TW200804300A - Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders - Google Patents

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TW200804300A
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amino
ethyl
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Michael Aaron Brodney
Yuhpyng Liang Chen
Karen Jean Coffman
Edward Kleinman
Neill O
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Pfizer Prod Inc
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Description

200804300 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種治療哺乳動物（包括人類）之神經變性 與/或神經病變，如：阿茲海默氏症之方法。本發明亦有關 抑制哺乳動物（包括人類）體内Αβ_肽產生，因為其會形成澱 粉狀蛋白質之神經沉積物。更特定言之，本發明係有關一 種咪唑化合物、含有此等化合物之醫藥組合物及使用此等 化合物之方法，亦即用於治療與Αρ·肽之產生相關之神經變 性與/或神經病變，如：阿茲海默氏症。 【先前技術】 癡呆症係由許多不同病理過程造成e造成癡呆症之最常 見病理過程為阿兹海默氏症（AD)、腦部澱粉狀蛋白質血管 病（CAA)與蛋白病毒媒介之疾病。AD影響85歲以上幾近半 數人口，為全美國族群人數增加最快的一群。因此估計在 下一個世紀中期以前，AD患者將由約4百萬人增加至約1千 4百萬人。 AD之治療法典型地需要家庭成員支持。定期刺激記憶力 之訓練已顯示可減緩但無法中止記憶力喪失。有幾種藥 物’例如：AriceptTM可治療AD。 AD之特徵為腦中細胞外沉積不可溶之所謂之澱粉狀蛋 白質斑’及神經元中出現異常損傷，稱為神經纖維糾結。 斑之形成增加與AD危險提高有關。事實上，出現澱粉狀蛋 白質斑及神經纖維糾結時，即為病理上診斷AD之… 113907.doc 200804300 澱粉狀蛋白質斑之主要成份為澱粉狀蛋白質Ap_肽，亦稱 為Αβ-肽，其係由數種包括38、4〇、42或43個胺基酸之蛋白 Αβ1-40、Αβ!·。與 Api 肽。Αβ- 質組成，分別稱為Αβ^38、 肽被認為會破壞神經細胞，其部份原因為其於活體外與活 體内對神經元有毒性。 Αβ肽係衍生自大型澱粉狀蛋白質前體蛋白質（Αρρ蛋白 質）’其係由四種包含695、714、751或771個胺基酸之蛋白 質組成，分別稱為ΑΡΡό95、Αρρ7ΐ4、ΑΡρ751與App77i。咸信 由蛋白酶裂解不同ΑΡΡ蛋白質中明確胺基酸序列，產生Αρ 肽。此種蛋白酶稱為，，分泌酶，，，因為其所產生之Αβ_肽係由 細胞分泌至細胞外環境中。此等分泌酶分別依據其裂解後 所產生之Αβ-肽命名。產生Αβ_肽之胺基末端之分泌酶稱為 β-分泌酶。產生Αβ-肽之羧基末端之分泌酶稱為分泌酶。 本發明係有關一種抑制Αβ-肽產生之新穎化合物、含該等 化3物之醫樂組合物及使用此等化合物治療神經變性與/ 或神經病變之方法。 【發明内容】 本發明係有關一種化合物
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7與Α如下文中定義。式！化合 物具有抑制產生Αβ-肽之活性。本發明亦有關包含式〗化合 113907.doc 200804300 物之醫藥組合物與其於治療哺乳動物疾病與病變，例如： 神經變性與/或神經病變，例如：阿茲海默氏症上之方法。 一項具體實施例中，本發明係有關一種式I化合物
0 R9〇 0 S 其中A不存在或係選自：1-z_丨&amp;與sq2 ; Z係選自 i-CHr-CI^OH^-CI^CVCs 烷基 烷氧基）、-CH(NR9R1G)、-CH(CH2(OH))、烷 基）(OH))與-CI^C^CVC^烷基）((^^4烧基）(〇H)); R1係選自：-cvcm烷基、-c2-c2。烯基、-c2-c2G炔基、 Cl C2G燒氧基、_C2-C2〇浠氧基、-Ci-C20經基烧基、-C3-C8 環烧基、苯并（C3_C8環烷基）、苯并（〇：3-(：8雜環烷基）、-c4-c8 環烯基、-(CyCn)雙-或三環烷基、苯并（c5_cn)雙-或三環 烧基、（C7-Cn)雙-或三環烯基、（3-8員）雜環烷基、-C6-C14 芳基與（5-14員）雜芳基，其中Ri可視需要經Ria取代， 其中Rla每次出現時，分別獨立選自：_〇H、鹵基、_Cl_C6 烷氧基、-CN、-N02、-NR9R1()、-c(=o)nr9r10、 _C(=〇)Ru、-C(=0)0R12、s〇2 NR9R10 “s(〇)n_Rli、c3 Ci5 環烧基、_C4-C15環烯基、-(c5_Cll^_或三環烧基、-(c7_Cii) 雙-或三環烯基、-(4_20員）雜環烷基、-c6-c15芳基、-(5-15 員）雜芳基、-C6-C15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基； 其中該Rla之烷氧基、環烷基、環烯基、雙-或三環烷基、 雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳 氧基分別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自Rlb基團之 取代基取代； 113907.doc 200804300 其中Rlb每次出現時，分別獨立選自：-〇H、_Ci_Ci2烧基、 -c2-c12烯基、-c2-Cl2炔基、-Cl_c6烷氧基、-Ci_Ci2烧氧基 烧基-C^Cu羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6块氧基、齒 基、-CN、-N02、-NR9R10、-c( = o)nr9r1()、_c(==〇)Rll、 -C(=0)0R12、_s〇2-NR9Rl〇、-S(〇)n_Rll、-(：3-(：15環烷基、 -CrC&quot;環烯基、-·或三環烷基、_((：7411)雙·或三 環烯基、-(4-20員）雜環烷基、-c6-c15芳基、_(5_15員）雜芳 基、_C6-C15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基； R2係選自：η ' -eves烷基、-c2-c6烯基、_c3_C8環烧基 與-C^C：8環烯基，其中R2可視需要分別獨立經1至3個分別獨 立選自下列之取代基取代：-CrC4烷基（其可視需要經is 3 個i原子取代）、-CrC4烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子 取代）、鹵基與-OH ; 或R與R與可能存在之A基團及R2所附接之氮原子，或當 A不存在時，化1與]^2及]^與&amp;2所附接之氮原子，可視需要共 同形成4至8員環； R 係選自·H'-CrCis烧基、-C2-C6稀基、- C2-C6炔基、-C3-C6 %烧基、環烯基與（3-8員）雜環烷基、-c6_c14芳基與 _(5_ Μ員）雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環 稀基、雜環烷基、芳基或雜芳基分別獨立可視需要經1至3 個刀別獨立選自下列之取代基取代·· -c「c4烷氧基、鹵 基 _〇H、-S(C「C4)烷基、-CrG烷基-C(=0)0R9、-S02R9 與_(夂8員）雜環烷基，其中該烷基、烷氧基、與雜環烷基可 再經1至6個鹵基取代； 113907.doc 200804300 R4為H、-CVC6烧基或鹵基； 或R3與R4可與其所附接之碳原子可視需要形成選自下列 之部份：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、哌 啶基、吡咯啶基、四氳呋喃基與全氫-2H_吡喃，其中該由 R3與R4形成之部份可視需要經1至3個分別獨立選自下列之 取代基取代：-CrC6烷基（其可視需要經個鹵原子取 代）、-CrC6烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、鹵 基、-OH、-CN與烯丙基； R6係選自：H、-Cl-C6烷基、_c2-C6伸烷基、_Ci_C6烷氧 基、鹵基、-CN、弋3-(：12環烷基、-C4_C12環烯基（5-1〇員）雜 芳基與-C6_C1G芳基，其中該…之烷基、伸烷基與烷氧基分 別獨立可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取 代：鹵基與-CN，且其中該R6之環烷基、環烯基、雜芳基與 芳基分別獨立可視需要經丨至3個分別獨立選自下列之取代 基取代&gt; -CrC4烷基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、 -C「C4烷氧基（其可視需要經丨至3個鹵原子取代广鹵基與 -CN ； R為經-C3-c12環烷基、-C4_Ci2環烯基、_(C5_C2。）雙·或三 %烷基、-(C7-C2())雙-或三環烯基、_(3_12員）雜環烷基、·（7_2〇 員）雜雙-或雜三環烷基、-C0_C14芳基、苯并（c3-c8雜環烷 基）、（5-15員）雜芳基、-c6_Ci5芳氧基與兴5_15員）雜芳氧基 取代之Km燒基，其中R7分別獨立經1至6個分別獨立選 自R7a之取代基取代··； 或R為經至少一個烷基取代之_c3_C2〇環烷基、 113907.doc 200804300 _C4-Cl2環烯基、_(C5-C2。)雙-或三環烧基、-(c7-c2。)雙-或三 環烯基、H2員）雜環院基、_(7_2()M)雜雙-或雜三環烧 基、-c6-c14芳基、笨并（CVC8環烧基）、_(5七員）雜芳 f ' _CVCl5芳氧基與-(5_15員）雜芳氧基，其中該環烧基、 衣烯基冑或一 ％燒基、雙_或三環烯基、雜環烧基、雜雙 :或雜三我基、芳基、苯并環烧基、雜芳基、芳氧基與雜 芳氧基可視需要分別獨立經丨至6個分別獨立選自R?a之取 代基取代；且其中該烷基係經R7C取代； 其中R7a每次出現時，分別獨立選自：_〇H、_Ci_Ci2烧基、 -c2-c12稀基、_c2_Ci2块基、_Ci_C6炫氧基、_c心2烧氧基 烧基、-cl基烧基、-㈣稀氧基、μ块氧基、齒 基、-CN、-N02、-NR9R10、_C(=0)nr9r1〇、c( = 〇)Rll、 -C(=〇X、_S〇2_nr9ri。、·8(〇)η_κ&quot;、_c3_Ci5環烧基、 •CrCi5環烯基、-或三環烷基、_(C7_C&quot;)雙-或三 環烯基、-(4-20員）雜環烷基、_C6_Ci5芳基、_(5_15員）雜芳 基、-Q-Cn芳氧基與_(5_15員）雜芳氧基；其中該fa之烷 基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環 烯基、雙-或三環烷基、雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、 雜方基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立可視需要經丨至6個分 別獨立選自R7b基團之取代基取代； 其中R7b每次出現時，分別獨立選自：、_Ci_Ci2烧美、 -c2-c12婦基、_C2_Ci2炔基、_Ci-c6^氧基、_Ci_Ci2^氧土基 烷基、-q-Cu羥基烷基、&lt;2-(：6烯氧基、_c2_c6炔氧基、鹵 基、-CN、-N〇2、-NR9R1。、_c(=〇)nr9r10、、 113907.doc -11 - 200804300 -C 卜 0)0R12、-S〇2-NR9Rl。、_s(〇)nRll、-c3 環烷美 -CrCi5環烯基、-(CVCn)雙-或三環烷基、_(C7-Cm饈: rW - 1;又_或三 衣歸基、-(4_20員）雜環烷基、-CVC15芳基、-(5七。、 v J辱）雜芳 基、-K!5芳氧基與_(5-15員）雜芳氧基； 其中R7C每次出現時，分別獨立選自：-CVC6燒氧Α -CN、Ν〇2、-NR9Rl〇、-C(=〇)NR9Rio、c(=〇)Rl!u -so2-nr9ri。、-S(0)n_Ru、_C3_Ci5環烷基、環烯基、 _(C5_cu)雙·或三環烷基…((：7_〇11)雙-或三環烯基、 員）雜環烷基、-C6-Cl5芳基、-(5-15員）雜芳基、-CPC&quot;芳氧 基與-(5-15員）雜芳氧基；其中該R7。之烯氧基、環烷基、環 烯基、雙-或三環烷基、雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基i 雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立可視需要經1至6個分 別獨立選自R7b基團之取代基取代； 或R6與R7可與其分別附接之碳與氮原子可視需要共同形 成_(5-8員）雜環烷基環、—（5_8員）雜環烯基環或_(6_8員）雜芳 基％，其中該雜環烷基、雜環烯基與雜芳基環分別獨立可 視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：齒基、 -C^C：6烷基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、_Ci_C6烷氧 基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、-Ci_C6羥基烷基、 -OH^ -(CH2)〇.1〇NR9R1^ .(CH2)0.10C(=O)NR9R10&gt; -so2nr9r1〇 與&lt;3-(：12環烷基； R與R 每次出現時，分別獨立選自：Η、-OH、-CVCu 烷基、-c2-c12埽基、_c2_Ci2炔基、_Ci_C6烧氧基、·Ci_Ci2 烷氧基烷基-eve”羥基烷基、氧基、-C2_C6炔氧 H3907.doc -12- 200804300 基、-CpCONRnR12 、-C(=0)Rn 、.C(-〇)〇Ri2 -SCVNRnR12、-S(0)n_Rn、_c3_Cl5環烷基、-C4_Ci5環烯基、 或三環烷基、或三環烯基、_(4_2〇 員）雜環烷基、_C6-C15芳基、-(5-15員）雜芳基、-c6-c15芳氧 基與-(5-1 5員）雜芳氧基，其中該R9與rh)之烷基、烯基、炔 基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、雙_或三 環烷基、雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧 基與雜芳氧基分別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自 R1()a基團之取代基取代； 其中R10a每次出現時，分別獨立選自：_〇H、鹵基、 羥基烷基、-CVC6 烷氧基、_CN、-N02、-NRUR12、 -C(=0)NRnR12、-C( = 0)R&quot;、_c(=0)0Rn、-S02-NR&quot;R12、 -S(〇)nRn、-(：3-(：15環烷基、-C4-C15環烯基、-(c5-cu)雙-或 二環烧基、-(CVCh)雙-或三環烯基、_(4_2〇員）雜環烧基、 -C6-C15芳基…(5·15員）雜芳基、-〇：6-(：15芳氧基與-(5-15員） 雜芳氧基；其中該尺心之烷氧基、環烷基、環烯基、雙-或 三環烷基、雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳 氧基與雜芳氧基分別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自 R1()b基團之取代基取代； 其中R1Gb每次出現時，分別獨立選自：_〇H、鹵基；-CVCu 燒基、-C2-C12稀基、-C2-C12炔基、-CVC6烧氧基、-CVC12 烷氧基烷基-CVCu羥基烷基、&lt;2-(：6烯氧基、-C2-C6炔氧 基、i 基、-CN、-NO:、-NRnR12、-C(=0)NRuR12、 -C(=〇)Ru、-C(=0)0Ru、-S02-NRnR12、-S(0)nRn、-C3-C15 H3907.doc -13- 200804300 環烧基、-C4_C15環烯基、_(C5_Cii)雙-或三環烧基、_(c7_cu) 雙_或三環烯基、-(4_20員)雜環烷基、-c6_Ci5芳基…(5_15 員）雜芳基、-(：6-〇：15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基； 或NR9R1G可形成（4_2〇員）雜環烷基、（5-18員）雜雙-或三環 烷基（5-18員）雜雙_或三環烯基、或_(5-15員）雜芳基，其中 該雜環烷基、雜雙-或三環烷基、雜雙_或三環稀基或雜芳基 可視需要分別獨立經i至6個分別獨立經選自下列之取代基 取代：-cvq烷基、_C2_C6烯基、_C2_C6炔基、-Ci_C6烷氧 基、-c2-c6烯氧基' -C2_C6炔氧基、_Ci_c6羥基烷基、_C2_C6 經基雄基…C2_C6羥基炔基、鹵基、_〇H、_CN、-N〇2、 -nr&quot;r12、-c卜〇)NRiiRi2-C(=〇)Rll、_c(；=〇)〇Rll、,〇^Rll 與-S(〇)n-NRuRU ; R11與R12每次出現時，分別獨立選自：H、_Ci_C8烷基、 3。8環烧基、_c4_c8環烯基、-(q — Cn)雙·或三環烧基、 (c7 cu)雙-或二環烯基' (3_8員）雜環烷基、芳基與 •(5-14員）雜芳基，其中該尺11之烷基可視需要分別獨立經ι ^ 3個分別獨立選自下列之取代基取代：-OH、-CN與_C3_c8 衣烧基其中该烧基之各氯原子可視需要分別獨立被函 原子置換，且其中該Ru之環院基、環縣、雜環烧基、芳 基與雜方基分別獨立可視需要經i至3個分別獨立選自下列 代土取代.鹵基、_Ci_C8烷基（其可視需要經1至3個鹵 原子—取代）、-〇H、.與_c3_C8環烧基；及 η每次出現時，分別獨立為選自0、1與2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽。 H3907.doc 200804300 如上述具體實施例中一方面，R7為經_Ci-c4烧基取代之 烧基、-(4-10員）雜環烷基、_C6-Ci4芳基或_(5-15員） 雜芳基，其中該烷基再經r7c取代，其中r7C為-NR9ri〇。 如上述具體實施例中另一方面，R9為氫或曱基，Rl〇為 -C「C8烧基或-C^C8.環烷基，其中該r1g之烷基或環烷基可 視需要經1至6個選自R1Ga之取代基取代，其中Rl〇a係選自： 齒基、-CVC4烧基、-(：4-0：8環烷基、-(5-15員）雜芳基或-CVC4 &amp;基烧基’或-NR9R1G為-(4-6員）雜環烧基，其可視需要經1 至6個選自：_基、_Cl_C4烷基或_C「C4羥基烷基之取代基 取代。 如上述具體實施例中另一方面，R7為經_C4_C8環烷基、 -(匸5-(：2())雙_或三環烷基、_(4-8員）雜環烷基、—(m員）雜雙 -或雜三環烷基、-cvc&quot;芳基、苯并（c3-c8環烷基）、_(5_15 員）雜芳基取代之-CrC：8烷基，其中R7可視需要分別獨立經i 至ό個分別獨立選自Rh之取代基取代，其中R7a為-NR9Rl0、 鹵基、-CVC4烷基或-CVC4羥基烷基。 如上述具體實施例中另一方面，R7為經_(4_8員）雜環烷基 或-CrC&quot;芳基取代之-Cl_C6烷基，其中R7可視需要分別獨 立經1至6個分別獨立選自Rh之取代基取代，其中R?a為 -NR9R10、鹵基、_0H、_Ci-C4烷基或_Ci_c4轉基烷基，其中 該院基或羥基烷基可視需要經1至6個_基取代。 如上述具體實施例中另一方面，A不存在與R1為苯并 (C^C：6環烷基），其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之 取代基取代· 烧基、鹵基與_〇H ;或A為一; z 113907.doc -15- 200804300 -CH2、-CH(OH)或-CHA-Q 烷基）與 R、_c 1〜10現暴、 -CVC10芳基或（6-10員）雜芳基，其中該烷基、芳基與雜芳義 可視需要分別獨立經1至3個分別獨立選自下列之取代美取 代：-CVC6烷基、_基與-OH; R2為Η或-CVQ烷基；R3為H、 -CH2CH2SCH3、-CH2CH2OCH3 或烧基；…為^^與^^為 Η或-Ci-C6烧基。 另一項具體實施例中，本發明係有關式I化合物 0 R9〇 〇 s 其中A不存在或係選自：-t-, _nJL，-z-L，-ziL與S0: z係選自：-CH2、-CH(OH)、-CH^Ci-C^ 烷基）、-CH^CVC^ 烷氧基）、-CH(NR9R1G)、-CH(CH2(OH))、-chcchccvc^烷 基）（OH))與-CI^C^CVC^烷基烷基）（OH)); R係選自· -C1-C2G烧基、_C2-C20稀基、-C2-C2G快基、 -CrCM烷氧基、-C2-C2G烯氧基、-(VC20羥基烷基、-c3-c8 環烷基、苯并（c3-c8環烷基）、苯并（c3-c8雜環烷基）、-c4-c8 環烯基、-(c5-cn)雙-或三環烷基、苯并（c5-cu)雙-或三環 烷基、（C7_Cn)雙-或三環烯基、-(3_8員）雜環烷基、-C6-Cl4 芳基與-(5-14員）雜芳基，其中R1可視需要經Rla取代； 其中Rla每次出現時，分別獨立選自：-OH、鹵基、_Ci-C0 烷氧基、-cn、-no2、-nr9r1()、-c(=o)nr9r10、-c(=0)Rl1、 -C(=0)0R12、-S02-NR9R1G、-S(0)n-RU、-C3-C15環烷基、 -c4-c15環烯基、-(C5-Cu)雙-或三環烷基、-(C7-Cii)雙-或三 環烯基、-(4_20員）雜環烷基、_C6-C15芳基、_(5_15員）雜芳 基、&lt;6-015芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基； 113907.doc -16- 200804300 其中該Rla之院氧基、環烧基、環烯基、雙-或三環^^笑 雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與^芳 氧基分別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自Rib基團之 取代基取代； 其中Rlb每次出現時，分別獨立選自：-〇H、-Ci-Cu燒其 -c2-c12烯基、-c2-Cl2炔基、-cvg烧氧基、-Cl_Cu燒氧基 烧基-CVCu經基烧基、-C2-C6稀氧基、-C2-C6炔氧基、白 基、-CN、-N〇2、-NR9R10、-C(=0)NR9R10、_c(=〇)Rii、 -C(=〇)〇r12 …S(Vnr9r1。、_s(〇)n Rll、CrC&quot;環烷基、 -C4-C15環烯基、-(c5_cu)雙-或三環烧基、_(c7-cu^_或二 環烯基、_(4-20員）雜環烷基、_CVC15芳基、_(5_15員）雜芳 基、-C6-C15,氧基與-(5-15員）雜芳氧基； R係選自· H、烧基、_C2-C6浠基、_C3-C8環燒基 與CrC8環烯基，其中R2可視需要分別獨立經1至3個分別獨 立選自下列之取代基取代：-cKC4烷基（其可視需要經1至3 個鹵原子取代）、-CrC4烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子 取代）、鹵基與-OH ; 或R1與R2與可能存在之A基團及R2所附接之氮原子，或當 A不存在時，R1與R2及汉1與尺2所附接之氮原子，可視需要共 同形成4至8員環； ' R3係選自烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C6 環烷基、-CrC6環烯基與（3_8員）雜環烷基_C6_C&quot;芳基與 (5-14員）雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯 基、雜環烷基芳基或雜芳基分別獨立可視需要經丨至3個分 113907.doc -17- 200804300 別獨立選自下列之取代基取代：-Cl-C4烷氧基、_基、_〇H、 -SNi-CO 烷基、-CVC4 烷基、-C(=〇)〇R9、_s〇2R9 與 _(3_8 員） 雜環烷基，其中該烷基、烷氧基、與雜環烷基可再經丨至6 個鹵基取代； R4為Η、-(VC6烷基或齒基； 或R3與R4可與其所附接之碳原子可視需要形成選自下列 之部份：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎琳基、哌 啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基與全氫-2H_吡喃，其中該由 R3與R4形成之部份可視需要經丨至3個分別獨立選自下列之 取代基取代：烷基（其可視需要經1至3個鹵原子取 代）、-〇1-(：6烷氧基（其可視需要經1至3個_原子取代）、鹵 基、-OH、-CN與烯丙基； R係达自· H烧基、_(：2-(：6伸烧基、規氧 基、齒基、-CN、-(：3-(：12環烷基、烯基气5_1〇員） 雜芳基與-C6-C1G芳基，其中該汉6之烷基、伸烷基與烷氧基 刀別獨立可視需要經丨至3個分別獨立選自下列之取代基取 代·鹵基與-CN，且其中該R6之環烷基、環烯基、雜芳基與 ^刀別獨立可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代 基取代· -CrC4烷基（其可視需要經個鹵原子取代）、 -Ci-C4烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、鹵基與 -CN ; R係選自· _Cl-C2G烷基、-Ci-C2。烷氧基、-CVCm羥基烷 基C”Cl2i^烷基、_c4-c12環烯基、-(C5_C2G)雙-或三環烷 基（(VC2())雙-或三環烯基、（3_12員）雜環烷基、_(7-20員） 113907.doc •18· 200804300 雜雙-或雜三環貌基、_c6_Ci4芳基、·(5_15員）雜芳基 芳氧基與·(5_15員）雜芳氧基，其中該R7之㈣、烯基 基、燒氧基、烯氧基、快氧基U基、環縣、雙-或三 環烧基、雙·或三«基、雜《基、芳基、雜芳基、芳^ 基與雜芳氧基分別獨立經丨至6個分別獨立選自基團之 取代基取代，或分別獨立經丨至6個分別獨立選自yd基團之 取代基取代； 1 其中R7a每次出現時，分別獨立選自：心心烷氧基、 -CVCu 烷氧基烷基、_NR9Rl。、_c( = 〇)nr9r1g、_C3_Ci5 環烷 基、-(4-20員）雜環燒基、-Μ&quot;芳基…（5_15員）雜^ 基、-匕/丨5芳氧基與_(5_15員）雜芳氧基，其中該“a之烷 基、烧氧基、絲基燒基、㈣基、雜職基、芳基雜芳 基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立經R7b取代； 其中R每次出現時，分別獨立選自：-C2-C12烯基、-C2-C12 炔基、-CVCu羥基烷基、-CrC6烯氧基、_c2_c6炔氧基、 、-C 卜 0)nr9r1〇、_s〇2_nr9r10、_C4_Ci5環烯基、 -(Cs-Cn)雙-或二環烷基、或三環烯基；其中該 R7d之烯基、炔基、經基烧基、烯氧基、快氧基、環稀基、 雙或一衮燒基、雙-或二環浠基分別獨立可視需要經1至6 個分別獨立選自R7b基團之取代基取代； 其中R7b每次出現時，分別獨立選自：_C2-Ci2烯基、_c2_Ci2 炔基、-CVC0烷氧基、_Cl_Ci2烷氧基烷基-Ci_Ci2羥基烷 基、_C2-C6^ 氧基、_C2_C6快氧基、_ 基…CN、_N〇2、 NR9R10、骨0)NR9Rl〇、、c(；=〇)Rll、c(=〇)〇r12、 113907.doc -19- 200804300 -S〇2-NR9R10、π η m ρ、 ）η R 、-C3-Cl5 環烷基、_0：4&lt;15環烯基、 -(〇5_(1111)雙_或三環餘其 土、-(CVCu)雙-或三環烯基、_(4-2〇 員）雜環烷基、-Cpr笔盆 15方基、_(5·15員）雜芳基、-c6-Cl5芳氧 基與-(5-15貝）雜芳氧基； 或R6與R7可與其分別附接之碳與氮原子可視需要形成 T員）雜環燒基環、（5_8員）雜環稀基環或（6_8員）雜芳基 衣〃中。亥雜％燒基、雜環稀基與雜芳基環分別獨立可視 需要經1至3個分g丨丨+i ^ 獨立選自下列之取代基取代：_基、 _Cl-C6烧基（其可視需要經1至3個自原子取代）、-Cl-c6烧氧 基（其可視需要經丨至3個_原子取代）、_c「⑽基烧基、 〇H (CH2&gt; ^ -i〇NR9R10 &gt; -(CH2) $ .1〇C(=0)NR9R10 ' -S02NR9R1G 與·c3_Ci2 環烷基； R與R每次出現時，分別獨立選自：_Η、-C(=0)R13或 -CkC^o烷基，其中R9與Rl0中至少一個為_c卜⑺r1S或 ci-C2〇烷基，且其中各_Ci_C2〇烷基經Rl0a取代； 其中R 0a每次出現時，分別獨立選自·· _Ci_C6烷氧基、 -CN、-N02、-NRUR&quot;、-c(=〇)NRuR12、-C(=0)Ru、-C(=0)ORn、 -S02-NRnR12、-S(〇)n_Rii、_C3_Ci5環烷基、_C4_Ci5環烯基、 -(CfCn)雙-或三環烷基、·（CrCn)雙-或三環烯基、_(4_2〇 員）雜環烧基、-CVC15芳基、-(5-15員）雜芳基、-C6-C15芳氧 基與-(5-15員）雜芳氧基；其中該Ri〇a之烷氧基、環烷基、環 烯基、雙-或三環烷基、雙·或三環烯基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立可視需要經1至6個分 別獨立選自R10b基團之取代基取代。 113907.doc -20· 200804300 其中Rl〇b每次出現時，分別獨立自： 燒基、 -c2-c12烯基、-c2-c12炔基、-Cl-C6^氧基、4·^卜 ^ 烷基-CVCn羥基烷基、-CVC6烯氧基、-C2_C0炔氧義-基 基、-CM、-N〇2、-NRUR12、-C(=0)NRur12 r白 、丄卜 0)R11、 -C(=〇)〇R&quot;、-SCVNrHrU、-S(〇) Rll 丄15¾烷基、 -C4-C15環烯基、-(c5-c&quot;)雙-或三環烷基、气C7_C^雙。、一 環烯基、-(4-20員）雜環烷基…c：6_Ci5芳基、_(5_15員 基、&lt;6-(：15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基； 方
或NR9&quot;可形成（4-20員）雜環烷基、（5_ i 8員）雜雙_或三環 烷基、（5_18員）雜雙-或三環烯基、或_(5_15員）雜芳美，衣 中該雜環烷基、雜雙-或三環烷基、雜雙_或三環烯基^雜^ 基可視需要分別獨立經1至6個分別獨立選自下列之取代某 取代：烷基、-C2_C6烯基、_C2_C6炔基、_Ci_C6烷^ 基、-c2-c6烯氧基、-c2-c6炔氧基、-cvq羥基烷基、_C2_C 羥基烯基、-cvc6羥基炔基、_基、·0Η、_CN、_n〇 -NR&quot;R12、_c(=0)nrur12 “c(=〇)Rll、-c卜〇)〇RU、⑴）^ 與-S(0)nNRuR12 ; R與R母次出現時，分別獨立選自·· H、&lt;广c8^ x、 -C3-cs環烷基、-CVC8環烯基、（〇5_〇11)雙_或三環烷基、 -(C7_cn)雙-或三環烯基、（3_8員）雜環烷基、_C6_Ci〇芳基與 (5-14員）雜芳基’其中該^與^2之烷基可視需要分別獨立 經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：_〇h、{^^與 -C3-Cs環烷基，且其中該烷基之各氫原子可視需要分別獨立 被_原子置換，且其中該Rn與Ri2之環烷基、環烯基、雜環 113907.doc -21 - 200804300 烧基、芳基與雜芳基分別獨立可視需要經1至3個分別獨立 選自下列之取代基取代··鹵基、_Ci_C8烷基（其可視需要 至3個_原子取代）、_〇H、-C]sr與_〇：3-(：8環烷基； RU每次出現時，分別獨立選自··經氧基、_C3-Ci5 環烧基、-C4-Cl5環烯基、-(Cs-Cu)雙-或三環烷基、_(c7-Cn) 雙-或三環烯基、_(4_20員）雜環烷基、-c6_Ci5芳基、_(5_15 員）雜芳基、-C^-Ci5芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基取代之烷 基，其中該R13之烧氧基、環烧基、環烯基、雙_或三環烷基、 雙-或二環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳 氧基可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代： 鹵基、-CrC8烷基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、-〇h、 -CN與-(：3-(：8環烷基； η母次出現時，為分別獨立選自零、1與2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽。 如上述具體實施例中一方面，R7為經R7a取代之_Ci_C8烧 基；R71 -NR9R10 ; R9為 η或甲基；R10為-CVC8烧基；R10a 為-CVC6烷氧基、-(：4-(：8環烷基、-(4-8員）雜環烷基、-C6-C15 芳基或-(5-1 5員）雜芳基，其中該Rih之烷氧基、環烷基、雜 環烧基、芳基、雜芳基分別獨立可視需要經1至6個分別獨 立選自R10b基團之取代基取代；其中汉咖為_基、小H、 -CVC4烧基或-CVC4羥基烷基，其中該RlGb之烷基或羥基烷 基可視需要經1至6個鹵基取代。 如上述具體實施例中另一方面，R7為經R7a取代之_Ci_c8 烧基；R71-C(=〇)NR9R10; R9 為 Η或甲基；R10 為 113907.doc -22- 200804300 基；R1Ga為/广匕烷氧基、-CVC8環烷基、_(4_8員）雜環烷基、 -CrCu芳基或-(5_15員）雜芳基，其中該Rl0a之烷氧基、環烷 基、雜環烧基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別獨 立可視需要經1至6個分別獨立選自Ri〇b基團之取代基取 代；其中尺^為_基、-〇H、-Cl-C4烧基或_Ci_C4羥基烷基， 其中該R10b之烷基或羥基烷基可視需要經丨至6個鹵基取代。 如上述具體實施例中另一方面，A不存在與…為苯并 (CrC6環烷基），其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之 取代基取代：（VC6烷基、鹵基與0H ;或a為一—I ; z為 -CH2、-CH(OH)或-CH(CVC6烧基）與 Ri為 Cl_Ci0烧基、c6-Ci〇 芳基或（6-10員）雜芳基，其中該烷基、芳基與雜芳基可視需 要刀別獨立經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代： C「c6^ 基、！i 基與 0H ;烷基；R34H、 或C 1 -C6烧基。 另一項具體實施例中，本發明係有關式J化合物 〇 R9o 〇 s 其中A不存在或係選自：_z ^與s〇2 ; z係選自：-CH2、_CH(〇H)、烷基）、-CHCCi-C^ 烷氧基）、-CH(NR9R1())、_CH(CH2(0H))、-cj^cha-c^烷 基）(OH))與-(：Η(0：((ν(：4院基烧基）(0H)); R1係選自：-Cd。烷基、_c2-c2()烯基、-(Vc2。炔基、 •Ci-Cw烷氧基、_C2-C2G烯氧基、-Ci-Cz。羥基烷基、-c3-c8 環烧基、苯并（CVC8環烷基）、苯并（C3_C8雜環烷基）、-C4_C8 113907.doc -23- 200804300 環烯基、-(CyCu)雙-或三環烷基、苯并（〇5_(：11)雙_或三環 烷基、-(C7_Cn)雙-或三環烯基、_(3_8員）雜環烷基、·C6_Ci 芳基與-(5-14員）雜芳基、其中R1可視需要經Rla基團取代； 其中Rla每次出現時，分別獨立選自：_0H、齒基、_Ci_c 烷氧基、-CN、-N02、-NR9R1()、-C(=〇)NR9R10、_c(:=〇)Rll、 -C(=〇)0r12、_S〇2_nr9r1。、_s(〇)n_Rn、_C3_Ci5環烷基、 -C4-C15環烯基、-(C5-Cii)雙-或三環烧基、-(c7_cnM_或二 環烯基、-(4-20員）雜環烷基、-C6-C15芳基、_(5_15員）雜芳 基、-(：6-0：15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基， 其中該Rla之烷氧基、環烷基、環烯基、雙_或三環烷基、 雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳 氧基分別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自Rlb基團之 取代基取代； 其中Rlb每次出現時，分別獨立選自·…〇H、_Ci_Ci2烧美、 -c2_c12烯基、-(：2-(：12炔基、氧基、_Ci_Ci2烧氧基 烷基-(VCu羥基烷基、-C2_c0烯氧基、_C2_C6炔氧基、_ 基、-CN、·νο2、-NR9R1()、-c(=〇)NR9Rl〇、_c(=〇)Rll、 评0)0Ru、_s〇2-Nr9r1〇、_s(0)n_Rll、_c”Ci5環烷基、 _€4&lt;15環烯基、_(C5_Cll)雙-或三環烷基、·（(：7·υ雙或三 環烯基、-(4-20員）雜環烷基、_C6_Ci5芳基、_(5·15員）雜芳 基、&lt;6-(：15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基； -c3-c8環烷基 R2係選自：Η、-(VC6烷基、-C2-C6烯基、 與-C3_CS環烯基，其中R2可視需要分別獨立經丨至3個分別獨 立選自下列之取代基取代：-Cl-C4烷基（其可視需要經1至3 113907.doc -24- 200804300 個鹵原子取代）、-CrC4烷氧基（其可視需要經1至3個_原子 取代）、鹵基與-OH ; 或R1與R2與可能存在之A基團及R2所附接之氮原子，或當 A不存在時，R1與R2及R1與R2所附接之氮原子，可視需要共 同形成4至8員環； 1^係選自：-0：6-€14芳基與（5-14員）雜芳基，其中該芳基或 雜芳基分別獨立可視需要經1至3個分別獨立選自丁列之取 代基取代：烷氧基、鹵基、·〇η、-S(CVC4)烷基-CVC4 烧基-C(=〇)〇R9、-S02R9與（3-8員）雜環烷基，其中該烷基、 烷氧基、與雜環烷基可再經丨至6個_基取代； R4為Η、-CVC6烷基或_基； 或R與R可與其所附接之碳原子可視需要形成選自下列 之部份：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、哌 啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基與全氫_2Η-吡喃，其中該由 R與R开》成之部份可視需要經1至3個分別獨立選自下列之 取代基取代：-CrC6烷基（其可視需要經1至3個鹵原子取 代）、-CrC6烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、鹵 基、-OH、-CN與烯丙基； R6係選自：Η、-CVC6烷基、-c2_c6伸烷基、_Ci-C6烷氧 基、_基、-CN、-C3-C12環烷基、-c4_Ci2環烯基（5-1〇員）雜 芳基與-CrCn芳基，其中該R6之烷基、伸烷基與烷氧基分 別獨立可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取 代·鹵基與-CN，且其中該r6之環烷基、環烯基、雜芳基與 芳基分別獨立可視需要經丨至；^個分別獨立選自下列之取代 113907.doc -25- 200804300 基取代：-Ci-C4烧基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、 -CrC4烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、鹵基與 R7係選自：Η、-CrCu烷基、-CVC2。烷氧基、-CVC20羥 基烧基、-C3_C12環烧基、_C4_Ci2環稀基、（C5-C2G)雙·&quot;或三 環烷基、-(CVCm)雙-或三環烯基、（3-12員）雜環烷基、-(7-20 員）雜雙-或雜二環烧基、-C6-C14芳基與- (5-15員）雜芳基， 其中該R7之烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、 環烷基、環烯基、雙·或三環烷基、雙_或三環烯基、雜環烷 基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立可視需要 經1至6個分別獨立選自R7a基團之取代基取代； 其中R7a每次出現時，分別獨立選自：_〇H、_Ci-Ci2烷基、 -c2-c12烯基、-c2_c12炔基、-cvc6院氧基、_Cl_Cl2烧氧基 烷基、-CVCu羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-c2-C6炔氧基、鹵 -C(=0)Ru、 基、_CN、_N02、-NR9R10、-C(=〇)NR9R10、 -C(=0)0R12、 -S02-NR9R10、-S(0)n-Ru 、-〇3-(：15環烷基、 -04-(：15環烯基、_(c5_cu)雙-或三環燒基、_(c7_Cii)雙或三 環烯基、-(4-20員）雜環烷基' _C6_Cis芳基、_(5_15員）雜芳 基、-CpC〗5芳氧基與气5-15員）雜芳氧基；其中該R?a之烷 基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環 烯基、雙-或二環烷基、雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立可視需要經丨至6個分 別獨立選自R7b基團之取代基取代； 其中R7b每次出現時，分別獨立選自：-OH、-GVCu烧基 113907.doc -26- 200804300 _C2-C12^ 基、·C2_Ci2 炔基、_Ci_c6 烧氧基、_Ci_Ci2 烧氧基 烷基-cvc12羥基烷基、_c2_c6烯氧基、_C2-C6炔氧基、鹵 基、-CN、-N02、-NR9R1。、_C(=0)NR9Rl〇、_c(:=〇)Rll、 罐C(=0)〇R&quot;、-S〇2_NR9Rl〇、s(〇)n_Rll、-c3-Cl5環烷基、 _C4_Cl5環烯基、-(C5-Cu)雙-或三環烷基、-(CVCn)雙-或三 環烯基、-(4-20員）雜環烷基、_c0_Ci5芳基、_(5_15員）雜芳 基、-Cs-C!5芳氧基與_(5_15員）雜芳氧基； 或R6與R7可與其分別附接之碳與氮原子可視需要形成 (5-8員）雜環烷基環、（5_8員）雜環烯基環或（6_8員）雜芳基 壤’其中該雜環烧基、雜環烯基與雜芳基環分別獨立可視 需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、 -Ci-C6烷基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、_Ci_C6烷氧 基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、_Ci_C6羥基烷基、 _〇H、-(CH2)零·1〇NR9Ri〇 、_(CH2)零 i〇c(=〇)nr9r10 、 -S02NR9R1()與-C3-Cl2 環烷基； R9與R 每次出現時，分別獨立選自：η、-OH、-Ci-Cu 烷基、-c2-c12烯基、_c2_Cl2炔基、-Ci_C6烷氧基、·Ci_Ci2 烷氧基烷基-CVCu羥基烷基、—(^匕烯氧基、_C2_C6炔氧 基、-C(=0)NRuR12、-(3(=0)1111、_c(=〇)〇R12、-SOrNRWR11、 -S(0)n-Ru、_C3_C15環烧基、_C4-Ci^烯基、_(C5_Cu)t 或二環烷基、-(C7-cn)雙-或三環烯基、_(4_20員）雜環烷基、 -C6-C15芳基、-(5-15員）雜芳基、-C6_Ci5芳氧基與_(5_15員） 雜芳氧基，其中該R9與rig之烷基、烯基、炔基、烷氧基、 烯氧基、炔氧基、環烷基、環烯基、雙_或三環烷基、雙_ 113907.doc •27- 200804300 或二環烯基、雜環烧基、芳基、 # ^甘 雜方基、方乳基與雜芳氧 基分別獨立可視需要經1至6個分 丨口刀別獨立選自R‘基團之取 代基取代； 其中R10a每次出現時，分別獨立選自：领、齒基、々^ 烷氧基、-CN、-N〇2、-NRuRl2、_c(=〇)nr11r12、_c卜⑺rU、 、_s〇2撒hr12、，)η R11、&amp; ^㈣基、 •CVCh環烯基、-或三環烷基、_(C7_Cii)雙·或三 環烯基、-(4-20員）雜環烧基、_c6_Ci5芳基、_(5_15員）雜^ 基、-C^Ci5芳氧基與_(5_15員）雜芳氧基；其中該RlGa之烷氧 基、環烷基、環烯基、雙-或三環烷基、雙_或三環烯基、雜 環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立可視 需要經1至6個分別獨立選自Ri〇b基團之取代基取代； 其中R10b每次出現時，分別獨立選自：_〇H、鹵基；_Ci_Ci2 烷基、-C2-C12烯基、_C2-C12炔基、-(^-(^烷氧基、-CVCu 烧氧基烷基-CrCu羥基烷基、-C2_C6烯氧基、_C2_C6炔氧 基、鹵基、_CN、_N02、-NRnR12、-Ci^CONRnR12、 _C(=〇)Rn、_C( = 0)0R12、_S〇2_NRiiR12、_s(〇)n_Rii、C3 環烧基、-CVCi5環烯基、_(c5_Cll)雙-或三環烷基、-(c7_Cii) 雙-或二環炸基、-(4-20員）雜環烧基、-C6-Ci5芳基、-(5-15 員）雜芳基、-(：6-(：15芳氧基與_(5_15員）雜芳氧基； 或NR9R1G可形成-(4_2〇員）雜環烷基、_(5_18員）雜雙或三 環烷基、-(5-18員）雜雙_或三環烯基、或-(5-15員）雜芳基， 其中該雜環烷基、雜雙-或三環烷基、雜雙-或三環烯基或雜 芳基可視需要分別獨立經1至6個分別獨立選自下列之取代 113907.doc -28 - 200804300
基取代： 氧基、-C2· 經基烯基、-(：2_(：6羥基炔基、鹵基、_〇Ii、_CN、_N〇2、 -NR1 丨R12、-C(=0)NR&quot;ri、c(=〇)r11、-c(=〇)〇Rll、_s(〇)nRll 與-S(0)nNRuRU ; n 其中R11與R12每次出現時，分別獨立選自：H、_Ci_C8烷 基、-CVC8環烷基、_C4_C8環烯基、_((：5-(：11)雙_或三環烷基、 -(CVCu)雙-或三環烯基、_(3-8員）雜環烷基、·C6_Cn芳基與 (5-14員）雜芳基，其中該Rii之烷基可視需要分別獨立經工 -OH、-CN與-C3-C8 至3個分別獨立選自下列之取代基取代： 锿烧基，且其中該烷基之各氫原子可視需要分別獨立被鹵 原子置換，且其中該Rn之環烷基、環烯基、雜環烷基、芳 基與雜芳基分別獨立可視需要經丨至3個分別獨立選自下列 之取代基取代·鹵基、_C「C8烧基（其可視需要經1至3個鹵 原子取代）、-OH、-CN與-(：3-(：8環烷基；及 η每次出現時，分別獨立選自〇、1與2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽。 另一項具體實施例中，本發明係有關式丨化合物， 其中Α不存在； R1為-CVC^o烧基；其中Ri分別獨立經以6個分別獨立選 自R1A之取代基取代； 其中Rla每次出現時，分別獨立選自：_Ci_C6烷氧基、_CN、 •〇3{15環烧基、_(：4-(：15環烯基、_(C5_Cll)雙-或三環烷基、 •(eve&quot;)雙-或三環烯基、_(4-20員）雜環烧基、-C6_Ci5芳基、 113907.doc -29- 200804300 -(5-15員）雜芳基、-c6_Cl5芳氧基與_(5_15員）雜芳氧基； 其中该R 3之環烷基、環烯基、雙-或三環烷基、雙-或三 環稀基、雜環院基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分 別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自Rib基團之取代基 取代； 其中R每次出現時，分別獨立選自：-〇H、_Ci_Ci2烷基、 -c2-c12烯基、_C2-Cl2快基、-Ci_c^氧基、烧氧基 烷基-even羥基烷基、—cvc6烯氧基…C2_C6炔氧基、鹵 基、-CN、-N02、-NVR1。、-C( = 〇)nr9r1。、_c(=〇)Rll、 -C( = 〇)〇Rl2、-S02-NR9R10、_S(〇VRn、-C3-Cl5環烷基、 •CVCu環稀基、-(cvCll)雙-或三環烷基、-(C7_Cn)雙-或三 環稀基、-(4-20員）雜環烧基、_C6_Cis芳基、_(5_15員）雜芳 基、-06-〇15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基； R2係選自：H、-Cl-C6烧基、-C2_C6烯基…C3_C8環烧基 與-C3-C8環烯基，其中R2可視需要分別獨立經丨至3個分別獨 立選自下列之取代基取代：-C1·。4烷基（其可視需要經丨至3 個鹵原子取代）、-c^c：4烷氧基（其可視需要經丨至3個鹵原子 取代）、鹵基與-OH ; R 係選自：h、-cvc6烷基、_c2_C6烯基、_c2_C6炔基、_C3_C6 環烷基、-C「C6環烯基與（3_8員）雜環烷基、_C6_C14芳基與 (5-14員）雜芳基’其中該烧基、烯基、炔基、環烷基、環烯 基、雜環烷基芳基或雜芳基分別獨立可視需要經丨至3個分 別獨立選自下列之取代基取代：_Ci_c4烷氧基、鹵基、-〇H、 -S(Cl-C4)烷基烷基-C(==〇)〇r9、_s〇2R9 與（3_8 員） 113907.doc -30- 200804300 雜環烷基，其中該烷基、烷氧基、與雜環烷基可再經1至6 個鹵基取代； R4為Η、-CVC6烷基或鹵基； 或R3與R4可與其所附接之碳原子可視需要形成選自下列 之部份：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、哌 啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基與全氫-2Η·吡喃，其中該由 R3與R4形成之部份可視需要經1至3個分別獨立選自下列之 取代基取代：-CrQ烷基（其可視需要經1至3個鹵原子取 代）、-CrC^烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、鹵 基、-OH、-CN與烯丙基； R係選自· H、-CrC^烧基、-C2-C6伸烧基、-Ci_C6烧氧 基、鹵基、01、_03&lt;12環烷基、_〇4-(：12環烯基（5-10員）雜 芳基與_C6-C1()芳基，其中該R6之烧基、伸烧基與烧氧基分 別獨立可視需要經i至3個分別獨立選自鹵基與_CN之取代 基取代，且其中該R6之環烷基、環烯基、雜芳基與芳基分 別獨立可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取 代：-CrC4烷基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、-Ci-C4 燒氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、鹵基與_CN; 係 k 自· Η、_Ci-C2G 烧基、-C1-C2。烧氧基、-C1-C20 經 基烷基、-CrCu環烷基、-C4_C12環烯基、-(C5-C2〇)雙-或三 J衣燒基、-(C7-C2G)雙-或三環烯基、（3-12員）雜環烷基、（-7-20 貝）雜雙-或雜三環烷基、_c6_Ci4芳基與（5_15員）雜芳基，其 中该R7之燒基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、 %烷基、環烯基、雙-或三環烷基、雙_或三環烯基、雜環烷 113907.doc -31- 200804300 基、芳基、雜芳基'芳氧基與雜芳氧基分別獨立可視需要 經1至6個分別獨立選自Rh之取代基取代； 其中R a每次出現時，分別獨立選自：-OH、烷基、 c2 c12烯基、_c2_Ci2炔基、_Ci_c6烷氧基、烷氧基 烷基、-CrCu羥基烷基、_C2-C6烯氧基、_c2_C6炔氧基、齒 基、-CN、_no2、_nr9r10、_c( = o)nr9r10、_C( = 0)R11、 -C(=0)0RU、_s〇2_nr9r1〇、_s(〇)n_Rll、-C3_Ci5環烷基、 •c^Ch環烯基、-(C5_Cii^_或三環烷基、_(c7_Cii^_或三 環烯基、-(4-20員）雜環烷基、-CVCh芳基、-(5_15員）雜芳 基、-C^Cu芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基；其中該R?a之烧 基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、環 烯基、雙-或三環烷基、雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、 雜务基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立可視需要經1至6個分 別獨立選自R7b基團之取代基取代； 其中R7b每次出現時，分別獨立選自：_〇H、-CrCu烷基、 -C2-Ci2稀基、-C2_Ci2炔基、-Ci-C6烧氧基、-CrCu烧氧基 烧基-C1-C12經基烧基、-C2-C6稀氧基、-C2_C6炔氧基、鹵 基、-CN、_N02、-NR9R10、-C( = 0)NR9R1()、_C( = 〇)R&quot;、 -C(=0)0R11 . -so2-NR9R10 &gt; -S(0)n-Ru、-CrCwf 烷基、 •CrC!5環烯基、-(C5-Cii)雙-或三環烧基、-(c7_cu)雙-或三 環烯基、-(4-20員）雜環烷基、-CVC”芳基、-(5_1 5員）雜芳 基、&lt;6-(：15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基； 或R6與R7可與其分別附接之碳與氮原子可視需要形成 -(5-8員）雜環烷基環、-(5-8員）雜環烯基環或-(6-8員）雜芳基 113907.doc -32- 200804300 環’其中該雜環烧基、雜環烯基與雜芳基環分別獨立可視 而要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代··鹵基、 -CrC6烷基（其可視需要經丨至3個鹵原子取代）、烷氧 基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、-Ci_C6羥基烷基、 OH、_(CH2)零·10NR9R10、_(Ch2)零 i()C(=〇)nr9r10、 S02NR9R1()與-C3_C12 環烷基； R9與R10每次出現時，分別獨立選自：H、_〇H、- 烧基、_C2-C12烯基、_c2-C12炔基、-Ci-CW氧基、-(VCu 烷氧基烷基-Ci-Cu羥基烷基、_C2_C6烯氧基、_C2_C6炔氧 基、-C(=0)NR&quot;R12、-CPCOR11、-C(==0)〇Rn、_s〇2 nr11r12、 -S(0)n-Rn、_C3-C15環烷基、-C4-C15環烯基、-(C5-Cll)雙一 或二環烷基、-(C^Cn)雙-或三環烯基、气心2〇員）雜環烷基、 -cvc”芳基、_(5_15員）雜芳基、_C6_Ci5芳氧基與_(5_15員） 雜芳氧基，其中該尺9與之烷基、烯基、炔基、烷氧基、 稀氧基、快氧基、環烧基、環稀基、雙·或三環烧基、雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧 基刀別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自R10 a基團之取 代基取代； 其中R1Ga每次出現時，分別獨立選自：_〇H、鹵基、_Ci_C6 烧氧基、-CN、-N02、-NR&quot;RU ' {卜⑺置&quot;^、 -C(=〇)R&quot;、、_s〇2-NR&quot;Ru、s 環烧基、-C4_c15環烯基、-(CVCu)雙-或三環烧基、 雙_或三環烯基、-(4-20員）雜環烷基、_c6_Ci5芳基、_(5-15 員）雜芳基、-CVC”芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基；其中該Rl0a 113907.doc -33- 200804300 之烷氧基、環烷基、環烯基、雙-或三環烷基、雙-或三環烯 基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別獨 立可視需要經1至6個分別獨立選自R1Gb基團之取代基取代； 其中R10b每次出現時，分別獨立選自：-OH、鹵基；-Ci-Cu 烧基、_C2-C12烯基、_c2-C12炔基、-CVC6烷氧基、-Ci-Cu 烧氧基烷基、-CVC12羥基烷基、&lt;2-(：6烯氧基、-C2-C6炔氧 基、鹵基、、_N〇2、-NRUR12、_C(=〇)NRnR12、 C(=0)Rl1、-COCOQR11、-S02-NRnR12、-S(0)n-Rn、-C3_C15 環烧基、-C4-C15環烯基、-(c5-cn：^_或三環烷基、-(c7_Cll) 雙-或三環烯基、_(4_20員）雜環烷基、-c6_Ci5芳基、_(5_15 員）雜芳基、-C6-C15*氧基與-(5-15員）雜芳氧基； 或nr9r1g可形成（4_2〇員）雜環烷基、（5_18員）雜雙_或三環 烧基（5-18員）雜雙-或三環浠基、或_(5_15員）雜芳基，其中 。亥雜％烷基、雜雙_或三環烷基、雜雙·或三環烯基或雜芳基 可視需要分別獨立經1至6個分別獨立選自下列之取代基取 代Cl C6烷基、-CyC6烯基、-CVC6炔基、CrCs烷氧基、 -C2-C6烯氧基、_c2_c6炔氧基、經基烧基、經 土烯基 2&lt;^6私基炔基、基、_〇h、_CN、·Ν02、12 -C(=〇)R 1、-C(=〇)〇Rn、_s(〇) u 與-SiOhNRURU · 1 )n ’ 人出現時，分別獨立選自：H、_Ci_C产 -C3-C8環烷基、_Ca Γ戸陡使 8沉基、 4_C8^烯基、-(C5_Cn)雙-或三環惊其 -(C7-CU)雙，：環嫌其门p、 衣況基、 4 —%烯基、_(3_8員）雜環烷基、 -(5-14員）雜芳基，复&quot; Π)方基與 八中該R之烷基可視需要分別 113907.doc -34- 200804300 至3個分別獨立選自下列之取代基取代·· _〇H、-(：1^與_(^_(^ 環烷基，且其中該烷基之各氫原子可視需要分別獨立被鹵 原子置換，且其中該R11之環烷基、環烯基、雜環烷基、芳 基與雜芳基分別獨立可視需要經1至3個分別獨立選自下列 之取代基取代··鹵基、-C^C：8烷基（其可視需要經丨至3個鹵 原子取代）、-OH、_CN與&lt;3-(：8環烷基；及 η母次出現時，分別獨立選自零、1與2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽。 式I化合物可能具有光學中心，因此可能出現不同對映異 構性與非對映異構性組態。本發明包括所有對映異構物、 非對映異構物及此等式j化合物之其他立體異構物，及立體 異構物之消旋性化合物與消旋性混合物與其他立體異構物 之混合物。 式I化合物之醫藥上可接受之鹽包括其酸加成鹽與鹼加 成鹽。 合適之酸加成鹽係由可形成無毒性鹽之酸形成。其實例 包括（但不限於）：乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸 鹽、苯續酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸 鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二胺四乙 石買酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖 -夂凰截糖駿酸鹽、六氟填酸鹽、海苯鹽（hibenzate)、鹽酸 鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺 酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸 鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸 113907.doc -35- 200804300 鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、 石粦酸鹽/填氫鹽/二氫填酸鹽、焦麩胺酸鹽、水楊酸鹽、糖精 酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸 鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽與辛弗酸鹽（xinofoate salts)。 合適鹼鹽係由可形成無毒性鹽之鹼形成。其實例包括（但 不限於）：鋁、精胺酸、雙苄基乙二胺、鈣、膽鹼、二乙基 胺、二兀醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、曱基葡糖胺、醇胺、 鉀、鈉、三甲醇胺基甲烷與鋅之鹽類。 亦可形成酸之半鹽，例如：半硫酸鹽與半鈣鹽。 有關合適之鹽類可參見”醫藥用鹽類手冊：性質、選擇與 用法（Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties5
Selection，and Use)，作者以还^與 Wermuth(Wiley-VCH， 2002) 〇 式I化合物之醫藥上可接受之鹽可依下列三種方法中一 種或多種方法製備： (i) 由式1化合物與所需酸或鹼反應； (ii) 採用所需酸或鹼脫除式1化合物之合適前體上對酸一 或鹼不安定之保護基或打開合適環狀前體之環，例如：内 酯或内醯胺；或 (111)由式I化合物與適當酸或鹼反應或利用合適離子交 換管柱，轉化成另一種式合物。 所有三種反應均在溶液中進行。所得鹽類可沉殿析出 後，過濾收集或可經由蒸發溶劑後回收。所得鹽之離子化 私度可忐在完全離子化至幾乎未離子化之間變化。 113907.doc -36- 200804300 本發明化合物可能呈連續固態，其範圍為完全非晶形至 完全結晶。f非晶形’係指該物質在分子態時缺乏長範圍之次 序排列，且依溫度而定，可能出現固態或液態之物理性質。 典型地，此等物質沒有獨特之光繞射型態，雖然呈固態， 但較常以液態說明。當加熱時，由固態轉成液態之態化特 欲變化典型為二級（’玻璃態化，）。，結晶，一詞指固相物質内部 結構之分子階段具有規律次序且出現具有明確波烽之獨特 X-光繞射圖形。此等物質充份受熱時，亦會出現液態性質， 但由固態轉成液態之態化特徵變化典型為一級（，熔點，）。 本發明化合物亦可能出現未溶合型與溶合型。本文中採 用，溶合物，一詞說明包含本發明化合物與一個或多個醫藥 上可接受之溶劑（例如：乙醇）分子之分子複合物。，水合物， 一詞用於當該溶劑為水時。 目刚可接受之有機水合物分類系統之定義為隔離位置、 通道或金屬離子配位水合物-參見醫藥固體之多晶型 (Polymorphism ln pharmaceutical s〇Hds)，作者 κ r Morns(Ed· Η· G. Brittain，Marcel Dekker，1995)。隔離位置 水合物為水分子因其中穿插有機分子而隔離，無法直接互 :接觸：通道水合物中’水分子位在鄰接下一個水分子之 匕汔中金屬··離子配位水合物中之水分子與金屬離子 鍵結。 當：劑：水緊密鍵結時，該複合物將具有定義明確之立 ,化予汁里’且不受濕度影響。然而，當溶劑或水之鍵結 微弱時’如同通道溶合物與吸濕性化合物，其水/溶劑含量 113907.doc •37- 200804300 將隨濕度與乾燥條件變化。此等例子中，通常為非化學古十 量 ° 本發明化合物當遇到合適條件時，亦可能出現介晶態（中 間相或液晶)。介晶態為真結晶態與真液態之間之中間物（呈 熔融物或溶液）。起因於溫度變化所致之中間相稱為，向熱 性’，而由添加第二成份（如：水或另一種溶劑）所形成中間 相稱為’感膠性，。有潛力形成感膠性中間相之化合物稱為， 親兩性’，且係由擁有離子性（如：_C〇〇-Na+、_c〇〇-K+或 -s〇3-Na+)或非離子性（如：_N-N+(CH3)3)極性頭端基團之分 子組成㈠目關資料可參見&quot;結晶與極化顯微鏡伽她⑽ the Polarizing Microsc〇pe)，作者1^ H 如灿⑽6與尤
