RS20080139A - Jedinjenja imidazola za lečenje neuroloških poremećaja - Google Patents

Jedinjenja imidazola za lečenje neuroloških poremećaja

Info

Publication number
RS20080139A
RS20080139A RSP-2008/0139A RSP20080139A RS20080139A RS 20080139 A RS20080139 A RS 20080139A RS P20080139 A RSP20080139 A RS P20080139A RS 20080139 A RS20080139 A RS 20080139A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
imidazol
difluoro
methyl
amide
ethyl
Prior art date
Application number
RSP-2008/0139A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Aaron Brodney
Yupyng Liang Chen
Karen Jean Coffman
Edward Fox Kleinman
Brian Thomas O'Neill
Original Assignee
Pfizer Products Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc., filed Critical Pfizer Products Inc.,
Publication of RS20080139A publication Critical patent/RS20080139A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) gde su Rl, R2, R3; R4, R6 , R7 i A kao stoje definisano. Jedinjenja Formule (I) imaju aktivnost inhibicije proizvodnje Aβ-peptida. Pronalazak se takođe odnosi na kompozicije i postupke za lečenje oboljenja i poremećaja, na primer, neurodegenerativnih i/ili neuroloških poremećaja, npr. Alchajmerove bolesti, kod sisara, koji sadrže jedinjenja Formule (I)

Description

JEDINJENJA IMIDAZOLA ZA LEČENJE
NEUROLOŠKIH POREMEĆAJA
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na lečenje neurodegenerativnih i/ili neuroloških poremećaja, kao što je Alzhajmerova bolest, kod sisara, uključujući ljude. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na inhibiciju, kod sisara, uključujući ljude, stvaranja Ap-
peptida, koji mogu da doprinesu stvaranju neuroloških depozita amiloid proteina.
Posebno, pronalazak se odnosi na jedinjenja imidazola, farmaceutske kompozicije koje
sadrže takva jedinjenja i postupke za primenu takvih jedinjenja, t.j., za lečenje neurodegenerativnih i/ili neuroloških poremećaja, kao što je Alzhajmerova bolest, koja je u vezi sa stvaranjem Ap-peptida.
Stanje tehnike
Demencija nastaje kao rezultat širokog opsega različitih patoloških pocesa.
Najčešći patološki procesi koji izazivaju demenciju su Alzhajmerova bolest (AD),
cerebralna amiloidna angiopatija (CAA) i prion-posredovana oboljenja (oboljenja posredovana prionom). AD pogađa skoro polovinu ljudi starosti preko 85 goduna, deo populacije sa najbržim rastom u SAD. Usled toga, očekuje se da će broj AD pacijenata u SAD porasti od oko 4 milinoa na oko 14 miliona sredinom sledećeg veka.
Lečenje AD tipično je potpora koju pružaju članovi porodice. Pokazalo se da
stimulisane redovne vežbe memorije usporavaju, ali ne zaustavljaju gubitak pamćenja.
Nekoliko lekova, na primer, Aricept TM, omogućava lečenje AD.
Karakteristika AD je akumulacija u mozgu ekstracelularnih nerastvorljivih
depozita, nazvanih amoloid naslage, i abnormalne lezije unutar neuronskih ćelija,
nazvane neurofibrilarni čvorovi. Povećano stvaranje naslaga je povezano sa povećanim
rizikom AD. Zaista, prisustvo amiloidnih naslaga, zajedno sa neurofibrilarnim čvorovima, je baza za definitivnu patološku dijagnozu AD.
Glavna komponenta amiloidnih naslaga su amiloidni A(3-peptidi, nazvani takođe Ap.peptidi, koji se sastoje od više proteina koji uključuju38, 40 ,42 ili 43 amino kiseline, označenih kao APi.38, Ap, -40, APi-42i APi .43, respektivno. Smatra se da Ap-peptidi izazivaju destrukciju nervnih ćelija, delimično zato što su toksični za neurone in vitro i in vivo.
Ap peptidi su izvedeni od većih proteina prekursora amiloida (APP proteini), koji sa sastoje od četiri proteina koji sadrže 695, 714, 75lili 771 amino kiselinu, označene kao APP695, APP714, APPvsli APP771, respektivno. Veruje se da proteaze stvaraju AP peptide cepanjem specifičnih sekvencija amino kiselina u raznim APP proteinima. Proteaze su nazvane "sekretaze" pošto su Ap peptidi izlučeni ćelijama u ekstracelularno okruženje. Svaka od ovih sekretaza je nazvana prema cepanju (cepanjima) koje čini da stvori Ap peptide. Sekretaze koje stvaraju amino terminalni kraj Ap peptida se zovu beta-sekretaze. Sekretaze koje stvaraju karboksilni terminalni kraj Ap peptida se zovu gama-sekretaze.
Kratak opis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I
gde su R<1>, R2,R3,R<4>, R5,R6, R7 i A de<f>inisiani niže. Jedinjenja formule I imaju aktivnost inibiranja stvaranja AP-peptida. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate i postupke koji sadrže jedinjenja formule I, za lečenje oboljenja i pormećaja, na primer, neurodegenerativnih i/ili neuroloških poremećaja, na pr., Alzhajmerove bolesti, kod sisara.
Detaljnan opis pronalaska
U jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I
gde A nije prisutno ili je odabrano od
i S02; Z je odabran od -CH2, -CH(OH), -CH(C, .C6alkil), -CH(C, _C6aikoksi), - CH(NR<9>R<10>), -CH(CH2(OH)), -CH(CH(C, _C4alkil)(OH)) i -CH(C(C, .C4alkil)(C,C4alkil)(OH)); R'je odabran od -Ci .C20 alkil, -C2-C20alkenil, -C2-C20alkinil, -Ci.C2oaikoksi, - C2- C2oalkenoksi,- C\_C2ohidroksialkil, -C3-C8cikloalkil, benzo(C3-Cg cikloalkil), benzo(C3-C8heterocikloalkil), -C4-C8cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, benzo(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, (3-8 člani) heterocikloalkil, -Cć-Cnaril i (5- 14 člani) heteroaril, gde je R'po izboru supstituisan sa R,<a>; gde je R<la>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halogen, -Ci. Caaikoksi, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R<u>, -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>;-S(0)n-R1', -C3-C15cikloalkil, -C4-Ci5cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -Cć-Ci, aril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi;
gde je naznačeni aikoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil,. heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<la>svaki po izboru nezavisno supstituisan sa od jedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<lb>;
gde je R<lb>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci.C12alkil,
-C2- Cl2alkenil, -C2-Ci2 alkinil, -Ci.C6aikoksi, -Q _C]2 alkoksialkil -Ci_C|2hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, - C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R<u>, -C(=0)0R<12>, -S02-NR<9>R<10>, -S(0)n-R<n>, -C3-C,5cikloalkil,
-C4-Ci5cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil,
-(4-20 člani) heterocikloalkil, -Cć-Cisaril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi;
R2 je odabran od H, -Ci_Ce alkil, -C2-C6alkenil, -C3-C8cikloalkil i
-C3-C8cikloalkenil, pri čemu je R2 je po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenata nezavisno odabran od -Ci.C4 alkil po izboru supstituisanog sa jedan do tri halo atoma, -Ci_C4 aikoksi po izboru supstituisanog sa jedan do tri halo atoma, halo i -
OH;
ili R'i R<2>zajedno sa A grupom kada je prisutna i atom azota za koji je vezan R<2>, ili R'i R<2>zajedno sa atom azota za koji suR<l>\R<2>vezani kada nema A, mogu po izboru formirati četvoro- do osmo- člani prsten;
R3 je odabran od H, -Ci_Cć alkil, -C2-C6alkenil, -C2-C6 alkinil, -C3-C6cikloalkil, - C5-C3 cikloalkenil i (3-8 člani) heterocikloalkil, -Cć-Ch aril i -(5-14 člani) heteroaril, pri čemu su naznačeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril svaki po izboru nezavisno supstituisani sa jedan do tri supstituenata nezavisno odabrana od -Ci.C4aikoksi, halogen, -OH, -S(C, _C4)alkil, -Ci_C4alkil - C(=0)0R<9>, -S02R<9>i -(3-8 člani) heterocikloalkil pri čemu naznačeni alkil, aikoksi, i heterociloalkil može dalje da bude supstituisan sa jedan do šest halo;
R4je H, -Ci.C6 alkil ili halo;
ili R<3>i R<4>mogu zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani po izboru da formiraju grupu odabranu od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, morfolino, piperidino, pirolidino, tetrahidrofuranil i perhidro- 2H-piran, pri čemu je data grupa formirana od R<3>i R<4>, po izboru supstituisana sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci_C6alkil po izboru supstituisanog sa jedan do tri halo atoma, -Ci. Cćalkoksi po izboru supstituisanog sa jedan do tri halo atoma, halogen, -OH, -CN i alil;
R6 je odabran od H, -Ci_Cć alkil, -C2-C6alkilen, -Ci_C6 aikoksi, halogen, -CN, - C3-C12cikloalkil ,-C4-Ci2cikloalkenil (5-10 člani) heteroaril i -Cć-Cioaril, pri čemu su alkil, alkilen i aikoksi u R<6>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halo i -CN, i gde dati cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril i aril u R<6>su svaki po izboru nezavisno supstituisani sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci_C4 alkil po izboru supstituisanog sa jedan do tri halo atoma, -C| .C4aikoksi po izboru supstituisanog sa jedan do tri halo atoma, halo i -CN;
R7 je -Ci.C2oalkil supstituisan sa -C3-C12 cikloalkil, -C4-C12cikloalkenil, -(C5-C20) bi- ili tricikloalkil, -(C7-C2o)bi- ili tricikloalkenil, -(3-12 člani) heterocikloalkil, -(7-20 člani) heterobi- ili heterotricikloalkil, -Cć-Ch aril. benzo(C3-Cg heterocikloalkil), -(5-15 člani) heteroaril, -C6-Ci5 ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi, pri čemu je R<7>nezavisno supstituisan sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabrana od R<7a>;
ili R7 je -C3-C20 cikloalkil, -C4-C12cikloalkenil, -(C5-C20) bi- ili tricikloalkil, -
(C7- C2o)bi- ili tricikloalkenil, -(3-12 člani) heterocikloalkil, -(7-20 člani) heterobi- ili heterotricikloalkil, -C6-C14aril, benzo(C3-Cs cikloalkil), -(5-15 člani) heteroaril, -Cć-Cisariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi supstituisan najmanje jednim -Cj-C2oalkil, pri čemu cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, heterobi- ili heterotricikloalkil, aril, benzocikloalkil, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi je po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabrana od R<7a>; i gde je<d>ati alkil supstituisan sa R<7C>;
pri čemu je R<7a>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci_Ci2alkil,
-C2- C12alkenil, -C2-C12alkinil, -Ci_C6aikoksi, -Ci.C12alkoksialkil, -Ci_ C^hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -NO2, -NR<9>R<10>, - C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>, -S(0)„-R<M>, -C3-C,5cikloalkil, -C4-Ci5cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-Cisaril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<7a>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<7b>;
pri čemu je R<7b>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci.Ci2alkil, -C2-C12alkenil, -C2-C12 alkinil, -Ci. C(,aikoksi, -Ci_C 12 alkoksialkil, -Ci.C12hidroksialkil, - C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, - C(=0)R", -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>-S(0)n-R", -C3-C,5 cikloalkil, -C4-C15cikloalkenil, -(C5-C11. ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -Cs-Cisaril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi;
pri čemu je R<7C>u svakom slučaju nezavisno odabran od -Ci_C6alkoksi, -CN,
- N02, -NR<9>R<10>, -C(0)NR<9>R<10>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>, -S(0)n-R<n>, -C3-C15cikloalkil, -C4-C15cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-C1 i)bi- ili tricikloalkenil, -(4- 20 člani) heterocikloalkil, -C6-C15aril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; pri čemu je dati alkenoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<7C>svaki po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do šest supstituents nezavisno odabrana iz grupe R<7b>: ili R<6>i R<7>mogu zajedno sa atomima ugljenika i azota za koji su vezani po izboru da formiraju-(5-8 člani) heterocikloalkil prsten, -(5-8 člani) heterocikloalkenil prsten ili -(6-8 člani) heteroaril prsten, pri čemu su dati heterocikloalkil, heterocikloalkenil i heteroaril prstenovi po izboru nezavisno supstituisani sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogen,-Ci. Cs alkil, po izboru supstituisan sa jedan do tri halo atoma, -Ci.Cć aikoksi po izboru supstituisan sa jedan do tri halo atoma, -Ci_C6hidroksialkil, -OH, -(CH2)nUia-io NR<9>R<10>, -(CH2)nula. ,0 C(=0)NR<9>R<10>, -S02NR<9>R<10>i -C3-C]2cikloalkil; R<9>i R<10>u svakom slučaju su svaki nezavisno odabrani od H, -OH, -C) .C12alkil, -C2-C12alkenil, -C2-Ci2 alkinil, -Ci_C6aikoksi, -Ci-C12alkoksialkil -Ci .C|2hidroksialkil, -C2-C6 alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, -C(=0)NR<n>R<12>, -C(=0)Rn, - C(=0)OR<12>, -S02-NR<u>R<12>, - SCOVR<11>, -C3-C,5cikloalkil, -C4-C,5cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, - Ce-C15aril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi, pri čemu su naznačeni alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<9>i R<10>svaki po izboru nezavisno supstituisani sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<10a>; pri čemu je R<IOa>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halogen, -Ci.C12hidroksialkil, -C, _C6aikoksi, -CN, -N02, -NR<U>R<12>, -C(=0)NR<u>R<12>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR", - S02-NR"Ri2, -S(0)„R", -C3-C,5cikloalkil, -C4-C,5cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil,- C^-Ci5aril, -(5-15 člani) heteroaril, -Cć-Cisariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; pri čemu je naznačeni aikoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<10a>svaki po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do šest supstituenta nezavisno odabrana iz grupe R10b: pri cemujeR1<0b>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halo; -Ci_Ci2alkil, -C2-C12 alkenil, -C2-C12 alkinil, -Ci.Cć aikoksi, -Ci-C|2alkoksialkil -Ci. C,2hidroksialkil, -C2- C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<n>R<12>, -C(=0)NR<n>R<12>, -C(=0)R", -C(=0)OR<n>, -S02-NR"R<12>, -S(0)nR", -C3-C15cikloalkil, -C4-C15cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-C15aril, - (5-15 člani) heteroaril, -C6-C]5ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi;
ili NR<9>R<10>mogu da formiraju (4-20 člani) heterocikloalkil, (5-18 člani) heterobi-ili tricikloalkil (5-18 člani) heterobi- ili tricikloalkenil, ili -(5-15 člani) heteroaril, pri čemu su dati heterocikloalkil, heterobi- ili tricikloalkil, heterobi- ili tricikloalkenil ili heteroaril po izboru nezavisno supstituisani sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabranih od: -Ci. C^ alkil, -C2-C6alkenil, -C2-G5alkenil, -Ci. Ce aikoksi, -C2- Csalkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, -Ci. Ce hidroksialkil,-C2-C6hidroksialkenil, -C2-C6hidroksialkenil, halogen, -OH, -CN, -N02)-NR<n>R<12>, -C(=0)NR<M>R<12>, -C(=0)R<n>, - C(=0)OR<n>, -S(0)nR<n>i -S(0)n-NR"R12;
R<u>i R<12>su u svakom slučaju nezavisno odabrani od H, -Ci .Cg alkil, - C3-Cg cikloalkil, -G^-Cg cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, (3-8 člani) heterocikloalkil,-Cć-Cioaril i -(5-14 člani) heteroaril, pri čemu je naznčeni alkil u R<u>ipo izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -OH, -CN i -C3-C8cikloalkil, i pri čemu je svaki atom vodonika datog alkila po izboru nezavisno zamenjen atomom halogena, i prije čemu dati cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, aril i hetereoaril u R11 svaki po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogen, -Ci. Osalkil po izboru supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, -011, -CN i -C3-Cgcikloalkil; i
nje u svakom slučaju broj nezavisno odabran od nule, li 2;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U jednom aspektu gore opisane realizacije R<7>je -Gt-Cg cikloaikil, -(4-10 člani) heterocikloalkil, -C5-C14aril ili -(5-15 člani) heteroaril supstituisan sa - C| .C4alkilom i pri čemu je dati alkil dalje supstituisan sa R 7C , pri čemu je R 7C ,-NR 9 R 10.
U drugom aspektu gore opisane realizacije R9 je vodonik ili metil, R10 je -Ci .<Cg>alkil ili -C4-C8 cikloaikil, pri čemu je dati alkil ili cikloaikil u R<10>po izboru supstituisan sa jedan do šest supstituenta odabrana od R<IOa>pri čemu je R<10a>odabran od halogen, -Ci. C4 alkil, -C4-C8 cikloaikil, -(5-15 člani) heteroaril ili -C, _C4 hidroksialkil; ili -NR9R10 je -
(4-6 člani) heterocikloalkil po izboru supstituisan sa jedan do šest supstituenata odabrana od halogen, -Ci_C4 alkil ili -Ci-C4 hidroksialkil.
U drugom aspektu gore opisane realizacije R7 je -Ci_C8alkil supstituisan sa -C4-Cgcikloaikilom; -(C5-C20) bi- ili tricikloalkil, -(4-8 člani) heterocikloalkil, -(7-12 člani) heterobi- ili heterotricikloalkil, -C6-C14aril, benzo(C3-Cs cikloaikil), -(5-15 člani) heteroaril, pri čemu R7 je po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabrana od R<7a>, pri čemu R7a je-NR9R10, halogen, -Ci .C4alkil ili -Ci .C4hidroksialkil.
U sledećem aspektu gore opisane realizacije R7 je -Ci.Cć alkil supstituisan sa -
(4-8 člani) heterocikloalkilom ili -Ce-Cuarilom, pri čemu je R7 po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabranih od R<7a>, pri čemu je R<7a>, - NR<9>R<10>, halogen, -OH, -Ci_C4 alkil ili -Q .C4 hidroksialkil, gde je dati alkil ili hidroksialkil po izboru supstituisan sa jedan do šest halogena.
U sledećem aspektu gore opisane realizacije A je izostavljeno , a R'je benzo(C5-Cćcikloaikil) po izboru supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -
Ci_C6 alkil, halo i -OH; ili A je -
; Zje -CH2, -CH(OH) ili -CH(C, .C6 alkil) i
R'je -Ci -Cio alkil, -C6-Cioaril ili (6-10 člani) heteroaril, pri čemu je dati alkil, aril i heteroaril po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -C, .C6alkila, halo i -OH; R<2>je H ili -C, _C6 alkil; R3 je H, - CH2CH2SCH3,
-CH2CH2OCH3ili -C, .C6alkil; R4 je H i R<6>je H ili -C, _C6 alkil.
U drugoj realizaciji, predmetni pronalazakse odnosi na jedinjenja Formule I
pri čemu je A izostavljeno ili je odabrano od
iS02; Zje odabran od -CH2, -CH(OH), -CH(C, _C6 alkil), -CH(C, _C6 aikoksi), - CH(NR<9>R<10>), -CH(CH2(OH)), -CH(CH(C, _C4alkil)(OH)) i -CH(C(C, .C4alkil)(C,. C4alkil)(OH)); R'je odabran od -Ci_C20alkil, -C2-C2oalkenil, -C2-C2o alkinil, -Ci.C2o aikoksi, -C2- C2o alkenoksi, -Ci.C2o hidroksialkil, -C3-C8 cikloalkil, benzo(C3-C8 cikloalkil), benzo(C3-C8heterocikloalkil), -C4-C8 cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, benzo(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(3-8 člani) heterocikloalkil, -C6-C14aril i - (5-14 člani) heteroaril, pri čemu je R'po izboru supstituisan sa R<la>; gde je R<la>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halogen, -Ci_C6aikoksi, -CN, -NO2, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R'°, -C(<=>0)R", -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>, -S(0)n-R<1>', -C3-C-i5cikloalkil, -C4-C,5cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-C]5 aril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15 ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; pri čemu dati je svaki aikoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<la>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<lb>; pri čemu je R<lb>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -C]_Ci2alkil, -C2-C12 alkenil, -C-2-C12 alkinil, -Ci. C(, aikoksi,-Ci.C12alkoksialkil -Ci.C]2 hidroksialkil, - C2-C6 alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, - C(=0)R", -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>, -S(0)n-R<n>, -C3-C-15cikloalkil, -C4-C15cikloalkenil, -(C5-C-n)bi- ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -Cć-Cisaril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-Ci5ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; R2 je odabran od H, -Ci. Ce alkil, -C2-C6 alkenil, -C3-C8 cikloalkil i C3-C8cikloalkenil, pri čemu je R<2>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci _C4 alkil po izboru supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, -Ci.C4 aikoksi po izboru supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, halo i - OH; ili R'i R<2>zajedno sa A grupom kada je prisutna i atomom azota za koji je R<2>vezan, ili R'i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani R'i R<2>kada nema A, mogu po izboru da formiraju četvoro do osmo- člani prsten; R3 je odabran od H, -Ci, C(, alkil, -C2-C6 alkenil, -C2-C6 alkinil, -C3-C6 cikloalkil, - C5-C6cikloalkenil i (3-8 člani) heterocikloalkil -C-6-C14 aril i (5-14 člani) heteroaril, gde je dati alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil aril ili heteroaril svaki po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituents nezavisno odabrana od -C, .C4 aikoksi, halogen, -OH, -S(C, _C4)alkil -C, _C4 alkil -C(=0)OR<9>, -S02R<9>i -(3-8 člani) heterocikloalkil pri čemu alkil, aikoksi, i heterociloalkil mogu da budu dalje supstituisani sa jedan do šest halogena; R4jeH, -Ci.C6 alkil ili halo; ili R<3>i R<4>mogu zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani po izboru formiraju grupu odabranu od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, morfolino, piperidino, pirolidino, tetrahidrofuranila i perhidro- 2H-piran, pri čemu je data grupa formirana od R<3>i R4 je po izboru supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci-C6alkila po izboru supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, -Ci. C(, aikoksipo izboru supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, halogen, -OH, -CN i alil; R6 je odabran od H, -Ci_C6 alkila, -C2-C6alkilena, -Ci_Cć aikoksi, halogen, -CN, -C3-C12 cikloalkil, -C4-C12 cikloalkenil -(5-10 člani) heteroaril i -C6-C10aril, pri čemu je svaki od alkila, alkilena i aikoksi u R<6>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halo i -CN, i pri čemu je svaki od datog cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril i aril R<6>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabran od -Ci _C4 alkila po izboru supstituisanog sa jedan do tri aroma halogena, -Ci.C4aikoksi po izboru supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, halo i -CN;
R7 je odabran od -Ci.C2oalkil, -Ci .C20 aikoksi, -Ci_C2ohidroksialkil, -C3-G2 cikloalkil, -C4-G2cikloalkenil, -(C5-C20) bi- ili tricikloalkil, -(C7-C2o)bi- ili tricikloalkenil, (3-12 člani) heterocikloalkil, -(7-20 člani) heterobi- ili heterotricikloalkil,
-C6-Ci4aril, - (5-15 člani) heteroaril -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi, pri čemu je svaki od alkila, alkenila, alkinila, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkila, cikloalkenila, bi- ili tricikloalkila, bi- ili tricikloalkenila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksi i heteroariloksi u R<7>nezavisno supstituisan sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<7a>ili je svaki nezavisno po izboru supstituisan sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<7d>
pri čemu je R<7a>u svakom slučaju nezavisno odabran od -Ci. C$aikoksi, -Q .Ci2alkoksialkil, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, -C3-G5 cikloalkil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, - Ce-Ci5 aril, -(5-15 člani) heteroaril, - C$- C 15 ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi, pri čemu je svaki od alkila, aikoksi, alkoksialkila, cikloalkila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksi, i heteroariloksi u R<7a>nezavisno supstituisan sa R<7b>;
pri čemu je R7d u svakom slučaju nezavisno odabran od: -C2-C12 alkenila, -C2-C12 alkinila, -Ci.C12hidroksialkila, -C2-C6 alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, -NR<9>R<10>, - C(=0)NR<9>R<10>, - S02-NR<9>R'°, -C4-C15 cikloalkenila, -(C5-C,i)bi- ili tricikloalkila, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila, ;gde je svaki od alkenila, alkinila, hidroksialkila, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkenila, bi- ili tricikloalkila, bi- ili tricikloalkenila, u R<7d>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz R<7b>grupe;
pri čemu je R<7b>u svakom slučaju nezavisno odabran od -C2-Ci2 alkenila, -C2-C12alkinila, -Ci-Cg aikoksi, -Ci. C\ 2 alkoksialkil -Ci_Ci2hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, - C2-C6 alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)RH, - C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R'°, - S(0)n-R", -C3-C,5 cikloalkil, -C4-Cl5cikloalkenil, ili
tricikloalkenil, -(4-20- člani) heterocikloalkil, -Cć-Cisaril, -(5-15 člani) heteroaril, -Cć-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi;
ili R<6>i R7 mogu zajedno sa atomima ugljenika i azota za koje su vezani da formiraju (5-8 člani) heterocikloalkilni prsten, (5-8 člani) heterocikloalkenilni prsten ili (6-8 člani) heteroarilni prsten, pri čemu je svaki od dalih prstenova: heterocikloalkilni, heterocikloalkenilni i heteroarilni po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -Cj .Csalkila, po izboru supstituisan sa sa jedan do tri atoma halogena, -Ci. C(,aikoksi po izboru supstituisan sa jedan do tri atoma helogena, -C, _C6 hidroksialkil, -OH, -(C<H>2)nuia-io R<9>R<10>, -(CH2)nula.10C(=O)NR<9>R<10>, - S02NR<9>R'° i -C3-Cl2cikloalkil;
R<9>i R<10>su u svakom slučaju nezavisno odabrani od -H, -C(=0)R<13>ili - Ci.C2oalkil, gde je najmanje jedan od R<9>i R10 je -C(=0)R<13>ili -C].C2oalkil, i gde je svaki -Ci. C20alkil supstituisan sa R<IOa>
pri čemu je R<10a>u svakom slučaju nezavisno odabran od -Ci_C6aikoksi, -CN, - N02, -NR<n>R<n>, -C(=0)NR<u>R<12>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<n>, -SOz-NR1'r'2, -S(0)n-Rn, - C3-C15cikloalkil, -C4-C15cikloalkenila, -(C5-Cu)bi- ili tricikloalkila, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila, -(4- 20 člani) heterocikloalkila, -C6-C15aril, -(5-15 člani) heteroarila, - C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; pri čemu je svaki od aikoksi, cikloalkila, cikloalkenila, bi- ili tricikloalkila, bi- ili tricikloalkenila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksi i heteroariloksi u R,<0a>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<l0b>
pri čemu je R<l0b>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci.Ci2alkila, - C2- C]2 alkenila, -C2-C12alkinila, -Ci. Ceaikoksi, -Ci.C]2alkoksialkil -Ci.C12hidroksialkila, -C2-C6 alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, halogena, -CN, -N02, -NR"R12, - C(=0)NR"R<12>, -C(=0)R", -C(=0)OR", -S02-NR<n>R<12>, -S(0)nR", -C3-C15cikloalkila,
-C4-C15cikloalkenila, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila, -(4-20 članog) heterocikloalkila, -C6-C15arila, - (5-15 članog) heteroarila, -C6-C15ariloksi i -
(5-15 članog) heteroariloksi
ili NR<9>R<10>mogu da formiraju (4-20 člani) heterocikloalkil, (5-18 člani) heterobi-ili tricikloalkil, (5-18 člani) heterobi- ili tricikloalkenil, ili -(5-15 člani) heteroaril, pri čemu su dati heterocikloalkil, heterobi- ili tricikloalkil, heterobi- ili tricikloalkenil ili heteroaril po izboru nezavisno supstituisani sa jedan do šest supstituenata nezavisno
odabranih od -Ci.Cćalkila, -C2-C6 lkenil, -C2-C6alkenil, -Ci.C6aikoksi, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, -Ci_C6hidroksialkil, -C2-C6hidrok sialkenil, -C2-C6hidroksialkenil, halogen, -OH, -CN, -N02, -NR<H>R<12>, -C(=0)NR<n>R<12>, - C(=0)R", -C(=0)OR<w>, -S(0)nR<n>i -S(0)nNR"R<12>;
R"i R<12>u svakom slučaju su nezavisno odabrani od H, -Ci.Cg alkila, -C3-C8cikloalkila, -C4-C8cikloalkenila, (C5-Cn)bi- ili tricikloalkila, -(C7-Cu)bi- ili tricikloalkenila, (3-8 člani) heterocikloalkila, -C6-Cioarila i (5-14 člani) heteroarila, gde je dati alkil u R<n>i R<12>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituentas nezavisno odabrana od -OH, -CN i -C3-Cg cikloalkila, i gde je svaki atom vodonika naznačenog alkila po izboru nezavisno zamenjen atomom halogena, i pri čemu je svaki od cilcoalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, aril i hetereoaril u R<H>i R<12>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -Ci. Cg alkila po izboru supstituisanog sa jedan do tri atoma halogena, -OH, -CN i -C3-Cg cikloalkila;
R13 je u svakom slučaju nezavisno odabran od alkila supstituisanog sa -Ci _C]2aikoksi, -C3-C15cikloalkilom, -C4-Ci5cikloalkenilom, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkilom, -
(C7-C1 i)bi- ili tricikloalkenilom, -(4-20 članim) heterocikloalkilom, -C6-C15arilom, -(5-15 članim) heteroarilom, -C6-C15ariloksi i -(5-15 članim) heteroariloksi; pri čemu je naznačen aikoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<13>po izboru supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -Ci.Cg alkila po izboru supstituisanog sa sa jedan do tri atoma halogena, -OH, -CN i -C3-Cg cikloalkil;
nje u svakom slučaju broj nezavisno odabran od nule, li 2;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U jednom aspektu gornje realizacije, R7 je -Ci.Cg alkil supstituisan sa R<7a>; R 7aje -NR9R 10;R9je H ili metil; R 10 je -C, .Cg alkil; RIOa je -C, _C6aikoksi, -C4-C8cikloalkil, - (4-8 člani) heterocikloalkil, -C6-Ci5aril ili -(5-15 člani) heteroaril, pri čemu je svaki od aikoksi, cikloalkila, heterocikloalkila, arila, heteroarila u R<IOa>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R 10b ; pri čemu je R l0b , halogen, -OH, -Ci_C4 alkil ili -Ci_C4 hidroksialkil, gde je dati alkil ili hidroksialkil u R<10b>po izboru supstituisan sa jedan do šest halogena.
Udrugom aspekti gore opisani erealizacije, R<7>je Ci.Cg alkil supstituisan sa R<7a>; R7a je -C(=0)NR<9>R10;R9 je H ili metil; R10 je -C, .Cg alkil; R,0a je -C, _C6aikoksi, -
C4-C8cikloalkil, -(4-8 člani) heterocikloalkil, -C5-C15aril ili -(5-15 člani) heteroaril, gde je svaki od aikoksi, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<10a>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<10b>; gde R105 je halogen, -OH, -Ci.C4alkil ili-Ci.C4hidroksialkil, pri čemu dati alkil ili hidroksialkil u R<10b>je po izboru supstituisan sajedan do šest halogena.
