de Série U.S. 11/078, 898 depositado em 11 demarço, 2005) para produzir o composto titulo: MS 538 m/z(M+l).Exemplo 151
(S)-2-(6,8-Diflúor-If 2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico ((S)-1-[2-(2,2-dimetil-propilamino)-1-fenil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida(R)-2,2-dimetiI-N-(2-(4-nitro-lH-imidazol-1-i1)-2-feniletil)propan-l-amina foi reduzida e acoplada com (S)-2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pen-tanóico (No. de Série U.S. 11/078, 898 depositado em 11 demarço, 2005) para produzir o composto titulo: MS 538 m/z(M+l).
Exemplo 152
2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-(1-[2-(2,2-dimetil-propilamino) -1, 1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-(4-flúor-fenil)-acetamida
2-metil-N-neopentil-2-(4-nitro-lH-imidazol-l-il)pro-pan-l-amina (No. de Série U.S. 11/078,898 depositado em 11de março, 2005) foi reduzido e acoplado com (S)-2-(2-(3,5-difluorfenil)acetamido)-2-(4-fluorfenil)ácido acético paraproduzir o composto titulo: MS 530 m/z (M+l).
Exemplo 153
2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-(2,2-dimetil-propilamino) -1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-piridin-3-il-acetamida2-metil-N-neopentil-2- (4-nitro-lH-imidazol-l-il)pro-pan-l-amina (No. de Série U.S. 11/078, 898 depositado em 11de março, 2005) foi reduzido e acoplado com (S)-2-(2-(3,5-difluorfenil)acetamido)-2-(piridin-3-il)ácido acético paraproduzir o composto titulo: MS 513 m/ζ (M+l).Os Exemplos seguintes foram preparados através demétodos análogos àqueles described utilizando o Método Geral B.
Exemplo 154
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-(2- ((2,2-dimetil-propilamino) -metil]-fenil)-lH-imidazol-4-il)-amida(2S)-2-(5,7-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-3-ilamino)-N-(1-(2-formilfenil)-lH-imidazol-4-il)pentanamidafoi tratado com a apropriada amina para produzir o compostotitulo: MS 524 m/z· (M+l).
Exemplo 155
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (1-(2-[ (2-hidróxi-butilamino)-metil]-fenil)-lH-imidazol-4-il)-amida(2S)-2-(5,7-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-3-ilamino)-N-(1-(2-formilfenil)-lH-imidazol-4-il)pentanamidafoi tratado com a apropriada amina para produzir o compostotitulo: MS 526 m/z (M+l). Os Exemplos seguintes forampreparados através de métodos análogos àqueles descritosacima. _
<table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table><table>table see original document page 214</column></row><table><table>table see original document page 215</column></row><table><table>table see original document page 216</column></row><table><table>table see original document page 217</column></row><table><table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table>Exemplo 352
Os compostos seguintes são preparados utilizandoos procedimentos descritos acima:
(S) -2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-etóxi-propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-flúor-benzil)-lH-imidazol-4-il]-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(3-flúor-benzil)-lH-imidazol-4-il] -amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(4-metil-benzil)-lH-imidazol-4-il] -amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(4-metóxi-benzil)-lH-imidazol-4-il] -amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(4-ter-butil-benzil)-lH-imidazol-4-il]-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(1-hidroximetil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il] -amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-hidroximetil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il] -amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(1-pirrolidin-l-ilmetil-Ciclobutil)-lH-imida-zol-4-il]-amida;
(S) - 2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-( (R)-1-cicloexil-etilamino)-- 1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-((R)-1-cicloexil-etilamino)-1,1-dimetiletil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino] -ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-IHimidazol-4-il]-amida;
(S)-2-[2-(3,4-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino] -ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-IHimidazol-4-il]-amida;
(S) -2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1,l-dimetil-2-[(tetraidropiran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (1-{1,l-dimetil-2-[ (tetraidro-piran-4-ilmetil)amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-((S)-1-fenil-etilamino)butil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-IHimidazol-4-il]-amida;
( S ) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino] -ácido pentanóico [1-(1, l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-IHimidazol-4-il]-amida;
(S) -2-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]ácido pentanóico {1-[2-((2R,6S)-2,6-diraetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2-(octaidro-pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-([1, 4]dioxan-2-ilmetil-metil-amino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(2-metóxi-l-metil-etilamino)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-oxo-piperazin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-benzilamino-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-butóxi-propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino] -ácidopentanóico {1- [2-((IR, 2S)-2-hidroximetil-cicloexilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido penta-nóico {1-[(4aS,8aS)-2-(octaidro-isoquinolin-2-il)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-isopropoxi-propilamino)-etil]-lH-imida-zol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2-(octaidro-isoquinolin-2-il)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2- (3, 4, 5,6-tetraidro-2H-[4,4']bipiridinil-1-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(indan-l-ilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(benzil-metil-amino)-etil}-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2-(indan-2-ilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3, 4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2- [2- (3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2-(2-propoxi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2-(3-benzil-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imida-zol-4-il}-amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-piridin-2-il-pirrolidin-l-il)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (1-{2-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(2-ter-butóxi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2- [2- (3, 5-Diflúor-fenil.) -acetilamino] -ácidopentanóico {1-[2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-l-il)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)-amino]-ácidopentanóico [1-(1, l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imida-zol-4-il]-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-[1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imidazol-4-il]-2-fenil-acetamida;
(S)-2-(Diciclopropilmetil-amino)-ácido pentanóico[1-(1, l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imidazol-4-il] -amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-((R)-1-fenil-etilamino)-pro-pil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(1-hidróxi-cicloexilmetil) -amino]-1,1-dimetil-etil}-ΙΗ-imidazolin)-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-((2S, 6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil]-lH-imi-dazol-4-il}-2-fenil-acetamida;
(S) -2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(4-hidróxi-tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-1,1-dimetil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(1-dimetilaminometil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(1-piperidin-l-ilmetil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(1-morfolin-4-ilmetil-Ciclobutil)-IH-imidazol-4-il]-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (l-{ 1- [((2R, 6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (l-{1-[(2,2,2-trifluor-etilamino)-metil]-ciclobu-til}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino] -ácidopentanóico (1-{1-[((R)-1-cicloexil-etilamino)-metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S) -2-(5,7-Difluor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-hidroximetil-ciclobutil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-(5,7-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-pirrolidin-l-ilmetil-ciclo-butil)-lH-imidazol-4-il]-amida;
(S) -2-[2-(3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (1-{1-[(2, 2-dimetil-propilamino)-metil]-ciclobu-til}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -N-{1-[2-(2,2-dimetil-propilamino)-1,1-dimetil-etil]-1H-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamida;
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-1H-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[1-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-lH-imidazol-- 4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(2-metóxi-2-metil-propilami-no)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1,l-dimetil-2-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(cicloexilmetil-amino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2- (6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{l-metil-2-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (l-indan-l-il-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [(S)-1-((1S,2R)-2-hidróxi-indan-l-il)-lH-imidazol-4-il]-amida;
(S) -2- [2- (3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [(R)-1-((IR,2S)-2-hidróxi-indan-l-il)-lH-imidazol-4-il]-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-pirrolidin-l-ilmetil-Ciclobutil)-lH-imida-zol-4-il]-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(2-pirrolidin-l-ilmetil-ciclo-butil)-lH-imidazol-4-il]-amida;
(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[1-(4-fluor-fenil)-2-hidróxi-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2 - (6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3- (3-metil-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(2-Cloro-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-If2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(indan-2-ilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2 - (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(1-metoximetil-propilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(4-Cloro-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(2-metil-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3- (2-metóxi-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{3-[ (piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S) -2 - (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-((S)-1-p-tolil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2 - (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(4-metóxi-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(ciclopropilmetil-amino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3- (4-metil-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)-carbamoil]-1,1-dimetil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S) -2-(1,2,3,4-Tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácidopentanóico (l-{1,l-dimetil-2-[ (tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-If 2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S) -2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[(2,2,2-trifluor-etilamino)-metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S) -2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S) -2 - (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[ ( (R)-1-cicloexil-etilamino)-metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-dimetilaminometil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-piperidin-l-ilmetil-ciclobu-til)-lH-imidazol-4-il]-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-morfolin-4-ilmetil-ciclobu-til)-1H-imidazol-4-il]-amida;
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[((2R,6S)-2,6-dimetil-morfo-lin-4-il)metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[ (4-hidróxi-tetraidro-piran-- 4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[ (tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S) -2- (6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[ (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)-amino]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1,l-dimetil-3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S) -2- (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)-carbamoil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-{[(2-Flúor-3-trifluormetil-fenil)metil]-ami-no}-ácido pentanóico {1-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1, 1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2 - (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-3-((S)-2,2,2-tri-fluor-l-fenil-e ti lamino) -propil] -lH-imidazol-4-il} -amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-3-((R)-1-fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(2-Trifluormetil-benzilamino)-ácido penta-nóico {1-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2 - (6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[(tetraidro-piran-4-i Imetil)-carbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(2-etóxi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico { (R) -1-[(R)-1-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-hidroximetil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(2-etóxi-etilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2- (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -N-{1- [2- (2-etóxi-etilamino) -1,1-dimetil-etil] -IH-imidazol-4-il}-propionamida;
(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-(2, 2-dimetil-propilamino) -1, 1-dimetil-etil] -lH-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamida;
(S) -2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-metil-l-(2-metil-benzilcar-bamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(2-metóxi-l-metil-etilcarba-moil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico { (S)-1-[2-(2,2-dimetil-propilamino)-1-fenil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(3-benzilamino-propil)-lH-imi-dazol-4-il]-amida;
(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-fenil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S) -2 - (6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -pentanóic ácido { (S)-1-[2-(2, 2-dimetil-propilamino)-1-fenil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(2-hidróxi-butilamino)-metil]-fenil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
2 - [2 - (3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-(2, 2-dimetil-propilamino) -1, 1-dimetil-etil] -lH-imidazol-4-il}-2-piridin-3-il-acetamida;
2 - [2 - (3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-(2, 2-dimetil-propilamino) -1,1-dimetil-etil] -lH-imidazol-4-il}-2-(4-flúor-fenil)-acetamida;
(S) -2-(6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-metil-l-(metil-fenetil-car-bamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor—1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(1,3-diidro-isobenzofuran-5-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(indan-l-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[2-(3-flúor-fenil)-etilcar-bamoil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
2- { 4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino) -propionilamino] -imidazol-l-il}-N-indan-l-il-15 isobutiramida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(3-Ciano-piperidin-l-il)-1,l-dimetil-2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2 - (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[metil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-carbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il) -amida;
(S)-2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -ácido pentanóico (l-{1-[etila-(2-pirazol-l-il-etil)-carba-moil] -1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2 - (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-{1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(3-piridin-4-il-pirroli-din-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (l-{1-[ (furan-2-ilmetil)-carbamoil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S) -2 - (6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[3-(acetil-metil-amino) -pirrolidin-l-il]-1,l-dimetil-2-oxo-etil}-lH-imidazol-4-il) -amida;
(S) -2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-metil-l-((3R,4S)-4-metil-sulfanil-tetraidro-furan-3-ilcarbamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2 - (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[ 2-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)-1,l-dimetil-2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;
2 —{4 —[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-isobutiramida;
(S) -2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[1-(1-metil-lH-pira-zol-4-il)-etilcarbamoi1]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-metil-N-fe-netil-isobutiramida;
(S) -2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(3-metóxi-propilcarbamoil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-carbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[(2-Ciano-etil)-metil-carba-moil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -propionilamino] -imidazol-l-il} -N-etila-N- (2-pi-razol-l-il-etil)-isobutiramida;
(S) -2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-2-(3-metil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;
(S) -2-(6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[metil-(1-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -carbamoil] -etil} -lH-imidazol-4-il) -amida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -N-{1- [2- (4-hidroximetil-4-metil-piperidin-l-il) -1,l-dimetil-2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamida;
2 —{4 —[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino) -propionilamino] -imidazol-l-il}-N- (4-metil-benzil)-isobutiramida;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino) -propionilamino] -imidazol-l-il}-N- (1, 3-diidro-isobenzofuran-5-il)-isobutiramida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -N-{1- [1, l-dimetil-2-oxo-2- (2-fenil-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamida;
(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[(2-dietilamino-etil)-metil-carbamoil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;
(S)-N-{1-[2-(3-Ciano-piperidin-l-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-2- (6,8-diflúor-1,2,3,4-tetrai-dro-naf talen-2-i lamino) -propionamida;
(S)-N-(1-{2-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-1,l-dimetil-2-oxo-etil}-lH-imidazol-4-il)-2-(6, 8-diflúor-1,2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionamida;
2 — { 4 —[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-((IR, 2S)-2-hi-droximetil-cicloexil)-isobutiramida;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazoi-l-il}-N-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-isobutiramida;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-isobutiramida;
2-{ 4- [ (S) -2- (6, 8-Diflúor-l, 2i3, 4-tetraidro-naf talen-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-(3-metóxi-pro-pil) -isobutiramida;
2-{ 4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-[1-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-etil]-isobutiramida;
2 — { 4 —[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-(3-imidazol-l-il-propil ) -isobut iramida ; e2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-isobutiramida;
A invenção descrita e reivindicada aqui não é paraestar limitada ao escopo- das modalidades especificas aquiapresentadas, uma vez que essas modalidades são pretendidascomo ilustrações dos diversos aspectos da invenção.Quaisquer modalidades equivalentes são pretendidas estareminseridas no escopo dessa invenção. Na realidade, diversasmodalidades da invenção em adição àquelas apresentadas edescritas aqui se tornarão evidentes por aqueles usualmenteversados na técnica a partir da descrição apresentada até omomento. Tais modificações são também pretendidas a estarinseridas no escopo das reivindicações anexas.