Stuart，第 4版（Edward Arnold，1970)。 下文中統稱之式I化合物包括其鹽類、溶合物、多組成与 合物與液晶，及其鹽類之溶合物、多組成複合物與液晶。 本發明化合物包括如上述定義之式I化合物，包括式Η 合物之所有多晶形與與結晶性質、下文中定義之前藥與; 構物（包括光學、幾何與互變里 k /、構物）與標記同位素之式Ι&gt;Π 合物。 除非本文中另有說明， 係指氮與與R1之間直接鍵 除非本文中另有說明， 基&quot;包括F、C1、仏與工。 否則本文所採用術語&quot;Α不存在，， 結（亦即-N-R1)。 否則本文所採用術語”齒素&quot;與，，鹵 除非本文中另有說明 具有直鏈或分支部份之 ’否則本文所採 飽和單價烴基團 用術語&quot;烷基”包括 。烷基實例包括（但 113907.doc -38- 200804300 不限於）：ψ基、乙基、正基 ^ ^ ^ ，、丙基、與第三丁基。 且=文中另有說明’否則本文所採用術語&quot;稀基&quot;包括 義=實—::Γ炭雙鍵之烧基部份，其中-基如上述定 t實例包括（但不限於）：乙烯基與丙婦基。 包二 巾另有°兒明’否則本文所採用術語&quot;炔基，，包括 m、—個碳.碳參鍵之㈣部份，其中烧基如上述定 、基實例包括（但不限於）：乙炔基與2_丙炔基。 除非本文中另有說明’否則本文所採用術語&quot;烧氧基”係 m 2 土 .其中烷基'如上述定義。&quot;燒氧基&quot;實例包括 嫌丙’甲乳基、乙氧基、丙氧基、τ氧基、戊氧基與 歸丙基氧。 除非本文中另有說明，否則本文所採用術語&quot;稀氧基&quot;係 才曰烯基，其中&quot;烯基&quot;如上述定義。 除非本文中另有說明，否則本文所採用術語”環烧基&quot;包 括非芳香系飽和環狀烧基部份1中燒基如上述定義。環 烧基㈣包括（但不限於）：環丙基、環丁基、環戊基、環己 基與環庚基。，，雙環烧基&quot;與&quot;三環烧基，，為分別由2個或3個環 組成之非芳香系飽和碳環，其中該環共用至少—個碳原 子除非本文中另有s兒明，否則針對本發明之目的，雙環 烧基包括螺環基與稠合環基團。雙環院基實例包括（但不限 於）：雙環-[3.U]·己基、雙環七叫庚」基原冰片基、 螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[43]辛基與螺[4 2]庚基。三 環烧基實例為金㈣基。其他環絲、雙環烧基、與三環 烧基係相關技藝已知，且此等基團均包括在本文&quot;環烧基”、 113907.doc -39- 200804300 &quot;雙環烷基”與&quot;三環烷基，•之定義中。 &quot;環烯基&quot;、，，雙環烯基&quot;與&quot;三環烯基&quot;係指如上述定義之非 芳香系碳環系環烷基、雙環烷基、與三環烷基部份，但其 中包含一個或多個連接碳環組員之碳_碳雙鍵（&quot;内環，，雙鍵、) 與/或個或多個連接碳環組員與相鄰非環礙之碳-碳雙鍵 (外％雙鍵）。環烯基實例包括（但不限於）：環戊烯基、琿 丁稀基與環己烯基，及雙環稀基之不限實例為原冰片稀 基。其他環稀基、雙環稀基、與三環稀基係相關技藝已知， 且此等基®均包括在本文&quot;環稀基，•、”雙環烯基&quot;與 基&quot;之定義中。 —歸 環烷基、環烯基、雙環烷基 或夕個氧代基部份取代之基團 團貝例為氧代環戊基、氧代環 腦醯基。 、與雙環烯基亦包括經一個 。此等具有氧代基部份之基 丁基、氧代環戊烯基與原樟 本文所採用術語”苯并環焓其，，七 衣烷基包括(但不限於)··部份如： 虱示基、二氫化茚基、α苯并環庚烷基，等等。 ^本文中另有說明’否則本文所採物語&quot;芳基&quot;包括 J 除一個氯原子後所衍生之有機基團，如:苯基、 :;至：基、二氨化節基與苟基。&quot;芳基，，包括稠合環基， 其中至少一個環為芳香系。 土 除非本文中另有說明，否則本 環烷基&quot;係指包含一個# γ 扣何》。雜％與&quot;雜 私、 或多個分別選自〇、s與ΝΦ雜盾2 杈佳為1至4個雜原子之非 s '、原子， 芳香系雙環AA巾 ％基。&quot;雜雙環烷基&quot;為非 曰不文來巷，其中該等環妓 「 衣八用1或2個原子，且其令至少 113907.doc 200804300 一個環包合 匕3 —雜原子（0、8或&gt;0。本發明目的之雜雙環烷基 除非本文tb α &gt; 班 Τ 3有說明，否則包括螺環基與稠合環基。”雜三 ^ ^ 為非芳香系二環基，其中該等環互相 環基（換士之廿丄 』口 A办成踢 '之，其中至少2個環共用鴻2個原子，第三個環 ^雜二^中至少—個環共用1或2個原子）。本發明化合物 具體個或多個。、，錢雜原子。一項 雜雙環絲或雜三環烧基中各環包含至Μ 包含至小—、/G至4個雜原子，但其限制條件為至少-個環 雜三環二其：雜原子)。本發明之雜環燒基、雜雙環烧基與 環基（包Γ雜雔=經—個或多個氧代部份取代之環系。雜 環稀基、雜雙二環基）可包括雙鍵或參鍵，例如··雜 為吖呒基、氮計 {職#方香系雜環基實例 娘嗪基、1 2 3 6 '丁貌基、㈣定基、㈣基、氮啤基、 四氨咬喃基：:㈣基、環氧乙燒基、氧雜環丁院基、 氧σ塞吩基、四氫口比口志其 卜 嗎琳基、硫嗎琳 …氧硫心南基、 ㈣基、〜美塞：f基，各琳基、，朵琳基、2Η- 基、二氫吼喃基二烷基、I3·二氧戊環基、吼唾啉 咪唾琳基、咪唾❹^吩基、二氯咬喃基L定基、 [⑴]庚基、嗤雜雙環[3叫己基、3·氮雜雙環 …二氧雜螺“二Γ環-基、认二氧雜螺[4.5]癸基、 雜螺[4.2]庚基。▲ ’心一乳雜螺[4·3]辛基與1，4-二氧 除非本文中另有說明，否貝 包含-個或多個雜或所使用&quot;雜芳基&quot;係指 113907.doc 或N)’較佳為〗至4個雜原子之 -41 · 200804300 芳香系基團。包含一個或多 一加卢达# 雜原子之多玉哀基’其中至少 一個％為方香系之基團為， ^ ^ ^ 7 ，、方基。本發明雜芳基亦包括 經一個或多個氧代部份取 ^ Ά 〇 展糸。雜芳基實例為口比咬 基、哈啩基、咪唑基、嘧嗦 疋 在定基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、 喹啉基、異喹啉基、1234 σ塞吩基 吲哚基 哚ρ井基 吲哚基 呋咱基 ，，，四氧喹啉基、四唑基、呋喃基、 ”了°坐基、嗟唾基”号唾基、異嗟嗤基&quot;比嘻基、 本开咪唾基、苯并0夫喃基、嗜琳基&quot;引唾基&quot;引 酞呼基、三'井基、U，4-三P井基、1，3,5-三呼基、異 1二氧代異吲哚基、嘌呤基”号二唑基、噻二唑基、 本开吱咱基、笨并硫笨基、苯并三嗤基、苯并嘆 。坐基、苯并十坐基、❹琳基、Μ琳基、萘錢、二^ 啥琳基、四氫啥琳基、二氫異啥琳基、四氫異㈣基、苯 开吱喃基&quot;夫喃并㈣基、㈣并㈣基與氮雜心朵基。 除非本文中另有說明，否則所有如上述衍生自煙之基團 均可視需要經一個或多個鹵原子取代（例如：_c^F、 CHF2、_Cf3、-Phcl等等）。 除非本文中另有說明，否則本文中所使用術語&quot;―個或多 個取代基&quot;係1個至依據可利用之鍵結位置可能出現之 數量之取代基。 夕 除非本文中另有說明，否則如上述衍生自烴之基 目女：E A @ Y能 八有至多約1至約20個碳原子（例如：Cl_C2G烷基、 2 &quot; 2 π 基、C3-C2G環烷基、3-20員雜環烷基；C6_C2G芳基、5_2^ 雜芳基，等等），或！至約15個碳原子（例如：Ci_Ci5烷美貝 c2 C15烯基、c3_ci5環烧基、3_15員雜環烧基、C6_C15芳義 113907.doc -42- 200804300 5-15貝雜方基，等等）’或丨至約12個碳原子，或丨至約8個碳 原子，或1至約6個碳原子。 習此相關技藝之人士咸了解，式工之用法係為了方便，且 咸了解本發明包括其中明確說明且示於本文中之各物質。 因此本發明包括各分開物質及式圍内任何與所有組合 與排列。 衍生自如上述化合物之如上述基團可視需要附接c或 N例如·街生自吡咯之基團可為咄咯—1 _基（附接N)或吡咯 3基（附接C)。该基團之名詞亦包括所有可能之互變異構 物。 式I化合物所謂之，前藥’亦在本發明範圍内。因此，某些 式I化合物之衍生物本身之醫藥活性可能低或沒有，當投藥 至體内或體表上時，例如：經由水解法裂解，可轉化成具 有所需活性之式I化合物。此等衍生物稱為，前藥，。有關前 藥用法之進一步資料可參見”作為新穎藥物傳送系統之前 藥（Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，第 14冊，ACS研 究會系列（T. Higuchi與W. Stella)與”藥物設計之生物可逆 性載劑（Bi〇reversible Carriers in Drug Design)，Pergamon Press，1987(E· B· Roche編輯，美國醫藥學會（American Pharmaceutical Association))。 根據本發明之前藥可例如：由相關技藝已知為，，前體部份 基團’’之某些部份置換適當式I化合物上官能基而製成，其 說明於例如：，，前藥設計學（Design 〇f Pr〇drugs)，作者Η·
Bundgaard(Elsevier，1985)。 113907.doc -43- 200804300 根據本發明某些前藥實例包括（但不限於）： ω當式I化合物包含羧酸官能基（_C00H)時，其前藥實 例為其醋，例如：式！化合物之叛酸官能基中氫原子被 (Ci-C8)烧基置換之化合物，· (ii)當式I化合物包含醇官能基（_OH)時，其前藥實例為其 鍵，例如：幻化合物之醇官能基中氫原子被（C1_C6)燒酿基 氧甲基置換之化合物；與 (111)當式I化合物包含一級或二級胺基官能基（·ΝΗ2或 -NHR，其中R # Η)時’其前藥實例為其醯胺，例如：幻 化合物之胺基官能基中一個或兩個氫原子被（Ci_Cy烷醯 基置換之化合物。 如上述實例中置換基團之其他實例與其他前藥型實例可 參見如上述參考文獻。 此外，某些式I化合物本身可能作為式合物之前藥。 本發明批圍亦包括式I化合物之代謝物，亦即投與藥物 時，於活體内形成之化合物。根據本發明某些代謝物實例 包括（但不限於）： (i) 當式1化合物包含甲基時，其實例為其經基甲基衍生 物（-ch3 -&gt; -ch2oh): (ii) 當式I化合物包含烷氧基時，其實例為其羥基衍生物 (-OR -&gt; -OH); (iii) 當式I化合物包含三級胺基時，其實例為其二級胺基 衍生物（-NWR2 -&gt; -NHR1 或-NHR2); (iv) 當式I化合物包含二級胺基時，其實例為其一級衍生 113907.doc •44· 200804300 物（-NHR1 -&gt; -NH2); (v) 當式I化合物包含苯基部份時，其實例為其苯酚衍生 物（-Ph -PhOH);與 (vi) 當式I化合物包含醯胺基時，其實例為其羧酸衍生物 (-CONH2 -&gt; COOH) 〇 包含一個或多個不對稱中心之式j化合物可出現兩種或 多種立體異構物。當式I化合物包含烯基或伸烯基時，可能 出現幾何順式/反式（或Z/E)異構物。當結構性異構物可經由 低能量障壁交互轉換時，可能出現互變異構物（，互變異構 性’）。其可能在包含例如：亞胺基、酮基或將基團之幻化 合物中出現質子互變異構性，或在包含芳香系部份之化合 物中出現所謂之價數互變異構性。因此，單一化合物可能 具有一種以上異構性。 本發明範圍包括式I化合物之所有立體異構物、幾何異構 物與互變異構型，包括具有一種以上互變異構性之化合物 與其中-種或多種之混合物。亦包括酸或驗加成鹽，其中 抗衡離子為光學活性’例如：&amp;乳酸鹽或r離胺酸，或消旋 性，例如：d/-酒石酸鹽或精胺酸。 順式/反式異構物可採用習此相關技藝之人士已知之傳 統技術分離，例如：層析法與分段結晶法。 常用於製備/單離個別對映異構物之技術包括由合適之 純光學活性前體進行對掌性合成法或採用例如：對掌性高 效液相層析法（HPLC)解析消旋物（或鹽或衍生物之消旋 113907.doc -45- 200804300 或者，可由消旋物（或消旋性前體）與合適之光學活性化 口物，例如：醇，或當式〗化合物包含酸性或鹼性部份時， 與驗或酸如：1一苯基乙基胺或酒石酸反應。所得非對映異 構性混合物可經層析法與/或分段結晶法分離，且採用習此 相關技藝之人士習知之方法，轉化成相應之純對映異構物。 本發明對掌性化合物（與其對掌性前體）可採用層析法， 典型為HPLC，於不對稱性樹脂上，使用由含·5()%體積比 異丙醇，典型為2%至2〇%，與〇至5%體積比烷基胺，典型 為1/〇 一乙基胺之烴（典型為庚烷或己烷）組成之移動相得 到含高量對映異構物之產物。濃縮溶出液，產生含高量對 映異構物之產物混合物。 、备任何消旋物結晶時，可能出現兩種不同結晶。第一種 為如上述消旋性化合物（真消旋物），其中一種同質性結晶型 係由含等莫耳量之兩種對映異構物產生。第二種為消旋性 混合物或堆積物，丨中所產生等莫耳量之兩種結晶型分別 包含單一對映異構物。 雖然消旋性混合物中之兩種結晶型具有相同物理性質， 但其可能具有不同於真消旋物之物理性質。消旋性混合物 可利用4此相關技藝之人士習知之傳統技術分離-參見例 女有機化合物之立體化學（Stereochemistry of 〇rganic
Compounds) ’ 作者 ε· l. Eliel與 S. H. Wilen(Wiley， 1994) 〇 本發明包括所有醫藥上可接受之標記同位素之式Z化合 物，其t 一個或多個原子被具有相同原子數，但不同於主 要存在於天然界之原子質量或質量數之原子置換。 113907.doc -46- 200804300 適合包含在本發 於）：氫同位素如： 氯同位素如：36q， 1251，氮同位素如： 石粦同位素如：32p， 2月化a物中之同位素實例包括（但不限 Η與3ίί，碳同位素如：nc、13C與&quot;c， i氟同位素如：18f，碘同位素如：123;[與 N與15N，氧同位素如：15〇、17〇與18〇， 與硫同位素如：3 5 S。 素之式1化合物，例如:彼等包含放射性同 本？5物適用於藥物與/或受質組織分佈試驗。放射性 同位'、肌，亦即3H與碳_14，亦即％ ’特別適用於此目的， 因為其容易進入化合物中，且容易檢測。 改用k重之同位素如：氘，亦即2h取代時，可能因較高 :代謝安定性而提供某些醫療效益，例如：提高活體内半 衰』或降低劑里需求，因此在某些情況下較有利。 :文用發射正子之同位素如：uc、18卜15〇與13n取代時， 可此適用於檢測受f受體占有性之正子發射斷層掃猫照相 術（PET) 〇 軚記同位素之式I化合物通常可依習此相關技藝之人士 已知之傳統技術或類似本文中實例與製法說明之方法，但 改用標記適當同位素之試劑替代過去所採用未標記之試劑 製備。 根據本發明醫藥上可接受之溶合物包括彼等其中結晶用 之;谷劑可經同位素取代者，例如·· D2〇、d6-丙酮、d6-DMSO。 本發明明確之具體實施例包括下文實例中舉例說明之化 合物及其醫藥上可接受之鹽、其複合物與當投藥時，可轉 化成醫藥活性化合物之其衍生物。 113907.doc -47- 200804300 本發明式I化合物與其醫藥上可接受之鹽具有有利之醫 藥與醫學性質。式I化合物與其醫藥上可接受之鹽可抑制哺 乳動物（包括人類）產生Αβ-肽（因此抑制γ-分泌酶活性）。式工 化合物與其醫藥上可接受之鹽因此可以作為醫療劑，用於 為哺乳動物（包括人類）患者治療下列神經變性與/或神經病 變與疾病，例如：阿茲海默氏症。 本發明亦有關一種用於抑制哺乳動物（包括人類）產生 Αβ-肽之醫藥組合物，其包含抑制Αρ_產生之有效量之式工 化合物或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之載劑。 本發明亦有關一種醫藥組合物，其係用於治療哺乳動物 (包括人類）之選自下列各物所組成群中之疾病或病症：阿茲 海默氏症、出現澱粉狀蛋白質病變之遺傳性腦部出血、腦 «粉狀蛋白質血管病、蛋白病毒媒介之疾病、包涵體肌 炎、中風、多發性硬化、頭部創傷、中度認知力受損與唐 氏錢群，其包含抑制Αβ·肽產±之有效量之式工化合物或 其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之載劑。 本^月亦有關-種醫藥組合物，其係用於治療哺乳動物 (包括人類）之選自阿兹海默氏症與唐氏症候群所組成群中 之疾病或病症，其包含抑制Αβ_肽產生之有效量之式〗化合 物或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之載劑。 本發明亦有關-種醫藥組合物，其係用於治療哺乳動物 (包括人類）之選自下列各物所組成群中之疾病或病症·阿兹 海默氏症、出現殿粉狀蛋白f病變之遺傳性腦部出血、腦
部澱粉狀蛋白質血管痣、I&amp;、广主说I 、&amp;病蛋白病毋媒/介之疾病、包涵體肌 113907.doc -48- 200804300 風夕《度硬化、頭部創傷、中度認知力受損與唐 j候群，其包含治療此等疾病或病症有效量之式I化合物 或，、醫藥上可接受之鹽’與醫藥上可接受之載劑。 本I月亦有關-種醫藥組合物’其係用於治療哺乳動物 括人類）之選自由阿兹海默氏症與唐氏症候群所組成群 中之疾病或病症，其包含治療此等疾病或病症有效量之式工 化合物或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之载劑。 本發明亦有關一種抑制哺乳動物（包括人類）產生Αβ.肽 之方法’其包括對該哺乳動物投與式j化合物或其醫藥上可 接受之鹽，其用量可有效抑制Αβ-產生。 本發明亦有關-種治療喷乳動物（包括人類）之選自下列 各物所組成群中之疾病或病症之方法：阿兹海默氏症、出 :澱：狀蛋白質病變之遺傳性腦部出血、腦部澱粉狀蛋白 貝血官病、蛋白病毒媒介之疾病、包涵體肌炎、中風、多 發性硬化、頭部創傷、中度認知力受損與唐氏症候群，其 包括對該哺乳動物投與式〗化合物或其醫藥上可接受2 鹽’其用量可有效抑制Αβ-產生。 本發明亦有關一種治療哺乳動物（包括人類）之選自阿茲 海默氏症與唐氏症候群所組成群中之疾病或病症之方法錄 其包括對該哺乳動物投與式I化合物或其醫藥上可接為 鹽，其用量可有效抑制Αβ-產生。 本發明亦有關一種治療哺乳動物（包括人類）之選自下， 各物所組成群中之疾病或病症之方法··阿茲海默氏症、 現殿粉狀蛋白質病變之遺傳性腦部出血、腦部殿粉狀蛋白 113907.doc -49- 200804300 貝血管病、蛋白病毋媒介之疾病、包涵體肌炎、中風、多 發性硬化、頭部創傷、中度認知力受損與唐氏症候群，其 包括對該哺乳動物投與式I化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其用量可有效治療此等病症。 本發明亦有關一種治療哺乳動物（包括人類）之選自阿兹 海默氏症與唐氏症候群之疾病或病症之方法，其包括對該 哺乳動物投與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用量可 有效治療此等病症。 式I化合物可皁獨使用或組合任何其他藥物使用，包括（但 不限於）·任何5己丨思力加強劑例如·· AriceptTM與/或 Namendaw、抗抑鬱劑例如·· z〇1〇ftTM、解焦慮劑、抗精神 病劑例如：Geodon™、睡眠異常劑、消炎劑例如： Celebrex™、Bextra™，等等、抗氧化劑、膽固醇調控劑（例 如·降低LDL或k咼HDL之藥劑）例如：Lipitor™、Caduet™， 專專、組織胺（H2)擷抗劑例如：cimetadine™、與抗高血壓 劑例如：NorvasC™、CaduetTM，等等。因此本發明亦有關下 列包含式I化合物與其他藥物如：彼等如上述藥物組合成之 醫藥組合物與其治療方法。 本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（包括人類）與產生 Αβ-肽有關之疾病或病症之醫藥組合物，其包含（&amp;)式〗化合 物或其醫藥上可接文之鹽；（b)記憶力加強劑例如：AriceptTM 與/或Namenda™、抗抑鬱劑例如：z〇1〇ftTM、解焦慮劑、抗 精神病劑例如：GeodonTM、睡眠異常劑、消炎劑例如： Celebrex™、Bextra™，等等、抗氧化劑、膽固醇調控劑（例 113907.doc -50- 200804300 如：降低ldl或提高HDL之藥劑）例如：Lipit〇rTM、CaduetTM， 等等、組織胺（H2)擷抗劑例如：CimetadineTM、與抗高血壓 劑例如：N〇rvasc™、Caduet™，#等；與⑷醫藥上可接受 之載劑;其中如上述活性劑，V，與&quot;b&quot;之含量可使該組合物有 效治療此等疾病或病症。 本發明亦有關一種醫藥組合物，其係用於治療哺乳動物 (包括人類）之選自了列各物所組成群中之疾病或病症··阿兹 海默氏症、出現澱粉狀蛋白質病變之遺傳性腦部出血、腦 部殿粉狀蛋白質血管病、蛋白病毒媒介之疾病、包涵體肌 炎、中風、多發性硬化、頭部創傷、中度認知力受損與唐 氏症候群，其包含（a)SHb合物或其醫藥上可接受之鹽；（b) 記憶力加強劑例如：Aricept™與/或Namenda™、抗抑鬱劑例 如 、解焦慮劑、抗精神病劑例如：GeodonTM、睡 眠異¥劑、消炎劑例如：Celebrex™、Bextra™，等等、抗 氧化劑、膽固醇調控劑（例如··降低LDL或提高HDL之藥劑） 例如：Lipit〇r™、Caduet™，等等，組織胺（H2)擷抗劑例如：
Cimetadine™、與抗高血壓劑例如：Norvasc™、Caduet™， 專等；與（c)醫藥上可接受之載劑；其中如上述活性劑，，a，， 與nb&quot;之含量可使該組合物有效治療此等疾病或病症。 本發明亦有關一種醫藥組合物，其係用於治療哺乳動物 (包括人類）之選自阿茲海默氏症與唐氏症候群所組成群中 之疾病或病症，其包含（a)式〗化合物或其醫藥上可接受之 鹽’（b)自己憶力加強劑例如：AricepfTM與/或Namenda™、抗 抑鬱劑例如：Zoloft™、解焦慮劑、抗精神病劑，例如： 113907.doc -51- 200804300
Geodon™、睡目民異常劑、消炎劑例如：Celebrex™、Bextra™， 等等、抗氧化劑、膽固醇調控劑（例如：降低LDL或提高HDL 之藥劑），例如：Lipitor™、Caduet™，等等、組織胺（H2) 擷抗劑例如：Cimetadine™、與抗高血壓劑例如：Norvasc™、 Caduet™，等等；與（c)醫藥上可接受之載劑；其中如上述 活性劑” a”與”b”之含量可使該組合物有效治療此等疾病或 病症。 本發明亦有關一種為治療哺乳動物（包括人類）與Αβ-肽 之產生相關之疾病或病症之方法，其包括對該哺乳動物投 與（a)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽；與（b)記憶力加強 劑例如：Aricept™與/或Namenda™、抗抑變劑例如： Zoloft™、解焦慮劑、抗精神病劑例如：Geodon™、睡眠異 常劑、消炎劑例如：Celebrex™、Bextra™，等等，抗氧化 劑、膽固醇調控劑（例如：降低LDL或提高HDL之藥劑）例 如：Lipitor™、Caduet™，等等、組織胺（H2)擷抗劑例如： Cimetadine™、與抗高血壓劑例如·· Norvasc™、Caduet™， 等等；其中如上述活性劑”a”與&quot;b&quot;之含量可使該組合物有效 治療此等疾病或病症。 本發明亦有關一種治療哺乳動物（包括人類）之選自下列 各物所組成群中之疾病或病症之方法：阿茲海默氏症、出 現澱粉狀蛋白質病變之遺傳性腦部出血、腦部澱粉狀蛋白 質血管病、蛋白病毒媒介之疾病、包涵體肌炎、中風、多 發性硬化、頭部創傷、中度認知力受損與唐氏症候群，其 包括對該哺乳動物投與（a)式I化合物或其醫藥上可接受之 113907.doc -52- 200804300 鹽；與（b)記憶力加強劑例如：Aricept™與/或Namenda™、 抗抑鬱劑例如：Zoloft™、解焦慮劑、抗精神病劑例如： Geodon™、睡目民異常劑、消炎劑例如：Celebrex™、Bextra™， 等等、抗氧化劑、膽固醇調控劑（例如：降低LDL或提高HDL 之藥劑）例如：Lipitoi·™、Cadixet™，等等、組織胺（H2)擷抗 劑例如：Cimetadine™、與抗高血壓劑例如：Norvasc™、 Caduet™，等等；其中如上述活性劑’^”與讣&quot;之含量可使該 組合物有效治療此等疾病或病症。 本發明亦有關一種為哺乳動物（包括人類）治療選自阿茲 海默氏症與唐氏症候群所組成群中之疾病或病症之方法， 其包括對該哺乳動物投與（a)式I化合物或其醫藥上可接受 之鹽其醫藥上可接受之鹽；與（b)記憶力加強劑，例如： Aricept™ 與/ 或 Namenda™、抗抑營劑，例如：Zoloft™、解 焦慮劑、抗精神病劑，例如：Geodon™、睡眠異常劑、消 炎劑，例如：Celebrex™、Bextra™，等等，抗氧化劑、膽 固醇調控劑（例如：降低LDL或提高HDL之藥劑），例如： Lipitor™、Caduet™，等等，組織胺（H2)擷抗劑，例如： Cimetadine™、與抗高血壓劑，例如：Novasc™ ; CaduetTM， 等等；其中如上述活性劑”a”與”b”之含量可使該組合物有效 治療此等疾病或病症。 式I化合物或如上述任何組合可視需要併用已知P-醣蛋 白抑制劑，如：菲利普美（verapamil)。 本文所提及”與人0_肽之產生相關”之疾病與病症係指至 少部份因Αβ-肽與/或其生產所引起之疾病或病症。因此， 113907.doc -53 - 200804300 Αβ-肽為其肇因’但不一定為”與Αβ-肽之產生相關之疾病或 病症π之唯一肇因。 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可用於調控或抑制 生物體（包括人類）之Notch訊號途徑。該Notch訊號途徑係生 物體（自端蟲至人類）在進化時所保留之機轉，以調節不同細 胞系之命運。Notch屬於似表皮生長因子之同化基因，其所 編碼之穿膜蛋白質在細胞外功能部位具有不同數量之表皮 生長因子重覆段。愈來愈多證據顯示N〇tch途徑在人類疾病 中之角色。该途徑之所有成份尚未判斷出來，但目前已知 會影響其交互作用之突變會引起許多不同症狀與病症。 例如：Notch訊號典型地與細胞命運決定。結果發現N〇tch 之活化作用刺激毛細生長，表示]^(^(；11受體必須先活化，才 可讓此過程進行。因此，NGteh之調控作科提供—種調節 血管分佈形成作用之方法。明確言之，如仙訊號之調節作 用可用於6周控血官分佈形成作用（例如：阻斷訊號， 以阻斷血管分佈形成作用於活體内抑制此也管分佈形成 乍用可作為/D療多種疾病之方法，包括（但不限於）·癌症、 糖尿病性視網膜病變、類風濕關節炎、乾癬、I炎性腸部 疾病與動脈粥樣硬化。 々Notch途徑亦涉及τ細胞之發展與突變，其說明於論 *之Immunity 10:547-558, 1999。式I化合物與其醫藥上 1T又之鹽因此適用為調控免疫系統之候選物，包括治療 =、氣喘、移植物排斥、移植物對抗宿主疾病、自體免 疫疾病與移植排斥。 H3907.doc -54- 200804300 此外，2002至2004年間公開之許多研究已提供可信證據 證明許多種人類腫瘤（包括（但不限於）··乳房、攝護腺、胰 臟與T-細胞急性淋巴母細胞白血病）之Notch訊號提高。一項 重要研究提出遺傳在重要腫瘤型態中與Notch之角色之強 力相關性。明確言之，Weijzen等人證實Notch訊號在人類 Ras-轉化細胞中維持新生贅瘤表型。weijzen等人（2002) 8 : 979。因為30%人類惡性病可能在三種Ras同 型中至少一種帶有活化突變，此發現使得Notch抑制劑得以 作為抗癌療法之有力助器。另一項試驗發現，異常N〇tch訊 號在人類T細胞急性淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤之病源性 中 4刀〉貝中心角色。Pear 荨人 Cwrrewi (2004)，11(6)，426-433。 因此’式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療選自 下列各物所組成群中之疾病或病症：癌症、動脈粥樣硬化、 糖尿病性視網膜病變、類風濕關節炎、乾癖、發炎性腸部 疾病、發炎、氣喘、移植物排斥、移植物對抗宿主疾病、 自體免疫疾病與移植排斥。 本文所採用術語”治療”係指逆轉、減輕或抑制此術語所 適用之疾病、病變或病症之發展，或此等疾病、病變或病 症之一種或多種症狀之發展。本文所採用&quot;治療，，亦可能指 使f乳動物發生疾病、病變或病症之可能性/機率比未處理 之對照組族群或與相同哺乳動物在處理前相比，更降低。 例如^本文所採用”治療，，可能指預防疾病、病變或病症， 且可能包括延緩或預防疾病、病變或病症發作，或延缓或 H3907.doc -55- 200804300 與&quot;治療&quot;指處理作用，如上述&quot;治療&quot;之定義。 式I化合物與其醫藥上可接受之鹽可依下列反應圖與說 明製備。除非本文中另有說明’否則反應圖與說明中所提 &amp;Rl、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R〜R&quot;Hn 均如上述定義。 預防與該疾病、病變或病症有關之症狀。本文所採用&quot;治療&quot; 可能亦指使罹換此等疾病、病變或病症之哺乳動物之°此等 疾病、病變或病症或有關此等疾病、病變或病症之症狀嚴 重性降低。此等在罹病前預防或降低疾病、病變或病症= 重性之方法係有關對投藥時尚未罹患該疾病、病變或病症 之個體投與如本文說明之本發明組合物。本文所採用&quot;治療” 亦可能指髓此等疾病、病變或病症或有關此等疾病、病 變或病症之-種或多種症狀復發。本文所採用術語&quot;處理&quot; 式I化合物可能具有不對稱碳原子，因此可能出現消旋性 混合物、非對映異構物或個別光學異構物。 式1化合物之異構物混合物分離成單一異構物之方法可 依相關技藝已知方法進行。 式1化合物可依下文說明之方法，及相關有機化學技藝已 夫口成法或修飾或衍化習此相關技藝之人士習知之方法 製備。較佳方法包括(但不限於)彼等說明於下文中者。 下文㈣之反應係於適合所使用試劑與材似適合所說
明反應之溶劑中；^ J千。了 ，A 下列&amp;成法說明中，亦咸了解，所 有反應條件不論直正邊彡+ 〃 進订或提出建議，均包括選擇溶劑、 反應溫度、反應接綠卩主P句 、、’、、寺4、反應壓力與其他反應條件（如： 113907.doc -56- 200804300
他替代方式。 等等），與操作方法，均 反應條件。亦可採用其 心化令物可採用相關技藝已知之標 例如：迪斯-馬丁試劑（Dess_Martin 式Π中R7包含醇部份之化合物可採 準氧化法氧化，如，例如：油辦 reagents)、史溫氧化法（Swern 〇xidati〇n)或使用s〇r吡啶、 CrCh，產生式π中R7包含酮或醛之化合物。式辽中…為酮或 醛之化合物可轉化成相應之式Π中R7為亞胺（與胺反應）、烯 煙（進行威特反應（Wittig reaction))、醇（進行格林納反應 (Grignard reaction))或其他衍生物（進行標準反應）之化合 物。 本發明式I化合物與其鹽類製法反應包括由式XI化合物
與式ία化合物反應
或由式IX化合物
113907.doc -57- 200804300 與式X化合物反應 R1、a-l (V) 其中R1、R3、R4、R6、R7與A如上述定義，L為羥基或合適 之脫離基。若需要時，式I 4-胺基-咪唆衍生物或式iv合成 中間物可依相關技藝已知方法轉化成鹽。 式III與v中L為羥基或合適脫離基之明確化合物實例為 彼等其中L代表鹵原子，如：c卜Br或I，或A-L為烷基或芳 酯之化合物。 式I化合物製法可由式辽化合物與式m叛酸，或由式χγ化 合物與式V化合物反應。式化合物製法可由式红化合物與 式化合物反應。 式II化合物與式XXX化合物之間、式化合物與式父化合 物之間、式II化合物與式化合物之間之反應可依標準方 法進行。例如：其中L為羥基時，此等反應可於偶合劑或聚 合物承載之偶合劑之存在下，如，例如：礙化二亞胺，亦 即1，3-二環己基碳化二亞胺（DCC)、i，3_二異丙基碳化二亞 月女、1-(3 - 一甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺（EDC)、N-環己 基碳化二亞胺或N，-甲基聚苯乙烯，於HOBt之存在下或不存 在，於合適溶劑中，如，例如：選自二氯甲烷（Cf^Ch)、氣 仿（CHC13)、四氫呋喃（THF)、乙醚（Et20)、1，4-二唠烷、乙 腈（CHsCN)、甲苯、N，N-二曱基曱醯胺（DMF)或二曱亞石風 (DMSO)之單一溶劑或數種溶劑之組合，於合適溫度下， 如：約-10°C至約回流下，在層析法或LC-MS之追縱下進行 113907.doc -58 - 200804300 一段合適時間。另一種方法，當其中乙為〇11時，採用與草 醯氣、亞硫醯氣或混合酸酐反應之方法，使用氯甲酸烷基 知，如.氯甲酸匕-匸4烷基酯，於鹼如：三乙基胺、N，N-二 異丙基乙基胺、吡啶或二甲胺基吡啶之存在下，於合適溶 劑中如，例如：二氯曱烷、氯仿、四氫呋喃（THF)、甲苯、 乙醚、乙腈、1，4-二哼烷、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞砜 (DMS〇)、N_甲基吡咯啶酮（NMP)或二甲苯，於約·3〇。(：至約 室溫之溫度下進行，轉化〇H形成脫離基。 或者，可依下列方式與胺基咪唑偶合◊式〗化合物製法可 偶合胺基-咪唑11與111，其中C(=〇)L為酯，其係於三烷基 銘較佳為二曱基銘之存在下，於適當溶劑中，如：二氣 曱院、THF、二$烧、曱苯’等等，於適當溫度如：約室溫 至約回流下，或於密封反應器中（如：密封試管或旋轉蓋小 瓶）進行。同樣地，化合物1¥製法可由胺基_咪唑π、三曱基 鋁與α-胺基酸酯之N_Boc反應，然後採用標準方法脫除b〇c 基團。 欠保護之式ϋ胺基化合物，其中P1為封端基團，如：n_b〇c 基團其可依文獻已知標準方法製備，例如：說明於 Theodora W. Greene之”有機合成法之保護基（Pr〇tective Groups in 〇rganic Synthesis)”之方法。。式江化合物可依 類似方法製備，其係由式XX化合物與式^化合物反應後， 脫除P1基團之封端基。可依習知方法脫除封端基，例如·· 當P1為N-Boc時，可依文獻中任何已知方法脫除，例如：使 用HC1(氣體），於適當溶劑如：丨，4_二嘮烷、乙醚或三敦乙 113907.doc -59- 200804300 酸之二氯甲烧溶液中進行。許多其他胺基保護基為已知 者’且亦可使用，如：苯甲基或對甲氧基_苯甲基、三甲基 矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基，等等。脫除此等封端基 團之方法亦係文獻中習知者，且可以使用。
(VI) 、 ϋί· 父與;為已知化合物或可 依習此相關技藝之人士習知之方法製得。 式III與v中l為如上述定義之脫離基之化合物可依據習 知方法，由相應之式JXi中X為羥基之羧酸製備。 式DL化合物製法可由式ΪΧ化合物與式父化合物，使用已知 方法製備。 式I或II化合物中之R7酯基可採用類似醯胺鍵形成法，轉 化成相應醯胺，較佳係使用三曱基鋁，於適當溶劑或溶劑 混合物中進行，如：THF/甲苯。 式I或II化合物中R7之酮基可採用已知之還原性胺化法， 轉化成相應胺，其係由此等酮與適當胺，使用或不使用酸 觸媒/乙酸銨/脫水劑（如：無水NaiSO4或MgS〇4)下，使用還 原劑，如··三乙醯氧基氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉或氫硼化 鈉，或相應之與聚合物鍵結之NaBH4、與聚合物鍵結之 NaBE^CN或與聚合物鍵結之NaB(OAc)3H，或文獻中已知可 還原亞胺鍵形成胺之任何還原劑（例如：氫化法），於適當溶 劑如··二氣乙烷、氯仿、THF、MeOH、乙醇、異丙醇、第 113907.doc -60- 200804300 三丁醇或甲苯中，於約室溫至約回流之溫度下，較佳約室 溫至約65°C下進行反應。 式中R6為鹵基之化合物製法可由式中R6為Η之起始物與 NBS(N-溴玻珀醯胺）、NCS(N-氣琥珀醯胺）、或S02C12、12， 於適當溶劑如：二氯甲烷、四氯化碳或氯仿中反應。隨後 採用相關技藝已知方法，如：鹵素-金屬交換法，以另一個 基團置換該鹵基，然後使用親電子物中止反應，或採用典 型鈐木（Suzuki)偶合條件，使用觸媒如：鈀錯化物，例如： 肆（三苯基膦）_鈀，使用碳酸鈉作為鹼，於合適溶劑如： THF、DME或乙醇中，與二羥硼酸反應。 4-胺基-咪唑Π可依據化學文獻中已知方法製備（例如： Tetrahedron, 1995, 51, 2875-2894 ； J. Chem. Soc. Perkin 1, 1987, 2819-2828 ; Bull. Chem. Soc. Fr· 1994, 131，200-209 ; Tetrahedron Lett. 1996，4423-4426 ; Tetrahedron 1996, 37, 4423-4426; Tetrahedron，1994, 50，5741-5752; Heterocycles， 1994, 37，15 1 1-1520 ; Tetrahedron Lett· 1999，1623-1626 ; Organic Lett· 2002，4,4133-4134 ; Organic Lett· 2000，2, 1233-1236 ; J· Med. Chem. 1990, 33, 1091-1097 ;或依下文 說明之方法製備。 反應圖1說明適合製備式I胺基-咪唑化合物之方法。反應 圖 1 中，由含 1，4-二硝基口米吐（J. C/zem. (1995) Vol. 99, 卩卩.5 009-5015)之二甲亞砜（〇]\/180)、吡啶-水、水、醇或醇-水溶劑系統溶液，但較佳為低碳數醇如：曱醇溶液，於約 -20°C至約50°C下，較佳約-5°C至35°C下，經一級烷基或芳 113907.doc -61- 200804300 基胺(NR R )處理’產生式2Αυϋ取代_4·硝基咪唑。 1，4-一硝基咪唑為高能量之半安定性物質，未使用時，應全 期存放在冷凍庫中。熱動力學測定顯示，其可在35Ό之絕 熱條件下產生足以引爆之能量。使用此物質應全程極度小 〜。式2Α瑣基化合物還原成式3人胺之反應可由含式2Α化合 物與貝金屬觸媒之混合物，於溶劑如：乙酸乙酯、四氫呋 喃、一％烷或其混合物中，於約1至大氣壓力之氫蒙氣 下進饤，其中較佳氫氣壓為約1至約10大氣壓。鈀為較佳貴 金屬觸媒。该金屬宜懸浮在惰性固態擔體上，如：活性破， 並過濾產生式3Α胺。或者，式2a硝基形成式3a胺之反應可 由含式2A化合物之混合物經辞/HC1或鐵/HC1或經
NaBH4/NiCl24NaBH2S3處理達成。 所待式3 A胺立即與醯基氯、酸酐或活化羧酸衍生物（如式 ΠΙ疋義），於鹼如：三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶或2,6_ 二甲基吡啶之存在下，於約e78〇c至4〇。〇下反應。式3A化合 物與式III化合物之間反應可在標準條件下進行。例如：式 III中L為羥基時，此等反應可於偶合劑或聚合物承載之偶 合劑如，例如：碳化二亞胺，亦即i，3_二環己基碳化二亞胺 (DCC)、1，3-二異丙基碳化二亞胺、“ρ·二甲胺基丙基)_3_ 乙基碳化二亞胺（EDC)、N_環己基碳化二亞胺或N，_曱基聚 苯乙烯之存在下，於H〇Bt之存在或不存在下，於合適溶劑 如，例如：選自：二氯甲烷（CH2C12)、氯仿（CHC13)、四氫 吱喃（THF)、乙醚（Et20)、1，4-二呤烷、乙腈、（ch3CN)、甲 苯、N，N-二甲基曱醯胺（DMF)或二甲亞砜（DMSO)之單一溶 113907.doc -62- 200804300 劑或數種溶劑組合中，於合適溫度如：約_10°c至約回流m 度下，在層析法或LC-MS追蹤下進行一段合適時間。另— 種方法中’當其中L為OH時’採用與草醢氣、亞硫酿氯或 混合酸酐反應之方法，使用氣甲酸烷基酯，如：氯甲酸 烧基S旨，於鹼如：三乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、D比咬 或一甲胺基°比σ定之存在下，於合適溶劑中如，例如：一氯 甲烷、氣仿、四氫呋喃（THF)、曱苯、乙醚、乙腈、1‘二 嘮烷、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、二甲亞砜（DMS〇)、Ν-甲基吡咯 ^_(ΝΜΡ)或二甲苯，於約-3(rc至約室溫之溫度下進行， 轉化OH形成脫離基。 或者’可依下列方式與胺基咪唑偶合。式][化合物製法可 偶合胺基-味唑3A與式III中C(=0)L為自旨之化合物，其係於 二烷基鋁，較佳為三甲基鋁之存在下，於適當溶劑中，如·· 二氯甲烷、THF、二嘮烷、甲苯，等等，於適當溫度如：約 至溫至約回流下，或於密封反應器中（如：密封試管或旋轉 盖小瓶）進行。 或者，所得式3A胺立即與醯基氯、酸酐或活化羧酸衍生 物（如式IV定義），於鹼如··三乙基胺、二異丙基乙基胺、 比°定或2,6·二甲基响σ定之存在下，於約-78°C至40°C下反 應產生式4A化合物。式3A化合物與式IV化合物之間反應 可在標準條件下進行。例如：式IV中！^為羥基時，此等反應 ΊΓ於偶合劑或聚合物承載之偶合劑如，例如··碳化二亞胺， 亦即1，3-二環己基碳化二亞胺（DCC)、丨，3_二異丙基碳化二 亞胺、1-(3-二曱胺基丙基）_3 -乙基碳化二亞胺（EDC)、…環 H3907.doc -63- 200804300 己基碳化二亞胺或Ν’-甲基聚苯乙烯之存在下，於HOBt之存 在或不存在下，於合適溶劑如，例如：選自：二氯曱烷 (CH2C12)、氯仿（CHC13)、四氫呋喃（THF)、乙醚（Et20)、1，4-二噚烷、乙腈、（CH3CN)、甲苯、N，N_二甲基甲醯胺（DMF) 或二甲亞砜（DMSO)之單一溶劑或數種溶劑組合中，於合適 溫度如：約-l〇°C至約回流溫度下，在層析法或LC-MS追蹤 下進行一段合適時間。另一種方法中，當其中L為0H時， 採用與草醯氯、亞硫醯氣或混合酸酐反應之方法，使用氯 甲酸烧基醋，如··氯甲酸Ci-C4烧基酉旨，於驗如：三乙基胺、 N，N-二異丙基乙基胺、°比咬或二甲胺基吼咬之存在下，於 合適溶劑中如，例如：二氯曱烷、氯仿、四氫呋喃（THF)、 甲苯、乙醚、乙腈、1，4-二哼烷、N，N-二甲基甲醯胺、二甲 亞砜（DMSO)、N-曱基吡咯啶酮（NMP)或二甲苯，於約-30QC 至約室溫之溫度下進行，轉化OH形成脫離基。 或者，可依下列方式與胺基咪唑偶合。式4A化合物製法 可偶合胺基-咪唑3A與式IV中C(=0)L為酯之化合物，其係 於三烷基鋁，較佳為三甲基鋁之存在下，於適當溶劑中， 如：二氯甲烷、THF、二噚烷、甲苯，等等，於適當溫度如： 約室溫至約回流下，或於密封反應器中（如：密封試管或旋 轉蓋小瓶）進行。受保護之胺基化合物（如PG之定義），如： 具有Boc基團之式IX化合物，可依文獻中已知方法製備，例 如：Theodora W. Greene之’’有機合成法之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)丨’中說明之方法。 式5 A所定義之化合物可由式4A化合物脫除PG基團之保 113907.doc -64- 200804300 遵基製得。可依習知方法脫除保護基，例如：當PG為N_B〇c 日寸’可依文獻中任何已知方法脫除，例如：使用Hci(氣體）， 於適g /谷劑如· 1，4-一巧烧、乙醚或三氟乙酸之二氯甲烧溶 液中進行。許多其他胺基保護基為已知者，且亦可使用， 如：苯甲基或對甲氧基-苯甲基、三曱基矽烷基、第三丁基 二曱基矽烧基，等等。脫除此等封端基團之方法亦係文獻 中習知者，且可以使用。 式I化合物可由式^化合物與式[化合物之間依據標準 方法反應製得。例如：式中L為羥基時，此等反應可於偶合 劑或聚合物承載之偶合劑之存在下，如，例如：碳化二亞 胺，亦即1，3-二環己基碳化二亞胺（DCC)、13•二異丙基碳 化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺（Edc)、 N-環己基碳化二亞胺或N，_曱基聚苯乙烯，於H〇Bt2存在下 或不存在，於合適溶劑中，如，例如：選自二氣曱烧 (CH2C12)、氯仿（CHC13)、四氫呋喃（THF)、乙醚（Et20)、1，4· 二嘮烷、乙腈（CH3CN)、甲苯、N，N_二甲基曱醯胺（DMF)或 一甲亞職（DMSO)之單一溶劑或數種溶劑之組合，於合適溫 度下，如：約-l〇°C至約回流下，在層析法或LC-MS之追蹤 下進行一段合適時間。另一種方法，當其中L為0H時，採用 與草酸氣、亞硫醯氣或混合酸if反應之方法，使用氯曱酸烧 基酯，如：氣曱酸（ν(：4烷基酯，於鹼如：三乙基胺、N，N_ 二異丙基乙基胺、吡啶或二甲胺基吡啶之存在下，於合適溶 劑中如，例如：二氣甲烷、氣仿、四氫呋喃（THF)、曱苯、 乙醚、乙腈、1，4-二吟烷、Ν，Ν·二曱基甲醯胺、二甲亞石風 113907.doc -65- 200804300 (DMSO)、N-甲基吡咯啶酮（NMP)或二甲苯，於約-30°C至約 室溫之溫度下進行，轉化OH形成脫離基。 或者，可依下列方式與胺基咪唑偶合。式I化合物製法可 偶合胺基-咪唑5A與式V中L為酯之化合物，其係於三烷基 鋁，較佳為三甲基鋁之存在下，於適當溶劑中，如：二氯 曱烷、THF、二嘮烷、甲苯，等等，於適當溫度如：約室溫 至約回流下，或於密封反應器中（如：密封試管或旋轉蓋小 瓶）進行。 或者，當L為醛或酮時，式I化合物製法可由式ϋ化合物 與式[化合物，採用習知之還原性胺化法，由此等酮或醛與 適當胺5 A，使用或不使用酸觸媒/乙酸銨/脫水劑（如：無水 Na2S04或MgS04)下，使用還原劑，如··三乙醯氧基氫硼化 納、氰基氫棚化納或氫棚化鈉，或相應之與聚合物鍵結之 NaBH4、與聚合物鍵結之NaBH3CN或與聚合物鍵結之 NaB(OAc)3H，或文獻中已知可還原亞胺鍵形成胺之任何還 原劑（例如：氫化法），於適當溶劑如··二氯乙烷、氯仿、 THF、MeOH、乙醇、異丙醇、第三丁醇或甲苯中，於約室 溫至約回流之溫度下，較佳約室溫至約65°C下進行反應。 113907.doc 66- 200804300 反應圖1
反應圖2說明其他用於合成式2 A所定義咪唑化合物之方 法。由硝基咪唾6A經驗如：氫化鈉、氫化卸、烧基鐘、烧 醇鹽，於溶劑如··四氫吱喃、二曱基甲醯胺、二氯甲烧、 醚，較佳為二甲基甲醯胺中，於約-60°C至40°C下處理，其 中以-10°C至2〇。(：較佳，然後添加R7-X，其中X之定義為C卜 Br、I、F、烷基磺酸根或芳基磺酸根，然後反應自23 乂升 酿至150 C ’其中以30-80°C較佳，產生式2A味嗤。類似上 述方法進行硝基化合物之還原反應及偶合反應，且適用於 製備式I化合物。或者，R7可進一步依本文說明之方法或習 此相關技藝之人士已知之方法進一步官能基化。一 113907.doc -67- 200804300 反應圊2
反應圖3說明另一種合成式2A所定義硝基_咪唑化合物之 方法 δ亥合成法之重要起始物為經基團ER8與1至3個選自 R之基團取代之雙鍵化合物（式16或17化合物），其中ER8之 定義為選自下列之拉電子基團：C(=0)R9、c卜0)〇R9、 C9=0)nr9r1g、s(=〇)2R9、s(=o)2 nr9r1g、s(=〇)2〇R9、氰 基、與雜芳基。此外，式16或17化合物之定義可為其中ER8 連接其中一個R8基團或直接連接碳-碳雙鍵，形成環，因此 包括化合物如：2-環戊烯-1-酮與2-環己烯-1-酮。或者，式 17中L之定義為口、Br、I、〇C(=〇)R9或〇s(=〇)2R9之化合物 可用為起始物；此等化合物實例為弘氣—卜環戊酮、3_乙醯 氧基-1-環丁酮。因此，反應圖3中，由‘硝基咪唑6人使 用鹼如：氫化鈉、氫化鉀、碳酸铯、i，8_重氮雙環[5 4 〇] 十被烯（DBU)或四烷基氣化銨處理，其中以DBU為較 佳鹼，與中間物16或17,於溶劑如：乙腈、二氣曱烷、丨，2_ 二氣乙烷或氣仿中，其中以乙腈為較佳溶劑，於約_6〇。&lt;：至 約5(TC之溫度下反應，其中以_2〇。〇至23。(：為較佳溫度範 圍，產生式2 A化合物。硝基化合物類似上述方法經還原與 偶合後，產生式I化合物。 113907.doc •68· 200804300 反應圖3
下列反應圖4說明另一種合成式2A所定義胺基_咪唑化合 物之方法。由2-異氰基二甲胺基丙稀酸乙醋或^異 氰基-3H甲胺基㈣酸苯曱基__級胺，R7•順， 於溶劑如：正丁醇、正丙醇、異丙醇或乙醇中，或於無溶 劑下’其巾以使用正丙醇或無溶劑下較佳，於約饥至約 2 0 0 C下處理’其中以約6 〇。〇至1 5 Ο °Γ πτ &amp;从 士 主i5〇C下較佳，產生式18咪 唑。酯18經鹼如：氫氧化鉀、f惫 尸 T風乳化鐘或虱氧化鈉，於溶 劑如：四氳呋喃、水、甲醇、乙醢 ^ ^ ^ 〇酉予、丙醇中處理，其中以
甲酉手幸父佳’產生酸19 〇該酸换用习习L 夂休用白此相關技藝之人士習知 方法轉化成醯基疊氮化物20，如·丄緣1 Λ 如·由酸19經亞硫醯氯或草 酿氣’於-2 0至5 0 C下處理，缺你人 处里羔後排除殘留溶劑，以疊氮化 鈉或化鉀，於溶劑如：甲苯、 与 四虱呋喃、二氯甲烷、二嘮 烷中中止反應。疊氮化物20進耔成、丄* 退仃庫迪斯重組反應（Curtius rean^gement)形成Boc21之過程係於溶劑如：第三丁醇、 苯甲醇、與乙醇中，自5。(：加埶 、、、至2〇〇C。若使用第三丁醇 時，使用HC1或三氟乙酸，於溶添 /奋Μ如：醚、四氫呋喃中脫除 113907.doc -69- 200804300 n-b〇c保護基，其中最好㈣腦’於甲醇中 需式2A胺基咪啥化合物。若使 斤 雇认一十丨丨 T丞知時，可使用貴金 於洛劑如··乙酸乙醋、四氫咬。南、二吟烧或其混合物 中’於約1至1GG大氣Μ之氫氣壓力下脫除保護基，其中較
佳氫氣壓為約1至約1()大氣壓。叙為較適用於產生所 A 胺基咪唑化合物之貴金屬。或者，酯18可經肼，於溶劑如： 水中，於50 C至200°C下處理，其中以80。〇至12〇〇c為較佳溫 度’產生醯肼22。醯肼22可使用亞硝酸第三丁酯，於如： 驗一氣甲烧、一氯乙烧、氣仿溶劑或溶劑組合中，其中 以鱗/二氯甲烷較佳，於_；5〇°C至23。〇之溫度下，其中以-30。(： 至10 C較佳，轉化成醯基疊氮化物2 〇。該醯基疊氮化物再 如上述轉化成式2 A胺基味σ坐化合物。 反應囷4
r7——nh2 -—
113907.doc -70- 200804300 下列反應圖5說明另一種合成式I所定義胺基-味σ坐化合 物之方法。由Ν-0-二曱基羥基胺鹽酸鹽經三甲基銘，於i 2_ 二氯乙烷中處、理後，添加如上述製備之酯18，於約3〇χ：至 約80°C下加熱，其中較佳溫度為約50°C，產生味唑23。添 加有機金屬試劑24(其中Z之定義為_化鋰、鹵化鎮、函化 鉀，其中以鹵化鋰較佳）至含醯胺23之溶劑如：四氫咬喃、 二氯曱烷或乙醚溶液中，於溫度約-78°C至約30°C，其中較 佳範圍為約-20 C至約0 C下’反應產生25。添加25至含經基 胺鹽酸鹽與乙酸鉀之低碳數醇溶劑溶液中，其中以乙醇較 佳’於約23°C下反應，產生肟26，為異構物之混合物。由 聘26之丙酮溶液於約下，經氫氧化物水溶液處理後，經 對甲苯磺醯氣處理’經過萃取過程後，產生〇_磺醯基化合 物之混合物。取粗產物溶於非極性溶劑如：苯、己烷或甲 苯中’其中以苯較佳，加至礬土管柱上，以氣仿-甲醇（約10 : 1)溶離，約5分鐘後產生式I化合物。 反應囷5
113907.doc -71- 200804300 反應圖6說明適合製備式I胺基-咪唑化合物之方法。式j， 27化合物可採用如上述方法製備。酯h 27轉化成l 28醇化 合物之方法可由酯I，27經適當還原劑如：氫硼化納或氫化 鐘鋁，使用習此相關技藝之人士已知條件處理。式^ 28化 合物可採用相關技藝已知標準氧化法氧化，例如：迪斯-馬 丁試劑（Dess-Martin reagents)、史溫氧化法（Swem oxidation)，或使用S03·吼口定、Cr〇3，其巾以史溫氧化法（Swem oxidation)較佳，產生含醛之化合物。該醛可採用習知之還 原性胺化法，與適當胺5A，使用或不使用酸觸媒/乙酸銨/ 脫水劑（如：無水Na2S〇4或MgSCU)，與還原劑如：三乙醯氧 基氫删化納、氣基氲侧化納或氫爛化納，或相應之盘聚人 物鍵結之NaBH4、與聚合物鍵結之;^aBH3CN或與聚合物鍵 結之NaB(OAc)3H，或文獻中已知可還原亞胺鍵形成胺之任 何還原劑（例如：氫化法），於適當溶劑如：二氯乙烷、氯仿、 THF、MeOH、乙醇、異丙醇、第三丁醇或曱苯中，於約室 溫至約回流之溫度下，較佳約室溫至約65。〇下進行反應， 轉化成式I，29彳b合物。或者，ϊ，28醇可轉化成相應烷基或 芳基磺酸酯I，30，其係由醇經烷基或芳基磺醯氣（其中以甲 磺醯氣較佳），於溶劑如：二氯甲烷、四氫呋喃、曱苯，其 中二氣甲烷較佳，於醯胺如：三乙基胺、二異丙基胺、吡 啶、2,6-二甲基吡啶，其中以三乙基胺較佳，於_5〇艺至23。〇 下處理，其中以听至⑽較佳^後由芳基或烧基石黃酸酉旨 與鹼金屬疊氮化物（其中以疊氮化鈉較佳），於極性溶劑如： 二甲基甲醯胺、二甲亞砜、肖中處理，其中以乙醇較佳， 113907.doc -72- 200804300 產生含疊氮化物之化合物。此春翁外从士 犯且I化物中間物可經貴金屬 觸媒，於溶劑如：乙酸乙酯、四w 虱夫喃、二呤烷或其混合 物中，㈣noo大氣壓力之氣蒙氣下處理，其中較佳氮 氣壓為約1至約10大氣壓。把為較佳貴金屬觸媒，並反應產 生胺基。該胺基再使用如上述還原性胺化條件，轉化成式 I，29化合物。 反應圖6
反應圖7中，由漠味唾3〇之溶液經驗如··氯化納、氮化卸、 氫化鋰、石炭酸絶、氫氧化納、氫氧化鉀、氫氧化絶、二里 =基胺化鐘、胺化納、六甲基二砍疊氮化鉀、#甲基二石夕 豐乳化納、第三丁醇鋼或第三丁醇鉀，於反應惰性溶劑如： 四虱呋喃、1，4_二啰烷υ·二甲基甲醯胺、二甲亞砜或甲 苯中於約-20 C至150°C下，其中以2〇ι至1〇〇〇c較佳，於 含或不含移相觸媒如：四_正丁基氯化銨、四正丁基演化 113907.doc -73- 200804300 銨、四正丁基碘化銨、苯甲基三曱基氣化銨、苯甲基三甲 基溴化銨或苯曱基三甲基氟化銨下處理，然後添加烷基、 烯丙基或苯甲基氯化物、溴化物、碘化物、烷基磺酸酯、 方基續酸i旨或三氟甲確酸g旨，產生υ米唾31。 由1-經取代-4-溴咪唑（31)經式32中間物或PG-NH2(其中 PG之定義為（C=〇)烷基或苯曱醯基）與鈀觸媒如：乙酸鈀 (II)、烯丙基氯化把二聚物、參（二亞苯甲基丙酮）二把（〇)、 參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（0)氣仿加合物或氯化鈀（π)，其中 以乙酸鈀（II)、參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（〇)與參（二亞苯甲 基丙_)一把（0)氯仿加合物較佳，與膦配位體，較佳為9,9_ 二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）咕噸（XANTpH〇s)，與鹼如：碳 酸鉋或磷酸鉀（K3P〇4)，其中以磷酸鉀較佳，於反應惰性溶 sj如.甲本、1，4_一 17号烧或四氫吱喃中，於約〇至1 5〇下 處理，較佳為2(rCs11(rc較佳，產生偶合產物1。或者， 由1-經取代-4-溴咪唑（31)經式32中間物或pG_NH2(其中pG 之疋義為（C = 0)烷基或苯甲醯基）與二胺如：丨，2-乙二胺、 一甲基乙一胺或順式-；1，2_二胺基環己烷，較佳為#， 一甲基乙一 fe，與氯化亞銅、溴化亞銅或蛾化亞銅，較佳 為磁化亞銅，於少量水之存在下，較佳為約1%至約竹。水， 於反應惰性溶劑中，如：1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲 醚：第三丁基甲基醚、四氫呋喃、苯或甲苯，較佳為甲苯， 於溫度約4G°C至約15〇γ下處理，較佳為賴％至約 下，產生式I化合物或式33化合物。若產生化合物如夺，其 可採用如上述標準方法轉化成式2A化合物。 八 113907.doc -74- 200804300 反應圖7
R2 Ci 32 I 讲 如上述反應圖製法+ A , 凌中’所使用上文中未說明合成法之起 始物係自商品取得，洸〜a w， 戍很各易由已知化合物，採用習此相 關技藝之人士已知方法製備。 式I化合物與如卜# C； 士 „ 4反應圖所示中間物可依習知方法單 離及純化，如：再姓曰、、上▲ e f 、 、、、口日日去或層析分離法，如：經矽膠，使 用乙酸乙醋/己烧溶離梯P _备 饰度一虱甲烷/甲醇溶離梯度或氯仿 /甲醇溶離梯度分離。或者， 乂 t 可採用延向製備性HPLC或對 掌性HPLC分離技術。 如上述所討論或說明之各反應中，壓力並不重要，除非 本文中另有說明。通常可接受之壓力為約〇.5大氣壓至約5 大氣壓，且為了方便，可使用常壓，亦即⑴大氣壓。 本發明式1化合物適用於抑制哺乳動物產生Αβ·肽（亦即γ_ 分泌酶活性），因此，其可作Α 乍為對惟病之哺乳動物治療如上 述病變與疾病之醫療劑。 113907.doc -75- 200804300 可採用習此相關技藝之人士已知之生物分析法決定可抑 制Αβ-肽生產之明確之式〗化合物，例如：下文說明之分析 法。 測定活體外效力時，可決定試驗化合物對組織培養物中 細胞分泌Αβ之影響。取Η4細胞（人類腦神經膠質瘤）經包含 瑞典家族性阿兹海默氏症（Swedish Familial Alzheimer^
Disease)突變之人類APP695穩定轉感染。細胞分佈於％孔 分析板中，密度約30,000個細胞/孔，使之於37π下附著在 分析板表面上約6小時。然後洗滌細胞，排除分泌之Αρ，添 加含試驗化合物之新鮮培養基。與化合物於37t下培養一 夜後收集培養基，經免疫分法測定細胞中Αβ分泌量。可採 用習此相關技藝之人士已知不同Αβ肽分析法測定此等樣本 之Αβ分泌量。此用法中，採用雙位置夾心式EUsa，使用 自商品取得之單株抗體6E1〇與4G8_生物素基化，估算最常 見生理上相關Αβ型式，例如·· Αβ1-40、Αβ1-42之分泌量。 由來自此等樣本之訊號與合成之Α(31-4〇肽所產生標準曲線 比較’汁鼻各试驗化合物之ic5G值。 使用此等分析法，測得本發明化合物抑制γ_分泌酶活性 之ICw活性低於約800微莫耳濃度。較佳之本發明抑制丫_分 泌酶活性之IC5〇活性低於約1微莫耳濃度。 下列實例說明本發明。然而咸了解，本文中之完整說明 與申請專利範圍之說明並無意受下列實例之詳細說明之限 制。 實例 113907.doc 200804300 一般製程A : 形成醢胺之偶合法 a) EDC/HOBt/三炫基胺偶合法 取含羧酸（1·〇當量）、胺（1.0當量）、HOBt(l.H5當量）、 EDC(1.2-1.8當量）與三烷基胺（三乙基胺或二異丙基乙基 胺）（3-6當量）之混合物於例如··二氯甲烷、二氯乙烷、THF 或DMF之適當溶劑或溶劑混合物中，於室溫下攪拌至形成 產物為止或起始物消失為止。減壓排除溶劑，殘質溶於乙 酸乙酯（或選自如：二氯甲烧或氯仿之類似溶劑）與水中。分 離有機層，經稀HC1(若所需產物包含鹼性官能基時，可省 略稀HC1洗務步驟）、鹽水洗務’經硫酸納脫水。然後減壓 排除溶劑，產生產物。 b) HATU/三烷基胺偶合法 取含魏酸（1·〇當篁）、胺（1.0當量）、HATU( 1 ·1-1_5當量）與 三烷基胺（三乙基胺或二異丙基乙基胺）（3-6當量）之混合 物，於選自例如：二氯曱烷、二氣乙烷、THF或DMF之適 當溶劑或溶劑混合物中，於室溫下攪拌至形成產物為止或 起始物消失為止。減壓排除溶劑，殘質，溶於乙酸乙酯（或 選自如··二氣甲烷或氣仿之類似溶劑）與水中。分離有機 層’經稀HC1(若所需產物包含驗性官能基時，可省略稀hC1 洗滌步驟）、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。然後減壓排除溶劑， 產生產物。 OPyBOP/三烷基胺偶合法 取含羧酸（1·〇當量）、胺（1 0當量）、PyB〇p(1卜丨5當量） 113907.doc -77- 200804300 與三烷基胺（三乙基胺或二異丙基乙基胺）（3_6當量）之混合 物，於例如：二氯甲烷、二氣乙烷、THF或DMF之適當溶 劑或溶劑混合物中，於室溫下攪拌至形成產物為止或起始 物消失為止。減壓排除溶劑，殘質溶於乙酸乙酯（或選自 如：二氯曱烷或氯仿之類似溶劑）與水中。分離有機層，經 稀HC1(若所需產物包含驗性官能基時，可省略稀hci洗務步 驟）、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。減壓排除溶劑，產生產物。 d) HBTU/三烷基胺偶合法 取含羧酸（1.0當量）、胺（1·〇當量）、ΗΒΤυ(1·1-1·5當量）與 三烷基胺（三乙基胺或二異丙基乙基胺當量）之混合 物，於例如：二氯甲烷、二氣乙烷、THF或DMF之適當溶 劑或溶劑混合物中，於室溫下攪拌至形成產物為止或起始 物消失為止。減壓排除溶劑，殘質溶於乙酸乙酯（或選自 如：二氯甲烷或氯仿之類似溶劑）與水中。分離有機層，經 稀HC1(若所需產物包含驗性官能基時，可省略稀hci洗滌步 驟）、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。減壓排除溶劑，產生產物。 e) 氣-曱酸烷基酯偶合法 取含羧酸（1當量）與三乙基胺（當量）之混合物溶於適當溶 劑，如：DMF中，冷卻至-23。(：。攪拌滴加甲酸異丁酯（1當 量）。攪拌一段時間（15分鐘至2小時）後，添加2-胺基-噻唑 或胺（1當量），續於-23 °C下攪拌30分鐘。使混合物回升至室 /JHL，直到形成醢胺為止（典型為一夜）。混合物加水與鹽水中 止反應’以適當溶劑如：乙酸乙酯、二氣甲烧或氯仿萃取。 有機層經稀釋之NaHSCU、NaHCCh與鹽水洗滌，減壓排除 113907.doc -78- 200804300 溶劑，產生產物。必要時可進行純化。. f) TPTU偶合法 取酸（1當量）懸浮於無水DMF中，添加二異丙基乙胺（2_4 當量）與TPTU( 1當量），所得混合物於室溫下攪拌i至2小 時。在一部份此溶液中添加適當胺，混合物於室溫下攪拌 一夜。添加IN NaOH，所得混合物經乙酸乙酯萃取。添加 有機萃液至SCX SPE(Silicycle，i克）上，以Me〇Ii洗務:以 1N三乙基胺之MeOH溶液溶離產物，取所得溶離份濃縮。 經 Waters XTerra PrepMS C18 OBD 管柱（19 χ 1〇〇mm)純 化，產生標題化合物。使用水/乙腈（18毫升/分鐘）（含1%三 氟乙酸修飾劑）(2毫升/分鐘）進行梯度溶離。 一般製程B ·· 還原性胺化法 a) 三乙醯氧基氫棚化納 添加含胺（1-4當量）之二氯乙烷或THF溶液至含酮（1當 量）、NaBH(OAc)3(l-3當量）與乙酸（1_3當量）之二氣乙烷或 THF溶液中。於室溫下攪拌混合物至形成產物為止或起始 物消失為止。在混合物中添加稀釋之驗中止反應，以二氯 甲烷或其他適當溶劑如：氣仿或乙酸乙酯萃取。分離有機 層’脫水與濃縮’產生所需酸胺。必要時可進行純化。 b) 氰基氫硼化鈉 取含酮或醛（1當量）、胺（1-20當量）、氰基氫硼化鈉（1_5 當量）、乙酸（1-3當量）、乙酸鈉（1-3當量）、無水硫酸鈉之混 合物，於二氣乙烷或THF中，於室溫至60°c下攪拌，較佳為 113907.doc -79- 200804300 在35-50°C下加熱至形成產物為止。在混合物中添加稀釋之 鹼中止反應，以二氯甲烷或其他適當溶劑如：氣仿或乙酸 乙醋萃取。分離有機層，脫水與濃縮，產生所需醯胺。必 要時可進行純化。 C)甲酸鉀與乙酸鈀 取含醛或酮（1當量）與胺（1當量）之無水DMF溶液，於分子 篩之存在下，於室溫下攪拌4小時。在所得反應溶液中添加 曱酸鉀（2當量）與乙酸鈀（觸媒量，〇〇2當量）。混合物於 40-60°C下加熱至反應完成為止（TLC)，冷卻後，加冰-水稀 釋。混合物經適當溶劑（如：二氯甲烷、乙酸乙酯或氣仿） 萃取。分離有機層，脫水與濃縮，產生所需醯胺。必要時 可進行純化。 一般製程C : 酮或醛之氫硼化鈉還原法 取含醛或酮（1當量）與氫硼化鈉（1 _1〇當量）之混合物，於 適當溶劑（甲醇或乙醇）中，於Ot至室溫下攪拌1〇分鐘，使 反應完成（TLC)。濃縮混合物至少量體積，加水中止反應， 以適當溶劑（如：二氣甲烷、乙酸乙酯或氣仿）萃取。分離有 機層，脫水與濃縮，產生所需醯胺。必要時可進行純化。 一般製程D: N-tBOC脫除保護基法 於氮蒙氣下，在含N_tB〇c化合物之丨，4_二4烧溶液 (0.03-0.09 M)中添加4N 二嘮烷溶液或無水1^1氣 體。反應混合物於室溫下攪拌卜24小時，至所有起始物均 113907.doc -80- 200804300 消耗為止（TLC)。溶液真空濃縮。相應胺之最終HC1鹽未再 純化即使用。 一般製程E : 與硝基咪唑之共輛加成法 在含4-硝基咪唑（2·〇當量）之乙腈懸浮液中添加DBU(l.〇 當量）後，添加稀酮（1.0當量）。加熱反應12-24小時，真空 排除溶劑。使用二氯曱烷過濾排除所得固體後，所得油狀 物濃縮，及經矽膠層析法純化，產生所需硝基咪唑。 一般製法F : 硝基咪唑使用氫化鈉之烷化法 在含4-硝基咪唑（1.0當量）之二甲基曱醯胺懸浮液中，於 室溫與氮蒙氣下，分批添加氫化鈉（1.2當量）。攪拌反應 15-30分鐘後，添加適當烷基鹵化物或烷基甲磺酸_。於 5〇°C下攪拌混合物12-24小時後，冷卻至0°C，加水中止反 應。水層經二氯甲烷萃取，脫水，經矽膠層析法純化，產 生所需硝基咪唑。 硝基咪唑使用碳酸鉀之烷化法 在含4-硝基咪唑（1.0當量）之二甲基甲醯胺懸浮液中，於 室溫與氮蒙氣下，分批添加碳酸鉀（1-4當量）。攪拌反應 15-30分鐘後，添加適當烷基鹵化物或烷基曱磺酸_。於 50°C至90°C下攪拌混合物12-24小時，冷卻至室溫，加水中 止反應。水層經二氯甲烷萃取，脫水，經矽膠層析法或再 結晶法純化，產生所需硝基咪。坐。 一般製程G : 113907.doc -81 - 200804300
硝基咪唑之還原法A 在含硕基味唾（1.0當量）之乙酸乙酯溶液中添加鈀/碳 (0·25 w/w%)。反應於@40_60psi下氫化2-6小時，經寅氏鹽 使用乙酸乙酯過濾。真空排除大部份乙酸乙酯，取含在其 餘乙酸乙酯中之胺之溶液未再純化即使用。