U drugome aspektu gore opisane realizacije Aje izostavljeno, i R 'je benzo(Cs-Cćcikloalkil) po izboru supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -
Ci. C(,alkila, halogena i OH; ili Aje
zje -CH2, -CH(OH) ili -CH(Q .C6 alkil) i R 'je - C\ _Cioalkil, -Cć-Cioaril ili (6-10 člani) heteroaril, gde su dati alkil, aril i heteroaril po izboru nezavisno supstituisani sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Q .Cćalkil, halogen i OH; R2 je H ili -Ci. C(, alkil; R3 je H, - CH2CH2SCH3, -CH2CH2OCH3ili -C, _C6alkil; R4 je H i R6 je H ili -C, _C6alkil. U drugoj relizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I gde je A izostavljeno ili je odabrano od ; i S02, Zje odabran od -CH2, -CH(OH), -CH(C, _C6alkil), -CH(C, .C6aikoksi), -CH(NR<9>R<10>), -CH(CH2(OH)), -CH(CH(-C, .C4alkil)(OH)) i -CH(C(C, _C4alkil)( C,. C4alkil)(OH)); R'je odabran od -Ci_C2oalkila, -C2-C2oalkenila, -C2-C2oalkinila, -Q _C2oaikoksi, -C2- C2oalkenoksi, -Ci.C2o hidroksialkil, -C3-C8 cikloalkil, benzo(C3-C8cikloalkil), benzo(C3-C8heterocikloalkil), -C4-C8cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, benzo(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-C11) bi- ili tricikloalkenil, -(3-8 člani) heterocikloalkil, -Cć-C|4aril i - (5-14 člani) heteroaril, pri čemu je R'po izboru supstituisan sa R<Ia>; gde je R<la>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halogena, -Ci. C6alkoksi, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R 10, -C(=0)R ", -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R'°, -S(0)n- R", -C3-C15cikloalkila, -C4-G5cikloalkenila, -(C5-CM)bi- ili tricikloalkila, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila, -(4-20 člani) heterocikloalkila, -C5-C15arila, -(5-15 člani) heteroarila, -C6-C|5ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi,
gde je svaki od aikoksi, cikloalkila, cikloalkenila, bi- ili tricikloalkila, bi- ili tricikloalkenila heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksi i heteroariloksi u R<la>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iz grupe R<lb>;
pri čemu je R lb u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci -C12 alkila, -C2- C12 alkenila, -C2-C-12 alkinil, -Ci.Cć aikoksi, C2-C12 alkoksialkil C2-C12hidroksialkila, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, - C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R<n>, -C(<=>0)OR<12>, -S02-NR<9>R10 , -S(0)n-R ", -C3-C15cikloalkil, -C4-Ci5cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-C15 aril, -(5-15 člani) heteroaril,- C(,-Cisariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi;
R2 je odabran od H, -Ci_C6alkila, -C2-C6alkenila, -C3-C8cikloalkila i
-C3-C8cikloalkenila, pri čemu je R 2 je po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci.C4alkila po izboru supstituisanog sajedan do tri atoma halogena, -Ci_C4aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, halogen i -OH; ili R'i R<2>zajedno sa A grupom kada je prisutna i atomom azota za koji je R<2>vezan, ili R 'i R2 zajedno sa atomom azota za koji su R'i R<2>vezani kada A nije prisutno, mogu po izboru da formiraju četvoro- do osmo- člani prsten; RJ je odabran od -C6-C]4arila i (5-14 članog) heteroarila, gde je dati aril ili heteroaril svaki po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -C, .C4aikoksi, halogen, -OH, -S(-C, .C4)alkil -Q _C4alkil -C(=0)OR<9>, - S02R<9>i (3-8 člani) heterocikloalkil gde dati alkil, aikoksi, i heterociloalkil može dalje da bude supstituisan sajedan do šest halogena; R4jeH, -C,_C6 alkil ili halo; ili R<3>i R<4>mogu zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani po izboru da formiraju grupu odabranu od ciklopropial, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, morfolino, piperidino, pirolidino, tetrahidrofuranila i perhidro- 2H-pirana, gde je data grupa forirana od R<3>i R<4>po izboru supstituisana sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci _C6 alkila po izboru supstituisanog sajedan do tri atoma halogena, -Ci. Cg aikoksi po izboru supstituisanog sajedan do tri atoma halogena, halogen, -OH, -CN i alil; R6 je odabran od H, -Ci.C6alkila, -C2-C6alkilena, -Ci_C6aikoksi, halogena, - CN, -C3-C12cikloalkil, -C4-C12 cikloalkenil (5-10 članog) heteroarila i -C6-C|0arila, gde je svaki alkil, alkilene i aikoksi u R<6>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i -CN, i pro čemu jesvaki od cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril i aril u R<6>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci.C4alkila po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, -CiC^alkoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, halogen i -CN; R7 je odabran od H, -Ci.C20alkil, -Ci.C2oaikoksi, -Ci.C2ohidroksialkil, -C3-C12cikloalkil, -C4-C12 cikloalkenil, (C5-C20) bi- ili tricikloalkil, -(C7-C2o)bi- ili tricikloalkenil, (3-12 člani) heterocikloalkil, -(7-20 člani) heterobi- ili heterotricikloalkil, -C6-Ci4aril i -(5-15 člani) heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R 7 po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana iz grupe R<7a>;
gde je R<7a>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci_Ci2alkila,
-C2- C12 alkenila, -C2-Ci2alkinil, -Ci-C6aikoksi, -Ci-C|2alkoksialkil,
-C, .Ci2hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogena, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R", -C(0)OR<12>, -S02-NR9R'° , -S(0)n-R<n>, -C3-C-,5cikloalkila, -C4-C15 cikloalkenila, -(Cs-Cnjbi- ili tricikloalkila, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenial, -(4-20 članog) heterocikloalkila, -C6-C15arila; -(5-15 članog) heteroarila, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R 7apo izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranaod iz R7bgrupe; gde je R<7b>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci _C|2alkila, -C2- C12alkenila, -C2-Ci2 alkinila, -Ci.C6aikoksi, -C].Ci2 alkoksialkil -Ci.C12hidroksialkila, - C2-C6 alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, halogen,a -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10,>- C(=0)R", -C(=0)OR", -SO2-NR<9>R10 , -S(0)n-R", -C3-C15cikloalkila, -C4-C,5cikloalkenila, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkila, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila,-(4-20 članog) heterocikloalkila, -C6-C|5arila, -(5-15 članog) heteroarila, -C6-C|5ariloksi i -(5-15 članog) heteroariloksi; ili R<6>i R<7>mogu zajedno sa atomima ugljenika i azota za koji su vezani po izboru da formiraju (5-8 člani) heterocikloalkilni prsten, (5-8 člani) heterocikloalkenilni prsten ili (6-8 člani) heteroarilni prsten, gde su dati heterocikloalkilni, heterocikloalkenilni i heteroarilni prstenovi svaki po izboru nezavisno supstituisani sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -Ci.C6alkila, po izboru supstituisanog sajedan do tri atoma halogena, -Ci.C6aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, -Ci .C6hidroksialkil, -OH, -(CH2)ni,la.,0NR 9 R 10, -(CH2)nula_,0C(=O)NR<9>R<10>, - S02NR<9>R<10>i -C3-C12cikloalkil; R<9>i R<10>u svakom slučaju su nezavisno odabrani od H, -OH, -Ci_C|2alkila, -C2-C12 alkenil, -C2-C12alkinil, - -Ci, C(,aikoksi, -Ci.C12 alkoksialkil -C) .C12hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, -C(=0)NR nR 12, -C(=0)R<n>, - C(=0)OR 12, -SO2-NR 10 R ", -S(0)n-R<n,>-C3-C15 Cikloalkil, -C4-C,5cikloalkenil, - (C5-C] i)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-C15aril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<9>i R<10>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<10a>; pri čemu je R<IOa>u svakom slučaju je nezavisno odabran od -OH, halogena, -Ci. C6alkoksi, -CN, -N02, -NR nR 12, -C(=0)NR<n>R<12>, -C(=0)R ", -C(=0)OR 12, -S02-NR"R<12>, -S(0)n- R ", -C3-C15cikloalkil, -C4-C15cikloalkenil, -(C5-C,i)bi- ili tricikloalkil, -(CrCn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-Ci5aril, - (5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; gde je svaki aikoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<10a>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iz R,<0b>grupe; gde je R<l0b>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halo; -Ci_C!2 alkil, - C2-Ci2 alkenil, -Ci_Ci2 alkinil, -Ci.C6aikoksi, -Ci_G2 alkoksialkil -Ci.G2hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<n>R<12>, -C(=0)NR nR 12, -C(=0)R ", -C(O)0R<12>, -S02-NR "R 12, -S(0)n-R<n>, -C3-C,5cikloalkil, -C4-C,5cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cu)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-G5 aril. - (5-15 člani) heteroaril, -C6-C|5ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi;
ili NR<9>R<10>mogu da formiraju -(4-20 člani) heterocikloalkil, -(5-18 člani) heterobi- ili tricikloalkil, -(5-18 člani) heterobi- ili tricikloalkenil, ili -(5-15 člani) heteroaril, gde su heterocikloalkil, heterobi- ili tricikloalkil, heterobi- ili tricikloalkenil ili heteroaril po izboru nezavisno supstituisani sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih od -Ci. C(,alkil, -C2-C6alkenil, -C2-C6alkenil, -Ci.Cćaikoksi, -C2-Cćalkenoksi, -C2-Cćalkinoksi, -Ci_C6hidroksialkil, -C2-C6hidroksialkenil, -C2-Cćhidroksialkenil, halogen, -OH, -CN, -N02, -NR nR 12, -C(=0)NR "R i2, -C(=0)R n, - C(0)OR ", -S(0)nR "i -S(0)nNR UR 12;
pri čemu su R "i R<12>u svakom slučaju nezavisno odabrani od H, -C]_C8alkil, - C3-C8cikloalkil, -C4-C8cikloalkenil, -(C5-C,,)bi- ili tricikloalkil, -(C7-C,i)bi- ili tricikloalkenil, -(3-8 člani) heterocikloalkil, -Cć-Cioaril i -(5-14 člani) heteroaril, gde je dati alkil u R 11 po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -OH, -CN i -C3-C8cikloalkil, i gde je svaki atom vodonika po izboru nezavisno zamenjen atomom halogena, i gde je svaki cilcoalkil, cikloaikenil, heterocikloalkil, aril i hetereoaril u R "po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -Ci_C8alkil po izboru supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, -OH, -CN i -C3-C8cikloalkil; i
nje u svakom slučaju broj nezavisno odabran od nule, li 2;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U drugoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I, gde A nije prisutno;
R'je -Ci _C2o alkil; pri čemu je R1 nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih od R 1A ;
gde jeRla u svakom slučaju nezavisno odabran od -Ci .Cć aikoksi, -CN; -C3- C15cikloalkila, -C4-C15cikloalkenila, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkila, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila, - (4-20 članog) heterocikloalkila, -C6-C15aril, -(5-15 članog) heteroarila, -C6-Ci5 ariloksi i -(5-15 članog) heteroariloksi;
gde je svaki cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R la po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iu grupe R lb ;
gde je R<lb>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci_Ci2alkil, -C2- C)2alkenil, -C2-Ci2alkinil, -Ci.Cćaikoksi, -Ci.C|2alkoksialkil -Cl -C|2hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R 10, -
C(=0)R", -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>, -S(0)n-R ", -d-C,, cikloalkil, -C4-C,5cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -Cć-Cisaril, -(5-15 člani) heteroaril, -Cć-Cis ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi;
R2 je odabran od H, -Ci_C6alkil, -C2-C6 alkenil, -C3-C8cikloalkil i -C3-C8cikloalkenil, gde je R<2>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci.C4alkil po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, -Ci_C4aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, halogenom i -OH;
R3 je odabran od H, -Q . C6 alkila, -C2-C6alkenila, -C2-Cćalkinila, -C3-C6cikloalkila, - C5-Cćcikloalkenila i (3-8 članog) heterocikloalkila, -Cć-Ch aril i (5-14 članog) heteroarila, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil aril ili heteroaril po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci.C4aikoksi, halogena, -OH, -S(G _C4)alkil -Ci. C4alkil -C(=0)OR<9>, - S02R<9>i (3-8 članog) heterocikloalkila gde dati aikil, aikoksi, i heterociloalkil može dalje da bude supstituisan sajedan do šest halogena R4jeH, -C,_C6 alkil ili halo;
ili R<3>i R<4>mogu zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani po izboru da formiraju grupu odabranu od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, morfolino, piperidino, pirolidino, tetrahidrofuranil i perhidro- 2H-pirana, pri čemu naznačena grupa formirana od R<3>i R4 je po izboru supstituisana sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci£,(,alkila po izboru supstituisanog sajedan do tri atoma halogena, -Ci_Cćaikoksi po izboru supstituisanog sajedan do tri atoma halogena, halogena, -OH, -CN i alila;
R6 je odabran od H, -Ci_C6alkila, -C2-C6alkilena, -Ci_C6aikoksi, halogena, - CN, -C3-C12 cikloalkil, -C4-C]2 cikloalkenil (5-10 članog) heteroarila i -C6-Ci0aril, gde je svaki alkil, alkilene i aikoksi u R<6>po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabran od halogena i -CN, i pri čemu je svaki cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril i aril uR<6>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci_C4alkila po izboru supstituisanog sa sajedan do tri atoma halogena, -Ci_C4aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, halogen i -CN;
R7 je odabran od H, Ci.C20alkila, Ci.C20aikoksi, Ci_C2ohidroksialkila, -C3-C12cikloalkila, -C<4->Ci2cikloalkenila, -(C5-C20) bi- ili tricikloalkila, -(C7-C20)bi- ili tricikloalkenila, (3-12 članog) heterocikloalkila, (-7-20 člani) heterobi- ili heterotricikloalkila, -C6-C14aril i (5-15 članog) heteroarila, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<7>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iz grupe R<7a>;
pri čemu je R<7a>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci_Ci2alkila, -C2-C12alkenila, -C2-C12 alkinila, -Ci- C&aikoksi, -Ci.C12alkoksialkila, -Ci.C12hidroksialkila, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogena, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, - C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R -C(=0)OR 12, -S02-NR9R10 , -S(0)„-R ", -C3-C,5cikloalkila, -C4-C15 cikloalkenila -(Cs-Cnjbi- ili tricikloalkila, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila, -(4-20 člani) heterocikloalkila, -Cfi-Ci5arila, -(5-15 članog) heteroarila,
-C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; pri čemje svaki alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<7a>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iz grupe R<7b>; pri čemu je R<7b>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci.C12alkila, -C2-C12alkenila, -Ci.C12alkinila, -Ci.C6aikoksi, -C| .C12alkoksialkil -Ci_Ci2hidroksialkila, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogena, -CN, -NO2, -NR<9>R 10 , - C(=0)NR<9>R 10, -C(=0)R ", -C(=0)OR ", -S02-NR 9R 10, -S(0)<n->R ", -C3-C15cikloalkila, -C4-C15 cikloalkenila, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkila, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila, -(4-20 članog) heterocikloalkila, -C6-C15 arila, -(5-15 članog) heteroarila, -C6-C15ariloksi i -(5-15 članog) heteroariloksi; ili R<6>i R7 mogu zajedno sa atomima ugljenika i azota z akoje su vezani po izboru da formiraju -(5-8 člani) heterocikloalkilni prsten, -(5-8 člani) heterocikloalkenilni prsten ili -(6-8 člani) heteroarilni prsten, pri čemu ej svaki heterocikloalkilni, heterocikloalkenilni i heteroarilni prsten po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -Ci_Cealkila, po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, -Cj, C(, aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, -Ci _C6hidroksialkil, -OH, -(CH2)nuia-ioNR<9>R<10>, -(CH2)nuia-ioC(=0)NR<9>R<10>, -S02NR<9>R<10>i -C3-C|2cikloalkil; R<9>i R<10>u svakom slučaju su nezavisno odabrani od H, -OH, -Ci.C12alkila, -C2-C12 alkenila, -C2-C12alkinila, -Ci. C(,aikoksi, -Ci_Ci2alkoksialkil -Ci_Ci2hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, -C(0)NR<n>R<12>, -C(=0)R ", - C(=0)OR ", -SO2-NR "R 12, - S(0)n-R ", -C3-C15cikloalkil, -C4-Ci5 cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-C15aril, -(5-15 člani) heteroaril, -G5-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi, gsvv jvv svaki said alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi-ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<9>i R<10>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iz grupe R<IOa>; pri čemu je R<10a>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halogena, -Ci. C<saikoksi, -CN, -N02, -NRnR<12>, -C(=0)NR"R<12>, -C(=0)R<u>, -C(=0)OR<12>, -S02-NR<U>R<12>, -S(0)n- R ", -C3-C,5cikloalkil, -C4-C15cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -G5-C15aril, - (5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; gde je svaki aikoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R l0a po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iz grupe R10b; pri čemu je RIObu svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halo; -Ci _Ci2 alkil, -Ci.Ci2alkenil, -Ci.C12alkinil, -Ci.Cćaikoksi, -Ci.C12alkoksialkil -Ci .Ci2hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -NO2, -NR I!R 12, -C(=0)NR"R<12>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR ", -S02-NR<n>R<12>, -S(0)„-R ", -C3-C,5cikloalkil, -C4-C15 cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-Ci5aril, - (5-15 člani) heteroaril,- C^-C\ s ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi;
ili NR<9>R<10>mogu da formiraju (4-20 člani) heterocikloalkil, (5-18 člani) heterobi- ili tricikloalkil (5-18 člani) heterobi- ili tricikloalkenil, ili -(5-15 člani) heteroaril, gde su naznačeni heterocikloalkil, heterobi- ili tricikloalkil, heterobi- ili tricikloalkenil ili heteroaril po izboru nezavisno supstituisani sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih od -Ci.C6alkil, -C2-C6alkenil, -C2-C6alkenil, -Ci. Ce aikoksi, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, -Ci. C<,hidroksialkil, -C2-C6hidroksialkenil,- -C2-C6hidroksialkenil, halogen, -OH, -CN, -N02, -NRnR12, - C(=0)NRnR 12, -C(=0)R 11, -C(=0)OR", -S(0)nR"i -S(0)nNR<n>R<12>;
R<n>i R<12>u svakom slučaju su nezavisno odabrani od H, -Ci_Cg alkil, - C3-C8
cikloalkil,-C4-Cg cikloalkenil, -(Cs-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil,
- (3-8 člani) heterocikloalkil, -Cć-Cjoaril i -(5-14 člani) heteroaril, gde je dati u R 11 po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -OH, - CN i -C3-C8cikloalkila, i i gde je svaki atom vodonika naznačenog alkila po izboru
nezavisno zamenjen atomom halogena, i pri čemu je svaki cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, aril i hetereoaril u R "po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -Ci.Cg alkila po izboru supstituisanog sa jedan do tri atoma halogena, -OH, -CN1-C3- C8 cikloalkil; i
nje u svakom slučaju broj nezavisno odabran od nule , li 2;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva.
Jedinjenja formule I mogu imati optičke centre i stoga se mogu javljati u rarličitim enantriomernim i dijastereomernim konfiguracijama. Ovaj pronalazak uključuje sve enantiomere, dijastereoizomere i druge stereoizomere takvih jedinjenja Formule I, kao i racemska jedinjenja i racemske smeše i druge smeše njihovih stereoizomera.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I uključuju njihove adicione soli kiselina i soli baza.
Pogodne adicione soli kiselina su stvorene od kiselina koje grade netoksične soli. Primeri uključuju, bez ograničenja, acetat, adipat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, disulfat/sulfat, borat, kamsilat, citrat, ciklamat, edisilat, silat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mandelat mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, piroglutamat, salicilat, saharat, stearat, sukcinat, sulfonat, stanat, tartarat, tozilat, trifluroacetat i ksinofoat soli.
Pogodne baze su stvorene od baza koje nisu toksične. Primeri uključuju, bez ograničenja soli, aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijum natrijum trometamina i soli cinka.
Mogu se stvoriti takođe i hemi-soli kiselina i baza , na primer, hemisulfat i hemikalcijum so.
Za pregled pogodnih soli, vidi Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, od Stahl and Wermuth, (Wiley- VCH, 2002).
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I mogu biti pripremljene jednim ili više od tri postupka: (I) reagovanjem jedinjenja Formule I sa željenom kiselinom ili bazom; (II) uklanjanjem labilne zaštitne grupe kiseline ili baze od pogodnog prethodnika jedinjenja Formule I ili otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prethodnika, na primer, laktona ili laktama, korišćenjem željene kiseline ili baze; (III) pretvaranjem jedne soli jedinjenja Formule I u drugu reakcijom
odgovarajuće soli ili baze ili pomoću pogodne jonoizmenjivačke kolone.
Sve tri reakcije se tipično izvode u rastvoru. Dobijena so se može istaložiti i sakupiti filtriranjem ili se može izsdvojiti isparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije dobijene soli može da varira odpotpuno jonizovane do skoro nejonizovane.
Jedinjenja pronalaska mogu da egzistiraju u kontinuumu čvrstih stanja od potpuno amorfnih do potpuno kristalnih. Izraz 'amorfan' se odnosi na stanje u kome materijal nema sređenost dugog reda na molekularnom nivou i, u zavisnosti od temperature, može da pokazuje fizičke osobine čvrsog stanja ili tečnosti. Tipično takve materije nemaju izrazit rendgenski difrakcioni dijagram i, iako imaju osobine čvrstog stanja, formalno se opisuju kao tečnosti. Pri zagrevanju, nastaje promena od osobina čvrstog stanja u tečno, što se karakteriše pramenom stanja, tipično drugog reda ('glass transition'). Izraz 'kristalan' se odnosi na čvrstu fazu u kojoj materijal ima sređenu unutrašnju strukturu na molekularnom nivou i daje irazit redgenski difrakcioni dijagram sa definisanim pikovima. Kad se zagrevaju, takvi materijala takođe pokazuju osobine tečnosti, ali je promena iz čvrstog u tečno karakterisana faznom pramenom, tipično prvog reda ('tačka topljenja').
Jedinjenja pronalaska mogu takođe da postoje u nesolvatizovanom i solvatizovanom obliku. Izraz solvat je ovde koriščen da opiše molekularni kompleks koji sadržijedinjenje pronalaska ijedan ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, na primer etanola. Izraz 'hidrat' je korišćen kad je rastvarač voda.
Opšte prihvaćena klasifikacija za organske hidrate je ona koja definiše izolovane, kanalne ili koordinisane hidrate - vidi Polimorphvsm in Pharmaceutical Solids od K. R. Morris (ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Izolovani hidati su oni kod kojih su molekuli vode izolovani od direknog kontakta jednog sa drugim organskim molekulima. Kod kanalnih hidrata, molekuli vode leže u kanalima rešetke gde se nalaze jedan do drugog. Kod koordinisanih hidrata, molekuli vode su vezani za jon metala.
Kad su rastvarač ili voda čvrsto vezani, kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju, koja ne zavisi od vlažnosti. Međutim, kad su rastvarač ili voda slabo vezani kao što je kod kanalnih solvata ili higroskopskih jedinjenja, sadržaj vode ili rastvarača će zavisiti od vlažnosti i uslova sušenja. U takvim slučajevima, po pravilu će se javiti nestehiometrija.
Jedinjenja pronalaska mogu takođe da postoje u mezomorfnom stanju (mezofaza ili tečni kristal) kad su podvrgnuta pogodnim uslovima. Mezomorfno stanje je intermedijarno između pravog kristalnog i pravog tečnog stanja (bilo rastopa ili rastvora). Mezomorfizam koji nastaje kao rezultat promene u temperaturi je opisano kao 'termotropsko', a ono koje nastaje kao rezultat dodatka druge komponente, kao što je voda ili drugi rastvarač, opisano je kao 'liotropno'. Jedinjenja koja imaju potencijal da grade liotropne mezofaze su opisana kao 'amfilična' i sastoje se od molekula koji imaju jonske polarne grupe (kao što su -COONa<+>, -COOK<+>, ili -SGyNa+. Za više informacija, vidi Crvstals and the Polarazing Microscpe, od N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4<th>Edition (Edvvard Arnold, 1970).
Sva dalja pozivanja na jedinjenja Formule I uključuju pozivanja na njihove soli, solvate, višekomponentne komplekse i tečne kristale i na njihove solvate, višekomponentne komplekse i tečne kristale.
Jedinjenja pronalaska uključuju jedinjenja Formule I kao što su ovde prethodno definisana, uključujući sve njihove polimorfne i kristalne oblike, njihove prolekove i izomere (uključujući optičke, geometrijsk i tautomerne izomere) kao što su ovde dalje definisani, i izotopski labelirana jedinjenja formule I.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, kako je ovde korišćeno, izraz "A nije prisutan" znači direktnu vezu između azota i R'(t.j., -N-R<1>).
Ukoliko nije drugačije naznačeno, kako je ovde korišćeno, izraz "alkil" obuhvata zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal koji ima prave ili razgranate skupine. Primeri alkil grupa obuhvataju, bez ograničenja, metil, etil, n-propil, izopropil i t-butil.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, kako je ovde korišćeno, izraz "alkenil" obuhvata alkilne grupe koje imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu, gde je alkil kao što je gore definisano. Primeri alkenila uključuju, bez ograničenja, etenil i propenil.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, kako je ovde korišćeno, izraz "alkinil" obuhvata alkilne grupe koje imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu, gde je alkil kao što je gore definisano. Primeri alkinil grupa uključuju, bez ograničenja, etinil i 2-propinil.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, kako je ovde korišćeno, izraz "aikoksi" označava "alkil-O", gde je "alkil" kao što je gore definisano. Primeri aikoksi grupa uključuju, bez ograničenja, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentoksi i aliloksi.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, kako je ovde korišćeno, izraz "alkenoksi" označava "lkenil-O-", gde je "alkenil" kao što je gore definisano.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, kako je ovde korišćeno, izraz "cikloalkil" uključuje nearomatične zasićene ciklične alkilne skupine gde je alkil kao stoje gore definisano. Primeri cikloalkila uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. "Bicikloalkil" i "tricikloalkil" grupe su nearomatične zasićene karbociklične grupe koje se sastoje od dva odnosno tri prstena, gde pomenuti prstenovi dele bar jedan atom ugljenika. Ukoliko nije drugačije naznačeno, za svrhu predmetnog pronalaska, bicikloalkil grupe uključuju spiro grupe i kondenzovane prstenove. Primeri bicikloalkil grupa uključuju, bez ograničenja, bickilo-[3.1.0]-heksil, biciklo-[2.2.1]-hept-l -il, norbornil, spiro [4.5] decil, spiro [4.4] nonil, spiro [4.3 oktil] i spiro[4.2]heptil. Primer tricikloalkil grupe je adamantil. Drugi cikloalkil, bicikloalkil, i triciklalkil grupe su poznate u tehnici, i takve grupe su ovde obuhvaćene definicijom "cikloalkil", "bicikloalkil" i "tricikloalkil".
"Cikloalkenil", "bicikloalkenil" i "tricikloalkenil" se odnosi na nearomatične karbociklične cikloalkil, bicikloalkil i tricikloalkil skupine gore definisane, izuzev što sadrže jednu ili više ugljenik-ugljenik dvistrukih veza koje povezuju ugljenikove atome u prstenu ("endociklična" dvostruka veza) i /ili jednu ili više ugljenik-ugljenik dvistrukih veza koje povezuju ugljenikove atome u prstenu i susedni ugljenik koji nije u prstenu ("egzociklična" dvostruka veza). Primeri cikloalkenil grupa uključuju, bez ograničenja, ciklopentenil, ciklobutenil, i cikloheksenil, i primer koji ne ograničava, bicikloalkenil grupa je norbornenil. Druge cikloalkenil, bicikloalkenil i tricikloalkenil grupe su poznate u tehnici, i takve grupe su ovde uključene definicijom "cikloalkenil", "bicikloalkenil" i "tricikloalkenil".
Cikloalkil, cikloalkenil, bicikloalkil, i bicikloalkenil grupe takođe obuhvataju grupe koje su supstituisane sa jednom ili više okso skupina. Primeri takvih grupa sa okso skupinama su oksociklopentil, oksociklobutil, oksociklopentenil i norkamforil.
Kako je ovde korišćeno, izraz "benzocikloalkil" uključuje, bez ograničenja skupine kao što su tetrahidronaftil, indanil, 1,2-benzocikloheptanil i slične.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, kako je ovde korišćeno, izraz "aril" uključuje organske radikale izvedene od atomatičnih ugljovodonika uklanjanjem jednog vodonika, kao što je fenil, naftil, indenil, andanil, i fluorenil. "Aril" obuhvata grupu konjugovanih prstenova gde je bar jedan prsten aromatičan.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, kako je ovde korišćeno, izraz "heterocikličan" i "heterocikloalil" se odnosi na nearomatične ciklične grupe koje sadrže jedan ili više
hetero atoma, preferentno od jednog do četiri hetero atoma, svaki odabran od O, S, i N. "heterobicikloalkil" grupa je nearomatična dvoprstenasta ciklična grupa, gde pomenuti prstenovi dele jedan ili dva atoma, i gde najmanje jedan od prstenova sadrži hetero atom (O, S, ili N). Za svrhe ovog pronalaska i ukoliko nije drugačije naznačeno, heterocikloalkil grupe uključuju spiro grupe i grupe konjugovanih prstenova. "Heterotricikloalkil" grupe su nearomatične troprstenaste ciklične grupe, gde su pomenuti prstenovi konjugovani jedan za drugi ili grade spiro grupu ( drugim rečima, najmanje dva od pomenutih prstenova dele jedan ili dva azoma i treći prsten deli jedan ili dva atoma sa najmanje jednim od pomenuta dva prstena. Heterotriciklične grupe jedinjenja predmtnog pronalaska mogu da uključe jedan ili više O, S i/ili N hetero atoma. U jednoj realizaciji, svaki prsten u heterobicikloalkilu ili heterotriciklilalkilu sadrži do 4 hetero atoma (t.j., od nule do četiri hetero atoma, uz uslov da najmanje jean prsten sadrži najmanje jedan hetero atom). Heterocikloalkil, heterobicikloalkil i heterotricikloalkil grupe predmetnog pronalaska mogu takođe da uključuju sisteme prstenova koji su supstituisani sa jednom ili više okso skupina. Heterociklične grupe, uključujući heterobiciklične i heterotriciklične grupe, mogu da sadrže dvostruke ili trostruke vez, napr., heterocikloalkenil, heterobicikloalkenil, i heterotricikloalkenil. Primeri nearomatičnih heterocikličnih grupa su aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepinil, piperazinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksanil, pirazolinil, dihidropiranil, azabiciklo[3.1 .OJheksanil, 3-
azabiciklo[4.1.0]heptanil, hinolizinil, l,4-dioksaspiro[4.5]decil, 1,4-dioksaspiro[4.4]nonil, 14-dioksaspiro[4.3]oktil, i 1,4-dioksaspiro[4.2]heptil.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, kako je ovde korišćeno, izraz "heteroaril" se odnosi na aromatiičnu grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma (O, S, ili N), prvenstneno od jedan do četiri hetero atoma. Multiciklična grupa koja sadrži jedan ili više hetero atoma gde najmanje jedan prsten grupe je aromatičnije "heteroaril" grupa. Heteroaril grupe ovog pronalaska mogu takođe da uključuju prstenaste sisteme supstituisane sa jednom ili više okso skupina. Primeri heteroaril grupa su piridinil, piridazinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, hinolil, izohinolil, 1,2,3,4-tetrahidrohinoil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, okazolil, izotiazolil, pirolil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cikloinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil,triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,3,5-triazinil, izoindolil, 1 -oksoindolil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinzolinil, hiokslinil, naftiridinil, dihidohinolil, tetrahidrohinolil, dihidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, benzofuril, furopiridinil, pirolopirimidinil, i azaindolil.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve prethodne grupe izvedene od ugljovodonika mogu po izboru biti supstituisane sa jednjim ili više atoma halogena (na pr., -CH2F, -CHF2. -CF3, PhCl, itd.).
Ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "jedan ili više supstituenata" kako je ovde korišćeno, odnosi se na od jedan do maksimalnog broja mogućih supstituenata baziranih na dostupnim mestima ze vezivanje.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve prethodne grupe izvedene od ugljovodonika mogu imati od ldo oko 20 atoma ugljenika (na pr., Ci.C2oalkil, C2-C2oalkenil, C3-C20cikloalkil, 3 - 20 člani heterocikloalkil, C6-C20aril, 5 - 20 člani heteroaril itd.) ili ldo oko 15 atoma ugljenika, (na pr., G _C|5alkil, C2-Ci5alkenil, C3-C15cikloalkil, 3-15 člani heterocikloalkil, C6-C]5aril. 5 - 15 člani heteroaril itd.), ili ldo oko 12 azoma ugljenika, ili ldo oko 8 atoma ugljenika, ili ldo oko 6 atoma ugljenika.
Kao što će prosečni stručnjak razumeti, primena Formule I je pogodnost, i podrazumeva se da pronalazak razmatra i obuhvata ovde dalje svaku moguću vrstu iako je je ona individualno identifikovana i ovde izložena. Prema tome, predmetni pronalazak obuhvata svaku vrstu posebno i u bilo kojoj i u svim kombinacijama i permutacijama vrsta koje spadaju unutar Formule I.
Prethodne grupe, izvedene od gore navedenih jedinjenja, mogu biti pripojene za C ili pripojene za N gde je to moguće. Na primer, grupa izvedene od pirola može biti pirol-1 -il (pripojena za N) ili pirol-3-il (pripojena za C). Izrazi koji se odnose na grupe takođe obuhvataju sve moguće tautomere.
Kao stoje naznačeno, takozvani 'prolekovi'jedinjenja Formule I spadaju takođe u okvir pronalaska. Stoga neki derivati jedinjenja Formule I koji sami mogu imati malu ili nikakvu farmakološku aktivnost, kad se administriraju u ili na telo, mogu se pretvoriti ujedinjenja Formule I koja imaju željenu aktivnost, na primer, hidrolitičkim cepanjem. 'Prolekovi' se odnose na takva jedinjenja. Dalje informacije o primeni prolekova se mogu naći u Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems, Vol. 14, ACS Svmposium Series (T. Higuchi and W. Stella) i Bioreversible Nosačs in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Prolekovi u saglasnosti sa pronalaskom mogu, na primer, biti proizvedeni zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa ujedinjenjima Formule I sa nekim skupinama koje su prosečnom stručnjaku poznate kaop' ro- skupine',kao što je opisano, na primer, u Design of Prodrugs, H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Neki primeri prolekova u saglasnosti sa pronalaskom uključuju, bez ograničenja, slučajeve
(i) gde jedinjenja Formule I sadrže funkcionalnu karboksilne grupe (-COOH), njen estar, na primer, jedinjenje gde je vodonik funkcionalne karboksilne grupe jedinjenja Formule I zamenjen sa (C|. Ce)alkil; (ii) gde jedinjenja Formule i sadrže funkcionalnu grupu alkohola -OH), njegov etar, na primer, gde je vodonik funkcionalne hidroksilne grupe jedinjenja Formule I zamenjen sa (Ci.Cć) alkanoiloksimetil; i (iii) gde jedinjenje Formule I sadrži funkcionaln grupu primarnog ili sekundarnog amina (-NH2ili NHR gde R 4- H), njegov amid, na primer, jedinjenje gde, kako može biti slučaj, jedan ili oba atoma funkcionalne grupe amina jedinjenja Formule I je/su zamenjeni sa (Q .Go)alkanoil.
Dalji primeri zamene grupa u saglasnosti sa prethodnim primerima i primerima drugih tipova prolekova mogu se naći u napred pomenutim referencama.
Staviše, neka jedinjenja Formule I mogu sama da deluju kao prolekovi drugih jedinjenja Formule I.
Takođe su uključeni u okvir pronalaska metaboliti jedinjenja Formule I, to jest, jedinjenja stvorenain vivoposle administracije leka.. Neki primeri metabolita u saglasnosti sa pronalaskom uključuju, bez ograničenja, slučajeve
(i) gde jedinjenje Formule I sadrži metil grupu, njegov hidroksimetil derivat (-CH3- > CH2OH); (ii) gde jedinjenje Formule I sadrži aikoksi grupu, njegov hidroksi derivat (-OR- >-OH); (iii) gde jedinjenje Formule I sadrži tercijarnu amino grupu, njegov sekundarni amino derivat (-NR'R<2->>-NHR'ili -NHR<2>); (iv) gde jedinjenje Formule I sadrži sekundarnu amino grupu, njegov primarni derivat (-NHR<1>" > -NH2); (v) gde jedinjenje Formule I sadrži fenil grupu, njegov fenil derivat (-Ph-> - PhOH): i (vi) gde jedinjenje Formule I sadrži amid grupu, njegov derivat karboksilne kiseline (-CONH2> COOH).
Jedinjenja Formule I koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika mogu da postoje kao dva ili više stcreoizomera. Kad jedinjenje Formule I sadrži alkenil ili alkenilen grupu, mogući su geometrijskicis/ trans(ili Z/E) izomeri. Kada se strukturni izomeri mogu pretvoriti jedan u drugi preko niskoenergetske barijere, može nastati tautomeriski izomerizam ("tautomerizam"). Ovo može da ima oblik protonskog tautomerizma kod jedinjenja Formule I koja sadrže, na primer, amino, keto, ili oksim grupu, ili tzv. valentni tautomerizam kod jedinjenja koja sadrže aromatsku skupinu. Iz ovoga sledi da jedno jedinjenje može da postoji u više od jednog tipa izomerizama.
Svi stereoizomerni, geometrijski izomerni i tautomerni oblici jedinjenja Formule I su uključeni u okvir predmetnog pronalaska, uključujući i jedinjenja koj se javljaju u više od jednog tipa izomerizma, kao i njihove smeše. Takođe su uključene adicione soli kiselina ili soli baza gde je kaunter jon optički aktivan, na primer, ć/-laktat ili /-lizin, ili racemski, na primer, ^/-tartarat ili t/Z-arginin.
Cis/ transizomeri mogu biti razdvojeni konvencionalnim tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku, na primer, hromatografski ili frakcionom kristalizacijom.
Konvencionalne tehnike za pripremu/izolaciju individualnih enantiomera obuhvataju hiralnu sintezu od pogodnih optički čistih prethodnika ili rezoluciju racemata (ili racemata soli ili derivata) primenom, na primer, hiralne tečne hromatografije visokog pritiska (HLPC).
Alternativno, racemat (ili racemski prethodnik) se moše dobiti sa pogodnim optički akitvnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju gde jedinjenje Formule I sadrži kiselu ili baznu skupinu, bazom ili kiselinom kao stoje 1 -feniletilamin ili vinska kiselina. Dobijena dijastereoizomerna smeša se može razdvojiti hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom, ijedan ili oba stereoizomera pretvoriti u odgovarajući enantiomer(enantiomere) sredstvima koja su dobro poznata prosečnom stručnjaku.
Hiralna jedinjenja pronalaska (i njihovi hiralni prethodnici) mogu se dobiti u enantiomerom bogatom obliku primenom hromatografije, tipično HPLC, ili asimetričnom smolom sa mobilnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika, tipično heksana ili heptana, koja sadrži od 0 do 50% zapreminskih izopropanola, tipično od 2% do "20%, i od 0 do 5% zapreminskih alkilamina, tipično 0.1% dietilamina. Koncentracija eluenta daje obogaćenu smešu.
Kad bilo koji racemat kristališe, mogući su kristali dva različita tipa. Prvi tip je racemsko jedinjenje (pravi racemat) gde je stvoren jedan homogeni oblik kristaala koji sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racemska smeša ili konglomerat gde su oba oblika kristala stvorena u ekvimolarnim količinama od kojih svaki sadrži jedan enantiomer.
Dok oba kristalna oblika prisutna u racemskoj smeši imaju identične fizičke osobine, oni mogu imati različite fizičke osobine u poređenju sa pravim racematom. Racemske smeše se mogu razdvojiti konvencionalnim sredstvima koja su poznata prosečnom stručnjaku - vidi, na primer, Stereochemistrv of Organic Compounds, E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994).
Predmetni pronalazak uključuje sve farmaceutski prihvatljiva izotopski označena jedinjenja Formule I gde je jedan ili više atoma zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji preovlađuje u prirodi.
Primeri izotopa pogodnih za inkluziju ujedinjenja pronalaska uključuju, bez ograničenja, izotope vodonika, kao što je 2H i 3H, ugljenika, kao što je "C, 13C i l4C, hlora, kao što jc 36 Cl, fluora, kao što je 18 F, joda, kao što je 123 I i<125>I, azota, kao što je Ni N, kiseonika, kao što je O, Oi O, fosfora, kao što je P, i sumpora, kao što je 35S: Neka izotopski označena jedinjenja Formule I, na primer, ona koja sadrže radioaktivni izotop, imaju primenu u ispitivanju raspodele leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotop tricijum, t.j.,<3>H, i ugljenik -14, t.j., 14C su posebno korisna za ove svrhe imajući u vidu njihovu laku inkorporaciju i detekciju.
Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, t.j.,<2>H, može da dovede do nekih terapeutskih prednosti kao rezultat veće metabolične stabilnosti, na primer, do povećanogin vivopolu-života ili do smanjenih doznih zahteva, i prema tome može imati prednost u nekim slučajevima.
Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što je nC, l8F, 150 i 13N, može biti korisna u pozitronskoj emisionoj topografiji (PET) za ispitivanje sadržaja receptora supstrata.
Izotopski označena jedinjenja Formule I mogu u opštem slučaju biti dobijena konvencionalinm tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku ili procesima analognim onima koji su opisani u Primerima i Pripremama koje slede u daljem tekstu primenom odgovarajućeg izotopski označenog reagsa umesto prethodno korišćenog neoznačenog reagensa.
Farmaceutski prihvatljivi solvati u saglasnosti sa pronalaskom uključuju one gde rastvarač kristalizacije može biti izotopski supstituisan, na pr., D2O, dć-aceton,d(,-DMSO.
Specifične realizacije predmetnog pronalaska uključuju jedinjenja prikazana u Primerima i njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove komplekse, i njihove derivate koji se pretvaraju u farmaceutski aktivna jedinjenja posle administracije.
Jedinjenja Formule I predmetnog pronalaska, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, imaju korisne farmaceutske i medicinske osobine. Jedinjenja Formule I, i njihove farmaceutski prihvatljive soli inhibiraju stvaranje Ap-peptida (prema tome, aktivnost gama-sekretaze) kod sisara, uključujući ljude. Jedinjenja Formule I, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, su prema tome sposobna da funkcionišu kao teraputska sredstva u lečenju neurodegenerativnih i/ili neuroloških poremećaja i oboljenja koja su niže reprezentativno nabrojana, na primer Alzhajmerove bolesti, kod obolelih sisara, uključujući ljude.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za inhibiciju stvaranja Ap-peptida kod sisara, uključujući ljude, koja sadrži količinu jedinjenja Formule I, ili njenu farmaceutski pihvatljivu su, koja je efektivna za inhibiciju stvaranja Ap-peptida, i farmaceutski pihvatljiv nosač.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Alzhajmerove bolesti, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom, cerebralne amiloidne angiopatije, prion-posrednovanih oboljenja, inkluzionog miozitisa, sloga, multiple skleroze, povreda glave, blagih kognitivnih oštećenja i Daunovog sindroma kod sisara, uključujući ljude, a koja sadrži količinu jedinjenja Formule I, Ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efektivna u inhibiranju stvaranja Ap-peptida, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Alzhajmerove bolesti, i Daunovog sindroma kod sisara, uključujući ljude, koja sadrži količinu jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kojaje efektivna u inhibiranju stvaranja Ap-peptida, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Alzhajmerove bolesti, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom, cerebralne amiloidne angiopatije, prion-posrednovanih oboljenja, inkluzionog miozitisa, šloga, multiple skleroze, povreda glave, blagih kognitivnih oštećenja i Daunovog sindroma kod sisara, uključujući ljude, a koja sadrži količinu jedinjenja Formule I, Ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kojaje efektivna u lečenju takvijoboljenja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Alzhajmerove bolesti, i Daunovog sindroma kod sisara, uključujući ljude, koja sadrži količinu jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kojaje efektivna u lečenju takvih oboljenja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za inhibiranje stvaranja Ap-peptida kod sisara, uključujući ljude, koji sadrži administraciju pomenutim sisarima količine jedinjenja Formule I. ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kojaje efektivna u inhibiranju stvaranja Ap-peptida.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Alzhajmerove bolesti, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom, cerebralne amiloidne angiopatije, prion- posrednovanih oboljenja, inkluzionog miozitisa, sloga, multiple skleroze, povreda glave, blagih kognitivnih oštećenja i Daunovog sindroma kod sisara, uključujući ljude, koji sadrži administraciju pomenutim sisarima količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kojaje efektivna u inhibiranju stvaranja Ap-peptida.
Predmetni pronalazak se takode odnosi na postupak za lečenje oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Alzhajmerove bolesti i Daunovog sindroma kod sisara, uključujući ljude, koji sadrži administraciju pomenutim sisarima količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kojaje efektivna u inhibiranju stvaranja Ap-peptida.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Alzhajmerove bolesti, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom, cerebralne amiloidne angiopatije, prion- posrednovanih oboljenja, inkluzionog miozitisa, šloga, multiple skleroze, povreda glave, blagih kognitivnih oštećenja i Daunovog sindroma kod sisara, uključujući ljude, koji sadrži administraciju pomenutim sisarima količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kojaje efektivna ulečcnju takvog stanja.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Alzhajmerove bolesti i Daunovog sindroma kod sisara, uključujući ljude, koji sadrži administraciju pomenutim sisarima količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kojaje efektivna takvih stanja.