Claims (19)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é defórmula I<formula>formula see original document page 238</formula>onde A é ausente ou é selecionado de<formula>formula see original document page 238</formula>Z é selecionado de -CH2, -CH(OH), -CH(alquila C1-C6), -CH (Alcoxila Ci-C6), -CH(NR9Riq), -CH (CH2 (OH) ) ,CH (CH (alquila Ci-C4J(OH)) e -CH (C (alquila Ci-C4) (alquila C1-C4) (OH) ) ;R1 é selecionado de -alquila C1-C20, -alquenila C2-C20, -alquinila C2-C20, -alcoxila C1-C20, -alquenoxila C2-C20,-Hidroxialquila C1-C20, -cicloalquila C3-C8, benzo(ciclo-alquila C3-C8), benzo(heterocicloalquila C3-C8), -ciclo-alquenila C4-C8, -bi- ou tricicioalquila (C5-Cn), benzobi-ou tricicioalquila (C5-C11) , bi- ou tricicloalquenila (C7-C11), heterocicloalquila (de 3 a 8 membros), -arila C6-C14 eheteroarila (de 5-14 membros), onde R1 está opcionalmentesubstituído com Rla;onde R1a em cada caso é independentementeselecionado de -0H, halo, -alcoxila C1-C6, -CN, -NO2, -NR3R u,-C (=0) NR9R10, -C (=OJR11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou tricicioalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloalquenila(C7-Cn), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-Ci5, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-Ci5 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);onde as referidas alcoxila, cicloalquila,cicloalquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- ou triciclo-alquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, ariloxilae heteroariloxila de Rla estão cada uma opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a seis substi-tuintes independentemente selecionados do grupo Rlb;onde Rlb em cada caso é independentemente sele-cionado de -OH, -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-Ci2, -alquinilaC2-Ci2, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila Ci-Ci2-hidroxialquilaCi-Ci2, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(=0)Rn, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-Ci5, -cicloalquenila C4-C15, -bi-ou tricicloalquila (C5-Cii), -bi- ou tricicloalquenila (C7-Cii), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-Ci5, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros);R2 é selecionado de H, -alquila Ci-C6, -alquenilaC2-C6, -cicloalquila C3-C8 e -cicloalquenila C3-C8, onde R2está opcionalmente independentemente substituído com de um atrês substituintes independentemente selecionados dealquila C1-C4 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos de halogênio, -alcoxila C1-C4 opcionalmente substi-tuída com de um a três átomos de halogênio, halo e -0H;ou R1 e R2 juntamente com o grupo A quando presentee o átomo de nitrogênio ao qual R está anexado, ou R1 e R2juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ReR estãoanexados quando A é ausente, podem opcionalmente formar umanel com de quatro a oito membros;R3 é selecionado de H, -alquila Ci-C6, -alquenilaC2-C6, -alquinila C2-C6, -cicloalquila C3-C6, -cicloalquenilaC5-C6 e heterocicloalquila (de 3 a 8 membros), -arila C6-Ci4e -heteroarila de (5-14 membros), onde a referida alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, hetero-cicloalquila, arila ou heteroarila estão cada umaopcionalmente substituídas com de um a três substituintesindependentemente selecionados de -alcoxila Ci-C4, halo,OH, -S-alquila (C1-C4), -alquila C1-C4-C (=0) OR9, -SO2R9 e -heterocicloalquila (de 3-8 membros) onde a referida alquila,alcoxila, e heterocicloalquila pode estar adicionalmentesubstituída por um a seis halo;R4 é H, -alquila C1-C6 ou halo;ou R3 e R4 podem juntamente com o átomo de carbonoao qual eles estão ligados opcionalmente formar uma fraçãoselecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, morfolino, piperidino, pirrolidino, tetraidro-furanoila e peridro-2H-piran, onde a referida fração formadapor R3 e R4 está opcionalmente substituída com de um a trêssubstituintes independentemente selecionados de -alquila C1-C6 opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -alcoxila C1-C6 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos de halogênio, halo, -0H, -CN e alila;R6 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquilenoC2-C6 , -alcoxila C1-C6, halo, -CN, -cicloalquila C3-C12, -cicloa Iqueni la C4-C12, heteroarila (de 5 a 10 membros) e -arila C6-C10, onde a referida alquila, alquileno e alcoxilade R6 estão cada um opcionalmente substituídos com de um atrês substituintes independentemente selecionados de halo e-CN, e onde a referida cicloalquila, cicloalquenila, hetero-arila e arila de R6 estão cada um opcionalmente substituídoscom de um a três substituintes independentemente selecio-nados de -alquila C1-C4 opcionalmente substituída com de uma três átomos halo, -alcoxila C1-C4 opcionalmente substi-tuída com de um a três átomos de halogênio, halo e -CN;R7 é -alquila C1-C2O substituída por -cicloalquilaC3-C12, -cicloalquenila C4-C12, -bi- ou tricicloalquila (C5-C20) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-C20) , -heterocicloalquila(de 3-12 membros), -heterobi- ou heterotricicloalquila (de7-20 membros), -arila C6-C14, benzo (heterocicloalquila C3-C8), -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5-15 membros) onde R7 está independen-temente substituído com de um a seis substituintes indepen-dentemente selecionados de R7a;ou R7 é -cicloalquila C3-C20, -cicloalquenila C4-C12, -bi- ou tricicloalquila (C5-C20) , -bi- ou tricicloalque-nila (C7-C20), -heterocicloalquila (de 3-12 membros),heterobi- ou heterotricicloalquila (de 7-20 membros), -arilaC6-C14, benzo (cicloalquila C3-C8), -heteroarila (de 5-15membros) , -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15membros) substituída por pelo menos uma -alquila C1-C20, ondea referida cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou triciclo-alquila, bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila,heterobi- ou heterotricicloalquila, arila, benzocicloalqui-la, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila está opcional-mente independentemente substituído com de um a seissubstituintes independentemente selecionados de R7a; e ondea referida alquila está substituída por R7c;onde R7a em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-Ci2, -alquinilaC2-C12, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila C1-C12, -hidroxi-alquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo,-CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(=0)Rn, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, - (C5-C1I) bi- ou tricicloalquila, -bi- ou triciclo-alquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros) ; onde a referidaalquila, alquenila, alquinila, alcoxila, alquenoxila,alquinoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou triciclo-alquila, bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila de R7a estãocada uma opcionalmente independentemente substituídas com deum a seis substituintes independentemente selecionados dogrupo R7b;onde R7b em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12, -alquinilaC2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12, -hidroxi-alquila C1-Ci2, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo,-CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(O)R11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou tricicloaIquila (C5-C11) , -bi- ou triciclo-alquenila (C1-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros) , -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);onde R7c em cada caso é independentementeselecionado de -alcoxila C1-C6, -CN, -NO2, -NR3Riu,C(O)NR9R10, -C (=0) R11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou trici-cloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-Cii) ,heterocicloalquila (de 4-20 membros) , -arila C6-C15,heteroarila (de 5-15 membros) , -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros) ; onde as referidasalquenoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou triciclo-alquila, bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila de R7c estãocada uma opcionalmente independentemente substituídas com deum a seis substituintes independentemente selecionados dogrupo R7b;ou R6 e R7 podem juntamente com os átomos decarbono e nitrogênio ao qual eles estão respectivamenteanexados opcionalmente formar um anel heterociclilalquila de(5-8 membros)-, um anel -heterocicloalquenila (de 5-8membros) ou um anel -heteroarila (de 6-8 membros), onde osreferidos anéis heterocicloalquila, heterocicloalquenila eheteroarila estão cada um opcionalmente substituídos com deum a três substituintes independentemente selecionados dehalo, -alquila C1-C6, opcionalmente substituídos com de um atrês átomos de halogênio, -alcoxila C1-C6 opcionalmentesubstituída com de um a três átomos de halogênio,hidroxialquila Ci-C6, -0H, - (CH2) zero-ioNR9R10, - (CH2)zero-I0C (=0) NR9R10, -SO2NR9R10 e -cicloalquila C3-Ci2;R9 e R10 em cada caso são cada um independentementeselecionados de H, -0H, -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-Ci2, -alquinila C2-C12, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,-C (=0) NR11R12, -C (=OR11, -C (=0) OR12, -SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-Ci5, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou trici-cloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11) ,heterocicloalquila (de 4-20 membros) , -arila C6-C15,heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5-15 membros) onde a referida alquila,alquenila, alquinila, alcoxila, alquenoxila, alquinoxila,cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- outricicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,ariloxila e heteroariloxila de R9 de R10 estão cada umaopcionalmente independentemente substituídas com de um a seissubstituintes independentemente selecionados do grupo R10a;onde R10a em cada caso é independentemente sele-cionado de -0H, halo, -hidroxialquila C1-C12, -alcoxila C1-C6, -CN, -NO2, -NR11R12, -C (=0) NR11R12, -C(=0)Rn, -C (=0) OR11, -SO2-NR11R12, -S(O)nR11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenilaC4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-Cn) -bi- ou triciclo-alquenila (C7-Cii), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros) , -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros) ; onde asreferidas alcoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi- outricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, heterocicloal-quila, arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila deR10a estão cada uma opcionalmente independentemente substi-tuídas com de um a seis substituintes independentementeselecionados do grupo R10b;onde R10b em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, halo; -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-C12, -alquinila C2-Ci2, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,halo, -CN, -NO2, -NR11R12, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11,-SO2-NR11R12, -S(O)nR11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenilaC4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloal-quenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);ou NR9R10 pode formar uma heterocicloalquila (de 4--20 membros), heterobi- ou tricicloalquila (de 5-18 membros),heterobi- ou tricicloalquenila (de 5-18 membros), ou -heteroarila (de 5-15 membros), onde as referidas heteroci-cloalquila, heterobi- ou tricicloalquila, heterobi- outricicloalquenila ou heteroarila estão opcionalmente inde-pendentemente substituídas com de um a seis substituintesindependentemente selecionados de: -alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -alquenila C2-C6, -alcoxila C1-C6, -alquenoxila C2-C6,-alquinoxila C2-C6, -hidroxialquila C1-C6, -hidroxialquenilaC2-C6, -hidroxialquenila C2-C6, halo, -OH, -CN, -NO2, -NR11R12,-C (=0) NR11R12, -C (=0) R11, -C (O)OR11, -S (O) nRn e -S (O) n-N R11 R12;R11 e R12 em cada caso são cada um independentementeselecionados de Η, -alquila C1-C8, -cicloalquila C3-C8, -cicloalquenila C4-C8, -bi- ou tricicloalquila (C5-Cn) , -bi-ou tricicloalquenila (C7-Cn) , heterocicloalquila (de 3 a 8membros), -arila C6-C10 e -heteroarila de (5-14 membros),onde a referida alquila de R11 está opcionalmente indepen-dentemente substituído com de um a três substituintesindependentemente selecionados de -OH, -CN e -cicloalquilaC3-C8, e onde cada átomo de hidrogênio da referida alquilaestá opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, e onde as referidas cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo-alquila, arila e hetereoarila de R11 estão cada umaopcionalmente substituídas com de um a três substituintesindependentemente selecionados de halo, -alquila C1-C8opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -0H,-CN e -cicloalquila C3-C8; eη é em cada caso um inteiro independentementeselecionado de zero, 1 e 2;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é uma -ciloalquila C4-C8, -heterocicloalquila (de 4-10 membros) , -arila C6-Ci4 ou -heteroarila (de 5-15 membros) substituída por a-alquila C1-C4 e onde a referida alquila está adicionalmente substituídapor R7c, onde R7c é -NR9R10.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é hidrogênio ou metila, R10é -alquila Ci-C8 ou -ciloalquila C4-C8, onde a referidaalquila ou cicloalquila de R10 está opcionalmente substi-tuida com de um a seis substituintes selecionados de R10aonde R10a é selecionado de halo, -alquila Ci-C4, -ciloalquilaC4-C8, -heteroarila (de 5-15 membros) ou -hidroxialquila C1-C4; ou -NR9R10 é uma -heterocicloalquila (de 4-6 membros)opcionalmente substituída com de um a seis substituintesselecionados de halo, -alquila Ci-C4 ou -hidroxialquila C1-C4.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é uma -alquila C1-C8substituída por a-ciloalquila C4-C8; -bi- ou tricicloalquila(C5-C2o), -heterocicloalquila (de 4-8 membros), -heterobi ouheterotricicloalquila (de 7-12 membros), -arila C6-C14, benzo(Cicloalquila C3-C8), -heteroarila (de 5-15 membros), onde R7está opcionalmente independentemente substituído com de um aseis substituintes independentemente selecionados de R7a,onde R7a é -NR9R10, halo, -alquila C1-C4 ou -hidroxialquila C1-C4.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é uma -alquila C1-C6substituída por a-heterocicloalquila (de 4-8 membros) ou -arila C6-C14, onde R7 está opcionalmente independentementesubstituído com de um a seis substituintes independentementeselecionados de R7a, onde R7a é -NR9R10, halo, -0H, -alquilaC1-C4 ou -hidroxialquila C1-C4, onde a referida alquila ouhidroxialquila está opcionalmente substituída com de um aseis halo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que A é ausente e R1 é benzo (C5-C6cicloalquila) opcionalmente substituída com de um a trêssubstituintes independentemente selecionados de -alquila C1-<formula>formula see original document page 248</formula> C6, halo e -OH; ou A é —2~0—; z é -CH2, -CH(OH) ou -CH (alquila Ci-C6) e R1 é -Alquila Ci-Ci0, -arila C6-Ci0 ouheteroarila (de 6-10 membros), onde a referida alquila,arila e heteroarila estão opcionalmente independentementesubstituídas com de um a três substituintes independente-mente selecionados de -alquila C1-C6, halo e -0H; R2 é H ou -alquila Cx-C6; R3 é H, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2OCH3 ou -alquila C1-C6; R4 é H e R6 é H ou -alquila Ci-C6.
7. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é defórmula <formula>formula see original document page 248</formula> onde A ausente ou selecionado de <formula>formula see original document page 248</formula> e S)2:Z é selecionado de -CH2, -CH(OH), -CH(alquila C1-C6), -CH (Alcoxila C1-C6), -CH(NR9Riq), -CH (CH2 (OH) ),CH (CH (alquila C1-C4) (OH) ) e -CH (C (alquila C1-C4) (alquila C1-C4) (OH) );R1 é selecionado de -alquila C1-C20, -alquenila C2-C20, -alquinila C2-C20, -alcoxila C1-C20, -alquenoxila C2-C20,-Hidroxialquila C1-C20, -cicloalquila C3-C8, benzo (cicloal-quila C3-C8), benzo(heterocicloalquila C3-C8), -cicloalque-nila C4-C8, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11), benzo -bi- outricicloalquila (C5-C11), -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11),-heterocicloalquila de (3-8 membros), -arila C6-C14 eheteroarila (de 5-14 membros), onde R1 está opcionalmentesubstituído com Rla;onde Rla em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, halo, -alcoxila C1-C6, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C (=O,R11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -C3-C-15 cicloalquila, -cicloalquenila C4-Ci5, -bi- outricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-Cn) -heterocicloa Iquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15,heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros);onde as referidas alcoxila, cicloalquila, cicloal-quenila, bi- ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, ariloxila e hetero-ariloxila de Rla estão cada uma opcionalmente independente-mente substituídas com de um a seis substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo Rlb;onde Rlb · em cada caso é independentemente sele-cionado de -0H, -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12, -alquinilaC2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquilaC1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(=0)Rn, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -(C5-C-11)bi- ou tricicloalquila, -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11) , -heterocicloalquila (de 4-20 membros) , -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros);R2 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -cicloalquila C3-C8 e cicloalquenila C3-C8, onde R2está opcionalmente independentemente substituído com de um atrês substituintes independentemente selecionados dealquila C1-C4 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos halo, -alcoxila C1-C4 opcionalmente substituída comde um a três átomos de halogênio, halo e -0H;ou R1 e R2 juntamente com o grupo A quando presentee o átomo de nitrogênio ao qual R2 está anexado, ou R1 e R2juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ReR estãoanexados quando A é ausente, podem opcionalmente formar umanel com de quatro a oito membros;R3 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -alquinila C2-C6, -cicloalquila C3-C6, -cicloalquenilaC5-C6 e heterocicloalquila (de 3 a 8 membros), -arila C6-C14e heteroarila (de 5-14 membros), onde a referida alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, hetero-cicloalquila arila ou heteroarila estão cada uma opcional-mente substituídas com de um a três substituintes indepen-dentemente selecionados de -alcoxila C1-C4, halo, -OH, -S-alquila (C1-C4), -alquila C1-C4, -C (=0) OR9, -SO2R9 e -heterocicloalquila (de 3-8 membros) onde a referida alquila,alcoxila, e heterocicloalquila pode estar adicionalmentesubstituída por um a seis halo;R4 é H, -alquila C1-C6 ou halo;ou R3 e R4 podem juntamente com o átomo de carbonoao qual eles estão ligados opcionalmente formar uma fraçãoselecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, morfolino, piperidino, pirrolidino, tetraidro-furanoila e peridro-2H-piran, onde a referida fração formadapor R3 e R4 está opcionalmente substituída com de um a trêssubstituintes independentemente selecionados de -alquila C1-C6 opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -alcoxila Ci-C6 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos de halogênio, halo, -0H, -CN e alila;R6 é selecionado de H, -alquila Ci-C6, -alquilenoC2-C6 , -alcoxila C1-C6, halo, -CN, -cicloalquila C3-C12, -cicloalqu1nila C4-C12-Iieteroarila (de 5 a 10 membros) e -arila C6-C0, onde a referida alquila, alquileno e alcoxilade R6 estão cada um opcionalmente substituídos com de um atrês substituintes independentemente selecionados de halo e-CN, e onde a referida cicloalquila, cicloalquenila, hetero-arila e arila de R6 estão cada um opcionalmente substituídoscom de um a três substituintes independentemente selecio-nados de -alquila Ci-C4 opcionalmente substituída com de uma três átomos halo, -alcoxila Ci-C4 opcionalmente substi-tuída com de um a três átomos de halogênio, halo e -CN;R7 é selecionado de -alquila Ci-C20, -alcoxila C1-C20, -Hidroxialquila Ci-C20, -cicloalquila C3-Ci2, -ciclo-alquenila C4-Ci2, -bi- ou tricicloalquila (C5-C20) , -bi- outricicloalquenila (C7-C20) , heterocicloalquila (de 3-12membros), -heterobi- ou heterotricicloalquila (de 7-20 mem-bros) , -arila C6-C14, -heteroarila (de 5-15 membros)-ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5-15 membros) onde areferida alquila, alquenila, alquinila, alcoxila,alquenoxila, alquinoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi-ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila deR7 estão cada um independentemente substituídos com de um aseis substituintes independentemente selecionados do grupoR7a ou são cada um independentemente opcionalmente substi-tuída com de um a seis substituintes independentementeselecionados do grupo R7donde R7a em cada caso é independentemente selecio-nado de -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12, -NR9 R10 ,C (=0) NR9R10, -cicloalquila C3-C15, -heterocicloalquila (de 4-- 20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5-15 membros), onde areferida alquila, alcoxila, alcoxialquila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila heteroarila, ariloxila, e hetero-ariloxi de R7a são cada um independentemente substituída por R7b;onde R7d em cada caso é independentemente selecio-nado de: -alquenila C2-C12, -alquinila C2-C12, -hidroxialquilaC1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, -NR9 R10 ,C (=0) NR9R10, -SO2-NR9R10, -cicloalquenila C4-C15, -bi- outricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11) ;onde as referidas alquenila, alquinila, hidroxialquila,alquenoxila, alquinoxila, cicloalquenila, bi- ou triciclo-alquila, bi- ou tricicloalquenila, de R7d estão cada umaopcionalmente independentemente substituídas com de um aseis substituintes independentemente selecionados do grupo R7b;onde R7b em cada caso é independentemente sele-cionado de -alquenila C2-C12, -alquinila C2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquila C1-C12, -alquenoxilaC2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo, -CN, -NO2, -NR9R10,C (=0) NR9R10, -C (=0) R11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-Cx5, -cicloalquenila C4-Ci5, ou tricicloal-quenila, -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-Ci5 e -heteroariloxila (de 5-15 membros);ou R6 e R7 podem juntamente com os átomos decarbono e nitrogênio ao qual eles estão respectivamenteanexados opcionalmente formam um anel heterociclilalquila(de 5-8 membros), um anel heterocicloalquenila (de 5-8membros) ou um anel heteroarila (de 6-8 membros), onde osreferidos anéis heterocicloalquila, heterocicloalquenila eheteroarila estão cada um opcionalmente substituídos com deum a três substituintes independentemente selecionados dehalo, -alquila C1-C6, opcionalmente substituídos com de um atrês átomos de halogênio, -alcoxila C1-C6 opcionalmentesubstituída com de um a três átomos de halogênio,hidroxialquila C1-C6, -0H, - (CH2) zero-ioNR9R10, -(CH2)zero-I0C (=0) NR9R10, -SO2NR9R10 e -cicloalquila C3-C12;R9 e R10 em cada caso são cada um independentementeselecionados de -H, -C(=0)R13 ou -alquila C1-C20, onde pelomenos um de R9 e R10 are-C(=0)R13 ou -alquila C1-C20, e ondecada-alquila C1-C20 está substituída com R10aonde R10a em cada caso é independentemente selecio-nado de -alcoxila C1-C6, -CN, -NO2, -NR11R11, -C (=0) NR11R12, -C (=0) R11, -C (=0) OR11, -SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquilaC3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11), -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11), -heterocicloalquila(de 4-20 membros) , -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5-15membros) ; onde as referidas alcoxila, cicloalquila,cicloalquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- ou tricicloal-quenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, ariloxila eheteroaryioxi de R10a estão cada uma opcionalmente indepen-dentemente substituídas com de um a seis substituintesindependentemente selecionados do grupo R10bonde R10b em cada caso é independentemente selecio-nado de -OH, -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12, -alquinilaC2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquilaC1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo, -CN, -NO2, -NR11R12, -C (=0) NR11R12, -C (=OJR11, -C (=0) OR11, -SO2-NR11R12,-S(O)nR11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -(C5-C11) bi- ou tricicloalquila, -bi- ou triciclo-alquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros) , -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros)ou NR9R10 pode formar uma heterocicloalquila (de 4-- 20 membros), heterobi- ou tricicloalquila (de 5-18 membros),heterobi- ou tricicloalquenila (de 5-18 membros) , ou -heteroarila (de 5-15 membros), onde as referidas heteroci-cloalquila, heterobi- ou tricicloalquila, heterobi- outricicloalquenila ou heteroarila estão opcionalmente inde-pendentemente substituídas com de um a seis substituintesindependentemente selecionados de -alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -alquenila C2-C6, -alcoxila C1-C6, -alquenoxila C2-C6,-alquinoxila C2-C6, -hidroxialquila C1-C6, -hidroxialquenilaC2-C6, -hidroxialquenila C2-C6, halo, -0H, -CN, -NO2, -NR11R12,-C (=0) NR11R12, -C (=0) R11, -C (=0) OR11, -S(O)nR11 e -S(O)nNR11R12;R11 e R12 em cada caso são cada um independen-temente selecionados de H, -alquila Ci-C8, -cicloalquila C3-C8, -cicloalquenila C4-C8, bi- ou tricicloalquila (C5-Cn), -bi- ou tricicloalqueniIa (C7-Cn), heterocicloalquila (de 3 a-8 membros), -arila C6-Ci0 e heteroarila (de 5-14 membros),onde a referida alquila de R11 e R12está opcionalmenteindependentemente substituído com de um a três substituintesindependentemente selecionados de -0H, -CN e -cicloalquilaC3-C8, e onde cada átomo de hidrogênio da referida alquilaestá opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, eonde as referidas cicloalquila, cicloalquenila, heteroci-cloalquila, arila e hetereoarila de R11 e R12 estão cada umopcionalmente substituídos com de um a três substituintesindependentemente selecionados de halo, -alquila Ci-C8opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -0H,-CN e -cicloalquila C3-C8;R13 é em cada caso é independentemente selecionadode alquila substituída por -Ci-Ci2 alcoxila, -cicloalquilaC3-Ci5, -cicloalquenila C4-Ci5, -bi- ou tricicloalquila (C5-Cii), -bi- ou tricicloalquenila (C7-Cii), -heterocicloalquila(de 4-20 membros), -arila C6-Ci5, -heteroarila (de 5-15membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15membros); onde as referidas alcoxila, cicloalquila,cicloalquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- ou tricicloal-quenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, ariloxila eheteroariloxila de R13 está opcionalmente substituído comone to three substituintes independentemente selecionados dehalo, -alquila Ci-C8 opcionalmente substituída com de um atrês átomos halo, -0H, -CN e -cicloalquila C3-C8;η é em cada caso um inteiro independentementeselecionado de zero, 1 e 2;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é uma -alquila Ci-C8substituída por R7a; R7a é -NR9R10; R9 é H ou metila; R10 é uma-alquila Ci-C8; R10a é -alcoxila Ci-C6, -cicloalquila C4-C8, -(4-8 membered) heterocicloalquila, -arila C6-C15 ouheteroarila (de 5-15 membros), onde as referidas alcoxila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila de R10aestão cada uma opcionalmente independentemente substituídascom de um a seis substituintes independentemente selecio-nados do grupo R10b; onde R10b é halo, -0H, -alquila C1-C4 ou-hidroxialquila C1-C4, onde a referida alquila ouhidroxialquila de R10b está opcionalmente substituído com deum a seis halo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é uma -alquila C1-C8substituída por R7a; R7a é -C (=0) NR9R10; R9 é H ou metila; R10é uma -alquila C1-C8; R10a é -alcoxila C1-C6, -cicloalquilaC4-C8, -heterocicloalquila (de 4-8 membros), -arila C6-C15 ou-(de 5-15 membros) theteroarila, onde as referidas alcoxila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilo-xila e heteroariloxila de R10a estão cada uma opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a seis substituin-tes independentemente selecionados do grupo R10b; onde R10b éhalo, -OH, -alquila Ci-C4 ou -hidroxialquila Ci-C4, onde areferida alquila ou hidroxialquila de R10b está opcionalmentesubstituído com de um a seis halo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que A é ausente e R1 é benzo (C5-C6cicloalquila) opcionalmente substituída com de um a trêssubstituintes independentemente selecionados de -alquila C1-C6, halo e OH; ou A é — 2-0—; ζ é -CH2, -CH(OH) ou -CH (alquila C1-C6) e R1 é -Alquila C1-C10, -arila C6-C10 ouheteroarila (de 6-10 membros), onde a referida alquila,arila e heteroarila estão opcionalmente independentementesubstituídas com de um a três substituintes independente-mente selecionados de -alquila C1-C6, halo e OH; R é H ou -alquila C1-C6; R é H, -CH2CH2SCH3 , -CH2CH20CH3 ou -alquila C1-C6; R4 é H e R6 é H ou -alquila C1-C6.
11. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é defórmula I<formula>formula see original document page 257</formula>ondeZ é selecionado de -CH2, -CH(OH), -CH(alquila C1-C6), -CH (Alcoxila C1-C6), -CH(NR9Riq), -CH (CH2 (OH) ) ,CH (CH (Alquila Ci-C4) (OH) ) e -CH (C (alquila Ci-C4Malquila Ci-C4) (OH) );R1 é selecionado de -alquila Ci-C2O, -alquenila C2-C20, -alquinila C2-C20, -alcoxila Ci-C20, -alquenoxila C2-C20,-hidroxialquila Ci-C20, -cicloalquila C3-C8, benzo (ciclo-alquila C3-C8), benzo(heterocicloalquila C3-C8), -cicloalque-nila C4-C8, -bi- ou tricicloalquila (C5-Cn), benzo (C5-Cii)bi-ou tricicloalquila, -(C7-Cn) bi- ou tricicloalquenila, hete-rocicloalquila de (3-8 membros)-, -arila C6-Ci4 e -hetero-arila (de 5-14 membros), onde R1 está opcionalmentesubstituído com Rla;onde Rla em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, halo, -alcoxila Ci-C6, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C (=OJR11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-Ci5, -cicloalquenila C4-Ci5, -bi- outricicloalquila (C5-Cii), -bi- ou tricicloalquenila (C7-Cii),-heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-Ci5,heteroarila (de 5-15 membros), -arilxila C6-Ci5 eheteroariloxila (de 5-15 membos),onde as referidas alcoxila, cicloalquila, ciclo-alquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, ariloxila e hetero-ariloxila de Rla estão cada uma opcionalmente indepen-dentemente substituídas com de um a seis substituintesindependentemente selecionados do grupo Rlb;onde Rlb em cada caso é independentemente sele-cionado de -0H, -alquila C1-Ci2, -alquenila C2-C12, -alquinilaC2-C12, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila Ci-Ci2-hidroxialquilaC1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C (=OR11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloa lquila C3-C15, -cicloalquenila C4-Ci5, -bi-ou tricicloalquila (C5-Cn) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11) , -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-Ci5, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros);R2 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -cicloalquila C3-C8 e -cicloalquenila C3-C8, onde R2está opcionalmente independentemente substituído com de um atrês substituintes independentemente selecionados dealquila C1-C4 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos de halogênio, -alcoxila C1-C4 opcionalmente subs-tituída com de um a três átomos de halogênio, halo e -0H;ou R1 e R2 juntamente com o grupo A quando presentee o átomo de nitrogênio ao qual R2 está anexado, ou R1 e R2juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual R1 e R2 estãoanexados quando A é ausente, podem opcionalmente formar umanel com de quatro a oito membros;R3 é selecionado de -arila C6-C14 e heteroarila (de5-14 membros), onde as referidas arila ou heteroarila estãocada uma opcionalmente substituídas com de um a trêssubstituintes independentemente selecionados de -alcoxilaC1-C4, halo, -0H, -S-alquila (C1-C4)-alquila C1-C4-C (=0) OR9, -SO2R9 e heterocicloalquila (de 3 a 8 membros) onde areferida alquila, alcoxila, e heterocicloalquila pode estaradicionalmente substituída por um a seis halo;R4 é H, -alquila C1-C6 ou halo;ou R3 e R4 podem juntamente com o átomo de carbonoao qual eles estão ligados opcionalmente formar uma fraçãoselecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, morfolino, piperidino, pirrolidino, tetraidro-furanoila e peridro-2H-piran, onde a referida fração formadapor R3 e R4 está opcionalmente substituída com de um a trêssubstituintes independentemente selecionados de -alquila C1-C6 opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -alcoxila Ci-C6 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos de halogênio, halo, -0H, -CN e alila;R6 é selecionado de H, -alquila Ci-C6, -alquilenoC2-C6, -alcoxila Ci-C6, halo, -CN, -cicloalquila C3-C12, -cicloalquenila C4-C12, heteroarila (de 5 a 10 membros) e -arila C6-Ci0, onde a referida alquila, alquileno e alcoxilade R6 estão cada um opcionalmente substituídos com de um atrês substituintes independentemente selecionados de halo e-CN, e onde a referida cicloalquila, cicloalquenila,heteroarila e arila de R6 estão cada uma opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a três substituin-tes independentemente selecionados de -alquila C1-C4opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -alcoxila C1-C4 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos de halogênio, halo e -CN;R7 é selecionado de H, -alquila C1-C2O, -alcoxilaC1-C20, -Hidroxialquila C1-C20, -cicloalquila C3-C12,cicloalquenila C4-C12, bi ou tricicloalquila (C5-C20), -bi- outricicloalquenila (C7-C20), heterocicloalquila (de 3-12membros), -heterobi- ou heterotricicloalquila (de 7-20membros), -arila C6-C14 e -heteroarila (de 5-15 membros),onde a referida alquila, alquenila, alquinila, alcoxila,alquenoxila, alquinoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi-ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila deR7 estão cada uma opcionalmente independentemente substi-tuídas com de um a seis substituintes independentementeselecionados do grupo R7a;onde R7a em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-C12, -alquinilaC2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12, -hidroxi-alquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo,-CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(O)R11, -C(O) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11), -bi- ou triciclo-alquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-Ci5; -heteroarila (de 5-15 membros) , -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros); onde a referidaalquila, alquenila, alquinila, alcoxila, alquenoxila,alquinoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou triciclo-alquila, bi- ou tricicloalquenila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila de R7a estãocada uma opcionalmente independentemente substituídas com deum a seis substituintes independentemente selecionados dogrupo R7b;onde R7b em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12, -alquinilaC2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquilaCi-Ci2, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(=0)Ru, -C(=0)0Rn, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloa lquila C3-Ci5, -cicloalquenila C4-Ci5, -bi-ou tricicloalquila (C5-C11), -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-Ci5, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros);ou R6 e R7 podem juntamente com os átomos decarbono e nitrogênio ao qual eles estão respectivamenteanexados opcionalmente formam um anel heterociclilalquila(de 5-8 membros), um anel heterocicloalquenila (de 5-8membros) ou um anel heteroarila (de 6-8 membros), onde osreferidos anéis heterocicloalquila, heterocicloalquenila eheteroarila estão cada um opcionalmente substituídos com deum a três substituintes independentemente selecionados dehalo, -alquila C1-C6, opcionalmente substituídos com de um atrês átomos de halogênio, -alcoxila C1-C6 opcionalmentesubstituída com de um a três átomos de halogênio,hidroxialquila C1-C6, -0H, - (CH2) Zero-ioNR9R10, - (CH2) Zero"I0C (=0) NR9R10, -SO2NR9R10 e -cicloalquila C3-C12;R9 e R10 em cada caso são cada um independentementeselecionados de H, -0H, -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12, -alquinila C2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,-C (=0) NR11R12, -C (=0) R11, -C (=0) OR12, -SO2-NRior11, -S(O)n-R11, "cicloalquila C3-Ci5, -cicloalquenila C4-C15, -bi- outricicloalquila (C5-C11), -bi- ou tricicloalquenila (C7-Cil),-heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15,heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-Ci5 eheteroariloxila (de 5-15 membros) onde a referida alquila,alquenila, alquinila, alcoxila, alquenoxila, alquinoxila,cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- outricicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,ariloxila e heteroariloxila de R9 de R10 estão cada umaopcionalmente independentemente substituídas com de um a seissubstituintes independentemente selecionados do grupo R10a;onde R10a em cada caso é independentementeselecionado de -OH, halo, -C1-C6 , alcoxila, -CN, -NO2, -NR11R12, -C (=OjNRllR12, -C (=0) R11, -C (=0) OR12, -SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-Ci5, -cicloalquenila C4-C15, -(Cs-Cbi- ou tricicloalquila, -bi- ou tricicloalquenila (C7-Cn),-heterocicloalquila (de 4-20 membros) , -arila C6-C15,heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros); onde as referidasalcoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi- outricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, ariloxila eheteroariloxila de R10a estão cada uma opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a seissubstituintes independentemente selecionados do grupo R10b;onde R10b em cada caso é independentementeselecionado de -0H, halo; -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12,-alquinila C2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquila C1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,halo, -CN, -NO2, -NR11R12, -C (=0) NR11R12, -C(=0)Ru, -C (=0) OR12,-SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenilaC4-Ci5, -bi- ou tricicloalquila (C5-Cn) , -bi- outricicloalquenila (C7-Cn), -heterocicloalquila (de 4-20membros), -arila C6-Ci5, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-Ci5 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);ou NR9R10 pode formar uma -heterocicloalquila (de4-20 membros), -heterobi- ou tricicloalquila (de 5-18membros), -heterobi- ou tricicloalquenila (de 5-18 membros),ou -heteroarila (de 5-15 membros), onde as referidasheterocicloalquila, heterobi- ou tricicloalquila, heterobi-ou tricicloalquenila ou heteroarila estão opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a seissubstituintes independentemente selecionados de -alquila C1-C6, -alquenila C2-C6, -alquenila C2-C6, -alcoxila Ci-C6, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, -hidroxialquila Ci-C6,-hidroxialquenila C2-C6, -hidroxialquenila C2-C6, halo, -0H,-CN, -NO2, -NR11R12, -C (=0) NR11R12, -C(=0)Rn, -C(O)OR11, -S (O)nR11 e -S(O)nNR11R12;onde R11 e R12 em cada caso são cada umindependentemente selecionados de H, -alquila Ci-Cs,cicloalquila C3-C8, -cicloalquenila C4-C8, -bi- outricicloalquila (C5-C11), -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11),heterocicloalquila de (3-8 membros)-, -arila C6-C10 e -heteroarila de (5-14 membros), onde a referida alquila deR11 está opcionalmente independentemente substituído com deum a três substituintes independentemente selecionados de -OH, -CN e -cicloalquila C3-C8, e onde cada átomo dehidrogênio da referida alquila está opcionalmente subs-tituído com um átomo de halogênio, e onde as referidascicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila ehetereoarila de R11 estão cada uma opcionalmente indepen-dentemente substituídas com de um a três substituintesindependentemente selecionados de halo, -alquila C1-C8opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -0H,-CN e -cicloalquila C3-C8; eη é em cada caso um inteiro independentementeselecionado de zero, 1 e 2;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é deFórmula I<formula>formula see original document page 265</formula>onde A é ausente;R1 é -alquila C1-C2O; onde R1 está independentementesubstituído com de um a seis substituintes independentementeselecionados de R1a;onde Rla em cada caso é independentemente selecio-nado de -alcoxila C1-C6, -CN; -cicloalquila C3-C15,cicloalquenila C4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi-ou tricicloalquenila (C7-C11) , -heterocicloalquila (de 4-20- 20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);onde a referida cicloalquila, cicloalquenila, bi-ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila deRla estão cada uma opcionalmente independentemente substi-tuídas com de um a seis substituintes independentementeselecionados do grupo Rlb;onde Rlb em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-Ci2, -alquinilaC2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12-HidroxialquilaC1-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, halo, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C (=OJR11, -C (=0) OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloa lquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi-ou tricicloalquila (C5-C11) , -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 eheteroariloxila (de 5 a 15 membros);R2 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -cicloa lquila C3-C8 e -cicloalquenila C3-C8, onde Restá opcionalmente independentemente substituído com de um atrês substituintes independentemente selecionados dealquila C1-C4 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos halo, -alcoxila C1-C4 opcionalmente substituída comde um a três átomos de halogênio, halo e -0H;R3 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquenilaC2-C6, -alquinila C2-C6, -cicloalquila C3-C6, -cicloalquenilaC5-C6 e heterocicloalquila (de 3 a 8 membros), -arila C6-C14e heteroarila (de 5-14 membros), onde a referida alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, hetero-cicloalquila arila ou heteroarila estão cada umaopcionalmente independentemente substituídas com de um atrês substituintes independentemente selecionados dealcoxila C1-C4, halo, -OH, -S (C1-C4) alquila, -alquila C1-C4, -C (=0) OR9, -SO2R9 e heterocicloalquila (de 3 a 8 membros) ondeas referidas alquila, alcoxila, e heterocicloalquila podeestar adicionalmente substituída por um a seis halo;R4 é H, -alquila C1-C6 ou halo;ou R3 e R4 podem juntamente com o átomo de carbonoao qual eles estão ligados opcionalmente formar uma fraçãoselecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, morfolino, piperidino, pirrolidino, tetraidro-furanoila e peridro-2H-piran, onde a referida fração formadapor R3 e R4 está opcionalmente substituída com de um a trêssubstituintes independentemente selecionados de -alquila C1-C6 opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -alcoxila C1-C6 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos de halogênio, halo, -0H, -CN e alila;R6 é selecionado de H, -alquila C1-C6, -alquilenoC2-C6, -alcoxila C1-C6, halo, -CN, -cic-loalquila C3-C12, -cicloalquenila C4-C12, heteroarila (de 5 a 10 membros) e -arila C6-C10, onde a referida alquila, alquileno e alcoxilade R6 estão cada um opcionalmente substituídos com de um atrês substituintes independentemente selecionados de halo e-CN, e onde a referida cicloalquila, cicloalquenila,heteroarila e arila de R6 estão cada uma opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a três substi-tuintes independentemente selecionados de -alquila C1-C4opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -alcoxila C1-C4 opcionalmente substituída com de um a trêsátomos de halogênio, halo e -CN;R7 é selecionado de H, -alquila Ci-C2Oi -alcoxilaCi-C2O/ -Hidroxialquila Ci-C20, -cicloalquila C3-Ci2,cicloalquenila C4-Ci2, -bi- ou tricicloalquila (C5-C20) , -bi-ou tricicloalquenila (C7-C20), heterocicloalquila (de 3-12membros), heterobi- ou heterotricicloalquila (de 7-20membros), -arila C6-Ci4 e heteroarila (de 5-15 membros), ondea referida alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, alque-noxila, alquinoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi- outricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila deR7 estão cada uma opcionalmente independentemente substi-tuídas com de um a seis substituintes independentementeselecionados do grupo R7a;onde R7a em cada caso é independentementeselecionado de -OH, -alquila Ci-Ci2, -C2-C12 alquenila, -alquinila C2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12, -hidroxialquila Ci-Ci2, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,halo, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(=0)Rn, -C (=0) OR12,-SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenilaC4-C15, - (Cs-C-iObi- ou tricicloalquila, -bi- outricicloalquenila (C7-C11) , -heterocicloalquila (de 4-20membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros); ondea referida alquila, alquenila, alquinila, alcoxila,alquenoxila, alquinoxila, cicloalquila, cicloalquenila, bi-ou tricicloalquila, bi- ou tricicloalquenila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, ariloxila e heteroariloxila deR7a estão cada uma opcionalmente independentemente substi-tuídas com de um a seis substituintes independentementeselecionados do grupo R7b;onde R7b em cada caso é independentementeselecionado de -0H, -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12,alquinila