硝基咪唑之還原法B 在帕爾瓶（Parr bottle)中添加硝基咪唑（1當量）、二噚烷與 (1-3當量）與經水洗滌至上澄液達pH=7之阮來鎳。混合物置 於50 psi氫氣壓下振盪45分鐘。過濾與蒸發後，產物未再純 化即直接用於下一個步驟。 一般製程Η : 還原硝基咪唑酯後，進行還原性胺化反應 在含適當醋如：3 -甲基-3-(4-石肖基-味唾-1-基）-丁酸甲_ (1·〇當量）之二氯甲烷溶液中，於-78°C滴添加DIBAL(2當 量）。攪拌反應1小時，以乙酸乙酯中止反應，離開冷卻槽， 攪拌10分鐘。在反應中添加水，使之回升室溫，攪拌1小時。 以二氯甲烷稀釋反應，添加NajCU，反應經寅氏鹽過渡。 排除溶劑’產生酸，如：2-甲基-2-(4-石肖基-味唾-1 -基）_丙駿， 其未再純化即直接用於下一個步驟。 在含適當醛如：2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基）-丙醛（1當 量）之二氯甲烷溶液中添加適當胺（2當量）與4A分子筛。授 拌反應4 - 6小時，添加適當氫化物還原劑如：三乙醯氧基氣 硼化鈉（2當量）。攪拌反應6-24小時，以碳酸氫鈉中止反應， 水層經二氯曱烷萃取。排除溶劑，殘質經矽膠層析法純化， 113907.doc -82- 200804300 產生所需硝基咪唑。 一般製程I : 酯還原法 在含酯（1當量）之適當溶劑如：乙醚或四氫呋喃溶液中， 於-78 c至0 c下添加氫化鋰鋁（丨當量），於下攪拌反應15 刀鐘，使之回升至室溫丨小時。慢慢加水與乙酸乙酯中止反 應。反應過濾，水層經乙酸乙酯萃取，脫水與濃縮。或者， 以水、IN NaOH與水中止反應，攪拌與經寅氏鹽過濾。濾 液/辰縮至乾。取任一種方法所得殘質經矽膠層析法純化， 產生標題醇化合物。
一般製程J 史溫氧化法（Swern oxidation) 在a草醯氣（1.2當量）之二氣甲烷溶液中，於_78。〇下滴加 MS0(3§畺）。攪拌反應2〇分鐘，添加含醇（1當量）之二氣 甲烷溶液。攪拌反應丨小時，添加三乙基胺（4_5當量），使反 應回升至(TC 2〇分鐘至2小時。以刚毫升碳酸氮納中止反 應’以二氣甲烧萃S，脫水與濃縮，產生標題化合物。 迪斯-馬丁 氧化法（Dess Martin 〇xidati〇n) ^含1當量醇與丨至丨.5當量迪斯·馬丁氧化劑之二氯甲烷 (2¾升/宅莫耳反應）之混合物於室溫下搜拌至反應完成為 亡。加水中止混合物反應，過遽。分離有機層，脫水與濃 縮’產生相應醛。 一般製程K: 打開環氧化物環： 113907.doc 83- 200804300 添加異丙醇至適當胺中後，添加亨尼氏鹼（Hunig，s base)(2當量）與適當環氧化物（1當量），反應混合物於 60-100T：下加熱一夜。以稀釋之碳酸氳鹽水溶液中止反 應，以二氯甲烷萃取。有機萃液脫水（Na2S〇4)與濃縮，產 生200毫克粗產物，經急驟矽膠管柱純化，產生所需化合 物。 一般製程Μ : 二硝基咪唑之取代反應 取含（1當量）1，4-二硝基-1Η-咪唑（W〇99/〇8699)與適當胺 (1-2當1)之1 : 1 MeOH-水溶液於室溫下攪拌48小時。真空 排除溶劑。殘質溶於二氣甲烷，經矽膠層析法，產生所需 化合物。 一般製程N: 甲磺酸酯形成法（A) 取適當醇（1當量）溶於吡啶中，於〇。〇下，以甲磺醯氯（2.2 當Ϊ)處理。加溫反應至室溫，攪拌4小時，以碳酸氫鈉中 止反應，以二氯甲烷萃取。萃液脫水與濃縮，產生適當甲 磺酸酯，其未再純化即使用。 曱磺酸酯形成法（B) 取適當醇0當量）、甲續隨氯（1當量）、三乙基胺（1當量） 之二虱甲烷於室溫下攪拌1至8小時。反應混合物經添加水 中止反應刀離有機層，濃縮，產生所需甲石黃酸酯，其未 再純化即使用。 一般製程Ο : 113907.doc 200804300 曱磺酸酯置換法： 取0.1 Μ曱磺酸酯之乙腈溶液經3當量胺與3當量k2C〇3處 理’於65_80°C下攪拌加熱24-75小時。一旦APC1或TLC判 斷反應完成時’即加水中止反應，以Dcm萃取。經矽膠層 析法或HPLC，產生純產物，產率30-75¾。 一般製程P : 苯甲基齒化物置換法： 取0.1M咪唑之DMF溶液經M_21當量苯甲基鹵化物與 2.1當s K2C〇3處理，於65°C下攪拌處理18-30小時。有時 候，添加0.05當量EtsNBnCl加速反應。一旦APC1或丁LC判 斷反應完成時，即加水中止反應，以Et〇Ac萃取。合併之萃 液經Ηβ與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。或者， 反應操作法改用DCM萃取。萃液加至scx spE(1克，
Silicycle)卡管上。以Me〇H洗滌後，以i N TEA2Me〇H溶 液溶離粗產物。經矽膠層析法或HPLC，產生純產物，產率 30-75%。 一般製法R : 酯水解法 取酯（1當量）溶於THF:水（5·· 1)，添加Li〇H〇2當量）。 於室溫下授拌反應一夜。排除溶劑，加水，使用m鹽酸調 至pH 7。濾出固體，以水與乙醚洗滌與乾燥，產生所需酸。 下列_間物係類似上述一般方法F說明之方法製備； 1-(3-甲基-氧雜環丁烷—3_基甲基）-4_硝基•咪唑·則 NMR, (400 MHz)5 CDC13) δ 1.25 (s5 3 Η), 4.28 (s5 2 Η), 4.42 U3907.doc -85 - 200804300 (dd，J = 6·6 Hz，37.3 Hz，4 H)，7.44 (s，1 H)，7.80 (s，1 Η)。 4-硝基-1-[1_(4_三氟曱基-苯基）·乙基]_ih-咪唑：HI NMR，（400 MHz)，CDC13): δ 1.96 (d，3 H)，5.49 (q，1 H)， 7.33 (d，2 H)，7.53 (s，1 H)，7.67 (d，2 H)，7.78 (s，1 H)。 1-苯甲基·4_硝基-1H-味嗤；係依據Searcey，M. ; Pye，Ρ· L.； Lee, J. B.； Synth. Commun.； EN； 19； 7,8； 1989； 13 09-1316 說明之方法製備。 1- (4-硝基-咪唑-i-基）_環丁烷羧酸甲酯；ms 240 m/z (M+l) 0 2- (4-硝基-咪唑-1-基）_環丁烷羧酸甲酯；ms 240 m/z (M+l) 0 下列中間物係由二石肖基味u坐類似上述一般方法Μ說明之 方法製備； 二氫化茚 _1_基，4-硝基-1Η-咪嗤；MS 230 m/z (Μ+1)。 (1R，2S)_(1_(4-硝基-咪唑+基）_二氫化節_2_醇；MS 246 m/z (M+l) ° (lS，2R)-(l-(4-硝基-咪唑-i-基）_二氫化茚_2_醇；MS 246 m/z (M+l)。 2-(4-氟苯基）_2_(4_硝基_ih_味唑小基）乙醇；MS 252 m/z (M+l) ° (2-(4_确基_1H_啼唑小基）苯基）甲醇；MS 22〇 m/z (M+1)。 2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基）-2_苯基乙酸甲酯；MS 262 m/z (M+l) ° 下列确基咪吐係類似上述一般方法Η說明之方法製備： 113907.doc -86- 200804300 2,2-二甲基-Ν-(2-(4·确基-1H味嗤小基）_2_苯基乙基）丙 烧-1-胺 2-(4-硝基-1H+坐-1-基）-2-苯基乙酸ψ自旨轉化成標題化 合物之方法係類似一般製程Η說明之方法製備，產生標題化 合物：MS 303 m/z (Μ+1)。 下列化合物製法如下說明： 4-硝基比咯啶-1-基甲基-環丁基）_1H_咪唑 取含2-(4-硝基-咪唑-丨-基）-環丁烷羧酸甲酯（2·64〇克， 0.01105莫耳）、曱硼烷-二甲硫複合物（1Μ四氫呋喃溶 液）（33.2毫升，0.0332莫耳）與四氫呋喃（1〇毫升）之混合物回 流加熱17小時。加水中止反應。減壓蒸發排除揮發性溶劑。 殘質加水稀釋，以乙酸乙酯萃取3次。合併之萃液經鹽水洗 滌，與經硫酸鈉脫水。減壓蒸發溶劑，產生[2_(4_硝基-咪 唑-1-基環丁基]-甲醇（〇_825克，〇 〇〇419莫耳）之白色固 體。M+l = 198,1。 [2-(4-硝基·咪唑-丨·基兴環丁基]_甲醇轉化成甲磺酸2 — (4_ 硝基-咪唑-1-基）_環丁基甲酯之方係依一般製程N進行·，ms 276.3 m/z (M+1) 〇 甲％酸2-(4-硝基-咪唑_1_基）_環丁基甲酯轉化成標題化 合物之方法係依一般製程〇進行；Ms 251·5 m/z (M+1)。 下列甲’酸酯係類似上述一般方法N說明之方法製備： 甲磺酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-笨基）_已醯胺基卜戊醯基胺 基}•咪唑-1-基）-乙酯 由2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸[1_(2_羥基-乙 113907.doc -87 - 200804300 基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺（美國專利案序號1 1/078,898，2005 年3月11曰申請）轉化成標題化合物；MS 459·0 m/z (M+1)。 甲續酸3-{4-[2-(6,8-二氟_1，2,3,4-四氫-萘_2-基胺基）-戊 醯基胺基]-咪唑-l-基}-丙酯 由2-(6,8-二氟_1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1-(3·羥 基-丙基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺轉化成標題化合物；MS 485 m/z (M+1)。 甲磺酸2-{4-[2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊 酿基胺基]-味嗤-1 -基}-丙醋 由2-(6,8-二氟-1，2,3,4·四氫-萘-2-基胺基）·戊酸[1-(2-羥 基-1-甲基-乙基）-1Η_咪唑-4-基]-醯胺轉化成標題化合物； MS 485.5 m/z (M+1)。 甲磺酸3·{4_[2_(6,8_二氟-；l，2,3,4-四氩-萘-2-基胺基）-戊 醯基胺基卜咪唑-1_基}_3-甲基-丁酯 由2·(6,8-二氟·ι，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）_戊酸[1_(3-羥 基-1，1-二甲基-丙基）_1H_咪唑_4_基]_醯胺轉化成標題化合 物；MS 513 m/z (M+1)。 下列中間物係類似上述適當硝基咪唑使用一般方法G說 明之方法進行還原法後，使用一般製程A方法F，與適當酸 偶合製成。 2-[2-(3,5_二氟_苯基）·乙醯胺基]_戊酸〇_苯甲基_1H_咪唑 -4-基）-醯胺 由1-苯甲基-4-硝基_1H-咪唑還原後，與2-[2_(3,5_二氟_ 苯基）乙酿胺基]-戊酸偶合，產生標題化合物；MS 470 m/z 113907.doc -88- 200804300 (Μ+l)。 (4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊醯基胺基}_咪唑 -1·基）-乙酸甲酯 由（4_石肖基-味。坐-1 -基）-乙酸甲g旨還原後，與2·[2-(3，5-二氧 -苯基）-乙醯胺基]-戊酸偶合，產生標題化合物；MS 409.1 m/z (Μ+l) 〇 1- (4_{2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]_戊醯基胺基卜喃 唑-1-基）-環丁烷羧酸甲酯 由1-(4-硝基-咪唑-1-基）-環丁烷羧酸甲酯還原後，與 2-[2-(3,5-二氣-苯基）-乙醯胺基]-戊酸偶合，產生標題化合 物；MS 463.0 m/z (Μ+l) 〇 2- (4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基】-戊醯基胺基卜咪 唑-1-基）-環丁烷羧酸甲酯 由2-(4-硝基-咪唑-1-基）-環丁烷羧酸甲酯還原後，與 2-P-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸偶合，產生標題化合 物；MS 463.1 m/z (Μ+l) 〇 l_{4-[2-(5,7-二氟_1，2,3,4_四氩-萘-2-基胺基）_戊醯基胺 基】-咪唑-1-基卜環丁烷羧酸甲酯 由1-(4-硝基-咪唑-1-基）-環丁烷羧酸甲酯還原後，與 2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）-戊酸偶合，產生標 題化合物；MS 475.5 m/z (Μ+l)。 2_{4-[2_(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫-萘_2_基胺基）_丙醯胺基卜 咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲酯 由2-曱基-2-(4-硝基-咪唑-1-基）-丙酸甲酯還原後，與 113907.doc -89 - 200804300 2-(6，8 -二氟-1，2,3，4 -四氮-蔡-2 -基胺基）-丙酸偶合，產生標 題化合物；MS 421·5 m/z (M+1)。 2- {4-[2-(6,8_二氣-1，2,3,4 -四氫-蔡-2 -基胺基）-戊酿基胺 基】-咪唑-1-基卜丙酸曱酯 由2-(4-石肖基-味唆-1-基）-丙酸曱醋遷原後’與2·(6,8-二敗 -1，2,3，4 -四氫-萘-2-基胺基）-戊酸偶合’產生標題化合物； MS 435.5 m/z (Μ+1)。 3- {4-[2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酿基胺 基】-咪唑-1-基}_3-甲基-丁酸甲酯 由3-曱基-3-(4-硝基-咪唑-1-基）-丁酸曱酯還原後，與 2-(6,8 -二氟-1，2,3,4 -四氫-萘-2 -基胺基）-戊酸偶合，產生標 題化合物；MS 463.5 m/z (M+1)。 2- {4-[2-(6,8_二敗-1，2,3,4-四氫-蔡-2-基胺基）-戊酿基胺 基】-味峻-1-基}-2 -甲基-丙酸甲醋 由2-曱基-2-(4-硝基-味嗤-1 -基）-丙酸曱g旨還原後，與 2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸偶合，產生標 題化合物；MS 449.3 m/z (M+1)。 {l-[l-(3-氧代-丁基）-iH-咪唑-4-基胺甲醯基]-丁基卜胺甲 酸第三丁酯 由4-(4-确基-1Η-_嗤_1·基）丁 -2-酮還原後，與2-[(第三丁 氧基羰基）胺基]戊酸偶合，產生標題化合物；MS 353 m/z (M+1) 〇 3- {4_[2-(6,8_二氟-1，2,3,4_四氩-萘-2_基胺基）-戊醯基胺 基]-咪唑_1-基}•丙酸甲酯；MS 435 m/z (M+1)。 113907.doc -90- 200804300 2-(6,8-二氟-i，2,3,4_四氫_萘-2_基胺基卜戊酸曱基 -3-氧代-丁基）-ih-咪唑 _4_ 基】-醯胺；MS 433 m/z (M+1)。 下列Boc基團係依據一般方法d說明之方法脫除； 2-胺基_戊酸[1-(3-氧代-丁基卜1H-咪唑-4_基卜醯胺鹽酸 鹽，MS 253 m/z (M+1)。 2-胺基-戊酸{l-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-l，l-二甲基-乙 基】_1Η·咪嗤-4-基卜醢胺；MS 352·3 m/z (M+1)。 2-胺基_戊酸（1-{1，1_二甲基-3-[(σ比啶基甲基）_胺基】_丙 基}·1Η_ 咪唑 _4_ 基）·醯胺；MS 359 m/z (Μ+1)。 2-胺基-戊酸{1-[1，1_二甲基_3_(2,2,2_三氟_1&lt;β苯基_乙胺 基）_ 丙基]-1Η-咪嗤-4-基}_醯胺；MS 426 m/z (Μ+1)。 2-胺基-戊酸{l-n-二曱基-3_(1-苯基-乙胺基）_丙 基]-1H_ 咪嗤 _4-基}_ 醯胺；MS 372 m/z (M+1)。 下列醇類係類似上述方法，採用一般方法〗說明之方法， 還原相應酯後製得； 2-[2-(3,5-二氟-苯基 &gt; 乙醯胺基]_戊酸[1-(2-羥基-乙 基）-1Η-味嗤-4-基卜醯胺；MS 381.1 m/z (M+1)。 2-(6,8·二氟_l，2,3,4-四氫_萘_2_基胺基）_戊酸[]U(3_羥基_ 丙基）-1Η-咪峻-4_基]-醯胺；MS 407m/z(M+l)。 2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氩_萘_2_基胺基）_戊酸[1-(2-羥基 -1-甲基-乙基）-1Η-咪唑-4-基卜醯胺；MS 407.5 m/z (M+1)。 {l-[l-(3-羥基-ΐ，；ΐ-二甲基-丙基）-1Εμ咪唑基胺甲醯 基]-丁基}_胺曱酸第三丁酯；Ms 369 m/z (m+1)。 下列醛係類似上述方法，採用一般方法j說明之方法，氧 113907.doc -91- 200804300 化相應醇後製得； 2^2_(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[ι-(ι-甲醯基-環丁 基^1H__ 唾-4•基卜醯胺；MS 419.1 m/z (M+1)。 2_(5,7·二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺基）-戊酸[1-(1_曱醯 基^環丁基）-1Η-咪唑基卜醯胺；MS 431.5 m/z (M+1)。 (2S)_2_(5,7·二氟-1，2,3,4-四氫萘-3-基胺基）-Ν-(1_(2·曱醯 基笨基）-1Η_咪唑_4_基）戊醯胺； U_[l_(l，l-二曱基_3-氧代-丙基）-1]Η_咪唑-仁基胺曱醯 基卜丁基卜胺甲酸第三丁酯；Ms 367 m/z (Μ+1)。 下列酸類係類似上述方法，採用一般方法R說明之方法， 水解相應酯後製得； { [2 (6,8-一氟-1，2,3,4_四氫·萘_2_基胺基）_戊醯基胺 基卜咪唑基卜3_甲基-丁酸甲酯；MS 449.6 m/z (M+1)。 h{4-[2-(6,8-二氟q，2,3,4_四氫_萘基胺基卜戊醯基胺 基]-咪唑-1-基卜2-甲基·丙酸；MS 435.4 m/z (M+1)。 2十_[2_(6冬二氟_1，2,3,4_四氫-萘-2_基胺基）_丙醯胺基卜 咪唑-1-基卜2-甲基-丙酸；MS 4〇7 5 m/z (M+1)。 2·(6,8_二氟-i，2,3,4_四氫_萘-2_基胺基）·戊酸之合成法·, 一般製程Q : 於二氯曱烷中合併L-正纈胺曱酯-鹽酸鹽（1當量）與6 8_二 氟_3,4-二氫-1H-萘-2-酮（1當量），攪拌3〇分鐘，添加三乙醯 氧基氫硼化鈉（1.1當量），於室溫下攪拌一夜。以碳酸氫鈉 中止反應’以二氣甲烷萃取，脫水，肖濃縮。所得產物經 矽膠層析法純化，產生分離之非對映異構物2_(6,8_二= 113907.doc -92- 200804300
-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸曱酯：非對映異構物〖；13C NMR (100 MHz，CDC13)14.0, 19.4, 27,7, 28.2, 29.5, 29.6, 36.3, 51.1，58.7, 100_7, 100.9, 101.2, 11〇·5, ΐι〇·7, 11〇·8, 118.5，118·6，141.1，159·7, 159.8, 162·1，176.7; MS m/z 298·3 (Μ+1)。非對映異構物2 ;判斷性13C NMR (100 MHz， CDC13) 14.0, 19.3, 28.3, 28.4，28.5，30.3，36.4，51.1，52 0 58.5, 100·7, 100.9, 101.2, 1 10.5, 1 10.7, 176.8 ; MS m/z 298.3 (Μ+1)。 取2-(6，8-一氟-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺基）_戊酸甲酿（1當 虿）溶於THF ·水（5· 1)，添加LiOH(1.2當量）。於室溫下擾 拌反應一夜，排除溶劑，加水，使用1N鹽酸調至pH 7。遽 出固體，以水與乙醚洗滌，與乾燥，產生2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-戊酸；衍生自非對映異構物1之酸：hi NMR (400 MHz，CD30D) 0.99 (t，3H，J=7.5)，1.48 (m，2H)， 1.82 (m，3H)，2·36 (m，1H)，2.65 (m，1H)，2.95 (m，2H)，3.28 (s，1H)，3.42 (m，1H)，3.74 (m，1H)，6.80 (m，2H) ; MS m/z 284.3 (M+l)。衍生自非對映異構物2之酸：HI NMR (400 MHz，CD30D) 0.94 (t，3H，J=7.6)，1.42 (m，2H)，1.56 (m， 3H)，1·96 (m，1H)，2.25 (m，1H)5 2.85 (m，3H)，3.15 (m，1H)， 3.25 (m，1H)，6.64 (m，2H) ; MS m/z 284.2 (M+l)。 下列中間物係類似方法Q之方式，以適當胺基酸與酮或起 始之胺基酯與酮為起始物製備；或由胺基酯使用一般製程 A之方法醯化後，水解。 (S)-2-(2_(3,5-二氟苯基）乙醯胺基）_2-苯基乙酸；MS 304 113907.doc -93- 200804300 m/z (Μ_1) 〇 (S)-:2-(2-(3，5-一氟苯基）乙醯胺基）比咬-3_基）乙酸； MS 305 m/z (M-1)。
(S)-2-(2-(3,5-二氟苯基）乙醯胺基）_2(4氟苯基）乙酸；MS 322 m/z (Μ·1)。 (S)-2_(6,8-二氟·1，2,3,4_四氣萘_3_基胺基）-2-苯基乙酸； MS 316 m/z (M-1)。
(S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氣 _萘_2_ 基胺基）_丙酸；MS 256.5 m/z (M+1)。 (8)-2-(1，2,3,4-四氫_萘_2_基胺基卜戊酸；1^8 246 5 111/2 (M-1)。 下列中間物係類似方法B之方式，以適當胺與酮/酸為起 始物製備。 (1-{1-[2-(2,6-—甲基-嗎琳1&gt;&gt;4&gt;1基）-1，1-二甲基-乙基]-111· 咪唑-4-基胺甲醯基卜丁基）_胺甲酸第三丁酯；MS 452.1 m/z (M+l) 〇 2_(6,8·二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1_(3_氧代-丁基）_1Η-咪唑-4-基】-醯胺；MS 419 m/z (Μ+1)。 [1-(1_{1，1-二甲基-3-[(吼啶-2_基甲基）_胺基]-丙基卜1H-咪唑-4-基胺甲醯基）-丁基]-胺甲酸第三丁酯；MS 459 m/z (M+l) 〇
(1_{1_[1，1-二甲基-3_(2,2,2-三氟-1-苯基-乙胺基 &gt; 丙 基]-1Η-咪唑-4-基胺甲醯基卜丁基）-胺甲酸第三丁酯；MS 526 m/z (M+l) 〇 113907.doc -94- 200804300 (1-{1·[1，1-二甲基-3-(1-苯基-乙胺基）·丙基卜1H-咪唑_4_ 基胺甲醯基卜丁基）-胺甲酸第三丁酯；MS 472 m/z (M+1)。 【實施方式】 下列實例係類似上述一般製程Ο說明之方法製備； 實例1 ^^^々，各-二氟-苯基卜乙醯胺基卜戊酸⑴丨之七-乙氧基- 丙胺基）-乙基】-1H-味唾-4-基}•酿胺 由甲石黃酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基]_戊醢基 胺基}-咪°坐-1-基）-乙酯與3 -乙氧基丙基胺反應，產生標題化 合物：MS 446.2 m/z (M+1)。 實例2 (8)_2_[2_(3,5_二氟_苯基）-乙酿胺基】-戊酸{1_[2-(八氫-11比唤 并[l，2-a]氮呼_2_基）_乙基】-1H-咪唑_4_基卜醯胺 由甲石黃酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊醢基 胺基卜咪唑-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 517.2 m/z (M+1)。 實例3 (8)-2_[2-(3,5-—氟_本基）-乙酿胺基】_戊酸{1-[2-([1,4】- g号 烷-2-基甲基-曱基-胺基）-乙基]-1H-咪唑_4_基}-醯胺 由甲石黃酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊醯基 胺基卜17米峻-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 494.2 m/z (M+1)。 實例4 (8)_2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1_[2_(2-甲氧基 113907.doc -95- 200804300 -1-甲基-乙胺基）-乙基]_1H-咪唑-4-基}-醯胺 由甲石黃酸2-(4-{2-[2-(3,5 - —亂-本基乙酿胺基]-戍酿基 胺基卜咪唑-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 452.2 m/z (Μ+1)。 實例5 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基】-戊酸{1_[2-(3_氧代-哌 嗪-1-基）·乙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺 由甲磺酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊醯基 胺基}-味σ坐-1-基）-乙S旨與適當胺反應’產生標題化合物： MS 463.2 m/z (Μ+1)。 實例6 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[1-(2-苯甲胺基_ 乙基）-1Η-咪唑-4-基卜醯胺 由曱石黃酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氣-苯基）-乙酿胺基]_戊酿基 胺基}-咪唑-1_基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 470.2 m/z (M+1) 〇 實例7 (8)-2-[2-(3,5-二敗-苯基）-乙酿胺基】-戊酸{1-[2-(3_丁氧基_ 丙胺基）-乙基]_1H-咪嗤-4-基}-醯胺 由甲石黃酸2-(4-{2-[2-(3,5_二氟-苯基）-乙醢胺基]_戊醯基 胺基}-咪唑-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 494.2 m/z (M+1) 〇 實例8 (8)-2-[2_(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1_丨2-((11^，28)- 113907.doc -96- 200804300 2-羥曱基-環己胺基）-乙基】-1H_咪唑-4-基卜醯胺 由甲磺酸2-(4-{2_[2-(3,5-二氟_苯基）-乙醯胺基]-戊醯基 胺基} -11 米嗤-1-基）-乙自旨與適當胺反應’產生標題化合物： MS 492.2 m/z (M+1)。 實例9 2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]•戊酸{l_【(4aS，8aS)-2-(八 氫-異喹啉_2_基）-乙基]-1H-咪唑-4_基}醯胺 由甲磺酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊醯基 胺基}-咪唑-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 502.2 m/z (M+1)。 實例10 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1-[2-(3-異丙氧 基-丙胺基）-乙基]_1H_咪唑_4_基}-醯胺 由甲磺酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊醯基 胺基}-咪唑-1·基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 480.2 m/z (M+1)。 實例11 (S)-2-[2-(3,5_二氟-苯基）·乙醯胺基]·戊酸{1-[2-(八氫-異喹 啉-2-基）-乙基】_1H•咪唑·4·基卜醯胺 由甲石黃酸2-(4-{2-[2-(3,5 - —氟_笨基）-乙醢胺基]·戊醯基 胺基}-咪唑-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物·· MS 502.2 m/z (Μ+1)。 實例12 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_ 乙醯胺基l·戊酸{1-[2-(3,4,5,6·四 113907.doc -97- 200804300 氫-2H-[4,4，]聯η比啶-1-基）_乙基]_1H-咪唑-4-基}_醯胺 由甲磺酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟_苯基）_乙醯胺基]_戊醯基 胺基}-咪唑-1-基）_乙酯與適當胺反應’產生標題化合物： MS 525.2 m/z (M+1) 〇 實例13 (S)-2-[2-(3,5_二氟苯基）-匕醯胺基】_戊酸{1_[2_(2_羥基 苯基-乙胺基）-乙基】-1Η-味嗤基卜醯胺 由甲磺酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊醯基 胺基卜咪唑-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 500.2 m/z (Μ+1) 〇 實例14 (S)-2-[2-(3,5-二氟_苯基）-乙醯胺基卜戊酸{1_[2-(二氫化節 -1-基胺基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺 由甲磺酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基]_戊醯基 胺基卜咪唑-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 496.2 m/z (Μ+1) 〇 實例15 (S)_2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸{1-[2-(苯甲基-甲 基-胺基）_乙基味嗤-4-基}醯胺 由甲磺酸2·(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基乙醯胺基卜戊醯基 胺基}-咪唑-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 484.2 m/z (Μ+1) 〇 實例16 (S)_2-[2-(3,5-二氟·苯基）_乙醯胺基】-戊酸{1-[2-(二氫化節 113907.doc -98- 200804300 -2-基胺基）-乙基】_1Η_味嗤基卜醯胺 由甲磺酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基；|_戊醯基 胺基}-咪唑-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 496.2 m/z (M+1)。 實例17 (S)-2_[2_(3,5·二氟-苯基）_乙醯胺基l·戊酸{1-[2_(3,4-二氫 - 1H_異喧淋-2-基）-乙基味唾-4-基}_酿胺 由甲磺酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊醯基 胺基卜咪唑-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 496.2 m/z (Μ+1) 〇 實例18 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基】·戊酸{1-[2-(2-丙氧基_ 乙胺基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺 由甲磺酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]_戊醯基 胺基基乙醋與適當胺反應’產生標題化合物： MS 466.2 m/z (Μ+1)。 實例19 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1-[2-(3_苯曱基_ 吡咯啶-1-基）_乙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺 由甲石黃酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-笨基）-乙醢胺基卜戊醢基 胺基}-咪唑-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 524.2 m/z (M+1)。 實例20 (8)_2-[2-(3,5-二氟-笨基）-乙酿胺基]-戍酸{1-[2-(3«^比咬-2- 113907.doc -99- 200804300 基比咯啶-1-基）_乙基】-1H-咪唑基卜醯胺 由甲石黃酸2-(4-{2·[2_(3,5-二氣-苯基）-乙醯胺基]_戊醢基 胺基}-味唾-1-基）-乙S旨與適當胺反應，產生標題化合物： MS 511.2 m/z (Μ+1)。 實例21 (S)-2-[2-(3,5_二氟-苯基）_乙醢胺基]-戊酸{1-[2-(甲基_ϋ比咬 -4-基甲基-胺基）-乙基]-1Η-味唾-4-基}-酿胺 由甲石黃酸2-(45-二氟-苯基）-乙醢胺基]-戊酸基 胺基}-味ϋ坐-1 -基）-乙S旨與適當胺反應，產生標題化合物： MS 485.2 m/z (Μ+1)。 實例22 (S)_2-[2-(3,5-二故-苯基）-乙醯胺基】-戊酸（1·{2_[(2_甲確醯 基-乙基）-曱基-胺基】-乙基}-1Η-啤唾-4-基）-酿胺 由甲石黃酸2-(4_{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊醯基 胺基}-咪唑-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 500.1 m/z (Μ+1)。 實例23 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基】-戊酸{1_[2_(2_第三丁 氧基-乙胺基）-乙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺 由甲磺酸2-(4-{242-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]_戊醯基 胺基卜咪11坐-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 480-2 m/z (M+1)。
實例23A (8)-2-[2-(3,5_二氟-苯基）-乙醯胺基】_戊酸{1-[2_(3^比啶-4- 113907.doc -100- 200804300 基-0比洛咬-1-基）-乙基]-1H_味峻-4-基卜醯胺 由甲石黃酸2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙酿胺基]_戊醯基 胺基}-咪唑-1-基）-乙酯與適當胺反應，產生標題化合物： MS 511.2 m/z (M+1) 〇 下列實例係類似上述一般製法P說明之方法製備； 實例24 (8)-2_[2-(3,5-二氟_苯基）-乙醯胺基]_戊酸[1-(2_氟_苯甲 基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺 由2·[2_(3,5-二氟-苯基）-乙醢胺基]-戊酸（1H•咪嗤_4_基）_ 酿胺與適當本甲基鹵化物反應，產生標題化合物：MS445 1 m/z (M+1) 〇 實例25 (S)-2-[2-(3,5-二氟·苯基）-乙醯胺基】·戊酸[1-(3-氟_苯甲 基）-1Η-咪唑-4-基]-酿胺 由2-[2-(3,5 -一氟-苯基）-乙酿胺基]-戊酸（1H-味嗤-4 -基）_ 醯胺與適當苯甲基鹵化物反應，產生標題化合物：MS 445.1 m/z (M+1) 〇 實例26 (S)-2-[2-(3,5-二氟·苯基）_乙醯胺基卜戊酸(‘甲基_苯甲 基）_1Η·咪唑-4-基】-醯胺 由2-[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基]-戊酸（1Η_咪唑-4_基）_ 醯胺與適當苯甲基鹵化物反應，產生標題化合物：MS 441 · 1 m/z (M+1) 〇 實例27 113907.doc -101- 200804300 (S)-2-[2-(3，S_二氟-苯基）_乙醯胺基】_戊酸甲氧基苯 甲基）-1Η-咪唑_4_基卜醯胺 由2 [2 (3,5-一氟-苯基）_乙醯胺基]•戊酸（丨^^咪唑_心基）_ 醯胺與適當笨曱基鹵化物反應，產生標題化合物：ms m/z (M+1) 〇 實例28 (S)-2-[2-(3,5-二氟·苯基）_乙醯胺基卜戊酸[1(4第三丁基_ 本曱基）-1Η-味嗤-4-基]-酿胺 由2-[2-(3,5_二氟_苯基）_乙醯胺基卜戊酸（1H_咪唑_4_基）_ 醯胺與適當苯甲基_化物反應，產生標題化合物：ms 483 3 m/z (M+1) 〇 下列實例係類似上述一般製程B說明之方法製備· 實例29 (S)-2-[2-(3,5_二氟_苯基）-乙醯胺基卜戊酸比咯啶β1_ 基甲基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基卜醯胺 由2-[2-(3,5· 一氟-本基）-乙醢胺基]-戊酸[ι_(ι_甲醯基_環 丁基）-1Η-咪峻-4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題化合 物：MS 474·1 m/z (Μ+1)。 實例30 (S)-2-[2-(3,5-一氣·苯基）_乙酿胺基】-戍酸[1-(1-二甲胺基甲 基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基卜醯胺 由2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[ι_(ι_甲醢基-環 丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題化合 物：MS 448.5 m/z (M+1)。 113907.doc -102- 200804300 實例31 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[1(1哌啶基 甲基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基】-醯胺 由2&lt;2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[〖_〇_甲醯基_環 丁基）-1Η-咪唑_4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題化合 物：MS 488.5 m/z (Μ+1)。 實例32 (S)-2-[2_(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基卜戊酸[1^(1嗎琳基 曱基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基卜醯胺 由242-(3，5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊酸[丨兴^甲醯基-環 丁基）-1Η-咪嗤-4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題化合 物：MS 490.5 m/z (M+1) 〇
實例31A ⑻-之^七^二氟-苯基卜乙醯胺基卜戊酸⑴⑴⑹找批）· 2,6-二甲基-嗎啉-4-基）甲基】-環丁基}_1H-咪唑-4-基）-醯胺 由2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[1_(丨_曱醯基-環 丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題化合 物：MS 518.5 m/z (M+1) 〇
實例32A (8)-2-[2-(3,5_二氟_苯基）_乙醯胺基】_戊酸（1气1-[(2,2,2-三 氟-乙胺基）-甲基卜環丁基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺 由2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[ι_(ι_甲醯基·環 丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題化合 物：MS 502.4 m/z (M+1)。 113907.doc -103- 200804300 實例33 (S)-2- [2-(3,5-一氣-本基）-乙酿胺基】-戊酸（1 _ -丨((r)_ 1 _環 己基-乙胺基）-甲基]-環丁基}-1Η-咪唾-4-基）-醯胺 由2-[2-(3,5-—氟-本基）-乙酿胺基]•戍酸[ι_(ι_甲酿基_環 丁基）-1Η-味峻-4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題化合 物：MS 530.5 m/z (M+1) 〇 實例34 (S)_2-(5,7-二敗 _1，2,3,4_四氮 _蔡_2_基胺基）-戍酸比洛 咬-1-基甲基-環丁基）·1Η-咪唑-4-基】-醯胺 由2-(5,7 -二氟-1，2,3,4·四氫-萘-2 -基胺基）-戊酸[1_(1_甲 醯基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題 化合物：MS 486.5 m/z (Μ+1)。 實例35 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（1_{1_[(2,2-二甲 基-丙胺基）-甲基】-環丁基}-1Η-味峻-4-基）-酿胺 由2_[2_(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[1-(1-曱醯基_環 丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題化合 物：MS 490.5 m/z (M+1)。 實例36 (S)-2_(6,8_二氟-1，2,3,4_四氫·萘 _2_基胺基）·戊酸（1_{1_ [(2,2,2-三氟-乙胺基）-甲基卜環丁基}_1H_咪唑-4-基）-醯胺 由2-(5,7 -二氣-1，2,3,4-四鼠-奈-2-基胺基）-戍酸甲 醯基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺與適當胺反應，產生樣題 化合物：MS 514.5 m/z (Μ+1)。 -104- 113907.doc 200804300 實例37 (8)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）-戊酸（1_{1· [(2,2-二甲基-丙胺基）-甲基]-環丁基}-111-喃嗤-4-基）-醯胺 由2-(5,7_二氣-1，2,3,4 -四氫-萘-2 -基胺基）_戊酸[1_(1_甲 酉&amp;基-環丁基- 4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題 化合物：MS 502.6 m/z (M+1)。 實例38 (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸（1-{1_ [((尺)-1-環己基_乙胺基）-甲基】_環丁基}-111-味嗤-4-基）-醯胺 由2-(5,7_二氟-1，2,3,4 -四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[ι_(ι_甲 醢基-環丁基）-111_咪°坐-4-基]•醯胺與適當胺反應，產生標題 化合物：MS 542.6 m/z (M+1)。 實例39 (S)-2_(6,8-二氣-1，2,3,4-四氫萘-2_基胺基）-戊酸二 甲胺基甲基-環丁基）_1H-咪唑-4-基]-醯胺 由2-(5，7 -二氟-1，2,3，4 -四氫-萘-2 -基胺基）-戊酸甲 醯基-環丁基）-1Η-味唾-4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題 化合物：MS 460.6 m/z (M+1)。 實例40 (S)_2-(6,8_二氣-1，2,3,4-四氩-萘_2_基胺基）-戊酸[ΐ·(ι·旅 唆-1-基甲基-環丁基）-1Η-味嗅-4-基]•酿胺 由2·(5,7-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1_(1_曱 醯基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題 化合物：MS 500.6 m/z (Μ+1)。 113907.doc -105- 200804300 實例41 (S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘 _2_基胺基）-戊酸[1-(1-嗎 淋-4-基甲基-環丁基）-1Η·味嗤-4-基]-酿胺 由2-(5,7 -二氟-1，2,3,4 -四氫-萘-2 -基胺基）_戊酸[1·(1-曱 醯基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題 化合物：MS 502.6 m/z (Μ+1)。 實例42 (8)-2-(6,8-二氣_1，2,3,4_四氫_萘_2-基胺基）-戊酸 (1-{1-[((2R，6S)_2,6-二甲基-嗎啉_4_基）甲基】環丁基卜1H- 咪唑_4_基）-醯胺 由2-(5,7 -二氟-1，2,3,4·四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1_(1_甲 醯基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺與適當胺反應，產生標題 化合物：MS 530.6 m/z (Μ+1)。 實例43 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫·萘-2-基胺基）-戊酸 {l-[2-((R)-l-環己基-乙胺基）-1，1-二甲基-乙基]-1Η-咪唑-4- 基}-酿胺 由 2-(6,8 -二氟-1，2,3,4·四氮-蔡-2-基胺基）-戍酸[1-(1，1-二 曱基-2-氧代-乙基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺（美國專利案序號 1 1/078,898，2005年3月11日申請）經適當胺處理，產生標題 化合物，MS 530.4 m/z (Μ+1)。 實例44 (S)-2-(6,8_:氟_1，2,3,4-四氫_萘_2-基胺基）-戊酸（1-{1，1-二曱基_2-[(四氮比喃-4-基甲基）-胺基]-乙基}-1Η-味嗤- 4- 113907.doc -106- 200804300 基）-醯胺 由 2-(6,8_&gt; — 亂-1，2,3,4 -四氮-秦-2_ 基胺基）_ 戍酸[1-(1，1-二 曱基-2-氧代-乙基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺（美國專利案序號 1 1/078,898，2005年3月11日申請）經適當胺處理，產生標題 化合物，MS 518.4 m/z (M+1)。 實例45 (S)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1_{2-[(1-羥基-環己基曱基）-胺基卜1，1-二甲基-乙基}-1Η-咪唑_4- 基）-醯胺 由 2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）_戊酸[1-(1，1-二 曱基-2-氧代-乙基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺（美國專利案序號 1 1/078,898，2005年3月11日申請）經適當胺處理，產生標題 化合物，MS 532_6 m/z (M+1)。 實例46 (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{2- [(4-經基-四氮-0比味-4-基甲基）_胺基]-1，1-二甲基·乙 基卜1H-咪唑_4_基）-醯胺 由 2-(6,8 -二氣-1，2,3,4 -四氮-蔡-2-基胺基）-戍酸[1·(1，1-二 甲基-2-氧代-乙基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺（美國專利案序號 1 1/078,898，2005年3月11日申請）經適當胺處理，產生標題 化合物，MS 534.6 m/z (Μ+1)。 實例47 (S)_2-(6,8 -二敗-1，2,3,4 -四氮-茶-2_基胺基）_戊酸 {1-[2-(2_甲氧基-2-甲基-丙胺基）_1，1_二甲基·乙基]咪 113907.doc -107- 200804300 唑-4-基卜醯胺 由 2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1-(1，1_二 甲基-2-氧代-乙基）-1Η-咪唑_4_基]-醯胺（美國專利案序號 1 1/078,898，2〇〇5年3月11日中請）經適當胺處理，產生標題 化合物，MS 506.5 m/z (M+1)。 實例48 (S)-2-(6,8·二氟。。。，‘四氫-萘^-基胺基卜戊酸^-丨^ 二曱基-2-[(3 -甲基-氧雜環丁烧-3-基甲基）-胺基卜乙 基}-111-咪唑—4-基）-醯胺 由 2-(6,8-«一 氣-1，2,3,4 -四氣-蔡-2-基胺基）-戊酸[1-(1，1_二 甲基-2-氧代-乙基）-1Η-味唾-4 -基]-醯胺（美國專利案序號 1 1/078,898，2005年3月11日申請）經適當胺處理，產生標題 化合物，MS 504.5 m/z (M+1)。 實例49 (S)-2_(6,8-二襄-1，2,3,4·四氮-茶-2-基胺基）-戍酸 (環己基曱基-胺基）-1,1-二甲基-乙基】-1Η-咪唑-4-基卜醯胺 由2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸 曱基-2-氧代-乙基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺（美國專利案序號 1 1/078,898，2005年3月11日申請）經適當胺處理，產生標題 化合物，MS 516.6 m/z (M+1)。 實例50 (8)-2-[2-(3,5-二氟_苯基）-乙醯胺基]_戊酸{1_[2-((11)-1_環 己基-乙胺基）·1，1-二甲基-乙基]-1Η-咪嗤-4-基卜醯胺 由2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[1-(1，1-二甲基 113907.doc -108- 200804300 -2-氧代-乙基）-1H-咪唑-4-基]-醯胺（美國專利案序號 1 1/078,898，2005年3月11日申請）經適當胺處理’產生標題 化合物，MS 518.2 m/z (M+1)。 實例51 (S)-2-[2-(3,5_二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸二甲基-2_ [(四氫啦喃-4-基甲基）-胺基卜乙基}-1Η-咪唑-4-基）_酿胺 由2-R-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基]-戊酸[1-(1，1-二曱基 -2-氧代-乙基）-1Η-咪唑_4_基]-醯胺（美國專利案序號 1 1/078,898，2005年3月11日申請）經適當胺處理，產生標題 化合物，MS 506.4 m/z (M+1)。 實例52 (S)-2-(6,8-二氟_1，2,3,4-四氩-萘_2-基胺基）-戊酸 {l-[3-((S)-l-苯基-乙胺基）-丁基】-1Η-咪唑-4-基}-醯胺 由2-(6,8 -二象_1，2,3,4_四氮·蔡-2-基胺基）·戍酸[1-(3-氧 代-丁基）-111-味σ坐-4 -基]-酿胺經適當胺處理，產生標通化合 物，MS 524.1 m/z (Μ+1) 〇 實例53 (S)-2-(二環丙基甲基-胺基）-戊酸[1-(1，1-二甲基_2·吡咯咬 -1-基-乙基）-1Η-喃嗤-4-基]•酿胺 由2-胺基·戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吼略唆_1_基-乙基） 咪唑-4-基]•醯胺（美國專利案序號11/〇78,898，2005年3月11 曰申請）經適當酮處理，產生標題化合物，Ms 4〇2 6 (M+1) ° 下列實例係類似上述一般製程I說明之方法製備； 113907.doc -109- 200804300 實例54 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[1&lt;β(1ββ羥甲基_環 丁基）-1Η_咪唑-4-基卜醯胺 由1-(4-{2_[2·(3,5 -二氟-苯基）_乙酿胺基]_戊醢基胺 基卜咪峻-1 -基）-環丁烧叛酸甲酯還原後，產生標題化合 物：MS 421.1 m/z (Μ+1) 〇 實例55 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[ι_(2_經甲基·環 丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺 由2-(4-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊醯基胺基}_ 咪唑-1-基）-環丁烷羧酸甲酯還原後，產生標題化合物：Ms 421.1 m/z (M+1)。 實例56 (S)_2_(5,7-二氟-1，2,3,4·四氫蔡_2_基胺基）-戍酸經甲 基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基】-醯胺 由1-{4-[2_(5,7_二l-l，2,3,4 -四氫-萘-2-基胺基）-戊醢基 胺基]-咪唑-l-基}-環丁烷羧酸甲酯還原後，產生標題化合 物·· MS 433.5 m/z (Μ+1)。 下列實例係類似上述一般製程K說明之方法製備； 實例57 (S)_2-[2-(2,4-二氟-苯基）-2-羥基-乙胺基】-戊酸[1-(1，1-二甲 基-2-ϋ比洛咬-1-基-乙基）-1H -味嗤-4-基】-酿胺 由2-胺基-戊酸[1-(1，卜二甲基-2-吡咯啶-1-基-乙基）-lH_ 咪唑-4-基]-醯胺（美國專利案序號1 1/078,898，2005年3月11 113907.doc -110- 200804300 曰申請）經適當環氧化物處理，產生標題化合物 ：MS 464.3 m/z (M+1) 〇 實例58 (S)-2-[2-(3,4-二氟-苯基）_2_羥基_乙胺基卜戊酸口-^，^二甲 基·2-啦洛受-1-基-乙基）咪嗤_4_基]-醯胺 由2-胺基-戍酉夂[1-(1,1- 一曱基-2-0比口各σ定_卜基-乙基） 咪吐-4-基]-醯胺（美國專利案序號1 1/078，898，2005年3月11 日申請）經適當環氧化物處理，產生標題化合物：MS 464.3 m/z (M+1) 〇 實例59 (8)-2_[2-(3,5-—氟-苯基）-2-經基-乙胺基】-戊酸[1_(1，1_二甲 基-2-吡咯啶-1-基-乙基）·1Η_咪唑-4_基卜醯胺 由2·胺基-戊酸[1-(1，1-二曱基-2-吡洛咬-1·基-乙 基）-1Η-咪峻-4-基]-醯胺（美國專利案序號ιι/〇78,898，2005 年3月11日申請）經適當環氧化物處理，產生標題化合物： MS 464.5 m/z (Μ+1)。 實例60 (S)-2-[2-(2,4-二氟-苯基）·2-幾基-乙胺基】·戍酸 ((2&amp;，68)-2,6_二甲基_嗎琳_4-基）-1，1-二甲基-乙基】_11{-味 唑-4_基}_醯胺 由2-胺基-戊酸[1-(1，1_二甲基-2-(2,6-二甲基嗎啉基_；[_ 基-乙基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺經適當環氧化物處理，產生 標題化合物：MS 508.5 m/z (Μ+1)。 實例61 113907.doc -111- 200804300 (S)-2-[(1-經基-環己基甲基）_胺基卜戊酸二甲基 吡咯啶-1-基-乙基）-1Η-咪唑-4-基卜醯胺 由2-胺基-戊酸[i-oj-二曱基_2-吡咯啶_丨_基-乙基）_ih_ 哺嗤冰基l·醯胺（美國專利案序號1 1/078,898, 2005年3月11 曰申請）經適當環氧化物處理，產生標題化合物：MS42〇 6 m/z (M+1) 〇 下列實例係類似上述一般製程〇說明之方法製備； 實例62 (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基卜戊酸 {l[3_((R)-l·苯基-乙胺基）-丙基]_1H-啼唾冰基卜醯胺 由甲磺酸3-{4-[2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺基）_ 戍酿基胺基]-咪唑-1 -基}-丙酯經適當胺處理，產生標題化 合物· MS 510.1 m/z (M+1)。 實例63 (8)-2-(6,8-二象-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{1-[3-(3-甲 基·苯甲胺基）-丙基】-1H-喃唾-4-基}-醯胺 由甲石黃酸3_{4·[2-(6,8·二氟_1，2,3,4-四氫·萘_2_基胺 基）·戊醯基胺基]-α米ϋ坐-1-基卜丙醋經適當胺處理，產生標題 化合物：MS 510.53 m/z (Μ+1)。 實例64 (8)-2-(6,8-二敗-1，2,3,4-四氩-萘-2-基胺基）_戊酸〇_[3-(2-經 基-2-苯基-乙胺基）-丙基卜1H-咪唑_4_基卜醯胺 由甲石黃酸3-{4·[2-(6,8-二氟_1，2,3,4_四氫_萘·2_基胺基）_ 戊酿基胺基]_咪唑-丨_基}_丙酯經適當胺處理，產生標題化 113907.doc -112- 200804300 合物：MS 526.54 m/z (M+1)。 實例65 (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫_萘-2-基胺基）_戊酸{1-[3_(2-氣 -苯甲胺基）-丙基卜1H-味唾基卜酿胺 由甲磺酸3_{4_[2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘基胺基）_ 戊酿基胺基]-味嗤-1 -基}-丙自旨經適當胺處理，產生標題化 合物：MS 530.5 m/z (M+1)。 實例66 (S)_2-(6,8-二氟 _1，2,3,4_四氫-萘_2_基胺基）_戊酸 043-(3,4-二氫-1H-異喧琳-2-基）-丙基卜1H-味唾-4-基}-醯胺 由曱石黃酸3-{4-[2·(6,8 -二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺 基）-戊醯基胺基]-味唆-1_基}-丙酯經適當胺處理，產生標題 化合物：MS 522.53 m/z (M+1)。 實例67 (S)_2_(6,8_二氟·1，2,3,4_四氫-萘 _2_基胺基）·戊酸”_[3_(二 氫化茚-2-基胺基）-丙基】-1Η-味唾-4-基}-醯胺 由甲磺酸3-{4-[2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫_萘_2_基胺基）_ 戊醢基胺基]-11米嗤-1 -基}-丙S旨經適當胺處理，產生標題化 合物：MS 522.52 m/z (Μ+1)。 實例68 (S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 _萘-2-基胺基）_戊酸 曱 氧基甲基-丙胺基）-丙基】-1Η-咪唑_4_基}_醯胺 由甲績酸3_{4-[2-(6,8_二氟-1，2,3,4_四氫_萘·2_基胺基）_ 戊醯基胺基]-咪唾-l-基}-丙酯經適當胺處理，產生標題化 113907.doc -113- 200804300 合物：MS 492.53 m/z (Μ+l)。 實例69 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫 _萘-2-基胺基）_戊酸{1_[3_(4_氣 -苯甲胺基）-丙基】-1H-味唾-4-基}-醯胺 由曱石黃酸3-{4-[2-(6,8 -二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺 基）-戊醯基胺基]米β坐-1-基卜丙S旨經適當胺處理，產生標題 化合物：MS 530.5 m/z (Μ+l)。 實例70 (8)_2-(6,8_二氟_1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸《1-[3-(2-曱 基-苯甲胺基）-丙基】-1H-喃嗤-4-基}-醯胺 由甲石黃酸3-{4-[2_(6,8-二氟·l，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）&gt;β 戊Si基胺基]-咪吐-l-基}-丙酯經適當胺處理，產生標題化 合物：MS 510.5 m/z (Μ+l)。 實例71 (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-茶-2-基胺基卜戊酸{1_[3-(2-甲 氧基-乙胺基）-丙基]-1H-味嗤-4-基卜醯胺 由甲石黃酸3-{4-[2·(6,8-二氣^-1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）一 戊醯基胺基]_味吐- l-基}-丙S旨經適當胺處理，產生標題化 合物·· MS 464.2 m/z (Μ+l)。 實例72 (S)_2-(6,8-二氟 _1，2,3,4_四氫萘 _2_基胺基）_戊酸 咬-3-基甲基）-胺基】-丙基}-lH-味唾-4-基）-醯胺 由甲石黃酸3-{4-[2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺基）_ 戊醯基胺基]•喃嗤-1_基卜丙醋經適當胺處理，產生標題化 113907.doc -114- 200804300 合物：MS 497.5 m/z (Μ+l)。 實例73 (8)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫_萘-2_基胺基）_戊酸 {l-[3-((S)-l-對甲苯基-乙胺基）-丙基卜1H_咪唑-4-基}-醯胺 由甲石黃酸3-{4-[2_(6,8·二氟-1，2,3,4-四氫-萘·2_基胺基）_ 戊醯基胺基]-咪唑-1-基}-丙酯經適當胺處理，產生標題化 合物：MS 524.6 m/z (Μ+l)。 實例74 (8)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）-戊酸{1-[3_(‘曱 氧基-苯甲胺基）-丙基]-1H_咪唾_4-基}_醯胺 由曱磺酸3-{4-[2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺基）_ 戊醯基胺基]-咪唑-l-基}-丙酯經適當胺處理，產生標題化 合物：MS 526.5m/z (Μ+l)。 實例75 (S)_2_(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫·萘_2_基胺基）_戊酸丨3(環 丙基甲基-胺基）-丙基]-1Η-味唾_4_基}_醯胺 由曱磺酸3-{4-[2_(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺基&gt; 戊醢基胺基]-1:1米唆- l-基} -丙自旨經適當胺處理，產生標題化 合物·· MS 460.5 m/z (Μ+l)。 實例76 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4·四氫-萘-2-基胺基）_戊酸(‘甲 基-苯甲胺基）-丙基卜1Η-咪唑基卜醯胺 由甲磺酸3-{442-(6,8-二氟_1，2,3,4-四氫_萘_2-基胺 基）-戊醯基胺基]-咪唑-丨-基}-丙酯經適當胺處理，產生標題 113907.doc -115- 200804300 化合物：MS 510.5 m/z (Μ+l)。 下列實例係類似上述一般製程A方法F說明之方法，使用 ([2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊醯基胺基]_ #唾_1-基卜2_甲基-丙酸與適當胺製備。 實例77 (S)-2-(6,8-二氟4,23,4-四氫_萘_2_基胺基）_戊酸{1-[1_甲基 •l(甲基-笨乙基-胺甲醯基）-乙基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺 MS 552.58 m/z (M+1)。 實例78 (S)_2-(6,8_二氟_1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{l_[l_(l，3-二氫-異苯并呋喃-5-基胺甲醯基）-1-甲基-乙基】-1H_咪唑-4- 基}-醯胺 MS 552_55 m/z (M+1)。 實例79 (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氩 _萘-2-基胺基）_戊酸{1-[1-(二 氫化茚_1_基胺甲醯基）_1_甲基-乙基】-1H-咪唑-4-基}-酿胺 MS 550.53 m/z (M+1)。 