Jedinjenja formule I se mogu koristiti sama ili u kombinaciji sa bilo kojim drugim lekom, uključujući, bez ograničenja, bilo koje sredstvo za pojačanje memorije, ma pr., Aricept™ i/ili Namenda™, antidepresivno sredstvo, na pr., Zoloft™, anksiolitičko, antipsihotično sredstvo, na pr., Geodon<1M>, sredstvo protiv poremećaja spavanja, anti-inflamatorno sredstvo, na pr., Celebrex™, Bextra ™ itd., anti-oksidaciono sredstvo, sredstva za muduliranje holesterola (na primer, sredstvo koje snižava LDL ili povećava HDL), na pr., Lipitor™, Caduet™, itd., antagoniste histamina (H2), na pr., Cimetadin™, i sredstva za snižavanje pritiska, na pr., Norvasc™, Caduet™ itd. Prema tome, predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompozicije i postupke za lečenje koji sadrže jedinjenja Formule I koji slede, u kombinaciji sa drugim lekovima, kao što su oni tipa gore opisanih.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje oboljenja ili stanja povezanih sa stvaranjem Ap-peptida kod sisara, uključujući i ljude, koje sadrže (a) jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) sredstvo za pojačanje memorije, na pr., Aricept™ i/ili Namenda™, antidepresivno sredstvo, na pr., Zoloft™, anksiolitičko, antipsihotično sredstvo, na pr., Geodon™, sredstvo protiv poremećaja spavanja, anti-inflamatorno sredstvo, na pr., Celebrex™, Bextra ™ itd., anti-oksidaciono sredstvo, sredstva za muduliranje holesterola (na primer, sredstvo koje snižava LDL ili povećava HDL), na pr., Lipitor<IM>, Caduet™, itd., antagoniste histamina (H2), na pr., Cimetadin™, i sredstva za snižavanje pritiska, na pr., Norvasc™, Caduet™ itd., i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač; gde su gore navedena aktivna sredstva "a" i "b" prisutna u količini koja čini kompoziciju efektivnom u lečenju takvih oboljenja ili stanja.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Alzhajmerove bolesti, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom, cerebralne amiloidne angiopatije, prion-posrednovanih oboljenja, inkluzionog miozitisa, šloga, multiple skleroze, povreda glave, blagih kognitivnih oštećenja i Daunovog sindroma kod sisara, uključujući ljude, koji sadrži (a) jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) sredstvo za pojačanje memorije, na pr., Aricept™ i/ili Namenda™, antidepresivno sredstvo, na pr., Zoloft™, anksiolitičko, antipsihotično sredstvo, na pr., Geodon™, sredstvo protiv poremećaja spavanja, anti-inflamatorno sredstvo, na pr., Celebrex™, Bextra IMitd., anti-oksidaciono sredstvo, sredstva za muduliranje holesterola (na primer, sredstvo koje snižava LDL ili povećava HDL), na pr., Lipitor™, Caduet™, itd., antagoniste histamina (H2), na pr., Cimetadin™, i sredstva za snižavanje pritiska, na pr., Norvasc™, Caduet™ itd., i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač; gde su gore navedena aktivna sredstva "a" i "b" prisutna u količini koja čini kompoziciju efektivnom u lečenju takvih oboljenja ili
stanja.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Alzhajmerove bolesti, i Daunovog sindroma kod sisara, uključujući ljude, koji sadrži (a) jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) sredstvo za pojačanje memorije, na pr., Aricept™ i/ili Namenda™, antidepresivno sredstvo, na pr., Zoloft™, anksiolitičko, antipsihotično sredstvo, na pr., Geodon™, sredstvo protiv poremećaja spavanja, anti-inflamatorno sredstvo, na pr., Celebrex™, Bextra ™ itd., anti-oksidaciono sredstvo, sredstva za muduliranje holesterola (na primer, sredstvo koje snižava LDL ili povećava HDL), na pr., Lipitor , Caduet , itd., antagoniste histamina (H2), na pr., Cimetadin™, i sredstva za snižavanje pritiska, na pr., Norvasc™, Caduet™ itd., i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač; gde su gore navedena aktivna sredstva "a" i "b" prisutna u količini koja čini kompoziciju efektivnom u lečenju takvih oboljenja ili stanja.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja i stanja povezanih sa stvaranjem Ap-peptida kod sisara, uključujući ljude, koji sadrži aministraciju pomenutim sisarima (a) jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) sredstvo za pojačanje memorije, na pr., Aricept™ i/ili Namenda™, antidepresivno sredstvo, na pr., Zoloft™, anksiolitičko, antipsihotično sredstvo, na pr., Geodon™, sredstvo protiv poremećaja spavanja, anti-inflamatorno sredstvo, na pr., Celebrex™, Bextra ™ itd., anti-oksidaciono sredstvo, sredstva za muduliranje holesterola (na primer, sredstvo koje snižava LDL ili povećava HDL), na pr., Lipitor™, Caduet™, itd., antagoniste histamina (H2), na pr., Cimetadin™, i sredstva za snižavanje pritiska, na pr., Norvasc™, Caduet™ itd., gde su gore navedena aktivna sredstva "a" i "b" prisutna u količini koja čini kompoziciju efektivnom u lečenju takvih oboljenja ili stanja.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja i stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Alzhajmerove bolesti, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom, cerebralne amiloidne angiopatije, prion- posrednovanih oboljenja, inkluzionog miozitisa, sloga, multiple skleroze, povreda glave, blagih kognitivnih oštećenja i Daunovog sindroma kod sisara, uključujući ljude, koja sadrži aministraciju pomenutim sisarima (a) jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) sredstvo za pojačanje memorije, na pr., Aricept™ i/ili Namenda™, antidepresivno sredstvo, na pr., Zoloft™, anksiolitičko, antipsihotično sredstvo, na pr., Geodon™, sredstvo protiv poremećaja spavanja, anti-inflamatorno sredstvo, na pr., Celebrex™, Bextra ™ itd., anti-oksidaciono sredstvo, sredstva za muduliranje holesterola (na primer, sredstvo koje snižava LDL ili povećava HDL), na pr., Lipitor™, Caduet™, itd., antagoniste histamina (H2), na pr., Cimetadin™, i sredstva za snižavanje pritiska, na pr., Norvasc™, Caduet™ itd., gde su gore navedena aktivna sredstva "a" i "b" prisutna u količini koja čini kompoziciju efektivnom u lečenju takvih oboljenja ili stanja.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja i stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Alzhajmerove bolesti, i Daunovog sindroma kod sisara, uključujući ljude, koja sadrži aministraciju pomenutim sisarima (a) jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) sredstvo za pojačanje memorije, na pr., Aricept™ i/ili Namenda™, antidepresivno sredstvo, na pr., Zoloft™, anksiolitičko, antipsihotično sredstvo, na pr., Geodon™, sredstvo protiv poremećaja spavanja, anti-inflamatorno sredstvo, na pr., Celebrex™, Bextra ™ itd., anti-oksidaciono sredstvo, sredstva za muduliranje holesterola (na primer, sredstvo koje snižava LDL ili povećava HDL), na pr., Lipitor™, Caduet™, itd., antagoniste histamina (H2), na pr., Cimetadin™, i sredstva za snižavanje pritiska, na pr., Norvasc™, Caduet™ itd., gde su gore navedena aktivna sredstva "a" i "b" prisutna u količini koja čini kompoziciju efektivnom u lečenju takvih oboljenja ili stanja.
Jedinjenja Formule I, ili bilo koja kombinacija opisana u prethodnim paragrafima, može se koristiti zajedno sa poznatim P-glikoprotein inhibitorom, kao što je verapamil.
Ovde navedena upućivanja na oboljenja i stanja "povezana sa stvaranjem Ap-peptida" odnose se na oboljenja i stanja koja su uzrokovana, bar delimično, AP-peptidom i/ili njegovim stvaranjem. Prema tome, Ap-peptid je faktor koji doprinosi, ali ne neophodno i jedini faktor koji doprinosi "oboljenjima i stanjima povezanim sa stvaranjem Ap-peptida".
Jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se takođe primeniti za modulaciju ili inhibiciju putanje Notch signalizacije u organizmima, iključujući ljudske. Putanja Notch signalizacije je evoluciono sačuvani mehanizam koji koriste organizmi, u opsegu od crva do ljudi, da regulišu određivanje sudbine raznih rodova ćelija. Notch pripada familiji epidermalnih homeotičkih gena sličnih faktoru rasta, koji enkodiraju proteine transmembrane različitim brojevima ponavljanja sličnim epidermalnom faktoru rasta u ekstracelularnom domenu. Postoji povećanje evidencije o ulozi Notch putanje kod humanih oboljenja. Sve komponente putanje tek treba da budu identifikovane, ali među onima koji su do sada identifikovani, mutacije koje utiču na njihovu međusobnu interakciju mogu da dovedu do različitih sindroma i patoloških stanja.
Na primer Notch signalizacija je tipično povezana sa određivanjem sudbine ćelije. Nalazi da Notch aktivacija stimuliše rast kapilara, sugeriše da Notch receptori moraju biti aktivirani da bi se ovaj proces ostvario. Prema tome, Notch modulacija obezbeđuje metod za regulisanje angiogeneze. Specifično, modulacija Notch signalizacije se može koristiti za modulaciju angiogeneze (na pr., blokiranje Notch signalizacije da bi se blokirala angiogeneza). Ova inibicija angiogeneze in vivo se može primeniti kao terapeutsko sredstvo za lečenje raznih bolesti, uključujući, bez ograničenja, kancer, dijabetsku retinopatiju, reumatoidni artritis, psorijazu, inflamatorno oboljenje creva i arteriosklerozu.
Notch putanja je takođe dovedena u vezu sa razvojem i sazrevanjem T ćelija, kako je opisno kod Radtke, F- et al., Immunitv 10:547-548, 1999. Jedinjenja Formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli su prema tome korisni kandidati za muduliranje imunog sistema, uključujući lečenje inflamacije, astme, odbacivanje grafita,graft versus hostoboljenja (GVHD), autoimuna oboljenja i odbacivanje transplatanta.
Osim toga, brojna ispitivanja objavljena između 2002. i 2004. dala su ubedljivu evidenciju daje Notch signalilizacija često povišena kod raznih humanih tumora (uključujući, bez ograničenja, grudi, prostatu, pankreas i akutnu limfoblastičnu leukemiju T-ćelija). Jedna ključna studija je dala jaku genetičku vezu za ulogu Notch-a u važnim tipovima tumora. Posebno, Weijzen et al. Su demonstrirali da Notch signalizacija održava neoplasični fenotip kod humanih Ras-transformisanih ćelija. Weijzen et al. (2002)Nature Med.8:979. Pošto 30% humanih maligniteta može da nosi aktivirajuće mutacije u najmanje jednom od tri izomorfa Ras-a, ovaj nalaz pobuđuje mogućnost da su Notch inhibitori budući moćni dodatak anti-kancernoj terapiji. Nalazi jedne druge studije podržavaju centralnu ulogu odstupanja Notch signalizacije u patogenezi akutne limfoblastične leukemije/limfoma T-ćelija. Pear et al.,Current Opinion in Hematology(2004), 11(6), 426-433.
Prema tome, jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se upotrebiti za lečenje obljenja ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od kancera, arterioskleroze, dijabetske retinopatije, reumatoidnog artritisa, psorijaze, inflamatornog oboljenja creva , inflamacije, astme, odbacivanja grafta,graft versus hostoboljenja (GVHD), autoimunih oboljenja i odbacivanja transplatanta.
Kako je ovde korišćeno, izraz "lečenje" odnosi se na preokretanje, ublažavanje ili inhibiciju progresa oboljenja, poremećaja ili stanja, ili jednog ili više simptoma takvih oboljenja, poremećaja ili stanja, na koje se takav izraz odnosi. Kako je ovde korišćeno, izraz "lečenje" se takođe može odnositi na smanjenje verovatnoće ili učestalosti pojave oboljenja, poremećaja ili stanjakod sisara u poređenju sa nelečenom kontrolnom populacijom, ili u poređenju sa istim sisarima pre lečenja. Na primer, kako je ovde korišćen,o "lcčcnje"se može odnositi na prevenciju oboljenja, poremećaja ili stanja, i može da obuhvati odlaganje ili prevenciju početka oboljenja, poremećaja ili stanja, ili odlaganje ili prevenciju simptoma koji su povezani sa oboljenjem, poremećajem ili stanjem. Kako je ovde korišćeno, "lečenje" se takođe može odnositi na ozbiljnost oboljenja, poremećaja ili stanja pre nevolja sisara koje su povezane sa oboljenjem, poremećajem ili stanjem. Takva prevencija ili redukcija ozbiljnosti oboljenja, poremećaja ili stanja pre nevolja odnosi se na administraciju jedinjenja predmetnog pronalaska, kako je ovde opisano, subjektu koji nije u vreme administracije pogođen oboljenjem, poremećajem ili stanjem. Kako je ovde korišćeno, "lečenje" se takođe može odnositi na prevenciju ponovne pojave bolesti, oboljenja ili stanja, ili jednog ili više simptoma koji su povezani sa oboljenjem, poremećajem ili stanjem. Izrazi "lečiti" i "terapeutski", kako je ovde korišćeno, odnose se na akt lečenja, kao i gore opisano"lečenje".
Jedinjenja Formule I, i njihove farmaceutski prihavtljive sili, mogu biti pripremljeni kao što je opisano u reakcionim Semama i diskusiji koji slede. Ukoliko nije drugačije naznačeno, u reakcijama i diskusiji koji slede, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R11, A, Z i n su kao što je ranije definisano. Jedinjenja Formule I mogu imati asimetrični atom ugljenika i prema tome mogu da postoje kao racemske smeše, dijasteroizomeri, kao i pojedinačni optički izomeri.
Razdvajanje smeše izomera jedinjenja Formule I u pojedinačne izomere može biti izvedeno konvencionalnim metodama koje su poznate u tehnici.
Jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena postupcima koji su niže opisani, zajedno sa sintetičkim postupcima koji su poznati u tehnici organske hernije, ili modifikacijama i izvođenjima koje su poznati prosečnom stručnjaku. Prioritetni postupcima uključuju, bez ograničenja, one koji su niže opisani.
Niže opisane reakcije su izvedene u rastvaračima koji odgovaraju korišćenim reagensima i materijalima, i koji su pogodni za primenu u opisanim reakcijama. U opisu sintetskih metoda koji sledi, podrazumeva se da su svi uslovi reakcija, bilo stvarni ili predloženi, uključuju izbor rastvarača, reakcione temperature, vremenskog trajanja reakcije pritiska i drugih uslova reakcije (kao stoje anhidrovano stanje, pod argonom, pod azotom itd.) i način izvođenja, uslovi koji su standardni za tu reakciju, što će prosečni stručnjak lako prepoznati. Mogu se takođe koristiti alternativne metode.
Jedinjenja Formule II, gde R<7>sadrži alkoholnu skupinu mogu biti oksidisana standardnim oksidacipnim postupcima poznatim u tehnici, kao što je na pr., Dess-Martin reagensi, Swern-ova oksidacija, upotreba SC>3-piridina, CrC>3, da bi se dobila jedinjenja Formule II gde R<7>sadrži keton ili aldehid. Jedinjenja Formule II gde je R<7>keton ili aldehid mogu se pretvoriti u odgovarajuća jedinjenja Formule II gde je R<7>imin (reakcijom sa aminom), olefin (Wittig-ovom reakcijom), alkohol (Grignar-ovom reakcijom) ili drugim izvođenjima (standardnim reakcijama).
Jedinjenja formule I predmetnog pronalaska i njihove soli mogu biti pripremljeni procesom reakcije koja sadrži jedinjenje formule II
sa jedinjen njem formule III ili reagovanjem sa jedinjenjem formule IV sa jedinjenjem formule V
gde su R<1>, R<3>, R<4>, R5,R7,iA,kao što je ranije definisano a L je hidroksi ili pogodna odlazeća grupa. Po želji, 4-amino-imidazol derivat formule I ili sintetički intermedijar formuleIVse mogu pretvoriti u soli postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku.
Primeri specifičnih jedinjenja formulaIIIi V gde je L hidroksi ili pogodna odlazeća grupa su oni gde L predstavlja atom halogena, kao što je Cl, Br ili I, ili A-L je alkil ili aril estar.
Jedinjenja formule I se mogu pripremiti reagovanjem jedinjenja formuleIIi karboksilne kiseline formuleIII,ili jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule V: Jedinjenja formuleIVse mogu dobiti reagovanjem jedinjenja formuleIIsa jedinjenjem formule VI.
Reakcija između jedinjenja formuleIIi jedinjenja formuleIII,između jedinjenja formuleIVi jedinjenja formule V, i između jedinjenja formuleIIi jedinjenja formule VI, može se izvesti standardnim postupcima.Na primer, kad je L hidroksi grupa, ove reakcije mogu bitit izvedene u prisustvu sredstva za kuplovanje, ili sredstva za kuplovanje na polimernom nosaču, kao što je, na prime, karbodiimid, tj, 1,3-bicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1,3-diizopropilkarbodiimid, 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC), N-cikloheksilkarbodiimid, ili N'-metilpolistiren u prisusutvu ili odsustvu HOBt, u pogodnom rastvaraču kao što je, na primer, jedan rastvarač ili kombinacije više rastvarača odabranih od dihlormetana (CH2CH2), hloroforma (CHC13), tetrahidrourana (THF), dietiletra (Et20), 1,4-dioksana, acetonitrila, (CH3CN), toluena, N,N-dimetilformamida (DMF), ili dimetilsulfoksida (DMSO), na pogodnoj temperaturi kao što su one od oko -10°C do oko refluksa, u pogodnom vremenskom periodu kontrolisanom hromatografijom ili LC-MS. Alternativni postupak gde L je OH izveden je pretvaranjem OH u odlazeću grupu reakcijom sa oksalil hloridom, tionil hloridom ili postupkom mešanih anhidrida, koristeći alkil hloroformat, kao što je C| .C4hloroformat, u prisustvu baze kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, ili dimetilaminopiridin, u pogodnom rastvaraču kao što je, na primer, metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran (THF), toluen, dietil etar, acetonitril, 1,4-dioksan, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid
(DMSO), N-metil pirolidinon (NMP), ili ksilen, na temperaturi od oko -30°C do oko sobne temperature.
Alternativno, aminoimidazol kuplovanje može biti izvedeno kako sledi. Jedinjenje formule I može biti pripremljeno kuplovanjem amino-imidazola II sa III gde C(=0)L je estar, u prisustvu trialkilaluminijuma, prioritetno trimetil aluminijuma u odgovarajućem rastvaraču kao stoje metilen hlorid, THF, dioksan, toluen itd., na odgovarajućoj temperaturi, kao stoje od oko sobne temperature do oko refluksa, ili u zatvorenom reaktoru (kao što je zatopljena cev ili zašrafljena bočica). Slično, jedinjenje IV se može dobiti reagovanjem amino imidazola II, trimetil aluminijuma i N-Boc u estru alfa-amino kiseline, što je praćeno uklanjanjem Boe grupe standardnim postupcima.
Zaštićeno amino jedinjenje formule VI, gde je P'blokirajuća grupa kao što je N-Boc grupa, može biti pripremljeno postupcima koji su poznati u literaturi, na primer oni opisani knjizi Theodora W. Greene "Protective Groups in Organic Svnthesis". Jedinjenja formule IV se mogi pripremiti postupkom analognim gore opisanom postupku reagovanjem jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule VI, praćenim deblokiranjem P'grupe. Skidanje zaštite može biti izvedeno dobro poznatim postupcima, na primer kad je P'N-Boc, uklanjanje bilo kojim postupkom poznatim u literaturi, na primer HCL(g) u odgovarajućem rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, dietiletar ili triflurosirćetna kiselina u metilen hloridu. Mogu se koristiti mnoge druge poznate amino zaštitne grupe, kao što je benzil ili p-metoksi-benzil, trimetilisilil,/-butil-dimetilsili, itd. Postupci deblokiranja takvih grupa su takođe dobro poznati u literaturi i mogu se korisiti.
Jedinjenja formula II, III, IV, V i VI, u nekim okolnostima, su poznata jedinjenja ili se mogu dobiti postupcima koje prosečni stručnjak dobro poznaje.
Jedinjenja formuleIIIi V, gde je L odlazeća grupa kao što je gore definisano, može biti dobijena konvencionalnim postupcima od odgovatajuće karboksilne kiseline formuleIIIgde je X hidroksi.
Jedinjenja formule IV mogu bti pripremljena reagovanjem jedinjenja formuleIIsa jedinjenjem formule V poznatim postupcima.
Estar grupe R7 ujedinjenjima formule I iliIImogu biti pretvorena u odovarajući amid korišćenjem sličnih metoda za stvaranje amidne veze, prioritetno upotrebom trimetilaluminijuma u odgovarajućem rastvaraču ili smeši rastvarača,kao što je THF/toluen.
Keto grupa R<7>ujedinjenjima formule I iliIImože biti pretvorena u odgovarajući amin korišćenjem dobro poznate redukcione aminacije, reagovanjem takvog ketona sa odgovarajućim aminom, sa ili bez kiseline katalizatora /amonijum acetata/sredstva za sušenje (kao što je Na^SGvili MgS04) i redukcionog sredstva, kao što je triacetoksi borhidrid, natrijum cijanoborhidrid, ili natrijum borhidrid, ili za polimer vezanog NaBH2, za polimer vezanog NaBH3CN ili za polimer vezanog NaB(OAc)3H, ili bilo koje redukciono sredstvo (na pr., hidrogenacija) koje je u literaturi poznato za redukciju imina vezanog za amin, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je dihloretan, hloroform, THF, MeOH, etanol, izopropanol, t-butanol ili toluen, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 65 °C.
Jedinjenja gde je R<6>halogena grupa mogu se stvarati reagovanjem početnog materijala gde je R<6>, H sa NBS (N-bromosukcinamid), NCS (N-hlorosukcinamid), ili SO2CI2,12u pogodnom rastvaraču kao što je metilen hlorid, ugljentetrahlorid ili hloroform. Halogena grupa se može zameniti sa drugom grupom primenom postupaka koji su poznati u tehnici, kao što je halogen-metal izmena, praćenu prekidanjem elektrofilom, ili korišćenjem tipičnih Suzuki uslova kuplovanja primenom katalizatora kao što je kompleks paladijuma, na pr., tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum, sa natrijum karbonatom kao bazom, u pogodnom rastvaraču kao što je THF, DME, ili etanol, i boronska kiselina.
4-amino imidazolIImože biti dobijen postupcima koji su poznati u hemijskoj literaturi (na pr., Tetrahedron,1995,572875-2894; J. Chem. Soc. Perkin, 1,1987,2189-2828; Buli. Chem. Soc. Fr.1994,131, 200-209; Tetrahedron Lett. 1996, 4423-4426; Tetrahedron,1996, 27, 4423-4426;Tetrahedron,1994, 50, 5741-5752; Heterocvcles,1994, 37, 151 1-1520; Tetrahedron Lett. 1999, 1623-1626, Organic Lett. 2002, 4, 4133-
4134; Organic Lett. 2000, 2, 1233-1236, J. Med. Chem, 1990, 33 1091, 1097; ili postucima koji su niže opisani.
Šema lilustruje postupke koji su pogodni za dobijanje amino-imidazol jedinjenja formule I. Prema Semi 1, tretiranje rastvora 1,4-dinitroimidazola( J. Phys. Chem.
(1995), Vol. 99, str. 2009-5015) u dimetilsulfoksidu (DMSO), piridin-vodi, vodi, alkoholu ili alkohol-vodi kao sistemu rastvarača, ali prioritetno u nižem alkoholu kao stoje metanol, od oko -10 °C do oko 50 °C, prioritetno od oko -5°C do 36°C, sa primarnim alkil ili aril aminom (NR<9>R<10>) daje 1 -jV-supstituisani 4-nitroimidazole formule 2A. 1,4-diinitroimidazol je visoko energetska, polustabilna supstanca i treba da bude čuvana u zamrzivaču sve vrme dok nije u upotrebi. Termodinamička merenja su pokazala d on potencijalno može na 35°C da razvije dovoljno energije da pod adiabatskim uslovima burno eksplodira. Korišćenje ovog materijala treba da se sve vreme vrši uz ekstremnu opreznost. Redukcija nitro jedinjenja formule 2A u amin formule 3A može biti postignuta izlaganjem smeše jedinjenja formule 2A i plemenitog metala - katalizatora, u rastvaraču kao što je etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan, ili njihova smeša, u atmosferi gasa vodonika pri pritisku od oko ldo 100 atmosfera, gde je prioritetni pritisak vodonika oko jedne do oko 10 atmosfera. Paladijum je prioritetni plemeniti metal - katalizator. Metal može biti suspendovan na čvrstom inertnom nosaču kao što je ugalj i filtriran da se dobije amin formule 3 A: Alternativno, nitro grupa formule 2A u amin formule 3A se može postići izlaganjem smeše jedinjenja formule 2A smeši cink/HCl, ili gvožđe /HC1 ili sa NaBH4/NiCl2ili sa NaBH2S3.
Dobijeni amin formule 3A je reagovao odmah sa hloridom kiseline, anhidridom kiseline, ili aktiviranim derivatom karbokislne kiseline (definisan formulomIII),u prisustvu baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin ili 2,6-lutidin, od oko - 78°C do 40 °C. Reakcija između jedinjenja formule 3A i jedinjenja formuleIIImože biti izvedena standardnim postupcima. Na primer, kad je L formuleIIIhidroksi grupa, ove reakcije mogu biti izvedene u prisustvu sredstva za kuplovanje ili sredstva za kuplovanje na polimernom nosaču, kao što je na primer, karbodiimid, t—j-. 1,3-bicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1,3-diizopropilkarbodiimid, 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC), N-cikloheksilkarbodiimid, ili N'-metilpolistiren u prisustvu ili odsustvu HOBt, u pogodnom rastvaraču kao što je na primer, jedan rastvarač ili kombinacija više rastvarača odabranih između metana (CH2C12), hloroforma (CH3C1), tetrahidrofurana (THF), dietil etra (Et20), 1,4-dioksana, acetonitrila (CH3CN), toluena, N,N-dimetiIformamida (DMF), ili dimetilsulfoksida (DMSO), na pogodnoj temperaturi kao stoje od oko -10°C do oko refluksa, u pogodnom vremenskom intervalu kontrolisanom hromatografijom ili LC-MS. Alternativni postupak gde L je OH izveden je pretvaranjem OH u odlazeću grupu reakcijom sa oksalil hloridom, tionil hloridom ili postupkom mešanih anhidrida, koristeći alkil hloroformat, kao što je Ci.C4hloroformat, u prisustvu baze kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, ili dimetilaminopiridin, u pogodnom rastvaraču kao što je, na primer, metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran (THF), toluen, dietil etar, acetonitril, 1,4-dioksan, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid (DMSO), N-metil pirolidinon (NMP), ili ksilen, na temperaturi od oko -30°C do oko sobne temperature.
Alternativno, aminoimidazol kuplovanje može biti izvedeno kako sledi. Jedinjenje formule I može biti pripremljeno kuplovanjem amino-imidazola 3A sa jedinjenjem formule III gde C(=0)L je estar, u prisustvu trialkilaluminijuma, prioritetno trimetil aluminijuma u odgovarajućem rastvaraču kao što je metilen hlorid, THF, dioksan, toluen, itd., na odgovarajućoj temperaturi, kao što je od oko sobne temperature do oko refluksa, ili u zatvorenom reaktoru (kao što je zatopljena cev ili zašrafljena bočica).
Alternativno, dobijeni amin formule 3A je reagovao odmah sa hloridom kiseline, anhidridom kiseline, ili aktiviranim derivatom karbokislne kiseline (definisan formulom IV), u prisustvu baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin ili 2,6-lutidin, od oko -78°C do 40 °C da se stvori jedinjenje 4A. Reakcija između jedinjenja formule 3A i jedinjenja formule IV može biti izvedena standardnim postupcima. Na primer, kad je L formule IV hidroksi grupa, ove reakcije mogu biti izvedene u prisustvu sredstva za kuplovanje ili sredstva za kuplovanje na polimernom nosaču, kao što je na primer, karbodiimid, tj.. 1,3-bicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1,3-diizopropilkarbodiimid, 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC), N-cikloheksilkarbodiimid, ili N'-metilpolistiren u prisustvu ili odsustvu HOBt, u pogodnom rastvaraču kao što je na primer, jedan rastvarač ili kombinacija više rastvarača odabranih između dihlormetana (CH2CI2), hloroforma (CH3C1), tetrahidrofurana (THF), dietil etra (Et20), 1,4-dioksana, acetonitrila (CH3CN), toluena, N,N-dimetilformamida (DMF), ili dimetilsulfoksida (DMSO), na pogodnoj temperaturi kao što je od oko -10°C do oko refluksa, u pogodnom vremenskom intervalu kontrolisanom hromatografijom ili LC-MS. Alternativni postupak gde L je OHje izveden pretvaranjem OH u odlazeću grupu reakcijom sa oksalil hloridom, tionil hloridom ili postupkom mešanih anhidrida, koristeći alkil hloroformat, kao što je Ci.C4hloroformat, u prisustvu baze kao stoje trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, ili dimetilaminopiridin, u pogodnom rastvaraču kao što je, na primer, metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran (THF), toluen, dietil etar, acetonitril, 1,4-dioksan, N,N-đimetilformamid, dimetilsulfoksid (DMSO), N-metil pirolidinon (NMP), ili ksilen, na temperaturi od oko -30°C do oko sobne temperature.
Alternativno, aminoimidazol kuplovanje može biti izvedeno kako sledi. Jedinjenje formule 4A može biti pripremljeno kuplovanjem amino-imidazola 3A sa jedinjenjem formule IV gde C(=0)L je estar, u prisustvu trialkilaluminijuma, prioritetno trimetil aluminijuma u odgovarajućem rastvaraču kao što je metilen hlorid, THF, dioksan, toluen itd., na odgovarajućoj temperaturi, kao što je od oko sobne temperature do oko refluksa, ili u zatvorenom reaktoru (kao što je zatopljena cev ili zašrafljena bočica). Zaštićena amino jedinjenja definisana kao PG, kao što je jedinjenje sa Boe grupom, formule IV, može biti dobijeno postupcoma dobro poznatim u literaturi, na orimer, postupci opisani u knjizi Theodora W. Green "Protective Groups in Organic Svnthesis".
Jedinjenja definisana formulom 5A se mogi pripremiti od jedinjenja formule 4A deblokiranjem PG grupe. Skidanje zaštite može biti izvedeno dobro poznatim postupcima, na primer kad je PG N-Boc, uklanjanje bilo kojim postupkom poznatim u literaturi, na primer HCL(g) u odgovarajućem rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, dietiletar ili triflurosirćetna kiselina u metilen hloridu. Mogu se koristiti mnoge druge poznate amino zaštitne grupe, kao što je benzil ili /j-metoksi-benzil, trimetilisilil,/-butil-dimetilsili, itd. Postupci deblokiranja takvih grupa su takođe dobro poznati u literaturi i mogu se koristiti.
Jedinjenja Formule I se mogu stvoriti reakcijom između jedinjenja formule 5A i jedinjenja formule V izvedenom standardnim postupkom. Na primer, kad je L hidroksi grupa, ove reakcije mogu biti izvedene u prisustvu sredstva za kuplovanje ili sredstva za kuplovanje na polimernom nosaču, kao što je na primer, karbodiimid, t—j-. 1,3-bicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1,3-diizopropilkarbodiimid, 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC), N-cikloheksilkarbodiimid, ili N'-metilpolistiren u prisustvu ili odsustvu HOBt, u pogodnom rastvaraču kao što je na primer, jedan rastvarač ili kombinacija više rastvarača odabranih između dihlormetana (CH2C12), hloroforma (CH3C1), tetrahidrofurana (THF), dietil etra (Et20), 1,4-dioksana, acetonitrila (CH3CN), toluena, N,N-dometilformamida (DMF), ili dimetilsulfoksida (DMSO), na pogodnoj temperaturi kao što je od oko -10°C do oko refluksa, u pogodnom vremenskom intervalu kontrolisanom hromatografijom ili LC-MS. Alternativni postupak gde L je OH je izveden pretvaranjem OH u odlazeću grupu reakcijom sa oksalil hloridom, tionil hloridom ili postupkom mešanih anhidrida, koristeći alkil hloroformat, kao što je C, .C4hloroformat, u prisustvu baze kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, ili dimetilaminopiridin, u pogodnom rastvaraču kao što je, na primer, metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran (THF), toluen, dietil etar, acetonitril, 1,4-dioksan, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid (DMSO), N-metil pirolidinon (NMP), ili ksilen, na temperaturi od oko -30°C do oko sobne temperature.
Alternativno, aminoimidazol kuplovanje može biti izvedeno kako sledi. Jedinjenje formule I može biti pripremljeno kuplovanjem amino-imidazola 5A sa V gde L je estar, u prisustvu trialkilaluminijuma, prioritetno trimetil aluminijuma u odgovarajućem rastvaraču kao što je metilen hlorid, THF, dioksan, toluen itd., na odgovarajućoj temperaturi, kao što je od oko sobne temperature do oko refluksa, ili u zatvorenom reaktoru (kao Stoje zatopljena cev ili zašrafljena bočica).
Alternativno, jedinjenja formule 1 se mogu dobiti reakcijom između jedinjenja formile 5A i jedinjenja formule V kad je L aldehid, korišćenjem dobro poznate redukcione aminacije, reagovanjem takvog ketona ili aldehida sa odgovarajućim aminom 5A, sa ili bez kiseline katalizatora /amonijum acetata/sredstva za sušenje (kao što je Na2S04ili MgS04) i redukcionog sredstva, kao što je triacetoksi borhidrid, natrijum cijanoborhidrid, ili natrijum borhidrid, ili za polimer vezanog NaBH2, za polimer vezanog NaBHsCN ili za polimer vezanog NaB(OAc)3H, ili bilo koje redukciono sredstvo (na pr., hidrogenacija) koje je u literaturi poznato za redukciju imina vezanog za amin, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je dihloretan, hloroform, THF, MeOH, etanol, izopropanol, t-butanol ili toluen, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 65 °C.
Šema 2 ilustruje dodatni postupak za sintezu imidazol jedinjenja definisanih formulom 2A. Tretiranje nitroimidazola 6A bazom kao što je natrijum hidrid, kalijum hidrid, alkil litijum, alkoksidi, u rastvarači kao što je tetrahidrofuran, dimetilformamid, metilen hlorid, etar, prioritetno dimetilformamid, od oko -60°C do 40°C, prioritetno od - 10°C do 20°C, praćeno dodatkom R7-X gde je X definisan kao Cl, Br, I, alkilsulfonat, ili arilsulfonat, praćeno zagrevanjem reakcije od 23°C do 150°C gde je 30 - 80°C preferentno, daje imidazole formule 2A: Redukcija nitro jedinjenja i reakcija kuplovanja je izvedena na sličan gore opisan način i korisna je za pripremu jedinjenja Formule I. Alternativno, R7 može dalje biti funkcionalizovan opisanim postupcima ili primenom postupaka koji su poznati prosečnom stručnjaku. Šema 3 ilustrujc dodatni postupak za sintezu nitro-imidazol jedinjenja definisanih Formulom 2A. Ključni početni materijal za sintezu je jedinjenje sa dvostrukom vezom (jedinjenje formule 16 ili 17) supstituisano grupom ER8 ijednom do tri grupe izabrane od R<8>, pri čemu je ER8 deftnisan kao grupa koja povlači elektrone izabrana od C(=0)R<9>, C(=0)OR<9>, C(=0)NR<9>R<10>, S(=0)2R<9>, S(=0)2NR<9>R<10>, S(=0)20R<9>, cijano, i heteroaril. Dodatno, jedinjenja formule 16 i 17 mogu biti definisana pri čemu je ER8 povezan za jednu od R<8>grupa ili direktno za dvostruku ugljenik-ugljenik vezu tako da napravi presten i stoga uključuje jedinjenja kao stoje 2-ciklopentan-1 -on i 2-cikloheksan-l -on. Alternativno, jedinjenja formule 17 gde je L definisan kao Cl, Br, I, OC(=0)R<9>, ili OS(=0)2R<9>, mogu se koristiti kao početni materijali; primeri takvih jedinjenja su 3-hloro-l -ciklopentanon, 3-acetoksi-l - ciklobutanon. Prema tome, tretiranje -=4-nitroimidazola 6A bazom kao što je natrijum hidrid, kalijum hidrid, cezijum karbonat, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) ili tetraalkilamonijum hlorid, pri čemu je DBU prioritetna baza, sa intermedijarima 16 ili 17 u rastvaraču kao šro je acetonitrl, metilen hlorid, 1,2-dihlorctan, ili hloroform, pri čemu je acetonitril prioritetni rastvarač, na temperaturi od oko -60°C do oko 50°C, gde je -20°C do 23 °C prioritetni opseg, daje dodatne proizvode formule 2A. Redukcija nitro jedinjenja i kuplovanje jedinjenja formule I su izvedeni na način koji je sličan gore opisanom.
Šema 4 prikazana niže ilustruje dodatne postupke za sintezu amino-imidazol jedinjenja definisanih Formulom 2A. Tretiranje etil-2-izocijano-3-Af Af-dimetilamino akrilata ili benzil-2-izocijano-3-Af N-dimetilamino akrilata primarnim aminom, R7-NH2, u rastvaraču kao što jeM-butanol, rc-propanol, /'-propanol ili etanol, ili u odustvu rastvarača, pri čemu su prioritetni «-propanol ili bez rastvarača, od oko 23°C do oko 200°C, pri čemu je prioritetno od oko 60°C do 150°C, daje imidazole formule 18. Tretiranje estra 18 bazom, kao što je kalijum hidroksid, litijum hidroksid, ili natrijum hidroksid u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, voda, metanol, etanol, propanol, pri čemu je metanol prioritetan, daje kiselinu 19. Kiselina je pretvorena u acilazid 20 postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku, kao što je tretiranje kiseline 19 tionil hloridom ili oksalil hloridom od -20 do 50°C, praćeno uklanjanjem zaostalog rastvarača i dodavanjem natrijum ili kalijum azida u rastvaraču kao što je toluen, tetrahidrofuran, metilen hlorid, dioksan. Azid 20 trpi Curtius premeštanje u Boe 21zagrevanjem na od 5 °C - 200°C u rastvaraču kao što je t-butanol, benzil alkohol, i etanol. Ako se koristi t-butanol, skidanje zaštite N-Boc zaštitne grupe može biti izvedeno sa HC1 ili trfluorosirćetnom kiselinom u rastvaraču kao što je etar, tetrahidrofuran, pri čemu je HCI u metanolu prioritetna, daje željeni aminoimidazol jedinjenja formule 2A. Ako se koristi benzil alkohol, skidanje zaštite može biti izvedeno korišćenjem plemenitog metala kao katalizatora, u rastvaraču kao što je etil acetat, tetrahidrofuran, dikosan ili njihova smeša, u atmosferi vodonika pri pritisku od oko ldo 100 atmosfra, pri čemu je
prioritetni pritisak gasa oko jedne do oko 10 atmosfera. Paladijum je prioritetni plemeniti metal - katalizator koji daje željena aminoimidazol jedinjenja formule 2A: Alternativno, estar 18 može biti tretiran hidrazinom u rastvaraču kao što je voda na temperaturi od 50 °C do 2°C , pri čemu je 80 °C do 120 °C preferentna dajući hidrazid 22. Hidrazid 22 može biti pretvoren u acilazid 20 upotrebom/-butilnitrita u rastvaraču ili kombinaciji rastvarača kao što je etar, metilen hlorid, dihloretan, hloroform, pri čemu je etar/metilen hlorid prioritetan na temperaturi od -50 °C do 23 °C , pri čemu je -30 °C do 10 °C prioritet. Acilazid je zatim pretvoren u aminoimidazol jedinjenja formule 2A kao što je gore opisano.
Šema 5 niže prikazana ilustruje dodatne postupke za sintezu amino-imidazol jedinjenja defmisanih kao Formula I. Tretiranje N-O-dimetil hidroksil amin hidrohlorida trimetil aluminijumom u 1,2-dihloretanu praćeno dodatkom estra 18, dobijenog kao što je gore opisano, i zagrcvanjem na oko 30 °C do oko 80 °C, pri čemu je temperatura od oko 50 °C prioritetna, dobija se imidazol 23. Dodatak organometalnog jedinjenja 24 , pri
čemu je Z definisan kao litijum halogenid, magnezijum halogenid, kalijum halogenid, pri čemu je kalijum halogenid prioritetan, rastvoru amida 23 u rastvaraču kao stoje tetrahidrofuran, metilen hlorid, ili dietil etar, na temperaturi od oko -78 °C do oko 30 °C, pri čemu je oblast od -20 °C do oko 0 °C prioritetna, daje 25. Dodavanje 25 smeši hidroksil amin hidrohlorida i kalijum acetata u rastvaraču nižem alkoholu, pri čemu je etanol prioritetan, na oko 23 °C daje oksim 26 kao smešu izomera. Tretiranje acetonskog rastvora oksima 26 na oko 0 °C vodenim hidroksidom praćeno para toluensulfonil hloridom, daje smešu O-sulfonil jedinjenja posle ekstrakcije. Rastvaranje sirovog materijala u nepolarnom rastvaraču kao što je benzen, heksan ili toluen, pri čemu je benzen prioritet, i primena kolone od alumine praćeno eluiranjem smešom hloroformmetanol (oko 10:1) posle približno pet minuta daje jedinjenje Formule I.