C2-C12, -alcoxila C1-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquila C1-C12, -C2-C6 alquenoxila, -alquinoxila C2-C6,halo, -CN, -NO2, -NR9R10, -C (=0) NR9R10, -C(=0)Rn, -C (=0) OR11,-SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -C3-C15 Cicloalquila, -cicloalquenilaC4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11), -bi- ou triciclo-alquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros) , -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros) , -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);ou R6 e R7 podem juntamente com os átomos decarbono e nitrogênio ao qual eles estão respectivamenteanexados opcionalmente formar um anel heterociclilalquila de(5-8 membros)-, um anel -heterocicloalquenila (de 5-8membros) ou um anel -heteroarila (de 6-8 membros), onde osreferidos anéis heterocicloalquila, heterocicloalquenila eheteroarila estão cada um opcionalmente substituídos com deum a três substituintes independentemente selecionados dehalo, -alquila C1-C6, opcionalmente substituídos com de um atrês átomos de halogênio, -alcoxila C1-C6 opcionalmentesubstituída com de um a três átomos de halogênio,hidroxialquila C1-C6, -0H, - (CH2) zero-ioNR9R10, - (CH2) zero-- 10C (=0) NR9R10, -SO2NR9R10 e -cicloalquila C3-C12;R9 e R10 em cada caso são cada um independentementeselecionados de H, -0H, -alquila C1-C12, -alquenila C2-C12, -alquinila C2-Cx2, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila Ci-Ci2-hidroxialquila Ci-Ci2, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,-C(O)NR11R12, -C (=0) R11, -C (=COOR11, -SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11), -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11),-heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -hete-roarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -hetero-ariloxila (de 5-15 membros) onde a referida alquila,alquenila, alquinila, alcoxila, alquenoxila, alquinoxila,cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- outricicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,ariloxila e heteroariloxila de R9 de R10 estão cada umaopcionalmente independentemente substituídas com de um a seissubstituintes independentemente selecionados do grupo R10a;onde R10a em cada caso é independentemente selecio-nado de -0H, Halo, -alcoxila C1-C6, -CN, -NO2, -NR11R12, -C (=0) NR11R12, -C (=OJR11, -C (=0) OR12, -SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenila C4-C15, -bi- outricicloalquila (C5-C11), -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11),-heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -hete-roarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -hetero-ariloxila (de 5 a 15 membros) ; onde as referidas alcoxila,cicloalquila, cicloalquenila, bi- ou tricicloalquila, bi- outricicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,ariloxila e heteroariloxila de R10a estão cada uma opcio-nalmente independentemente substituídas com de um a seissubstituintes independentemente selecionados do grupo R10b;onde R10b em cada caso é independentemente sele-cionado de -0H, halo; -alquila Ci-Ci2, -alquenila C2-Ci2, -alquinila C2-Ci2, -alcoxila Ci-C6, -alcoxialquila C1-C12-hidroxialquila Ci-C12, -alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6,halo, -CN, -NO2, -NR11R12, -C (=0) NR11R12, -C(=0)R11, -C (=0) OR11,-SO2-NR11R12, -S(O)n-R11, -cicloalquila C3-C15, -cicloalquenilaC4-C15, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11), -bi- ou triciclo-alquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 4-20 membros), -arila C6-C15, -heteroarila (de 5-15 membros), -ariloxila C6-C15 e -heteroariloxila (de 5 a 15 membros);ou NR9R10 pode formar uma heterocicloalquila (de 4--20 membros), heterobi- ou tricicloalquila (de 5-18 membros)heterobi- ou tricicloalquenila (de 5-18 membros), ou -heteroarila (de 5-15 membros), onde as referidas aheterocicloalquila, heterobi- ou tricicloalquila, heterobi-ou tricicloalquenila ou heteroarila estão opcionalmenteindependentemente substituídas com de um a seis substi-tuintes independentemente selecionados de -alquila C1-C6, -alquenila C2-C6, -alquenila C2-C6, -alcoxila C1-C6,alquenoxila C2-C6, -alquinoxila C2-C6, -hidroxialquila C1-C6,-hidroxialquenila C2-C6, -hidroxialquenila C2-C6, halo, -0H,-CN, -NO2, -NR11R12, -C (=0) NR11R12, -Ci=OJR11, -C (=0) OR11, -S(O)nR11 e -S(O)nNR11R12;R11 e R12 em cada caso são cada um independen-temente selecionados de H, -alquila C1-C8, -cicloalquila C3-C8, -cicloalquenila C4-C8, -bi- ou tricicloalquila (C5-C11), -bi- ou tricicloalquenila (C7-C11), -heterocicloalquila (de 3a 8 membros), -arila C6-C10 e -heteroarila de (5-14 membros),onde a referida alquila de R11 está opcionalmente indepen-cientemente substituído com de um a três substituintesindependentemente selecionados de -0H, -CN e -cicloalquilaC3-C8, e onde cada átomo de hidrogênio da referida alquilaestá opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, eonde a referida cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo-alquila, arila e hetereoarila de R11 estão cada umopcionalmente substituídos com de um a três substituintesindependentemente selecionados de halo, -alquila Ci-C8opcionalmente substituída com de um a três átomos halo, -0H,-CN e -C3-C8 cicloalquila; eη é em cada caso um inteiro independentementeselecionado de zero, 1 e 2;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
13. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de serselecionado do grupo que consiste em:(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-etóxi-propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(octaidro-pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-([1,4]dioxan-2-ilmetil-metil-amino)-etil] -lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(2-metóxi-l-metil-etilamino)-etil]-IH-imi-dazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-oxo-piperazin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-benzilamino-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-butóxi-propilamino)-ethyr]-lH-imidazol--4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2- ((IR, 2S)-2-hidroximetil-cicloexilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;-2- [2- (3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [ (4aS, 8aS)-2-(octaidro-isoquinolin-2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-isopropoxi-propilamino)-etil]-lH-imida-zol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2- (octahidrc-isoquinolin-2-il)-etil]-lH-imi-dazol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2- (3, 4, 5, 6-tetraidro-2H-[4,4']bipiridinil-1-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2 - [2 - (3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-etil]-lH-imi-dazol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(indan-l-ilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(benzil-metil-amino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;( S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(indan-2-ilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]ácidopentanóico {1-[2-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil] -IH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(2-propoxi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-benzil-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imida-zol-4-il}-amida;(S) —2—[2—(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-piridin-2-il-pirrolidin-l-il)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-feniIVacetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (1-{2-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino] -ácidopentanóico {1-[2-(2-ter-butóxi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-- 4-il}-amida;(S) - 2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-l-il)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[ 2 -(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-flúor-benzil)-lH-imidazol-4-il] -amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(3-flúor-benzil)-lH-imidazol-4-il] -amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(4-metil-benzil)-lH-imidazol-4-il] -amida;( S)-2- [ 2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(4-metóxi-benzil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(4-ter-butil-benzil)-lH-imidazol-4-il] -amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(1-pirrolidin-l-ilmetil-Ciclobutil)-lH-imida-zol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(1-dimetilaminometil-ciclobutil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(1-piperidin-l-ilmetil-Ciclobutil)-lH-imida-zol-4-il]-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(l-morfolin-4-ilmetil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (1— {1—[((2R, 6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S) -2- [2 - (3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (l-{1-[(2,2,2-trifluor-etilamino)-metil]-ciclobu-til}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (1-{1-[((R)-1-cicloexil-etilamino)-metil]-ciclo-butil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(5,7-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-pirrolidin-l-ilmetil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (1-{1-[(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-ciclobu-til}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[(2,2,2-trifluor-etilamino)metil]ciclobutil}lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[((R)-1-cicloexil-etilamino)-metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-dimetilaminometil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-piperidin-l-ilmetil-ciclobu-til)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(l-morfolin-4-ilmetil-ciclobu-til)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[((2R,6S)-2,6-dimetil-morfo-lin-4-il)metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-( (R)-1-cicloexil-etilamino)--1, 1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1,l-dimetil-2-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S) - 2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)-amino]-1,1-dimetil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(4-hidróxi-tetraidro-piran--4-ilmetil)-amino]-1,1-dimetil-etil}-lH-imidazol-4-il) -amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftaIen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(2-metóxi-2-metil-propilami-no)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1,l-dimetil-2-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S) -2-(6,8-Difiuor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(cicloexilmetil-amino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2-((R)-1-cicloexil-etilamino)-1,1-dimetil-etil] -lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2—[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (l-{ 1, l-dimetil-2-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-( (S)-1-fenil-etilamino) -butil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(Diciclopropilmetil-amino)-ácido pentanóico[1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(1-hidroximetil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2—[2—(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-hidroximetil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il] - amida;(S)-2-(5,7-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-hidroximetil-ciclobutil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]- ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2-[2-(3,4-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino] -ácido pentanóico [1-(1, l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino] -ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino] -ácido pentanóico {1-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)--1, 1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[1-hidróxi-cicloexilmetil)-amino]-ácido pen-tanóico [1-(1, l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-IH-imidazol--4-il]-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-If 2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-((R)-1-fenil-etilamino) -propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1- [3-(3-metil-benzilamino)-pro-pil] -lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(2-hidróxi-2-fenil-etilami-no) -propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[ 3-(2-cloro-benzilamino)-pro-pil] -lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(3,4-diidro-lH-isoquinolin--2-il)-propyi]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(indan-2-ilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2 - (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(1-metoximetil-propilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[ 3-(4-Cloro-benzilamino)-pro-pil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(2-metil-benzilamino)-pro-pil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-((S)-1-p-tolil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(4-metóxi-benzilamino)-pro-pil] -lH-imidazol-4-il } -amida ;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(ciclopropilmetil-amino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2 - (6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[ 3-(4-metil-benzilamino)-pro-pil] -lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-metil-l-(metil-fenetil-car-bamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(1,3-diidro-isobenzofuran-5-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(indan-l-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(3-piri-din-4-il-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[2-(3-flúor-fenil)-etilcar-bamoil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(3-Ciano-piperidin-l-il)--1, l-dimetil-2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[metil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-carbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftaIen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[etila-(2-pirazol-l-il-etil)-carbamoil]-1-metil-etil} -lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (l-{1-[(furan-2-ilmetil)-carba-moil] -1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-1,l-dimetil-2-oxo-etil}-lH-imidazol-4-il) -amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-metil-l-((3R,4S)-4-metil-sulfanil-tetraidro-furan-3-ilcarbamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il) - Ifl-dimetil-2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[1-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-etilcarbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(3-metóxi-propilcarbamoil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[(3-metil-[1, 2, 4 ] -oxadiazol-5-ilmetil)-carbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-ami-da;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1- [ (2-Ciano-etil)-metil-carba- moil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[ 1,l-dimetil-2-(3-metil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil] -IH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[metil-(1-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -carbamoil] -etil}-lH-imidazol-4-il) -amida;(S)-2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[ (2-dietilamino-etil)-metil-carbamoil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;-2-{ 4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-indan-l-il-isobutiramida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-{1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(3-piridin-4-il-pirroli-din-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-{1-[2-(4-hidroximetil-4-metil-piperidin-l-il) -1,1-dimetil-2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamida;-2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-metil-N-fe-netil-isobutiramida;-2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-etiIa-N-(2-pirazol-l-il-etil)-isobutiramida;(S) -2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-{1-[2-(4-hidroximetil-4-metil-piperidin-l-il)-1,1-dimetil-2-oxc~etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamida ;-2 — { 4 —[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-(4-metil-ben-zil)-isobutiramida;-2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino) -propionilamino] -imidazol-l-il}-N- (1, 3-diidro-isobenzofuran-5-il)-isobutiramida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-{1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-l--il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamida;(S)-N-{1-[2-(3-Ciano-piperidin-l-il)-1,1-dimetil--2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-2- (6,8-diflúor-1,2,3,4-tetra-idro-naf