實例80 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）_戊酸{1-[1，1-二 甲基_2_氧代-2-(3-吡啶-4_基-吡咯啶-1·基）-乙基]-1H-咪唑 -4-基}_酿胺 MS 565.6 m/z (M+1)。 實例81 (8)_2_(6,8_二氟_1，2,3,4_四氫-萘-2_基胺基）-戊酸 113907.doc -116- 200804300 (1-{1-[2-(3-氟-苯基）-乙基胺甲醯基】-1-甲基-乙基}-1Η-咪 唑-4_基）-醯胺 MS 556.54 m/z (M+1) 〇 實例82 (S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 _萘_2·基胺基）-戊酸{1-[2-(3-氰 基-哌啶-1-基）-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺 MS 527.57 m/z (M+1)。 實例83 (S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘·2_基胺基）_戊酸（1-{1_甲基 -1-[甲基-(四氫比喃-2-基甲基）·胺甲醯基卜乙基丨-ΙΗ-咪唑 -4-基）-醯胺 MS 546.58 m/z (Μ+1) 〇 實例84 (S)-2-(6,8·二氟 _1，2,3,4_四氫-萘 _2_基胺基）_戊酸[乙 基-(2-啦唑-1-基-乙基）-胺甲醯基]-1-曱基-乙基}-1Η_咪唑 -4-基）-醯胺 MS 556.61 m/z (M+1)。 實例85 (S)_2_(6,8_二氟-1，2,3,4_四氩萘-2-基胺基）-戊酸 U_[l，l-二 甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯啶-1-基）-乙基卜1H-咪唑-4- 基卜醯胺 MS 564.59 m/z (M+1)。 實例86 (S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2·基胺基）-戊酸（lU-[(呋 113907.doc -117- 200804300 味-2-基甲基）-胺曱醯基]-1-甲基·乙基}-1Η-咪唾-4-基）-醯胺 MS 514.51 m/z (M+1)。 實例87 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸 (1-{2-ρ-(乙醯基-甲基·胺基）-吡咯啶-1-基】_1，1_二甲基-2-氧代-乙基卜1H-咪唑-4-基）-醯胺 MS 559.57 m/z (M+1)。 實例88 (S)-2_(6,8_二氟_1，2,3,4_四氫-萘_2_基胺基）-戊酸{1_[1_甲基 -l-((3R，4S)-4-甲基硫基-四氫-呋喃-3-基胺甲醯基）-乙 基]-1H-味嗤-4-基}-酿胺 MS 550.53 m/z (M+1) 〇 實例89 (S)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺基)_戊酸{1-[2-(4-乙 醯基-[I，4】二氮呼-1·基）-1，1_二甲基_2_氧代-乙基]-1H-咪唑 -4-基}-醯胺 MS 559.31 m/z (M+1)。 實例90 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺基）-戊酸（1-U-甲基 -1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4_基）·乙基胺甲醯基卜乙基}-1Η_咪 唑-4_基）-醯胺 MS 542.56 m/z (M+1) 〇 實例91 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘 _2_基胺基）_戊酸甲 113907.doc -118- 200804300 氧基-丙基胺曱醯基）-1-甲基-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺 MS 506.52 m/z (Μ+1)。 實例92 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氮-萘-2-基胺基）-戊酸（1_{1_甲基 -l-[(3-曱基-[1，2,4】噚二唑-5-基甲基）-胺甲醯基卜乙基卜1H- 味嗤-4-基）-酿胺 MS 530.54 m/z (M+1)。 實例93 (S)_2-(6,8_二氟-1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）_戊酸（1_{1_[(2-氰基-乙基）-曱基-胺甲酿基】-1-甲基-乙基}-1Η-味峻-4_基）- 醯胺 MS 501.51 m/z (M+1)。 實例94 (S)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4_ 四氫茶-2-基胺基）_戊酸二 甲基-2_(3-甲基_5,6_二氫-8H-[1，2,4】三唑并[4,3-a]吡唤-7- 基）_ 2 -氧代-乙基]· 1Η -味嗤-4 -基}-酿胺 MS 555.55 m/z (Μ+1)。 實例95 (S)-2-(6,8_二氟_1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺基）_戊酸曱基 -1-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基）-胺甲醯基卜乙基卜1H_ 咪唑_4_基）-醯胺 MS 542.48 m/z (M+1) 〇 實例96 (S)-2-(6,8_二氟 _1，2,3,4-四氫-萘 _2-基胺基）_戊酸（1_{1_[(2- 113907.doc - 119- 200804300 二乙胺基-乙基）-甲基-胺甲醯基】-1-曱基-乙基卜1H-咪唑-4- 基）-醯胺 MS 547.62 m/z (M+1)。 下列實例係類似上述一般製程A方法F說明之方法，使用 2- {4-[2-(6,8-,一氣-1，2,3,4 -四氮-蔡-2 -基胺基）-丙酿胺基]-口米 嗤-1-基}-2 -甲基-丙酸與適當胺製備。 實例97 2-{4-[(S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氩萘 _2_基胺基）_ 丙醯胺 基卜咪唑-1-基}-心二氫化茚-1-基-異丁醯胺 MS 522.56 m/z (M+1)。 實例98 (S)-2-(6,8-一氣-1，2,3,4_ 四氮-茶 _2·基胺基）·Ν-{1_[1，1_ 二甲 基-2-氧代-2-(3_β比咬-4-基-11比略咬-1 ·基）_乙基】-1Η -喃嗤- 4-基}-丙醯胺 MS 537.53 m/z (Μ+1)。 實例99 (S)-2-(6,8_二氣，1，2,3,4_四氮-茶-2-基胺基）_Ν-{1-[2-(4-經 甲基-4-曱基-哌啶·1·基）-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑 -4-基}_丙醯胺 MS 528.51 m/z (Μ+1)。 實例100 2-{4-[(S)-2-(6,8-二氟_1，2,3,4_四氩-萘-2-基胺基）-丙醯胺 基】-味嗤甲基-N-苯乙基-異丁酿胺 MS 524.54 m/z (M+1) 〇 113907.doc -120- 200804300 實例ιοί 2-{4-[(S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2-基胺基）-丙醯胺 基】-咪唑-1-基}-]&gt;(-乙基-N-(2-吡唑-1-基-乙基）-異丁醯胺 MS 528.49 m/z (M+1)。 實例102 (8)_2-(6,8-二氣_1，2,3,4-四氮_蔡-2_基胺基）-^^{1_[2_(4-經 曱基-4 -甲基-略咬-1 -基）-1，1 -二曱基-2 -氧代-乙基】-1Η -喃峻 -4-基}-丙醯胺 MS 518.53 m/z (Μ+1)。 實例103 2-{4-[(S)-2-(6,8_二氟 _1，2,3,4_四氫-萘_2-基胺基）-丙醯胺 基]-咪唑-1-基卜N-(4-甲基-苯甲基）-異丁醯胺 MS 510.49 m/z (M+1)。 實例104 2-{4-[(S)-2_(6,8_二氟 _1，2,3,4_四氫-萘_2-基胺基）-丙醯胺 基】-味嗤-1-基}-]\-(1，3-二氮-異苯并ϋ夫喃-5-基）-異丁酿胺 MS 524.47 m/z (Μ+1)。 實例105 (S)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2·基胺基）-Ν-{1_[1，1·二曱 基_ 2 -氧代-2 - ( 2 -苯基-11比洛咬-1 -基）-乙基]_ 1Η -味嗤-4 -基} · 丙醯胺 MS 536.55 m/z (Μ+1)。 實例106 (S)-N-{l_[2-(3-|l 基·哌啶 _1·基）-1，1_二甲基-2-氧代-乙 113907.doc -121 - 200804300 基]-1 Η -味峻-4-基}-2_(6,8 -二氣-1，2,3,4_四氮-蔡-2 _基胺基）- 丙醯胺 MS 499.46 m/z (M+1)。 實例107 (S)-N-(l-{2_[3-(乙醯基-甲基-胺基）_«比咯啶_1_基]-1，1-二甲 基_ 2 -氧代-乙基} _ 1Η -味嗅_ 4 -基）-2-(6,8 -二氣_1，2,3,4-四氮- 萘-2-基胺基）-丙醯胺 MS 53 1.53 m/z (M+1)。 實例108 2-{4-[(S)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮_蔡-2-基胺基）_丙酿胺 基]-咪唑-l-*}-N-((lR，2S)-2-羥甲基-環己基）-異丁醯胺 MS 518.53 m/z (M+1)。 實例109 2-{4-[(S)-2_(6,8-二氣 _1，2,3,4·四氮蔡-2-基胺基）-丙酿胺 基】-咪唑-1-基卜N-(3-甲基-[1，2,4]噚二唑_5_基甲基）-異丁醯胺 MS 502.43 m/z (M+1)。 實例110 2-{4-[(8)_2-(6,8-二象_1，2,3,4_四氮-蔡_2-基胺基）-丙酿胺 基]-味吐-1 -基}-N-((S)-2·甲氧基-1 -甲基-乙基）-異丁酿胺 MS 478.51 m/z (M+1)。 實例111 2-{4_[(S)-2-(6,8_ 二氟-1，2,3,4_四氫-萘-2_基胺基）-丙醯胺 基】-咪唑甲氧基-丙基）-異丁醯胺 MS 478.58 m/z (M+1)。 113907.doc -122- 200804300 實例112 2-{4_[(S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_丙醯胺 基]-咪唑-1-基卜N-[l-(l-甲基-1Η-η比唑-4-基）-乙基]-異丁醯胺 MS 514.51 m/z (M+1)。 實例113 2-{4_[(8)_2_(6,8_二氟-1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）-丙醯胺 基]-咪唑咪唑-1-基-丙基）-異丁醯胺 MS 514.56 m/z (M+1)。 實例114 2-{4-[(S)_2_(6,8-二氟·1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）丙醯胺 基]-味嗤-1 -基}-Ν-(3-嗎琳-4-基-丙基）-異丁酿胺 MS 533.58 m/z (Μ+1) 〇 下列實例係類似上述使用一般方法G說明之方法還原適 當硝基咪唑後，使用一般製程A方法F說明之方法，與適當 酸偶合製成。 實例115 (S)_2-(6,8·二氟-1，2,3,4_四氫_萘_2-基胺基）_戊酸[1_(3-甲基 -氧雜環丁烷-3-基甲基）-1Η-咪唑-4-基卜醯胺 由1-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲基）-4-硝基-1H-咪唑還 原後，與2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（美國 專利案序號1 1/078,898，2005年3月11曰申請）偶合，產生標 題化合物：MS 433.3 m/z (M+1)。 實例116 (8)-2_[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[1-(3-甲基-氧雜 113907.doc -123 - 200804300 環丁燒-3-基甲基）-1 Η-喃嗤-4-基]-酿胺 由1-(3-甲基-氧雜環丁烷_3_基甲基）_4_硝基_1Η•咪嗤還原 後，與2-[2-(3,5-一氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（美國專利案序 號1 1/078,898，2005年3月11日申請）偶合，產生標題化合 物：MS 421.3 m/z (Μ+1)。 實例117 (S)-2-(6,8-一氟 _1，2，3,4 -四氫-萘-2-基胺基）_ 戊酸= 氟甲基-苯基）-乙基]-1H-咪唑·4-基卜醯胺 由4-硝基-1-[1-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]· 1Η_咪唑還原 後，與2-(6,8-二氟·1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸（美國專 利案序號11/078,898，2005年3月11曰申請）偶合，產生標題 化合物：MS 521.5 m/z (Μ+1)。 實例118 (s)-2_[2_(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]•戊酸{1_u_(4_三氟甲 基-苯基）-乙基】-1H-味嗤-4-基}-醯胺 由4-硝基-1-[1·(4-三氟曱基-苯基）-乙基]_1H_,唾還原 後’與2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醢胺基]-戊酸（美國專利案序 號1 1/078,898，2005年3月11日申請）偶合，產生標題化人 物：MS 509.5 m/z (M+1)。 實例120 (S)-2-[2-(3,5-二象-苯基）乙醯胺基卜戊酸[ι(2比洛唆1 基甲基-環丁基）-1Η-味峻-4-基]-醯胺 由4-硝基-1-(2-吡咯啶-1-基曱基-環丁基卜丨Η•味嗤還原 後，與2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（美國專利案序 113907.doc -124- 200804300 號ll/078,898，2005年3月U日申請）偶合，產生標題化合 物：MS 474.6 m/z (M+1)。 實例121 (S)-2-(6,8-二氟-I，2,3,4·四氫-萘基胺基）_戊酸以气^吡咯 啶-1-基甲基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺 由4-硝基-1-(2-吡咯啶-1-基甲基_環丁基卜丨仏咪唑還原 後，與2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸（美國專 利案序號11/〇78,898,2005年3月11日申請）偶合，產生標題 化合物：MS 486.6 m/z (M+1)。 實例122 (8)-2-(1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{1，1-二曱基_2_ [(四氫-11比鳴-4-基甲基）·胺基]•乙基}-iH_喃嗤_4_基）醯胺 由[2-(4-硝基-味峻-1_基）-丙基]-(四氫-11比喃-4_基甲基）_胺 遷原後’與2-(1，2,3,4 -四氫-萘-2 -基胺基）-戊酸偶合，產生 標題化合物·· MS 482.6 m/z (M+1)。 實例123 (8)-2-(6,8-二瓦_1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸{1-[2_(2-乙 氧基-乙胺基）·1，1-二甲基-乙基】-1H-味嗤-4-基}-酿胺 由（2-乙乳基-乙基）-[2-曱基-2-(4-瑣基-味嗤-1-基）-丙 基]-胺退原後’與2-(6,8 -二氣-1，2,3,4 -四鼠·秦-2-基胺基） 戊酸（美國專利案序號1 1/078,898，2005年3月11日申請）偶 合，產生標題化合物：MS 492.6 m/z (M+1)。 實例124 (S)-2-(6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氩-萘_2_ 基胺基）-Ν_{1_[2_(2·乙 113907.doc -125- 200804300 氧基-乙胺基）·1，1-二甲基-乙基】-1Η-咪唑-4-基卜丙醯胺 由（2-乙氧基-乙基）-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基）-丙 基]-胺還原後，與2·(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-丙酸偶合，產生標題化合物：MS 464.6 m/z (M+1)。 下列實例係類似上述一般製程A方法F說明之方法製備： 實例125 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫-萘 _2_基胺基）-戊酸（1_{2_[(1-羥基-環己基曱基）-胺甲醯基卜1,1-二甲基-乙基}-1Η-咪唑 -4-基）-醯胺 由3-{4-[2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊醯 基胺基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸與適當胺偶合，產生標題 化合物：MS 560.5 m/z (M+1)。 實例126 (S)_2-(6,8-二氟 _1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）戊酸（1·{1_[(1· 羥基-環己基甲基）-胺甲醯基甲基-乙基卜1Η-咪唑-4- 基）_醯胺 由2_{4-|：2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊醯 基胺基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸與適當胺偶合，產生標題 化合物：MS 546.6 m/z (Μ+1)。 實例127 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫·萘-2_基胺基）-戊酸甲基 -1-[(四氫-吡喃-4-基甲基）-胺甲醯基】-乙基}-1Η-咪唑-4- 基）-醯胺 由2_{4_[2-(6,8·二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊醯 113907.doc -126- 200804300 基胺基]-咪唑-1-基卜2-甲基-丙酸與適當胺偶合，產生標題 化合物：MS 532.6 m/z (M+1)。 實例128 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘基胺基）_戊酸甲基 -1-(2-甲基-苯甲基胺甲醯基）-乙基】-1Η-咪唑_4-基卜醯胺 由2_{4_[2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）·戊醯基 胺基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸與適當胺偶合，產生標題化 合物：MS 538.52 m/z (M+1)。 實例129 (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫_萘_2-基胺基）-戊酸{]^[1-(2-甲 氧基-1_曱基-乙基胺甲酿基）-1-甲基-乙基】-1H_蛛唾-4-基}· 醯胺 由2-{4-[2-(6,8 -二氟-1，2,3,4 -四氫-萘-2 -基胺基）_戊醮基 胺基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸與適當胺偶合，產生標題化 合物：MS 505.9 m/z (M+1)。 下列實例係類似上述一般製程Ο說明之方法製備； 實例129a (S)-2-(6,8-二氟_1，2,3,4 -四氫-茶-2-基胺基）-戊酸甲基 -2_[(四氫吼味-4-基甲基）-胺基]乙基}_1H-味唑-4-基）_醯胺 由甲石黃酸2-{4-[2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_ 戊醢基胺基]-味峻-1 -基}-丙酯與適當胺反應，產生標題化 合物：MS 504.6 m/z (M+1);使用Chiral HPLC條件分離非 對映異構物（OD-H管柱（2·1 X 250 cm) ; 10毫升/分鐘；95/5 庚烷/EtOH + 0.2% DEA)。 113907.doc -127- 200804300 實例130 (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸（1-{2_[(1-羥基-環己基甲基）-胺基l·乙基卜1H_味嗤—基）_醯胺 由曱磺酸2-{4-[2-(6,8-二氟- I，2,3,4-四氫-萘_2_基胺 基）-戍酿基胺基]基}乙®曰與適^胺反應’產生標題 化合物：MS 504.6 m/z (Μ+1)。 實例131 (S)-2-(6,8_ 二氟 _1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{2_[(4· 經基-四氫比鳴-4·基曱基）-胺基]-乙基味嗤-4-基）_醯胺 由甲磺酸2-{4_[2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫-萘_2_基胺基y 戊醯基胺基]-咪唑-l-基}-乙酯與適當胺反應，產生標題化 合物：MS 506.6 m/z (M+1)。 實例132 (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘·2_基胺基）-戊酸（1_{2_[(四 氮-^比嚼-4-基甲基）-胺基]-乙基}-1Η-味吐-4-基）·酿胺 由曱石頁酸2-{4_[2·(6,8-二氣-1，2,3,4 -四鼠-奈-2-基胺基）_ 戊醯基胺基]-味嗤-l-基}-乙酯與適當胺反應，產生標題化 合物：490·5 m/z (Μ+1)。 實例133 (S)_2-(6,8-二氟-l，2,3,4_四氫-萘 _2_基胺基）-戊酸（1-{2-丨(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基曱基）-胺基卜乙基卜1H-咪唑-4-基）- 醯胺 由甲磺酸2-{4-[2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）_ 戊醯基胺基；μ咪唑-l-基}-乙酯與適當胺反應，產生標題化 113907.doc -128- 200804300 合物·· 476.6 m/z (M+1)。
實例133A (8)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸（1_{2_[(1-經基-環已基曱基）-胺基甲基-乙基卜味唾-4-基）-醯胺 由甲石黃酸2·{4-[2-(6,8 -二氟-1，2,3,4 -四氫-萘_2·基胺基）_ 戊醯基胺基l·咪唑-i-基}-丙酯與適當胺反應，產生標題化 合物：518.3 m/z (M+1)。 實例134 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘·2_基胺基）-戊酸{ΐ_[2_(2·乙 氧基-乙胺基）_乙基]味嗤-心基}-酿胺 由曱磺酸2-{4_|；2-(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺 基）-戊醯基胺基l·咪唑-i-基}-乙酯與適當胺反應，產生標題 化合物：464_6 m/z (M+1)。 實例135 (S)-2-(6,8-二氣_1，2,3,4-四氮-萘-2_基胺基）_戊酸[i-(3-苯甲 胺基-丙基）-1Η-咪唑-4-基】-醯胺 由曱石黃酸3-{4-[2-(6,8 -二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺 基）-戊醯基胺基]-咪嗤-1-基卜丙醋與適當胺反應，產生標題 化合物·· 496.3 m/z (M+1); 下列實例係類似上述一般製程B說明之方法製備； 實例136 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 _2_基胺基）_ 戊酸（lqj二 曱基比淀-2-基甲基）_胺基]丙基}-1Η-咪唾_4_基）_醯胺 由2-胺基-戊酸二甲基-3-[(β比咬-2-基甲基）_胺 113907.doc -129- 200804300 基]-丙基}-1Η-咪唾_4_基）_醯胺與6,8_二氟_3,4_二氫]沁萘 -2-酮反應，產生標題化合物：525·5 m/z (M+1)。 實例137 (S)_2-(6,8-二氟 _1，2,3,4_四氫-萘 _2_基胺基）_ 戊酸{ijil 二 甲基-3-((S)-2,2,2_三氟4·苯基-乙胺基）_丙基】-1Η-咪唑_4_ 基}-醯胺 由2_胺基-戊酸{i_[l5l_二甲基_3-(2,2,2_三氟·卜苯基-乙 胺基）-丙基]_1Η_咪唑基卜醯胺與6,8_二氟_3,‘二氫_1Η_ 萘-2-酮反應，產生標題化合物：592·3 m/z (Μ+1)。 實例138 (S)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4_四氫-萘_2_基胺基）-戊酸{1_[i，l二 甲基_3-((R)-l-苯基-乙胺基丙基卜1H_味唑-4_基卜醯胺 由2-胺基·戊酸{i-[U•二甲基_3_(1_苯基-乙胺基）_丙 基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺與6,8-二氟-3,4-二氫-1H-萘-2_酮反 應，產生標題化合物：538.6 m/z(M+l)。 實例139 (S)-2-(2_三氟曱基苯甲胺基）-戊酸{l-[2-((2R，6S)-2,6-二曱 基-嗎淋·4-基）-1，1-二甲基-乙基]-1H-啼嗤_4_基卜醯胺 由2-胺基·戊酸{1-[2-(2,6-二曱基-嗎琳-4-基）-1，ι·二甲 基-乙基]-1Η-咪唑-4-基}-醯胺與適當醛反應，產生標題化合 物：510.5 m/z (Μ+1)。 實例140 (S)-2-{[(2-氟-3-三氣甲基-苯基）甲基】_胺基}-戊酸 {l-[2-((2R，6S)-2,6-二甲基-嗎淋-4-基）-1，1-二曱基-乙 113907.doc -130- 200804300 基卜1H_咪唑_4-基}醯胺 由2-胺基·戊酸{1-[2-(2,6-二甲基-嗎淋-4-基二曱基· 乙基]-1H-咪嗤-4-基}_醯胺與適當酸反應，產生標題化合 物：528.6 m/z (M+1) 〇 下列實例係類似上述使用一般方法G還原適當硝基咪唑 後，使用一般製程A方法F說明之方法，與適當酸偶合後製 成0 實例140a (S)-2-[2-(3,5_二敗·苯基）_ 乙酿胺基]一 甲基-2-吨 咯啶-1-基-乙基）-1Η-咪唑-4-基]-2-苯基-乙醯胺 由1-(2-甲基-1-(吡咯啶-1-基）丙烷-2-基）-4·硝基-1H-咪唑 (美國專利案序號11/〇78,898，2005年3月11日申請）還原 後’與（S)-2-(2-(3,5-二氟苯基）乙醯胺基）-2-苯基乙酸偶合， 產生標題化合物：MS 496 m/z (M+1)。 實例141 (S)-2_[2-(3,5-二氟·苯基）-乙醯胺基]-N_{l_[2_((2S，6R)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-1，1·二甲基·乙基】-1H-咪唑_4_基卜2-苯 基-乙醯胺 由2,6·一甲基-4-[2-甲基·2-(4-石肖基-喷唾-1-基）_丙基卜嗎 琳（美國專利案序號11/〇78,898，2005年3月u日申請）還原 後’與（S)-2-(2-(3,5-二氟苯基）乙醯胺基）-2-苯基乙酸偶合， 產生標題化合物：MS 540 m/z (M+1)。 實例142 (S)-2-(6,8-二氟 _1，2,3,4-四氮_萘-2-基胺基）_]\^{1_[2-(2,2_二 113907.doc -131- 200804300 甲基-丙胺基）-l，l-二曱基-乙基】-1Η-咪唑-4-基}-2·苯基-乙 醢胺 由2-甲基-Ν-新戊基-2-(4-硝基-1Η-咪唑-1-基）丙烷胺 (美國專利案序號11/〇78,898，2005年3月11日申請）還原 後，與（S)-2-(5,7-二氟-1，2,3,4-四氫萘-3_基胺基）·2·苯基乙 酸偶合，產生標題化合物：MS 524 m/z (Μ+1)。 實例143 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-乙醯胺基】-戊酸（1-二氫化茚-i-基 -1H -嗓嗤-4 -基）-酿胺 由1_(2,3_二氫-1H-節-1-基）-4 -硝基-1H-味嗤還原後，與 (S)-2-[2-(3,5_二氟-苯基）-乙醯胺基]•戊酸（美國專利案序號 1 1/078,898，2005年3月11日申請）偶合，產生標題化合物： MS 453 m/z (M+1) 〇 實例144 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸丨 ((1 S，2R)_2-經基二氮化茚-1-基）-1Η-味嗤-4_基卜醯胺 由（lS，2R)-2,3-二氫-1-(4-硝基-1H-咪唑 _1_ 基）_1H _節-2_ 醇還原後，與（S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊酸（美 國專利案序號11/〇78,898，2005年3月11日申請）偶合，產生 標題化合物：MS 469 m/z (M+1)。 實例145 (S)-2_[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸 ((lR，2S)-2-羥基-二氩化茚-1-基）-lH-咪唑-4-基]_釀胺 由（1尺，28)-2,3-二氫-1-(4-石肖基-111_'1米唾-1-基）_1仏節2 113907.doc -132- 200804300 醇還原後，與（S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]_戍酸（美 國專利案序號1 1/078,898，2005年3月11日申請）偶合，產生 標題化合物·· MS 469 m/z (M+1)。 實例146 (S)_2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸{1_[1_(4_氟_苯 基）·2-經基-乙基]-1H-哺嗤-4-基卜醯胺 由2-(4-胺基_1Η-咪吐-1-基）_2-(4_氟苯基）乙醇還原 後’與（S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊酸（美國專利 案序號1 1/078,898, 2005年3月11日申請）偶合，產生標題化 合物：MS 475 m/z (M+1)。 實例147 (S)-2_[2_(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸{(R)小丨(r)1(4_ 象-苯基）-2-經基-乙基]_1H-咪唾-4-基}-醯胺 由（R)_2_(4-胺基-1H-咪唾-1-基）-2-(4_氟笨基）乙醇還原 後，與（S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸（美國專利 案序號11/078,898, 2005年3月11日申請）偶合，產生標題化 合物：MS 475 m/z (M+1)。 實例148 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基卜戊酸[1ββ(2_經甲基_苯 基）-1Η-咪唑-4-基】·醯胺 由（2-(4-硝基-1Η_咪唑-1-基）苯基）甲醇還原後，與 (S)_2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]•戊酸（美國專利案序號 1 1/078,898，2005年3月11日申請）偶合，產生標題化合物： MS 443 m/z (M+1)。 113907.doc -133- 200804300 實例149 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基】-Ν-{1-[2-(2,2-二甲基_ 丙胺基）_1，1-二甲基-乙基]-1H_咪唑-4-基}-2-苯基-乙醯胺 由2-甲基新戊基-2-(4-硝基_1H-咪唑-1-基）丙烷-κ胺 (美國專利案序號1 1/078,898，2〇05年3月11日申請）還原 後，與（S)-2-(2-(3,5-二氟苯基）乙醯胺基）-2-苯基乙酸偶合， 產生標題化合物：MS 512 m/z (M+1)。 實例150 (S)_2_(6,8_二氟-1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）-戊酸 {(S)-l-[2-(2,2-二甲基·丙胺基）-1-苯基-乙基卜1H-咪唑_4_ 基}-酿胺 由（S)-2,2-二甲基-N-(2-(4-硝基-1H-咪唑-卜基）-2-苯基乙 基）丙烷_1_胺還原後，與（S)-2_(6,8_二氟-12,3,4-四氣·萘 基胺基）-戊酸（美國專利案序號U/078,898，2005年3月11曰 申請）偶合，產生標題化合物：MS 538 m/z (M+1)。 實例151 (S)-2_(6,8-二氟_1，2,3,4_四氫萘-2-基胺基）_戊酸 {(S)-l_[2-(2,2-二甲基-丙胺基）-1-苯基-乙基]-1H-咪唑-4- 基卜醯胺 由（R)-2,2_一甲基-Ν-(2·(4-硝基-ΙΗ-口米0坐-1 -基）-2-笨基乙 基）丙烷-1-胺還原後，與（S)_2-(6,8-二氟_1，2,3,4_四氫-萘_2_ 基胺基）-戊酸（美國專利案序號H/〇78,898，2005年3月11曰 申請）偶合，產生標題化合物：MS 538 m/z (M+1)。 實例152 113907.doc -134- 200804300 2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-Ν-{1-[2-(2,2-二甲基-丙胺 基）-1，1-二甲基-乙基】-1H-咪唑-4-基}-2-(4•氟-苯基）-乙醯胺 由2-甲基-N-新戍基-2-(4 -硝基_1H-^ 嗤-l -基）丙烧-1-版 (美國專利案序號1 1/078,898，2005年3月11日申請）還原 後，與（S)-2-(2-(3,5-&gt; —亂苯基）乙酿胺基）-2-(4-氣苯基）乙酸 偶合，產生標題化合物：MS 530 m/z (M+1)。 實例153 2-[2-(3,5 - 一·氣-苯基）-乙酿胺基】- Ν-{1-[2-(2,2-二曱基-丙胺 基二甲基-乙基]-1H-味嗤-心基}-】-11比咬-3-基-乙釀胺 由2-甲基-N_新戍基-2-(4 -石肖基- ΙΗ·^ °坐-1-基）丙燒-1 · 胺（美國專利案序號11/〇78,898，2005年3月11日申請）還原 後，與（S)-2-(2-(3,5-二氟苯基）乙醯胺基）-2·(吼啶-3-基）乙酸 偶合，產生標題化合物：MS 513 m/z (M+1)。 下列實例係類似上述說明之方法，使用一般方法B製備。 實例154 (S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1、2_ [(2,2-二甲基-丙胺基）-曱基】-苯基卜155-味嗤-4-基）-醜胺 由（2S)_2-(5,7-二氟-1，2,3,4-四氫萘-3-基胺基 甲醯基苯基）-1Η-咪唑-4-基）戊醯胺經適當胺處理，產生梗 題化合物：MS 524 m/z (M+1)。 實例155 (S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氩-萘-2-基胺基）_戊酸（1_{2_丨(2_ 經基-丁基胺基）-曱基]-苯基}-1Η-啼嗤-4-基）_醯胺 由（2S)-2-(5,7_二氟-1，2,3,4-四氫萘·3-基胺基）_Ν_(1_(孓甲 113907.doc -135- 200804300 醯基苯基）-1Η-咪唑-4-基）戊醯胺經適當胺處理，產生標題 化合物·· MS 526 m/z (M+1)。 下列實例係類似上述方法製備。 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 156 M+1 = 532.6 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2·基]-Ν-[1-(2-{[(1-羥基環己 基)甲基]胺基H，l-二曱基乙 基)-1Η-咪唑-4-基]-L-正纈胺醯 胺 157 M+l= 488.5 Ν-2-[(3,5·二氟苯基)乙醯基]-Ν-ΙΗ-味。坐-4-基}-1^-正顯胺酿胺 158 M+1 =486.5 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 奈-2-基]-Ν_{ 1-[1-(ϋ 比洛0定-1-基 甲基)環丁基]-1Η_咪唑-4-基}-1 正纈胺醯胺 159 M+1 =490.1 Ν-2-[(3,5-二氟苯基)乙醯 基]二曱基丙基） 胺基]甲基}環丁基)_1H-咪唑-4-基]-L-正纈胺醯胺 160 M+1 =490.1 N-2-[(3,5-二氟苯基)乙醯基]-N-[1-(1-{[(2,2_二甲基丙基)胺基] 甲基}環丁基)-1H-咪唑-4-基]-L- 正纈胺醯胺 113907.doc -136- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 161 M+l= 502.6 N-2-[(2S)_6,8-二氟 _1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-[l-(l-{[(2,2-二曱基 丙基)胺基]甲基}環丁基)-1Η·咪 唑冰基]-L-正纈胺醯胺 162 °γΝ 。〆 Η」.. F M+l = 538.26 N-2-[(2S)_6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 萘-2-基]-Ν-(1-{1，1-二甲基-2-[(2_甲基苯甲基)胺基]-2-氧代乙 基} -1Η-蛛β坐-4-基)-L-正綠胺酿 胺 163 M+l =504.1 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫 蔡-2-基]-N-(l-{ 1-甲基-2-[(四氮 -2H』比喃-4-基甲基)胺基]乙 基}-111-味唾-4-基)-1^-正顯胺酸 胺 164 F^H^x 一 M+l = 506.52 N-2-[(2S)_6,8-二亂-1，2,3,4-四氮 萘-2-基]-Ν-(1-{2-[(3-甲氧基丙 基)胺基]-1，1-二甲基-2-氧代乙 基} -1Η·11米ϋ坐-4-基)-L-正顯胺隨 胺 165 f° N M+l = 526.64 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 萘 _2_ 基]_Ν-[1_(2-{[(2-羥基丁基） 胺基]甲基}苯基)-1Η·咪唑-4-基]-L-正纈胺醯胺 166 v F 0 ^ p、 Ar广 M+l = 518.5 3-{[4-({N-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_四氮餐-2-基]-L-正結貝胺 醯基}胺基)-1Η-咪唑-1-基]曱基} 氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯 113907.doc -137- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 167 M+l = 488.5 N-2_[(2S)-6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-(l_{[l-(2,2-二曱基丙 基)氮雜環丁烷-3-基]曱基}-1Η- 咪唑正纈胺醯胺 168 M+l = 538.65 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四鼠奈-2-基)胺基]-2-苯基乙酿 基}胺基)-1Η-咪唑-1-基]-Ν·(2,2-二甲基丙基)-2-甲基丙醯胺 169 c^o °γΝ N—&lt; F M+l = 593.09 Ν-(2·氯苯甲基)-2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基） 胺基]-2-苯基乙醯基}胺基)-1Η-口米唾-1-基]-2-曱基丙醯胺 170 丫 。〆 F M+l = 584.68 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氮奈-2-基)胺基]-2-苯基乙酿 基}胺基)·1Η-味峻-1-基]-N-(2,3_ 二氮-1H-節-1_基)_2_甲基丙酿胺 113907.doc 138- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 171 kF M+l = 578.72 Qn ο...... Ν 〇 η N-[(1R)-1-環己基乙基]-2_[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 秦-2-基)胺基]-2-苯基乙酿基}胺 基)-1Η-咪唑-1-基]-2-曱基丙醯 胺 172 Λ °γΝ^ M+l = 550.66 Ν，冬 。〆 F^° F (2S)-2-[(6,8-二氟·1，2,3,4-四氫萘 -2-基)胺基]-Ν-{ 1-[1，1-二甲基 -2-(3_曱基旅。定_1-基)·2-氧代乙 基]-1Η_^。坐-4-基}-2-苯乙酿胺 173 M+l = 564.69 Ο^0 Ν 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氮奈-2-基)胺基]-2-苯基乙酿 基}胺基)_1Η-咪唑小基]-2-甲基 _Ν-(2-甲基環己基)丙醯胺 113907.doc -139- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 174 〇τΌ 。〆 F M+l = 550.66 (2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 -2-基)胺基]-N-{ 1-[1，1-二甲基 -2-(2-甲基派°定-1-基)-2-乳代乙 基]σ坐-4-基}-2_苯乙酿胺 175 〇 Ν \\ Η/ν 人^?‘Η 0 M+l = 548.65 (2S)-N-(l-{2-[(lR，4S)-2-氮雜雙 環[2.2.1]庚-2-基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-1Η-咪唑-4-基)·2-[(6,8-二氟·1，2,3,4-四氫萘 -2-基)胺基]-2-苯乙醯胺 176 Ρ 0丫 Ν F M+l = 552.64 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氮奈-2·基)胺基]-2-苯基乙酿 基}胺基)-1Η-咪唑-1-基]-2-甲基 -Ν-(四氫-2Η-吡喃-4-基)丙醯胺 113907.doc 140- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 177 § ο/Ρ^ F M+l= 598.71 (2S)-2-[(6,8-二氟_1，2,3,4-四氫萘 -2-基)胺基]-N-{ 1-[1，1-二曱基-2-乳代-2_(3_苯基u比洛σ定-1-基)乙 基]-1Η-咪唑-4_基}-2-苯乙醯胺 178 Af °γΝ F M+1 = 594.62 Ν-(3,4-二氟苯曱 基)-2-[4-({(2S)-2-[(6,8_ 二氟 -1，2,3,4-四氮蔡-2-基)胺基]-2-苯 基乙醯基}胺基)-1Η-咪唑_1_ 基]-2-甲基丙醯胺 179 F瓜”、 d N_iV〇 M+l = 522.61 (2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 -2-基)胺基]-Ν-[1-(1,1-二甲基-2-乳代-2-。比洛〇定-1-基乙基)-1Η-口米 唑-4-基]-2-苯乙醯胺 180 M+1 = 538.65 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟-U，3,4-四風奈-2-基)胺基]-2-苯基乙酿 基}胺基)_ 1H-咪唑-1 -基]-N-(2,2-二甲基丙基)_2_甲基丙醯胺 113907.doc 141- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 181 0丫 N F M+l = 550.66 N-環己基-2-[4-({(2S)-2-[(6,8·二 氟-1，2,3,4-四氮蔡-2-基)胺基]-2_ 苯基乙酿基}胺基)-1Η-^ °坐-1-基&gt;2-甲基丙醯胺 182 r〇 °γΝ 。〆 9」·., F M+l = 572.67 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氮秦-2-基)胺基]-2-苯基乙酿 基}胺基)·1Η·咪唑小基]-2-甲基 -Ν-(2-甲基苯甲基)丙醯胺 183 〇ν=〇 〇 M+l = 562.67 (2S)-N-(l-{2-[(lS，5R)-6-氮雜雙 環[3.2.1]辛-6-基]-1,1-二甲基-2-氧代乙基丨-ΙΗ-咪唑-4-基)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4·四氫萘-2-基） 胺基]-2-苯乙醯胺 113907.doc 142- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 184 ;χχ 〇丫 N F M+l = 594.62 N_(2,4-二氟苯甲基)_2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基)胺基]-2-苯基乙酿基}胺基)-1H-咪唑-1 ·基]-2-甲基丙醯胺 185 § 0 丫以 ο/ΡΛ F M+l = 599.69 (2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 -2-基)胺基]-N-{ 二甲基-2-氧代-2-(3_°比0定-4-基ϋ比1[^0定-1-基)乙基]-111-°米唾-4-基}-2-苯乙 醢胺 186 \ Ο N Va M+l = 564.69 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氣-1，2,3,4-四鼠奈-2-基)胺基]-2-苯基乙酿 基}胺基)-1Η-咪唑小基]-2-甲基 -N*(4-甲基壞己基)丙酿胺 113907.doc 143- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 187 0丫 N F M+l = 606.77 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮奈-2-基)胺基]-2-苯基乙酿 基}胺基)-1Η-咪唑-1-基]-2-甲基 -N-(3,3,5,5-四曱基環己基)丙醯 胺 188 /0 n^Vns/_ ατΛ M+1 = 540.04 N-2-(6,8-二氟·1，2,3,4·四氫萘-2-基)-Ν-(1-{1，1-二曱基-2-[(2·曱基 苯甲基)胺基]-2-氧代乙基}-1Η-咪唑-4-基)-0-甲基-L-絲胺醯胺 189 M+l = 502.5 N-2-[(2S)-6,8·二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-(1-{[1·(2,2-二甲基丙 基)吡咯啶-2-基]甲基}-1Η·咪唑 -4-基)-L-正纈胺醯胺 190 M+l = 516.5 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-(1·{[1-(2,2-二甲基丙 醯基)吡咯啶-2-基]甲基}-1Η·咪 唑-4-基)-L-正纈胺醯胺 191 M+l = 516.4 (2S)-2-{[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氮秦-2-基]胺基 二甲 基丙基)-2-氧代旅唆-3-基]-1Η-咪唑_4-基}戊醯胺 113907.doc 144- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 192 Λτ严柄 M+l = 536.3 (2S)-N-[1-(1_苯甲基-2-氧代哌啶 -3-基)-1Η-咪唑-4-基]-2-{[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘_2·基]胺 基}戊醯胺 193 t F 0 P Fj6a广N M+l =488.4 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 奈-2-基]-N-(l_{[(2S)-l-(2,2-二甲 基丙基)氮雜環丁烷_2_基]甲基}-1 Η-p米唾-4 -基)-L-正顯胺酿胺 194 V 歸w M+l =490.3 N-2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫 萘-2-基]-N-[l-({(2S)-l_[(2S)-2-羥基丁基]氮雜環丁烷-2-基}甲 基唾-4-基]-L-正顯胺酿 胺 195 歸^ M+l = 534.4 3-{[4-({N-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氮蔡_2_基]-L-正顯胺 醯基}胺基)-1Η-咪唑-1-基]曱 基}-3-羥基氮雜環丁烷-1_羧酸 第三丁基酯 196 Λτ严） M+l = 504.4 N-2-[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4·四氫 萘 _2·基]-Ν-(1-{[1-(2,2-二甲基丙 基)-3-羥基氮雜環丁烷_3_基]甲 基}-11·!-咪唑-4-基)-L-正纈胺醯 胺 197 V&gt; M+l =621.83 N-{ 1-[(3S，4R)-1-苯曱基-4-{2-[(2,2-二甲基丙基)胺基]乙基}吼 咯啶-3-基]·1Η·咪唑-4-基}-1^2-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氮奈_2_基]-L_正顯胺酿胺 113907.doc -145- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 198 a- Q F F M+l = 560.65 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N_[l-(2-{[(2,2-二曱基 丙基)胺基]甲基H，5-二氟苯 基)-1H-味嗤-4·基]-L-正顯胺酿 胺 199 Y\&gt; bo °4; Hn\ ^ F M+l = 579.7 N_{ 1-[2_({3-[乙醯基(甲基)胺基] 0比洛°定-1-基}甲基)苯基]-1H-口米 唑-4-S}-N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，253,4-四氮奈-2-基]-1^-正結頁胺 醯胺 200 rO X&gt; ηΛ ^ F M+l= 628.78 N-{H2-({[(lR，2R)-2-(节氧基） 環戊基]胺基}甲基)苯基]-1Η-咪 唑-4-S}-N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-L-正纈胺 醢胺 201 Λο N? 。式......V :¾ F M+l = 579.7 N-(l-{2_[(4-乙醯基-1，4_ 二氮呼 -1-基)曱基]苯基}-1Η_咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氮奈-2_基]-L-正顯胺酿胺 113907.doc -146- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 202 °Ό Ν M+l = 581.72 N-2-[(2S)_6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]_Ν·{ l-[2-({[2-(3-羥基哌 °定-1-基)乙基]胺基}曱基)苯基]-1H-味σ坐-4 -基} -L-正顯胺酿胺 203 M+l = 579.75 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 奈-2-基]-Ν-{ 1-[2-({[(1-乙基旅 σ定 -3-基)甲基]胺基}甲基)苯基]· 1Η-味唾-4 -基} -L-正類胺酿胺 204 Η 式' h.,L、 F M+l = 565.68 Ν-{1-[2-({ [(3R)-1 -乙醯基吼咯啶 -3-基]胺基}曱基)苯基]-1Η-咪唑 -4-基}-N-2-[(2S)-6,8-二氣_ 1，2,3,4-四氮奈-2-基]-L-正結頁胺 醯胺 205 於fl〇 M+l = 551.69 N-2-[(2S)-6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-(l-{2-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]苯基}-111-味〇坐-4-基)-L-正纈胺醯胺 113907.doc 147- 200804300
113907.doc -148- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 210 Jt F M+l = 520.64 N-(H2-[(雙環[1·1·1]戊-1-基胺 基)甲基]苯基}- 1Η-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6,8_ 二氟·1，2,3,4-四氫 蔡-2-基]-L-正顯胺酿胺 211 \ NpX) η〇Λ ^ F M+l = 540.67 N-2-[(2S)_6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫 萘-2_基]-N-[l-(2-{[(2-丙氧基乙 基)胺基]曱基}苯基)-111-17米吐-4-基]-L-正纈胺醯胺 212 M+l = 621.78 • 〇 J. ii N-2-[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-{1-[2-({[(1_ 異 丁醯基 r 哌唆-3-基)甲基]胺基}甲基)苯 \ 基]-1Η·咪峻-4-基}-1^-正綠胺酿 胺 113907.doc 149- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 213 r〇 ：X) °4； F M+l = 642.8 N-{l-[2-({[(lR，2R)_2-(节氧基） 環己基]胺基}甲基)苯基]-1Η-咪 唑-4-S}-N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四鼠奈-2-基]-L-正顯胺 醯胺 214 N \ η〇Λ ^ F M+l = 539.64 N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-{ 1-[2·({[2-(二甲胺 基)_2·氧代乙基]胺基}曱基)苯 基]-1Η-咪唑-4-基}丄-正纈胺醯 胺 215 9y F M+l = 556.67 N-2-[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4-四氫 奈-2-基]-Ν-{ 1-[2-(2,3-二氮-1Η-吲哚小基甲基)苯基]-1Η-咪唑 _4-基}丄-正纈胺醯胺 216 paF f\ ji^n'^n'^Cn X M+l = 580.64 Ν·[1-(2_{[(2,4-二氟苯甲基)胺 基]曱基}苯基)-1Η-咪唾-4-基]-N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 奈-2-基]-L-正顯胺酿胺 113907.doc -150- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 217 M+l = 592.67 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-{1-[2-({[2·(2-氟苯氧 基)乙基]胺基}曱基)苯基]-1Η-咪 唑-4-基}丄-正纈胺醯胺 218 j α 。&quot;％ F M+l = 553.71 Ν-{1-[2-({[2-(二乙胺基)乙基]胺 基}甲基)苯基]-^-味峻-斗-基}· N-2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫 奈-2-基]-L-正顯胺酿胺 219 〜N〇n )=1 ΧΛ F M+l = 567.65 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-{ 1-[2-({[2-(2-氧代-1，3-嘮唑烷-3-基)乙基]胺基}曱 基)苯基]-1H-哺唾-^-基}-!^-正顯 胺醯胺 220 )~丨 ，矿 F M+l = 566.67 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]·Ν_{ 1-[2-({[2-(2-氧代蜂 唾°定-1·基)乙基]胺基}甲基)苯 基]-1Η-味ϋ坐-4-基} -L-正顯胺酿 胺 113907.doc -151 - 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 221 F M+l = 562.68 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2·基]-N-{l-[2-({[2-(3-甲基 •ΙΗ·1^0坐-1_基)乙基]胺基}曱基） 苯基]-1Η-咪唑-4-基}丄-正纈胺 醯胺 222 / α F M+l = 554.69 N-2-[(2S)-6,8·二氟-1，2,3,4-四氫 蔡-2_ 基]-Ν-{1-[2·({[1-(經甲基） 戊基]胺基}曱基)苯基]_1Η-咪唑 -4-基}-1^-正顯胺酿胺 223 \ Η Ν \ η^Λ ^ F M+l = 540.67 N-2-[(2S)-6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]·Ν-[1-(2-{[(2-異丙氧基 乙基)胺基]甲基}苯基)-1Η-咪唑 -4-基]-L-正綠胺酿胺 113907.doc 152- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 224 X Η F M+l = 526.64 ]^-2-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-{ 1-[2·({ [(lR)-l-(羥 曱基)丙基]胺基}甲基)苯基]-1Η· 咪唑-4-S}-L-正纈胺醯胺 225 M+l= 623.16 Ν-{ 1-[2-({[1-(4-氯苯曱基)-2-羥 基乙基]胺基}甲基)苯基]-1H-咪 唑-4-*}-N-2-[(2S)-6,8-二氟 -1，2,3,4-四氮蔡-2-基]_L-正結頁胺 醢胺 226 n^nX) H F M+l = 565.72 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫 萘-2-基]_Ν-{1-[2-({[(1，3-二甲基 吼咯啶-3-基)甲基]胺基}甲基)苯 基]-1H-11米唾-4-基}-1^_正顯胺酿 胺 113907.doc 153- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 227 、冬 N n^nX) Η 芩； F M+l = 565.72 N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-{ 1·[2-({[(1，3-二甲基 吼咯啶-3-基)甲基]胺基}曱基)苯 基]-1H-咪唑冰基}丄-正纈胺醯 胺 228 广ίΑο M+l = 565.68 N-(l-{2_[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲 基]苯基}-1Η-咪唑_4·基)·Ν-2-[(2S)-6,8-二氣-1，2,3,4-四氫蔡-2-基]-L-正顯胺酿胺 229 ci )=7 矿 F M+l = 607.76 N-{1-[2_({[(1-第三丁基-5-氧代 吼咯啶-3-基)曱基]胺基}曱基)苯 基]-1H-咪唑-4-S}-N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-L-正纈胺醯胺 113907.doc 154- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 230 一^〇 F M+l = 512.61 N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-[1-(2·{[(2-甲氧基乙 基)胺基]曱基}苯基)-1Η-咪唑-4-基]-L-正纈胺醯胺 231 N &gt; 〇V F M+l = 526.64 N-2-[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4-四氫 秦-2_基]-N-[l-(2-{[(2_乙氧基乙 基)胺基]甲基}苯基)-1Η-咪唑-4-基]-L_正纈胺醯胺 232 人Q 。心 F M+l = 581.76 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 萘-2-基]·Ν_{1-[2-({[2-(二異丙胺 基)乙基]胺基}甲基)苯基]_1Η-咪 唑-4-基}-1^正纈胺醯胺 233 0 \ N^N-O )=1 ΧΛ 矿 F M+l = 562.68 N-2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4·四氫 萘-2-基]-Ν-{1-[2-({[3-(1Η-咪唑 -1-基)丙基]胺基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-1^正纈胺醯胺 113907.doc -155- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 234 F M+l = 554.69 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-{l-[2-({ [(1S)小(羥 曱基)-2,2-二甲基丙基]胺基}甲 基)苯基]_1H-咪唑-4-基}丄-正纈 胺醯胺 235 Ν人 °4； F M+l = 539.64 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-{ l-[2-({[(lS)-l-甲基 -2-(甲胺基)_2_氧代乙基]胺基} 甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丄_正 纈胺醯胺 236 Hfv F M+l = 539.68 N-2-[(2S)-6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2·基]-Ν-{1-[2-({[2-(二甲胺 基)小甲基乙基]胺基}甲基)苯 基]-1H-味唾·4-基} -L-正線胺隨 胺 237 ,.ν^ν^ί r° 炉？ 6 M+l = 575.68 N-2-[(2S)-6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫 奈-2-基]·Ν-(1-{2-[(3-甲基-5,6_ 二氫[I，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 -7(8H)-基)甲基]苯基}-1Η-咪唑 -4-基&gt;1^正纈胺醯胺 113907.doc -156- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 238 乂 N Η F M+1 = 550.62 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-{1-[2-({[(3·甲基-1，2,4-哼二唑-5-基)曱基]胺基}曱 基)苯基]-1Η-咪唑-4-基}丄-正纈 胺酸胺 239 /0 ri0t^ M+1 = 574.68 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 萘-2-基]-N-[l-(2_{[(2-苯氧基乙 基)胺基]甲基}苯基)-1Η-咪唑-4-基]-L-正纈胺醯胺 240 -1 )=7 芩； F M+1 = 551.69 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-[l-(2-{[曱基(1-甲基 吡咯啶-3-基)胺基]曱基}苯基)-1Η-味。坐-4 -基]-L-正胺醯胺 241 f&gt;CnJP F F M+1 = 536.56 N-2-[(2S)-6,8·二氟-1，2,3,4-四氫 蔡-2-基]-Ν-[1-(2-{[(2,2,2·三氣乙 基)胺基]曱基}苯基)-1Η_咪唑-4-基]-L-正纈胺醯胺 113907.doc -157- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 242 X M+l = 554.69 〇^X V F N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-{H2-({[(1S，2S)-1-(經曱基)_2-甲基丁基]胺基}甲 基)苯基;1_1H-咪唑-4-基}-1^正纈 胺醯胺 243 )=7 芩； F M+l = 565.68 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 萘-2-基]-Ν-{1-[2-({[2-(2-氧代吼 咯啶-1-基)乙基]胺基}甲基)苯 基]-ΙΗ-味唾-4-基}-1^-正綠胺酿 胺 244 ? 威1 M+l = 570.7 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-(l_{2-[(2,3-二氫-1Η-茚-2-基胺基)甲基]苯基}-1Η·咪 唑-4-基)正纈胺醯胺 113907.doc 158- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 245 Ύ° \ pV) o^N F M+l = 539.64 [2-(乙醯胺基）乙基]胺 基}甲基)苯基]-1Η-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫 萘-2-基]-L-正纈胺醯胺 246 r9 N八 Η 1 〇vr^ F M+l = 525.66 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫 萘-2·基]-N-{ 1-[2-({[2-(二甲胺 基)乙基]胺基}曱基)苯基HH-咪 唑-4-基}丄-正纈胺醯胺 247 &gt; θ。 MV。 F M+l = 588.71 N-{l-[2-({[(lR)-l-苯曱基 _2-羥 基乙基]胺基}甲基)苯基]-1Η-咪 唑-4-S}-N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氮奈-2-基]-L-正顯胺 醯胺 113907.doc 159- 200804300