Šema 5 prikazana niže ilustruje postupke za dobijanje amino-imidazol jedinjenja Formule I. Jedinjenje Formule I, 27 može biti pripremljeno primenom gore opisanih postupaka. Pretvaranje estra I, 27 u alkohol jedinjenja 1,28 može biti izvedeno tretiranjem estra I, 27 odgovarajućim redukcionim sredstvom kao što je natrijum borhidrid ili litijum aluminjum hidrid korišćenjem uslova koji su dobro poznati
prosečnom stručnjaku. Jedinjenja formule I, 28 se mogu oksidisati primenom standardnih oksidacionih postupaka poznatih u tehnici, kao što je, na pr., Dess-Martinov reagens, Swern-ova oksidacija, ili korišćenje S03-piridina, CrCh, pri čemu je Swern-ova oksidacija prioritetna, da se dobije jedinjenje koje sadrži aldehid. Aldehid može biti pretvoren ujedinjenja formule I, 29 korišćenjem dobro poznate redukcione aminacije, reagovanjem aldehida sa odgovarajućim aminom 5A, sa ili bez kiseline katalizatora /amonijum acetata/sredstva za sušenje (kao što je Na2SC>4 ili MgSCu) i redukcionog
sredstva, kao što je natrijum triacetoksi borhidrid, natrijum cijanoborhidrid, ili natrijum borhidrid, ili za polimer vezanog NaBH2, za polimer vezanog NaBH3CN ili za polimer vezanog NaB(OAc)3H, ili bilo koje redukciono sredstvo (na pr., hidrogenacija) koje je u literaturi poznato za redukciju imina vezanog za amin, u odgovarajućem rastvaraču, kao stoje dihloretan, hloroform, THF, MeOH, etanol, izopropanol,C-butanol ili toluen, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 65 °C. Alternativno, alkohol I, 28 može biti pretvoren u odgovarajući alkil ili aril sulfonat 1,30, tretiranjem alkohola alkil ili aril sulfonil hloridom (pri čemu je mezil hlorid prioritetan) u rastvaraču kao što je metilen hlorid, tetrahidrofuran, toluen, pri čemu je metilen horid u prisustvu amida kao što je trietilamin, diizopropiamin, piridin, 2,6-lutidin, pri čemu je trietilamin prioritetan, na temperaturi od -50 °C do 23 °C pri čemu je -0°C do 30 °C prioritet. Aril ili alkil silfonat je zatim reagovao sa azidom alkalnog metala (pri čemu je natrijum azid prioritetan), u polarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, dimetilsulfoksid, alkohol, pri čemu je etanol prioritetan, da bi se dobilo jedinjenje koje sadrži azid. Intermedijarni azid može biti redukovan izlaganjem azida katilazatoru plemenitom metalu, u rastvaračz kao što je etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihova smeša,, u atmosferi vodonika pri pritisku od oko ldo 100 atmosfra, pri čemu je prioritetni pritisak gasa oko jedne do oko 10 atmosfera. Paladijum je prioritetni plemeniti metal - katalizator i reakcija daje amino grupu. Amino grupa može zatim biti pretvorena i jedinjenja formule 1, 29 primenom gore opisanih uslova redukcione aminacije .
Što se tiče Šeme 7, tretiranje rastvora bromoimidazola 30 bazom, kao stoje natrijum hidrid, kalijum hidrid, litijum hidrid, cezijum karbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum hidroksid, litijum diizopropil ami, natrijum amid, kalijum heksametildisilazid, natrijum heksametildisilazid, natrijum/erobutoksid ili kalijum re/r-butoksid u reakciono inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, TV.A^-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, ili toluen, od oko -20 °C do 150 °C, gpri čemu 20 °C do 100 °C je prioritetno, u odsustvu ili prisustvu katalizatora faznog prelaza, kao što je /e/ra-«-butilamonijum hlorid, fećra-tf-butilamonijum bromid,rerra-«-butil-amonijum jodid, benziltrimetil amonijum hlorid, benziltrimetil amonijum bromid, benziltrimetil amonijum fluorid, praćeno dodatkom alkil, alilik, ili benzilik hlorida, bromida, jodida, alkil sulfonata, aril sulfonata, ili triflata, daje imidazole 31.
Tretiranje 1 -supstituisanog-4-bromoimidazola (31) intermedijarom formule 32 ili PG-NH.2 (gde je PG definisan kao (C=0)alkil ili benzoil) i paladijumskog katalizatora kao što je paladijum (II) acetat, alil paladijum hlorid dimer, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) hloroform adukt, ili paladijum (II) hlorid, pri čemu paladijum acetat, tris-(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0), i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) hloroform adukt su prioritetni, i fosfin liganda, 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)-ksanten (XANTPHOS) je prioritet, i baze, kao što j cezijum karbonat, ili kalijum fosfat (K3PO4), pri čemu je kalijum fosfat prioritetan, u reakciono inertnom rastvaraču kao što je toluen, 1,4-dioksan, ili tetrahidrofuran , od oko 0 °C do 150 °C, pri čemu 20°C do 110 °C je prioritetno, daje kuplovani proizvod 1. Alternativno, tretiranje 1 -supstituisanog-4-bromoimidazola (31) intermedijarom formule 32 ili PG-NH2(gde je PG definisan kao (C=0)alkil ili benzoil) i diamina, kao stoje 1,2-etilendiamin, A^-dimetiletilen-diamin, ili cis-l,2-diaminocikloheksana, prioritetno jV.Af'-dimetiletilen-diamin, i bakar hlorida, bromida ili jodida, prioritetno bakar jodida, u prisustvu male količine vode, prioritetno oko 1% do oko 4% vode, u reakciono inertnom rastvaraču kao što je diemtoksietan, diglim, t-butil metil etar, tetrahidrofuran , benzen ili toluen, prioritetno toluen, na temperaturi od oko 40 °C do 150 °C, prioritetno oko 80 °C do oko 120 °C da bi se dobilo jedinjenje formule I ili jedinjenja formule 33: U slučaju jedinjenja 33, ono može biti pretvoreno ujedinjenje formule 2A primenom standardnih metoda koje su ranije opisane.
Početni materijali koji su korišćeni u postupcima opiisanim u Šemama, a čije sinteze nisu ovde opisane, ili su komercijalno dostupni, poznati u tehnici, ili se lako mogu dobiti od poznatih jedinjenja primenom postupaka koji su očigledni prosečnom stručnjaku.
Jedinjenja Formule I, i intermedijari prikazani u reakcionim šemama, mogu se izolovati i prečistiti konvencionalnim postupcima, kao stoje rekristalizacija ili hromatografsko razdvajanje, kao ono na silika gelu, bilo eluentom etil acetat/heksan ili eluentom metilen hlorid/metanol, ili eluentom hloroform/metanol. Alternativno, mogu se koristiti separacione tehnike preparativne HPLC ili hiralne HPLC.
U svakoj od reakcija koje su gore diskutovane ili ilustrovane, pritisak nije kritičan, osum ako nije drugačije naznačeno. Pritisci od oko 0.5 do oko 5 atmosfera su generalno prihvatljivi, a atmosferski pritisak, t-j-. oko latmosfere je prioritetan, kao praktična okolnost.
Jedinjenja Formule I predmetnog pronalaska imaju primenu u inhibiciji stvaranja A(3 peptida (prema tome, aktivnosti gama sekretaze) kod sisara, pa su stoga sposobna da deluju kao terapeutka sredstva u lečenju prethodno pomenutih poremećaja i oboljenja kod obolelih sisara.
Sposobnost inhibicije stvaranja AP-peptida specifičnih jedinjenja Formule I može biti određena biloškim analizama koje su poznate prosečnom stručnjaku, na primer niže opisanim analizama.
Za testiranje efikasnosti in vitro, određenje efekat test jedinjenja na sekreciju Ap iz ćelija u kulturi tkiva. H4 ćelije (neuroglioma humanog mozga) su stabilno transfektovane sa humanim APP695 koji sadrži mutaciju švedske porodične Alzhajmerove bolesti. Ćelije su raspoređene u 96-ćelijske ploče pri gustini od oko 30,000 ćelija/ćeliji i ostavljene na površini ploče tokom približno 6 sati na 37 °C. Posle tog vremena, ćelije su isprane da se ukloni izlučeni Ap i dodat svež medijum koji sadrži testirano jedinjenje. Posle inkubacije jedinjenjem preko noći na 37 °C, medija je sakupljena i podvrgnuta imuno analizi sa bi se odredila količina AP izlučena iz ćelija. Za kvantizaciju Ap sekrecije, mogu se na ovim uzorcima primeniti razne analize za Ap peptide, poznate prosečnom stručnjaku. U ovojprimeni, korišćena je dvostrana sendvič ELISA koja koristi komercijalno dostupna monoklonalna antitela, 6E10 i 4G8, da bi se odredila količina većine fiziološki relevantnih oblika Ap, na pr., Api -40, Apl -42. Signali ovih uzorka su upoređeni sa standardnim krivama dobijenim sa sintetičkim Apl -40 peptidima i korišćene za izračunavanje IC5ovrednosti za svako test jedinjenje.
Primenom ovih analiza, određeno je da jedinjenja predmetnog pronalaska imaju IC5oaktivnost za inhibiciju aktivnosti gama-sekretaze manju od oko 800 mikromolara. Prioritetna jedinjenja pronalaska su jedinjenj za kojaje određeno da imaju IC50aktivnost za inhibiciju aktivnosti gama-sekretaze manju od oko 1 mikromolara.
Primeri koji slede ilustruju predmetni pronalazak. Treba razumeti, međutim, da pronalazak, kako je u potpunosti ovde opisan i kao što je izložen u zahtevima, nije ograničen detaljima Primera koji slede.
Primeri
Opšta procedura A:
Postupak kuplovanja za stvaranje amida
a) EDC/ HOBt/ trialkilamin postupak kuplovanja
Smeša karboksilne kiseline (1.0 ekv.), amina (1.0 ekv.) HOBt (1.1 -1.5 ekv.),
EDC (1.2-1.8 ekv.) i trialkilamina (trietilamin ili diizopropiletilamin) (3-6 ekv.) u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača, na primer metilen hloridu, dihloretanu, THF, ili DMF, mešanaje na sobnoj temperaturi do stvaranja proizvoda ili nestanka početnog materijala. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak stavljen u etil acetat (ili sličan izabrani rastvarač kao što je metilen hlorid ili hloroform) i vodu. Organski sloj je izdvojen, ispran razblaženom HC1 (ako željeni proizvod sadrži baznu funkcionalnu grupu, ispiranje razblaženom HC1 se može izbeći), solanom, i sušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je potom uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod.
b) HATU/ trialkilamin postupak kuplovanja
Smeša karboksilne kiseline (1.0 ekv.), amina (1.0 ekv.) HATU (1.1 -1.5 ekv.), i
trialkilamina (trietilamin ili diizopropiletilamin) (3-6 ekv.) u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača, na primer metilen hloridu, dihloretanu, THF, ili DMF, mešanaje na sobnoj temperaturi do stvaranja proizvoda ili nestanka početnog materijala. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak stavljen u etil acetat (ili sličan izabrani rastvarač kao što je metilen hlorid ili hloroform) i vodu. Organski sloj je izdvojen, ispran razblaženom HC1 (ako željeni proizvod sadrži baznu funkcionalnu grupu, ispiranje razblaženom HC1 se može izbeći), solanom, i sušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je potom uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod.
c) PvBOP/ trialkilamin postupak kuplovanja
Smeša karboksilne kiseline (1.0 ekv.), amina (1.0 ekv.) PyBOP (1.1 -1.5 ekv.), i
trialkilamina (trietilamin ili diizopropiletilamin) (3-6 ekv.) u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača, na primer metilen hloridu, dihloretanu, THF, ili DMF, mešanaje na sobnoj temperaturi do stvaranja proizvoda ili nestanka početnog materijala. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak stavljen u etil acetat (ili sličan izabrani rastvarač kao što je metilen hlorid ili hloroform) i vodu. Organski sloj je izdvojen,
ispran razblaženom HC1 (ako željeni proizvod sadrži baznu funkcionalnu grupu,
ispiranje razblaženom HC1 se može izbeći), solanom, i sušen iznad natrijum sulfata.
Rastvarač je potom uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod.
d) HBTU/ trialkilamin postupak kuplovanja
Smeša karboksilne kiseline (1.0 ekv.), amina (1.0 ekv.) HBTU (1.1 -1.5 ekv.), i
trialkilamina (trietilamin ili diizopropiletilamin) (3-6 ekv.) u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača, na primer metilen hloridu, dihloretanu, THF, ili DMF, mešanaje na sobnoj temperaturi do stvaranja proizvoda ili nestanka početnog materijala. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak stavljen u etil acetat (ili sličan izabrani rastvarač kao što je metilen hlorid ili hloroform) i vodu. Organski sloj je izdvojen,
ispran razblaženom HC1 (ako željeni proizvod sadrži baznu funkcionalnu grupu,
ispiranje razblaženom HC1 se može izbeći), solanom, i sušen iznad natrijum sulfata.
Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod.
e) Hlor- alkilformat postupak kuplovanja
Smeša karboksilne kiseline (lekv.) i trietilamina (ekv.) je rastvorena u odgovarajućem
rastvaraču kao što je DMF i ohlađena na -23 °C. Dodan je izo-butil format (lekv.) u kapima, uz mešanje. Posle mešanja tokom 15 minuta do dva sata, dodan je 2-amino-tiazol ili amin (lekv.) i mešanje nastavljeno još 30 minuta na -23°C. Smeša je potom zagrejana do sobne temperature do
stvaranja amida (tipično preko noći). Smeši su dodani voda i solana i ekstrahovana odgovarajućim rastvaračem kao što je etil acetat, metilen hlorid ili hloroform. Organski sloj je ispran razblaženim NaHS04, NaHC03i solanom i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod. Prečišćavanje može biti neophodno.
f) TPTU postupak kuplovanja
Kiselina (lekv.) je supendovana u suvom DMF, dodani su diizopropiletil amin (2-4 ekv) i
TPTU (lekv.) i dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi ldo 2 sata. Alikvotu ovog rastvora dodan je odgovarajući amin i smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodan je IN NaOH i dobijena smeša ekstrahovana etil acetatom. Organski ekstrakti su stavljeni na SCX SPE (Silicvcle, lg) koji je ispran sa MeOH. Proizvod je zatim eluiran sa IN trietil aminom u MeOH i dobijena frakcija koncentrovana. Prečišćavanje je izvršeno na Waters Xterra PrepMS C18 OBD koloni (19 X 199 mm) i dobijeno jedinjenje iz naslova. Gradijentno eluiranje sa voda/acetonitril (18 ml/min) sa modifikatorom 1% trifluoroserćetnom kiselinom (2 ml/min).
Opšta procedura B.
Postupak za redukcionu aminaciju
a) Natrijum triacetoksiborhidrid
Amin (1 -4 ekv.) u dihloretanu ili THF je dodan rastvoru ketona (lekv.), NaBH(OAc)3(1 -3
ekv.) i sirćetne kiseline u dihloretanu ili THF. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi do stvaranja proizvoda ili nestanka početnog materijala. Smeši je dodana razblažena baza, ekstrahovana je sa metilen hloridom ili drugim pogodnim rastvaračem kao što je hloroform ili etil acetat. Organski slojevi su razdvojeni, sušeni i koncentrovani da bi se dobio željeni amid. Prečišćavanje može biti neophodno.
b) Natrijum cijanoborhidrid
Smeša ketona ili aldehida (lekv.), amina (1 -20 ekv.), natrijum cijanoborhidrida (1 -5 ekv.),
sirćetne kiseline (1 -3 ekv.), natrijum acetata (1 -3 ekv.), anhidrovanog natrijum sulfata u dihloretanu ili THF, mešanaje na sobnoj temperaturi do 60 °C, prioritetno na 35 - 50 °C, do stvaranja proizvoda. Smeši je dodana razblažena baza, ekstrahovana je sa metilen hloridom ili drugim pogodnim rastvaračem kao što je hloroform ili etil acetat. Organski slojevi su razdvojeni, sušeni i koncentrovani da bi se dobio željeni amid. Prečišćavanje može biti neophodno.
c) Kalijum format i paladijum acetat
Rastvor aldehida ili ketona (lekv.) i amina (lekv.) u suvom DMF je mešan na sobnoj
temperaturi tokom 4 h, u prisustvu molekulskog sita. Dobijenoj reakcionoj smeši je dodan kalijum format (2 ekv.) i paladijum acetat (katalitička količina, 0.02 ekv.). Smeša je zagrejana na 40-60 °C do završetka reakcije (TLC) i posle hlađenja razblažena ledenom vodom. Smeša je ekstrahovana sa pogodnim rastvaračem (kao što je metilen hlorid, etil acetat ili hloroform). Organski slojevi su razdvojeni, sušeni i koncentrovani da bi se dobio željeni amid. Prečišćavanje može biti neophodno.
Opšta procedura C:
Redukcija ketona ili aldehida natrijum borhidridom
Smeša aldehida ili ketona (lekv.) i natrijum borhidrida (1 - 10 ekv.) u odgovarajućem rastvaraču (metanol ili etanol) je mešana na 0 °C do sobne temperature tokom 10 minuta do avršetka reakcije (TLC). Smeša je koncentrovana na malu zapreminu, dodana je voda, ekstrahovana je sa pogodnim rastvaračem (kao što je metilen hlorid, etil acetat ili hloroform). Organski slojevi su razdvojeni, sušeni i koncentrovani da bi se dobio željeni amid. Prečišćavanje može biti neophodno.
Opšta procedura D:
N- tBOC postupak skidanja zaštite
Rastvoru N-tBOC jedinjenja u 1,4-dioksanu (0.03-0.09 M) dodana je 4 N HC1 u 1,4-dioksanu ili anhdirovana gasovita HC1 u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 - 24 h dok sav početni materijal nije utrošen (TLC). Rastvor je koncentrovan i pumpan u vakumu. Finalna HC1 so odgovarajućeg amina je tipično korišćena bez deljeg prečišćavanja.
Opšta procedura E:
Dodatak konjugata nitroimidazolu
Suspenziji 4-nitroimidazola (2.0 ekv.) u acetonitrilu je dodan DBU (1.0 ekv.) pa zatim enon (1.0 ekv.) Reakcija je zagrevana tokom 12 - 24 h i rastvarač uklonjen u vakumu. Dobijene čvrste supstance su uklonjene filtriranjem sa metilen hloridom i dobijeno ulje koncentrovano i prečišćeno silika gel hromatografijom da bi se dobio željeni nitroimidazol.
Opšta procedura F:
Alkilacija nitroimidazola pomoću natrijum hidrida
Suspenziji 4-nitroimidazola (1.0 ekv.) u dimetilformamidu na sobnoj temperaturi u atmosferi azota dodan je u delovima natrijum hidrid (1.2 ekv.) Reakcijaje mešana tokom 15-30 min. Zatim je dodan odgovarajući alkilhalogenid ili alkil mezilat. Smeša je mešana tokom 12-24 h na 50 °C, ohlađena na 0 °C i dodana je voda. Vodeni sloj je ekstrahovan metilen hloridom, sušen i prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio željeni nitroimidazol.
Alkilacija nitroimidazola pomoću kalijum karbonata
Suspenziji 4-nitroimidazola (1.0 ekv.) u dimetilformamidu na sobnoj temperaturi u atmosferi azota dodan je u delovima kalijum karbonat (1 -4 ekv.) Reakcijaje mešana tokom 15-30 min. Zatim je dodan odgovarajući alkilhalogenid ili alkil mezilat. Smeša je mešana tokom 12-24 h na 50 °C do 90 °C, ohlađena na sobnu uemperaturu i dodana je voda. Vodeni sloj je ekstrahovan metilen hloridom, sušen i prečišćen silika gel hromatografijom ili rekristalizacijom da bi se dobio željeni nitroimidazol.
Opšta procedura G:
Redukcija nitroimidazola A
Rastvoru nitroimidazola (1.0 ekv.) u etil acetatu dodan je paladijum na ugljeniku (0.25 Tež./tež-%). Reakcijaje hidrogenizovana 40 - 60 psi tokom 2 - 6 h i filtrirana preko celita koristeći etil acetat. Veči deo etil acetat je uklonjen u vakumu i rastvor amina u preostalom etil acetatu je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Redukcija nitroimidazola B
Parr-ova boca je napunjena nitroimidazolom (lekv.), dioksanom i (1 -3 ekv.) Raney nikla koji je ispran vodom dok supernatant nije doveden na pH = 7. Smeša je stavljena pod pritisak od 50 psi vodonika i mućkana 45 minuta. Posle filtriranja i isparavanja, proizvod je korišćen direktno, bez daljeg prečišćavanja.
Opšta procedura H:
Redukcija nitroimidazol- estra praćena redukcionom amonacijom
Rastvoru odgovarajućeg estra kao što je metil estar 3-metil-3-(4-nitro-imidazol-l -il)-butirne kiseline (1.0 ekv.) u metilen hloridu na -78 °C dodan je u kapima DIBAL (2 ekv.). Reakcija je mešana lsat, dodan je etil acetat, sklonjeno je sa ledenog kupatila i mešano 10 min. Reakciji je dodana voda i ostavljeno da se zagreje do sobne temperature i meša lsat. Reakcijaje razblažena metilen hloridom, dodan je Na2S04i reakcija filtrirana kroz celit. Rastvarač je uklonjn da bi se dobio aldehid kao što je 2-metil-2-(4-nitro-imidazol-l -il)-propionaldehid koji je korišćen u slledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
Rastvoru odgovarajućeg aldehida kao što je 2-metil-2-(4-nitro-imidazol-l -il)-propionaldehid (lekv.) u metilen hloridu dodan je odgovarajući amin (2 ekv.) i 4A molekulsko sito. Reakcijaje mešana tokom 4-6 sati i dodano odgovarajuće redukciono sredstvo, hidrid, kao što je natrijum triacetoborhidrid (2 ekv.). Reakcijaje mešana 6-24 h, zatim je dodan natrijum bikarbonat, i vodeni sloj ekstrahovan metilen hloridom. Rastvarač je uklonjen i ostatak prečišćen silika gel hromatografijum da bi se dobio željeni nitroimidazol.
Opšta procedura I:
Redukcija estra
Rastvoru estra (lekv.) u odgovarajućem rastvaraču kao što je dietil etar ili tetrahudrofuran na -78 °C do 0°C dodan je litijum aluminijum hidrid (lekv.) i reakcija mešana na 0 °C tokom 15 min, pa zagrejana do sobne temperature tokom lh. Reakciji jc polako dodan voda i etil acetat. Reakcijaje filtrirana i vodeni sloj ekstrahovan etil acetalom, sušen i koncenlrovan. Altenativno, reakciji je dodana voda, IN NaOH i voda, mešana i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrova do suvog. Posle bilo koje procedure, dobijeni ostatak je prečišćen silika gel hromatografijum da bi se dobio željeni alkohol.
Opšta procedura J:
Swen- ova oksidacija
Rastvoru oksalil hlorida (1.2 ekv.) u metilen hloridu na -78 °C dodan je u kapima DMSO (3 ekv.). Reakcijaje mešana 20 min. i dodan alkohol (lekv.) u metilen hloridu. Reakcijaje mešana lh. i dodan trietilamin (4-5 ekv.) pa reakcija zagrejana do 0 °C tokom 2 min. do 2 sata. Reakciji je dodano 100 ml natrijum bikarbonata, ekstrahovana metilen hloridom, sušena, i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Dess Martin- ova oksidacija
Smeša lekv. alkohola i ldo 1.5 ekv Dess-Martin oksidacionog sredstva u metilen hloridu (2 ml po mmolu reakcije) je mešana na sobnoj temperaturi dok se reakcija nije odigrala. Smeši je dodana voda, pa je filtrirana. Orgasnki sloj je izdvojen, sušen i koncentrovan da bi se dobio odgovarajući aldehid.
Opšta procedura K:
Otvaranje epoksida:
Odgovarajućem aminu dodan je izopropanol pa zatim Hunig-ova baza (2 ekv.) i odgovarajući epoksid (lekv.), reakciona smeša je zagrevana na 60-100 °C preko noći. Smeši je zatim dodan razblaženi vodeni rastvor bikarbonata i ekstrahovana dihlormetanom. Organski ekstrakti su sušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobilo 100 mg sirovog materijala koji je prečišćen brzom hromatografijum na silika gelu da bi se dobilo željeno jedinjenje.
Opšta procedura M:
Supstitucija dinitroimidazola
Rastvor (lekv.) 1,4-dinitro-lH-imidazola (WO 99/08699) i odgovarajućeg amina (1 -2 ekv.) u 1 :lMeOH - voda mešanje na sobnoj temperaturi 48 sati. Rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je stavljen u metilen hlorid i hromatografisan na silika gelu da bi se dobilo željeno jedinjenje.
Opšta procedura N:
Stvaranje mezilata ( A)
Odgovarajući alkohol (lekv.) je rastvoren u piridinu i tretiran metansulfonil hloridom (2.2 ekv.) na 0 °C. Reakcijaje zagrejana do sobne temperature i mešana 4 h, dodan je natrijum bikarbonat, i ekstrahovano metilen hloridom. Ekstrakti su sušeni i koncentrovani da bi se dobio odgovarajući mezilat koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Stvaranje mezilata ( B)
Odgovarajući alkohol (lekv.), metansulfonil hlorid (lekv.), trietilamin (lekv.) u metilen hloridu je mešan na sobnoj temperaturi ldo 8 h. Reakcionoj smeši je dodata voda, organski sloj je izdvojen i koncentrovan da bi se dobio željeni mezilat koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Opšta procedura O:
Izmeštanje mezilata:
0.1M rastvor mezilata u acetonitrilu je tretiran sa 3 ekv. amina i 3 ekv. K2CO3i zagrevan na 65-80 °C uz mešanje tokom 24-75 h. Kad je ocenjeno daje reakcija završena na osnovu AOCI ili TLC, reakciji je dodana voda i ekstrahovano sa DCM. Silika gel hromatografija ili HPLC su dali čisti proizvod u prinosu od 30-75%.
Opšta procedura P:
Izmeštanje benzil halogenida:
0.1M rastvor imidazola u DMF je tretiran sa 1.1 -2. lekv. benzil halogenida i 2. lekv. K2CO3i zagrevan na 65 °C uz mešanje tokom 18-30 h. U nekim slučajevima, reakcijaje potpomognuta dodatkom 0.05 ekv. Et3NBnCl.Kad je ocenjeno daje reakcija završena na osnovu AOCI ili TLC, reakciji je dodana voda i ekstrahovano sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani vodom i solanom, sušeni iznad MgS04, filtrirani i koncentrovani. Alternativno, reakcije su ekstrahovane sa DCM. Ekstrakti su stavljeni na SCX SPE (lg, Silicvcle) kartridž. Silika gel hromatografija ili HPLC su dali čisti proizvod u prinosu od 30-75%.
Opšta procedura R:
Hidroliza estra
Estar (lekv.) je rastvoren u smeši THF:voda (5:1) i dodan je LiOH (1.2 ekv.). Reakcijaje mešana preko noći na sobnoj temperaturi, rastvarač je uklonjen i pH je podešen na 7 dodatkom HC1. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i dietil etrom i sušena da bi se dobila željena kiselina.
Sledeći intermedijari su dobijeni postupcima analognim onima koji su gore opisani za Opšti postupak F: 1 -( 3- metil- oksetan- 3- ilmetil)- 4- nitro- 1 H- imidazol; H1NMR, (400 MHz), CdC13) 5 1.25 (s, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 4,42 (dd, J = 6.6 Hz, 37.3 Hz, 4 H), 7.44 (s, IH), 7.60 (s, IH). 4- Nitro- l - ft -( 4- trifluorometil- fenil) etin- lH- imidazol: H1NMR, (400 MHz), CdC13) 5 1.96 (d, 3 H), 5.49 (q, IH), 7.33(d, 2 H), 7.53 (s, IH), 7.67 (d, 2 H), 7.78 (s, IH). 1 - Benzil- 4- nitro- lH- imidazol: pripremljen je prema postupku Searcev, M.; Pye, P.L; Lee, J.B.; Synth. Commun.; EN; 19; 7,8; 1989; 1309-1316.
Metil estar 1 -( 4- nitro- imidazol- l - il) ciklobutankarboksilne kiseline; MS 240 m/z (M+l): Metil estar 2-( 4- nitro- imidazol- l - il) ciklobutankarboksilne kiseliner; MS 240 m/z (M+l): Sledeći intermedijari su dobijeni od dinitroimidazola postupcima analognim onima opisanim gore za Opšti postupak M:
1 - Indan- 1 - il- 4- nitro- lH- imidazol; MS 230 m/z (M+l):
( 1R, 2S)- 1 -( 4- nitro- lH- imidazol- 1 - il)- indan- 2- ol; MS 246 m/z (M+l):
HS, 2R)- 1 -( 4- nitro- lH- imidazol- 1 - il)- indan- 2- ol; MS 246 m/z (M+l): 2-( 4- Fluorofenil)- 2-( 4- nitro- lH- imidazol- 1 - il) etanol; MS 252 m/z (M+l): ( 2-( 4- Nitro- lH- imidazol- l - illfeniDnretanol; MS 220 m/z (M+l):
Metil- 2-( 4- nitro- lH- imidazol- 1 - il)- 2- fenilacetat; MS 262 m/z (M+l):
Sledeći intermedijari su dobijeni postupcima analognim onima opisanim gore za Opšti postupak H: 2, 2- dimetil- N- 2-( 4- nitro- lH- imidazol- 1 - il)- 2- feniletil) propan- l - amin
Metil-2-(4-nitro-lH-imidazol-1 -il)-2-fenilacetatje pretvoren ujedinjenje iz naslova primenom postupka anlognog opštoj proceduri H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 303 m/z (M+l).
Sledeće je pripremljeno kao što je opisano:
4- Nitro- l -( 2- pirolidin- l - ilmetil- ciklobutil)-! H- imidazol
Smeša metil estra 2-(4-nitroimidazol-l -il)-ciklobutankarboksilne kiseline (2.640 g, 0.01105 mola), boran-dimetil sulfid kompleksa (1M u tetrahidrofuranu) (33.2 ml, 0.0332 mola) i tetrahidrofurana (10 ml) zagrevana je na refluksu tokom 17 sati. Reakciji je dodana voda. Isparljivi sastojci su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su isprani solanom i sušeni iznad natrijum sulfata. Rastvarač je zatim isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio [2-(4-nitro-imidazol-l -il)-ciklobutilj-metanol (0.825 g, 0.00419 mola) kao bela čvrsta supstanca. M+l= 198.1
[2-(4-Nitro-imidazol-l -il)-ciklobutil]-metanol je pretvoren u 2-(4-nitro-imidazol-l -il)-ciklobutilmetil estar metansulfonske kiseline prateći Opštu proceduru N; MS 276.3 m/z (M+l).
2-(4-Nitro-imidazol-l -il)-ciklobutilmetil estar metansulfonske kiseline je pretvoren u željeno jedinjenje prateći Opštu proceduru O; MS 251.5 m/z (M+l).
Sledeći mezilati su pripremljeni postupcima analognim onima koji se gore opisani za Opšti postupak N: 2- ( 4-{ 2-[ 2-( 3, 5- difluorofenil)- acetilamino]- pentanoilamino)- imidazol- l - il)- etil estar
metansulfonske kiseline
[1 -(2-Hidroksi-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline (U.S. serijski broj 11/078,898, podnet 11. marta 2005) pretvoren je ujedinjenje iz naslova; MS 459.0 m/z (M+l).
3- { 4-[ 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanoilamino]- imidazol- l -
il)- propil estar metansulfonske kiseline
[1 -(3-Hidroksi-propil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen - 2-ilamino)-pentanske kiseline pretvoren je ujedinjenje iz naslova; MS 485 m/z (M+l).
2- { 4-[ 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanoilarnino]- imidazol- l -
iO- propil estar metansulfonske kiseline
[1 -(2-Hidroksi-l -metil-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline pretvoren je ujedinjenje iz naslova; MS 485.5 m/z (M+l).
3- { 4-[ 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanoilamino]- imidazol- l -
il)- 3- metil- butil estar metansulfonske kiseline
[1 -(3-Hidroksi-l,l -dimetilpropil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino]-pentanske kiseline pretvoren je ujedinjenje iz naslova; MS 513 m/z (M+l).
Sledeći intermedijari su pripremljeni postupcima koji se analogni onima opisanim gore za redukciju odgovarajućeg nitroimidazola primenom Opšteg postupka G, praćeno kuplovanjem odgovarajuće kiseline primenom Opšte procedure A, postupak F.
(1 -Benzil-lH-imidazol-4-il)amid 2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline
(1 -Benzil-lH-imidazol-4-il)-amid je redukovan i kuplovan sa 2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino] -pentanskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova; MS 470 m/z (M+l).
Metil estar (4-{2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-l -il)-sirćetne kiseline
Metil estar (4.nitro-imidazol-l -il) -sirećetne kiseline je redukovan i kuplovan sa 2-[2- (3,5-difluorofenil)-acetilamino] -pentanskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova; MS 409.1m/z(M+l).
Metil estar 1 -( 4-{ 2-[ 2-( 3, 5- difluorofenil)- acetilamino1- pentanoilamino|- imidazol- l - il)-ciklobutan karboksilne kiseline
Metil estar 1 -(4.nitro-imidazol-l -il) -ciklobutan karboksilne kiseline je redukovan i kuplovan sa 2-[2-(3,5-difluorofenil)-acetilamino] -pentanskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova; MS 463.0 m/z (M+l).
Metil estar 2-( 4-{ 2-[ 2-( 3, 5- difluorofenil)- acetilamino1- pentanoilamino}- imidazol- l - il)-ciklobutan karboksilne kiseline
Metil estar 2-(4.nitro-imidazol-l -il) -ciklobutan karboksilne kiseline je redukovan i kuplovan sa 2-[2-(3,5-difluorofenil)-acctilamino] -pentanskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova; MS 463.1m/z (M+l).
Metil estar 1 -{ 4- r2-( 5, 7- difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanoilamino]-imidazol- 1 - il}- ciklobutan karboksilne kiseline
Metil estar 1 -(4.nitro-imidazol-l -il) -ciklobutan karboksilne kiseline je redukovan i kuplovan sa 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino] -pentanskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova; MS 475.5 m/z (M+l).
Metil estar 2-{ 4-[ 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propanoilamino|-
imidazol- 1 - il} - 2- metil- propionske kiseline
Metil estar 2-metil-2-(4.nitro-imidazol-l -il) -propionske kiseline je redukovan i kuplovan sa 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino]-propionskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova; MS 421.5 m/z (M+l).
Metil estar 2-{ 4-[ 2-( 6, 8- difluoro- l , 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanoilaminol-
imidazol- 1 - il}- propionske kiseline
Metil estar 2-(4.nitro-imidazol-l -il) -propionske kiseline je redukovan i kuplovan sa 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino] -pentanskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova; MS 435.5 m/z (M+l).
Metil estar 3-{ 4-[ 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanoilamino]-imidazol- 1 - il }- 3- metil- butirne kiseline
Metil estar 3-metil-3-(4.nitro-imidazol-l -il) -butirne kiseline je redukovan i kuplovan sa 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino] -pentanskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova; MS 463.5 m/z (M+l).
Metil estar 2-{ 4-[ 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanoilamino]-imidazol- 1 - il }- 2- metil- propionske kiseline
Metil estar 2-metiI-2-(4.nitro-imidazol-l -il) -propionske kiseline je redukovan i kuplovan sa 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino] -pentanskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova; MS 449.3 m/z (M+l).
Terc- butil estar ( 1 -[ 1 -( 3- okso- butil)- lH- imidazol- 4- ilkarbamoil] butil}- karbaminske
kiseline
4-(4-nitro-l H-imidazol-1 -il)butan-2-on je redukovan i kuplovan sa 2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pentanskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova; MS 353 m/z (M+l).
Metil estar 3-( 4- r2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanoilamino]-imidazol- 1 - il }- propionske kiseline; MS 435 m/z (M+l).
[ 1 -( 1 - metil- 3- okso- butil- lH- imidazol- 4- il]- amid 2-( 6, 8- difluoro- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen - 2- ilamino)- pentanska kiselina; MS 433 m/z (M+l)
Sledeće Boe grupe su uklonjene prema opštem postupku D;
[ 1 -( 3- Okso- butil)- lH- imidazol- 4- il]- amid hidrohlorid 2- amino- pentanske
kiseline; MS 253 m/z (M+l).
( 1 -[ 2-( 2, 6- Dimetil- morfolin- 4- il)- l, l - dimetil- etil]- lH- imidazol- 4- il)- amid 2-
amino- pentanske kiseline; MS 352.3 m/z (M+l).
( 1 -{ 1, 1 - Dimetil- 3-[( piridin - 2- ilmetil)- amino]- propil}- lH- imidazol- 4- il)- amid
2- amino- pentanske kiseline: MS 359 m/z (M+l).
{ 1 -[" 1, 1 - Dimetil- 3-( 2. 2, 2- trifluoro- l - fenil- etilamino)- propil]- lH- imidazol- 4-
il} amid 2- amino- pentanske kise line; MS 426 m/z (M+l).
{ 1 -| T, 1 - Dimetil- 3- d - fenil- etilamino)- propil]- lH- irnidazol- 4- il}- amid 2-amino- pentanske kisel ine; MS 372 m/z (M+l).
Sledeći alkoholi su pripremljeni redukcijom odgovarajućih estara primenom postupaka analognim onima gore opisanim korusteći Opšti postupak I;
[ 1 -( 2- Hidroksi- etilVlH- imidazol- 4- ill- amid 242- 0, 5- difluoro- fenil)-acetilaminol- pentanske kiseline; MS 381.1m/z (M+l).
[ 1 -( 3- Hidroksi- propil)- lH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6, 8- difluoro- l . 2, 3. 4-tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline; MS 407 m/z (M+l).
[ 1 -( 2- Hidroksi- 1 - metil- etil)- lH- imidazol- 4- il]- amid 2-( 6. 8- difluoro- l . 2, 3. 4-tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline; MS 407.5 m/z (M+l).
Terc- butil estar { 1 -[ 1 -( 3- hidroksi- l, l - dimetil- propil)- lH- imidazol- 4-
ilkarbamoill- butilj- karbaminske kiseline; MS 369 m/z (M+l).
Sledeći aldehidi su pripremljeni oksidacijom od odgovarajućih alkohola primenom postupaka analognim onima gore opisanim korusteći Opšti postupak J;
[ 1 -( 1 - Formil- ciklobutil)- lH- imidazol- 4- ill- amid 2-[ 2-( 3, 5- difluoro- fenil)-acetilaminoj- pentanske kiseline; MS 419.1 m/z (M+l).
[ 1 -( 1 - Formil- ciklobutil- lH- imidazol- 4- il- amidl 2-( 5, 7- difluoro- l, 2, 3, 4-tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline; MS 431.5 m/z (M+l).
( 2S)- 2-( 5. 7- Difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 3- ilamino)- N-( l -( 2-
formilfenil)- IH- imidazol- 4- il) pentanamid;
Terc- butil estar { 1 -[ 1 -( 1, 1 - dimetil- 3- okso- propil)- lH- imidazol- 4- ilkarbamoil1-
butil}- karbaminske kiseline: MS 367 m/z (M+1)
Sldeće kiseline su pripremljene hidrolizom od odgovarajućih estara primenom postupaka analognim onima gore opisanim koristeći Opšti postupak R;
Metil estar 3-{ 4-[ 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)-pentanoilaminol- imidazol- 1 - iU- 3- metil- buterne kiseline; MS 449.6 m/z (M+l).
2-{ 4- f2-( 6. 8- Difluoro- l, 2. 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanoilarnino]-imidazol- 1 - il)- 2- metil- propionska kiselina; MS 435.4 m/z (M+l).
2-{ 4-[ 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propionilamiino]-imidazol- 1 - il)- 2- metil- propionska kiselina: MS 407.5 m/z (M+l).
Procedura za sintezu 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske
kiseline: Opšta procedura Q:
Kombinuj L-norvalin metil estar-hidrohlorid (lekv.) sa 6,8-difluoro-3,4-dihidro- 1H-naftalen-2-on (lekv.) u metilen hloridu i mešaj 30 min. pa dodaj natrijum triacetoki natrijum bikarbonat (l.lekv,) i mešaj na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciji je dodan vodeni natrijum bikarbonat, ekstrahovano sa metilen hloridom, sušeno i koncentrovano. Dobijeni materijal je prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobili odvojeni dijastercoizomeri metil estra 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline. Dijastereoizomer 1; 13C NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 19.4, 27.7, 28.2, 29.5, 29.6, 36.3, 51.1, 68.7, 100.7, 100.9, 101.2, 110.5, 110.7, 110.8, 118.5, 118.6, 141.4, 159.7, 159.8, 162.1, 176.7, MS m/z 298.3 (M+l). Dijastereoizomer 2; dijagnostični 13C NMR (100 MHz, CDC13) 14.0, 19.3, 28.3, 28.4, 30.3, 36.4, 51.1,52.0,58.5, 100.7, 100.9, 101.2, 110.5, 110.7, 176.8, MS m/z 298.3 (M+l).