talen-2-ilamino) -propionamida;-(S) -N-(1-{2-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-1, l-dimetil-2-oxo-etil}-lH-imidazol-4-il)-2-(6,8-diflúor-1,2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionamida;-2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-((IR, 2S)-2-hidroximetil-cicloexil)-isobutiramida;-2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino) -propionilamino] - imidazol-l-il} -N- (3-metil- [1,-2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-isobutiramida;-2 —{4 —[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino) -propionilamino] -imidazol-l-il} -N- ((S) -2-metó-xi-l-metil-etil)-isobutiramida;-2-{ 4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino) -propionilamino] - imidazol-l-il} -N- (3-metóxi-propil)-isobutiramida;-2 — { 4 —[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino) -propionilamino] -imidazol-l-il} -N- [1- (1-metil-lH-pirazol-4-il)-etil]-isobutiramida;-2—{4—[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino) -propionilamino] -imidazol-l-il}-N- (3-imidazol--1-il-propil)-isobutiramida;-2-{ 4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino) -propionilamino] -imidazol-l-il}-N- (3-morfolin--4-il-propil)-isobutiramida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[1-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino] -ácidopentanóico [1-(2-pirrolidin-l-ilmetil-Ciclobutil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(2-pirrolidin-l-ilmetil-ciclo-butil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2-(1,2,3,4-Tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácidopentanóico (1-{1,l-dimetil-2-[ (tetraidro-piran-4-ilmetil) -amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S) -2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(2-etóxi-etilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -N- {1- [2 - (2-etóxi-etilamino) -1, 1-dimetil-etil] -IH-imidazol-4-il}-propionamida;(S) -2 - (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)-carbamoil]-1,1-dimetil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)-carbamoil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[(tetraidro-piran-4-i lmetil)-carbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-metil-l-(2-metil-benzilcar-bamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(2-metóxi-l-metil-etilcarba-moil) -1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{l-metil-2-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)- amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[ (4-hidróxi-tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[ (tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S) -2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[ (3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)amino]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(2-etóxi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(3-benzilamino-propil)-lH-imi-dazol-4-il]-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1,l-dimetil-3-[(piridin-2-il-metil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-3-((S)-2,2,2-tri-fluor-l-fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-3-((R)-1-fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(2-Trifluormetil-benzilamino)-ácido penta-nóico {l-t2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-{[(2-Flúor-3-trifluormetil-fenil)metil]-ami-no}-ácido pentanóico {1-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-[1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-imidazol-4-il] -2-fenil-acetamida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-((2S, 6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil]-lH-imi-dazol-4-il}-2-fenil-acetamida;(S) -2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-{1-[2-(2,2-dimetil-propilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (l-indan-l-il-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [(S)-1-((1S,2R)-2-hidróxi-indan-l-il)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S) —2—[2—(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [(R)-1-((IR,2S)-2-hidróxi-indan-l-il)-lH-imidazol-4-il]-amida;( S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[1-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)—2—[2—(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico { (R) -1- [(R) -1-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-hidroximetil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-(2, 2-dimetil-propilamino) -1, 1-dimetil-etil] -lH-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamida;(S) -2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {(S)-1-[2-(2,2-dimetil-propilami-no)-1-fenil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico { (S)-1-[2-(2,2-dimetil-propilamino)-1-fenil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-(2, 2-dimetil-propilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-(4-flúor-fenil)-acetamida;2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-(2,2-dimetil-propilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-piridin-3-il-acetamida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-fenil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(2-hidróxi-butilamino)-metil]-fenil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-etóxi-propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-flúor-benzil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(3-fluorc~benzil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(4-metil-benzil)-lH-imidazol-4-il] -amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(4-metóxi-benzil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(4-ter-butil-benzil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(1-hidroximetil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-hidroximetil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1- (1-pirrolidin-l-ilmetil-Ciclobutil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-( (R)-1-cicloexil-etilamino)--1, 1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2-((R)-1-cicloexil-etilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2-[2-(3,4-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2 - (6, 8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1,l-dimetil-2-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (l-{ 1, l-dimetil-2-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-((S)-1-fenil-etilamino)-butil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2- [2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-ácido pentanóico [1-(1,l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino] -ácido pentanóico {1-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)--1, 1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino] -ácidopentanóico {1-[2-(octaidro-pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2- ( [1, 4]dioxan-2-ilmetil-metil-amino)-etil]--lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(2-metóxi-l-metil-etilamino)-etil]-lH-imi-dazol-4-il}-amida;( S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-oxo-piperazin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-benzilamino-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-butóxi-propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico {1-[2-((1R,2S)-2-hidroximetil-cicloexilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pen-tanóico {1-[(4aS,8aS)-2-(octaidro-isoquinolin-2-il)-etil] --lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-isopropoxi-propilamino)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;( S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(octaidro-isoquinolin-2-il)-etil]-lH-imida-zol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[ 2-(3, 4 , 5,6-tetraidro-2H-[4,4]-bipiridinil-1-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácido pentanóico {1-[2-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-etil]-lH-imi-dazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2-(indan-l-ilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [2-(benzil-metil-amino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(indan-2-ilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(2-propoxi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-benzil-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imida-zol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(3-piridin-2-il-pirrolidin-l-il)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1-[2-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (1- { 2-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilaminoil-ácidopentanóico {1-[2-(2-ter-butóxi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino-ácidopentanóico {1-[2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-l-il)-etil]-IH-imidazol^4-il}-amida;(S)-2- [ (1-hidróxi-cicloexilmetil)-amino]-ácidopentanóico [1-(1, l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imida-zol-4-il]-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-[1-(1, l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imidazol-4-il]-2-fe-ni1-acetamida;(S)-2-(Diciclopropilmetil-amino)-ácido pentanóico[1-(1, l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-((R)-1-fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)-amino]-1,1-dimetil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-((2S, 6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil]-lH-imi-dazol-4-il}-2-feni1-acetamida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(4-hidróxi-tetraidro-piran-4-ilmetil)-annino]-1,1-dimetil-etil}-lH-imidazol-4-il) -amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(1-dimetilaminometil-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(1-piperidin-l-ilmetil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(l-morfolin-4-ilmetil-Ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (l-{1-[((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (l-{ 1- [(2, 2, 2-trifluor-etilamino)-metil]-ciclobu-til }-lH-imidazol-4-il)-amida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (l-{ 1-[((R)-1-cicloexil-etilamino)-metil]-ciclo-butil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(5,7-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-hidroximetil-ciclobutil)-IH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-(5,7-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-pirrolidin-l-ilmetil-ciclo-butil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2- [2- (3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (1- {1-[(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-ciclobu-til }-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino) -N-{ 1- [2- (2, 2-dimetil-propilamino) -1,1-dimetil-etil]-1H-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamida;(S) - 2- ( 6, 8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [1- (4-trifluormetil-fenil)-etil]-lH-imidazol-- 4-il}-amida;(S) - 2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(2-metóxi-2-metil-propila-mino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1,l-dimetil-2-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3 , 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(cicloexilmetil-amino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{l-metil-2-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico (l-indan-l-il-lH-imidazol-4-il)-amida;(S ) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [(S)-1-((1S,2R)-2-hidróxi-indan-l-il)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [ (R) -1- ((IR, 2S)-2-hidróxi-indan-l-il)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-pirrolidin-l-ilmetil-Ciclobutil)-lH-imida-zol-4-il]-amida;(S) -2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(2-pirrolidin-l-ilmetil-ciclo-butil)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S) -2- [2 - (3, 5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico {1- [1- (4-fluor-fenil)-2-hidróxi-etil]-lH-imida-zol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(3-metil-benzilamino)-pro-pil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(2-hidróxi-2-fenil-etilami-no)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(2-Cloro-benzilamino)-pro-pil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(indan-2-ilamino)-propil]-IH-imidazol-4-il}-amida;(S) - 2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(1-metoximetil-propilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(4-Cloro-benzilamino)-pro-pil] -lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(2-metil-benzilamino)-pro-pil]-lH-imidazol-4-il}-amida ;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3- ( (S)-1-p-tolil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(4-metóxi-benzilamino)-pro-pil] -lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(ciclopropilmetil-amino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[3-(4-metil-benzilamino)-pro-pil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2 - (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)-carbamoil] -1, 1-dimetil-etil}-lH-imidazol-4-il) -amida;(S) -2-(1,2,3,4-Tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácidopentanóico (1-{1,l-dimetil-2-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino] -etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(1-hidróxi-cicloexilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (l-{1-[ (2,2,2-trifluor-etilamino)-metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[1,1-dimetil-propilamino] -metil}-ciclobutil)-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[((R)-1-cicloexil-etilamino)-metil] -ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-dimetilaminometil-ciclobu-til)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-piperidin-l-ilmetil-ciclobu-til)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(1-morfolin-4-ilmetil-ciclobu-til)-lH-imidazol-4-il]-amida;(S) - 2- (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[((2R,6S)-2,6-dimetil-morfo-lin-4-il)metil]-ciclobutil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(4-hidróxi-tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[ (tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[ (3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[ (1-hidróxi-ciciohexilmetil)-amino]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1,l-dimetil-3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[ (1-hidróxi-cicloexilmetil) -carbamoil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-{[(2-Flúor-3-trifluormetil-fenil)metil]-ami-no}-ácido pentanóico {1-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-3-((S)-2,2,2-tri-fluor-l-fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-3-((R)-1-fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(2-Trifluormetil-benzilamino)-ácido penta-nóico {1-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1,1-dimetil-etil] -lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-carbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(2-etóxi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico { (R) -1-[(R)-1-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etil]-IH-imidazol-4-il}-amida;(S) - 2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-ácidopentanóico [1-(2-hidroximetil-fenil)-lH-imidazol-4-il] -amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(2-etóxi-etilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l τ2, 3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-{1-[2-(2-etóxi-etilamino)-1,1-dimetil-etil]-IH-imidazol-4-il}-propionamida;(S) -2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-(2, 2-dimetil-propilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico ácido {1-[1-metil-l-(2-metil-benzilcar-bamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-pentanóico ácido {1-[1-(2-metóxi-l-metil-etilcarba-moil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico { (S)-1-[2-(2,2-dimetil-propilami-no)-1-fenil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico [1-(3-benzilamino-propil)-lH-imi-dazol-4-il]-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-fenil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {(S)-1-[2-(2,2-dimetil-propilami-no) -1-fenil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[ (2-hidróxi-butilamino)metil]-fenil}-lH-imidazol-4-il)-amida;-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-(2,-2-dimetil-propilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}--2-piridin-3-il-acetamida;-2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-acetilamino]-N-{1-[2-(2,-2-dimetil-propilamino)-1,1-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}--2-(4-flúor-fenil)-acetamida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2·ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-metil-l-(metil-fenetil-carbamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2ilamino)-ácido pentanóico {1-[ 1-(1,3-diidro-isobenzofuran-5ilcarbamoil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2ilamino)-ácido pentanóico {1-[ 1-(indan-l-ilcarbamoil)-1metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(3piridin-4-il-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2ilamino)-ácido pentanóico (l-{1-[2-(3-flúor-fenil)etilcarbamoil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il) -amida;-2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naf-talen-2-ilamino) -propionilamino] -imidazol-l-il} -N-indan-1-il-isobutiramida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(3-Ciano-piperidin-l-il)--1,1-dimetil-2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[metil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-carbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[etila-(2-pirazol-l-il-etil)-carbamoil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida ;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-{1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[(furan-2-ilmetil)-carba-moil] -1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{2-[ 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-1,l-dimetil-2-oxo-etil}-lH-imidazol-4-il) -amida;(S) -2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-metil-l-((3R,4S)-4-metilsul-fanil-tetraidro-furan-3-ilcarbamoil) -etil] -lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[2-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il) -1, l-dimetil-2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-isobutiramida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[1-(1-metil-lH-pira-zol-4-il)-etilcarbamoi1]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;2- { 4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-metil-N-fe-neti1-isobutiramida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1-(3-metóxi-propilcarbamoil)-1-metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil) -carbamoil] -etil}-lH-imidazol-4-il) -amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[(2-Ciano-etil)-metil-carba-moil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;2-{ 4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino) -propionilamino] -imidazol-l-il} -N-etiIa-N- (2-pirazol-l-il-etil)-isobutiramida;(S) - 2- (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico {1-[1,l-dimetil-2-(3-metil-5,6-diidro-8H- [1,2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7-il) -2-oxo-etil] -lH-imidazol-4-il}-amida;(S) -2 - (6, 8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-metil-l-[metil-(1-metil-lH-imidazol-2-ilmetil)-carbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il) -amida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-{1-[2-(4-hidroximetil-4-metil-piperidin-l-il)-- 1, l-dimetil-2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamida;- 2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-(4-metil-benzil)-isobutiramida;- 2—{4—[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-(1,3-diidro-isobenzof urar]-5-il)-isobutiramida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-N-{1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-l-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamida;(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-ácido pentanóico (1-{1-[(2-dietilamino-etil)-metil-carbamoil]-1-metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amida;(S)-N-{1-[2-(3-Ciano-piperidin-l-il)-1,1-dimetil-- 2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-2- (6,8-diflúor-1,2,3,4-tetrai-dro-naftalen-2-ilamino)-propionamida;(S) -N-(1-{2-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il] -1, l-dimetil-2-oxo-etil}-lH-imidazol-4-il)-2-(6,8-diflúor-1,2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-propionamida;- 2-{ 4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-((IR, 2S) -2-hidroximetil-cicloexil)-isobutiramida;- 2 —{4 —[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-(3-metil-[1,-2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-isobutiramida;-2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-((S)-2-metó-xi-l-metil-etil)-isobutiramida;-2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-(3-nnetoxi-propil)-isobutiramida;-2 —{4 —[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-[1-(1-metil--lH-pirazol-4-il)-etil]-isobutiramida;-2 —{4 —[(S)-2- ( 6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l-il}-N-(3-imidazol--1-il-propil)-isobutiramida;-2-{4-[(S)-2-(6,8-Diflúor-l,2,3,4-tetraidro-nafta-len-2-ilamino) -propionilamino] -imidazol-l-il}-N- (3-morfolin--4-il-propil)-isobutiramida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1—(2 —{ [(l-hidroxicicloexil)metil]amino}-il-dimetile-til) -lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(3, 5-difluorfenil)acetil]-N-{1-[1-(piperidin--1-ilmetil)ciclobutil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N- {1-[1-(pirrolidin-l-ilmetil)ciclobutil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(3,5-difluorfenil)acetil]-N-[1-(l-{[(2,2-di-metilpropil) amino] metil} ciclobutil) -lH-imidazol-4-il] -L-nor-valinamida;N-2-[(3,5-difluorfenil)acetil]-N-[1-(l-{[(2,2-di-metilpropil)amino]metil}ciclobutil)-lH-imidazol-4-il]-L-nor-valinamida;N-2-[(2 S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1- (1—{ [(22-dimetilpropil) amino]metil}ciclobutil) -IH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1-{1,l-dimetil-2-[(2-metilbenzil)amino]-2-oxoetil}-IH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1-{1-meti1-2-[ (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]e-til}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1-{2—[(3-metoxipropil)amino]-1,l-dimetil-2-oxoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1- (2-{ [(2-hidroxibutil)amino]metil}fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;ter-butila 3-{ [4-({N-[(2S)-6,8-diflúor-1,2,3, 4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalil}amino)-lH-imidazol-l-il] -metil}azetidin-l-carboxilato;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N- (1—{ [1-(2,2-dimetilpropil)azetidin-3-il]metil}-IH-imi-dazol-4-il)-L-norvalinamida;-2- [ 4- ({ (2S)-2-[(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaf-talen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-ΙΗ-imidazol-l-il] -N-(2,2-dimetilpropil)-2-metilpropanamida;N-(2-clorobenzil)-2-[4- ({ (2S)-2-[(6,8-diflúor-1,2,-3, 4-tetraidronaftalen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino) -IH-imidazol-l-il]-2-metilpropanamida;- 2-[4 - ({ (2S)-2-[(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaf-talen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-lH-imidazol-l-il] -N-(2,3-diidro-lH-inden-l-il)-2-metilpropanamida;N-[(lR)-l-cicloexiletil]-2-[4-({(2S)-2-[(6,8-di-flúor-l, 2, 3, 4-tetraidronaftalen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-ΙΗ-imidazol-l-il]-2-metilpropanamida;(2S)-2-[(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)amino]-N-{1-[ll-dimetil-2- (3-metilpiperidin-l-il)-2-oxo-etil]-lH-imidazoi-4-il}-2-fenilacetamida;- 2-[4 - ({ (2S)—2 —[(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaf-talen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-lH-imidazol-l-il]-2-metil-N-(2-metilcicloexil)propanamida;(2S)-2-[(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)amino]-N-{1-[1,l-dimetil-2- (2-metilpiperidin-l-il)-2-oxo-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenilacetamida;(2S)-N-(I-{2- [ (1 R, 4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-ll-dimetil-2-oxoetil}-lH-imidazol-4-il)-2-[(6,8-diflúor-- 1,2,3, 4-tetraidronaftalen-2-il)amino]-2-fenilacetamida;- 2-[4- ({ (2S)-2-[(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaf-talen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-lH-imidazol-l-il]-2-metil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)propanamida;(2S)-2-[(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)amino]-N-{1-[1,l-dimetil-2-oxo-2- (3-fenilpirrolidin-l-il)etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenilacetamida;N-(3, 4-difluorbenzil)-2-[4-({ (2S)-2- [ (6,8-diflúor-- 1,2,3, 4-tetraidronaftalen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino) -- 1H-imidazol-l-il]-2-metilpropanamida;(2S)-2-[(6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)amino]-N-[1-(1,l-dimetil-2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil)-IH-imidazol-4-il]-2-fenilacetamida;-2-[4 - ({ (2S)-2-[(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaf-talen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-IH-imidazol-l-il] -N-(2,2-dimetilpropil)-2-metilpropanamida;N-cicloexil-2-[4- ({ (2S)-2 - [ (6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-lH-imida-zol-l-il]-2-metilpropanamida;-2-[4-({(2S)-2-[(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaf-talen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-IH-imidazol-l-il] -2-metil-N-(2-metilbenzil)propanamida;(2S)-N-(1-{2-[(1S5R)-6-azabiciclo[3,2.1]oct-6-il] -ll-dimetil-2-oxoetil}-lH-imidazol-4-il)-2-[(6,8-diflúor-1, 2,-3, 4-tetraidronaftalen-2-il)amino]-2-fenilacetamida;N-(2,4-difluorbenzil)-2- [4- ({ (2S)-2-[(6,8-diflúor--1,2,3, 4-tetraidronaftalen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-IH-imidazol-l-il]-2-metilpropanamida;(2S) -2-[(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)amino]-N-{1-[1,l-dimetil-2-oxo-2-(3-piridin-4-ilpirroli-din-l-il)etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenilacetamida;-2-[4- ({ (2S)-2-[(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaf-talen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-IH-imidazol-l-il]-2-metil-N-(4-metilcicloexil)propanamida;-2 —[4 — ({ (2S)—2 —[(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaf-talen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-IH-imidazol-l-il] -2-metil-N-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)propanamida;N-2-(6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) -N-(1-{ 1, l-dimetil-2-[(2-metilbenzil)amino]-2-oxoetil}-IH-imidazol-4-il)-N-metil-L-serinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1—{[1-(2,2-dimetilpropil)pirrolidin-2-il]metilJ-IH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1—{[1-(2,2-dimetilpropanoi1)pirrolidin-2-il]metil}-IH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;(2S)-2-{[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronafta-len-2-il]amino}-N-{1- [ 1- (2,2-dimetilpropil)-2-oxópiperidin--3-il]-lH-imidazol-4-il}pentanamida(2S)-N-[1-(l-benzil-2-oxopiperidin-3-il)-lH-imida-zol-4-il]-2-{[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]amino}pentanamidaN-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1—{[(2S)-1-(2,2-dimetilpropil)azetidin-2-ilJmetil}-IH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1- ({ (2S)-1-[(2S)-2-hidroxibutil]azetidin-2-ilJmetil) --lH-imidazol-4-ilJ-L-norvalinamida;ter-butila 3-{ [4-({N-[(2S)-6,8-diflúor-l, 2, 3, 4-tetraidronaf talen-2-il J -L-norvalil J amino) -lH-imidazol-l-il JmetilJ-3-hidroxiazetidin-l-carboxilatoN-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ilJ-N-(1-{ [1-(2, 2-dimetilpropil)-3-hidroxiazetidin-3-ilJme-til J-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-{l-[(3S,4R)-l-benzil-4-{2-[(2,2-dimetilpropil)amino]etilJpirrolidin-3-il]-lH-imidazol-4-ilJ-N-2-[(2S) -6, 8-diflúor-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-[1-(2-{t(2,2-dimetilpropil)amino]metil}-4,5-difluorfe-nil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-{1-[2-({3-[acetil(metil)amino]pirrolidin-l-il}metil) fenil]-lH-imidazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-1,2,3,-4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-{1-[2- ({ [(IR,2R)-2-(benziloxilciclopentil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-(1-{2-[(4-acetil-l,4-diazepan-l-il)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-N-2- [ (2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2-({ [2-(3-hidroxipiperidin-l-il)etil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2- ({ [(l-etilpiperidin-3-il)metil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-{1-[2- ({ [(3R)-l-acetilpirrolidin-3-il]amino}me-til)fenil]-lH-imidazol-4-il}-N-2- [ (2S)-6,8-diflúor-1, 2, 3, 4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1-{2 —[(4-etilpiperazin-l-il)metil]fenil}-lH-imidazol--4-il)-L-norvalinamida;Ν-2-t(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2- ({ [(1S,2R)-2-hidroxi-2,3-diidro-lH-inden-l-il]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;Ν-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2 S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il ]—N-t1-(2-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]metil}fenil)-IH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2 - ({ [2-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)etil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-(1-{2-[(biciclo[1,1,1]pent-l-ilamino)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-N-2- [ (2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N- [1- (2-{ [(2-propoxietil)amino]metil}fenil)-IH-imidazol--4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2 - ({ [(l-isobutirilpiperidin-3-il)metil]amino}me-til) fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-{1-[2 - ({ [(IR,2R)-2-(benziloxilcicloexil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l, 2, 3, 4-tetraidronafta]en-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1- [2- ({ [2-(dimetilamino)-2-oxoetil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-{1-[2-(2,3-diidro-lH-indol-l-ilmetil)fenil]-lH-imida-zol-4-il}-L-norvalinamida;N-[1-(2-{ [(2,4-difluorbenzil)amino]metil}fenil) -- 1H-imidazol-4-il]-Ν-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2 - ({ [2-(2-fluorfenoxiletil]amino}metil)fenil]-IH-imidazol-4-il} -L-norvalinamida;N-{l-t2- ({ [2-(dietilamino)etil]aminojmetil)fenil] -lH-imidazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2-({ [2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)etil] amino }me-til)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2 - ({ [2-(2-oxoimidazolidin-l-il)etil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2- ({ [2-(3-metil-lH-pirazol-l-il)etil]aminoJmetil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1- [2 - ({ [1-(hidroximetil)pentil]amino}metil)fenil]-IH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1- (2-{ [(2-isopropoxietil)amino]metil}fenil)-lH-imida-zol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2- ({ [(IR)-1-(hidroximetil)propil]amino}metil)fenil]-1H-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-{1-[2 - ({ [1-(4-clorobenzil)-2-hidroxietil] amino}metil) fenil]-lH-imidazol-4-il}-N-2-[ (2S)-6,8-diflúor-1, 2, 3, 4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2 S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2- ({ [(1,3-dimetilpirrolidin-3-il)metil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2 - ({ [(1,3-dimetilpirrolidin-3-il)metil]amino}me-til)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-(1-{2-[(4-acetilpiperazin-l-il)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaf-talen-2-il]-L-norvalinamida;N-{1-[2- ({ [ (l-ter-butil-5-oxopirrolidin-3-il)metil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8-diflúor--1,2,3, 4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2--il]-N-[1-(2-{[(2-metoxietil)amino]metil}fenil)-lH-imidazol--4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1-(2-{[(2-etoxietil)amino]metil}fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1- [2 - ({ [2-(diisopropilamino)etil]aminoJmetil)fenil] --lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2- ({ [3-(lH-imidazol-l-il)propil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2- ({ [(IS)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;Ν-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2- ({ [(IS)-l-metil-2-(metilamino)-2-oxoetil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2 S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2-({[2—(dimetilamino)—1—metiletil]amino}metil)fe-nil] -lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1-{2-[(3-metil-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2 - ({ [(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1-(2-{[(2-fenoxietil)amino]metil}fenil)-lH-imidazol--4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1-(2-{[metila(l-metilpirrolidin-3-il)amino]metil}fe-nil) -lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1-(2-{[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil}fenil)-lH-imi-dazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2- ({ [(IS,2S)-1-(hidroximetil)-2-metilbutil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1- [2 - ({ [2-(2-oxopirrolidin-l-il)etil]amino}metil)fe-nil] -lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1-{2-[(2,3-diidro-lH-inden-2-ilamino)metil]fenilJ-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-{1-[2-({[(2-(acetilamino)etil]amino}metil)fenil]-1H-imidazol-4-il}-N-2-[ (2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen—2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2- ({ [2-(dimetilamino)etil]aminoJmetil)fenil] -IH-imidazol-4-ilJ-L-norvalinamida;N-{1-[2 - ({ [(IR)-l-benzil-2-hidroxietil]aminoJme-til)fenil]-lH-imidazol-4-ilJ-N-2 - [ (2S)-6,8-diflúor-l, 2 , 3, 4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1- (2-{ [(2-metiIcicloexi1)amino]metilJfenil)-lH-imida-zol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1- [2- ({ [(IS)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil] aminoJme-til)fenil]-lH-imidazol-4-ilJ-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-lH-imidazol-4-ilJ-L-norvalinamida;N-{1-[2- ({ [3-(benziloxil-2-hidroxipropil]aminoJme-til) fenil]-lH-imidazol-4-ilJ-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l, 2 , 3, 4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1-(2-{ [(2-hidróxi-3-fenoxipropil)amino]metilJfenil) -- 1H-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-(1-{2-[(ter-butilamino)metil]fenilJ-lH-imidazol-- 4-il) -N2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2- ({ [(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}metil)fenil]-lH-imida201-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)—6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(l-{2- [ ({ [(2R)-l-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-(1-{2-[({2-[butila(metil)amino]etil}amino)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-1,2, 3, 4-tetra-idronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-(1-{2-[({2-[butila(metil)amino]etil}amino)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3, 4-tetra-idronaf tal en-2-il ]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1-{2-[(prop-2-il-l-ilamino)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2-({[(3-etilisoxazol-5-il)metil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-{1-[2-({[2-(dietilamino)etil](metil)amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-N-2 - [ (2S)-6,8-diflúor-l,2,3, 4-tetra-idronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-[1-(2-{[(2-ter-butoxietil)amino]metil}fenil)-IH-imidazol-4-il]-N-2-[ (2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronafta-len-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(l-{2- [ ({ [(2S)-1-etilpirrolidin-2-i1]metil}amino) metil ]fenil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;Ν-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2-({[1-(2,2-dimetilpropanoil)pirrolidin-3-il] amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1- 12-{{ [1-(hidroximetil)butil]amino Jmetil)fenil]-IH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1,-(2-{[(1,l-dioxidotetraidro-3-tienil)amino]metil}fe-nil) -lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-[1-(2-{[(IR)-1-cicloexiletil]amino}-l,1-dimetil--2-oxoetil)-lH-imidazol-4-il]-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[1,1-dimetÍ1-2-OXO-2-(3-fenilpirrolidin-l-il)etil] --lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[ (2S) - 6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-[1-(1,l-dimetil-2-{ [(5-metil-2-furil)metil]amino}-2-oxoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-[1-(2-{[1-(metoximetil)propil]amino}-l,l-dimetil-2-οχο-etil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-[1-(2-{[1-(metoximetil)propil]amino}-l,l-dimetil-2-οχο-etil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvialinamida;N-(l-{2-[(3,4-difluorbenzil)amino]-1,l-dimetil-2-oxoetil}-lH-imidazol-4-il)-N-2-[ (2S)-6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2 S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1-{2-[(4-fluorbenzil)amino]-1,l-dimetil-2-oxoetil}-IH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1-(2-{[2-(2-furil)etil]amino}-l,l-dimetil-2-oxoetil)--lH-imidazol—4—il]-L-norvalinamida;N-(1-{2-[benzil(etil)amino]-1,l-dimetil-2-oxoetil}-lH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2- il] -N-[1-(1,l-dimetil-2-{metil [2-(IH-pirazol-l-il)etil]amino}-2-oxoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-[1- (2-{ [(IS)-1-cicloexiletil]amino}-1,1-dimetil--2-oxoetil)-lH-imidazol-4-il]-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-(1-{2-[(2,4-difluorbenzil)amino]-1,l-dimetil-2-oxoetil}-lH-imidazol-4-il)-N-2- [ (2S)-6,8-diflúor-1,2,3,4-te-traidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(l-{1,l-dimetil-2 - [metila (2-piridin-2-iletil)amino]-2-oxoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-[1-(2-{[(4-hidroxitetraidro-2H-tiopiran-4-il)metil] ami-no } etil) -lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(l-{2-[(2-metóxi-l-metiletil)amino]etil}-lH-imidazol--4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1-{2-[(2-metóxi-l-metiletil)amino]etil}-lH-imidazol-- 4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1-{2-[(3-etoxipropil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il) -L-norvalinamida;N-2-( (2 S)—6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1—{2 —[(3-metoxipropil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il) -L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1-{2-[(2-isopropoxietil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1-{2-[(2-isopropoxietil)amino]etil}-ΙΗ-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1—(2 —{ [(2S)-tetraidrofurano-2-ilmetil]amino}etil)-IH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1-(2-{[(2S)-tetraidrofurano-2-ilmetil]amino}etil)-IH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-[1-(2-{[(IR)-1-cicloexiletil]amino}etil)-lH-imi-dazol-4-il]-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-- 2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1-{2-[(3-isopropoxipropil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1—(2 —{ [2-(metiltio)etil]amino}etil)-lH-imidazoi-4-il ]-L-norvalinamida;Ν-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1—{2—[(tetraidro-2H-piran-3-ilmetil)amino]etil}-IH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1-(2-{ [(2R)-tetraidrofurano-2-ilmetil]amino}etil) -IH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1-{2-[(2-metoxietil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-[1-({1-[(2S)-2-hidroxibutil]pirrolidin-2-il}metil)-IH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(l-{ [1-(2,2-dimetilpropil)-3-hidroxipiperidin-3-il ] me-til}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N- [1-({1-[(2S)-2-hidroxibutil]pirrolidin-2-il}metil)-IH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-{1- [2- ({ [ (1, 3-dimetilpirrolidin-3-il)metil] amino}metil)-4, 5-difluorfenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-(1-{2-[({2-[butila(metil)amino]etil}amino)metil]-4 5-dif luorf enil} -lH-imidazol-4-il) -N-2- [ (2S) -6, 8-diflúor-l,-2,3, 4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-{ 1- [1- (2, 2-dimetilpropil) -2-oxopirrolidin-3-il] -lH-imi-dazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(l-{ (IS) -2-[(3-metoxipropil)amino]-1-metiletil}-lH-imi-dazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2 - ({ [(1-hidroxicicloexil)metil]amino}carbonil)ci-clobutil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-[1-(2-{[(3,4-difluorbenzil)amino]carbonil}ciclo-butil)-lH-imidazol-4-il]-N-2- [ (2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetra-idronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1-{2-[(2-metilbenzil)amino]-2-oxoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1-{2-oxo-2-[(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-(1-{2-[(34-difluorbenzil)amino]-2-oxoetil}-IH-imidazol-4-il)-N-2- [ (2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaf-talen-2-il]-L-norvalinamida;N-[1- (2-{ [(IS)-1-cicloexiletil]amino}-2-oxoetil) -lH-imidazol-4-il]-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1-{2-[(4-fluorbenzil)amino]-2-oxoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1-(2-{[2-(2-furil)etil]amino}-2-oxoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1-{2-[metila(2-piridin-2-iletil)amino]-2-oxoetil}-IH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-1,2,3,4 tetraidronaftalen-2-il]-N-[1- (2-{ [(5-metil-2-furil)metil]amino}-2-oxoetil)-IH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-(l-{2-[(24-di fluorbenzil)amino]-2-oxoetil}-IH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronafta-len-2-il]-L-norvalinamida;N-[1-(2-{ [ (1 R)-1-cicloexiletil]amino}-2-oxoetil) --lH-imidazol-4-il]-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaf-talen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1-(2-oxo-2-{[(2R)-tetraidrofurano-2-ilmetil]amino}e-til)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-(1-{2-[benzil(etil)amino]-2-oxoetil}-IH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-{1-[1-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)azetidin-3-il] -IH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N- [ 1- ({ (2S)-1-[(2S)-2-hidroxipropil]azetidin-2-il}metil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronafta)en-2-il] -N-{ 1-[2-({[1-(trifluoracetil)pirrolidin-3-il]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2- ({ [1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il] amino}metil)fenil]-IH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;Ν-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2il]-N-(1-{2-[(3-metoxipropil)amino]-l-metil-2-oxoetil}-IH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2il] -N- (1-{2-[(t e t ra i dro—2 H —pi ran-4-ilami ηo)me t i1]fenil}-1Η-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2il]-N-[1—(2 —{ [4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-l-il]metil}fenil)-1H-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2il]-N-[1—(2 —{ [4-(trifluoracetil)piperazin-l-il]metil}fenil)lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2il]-N-(1—{(IS)-2-[(2-metoxietil)amino]-1-metiletil}-lH-imi-dazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2il] -N-{1-[(IS)-1-metil-2-{metil [ (l-metil-lH-pirazol-4-il) metil] amino}etil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2il] -N-{1-[(IS)-l-metil-2-(5-oxo-14-diazepan-l-il)etil]-IH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2il] -N-{1-[(IS)-l-metil-2-{metil [2-(lH-pirazol-4-il)etil] amino}etil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2il]-N-(l-{(IS)-2-[(3-etóxi-2-hidroxipropil)amino]-1-metile-til}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2il]-N-(1-{ (IS)-2- [ (2-metóxi-l-metiletil)amino]-1-metiletil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[(IS)-2-{[(IS)-2-metóxi-l-metiletil]amino}-l-metile-til]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-{1-[(IS) -1-meti1-2-{metil[ (l-metil-lH-imidazol-2-il)me-til]amino}etil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2 S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[2- ({ [1-(trifluoracetil)piperidin-4-il]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1-(2-{ [(1-hidroxiciclopentil)metil]amino}-1, 1-dimetil-2-oxoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1-{2-[4-(2-metoxietoxilpiperidin-1-il]-1,l-dimetil-2-oxoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1- (2-{ [(1-hidroxiciclobutil)metil]amino}-l,1-dimetil--2-oxoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(1-{2-[(2-hidróxi-2-fenilpropi1) (metil)amino]-1,1-dime-til-2-oxoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[1—(2 — { [(1-hidroxiciclopentil) metil]amino}-l-metil-2-oxoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-[l-(2-{ [(1-hidroxiciclobutil)metil]amino}-1-meti1-2-oxoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1-{2-[(2-hidróxi-2-fenilpropil)(metil)amino]-1-metil--2-oxoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvaiinamida;N-2- [(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1-{l-metil-2-oxo-2-[(tetraidro-lH-pirrolizin-7a(5H) -ilmetil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1—{2 —[2-(2-hidroxietil)piperidin-l-il]-l-metil-2-οχο-etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[1- ({ [1-(metoximetil)propil]amino}carbonil)propil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1- [1- ({ [1-(metoximetil)propil]amino}metil)propil]-IH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[(1S,2S)-2-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]carbonil}ciclobutil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[(IR,2R)-2- ({ [1-(metoximetil)propil]amino}carbonil)ciclobutil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-{1-[(l-benzil-4-etilazetidin-2-il)metil]-lH-imi-dazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen--2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-{1-[1- ({ [(1-hidroxiciclobutil)metil]amino}carbonil)pro-pil ] -lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamida;N-{1-[(4-benzilmorfolin-3-il)metil]-lH-imidazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-(l-{[4-(ciclopropilmetil)morfolin-3-il]metil}--lH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-naf talen- 2 -il ] -L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il] -N-(l-{1-[(dimetilamino)metil]ciclopropil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamida;N-{1-[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-lH-imidazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-L-norvalinamida;N-2-[(2S)-6,8-diflúor-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]-N-(1—{1—[(isopropilamino)metil]ciclopropil}-lH-imidazol--4-il)-L-norvalinamida; e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis.
14. Composição farmacêutica para o tratamento deuma doença ou condição selecionada do grupo que compreendedoença de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditária comamiloidose, angiopatia cerebral amilóide, doença príon-mediada, miosite corpórea de inclusão, derrame, esclerosemúltipla, trauma de cabeça, deficiência cognitiva branda esindrome de Down em um mamífero, CARACTERIZADA pelo fato deque compreende uma quantidade do composto de acordo com areivindicação 1 que seja eficaz na inibição da.produção daΑβ-peptídeo ou tratamento de tal doença doença ou condição,e um veículo farmaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica para o tratamento deuma doença ou condição selecionada do grupo que compreendedoença de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditária comamiloidose, angiopatia cerebral amilóide, uma doença príon-mediada, mios i te· corpórea de inclusão, derrame, esclerosemúltipla, trauma de cabeça, deficiência cognitiva branda esindrome de Down em um mamífero, CARACTERIZADA pelo fato deque compreende uma quantidade do composto de acordo com areivindicação 7 que seja eficaz na inibição da produção doΑβ-peptídeo ou tratamento de tal doença ou condição, e umveículo farmaceuticamente aceitável.
16. Método de tratar uma doença ou condiçãoselecionada dp grupo que consiste de doença de Alzheimer,hemorragia cerebral hereditária com amiloidose, angiopatiacerebral amilóide, doença príon-mediada, miosite corpórea deinclusão, derrame, esclerose múltipla, trauma de cabeça,deficiência cognitiva branda e sindrome de Down em ummamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendeadministrar ão referido mamífero uma quantidade do compostode acordo com a reivindicação 1, que seja eficaz na inibiçãoda produção de Αβ-peptídeo ou tratamento de tal doença oucondição.
17. Método de tratar uma doença ou condiçãoselecionada do grupo que consiste de doença de Alzheimer,hemorragia cerebral hereditária com amiloidose, angiopatiacerebral amilóide, doença príon-mediada, miosite corpórea deinclusão, derrame, esclerose múltipla, trauma de cabeça,deficiência cognitiva branda e sindrome de Down em ummamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendeadministrar ao referido mamífero uma quantidade do compostode acordo com a reivindicação 7 que seja eficaz na inibiçãoda produção de Αβ-peptídeo ou tratamento de tal doença oucondição.
18. Composição farmacêutica para tratar uma doençaou condição associada com a modulação da via de sinalização"Notch", CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ocomposto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis.
19. Composição farmacêutica para tratar uma doençaou condição associada com a modulação da via de sinalização"Notch", CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ocomposto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis.
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