113907.doc -160- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 252 ? M+1 -604.71 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-[1-(2·{[(2-羥基-3-苯 氧基丙基)胺基]甲基}苯基)_1Η-咪唑-4-基]-L-正纈胺醯胺 253 令0 °4； F M+l = 510.64 N-(l-{2-[(第三丁基胺基)甲基] 苯基}· 1H-咪唑-4-基)-N〜2〜-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-L-正纈胺醯胺 254 b 乂 N Η F M+1 = 549.64 N-2-[(2S)_6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫 萘 _2_ 基]-Ν-{ 1-[2-({[(5-甲基異吟 峻-3-基)曱基]胺基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丄-正纈胺醯胺 113907.doc 161 - 200804300 實例 結構式 255
F NMR IupAC 命名法 歎才累__ M+l = 565.72 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-(l-{2-[({[(2R)小乙 基17比洛σ定_2_基]曱基}胺基)甲基] 苯基} -1Η-味ϋ坐-4-基)-L·正結頁胺 醢胺 256
Μ+1 = 567.74 N-(l-{2-[({2-[丁基(甲基)胺基] 乙基}胺基)甲基]苯基}-1Η-咪唑 -4-基)-N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-L·正纈胺 醯胺 257
M+1 = 567.74 N-(l-{2-[({2-[丁基(甲基)胺基] 乙基}胺基)甲基]苯基}-1Η-咪唑 -4-基)-N-2-[(2S)-6,8-二氟· 1，2,3,4_四氫萘冬基]-L·正纈胺 醯胺 113907.doc 162- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 258 A F M+l =492.58 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 奈-2-基]-Ν-(1-{2-[(丙-2-快_1-基 胺基)甲基]苯基}-1Η·咪唑-4-基)-L-正纈胺醯胺 259 Μ Ύ Ν Ν^Χ) Η F M+l = 563.66 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 秦-2-基]-N-{ 1-[2-({[(3-乙基異 口亏 峻-5-基)甲基]胺基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-S}-L-正纈胺醯胺 260 力 Μ+1 = 567.74 N]l-[2-({〇(二乙胺基)乙基] (甲基)胺基}甲基)苯基]-1H-咪唑 _4-基}-&gt;1-2-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氮蔡-2-基]-L_正綠胺 醯胺 261 ί) F Μ+1 = 554.69 N-[l-(2-{[(2-第三丁氧基乙基)胺 基]甲基}苯基)-1Η-咪唑-4-基]-N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四風i奈-2-基]-L-正顯胺酿胺 113907.doc -163 - 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 262 r? u Η F M+l = 565.72 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-(l-{2-[({[(2S)_l_ 乙 基吼咯啶-2-基]甲基}胺基)甲基] 苯基}-1Η-咪唑-4-基)-L_正纈胺 醯胺 263 士。 Cl Ν Ν^Ν^Ο Η F M+l = 607.76 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 蔡-2-基]-Ν-{ 1-[2-({[1-(2,2-二甲 基丙醯基)吡咯啶-3-基]胺基}甲 基)苯基;I-1H-咪唑4-基}-1正纈 胺醯胺 264 ρΛ) °ί. η，ΝΛ V. F M+l = 540.67 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫 萘 _2_ 基]-Ν-{1-[2·({[1-(羥甲基） 丁基]胺基}甲基)苯基]_1Η-咪唑 -4-基}丄-正纈胺醯胺 113907.doc -164- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 265 N 八b Η 芩； F M+1 = 572.69 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 萘-2-基]-Ν-[1-(2-{[(1，1-二氧離 子基四氫-3-噻吩基)胺基]甲基} 苯基&gt;1Η-咪唑-4-基]-L·正纈胺 醢胺 266 歸 M+1 = 544.28 N-[l-(2-{[(lR)-l-環己基乙基]胺 基}-1，1-二甲基-2·氧代乙 基)-1Η-咪唑-4- 基]-N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四鼠奈-2-基]-L-正顯胺酿胺 267 ό φ M+1 = 564.29 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 奈-2·基]-N-{ 1-[1，1-二曱基-2-氧 代-2-(3-苯基0比略σ定-1-基)乙基]-1Η-13米峻-4-基} 正顯胺醯胺 268 M+1 = 528.25 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν·[1-(1，1-二曱基-2-{[(5-甲基-2-呋喃基)曱基]胺 基}-2-氧代乙基)-111-11米°坐-4-基]-L·正纈胺醯胺 269 歸令 M+1 = 520.3 N-2-[(2S)-6,8_ 二氟 _1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-[1-(2-{[1-(甲氧基曱 基)丙基]胺基二甲基-2-氧 代乙基 胺醯胺 113907.doc •165- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 270 M+1 = 520,28 N-2-[(2S)-6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-[1-(2-{[1-(甲氧基甲 基)丙基]胺基二甲基-2-氧 代乙基)-1Η-^α坐-4-基]-L-正結頁 胺醯胺 271 。《丫 Η Ν \ M+1 = 560.22 Ν·(1-{2-[(3,4-二氟苯曱基)胺 基]-1，1-二曱基-2-氧代乙基}-1Η-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6,8-二 氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-L-正纈 胺醯胺 272 。《丫 Η Ν \ F M+1 = 542.25 N-2-[(2S)-6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν·(1-{2-[(4-氟苯甲基） 胺基]-U-二曱基-2-氧代乙基}-1Η-a米唾-4 -基)-L-正顯胺酿胺 273 歸》气 M+1 = 528.28 N-2-[(2S)-6,8-二氣-1，2,3,4-四氮 萘 _2_ 基]-N-[l-(2-{[2-(2-呋喃基） 乙基]胺基}-1，1-二甲基-2-氧代 乙基)-1Η-味。坐-4-基]-L-正、结頁胺 醯胺 274 M+l= 552.12 N-(l-{2-[苯甲基(乙基)胺基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-111-。米 唑-4·基)-N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氮秦_2·基]-L-正、结頁胺 醯胺 113907.doc -166- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 275 M+l = 548.25 N-2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4-四氫 奈-2-基]-Ν·[1-(1，1-二甲基-2-{甲 基[2-(lH-吼唑-1-基)乙基]胺基}-2-氧代乙基)-1Η-ρ4^σ坐-4-基]-L- 正纈胺醯胺 276 M+l = 544.31 N-[l-(2-{[(lS)-l·環己基乙基]胺 基}-1，1-二曱基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-N-2-[(2S)-6,8-二 氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]心正纈 胺醯胺 277 °p-F F M+l = 560.2 N-(l-{2-[(2,4-二氟苯甲基)胺 基]-1，1-二甲基_2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6,8-二 氟-1，2,3,4-四氫萘冬基]心正纈 胺醯胺 278 Λτ严4 M+l = 553.23 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 萘-2-基]-Ν-(1-{ 1，1-二甲基-2-[甲 基(2-σΛσ定-2-基乙基)胺基]-2-氧 代乙基}-1Η-咪唑-4-基)正纈 胺醯胺 279 未取得數據 N-2-[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4-四氫 秦 _2_ 基]-N-[l-(2-{[(4-·基四氮 -2Η-硫吡喃斗基)甲基]胺基}乙 基)-1Η-喃。坐-4 -基]-L-正顯胺酿 胺 280 χ\ ? N ·，、、' M+l = 464.2 N-2-[(2S)-6,8·二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-(1-{2-[(2·甲氧基-1-曱基乙基)胺基]乙基}-1Η-咪唑 -4-基)-L-正纈胺醯胺 113907.doc •167- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 281 T\ 〇 ν1μ 1 U^N N 〇 认y、、、、\^ 未取得數據 N_2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 奈-2_ 基]-N-(l-{2-[(2-曱氧基-1-甲基乙基)胺基]乙基}-1Η-咪唑 -4-基)-L-正纈胺醯胺 282 F 未取得數據 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 奈-2-基]-Ν-(1-{2-[(3·乙氧基丙 基)胺基]乙基}_1Η-咪唑-4-基)- L-正纈胺醯胺 283 N O^y，，、 M+1 = 464.3 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν_(1·{2-[(3·甲氧基丙 基)胺基]乙基}-1Η·咪唑-4-基)· L-正纈胺醯胺 284 N〜cyyiNjC^yF r F M+1 =478.3 N-2-[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4_ 四氫 萘-2-基]-Ν-(1-{2-[(2·異丙氧基 乙基)胺基]乙基}-1Η-咪唑-4-基)-L-正纈胺醯胺 285 〜〜/X)prF r 未取得數據 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 萘-2-基]-N-(l-{2-[(2-異丙氧基 乙基)胺基]乙基}-1Η-咪唑-4- 基)_L_正纈胺醯胺 113907.doc 168- 200804300
113907.doc •169- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 289 丫 λ Ν 〇 ,、，'、 未取得數據 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 茶-2-基]-N-(l-{2-[(3-異丙氧基 丙基)胺基]乙基}-1Η-咪唑-4- 基)-L-正纈胺醯胺 290 /s〜n〜nP^ny^nX^X F 未取得數據 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-[l-(2-{[2-(曱基硫)乙 基]胺基}乙基)-1Η-咪唑-4-基]-L-正纈胺醯胺 291 9 N A °γΝ Ν 二、 F 未取得數據 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2·基]-N-(l-{2-[(四氫-2H-口比 喃-3-基甲基)胺基]乙基}-1Η-咪 唑-4-基)-L_正纈胺醯胺 113907.doc 170- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 292 飞….··/N N^° Νό 乂 Ν— ·：〇 未取得數據 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 萘-2_ 基]-N-[l-(2-{[(2R)-四氫呋 喃-2-基甲基]胺基}乙基)-1Η_咪 唑-4-基]-L-正纈胺醯胺 293 F 未取得數據 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-(l-{2-[(2-甲氧基乙 基)胺基]乙基}-1Η-咪唑-4- 基)-L-正纈胺醯胺 294 M+1 = 504.4 N-2-[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4·四氫 萘-2·基]-N-[l-({H(2S)-2·羥基 丁基]11比咯σ定-2-基}曱基)-111-11 米 唑-4-基]-L-正纈胺醯胺 295 Λτ尸75、 M+1 = 532.5 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-(1-{[1-(2,2-二甲基丙 基)-3-經基旅咬-3-基]曱基}-1Η· 咪唑-4-基)-L-正纈胺醯胺 296 M+1 = 504.4 N-2-[(2S)-6,8·二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2·基]-N-[l-({l-[(2S)-2-羥基 丁基]吡咯啶-2-基}甲基)-1Η-咪 唑-4-基]-L-正纈胺醯胺 113907.doc -171 - 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 297 iVf 式丫' , Q F F M+l= 601.7 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-{1-[2-({[(1，3-二曱基 σ比洛唆_3_基)甲基]胺基}甲 基)-4,5-二氟苯基]·1Η_咪唑-4-基}丄-正纈胺醯胺 298* Q F F M+l= 603.72 Ν-(Η2·[({2-[丁基(甲基)胺基] 乙基}胺基)曱基]·4,5-二氟苯 基}-111-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6,8·二氟-1，2,3,4· 四鼠奈-2-基]-L-正顯胺酿胺 299 M+l = 502.3 N-2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4·四氫 奈-2-基]-Ν-{ 1-[1·(2,2-二甲基丙 基)-2-乳代啦嘻11 定-3-基]-1Η-口米 唑-4-基}丄-正纈胺醯胺 300 人 sN N A M+l =478.3 N-2-[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4·四氫 萘-2-基]-N-(l-{(lS)-2-[(3-甲氧 基丙基)胺基]-1-甲基乙基}-111- 咪唑-4-基)-L-正纈胺醯胺 301 r 幻 M+l = 558.3 N-2-[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4·四氫 秦-2-基]-Ν-{ 1·[2-({[(1-經基環己 基)甲基]胺基}羰基)環丁基]-1Η-咪唑-4-基} _L-正纈胺醯胺 302 Ar严 5； F M+l = 572.29 N-[l-(2-{[(3,4-二氟苯甲基)胺 基]羰基}環丁基&gt;1H-咪唑-4-基]-N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氮奈-2-基]-L-正顯胺酿胺 113907.doc -172- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 303 ABS 〇 F Ο Ν^=Λ /—N A M+l = 510.23 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 蔡-2-基]-Ν-(1-{2-[(2-曱基苯甲 基)胺基]-2-氧代乙基}-1Η-咪唑 -4-基)-L-正纈胺醯胺 304 M+1 = 504.26 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-(Η2_氧代-2-[(四氫 -2Η-吡喃-2-基甲基)胺基]乙 米吐-4-基)-L-正線胺酿 胺 305 M+1 = 532.22 N-(l-{2-[(3,4-二氟苯甲基)胺 基]-2-氧代乙基}-1Η·咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氣奈-2-基]-L-正顯胺酿胺 306 歸 X&gt;&gt;K3 M+1 =516.29 N-[1-(2_{[(1S)-1-環己基乙基]胺 基}-2-氧代乙基)-1Η-咪唑-4-基]-N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氣奈-2·基]-L-正顯胺酿胺 307 / M+l = 514.22 N-2-[(2S)-6,8·二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]·Ν-(1-{2-[(4-氟苯曱基） 胺基]-2-氧代乙基}-1Η-咪唑-4- 基)-L-正纈胺醯胺 308 Λτ严 1 M+1 = 500.22 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫 秦-2-基]-Ν·[1-(2-{[2-(2-σ夫喃基） 乙基]胺基氧代乙基)-1Η-口米 唑-4-基]-L-正纈胺醯胺 113907.doc -173- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 309 M+1 = 525.23 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫 萘-2-基]-N-(l-{2-[甲基(2_u比啶 -2-基乙基)胺基]-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈胺醯胺 310 0 F 0 N===\ &gt;-Ν M+1 = 500.22 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 奈-2_ 基]-N-[l-(2-{[(5-甲基-2-σ夫 喃基)甲基]胺基}-2-氧代乙基)-1Η-咪唑-4-基]-L-正纈胺醯胺 311 F M+l = 532.21 Ν-(1-{2-[(2,4·二氟苯曱基)胺 基]-2-乳代乙基丨-ΙΗ-味σ坐-4-基)-N-2-[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4-四氮秦-2-基]-L-正綠胺酿胺 312 M+1 = 516.3 N-[1-(2_{[(1R)小環己基乙基]胺 基}-2-氧代乙基)-1Η_咪唑-4-基]-N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-L-正纈胺醯胺 313 M+l= 490.26 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 奈-2-基]-N- [ 1 -(2-氧代 _2- {[(2R)-四氫呋喃-2_基曱基]胺基}乙 基)-1Η-味°坐-4-基]-L·正顯胺酿 胺 314 M+l = 524.27 Ν-(1-{2-[苯曱基(乙基)胺基]-2-氧代乙基}-1沁咪唑-4-基)-Ν-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-L-正纈胺醯胺 113907.doc -174- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 315 M+l = 502.2 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 奈-2-基]-N-{l-[l-(四鼠-之^^比喃 -4-基甲基)氮雜環丁烧-3-基]-1H-咪唑-4-基}-1^正纈胺醯胺 316 M+l = 476.3 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-[l-({(2S)-l-[(2S)-2-羥基丙基]氮雜環丁烷-2-基}甲 基)-1Η-^。坐-4-基]正顯胺酿 胺 317 M+l= 619.65 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 奈-2-基]-N-{ 1-[2-({[1-(二氣乙酿 基)吡咯啶-3-基]胺基}甲基)苯 基]-11*1-0米。坐-4-基}-1^-正綠胺酿 胺 318 jfeNf \N&gt; $ F / N^N M+l= 605.66 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]·Ν·{1-[2-({[1-(2,2,2-三 氟乙基)吼咯啶-3-基]胺基}甲基） 苯基]-1Η-咪唑-4-基}-1^-正纈胺 醯胺 319 一 M+l =492.1 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]·Ν·(1-{2-[(3-甲氧基丙 基)胺基]-1-甲基_2_氧代乙基}-1Η-咪唑-4-基)_L-正纈胺醯胺 320 icff ^ P F I Ν^·Ν M+l = 538.65 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-(l-{2-[(四氫-2H-吼 喃-4-基胺基)甲基]苯基}-1Η-咪 唑-4-基)-L-正纈胺醯胺 113907.doc -175- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 321 M+l = 605.66 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-[l-(2-{[4-(2,2,2-三氟 乙基)旅嘻-1-基]甲基}苯基)-1私 味ϋ坐_4 -基]-L-正纖胺醯胺 322 f加疒Ί0# M+l = 619.65 N_2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 萘-2-基]-N-[l-(2-{[4-(三氟乙醯 基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-1Η-咪 唑-4-基]-L·正纈胺醯胺 323 V-N 〆。 s 〇\ M+l =465.19 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 奈-2-基]-N-(l-{(lS)_2-[(2-曱氧 基乙基)胺基]-1-甲基乙基}-1Η-咪唑_4_基)-L-正纈胺醯胺 324 b s，、、 A ... F M+l = 514.25 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 奈-2-基]-Ν·{ 1-[(1S)-1-甲基-2-{甲基[(1_甲基-1H-吡唑-4-基)曱 基]胺基}乙基]-1H-咪唑-4·基}- L-正纈胺醯胺 113907.doc 176- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 325 1./N N人。 M+l = 503.14 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2·基]-Ν·{ 1-[(1S)-1-甲基-2-(5-氧代-14-二氮呼-1-基)乙基]-1Η-咪唑-4-基}丄-正纈胺醯胺 326 S， ί\ Ν 〇κ &gt;· · ι 1 1 1 L F M+l = 514.25 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘 _2_ 基]-N-{1-[(1S)-1-甲基-2-{曱基[2-(1Η-吼唑4-基)乙基]胺 基}乙基]-1H-咪唑-4-基}-1^正纈 胺醯胺 327 Ο Λ / °Ί Ν—( F M+l = 508.34 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 秦-2-基]-N-(l-{(lS)-2-[(3-乙氧 基-2-經基丙基)胺基]-1-甲基乙 基}-1沁咪唑-4-基&gt;L-正纈胺醯 胺 113907.doc 177- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 328 yV η」... F M+l= 478.28 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-(H(lS)-2-[(2-甲氧 基-1-甲基乙基)胺基]-1-曱基乙 基} _ 1H-喃峻-4-基)-L-正顯胺驢 胺 329 F M+l= 478.22 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫 萘-2-基]-N- {1 - [(1 S)-2- {[(1 S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]胺基}-l -甲 基乙基]-1Η-咪唑-4-基}丄-正纈 胺醯胺 330 V Ν V · Μ M t F M+l= 514.14 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-{ 1-[(1S)-1-甲基-2-{曱基[(1-曱基_1Η·咪唑-2-基)曱 基]胺基}乙基]-1Η-咪唑-4-基}- L-正纈胺醯胺 331 M+l = 633.67 N-2-[(2S)-6,8-二氣-1，2,3,4-四氮 萘-2-基]-Ν-{ 1-[2-({[1-(三氟乙醯 基)哌啶基]胺基}甲基)苯基]-1Η-咪唑冰基}丄-正纈胺醯胺 113907.doc -178- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 332 。&lt;/丫 d M+l = 532.4 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫 萘-2-基]-N-[l-(2-{[(l-羥基環戊 基)甲基]胺基二曱基-2-氧 代乙基)-1Η-咪唑-4-基]-L-正纈 胺醢胺 333 \ 歸# M+l = 575.95 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 秦-2-基]-Ν-(1·{2-[4-(2-甲氧基乙 氧基)旅咬-l-基]-1，1_二甲基-2-氧代乙基丨-ΙΗ-咪唑-4-基)-L-正 纈胺醯胺 334 。《丫 N \ M+l = 518.23 N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-[1-(2-{[(1-羥基環丁 基)甲基]胺基}_1，1_二甲基-2-氧 代乙基)-1Η-咪唑-4-基]-L-正纈 胺醯胺 335 M+l = 582.29 N-2-[(2S)-6,8-二氣-1，2,3,4-四氮 奈-2-基]-N-(l-{2-[(2-經基-2-苯 基丙基)(曱基)胺基]-1，1-二曱基 -2-氧代乙基}-1沁咪唑-4-基)-L- 正纈胺醯胺 336 °r^ 〇x ir nm d M+l = 518.22 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-[1-(2-{[(1-羥基環戊 基)甲基]胺基Η-甲基-2-氧代乙 基)-ΙΗ-味。坐-4-基]-L-正顯胺釀 胺 113907.doc -179- 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 337 °r^ Q &lt;丫 κ M+l = 504.17 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-N-[l-(2-{[(14i基環丁 基)曱基]胺基}-l-甲基-2-氧代乙 基)-1H·味。坐-4-基]·Ι^-正縛胺酿 胺 338 M+l = 568.23 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 奈-2-基]-N-(l-{2-[(2-經基-2-苯 基丙基)(甲基)胺基]-1-甲基-2-氧 代乙基卜^-味峻-斗-基丨-匕-正顯 胺醯胺 339 °γ^ Ν \ M+l = 543.21 N-2-[(2S)-6,8·二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-(1-{1-甲基-2-氧代 -2·[(四氫-1Η-吡咯畊-7a(5H)-基 曱基)胺基]乙基}-1Η-咪唑-4-基)-L-正纈胺醯胺 340 M+l = 532.21 N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 奈-2-基]-Ν-(1-{2-[2·(2-|^ι基乙 基)旅17定-1-基]-1-甲基-2-氧代乙 基卜1H_咪唑-4-基)-L-正纈胺醯 胺 341 Fj0a^^ M+l = 520.2 N-2-[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-Ν-{1-[1-({[1-(曱氧基甲 基)丙基]胺基}羰基)丙基ΗΗ-咪 唑-4-基}丄-正纈胺醯胺 113907.doc 180 - 200804300 實例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 342 鮮 M+l = 506.1 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 萘 _2-基]-Ν-{1-[1-({[1-(甲氧基甲 基)丙基]胺基}甲基)丙基]-1H-P米 唑正纈胺醯胺 343 M+l = 559.1 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]_N-{l-[(lS，2S)-2-{[(2-嗎 啉-4-基乙基)胺基]羰基}環丁 基]-1Η·ϋ米π坐-4-基}-L-正顯胺酿 胺 344 M+l = 532.1 N-2-[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4-四氫 萘-2·基]-N-{l_[(lR，2R)-2-({[l-(甲氧基曱基)丙基]胺基}羰基） 壤丁基]-1H-13米。坐_4·基}-L-正顯 胺醯胺 345 F 0 N=\ )~1 fJ0〇7^ M+l = 536.1 Ν·{1-[(1-苯曱基-4-乙基氮雜環 丁烷-2-基)曱基]·1Η·咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 奈-2-基]-L-正顯胺酿胺 346 FAy;/^r。 --0 M+l = 518.2 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘_2_基]·义{1-[1-({[(1_經基環丁 基)甲基]胺基}羰基)丙基]-1Η-咪 唑-4-基}丄-正纈胺醯胺 347 M+l=432 Ν·{1-[(4-苯甲基嗎啉-3_基)甲 基]-1Η-咪唑-4·基卜N-2-[(2S)-6,8-二氟 1，2,3,4-四氫萘-2-基]-L-正纈胺醯胺 113907.doc -181- 200804300 賞例 結構式 MS 或 NMR 數據 IUPAC命名法 348 M+1 = 502 N-(l-{[4-(環丙基甲基)嗎淋-3-基]曱基卜1H-17米嗤-Φ»基)·Ν-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]正纈胺醯胺 349 M+l= 446.0 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘基]-N-(l-{ 1-[(二甲胺基)甲 基]環丙基J-IH』米哇·4-基)-L_正 纈胺醯胺 350 p M+1 = 538 N-{ 1-[(4-苯甲基嗎啉-2-基)甲 基：MH-咪唑-4-基}_：^2-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-L-正顯胺醯胺 351 M+1 = 460.0 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫 萘-2-基]·Ν-(1·{1-[(異丙胺基)曱 基]環丙基ΗΗ-咪唑_4_基)-L-正 纈胺醯胺 實例352 下列化合物係採用上述製法製備： (S)-2_[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{i-[2-(3-乙氧 基·丙胺基）-乙基]_1H咪嗤-4_基}-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸[1-(2·氟-苯甲 基）_1H-咪峻_心基醢胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]•戊酸[1-(3-氟-苯曱 基）-1Η-咪峻-4-基]-醢胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基l·乙醯胺基]-戊酸[1-(4-曱基-苯 113907.doc -182- 200804300 甲基）_1H-咪唑_‘基]_醯胺； ⑻_2-[2-(3,5-二氟苯基）_乙醯胺基l·戊酸[H4-甲氧基-苯甲基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基兴乙醯胺基]-戊酸[1气4_第三丁基 -苯甲基）-1Η_咪唑沁_基&gt; 醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基乙醯胺基]-戊酸p_(1_羥甲基_ 環丁基）-1Η-咪唑基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基兴乙醯胺基]-戊酸[1(2-羥甲基· 環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (8)-2-[2-(3,5_二氟_苯基）-乙醯胺基]-戊酸[1-(1_吼洛唆 _1_基甲基-環丁基）-1Η·咪唑-4-基]·醯胺； (S)-2-(6,8·二氟-l，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸 {1-[2-((11)_卜環己基_乙胺基）_1，1-二甲基-乙基]-111-咪唑-4-基} - 胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基 l·戊酸{l-[2-((R)-l-環 己基-乙胺基二甲基-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-[2-(2,4-二氟-苯基）_2_羥基-乙胺基]-戊酸[1-(1，1_二 甲基-2-吡咯啶-1-基-乙基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (8)-2-[2-(3,4-二氟-苯基）-2-羥基-乙胺基]_戊酸[1-(1，1-二 甲基-2-σ比洛咬-l-基-乙基）_1H-口米嗤-4-基]-酿胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫·萘-2-基胺基）-戊酸（1_{ΐ，;μ 二甲基-2·[(四氮比喃*&quot;4-基曱基）-胺基]-乙基}-111-°米〇坐- 4·» 基）-醯胺； (S)-2-[2_(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]•戊酸（1-{1，1·二甲基 113907.doc -183- 200804300 -2-[(四氫-吡喃-4·基甲基）-胺基]-乙基咪唑_4-基）-醢 胺； (S)-2-(6,8-二 I -1，2,3,4-四氫-萘 _2_ 基胺基）_ 戊酸 {l-[3-((S)-l_本基-乙胺基）· 丁基]-1 fj- 口米嗤-4-基}-酿胺’ (S)-2-(6,8-二氟 _1，2,3,4_四氫·萘-2_基胺基）-戊酸 Π_(3-甲 基-氧雜環丁烷-3-基曱基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[1-(3-甲基-氧 雜環丁烷-3-基曱基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-2-羥基-乙胺基]-戊酸卩彳1，卜二 曱基_2·吡咯啶-1_基-乙基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(2,4-二氟-苯基）-2-羥基-乙胺基]-戊酸 {l-[2-((2R，6S)_2,6-二甲基-嗎琳-4-基）_1，1_ 二甲基-乙 基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-[2_(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基l·戊酸{1-[2-(八氫^比 嗪并[l，2-a]氮呼-2-基）-乙基]-1H-咪唑-4-基}_醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氣-苯基）_ 乙酿胺基戊酸{1-[2-([1，4] -吟烷-2-基甲基-甲基-胺基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基}_醯胺； (S)-2_[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基]•戊酸{1_[2-(2•甲氧 基-1-甲基-乙胺基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸{1-[2-(3-氧代_ 哌嗪基）_乙基]-1Η-咪唑-4-基}_醯胺； (S)-2-[2-(3,5_二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸[1-(2•笨甲胺基 -乙基）_1H-咪唑-4-基]-醯胺； (8)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊酸{1-[2_(3-丁氧 113907.doc -184 - 200804300 基-丙胺基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基}-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{卜[2-(( 1R，2S)· 2-羥甲基-環己胺基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺； 2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1-[(4成8&amp;8)·2-(八氫-異喹啉-2-基）-乙基]-1Η-咪唑_4_基卜醯胺； (8)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醢胺基]-戊酸{1-[2_(3-異丙 氧基-丙胺基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基}-醯胺； (8)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1-[2_(八氫-異 喹啉-2-基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_ 乙醯胺基]-戊酸 U-[2-(3,4,5,6_ 四氫-2H-[4,4，]聯ϋ比唆-1_基）-乙基]咪嗤-‘基}-醢胺； (S)_2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{i-[2-(2-羥基 -2-苯基-乙胺基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）·乙酿胺基]-戊酸U-[2-(二氫化 茚_1·基胺基）-乙基]_1H-咪唑基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基乙醯胺基]-戊酸苯甲基_ 曱基-胺基）-乙基]-lH-咪唑-4_基}-醯胺， (8)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙酸胺基]-戊酸{1-[2-(二氫化 茚-2-基胺基）-乙基]-1Η-咪唑基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醢胺基卜戊酸二氫 -1Η-異喹啉-2-基乙基]-1Η_咪唑_心基}_醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氣-苯基）-乙醢胺基]&quot;&quot;戊酸（1-[2-(2-丙氧 基-乙胺基）_乙基]_1H-咪唑·4_基}-醯胺； 二氟-苯基乙醢私:基]-戊酸-苯甲 -185- 113907.doc 200804300 基-吡咯啶-1-基）-乙基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2_[2-(3,5·二氟-苯基）-乙醯胺基l·戊酸{1_[2-(3-吼咬 _2_基·吡咯啶-1_基）-乙基]_1H-咪唑-心基}-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]·戊酸{1-[2-(甲基-吼 啶-4-基曱基-胺基）-乙基]-1H-咪唑-4-基}_醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（1_{2-[(2-甲磺 醯基-乙基）-甲基-胺基]-乙基}-1Η-咪峻-4-基）-醯胺； (S)-2-|；2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸{1-[2·(2_第三 丁氧基-乙胺基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜酿胺； (S)_2-[2-(3,5_二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸{1-[2·(3_η比啶 -4-基-吡咯啶_1_基）·乙基]-1Η-咪唑_4-基}_醯胺； (S)-2-[(l·羥基-環己基甲基）-胺基]-戊酸Π_(ι，ΐ-二甲基 2·吡咯啶小基·乙基）-111_咪唑-4-基l·醢胺； (8)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-1^[1-(1，1_二甲基-2-σ比洛咬_1_基-乙基）-1Η-咪吐-4-基]-2-苯基-乙醯胺； (S)-2-(二環丙基甲基-胺基）·戊酸[丨兴1，1-二甲基-2-吡咯 啶-1-基-乙基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫-萘·2_基胺基）-戊酸 {l-[3-((R)-l-苯基-乙胺基）-丙基]-lH-咪唑-4-基}_醯胺； (S)_2-(6,8-二氟·1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）_戊酸 (1-{2-[(1-羥基-環己基甲基）-胺基l·1，1·二甲基-乙基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-[2_(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]·Ν·{ W2-((2S，6R&gt; 2,6-二曱基-嗎啉-4-基）·1，1-二曱基-乙基]qH-咪唑-4-基}_2- 113907.doc -186- 200804300 苯基-乙醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-茶-2-基妝基戊酸 (1-{2-[(4-經基-四氣比喃·4-基甲基）-胺基]-1，1- 一曱基乙 基}_111-咪唑-4-基）醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]_戊酸[1-(1-二甲胺基 曱基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S )-2-[2-(3,5_二氣-苯基）-乙醯胺基]•戊酸[1-(1-旅唆-1-基甲基-環丁基）-1Η-咪唾·4_基]-醯胺； (8)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醢胺基]_戊酸[1-(1-嗎淋_4-基甲基-環丁基）-1Η-咪唑_4_基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（l-{l-[((2R，6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基）甲基]-環丁基}-lH-咪唑-4_基）-醯胺； (S)-2·[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（l-{l-[(2,2,2-三氟-乙胺基）-甲基]-環丁基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_ 乙醯胺基]-戊酸 環己基-乙胺基）-甲基]-環丁基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(5,7-二氟-1，2,3,4-四氫-萘 _2·基胺基）-戊酸[1_(1_羥 曱基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-(5,7-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1-(1-吡 洛σ定-1·基甲基哀丁基）_1H -味嗤-4-基]-酿胺； (8)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊酸（1_{1_[(2,2-二 甲基-丙胺基）-曱基]-環丁基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟 _1，2,3,4_四氫·萘-2_ 基胺基）-Ν-{1-[2-(2,2-二甲基-丙胺基）-1，1_二曱基·乙基]-1Η_咪唑-4-基}-2-苯基- 113907.doc -187- 200804300 乙醯胺； (S)-2-(6,8-二氟 _1，2,3,4_四氫-萘 _2_基胺基）-戊酸 (4-三氟甲基苯基）_乙基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (8)_2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸{1-[1_(4-三1 甲基-本基）-乙基]-ΙΗ-口米°生-4-基}-酿胺； (S)_2-(6,8_ 二氟- i，2,3,4_ 四氫-萘-2·基胺基）-戊酸 (2 -甲乳基_2_甲基-丙胺基）-l，l-二曱基-乙基]_ι Η- ττ米ϋ坐·4_ 基卜醯胺； (S)_2-(6,8-二氟-12,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸 二甲基-2_[(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基曱基）-胺基；]_乙 基}-111_咪唑_4-基）_醯胺； (S)-2-(6,8 - _ 氟-1，2,3,4 -四氫-蔡-2-基胺基）-戊酸{ΐ·[2_ (環己基甲基-胺基•二甲基-乙基;]_1Η-咪唑_4·基卜醯 胺； (S)-2-(6,8-二氟β1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）·戊酸（丨气丨一甲 基-2-[(四氫-吡喃-4_基甲基）_胺基]_乙基卜1H_咪唑-4_基）_ 醯胺； (S)-2-[2_(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸（卜二氫化茚小 基-1H-咪唑-4-基）_醯胺； (S)-2_[2_(3,5-二氣-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[(S)-l-((1S，2R)-2-羥基-二氫化茚_1-基）-1Η-咪唑·4-基]-醯胺； (S)-2_[2-(3,5_二氟_苯基）_乙醯胺基]戊酸[⑻ ((lR，2S)-2-羥基_二氫化茚咪唑基]•醯胺，· (S) 2 [2 (3,5_一氟-苯基）_乙醯胺基]_戊酸比洛咬 113907.doc -188- 200804300 -1-基甲基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫-萘 _2-基胺基）-戊酸[1_(2-吡 洛啶-1_基曱基-環丁基）-1Η_咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{卜以气‘氟-苯 基）_2-經基-乙基]-ΐΗ_ϋ米嗤_4-基}_醯胺； (S)-2-(6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氩 _萘 _2_基胺基）_ 戊酸{1-[3· (3-曱基_苯甲胺基）-丙基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (S)_2-(6,8_二氟 _1，2,3,4-四氫 _萘_2·基胺基 &gt;戊酸{1_[3_ (2-羥基-2-苯基-乙胺基）-丙基]咪唑-4-基}-醯胺； (S)_2-(6,8_ 二氟 _1，2,3,4_ 四氫 _萘 _2_基胺基）_ 戊酸{1-[3_ (2 -氣-苯甲胺基）-丙基]-1H-味嗤-4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟 _1，2,3,4_四氫 _萘_2_基胺基兴戊酸{1_[3_ (3,4-二氫-111-異喹琳-2-基）-丙基]_1^咪唑-4_基卜醯胺； (S)-2-(6,8-二氟 _1，2,3,4-四氫 _萘 _2-基胺基戊酸 (一氫化茚-2-基胺基）_丙基]-ΙΗ-咪。坐_4-基}-醢胺； (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 _萘 _2_基胺基）_ 戊酸 (I -甲氧基曱基-丙fe基）-丙基]-ΙΗ-口米ϋ坐-4_基卜醯胺； (S)_2-(6,8_ 二氟-1，2,3,4_四氫-萘 _2_基胺基）_ 戊酸{1_[3_ (4-氯-苯甲胺基）-丙基]-1H-咪嗤_4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫_萘_2_基胺基 &gt;戊酸弘 (2-甲基-苯甲胺基）-丙基]-1H-口米tr坐-4-基卜醯胺； (S)-2-(6,8-二氟_1，2,3,4-四氫·萘_2_基胺基 &gt;戊酸{丨_[弘 (2-甲氧基-乙胺基）_丙基]-1H-咪唾_4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟_1，2,3,4_四氫_萘_2-基胺基戊酸夂 113907.doc -189- 200804300 [(°比°定-3-基甲基）-胺基]-丙基}_1；^-味。坐-4_基）-醯胺； (S)-2-(6,8--一 氣-1，2,3,4 -四氣-蔡-2-基胺基）-戊酸 ((S)-l-對甲苯基-乙胺基）-丙基]米嗤-4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟_1，2,3,4-四氫-萘·2-基胺基）_戊酸 {1-[3-(4-甲氧基-苯甲胺基）-丙基]_ιη-咪嗤-4-基卜醯胺； (S)_2-(6,8_ 二氟 _1，2,3,4_四氫·萘 _2_基胺基）-戊酸 (環丙基甲基-胺基）-丙基]-111_咪《坐-4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8--一 氟]，2,3,4·四氣-蔡-2-基胺基）_ 戊酸 (4-甲基-苯甲胺基）-丙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8 -—氟-1，2,3,4-四氫 _ 蔡 _2_ 基胺基）_ 戊酸（ι_{2_ [(1-羥基-環己基曱基）-胺甲醯基]-I，！·二甲基-乙基}-1Η_味 唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(l，2,3,4 -四氫-奈-2-基胺基）_戊酸（1_{1，1_二甲基 -2-[(四氫-吡喃-4-基甲基）-胺基]-乙基}_1H_咪唑_4_基）_醯 胺； (S)_2_(6,8-二氟_1，2,3,‘四氫-萘_2_基胺基）_戊酸（1_{孓 [(1-备基-J哀己基曱基）-胺基]-乙基米u坐-4-基）-醢胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 _萘_2_基胺基）_戊酸（1·{1_ [(2,2,2-三氣-乙胺基）-甲基]-環丁基味唾_4_基）·醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4·四氫 _萘_2_基胺基 &gt;戊酸 [(2,2-二甲基-丙胺基）-甲基]-環丁基}_1Η-咪唑·4_基）_醯胺； (S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘 _2_基胺基）_ 戊酸 [((R)_l-環己基-乙Jk基）-曱基]_環丁基咪峻_4_基）_醯 胺； 113907.doc -190- 200804300 (S)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1-(卜一 曱胺基曱基-環丁基咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-i，2,3,4-四氫·萘-2-基胺基）-戊酸[1-(卜哌 啶-1-基曱基-環丁基）_1H-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2_(6,8-二氟- i，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1-(卜嗎 啉-4-基曱基_環丁基）_1H_咪唑基]-醯胺； (S)-2-(6,8 -二氟 _i，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{1-[((2R，6S)-256_二曱基-嗎啉-4-基）曱基]-環丁基Η11·味峻 -4-基）-醯胺； (S)-2-(6，L 二氟-i，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1]2-[(4-羥基-四氫-吡喃-4_基甲基）_胺基]-乙基米峻_4_ 基）-醯胺； (S)-2-(6,8_二氟四氫_萘_2_基胺基）-戊酸（1^2-[(四氫比喃-4_基甲基兴胺基]_乙基}-1H_咪唑_4_基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟四氫_萘_2_基胺基）-戊酸（^{Ι [(3 -曱基-氧雜環丁烷基曱基）_胺基]-乙基}_1H-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘·2_基胺基）-戊酸（卜{2-[(1-羥基-環己基甲基）·胺基]-卜甲基-乙基}-1Η-咪咬基）_ 醯胺； (8)-2_(6,8-二氟_1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（卜{1，1 二甲基_3_[(吡啶_2·基甲基）-胺基l·丙基}-1Η-咪唑-4-基）·酿 胺； (8)-2-(6,8-二氧_1，2,3,4-四敷_萘_2-基胺基）-戊酸（卜{1- 113907.doc -191 - 200804300 [(1-羥基-環己基甲基）-胺甲醯基]_；U甲基-乙基}_1H_味唆 -4-基）-醯胺； (S)-2-{[(2-氟-3-三氟曱基-苯基）曱基]_胺基卜戊酸卜[2_ ((2168)-2,6-二曱基-嗎琳-4-基）_1，1-二甲基-乙基]_]^_味。