Metil estar 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline (lekv.) je rastvoren u smeši THF:voda (5:1) i dodan je LiOH (1.2 ekv.). Reakcijaje mešana preko noći, rastvarač je uklonjen, dodana vod i pH podešen na 7 pomoću IN hlorovodonične kiseline. Čvrsta materija je filtrirana, isprana vodom i dietil etrom, i sušena da bi se dobila 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanska kiselina: Kiselina izvedena od dijastereoizomera 1: H1NMR(400 MHz, CD30D) 0.99 (t, 3H, J = 7.5), 1.48 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 2.36 (m, IH), 2.65 (m, IH), 2.95 (m, 2H), 3.28 (s, IH), 3.42 (m, IH), 3.7 (m, IH), 6.80 (m, 2H); (MS m/z 284.3 (M+l): Kiselina izvedena od dijastereoizomera 2: Hl NMR (400 MHz, CD30D) 0.94 (t, 3H, J = 7.6), 1.42 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.96 (m, IH), 2.25 (m, IH), 2.85 (m, 311), 3.15 (m, IH), 3.25 (m, IH), 6.64 (m, 2H); (MS m/z 284.2 (M+l): Sledeći intermedijari su pripremljeni na način analogan postupku Q počevši sa odgovarajućom amino kiselinom i ketonom ili amino estrom i ketonom; ili amino estar je acilovan promenom opšte procedure A praćene hidrolizom.
( S)- 2-( 2-( 3, 5- Difluorofenil) acetamido)- 2- fenilsirćetna kiselina; MS 304 m/z
(M-l).
( S)- 2-( 2-( 3, 5- Difluorofenil) acetamido)- 2- ( piridin- 3- il) sirćetna kiselina; MS 305 m/z (M-l)
( S)- 2-( 2-( 3, 5- Difluorofenil) acetamido)-2- ( 4- fluorofenil) sirćetna kiselina; MS
322 m/z (M-l).
( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 3- ilamino)- 2- fenilsirćetna
kiselina; MS 316 m/z (M-l).
( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propionska kiselina;
MS 256.5 m/z (M+l)
( S)- 2-( l, 2, 3, 4- Tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanska kiselina; MS 246.5 m/z (M-l).
Sledeći intermedijari su pripremljeni na način analogan postupku B počevši sa odgovarajućom aminom i ketonom/aldehidom.
Terc- butil estar ( 1 -{ 1 -[ 2-( 2, 6- imetiI- morfolin- 4- il)- l, l - dimeti 1- etil- 1H-imidazol- 4- ilkarbamoil)- butil- karbaminske kiseline; MS 452.1m/z (M+l).
[ 1 -( 3- Okso- butil)- lH- imidazol- 4- ill- amid 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ilaminoj- pentanske kiseline: MS 419 m/z (M+l).
Terc- butil estar TI -( 1 -{ 1. 1 - dimetil- 3- f( piridin - 2- ilmetil)- aminol- propill- lH-imidazol- 4- ilkarbamoil)- butilj- karbaminske kiseline; MS 459 m/z (M+l).
Terc- butil estar ( 1 -{ 1 -[ 1, 1 - dimetil- 3-( 2, 2, 2- trifluoro- l - fenil- etilamino)-propilj- IH- imidazol- 4- ilkarbamoil}- butil)- karbaminske kiseline; MS 526 m/z (M+l).
Terc- butil estar ( 1 -{ 1 -[ 1, 1 - dimetil- 3-( l - fenil- etilarnino)- propil]- lH- imidazol-4- ilkarbamoil}- butil)- karbaminske kiseline; MS 472 m/z (M+l).
Sledeći Primeri su pripremljeni postupcima analognim onima koji su gore opisani za Opštu proceduru O;
Primer 1
( 1 - [- 2-( 3- etoksi- propilamino)- etil1- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-[ 2-( 3, 5- difluoro-
feniD- acetilaminol- pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa 3-etoksipropil aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 446.2 m/z (M+l).
Primer 2
( 1 -[ 2-( Oktahidro- pirazino[ l, 2- alazepin - 2- il)-etill -l H- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-[ 2-( 3. 5- difluoro- fenil- acetilaminol- pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 517.2 m/z (M+l);.
Primer 3
{ 1 -[ 2-( [ 1, 4 jdioksan - 2- ilmetil- metil- arnino)- etil] - lH- imidazol- 4- il|- amid ( S)- 2- [ 2-( 3, 5- difluoro- fenil)- acetilamino j- pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 494.2 m/z (M+l).
Primer 4
( 1 -[ 2-( 2- Metoksi- l - metil- etilamino)- etill - lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2- [ 2-( 3, 5-difluoro- fenil)- acetilamino]- pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 452.2 m/z (M+l).
Primer 5
{ 1 -[ 2-( 3- okso- piperazin- l - il)- etil ]- IH- im idazol- 4- ill - amide ( SV2- [ 2-( 3, 5- difluorofenil)- acetilamino ] - pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonic kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 463.2 m/z (M+l).
Primer 6
[ 1 -( 2- Benzilamino- etil)- lH- imidazol- 4- il]- amid ( S)- 2- [ 2-( 3, 5- difluoro- fenil-
acetilamino] - pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonic kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 470.2 m/z (M+l).
Primer 7
{ 1 -[ 2-( 3- Butoksi- propilaminoVetill - lH- imidazol- 4- il} - amid ( S)- 2- [ 2-( 3. 5- difluorofenil- acetilaminol - pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 494.2 m/z (M+l).
Primer 8
{ 1 - f2-(( lR, 2S)- 2- hidroksimetil- cikloheksilamino)- etill- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-[ 2-( 3. 5- difluoro- fenil)- acetilamino1 - pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonic kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 492.2 m/z (M+l).
Primer 9
II - r( 4aS, 8aS)- 2-( oktahidro- isohinolin - 2- ir>- etill- lH- imidazol- 4- ilVamid 2-[ 2-( 3, 5-difluoro- fenil)- acetilamino ] - pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonic kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 502.2 m/z (M+l).
Primer 10
( 1 -|" 2-( 3- Izopropoksi- propilamino)- etil]- lH- imidazol- 4- il}- amid ( S)- 2-|" 2-( 3, 5-di fluoro- fenil)- acetilamino]- pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilarnino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 480.2 m/z (M+l).
Primer 11
( 1 -[ 2 -( Oktahidro- izohinolin - 2- il)- etil)- lH- imidazol- 4- iU - amid ( SV2- r2-( 3. 5-difluoro- fenin- acetilaminol- pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pcntanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 502.2 m/z (M+l).
Primer 12
{ 1 - l~ 2 -( 3A5, 6- Tetrahidro- 2H-[ 4, 4' ldipiridinil- l - il)- etill- lH- imidazol- 4- iU amid ( S)-2-[ 2-( 3, 5- difluoro- fenil)- acetilamino1- pentanske kiseline -
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonic kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 525.2 m/z (M+l).
Primer 13
{ 1 - r2-( 2- Hidroksi- 2- fenil- etilamino)- etiH- lH- imidazol- 4- il) - amid ( S)- 2- r2-( 3. 5-difluoro- fenil)- acetilamino" j- pcntanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 500.2 m/z (M+l).
Primer 14
( 1 -[ 2-( Indan- l - ilamino)- etill- lH- imidazol- 4- il|- amid ( S)- 2-[ 2-( 3, 5- difluoro- fenii)-acetilaminoj- pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 496.2 m/z (M+l).
Primer 15
{ 1 -|" 2-( Benzil- metil- aminoj- etil] - lH- imidazol- 4- il} - amid ( S)- 2-[ 2-( 3, 5- difluorofenil)- acetilaminol- pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 484.2 m/z (M+l).
Primer 16
{ 1 -|" 2-( Indan - 2- ilamino)- etill- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-[ 2-( 3, 5- difluoro- fenil)-acetilaminol - pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 496.2 m/z (M+l).
Primer 17
( 1 - r2-( 3, 4- Dihidro- 1# H!- izohinolin - 2- il)- etin- lH- imidazol- 4- il) amid ( S)- 2- r2-( 3, 5-difluoro- feniP- acetilaminol- pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 496.2 m/z (M+l)
Primer 18
( 1 -[ 2-( 2- Propoksi- etilamino)- etil]- lH- imidazol- 4- iU- amid ( S)- 2-[ 2-( 3. 5- difluorofenil)- acetilaminol- pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 466.2 m/z (M+l).
Primer 19
{ 1 -[ 2-( 3- Benzil- pirolidin- l - iDetil 1 - lH- imidazol- 4- il} - amid ( S)- 2- f2-( 3. 5- difluoro-
feniP- acetilaminoj- pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol- 1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 524.2 m/z (M+l).
Primer 20
{ 1 - r2-( 3- Piridin - 2- il- pirolidin- l - il)- etill- lH- imidazol- 4- iU- ainid ( S)- 2-[ 2-( 3, 5-difluoro- feniD- acetilamino ] - pentanske kiseline
2-(4-{2-f2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 511.2 m/z (M+l).
Primer 21
{ 1 -[ 2-( Metil- piridin- 4- ilmetil- amino)- etill- lH- imidazol- 4- iU- amid ( S)- 2- [ 2-( 3, 5-difluoro- feniP- acetilamino ] - pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 485.2 m/z (M+l).
Primer 22
( 1 -{ 2- ["( 2- Metansulfonil- etiD- metil- amino] - etil}- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2- [ 2-( 3, 5- difluoro- feniP- acetilaminoj - pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 500.1 m/z (M+l).
Primer 23
( 1 - P2-( 2- Terc- butoksi- etilam inoj- etil] - lH- im idazol- 4- il)- amid ( S)- 2- [ 2-( 3, 5-difluoro- feniP- acetilaminoj - pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 480.2 m/z (M+l)
Primer 23A
( 1 - r2-( 3- Piridin- 4- il- pirolidin- 1 - iP- etill - lH- imidazol- 4- iU amid- ( S)- 2- [ 2- 0. 5-difluoro- feniP- acetilamino ] - pentanske kiseline
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- imidazol-1 -il)-etil estar metansulfonic kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 511.2 m/z (M+l).
Sledeći Primeri su pripremljeni postupcima analognim onim opisanim gore za Opštu proceduru P;
Primer 24
n -( 2- Fluoro- benzilHH- imidazol- 4- ill- amide ( S)- 242-( 3. 5- difluoro- feniiy
acetilaminoj- pentanske kiseline
(lH-imidazol-4-il)-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim benzil halogenidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 445.1 m/z (M+l).
Primer 25
n -( 3- Fluoro- benzin- lH- imidazol- 4- ill- amid ( S)- 2- r2-( 3. 5- difluoro- fenin-
acetilaminol- pentanske kiseline
(lH-imidazol-4-il)-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim benzil halogenidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 445.1 m/z (M+l.
Primer 26
[ 1 -( 4- Metil- benzil)- lH- imidazol- 4- il j- amid ( S)- 2- [ 2-( 3, 5- difluoro- fenil)- acetilaminol-
pentanske kiseline
(lH-imidazol-4-il)-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim benzil halogenidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 441.1 m/z (M+l).
Primer 27
[ 1 -( 4- Metoksi- benzil)- lPi- imidazol- 4- iU- amid ( S)- 2- r2-( 3, 5- difluoro- fenil)-acetilamino j- pentanske kiseline
(lH-imidazol-4-il)-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim benzil halogenidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 457.3 m/z (M+l).
Primer 28
[ 1 -( 4- Terc- butil- benziD- lH- imidazol- 4- in- amid ( S )- 2 - r2-( 3. 5- dilfuoro- fenilV
acetilamino ]- pentanske kiseline
(lH-imidazol-4-il)-amid [2-[2-(3,5-ditluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim benzil halogenidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 483.3 m/z (M+l).
Sledeći Primeri su pripremljeni postupcima analognim onim opisanim gore za Opštu proceduru B;
Primer 29
[ 1 -( 1 - Pirolidin- 1 - ilmetil- ciklobutil)- lH- imidazol- 4- ill- amid ( S)- 2- f 2-( 3, 5- difluorofenil)- acetilamino ] - pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil-ciklobutil)-lH- imidazol-4-il]-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 474.1 m/z (M+l).
Primer 30
[ 1 -( 1 - Dimetilaminometil- ciklobutil)- lH- imidazol- 4- il} amid ( S)- 2-[ 3, 5- difluorofenil)- acetilamino ]- pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil-ciklobutil)-lH- imidazol-4-il]-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 448.5 m/z (M+l).
Primer 31
[ 1 -( 1 - Piperidin- 1 - ilmetil- ciklobutil)- lH- imidazol- 4- iU amid ( S)- 2- r2-( 3, 5- difluorofenil)- acetilaminol - pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil-ciklobutil)-lH- imidazol-4-il]-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 488.5 m/z (M+l).
Primer 32
[ 1 -( 1 - Morfolin- 4- ilmetil- ciklobutilHH- imidazol- 4- ill - amid ( S)- 2- [ 2-( 3, 5- difluorofenil)- acetilamino]- pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil-ciklobutil)-lH- imidazol-4-il]-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 490.5 m/z (M+l).
Primer 31A
( 1 -{ 1 - r(( 2R, 6S)- 2. 6- dimetil- morfolin- 4- il) metil]- ciklobutil}- lH- imidazol- 4- il)- amid
( S)- 2- [ 2-( 3, 5- difluoro- fen il)- ac etilamino]- pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil-ciklobutil)-lH- imidazol-4-il]-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 518.5 m/z (M+l).
Primer 32A
(1 -{1 -[(2,2,2-Trifluoro-etilamino)- metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil-ciklobutil)-lH- imidazol-4-il]-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 502.4 m/z (M + l).
Primer 33
( 1 -{ 1 - K( RH - cikloheksil- etilamino)- metil|- ciklobutiU- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-[ 2-( 3. 5- difluoro- fenil)- acetilamino]- pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil-ciklobutiI)-lH- imidazol-4-il]-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 530.5 m/z (M+l).
Primer 34
TI -( 1 - Pirolidin- 1 - ilmetil- ciklobutil)- lH- imidazol- 4- in- amid ( S)- 2-( 5, 7- difiuoro-1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 486.5 m/z (M+l).
Primer 35
( 1 -{ 1 -[( 2, 2- Dimetil- propilamino)- metill- ciklobutiU- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-[ 2-( 3, 5- difluoro- fenil)- acetilamino]- pentanske kiseline
[1 -(F-formil-ciklobutil)-lH- imidazol-4-il]-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 490.5 m/z (M+l)
Primer 36
( 1 -{ 1 -[( 2, 2, 2- Trifluoro- etilaminol- metill - ciklobutil}- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2. 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-ill-amid 2-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 514.5 m/z (M+l).
Primer 37
( 1 -( 1 -[( 2, 2- Dimetil- propilamino)- metil]- ciklobutil}- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6. 8- difluoro- 1. 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiselineje reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 502.6 m/z (M+l)
Primer 38
( 1 - II -[(( R)- l - Cikloheksil- etilamino)- metil]- ciklobutiU- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline 1 -(1 -Formil- ciklobutil)-1 H-imidazol-4-il]-amid 2-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiselineje reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 542.6 m/z (M+l).
Primer 39
TI -( 1 - Dimetilaminometil- ciklobutil)- lH- imidazol- 4- il]- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiselineje reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 460.6 m/z (M+l).
Primer 40
[ 1 -( 1 - Piperidin- 1 - ilmetil- ciklobutil)- lH- imidazol- 4- il]- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1. 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline je reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 500.6 m/z (M+l).
Primer 41
[ 1 -( 1 - Morfolin- 4- ilmetil- ciklobutin- lII- imidazol- 4- in- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiselineje reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 502.6 m/z (M+l).
Primer 42
( 1 -{ 1 - f(( 2R, 6S) 2, 6- dimetil- morfolin- 4- il) metill- ciklobutil}- lH- imidazol- 4- il)- amid
( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2. 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1 -Formil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(5,7-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiselineje reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 530.6 m/z (M i 1).
Primer 43
( 1 -[ 2(( R)- 1 - cikloheksil- etilamino)-!,! - dimetil- etill- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1,1 - Dimetil-2-okso-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta, 2005) tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 530.4 m/z (M+l).
Primer 44
( 1 -{ 1, 1 - Dimetil- 2-|( tetrahidro- piran- 4- ilmetil)- amino]- etiU- lH- imidazol- 4- il)- amid
( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1,1 -Dimetil-2-okso-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta, 2005) tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS518.4 m/z (M+l).
Primer 45
( 1 -{ 2- r( l - Hidroksi- cikloheksilmetiD- aminoj- 1, 1 - dimetil- etil)- lH- imidazol- 4- il)-amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1,1 -Dimetil-2- okso-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pcntanske kiseline (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta, 2005) tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 532.6 m/z (M+l).
Primer 46
( 1 -{ 2- f ( 4- Hidroksi- tetrahidro- piran- 4- ilmetil)- amino]- l, l - dimetil- etill- lH- imidazol-4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1,1 -Dimetil-2-okso-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta, 2005) tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 534.6 m/z (M+l).
Primer 47
( 1 - f2-( 2- Metoksi- 2- metil- propilamino)- l, l - dimetil- etil]- lH- imidazol- 4- il)- amid [( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1,1 - Dimetil-2-okso-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tctrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta, 2005) tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 506.5 m/z (M+l).
Primer 48
{ 1 -( 1, 1 - Dimetil- 2-[( 3- metil- oksetan- 3- ilmetin- aminol- etil|- lH- imidazol- 4- il) amid
( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1,1 - Dimetil-2-okso-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta, 2005) tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 504.5 m/z (M+l).
Primer 49
( 1 -[ 2- ( Cikloheksilmetil- amino)- 1, 1 - dimetil- etil1- lH- imidazol- 4- il}- amid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(1,1 -Dimetil-2-okso-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta, 2005) tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 516.6 m/z (M+l).
Primer 50
II - l" 2-(( R)- l - cikloheksil- etilamino)-!,! - dimetil- etill- lH- imidazol- 4- iU- amid ( S)- 2-\ 2 -
( 3. 5- difluoro- fenil)- acetilamino]- pentanske kiseline
[1 -(1,1 -Dimetil-2-okso-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acctilaminoj-pentanske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 518.2 m/z (M H).
Primer 51
( 1 -{ 1, 1 - Dimetil- 2- r( tetrahidro- piran- 4- ilmetil)- amino1- etil}- lH- imidazol- 4- il) amid
( S)- 2- r2-( 3, 5- difluoro- fenil)- acetilamino"|- pentanske kiseline
[1 -(1,1 -Dimetil-2-okso-etil)- lH-imidazol-4-il]-amid 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 506.4 m/z (M+l).
Primer 52
M - D- ffSVl - fenil- etilaminoVbutin- lH- imidazol- 4- il) amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[1 -(3-Okso- butil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 524.1m/z (M+l).
Primer 53
[ 1 -( 1, 1 - Dimetil- 2- pirolidin- l - il- etil)- lH- imidazol- 4- ill- amid ( S)- 2-( diciklopropilmetil- amino)- pentanske kiseline
[1 -(1,1 -Dimetil-2-pirolidin-l -il-eti 1)-1 H-imidazol-4-il]- amid 2-amino-pentanske kiseline (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta, 2005) tretiranje sa odgovarajućim ketonom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 402.6 m/z (M+l).
Sledeći Primeri su pripremljeni postupcima analognim onim opisanim gore za Opštu proceduru I;
Primer 54
TI -( 1 - Hidroksimetil- ciklobutil)- lH- imidazol- 4- il]- amid ( S)- 2- r2-( 3. 5- difluoro- fenil)-acetilaminol- pentanske kiseline
Metil estar 1 -(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1 - il)- ciklobutan karboksilne kiselineje redukovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 421.1 m/z (M+l).
Primer 55
[ 1 -( 2- Hidroksimetil- ciklobutilVlH- imidazol- 4- ill- amid( S)- 2- r2-( 3. 5- dif luoro- fenil)-acetilaminol- pentanske kiseline
Metil estar 2-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-imidazol-1 - il)- ciklobutan karboksilne kiselineje redukovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 421.1m/z (M+l).
Primer 56
fl -( 1 - Hidroksimetil- ciklobutil)- lH- imidazol- 4- iU- amid ( S)- 2-( 5. 7- difluoro- l. 2, 3, 4-tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
Metil estar 1 -{4-[2-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanoilamino]- imidazol-1 -il}-cillobutankarboksilne kiselineje redukovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 433.5 m/z (M+l).
Sledeći Primeri su pripremljeni postupcima analognim onim opisanim gore za Opštu proceduru K;
Primer 57
il -( 1. 1 - Dimetil- 2- pirolidin- 1 - il- etil)- lH- imidazol- 4- ill- amid ( S)- 2-r 2-( 2, 4- difluro-
fenil)- 2- hidroksi- etilaminol- pentanske kiseline
[1 -(1,1 -Dimetil-2-pirolidin-l -il-etil)-lH-imidazol-4-il]- amid 2-amino-pentanske kiseline (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta, 2005) tretiranje sa odgovarajućim epoksidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 464.3 m/z (M+l).
Primer 58
11 -( 1, 1 - Dimetil- 2- pirolidin- 1 - il- etil)- l - imidazol- 4- ill- amid ( S)- 2- r2-( 3, 4- difluorofenil)- 2- hidroksi- etilaminol- pentanske kiseline
[1 -(1,1 -Dimetil-2-pirolidin-l -il-etil)-lH-imidazol-4-il]- amid 2-amino-pentanske kiseline (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta, 2005) tretiranje sa odgovarajućim epoksidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 464.3 m/z (M+l).
Primer 59
[ 1 -( 1, 1 - dimetil- 2- pirolidin- 1 - il- etil)- lH- imidazol- 4- il]- amid ( S)- 2-[ 2-( 3, 5- difluorofenil)- 2- hidroksi- etilamino1- pentanske kiseline
[1 -(1,1 -Dimetil-2-pirolidin-l -il-etil)-lH-imidazol-4-il]- amid 2-amino-pentanske kiseline (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta, 2005) tretiranje sa odgovarajućim epoksidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 464.5 m/z (M+l).
Primer 60
( 1 -[ 2-(( 2R, 6S)- 2, 6- dimetil- morfolin- 4- il)- l, l - dimetil- etil1- lH- imidazol- 4- il)- amid
( S)- 2-[ 2-( 2, 4- difluoro- fenil)- 2- hidroksi- etilaminol- pentanske kiseline
[1 -(1,1 -Dimetil-2-(2,6-dimetilmorfolino-l -il-etil)-lH- imidazol-4-il]-amid 2-amino- pentanske kiseline (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta, 2005) tretiranje sa odgovarajućim epoksidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 508.5 m/z (M+l).
Primer 61
fl -( 1. 1 - Dimetil- 2- pirolidin- l - il- eti l)- lH- imidazol- 4- iU- amid ( S)- 2- lYl - hidroksi-
cikloheksilmetil) - aminol- pentanske kiseline
[1 -(1,1 -dimetil-2-pirolidin-l -il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid 2-amino-pentanske kiseline (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta, 2005) tretiranje sa odgovarajućim epoksidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 420.6 m/z (M+l)
Sledeći Primeri su pripremljeni postupcima analognim onim opisanim gore za Opštu proceduru O;
Primer 62
( 1 -[ 3-(( R)- l - fenil- etilamino)- propill- lH- imidazol- 4- il}- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il} -propi 1 estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 510.1m/z (M+l).
Primer 63
( 1 -|" 3-( 3- Metil- benzilamino)- propil- lH- imidazol- 4- iU amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 510.53 m/z (M+l)
Primer 64
( 1 -[ 3-( 2- Hidroksi- 2- fenil- etilamino)- propil- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 526.54 m/z (M+l).
Primer 65
{ 1 -[ 3-( 2- Hloro- benzilamino)- propill- lH- imidazol- 4- il}- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2. 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il} -propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 530.5 m/z (M+l).
Primer 66
{ 1 -[ 3-( 3, 4- Dihidro- lH- isohinolin- 2- in- propill- lH- imidazol- 4- il}- amid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 522.53 m/z (M+l).
Primer 67
( 1 -|" 3-( Indan- 2- ilamino)- propil]- lH- imidazol- 4- il}- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4-tetrah idro- nafta len - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il} -propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 522.52 m/z (M+l).
Primer 68
( 1 -[" 3- d - Metoksimetil- propilamino)- propil1- lH- imidazol- 4- il|- amiid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 492.53 m/z (M+l).
Primer 69
{ 1 -|" 3-( 4- Hloro- benzilamino)- propil1- lH- imidazol- 4- il}- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 530.5 m/z (M+l).
Primer 70
tt _ -[ 3-( 2- Metil- benzilamino)- propil1- lH- imidazol- 4- il|amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 510.5 m/z (M+l).
Primer 71
{ 1 -[ 3-( 2- Metoksi- etilamino)- propil]- lH- imidazol- 4- iU- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 464.2 m/z (M+l).
Primer 72
( 1 -{ 3-[( Piridin- 3- ilmetil)- amino1- propil}- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilaminoj-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 497.5 m/z (M+l)
Primer 73
U -[ 3-(( S)- l - p- tolil- etilamino)- propill- lH- imidazol- 4- il} - amid ( Sl^-^ S- difluoro-1. 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 524.6 m/z (M+l).
Primer 74
{ 1 -[ 3-( 4- Metoksi- benzilamino)- propil]- lH- imidazol- 4- il}- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 526.5m/z (M+l).
Primer 75
{ 1 -[ 3-( Ciklopropilmetil- amino)- propil]- l H- imidazol- 4- il}- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 460.5 m/z (M+l).
Primer 76
( 1 - f3-( 4- Metil- benzilamino)- propil]- lH- imidazol- 4- il}- amid ( S)- 2-( 618- difluoro-U2. 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiseline tretiranje sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 510.5 m/z (M+l).
Sledeći Primeri su pripremljeni postupcima analognim onim opisanim gore za Opštu proceduru A, postupak F upotrebom 2-{4-[2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-l -il}-2-metil-propionske kiseline i odgovarajućeg amina
Primer 77
{ 1 -| T - Metil- 1 - ( metil- fenetil- karbamoil)- etil1- lH- imidazol- 4- il}- amid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 552.58 m/z (M+l).
Primer 78
{ 1 -\ l -( 1, 3- Dihidro- izobenzofuran- 5- ilkarbamoil)- l - metil- etil]- lH- imidazol- 4- il}-
amid ( S)- 2-( 6. 8- ifluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilaminoVpentanske kiseline
MS 552.55 m/z (M+l).
Primer 79
( 1 -[ 1 -( Indan- 1 - ilkarbamoil)-! - metil- etil]- lH- imidazol- 4- il}- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 550.53 m/z (M+l).
Primer 80
{ 1 — T1- 1 - Dimetil- 2- okso- 2-( 3- piridin- 4- il- pirolidi n- l - il)-e till- lH- imidazol- 4- il}- amid
( S)- 2-( 6. 8- difluoro- l, 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 565.6 m/z (M+l).
Primer 81
( 1 -{ 1 -[ 2-( 3- Fluoro- fenil)- etilkarbamoil1- l - metil- etil}- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 556.54 m/z (M+l).
Pri mer 82
{ 1 - r2-( 3- cijano- piperidin- 1 - iO- l. l - dimetil- 2- okso- etill- lH- imidazol- 4- il} - amid ( SV
2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 527.57 m/z (M+l).
Primer 83
( 1 -{ 1 - metil- 1 -|" metil-( tetrahidro- piran - 2- ilmetil)- karbamoill- etil)- lH- imidazol- 4- il)-amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 546.58 m/z (M+l).
Primer 84
( 1 -{ 1 -|" Etil-( 2- pirazol- l - il- etiO- karbamoill- l - metil- etil)- lH- imidazol- 4- il) amid ( S)-2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 556.61m/z(M+l).'
Primer 85
( 1 -[ 1, 1 - Dimetil- 2- okso- 2-( 2- fenil- pirolidin- l - il)- etill- lH- imidazol- 4- iU- arnid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 564.59 m/z (M+l).
Primer 86
( 1 -{ 1 -( Furan- 2- ilmetil)- karbamoill- l - metil- etill- lH- imidazol- 4- ill amid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- 1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 514.51m/z (M+l).
Primer 87
( 1 -| 2-[ 3-( acetil- metil- amino)- pirolidin- l - ill- 1, 1 - dimetil- 2- okso- etil)- lH- imidazol- 4-
il)- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 559.57 m/z (M+l).
Primer 88
( 1 - [ 1 - Metil- 1 -(( 3R, 4S)- 4- metilsulfanil- tetrahidro- furan- 3- ilkarbamoil)- etill- 1H-imidazol- 4- iU- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)-pentanske kiseline
MS 550.53 m/z (M+l).
Primer 89
( 1 - l" 2-( 4- Acetil- [ 1. 41diazepan- l - il)- l, l - dimetil- 2- okso- etill- lH- imidazol- 4- il}- amid
( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 559.3lm/z (M+l).
Primer 90
( 1 -{ 1 - Metil- 1 -[ 1 -( 1 - metil- lH- pirazol- 4- il)- etilkarbamoill- etil)- lH- imidazol- 4- il)-amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- 1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 542.56 m/z (M+1).
Primer 91
( 1 -[ 1 -( 3- Metoksi- propilkarbamoil)-! - metil- etil]- lH- imidazol- 4- iU- amid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- 1. 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 506.52 m/z (M+l)
Primer 92
( 1 - II - Metil- 1 - [( 3- metil- n. 2, 41oksadiazol- 5- ilmetil)- karbamoill- etil|- lH- imidazol- 4-
il)- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[0552] MS 530.54 m/z (M+l).
Primer 93
( 1 -{ 1 -[( 2- cijano- etil)- metil- karbamoill- l - metil- etil}- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6. 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahi dro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 501.5lm/z (M+l).
Primer 94
(1 -n.l -Di metil- 2-( 3- metil- 5, 6- dihidro- 8H-[ 1. 2, 41triazolo[ 4, 3- alpirazin- 7- il)- 2- okso-
etill- lH- imidazol- 4- in- amid ( S)- 2-( 6. 8- difluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2-
ilamino)- pentanske kiseline
MS 555.55 m/z (M+l)
Primer 95
( 1 -{ 1 - Metil- 1 -| metil-( l - metil- lH- imidazol - 2- ilmetil)- karbamoill- etil)- lH- imidazol-4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 542.48 m/z (M+l).
Primer 96
( 1 -( 1 -[( 2- Dietilamino- etil)- metil- karbamoil~|- l - metil- etil)- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)-2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
MS 547.62 m/z (M+l)
Sledeći Primeri su pripremljeni postupcima analognim onim opisanim gore za Opštu proceduru A, postupak F upotrebom 2-{4-[2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-l -il}-2-metil-propionske kiseline i odgovarajućeg amina
Primer 97
2-{ 4-[( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propionilamino"|-
imidazol- 1 - il}- N- indan- l - il- isobutiramid
MS 522.56 m/z (M+l).
Primer 98
( S)- 2-( 6. 8- Difluoro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- N-{ 1 -[ 1, 1 - dimetil- 2- okso-2-( 3- piridin- 4- il- pirolidin- l - il)- etil1- lH- imidazol- 4- il|- propionamid
MS 537.53 m/z (M+l).
Primer 99
( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- N-{ 1 -[ 2-( 4- hidroksimeti)- 4-
metil- piperidin- 1 - il)- l, l - dimetil- 2- okso- etil]- lH- imidazol- 4- il|- propionamid
MS 528.5 lm/z (M+1).
Primer 100
2-{ 4-[( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- 1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propionilamino"|-
imidazol- 1 - il}- N- metil- N- fenetil- izobutiramid
MS 524.54 m/z (M+l).
Primer 101
2-{ 4-[( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2. 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino) - propionilamino"|-
imidazol- 1 - in- N- etil- N-( 2- pirazol- l - il- etil)- izobutiramid
MS 528.49 m/z (M+l).
Primer 102
( S)- 2-( 6. 8- Difluoro- l, 2. 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilaminoVN- U -[ 2-( 4- hidroksimetil-4- metil- piperidin- 1 - il)- l, l - dimetil- 2- okso- etill- lH- imidazol- 4- il}- propionamid
MS 518.53 m/z (M+l).
Pr imer 103
2-( 4-[( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- 1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propionilamino]-imidazol — 1— i 1 > - N-( 4- metil- benzil)- izobutiramid
MS 510.49 m/z (M+l)
Primer 104
2-{ 4-[( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propionilamino~|-
imidazol- 1 - il]- N-( l, 3- dihidro- isobenzofuran- 5- il)- izobutiramid
MS 524.47 m/z (M+l).
Primer 105
( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- 1. 2. 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- N-{ l -[ 1, 1 - dimetil- 2- okso-2-( 2- fenil- pirolidin- 1 - il)— etil[- lH- imidazol- 4- il)- propionamid
MS 536.55 m/z (M+l).
Prjnier 106
( S)- N- fl - r2-( 3- Ciiano- piperidin- l -it)-t.t - dimetil- 2- okso- etill- lH- imidazol- 4- in- 2-( 6, 8- difluoro- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propiortamid
MS 499.46 m/z (M+l).
Primer 107
( S)- N-( l -{ 2-[ 3-( Acetil- metil- amino)- pirolidin- l - if|- l, l - dimetil- 2- okso- etil)- lH-imidazol- 4- in- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propionamid
MS 531.53 m/z (M+l).
Primer 108
2-{ 4-[ ( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propionilamino"|-
žmidazol- 1 - ili - N-(( lR, 2S)- 2- hidroksimetil- cikloheksil)- izobutramid
MS 518.53 m/z (M+l).
Primer 109
2-{ 4-[ ( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino) - propionilaminol-
imidazol- 1 - il) - N-( 3- metil-[ l, 2, 41oksadiazol- 5- ilmetil)- izobutiramid
MS 502.43 m/z (M+l).
Primer 110
2-{ 4-[( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- 1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propionilamino]-imidazol- 1 - il- N-(( S)- 2- metoksi- l - metil- etil)- izobutiramid
MS 478.5lm/z (M+l).
Primer 111
2-{ 4-[ ( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propionilaminol-
imidazol- 1 - il|- N-( 3- metoksi- propil)- izobutiramid
MS 478.58 m/z (M+l).
Primer 112
2-{ 4- T ( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propionilaminol-
imidazoll- 1 - il}- N-( l -( 1 - metil- lH- pirazol- 4- il)- etil"|- izobutiramid
MS 514.51m/z(M+l).
Primer 113
2-{ 4-[( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- 1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propionilamino]-imidazol- 1 - il}- N-( 3- imidazol- l - il- propil)- izobutiramid
MS 514.56 m/z (M+l)
Primer 114
2- f4-[( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- propionilaminol-
imidazol- 1 - il|- N-( 3- morfolin- 4- il- propil)- izobutiramid
MS 533.58 m/z (M+l).
Sledeći Primeri su pripremljeni postupcima analognim onim opisanim gore za redukciju odgovarajućeg nitroimidazola primenom Opšte metode G praćenu kuplovanjem za odgovarajuću kiselinu primenom Opšte procedure A, postupak F
Primer 115
TI -( 3- Metil- oksetan- 3- ilmetil)- lH- imidazol- 4- ill- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2. 3, 4-tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline 1 -(3-Metil-oksetan-3-ilmetil)-4-nitro-l H-imidazol je redukovan pa zatim kuplovan sa 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanskom kiselinom (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 433.3 m/z (M+l).
Primer 116
TI -( 3- Metil- oksetan- 3- ilmetil)- lH- imidazol- 4- ill amid ( SV2- r2-( 3, 5- difluoro- fenil)-acetilaminol - pentanske kiseline 1 -(3-Metil-oksetan-3-ilmetil)-4-nitro-l H-imidazol je redukovan pa zatim kuplovan sa 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanskom kiselinom (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 421.3 m/z (M+l).
Primer 117
U - ri -( 4- Trifluorometil- fenin- etin- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- 1. 2, 3. 4-tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
4-Nitro-l -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etilJ-lH-imidazol je redukovan pa zatim kuplovan sa 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanskom kiselinom (U.S. Ser. No. 1 1/078,898 podnet 11. marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 521.5 m/z (M+l).
Primer 118
{ 1 - H -( 4- Trifluorometil- fenil)- etill- lH- imidazol- 4- il} amid ( S)- 2- r2-( 3, 5- difluorofenil)- acetilami nol - pentanske kiseline
4-Nitro-l -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-imidazol je redukovan pa zatim kuplovan sa 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanskom kiselinom (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 509.5 m/z (M+l).
Primer 120
[ 1 -( 2- Pirolidin- l - ilmetil- ciklobutil)- lH- imidazol- 4- il"l- amid ( S)- 2-[ 2-( 3, 5- difluoro-
feniP- acetilamino |- pentanske kiseline
4-Nitro-l -(2-pirolidin-l -ilmetil-ciklobutil)-lH-imidazol je redukovan pa zatim kuplovan sa 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanskom kiselinom (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 474.6 m/z (M+l).
Primer 121
[ 1 -( 2- Pirolidin- l - ilmetil- ciklobutil) - lH- imidazol- 4- ill- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro-1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
4-Nitro-l -(2-pirolidin-l -ilmetil-ciklobutil)-lH-imiđazol je redukovan pa zatim kuplovan sa 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanskom kiselinom (U.S. Ser. No. 1 1/078,898 podnet 11. marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 486.6 m/z (M+l).
Primer 122
( 1 -{ 1, 1 - Dimetil- 2- ["( tetrahidro- piran- 4- ilmetil)- aminol- etil}- lH- imidazol- 4- il)- amid
( S)- 2-( 1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
[2-(4-Nitro-imidazol-l -il)-propil]-(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amin je redukovan pa zatim kuplovan sa 2-( 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanskom kiselinom da bi se doblio jedinjenje iz naslova: MS 482.6 m/z (M+l).
Primer 123
{ 1 -[ 2-( 2- Etoksi- etilamino)- l, l - dimetil- etil1- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- 1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
(2-Etoksi-etil)-[2-metil-2-(4-nitro-imidazol-l -il)-propil]-amin je redukovan pa zatim kuplovan sa 2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanskom kiselinom (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11. marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 492.6 m/z (M+l).
Primer 124
( S)- 2-( 6, 8- difluoro- 1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilaminoVN-{ 1 - 12-( 2- etoksi-
etilamino)-!,! - dimetil- etil]- lH- imidazol- 4- il}- propionamid
(2-Etoksi-etil)-[2-metil-2-(4-nitro-imidazol-l -il)-propil]-amin je redukovan pa zatim kuplovan sa 2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionskom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 464.6 m/z (M+l).
Sledeći Primeri su pripremljeni posupcima analognim onima opisanim gore za Opštu proceduru A, postupak F
Primer 125
( 1 -{ 2-| Y 1 - Hidroksi- cikloheksilmetiO- karbamoilj- 1, 1 i- dimetil- etil}- 1 H- imidazol- 4- il}-
amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-3-metil-buterna kiselina je kuplovana sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 560.5 m/z (M+l).
Primer 126
( 1 -{ 1 -[( 1 - Hidroksi- cikloheksilmetil)- karbamoill- l - metil- etilj- lH- imidazolil) - amid
( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
2-{4-[2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-2-metil-propionska kiselina je kuplovana sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje MS 546.6 m/z (M+l).
Primer 127
( 1 -{ 1 - Metil- 1 -[( tetrahidro- piran- 4- ilmetil)- karbamoin- etil}- lH- imidazol- 4- il)- amid
( S)- 2-( 6, 8- difluoro- 1, 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
2-{4-[2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-2-metil-propionska kiselina je kuplovana sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 532.6 m/z (M+l).
Primer 128
{ 1 -[ 1 - Metil- 1 -( 2- metil- benzilkarbamoil)- etil1- lH- imidazol- 4- iU- amid ( S)- 2-( 6. 8-difluoro- 1, 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
2-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-2-metil-propionska kiselina je kuplovana sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova MS 538.52 m/z (M+l).