坐 -4-基卜醯胺； (S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2·基胺基）-戊酸 二甲基-3-((S)-2,2,2-三氟-1-苯基-乙胺基）_丙基]_iH_味嗤 -4-基卜醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘 _2_基胺基）-戊酸 二甲基-3-((R)-l-苯基-乙胺基）-丙基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-(2-三氟甲基-苯甲胺基）-戊酸{l-[2-((2R，6S)-2,6-二 甲基-嗎啉-4-基）-1，1_二曱基-乙基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-(6,8_ 二氟-1，2,3,4 -四氫-萘-2-基胺基）_戊酸甲 基-1-[(四氳-吡喃-4_基甲基）-胺甲醯基]-乙基}-1Η-咪唑-4· 基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）_戊酸 {1-[2-(2-乙氧基-乙胺基）-乙基]-1Η_咪唑_4-基}-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基 l·戊酸{(RM-[(R)-1-(4-氟-苯基）_2_羥基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (3)-2·[2·(3,5·二氟-苯基）-乙醯胺基]-戍酸0(2-羥曱基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘 _2·基胺基）_ 戊酸{1_[2-(2-乙氧基-乙胺基）-1，1-二甲基-乙基]_1Η_咪唾-4-基}-醯胺； (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘 _2_基胺基）-Ν-{1-[2·(2- 113907.doc -192- 200804300 乙氧基-乙胺基）-1，1-二甲基-乙基]-1 Η-咪唾-4-基}-丙醯胺； (8)-2_[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-义{1_〇(2,2-二甲 基-丙胺基）-1，1-二甲基-乙基]-1Η-咪唾-4-基卜2-苯基-乙醯 胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫-萘-2-基胺基）-戊酸甲 基-1-(2-甲基-苯甲基胺曱醯基）-乙基]-1H-咪唑-4-基卜醯 胺； (S)-2-(6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{ΐ_[ι_ (2-甲氧基-1-甲基-乙基胺甲醯基）-1_甲基-乙基]· 1H-咪唑 -4-基}-醯胺； (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺基）-戊酸{(s)-l-[2-(2，2-&gt;一甲基-丙胺基）-1-苯基-乙基]-1H_哺嗤-4 -基}•酿 胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1-(3•苯 甲胺基丙基）_1H-咪唑-4-基]-醯胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1_{2-[(2,2-二甲基-丙胺基）-甲基]-苯基}_ih-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8 -二氟-1，2,3,4_ 四氫-萘-2-基胺基）戊酸{(s)-l_ [2-(2，2 - 一甲基-丙胺基）-1-苯基-乙基]·1Η-味嗤-4 -基}-酿 胺； (8)-2-(6,8»二氟-1，2,3,4-四氯-蔡-2-基胺基）_戍酸（1_{2-[(2-羥基-丁基胺基甲基]-苯基}-ΐΗ-咪唑-4-基）-醯胺； 2-[2-(355-二氟-苯基）-乙醯胺基]-义{142-(2,2_二甲基-丙 胺基一甲基-乙基]-1Η -味嗤-4-基}-2-σ比唆-3-基-乙酿 113907.doc -193- 200804300 胺； 2-[2-(3,5-二氣-苯基）-乙酸胺基]-Ν-{1-[2_(2,2 -二甲基-丙 胺基二甲基乙基]-1H-味唆-4-基}-2-(4 -氣-苯基）-乙 醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{1-[1-曱 基-1 -(曱基-苯乙基-胺甲酿基）-乙基]-1Η -味吐-4 -基}-酿胺， (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_ 戊酸{1-[1· (1，3-二氮-異苯弁ϋ夫ϋ南-5-基胺甲酿基）-1-甲基-乙基]-1Η-口米 唑-4-基卜醯胺； (S)_2-(6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫-萘 _2_基胺基）-戊酸{1-[1-(二氫化茚-1-基胺甲醯基）-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基卜醯 胺； (8)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氮-蔡-2-基胺基）-戍酸{1_[1，1-二甲基-2 -氧代-2 - (3 -ϋ比咬-4 -基-ϋ比洛咬-1 -基）-乙基]-1Η - 口米 吐-4-基}-醯胺； (S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4·四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{1-[2-(3-氟-苯基）-乙基胺曱醯基]-1-甲基-乙基}-1Η-咪唑-4-基）-酿胺， 2-{4-[(S)-2-(6,8 -二氟-1，2,3,4-四氫-蔡-2-基胺基）-丙酿胺 基]-σ米σ坐-1 -基}-Ν -二氮化節-1-基-異丁酿胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4·四氫-萘 _2_基胺基）-戊酸{1-[2-(3 -氣基-°辰咬-1-基）-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-ΙΗ-ρ米°坐_4_ 基}-醯胺； (S)-2-(6,8·二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）戊酸（1-{1-甲 113907.doc -194- 200804300 基-1 -[甲基-(四氮—σ比喃-2 -基甲基）-胺甲酿基]-乙基} -1Η -味 唑-4-基）-醯胺； (8)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-奈_2_基胺基）-戍酸（1-{1_ [乙基-(2 - ^比嗤-1 -基-乙基）-胺甲酿基]-1 -甲基-乙基} -1Η - 口米 唾-4 -基）-醯胺； (S)-2-(6,8 -二氣-1，2,3,4_ 四氯-秦-2 -基胺基）_ 戍酸{1-[1，1_ 二甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯啶-1-基）-乙基]-1H-咪唑-4- 基}-酿胺， (S)-2-(6,8 -二氣-1，2,3,4-四氮·奈-2_基胺基）-N_{1-[1，1-二 甲基-2 -氧代-2 - ( 3 - °比ϋ定-4 -基-π比洛ϋ定-1 -基）-乙基]-1Η -味吐 -4 -基}-丙酿胺， (8)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-秦-2-基胺基）-戍酸（1-{1-[(°夫喃-2-基曱基）-胺曱酿基]-1-甲基-乙基°坐-4 -基）· 醯胺； (8)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-蔡-2=基胺基）-戍酸（1-{2_ [3-(乙醯基-甲基-胺基）-吡咯啶-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8 -二氣-1，2,3,4 -四鼠-秦-2-基胺基）-戍酸{1-[1-曱 基- l- ((3R，4S)-4-甲基硫基-四氮-咬喃-3-基胺甲酿基）·乙 基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (8)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-蔡-2-基胺基）-戍酸{1-[2-(4-乙酿基-[1，4]二氣呼-1-基）-1，1-二曱基-2-氧代-乙基]-1H· 咪唑-4-基}-醯胺； 2-{4-[(S)-2-(6,8·二氟-1，2,3,4 -四氫-萘-2-基胺基）-丙酿胺 113907.doc -195- 200804300 基卜咪唑-1-基卜N_[2-(3-氟-苯基）-乙基]-異丁醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4·四氣-萘-2·基胺基）_ 戊酸（1-{1-甲 基-1-[1_(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-乙基胺甲醯基]•乙基}-lH-咪唑-4-基）-醯胺； 2-{4-[(S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-丙醯胺 基]-咪唑-1-基卜Ν-甲基-Ν-苯乙基-異丁醯胺； (8)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{1-[1-(3-甲氧基-丙基胺甲醯基）-1-曱基-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯 胺； (S)_2-(6,8 -一 氣-1，2,3,4 -四氮-奈-2-基胺基）-戍酸（1-{1-曱 基-^(3-甲基-[1，2,4]哼二唑-5-基曱基）-胺甲醯基]-乙 基}-111-咪嗤-4·基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫·萘-2-基胺基）_ 戊酸（1-{1_ [(2 -乱基-乙基）-甲基·胺甲酿基]-1-甲基-乙基j-lH-17米嗤 基）-醯胺； 2-{4_[(s)-2-(6,8-二氟ι-1，2,3,4-四氫-萘·2_ 基胺基）-丙醯胺 基]•咪唑-1-基卜Ν-乙基-Ν-(2-吡唑-1-基-乙基）-異丁醯胺； (S)j-(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫-萘 _2-基胺基）-戊酸{ΐ-ρ，；^ 一甲基-2-(3 -曱基 _5,6 -二氫-8H-[l，2，4]三。坐并[4,3-a] η比嗪 基）-2-氧代-乙基]-1Η-咪唑-4_基}_醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）_戊酸（1_〇_ 甲 基-1·[甲基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基曱基）-胺曱醯基]_乙 基}_111·咪唑_4_基）_醯胺； 〇2·(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）-Ν_{1-[2_(4· 113907.doc -196- 200804300 羥甲基-4-甲基-哌啶-1-基l·1，^二曱基氧代-乙基]-1Η-咪 唑-4-基}-丙醯胺； 2-{4-[(8)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）-丙醯胺 基]-咪唑-1-*}-Ν-(4-曱基-苯曱基）_異丁醯胺； 2-{4_[(S)-2-(6,8-二氟·1，2,3,4 -四氫萘-2-基胺基）-丙醢胺 基]-咪唑-1-基卜N-(l，3-二氫-異苯并呋喃-5-基）-異丁醯胺； (8)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-&gt;^-{1-[1，1-二 甲基-2 -氧代-2-(2-苯基-°比洛咬-1-基）-乙基]· 1Η-味嗤-4-基卜丙醯胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{卜 [(2-二乙胺基-乙基）-曱基-胺甲醯基]甲基-乙基}-1H-咪 唑-4-基）-醯胺； (S)-N-{l-[2-(3 -氰基-哌啶-1·基l·1，1-二曱基-2-氧代-乙 基]-1H -口米嗤-4-基}-2-(6,8 -二氟-1，2,3,4_ 四氫-蔡-2-基胺基）- 丙醯胺； (S)-N-(l-{2-[3-(乙醯基-曱基-胺基）·ϋ比咯啶-1-基l·1，^二 曱基-2-氧代-乙基}-1Η-咪唑-4_基）_2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四 氫-萘-2-基胺基）-丙醯胺； 2-{4-[(S)_2-(6,8-二 H-l，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-丙龜胺 基]米嗤-1-基卜N-((lR，2S)-2-經甲基-環己基）-異丁酿胺， 2-{4-[(3)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-丙醯胺 基]-口米ϋ圭-1-基-甲基-[1，2,4]4二°坐-5-基甲基）-異丁龜 胺； 2-{4-[(S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4·四氫·萘-2-基胺基）-丙醯胺 113907.doc • 197- 200804300 氧基-1-甲基-乙基）-異丁醯胺； 2-(4·[⑻-2_(6,8_二 H2,3,4,氫-蔡 _2_ 基胺基）_ 丙醯胺 基]_味°坐_1_基}也(3_甲氧基·丙基 2-{4-[(S)-2-(6,8-二氣-1 2 1 yi 狀H3,4-四氫-萘_2_基胺基兴丙醯胺 基]•味ti坐-1-基}_汉_[1_(1_甲其 V T &amp;-iH_吡唑_4_基）_乙基卜異丁醯 胺； 2-{4-[(S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4 基]-口米°坐_1-基}-]^-(3-口米唾-1_基 -四氫·萘_2_基胺基）-丙醯胺 -丙基）-異丁醯胺；及 2-{4-[(S)-2-(6,8-二氟-1 2 3 4 ^ ，，3,4·四氫-萘-2-基胺基）-丙醯胺 基]-味峻小基卜N_(3_嗎琳冰基_丙基）_異丁酿胺； 本文說明之本發明與巾請專利範圍並未受到本文明確揭 示之具體實施例之限制，因為此等具體實施例係說明本發 明幾個方面。任何同等具體實施例均包括在本發明範圍 内。事實上，習此相關技藝之人士由上述說明即可了解本 文所不及⑪日月以外之本發明不同修飾法。此等修飾法均在 附錄之申請專利範圍内。 113907.doc

Claims (1)

  1. 200804300 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物，
    Z係選自：-CH2、-CH(OH)、烷基）、-CH (CVC6 烷氧基）、-CH(NR9R1G)、-CH(CH2(OH))、-CH (Ci^CVCU 烷基）(〇H))與-CHKC^CVCU 烷基烷基） (〇Η))； R1係選自：-C1-C2G烧基、-C2-C2G稀基、_C2-C2〇炔基、 -CVC20烷氧基、-C2-C20烯氧基、-(VC20羥基烷基、-C3-C8 環烷基、苯并（(：3-(：8環烷基）、苯并（(：3&lt;8雜環烷基）、-C4-C8 環烯基、-(C5-Cn)雙-或三環烷基、苯并（C5_Cn)雙·或三環 烷基、（C7-Cu)雙-或三環烯基、（3·8員）雜環烷基、-C6-C14 芳基與（5-14員）雜芳基，其中R1可視需要經Rla取代， 其中Rla每次出現時，分別獨立選自：-OH、鹵基、-CkG 烷氧基、-CN、-N02、-NR9R10、-c(=o)nr9r10、 -C(=0)Ru、-C(=0)0R12、_S02_NR9R10、-S(0)n_Rn、-C3_C15 環烷基、-C4-C15環烯基、-(C5-Cll)雙·或三環烷基、 -(C7_CU)雙-或三環烯基、-(4_20員）雜環烷基、-CVC〗5芳 基、-(5_15貝）雜芳基、-C6-C15芳氧基與- (5-15員）雜芳氧基； 其中該Rla2烷氧基、環烷基、環烯基、雙-或三環烷基、 113907.doc 200804300 雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜 芳氧基分別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自11115基團 之取代基取代； 其中Rlb每次出現時，分別獨立選自：-OH、_(：1-0：12烷 基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-CKC6烷氧基、-CVCu 烷氧基烷基-Ci-Cu羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-(：2-(：6炔 氧基、鹵基、-CN、-N〇2、_NR9R10、_c(=〇)NR9R10、 -ChCORH'-CpCOORK-SCVNRWsdRiU-CVCM %燒基、-CfCi5環烯基、-(C5-Cn)雙-或三環烷 基、-(C7-Cn^_或三環烯基、-(4-20員）雜環烷基、-C6-C15 芳基、-(5-15員）雜芳基、-CVCu芳氧基與-(5-1 5員）雜芳氧 基； R係選自：H、-CVC6烷基、-c2-c6烯基、-C3-C8環烷基 與-C^C：8環烯基，其中R2可視需要分別獨立經丨至3個分別 獨立選自下列之取代基取代：-Cl-C4烷基（其可視需要經1 至3個鹵原子取代）、-CrC4烷氧基（其可視需要經i至3個 鹵原子取代）、鹵基與_〇H; 或R1與R2與可能存在之A基團及R2所附接之氮原子，或 當A不存在時，Ri與R2及…與及2所附接之氮原子，可視需 要共同形成4至8員環； R3係選自：H、-Cl-C6烷基、-C2_c6烯基、_c2_C6炔基、 -C3-C6環烷基、_C5_C6環烯基與（3·8員）雜環烷基、 芳基與-(5-14員）雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基\環4 烷基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基分別獨立可視 113907.doc -2- 200804300 需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代·· -c「c4 烷氧基、鹵基、-OH、-SCCVCO烷基、-CVC4烷 基-C(=〇)〇R9、-S〇2R9與_(3_8員）雜環烷基，其中該烷基、 烧氧基、與雜環烷基可再經1至6個画基取代； R4為Η、烷基或_基； 或R3與R4可與其所附接之碳原子可視需要形成選自下 列之部份：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、 哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基與全氳_2H_吡喃，其中該 由R3與R4形成之部份可視需要經1至3個分別獨立選自下 列之取代基取代：·Ci-C6烷基（其可視需要經1至3個鹵原 子取代）、-CrC6燒氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取 代）、鹵基、-OH、-CN與稀丙基； R6係選自：H、-Cl-C6烷基、_C2-C6#烷基、_Ci_c6烷氧 基、鹵基、-CN、_C3_C12環烷基、-c4-c12環烯基（5-10員） 雜芳基與-C6_C1()芳基，其中該汉6之烷基、伸烷基與烷氧 基分別獨立可視需要經丨至3個分別獨立選自下列之取代 基取代··鹵基與-CN，且其中該R6之環烷基' 環烯基、雜 芳基與芳基分別獨立可視需要經丨至3個分別獨立選自下 列之取代基取代：-Cl_C4烷基（其可視需要經1至3個齒原 子取代）、_Cl-C4烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取 代）、鹵基與-CN ; R7為經-c3-c12環烷基、·C4_Ci2環烯基、 三環烷基、-(q-cw雙-或三環烯基、_(3_12員）雜環烷基、 -(7_20員）雜雙-或雜三環烷基、_C6_C&quot;芳基、苯并（C3_C8 113907.doc 200804300 基）'(5-15員）雜芳基、-。6_。15芳氧基與_(5-15員） …#氧基取代之_Ci_C2〇烧基，其中R7分別獨立經1至$個 分別獨立選自R7a之取代基取代：； 或R7為經至少一個-Ci_C2G烷基取代之-C3_c2G環烷基、 -CcC12環烯基、_((Vc2G)雙·或三環烷基、-(^_〜）雙_或 二％烯基、-(3-12員）雜環烷基、_(7_20員）雜雙_或雜三環 烷基、_c6_c14芳基、苯并（c3_c8環烷基）、_(5_15員）雜芳 基C^C15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基，其中該環烷基、 環烯基、雙-或三環烷基、雙_或三環烯基、雜環烷基、雜 雙-或雜二環烷基、芳基、苯并環烷基、雜芳基、芳氧基 與雜芳氧基可視需要分別獨立經1至6個分別獨立選自 之取代基取代；且其中該烷基係經R7c取代； 其中R母次出現時，分別獨立選自：_〇H、-Ci_Ci2烧 基、-c2-c12烯基、_c2-c12炔基、-cvc^氧基、_Cl_Cl2 烷氧基烷基、-CVCu羥基烷基、-(^-(^烯氧基、-CVC6炔 氧基、自基、-CN、-N02、-NR9R1()、-C(=〇)]SiR9R10、 -CecORi1、-C(=O)ORi2、s〇2_NR9Rl0、s(〇)n Rll、q 環燒基、-CVCi5環烯基、-(C5_CU)雙·或三環烷基、 -(C7_Cn)雙-或三環烯基、-(4-20員）雜環烷基、-c6_Cl5芳 基、-(5-15員）雜芳基、—(：6_(：15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧 基’其中該R之烧基、烯基、快基、嫁氧基、稀氧基、 快氧基、環烧基、環稀基、雙-或三環炫基、雙·或三環婦 基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別 獨立可視需要經1至6個分別獨立選自R7b基團之取代基取 113907.doc -4 - 200804300 代； 其中R7b每次出現時，分別獨立選自·· _OH、-(^-(^烷 基、-C2-C12烯基、-C2-Cirj^基、-CVC6烷氧基、-(VC12 烷氧基烷基、-CVCu羥基烷基、-C2-C6烯氧基、弋2-(：6炔 氧基、鹵基、-CN、-N02、-NR9R10、-C(=0)NR9R10、 -C(=0)Rn、-C(=〇)〇R12、_S02-NR9R10、-S(0)n-Ru、-C3_C15 環烷基、-〇4-(：15環烯基、-(c5-Cu)雙-或三環烷基、 •(CVCn)雙-或三環烯基、-(4-20員）雜環烷基、-(：6-€：15芳 基、-(5-15員）雜芳基、-〇：6-(：15芳氧基與-(5-1 5員）雜芳氧基； 其中R7C每次出現時，分別獨立選自：&lt;1-(：6烷氧基、 -CN 、 -N02 、 -NR9R10 、 -C(=0)NR9R10 、 -C(=0)Ru、-C(=〇)〇r12、_S〇2_NR9Rio、-S(〇)n-Ru、_c”Ci5 環烧基、-CVCb環烯基、-((^弋…雙-或三環烷基、 -(c7-cu)雙-或三環烯基、_(4_20員）雜環烷基、-C6_C1^ 基、-(5-1;&gt;員）雜芳基、-C0_Ci5芳氧基與_(5_15員）雜芳氧 基；其中該R7e之烯氧基、環烷基、環烯基、雙-或三環烷 基、雙-或三環婦基、雜環燒基、芳基、雜芳基、芳氧基 與雜芳氧基分別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自Rn 基團之取代基取代； 或R與R可與其分別附接之碳與氮原子可視需要共同 形成-(5-8員）雜環貌基環、_(5_8M)雜環烯基環或.(Η員） 雜芳基環’其中該雜環烷基、雜環烯基與雜芳基環分別 獨立可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取 代.由基、-Cl-C6燒基（其可視需要經1至3個齒原子取 113907.doc 200804300 代）、-CrC6烧氧基（其可視需要經1至3個_原子取代）、 -cvg羥基烷基、-oh、-(ch2v1()nr9r1()、_(CH2)(M()c(二〇) nr9r10、-so2nr9r1g與-(：3-012環烷基； R9與R1G每次出現時，分別獨立選自·· Η、_〇h、-CVCu 烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-CVC6烷氧基、-C1-C12 烷氧基烧基-Ci-Cu羥基烷基、-c2-C6—氧基、-C2-C6炔 氧基、-C(=0)NRuR12、-C(=0)Ru、-C(=〇)OR12、 -S02-NRuR12、-S(0)n-Ru、-03-(：15環烧基…c4_Cl5環烯 基、-(CVCh)雙-或三環烷基、_((VCii^_或三環烯基、 -(4-20員）雜環烷基、_C6_Cl5芳基、_(5-15員）雜芳 基、-CVC!5芳氧基與_(5_15員）雜芳氧基，其中該“與以⑼ 之烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷 基、環烯基、雙-或三環烷基、雙_或三環烯基、雜環烷基、 芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立可視需要經1 至6個分別獨立選自尺心基團之取代基取代； 其中Rl〇a每次出現時，分別獨立選自：-OH、鹵基、 -c〗-c12羥基烷基、_Ci_C6烷氧基、_CN、_N〇2、_nr11r12、 -C(=0)NRuR12、_C(=〇)Rii、_c(==〇)〇Rll、s〇2_nr11r12、 -S(0)nR&quot;、_(：3-(：15環烧基、_c4-C15環烯基、-(C5-Cu)雙_ 或二環烷基、-(C^Cu)雙-或三環烯基、-(4-20員）雜環烷 基、-c6-c15芳基、_(5_15員）雜芳基“C6_Ci5芳氧基與_(5_15 員）雜芳氧基；其中該Ri〇a之烷氧基、環烷基、環烯基、 雙-或三環烷基、雙_或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳 基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立可視需要經1至6個分別 113907.doc -6 - 200804300 獨立選自R10b基團之取代基取代； 其中R10b每次出現時，分別獨立選自：-OH、鹵基、 -ci_C12烷基、-C2_Cl2烯基、_c2-c12炔基、烷氧基、 -CrCu垸氡基烷基-Cl_Cl2羥基烷基、_C2-C6烯氧基、 -C2-C6 炔氧基、鹵基、_CN、-N〇2、-NRnR12、 -C(=〇)NRur12、-C(=0)Rn、-C(=〇)〇rii、-S〇2_nriir12、 ’COnR11、-C3-C15環烧基、-C4-C15環烯基、_(c5_cu)雙-或二環烷基、-((^-(^。雙-或三環稀基、_(4_2〇員）雜環烷 基、-C6_C15芳基、-(5-15員）雜芳基、-(：6_(：15芳氧基與_(5-15 員）雜芳氧基； 或NR9R1G可形成（4-20員）雜環烷基、8員）雜雙_或三 環烷基（5-18員）雜雙-或三環烯基、或_(5_15員）雜芳基，其 中該雜環烷基、雜雙-或三環烷基、雜雙·或三環烯基或雜 方基可視萬要为別獨立經1至6個分別獨立經選自下列之 取代基取代：-Ci-C6烷基、-C2-C6烯基、_c2_c6炔基、-CVC6 烷氧基、-c2-c6烯氧基、-(：2-(：6炔氧基、-Ci_C6羥基烷基、 -C2-C6羥基烯基、-C2-C6·基炔基、函基、-0H、-CN、_n〇2、 -NR&quot;r12、-C( = 0)NR1 ir12、_c (==〇)Rll、_c(=〇)〇r11、 -S(0)nRn與-SCCOn-NR^R12 ; R11與R12每次出現時，分別獨立選自：H、_Ci_C8烷基、 -C^C8環炫基、-CVC8環烯基、-(CyCn)雙-或三環烷基、 -(CVCu)雙-或三環烯基、（3-8員）雜環烷基、_c6_CiQ芳基 與-(5-14員）雜芳基，其中該R11之烷基可視需要分別獨立 113907.doc -7- 200804300 經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：_〇H、_cn與 -CrC8環烷基，且其中該烷基之各氫原子可視需要分別獨 立被i原子置換，且其中該R11之環烷基、環烯基、雜 環烷基、芳基與雜芳基分別獨立可視需要經i至3個分別 獨立選自下列之取代基取代：_基、_Ci_C8烷基（其可視 需要經1至3個鹵原子取代）、·0Η…CN與_c3_c8環燒 基；及 n每次出現時，分別獨立為選自〇、1與2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽。 2·如請求項！之化合物，其中R7為經_Ci_C4烷基取代之_C4_C8 環烧基、-(4-10員）雜環烷基、-C0_Ci4芳基或-(5-15員）雜 芳基，其中該烷基再經r7c取代，其中 3·如請求項2之化合物，其中R9為氫或甲基，Rl〇為/「。烷 基或-C^C8環烷基，其中該R10之烷基或環烷基可視需要 經1至6個選自Rl〇a之取代基取代，其中Rl〇a係選自：_基、 ci_C4燒基、_(：4-(：8環烷基、-(5-15員）雜芳基或羥 基烷基； 或_NR9R1g為-(4-6員）雜環烧基，其可視需要經1至6個選 自：_4'_Cl_C4烷基或_Cl_C4羥基烷基之取代基取代。 4·如請求項1之化合物，其中R7為經-C4-C8環烷基、-(C5-C20) 雙-或二環烷基、-(4-8員）雜環烷基、-(7-12員）雜雙-或雜 二環燒基、-C6-C14芳基、苯并（C3-C8環烷基）、-(5-15員） 雜芳基取代之_Cl_C8烷基，其中R7可視需要分別獨立經i 至6個分別獨立選自R7a之取代基取代，其中R7a為 113907.doc 200804300 -NR9R1G、鹵基、-Cl_c4烷基或-c「c4羥基烷基。 5·如請求項4之化合物，其中r7為經_(4-8員）雜環烷基或 -C^-Cu芳基取代之_Cl_C6烷基，其中R7可視需要分別獨立 經1至6個分別獨立選自之取代基取代，其中R?a為 -NRyR 、鹵基、_OH、-Ci-C：4烷基或-C「C4羥基烷基，其 中該烷基或羥基烷基可視需要經1至6個鹵基取代。 6·如請求項1之化合物，其中a不存在且R1為苯并（c5_C6環烷 基），其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取 〇 代：-CVC6烷基、鹵基與-OH ;或A為-; Z為_ctl2、 -CH(OH)或-CHA-Q 烷基）與 R1 為-CVG。烷基、-CVCw 芳基或（6-10員）雜芳基，其中該烷基、芳基與雜芳基可視 需要分別獨立經1至3個分別獨立選自下列之取代基取 代· 烧基、鹵基與-OH ; R2為Η或-烧基；R3 為H、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2OCH3 或-CVC6 烷基；R4 為 Η與R為Η或-Ci_C6烧基。 7. —種式I化合物，
    〇 一。 其中A不存在或係選自 z 係選自：-CH2、_CH(OH)、烷基）、 烷氧基）、-CHKNI^R1。）、·0：Η((：Η2(ΟΗ))、-CKKCHCCVC^ 113907.doc 200804300 炫基）（OH))與-Cl^CCCrC^烷基）((^-(34烷基）(0H)); R1係選自：-CVCm烷基、-C2_C2。烯基、_C2_C2()炔基、 -CrCM烷氧基、-C2-C2G烯氧基、-Ci-Cw羥基烷基、-C3-C8 環烧基、苯并（C^C：8環烷基）、苯并（〇：3-(：8雜環烷基）、-C4-C8 環烯基、-(CyCη)雙·或三環烷基、苯并或三環 烷基、（c7-c&quot;)雙·或三環烯基、_(3_8員）雜環烷基、_c6-Ci4 芳基與-(5-14員）雜芳基，其中Ri可視需要經Ria取代； 其中Rla每次出現時，分別獨立選自·· _〇H、鹵基、 烷氧基、-CN、-N02、-NR9R1()、-C(=0)NR9R10、 -C(=0)Ru、-C(=0)0R12、-s〇2-NR9R10、_S(0)n-R&quot;、_C3-C15 環烷基、-(VC〗5環烯基、-(C5_Cll)雙-或三環烷基、 -(CVCu)雙·或三環稀基、_(4_20員）雜環烷基、-(：6-(：15芳 基、-(5-15員）雜芳基、_(：6-(：15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基； 其中該R之烧氧基、環烧基、環稀基、雙_或三環燒基、 雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜 芳氧基分別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自Rib基團 之取代基取代； 其中Rlb每次出現時，分別獨立選自：-〇H、-cleCi2燒 基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、烷氧基、-C卜r 1 112 烷氧基烷基-CVCu羥基烷基、-CyC6烯氧基、-(：2&lt;6块 氧基、鹵基、-CN、-N〇2、-NR9R10、-CpCONR9!^、 -C(=0)Ru、-C(=〇)〇R12、-S02-NR9R10、_S(0)n-Rn、 3 k 1 5 環烧基、-CVCi5環烯基、-(C5_Cn)雙-或三環燒基、 -(C7_CU)雙·或三環烯基、-(4-20員）雜環烷基、-(：6-(：15芳 113907.doc -10- 200804300 基、-(5-15員）雜芳基、-(：6-(：15芳氧基與-(5-1 5員）雜芳氧基； R係選自· H、-CrC^烧基、-C2-C6浠基、_(^3-(1!8環烧基 與CrC8環浠基，其中R2可視需要分別獨立經1至3個分別 獨立選自下列之取代基取代：_Ci_C4烧基（其可視需要經1 至3個鹵原子取代）、_Cl_C4烷氧基（其可視需要經1至3個 鹵原子取代）、鹵基與-OH; 或R1與R2與可能存在之A基團及R2所附接之氮原子，或 當A不存在時，R1與R2及Ri與R2所附接之氮原子，可視需 要共同形成4至8員環； R3係選自：H、-CVC6烷基、-C2-C6烯基、-c2-c6炔基、 -C3-C6環烧基、-C5-C6環烯基與（3-8員）雜環烧基_c6_c14 芳基與（5-14員）雜芳基，其中該烧基、烯基、炔基、環烧 基、環浠基、雜環烧基芳基或雜芳基分別獨立可視需要 經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代·· 烧氧 基、鹵基、-OH、-SCCVCd烷基-CrCU烷基-C(=〇)〇R9、 -SO&quot;9與-(3-8員）雜環烷基，其中該烷基、烷氧基、與雜 環烷基可再經1至6個鹵基取代； R4為Η、-CVQ烷基或函基； 或R與R可與其所附接之碳原子可視需要形成選自下 列之部份：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、 哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基與全氫·2Η_吡喃，其中該 由R3與R4形成之部份可視需要經個分別獨立選自了 列之取代基取代：-CkC6烷基（其可視需要經1至3個_原 子取代）、-CrC6烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取 113907.doc -11- 200804300 代）、_基、-OH、_CN與烯丙基； 二k自H、燒基、_〇2_06伸烧基、-Ci-C6烧氧 土 ΰ基⑶、_(：3-〇12環烧基、-C4-Ci2環稀基-(5-10員） 雜方基與-C6-C1G芳基，其中該&amp;6之烷基、伸烷基與烷氧 基刀別獨立可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代 基取代·鹵基與_CN，且其中該R6之環烷基、環烯基、雜 芳基與芳基分別獨立可視需要經1至3個分別獨立選自下 列之取代基取代：—Ci-C4烷基（其可視需要經1至3個鹵原 子取代）'Ci-C4烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取 代）、鹵基與_CN ; 尺係選自·…Ci-C2G烷基、-CVCm烷氧基、-Ci-Cw羥基 烷基、-c3-c12環烷基、·C4_Ci2環烯基、兴C5-C2〇^_或三 %烷基、气C：rC2〇)雙-或三環稀基、（3-12員）雜環烷基、 •(/_20員）雜雙-或雜三環烷基、_CVC14芳基、-(5-15員）雜 方基、-C^Cu芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基，其中該R7之 烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷基、 裱烯基、雙_或三環烷基、雙·或三環烯基、雜環烷基、芳 土 雜务基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立經1至6個分別 獨立k自R a基團之取代基取代，或分別獨立可視需要經1 至6個分別獨立選自R7d基團之取代基取代； 其中R7a每次出現時，分別獨立選自：_Ci_c6烷氧基、 -Ci_C12烷氧基烷基、_NR9Rl〇、-C(=〇)nr9r10、-c3_Ci5環 烷基、-(4-20員）雜環烷基、-C6-C15芳基、·（5_15Μ)雜芳 基、芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基，其中該之烷 113907.doc -12- 200804300 基、烷氧基、烷氧基烷基、環烧基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立經R7b取代； 其中R7d每次出現時，分別獨立選自：-C2_C12烯基、 -c2-c12炔基、-CrCu羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-(^(^炔 氧基、-NR9R10、-C(=0)NR9R1G、-S02-NR9R10、-CVC15 環烯基、-(CVCn)雙-或三環烷基、-(CVCu)雙-或三環稀 基；其中該R7d之烯基、炔基、羥基烷基、烯氧基、快氧 基、環烯基、雙-或三環烷基、雙-或三環烯基分別獨立可 視需要經1至6個分別獨立選自R7b基團之取代基取代； 其中R7b每次出現時，分別獨立選自：-C2-C12婦基、 -C2-C12炔基、-CVC6烷氧基、-Ci-Cu烷氧基烷基-CrC12 經基烧基、-C2-C6烯乳基、-C2-C6快氧基、_基、、 -no2、-nr9r10、-c(=o)nr9r10、-C(=〇)R&quot;、·〇：(=0)〇κ12、 -so2_nr9r1g、-s(o)n-Ru、-CVCyf 烧基、_c4_c15m烯基、 -(C^Cn)雙-或二環烷基、-(c^Cu)雙-或三環烯基、_(4_2〇 員谈環烧基…匕-^芳基…^:^員女雜芳基…^^芳 氧基與-(5-15員）雜芳氧基； 或R6與R7可與其分別附接之碳與氮原子可視需要形成 (5-8員）雜環烷基環、（5_8員）雜環烯基環或（6_8員）雜芳基 環，其中該雜環烷基、雜環烯基與雜芳基環分別獨立可 視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：齒 基^q-C6烷基（其可視需要經1至3個_原子取代 炫氧基（其可視需要經⑴個自原子取代）、_CA經基燒6 基、-OH、-(CH2：U-1()NR9Ri。、_(Ch2)零 i〇c(=〇)nr9r1〇、 113907.doc -13- 200804300 -so2NR9R1G 與-(：3-012環烷基； R9與R10每次出現時，分別獨立選自：_H、_c(=〇)Ri3 或-Ci-Cw烷基，其中R9與中至少一個為-C(=〇)Ri3或 烧基’且其中各燒基經R10a取代； 其中R10a每次出現時，分別獨立選自：-Ci-C6烷氧基、 -CN- -N〇2' -NRnRn &gt; -C(=〇)NRuR12. _c(=0)Rn - -C(=〇)〇Rn - -S02-NRuR12、-S(0)n-R&quot;、-C”Ci5環烧基…CzrCi5環嫦 基、-(CVCu)雙-或三環烷基、气或三環烯基、 -(4-20員）雜環烷基、_c6-C15芳基、_(5_15員）雜芳基、_C6_Ci5 芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基；其中該Ri〇a之烷氧基、環烷 基、環烯基、雙-或三環烷基、雙·或三環烯基、雜環烷基、 芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立可視需要經1 至6個分別獨立選自Riab基團之取代基取代； 其中R10b每次出現時，分別獨立選自·· _〇H、 基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-(^-(^烷氧基、-CVCu 烧氧基烷基、-CVCu羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔 氧基、鹵基、_CN、_N02、-NRHr12、-CpCONRUR12、 _C〇0)R&quot;、-CPCOOR11、-S02-NRuR12、-S(0)nRu、_C3-C15 環烷基、-C4-C15環烯基、-(c5-cu)雙-或三環烷基、 -(CrCn)雙-或三環烯基、-(4_20員）雜環烷基、-CVC15* 基、-(5-15員）雜芳基、-C6-C15*氧基與-(5-15員）雜芳氧 基； 或NR9R1G可形成（4-20員）雜環烷基、（5-18員）雜雙-或三 環烷基、（5-18員）雜雙-或三環烯基、或-(5-1 5員）雜芳基， 113907.doc -14- 200804300 其中该雜環烧基、 雜雙-或三環烷基、雜雙·或三環烯基或 雜芳基可視需要分別獨 取代基取代：-C「c6烷基 烧氧基、_c2-c6烯氧基' 立經1至6個分別獨立選自下列之 、-C2_c6烯基、-c2_C6炔基、-CVC6 -C2-C6炔氧基、-Cl_c6羥基烷基、 c2 C6k 基烯基、_c2-c6羥基炔基、_ 基、_〇H、-CN、_N〇2、 -NRH _C(=〇)NRllRl2、_c( = 〇)Rll、件⑺⑽&quot;.从&quot; 與-S(0)nNRnR12 ; R與R每次出現時，分別獨立選自：H、-CVCs烷基、 -C3-C8環烷基、_C4_C8環烯基、（Q-Cn)雙·或三環烷基、 (C7_CU)雙-或二環烯基、（3_8員）雜環烷基、芳基 與叫4員）雜芳基’其中該r1%r12之烷基可視需要分別 獨立經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：_〇h、_cn 與-C^C：8環烷基’且其中該烷基之各氫原子可視需要分別 獨立被i原子置換’且其中該Rll與Rl2之環院基、環稀 基、雜％烷基、芳基與雜芳基分別獨立可視需要經i至3 個分別獨立選自下列之取代基取代：_基、々&amp;烧基（其 可視需要經1至3個鹵原子取代）、_〇H、-(：]^與_(：3_(：8環烷 基； R13每次出現時，分別獨立選自··經_Ci_Ci2烷氧基、 C3_Cl5環烷基、-Q-Ci5環烯基、-(CrCn)雙-或三環烷基、 (c7 cu)雙-或二環烯基、_(4_2〇員）雜環烷基、_C6_C^芳 基、_(5]5員）雜芳基、{心5芳氧基與_(5_15員）雜芳氧 基取代之烧基；其中該Rl3之烧氧基、環録、環烯基、 雙-或三環烷基、雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳 113907.doc -15- 200804300 基、芳氧基與雜芳氧基可視需要經丨至3個分別獨立選自
    3個i原子取代）、_OH、_CN與_〇3&lt;8環烷基； η母次出現時，為分別獨立選自〇、丨與2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽。 7a取代之_CVC8烷基； 為-CVQ烷基；Rih為 如請求項7之化合物，其中R7為經R7a耳 R71 -NR9R10 ; R9為 η或甲基；Ri〇為- C1_C6院氧基、-04-(：8環烷基、-(4-8員）雜環烧基、_c6-C15 芳基或-(5-15員）雜芳基，其中該以^之烷氧基、環烷基、 雜環烷基、芳基、雜芳基分別獨立可視需要經丨至6個分 別獨立選自R10b基團之取代基取代；其中Rl〇b為鹵基、 -OH、-C!-C4烷基或-CrCU羥基烷基，其中該Ri〇b之烷基或 經基烷基可視需要經1至6個鹵基取代。 9.如請求項7之化合物，其中R7為經R7a取代之烷基； R71-C(=〇)NR9R10 ; R9為 Η或甲基；R10為 _Cl_C8烷基； R 為_C1-C6烧氧基、-C4-C8環烧基、-(4-8員）雜環烧基、 芳基或-(5-15員）雜芳基，其中該R1Ga之烷氧基、環 烧基、雜環烧基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分 別獨立可視需要經}至6個分別獨立選自R1(&gt;b基團之取代 基取代；其中R1〇l鹵基、-OH、-CVC4烷基或-Cl-C4羥基 烧基’其中該R1Gb之烷基或羥基烷基可視需要經1至6個_ 基取代。 1〇·如請求項7之化合物，其中A不存在且R1為苯并（C5-C6環烧 基）’其可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取 113907.doc -16- 200804300 代：-C1-C6烧基、lS 基與 〇H ;或 A為一z-c — ; Z為·CH2、 _CH(0H)或-CI^CVC^ 烷基）與 R1 為-(VCm 烷基、—C6_Ci〇 芳基或（6-10員）雜芳基，其中該烧基、芳基與雜芳基可視 需要分別獨立經1至3個分別獨立選自下列之取代基取 代：-Ci_C6烧基、_基與OH ; R2為Η或基；R3為 Η、-ch2ch2sch3 、-CH2CH2OCH3 或-CVC6 烷基；r4 為 η 與R6為Η或-CVC6烷基。 11. 一種式I化合物，
    其中Α不存在或係選自 I r? ? -C-, -Ν-C-, -Z-C- S •z-L 與 S02 ; Z係選自：_CH2、_CH(OH)、烷基）、 烷氧基）、-CH(NR9R1C))、-CH(CH2(〇H))、 烧基）(OH))與-CH^CVC4烷基）(CVC4烧基）(0H)); R1係選自：-CVCm烷基、_C2_C2G烯基、_c2-C2G炔基、 -Ci-CM烷氧基、-C2-C2Q烯氧基、-CrCM羥基烷基、-C3-C8 環烷基、苯并（CVC8環烷基）、苯并（(^-(^雜環烷基）、_C4_C8 環烯基、-(CyCn)雙-或三環烷基、苯并（(：5-〇：11)雙_或三環 烧基、-(c7_cu)雙-或三環烯基、_(3-8員）雜環烷基、-C6_Ci4 芳基與-(5-14員）雜芳基、其中R1可視需要經Rla基團取代； 其中Rla每次出現時，分別獨立選自·· -〇H、鹵基、_Cl_c6 113907.doc •17- 200804300 烷氧基、-CN、-no2、-nr9r10、-c(=o)nr9r10、 -C(=〇)Rn、-C(=0)0R12、-S〇2-NR9R10、-S(0)n-Ru、C3-Cl5 環烷基、_C4-C15環烯基、-(C5-Cu)雙-或三環烷基、 -(CVCu)雙-或三環烯基、-(4_20員）雜環烷基、-(：6-(：15芳 基、-(5-15員）雜芳基、-〇：6&lt;15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧 基， 其中該Rla2烷氧基、環烷基、環烯基、雙-或三環烷基、 雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜 芳氧基分別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自Rlb基围 之取代基取代； 其中Rlb每次出現時，分別獨立選自：-OH、·CVCu^ 基、_C2-Ci2 稀基、-C2-C12 炔基、_Ci-C6 烧氧基、-Ci-Cu 烧氧基烧基-C1-C12經基烧基、-CrC6烯氧基、-C2-C6^ 氧基、ή 基、-CN、·Ν〇2、-NR9R1()、-C(=0)NR9R10、 -C(=〇)Ru、-C(=0)0R12、-S02-NR9R10、-S(0)n-Ru、_C3-C15 壞烧基、-C4_Ci5i^稀基、-(Cf-Cii)雙-或三環烧基、 -(C7-Cu)雙-或三環烯基、-(4_20員）雜環烷基、-(：6_(：15芳 基、-(5-15貝）雜方基、-Cg-Cm芳氧基與-(5-15員）雜芳氣 基； R2係選自：H、-CVQ烷基、-C2-C6烯基、-C3-C8環烷基 與-CrC8環烯基，其中R2可視需要分別獨立經1至3個分別 獨立選自下列之取代基取代：-C^C4烷基（其可視需要經！ 至3個鹵原子取代）、-C1-C4燒氧基（其可視需要經1至3個 鹵原子取代）、鹵基與-OH ; 113907.doc -18- 200804300 或R &gt;、R與可能存在之A基團及r2所附接之氮原子，或 當A不存在時，…與“及…與“所附接之氮原子’可視需 要共同形成4至8員環； R係L自· _C6-C14♦基與（5-14員）雜芳基，其中該芳基 或雜芳基分別獨立可視需要經1至3個分別獨立選自下列 之取代基取代·· _Cl_c4烷氧基、齒基、_〇H、_s(cvc4)烷 基-G-C4烷基·c(=〇)〇r9、_s〇2r9與（3_8員）雜環烷基， 其中該烷基、烷氧基、與雜環烷基可再經丨至6個鹵基取 代； R4為Η、-CrG烷基或_基； 或R與R可與其所附接之碳原子可視需要形成選自下 列之部份：環丙基' 環丁基、環戊基、環己基、嗎琳基、 哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基與全氳_2Η_吡喃，其中該 由R3與R4形成之部份可視需要經丨至3個分別獨立選自下 列之取代基取代：-Ci-C6烷基（其可視需要經丨至3個鹵原 子取代）、-CrC：6烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取 代）、鹵基、-OH、-CN與烯丙基； R係選自·· H、-Ci-Cs烷基、_(：2-(：6伸烷基、_Cl-c6烷氧 基、鹵基、-CN、{3-(：12環烧基、{4{12環稀基（5_1〇員） 雜芳基與-cvc1G芳基，其中該“之烧基、伸烧基與烧氧 基分別獨立可視需要經丨至3個分別獨立選自下列之取代 基取代：鹵基與-CN，且其中該R6之環烷基' 環烯基、雜 芳基與芳基分別獨立可視需要經丨至3個分別獨立選自下 列之取代基取代· -C^C4烷基（其可視需要經丨至3個鹵原 113907.doc -19- 200804300 子取代）、-CrC4烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取 代）、鹵基與-CN ; R7係選自：Η、-CVC2。烷基、-Cl_C2()烷氧基、_Ci-C2〇 羥基烷基、_03-(：12環烷基、_(：4-(：12環烯基、（c5-C2〇)雙-或二環烧基、-(C7_C2〇)雙-或三環浠基、（3-12員）雜環烧 基、-(7-20員）雜雙·或雜三環烷基、-C6_Ci4芳基與_(5_15 員）雜芳基，其中該R7之烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯 氧基、炔氧基、環烧基、環浠基、雙-或三環烧基、雙一 或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳 氧基分別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自基團之 取代基取代； 其中R7a每次出現時，分別獨立選自：_〇H、_Ci_Ci2烷 基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-CrG烷氧基、-CVCu 烷氧基烷基、-CVCu羥基烷基、氧基、·(^(：6炔 氧基、鹵基、-CN、-N02、-NR9R10、-C(=0)NR9R10、 -C(=0)Ru、_C(=0)0R12、-S02-NR9R10、-S(0)n-Rn、_C3-C15 環烧基、-cvCi5環烯基、-(even)雙-或三環烷基、 -(C7_Cn)雙-或三環烯基、-(4-20員）雜環烷基、-c6_c15芳 基、-(5-15員）雜芳基、-(：6-(：15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧 基；其中該R7a之烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、 炔氧基、環烷基、環烯基、雙·或三環烷基、雙·或三環烯 基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別 獨立可視需要經1至6個分別獨立選自基團之取代基取 代； 113907.doc -20- 200804300 其中R7b每次出現時，分別獨立選自：_〇H_Ci_Ci2烷 基^2-〇:12烯基、·C2_Ci2炔基、/心烧氧基、 烷氧基烷基-Cl_Cl2羥基烷基、-CVC6烯氧基、-CVC6炔 氧基、鹵基、-CN、-N02、-NR9Rl〇、-C(=〇)isiR9Rl0、 -C(=〇)R11^C(=〇)〇Rii_s〇2，NR9Ri0^ .S(0)n-Rn-C3-Cl5 %烷基、-CVC”環烯基、或三環烷基、 -(C7-Cn)雙·或二環烯基、_(4-2〇員）雜環烷基、_C6_C15芳 基、-(5-15員）雜芳基、芳氧基與-(545員）雜芳氧 基； 或R與R可與其分別附接之碳與氮原子可視需要形成 (5-8員）雜壞烷基環、（5-8員）雜環烯基環或（6_8員）雜芳基 環，其中該雜環烷基、雜環烯基與雜芳基環分別獨立可 視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵 基、-CrC6燒基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、-CrC^ 烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、_Ci-C6羥基烷 基…OH、_(CH2)零.10NR9R10、-(CH2)零 i〇c(=〇)nR9Ri〇、 -S02NR9R1G 與-0：3-0：12環烷基； R9與R10每次出現時，分別獨立選自： 烧基、_C2-C12浠基、-C2-CU炔基、氧基、-C1-C12 烧氧基烧基-C^Cu經基烧基、&lt;2_(：6烯氧基、-CVC6炔 氧基、_C(=〇)NRuR12、_C卜0)Ru、_C(=0)0R12、 -so2-NR1(Vi、-S(0)n-R&quot;、-c3-Cl5 環烧基、-cvCi5 環烯 基、-(CyCn)雙-或三環烷基、-(C7_CU)雙·或三環烯基、 •(4-20員）雜環烷基、-C6-C15芳基…（5]5員）雜芳 113907.doc -21- 200804300 基、-cvc&quot;芳氧基與_(5-15員）雜芳氧基，其中該r9與r10 之烧基、烯基、块基、烧氧基、烯氧基、快氧基、環烧 基、裱烯基、雙·或三環烷基、雙_或三環烯基、雜環烷基、 芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立可視需要經i 至6個分別獨立選自Rl〇a基團之取代基取代； 其中R每次出現時，分別獨立選自：-0H、鹵基、_Cl_c6 烷氧基、-CN、-N02、-NRnR12、_C(=0)NRuRl2、 -C(=0)R&quot;、-C(=0)ORl2、-S〇2_NRllRl2、_s(〇)nRll、_C3_Cu %烷基、-CVC!5環烯基、或三環烷基、 -(CVCn)雙-或三環烯基、_(4_2〇員）雜環烷基、_c6_Ci5芳 基、-(5-15員）雜芳基、-CfC!5芳氧基與_(5_15員）雜芳氧 基；其中該R1Ga之烷氧基、環烷基、環烯基、雙_或三環 烷基、雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧 基與雜芳氧基分別獨立可視需要經丨至6個分別獨立選自 Ri()b基團之取代基取代； 其中R10b每次出現時，分別獨立選自：-〇H、鹵基； -cvcu烷基、-c2-c12烯基、_C2-Cl2炔基、_Ci_C6烷氧基、 •CrCu烷氧基烷基、羥基烷基、_C2_C6烯氧基、 -C2-C6 快氧基、-基、、-N〇2、-Nriir12、 -C(=〇)NRnR12、-C(=〇)R&quot;、_C卜〇)〇Ri2、_s〇2_nr11r12、 -s(o)n-Rn、-c3-c15環烧基、·〇4-(：15環烯基一(C5_C&quot;)雙-或三環烷基、-(C7_CU)雙-或三環烯基、_(4_20員）雜環烷 基、-C6-C15芳基、-(5-15 員）雜芳基、·C6-Ci5* 氧基與·（5_15 員）雜芳氧基； 113907.doc -22- 200804300 或NR9R1g可形成_(4_20員）雜環烷基、_(5、l8 、J雜雙、武 三環烷基、-(5_18員）雜雙-或三環烯基、或弋u ^ 貝）柰隹芳 基，其中該雜環烷基、雜雙-或三環烷基、雜離 乃 哭、或三環綠 基或雜芳基可視需要分別獨立經1至6個分別想〜 彳竭立選自下 列之取代基取代：-C丨-C6烧基、⑽烯基、弋从块基、 -CVC6烷氧基、-c2_c6-氧基一CrC6炔氧基、 土 ii-C0趣基 燒基、-C2-C6^基稀基、-C2-C6經基快基、_義、 -CN、-N02、-NR&quot;R12、-C( = 0)NRnR12、-。㈣戍&quot; -cpcoor11、-S(0)nRn與_s(0)nNRllRl2 ; 、 其中R11與R12每次出現時，分別獨立選自· Ή、C 烷基、-C3_C8環烷基、-CVC8環烯基、_(C5_Ci〇雙-或^ = 烧基(C7 Cn)雙-或二環浠基、-(3-8員）雜環燒基、_c 一 务基與-(5-14員)雜芳基，其中該妒之烷基可視需要分別 獨立經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：_〇h、_cn 與-C3-C8環院基，且其中該烧基之各氫原子可視需要分別 獨立被齒原子置換’且其中誠&quot;之環燒基、環烯基、雜 壤烧基、芳基與雜芳基分別獨立可視需要經⑴個分別 獨立選自下列之取代基取代：由基、㈣基（其可視 需要經i至3個幽原子取代）、_〇H、韻與/ A環烧基；及 η每次出現時，分別獨立選自〇、丨與2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽。 12. 一種式I化合物， 113907.doc -23- 200804300
    其中A不存在； R1為烷基；其中Ri分別獨立經丨至6個分別獨立 選自R1A之取代基取代； 其中Rla每次出現時，分別獨立選自· _Ci_C6烷氧基、 -CN、-C3-C15 環烷基、-c4_Cl5 環烯基、_(C5_Cii^_ 或三 環烷基、-(C7_Cll)雙-或三環烯基、_(4_2〇員）雜環烷基、 -c6-c15芳基、_(5_15員）雜芳基、-c6_Ci5芳氧基與_(5_15 員）雜芳氧基； 其中该R之環烧基、環稀基、雙_或三環烧基、雙-或 三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧 基分別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自Rib基團之取 代基取代； 其中Rlb每次出現時，分別獨立選自：_〇H、-Cl_Cl2^ 基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、氧基、-CVCu 烷氧基烷基-CVCi2羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-0：2-(：6块 氧基、鹵基、-cn、-no2、-NR9R10、-C(=0)NR9R10、 -(3( = 0)1111、_C(=0)〇R12、-S02_NR9R10、-S(0)n-Ru、_C3-C15 環烧基、-(^-(：15環烯基、_(C5-Cu)雙-或三環烧基、 -(CVCn)雙-或三環烯基、-(4-20員）雜環烷基、-C6_C15芳 基、-(5-15員）雜芳基、_C6-C15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧 113907.doc -24· 200804300 基； R2係選自：Η、-CVC6烷基、-c2-C6烯基、-c3-c8環烷基 與-C^C：8環烯基，其中R2可視需要分別獨立經丨至3個分別 獨立選自下列之取代基取代：-CKC4烷基（其可視需要經1 至3個鹵原子取代）、-CrC4烧氧基（其可視需要經！至3個 鹵原子取代）、鹵基與-OH ; R3係選自·· Η、-CKC6烷基、_c2_C6烯基、-C2-C6炔基、 &lt;3-(：6環烷基、-05-(：6環烯基與（3_8員）雜環烷基、_C6_Ci4 方基與（5-14貝）雜方基’其中該烧基、浠基、炔基、環烧 基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基分別獨立可視需 要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：-Ci_C4烷氧 基、_ 基、-OH'-sccvc^)烷基-Cl_C4烷基弋(=〇)〇r9、 -S〇2R9與（3-8員）雜環烷基，其中該烷基、烷氧基、與雜 環烷基可再經1至6個i基取代； R4為Η、-Ci_C6烧基或鹵基； 或R3與R4可與其所附接之碳原子可視需要形成選自下 列之部份··環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、 哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基與全氫·2H_吡喃，其中該 由R與R4形成之部份可視需要經i至3個分別獨立選自下 列之取代基取代、Cl_C：6烷基（其可視需要經丨至3個函原 子取代）、-q-C6烷氧基（其可視需要經丨至3個鹵原子取 代）、函基、-OH、-CN與烯丙基； R6係選自：Η、 基、鹵基、-CN、 弋丨-(：6烷基、_C2_C6伸烷基、-Ci-q烷氧 -c3-c12環烧基、_C4_Ci2環烯基（5_1〇員） 113907.doc -25- 200804300 雜方基與-C6-C1G芳基，其中該汉6之烷基、伸烷基與烷氧 基分別獨立可視需要經i至3個分別獨立選自函基與_ c N 之取代基取代，且其中該R6之環烷基、環烯基、雜芳基 與芳基分別獨立可視需要經丨至3個分別獨立選自下列之 取代基取代· -C^C：4烷基（其可視需要經1至3個鹵原子取 代）、-Ci-C4烷氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、鹵 基與-CN ; R7係選自·· Η、·ίνί：2。烧基、-Cl_c2G烧氧基、·Ci_c2〇 搜基烷基、&lt;3-(：12環烧基、-C4-C12環烯基、-(C5-C2G)雙-或三環烷基、雙·或三環烯基、（3-12員）雜環烷 基、（7_20員）雜雙-或雜三環烷基、-c6_Ci4芳基與（5_15員） 雜芳基，其中該R7之烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧 基、炔氧基、環烷基、環烯基、雙_或三環烷基、雙-或三 %烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基 分別獨立可視需要經1至6個分別獨立選自R7a基團之取代 基取代； 其中R7a每次出現時，分別獨立選自：_〇H、-(^-(^燒 基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-(^-(^烷氧基、-C^Cu 垸氧基烷基、-CVCu羥基烷基、-CVC6烯氧基、-C2_C6块 氧基、鹵基、-cn、-no2、-NR9R10、-C(=0)NR9R10、 -C卜〇)R”、-C(=0)0R12、_s〇2_nr9r10、_s(〇)n_Rll、C3_ci5 環燒基、-CVC〗5環烯基、-(CVCn)雙-或三環烷基、 -(CtCu)雙-或三環烯基、_(4-20員）雜環烷基、-(：6_〇15芳 基、-(5_15員）雜芳基、_0：6-€15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧 113907.doc -26- 200804300 基，其中該R7a之烧基、婦基、快基、烧氧基、稀氧基、 炔氧基、環烷基、環烯基、雙-或三環烷基、雙-或三環烯 基、雜環烧基、芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別 獨立可視需要經1至6個分別獨立選自R7b基團之取代基取 代； 其中R7b每次出現時，分別獨立選自：_〇H、 基、-C2-Ci2烯基、-C2-Ci2快基、-(^-(^烧氧基、-Ci-Cu 烧氧基烧基-Ci-Ci2經基烧基、-(1；2-(1；6烯氧基、-C2-C6炔 氧基、鹵基、-CN、-no2、-NR9R10、-c(=o)nr9r10、 _C(=〇)Rn、-C(=〇)ORii、_S〇2_NR9Ri〇、 環烷基、-CVCi5環烯基、-(c5-cn)雙-或三環烷基、 •(C^Cn)雙-或三環烯基、-(4-20員）雜環烷基、-C6-C15# 基、-(5-15員）雜芳基、-(：6-(：15芳氧基與-(5-15員）雜芳氧 基； 或R6與R7可與其分別附接之碳與氮原子可視需要形成 -(5-8員）雜環烷基環、_(5_8員）雜環烯基環或_(6_8員）雜芳 基環，其中該雜環烷基、雜環烯基與雜芳基環分別獨立 可視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代··鹵 基、-〇：1-(：6烷基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、_(：1_(：6 烧氧基（其可視需要經1至3個鹵原子取代）、_Ci-C6羥基烷 基、-OH、-(CH2)零.10NR9R10、-(CH2)零-10c(=o)nr9r10、 _S〇2皿與&lt;3-(：12環烷基； R9與R10每次出現時，分別獨立選自： 烷基、-c2-c12烯基、_c2_Cl2炔基、_Ci_C6烷氧基、-Ci_Ci2 113907.doc •27- 200804300 烧氧基烧基-CkCu羥基烷基、-C2-C6烯氧基、_c2-c^ 氧基、-C(=〇)NRuR12、-C(=〇)Rn、4(=0)01111、 -S(VNRUR12、-S(0)n-Rn、-(：3{15環烧基、-C4-C15環烯 基、-(C5_cu)雙·或三環烷基、_((：7_(：11)雙_或三環烯基、 -(4-20員）雜環烷基、_c6-c15芳基、_(5_15員）雜芳 基、芳氧基與-(5-15員）雜芳氧基，其中該^與以 之烷基、浠基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷 基、環烯基、雙-或三環烷基、雙_或三環烯基、雜環烷基、 芳基、雜芳基、芳氧基與雜芳氧基分別獨立可視需要經i 至6個分別獨立選自RIM基團之取代基取代； 其中R10a每次出現時，分別獨立選自：·〇Η、鹵基、_ei_C6 烧氧基、_CN、_N〇2、_NRUR12、、 -C(=0)R1^.C(=0)0R1^.S02.NR11R1^. 環烷基、-CVC”環烯基、-((^弋“雙-或三環烷基、 -(C7-Cu)雙-或三環稀基、·(4_20員）雜環烷基、_C6_C15芳 基、-(5-15員）雜芳基、-CVCm芳氧基與_(5-15員）雜芳氧 基；其中該R1Gai烷氧基、環烷基、環烯基、雙—或三環 烷基、雙-或三環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧 基與雜芳氧基分別獨立可視需要經丨至6個分別獨立選自 R1Gb基團之取代基取代； 其中Ri〇b每次出現時，分別獨立選自：_〇h、鹵基； 烷基、_c2-C12烯基、-C2-C12炔基、氧基、 -CrCu烷氧基烷基-Cl_Cl2羥基烷基、_C2_C6烯氧基、 -C2-C6 炔氧基、鹵基…CN、_N〇2、_Nr11r12、 113907.doc -28- 200804300 -C(=0)NR&quot;R丨、C(=〇)Rn、_c(=〇)〇RU、备nr&quot;r12、 S(0)n-R 、-(：3-(：15環烷基、_c4-C15環烯基、 或二％烷基、-(C7_cu)雙-或三環烯基、_(4 2〇員）雜環烷 基、-c6-c15芳基、_(5_15員）雜芳基、_c6_Ci5芳氧基與_(5_15 員）雜芳氧基； 或NR9R1G可形成（4_20員）雜環烷基、（5_18員）雜雙-或三 環炫基（5-18員）雜雙-或三環烯基、或_(5_15員）雜芳基，其 中忒雜裱烷基、雜雙-或三環烷基、雜雙-或三環烯基或雜 方基可視需要分別獨立經丨至6個分別獨立選自下列之取 代基取代、CrC,烷基、-c2_c6烯基、_c2_c6炔基、_Ci_C6 烷氧基、-CVC6烯氧基、_C2_C6炔氧基、_Ci_C6羥基烷基、 基、-OH、-CN、-N02、 -C(=〇)〇Rn、-S(0)nRn -CrC6羥基烯基、-CVC6羥基炔基、鹵 -NRUR12、-C(=0)NRuR12、-C(=0)Ru、 與-S(Q)nNRuR12 ; R11與R12每次出現時，分別獨立選自：h、烷基、 -CVC8環烷基、-CVC8環烯基、_(C5_C&quot;)雙-或三環烷基、 -(CVCn)雙-或三環烯基、_(3_8員）雜環烷基、·c6_Cm芳基 與-(5-14員）雜芳基’其中該Rn之烷基可視需要分別獨立 經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：_〇h、_cn與 -C3-C8環⑨基，且其中該烷基之各氫原子可視需要分別獨 立被鹵原子置換，且其中該環烧基、環稀基、雜環 烧基、芳基與雜芳基分別獨立可視需要經i至3個分別獨 立選自下列之取代基取代：函基、_Ci_Cs烧基（其可視需 要經⑴個南原子取代）、_0H、_CN與_C3_C8環烧基；及 113907.doc -29- 200804300 η每次出現時，分別獨立選自^、1與2之整數； 或其醫樂上可接受之鹽。 13 · —種化合物，其選自下列各物所組成群中 (S)-2-[2-(3,5-二氟-本基）-乙酿胺基]-戊酸乙 氧基-丙胺基）-乙基]-lH-111 米嗤-4-基卜蕴胺； (8)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1_[2_(八氯 0比嘻弁[l，2_a]氮呼_2_基）-乙基]-1H-味嗤-4 -基}-酿胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸 二嘮烷-2-基甲基-甲基-胺基）-乙基]-1Η-咪唑_4-基}-醯 胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]_戊酸{1-[2-(2-甲 氧基-1-甲基-乙胺基）-乙基]_1Η_咪唑·4_基卜醯胺； (S)-2_[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基l·戊酸{1-[2-(3-氧 代哌嗪-1-基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]•戊酸[1-(2-苯曱胺 基·乙基）·1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2_[2-(3,5-二氟-苯基）_ 乙醯胺基]-戊酸{1-[2-(3-丁 氧基-丙胺基）_乙基]-1Η-咪唑基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]戊酸{1-[2-((lR，2S)-2-羥甲基-環己胺基）_乙基]咪唑-4-基}-醯 胺； 2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙隨胺基卜戊酸{W(4aS，8aS)_ 2_(八氫-異嗤淋-2-基）-乙基]_1Η·味嗤-4-基}_醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基卜戊酸{1-[2-(3-異 113907.doc -30 - 200804300 丙氣基-丙胺基）-乙基]-1 Η-咪吐-4-基}-醯胺； (S)-2-[2_(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸(八氣_ 異喹啉-2-基）-乙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氣·&quot;本基）-乙酿胺基]-戊酸 (3,4,5,6-四氫-2H-[4,4，]聯吡啶-1-基）-乙基]_1Η_ 咪唑 _4_ 基卜酸胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸 基-2-苯基-乙胺基）-乙基]-1H-咪唾-4-基}-酸胺； (S)-2-[2-(3,5·二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1_[2-(二氫 化茚-1-基胺基）-乙基]_1H-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸{1-[2-(苯甲 基-甲基-胺基）-乙基]·1Η-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基]-戊酸{1-[2-(二氫 化茚-2-基胺基）-乙基]_1H-咪唑-4-基}-醯胺； (8)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸{1-[2-(3,4_二 氫-1H-異喹啉_2_基）-乙基]_1H-咪°坐_4_基卜醯胺； (S)_2-[2-(3,5-二氣-苯基）_乙醯胺基l·戊酸{1-[2-(2-丙 氧基-乙胺基）-乙基咪唑基L醯胺； (S)-2-[2-(3,5·二 I-苯基）_ 乙醯胺基]_戊酸{1-[2-(3_苯 甲基·吡咯啶-1-基）-乙基]_1Η-味吐基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸{1-[2-(3-口比 啶-2-基-吡咯啶-1-基）-乙基]-lH-咪唑―4·基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]•戊酸U_[2-(甲基-吡啶_4_基甲基-胺基）-乙基]-1H-TI米唾_4-基卜醯胺； 113907.doc -31- 200804300 (S)-2_[2-(3,5-二氟_苯基）·乙醯胺基]-戍酸（l_{2-[(2-甲 磺醯基-乙基）-曱基-胺基]-乙基咪唑基醯胺； (S)-2_[2-(3,5-二氣-苯基）-乙醢胺基]-戊酸U-[2-(2-第 三丁氧基-乙胺基）-乙基]_1H-咪吐基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]_戊酸{1-[2-(3-&quot;比 唆-4-基-吼洛咬-1-基）-乙基]-1H-咪唑-4-基}_醯胺； (S)-2-[2-(3,5_二氟-苯基）-乙醯胺基l·戊酸[1-(2-氟-苯 曱基）-1Η-咪唑-4-基]·醯胺； (S)-2_[2-(3,5_二氟-苯基）-乙醯胺基l·戊酸[1-(3-氟-苯 甲基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[1_(4_曱基-苯曱基）-1Η_咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙籲胺基]•戊酸[1-(4_甲氧基 -苯甲基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5·二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸第三丁 基·苯甲基）·1Η-咪唑_4-基]-醯胺； 〇2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醢胺基]-戊酸[1-(1-11比洛咬 •1-基甲基_環丁基）_1Η-咪唑-4-基]·醯胺； (8)_2-[2-(3,5_二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[1_(1_二甲胺 基甲基-環丁基）-1Η-咪唾-4-基]-醢胺； (S) 2 [2-(3,5_一氟_本基）-乙醢胺基]-戊酸[!_(辰咬_ 1 _ 基甲基-環丁基）_1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊酸[1-(1_嗎啉·心 基甲基-環丁基）-1H_咪唑-4-基]-醯胺； 113907.doc -32- 200804300 (S)-2-[2-(3,5-二氣-苯基）-乙酿胺基]-戍酸（1-{1_ [((2R，6S)-2,6-二曱基-嗎啉-4-基）甲基]-環丁基}-1Η-咪唑 -4 -基）-酿胺， (S)-2-[2-(3,5-二氣苯基）-乙隨胺基]-戍酸（1-{1-[(2,2,2_ 二氣-乙胺基）-曱基]-¾ 丁基丨-ΙΗ-17米11 坐-4 -基）-酿胺， (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（1-{1- [((R)-l-壤己基-乙胺基）-甲基]-¾ 丁基坐-4-基）·酿胺， (S)-2-(5,7-二氟-1，2,3,4-四氳-萘-2-基胺基）-戊酸[1-(1-σ比洛σ定-1 -基甲基-壞丁基）-1Η -味峻-4 -基]_酿胺， (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基]-戊酸（1-{1-[(2,2-二甲基-丙胺基）-甲基]_環丁基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺； (8)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氮-蔡-2-基胺基）-戍酸 (1-{1-[(2,2,2-二氣-乙胺基）-甲基]-環丁基}-1Η_ 口米 〇坐-4_ 基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟·1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）戊酸 (1-{1-[(2,2-二甲基-丙胺基）-甲基]-環丁基}-111-味唆-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8·二氣-1，2,3,4-四氮-蔡-2-基胺基）-戊酸 (1-{1-[((1〇-1-環己基-乙胺基）-甲基]-環丁基}-111-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1-(1-二甲胺基甲基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]·醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1_(1_ 哌啶-1-基甲基-環丁基）_1H-咪唑-4-基]-醯胺； 113907.doc -33- 200804300 (S)-2-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1-(1-嗎琳-4 _基甲基-壞丁基）-1Η -味σ坐-4 -基]-酿胺， (8)-2-(6,8-二亂-1，2,3,4_四氮-秦-2-基胺基）-戍酸（1-{1· [((2R，6S)-2,6-二曱基-嗎啉-4-基）甲基]-環丁基}-1Η-咪唑 -4-基）-酸胺， (8)-2-(6,8_二敗-1，2,3,4-四氮-蔡-2-基胺基）-戍酸{1-[2-((1〇-1-環己基-乙胺基）-1，1-二甲基-乙基]-111-咪唑-4-基}-酿胺； (8)-2-(6,8-二敦-1，2,3,4-四氮-蔡-2_基胺基）-戍酸（1-{1，1-二甲基-2-[(四氮-〇比喃-4-基甲基）-胺基]-乙基}-111&quot;· 咪唑-4-基）-醯胺； (8)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-秦-2-基胺基）-戍酸（1-{2-[(1-羥基-環己基甲基）-胺基]-1，1-二甲基-乙基}-1Η-咪唑 -4 -基）-酿胺， (8)-2-(6,8-二象胃1，2,3,4-四氮-蔡-2_基胺基）-戍酸（1-{2_ [(4-經基-四氮-吼咕-心基甲基）-胺基]-1，1-二甲基-乙 基} -1Η - u米嗤-4 -基）-酿胺， (S)-2-(6,8 -二氣-1，2,3,4 -四氮-蔡-2-基胺基）-戍酸{1-[2_ (2-甲氧基-2-甲基-丙胺基）-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酿胺， (8)_2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四鼠-秦-2-基胺基）-戍酸（1· {1，1-二曱基-2-[(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲基）-胺基]-乙 基}-1仏咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{1-[2- 113907.doc -34- 200804300 (環己基甲基-胺基）-l，l-二甲基-乙基]-1Η-咪唑_4_基卜醯 胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟苯基）乙醢胺基l·戊酸 U-I&gt;((R)_1-環己基-乙胺基）-l，l-二甲基-乙基]-1Η-咪唑-4·基卜醯 胺； (S)-2-[2_(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（1_{1，1-二甲 基-2-[(四氫-吡喃-心基甲基）-胺基]-乙基}_1H-咪唑-4-基）- 醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸 {1-[3-((8)-1-苯基-乙胺基）-丁基]-111-咪唑-4-基}-醯胺； (S)-2-(二環丙基甲基-胺基戊酸[b^l-二甲基-2-吡 洛咬-1-基-乙基）-1Η-味峻-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基]-戊酸[1-(1·羥甲基 -環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基]_戊酸[1·(2-羥甲基 -環丁基）-1Η·咪唑-4-基]-醯胺； (8)-2-(5,7-二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2-基胺基）-戊酸[1-(1- 經甲基-環丁基）-1Η-咪唾-4-基]_醢胺； (S)-2-[2-(2,4-二氟-苯基）_2•羥基-乙胺基;]•戊酸。气丨，^ 一曱基- 2-°比洛咬-1-基-乙基味ϋ坐-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,4-二氟-苯基）_2_羥基_乙胺基]-戊酸 一甲基-2-°比洛咬-1-基-乙基）咪σ坐-4-基]-醢胺； (8)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_2-經基_乙胺基]-戊酸[1_(1，卜 二甲基-2-吡咯啶-1-基_乙基）-1Η_咪唑基卜醯胺； 113907.doc -35- 200804300 (8)-2-[2-(2,4-二氟-苯基）_2-經基-乙胺基]-戊酸{1-[2-((211，68)_2,6-二甲基-嗎琳-4-基）-1，1_二甲基-乙基]-111-口米 唑-4-基卜醯胺； (S)-2-[(l-羥基-環己基甲基）_胺基]•戊酸[1-(1，1-二甲基 -2-吡咯啶-1-基-乙基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氳-萘-2-基胺基）-戊酸{1-[3· ((R)-l-苯基-乙胺基）-丙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (8)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{1-[3-(3-曱基-苯曱胺基）-丙基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (8)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{1-[3-(2-經基-2-苯基-乙胺基）-丙基]-1H-味°坐-4-基}-酿胺； (S)-2-(6,8--一 氣-1，2,3,4 -四氮-蔡 _2_ 基胺基）-戍酸 (2-氯-苯曱胺基）-丙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (^)-2-(6,8--一 亂-1，2,3,4_四氮-蔡 _2_基胺基）戍酸 (3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-丙基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{i_[3_ (二氫化茚-2-基胺基）-丙基]_1H-咪唑-4_基}-醯胺； (S)-2-(6,8--一 氣-1，2,3,4 -四氣-奈·2_ 基胺基）_ 戊酸 (1-甲氧基甲基-丙胺基）·丙基]-1Η-味嗤-4-基}-醯胺； (8)-2_(6,8-—氟-1，2,3,4-四氫-奈-2-基胺基）-戍酸{1_[3_ (4 -氣-苯甲胺基）-丙基]-1Η-味嗤-4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8 -—氣-1，2,3,4 -四氫·奈-2-基胺基）-戊酸{ΐ_[3_ (2-甲基-苯甲胺基）-丙基]-1Η-味唾-4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8 -—氟-1，2,3,4 -四氫 _萘_2_ 基胺基）_戊酸 113907.doc -36 - 200804300 (2-甲氧基-乙胺基）-丙基]-1H-咪唆-4-基卜酿胺； (S)-2-(6,8-二氤-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺基戊酸^气％ [(。比咬^基曱基彡-胺基扒丙基卜出-咪唑^-基彡-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟四氫_萘_2·基胺基戊酸（丨_[弘 (()對甲本基-乙胺基）-丙基]-1H-味唾-4-基}-醯胺； (S) 2、（6,8-二氟 _1，2,3,4-四氫 _萘_2_基胺基）-戊酸{ΐ·[3-(4甲氧基、苯甲胺基）-丙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺； (S) 2 (6,8-二亂 _1，2,3,4 -四氫 _萘_2_ 基胺基）-戊酸（ι·[3_ (襄丙基甲基-胺基）-丙基]-1Η-咪嗤-4-基卜醯胺； (S) 2、（6,8_二氟 _1，2,3,4-四氫 _萘-2-基胺基）-戊酸{1_[3_ (4-甲基、笨曱胺基）_丙基]_1H-咪唑_4_基卜醯胺； (S) 2、（6,8_二氟_1，2,3,4-四氫_萘_2_基胺基）-戊酸{1-[卜 曱基曱基-苯乙基-胺甲醯基）_乙基]_1H_咪唑基卜醯 胺； (S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 _萘_2_基胺基）_戊酸{1_[卜 (’ 氫_異苯并吱17南-5-基胺甲醯基）-1-甲基·乙基卜ih_ 味唾-4-基μ醯胺； (S)-2、（6,8_二氟 _1，2,3,4-四氫 _萘_2_基胺基）-戊酸{1_[卜 (氫化知_1_基胺甲醯基）_1_甲基-乙基]_iH-口米嗤-4-基卜 醯胺； (S)-2、（6,8-二氟_1，2,3,4_四氫_萘_2_基胺基）_戊酸{卜 [， 曱基-2 -氧代-2-(3_σ比唆-4-基比T7各唆_卜基）_乙 基]-1HU味唾_4_基卜醯胺； ()2 (6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸（ι·{^ 113907.doc -37- 200804300 [2-(3 -亂-苯基）-乙基胺甲酿基]-1 -甲基-乙基} -1Η -味^坐-4 -基）-醯胺； (8)-2_(6,8-二氣-1，2,3,4-四鼠-奈-2-基胺基）-戍酸{1-[2-(3-氰基-哌啶_1_基）-1，1-二甲基-2-氧代·乙基]-1Η·咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-(6,8 -二氣-1，2,3,4 -四鼠-秦-2-基胺基）-戍酸（1-{1_ 甲基-1-[甲基-(四氫-吡喃-2-基甲基）-胺曱醯基]-乙基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1·{1· [乙基-(2 - °比σ坐-1 -基-乙基）-胺甲酿基]-1 -甲基-乙基} -1Η _ 咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯啶-1-基）-乙基]-1Η-咪 唑-4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）戊酸（1-{1· [(呋喃-2-基曱基）-胺曱醯基]-1-甲基-乙基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺基）-戊酸（1_{2_ [3-(乙醯基-甲基-胺基）-吡咯啶-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基} -1Η -1:1 米峻-4 -基）-酿胺， (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{1-[1-曱基-l-((3R，4S)-4-曱基硫基-四氫-呋喃-3-基胺甲醯基）-乙基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (8)_2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-奈-2-基胺基）-戍酸{1-[2- 113907.doc -38- 200804300 (4-乙醯基-[1，4]二氮呼-1-基）-1，1-二甲基-2-氧代-乙 基]-1Η -13米嗤-4 -基酿胺， (S)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4_四氳-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{1-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑_4_基）-乙基胺甲醯基]-乙 基}-111·咪唑-4-基）-醯胺； (8)-2-(6,8_二氣-1，2,3,4-四氮-条-2-基胺基）-戍酸{1-[1· (3-甲氧基·丙基胺甲醯基）-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}- 醯胺； (8)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-蔡-2-基胺基）-戍酸（1-{1_ 曱基-l-[(3-曱基-[1，2,4]嘮二唑-5-基甲基）-胺曱醯基]-乙 基}-111-咪唑-4-基）醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{1-[(2 -氣基-乙基）-甲基-胺甲酿基]-1 -甲基-乙基} -1Η -17米啥 -4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2·基胺基）-戊酸{1-[1,1-二甲基-2-(3-甲基-5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a] 吡嗪-7-基）-2_氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}·醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氳-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{1-曱基-1·[曱基- (1-曱基基甲基）-胺曱酿基]-乙 基}-111-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4·四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{1-[(2-二乙胺基-乙基）-甲基-胺甲醯基&gt;1-甲基-乙基}-1Η-咪 唆-4-基）-醯胺； 2-{4-[(S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-丙醯 113907.doc -39- 200804300 胺基]-味0坐-1-基}*^-二氮化節-1-基-異丁酿胺， (S)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-茶-2-基胺基）·Ν·{1-[1，1-二曱基-2 -乳代-2 - ( 3 - 0比ϋ定-4 -基-11比唆-1 _基）-乙基]-111-咪唑-4-基}-丙醯胺； (8)-2-(6,8_二氣-1，253,4_四氮-蔡-2-基胺基）-^^-{1_[2-(4_ 經曱基-4 -甲基-旅咬-l -基）-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-111-咪唑-4-基}-丙醯胺； 2-{4-[(S)-2-(6,8 -二敗-1，2,3,4 -四氮-蔡-2 -基胺基）-丙酿 胺基]-喃11 坐-甲基-Ν-苯乙基-異丁酿胺； 2-{4-[(S)-2-(6,8 -二氟-1，2,3,4 -四氯-蔡-2 -基胺基）-丙酉藍 胺基]-咪唑_1_基卜N·乙基-N-(2-吡唑_1_基-乙基）-異丁醯 胺； (8)_2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-蔡-2-基胺基）-1^-{1-[2_(4_ 經甲基-4 -甲基-旅ϋ定-1-基）-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H_ 咪唑-4-基卜丙醯胺； 2-{4-[(S)_2-(6,8 -二氣-1，2,3,4 -四氮-秦-2 -基胺基）-丙酿 胺基]-哺唾-1-基} -N-(4 -甲基-苯甲基）-異丁酿胺； 2-{4-[(S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫-萘-2-基胺基）-丙醯 胺基]-咪唑-1-*}-Ν-(1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基）-異丁醯 胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2·基胺基）·Ν-{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯啶-1-基）-乙基]-1Η-咪唑 -4-基} 丙酿胺， (S)-N-{l-[2-(3-氰基-哌啶-1-基）-1，1-二甲基-2·氧代-乙 113907.doc -40- 200804300 基]-1H-咪唑-4-基}-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺 基）_丙醯胺； (S)-N-(l-{2-[3-(乙醯基-甲基-胺基）-啦咯啶-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-1Η-咪唑-4-基）-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四鼠-奈-2 -基胺基）-丙酸胺， 2-{4_[(S)-2-(6,8_ 二氣-1，2,3,4 -四氮-蔡-2 -基胺基）-丙酿 胺基]-咪唑-l-基 }-N-((lR，2S)-2-羥甲基-環己基）-異丁醯 胺； 2-{4-[(S)-2-(6,8·二氣-1，2,3,4 -四氯-秦-2·基胺基）-丙酿 胺基]-咪唑-1-*}-Ν-(3-甲基-[1，2,4]呤二唑-5_基甲基）-異 丁醯胺； 2-{4-[(S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-丙醯 胺基]·味0坐- l-基 }-N-((S)-2-甲乳基-1-甲基-乙基）-異丁酿 胺； 2-{4-[(8)_2-(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-丙醯 胺基]_咪唑-1-*}-Ν-(3-甲氧基-丙基）-異丁醯胺； 2-{4-[(S)-2-(6,8 -二氣-1，2,3,4·四氮-蔡-2-基胺基）_ 丙酿 胺基]•口米嗤-1 -基}-Ν-[1-(1·甲基-1Η -11比唾-4 -基）-乙基]-異 丁醯胺； 2-{4-[(S)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氯-蔡-2-基胺基）-丙酿 胺基]-味σ坐-1 -基米峻-1 ·基-丙基）-異丁酸胺， 2-{4-[(S)-2-(6,8 -二象-1，2,3,4 -四氮蔡-2-基胺基）-丙酿 胺基]-味。坐-1-基}-N-(3 -嗎琳-4-基-丙基）-異丁酿胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1-(3- 113907.doc •41- 200804300 甲基-氧雜環丁烷-3-基甲基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5_二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[1-(3-曱基-氧雜環丁烷-3-基曱基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{1-[卜 (4-三氟甲基-苯基）-乙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸{1_[1-(4_三 氟甲基-苯基）-乙基]-1Η_咪唑-4-基}•醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[1-(2-吨咯啶 -1-基甲基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）-戊酸[1-(2-吡咯啶-1-基甲基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-(l，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{1，1-二曱基 -2-[(四氮-σ比喃-4-基甲基）-胺基]-乙基嗤-4 -基）-酿 胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2-基胺基）_戊酸{1-[2· (2-乙氧基-乙胺基）-1，1·二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-醯 胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4 -四氫-秦-2_ 基胺基）-Ν-{1·[2-(2_ 乙氧基-乙胺基二甲基-乙基]-1Η-味嗤-4-基}-丙酿 胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）-戊酸（i-p-[(1-羥基-環己基曱基）-胺甲醯基]-1，1-二曱基·乙基}_1H_ 味唆-4-基）-醯胺； (8)-2-(6,8-—氟-1，2,3,4-四氣-奈-2-基胺基）-戍酸（1&gt;_{1_ 113907.doc -42- 200804300 [(1 -妓基-壤己基甲基）-胺甲酿基]-1 -甲基-乙基} -1Η -味ϋ坐 -4-基）-醯胺； (S)-2_(6,8 -二氣-1，2,3,4 -四氮-奈-2-基胺基）·戍酸（1-{1_ 甲基-1-[(四鼠-π比喃-4 -基甲基）-胺甲酿基]-乙基} -1Η -味σ坐 -4 -基）-酿胺， (8)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-秦-2_基胺基）-戊酸{1-[1_ 曱基* 1 - (2 -甲基-苯曱基胺曱酿基）-乙基]-1Η -味ϋ坐-4 -基} _ 醯胺； (8)_2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-奈-2-基胺基）_戍酸{1-[1_ (2 -甲氧基-1 -甲基-乙基胺甲酿基）-1 -甲基-乙基]-1Η -17米。坐 -4-基}-酿胺， (S)-2-(6,8 -二象-1，2,3,4 -四氮-奈-2·基胺基）-戍酸（1-{1_ 甲基-2-[(四鼠-°比°南-4 -基甲基）-胺基]•乙基} -1Η - 口米唾-4 _ 基）-醯胺； (8)_2-(6,8-二說-1，2,3,4-四氯-秦-2-基胺基）-戍酸（1-{2-[(1 -美里基-壞己基甲基）·胺基]-乙基j-lH-11 米ϋ坐-4 -基）-酿 胺； (8)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-奈-2-基胺基）-戍酸（1-{2-[(4 -經基-四氣-σ比喃-4 ·基甲基）胺基]-乙基} 1Η -味σ坐 4 _ 基）-醯胺； (S)-2-(6,8 -二氣-1，2,3,4·四氮-秦-2·基胺基）_ 戍酸（1-{2_ [(四鼠-11比喃-4 -基曱基）-胺基]-乙基} -1Η -17米唾-4 -基）_酿 胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸 113907.doc -43- 200804300 (l-{2-[(3-甲基_氧雜環丁烷基甲基）-胺基]-乙基}-1Η-咪嗤-4-基）_醯胺； (S)-2_(6,8-二氟-i，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）戊酸 (1-{2-[(Κ羥基-環己基甲基）_胺基]_卜甲基-乙基}-lH-咪 唾-4-基）-隨胺； (S)-2-(658_二氟-四氫-萘_2_基胺基）·戊酸 {1-[2-(2-乙氡基-乙胺基兴乙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-i，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1-(3-苯甲胺基-丙基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-(6,8-二氣-i，2,3,4-四氮-蔡-2·基胺基）·戍酸 (1-{1，卜二甲基-3_[(n比啶-2-基甲基）-胺基]-丙基}-1Η-咪唑 -4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8_ 一氣-1，2,3,4-四鼠-奈-2-基胺基）_戍酸 {1-[1，卜二曱基_3-((S)-2,2,2-三氟_1·苯基-乙胺基）·丙 基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4·四氫-萘_2_基胺基）戊酸 {1-[1，卜二甲基-3-((11)-1_苯基-乙胺基）-丙基]_111_咪唑-4- 基卜醯胺； (S)-2-(2-二氟甲基-苯甲胺基）-戊酸{^[2-((2^63)-2,6- 二甲基-嗎啉-4-基）-1，1_二曱基_乙基]_1Η_咪唑·4·基卜醯 胺； (S)-2-{[(2_氟-3_三氟甲基-苯基）甲基卜胺基卜戊酸 {l-[2-((2R，6S)-2,6-二甲基-嗎琳 _4·基）_ι，ι·二甲基 _ 乙 基]-1H-咪唑-4-基}_醯胺； 113907.doc -44- 200804300 (S)-2-[2-(3,5_二氟-苯基）-乙醯胺基]-Ν-[1·(1，1-二甲基 -2-吡咯啶-1-基-乙基）-1Η-咪唑-4-基]-2-苯基-乙醯胺； (8)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-:^-{1-[2-((28,611)-2,6-二甲基-嗎淋-4_基）-1，1-二甲基-乙基]-111-1[1米唆-4-基} - 2 -苯基-乙酿胺， (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-Ν_{1·[2-(2,2-二曱基-丙胺基）-1，1-二曱基-乙基]-18-11米嗤-4_基}-2-苯基-乙酿胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（1-二氫化茚 -1-基-1H-咪唑-4-基）-醯胺； (S)_2-[2_(3,5-二氣-苯基）_乙醯胺基]戊酸[(S)-l_ ((lS，2R)-2-羥基-二氫化茚-1-基）_1Η_咪唑_4_基l·醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟苯基）_乙醯胺基]-戊酸[(R)-l-((lR，2S)-2-經基-二氫化茚-卜基口米°坐_心基]_醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸U-U-G-氟-苯基）-2-羥基-乙基]_1H_咪唑_4-基卜醯胺； (S)-2-〇(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊酸{(R)-1-[(R)_ 1-(4-氟-苯基）-2-羥基-乙基]-1H-咪唑_4-基}-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[1_(2-羥甲基 -苯基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-Ν-{1·[2_(2,2-二甲 基-丙胺基）-1，卜二甲基-乙基]-1Η-咪唑-4-基}-2-苯基-乙 醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2·基胺基）-戊酸 113907.doc -45- 200804300 {(S)-l-[2-(2,2-二甲基-丙胺基）-1-苯基-乙基]-1H-。米 &lt;-4· 基} _醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基戊西文 {(S)-l-[2-(2,2-二甲基-丙胺基）-1-苯基-乙基]-lH-哺吐_4_ 基卜醯胺； 2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-N-{l-[2-(2,2-二甲基-丙胺基）-l，l-二甲基-乙基]-lH-咪唑-4-基}-2-(4-氟-苯基）-乙醯胺； 2_[2-(3,5_二氣-苯基）_ 乙酿胺基]— 甲基 丙胺基）-1，1-二曱基-乙基]-1H-咪唑冬基}-2」比唆小基-乙醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）·戊酸（1-{2-[(2,2-二甲基-丙胺基）_甲基]-苯基咪唑基）-酿 胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{2 [(2-羥基-丁基胺基）-甲基；μ苯基}-ιη-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1-[2-(3-乙 氧基-丙胺基）-乙基]-1H-咪嗤-4-基}-醢胺； (S)_2-[2-(3,5-二象-苯基）-乙醯胺基l·戊酸[1-(2-氣-苯 甲基）-1Η-咪唑-4-基l·醯胺； [2-(3,5-二氣·&quot;苯基）-乙醯胺基]-戊酸[卜（3 -亂本 甲基）-1Η-咪唑-4-基]_醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基]_戊酸卩彳‘甲基-苯甲基）_1H-咪唑-心基醯胺； 113907.doc -46- 200804300 (S)-2_[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基l·戊酸[1-(4-曱氧基 -苯甲基）-1Η-咪唾-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基]-戊酸[!_(‘第三丁 基-苯甲基）-1Η-咪唑_4_基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-_就-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[1-(1_經甲基 -環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]•戊酸[ι_(2_經甲基 -環丁基）-1Η_咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸比略咬 -1·基曱基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-(6,8--一 氣-1，2,3,4 -四氮-秦_2 -基胺基）-戍酸 ρ_[2_ ((R)-1-環己基-乙胺基二甲基乙基]-1Η-味α坐-心 基}-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1^2-((1^^ 環己基-乙胺基）-1,1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (8)-2-[2-(2,4-二氟1_苯基）_2-經基-乙胺基]-戊酸[1_(1，11_ 二甲基-2-吡咯啶-1_基-乙基）-1Η-咪唑_4_基]·醯胺； (S)-2-[2-(3,4-二氟-苯基）·2-羥基-乙胺基]-戊酸[1-(1，1_ 二甲基·2·吡咯啶-1-基-乙基）-1Η-咪唑_4_基]·醯胺； (S)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-奈-2_基胺基）-戍酸（1一 {1，1-二甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基）-胺基]-乙基}-lH-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基]-戊酸（1-{1，1-二甲 基-2-[(四氫-u比喃-4-基甲基）-胺基]-乙基}-1Η-咪唑-4-基）- 113907.doc -47- 200804300 醯胺； (s)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫·萘-2-基胺基）_戊酸 {^[3-((8)-1-苯基-乙胺基）-丁基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (δ)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4·四氳-萘_2_基胺基）-戊酸[1_(3-甲基-氧雜環丁烷-3_基甲基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二象-苯基）-乙酿胺基]-戊酸[1-(3 -曱基_ 氧雜環丁烷-3-基曱基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-2•羥基-乙胺基]-戊酸[1_(1，1-二甲基_2·吡咯啶-1-基-乙基）_1Η·咪唑-4-基]-醯胺； (S)_2-[2-(2,4-二氟-苯基）-2-羥基-乙胺基]-戊酸{1-[2-((2R，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4_基）-1，1-二甲基 _ 乙基]-1H-咪 唑_4-基}-醯胺； (S)-2_[2_(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1-[2-(八氫-咄嗪并[l，2-a]氮呼-2-基）-乙基]-111_咪唑_4-基}-醯胺； (S)_2-[2-(3,5_二氟-苯基）_ 乙醯胺基]-戊酸{1-[2-([1，4] 二唠烷-2-基甲基-甲基-胺基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基}-醯 胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]·戊酸{1-[2-(2-曱 氧基-1-曱基-乙胺基）-乙基]·1Η-咪唑-4-基}_醯胺； (8)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊酸{1-[2-(3_氧 代·哌嗪-1-基）-乙基]-1Η-咪唑_4_基}_醯胺； (S)-2_[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基l·戊酸[1-(2-苯曱胺 基-乙基）-1H-味嗤-4-基]-酿胺， (8)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸{1-|；2-(3-丁 113907.doc -48- 200804300 氧基-丙胺基）-乙基]·&quot;1Η-^σ坐-4-基}-酿胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基卜戊酸{ΐ-[2-((lR，2S)-2-羥甲基-環己胺基）-乙基]-1H-咪唑-4-基卜醯 胺； 2-[2-(3,5-二氟-苯基 l· 乙醯胺基]-戊酸{i_[(4aS，8aS)-2-(八氫-異喧琳-2-基）-乙基]_1H-味嗤基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5 - 氣-本基）-乙酿胺基]-戍酸{ 1-[2-(3 -異 丙氧基-丙胺基）-乙基]·1Η_咪唑-4_基}-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1-[2_(八氫-異喹啉-2-基）-乙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1_[2_ (3,4,5,6·四氫·2Η-[4,4’]聯 °比唆-1-基）-乙基]_1H_ 口米唾-4-基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基卜戊酸U-[2-(2-羥 基-2_苯基·乙胺基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸{ 1_[2-(二氫 化茚-1-基胺基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基}_醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸U_[2-(苯甲 基-甲基-胺基）-乙基]·1Η_咪唑_4·基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基l·乙醯胺基]-戊酸U_[2-(二氫 化茚-2_基胺基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基}_醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基卜戊酸{1β[2·(3,4-二 氫-1Η-異喹啉-2-基）-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5·二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸U-[2_(2-丙 113907.doc -49- 200804300 氧基-乙胺基）-乙基]_1Η_咪峻_4-基}·醯胺； (S)_2-[2-(3,5-二氟-本基乙醯胺基]•戊酸-苯 曱基比洛咬-1-基）-乙基]咪嗤_4_基卜醯胺； (8)-2-[2-(3,5-二氟-本基）-乙醢胺基]-戊酸{卜[2_(3_11比 咬-2-基-σ比洛咬-1 -基）-乙基]-1H-口米嗤-4-基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸{1_[2_(甲基_ 吼咬-4-基甲基-胺基）_乙基]-1H-味嗤-4-基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-本基）-乙醯胺基]-戊酸（i_{2_[(2_甲 石黃醯基-乙基）-甲基_胺基]-乙基}-1Η-咪。坐-4·基）-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-一氣-本基）-乙酿胺基]-戍酸{i_[2_(2—第 三丁氧基-乙胺基）-乙基]_1H-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-本基）_乙醢胺基]-戊酸（1_[2_(3_0比 咬-4-基比洛唆-1 -基）-乙基]-1H-啸嗤-4-基}-醢胺； (S)-2-[(l-羥基-環己基甲基）-胺基]•戊酸二曱基 -2-0比洛咬-1-基-乙基）· 米嗤_4_基]-酿胺； (S)-2-[2-(3,5--一 氣·&quot;本基）&quot;乙酿胺基]·Ν-[1·(1，1-二甲基 -2-吡咯啶-1-基-乙基）-1Η-咪唑-4-基]-2-苯基-乙醯胺； (S )-2-(二環丙基甲基-胺基）-戊酸[1-(1,1-二甲基_2-u比 洛咬-1-基-乙基）-1Η-味峻-4-基]-酿胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4·四氫-萘-2_基胺基）-戊酸{^[3-((R)-l-苯基-乙胺基）-丙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1_{2_ [(1-經基-環己基曱基）-胺基]-1,1-二曱基-乙基}_1H-味唾 -4-基）-醯胺； 113907.doc -50- 200804300 (S)-2-[2_(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]_n_{1-[2-((2S，6R)- 2,6_二曱基-嗎琳-4 -基）-l，l-二甲基-乙基]-1Η· 口米σ坐·4_ 基}-2-苯基-乙醯胺； (8)-2-(6,8-—氣-1，2,3,4-四氮-奈-2-基胺基）-戍酸（1_{2· [(4-羥基-四氫-吡喃-4-基甲基）_胺基]-1，1-二甲基-乙 基}-111-哺峻-4-基）_酿胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）·乙醯胺基]_戊酸二甲胺 基甲基-環丁基）-1Η-味嗤-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二敦-苯基）_ 乙醯胺基]-戊酸 基甲基-環丁基）-1Η-味唆-4-基]-酿胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸嗎琳·4_ 基甲基-環丁基）-1Η_味嗤-4-基]-醢胺； (S)-2-[2-(3,5-二 I -苯基）_ 乙醯胺基]_ 戊酸^-^· [((2R，6S)-2,6-二甲基-嗎啉_4_基）甲基]-環丁基}_1H_咪唑 -4-基）-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸 三氟-乙胺基）-甲基]-環丁基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_ 乙醯胺基]-戊酸 ^ 1-環己基-乙胺基）-甲基]-環丁基}_1Η-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(5,7-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸 羥甲基-環丁基）-1Η-咪唑_4_基]-醯胺； (S)_2_(5,7-二氟-l，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸 。比咯啶-1-基甲基_環丁基&gt;1H•咪唑_4-基]-醯胺； (8)-2-[2-(3,5_二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（141«2,2_ 113907.doc -51 · 200804300 二甲基-丙胺基）-甲基]-環丁基}_1H_咪唑_4-基）_醯胺； (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫 _ 萘 _2·基胺基 (2,2-二甲基-丙胺基）·1，1_二甲基_乙基卜1H-咪唑-心基卜2_ 苯基-乙醯胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫_萘_2_基胺基）-戊酸{1_[1_ (4-三氟甲基-苯基）-乙基]·1Η·味嗤-4-基卜醢胺； ^兴之-^-^一-二氟-苯基卜乙醯胺基卜戊酸口^丨^仁三 敗曱基-苯基）-乙基]-1Η-0米唾-4-基}_醯胺； (S)-2-(6,8-.一 氟-1，2,3,4 -四氮-蔡-2 -基胺基）_戍酸{ΐ_[2·_ (2·曱氧基-2-甲基-丙胺基）-1，1-二甲基-乙基]-1Η_ 口米tr坐- 4-基卜醯胺； (S)_2-(6,8_二氟-1，2,3,4_四氫-蔡-2-基胺基）-戊酸 (1-{1，1-二甲基-2-[(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲基）-胺基;]-乙基}-1Η_π米哇_4 -基）-酿胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）戊酸 {1-[2-(環己基甲基-胺基）-1，1-二甲基-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）-戊酸（1-{1-曱基-2_[(四氯-°比鳴-4·基曱基）-胺基]-乙基}- -口米嗤-4_ 基）-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）_乙醯胺基]-戊酸二氫化茚 -1-基-1H-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-〇(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_戊酸[(S)-l-((lS，2R)-2j|基-二氫化茚-1-基）-lH-咪唑-4-基]·醯胺； 113907.doc -52- 200804300 (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[(R)-l-((lR，2S)-2-羥基_二氫化茚-1-基）_1H-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[1-(2-吼咯啶 -1 -基曱基-每《丁基）_ 1Η -味。坐-4 -基]-酿胺， (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1-(2-吡咯啶-1-基曱基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{1-[1-(4-氟-苯基）-2-羥基-乙基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）·戊酸 {1-[3-(3 -甲基-苯甲胺基）-丙基]。坐-4-基}-酿胺， (S)-2_(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）-戊酸 { 1-[3-(2 -控基 2 -苯基·乙胺基）-丙基] 1Η -味坐-4 基}-酿 胺； (S)_2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-秦-2-基胺基）戍酸 {1-[3-(2 -氣-苯甲胺基）-丙基]-1Η -味ϋ坐-4 -基}-酿胺， (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺基）-戊酸 {1-[3-(3,4-二氫-111-異喹啉-2-基）-丙基]-111-咪唑-4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8_二象-1，2,3,4_四氮-蔡-2-基胺基）戍酸 {1-[3-(二氫化茚-2-基胺基）-丙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{1-[3-(1-甲氧基甲基-丙胺基）-丙基]-1Η-咪唑-4-基卜醯胺； (8)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氣-蔡-2-基胺基）-戍酸{1-[3-(4-氯-苯甲胺基）-丙基]-1Η-咪唑-4-基}-醯胺； 113907.doc -53- 200804300 (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘 _2 —基胺基）_戊酸{1_[3_ (2-甲基-苯曱胺基）-丙基]-1H-味嗤-4-基卜醯胺； (S)-2-(6,8_二氟-1，2,3,‘四氫萘_2_基胺基）_戊酸{1•[弘 (2-甲氧基-乙胺基）-丙基]_iH_咪唑_4_基卜醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘 _2_基胺基）_戊酸（1_{3_ [(°比啶-3-基曱基）-胺基]-丙基}_1H-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘 _2_基胺基）_戊酸{1_[弘 ((S)-l-對甲苯基-乙胺基）-丙基]_1H_咪唑_4_基卜醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 _2_基胺基）-戊酸{1_[3_ (4-甲氧基-苯甲胺基）-丙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (S)_2-(6,8-二氟 _1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸{i — p-(環丙基甲基-胺基）-丙基]-1H-咪唑-4-基卜醯胺； (S)-2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 _萘-2-基胺基）-戊酸{i_[3-(4-甲基-苯甲胺基）-丙基]-1H-咪嗤-4_基}-醯胺； (8)-2-(6,8-—氟-1，2,3,4-四氫_萘-2-基胺基）-戊酸（1_{2- [(1-經基-環己基甲基）-胺甲醯基]-1，1-二甲基-乙基 口东嗤-4 -基）-醯胺； (S)-2_(l，2,3,4·四氫·萘-2-基胺基）-戊酸（1-{1，1_二甲基 -2-[(四氫-σ比喃-4_基甲基）-胺基]-乙基味唾·4-基）-醯 胺； (8)-2-(6,8-二氟_1，2,3,4-四氣-萘-2-基胺基）-戊酸（1_{2_ [(1-羥基-環己基甲基）-胺基]-乙基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_ 基胺基）-戊酸（ι_{ΐ_ [(2,2,2-三氟-乙胺基）-甲基]-環丁基}-111-咪。坐-4_基）-醢 113907.doc -54- 200804300 胺； (8)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫_萘_2_基胺基）_戊酸（1-{卜 [(2,2-二甲基-丙胺基）-甲基卜環丁基咪唑-4_基分醢 胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫_萘_2-基胺基）-戊酸（1-{1- [((R)-l-環己基-乙胺基）-甲基]-環丁基咪唑-4-基）- 醯胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫_萘_2-基胺基）-戊酸[1-(1-二甲胺基甲基-環丁基）·1Η·咪唑_4_基]-醯胺； (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 _萘 _2_基胺基）-戊酸[1-(1-略唆-1-基甲基-環丁基）-1Η-咪唑-4-基]·醯胺； (S)-2-(6,8 - 一^氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）-戊酸[1-(1-嗎啉-4-基甲基·環丁基）_ιη·咪唑-4_基]-醯胺； (S)-2-(6,8_二氟-l，2,3,4-四氫-萘 _2·基胺基）-戊酸（1-{1-[((2R，6S)-2,6-二甲基·嗎啉-4-基）甲基]-環丁基咪唑 -4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-：ι，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）戊酸（1_{2- [(4-羥基-四氫_咄喃_4_基甲基 &gt;胺基]_乙基咪唑 基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸（1-{2- [(四氫-η比喃-4·基曱基）_胺基]_乙基}_1Η_咪唑_4_基）_醯 胺； (S)e2-(6,8·二氟-1，2,3,4·四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{2-[(3-甲基-氧雜環丁烷_3•基甲基胺基]-乙基}_1Η_咪唑_4_ 113907.doc -55- 200804300 基）-醯胺； (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸（1_{2_ [(1-經基-環己基甲基）_胺基甲基-乙基}_1H_咪唑-4_ 基）-醯胺； (8)_2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1_(1，1_ 二甲基-3-[(。比咬-2-基甲基）-胺基]-丙基}·1Η-味。坐-4-基）_ 醯胺； (8)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-奈-2-基胺基）_戊酸（1-{1_ [(1-羥基-環己基甲基）-胺曱醯基]-1-甲基-乙基}-1Η-味嗤 -4 -基）_酿胺， (S)-2-{[(2-氟-3-三氣甲基-苯基）甲基]-胺基}•戊酸 {l-[2-((2R，6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-1,1-二甲基-乙 基]-1H-咪唑-4-基}·醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸 {1-[1，1-二曱基_3-((S)_2,2,2-三氣-1-苯基-乙胺基）·丙 基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟·1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）_戊酸 {1-[1，1-二甲基-3-((以)-1-苯基-乙胺基）-丙基]-111-啼唾_4-基}-醯胺； (S)-2-(2-三氟甲基-苯曱胺基l·戊酸{l-[2-((2R，6S)-2,6-二曱基-嗎琳-4 -基）-l，l-二曱基-乙基]-1H-味吐-4-基}-酿 胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1-{1-甲基-1-[(四氫-ϋ比喃-4-基甲基）-胺曱酼基]-乙基}·1Η-口米唾 113907.doc -56- 200804300 -4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）_戊酸 {1-[2_(2_乙氧基_乙胺基）-乙基]_1Η-咪唑_4_基卜醯胺； 〇2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙贐胺基]-戊酸{(尺)_11&lt;&gt;[(]^)-1-(4-氟-苯基）-2-羥基-乙基]-1Η-咪唑-4-基}-醯胺； (S)-2_[2-(3,5·二氟-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[1·(2-經曱基 -苯基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-(6,8- 一氟-1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）-戊酸 乙氧基-乙胺基二甲基-乙基]口米σ坐_4_ 基}-酿胺； (S)-2-(6,8-二氟-ΐ，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-Ν-{1_[2-(2-乙氧基-乙胺基）-1，1-二甲基-乙基]-1Η-咪唑-4-基}•丙醯 胺； (S)-2-[2-(3,5_二氟-苯基）_ 乙醯胺基]-Ν·{1·[2-(2,2-二曱 基-丙fe基）-1，1 -二甲基-乙基]_ 1 fj -17米唆-4 -基} - 2 -苯基-乙 醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-i，2,3,4-四氫-萘-2_基胺基）戊酸{1-[卜 甲基-1-(2-甲基-苯甲基胺甲醯基乙基]-1H-咪唑-4-基}- 醯胺； (8)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戍酸（1-[1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基胺甲醯基）_卜甲基-乙基]-1H-味峻 -4-基}-酿胺； (S)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4·四氫·萘-2_基胺基）-戊酸{(S)-l-[2_(2,2-二曱基-丙胺基）_丨_苯基-乙基]·ιη-咪唑基卜 113907.doc -57- 200804300 醯胺； (S)_2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸[1-(3-苯甲胺基-丙基）-1Η-咪唑-4-基]-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫-萘-2-基胺基）_戊酸（1-{2-[(2,2-二甲基-丙胺基）_曱基]-苯基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{(;§)-1-[2-(2,2-二甲基-丙胺基）·1-苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_戊酸 (1-{2-[(2-輕基-丁基胺基）-甲基]_苯基}_11^-咪嗤-4-基）-醯 胺； 2-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙醯胺基]_义{1-[2-(2,2-二甲基_ 丙胺基）-i，卜二甲基-乙基]-1Η-味嗤-4-基}-2-°比咬-3-基_ 乙醯胺； 二-卩-^义二氟-苯基卜乙醯胺基卜^^…^^义二甲基· 丙胺基）-1，卜二甲基-乙基ΜΗ-咪唑-4-基}-2-(4-氟-苯基）_ 乙醯胺； (S)-2_(6,8-二氟 _1，2,3,4-四氫·萘 _2_基胺基）_戊酸{le[1· 甲基-1-(曱基-苯乙基-胺甲醯基）·乙基μ1Η-咪唑基卜醯 胺； (S)_2-(6,8-二氟·1，2,3,4-四氫-萘·2_基胺基）_戊酸{1_[1β (1,3-二氫-異苯并呋喃-5-基胺甲醯基）_卜甲基_乙基]q Η_ π米σ生-4 -基}-酿胺， (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺基）_戊酸 113907.doc -58- 200804300 {1-[1·(二氳化茚-1-基胺甲醯基）-1-甲基-乙基]-1H-咪唑 -4-基}-酿胺； (S)_2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸 {1-[1，1-二甲基-2 -氧代定-4 -基-σ比洛咬-1-基）-乙 基]-1Η-咪唑-4-基}-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2_基胺基）-戊酸 (1-{1-[2-(3-氟-苯基）-乙基胺甲醯基]·1_甲基-乙基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺； 2-{4-[(8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）_丙醯 胺基]-咪唑-1-基}-义二氫化茚-卜基-異丁醯胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）_戊酸{1_[2· (3 -氰基-旅咬-1-基）-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1Η_口米嗤-4-基}-醯胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（1_{1· 曱基-1-[甲基-(四鼠比喃-2-基甲基）_胺甲醯基]_乙 基}-1仏咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（ι_{ΐ_ [乙基-(2-吡唑-1-基-乙基）-胺甲醯基]4·甲基-乙基}_1Η_ 咪唑-4-基）-醯胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘_2-基胺基）-戊酸{1_ [1，1-二甲基-2-氧代-2_(2-苯基-吡咯啶_1-基）_乙基]-111_咪 唑-4-基}-醯胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫-萘-2-基胺基）-&gt;1_{1-[1，1_ 二曱基-2 -氧代-2-(3-°比°定-4-基比π各唆-ΐ_基）_乙基]·ιη_ 113907.doc -59- 200804300 咪唑-4-基卜丙醯胺； (8)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-秦-2_基胺基）-戍酸（1-{1_ [(17夫喃-2 -基甲基）-胺甲酿基]-1-甲基-乙基}-1Η-^ °坐-4_ 基）-醯胺； (8)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-蔡-2-基胺基）-戍酸（1-{2-[3 -(乙酿基-甲基-胺基）-σ比洛σ定-1 -基]-1，1 -二甲基-2 -乳代_ 乙基}-1Η-咪唑-4-基）-醯胺； (S)_2-(6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫-萘-2-基胺基）-戊酸{1-[1-曱基-l-((3R，4S)-4-甲基硫基·四氫-呋喃-3-基胺曱醯基）-乙基]-1H-咪唑-4-基}-醯胺； (8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氮-茶-2-基胺基）-戍酸{1_[2-(4-乙酿基-[1，4]二氮呼-1-基）-1，1-二曱基-2-氧代-乙 基]-1Η - 0米嗤-4 -基}-酿胺， 2_{4-[(S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-丙醯 胺基]-17米ϋ坐-氣-苯基）-乙基]-異丁酿胺； (S)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4·四氫-萘-2-基胺基）·戊酸（1-{1-甲基-1-[1-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-乙基胺甲醯基]-乙 基} -1Η -味嗤-4 -基）-酿胺， 2-{4-[(S)-2-(6,8·二氣-1，2,3,4 -四氮-奈-2 -基胺基）-丙酿 胺基]-味唾-1 -基} 甲基-Ν -苯乙基-異丁酿胺， (S)-2-(6,8_二氟-1，2,3,4·四氫-萘-2-基胺基）_ 戊酸{Ι-Π-ρ-甲氧基 - 丙基胺 曱醯基 ）-1-曱基-乙基]-1Η-咪唑-4-基卜 醯胺； (8)_2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-奈-2-基胺基）-戍酸（1_{1_ 113907.doc -60- 200804300 甲基-l-[(3-甲基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲基）-胺曱醯基]-乙 基}-111-咪唑-4-基）-醯胺； (8)-2-(6,8-二亂-1，2,3,4-四氮-秦-2-基胺基）-戍酸（1-{1_ [(2 -氣基-乙基）-甲基-胺甲酿基]-1 -曱基-乙基} -1Η -。米°坐 -4 -基）-SI 胺， 2-{4-[(S)-2-(6,8 -二氣-1，2,3,4-四氮-奈-2 -基胺基）-丙酿 胺基]-味峻-1 -基} - Ν-乙基-Ν -(2-ϋ比吐-1 -基-乙基）-異丁酿 胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）戊酸{1-[1，1-二曱基-2-(3-甲基-5,6_二氫-8Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a] σ比唤-7 基）_ 2 -氧代-乙基]-1Η - u米ϋ圭-4 -基}-酿胺； (8)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氯-秦-2-基胺基）-戊酸（1-{1-甲基-1-[甲基-(1-甲基-1Η-咪唑-2-基甲基）-胺甲醯基]-乙 基}-111-咪唑-4-基）-醯胺； (S)-2-(6,8_ 二亂-1，2,3,4_ 四氮-奈-2-基胺基）-Ν-{1-[2-(4-經曱基-4-甲基-旅淀-1-基）-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-111-咪唑-4-基}-丙醯胺； 2-{4-[(S)-2-(6,8 -二氣-1，2,3,4 -四氮-蔡-2 -基胺基）-丙酿 胺基]-咪唑-1-基卜Ν-(4-甲基-苯甲基）-異丁醯胺； 2-{4-[(8)-2-(6,8-二氣-1，2,3,4-四氮-蔡-2-基胺基）-丙酿 胺基]-味°坐-1-基} -Ν-( 1，3-二氮-異苯并ϋ夫喃-5-基）-異丁酿 胺； (S)-2-(6,8-二氟·1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-Ν-{1_[1，1-二甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯啶-1-基）-乙基]-1 Η-咪唑 113907.doc -61- 200804300 -4-基}-丙醯胺； (S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4 -四氫-萘-2-基胺基）·戊酸（ι_{ΐ_ [(2-二乙胺基-乙基）-甲基-胺甲醯基l·1·甲基-乙基}-1Η-咪 唑-4-基）-醯胺； (8)-&gt;^{1-[2-(3-氰基-哌啶-1-基）-1，1-二甲基-2-氧代-乙 基]-1H-咪唑-4-基}-2-(6,8-二氟-1，2,3,4·四氫-萘-2-基胺 基）-丙醯胺； 乙醯基-甲基-胺基）-吡咯啶-1-基]-1，1-二曱基_2·氧代_ 乙基}-1Η-咪唑-4-基）-2_(6,8-二氟_1，2,3,4-四氫_萘_2*基胺基）-丙醯胺； 2 {4 [(S)-2-(6,8_ 二氣 _1，2,3,4_ 四氣-蔡-2 -基胺基）-丙酿 胺基]-咪。坐-1-基}-小（（111，28)-2-羥甲基-環己基）-異丁醯 胺； 2 {4 [(S)-2-(6,8_ 二氣-1，2,3,4_ 四氣-蔡-2-基胺基）-丙酿 胺基]•味唑-1-基卜N-(3-甲基-[1，2,4]嘮二唑-5-基甲基）-異 丁醯胺； 2-{4-[(8)_2_(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）-丙醯 胺基]-咪°圭-l-*}-N-((S)-2-曱氧基-1-甲基-乙基）_異丁醯 胺； {4 [(S)-2-(6,8 -二亂-1，2,3,4_ 四氣 _蔡-2_ 基胺基）丙酿 胺基]-咪唑甲氧基-丙基）-異丁醯胺； 2-{4_[(8)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫_萘_2-基胺基）-丙醯 胺基]-咪唑_1-基}-&gt;!-[1-(1-甲基-1Η^比唑-4-基）-乙基]-異 丁醯胺； 113907.doc -62- 200804300 2-{4-[(S)-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺基）丙醯 胺基]-咪唑咪唑-1-基-丙基）_異丁醯胺； 2-{4-[(S)-2-(6,8 - 一 亂-1，2,3,4 -四氯-蔡·2·基胺基）-丙酿 胺基]-咪唑-1-基卜Ν-(3·嗎啉-4-基-丙基）-異丁醯胺； &gt;1-2-[(28)-6,8_二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-^[-[1-(2_{[(1-經基$衣己基）甲基]胺基}-1，1-二曱基乙基坐·4_ 基]-L·正纈胺醯胺； Ν-2- [(3,5--一氣本基）乙酿基]-Ν-{1-[1-(旅ο定-1 -基甲基） 環丁基]-1Η-咪唑-4-基}丄-正纈胺醯胺； &gt;^2-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4_四氫萘-2-基]-：^_{1_[1-(口比 洛咬-1-基甲基）環丁基]-1Η-咪唆-4-基卜L-正纈胺醯胺； &gt;^-2-[(3,5_二氟苯基）乙醯基]-：^-[1-(1-{[(2,2-二甲基丙 基）胺基]曱基}環丁基）_ 1Η-咪嗤-4-基]-L-正類胺醯胺； &gt;1-2-[(3,5-二氟苯基）乙醯基]-；^-[1-(1-{[(2,2-二甲基丙 基）胺基]甲基}環丁基）-1Η-咪唑-4·基卜L-正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫萘-2-基；μΝ·[1-〇{[(2,2-二甲基丙基）胺基]甲基}環丁基）-1Η_咪唑-4-基]-L-iL纈胺 醯胺； !\[-2-[(28)-6,8_二氟-1，2,3,4-四氫萘_2-基]-]^-(1-{1，卜二 甲基-2-[(2-甲基苯甲基）胺基]-2 -氧代乙基卜出-口米°坐-4-基）-L-正纈胺醯胺； &gt;1_2-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4，四氫萘-2_基]-&gt;^(卜{卜甲基 -2-[(四氫-2H-吡喃-4·基甲基）胺基]乙基ρ1Η-咪唑·4-基）-L-正纈胺醯胺； 113907.doc -63- 200804300 &gt;1-2-[(28)_6,8_二氟-1，2,354-四氫萘-2-基]-：^-(1_{2-[(3- 曱氧基丙基）胺基]_1，1-二甲基-2_氧代乙基}_1仏咪嗤-4_ 基）-L-正纈胺醯胺； &gt;^_2-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-&gt;1_[1_(2-{[(2- 羥基丁基）胺基]甲基}苯基）-1H-咪唑-4-基]-L-正纈胺醯 胺； 3-{[4-({1^-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘_2-基]-1^-正結頁 胺醯基}胺基）-1Η-咪唑-1-基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第 三丁酯； N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-N-(1-{[1_(2,2- 二甲基丙基）氮雜環丁烧基]曱基} - 1H_ 口米口坐-4-某）-L_ π1 纈胺醯胺； 2-[4-({(2S)-2-[(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫萘 _2_基）胺基] 苯基乙醯基}胺基）-1Η-咪唑-1-基]-Ν-(2,2-二甲基丙基）-2_ 曱基丙醯胺； Ν-(2_ 氯苯甲基）-2_[4-({(2S)_2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基）胺基]-2-苯基乙醯基}胺基）-1Η_咪唑-1-基]_2-甲 基丙酿胺； 2_[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟 _1，2,3,4-四氫萘·2_基）胺基]_2_ 苯基乙醯基}胺基）-1Η-咪唑小*]-Ν-(2,3-二氫-1Η-茚-1-基）-2 -曱基丙酿胺， N-[(1R)-1-環己基乙基]-2-[4-({(28)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2 -基）胺基]-2-苯基乙醯基}胺基唾-1_ 基]-2 -曱基丙酿胺， 113907.doc -64- 200804300 (28&gt;2-[(6,8_二氟-1，2,3,4-四氫萘_2-基）胺基]-义{1-[1，卜 二甲基-2-(3-甲基哌啶-1-基）-2-氧代乙基]-1H-咪唑_4-基卜2-苯乙醯胺； 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基）胺基卜2-苯基乙醯基}胺基）-1Η-咪嗅-1-基]-2-甲基-N-(2-甲基環己 基）丙醯胺； (28)-2_[(6,8-二氣-1，2,3,4-四氫萘_2-基）胺基]-义{1_[1，卜 二甲基-2_(2-甲基哌啶-1-基）-2-氧代乙基;I-1H-咪唑-4-基}-2-苯.乙醢胺； (2S)-N_(1_{2-[(1R，4S)-2-氮雜雙環基]_1，卜 二甲基-2-氧代乙基}-111-咪。坐 _4_ 基）_2-[(6,8_ 二氟-I，2,3,4-四氫萘-2-基）胺基]-2-苯乙醯胺； 2-[4-( {(2S)-2-[(6,8-二氟-l，2,3,4-四氫萘·2-基）胺基l·2-苯基乙醯基}胺基）-lH-咪唑-l-基]_2-曱基_N-(四氫-2H-°比 喃-4-基）丙醯胺； (28)_2_[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基）胺基]-&gt;1-{1-[1，卜 二甲基-2-氧代-2-(3-苯基吼洛咬-1-基）乙基卜丨士咪吐-4-基}-2-苯乙醯胺； Ν-(3,4-二氟苯甲基）-2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2 -基）胺基]-2-苯基乙醢基}胺基）η-味吐-卜 基]-2-甲基丙醯胺； (2S)_2-[(6,8_二氟 _1，2,3,4-四氫萘 _2_基）胺基]-N-CH1，1- 二甲基-2-氧代-2-吡咯啶-1-基乙基）-lH_咪唑-4-基]-2-苯 乙醢胺； 113907.doc -65- 200804300 2-[4-({(2S)-2-[(6,8 -二氟-1，2,3,4-四氫蔡-2-基）胺基]-2-苯基乙醯基}胺基）-1Η-咪唑-1-基]-N-(2,2-二曱基丙基）-2-曱基丙醯胺； N-環己基-2-[4_({(2S)-2-[(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2_ 基）胺基]-2-苯基乙醯基}胺基）-iH-咪唑-1-基]-2-甲基丙 醯胺； 2-[4-({(2S)_2-[(6,8 -二氣-1，2,3,4-四氮蔡-2-基）胺基]_2_ 苯基乙醯基}胺基）-1Η-咪唑_1_基]-2-甲基-N-(2-曱基苯曱 基）丙醯胺； (28)-义（1_{2_[(18,511)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]-151_ 二甲基-2-氧代乙基}-1Η-咪唑-4-基）-2-[(6,8-二氟 _1，2,3,4-四氫萘-2-基）胺基]-2-苯乙醯胺； N-(2,4-二氟苯曱基）-2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟-l，2,3,4-四氫萘_2-基）胺基]-2-苯基乙醯基}胺基）-lH-咪唑-l-基]-2-甲基丙酿胺； (2S)-2_[(6,8-二氟-1，2,3,4_四氫萘-2-基）胺基]-Ν-{1-[1，1_ 二曱基-2-氧代-2-(3-吡啶-4-基吡咯啶-1-基）乙基]-1Η·咪 唑-4-基}-2-苯乙醯胺； 2-[4-({(2S)-2-[(6,8 -二 l-i，2,3,4-四說萘-2 -基）胺基]-2-苯基乙醯基}胺基）-1Η-咪唑-丨_基卜2-甲基-Ν-(4-甲基環己 基）丙醯胺； 2-[4-({(2S)-2-[(6,8-二氟-ΐ，2,3,4-四氫萘-2-基）胺基]_2_ 苯基乙醯基}胺基）-1Η-咪唑-1-基卜2-曱基-Ν-(3,3,5,5-四 甲基環己基）丙酿胺； 113907.doc -66 - 200804300 N-2-(6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘_2·基）·Ν气卜μ，卜二甲基 -2-[(2-甲基苯甲基）胺基]_2_氧代乙基}_1Η_咪唑_4_基）_〇_ 甲基絲胺醯胺； N_2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫萘-2-基]-Ν-(1-{[1-(2,2- 二曱基丙基）°比洛啶-2-基]甲基卜1Η-咪唑-4-基）-L-正纈胺 醯胺； N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-Ν-(1-{[1-(2,2-一甲基丙醯基）吼咯啶_2_基]甲基米唑-4_基）_L-正纈 胺醯胺； (2S)_2][(2S)·6,8-:氟-1，2,3,4·四氫萘-2-基]胺基}善 {1-[1-(2,2-二甲基丙基）_2_氧代哌啶_3_基卜111_咪唑_4_基} 戊醯胺； (2S)_N-[1-(1-苯甲基氧代旅唆_3_基）_1H_ 口米唑_4_ &amp;_2-{[(2S)_6,8-二四氫萘-2-基]胺基}戊醯胺； Ν-2-[(2δ)-6,8-二 四氫萘-2-基]-N_(1-{[(2S)- 1 (2,2 一甲基丙基）氮雜環丁烧_2_基]甲基卜味唑·4_ 基）正纈胺醯胺； -2_[(2S)-6,8-二氟义2,3，心四氫萘_2_基卜邮七⑽· 1_[叫2_經基丁基]氡雜環丁烧冬基}甲基MHk4_ 基]-L-正纈胺醯胺； 氣_1，2,3,4_四氫萘-2-基]_L·正纈 、基]甲基}-3-^里基氮雜環丁烧-i_ 3-{[4-({N-[(2S)-6,8、二 胺醯基}胺基）-1Η-咪唑/ 羧酸第三丁酯； N-2-[(2S)-6,8_ 二氟、 12,3,4-四氫萘-2-基 [卜（2,2 113907.doc '67- 200804300 二甲基丙基）-3-羥基氮雜環丁烷-3_基]甲基卜1H_咪唑_4_ 基）正纈胺醯胺； 义{1-[(3 8,411)-1-苯甲基-4_{2_[(2,2_二甲基丙基）胺基] 乙基}吡咯啶-3·基]-1H_咪唑-4-基}-义2-[(28)-6,8-二氟 -1，2,3,4-四氫萘-2·基]-L-正綠胺醯胺； N-2_[(2S)-6,8·二氟 _1，2,3,4-四氫萘-2-基]_Ν-[1-(2-{[(2,2-二甲基丙基）胺基]甲基卜4,5-二氟苯基）-111-咪唑 -4-基]-L-正顯胺酿胺； Ν-{ 1-[2-({3·[乙醯基（甲基）胺基]π比洛唆小基}甲基）苯 基]_1H-咪唑-4-基}-N_2_[(2S)_658二氟-l，2,3,4_四氫萘-2-基]-L-正纈胺醯胺； &gt;^-{1-[2-({[(111，211)-2-(节氧基）環戊基]胺基}曱基）苯 基]_liH 口坐-4-基}-&gt;!-2_[(28)_6,8-二氟-1，2,3,4_四氫萘-2_ 基]-L-正纈胺醯胺； &gt;^(1-{2-[(4-乙醯基-1，4-二氮呼-1-基）甲基]苯基}_111_ 口米 °坐-4-基）_N-2-[(2S)-6,8_ 二 l-l，2,3,4-四氫萘·2_基]-L_ 正纈胺醯胺； 1^-2-[(28)-6,8_二氟-1，2,3,4_四氫萘_2-基]-1^-{1_[2_({[2-(3-羥基哌啶-1-基）乙基]胺基}甲基）苯基]-1H-咪唑·4-基}-L-正纈胺醯胺； N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 _2_基]_N_{1_[2-({[(1-乙基旅唆-3-基）甲基]胺基}甲基）苯基]-1H-。米。坐-4-基卜 正纈胺醯胺； N-{1-[2_({[(3R)-1-乙醯基吼咯啶-3-基]胺基}甲基）苯 113907.doc -68- 200804300 基]-1H-咪唑-4-基}_：^-2-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4_四氫萘_2_ 基]-L·正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8_二氟-1，2,3,4-四氳萘-2-基]-N-(l_{2-[(4- 乙基娘嗪-1_基）甲基]苯基}_1H_咪唑_4_基）-L-正纈胺醯 胺； N-2_[(2S)-6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]_队{1_[2_ ({[(18,2化)-2-經基-2,3-二氮-111-節-1-基]胺基}甲基）苯 基]-1H_咪唑_4-基}-1^正纈胺醯胺； N 2_[(2S)-6,8_ 一^氣-1，2,3,4-四氮奈·2_ 基]-Ν_{1-[2-(嗎 啉-4-基曱基）苯基]_1H_咪唑_4_基卜L-正纈胺醯胺； N_2_[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_四氫萘-2-基]-N-[l_(2_{[(2-嗎啉-4_基乙基）胺基]甲基}苯基）-iH-咪唑-4-基]-L-正纈 胺醯胺； N-2_[(2S)_6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-Ν-{1-[2_({[2-(2-氧代-1，3-氧氮雜環己烷-3-基）乙基]胺基}甲基）苯 基]-1H-咪唑-4-基}-1^正纈胺醯胺； N-(l-{2_[(雙環[1·1·1]戊-1-基胺基）甲基]苯基}-ΐΗ·咪 唑-4-基）-N_2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2·基]_L-正 纈胺醯胺； N_2-[(2S)-6,8_二氟-1，2,3,4_四氫萘-2-基]_Ν-[1-(2-{[(2-丙氧基乙基）胺基]甲基}苯基）-1Η-咪唑-4-基]-L-正纈胺醯 胺； N-2_[(2S)-6,8-二氣-1，2,3,4-四鼠奈-2·基]_Ν·{1_[2-({[(1-異丁醯基哌啶-3-基）甲基]胺基}甲基）苯基]-1Η-咪 113907.doc -69- 200804300 唑-4-基}-1^正纈胺醯胺； N-{l-[2-({[(lR，2R)-2-(苄氧基）環己基]胺基}甲基）苯 基]-1H-味嗤-4-基}-N-2_[(2S)_6,8-二氟 _1，2,3,4-四氫萘-2- 基]-L-正纈胺醯胺； N-2-[(2S)_6,8_二氟-1，2,3,4_四氫萘-2·基]-N-{l-[2-({[2- (二甲胺基）·2-氧代乙基]胺基}甲基）苯基]-lH-咪唑-4- 基}-L-正顯胺酿胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_四氫萘 _2_基]-Ν-{1_[2-(2,3- 二氫-1H-吲哚-1-基甲基）苯基]-1H-咪唑-4-基}·!^正纈胺 酸胺； &gt;^[1-(2-{[(2,4-二氟苯甲基）胺基]甲基}苯基）_111-咪唑 -4-基]-N_2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_四氫萘-2-基]-L-正纈 胺醯胺； N_2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 _2_ 基]_Ν_{1-[2-({|&gt; (2-氟笨氧基）乙基]胺基}甲基）苯基]_1H_咪唑_4_基}_^正 纈胺醯胺； N_U-[2-({[2-(二乙胺基）乙基]胺基}甲基）苯基]_ih_咪 口坐-4-基卜N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 _2_基]-L-正 綠胺醢胺； N_2_[(2S)_6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基]_Ν·{1-[2-({[2-(2-氧代-1，3-嘮唑烷-3-基）乙基]胺基}甲基）苯基]_1Η-咪唑 -4-基}·]^正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-Ν-{1-[2-({[2-(氣代咪α坐唆-1-基）乙基]胺基}甲基）苯基]-1 Η-味嗤-4 _ 113907.doc 200804300 基}-L-正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-N-{1_[2_({[2-(3-甲基比唑基）乙基]胺基}甲基）苯基]-iH_咪唑 -4-基}_1^正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2_ 基]_Ν_{1-[2-({[1-(羥甲基）戊基]胺基}甲基）苯基]-1H-咪唑-4-基}丄-正 纈胺醯胺； N-2_[(2S)-6,8_二氣-1，2,3,4-四氮蔡-2 -基]-N_[l-(2-{[(2_ 異丙氧基乙基）胺基]甲基}苯基）-1Η-咪唑-4-基]-L-正纈胺 醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2_ 基]_N-{1_[2_ ({[(lR)-l-(羥甲基）丙基]胺基}曱基）苯基]-1H-咪唑_4_ 基}-L-正纈胺醯胺； Ν-{1-[2-({[1-(4-氣苯甲基）-2 -經基乙基]胺基}甲基）苯 基]-1H-咪唑-4-基}-；^-2_[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2_ 基]正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8_ 二氟 _1，2,3,4_ 四氫萘-2-基]-Ν_{1-[2· ({[(1，3-二甲基u比咯啶_3_基）甲基]胺基}甲基）苯基]_1Η_咪 唑-4-基}-1^正纈胺醯胺； N-2-[(2S)_6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-小{1-[2-({[(1，3_二甲基η比咯啶-3-基）甲基]胺基}甲基）苯基]-1Η-咪 唑-4-基}-1^-正纈胺醯胺； N-(l-{2-[(4-乙醯基哌嗪-1-基）甲基]苯基}-ΐΗ-咪唑-4-基）-N-2-[(2S)-6,8_二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-L-正纈胺醯 113907.doc •71- 200804300 胺； Ν-{1-[2-({[(1-第三丁基-5-氧代吼咯啶_3基）甲基]胺 基}甲基）苯基]-m-味唾-4-基}_Ni[(2S)_6,8_二氟 -1，2,3,4-四氯蔡-2-基]-L-正線胺酿胺； &gt;1-2-[(28)-6,8-—氟-1，2,3,4-四氫萘_2_基]_^_[卜（2_{[(2_ 甲氧基乙基）胺基]甲基}苯基）-1Η-味唾哨-基卜^正纈胺醯 胺； N-2[(2S)-6,8—氟-l，2,3,4-四氫萘_2_基卜N_[l_(2_{[(2_ 乙氧基乙基）胺基]甲基}苯基）-1Η-咪唑基]-L-正纈胺醯 胺； &gt;1-2_[(2 8)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘_2-基]_1^{1_[2_({[2_ (二異丙胺基）乙基]胺基}曱基）苯基]-1Η “米唑_4_基}心正 纈胺醯胺； &gt;1-2_[(28)-6,8-一氟_1，2,3,4-四氫萘_2-基]&gt;^-{1_[2-({[3- (1Η-咪唑_1_基）丙基]胺基}曱基）苯基]_1Η•咪唑_4•基卜L_ 正纈胺醯胺； N-2_[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫萘-2_ 基]-Ν_{1_[2_ ({[(1S)-1_(經甲基）_2,2_二甲基丙基]胺基}曱基）苯 基]-1H-味嗤-4-基}-1^-正類胺醢胺； N-2-[(2S)-6,8_ 二氟 _l，2,3,4-四氫萘 _2_ 基]-&gt;1_{1-[2- ({[(1S)-1-甲基-2-(曱胺基）_2_氧代乙基]胺基}甲基）苯 基]_1Η-π米嗤-4-基}-1^-正纖胺醢胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫萘 _2_ 基]·Ν-{1-[2_ ({[2-(二甲胺基）-1-曱基乙基]胺基}甲基）苯基]-1Η_咪唑 113907.doc -72- 200804300 -4-*}_L_正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]_Ν·(1-{2-[(3-甲基-5,6-二氫[1，2,4]三唑并[4,3-ap比嗪-7(8Η)-基）曱基] 苯基}-1Η_味吐-4_基）-L-正顯胺酿胺； N-2-[(2S)-6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-Ν-{1-[2-({[(3_曱基-1，2,4-嘮二唑-5-基）曱基]胺基}曱基）苯基]·1Η-咪唑-4-基卜L-正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8_二氟 _1，2,3,4_四氫萘-2-基]-Ν_[1-(2-{[(2· 苯氧基乙基）胺基]甲基}苯基）_1Η -哺唾-4-基]-L -正顯胺酿 胺； N-2-[(2S)-6,8 - 一 亂-1，2,3,4-四鼠奈-2 -基]-N_[l-(2，{[甲 基（1-甲基吼咯啶-3-基）胺基]甲基}苯基）-1Η-咪唑-4-基]-L-正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8_ 二氟 _1，2,3,4_ 四氫萘-2-基]-N-[l-(2-{[(2,2,2-三氟乙基）胺基]甲基}苯基）_1H-咪唑-4·基]-L-正 纈胺醯胺； N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫萘-2-基]-N·{l-[2· ({[(lS，2S)-l-(羥甲基）-2-甲基丁基]胺基}甲基）苯基l·m-咪嗤-4-基}_!^正纈胺醯胺； N-2-[(2S)_6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫萘-2,基]-Ν-{1-[2- ({[2-(2-氧代n比咯啶_丨_基）乙基]胺基}甲基）苯基]·1H_咪唑 -4-基}-1正纈胺醯胺； n_2-[(2S)_6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫萘-2-基]-N-(l_{2-[(2,3 -二氫茚-2-基胺基）甲基]苯基}-iH_咪唑-4-113907.doc -73- 200804300 基）-L-正纈胺醯胺； Ν-{1-[2-({[2-(乙醯胺基）乙基]胺基}甲基）苯基]-1Η-咪 0坐-4_基}-N-2-[(2S)-6,8 -二敗-1，2,3,4 -四氫蔡-2 -基]-正 纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8 -二就-1，2,3,4-四氫秦-2-基]-N-{1-[2_({[2_ (二甲胺基）乙基]胺基}甲基）苯基]-1Η-咪唑-4-基卜L-正纈 胺醯胺； N-{l-[2-({[(lR)-l-苯曱基-2-羥基乙基]胺基}甲基）苯 基]-1H_ 咪唑-4-基}-N_2_[(2S)_6,8_二氟-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-L-正顯胺酿胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫萘-2-基]-N_[l-(2-{[(2-甲基環己基）胺基]甲基}苯基）·1Η-咪唑-4-基]-L-正纈胺醯 胺； N_2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫萘-2-基]_Ν·{1-[2-({[(lS)_l-(羥甲基）-2-甲基丙基]胺基}甲基）苯基]-1Η-咪 唑-4-基}-1^-正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]_Ν-{1-[2·(吡 咯啶-1-基甲基）苯基]-1Η-咪唑-4-基卜L-正纈胺醯胺； Ν-{1-[2-({[3-(苄氧基）-2·羥基丙基]胺基}曱基）苯 基]-1Η-咪唑 _4-基}_N-2·[(2S)·6,8-二氟l，2,3,4-四氫萘-2-基]-L_正纈胺醯胺； &gt;^2-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-^[-[1-(2_{[(2-羥基-3-苯氧基丙基）胺基]甲基}苯基）-ΐΗ-咪唑-4-基]-L-正纈胺醯胺； 113907.doc -74- 200804300 N-U-P-[(第三丁基胺基）甲基]苯基}-ih-咪唑-4_ 基）-N〜2〜-[(2S)-6,8-二氟_1，2,3,4_四氫萘-2_基]正纈胺 醯胺； N-2-[(2S)_6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-Ν-{1-[2_ ({[(5-甲基異嘮唑_3_基）甲基]胺基}曱基）苯基]_1H_咪唑 -4-基卜L-正纈胺醯胺； N-2-[(2S)_6,8·二氟 _1，2,3,4_ 四氫萘-2-基]_Ν-(1-{2- [({[(2R)-1-乙基π比咯啶-2-基]甲基}胺基）甲基]苯基}_1H_ 咪唑-4-基）-L_正#1胺醯胺； ^(1-{2_[({2-[丁基（曱基）胺基]乙基}胺基）甲基]苯 基}-111-咪唑-4-基）-&gt;^2_[(28)-6,8_二氟-1，2,3,4-四氫萘-2- 基]-L-正纈胺醯胺； N-(l-{2_[({2-[丁基（曱基）胺基]乙基}胺基）甲基]苯 基}-111_咪唑-4_基）-：^-2-[(23)_6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2- 基]-L-正綠胺醯胺； ^-2_[(28)-6,8-二氣-1，2,3,4-四氮茶-2-基]-^^-(1-{2-[(丙 -2-炔-1-基胺基）甲基]苯基}-ih-咪唑-4-基）-L-正纈胺醯 胺； N-2-[(2S)_6,8-二亂-1，2,3,4-四氮奈-2-基]-Ν-{1-[2_ ({[(3-乙基異噚唑-5-基）曱基]胺基}曱基）苯基]-1H·咪唑 -4-基卜L-正纈胺醯胺； 仏{1-[2-({[2-(二乙胺基）乙基](甲基）胺基}曱基）苯 基]-1Η_咪唑-4-基}-N_2-[(2S)-6,8-二氟-l，2,3,4_四氫萘-2-基l·L-正纈胺醯胺； 113907.doc •75- 200804300 N-[l-(2-{[(2_第三丁氧基乙基）胺基]甲基丨苯基 σ坐-4 -基]-N_2_[(2S)-6,8_ 二氟 _1，2,3,4-四氫萘-2-基]-L-正 纈胺醯胺； N_2-[(2S)-6,8_ 二氟-1，2,3,4_ 四氫萘—2-基]-Ν·(1-{2- [({[(2S)-1-乙基。比咯啶_2_基]曱基}胺基）甲基]苯基}-1Η· 咪唑-4-基）-L-正纈胺醯胺； 义2_[(28)-6,8-二氟_1，2,3,4-四氫萘-2_基]-&gt;1-{1-[2-({[1- (2,2-&gt;一甲基丙酿基）ϋ比洛咬-3-基]胺基}甲基）苯基]-1Η-米 吐-4-基} - 正綠胺醢胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_四氫萘-2_ 基]_Ν_{1-[2-({[1- (羥甲基）丁基]胺基}曱基）苯基]-1Η-咪唑-4-基}-L-正纈胺 醯胺； &gt;^-2_[(28)_6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]_：^_[1-(2_{[(1，1· 一氧離子基四氫- 3-ϋ塞吩基）胺基]甲基}苯基 基]_L_正纈胺醯胺； N-[l_(2-{[(lR)-i_環己基乙基]胺基}-l，i_二甲基-2_氧 代乙基）-1Η-咪唑-4-基]-N-2_[(2S)-6,8-二氟 q，2,3,4_ 四氫 萘-2-基]-L_正纈胺醯胺； 1^2-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4_四氫萘-2-基]七-{1-[1，1-二 曱基&quot;&quot;2 -氧代·2-(3-苯基°比洛唆-1-基）乙基]-1H- 口米唆-4-基}-L-正纈胺醯胺； N_2&quot;[(2S)-6,8-二氟-l，2,3,4_四氫萘-2-基]-N_[卜（1，l-二 甲基-2-{[(5-甲基-2-呋喃基）曱基]胺基}-2-氧代乙基）-lH-咪唑-4-基]-L·正纈胺醯胺； 113907.doc -76- 200804300 N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 基卜N-[^(2-((1- (甲氧基甲基）丙基]胺基二甲基氧代乙基^^-咪 唑_4_基]-L-正纈胺醯胺； 1^-2-[(28)-6,8-—氣-1，2,3,4-四氫萘_2_基]_^-[1-(2-{[1-(曱氧基甲基）丙基]胺基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基）_ih-口米 唑-4-基]-L_正纈胺醯胺； N-( 1 - {2-[(3,4- 一氟本甲基）胺基]-1，1_二曱基氧代乙 基}-111-咪唑-4-基）-&gt;^2-[(28)_6,8-二氟_1，2,3,4-四氫萘-2-基]-L-正纈胺醯胺； N-2_[(2S)_6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫萘-2-基]-N-(l-{2-[(4_ 氟苯甲基）胺基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}_1H-咪唑_4_ 基）-L_正纈胺醯胺； ^^2-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4_四氫萘_2-基]-^[-[1-(2-{[2- (2_呋喃基）乙基]胺基卜丨，1·二甲基-2-氧代乙基）-ih-咪嗤 -4-基]-L-正纈胺醯胺； N-U_{2-[苯甲基（乙基）胺基]-i，i-二甲基-2_氧代乙 基}_1H-咪嗤 _4_ 基）_N_2-[(2S)-6,8·二氟-1，2,3,4-四氫萘-2. 基]丄-正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_四氫萘 _2_基]-&gt;1-[1_(1，1_二 甲基-2-{甲基[2_gH-吼唑-1-基）乙基]胺基}_2_氧代乙 基）_1H_咪唑-4-基]-L-正纈胺醯胺； 1^[1-(2-{[(18)-1-環己基乙基]胺基}-1，1-二甲基_2_氧 代乙基）·1Η-咪唑 _4_基]_N-2-[(2S)_6,8-二氟-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-L-正纈胺醯胺； 113907.doc •77- 200804300 N-(l-{2-[(2,4-二氟苯曱基）胺基二甲基氧代乙 基}-1Η-咪嗤-4-基）-N-2-[(2S)-6,8-二氟-i，2,3,4-四氫萘-2- 基]-L-正纈胺醯胺； n_2_[(2S)-6,8-二氟]，2,3,4-四氫萘-2-基](卜{^^二 曱基-2-[曱基（2-0比咬-2-基乙基）胺基]-2-氧代乙基丨-iH-口米 唑-4-基）-L-正纈胺醯胺； ^^-2_[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4_四氫萘-2-基]_]^-[1-(2-{[(4-經基四氫-211-硫°比喃-4-基）曱基]胺基}乙基）_iH-味嗤-4-基]-L-正纈胺醯胺； N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-N_(1-{2-[(2-甲氧基-1-甲基乙基）胺基]乙基}-1Η-咪唑-4-基）-L-正纈胺 醯胺； N-2-[(2S)-6,8 -一氟 _1，2,3,4_ 四氧蔡 _2·基]1-{2-[(2_ 曱氧基小甲基乙基）胺基]乙基}-1Η-口米嗤_4_基）-L-正纈胺 醯胺； N-2-[(2S)_6,8-二氟-1，2,3,4·四氫萘-2-*]_Ν·(Μ2-[(3- 乙氧基丙基）胺基]乙基}·1Η-咪唑-4-基）-L-正纈胺醯胺； N-2_[(2S)-6,8-二氟-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-N-(l-{2-[(3- 曱氧基丙基）胺基]乙基卜1Η-咪唑-4-基）_L·正纈胺醯胺； &gt;^_2-[(28)-6,8_二氟_1，2,3,4-四氫萘-2-基卜&gt;^(1-{2-[(2- 異丙氧基乙基）胺基]乙基}·1Η_咪唑_4•基）_L_正纈胺醯 胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,354-四氫萘-2-基]-N-(l-{2-[(2-異丙氧基乙基）胺基]乙基卜1H-味ϋ坐-4-基正綠胺醢 113907.doc -78- 200804300 胺； N-2-[(2S)_6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-N-[l-(2-{[(2S)-四氫吱°南-2-基曱基]胺基}乙基米吐_4-基]-L-正顯胺 醯胺； N-2-[(2S)-6,8_二氟-1，2,3,4·四氫萘-2-基]_N-[1_(2-{[(2S)-四氫咬咕-2-基甲基]胺基}乙基）-iH-味。坐·4-基]-L-正顯胺 醯胺； &gt;1-[1-(2-{[(111)_1-環己基乙基]胺基}乙基）-111-咪唑-4-基]-N-2-[(2S)_6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-L-正纈胺醯 胺； N-2，[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫萘 _2_ 基]-N_(l_{2-[(3- 異丙氧基丙基）胺基]乙基ΜΗ-咪唑_4_基）_^正纈胺醯 胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-Ν-[1-(2_{[2·(甲 基硫）乙基]胺基}乙基）-1Η-咪嗤-4_基]_L-正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8_二氟 _1，2,3,4-四氫萘 _2_基]_Ν-(1-{2-[(四 鼠比喃_3_基曱基）胺基]乙基}_iH-味u坐_4_基）_l_正參頁 胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 _2_基]-N-[l-(2-{[(2R)_ 四氫呋喃-2-基甲基]胺基}乙基）_1H_咪唑·4_基]_乙_正纈胺 醯胺； N_2_[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫萘-2-基]-N-(1-{2_[(2_ 甲氧基乙基）胺基]乙基卜1H-咪唑-4-基）-1^正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫萘 _2_ 基邱七-⑴. 113907.doc -79- 200804300 [(28)-2-羥基丁基]吼咯啶-2-基}甲基）-111-咪唑-4-基]-1^ 正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-N-(1-{[1-(2,2-二甲基丙基）-3•羥基哌啶-3_基]甲基}-1Η-咪唑-4-基）正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8_ 二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-N-[1_({1-[(2S)-2-羥基丁基p比咯啶-2-基}甲基）_1H-咪唑-4_基卜L- 正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 _2·基]_Ν-{1-[2-({[(1，3-二甲基吼咯啶-3_基）甲基]胺基}曱基）-4,5-二氟苯 基]-1H-咪唑-4-基}-1^-正纈胺醯胺； 义（1-{2-[({2-[丁基（曱基）胺基]乙基}胺基）甲基]-4,5-二氟苯基}-1Η-咪唑-4-基）-N_2-[(2S)-6,8·二氟-1，2,3,4-四 鼠秦-2-基]-L -正類胺酿胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-Ν·{1·[1-(2,2_ 二甲基丙基）-2-氧代吡咯啶-3-基]-1Η-咪唑-4-基}-1^正纈 胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8·二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-N-(1-{(1S)-2-[(3-甲氧基丙基）胺基]-1 -曱基乙基} -1Η -哺σ坐-4 -基）-L · 正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘·2-基]-Ν·{1-[2-({[(1-羥基環己基）曱基]胺基}羰基）環丁基]-1Η-咪唑-4-基}-!^-正綠胺醢胺； Ν-Π-(2-{[(3,4_二氟苯甲基）胺基]羰基}環丁基）-1Η-咪 113907.doc -80- 200804300 唾-4_基]_N-2-[(2S)-6,8-二氟 4,2,3,4-四氫萘 _2-基]-L-正 纈胺醯胺； ^-2_[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘_2-基]_；^-(1-{2-[(2-甲基苯甲基）胺基]-2-氣代乙基哺唉_4_基）-L-正纈胺 醯胺； N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫萘-2-基]_N-(卜{2-氧代 _2-[(四氫-2H-。比喃-2-基曱基）胺基]乙基卜1H_咪唑4-基）-L-正纈胺醯胺； 义（1-{2_[(3,4-二氟苯甲基）胺基]-2_氧代乙基}_1]^咪唑 -4-基）-N-2_[(2S)-6,8-二氟-152,3,4_ 四氫萘 _2_ 基卜乙·正纈 胺醯胺； 乙基）-1忆 々、基]、L、 N-[l-(2-{[(lS)-l·環己基乙基]胺基}_2-氧代 口米唾 _4_ 基]-N-2-[(2S)-6,8_ 二氣-1，2,3,4-四氫英 正纈胺醯胺； 、[(4、 胺醯 N-2-[(2S)-6,8--一 氟-1，2,3,4-四氫蔡-2_基]·1 氟苯甲基）胺基]-2-氧代乙基} - 1H-味嗤-4-暮、τ 土尸乙、正均 胺； N_2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 _2_ (2-呋喃基）乙基]胺基}-2_氧代乙基）_1Η_ 纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8- ，—弋、四虱萘-2-基] 4. 基（2·。比唆-2-基乙基）胺基]-2-氧代乙基卜丨只、，[甲 基）_L_正纈胺醯胺； N_2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 L (2'U(5- 113907.doc -81 - 200804300 甲基-2-吱鳴基）甲基]胺基}-2-氧代乙基）_lH-味唑_4_ 基；正纈胺醯胺； N_(1-{2_[(2,4-二氟苯甲基）胺基]_2_氧代乙基卜咪喹 -4-基）-N_2_[(2S)-6,8-二氟四氫萘_2_基]_l_正纈 胺醯胺； N-n-p-UdR)-!-環己基乙基]胺基卜2_氧代乙基）_1Η· 咪唑-4-基]-N-2-[(2S)-6,8-二氟-四氫萘 _2_基]_L- 正、纈胺醯胺； 〜-2-[(28)-6,8-—氟-1，2,3,4_四氫萘-2-基]_]^_[1-(2-氧代 2 {[(2R)-四氫咬喃-2_基甲基]胺基}乙基 基]-L_正纈胺醯胺； 〜_(1-{2-[苯曱基（乙基）胺基]_2-氧代乙基}_1仏味。坐-4_ 基）-N-2-[(2S)-6,8_二氟-1，2,3,4-四氫萘 _2-基]_l-正纈胺醯 胺； ^^-2_[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2_基]-]^_{1-[1-(四 氫-2H-吼喃-4-基甲基）氮雜環丁烧_3_基]-1H-咪唑-4-基卜L·正纈胺醯胺； 1&quot;1_2-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]_&gt;1-[1_({(28)_ l-[(2S)-2-羥基丙基]氮雜環丁烷_2-基}甲基）-lH-咪唑-4-基]-L-正纈胺醯胺； N_2_[(2S)-6,8,二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-Ν-{1-[2· ({[1-(三氟乙醯基）。比咯啶_3_基]胺基}甲基）苯基]_1Η_咪 吐-心基}-!^正纈胺醯胺； N_2_[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4-四氫萘-2-基]-Ν-{1-[2-({[1· 113907.doc -82· 200804300 (2,2,2-三氟乙基）批咯啶-3-基]胺基}甲基）苯基]-1H-咪唑 -4-基卜L-正纈胺醯胺； N_2-[(2S)_6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-Ν-(1·{2_[(3-甲氧基丙基）胺基]-1-甲基-2_氧代乙基}-ΐΗ-咪唑-4-基）_L-正纈胺醯胺； N-2_[(2S)-6,8 -二亂-1，2,3,4·四氣蔡-2 -基][(四 氫-2Η_吡喃—4-基胺基）甲基]苯基}-1Η-咪唑-4-基）-L-正纈 胺醯胺； &gt;^2_[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2_基]-&gt;^-[1_(2-{[4_ (2,2,2-三氟乙基）略嗓-1-基]甲基}苯基）-1只_口米〇坐-4-基]-L-正纈胺醯胺； &gt;^2_[(28)_6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2_基]-&gt;^[1_(2_{[4- (三氟乙醯基）哌嗪-1-基]甲基}苯基）-1Η_咪唑-4_基]-L-正 纈胺醯胺； N-2_[(2S)-6,8-二氟]，2,3,4-四氫萘-2-基]_N-(1-{(1S)_ 2_[(2·甲氧基乙基）胺基]-1-甲基乙基}-1札咪唑_4_基）-L· 正纈胺醯胺； N-2_[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_ 四氫萘-2·基]_N-{l-[(is)- 1-甲基-2_{曱基[(1-甲基Η-η比嗅-4-基）甲基]胺基}乙 基]-1Η-咪唑-4-基}-1^_正纈胺醯胺； 1^-2-[(28)_6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-]^-{1-[(18)-1-甲基-2_(5 -氧代-14-一氮呼-1-基）乙基]-1Η-味嗤_4_ 基}-L-正纈胺醯胺； N-2，[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-N-{1_[(1S)_ 113907.doc -83- 200804300 1 -甲基-2 · {甲基[2 _ (1Η -σ比吐-4 -基）乙基]胺基}乙基]-1Η -咪唑-4-基}-1^-正纈胺醯胺； Ν-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-N-(1-{(1S)-2-[(3-乙氧基-2-羥基丙基）胺基l·卜甲基乙基}-1Η-咪唑-4-基）-L-正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2_ 基]-N-(卜{(lS)-2-[(2-甲氧基-1-甲基 乙基）胺基]-1-甲基乙 基}-111-咪唑-4- 基）正纈胺醯胺； N-2_[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4-四氫萘-2-S]_N-{1-[(1S)-2-{[(18)-2-曱氧基-1-甲基乙基]胺基}-1-甲基乙基]-111-咪 唑_4-基}_1^-正纈胺醯胺； N_2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫萘 _2_ 基]-N-{1-[(1S)_ 1-曱基-2-{甲基[(1-曱基-1H-咪唑-2-基）甲基]胺基}乙 基]-1H-咪唑-4-基}_1^正纈胺醯胺； ：^-2-[(28)_6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-；^-{1-[2-({[1· (三氟乙酸基）旅唆-4-基]胺基}甲基）苯基]嗤_4_ 基}-L-正纈胺醯胺； ]^_2-[(28)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘_2_基]七-[1-(2-{[(1- 羥基環戊基）甲基]胺基}-1，1-二甲基-2·氧代乙基）_1H^米 ύ坐-4-基]-L-正顯胺酿胺； N-2-[(2S)_6,8-二氟·1，2,3,4-四氫萘-2-基]-N_(l-{2-[4- (2-甲氧基乙氧基）旅唆_1_基]-ΐ，ι_二甲基_2_氧代乙 基}-111-咪唑·4-基）-L-正纈胺醯胺； 1&lt;[_2-[(2 8)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘_2-基]-]^_[1_(2-{[(1- 113907.doc -84 - 200804300 羥基環丁基）曱基]胺基，卜二甲基_2_氧代乙基）_1H-咪 嗤-4-基]正綠胺醯胺； &gt;1，2-[(28)-6,8-二氟_152,3,4_四氫萘-2-基]-：^_(1-{2_[(2· 羥基-2_苯基丙基）（甲基）胺基]-i5l_二甲基-2_氧代乙 基}_111·咪唑-4_基）-1^_正纈胺醯胺； 1^-2-[(28)-6,8-二氟_152,3,4-四氫萘_2-基]-1^[1-(2-{[(1· 羥基環戊基）甲基]胺基}-1_甲基-2-氧代乙咪唑_4_ 基]-L-正顯胺醢胺； N-2_[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4_四氫萘 _2-基]-N-[卜(2-{[(1- 經基環丁基）甲基]胺基}-1_甲基-2-氧代乙基味嗤·4_ 基]-L-正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8-二氟 _1，2,3,4-四氫萘 _2-基]-N-(l-{2-[(2- 羥基-2·苯基丙基）（甲基）胺基]·1-甲基_2_氧代乙基}-1Η-咪唑-4-基）-L-正纈胺醯胺； N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 _2·基]-Ν-(1-{1-曱基 _2_氧代-2_[(四氫-1Η_σ比洛畊-7a(5H)_基甲基）胺基]乙 基}-111-咪唑-4-基）-L-正纈胺醯胺； N-2-[(2S)-6,8 -二氟-1，2,3,4-四氫萘 _2_ 基]-N-(l_{2-[2_ (2-經基乙基）旅咬-1-基]-1-曱基-2-氧代乙基卜iH-咪n坐_4_ 基）-L-正纈胺醯胺； &gt;^2-[(28)_6,8-二氟-1，2,3,4_四氫萘_2-基]-&gt;^{1-[1-({[1- (曱氧基甲基）丙基]胺基}幾基）丙基]口米嗤-4-基}-1^-正 纈胺醯胺； N-2_[(2S)_6,8-二氟-1，2,3,4_ 四氫蔡 _2_ 基]-N-{1-[1- 113907.doc -85- 200804300 ({[1-(甲氧基甲基）丙基]胺基}甲基）丙基]-111_咪唑-4-基}-1^正纈胺醯胺； N_2_[(2S)_6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-N_{1-[(1S，2S)-2-{[(2-嗎啉-4-基乙基）胺基]羰基}環丁基卜1H-咪唑-4-基}-1^正纈胺醯胺； N-2_[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-N-{1-[(1R，2R)-2-({[1-(曱氧基甲基）丙基]胺基}羰基）環丁基]-111-咪唑-4-基}_1^正纈胺醯胺； N-{1-[(1-苯甲基-4-乙基氮雜環丁烷-2-基）甲基]-1H-咪 σ坐-4-基}_N_2_[(2S)-6,8-二氟·1，2,3,4-四氫萘-2-基]-L-正 纈胺醯胺； N_2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2_基]_Ν_{1-[1_({[(1-經基環丁基）甲基]胺基}幾基）丙基]-1 Η-咪嗤-4_基} -L-正 纈胺醯胺； 义{1-[(4-苯甲基嗎啉_3-基）甲基]-111-咪唑-4-基}-；^-2· [(28)_6,8-二敦-1，2,3,4-四氫萘_2-基]-1^_正顯胺醯胺； 义（1-{[4-(環丙基甲基）嗎啉-3-基]甲基}_111-咪唑-4-基）-N_2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘 _2_基]_L-正纈胺醯 胺； N-2-[(2S)-6,8--氣-1，2,3,4-四氮蔡-2_基]-N-(l-{ 1-[(二 甲胺基）甲基]環丙基}-1Η-咪唑-4-基）-L-正纈胺醯胺； &gt;1-{1-[(4-苯曱基嗎啉-2-基）甲基]-111_咪唑-4-基}-&gt;^2-[(2S)-6,8-二氟-1，2,3,4-四氫萘-2-基]正纈胺醯胺； N-2，[(2S)-6,8·二氟-1，2,3,4_ 四氫萘-2-基]_N_(1-{1-[(異 113907.doc •86- 200804300 内妝基）甲基]環丙基}-1Η_咪 與其醫藥上可接受之鹽 14·種w藥組合物，其係用於治療哺乳動物之選自下列組 j群中之疾病或病症：阿茲海默氏症、出現澱粉狀蛋白 貝病變之遺傳性腦部出血、腦部澱粉狀蛋白質血管病、 蛋白病毒媒介之疾病、包涵體肌炎、中風、多發性硬化、 頭部創傷、中度認知力受損與唐氏症候群，其包含抑制 Αβ-肽產生或治療此等疾病或病症有效量之如請求項1之 化合物’與醫藥上可接受之载劑。 ' 15,種醫藥組合物’其係用於治療•動物之選自下列組 :群了之疾病或病症：阿兹海默氏症、出現澱粉狀蛋白 貝病k之遇傳性腦部出血、腦部澱粉狀蛋白質血管病、 ==媒介之疾病、包涵體肌炎、中風、多發性硬化、 員口P創^、中度認知力受損盥 Αβ ^ “ 力又才貝與唐氏症候群，其包含抑制 化人鉍 療此等疾病或病症有效量之如請求項7之 化5物，與醫藥上可接受之載劑。 %:種如請求項i之化合物於製造藥物之用途 療哺乳動物之選自下列組成群中之疾病或广 現殿粉狀蛋白質病變之遺傳性腦部出血、腦 核粉狀蛋白質血管病、蛋 細 肌炎、中風、夕旅从 f系&quot;之疾病、包涵體 與唐氏症候群Γ:中二::：部創傷、中度認知力受損 療此等疾病L症合物可有效抑制修狀產生或治 m如請之化合物於製造藥物之用途’其係用於治 113907.doc -87- 200804300 18. 19. 療哺乳動物之選自下 ^ &amp; 卜夕J、、且成群中之疾病或病症··阿茲海 /氏症、出現殿粉狀蛋白曾 、 食曰負病變之遺傳性腦部出血、.腦 p :又叙狀蛋白質血管病、蛋白病毒媒介之疾病、包涵體 :炎、令風、多發性硬化、頭部創傷、中度認知力受損 厂唐々氏症候群，其中該化合物可有效抑制♦狀產生或治 療此專疾病或病症。 一種醫藥組合物，1#用 ; &gt;σ療與Notch訊號途徑之調控 有關之疾病或病症，1包合 八 3如清求項1之式I化合物，或其 醫藥上可接受之鹽。 一種酉樂組合物，盆将用 仿、用於治療與Notch訊號途徑之調控 有關之疾病或病症，豆句^ 3如请求項7之式I化合物，或其 醫藥上可接受之鹽。 113907.doc -88- 200804300 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    113907.doc
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