Primer 129
{ 1 -[ 1 -( 2- Metoksi- l - metil- etilkarbamoiP- l - metil- etil]- lH- imidazol- 4- il| - amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l,2. 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
2-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-2-metil-propionska kiselina je kuplovana sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 505.9 m/z (M+l).
Sledeći Primeri su pripremljeni posupcima analognim onima opisanim gore za Opštu proceduru O;
Primer 129a
( 1 -( 1 - Metil- 2- r( tetrahidro- piran- 4- ilmetil)- aminol- etil}- lH- imidazol- 4- il)- amid
( S)- 2-( 6. 8- difluoro- 1. 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
2-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino] - imidazol-1 -il}- propil estar metansulfonske kiselineje reagovao sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 504.6 m/z (M+l). Dijastero izomeri su razdvojeni koristeći uslove hiralne HPLC (OD-H kolona (2.IX 250 cm); 10 ml/min; 95/5 heptane/EtOH + 0.2% DEA)
Primer 130
( 1 -{ 2-[( l - Hidroksi- cikloheksilmetil)- amino1- etil}- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
2-{4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-etil estar metansulfonske kiselineje reagovao se odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 504.6 m/z (M+l).
Primer 131
( 1 -( 2-[( 4- hidroksi- tetrahidro- piran- 4- ilmetil)- amino1- etil}- lH- imidazol- 4- il)- amid
( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
2-{4-[2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-etil estar metansulfonske kiselineje reagovao sc odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 506.6 m/z (M+l).
Primer 132
( 1 -{ 2-|"( Tetrahidro- piran- 4- ilmetil)- amino1- etil|- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- 1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
2-{4-[2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-etil estar metansulfonske kiselineje reagovao se odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 490.5 m/z (M+l)
Primer 133
( 1 -{ 2-[( 3- Metil- oksetan- 3- ilmetil)- aminol- etiU- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
2-{4-[2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-etil estar metansulfonske kiselineje reagovao se odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: 476.6 m/z (M+l).
Primer 133A
( 1 -| 2-[( 1 - hidroksi- cikloheillmetil)- amino]- l - metil- etil}- lH- imidazol- 4- il| - amid ( S)-2-( 6, 8- difluoro- l. 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
2-{4-[2-(6,8-Dilluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiselineje reagovao se odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: 518.3 m/z (M+l).
Primer 134
( 1 - f2-( 2- Etoksi- etilaminoVetill- lH- žmidazol- 4- iU - amid ( S)- 2-( 6, 8- ifluoro- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
2- {4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-etil estar metansulfonske kiselineje reagovao se odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: 464.6 m/z (M+l).
Primer 135
[ 1 -( 3- Benzilamino- propil)- lH- imidazol- 4- il]- amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2, 3, 4-tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
3- {4-[2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)- pentanoilamino]-imidazol-1 -il}-propil estar metansulfonske kiselineje reagovao se odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: 496.3 m/z (M+l);
Sledeći Primeri su pripremljeni posupcima analognim onima opisanim gore za Opštu proceduru B;
Primer 136
( 1 - 11, 1 - Dimetil- 3-[( piridin - 2- ilmetil)- aminol- propil}- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6. 8- difluoro- l, 2. 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
(1 -{1,1 -Dimetil-3-[(piridin -2-ilmetil)-amino]-propil}-lH- imidazol-4-il)-amid 2-amino-pentanske kiselineje reagovao sa 6,8-difluoro-3,4-dihidro- 1 H-naftalen-2-onom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: 525.5 m/z (M+l).
Primer 137
{ 1 -[ 1, 1 - Dimetil- 3-(( S)- 2, 2, 2- trifluoro-l - fenil- etilamino)- propill- lH- imidazol- 4- il|-
amid ( S)- 2-( 6, 8- difluoro- l, 2. 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
{1 -[1,1 -Dimetil-3-(2,2,2-trifluoro-l - fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid 2-amino-pentanske kiseline 6,8-difluoro-3,4-dihidro- lH-naftalen- 2-on da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: 592.3 m/z (M+l).
Primer 138
{ 1 -[ 1. 1 - Dimetil- 3-(( R)- l - fenil- etilamino)- propil- lH- imidazol- 4- il}- amid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- l, 2. 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
{1 -[1,1 -Dimetil-3-(l -fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol- 4-il}-amid2-amino-pentanske kiselineje reagovao sa 6,8-difluoro-3,4-dihidro- lH-naftalen-2-onom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 538.6 m/z (M+l).
Primer 139
{ 1 -[ 2- l( 2R. 6S)- 2. 6- dimetil- morfolin- 4- il)- l, l - dimetil- etin- lH- imidazol- 4- il|- amid ( S)-2-( 2- trifluorometil- benzilamino)- pentanske kiseline
{1 -[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid 2-amino-pentanske kiselineje reagovao sa odgovarajućim aldehidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: 510.5 m/z (M+l).
Primer 140
{ 1 -[ 2-(( 2R, 6S)- 2, 6- dimetil- morfolin- 4- il)- l, l - dimetil- etin- lH- imidazol- 4- il}- amid
( S)- 2-{[( 2- fluoro- 3- trifluorometil- fenil) metin- amino} pentanske kiseline
{1 -[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-l,l -dimetil-etil]-1H- imidazol-4-il}-amid 2-amino-pentanske kiselineje reagovao sa odgovaraju'im aldehidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: 528.6 m/z (M+l).
Sledeći Primeri su pripremljeni postupcima analognim onim opisanim gore za redukciju odgovarajućeg nitroimidazola primenom Opšte metode G praćenu kuplovanjem za odgovarajuću kiselinu primenom Opšte procedure A, postupak F
Primer 140a
( S)- 2- r2- f3. 5- Difluoro- fenin- acetilaminol- N- n -( 1, 1 - dimetil- 2- pirolidin- l - H- etiD- lH-imidazol- 4- ilj- 2- fenil- acetamid 1 -(2-Metil-l -(pirolidin-1 -iljpropan-2-il)-4-nitro-lH-imidazole (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11.marta 2005) je redukovan i kuplovan sa (S)-2-(2-(3,5-difluoroofenil)acetamido)-2-fenilsirćetnom kiselinon da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 496 m/z (M+l).
Primer 141
( S)- 2- r2-( 3, 5- Difluoro- fenil)- acetilaminol- N-( l -[ 2-(( 2S, 6R)- 2. 6- dimetil- rnorfolin- 4- iD-1. 1 - dimetil- etil]- lH- imidazol- 4- il}- 2- fenil- acetamid
2,6-Dimetil-4-[2-metil-2-(4-nitro-imidazol-l -il)-propil]-morfolin (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11.marta 2005) je redukovan i kuplovan sa (S)-2-(2-(3,5-difluoroofenil)acetamido)-2-fenilsirćetnom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 540 m/z (M+l).
Primer 142
( S)- 2-( 6, 8- Difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- N-{ l -[ 2-( 2, 2- dimetil-
propilamino)-!,! - dimetil- etil]- lH- imidazol- 4- il|- 2- fenil- acetamid
2-Metil-N-neopentil-2-(4-nitro-lH-imidazol-1 -il)propan-l -amin (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11.marta 2005) je redukovan i kuplovan sa (S)-2-(5,7-difluoro-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-3-ilamino)-2-fenilsirćetnom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 524 m/z (M+l).
Primer 143
( 1 - Indan- 1 - il- lH- imidazol- 4- il) amid ( S)- 2-[ 2-( 3, 5- difluoro- fenil)- acetilaminol-
pentanske kiseline
[1 -(2,3-Dihidro- lH-inden-1 -il)-4-nitro-l H-imidazol je redukovan i kuplovan sa (S)- 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanskom kiselinom (U.S. Ser. No.
11/078,898 podnet 11.marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 453 m/z (M+l).
Primer 144
r( SVl -(( lS, 2R)- 2- hidroksi- indan- l - iD- lH- imidazoM-ilj- amid ( S)- 2- r2-( 3, 5- difluoro-
feniP- acetilaminol- pentanske kiseline
(lS,2R)-2,3-Dihidro- 1 -(4-nitro-lH-imidazol-1 -il)-1 H-inden-2-ol je redukovan
i kuplovan sa (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanskom kiselinom (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11.marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 469 m/z (M+l).
Primer 145
[( R)- l -(( lR, 2S)- 2- hidroksi- indan- l - il)- Ui- imidazol- 4- il) amid ( S)- 2- f2-( 3, 5- difluorofenil)- acetilamino]- pentanske kiseline
(lR,2S)-2,3-Dihidro- 1 -(4-nitro-lH-imidazol-1 -il)-lH-inden-2-ol je redukovan
i kuplovan sa (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanskom kiselinom(U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11.marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 469 m/z (M+l).
Primer 146
( 1 - n -( 4- Fluoro- fenin- 2- hidroksi- etili- 1H- imidazol- 4- iU -amid (S)-2-[2-(3,5-difluoro- feniP- acetilaminol - pentanske kiseline
2-(4-Amino-lH-imidazol-l -il)-2-(4-fluorofenil)etanol je redukovan i kuplovan sa (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanskom kiselinom (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11.marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 475 m/z (M+l).
Primer 147
(( R)- l - f( R)- l -( 4- fluoro- fenil)- 2- hidroksi- etili- lH- imidazol- 4- il}- amid ( S)-2-f2-(3,5-difluoro- feniP- acetilaminoj- pentanske kiseline
(R)-2-(4-Amino-lH-imidazol-1 -il)-2-(4-fluorofenil)etanol je redukovan i kuplovan sa (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanskom kiselinom(U.S. Ser.
No. 11/078,898 podnet 11.marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova:: MS 475 m/z (M+l).
Primer 148
TI -( 2- Hidroksimetil- fenilHH- imidazol- 4- ill amid ( S)- 2- r2-( 3, 5- difluoro- fenil)-acetilaminol - pentanske kiseline
(2-(4-Nitro-lH-imidazol-l -il)fenil)metanol je redukovan i kuplovan sa (S)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanskom kiselinom (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11.marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 443 m/z (M+l).
Primer 149
( S)- 2-[ 2-( 3, 5- Difluoro- fenil)- acetilaminol - N-{ 1 -[ 2-( 2, 2- dimetil- propilamino)- l, l -
dimetil- etil1- lH- imidazol- 4- il|- 2- fenil- acetamid
2-Metil-N-neopentil-2-(4-nitro-lH-imidazol-1 -il)propan-l -amin (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11.marta 2005) je redukovan i kuplovan sa (S)-2-(2-(3,5-difluoroofenil)acetamido)-2-fenilsirćetnom kiselinomda bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 512 m/z (M+l).
Primer 150
{( S)- l - F2-( 2, 2- Dimetil- propilaminoVl - fenil- etill- lH- imidazol- 4- iU amid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- 1, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
(S)-2,2-Dimetil-N-(2-(4-nitro-lH-imidazol-1 -il)-2-feniletil)propan-l -aminje redukovan i kuplovan sa (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanskom kiselinom(U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11.marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova:: MS 538 m/z (M+l).
Primer 151
{( S)- l -\ 2 -( 2 , 2 - Dimetil- propilamino)-! - fenil- etill- 1 H- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2- f6. 8-difluoro- l, 2, 3. 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
(R)-2,2-Dimetil-N-(2-(4-nitro-lH-imidazol-1 -il)-2-feniletil)propan-l -aminje redukovan i kuplovan sa (S)-2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanskom kiselinom(U.S. Ser. No. 1 1/078,898 podnet 11.marta 2005) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova:: MS 538 m/z (M+l).
Primer 152
2-[ 2-( 3, 5- Difluoro- fenil)- acetilaminol- N-( l -|" 2-( 2, 2- dimetil- propilamino)- l, l - dimetil-etill- lH- imidazol- 4- il}- 2-( 4- fluoro- fenil)- acetamid
[2-Metil-N-neopentil-2-(4-nitro-lH-imidazol-1 -il)propan-l -amin (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11.marta 2005) je redukovan i kuplovan sa (S)-2-(2-(3,5-difluoroofenil)acetamido)-2-(4-fluorofenil)sirćetna kiseline da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 530 m/z (M+l).
Primer 153
2- f2-( 3, 5- Difluoro- fenil)- acetilaminoj- N-{ l -[ 2-( 2, 2- dimetil- propilamino)- l, l - dimetil-etill- lH- imidazol- 4- iU- 2- piridin- 3- il- acetamid
2-Metil-N-neopentil-2-(4-nitro-lH-imidazol-1 -il)propan-l -amin (U.S. Ser. No. 11/078,898 podnet 11.marta 2005) je redukovan i kuplovan (S)-2-(2-(3,5-difluoroofenil)acetamido)-2-(piridin-3-il)sirćetnom kiselinomda bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 513 m/z (M+l).
Sledeći Primeri su pripremjeni postupcima analognim onima gore opisanim primenom Opšteg postupka B
Primer 154
( 1 -{ 2-[( 2, 2- Dimetil- propilamino)- metill- fenil)- lH- imidazol- 4- il)- amid ( S)- 2-( 6, 8-difluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
(2S)-2-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-3-ilamino)-N-(l -(2-formilfenil)-lH-imidazol-4-il)pentanamid je tretiran sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 524 m/z (M+l).
Primer 155
( 1 -{ 2-[( 2- hidroksi- butilamino)- metill-feniU-1 H- im idazol- 4-il)- amid ( S)- 2-(6,8-difluoro- 1, 2. 3, 4- tetrahidro- naftalen - 2- ilamino)- pentanske kiseline
(2S)-2-(5,7-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-3-ilamino)-N-(l -(2-formilfenil)-lH-imidazol-4-il)pentanamid je tretiran sa odgovarajućim aminom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova: MS 526 m/z (M^ 1).
Sledeći Primeri su pripremjeni postupcima analognim onima gore opisanim
Primer 352
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema prethodno opisanim procedurama:
{1 -[2-(3-etoksi- propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)- acetilaminoj-pentanske kiseline; [1 -(2-fluoro-benzil)-lH- imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanske kiseline; [1 -(3-fluoro-benzil)-lH- im idazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanske kiseline; [1 -(4-metil-benzil)-lH- im idazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; [1 -(4-metoksi-benzil)-lH- imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-feniI)-acetilaminoj-pentanske kiseline; [1 -(4-terc-butil-benzil)-lH- imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; [1 -(1 -hidroksimetil- cikIobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; [1 -(2-hidroksimctil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; [1 -(1 -pirolidin-1 -ilmetil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-DifIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2- ((R)-l -cikloheksil-etiIamino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2-((R)-l -cikloheksil- etilamino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2- (3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1,1 -dimetil- 2-pirolidin-l -il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid; (S)-2-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroksi-etiIamino]-pentanske kiseline [1 -(1,1 -dimetil-2-pirolidin-l -il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,4-Difluorofenil)-2-hidroksi-etilamino]-pentanske kiseline; (1 -{1,1 - dimetil-2-[(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)- 2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1,1 -dimetil-2- [(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)- 2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[3- ((S)-l -fenil-etilamino)-butil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(3-metil-oksetan-3-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l, 2, 3, 4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(3-metil-oksetan-3- ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3, 5-Difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline ; [1 -(1,1 -dimetil- 2-pirolidin-l -il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3, 5-Difluorofenil)-2-hidroksi-etilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-((2R,6S)- 2,6-dimetil-morfolin-4-il)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(oktahidro- pirazino[l,2-a]azepin -2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-([l,4]dioksan-2- ilmetil-metil-amino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(2-metoksi-l -metil-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-okso-piperazin-l - il )-etil]- lH-imidazol-4-il}-amide (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(2-benzilamino-etil)- lH-imidazol-4-il]-amid [ (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-butoksi- propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-((lR,2S)-2- hidroksimetil-cikloheksilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[(4aS,8aS)-2-(oktahidro- izohinolin -2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid 2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-izopropoksi- propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(oktahidro- izohinolin -2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[4;4']bipiridinil-l -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(2-hidroksi-2-fenil- etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(indan-l -ilamino)- etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; {1 -[2-(benzil-metil- amino)-etil}-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; {1 -[2-(indan -2-ilamino)- etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; ! 1 -[2-(3,4-dihidro- 1-11:- izohinolin -2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanske kiseline; {1 -[2-(2-propoksi- etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-benzil-pirolidin- 1 -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-piridin -2-il- pirolidin-1 -il)-etil]-lH-im idazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(metil-piridin-4- ilrnetil-amino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (1 -{2-[(2-metanesulfonil- etil)-metil-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(2-terc-butoksi- etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acelilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-piridin-4-il- pirolidin-1 -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1,1 -dimetil-2-pirolidin-1 -il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[(l -Hidroksi-cikloheksilmetil)-amino]-pentanske kiseline; (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[l -(1,1 -dimetil-2-pirolidin-l -il-etil)- 1H-imidazol-4-il]-2-fenil-acetamid; [1 -(1, 1 -dimetil-2-pirolidin-l -il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(Diciklopropilmctil-amino)-pentanske kiseline; {1 -[3- ((R)-l -fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(l - hidroksi-cikloheksilmetil)-amino]- 1,1 -dimetil-etill-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-{l -[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1, 1 -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamid: (1 -{2-[(4-hidroksi-tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-l, 1 -dimetil-etil}-lH-imidazol-4- il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline: [1 -(1 -dimetilaminometil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-arnid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[1 -(1 -piperidin-1 -ilmetil- ciklobutil)- lH-im idazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[1 -(1 -morfolin-4-ilmetil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-DifIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
(1 -{1 -[((2R,6S)-2,6- dimetil-morfolin-4-il)metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
(1 -{1 -[(2,2,2-trifluoro-etilamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
(1 -{1 -[((R)-l -cikloheksil- etilamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[1 -(1 - hidroksimetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
[1 -(1 - pirolidin-1 -ilmetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(5,7-Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1 -[(2,2-dimetil- propilamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{ 1 -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamid;
{1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-im idazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 .[1 -(4-trifluorometil- fenil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)- acetilamino]-pentanske kiseline;
{1 -[2-(2- metoksi-2-metil-propilamino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2- (6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1,1 - dimetil-2-[(3-metil-oksetan-3-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)- 2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[2- (cikloheksilmetil-amino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1 - metil-2-[(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -indan-1 -il-lH-imidazol- 4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[(S)-l -((lS,2R)-2-hidroksi- indan-1 -il)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[(R)-I -((lR,2S)-2-hidroksi- indan-1 -il)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[1 -(2-pirolidin-l -ilmetil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[1 -(2- pirolidin-1 -ilmetil-ciklobutil)-! H-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[1 -(4-fluoro-fenil)-2- hidroksi-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
{1 -[3-(3- metil-benzilarnino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[3-(2- hidroksi-2-fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[3-(2- hlor-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-a[pi]nide (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[3- (3,4-dihidro- lH-izohinolin -2-il)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[3- (indan -2-ilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[3-(l - metoksimetil-propilamino)-propil]-lH-imidazoI-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[3-(4- hlor-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[3-(2- metil-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-aiTiid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[3-(2- metoksi-etilamino)-propil]-lH-imidazoI-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{3- [(piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[3-((S)-l -p-tolil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[3-(4- metoksi-benzilamino)-propil]-lH-irniđazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[3- (ciklopropilmetil-amino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[3-(4- metil-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{2-[(l - hidroksi-cikloheksilmetil)-karbamoil]-l,l -dimetil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1,1 -dimetil-2- [(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(l,2,3,4-Tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{2-[(l - hidroksi-cikloheksilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1 -[(2,2,2-trifluoro-etilamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1 - [(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1 -[((R)-l -cikloheksil-etilamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
[1 -(1 - dimetilaminometil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4- tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
[1 -(1 -piperidin-1 -ilmetil-ciklobutil)-l H-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
[1 -(1 -morfolin-4-ilmetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1 - [((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{2-[(4- hidroksi-tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)- 2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{2- [(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-ii)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{2-[(3- metil-oksetan-3-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{2-[(l - hidroksi-cikloheksilmetil)-amino]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1,1 - dimetil-3-f(piridin -2-ilmetil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1 -[(1 - hidroksi-cikloheksilmetil)-karbamoil]-l -metil-etil]-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-{[(2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)metil]-amino}-pentanske kiseline;
{1 -[1,1 - dimetil-3-((S)-2,2,2-trifluoro-l -fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[1,1 -dimetil-3-((R)-l -fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[2-((2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(2-Trifluorometil-henzilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1 -metil-1 -[(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-karbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)- 2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[2-(2- etoksi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{(R)-l -[(R)-l -(4-fluoro- fenil)-2-hidroksi-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
[1 -(2-hidroksimetil- fenil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline;
{1 -[2-(2- etoksi-etilamino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{ 1 -[2-(2-etoksi-etilamino)- 1,1 -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamid;
(S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-{ 1 -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-l,l - dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamid;
{1 -[1 - metil-1 -(2-metil-benzilkarbamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[1 -(2- metoksi-1 -metil-etilkarbamoil)-l -metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{(S)-l -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-l -fenil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
[1 -(3- benzilamino-propil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{2- [(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-fenil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{(S)-l -[2- (2,2-dimetil-propilamino)-l -fenil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{2-[(2- hidroksi-butilamino)-metil]-fenil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-{l -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-l,l - dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-piridin-3-il-acetamid;
2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-{ 1 -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-l,l - dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-(4-fluoro-fenil)-acetamid;
{1 -[1 - metil-1 -(metil-fenetil-karbamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[1 - (1,3-dihidro- izobenzofuran-5-ilkarbamoil)-l -metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[1 - (indan-1 -ilkarbamoil)-1 -metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[1,1 - dimetil-2-okso-2-(3-piridin-4-il-pirolidin-l -il)-etil]-lH-imidazoI-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1 -[2- (3-fluoro-fenil)-etilkarbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-indan-l -il-izobutiramid;
{1 -[2-(3-cijano-piperidin-1 -il)-l,l -dimetil-2-okso-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1 - metil-1 -jmetil-(tetrahidro- piran -2-ilmetil)-karbamoil]-etiI}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1 -[etil-(2-pirazol-l -il-etil)-karbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[1,1 -dimetil-2-okso-2-(2-fenil-pirolidin-l -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{ 1 -[1,1 -dimetil-2-okso-2- (3-piridin-4-il-pirolidin-l -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamid;
(1 -{1 -[(furan -2-ilmetil)-karbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-iIamino)-pentanske kiseline;
(1 -{2-[3-(acetil-metil-amino)-pirolidin-l -il]-l,l -dimetil-2-okso-etil}-lH-imidazol-4-il)- amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -[1 - metil-1 -((3R,4S)-4-metilsulfanil-tetrahidro-furan-3-ilkarbamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}- amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
{1 -[2-(4-acetil-[l,4]diazepan-l —II)—1,1 -dimetil-2-okso-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-izobutiramid;
(1 -{1 - metil-1 -[1 -(1 -metil-lH-pirazol-4-il)-etilkarbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-metil-N-fenetil-izobutiramid;
(S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline {1 -[1 -
(3- metoksi-propilkarbamoil)-l -m etil-etil]- lH-imidazol-4-il}-amid;
(1 -{1 - metil-1 -[(3-metil-[l,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-karbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1 -[(2- cijano-etil)-metil-karbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-etil-N-(2-pirazol-l -il-etil)-izobutiramid;
{1 -[1,1 - dimetil-2-(3-metil-5,6-dihidro- 8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-2-okso-etil]-lH- imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(1 -{1 - metil-1 -[metil-(l -metil-1 H-imidazol -2-ilmetil)-karbamoil]-etil}-lH-imidazol-4- il)- amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{l -[2-(4- hidroksimetil-4- metil-piperidin-1 -il)-l,l -dimetil-2-okso-etil]-lH-imidazoI-4-il}- propionamid;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-(4-metil-benzil)-izobutiramid;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-(l,3-dihidro- izobenzofuran-5-il)-izobutiramid;
(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftaien -2-ilamino)-N-{ 1 -[1,1 -dimetil-2- okso-2- (2-fenil-pirolidin-l -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamid;
(1 -{1 -[(2-dietilamino-etil)-metil-karbamoil]-l -rnetil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2- (6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline;
(S)-N-{1 -[2-(3-Cijano-piperidin-l -il)-1,1 -dimetil-2-okso-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionamid;
(S)-N-(l -{2-[3-(Acetil-metil-amino)-pirolidin-l -il]-l, 1 -dimetil-2-okso-etil}-lH-imidazol-4-il)-2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionamid;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-((lR,2S)-2-hidroksimetil-cikloheksil)-izobutiramid;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazoi-1 -il}-N-(3-metil-[l,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-izobutiramid;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-((S)-2-metoksi-l -metil-etil)-izobutiramid;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,213,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-(3-metoksi-propil)-izobutiramid;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-[l -(1 -metil-HI-pirazol-4-il)-etil]-izobutiramid;
2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-(3-imidazol-l -il-propil)-izobutiramid; i
2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-izobutiramid;
Pronalazak koji je ovde opisan i čija se zaštita traži nije ograničen po obimu specifičnim realizacijama koje su ovde date, budući da su ove realizacije date kao ilustracija nekoliko aspekata pronalaska, sve ekvialentne realizacije su obuhvaćene predmetnim pronalaskom. Naravno, različite modifikcije pronalaska pored ovih koje su ovde date i opisane će biti očigledne za prosečnog stručnjaka iz prethodno datih opisa. Ove modifikacije su takođe obuhvaćene obimom zahteva.

Claims (19)

1. Jedinjenje Formule I gde A nije prisutno ili je odabrano od iS02; Z je odabran od -CH2, -CH(OH), -CH(C, .C6alkil), -CH(C, _C6aikoksi), - CH(NR<9>R<10>), -CH(CH2(OH)), -CH(CH(C, .C4alkil)(OH)) i -CH(C(C, _C4 alkil)(CiC4alkil)(OH)); R'je odabran od -Ci_C2oalkil, -C2-C2oalkenil, -C2-C2oalkinil, -C]_C20aikoksi, - C2- C2oalkenoksi, -C| .C2ohidroksialkil, -C3-C8cikloalkil, benzofC^-Cscikloalkil), benzo(C3-Cg heterocikloalkil), -C4-Cscikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, benzo(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, (3-8 člani) heterocikloalkil, -C6-C|4aril i (5- 14 člani) heteroaril, gde je R'po izboru supstituisan sa R,<a>; gde je R<la>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halogen, -Ci. C(,aikoksi, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R'°, -C(<=>0)R<n>, -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>;-S(0)n-R", -C3-C15cikloalkil, -C4-C15cikloalkenil, -(C5-Cu)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-C15aril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-Cis ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; gde je naznačeni aikoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, . heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<la>svaki po izboru nezavisno supstituisan sa od jedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<lb>; gde je R<lb>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci.Ci2alkil, -C2- Ci2alkenil, -C2-C12 alkinil, -Ci_C6 aikoksi, -Ci-Ci2 alkoksialkil -Ci_C|2hidroksialkil, -C2-C6 alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<9>R10, - C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<12>, -S02-NR9R10, -S(0)n-Rn, -C3-C,5cikloalkil, -C4-C1Scikloalkenil, -(C5-C, i)bi- ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-C15aril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; R<2>je odabran od H, -Ci_C6 alkil, -C2-C6 alkenil, -C3-C8cikloalkil i -C3-C8cikloalkenil, pri čemu je R2 je po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenata nezavisno odabran od -Ci_C4 alkil po izboru supstituisan sajedan do tri halo atoma, -Ci_C4 aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri halo atoma, halo i -OH; ili R'i R<2>zajedno sa A grupom kada je prisutna i atom azota za koji je vezan R<2>, ili R'i R<2>zajedno sa atom azota za koji su R'i R<2>vezani kada nema A, mogu po izboru formirati četvoro- do osmo- člani prsten; R3 je odabran od H, -Ci. 0$ alkil, -C2-C6alkenil, -C2-C6 alkinil, -C3-C6cikloalkil, - C5-C6 cikloalkenil i (3-8 člani) heterocikloalkil, -Cć-Ch aril i -(5-14 člani) heteroaril, pri čemu su naznačeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril svaki po izboru nezavisno supstituisani sajedan do tri supstituenata nezavisno odabrana od -Ci_C4aikoksi, halogen, -OH, -S(Ci_C4)alkil, -Ci.C4alkil - C(=0)OR<9>, -SO2R<9>i -(3-8 člani) heterocikloalkil pri čemu naznačeni alkil, aikoksi, i heterociloalkil može dalje da bude supstituisan sajedan do šest halo; R4jeH, -C, .C6 alkil ili halo; ili R<3>i R<4>mogu zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani po izboru da formiraju grupu odabranu od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, morfolino, piperidino, pirolidino, tetrahidrofuranil i perhidro- 2H-piran, pri čemu je data grupa formirana od R<3>i R4 , po izboru supstituisana sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci_Cćalkil po izboru supstituisan sajedan do tri halo atoma, -Ci. Cćalkoksi po izboru supstituisan sajedan do tri halo atoma, halogen, -OH, -CN i alil; R6 je odabran od H, -Ci.Cć alkil, -C2-C6alkilen, -Ci_C6 aikoksi, halogen, -CN, - C3-C12cikloalkil ,-C4-Ci2cikloalkenil (5-10 člani) heteroaril i -Cć-Cioaril, pri čemu su alkil, alkilen i aikoksi u R<6>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halo i -CN, i gde dati cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril i aril u R<6>su svaki po izboru nezavisno supstituisani sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci.C4alkil po izboru supstituisan sajedan do tri halo atoma, -Ci.C4aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri halo atoma, halo i -CN; R7 je -Ci.C20alkil supstituisan sa -C3-C12 cikloalkil, -C4-C12cikloalkenil, -(C5-C2o) bi- ili tricikloalkil, -(C7-C2o)bi- ili tricikloalkenil, -(3-12 člani) heterocikloalkil, -(7-20 člani) heterobi- ili heterotricikloalkil, -C6-Ci4aril, benzo(C3-C8heterocikloalkil), -(5-15 člani) heteroaril, -Cć-Ci5ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi, pri čemu je R<7>nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana od R<7a>; ili R7 je -C3-C20 cikloalkil, -C4-C12cikloalkenil, -(C5-C20) bi- ili tricikloalkil, -(C7-C2o)bi- ili tricikloalkenil, -(3-12 člani) heterocikloalkil, -(7-20 člani) heterobi- ili heterotricikloalkil, -Cć-Ch aril, benzo(C3-C8 cikloalkil), -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C]5ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi supstituisan najmanje jednim -C, _C2oalkil, pri čemu cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, heterobi- ili heterotricikloalkil, aril, benzocikloalkil, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi je po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana od R<7a>; i gde je<d>ati alkil supstituisan sa R<7C>; pri čemu je R<7a>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci.C12alkil, -C2- C12alkenil, -C2-C|2alkinil, -Ci.C6aikoksi, -Ci.C]2alkoksialkil, -Ci. Cnhidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -NO2, -NR<9>R<10>, - C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R", -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R'°, -S(0)n-R<n>, -C3-C,5cikloalkil, -C4-Ci5cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-C|5aril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C|5ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<7a>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<7b>; pri čemu je R<7b>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci.C12alkil. -C2-C12alkenil, -C2-C12 alkinil, -Ci_C6aikoksi, -Ci.C|2 alkoksialkil, -Ci_Ci2hidroksialkil, - C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<t0>, - C(=0)R", -C(=0)OR<12>,-S02-NR<9>R<10>'-S(0)„-R", -C3-C,5cikloalkil, -C4-C,5cikloalkenil, -(C5-Cn . ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -Cć-Cisaril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; pri čemu je R<7C>u svakom slučaju nezavisno odabran od -Ci-Cćalkoksi, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(0)NR<9>R<10>, -C(=0)R", -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>, -S(0)n-R<M>, -C3-C-15 cikloalkil, -C4-C15cikloalkenil, -(C5-C1 i)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4- 20 člani) heterocikloalkil, -Cć-Cisaril, -(5-15 člani) heteroaril,- C^-C]5ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; pri čemu je dati alkenoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<7C>svaki po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituents nezavisno odabrana iz grupe R<7b>; ili R<6>i R7 mogu zajedno sa atomima ugljenika i azota za koji su vezani po izboru da formiraju-(5-8 člani) heterocikloalkil prsten, -(5-8 člani) heterocikloalkenil prsten ili -(6-8 člani) heteroaril prsten, pri čemu su dati heterocikloalkil, heterocikloalkenil i heteroaril prstenovi po izboru nezavisno supstituisani sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogen,-C| .Cć alkil, po izboru supstituisan sajedan do tri halo atoma, -Ci.Cć aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri halo atoma, -Ci_Cćhidroksialkil, -OH, -(C<H>2)nuia-io NR<9>R<10>, -(CH2)nu,a. I0 C(=0)NR<9>R<10>, -S02NR<9>R<10>i -C3-C12cikloalkil; R<9>i R<10>u svakom slučaju su svaki nezavisno odabrani od H, -OH, -Ci.Ci2 alkil, -C2-C12alkenil, -C2-C12alkinil, -Ci .C6 aikoksi, -Ci .C12 alkoksialkil -Ci .C12hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, -C(=0)NR<n>R<12>, -C(=0)R<u>, - C(=0)OR<12>, -S02-NR<n>R<12>, - S(0)n-R", -C3-C15cikloalkil, -C4-C15 cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -Cć-C15aril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi, pri čemu su naznačeni alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<9>i R<10>svaki po izboru nezavisno supstituisani sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<IOa>; pri čemu je R<10a>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halogen, -Ci_Ci2hidroksialkil, -C, _C6 aikoksi, -CN, -N02, -NR<M>R<12>, -C(=0)NR<!>'r'<2>, -C(=0)R<h>, -C(=0)OR<n>, - S02-NR<n>Ri2, -S(0)nR", -C3-C,5cikloalkil, -C4-C|5cikloalkenil, -(C5-C11 )bi- ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -Cć-C15aril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; pri čemu je naznačeni aikoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<10a>svaki po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenta nezavisno odabrana iz grupe R<10b>; pri čemu je R<10b>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halo; -Ci-C12alkil, -C2-C12 alkenil, -C2-C12 alkinil, -Ci.Cć aikoksi, -Ci.Cj2 alkoksialkil -Ci. Cnhidroksialkil, -C2- C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<n>R<12>, -C(0)NR"R<12>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR", -S02-NR"r'<2>, -S(0)nR", -C3-C15cikloalkil, -C4-C15 cikloalkenil, -(C5-C1 i)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -Cć-Cjsaril, - (5-15 člani) heteroaril, - Ce- C\ s ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; ili NR<9>R<10>mogu da formiraju (4-20 člani) heterocikloalkil, (5-18 člani) heterobi-ili tricikloalkil (5-18 člani) heterobi- ili tricikloalkenil, ili -(5-15 člani) heteroaril, pri čemu su dati heterocikloalkil, heterobi- ili tricikloalkil, heterobi- ili tricikloalkenil ili heteroaril po izboru nezavisno supstituisani sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih od: -Ci. Ce alkil, -C2-Cćalkenil, -C2-C6alkenil, -Ci.C6aikoksi, -C2- C6alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, -CiCć hidroksialkil, -C2-C6hidroksialkenil, -C2-C6hidroksialkenil, halogen, -OH, -CN, -N02, -NR<n>R<12>, -C(=0)NR<u>R<12>, - C(0)R<n>, -C(=0)OR<n>, -S(0)nR"i -S(0)n-NR<n>R<12>; R<n>iR<12>su u svakom slučaju nezavisno odabrani od H, -Ci .Cg alkil, - C3-C8cikloalkil, -Gt-Cg cikloalkenil, -(Cs-CiObi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, (3-8 člani) heterocikloalkil,-C6-Cioaril i -(5-14 člani) heteroaril, pri čemu je naznčeni alkil u R<n>ipo izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -OH, -CN i -C3-C8cikloalkil, i pri čemu je svaki atom vodonika datog alkila po izboru nezavisno zamenjen atomom halogena, i prije čemu dati cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, aril i hetereoaril u R<1>'svaki po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogen, -Ci. Cg alkil po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, -OH, -CN i -C3-Cgcikloalkil; i n u svakom slučaju broj nezavisno odabran od nule, li 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, stoje R<7>, -C4-C8cikloaikil, -(4-10 člani) heterocikloalkil, -Cć-Ch aril ili -(5-15 člani) heteroaril supstituisan sa - Ci.C4alkilom i pri čemu je dati alkil dalje supstituisan sa R , pri čemu je R7C, -NR9R10.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je R<9>, vodonik ili metil, R10 je - Ci.Cg alkil ili -Gi-Cg cikloaikil, pri čemu je dati alkil ili cikloaikil u R<10>po izboru supstituisan sajedan do šest supstituenta odabrana od R<10a>pri čemu je R<10a>odabran od halogen, -Ci.C4 alkil, -C4-C8 cikloaikil, -(5-15 člani) heteroaril ili -Ci_C4 hidroksialkil; ili -NR<9>R<10>je -(4-6 člani) heterocikloalkil po izboru supstituisan sajedan do šest supstituenata odabrana od halogen, -Ci.C4 alkil ili -Cihidroksialkil.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je R<7>, -Ci.C8alkil supstituisan sa -C4-Cgcikloaikilom; -(C5-C20) bi- ili tricikloalkil, -(4-8 člani) heterocikloalkil, -(7-12 člani) heterobi- ili heterotricikloalkil, -Cć-Ch aril, benzo(C3-Cs cikloaikil), -(5-15 člani) heteroaril, pri čemu R7 je po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana od R<7a>, pri čemu R7a je-NR9R10, halogen, -Ci .C4alkil ili -Ci.C4hidroksialkil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što je R<7>, -Ci_Cć alkil supstituisan sa -(4-8 člani) heterocikloalkilom ili -C6-Ci4arilom, pri čemu je R<7>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih od R<7a>, pri čemu je R<7a>, -NR<9>R<10>, halogen, -OH, -C, _C4 alkil ili -C, .C4 hidroksialkil, gde je dati alkil ili hidroksialkil po izboru supstituisan sajedan do šest halogena.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je izostavljeno A, a R'je benzo(C5-Cćcikloaikil) po izboru supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci. C(,alkil, halo i -OH; ili Aje - ;Zje-CH2, -CH(OH) ili-CH(Ci _C6 alkil) i Rje -Ci .Cio alkil, -C6-Ci0 aril ili (6-10 člani) heteroaril, pri čemu je dati alkil, aril i heteroaril po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -C, _C6alkila, halo i -OH; R2 je H ili -C, .Ce alkil; R3 je H, - CH2CH2SCH3, -CH2CH2OCH3ili -C, .C6 alkil; R4 je H i R6 je H ili -C, .Cfialkil.
7. Jedinjenje Formule I pri čemu je A izostavljeno ili je odabrano od iS02; Zje odabran od -CH2, -CH(OH), -CH(C, _C6 alkil), -CH(C, _C6 aikoksi), - CH(NR<9>R<10>), -CH(CH2(OH)), -CH(CH(C, .C4 alkil)(OH)) i -CH(C(C, .C4alkil)(C]. C4alkil)(OH)); R'je odabran od -Ci .C20 alkil, -C2-C20alkenil, -C2-C20alkinil, -Ci .C20 aikoksi, -C2- C20 alkenoksi, -Ci_C20 hidroksialkil, -C3-C8 cikloalkil, benzo(C3-Cg cikloalkil), benzo(C3-Cg heterocikloalkil), -C4-C8 cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, benzo(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(3-8 člani) heterocikloalkil, -Cć-Ch aril i - (5-14 člani) heteroaril, pri čemu je R'po izboru supstituisan sa R<la>; gde je R<la>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halogen, -Ci_C6aikoksi, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(0)NR<9>R<10>, -C(=0)R<M>, -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>, -S(0)n-R11, -C3-C-i5cikloalkil, -C4-C15cikloalkenil, -(C5-Ci,)bi- ili tricikloalkil, -(C7-C,,)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -Cć-Cisaril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15 ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; pri čemu dati je svaki aikoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<la>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<lb>; pri čemu je R<lb>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci-C12alkil, -C2-C12alkenil, -C2-C12alkinil, -Ci. C(,aikoksi, -Ci.C12alkoksialkil -Ci.Ci?hidroksialkil, - C2-C6 alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, - C(=0)R", -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R'°, -S(0)n-R", -CrC-,5cikloalkil, -C4-C,5cikloalkenil, -(C5-C-n)bi- ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-Ci5aril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15 ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; R<2>je odabran od H, -Ci.Cćalkil, -C2-Cćalkenil, -C3-C8 cikloalkil i C3-C8cikloalkenil, pri čemu je R<2>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci_C4 alkil po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, -Ci.C4 aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, halo i - OH; ili R i R zajedno sa A grupom kada je prisutna i atomom azota za koji je R vezan, ili R'i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani R'i R<2>kada nema A, mogu po izboru da formiraju četvoro do osmo- člani prsten; R3 je odabran od H, -C, .C6alkil, -C2-C6 alkenil, -C2-C6 alkinil, -C3-C6 cikloalkil, - C5-C5cikloalkenil i (3-8 člani) heterocikloalkil -C6-Ci4 aril i (5-14 člani) heteroaril, gde je dati alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil aril ili heteroaril svaki po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituents nezavisno odabrana od -Ci_C4aikoksi, halogen, -OH, -S(C, _C4)alkil -Ci .C4alkil -C(=0)OR9, -S02R<9>i -(3-8 člani) heterocikloalkil pri čemu alkil, aikoksi, i heterociloalkil mogu da budu dalje supstituisani sajedan do šest halogena; R4jeH, -C,.C6 alkil ili halo; ili R<J>i R mogu zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani po izboru formiraju grupu odabranu od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, morfolino, piperidino, pirolidino, tetrahidrofuranila i perhidro-2H-piran, pri čemu je data grupa formirana od R<3>i R4 je po izboru supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci- Ce alkila po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, -Ci, C(,aikoksipo izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, halogen, -OH, -CN i alil; R6 je odabran od H, -Ci- C(, alkila, -C2-C6alkilena, -Ci_C6 aikoksi, halogen, -CN, -C3-C12 cikloalkil, -C4-C!2 cikloalkenil -(5-10 člani) heteroaril i -C6-Cioaril, pri čemu je svaki od alkila, alkilena i aikoksi u R<6>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halo i -CN, i pri čemu je svaki od datog cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril i aril R<6>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabran od -Ci.C4 alkila po izboru supstituisanog sajedan do tri aroma halogena, -Ci.C4aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, halo i -CN; R7 je odabran od -Ci .C20alkil, -Ci.C20aikoksi, -Ci-C20hidroksialkil, -C3-C12cikloalkil, -C4-C12 cikloalkenil, -(C5-C20) bi- ili tricikloalkil, -(C7-C2o)bi- ili tricikloalkenil, (3-12 člani) heterocikloalkil, -(7-20 člani) heterobi- ili heterotricikloalkil, -C6-C14 aril, - (5-15 člani) heteroaril -C6-C15 ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi, pri čemu je svaki od alkila, alkenila, alkinila, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkila, cikloalkenila, bi- ili tricikloalkila, bi- ili tricikloalkenila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksi i heteroariloksi u R7 nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<7a>ili je svaki nezavisno po izboru supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R<7d>pri čemu je R<7a>u svakom slučaju nezavisno odabran od -Ci_C6aikoksi, -Ci.C12alkoksialkil, - NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R'°, -C3-C15 cikloalkil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, - C6-C,5aril, - (5-15 člani) heteroaril, -Cć-Cis ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi, pri čemu je svaki od alkila, aikoksi, alkoksialkila, cikloalkila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksi, i heteroariloksi u R<7a>nezavisno supstituisan sa R<7b>; pri čemu je R<7d>u svakom slučaju nezavisno odabran od: -C2-C12 alkenila, -C2-C12 alkinila, -Ci.C12hidroksialkila, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, - S02-NR<9>R<10>, -C4-C15cikloalkenila, -(Cs-Cn)bi- ili tricikloalkila, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila, ;gdeje svaki od alkenila, alkinila, hidroksialkila, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkenila, bi- ili tricikloalkila, bi- ili tricikloalkenila, u R<7d>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz R7bgrupe; pri čemu je R<7b>u svakom slučaju nezavisno odabran od -C2-C12 alkenila, -C2-C12alkinila, -Ci „Gs aikoksi, -Ci.C12 alkoksialkil -Ci .C12hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, - C2-C6 alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<9>R10, -C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R<n>, - C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R'°, - S(0)„-R", -C3-Ci5 cikloalkil, -C4-Cl5cikloalkenil, ili tricikloalkenil, -(4-20- člani) heterocikloalkil, -C6-C|5aril, -(5-15 člani) heteroaril, -Cs-C15 ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; ili R<6>i R<7>mogu zajedno sa atomima ugljenika i azota za koje su vezani da formiraju (5-8 člani) heterocikloalkilni prsten, (5-8 člani) heterocikloalkenilni prsten ili (6-8 člani) heteroarilni prsten, pri čemu je svaki od datih prstenova: heterocikloalkilni, heterocikloalkenilni i heteroarilni po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -Ci_Cćalkila, po izboru supstituisan sa sa jedan do tri atoma halogena, -Ci.C&aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma helogena, -Ci.C6hidroksialkil, -OH, -(CH2)miia-io R9R10, -(CH2)nuia.,0C(<=>O)NR<9>R<10>, - S02NR<9>R<10>i -C3-Ci2cikloalkil; R<9>i R<10>su u svakom slučaju nezavisno odabrani od -H, -C(=0)R<13>ili - d .C20alkil, gde je najmanje jedan od R<9>i R10 je -C(=0)R<13>ili -Ci -C2oalkil, i gde je svaki -Ci. C2oalkil supstituisan sa R<10a>pri čemu je R<i0a>u svakom slučaju nezavisno odabran od - C, _C6 aikoksi, -CN, - N02, -NR"R<n>, -C(=0)NR<n>R<12>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<n>, -S02-NR<n>R<12>, -S(<0>)n-R", -C3-C15cikloalkil, -C4-C15cikloalkenila, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkila, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila, -(4- 20 člani) heterocikloalkila, -C6-C15aril, -(5-15 člani) heteroarila, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; pri čemu je svaki od aikoksi, cikloalkila, cikloalkenila, bi- ili tricikloalkila, bi- ili tricikloalkenila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksi i heteroariloksi u R,<0a>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R10b pri čemu je R<IOb>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci-Q2alkila, - C2- C]2 alkenila, -C2-Ci2alkinila, -Ci.C6aikoksi, -Ci_Ci2alkoksialkil -Ci _Ci2hidroksialkila, -C2-Cć alkenoksi, -C2-Cć alkinoksi, halogena, -CN, -N02, -NRnR12, - C(=0)NR"R'<2>, -C(=0)R", -C(=0)OR", -S02-NR"R<12>, -S(0)nR", -C3-C15cikloalkila, -C4-C15cikloalkenila, -(Cs-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila, -(4-20 članog) heterocikloalkila, -C6-C15arila, - (5-15 članog) heteroarila, -C6-C15ariloksi i - (5-15 članog) heteroariloksi ili NR<9>R<10>mogu da formiraju (4-20 člani) heterocikloalkil, (5-18 člani) heterobi-ili tricikloalkil, (5-18 člani) heterobi- ili tricikloalkenil, ili -(5-15 člani) heteroaril, pri čemu su dati heterocikloalkil, heterobi- ili tricikloalkil, heterobi- ili tricikloalkenil ili heteroaril po izboru nezavisno supstituisani sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih od -Ci-Cg alkila, -C2-C5lkenil, -C2-C6alkenil, -Q. C(,aikoksi, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, -Ci. C(,hidroksialkil, -C2-C6hidroksialkenil, -C2-C6hidroksialkenil, halogen, -OH, -CN, -N02, -NR"r'<2>, -C(=0)NR"r'<2>, -C(=0)R<n>, - C(=0)OR", -S(0)nR"i -S(0)nNR<H>R<12>; R<n>i R<12>u svakom slučaju su nezavisno odabrani od H, -Ci .Cg alkila, -C3-Cg cikloalkila, -C4-C8cikloalkenila, (C5-Cn)bi- ili tricikloalkila, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila, (3-8 člani) heterocikloalkila, -Cć-Cioarila i (5-14 člani) heteroarila, gde je dati alkil u R<u>i R<12>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituentas nezavisno odabrana od -OH, -CN i -C3-C8cikloalkila, i gde je svaki atom vodonika naznačenog alkila po izboru nezavisno zamenjen atomom halogena, i pri čemu je svaki od cilcoalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, aril i hetereoaril u R<M>i R<12>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -Ci - Osalkila po izboru supstituisanog sajedan do tri atoma halogena, -OH, -CN i -C3-C8cikloalkila; R13 je u svakom slučaju nezavisno odabran od alkila supstituisanog sa-Ci.Q2 aikoksi, -C3-C15cikloalkilom, -C^Ciscikloalkenilom, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkilom, - (C7-Cu)bi- ili tricikloalkenilom, -(4-20 članim) heterocikloalkilom, -Cć-Cisarilom, -(5-15 članim) heteroarilom, -C6-C15ariloksi i -(5-15 članim) heteroariloksi; pri čemu je naznačen aikoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<13>po izboru supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -C].Csalkila po izboru supstituisanog sa sajedan do tri atoma halogena, -OH, -CN i -C3-C8cikloalkil; nje u svakom slučaju broj nezavisno odabran od nule, li 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time, stoje R<7>, -Ci.Cg alkil supstituisan sa R<7a>; R 7a je -NR9R 10; R9 je H ili metil; R 10 je -C, _C8alkil; R10a je -Ci _Cć aikoksi, -C4-C8cikloalkil, - (4-8 člani) heterocikloalkil, -C6-C15aril ili -(5-15 člani) heteroaril, pri čemu je svaki od aikoksi, cikloalkila, heterocikloalkila, arila, heteroarila u R<10a>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R l0b; pri čemu je R 10b, halogen, -OH, -Ci.C4 alkil ili -Ci. C4hidroksialkil, gde je dati alkil ili hidroksialkil u R<IOb>po izboru supstituisan sajedan do šest halogena.
9. Jedinjenje iz zahteva 7, naznačeno time stoje R<7>, -C].Cg alkil supstituisan sa R<7a>; R7a je -C(=0)NR<9>R<10>;R 9 je H ili metil; R10 je -C, .Cg alkil; R10a je -C, .Cć aikoksi, - C4-C8cikloalkil, -(4-8 člani) heterocikloalkil, -C6-C15aril ili -(5-15 člani) heteroaril, gde je svaki od aikoksi, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R,<0a>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R10b ; gde R10b je halogen, -OH, -Ci.C4alkil ili-Cj.C4hidroksialkil, pri čemu dati alkil ili hidroksialkil u R10b je po izboru supstituisan sajedan do šest halogena.
10. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time, što je A , izostavljeno i R 'je benzo(C5-C6cikloalkil) po izboru supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci. C(,alkila, halogena i OH; ili Aje zje-CH2, -CH(OH) ili - CH(Ci_C6alkil) i R 'je -Ci.Cioalkil, -C6-C|oaril ili (6-10 člani) heteroaril, gde su dati alkil, aril i heteroaril po izboru nezavisno supstituisani sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci.C6alkil, halogen i OH; R2 je H ili -Ci.Cg alkil; R3 je H, - CH2CH2SCH3, -CH2CH2OCH3ili -C, _C6 alkil; R4 je H i R6 je H ili -C, _C6 alkil.
11. Jedinjenje Formula I gde je A izostavljeno ili je odabrano od ; i S02, Zje odabran od -CH2, -CH(OH), -CH(C, _C6alkil), -CH(Ci_C6aikoksi), -CH(NR<9>R<10>), -CH(CH2(OH)), -CH(CH(-C, .C4alkil)(OH)) i -CH(C(C, .C4alkil)( C, _ C4alkiI)(OH)); R'je odabran od -Ci_C2oalkila, -C?-C2oalkenila, -C2-C2oalkinila, -Ci_C2o aikoksi, -C2- C2oalkenoksi, -Ci_C2o hidroksialkil, -C3-C8 cikloalkil, benzo(C3-C8cikloalkil), benzo(C3-C8heterocikloalkil), -C4-C8 cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, benzo(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-C11) bi- ili tricikloalkenil, -(3-8 člani) heterocikloalkil, -C6-Ci4aril i - (5-14 člani) heteroaril, pri čemu je R'po izboru supstituisan sa R<la>; gde je R la u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halogena, -Ci. C6alkoksi, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R 10 , -C(=0)R "'-C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>, -S(0)„- R "'-C3-C15cikloalkila, -C4-C,s cikloalkenila, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkila, -(C?-Cn)bi- ili tricikloalkenila, -(4-20 člani) heterocikloalkila, - C(,- C\ s arila, -(5-15 člani) heteroarila, -C5-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi, gde je svaki od aikoksi, cikloalkila, cikloalkenila, bi- ili tricikloalkila, bi- ili tricikloalkenila heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksi i heteroariloksi u R<la>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iz grupe R<lb>; pri čemu je Ribu svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci.C12alkila, -C2- C12 alkenila, -C2-C12 alkinil, -Ci.Cć aikoksi, C2-C12 alkoksialkil C2-C12hidroksialkila, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, - C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R"' -C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>, -S(0)n-R "' -C3-C15cikloalkil, -C4-Ci5cikloaikenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -Cć-C^aril, -(5-15 člani)heteroaril, -C6-C|5ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; R2 je odabran od H, -Ci£.(,alkila, -C2-C6alkenila, -C3-C8 cikloalkila i -C3-C8cikloalkenila, pri čemu je R 2 je po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci-C4alkila po izboru supstituisanog sajedan do tri atoma halogena, -Ci,C4aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, halogen i -OH; ili R'i R<2>zajedno sa A grupom kada je prisutna i atomom azota za koji je R<2>vezan, ili R 'i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su R'i R<2>vezani kada A nije prisutno, mogu po izboru da formiraju četvoro- do osmo- člani prsten; R 3 je odabran od -C6-Ci4arila i (5-14 članog) heteroarila, gde je dati aril ili heteroaril svaki po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -C, _C4aikoksi, halogen, -OH, -S(-Ci_C4)alkil -Cf_C4alkil -C(=0)OR<9>, -S02R<9>i (3-8 člani) heterocikloalkil gde dati alkil, aikoksi, i heterociloalkil može dalje da bude supstituisan sajedan do šest halogena; R4jeH, --C,.C6 alkil ili halo; ili R<3>i R<4>mogu zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani po izboru da formiraju grupu odabranu od ciklopropial, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, morfolino, piperidino, pirolidino, tetrahidrofuranila i perhidro- 2H-pirana, gde je data grupa forirana od R i R<4>po izboru supstituisana sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci.Cćalkila po izboru supstituisanog sajedan do tri atoma halogena, -Ci. C6aikoksi po izboru supstituisanog sajedan do tri atoma halogena, halogen, -OH, -CN i alil; R6 je odabran od H, -Ci. Ce alkila, -C2-C6alkilena, -Ci. Ceaikoksi, halogena, - CN, -C3-C12cikloalkil, -C4-C]2 cikloalkenil (5-10 članog) heteroarila i -C6-C]0arila, gde je svaki alkil, alkilene i aikoksi u R<6>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i -CN, i pro čemu jesvaki od cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril i aril u R<6>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci .C4 alkila po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, -Ci_C4alkoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, halogen i -CN; R7 je odabran od H, -Ci-C2oalkil, -Ci.C20aikoksi, -Ci.C2ohidroksialkil, -C3-C12cikloalkil, -C4-C12cikloalkenil, (C5-C20) bi- ili tricikloalkil, -(C7-C2o)bi- ili tricikloalkenil, (3-12 člani) heterocikloalkil, -(7-20 člani) heterobi- ili heterotricikloalkil, -C6-Ci4 aril i -(5-15 člani) heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<7>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana iz grupe R<7a>; gde je R<7a>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci.C12alkila, -C2- C|2 alkenila, -C2-C12alkinil, -Ci_Cćaikoksi, -Ci.C12alkoksialkil, -C, .C,2hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, halogena, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R"' -C(0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>, -S(0)n-R<n>' -C3-C-,5cikloalkila, -C4-C15cikloalkenila, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkila, - (CvCiObi- ili tricikloalkenial, -(4-20 članog) heterocikloalkila, -C6-Ci5arila; -(5-15 članog) heteroarila, -C6-Ci5ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R 7apo izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranaod iz R 7b grupe; gde je R<7b>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci.C12alkila, -C2- C12alkenila, -C2-Ci2 alkinila, -Ci_Cćaikoksi, -Ci.C[2alkoksialkil -C, _C|2hidroksialkila, -C2-C6 alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, halogen,a -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R<u->-C(=0)OR<n>'-SO2-NR9R<10>, -S(0)n-R<n>"-C3-C,5 cikloalkila, -C4-C|5cikloalkenila, -(Cs-Cnjbi- ili tricikloalkila, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila,-(4-20 članog) heterocikloalkila, -C6-C15arila, -(5-15 članog) heteroarila, -C6-C15ariloksi i -(5-15 članog) heteroariloksi; ili R<6>i R<7>mogu zajedno sa atomima ugljenika i azota za koji su vezani po izboru da formiraju (5-8 člani) heterocikloalkilni prsten, (5-8 člani) heterocikloalkenilni prsten ili (6-8 člani) heteroarilni prsten, gde su dati heterocikloalkilni, heterocikloalkenilni i heteroarilni prstenovi svaki po izboru nezavisno supstituisani sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -Ci.Cg alkila, po izboru supstituisanog sajedan do tri atoma halogena, -Ci _Cć aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, -C, .Cehidroksialkil, -OH, -(CH2)nula.,0NR<9>R 10, -(CH2)nuia-ioC(=0)NR9R'0 , - S02NR<9>R'° i -C3-C12cikloalkil; R<9>i R 10 u svakom slučaju su nezavisno odabrani od H, -OH, -Ci.C12alkila, -C2-C12 alkenil, -C2-C12alkinil, - -Ci.Ceaikoksi, -Ci.C12 alkoksialkil -Ci .C12hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6 alkinoksi, -C(=0)NR MR 12, -C(=0)R "- - C(=0)OR 12 , -SO2-NR 10 R " -S(0)„-R " -C3-C15 Cikloalkil, -C4-C,5 cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -Cć-Cisaril, -(5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R9i R 10 po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabrana iz grupe R ,0a; pri čemu je R l0a u svakom slučaju je nezavisno odabran od -OH, halogena, -Ci. C6alkoksi, -CN, -N02, -NRnR 12, -C(=0)NR<M>R<12>, -C(=0)R " -C(=0)OR 12, -S02-NR<n>R<12>, -S(0)n- R "• -C3-C15cikloalkil, -C4-C,5cikloalkenil, -(C5-C„)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil. -C6-C|5aril, - (5-15 člani) heteroaril, -C6-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; gde je svaki aikoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R 10a po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iz R l0b grupe; gde je R l<0b>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halo; -C| „Ci2alkil, - C2-C12 alkenil, -Ci.C12 alkinil, -Ci_Cćaikoksi, -Ci.C12 alkoksialkil -Ci.C12 hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR "R 12 , -C(=0)NR nR 12, -C(=0)R "■ -C(=0)OR<12>, -SO2-NR 11R 12, -S(0)n-R11' -C3-C,5cikloalkil, -C4-C15cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C^-Cisaril. - (5-15 člani) heteroaril, -Cg-Cisariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; ili NR<9>R i0 mogu da formiraju -(4-20 člani) heterocikloalkil, -(5-18 člani) heterobi- ili tricikloalkil, -(5-18 člani) heterobi- ili tricikloalkenil, ili -(5-15 člani) heteroaril, gde su heterocikloalkil, heterobi- ili tricikloalkil, heterobi- ili tricikloalkenil ili heteroaril po izboru nezavisno supstituisani sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih od -Ci.Cg alkil, -C2-C6alkenil, -C2-C6alkenil, -Ci. C(,aikoksi, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, -Ci_Cčhidroksialkil, -C2-C6hidroksialkenil, -C2-C6hidroksialkenil, halogen, -OH, -CN, -N02, -NR nR 12, -C(=0)NR nR 12, -C(=0)R "- - C(0)OR 11' -S(0)nR "i -S(0)nNR "R 12; pri čemu su R 1 li R 12 u svakom slučaju nezavisno odabrani od H, -C].Cg alkil, -Ci-Cg cikloalkil, -C4-C8cikloalkenil, -(CrCn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cu)bi- ili tricikloalkenil, -(3-8 člani) heterocikloalkil, -Cć-Cjoaril i -(5-14 člani) heteroaril, gde je dati alkil u R 11 po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -OH, -CN i -C3-C8cikloalkil, i gde je svaki atom vodonika po izboru nezavisno zamenjen atomom halogena, i gde je svaki cilcoalkil, cikloaikenil, heterocikloalkil, aril i hetereoaril u R "po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -Ci. Cgalkil po izboru supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, -OH, -CN i -C3-C8cikloaIkil; i nje u svakom slučaju broj nezavisno odabran od nule, li 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje Formule 1 naznačeno time, što A nije prisutno; R 'je -Ci .C20alkil; pri čemu je R 'nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih od R IA ; gde jeR la u svakom slučaju nezavisno odabran od -Ci.C6aikoksi, -CN; -C3- C15cikloalkila, -C4-C15cikloalkenila, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkila, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila, - (4-20 članog) heterocikloalkila, -C6-C15aril, -(5-15 članog) heteroarila, - C(,- C]5 ariloksi i -(5-15 članog) heteroariloksi; gde je svaki cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R la po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iu grupe R lb ; gde je R lb u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci.C12alkil, -C2- C12alkenil, -C2-C12alkinil, -Ci.Cćaikoksi, -Ci.C12alkoksialkil -Cl -C12hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R 10 , - C(=0)R", -C(=0)OR 12, -S02-NR<9>R<10>, -S(0)n-R "- -C3-C|5cikloalkil, -C4-C,5cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-Ci5aril, -(5-15 člani) heteroaril, - C&- C 15 ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; R2 je odabran od H, -Ci. C(, alkil, -C2-C6 alkenil, -C3-C8 cikloalkil i -C3-C8cikloalkenil, gde je R po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci.C4alkil po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, -Ci.C4aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, halogenom i -OH; R 3 je odabran od H, -Ci.Cćalkila, -C2-C6alkenila, -C2-C6alkinila, -C3-C6cikloalkila, - C5-C6cikloalkenila i (3-8 članog) heterocikloalkila, -Cć-Cm aril i (5-14 članog) heteroarila, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil aril ili heteroaril po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci_C4aikoksi, halogena, -OH, -S(Q _C4)alkil -Ci. C4alkil -C(=0)OR9, - S02R<9>i (3-8 članog) heterocikloalkila gde dati aikil, aikoksi, i heterociloalkil može dalje da bude supstituisan sajedan do šest halogena R4jeH, -C,.C6 alkil ili halo; ili R<3>i R 4 mogu zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani po izboru da formiraju grupu odabranu od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, morfolino, piperidino, pirolidino, tetrahidrofuranil i perhidro- 2H-pirana, pri čemu naznačena grupa formirana od R<3>i R 4 je po izboru supstituisana sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Cj.C6alkila po izboru supstituisanog sajedan do tri atoma halogena, -C], C(,aikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, halogena, -OH, -CN i alila; R 6 je odabran od H,-Ci . C(,alkila, -C2-C6alkilena, -Ci.C6aikoksi, halogena, - CN, -C3-C12 cikloalkil, -C4-C12 cikloalkenil (5-10 članog) heteroarila i -C6-C10aril, gde je svaki alkil, alkilene i aikoksi u R<6>po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabran od halogena i -CN, i rpi čemu je svaki cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril i aril uR6 po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -Ci.C4alkila po izboru supstituisanog sa sajedan do tri atoma halogena, -Ct.C4aikoksi po izboru supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, halogen i -CN; R 7 je odabran od H, Ci.C2oalkila, Ci_C2oaikoksi, Ci _C2o hidroksialkila, -C3-C12cikloalkila, -C<4->C]2cikloalkenila, -(C5-C2o) bi- ili tricikloalkila, -(C7-C2o)bi- ili tricikloalkenila, (3-12 članog) heterocikloalkila, (-7-20 člani) heterobi- ili heterotricikloalkila, -Cć-Ch aril i (5-15 članog) heteroarila, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R 7 po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iz grupe R 7a; pri čemu je R<7a>u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci -Q2 alkila, - C2- C12alkenila, -C2-C12 alkinila, -Ci. Ceaikoksi, -Ci_C|2alkoksialkila, -Ci.C12hidroksialkila, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogena, -CN, -N02, -NR<9>R<10>, - C(=0)NR9R10 , -C(=0)R "'-C(=0)OR<12>, -S02-NR<9>R<10>, -S(0)„-R "- -C3-C15cikloalkila, -C4-C15 cikloalkenila -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkila, - (C7-C1 i)bi- ili tricikloalkenila, -(4-20 člani) heterocikloalkila, -C6-C|5arila, -(5-15 članog) heteroarila, -Cć-Cisariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; pri čemje svaki alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R 7a po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iz grupe R<7b>; pri čemu je R 7b u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, -Ci„C12alkila, - C2- C12alkenila, -Ci.C12alkinila, -Ci. C(,aikoksi, -Ci.C12alkoksialkil -Ci.C|2hidroksialkila, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogena, -CN, -NO2, -NR<9>R 10, - C(=0)NR<9>R 10 , -C(=0)R "- -C(=0)OR "• -S02-NR9R 10, -S(0)<n->R "- -C3-Cu cikloalkila, -C4-C15 cikloalkenila, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkila, - (C7-Cn)bi- ili tricikloalkenila, -(4-20 članog) heterocikloalkila, -C6-C15 arila, -(5-15 članog) heteroarila, -C6-C15ariloksi i -(5-15 članog) heteroariloksi; ili R<6>i R 7 mogu zajedno sa atomima ugljenika i azota z akoje su vezani po izboru da formiraju -(5-8 člani) heterocikloalkilni prsten, -(5-8 člani) heterocikloalkenilni prsten ili -(6-8 člani) heteroarilni prsten, pri čemu ej svaki heterocikloalkilni, heterocikloalkenilni i heteroarilni prsten po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -Ci _C6 alkila, po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, -C| .Cćaikoksi po izboru supstituisan sajedan do tri atoma halogena, -C| _C6hidroksialkil, -OH, -(CH2)nUia-l0NR9R10 , -(CH2)nuia-ioC(=0)NR<9>R<10>, -S02NR<9>R<10>i -C3-Ci2cikloalkil; R<9>i R 10 u svakom slučaju su nezavisno odabrani od H, -OH, -Q _C]2alkila, -C2-C12 alkenila, -C2-C12alkinila, -Ci_C6aikoksi, -Ci_Ci2alkoksialkil -C, _Ci2hidroksialkil, -C2-Cćalkenoksi, -C2-C6alkinoksi, -C(0)NR nR 12, -C(=0)R 11' - C(=0)OR "- -SO2-NR !,R 12, - S(0)n-R<H>-C3-C15cikloalkil, -C4-C,5cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-C15aril, -(5-15 člani) heteroaril, -Cć-Cisariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi, gsvv jw svaki said alkil, alkenil, alkinil, aikoksi, alkenoksi, alkinoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi-ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R<9>i R 10 po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iz grupe RIOa; pri čemu je R 10a u svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halogena, -Ci. C6aikoksi, -CN, -N02, -NRnR12 , -C(=0)NR<n>R<12>, -C(=0)R<IU>-C(=0)OR<12>, -S02-NR<n>R<12>, -S(0)n- R "'-C3-C15cikloalkil, -C4-C,5cikloalkenil, -(C5-Cu)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-Ci5aril, - (5-15 člani) heteroaril, -C6-Ci5ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; gde je svaki aikoksi, cikloalkil, cikloalkenil, bi- ili tricikloalkil, bi- ili tricikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi i heteroariloksi u R 10a po izboru nezavisno supstituisan sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih iz grupe R 10b; pri čemu je R l0bu svakom slučaju nezavisno odabran od -OH, halo; -Ci .Ci2 alkil, -Ci-C12alkenil, -Ci.C12alkinil, -Ci- C(, aikoksi, -Ci.Q2 alkoksialkil -Ci _Ci2hidroksialkil, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, halogen, -CN, -N02, -NR nR 12 , -C(=0)NR<u>R<12>, -C(=0)R<lu>-C(=0)OR "'-S02-NR<U>R<12>, -S(0)n-R "'-C3-CI5cikloalkil, -C4-C15 cikloalkenil, -(C5-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, -(4-20 člani) heterocikloalkil, -C6-C15aril, - (5-15 člani) heteroaril, -Cć-C15ariloksi i -(5-15 člani) heteroariloksi; ili NR<9>R 10 mogu da formiraju (4-20 člani) heterocikloalkil, (5-18 člani) heterobi- ili tricikloalkil (5-18 člani) heterobi- ili tricikloalkenil, ili -(5-15 člani) heteroaril, gde su naznačeni heterocikloalkil, heterobi- ili tricikloalkil, heterobi- ili tricikloalkenil ili heteroaril po izboru nezavisno supstituisani sajedan do šest supstituenata nezavisno odabranih od -Ci.Cćalkil, -C2-C6alkenil, -C2-C6alkenil, -Cj£(, aikoksi, -C2-C6alkenoksi, -C2-C6alkinoksi, -Ci.C6hidroksialkil, -C2-C6hidroksialkenil,- -C2-C6hidroksialkenil, halogen, -OH, -CN, -N02, -NR nR 12, - C(=0)NR"R<12>, -C(=0)R " -C(=0)OR "'-S(0)„R "i -S(0)„NR nR 12; R "i R<12>u svakom slučaju su nezavisno odabrani od H, -Ci.Cg alkil, - C3-C8cikloalkil,-C4-Cg cikloalkenil, -(Cs-Cn)bi- ili tricikloalkil, -(C7-Cn)bi- ili tricikloalkenil, - (3-8 člani) heterocikloalkil, -C6-C10aril i -(5-14 člani) heteroaril, gde je dati u R 11 po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od -OH, - CN i -C3-C8cikloalkila, i i gde je svaki atom vodonika naznačenog alkila po izboru nezavisno zamenjen atomom halogena, i pri čemu je svaki cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, aril i hetereoaril u R "po izboru nezavisno supstituisan sajedan do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -Ci.Cg alkila po izboru supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, -OH, -CN i-C3- C8 cikloalkil; i nje u svakom slučaju broj nezavisno odabran od nule , 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva.
13. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: {1 -[2-(3-etoksi- propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(oktahidro- pirazino[l,2-a]azepin -2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-([l,4]dioksan-2- ilmetil-metil-amino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(2-metoksi-l -metil- etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-okso-piperazin-l - il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(2-benzilamino-etil)- lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-butoksi- propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-((lR,2S)-2- hidroksimetil-cikloheksilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[(4aS,8aS)-2-(oktahidro- izohinolin -2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid 2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-izopropoksi- propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(oktahidro- izohinolin -2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[4,4']bipiridinil-l -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(2-hidroksi-2-fenil- etilamino)-etiI]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(indan-l -ilamino)- etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(benzil-metil- amino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(indan -2-ilamino)- etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3,4-dihidro- IH- izohinolin -2-iI)-etiI]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]pentanske kiseline; {1 -[2-(2-propoksi- etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-benzii-pirolidin- 1 -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-piridin -2-il- pirolidin-1 -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(metil-piridin-4- ilmetil-amino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-arnid (S)-2-[2-(3,5- Difluoro-fenilVacetilaminol-pentanske kiseline; (1 -{2-[(2-metansulfonil-etil)-metil-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)- 2-[2-(3,5-Dilfuoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(2-terc-butoksi- etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-piridin-4-il- pirolidin-1 -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(2-fluoro-benzil)-lH- imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(3-fluoro-benzil)-lH- imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(4-metil-benzil)-lH- im idazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(4-metoksi-benzil)-lH- imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilam ino]-pentanske kiseline; [1 -(4-terc-butil-benzil)-lH- im idazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1 -pirolidin-1 -ilmetil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1 -dimetilaminometil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1 -piperidin-1 -ilmetil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1 -morfolin-4-ilmetil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (1 -{1 -[((2R,6S)-2,6- dimetil-morfolin-4-iI)metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (1 -{1 -[(2,2,2-trifluor- etilamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-iI)-amiđ (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (1 -{1 -[((R)-l -cikloheksil-etilamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1 - pirolidin-1 -ilmetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 -[(2,2-dimetil- propilamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (1 -{1 - [(2,2,2-trifluor-etilatnino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 -[( 2,2-dimetil-propilamino)metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)- amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 -[((R)-l -cikloheksil-etilamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(1 - dimetilaminometil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(1 -piperidin-1 -ilmetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(1 -morfolin-4-ilmetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il)]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - [((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2- ((R)-l -cikloheksil-etilamino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1,1 - dimetil-2-[(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(l - hidroksi-cikloheksilmetil)-amino]-l,l -dimetil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(4-hidroksi-tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-l,l -dimetil-etil}- 1H-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2-(2- metoksi-2-metil-propiIamino)-l, 1 -dimetil-ctil]-111-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1,1 - dimetil-2-[(3-metil-oksetan-3-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2- (cikloheksilmetil-amino)-l,l-dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2-((R)-l -cikloheksil-etilamino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (1 -{1,1 -dimetil-2- [(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[3- ((S)-l -fenil-etilamino)-butil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(1,1 -dimetil-2-pirolidin-1 -il- etil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(Diciklopropilmetil-amino)-pentanske kiseline; [1 -(1 -hidroksimetil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(2-hidroksimetil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1 - hidroksimetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(1,1 -dimetil-2-pirolidin-l -il-etil)-111-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1,1 -dimetil- 2-pirolidin-l -il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,4-Difluoro-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1,1 -dimetil- 2-pirolidin-l -il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-((2R,6S)- 2,6-dimetil-morfolin-4-il)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1,1 -dimetil-2- pirolidin-1 -il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[(l-Hidroksi-cikloheksilmetil)-amino]-pentanske kiseline; {1 -[3- ((R)-l -fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(3- metil-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(2- hidroksi-2-fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-arnid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(2- chioro-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(3,4-dihidro- lH-izohinolin -2-il)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3- (indan -2-ilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(l - metoksimetil-propilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(4- hlor-benzilamino)-propil]-lH-imidazoI-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(2- metil-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(2- metoksi-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{3- [(piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-((S)-l -p-tolil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(4- metoksi-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3- (ciklopropilmetil-amino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(4- metil-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1 - metil-1 -(metil-fenetil-karbamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1 - (1,3-dihidro-izobenzofuran-5-ilkarbamoil)-l -metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tctrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1 - (indan-1 -ilkarbamoil)-1 -metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1,1 - dimetil-2-okso-2-(3-piridin-4-il-pirolidin-l -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 -[2- (3-fluor-fenil)-etilkarbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-cijano-piperidin-1 -il)-l,l -dimetil-2-okso-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - metil-1 -[metil-(tetrahidro- piran -2-ihnetil)-karbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1- {1 - [etil-(2-pirazol-l -il-etil)-karbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1,1 - dimetil-2-okso-2-(2-fenil-pirolidin-l -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - [(furan -2-ilmetil)-karbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naptalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[3- (acetil-metil-amino)-pirolidin-i -il]-l,l -dimetil-2-okso-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1 - metil-1 -((3R, 4S)-4-metilsulfanil-tetrahidro-furan-3-ilkarbamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}- amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2-(4-acetil-[l,4]diazepan-l -il)-l,l -dimetil-2-okso-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - metil-1 -[1 -(1 -metil-lH-pirazol-4-il)-etilkarbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1 -(3- metoksi-propilkarbamoil)-! -metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - metil-1 -[(3-metil-[l,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-karbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 -[(2-cijano-etil)-metil-karbamoil]-l -melil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1,1 - dimetil-2-(3-metil-5,6-dihidro- 8H-[l,2,4]triazolo[4.3-a]pirazin-7-il)-2-okso-etil]-lH- imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - metil-1 -[metil-(l -metil-1 H-imidazol -2-ilmetil)-karbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)- amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 -[(2- dietilamino-etil)-metil-karbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-indan-l -il-izobutiramid; (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{l -[1,1 -dimetil-2- okso-2-(3-piridin-4-il-pirolidin-l -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamid; (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{l -[2-(4-hidroksimetil-4-metil-piperidin-l -il)-l,l -dimetil-2-okso-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- natfalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-metil-N-fenetil-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-etil-N-(2-pirazol-l -il-etil)-izobutiramid; (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{ 1 -[2-(4-hidroksimetil-4-metil-piperidin-l —il)—1,1 -dimetil-2-oksc~etiI]-lH-imidazol-4-il}-propionamid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-(4-metil-benzil)-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- natfalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-(l,3-dihidro- izobenzofuran-5-il)-izobutiramid; (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{ 1 -[1,1 -dimetil-2- okso-2-(2-fenil-pirolidin-l -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamid; (S)-N-{1 -[2-(3-Cijano-piperidin-l -il)-l,l -dimetil-2-okso-etil]-lH-imidazol-4-il}-2- (6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionamid; (S)-N-(I-{2-[3-(Acetil-metil-amino)-pirolidin-l -il]-l, 1 -dimetil-2-okso-etil}-1H- imidazol-4-il)-2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionamid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-((lR,2S)-2-hidroksimetil-cikloheksil)-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-(3-metil-[l,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-izobutiramid; 2-{4-t(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-((S)-2-metoksi-l -metil-etil)-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-(3-metoksi-propil)-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-[l -(1 -metil-lH-pirazol-4-il)-etil]-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-(3-imidazol-l -il-propil)-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftale[pi] -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-(3-morfolin-4-il-propiI)-izobutiramid; [1 -(3- metil-oksetan-3-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(3-metil-oksetan-3- ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3.5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1-[1 -(4- trifluormetil-fenil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline'; {1 -[1 -(4-trifluormetil- fenil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(2-pirolidin-l -ilmetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(2- pirolidin-1 -ilmetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1,1 -dimetil-2- [(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etiI}-lH-imidazol-4-iI)-amid (S)-2-(l,2,3,4-Tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2-(2- etoksi-etilamino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{l -[2-(2-etoksi-etilamino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamid; (1 -{2-[(l - hidroksi-cikloheksilmetil)-karbamoil]-l,l -dimetil-etil}- 1H-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 -[(1 - hidroksi-cikloheksilmetil)-karbamoil]-l -metil-etil-lH-imidazol-4-il) amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - metil-1 -[(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-karbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)- amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1 - metil-1 -(2-metil-benzilkarbamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1 -(2- metoksi-1 -metil-etilkarbamoil)-l -metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - metil-2-[(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(l - hidroksi-cikloheksilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2- (6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(4- hidroksi-tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2- [(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(3- metil-oksetan-3-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoroc~l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(l - hidroksi-cikloheksilmetil)-aminoI-i-metil-etil}-I H-imidazol-4-il) amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2-(2- etoksi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(3- benziIamino-propil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1,1 - dimetil-3-[(piridin -2-ilmetil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1,1 - dimetil-3-((S)-2,2,2-trifluor-l -fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-DifIuoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1,1 - dimetil-3-((R)-l -fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2- (6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2-((2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid; (S)-2-(2-Trifluormetil-benzilamino)-pentanske kiseline {1 -[2- ((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-{[(2-Fluor-3-trifluormetil-fenil)metil]-amino}-pentanske kiseline; (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[l -(1,1 -dimetil-2-pirolidin-l -il-etil)- lH-imidazol-4-il]-2-fenil-acetamid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acelilamino]-N-{l -[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin- 4-il)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{l -[2-(2,2-dimetil- propilamino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamid (1 -indan-1 -il-1 H-imidazol- 4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; [(S)-l -((lS,2R)-2-hidroksi- indan-1 -il)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [(R)-l -((lR,2S)-2-hidroksi- indan-1 -il)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 .[i -(4-fluor-fenil)-2- hidroksi-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {(R)-l -[(R)-l -(4-fluor- fenil)-2-hidroksi-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(2-hidroksimetil-fenil)- lH-im idazol-4-ilj-amid (S)-2-|2-(3,5-Difluorofenil)- acetilamino]-pentanske kiseline; (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-{ 1 -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-1,1 - dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamid; {(S)-l -[2- (2,2-dimetil-propilamino)-l -fenil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2- (6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {(S)-l -[2- (2,2-dimetil-propilamino)-l -fenil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2- (6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; 2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-{l -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-l, 1 - dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-(4-fluor-fenil)-acetamid; 2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acctilamino]-N-{l -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-l,l - dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-piridin-3-il-acelamid; (1 -{2- [(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-fenil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(2- hidroksi-butilamino)-metil]-fenil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-etoksi-propilamino)-etil]-HI-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)- acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(2-fluor-benzil)-lH- im idazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(3-fluor-benzil)-lH- imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(4-metil-benzil)-lH- imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(4-metoksi-benzil)-lH- imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(4-terc-butil-benzil)-lH- imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1 -hidroksimetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(2-hidroksimetil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilaminoJ-pentanske kiseline; [1 -(1 -pirolidin-1 -ilmetil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2- ((R)-i-cikloheksil-etilamino)-1,1 -dimetil-etill-I H-imidazol-4-il]-iIJ-amid (S)- 2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline {1 -[2-((R)-l - cikloheksil- etilamino)-l,l -dimetil-etil]- lH-imidazol-4-il}-amid; [1 -(1,1 -dimetil-2-pirolidin-l -il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1,1 -dimetil-2-pirolidin-l -il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,4-Difluoro-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-pentanske kiseline; (1 -{1,1 - dimetil-2-[(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoroo-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1,1 -dimetil-2- [(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[3-((S)-l -fenil-etilamino)-butil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(3- metil-oksetan-3-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(3-metil-oksetan-3- ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1,1 -dimetil-2-pirolidin-l -il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2- ((2R,6S)- 2,6-dimetil-morfolin-4-il)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(oktahidro- pirazino[l,2-a]azepin -2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-([l,4]dioksan-2- ilmetil-metil-amino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(2-metoksi-l -metil-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-okso-piperazin-l - il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(2-benzilamino-etil)- lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-butoksi- propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-((lR, 2S)-2- hidroksimetil-cikloheksilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[(4aS, 8aS)-2-(oktahidro- izohinolin -2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid 2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3- izopropoksi- propilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetil)amino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(oktahidro- izohinolin -2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[4,4']bipiridinil-l -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(2-hidroksi-2-fenil- etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(indan-l -ilamino)- etilj-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(benzil-metil- amino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(indan -2-ilamino)- etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluorofenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3,4-dihidro- 1#H!- izohinolin -2-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-
[2- (3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanske kiseline; {1 -[2-(2-propoksi- etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-benzil-pirolidin- 1 -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-piridin -2-il- pirolidin-1 -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(metil-piridin-4- ilmctil-amino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5- Difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanske kiseline; (1 -{2-[(2-metansulfonil- etil)-metil-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Dilfuoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[2-(2-terc-butoksi- etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminoil-pentanske kiseline; {1 -[2-(3-piridin-4-il- pirolidin-1 -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1,1 -dimetil-2- pirolidin-1 -il-etil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[(l - Hidroksi- cikloheksilmetil)-amino]-pentanske kiseline; (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[l -(1,1 -dimetil-2-pirolidin-l -il-etil)- lH-imidazol-4-il]-2-fenil-acetamid; [1 -(1,1 -dimetil-2-pirolidin-l -il- etil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(Diciklopropilmetil-amino)-pentanske kiseline; {1 -[3-((R)-l -fenil-etiIamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(l - hidroksi-cikloheksilmetil)-amino]-l,l -dimetil-etil}- lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (S)-2-t2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-{l -[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin- 4-il)-l, 1 -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamid; (1 -{2-[(4-,hidroksi-tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-l, 1 -dimetil-etil}-1H-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(1 - dimetilaminometil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1 -piperidin-1 -ilmetil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1 -morfolin-4-ilmetil- ciklobutil)-lH-imidazol-4-ii]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (1 -{1 -[((2R,6S)-2,6- dimetil-morfolin-4-il)metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (1 -{1 -[(2,2,2-trifluor- etilamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (1 -{1 -[((R)-l - cikloheksil- etilamino)-metil]-ciklobutil) }-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(1 - hidroksimetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(1 - pirolidin-1 -ilmetiI-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(5,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 -[(2,2-dimetil- propilamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{ 1 -[2-(2,2-dimetil- propilamino)-l, 1 -dimetil-etil]-1 H-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamid; {1 -[1 -(4-trifluormetil-fenil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1 -(4-trifluormetil- fenil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 - [2-(2- metoksi-2-metil-propilamino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1,1 - dimetil-2-[(3-metil-oksetan-3-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline ; {1 -[2- (cikloheksilmetil-amino)-l ,1 -dimetil-etil]- lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2- (6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - metil-2-[(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -indan-1 —il— 1 H-imidazol- 4-il)-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanske kiseline; [(S)-l -((lS,2R)-2-hidroksi- indan-1 -il)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [(R)-l -((lR,2S)-2-hidroksi- indan-1 -il)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(2-pirolidin-l -ilmetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; [1 -(2- pirolidin-1 -ilmetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalc[pi] -2-ilamino)-pentanskc kiseline; {1 -[1 -(4-fluor-fenil)-2- hidroksi-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; {1 -[3-(3- metil-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(2- hidroksi-2-fenil-etil)amino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(2- hlor-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3- (3,4-dihidro- lH-izohinolin -2-il)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske ' kiseline; {1 -[3- (indan -2-ilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(l - metoksimetil-propilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(4- hlor-benzilarnino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(2- metiI-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(2- metoksi-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{3- [(piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3- ((S)-l -p-tolil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(4- metoksi-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3- (ciklopropilmetil-amino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[3-(4- metil-benzilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(l - hidroksi-cikloheksilmetil)-karbamoil]-l, 1 -dimetil-etil}-1H-imidazol- 4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1,1 -dimetil-2- [(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(I,2,3,4-Tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline ; (1 -{2-[(l - hidroksi-cikloheksilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2- (6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalefpi] -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - [(2,2,2-trifluor-etiIamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2- (6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 - {1 -(2,2)-dimetil-propilamino)-metill-ciklobutil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2- (6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 - {1 -[((R)-l -cikloheksil-etilamino)-metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(1 - dimetilaminometil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(1 -piperidin-1 -ilmetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(1 -morfolin-4-ilmetil-ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - [((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)metil]-ciklobutil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(4- hidroksi-tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2- [(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(3- metil-oksetan-3-ilmetil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(l - hidroksi-cikloheksilmetil)-amino]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1,1 - dimetil-3-[(piridin -2-ilmetil)-amino]-propil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 -[(1 - hidroksi-cikloheksilmetil)-karbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2- ((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-{[(2-Fluor-3-trifluormetil-fenil)metil]-amino}-pentanske kiseline; {1 -[1,1 - dimetil-3-((S)-2,2,2-trifluor-l -fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1,1 - dimetil-3-((R)-l -fenil-etilamino)-propil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2-((2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(2-Trifluormetil-benzilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - metil-1 -[(tetrahidro- piran-4-ilmetil)-karbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)- amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[2-(2- etoksi-etilamino)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {(R)-l -[(R)-l -(4-fluor- fenil)-2-hidroksi-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline; (S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanske kiseline [1 -(2-hidroksimetil- fenil)-lH-imidazol-4-il]-amid; {1 -[2-(2- etoksi-etilamino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (S)-2-(6,8-Difluoro-l, 2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{ 1 -[2-(2-etoksi-etilamino)-l,l -dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamid; S)-2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-{l -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-l,l - dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenil-acetamid; {1 -[1 - metil-1 -(2-metil-benzilkarbamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Dilluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1 -(2- metoksi-1 -metil-etilkarbamoil)-l -metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {(S)-l -[2- (2,2-dimetil-propilamino)-l -fenil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2- (6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; [1 -(3- benzilamino-propil)-lH-imidazol-4-il]-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2- [(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-fenil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {(S)-l -[2- (2,2-dimetil-propilamino)-l -fenil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2- (6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[(2- hidroksi-butilamino)-metil]-fenil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; 2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-{l -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-l,l - dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-piridin-3-il-acetamid; 2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilamino]-N-{l -[2-(2,2-dimetil-propilamino)-l,l - dimetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-2-(4-fluor-fenil)-acetamid; {1 -[1 - metil-1 -(metil-fenetil-karbamoil)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8- Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1 - (1,3-dihidro- izobenzofuran-5-ilkarbamoil)-l -metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1 - (indan-1 -ilkarbamoil)-1 -metil-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1,1 - dimetil-2-okso-2-(3-piridin-4-il-pirolidin-l -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}- amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 -[2- (3-fluor-fenil)-etilkarbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-arnid (S)- 2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- natfalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-indan-l -il-izobutiramid; {1 -[2-(3-cijano-piperidin-1 -il)-l,l -dimctil-2-okso-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - metil-1 -[metil-(tetrahidro-piran -2-ilmetil)-karbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - [etil-(2-pirazol-l -il-etil)-karbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; {1 -[1,1 - dimetil-2-okso-2-(2-fenil-pirolidin-l -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftaien -2-ilamino)-N-{l -[1,1 -dimetil-2- okso-2-(3-piridin-4-il-pirolidin-l -il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-propionamid; (1 -{1 - [(furan-2-ilmetil)-karbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{2-[3- (acetil-metil-amino)-pirolidin-l -il]-l,l -dimetil-2-okso-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6.8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline {1 -[1 - metil-1 -((3R,4S)-4-metilsulfanil-tetrahidro-furan-3-ilkarbamoiI)-etil]-lH-imidazol-4-il}- amid; {1 -[2-(4-acetil-[l,4]diazepan-l -il)-l,l -dimetil-2-okso-etil]-lH-imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluorop-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalefpil -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-izobutiramid; (1 -{1 - metil-1 -[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-etilkarbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-metil-N-fenetil-izobutiramid; {1 -[1 -(3- metoksi-propilkarbamoil)-l -rnetil-etil]-lH-imidazol-4-il}-arnid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - metil-1 -[(3-metil-[l,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-karbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoroc-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 -[(2- cijano-etil)-metil-karbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-etil-N-(2-pirazol-l -il-etil)-izobutiramid; {1 -[1,1 -dimetil-2-(3-metil-5,6-dihidro- 8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-2-okso-etil]-lH- imidazol-4-il}-amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (1 -{1 - metil-1 -[metil-(l -metil-lH-imidazol -2-ilmetil)-karbamoil]-etil}-lH-imidazol-4-il)- amid (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline; (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{l -[2-(4-hidroksimetil-4-metil-piperidin-1 -il)-1,1 -dimetil-2-okso-etil]-l H-imidazol-4-il} - propionamid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- im idazol- 1 -il}-N-(4-m etil-benzil )-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-i!amino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-( 1,3-dihidro- izobenzofura[eta]-5-il)-izobutiramid; (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-N-{l -[1,1 -dimetil-2- okso-2-(2-fenil-pirolidin-l -il)-etil]-lH-imida2ol-4-il}-propionamid; (S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-pentanske kiseline (1 -{1 -[(2- dietilamino-etil)-metil-karbamoil]-l -metil-etil}-lH-imidazol-4-il)-amid; (S)-N-{1 -[2-(3-Cijano-piperidin-l -il)-l,l -dimetil-2-okso-etil]-lH-imidazol-4-il}-2- (6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionamid; (S)-N-(l -{2-[3-(Acetil-metil-amino)-pirolidin-l -il]-l,l -dimetil-2-okso-etil}-1H- imidazol-4-il)-2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionamid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-((lR,2S)-2-hidroksimetil-cikloheksil)-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-(3-metil-[l,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-((S)-2-metoksi-l -metil-etil)-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-(3-metoksi-propil)-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]-imidazol-1 -il}-N-[l -(1 -metil-lH-pirazol-4-il)-etil]-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilamino]- imidazol-1 -il}-N-(3-imidazol-l -il-propil)-izobutiramid; 2-{4-[(S)-2-(6,8-Difluoro-l,2,3,4-tetrahidro- naftalen -2-ilamino)-propionilaminoj- imidazol-1 -il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-izobutiramid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(l - hidroksicikloheksil)metil]amino}-l 1 -dimetiletil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N-{l -[1 -(piperidin-1 -ilmetil)ciklobutil]-lH-imidazol- 4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[1 -(pirolidin-1 - ilmetil)ciklobutil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N-[l -(1 -{[(2,2- dimetilpropil)amino]metil}ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N-[l -(1 -{[(2,2- dimetilpropil)amino]metil}ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(1 -{[(22-dimetilpropil) amino]metil}ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{1,1 -dimetil-2-[(2- metilbenzil)amino]-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{1 -metil-2-[(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-[pi]orvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(3-metoksipropil)amino]-l,l -dimetil-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftaien -2-il]-N-[l -(2-{[(2-hidroksibutil)amino]metil} fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; terc-butil 3-{[4-({N-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalil}amino)-lH-imidazol-1 -il]metil}azetidine-l -karboksilat; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{[1 -(2,2-dimetilpropil)azetidin-3-il]metil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-2-fenilacetil} amino)-1 H-imidazol-1 -il]-N-(2,2-dimetilpropil)-2-metilpropanamid; N-(2-hlorbenzil)-2-[4-({(2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)aminoJ-2-fenilacetil}amino)-lH-imidazol-l -il]-2-metilpropanamid; 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-lH-imidazol-l -il]-N-(2,3-dihidro- lH-inden-1 -il)-2-metilpropanamid; N-[(1R)-1 -cikloheksiletil]-2-[4-({(2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il)amino]-2-fenilacetil}amino)-lH-imidazol-l -il]-2-metilpropanamid; (2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-N-{l -[11 -dimetil-2-(3- metilpiperidin-1 -il)-2-oksoetil]-lH-imidazoi-4-il}-2-fenilacetamid; 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-l H-imidazol-1 -il]-2-metil-N-(2-metilcikloheksil)propanamid; (2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-N-{l -[1,1 -dimetil-2- (2-metilpiperidin-l -il)-2-oksoetil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenilacetamid; (2S)-N-(I -{2-[(lR, 4S)-2-azabiciklo[2.2.1]hept -2-il]-l 1 -dimetil-2-oksoetil}-1H- imidazol-4-il)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-2-fenilacetamid; 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-lH-imidazol-1 -il]-2-metil-N-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)propanamid; (2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-N-{l -[1,1 -dimetil-2- okso-2-(3-fenilpirolidin-l -il)etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenilacetamid; N-(3,4-difluorobenzil)-2-[4-({(2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-l H-imidazol-1 -il]-2-metilpropanamid; (2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-N-[l -(1,1 -dimetil-2- okso-2-pirolidin-l -iletil)-lH-imidazol-4-il]-2-fenilacetamid; 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-l H-imidazol-1 -il]-N-(2,2-dimetilpropil)-2-metilpropanamid; N-cikloheksil-2-[4-({(2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-2- fenilacetil}amino)-lH-imidazol-1 -il]-2-metilpropanamid; 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-lH-imidazol-l -il]-2-metil-N-(2-metilbenzil)propanamid; (2S)-N-(1 -{2-[(lS5R)-6-azabiciklo[3.2.1]oct-6-il]-ll -dimetil-2-oksoetiI}-lH-imidazol-4-il)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-2-fenilacetamid; N-(2,4-dilfuorobenzil)-2-t4-({(2S)-2-[(6,8-diiluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino]-2-fenilacetil}a[pi]nino)-l H-imidazol-1 -il]-2-metilpropanamid; (2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-N-{l -[1,1 -dimetil-2- okso-2-(3-piridin-4-ilpirolidin-l -il)etil]-lH-imidazol-4-il}-2-fenilacetamid; 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-l H-imidazol-1 -il]-2-metil-N-(4-metilcikloheksil)propanamid; 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)amino]-2-fenilacetil}amino)-l H-imidazol-1 -il]-2-metil-N-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksilpropanamid; N-2-(6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il)-N-(l -{1,1 -dimetil-2-[(2-metilbenzil)amino]-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-0-metil-L-serinamid; N-2-t(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{[1 -(2,2-dimetilpropil)pirolidin -2-il]metil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{[1 -(2,2-dimetilpropanoil)pirolidin -2-il]metil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; (2S)-2-{[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]amino}-N-{ 1 -[1 - (2,2- dimetilpropil)-2-oks[omicron]piperidin-3-il]-lH-imidazol-4-il}pentanamid (2S)-N-[I -(1 -benzil-2-oksopiperidin-3-il)-lH-imidazol-4-il]-2-{[(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]amino}pentanamid N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{[(2S)-1 -(2,2-dimetilpropil)azetidin -2-il]metil}-l H-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -({(2S)-1 -[(2S)-2-hidroksibutiljazetidin -2-il}metil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; terc-butil 3-{[4- ({N-[(2S)-6,8-difluoro-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalil}amino)-lH-imidazol-l -il]metil}-3-hidroksiazetidine-l -karboksilat N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{[1 -(2,2-dimetilpropil)-3-hidroksiazetidin-3-il]metil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-{ 1 -[(3S,4R)-1 -benzil-4-{2-[(2,2-dimetilpropil)amino]etil}pirolidin-3-il]-lH-imidazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{t(2,2-dimetilpropil)amino]metil}-45-difluorofenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-{1 -[2-({3-[acetil(metil)amino]pirolidin-l -il}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-N-2- [(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-{ 1 -[2-( {[(1 R,2R)-2-(benziloksi)ciklopentil]amino} metil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}- N-2-[(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-(l -{2-[(4-acetil-l,4-diazepan-l -il)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8- difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-t(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[2-(3-hidroksipiperidin-1 -il)etil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -t2-({[(l - etilpiperidin- 3- il)metil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-{1 -[2-({[(3R ) -1 -acetilpirolidin-3-il]amino}metil)fenil]-I H-imidazol-4-il}-N- 2- [(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(4-etilpiperazin-1 - il)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[(lS,2R)-2-, hidroksi-2,3-dihidro- HI-inden-1 -il]amino}metil)fenil]-HI-imidazol-4-il}-L-norvalinarnid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{ 1 -[2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-t(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-tl -(2-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]metil}fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[2-(2-okso-1,3- oksazinan-3-il)etil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-(l -{2-[(biciklo[l.l.l]pent-l -ilamino)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8- difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(2-propoksietil)amino]metil} fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[(l - izobutirilpiperidin-3-il)metil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-{1 -[2-({[(lR,2R)-2-(benziloksi)cikloheksil]amino}metil)fenil]-lH-imid 4-il}-N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[2-(dimetilamino)- 2-oksoetil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-(2,3-dihidro-1H- indol-1 -ilmetil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-[l -(2-{[(2,4-difluorobenzil)amino]metil}fenil)-lH-imidazol-4-il]-N-2-[(2S 6,8- difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{ 1 -[2-({[2-(2-fluorfenoksi)etil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-{1 -t2-({[2-(dietilamino)etil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8- difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{ 1 -[2-({[2-(2-okso-1,3- oksazolidin-3-il)etil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[2-(2-oksoimidazolidin-1 -il)etil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[2-(3-metil-1H- pirazol-1 -il)etil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[l - (hidroksimetil)pentil]amino}rnetil)fenil]-lH-iiTiidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(2-izopropoksietil)amino]metil} fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[(lR)-l - (hidroksimetil)propil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-{1 -[2-({[l -(4-hlorbenzil)-2-hidroksietil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}- N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[(l,3-dimetilpirolidin-3-il)metil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftaien -2-il]-N-{l -[2-({[(l,3-dimetilpirolidin-3-il)rnetil]amino}rnetil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-(l -{2-[(4-acetilpiperazin-l -il)metil]fenil}-lll-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-{1 -[2-({[(l -terc-butil-5-oksopirolidin-3-iI)metil]amino}rnetil)fenil]-lH-imidazol- 4-il}-N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(2-metoksietil)amino]metil}fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-iI]-N-[l -(2-{[(2-etoksietil)amino]metiI} fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[2-(diizopropilarnino)etil]amino}metil)feniI]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinarnid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-ilJ-N-{l -[2-({[3-(lH-imidazol-1 - il)propil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[(lS)-l - (hidroksimetil)-2,2-dimetilpropil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,23,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[(lS)-l -metil-2- (metilamino)-2-oksoetil]arnino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[2-(dimetilamino)- 1 -metiletil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(3-metil-5,6-dihidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[(3-metil-1,2,4- oksadiazol-5-il)metil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(2-fenoksietil)amino]metil} fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[metil (1 - metilpirolidin-3-il)amino]metil} fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil} fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[(lS,2S)-l - (hidroksimetil)-2-metilbutil]amino}metil)fenil]-l H-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[2-(2-oksopirolidin- 1 -il)etil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(2,3-dihidro-1H- inden -2-ilamino)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-{1 -[2-({[(2-(acetilamino)etil]amino}metil) fenil]-lH-imidazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8- difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-{1 -[2-({[(lR)-l -benzil-2-hidroksietil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-N-2- [(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(2-metilcikloheksil)amino]metil}fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[(lS)-l - (hidroksimetil)-2-metilpropil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-(pirolidin-l - ilmetil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N- {1 -[2-({ [3-(benziloksi)-2-hidroksipropil]amino} metil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}-N-2- [(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(2-hidroksi-3-fenoksipropil)amino]metil} fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvaIinamid; N-(l -{2-[(terc-butilamino)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-N-2- [(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[(5-metilizoksazol- 3-il)metil]amino}metil)fenil]-lH-imida2ol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[({[(2R)-l - etilpirolidin -2-il]metil}amino)metil]feniI}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-(l -{2-[({2-[butil(metil)amino]etil}amino)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-(l -{2-[({2-[butil(metil)amino]etil}amino)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-ill-N-(l -{2-[(prop-2-in-l - ilamino)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difIuoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[(3-etilizoksazol-5- il)metil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-{1 -t2-({[2-(dietilamino)etil](metil)amino}mctil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-N-2- [(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-[l -(2-{[(24erc-butoksietil)amino]metil}fenil)-lH-irnidazol-4-il]-N-2-[(2S)-6,8- difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[({[(2S)-l - etilpirolidin -2-il]metil}amino)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[l -(2,2-dimetilpropanoil)pirolidin-3-il]amino}metil)fenil]-lM-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[l - (hidroksimetil)butil]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l,-(2-{[(l,l - dioksidotetrahidro- 3-tienil)amino]metil}fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-[l -(2-{[(lR)-l -cikloheksiletil]amino}-l,l -dimetil-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-N- 2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[1,1 -dimetil-2-okso-2- (3-fenilpirolidin-l -il)etil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(1,1 -dimetil-2-{[(5- metil-2-furil)metil]amino}-2-oksoetil)-l H-imidazol-4-iI]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[l - (metoksimetil)propil]amino}-l,l -dimetil-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[l - (metoksimetil)propil]arnino}-l,l -dimetil-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvialinamid; N-(l -{2-[(3,4-difluorobenzil)amino]-l,l -dimetil-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-N-2- [(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(4-fluorbenzil)amino]-l,l -dimetil-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[2-(2-furil)etil]amino}-l,l -dimetil-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-(l -{2-[benzil(etil)amino]-l,l -dimetil-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8- difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(1,1 -dimetil-2-{metil[2-(lH-pirazol-l -il)etil]amino}-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-[l -(2-{[(lS)-l -cikloheksiletil]amino}-l,l -dimetil-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-N- 2-[(2S)-6,8-difluoro-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-(l -{2-[(2,4-difluorobenzil)amino]-l,l -dimetil-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-N-2- [(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluor- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{1,1 -dimetil-2-[metil(2-piridin -2-iletil)amino]-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(4-hidroksitetrahidro- 2H-tiopiran-4-il)metil]amino}etil)-lH-imidazol-4-ilJ-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(2-metoksi-l - metiletil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(2-metoksi-l - metiletil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(3-etoksipropil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(3-metoksipropil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(2-izopropoksietil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(2-izopropoksietil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(2S)-tetrahidrofuran -2-ilmetil]amino}etil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(2S)-tetrahidrofuran -2-ilmetil]amino}etil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-[l -(2-{[(lR)-l -cikloheksiletil]amino}etil)-lH-imidazol-4-il]-N-2-[(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(3-izopropoksipropil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difiuoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[2-(metiltio)etil]amino}etil)-lH-imidazoi-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(tetrahidro-2H- piran-3-ilmetil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(2R)-tetrahidrofuran -2-ilmetil]amino}etil)-lH-irnidazol-4-il]-L-norvalinarnid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(2-metoksietil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinarnid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-ill-N-[l -({1 -[(2S)-2-hidroksibutiljpirolidin -2-il}metil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{[1 -(2,2-dimetilpropil)-3-hidroksipiperidin-3-il]metil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-i]l-N-[l -({1 -[(2S)-2-hidroksibutiljpirolidin -2-il}metil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{ 1 -[2-({[(1,3-dimetilpirolidin-3-il)metil]amino}metil)-4,5-difluorofenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-(l -{2-[({2-[butil(metil)amino]etil}amino)metil]-45-difluorofenil}-lH-imidazol- 4-il)-N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[1 -(2,2-dimetilpropil)- 2-oksopirolidin-3-il]-lH-imidazol-4-il}-L-norvaIinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{(lS)-2-[(3-metoksipropil)amino]-l -metiletil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[(l - hidroksicikloheksil)metil]amino}karbonil)ciklobutil]-lH-irnidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-[l -(2-{[(3,4-difluorobenzil)amino]karbonil}ciklobutil)-lH-imidazol-4-il]-N-2-[(2S)- 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamide; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(2-metilbenzil)amino]-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-okso-2-[(tetrahidro- 2H-piran -2-ilmetil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-(l -{2-[(34-difluorobenzil)amino]-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8- difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-[l -(2-{[(lS)-l -cikloheksiletil]amino}-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-N-2-[(2S)-6,8- difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(4-fluorbenzil)amino]-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinarnid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[2-(2-furil)etil]amino}-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinarnid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[metil(2-piridin-2- iletil)amino]-2-oksoetil}-lH-irnidazol-4-il)-L-norva]inarnid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4 tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(5-metil-2-furil)metil]aim^o}-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinarnid; N-(l -{24(24-difluorobenzil)amino]-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8- difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-[l -(2-{[(lR)-l -cikloheksiletil]amino}-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-N-2-[(2S)-6,8- difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-okso-2-{[(2R)-tetrahidrofuran -2-ilmetil]amino}etil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-(l -{2-[benzil(etil)amino]-2-oksoetil}-lH-imidazoi-4-il)-N-2-[(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[1 -(tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)azetidin-3-il]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -({(2S)-1 -[(2S)-2-hidroksipropiljazetidin -2-il}metil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronafta)en -2-il]-N-{l -[2-({[l - (trifluoracetil)pirolidin-3-il]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-dinuoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[2-({[l -(2,2,2-trifluoretil)pirolidin-3-il]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(3-metoksipropil)amino]-l -metil-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)metil]fenil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2 3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-l -il]metil}fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[4-(trifluoracetil)piperazin-l -il]metil}fenil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{(lS)-2-[(2-metoksietil)amino]-l -metiletil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinarnid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[(1S)-1 -metil-2-{metil[(l -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]amino}etil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinarnid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[(1S)-1 -metil-2-(5- okso-14-diazepan-l -il)etil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-dif luoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[(1S)-1 -metil-2-{metil[2-(lH-pirazol-4-il)etil]amino}etil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{(lS)-2-[(3-etoksi-2- hidroksipropil)amino]-l -metiletil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{(lS)-2-[(2-metoksi-1 - metiletil)amino]-l -metiletil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[(lS)-2-{[(lS)-2-metoksi-1 -metiletil]amino}-l -metiletil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[(1S)-1 -metil-2-{metil[(l -metil-1 H-imidazol -2-il)metil]amino}etil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-iIl-N-{l -[2-({[l - (trifluoracetil)piperidin-4-il]amino}metil)fenil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(l - hidroksiciklopentil)metil]amino}-l,l -dimetil-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[4-(2-metoksietoksi)piperidin-l —il]—1,1 -dimetil-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(l - hidroksiciklobutil)metil]amino}-l, 1 -dimetil-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(2-hidroksi-2-fenilpropil)(metil)amino]-l,l -dimetil-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(l - hidroksiciklopentil)metil]amino}-l -metil-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-[l -(2-{[(l - hidroksiciklobutil)metil]amino}-l -metil-2-oksoetil)-lH-imidazol-4-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[(2-hidroksi-2-fenilpropil)(metil)amino]-l -metil-2-oksoetil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{1 -metil-2-okso-2- [(tetrahidro- lH-pirolizin-7a(5H)-ilmetil)amino]etil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{2-[2-(2-hidroksietil)piperidin-1 -il]-1 -metil-2-oksoetil} -1 H-imidazol-4-i l)-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[1 -({[1 - (rnetoksimetil)propil]amino}karbonil)propil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[1 -({[1 - (rnetoksimetil)propil]arnino}metil)propil]-lH-irnidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[(lS,2S)-2-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]karbonil}ciklobutil]-lH-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidronaftaien -2-il]-N-{l -[(lR,2R)-2-({[l - (metoksimetil)propi]lamino}carbonil)ciklobutil]-I H-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-{1 -[(1 -benzil-4-etilazetidin -2-il)metil]-lH-imidazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-{l -[1 -({[(1 - hidroksiciklobutil)metil]amino}karbonil) propil]-I H-imidazol-4-il}-L-norvalinamid; N-{1 -[(4-benzilmorfolin-3-il)metil]-lH-imidazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-(l -{[4-(ciklopropilmetil)morfolin-3-il]metil}-lH-imidazol-4-il)-N-2-[(2S)-6,8- difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{1 - [(dimetilamino)metil]ciklopropil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; N-{1 -[(4-benzilmorfolin -2-il)metil]-lH-imidazol-4-il}-N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-L-norvalinamid; N-2-[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-il]-N-(l -{1 - [(izopropilamino)metil]ciklopropil}-lH-imidazol-4-il)-L-norvalinamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Farmaceutska kompozicija za lečenje oboljenja ili stanja odabranog iz grupe koju čine: Alchajmerova bolest, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozom, cerebralna amiloidne angiopatija, prion- posrednovana oboljenja, inkluzioni miozitis, Sloga, multipla skleroza, povreda glave, blaga kognitivna oštećenja i Daunov sindrom kod sisara, naznačena time, što sadrži količinu jedinjenja iz zahteva Ikoja je efikasna u inhibiciji proizvodnje Ap -peptida ili u lečenju naznačenog oboljenja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiva nosač.
15. Farmaceutska kompozicija za lečenje oboljenja ili stanja odabranog iz grupe koju čine: Alchajmerova bolest, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozom, cerebralna amiloidne angiopatija, prion- posrednovana oboljenja, inkluzioni miozitis, šloga, multipla skleroza, povreda glave, blaga kognitivna oštećenja i Daunov sindrom kod sisara, naznačena time, što sadrži količinu jedinjenja iz zahteva 7 kojaje efikasna u inhibiciji proizvodnje Ap -peptida ili ili u lečenju naznačenog oboljenja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiva nosač.
16. Postupak za lečenje oboljenja ili stanja odabranog iz grupe koju čine: Alchajmerova bolest, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozom, cerebralna amiloidne angiopatija, prion- posrednovana oboljenja, inkluzioni miozitis, sloga, multipla skleroza, povreda glave, blaga kognitivna oštećenja i Daunov sindrom kod sisara, koji obuhvata administraciju naznačenom sisaru količinu jedinjenja iz zahteva 1 kojaje efikasna u inhbiciji A(3 proizvodnje ili lečenju naznačenog oboljenja ili stanja.
17. Postupak za lečenje oboljenja ili stanja odabranog iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozom, cerebralna amiloidne angiopatija, prion- posrednovana oboljenja, inkluzioni miozitis, sloga, multipla skleroza, povreda glave, blaga kognitivna oštećenja i Daunov sindrom kod sisara, koji obuhvata administraciju naznačenom sisaru količinu jedinjenja iz zahteva 7 kojaje efikasna u inhbiciji A(3 proizvodnje ili lečenju naznačenog oboljenja ili stanja.
18. Postupak za lečenje oboljenja ili stanja povezanih sa moduliracijom putanje Notch signalizacije, koji obuhvata jedinjenje Formule I prema zahtevu 1, ili njenu farmaceutski prihvatljive soli.
19. Farmaceutska kompozicija za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa modulacijom putanje Notch signalizacije, naznačena time, što sadrži jedinjenje Formule 1 prema zahtevu 1, ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
RSP-2008/0139A 2005-09-22 2006-09-11 Jedinjenja imidazola za lečenje neuroloških poremećaja RS20080139A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71952105P 2005-09-22 2005-09-22
PCT/IB2006/002753 WO2007034326A2 (en) 2005-09-22 2006-09-11 Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20080139A true RS20080139A (sr) 2009-05-06

Family

ID=37739128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0139A RS20080139A (sr) 2005-09-22 2006-09-11 Jedinjenja imidazola za lečenje neuroloških poremećaja

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7781435B2 (sr)
EP (1) EP1940802A2 (sr)
JP (1) JP2009508934A (sr)
KR (1) KR20080040010A (sr)
CN (1) CN101282941A (sr)
AR (1) AR055205A1 (sr)
AU (1) AU2006293619A1 (sr)
BR (1) BRPI0616141A2 (sr)
CA (1) CA2619068A1 (sr)
CR (1) CR9815A (sr)
EA (1) EA200800659A1 (sr)
EC (1) ECSP088280A (sr)
GT (1) GT200600425A (sr)
IL (1) IL189524A0 (sr)
MA (1) MA29793B1 (sr)
NL (1) NL1032552C2 (sr)
NO (1) NO20081845L (sr)
PE (1) PE20070617A1 (sr)
RS (1) RS20080139A (sr)
TN (1) TNSN08138A1 (sr)
TW (1) TW200804300A (sr)
UY (1) UY29806A1 (sr)
WO (1) WO2007034326A2 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1730119T3 (da) * 2004-03-23 2008-08-11 Pfizer Prod Inc Imidazolforbindelser til behandling af neurodegenerative forstyrrelser
AU2006293619A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders
FR2913886B1 (fr) 2007-03-22 2012-03-02 Guerbet Sa Utilisation de nanoparticules metalliques dans le diagnostique de la maladie d'alzheimer
RU2018101897A (ru) * 2015-06-22 2019-07-24 Сумитомо Дайниппон Фарма Ко., Лтд. Бициклическое гетероциклическое амидное производное
JP6896701B2 (ja) 2016-02-26 2021-06-30 大日本住友製薬株式会社 イミダゾリルアミド誘導体
AU2022339841A1 (en) 2021-09-01 2024-03-28 Springworks Therapeutics, Inc. Synthesis of nirogacestat

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5401851A (en) 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
JPH07101958A (ja) 1992-10-16 1995-04-18 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
DE19629816A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
ZA987385B (en) 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
ZA987383B (en) 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6828331B1 (en) 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
CO5160260A1 (es) 1999-02-19 2002-05-30 Lilly Co Eli Secretagogos de la hormona del crecimiento derivados de imi- dazol 1,4- substituido
US6323315B1 (en) 1999-09-10 2001-11-27 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin peptides
DE10019755A1 (de) 2000-04-20 2001-11-08 Bayer Ag Neue Aminoaryl/cycloalkylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
JP2003534377A (ja) 2000-05-30 2003-11-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作働薬
GT200100147A (es) * 2000-07-31 2002-06-25 Derivados de imidazol
WO2002040445A1 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
PL370989A1 (en) 2001-12-21 2005-06-13 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
RS52552B (sr) 2002-06-05 2013-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Antagonisti, peptidnog receptora koji je u vezi sa kalcitoninskim genom
JP2004089937A (ja) 2002-09-03 2004-03-25 Seiwa Pro:Kk 食品破砕処理装置及びこれを備えた食品分解処理装置
JP2006504796A (ja) 2002-10-09 2006-02-09 ファイザー・プロダクツ・インク 神経変性性障害を処置するためのチアゾール化合物
MXPA05003432A (es) 2002-10-09 2005-07-05 Pfizer Prod Inc Compuestos pirazoles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
JP2006182648A (ja) 2003-04-08 2006-07-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ７員複素環誘導体
MXPA05012196A (es) 2003-05-12 2006-02-08 Pfizer Prod Inc Compuestos de isoxazol e isotiazol para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
CA2533554A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Pfizer Products Inc. 6-membered heteroaryl compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
MXPA06001480A (es) 2003-08-06 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Compuestos de oxazol para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
EP1658072A4 (en) 2003-08-21 2009-03-25 Pfizer Prod Inc Compounds for the Treatment of Neurodegenerative Diseases
GB0329275D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
DK1730119T3 (da) * 2004-03-23 2008-08-11 Pfizer Prod Inc Imidazolforbindelser til behandling af neurodegenerative forstyrrelser
US7384968B2 (en) 2004-04-01 2008-06-10 Pfizer Inc. Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7163942B2 (en) 2004-04-01 2007-01-16 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7309709B2 (en) 2004-04-01 2007-12-18 Pfizer Inc. Thiazole sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7232820B2 (en) 2004-04-01 2007-06-19 Pfizer Inc Thiadiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7220865B2 (en) 2004-04-01 2007-05-22 Pfizer Inc Isoxazole-and isothiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US20050222227A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Pfizer Inc Oxazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
AU2006293619A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007034326A2 (en) 2007-03-29
TNSN08138A1 (fr) 2009-07-14
ECSP088280A (es) 2008-04-28
AR055205A1 (es) 2007-08-08
AU2006293619A1 (en) 2007-03-29
CA2619068A1 (en) 2007-03-29
US7781435B2 (en) 2010-08-24
EP1940802A2 (en) 2008-07-09
US20100184737A1 (en) 2010-07-22
MA29793B1 (fr) 2008-09-01
NL1032552C2 (nl) 2007-09-25
KR20080040010A (ko) 2008-05-07
NO20081845L (no) 2008-06-19
CN101282941A (zh) 2008-10-08
CR9815A (es) 2008-04-16
NL1032552A1 (nl) 2007-03-23
GT200600425A (es) 2007-05-08
IL189524A0 (en) 2008-08-07
BRPI0616141A2 (pt) 2011-06-07
WO2007034326A3 (en) 2007-08-30
TW200804300A (en) 2008-01-16
EA200800659A1 (ru) 2008-08-29
JP2009508934A (ja) 2009-03-05
UY29806A1 (es) 2007-04-30
PE20070617A1 (es) 2007-07-18
US20070066613A1 (en) 2007-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2308441T3 (es) Compuestos de imidazol para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
EP3893871B1 (en) Benzimidazolone derivatives, and analogues thereof, as il-17 modulators
CN101189228A (zh) 用作i型甘氨酸转运抑制剂的二环[3.1.0]杂芳酰胺
AU2009249872A1 (en) Phenyl or pyridinyl substituted indazoles derivatives
AU2007334659A1 (en) Indazolyl ester and amide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders
BRPI0719002A2 (pt) Compostos de pirazol e triazol substituídos como inibidores de ksp
US20100184737A1 (en) Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders
JP6317345B2 (ja) ウレア化合物および酵素阻害剤としてのそれらの使用
KR101304802B1 (ko) 3-(벤질아미노)-피롤리딘 유도체 및 이의 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의 용도
US8410135B2 (en) 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
MXPA06009686A (en) Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
KR20220052934A (ko) 치환 1,3-페닐 헤테로아릴 유도체 및 질환 치료에서의 이의 용도
HK1099756B (en) Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CN101939300A (zh) 作为大麻素cb1受体调节剂的4,5-二氢-(1h)-吡唑衍生物
HK1147262A (en) 4,5-dihydro-(1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators