BRPI0616238A2 - processo para a produÇço de amidas - Google Patents

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BRPI0616238A2
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Giordano Fanny
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George Neil
Jones Ian
Bonnett Paul
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Abstract

PROCESSO PARA A PRODUÇçO DE AMIDAS. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula I (I), onde R~ 1~ e R~ 2~ são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C~ 1~-C~ 5~alquil e R~ 3~ é CF~ 3~ ou CF~ 2~H, por a) reação de um composto de fórmula II (II), onde R~ 1~ e R~ 2~ são como definidos para a fórmula I, com pelo menos um agente redutor para formar um composto de fórmula III (III), onde R~ 1~ e R~ 2~ são como definidos para a fórmula I, e b) reação desse composto com pelo menos um agente redutor para formar um composto de fórmula IV onde R~ 1~ e R~ 2~ são como definidos para a fórmula I, e (c) reação desse composto com um composto de fórmula V (V) onde Q é cloro, flúor, bromo, iodo, hidróxi ou C~ 1~-C~ 6~alcóxi e R~ 3~ é como definido para a fórmula I, para formar o composto de fórmula I; e a novos intermediários para uso nesse processo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PRODUÇÃO DE AMIDAS".
A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçãode benzonorbornen-5-il-amidas do ácido pirazolil-4-carboxílico e também anovos intermediários para uso neste processo. A presente invenção refere-se ainda a uma nova modificação de cristais da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahi-dro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, composições compreendendo a mesma e ao uso damesma no controle de infestação por fungo em plantas cultivadas.
Benzonorbornen-5-il-amidas do ácido pirazolil-4-carboxílico, porexemplo (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida doácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, são fungicidas valio-sos, tais como estão descrito, por exemplo, no documento WO 04/035589.
O documento WO 04/035589 descreve um processo para a pre-paração de benzonorbornen-5-il-amidas do ácido pirazolil-4-carboxílico (videEsquema 1):
Esquema 1:
<formula>formula see original document page 2</formula>
De acordo com o documento WO 04/035589, um 3-nitro-dehi-drobenzeno gerado, por exemplo, a partir de ácidos 6-nitro-antralínicos defórmula (A) onde R2 e R3 podem ser, inter alia, hidrogênio, é primeiro reagi-do em uma reação de Diels-Alder com um 1,4-dieno cíclico de fórmula (B)onde R4, R5, R6 and R7 podem ser, inter alia, hidrogênio e Y pode ser, interalia, -CH((I)-C3H7)-, para formar um composto de 5-nitro-benzonorborna-dieno de fórmula (C). Subsequente redução catalítica em condições tradi-cionais (por exemplo, Ra/Ni ou Pd/C) em um solvente (por exemplo, meta-nol) reduz tanto o grupo nitro quanto a ligação dupla endocíclica na posição2,3 e produz um 5-amino-benzonorborneno de fórmula (D). O 5-amino-benzonorborneno de fórmula (D) pode ser então reagido com um derivadotipo ácido de fórmula (E), onde Het pode ser, inter alia, um anel pirazol subs-tituído e Q é cloro, flúor, bromo ou hidróxi, em um solvente (por exemplo,diclorometano), para formar uma benzonorbornen-5-il-amida do ácido pira-zolil-4-carboxílico de fórmula (F).
A reação com compostos de fórmula (E) onde Q é cloro, flúor oubromo ocorre, por exemplo, na presença de uma base (por exemplo, trieti-lamina).
Os compostos de fórmula (F) também podem ser obtidos porreação do 5-amino-benzonorborneno de fórmula (D) com um derivado tipoácido de fórmula (E) onde Het é como definido acima e Q é hidróxi na pre-sença de um agente ativador de ácido (por exemplo, cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico) na presença de 2 equivalentes de base.
Neste procedimento de síntese, na presença de benzonorbor-nen-5-il-amidas do ácido pirazolil-4-carboxílico 9-monosubstituído formam-se uma pluralidade de regioisômeros. Na preparação, por exemplo, da ben-zonorbornen-5-il-amida do ácido pirazolil-4-carboxílico de fórmula (F) ondeR4, R5, R6 e R7 são hidrogênio e Y é -CH((I)-C3H7)-, os cinco regioisômerosa seguir são formados no estágio da reação de Diels-Alder para formar ocomposto 5-nitro-benzonorbornadieno de fórmula (C):
<formula>formula see original document page 3</formula>No processo de preparação descrito, o regioisômero 9-monossubsti-tuído (IA) é obtido apenas com baixo rendimento.
A separação dos regioisômeros e/ou a separação das formasestereoisoméricas pode ser realizada no estado dos compostos de nitro-benzonorbornadieno de fórmula (C)1 dos 5-amino-benzonorbornenos defórmula (D) ou das benzonorbornen-5-il-amidas do ácido pirazolil-4-carboxílico de fórmula (F) e geralmente é efetuada usada métodos usuais,tais como, por exemplo, cristalização fracionada, destilação fracionada ouusando métodos cromatográficos.
Tendo em vista o baixo rendimento do regioisômero 9-substi-tuído, tal procedimento de reação não é adequado para a preparação, espe-cialmente em grande escala, de benzonorbornen-5-il-amidas do ácido pira-zolil-4-carboxílico 9-substituídas de fórmula (F).
Constitui portanto o objetivo da presente invenção fornecer umprocesso para a preparação de benzonorbornen-5-il-amidas do ácido pirazo-lil-4-carboxílico 9-monossubstituídas que possibilita que esses compostossejam preparados de uma maneira economicamente vantajosa com altosrendimentos e com boa qualidade.
A presente invenção por conseguinte refere-se a um processopara a preparação de compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde Ri e Ffe são cada um independentemente do outro hidrogênio ou CrC5alquil e R3 é CF3 ou CF2H, que compreende
a) reagir um composto de fórmula Il<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I, com pelo menos um a-gente redutor para formar um composto de fórmula III
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I; e
(b) reagir esse composto com pelo menos um agente redutorpara formar um composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I; e
(c) converter esse composto no composto de fórmula I por rea-ção com um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde Q é cloro, flúor, bromo, iodo, hidróxi ou CrC6alcóxi e R3 é como defini-do para a fórmula I.
Os grupos alquil nas definições dos substituintes podem ser decadeia reta ou ramificada e são, por exemplo, metil (CH3)1 etil (C2H5), n-propil (Ii-C3H7), isopropil (i-C3H7), n-butil (n-C4H9), sec-butil (Sec-C4H9), iso-butil (I-C4H9), ter-butil (Jer-C4Hg) e pentil assim como os isômeros ramifica-dos dos mesmos.
Os grupos alcóxi nas definições dos substituintes podem ser decadeia reta ou ramificada e são, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, isobutóxi, ter-butóxi, pentilóxi e hexilóxi e tam-bém os isômeros ramificados de pentilóxi e hexilóxi.
Benzonorbornenos do ácido pirazolil-4-carboxílico 9-monossubstituídos de fórmula I são moléculas quirais e podem ocorrer emvárias formas estereoisoméricas. Eles estão mostrados como enantiômerosde fórmulas h, In, Im e liv:
<formula>formula see original document page 6</formula>
and
onde Ri, R2 e R3 são como definidos para a fórmula I. O processo de acor-do com a invenção inclui a preparação dessas formas estereoisoméricas defórmulas h, In, Im e Iiv e a preparação de misturas dessas formas estereoi-soméricas em qualquer proporção.
No contexto da presente invenção, fica entendido que os com-postos de fórmula Ia (syn)<formula>formula see original document page 7</formula>
onde Ri, R2 e R3 são como definidos para a fórmula I, são compostos defórmula h; compostos de fórmula In; ou uma mistura, em qualquer proporção,de compostos de fórmula h e compostos de fórmula lu.
No contexto da presente invenção, fica entendido que os com-postos de fórmula Ia (syn) são, de preferência, uma mistura racêmica decompostos de fórmula h e compostos de fórmula In.
No contexto da presente invenção, fica entendido que os com-postos de fórmula Ib (anti)(Ib, anti),
onde Ri, R2 e R3 são como definidos para a fórmula I, são compostos defórmula Im; compostos de fórmula hv; ou uma mistura, em qualquer propor-ção, de compostos de fórmula Im e compostos de fórmula Iiv-
No contexto da presente invenção, fica entendido que os com-postos de fórmula Ib (anti) são, de preferência, uma mistura racêmica decompostos de fórmula Im e compostos de fórmula hv.
Os compostos de fórmula IV podem ocorrer em várias formasestereoisoméricas, que são representadas pelas fórmulas IV|, IVn, IVm e IViv:<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I. O processo de acordocom a invenção inclui a preparação das formas estereoisoméricas de fórmu-las IVi, IVii, IViii e IViv e a preparação de misturas dessas formas estereoi-soméricas em qualquer proporção.
No contexto da presente invenção, fica entendido que os com-postos de fórmula IVa (syn)
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I, são compostos de fórmu-la IVi; compostos de fórmula IVii; ou uma mistura, em qualquer proporção,de compostos de fórmula IVi e compostos de fórmula IVii.
No contexto da presente invenção, fica entendido que os com-postos de fórmula IVa (syn) são, de preferência, uma mistura racêmica decompostos de fórmula IVt e compostos de fórmula IVn.
No contexto da presente invenção, fica entendido que os com-postos de fórmula IVb (anti)<formula>formula see original document page 9</formula>
onde Ri and R2 são como definidos para a fórmula I, são compostos de fór-mula !Viu; compostos de fórmula IV|V; ou uma mistura, em qualquer propor-ção, de compostos de fórmula IVm e compostos de fórmula IV|V.
No contexto da presente invenção, fica entendido que os com-postos de fórmula IVb (anti) são, de preferência, uma mistura racêmica decompostos de fórmula IVm e compostos de fórmula IV|V.
No contexto da presente invenção, fica entendido que uma "mis-tura racêmica" de dois enantiômeros é uma mistura dos dois enantiômerosem uma proporção substancialmente igual a 1:1.
O processo de acordo com a invenção é especialmente ade-quado para a preparação de compostos de fórmula I onde Ri e R2 são metil.
O processo de acordo com a invenção é muito especialmenteadequado para a preparação de compostos de fórmula I onde Ri e R2 sãometil e R3 é GF2H.
No processo de acordo com a invenção, dá-se preferência aouso de compostos de fórmula Il onde R1 e R2 são metil.
No processo de acordo com a invenção, dá-se preferência aouso de compostos de fórmula Ill onde Ri e R2 são metil.
No processo de acordo com a invenção, dá-se preferência aouso de compostos de fórmula IV onde Ri e R2 são metil.Etapa processual a):
Em uma modalidade da presente invenção, usa-se um únicoagente redutor na etapa processual a).
Um agente redutor adequado para a etapa processual a) é, porexemplo, hidrogênio na presença de um catalisador metálico.
Quantidades adequadas de agente redutor para uso na etapaprocessual a) nessa modalidade da invenção são, por exemplo, até 4 equi-valentes, dando-se preferência a 4 equivalentes para essa reação.A etapa processual a) é de preferência realizada em um recipi-ente fechado.
Em uma modalidade do processo de acordo com a invenção naqual a etapa processual ã) é realizada em um recipiente fechado, um exces-so de hidrogênio é, por exemplo, introduzido na mistura reacional na qual ocatalisador metálica já está presente. O consumo de hidrogênio é entãomonitorado durante o curto do tempo de reação. Nessa modalidade do pro-cesso de acordo com a invenção, a reação é de preferência interrompidaquando a quantidade desejada de hidrogênio já foi consumida.
Catalisadores metálicos adequados são, por exemplo, catalisa-dores à base de platina, tais como, por exemplo, catalisadores à base deplatina/carbono ou PtO2; catalisadores à base de paládio, tais como, por e-xemplo, Pd/C; catalisadores à base de ródio, tais como, por exemplo, Rh/C,RIVAI2O3 ou Rh2Oa; catalisadores à base de níquel, tais como, por exemplo,níquel de Raney; ou catalisadores à base de irídio, tais como, por exemplo,Ir(COD)Py(Pcy); e misturas dos mesmos. Dá-se preferência a catalisadoresà base de platina, catalisadores à base de paládio, catalisadores à base deródio ou catalisadores à base de níquel; dá-se preferência especial a catali-sadores à base de paládio, catalisadores à base de ródio ou catalisadores àbase de níquel; e dá-se preferência muito especial a Pd/C, Rh/C ou níquelde Raney.
Quantidades adequadas de catalisador metálico para essa rea-ção variam, por exemplo, de 0,001 a 0,5 equivalente, especialmente de 0,01a 0,1 equivalente.
Essa reação é de preferência realizada na presença de um sol-vente inerte. Solventes adequados são, por exemplo, álcoois, tais como meta-nol, etanol, propanol ou isopropanol, ou solventes apróticos, tais como tetrahi-drofurano, éter fer-butil metílico, dioxano, tolueno ou etil acetato, e misturas dosmesmos. Dá-se preferência especial a tetrahidrofurano ou metanol.
As temperatura geralmente variam de -40°C a 80°C, dando-sepreferência a uma faixa de -20°C a 50°C e preferência especial a uma faixade O0C a 30°C. Em uma modalidade, as temperaturas variam em uma faixade 20 a 30°C.
A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressãoelevada, dando-se preferência à pressão atmosférica ou a uma pressão ele-vada de até 6 bar e dando-se preferência especial à pressão atmosférica.
O tempo de reação para essa reação geralmente vaia de 1 a 60horas, de preferência de 1 a 6 horas.
Em uma outra modalidade da presente invenção (variante deprocesso a2), mais de um agente redutor é usado na etapa processual a).Dá-se preferência ao uso de dois agentes redutores diferentes em subeta-pas sucessivas do processo de redução total. Os intermediários obtidos naprimeira subetapa podem ser isolados por escolha de condições de reaçãoadequadas e podem ser então usados na segunda subetapa para formarcompostos de fórmula III.Variante de processo (a2), primeira subetapa:
Um agente redutor adequado para a variante de processo (a2),primeira subetapa, é, por exemplo, ferro, estanho ou zinco elemental napresença de um ácido. Um agente redutor para o qual se dá preferênciaespecial é o ferro elemental na presença de um ácido.
Em uma modalidade da variante de processo (a2), primeira sub-etapa, um composto de fórmula II
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I, é reagido com ferro ele-mental na presença de um ácido para formar um composto de fórmula IIAonde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I. Os compostos de fórmu-la IIA podem ser isolados por escolha de condições de reação adequadas esão então usados na segunda subetapa da variante de processo (a2).
Os compostos de fórmula IIA também podem ser usados nasegunda subetapa da variante de processo (a2) diretamente, sem que se-jam isolados.
Quantidades adequadas de ferro para a primeira subetapa davariante de processo (a2) são, por exemplo, pelo menos 5 equivalentes; depreferência, de 5 a 10 equivalentes são usados para essa reação.
Ácidos adequados são, por exemplo, ácidos orgânicos, tais co-mo, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiônico; ou áci-dos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico.Dá-se preferência a ácidos orgânicos e dá-se preferência especial ao ácidoacético.
A reação é de preferência realizada na presença de um solventeinerte. Solventes adequados são, por exemplo, água; álcoois, tais comometanol, etanol, propanol ou isopropanol; ou solventes apróticos, tais comotetrahidrofurano, éter fer-butil metílico, dioxano, tolueno ou etil acetato; emisturas dos mesmos; álcoois são especialmente preferidos.
As temperaturas geralmente variam de O0C a 120°C, dando-sepreferência a uma faixa de O0C a 100°C e preferência especial a uma faixade 20°C a 60°C. Em uma modalidade, as temperaturas variam em uma fai-xa de 20a 30°C.
A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressãoelevada.
O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 60horas, de preferência de 1 a 6 horas.Variante de processo (a2), segunda subetapa:
Na segunda subetapa da variante de processo (a2), os compos-tos formados na primeira subetapa são reagidos com um outro agente redu-tor, que é diferente do agente redutor da primeira subetapa, para formarcompostos de fórmula III.Agentes redutores adequados para a segunda subetapa da va-riante de processo (a2) são os agentes redutores mencionados para a etapaprocessual a).
Quantidades adequadas de agente redutor para a segunda sub-etapa da variante de processo (a2) são, por exemplo, até 2 equivalentes; depreferência, são usados 2 equivalentes para essa reação.
A segunda subetapa da variante de processo (a2) é de prefe-rência realizada em um recipiente fechado.
Em uma modalidade do processo de acordo com a invenção, naqual a segunda subetapa da variante de processo (a2) é realizada em umrecipiente fechado, um excesso de hidrogênio é, por exemplo, introduzidona mistura reacional na qual o catalisador metálico já está presente. O con-sumo de hidrogênio é então monitorado durante o curso do tempo de rea-ção. Nessa modalidade do processo de acordo com a invenção, a reação éde preferência interrompida quando a quantidade de hidrogênio desejada jáfoi consumida.
Catalisadores metálicos adequados são, por exemplo, catalisa-dores à base de platina, tais como, por exemplo, catalisadores à base deplatina/carbono ou Pt02; catalisadores à base de paládio, tais como, por e-xemplo, Pd/C; catalisadores à base de ródio, tais como, por exemplo, Rh/C,Rh/AI203 ou Rh2Oe; catalisadores à base de níquel, tais como, por exemplo,níquel de Raney; ou catalisadores à base de irídio, tais como, por exemplo,Ir(COD)Py(Pcy); e misturas dos mesmos. Dá-se preferência a catalisadoresà base de platina, catalisadores à base de paládio, catalisadores à base deródio ou catalisadores à base de níquel; dá-se preferência especial a catali-sadores à base de paládio, catalisadores à base de ródio ou catalisadores àbase de níquel; e dá-se preferência muito especial a Pd/C, Rh/C ou níquelde Raney.
Quantidades adequadas de catalisador metálico para essa rea-ção variam, por exemplo, de 0,001 a 0,5 equivalente, especialmente de 0,01a 0,1 equivalente.
A reação é de preferência realizada na presença de um solventeinerte. Solventes adequados são, por exemplo, álcoois, tais como metanol,etanol, propanol ou isopropanol, ou solventes apróticos, tais como tetrahi-drofurano, éter ter-butil metílico, dioxano, tolueno ou etil acetato, e misturasdos mesmos. Dá-se preferência especial a tetrahidrofurano ou metanol.
As temperaturas geralmente variam de -40°C a 80°C, dando-sepreferência a uma faixa de -20°C a 50°C e preferência especial a uma faixade O0C a 30°C. Em uma modalidade, as temperaturas variam em uma faixade 20°C a 30°C.
A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressãoelevada, dando-se preferência à pressão atmosférica ou a uma pressão ele-vada de até 6 bar e dando-se preferência especial à pressão atmosférica.
O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 60horas, de preferência de 1 a 6 horas.
Os compostos de fórmula Il podem ser preparados, por exem-pio, por meio da seqüência reacional a seguir (vide Esquema 2):Esquema 2:
9-Alquilideno-5-nitro-benzonorbornadienos de fórmula II, onde Ri e R2 sãocomo definidos para a fórmula I, podem ser preparados por meio de umaadição de Diels-Alder de um hidrobenzeno de fórmula B gerado in situ [pre-parado, por exemplo, a partir do ácido 6-nitro-antranílico (composto de fór-mula A)] por diazotização com um nitrito de Ci.8alquil, tal como, por exem-plo, nitrito de iso-amil, nitrito de ter-amil, nitrito de π-amil ou nitrito de ter-butil, como descrito em L.Paquette et al., J. Amer. Chem. Soe. 99, 3734(1977), ou a partir de outros precursores adequados [vide H. Pellissier et ai,Tetrahedron, 59, 701 (2003), R. Muneyuki & H. Tanida, J. Org. Chem. 31,1988 (1966)], para dar um fulveno de fórmula C, onde R1 e R2 são comodefinidos para a fórmula I. Essa reação pode ser realizada por analogiacom: R. Muneyuki & Η. Tanida1 J. Org. Chem. 31, 1988 (1966), P. Knochelet al., Angew. Chem. 116, 4464 (2004), J.W. Coe et al., Organic Letters 6,1589 (2004), L. Paquette et al, J. Amer. Chem. Soe. 99, 3734 (1977), R.N.Warrener et al., Molecules, 6, 353 (2001) e R.N. Warrener et al., Molecules,6, 194 (2001).
Solventes apróticos adequados para essa etapa são, por exem-plo, éter dietíEico, éter butil metílico, etil acetato, diclorometano, acetona, te-trahidrofurano, tolueno, 2-butanona ou dimetoxietano. Temperaturas de rea-ção adequadas variam da temperatura ambiente a 100°C, de preferência de35°C a 80°C.
Os fulvenos de fórmula C podem ser preparados de acordo comou de maneira análoga a: M. Neuenschwander et al., Helv. Chim. Acta, 54,1037 (1971), ibid 48, 955 (1965), R.D. Little et al., J. Org. Chem. 49, 1849(1984), I. Erden et ai, J. Org. Chem. 60, 813 (1995), S. Collins et a!., J. Org.Chem. 55, 3395 (1990), J. Thiele, Chem. Ber. 33, 666 (1900) e Liebigs Ann.Chem. 1, 348 (1906).Fulvenos da fórmula geral (C)
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, podem ser preparadospela reação de ciclopenta-1,3-dieno com um composto de fórmula (F)
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I, na presença de uma ba-se.
A reação para a preparação de compostos de fórmula (C) é depreferência realizada na presença de um solvente inerte. Solventes adequa-dos são, por exemplo, dimetilformamida; dimetil sulfóxido; N-metil-2-pirrolidona; éteres, tais como, por exemplo, tetrahidrofurano, éter ter-butilmetílico, éter dietílico, éter butil metílico, dimetoxietano; álcoois, tais como,por exemplo, Ci-Ci0álcoois, tais como, por exemplo, metanol ou etanol; ousolventes aromáticos, tais como, por exemplo, tolueno, xileno ou dicloroben-zeno.
Bases adequadas são, por exemplo, bases de amina, tais como,por exemplo, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina ou piperidina; alcanolatos,tais como, por exemplo, metanolato de sódio ou etanolato de sódio, ou hi-dróxidos, tais como, por exemplo, KOH ou NaOH; dá-se preferência a pirro-lidina.
Quantidades adequadas de base para a reação variam, por e-xemplo, de 0,01 a 2 equivalentes, especialmente de 0,25 a 0,8 equivalente.
As temperaturas geralmente variam de -20°C a 80°C, dando-sepreferência a uma faixa de -100C à temperatura ambiente.
O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 30minutos a 24 horas, de preferência de 1 a 6 horas.Exemplo A1: Preparação de 6.6-dimetilfulveno:
950 g (5 equivalentes) de metanol, 543 g (1,3 equivalente) deacetona e 397 g (6 mol) de ciclopentadieno são misturados e resfriados para-5°C. 107 g (0,25 equivalente) de pirrolidina são adicionados. A mistura rea-cional é agitada por 2 horas a -5°C. A reação é interrompida pela adição deácido acético e água. Depois de separação das fases, a fase orgânica éextraída com solução saturada de cloreto de sódio. O solvente é removido avácuo. São obtidos 535 g de 6,6-dimetilfulveno (pureza: 93%; rendimento:78%).
O ácido 6-Nitro-antranílico pode ser obtido, por exemplo, de a-cordo com H. Seidel, Chem. Ber. 34, 4351 (1901).Etapa processual b):
Em uma modalidade da presente invenção, um único agenteredutor é usado na etapa processual b).
Um agente redutor adequado para a etapa processual b) é, porexemplo, hidrogênio na presença de um catalisador metálico.
Quantidades adequadas de agente redutor para essa reaçãovariam, por exemplo, até 1 equivalente, dando-se preferência a 1 equivalen-te para essa reação.
A etapa processual b) é de preferência realizada em um recipi-ente fechado.
Em uma modalidade do processo de acordo com a invenção naqual a etapa processual b) é realizada em um recipiente fechado, um exces-so de hidrogênio é, por exemplo, introduzido na mistura reacional na qual ocatalisador metálico já está presente. O consumo de hidrogênio é então mo-nitorado durante o curso do tempo de reação. Nessa modalidade do proces-so de acordo com a invenção, a reação é de preferência interrompida quan-do a quantidade de hidrogênio desejada já foi consumida.
Catalisadores metálicos adequados são, por exemplo, catalisa-dores à base de platina, tais como, por exemplo, catalisadores à base deplatina/carbono (Pt/C) ou PtO2; catalisadores à base de paládio, tais como,por exemplo, Pd/C; catalisadores à base de ródio, tais como, por exemplo,Rh/C, RhMI2O3 ou Rh2O3; catalisadores à base de níquel, tais como, porexemplo, níquel de Raney; ou catalisadores à base de irídio, tais como, porexemplo, Ir(COD)Py(Pcy); e misturas dos mesmos. Dá-se preferência espe-cial a Pd/C ou Rh/C.
Quantidades adequadas de catalisador metálico para essa rea-ção variam, por exemplo, de 0,001 a 0,5 equivalente, especialmente de 0,01a 0,1 equivalente.
A reação é de preferência realizada na presença de um solventeinerte. Solventes adequados são, por exemplo, álcoois, tais como metanol,etanol, propanol ou isopropanol, ou solventes apróticos, tais como tetrahi-drofurano, éter ter-butil metílico, dioxano, tolueno, etil acetato ou diclorome-tano, e misturas dos mesmos; dá-se preferência especial a tetrahidrofuranoou metanol.
As temperaturas geralmente variam de -40°C a 80°C, dando-sepreferência a uma faixa de -20°C a 50°C e e preferência especial a uma fai-30 xa de 0°C a 30°C. Em uma modalidade, as temperaturas variam em umafaixa de 20°C a 30°C.
A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressãoelevada, dando-se preferência à pressão atmosférica ou a uma pressão ele-vada de até 150 bar e dando-se preferência especial à pressão atmosféricaou a uma pressão elevada de até 100 bar.
O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a100 horas, de preferência de 1 a 24 horas.Etapa processual c):
Especialmente adequados para uso na etapa processual c) sãocompostos de fórmula V onde Q é cloro, flúor, bromo ou iodo e R3 é comodefinido para a fórmula I. Mais especialmente adequados são compostos defórmula V onde Q é cloro, flúor ou bromo e R3 é como definido para a fórmu-la I. Notavelmente adequados são compostos de fórmula V onde Q é cloro eR3 é como definido para a fórmula I.
Em reação de acordo com a invenção com compostos de fórmu-la V onde Q é cloro, flúor ou bromo e R3 é como definido para a fórmula I(variante de processo c1), os compostos de fórmula V são usados em quan-tidade equimolar, em quantidade menor que a quantidade equimolar oumaior em relação aos compostos de fórmula IV, de preferência em quanti-dade equimolar ou em um excesso até 3 vezes maior, especialmente depreferência em quantidade equimolar ou em um excesso de até 1,5 vezmaior, muito especialmente de preferência em quantidade equimolar.
A reação da variante de processo c1) é de preferência realizadana presença de um solvente inerte. Solventes adequados são, por exemplo,clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tolueno, tetrahidrofurano, éter die-tílico, éter butil metílico ou água, e misturas dos mesmos, dando-se prefe-rência especial a tolueno ou diclorometano.
A reação da variante de processo c1) é de preferência realizadana presença de uma base.
Bases adequadas são, por exemplo, bases de amina, tais como,por exemplo, trietilamina ou piridina; ou bases inorgânicas, tais como carbo-nates, por exemplo K2CO3 ou Na2CO3, ou hidróxidos, por exemplo NaOH ouKOH; dá-se preferência a trialquilaminas e preferência especial a trietilami-na.Quantidades adequadas de base para a reação variam, por e-xemplo, de 1 a 1,5 equivalente, especialmente de 1 a 1,2 equivalente.
As temperaturas geralmente variam de 0°C a 100°C, dando-sepreferência a uma faixa de 10°C a 50°C e preferência especial a uma faixade 15°C a 30°C.
A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressãoelevada, dando-se preferência à pressão atmosférica.
O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 48horas, de preferência de 1 a 24 horas.
Também especialmente adequados para uso na etapa proces-sual c) são compostos de fórmula V onde Q é hidróxi e R3 é como definidopara a fórmula I.
Em reações de acordo com a invenção com compostos de fór-mula V onde Q é hidróxi e R3 é como definido para a fórmula I (variante deprocesso c2), os compostos de fórmula V são usados em quantidade equi-molar, em quantidade menor que a quantidade equimolar ou maior em rela-ção aos compostos de fórmula IV, de preferência em uma quantidade e-quimolar ou em um excesso de até 3 vezes maior, especialmente de prefe-rência em uma quantidade equimolar ou em um excesso de até 1,5 vezmaior, muito especialmente de preferência em quantidade equimolar.
As reações de acordo com a invenção da variante de processoc2), isto é, com compostos de fórmula V onde Q é hidróxi e R3 é como defi-nido para a fórmula I, são de preferência realizadas na presença de um a -gente ativador.
Um agente ativador adequado é, por exemplo, cloreto de ácidobis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico.
A reação da variante de processo c2) é de preferência realizadana presença de um solvente inerte. Solventes inertes adequados são, porexemplo, diclorometano e clorofórmio, e misturas dos mesmos; diclorometa-no é especialmente preferido.
A reação da variante de processo c2) é de preferência realizadana presença de uma base.Bases adequadas são, por exemplo, bases de amina, tais como,por exemplo, trietilamina ou piridina; trietilamina é especialmente preferida.
Quantidades adequadas de base para a reação são de, por e-xemplo, pelo menos 2 equivalentes, especialmente de 2 a 3 equivalentes.
As temperaturas geralmente variam de O0C a 100°C, dando-sepreferência a uma faixa de 10°C a 50°C e preferência especial a uma faixade 15°C a 30°C.
A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressãoelevada, dando-se preferência à pressão atmosférica.
O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 48horas, de preferência de 1 a 24 horas.
Também adequados para uso na etapa processual c) são com-postos de fórmula V onde Q é CrC6alcóxi e R3 é como definido para a fór-mula I.
Especialmente adequados são compostos de fórmula V onde Qé metóxi ou etóxi e R3 é como definido para a fórmula I.
Em reações de acordo com a invenção com compostos de fór-mula V onde Q é Ci-C6alcóxi e R3 é como definido para a fórmula I (variantede processo c3), os compostos de fórmula V são usados em quantidadeequimolar, em quantidade menor que a quantidade equimolar ou maior emrelação aos compostos de-fórmula IV.
A reação da variante de processo c3) pode ser realizada na pre-sença de um solvente inerte. Solventes adequados são, por exemplo, cloro-benzeno, diclorometano, clorofórmio, tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílicoou éter butil metílico, e misturas dos mesmos; clorobenzeno ou tolueno épreferido como solvente.
A reação também pode ser realizada na ausência de solvente.
A reação da variante de processo c3) é de preferência realizadana presença de uma base.
Bases adequadas são, por exemplo, bases de amina, tais como,por exemplo, trietilamina ou piridina; bases inorgânicas, tais como carbona-tos, por exemplo K2CO3 ou Na2CO3, ou hidróxidos, por exemplo NaOH ouKOH; ou alcóxidos, tais como, por exemplo, ter-butóxido de potássio. Dá-sepreferência, por exemplo, a ter-butóxido de potássio.
Quantidades adequadas de base para a reação variam, por e-xemplo, de 1 a 1,5 equivalente, especialmente de 1 a 1,2 equivalente.
As temperaturas geralmente variam de O0C a 120°C, dando-sepreferência a uma faixa de 50°C a 100°C e e preferência especial a umafaixa de 70°C a 100°C.
A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressãoelevada, dando-se preferência à pressão atmosférica.
O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 48horas, de preferência de 1 a 24 horas.
Os compostos de fórmula V estão descritos no documento WO04/035589 ou podem ser preparados por meio dos processos descritos nes-te relatório.
Uma modalidade preferida do processo de acordo com a inven-ção é um processo para a preparação de compostos de fórmula I onde Ri eR2 são metil e R3 é CF2H que compreende
a) reagir um composto de fórmula Il onde Ri e R2 são metil comhidrogênio, na presença de um catalisador à base de ródio/carbono, paraformar um composto de fórmula Ill onde Ri e R2 são metil, tetrahidrofuranosendo usado como solvente; e
(b) reagir esse composto com hidrogênio na presença de umcatalisador à base de níquel de Raney para formar um composto de fórmulaIV onde Rr e R2 são metil, tetrahidrofurano sendo usado como solvente; e
(c) converter esse composto no composto de fórmula I por rea-ção com um composto de fórmula V onde Q é hidróxi e R3 é CF2H, na pre-sença de cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico, diclorometanosendo usado como solvente e a reação sendo realizada na presença detrietilamina.
Pela escolha de condições de reação adequadas para ã etapareacional a), o composto de fórmula III obtido na etapa reacional a) pode serconvertido em um composto de fórmula IV diretamente, sem isolamento dosintermediários, por hidrogenação completa. Essa modalidade preferida dapresente invenção constitui uma vantagem particular do processo de acordocom a invenção.
Nessa modalidade preferida, mais preferivelmente um total de 5equivalentes de agente redutor são usados nas etapas reacionais a) e b)combinadas.
Nessa modalidade preferida da presente invenção, hidrogêniona presença de um catalisador metálico é de preferência usado como agen-te redutor na etapa reacional a) e na etapa reacional b).Nessa modalidade preferida da presente invenção, o mesmo
catalisador metálico é de preferência usado na etapa reacional a) e na etapareacional b).
Quantidades adequadas de catalisador metálico para essa mo-dalidade preferida variam, por exemplo, de 0,001 a 0,5 equivalente, especi-15 almente de 0,01 a 0,1 equivalente.
De preferência, a combinação das etapas reacionais a) e b)nessa modalidade preferida do processo de acordo com a invenção é reali-zada em um recipiente fechado. Nessa combinação, um excesso de hidro-gênio é, por exemplo, introduzido na mistura reacional na qual o catalisador20 metálico já está presente. O consumo de hidrogênio é então monitorado du-rante o curso do tempo de reação. Nessa modalidade preferida do processode acordo com a invenção, a reação é de preferência interrompida quando aquantidade desejada de hidrogênio, que é mais preferivelmente 5 equivalen-tes, já foi consumida.25 Nessa modalidade, a reação pode ser realizada à pressão at-
mosférica ou a uma pressão elevada de até 150 bar, dando-se preferência àpressão atmosférica ou a uma pressão elevada de até 50 bar, dando-se pre-ferência especial à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada de até20 bar, e dando-se preferência muito especial à pressão atmosférica ou a30 uma pressão elevada de até 6 bar.
O tempo de reação dessa modalidade preferida da reação ge-ralmente varia de 1 a 100 horas, de preferência de 1 a 24 horas.A presente invenção está explicada em maiores detalhes por
meio dos exemplos a seguir:
Exemplo P1: Preparação de 9-isopropilidene-5-amino-benzonorborneno(Composto N° Z2.11):
<formula>formula see original document page 23</formula>
5,0 g de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno (Composto N0 Z1.11)(22 mmol) são hidrogenados em 50 ml de tetrahidrofurano na presença de1,5 g de 5% Rh/C a 25°C e pressão atmosférica. Depois da absorção de 4equivalentes de hidrogênio (2,01 litros ou 102% do valor teórico) a mistura éfiltrada, o solvente é removido a vácuo e o resíduo é purificado por cromato-grafia em uma coluna de sílica gel usando hexano/etil acetato (6:1) comoeluente. 2,76 g de 9-isopropilideno-5-amino-benzonorborneno são obtidosna forma de um sólido (p.f. 81-82°C; rendimento: 62,9% do valor teórico).1H-NMR (CDCI3), ppm: 6,90 (t, 1H), 6,67 (d, 1Η), 6,46 (d, 1H), 3,77 (m, 1H),3,73 (m, 1H), 3,35 (brd, intercambiável com D2O, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,63 (2s, 6H), 1,26 (m, 2H). 13C-NMR (CDCI3), ppm: 148,73, 147,65, 138,30,131,75, 126,19, 113,12, 110,89, 110,19, 43,97, 39,44, 26,98, 26,06, 19,85,19,75.
Exemplo P2: Preparação de 9-isopropilideno-5-amino-benzonorborneno(Composto N° Z2.11):Em uma autoclave de aço de 1 litro, 5% de ródio sobre carvão
ativo (43,1 g, umidade de água, teor de água 70%) são adicionados a 225 gde metanol. Uma pressão de hidrogênio de 7 bar é aplicada e a agitação éefetuada à temperatura ambiente. No curso de 2 horas, uma solução de96,7 g de 9-isopropilideno-5-nitro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaléno em 120 gde tetrahidrofurano e 24 g de metanol é adicionada àquela mistura. Parale-lamente, o hidrogênio é recuperado a uma pressão de 7 bar. A reação éinterrompida 30 minutos depois de terminada a adição. A mistura reacional éfiltrada através de celulose e lavada com metanol. O filtrado é concentrado atéa secura por evaporação. Metanol é adicionado ao resíduo obtido. O pro-duto bruto precipitado é removido por filtração e concentrado até a securapor evaporação. O resíduo é cromatografado em sílica gel usando etil ace-tato/hexano (1 : 6). Obtém-se o 9-lsopropilideno-5-amino-benzonorborneno.Exemplo P3: Preparação de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (Com-posto N° Z3.11):
<formula>formula see original document page 24</formula>
0,2 g de 9-isopropilideno-5-amino-benzonorborneno (Z2.11) é hidrogenadopor 24 horas em 40 ml de tetrahidrofurano na presença de 0,1 g de RaNi(tratado com EtOH) a 25°C e uma pressão de 100 bar. A mistura é filtrada,o solvente é removido a vácuo, e o resíduo é purificado por cromatografiaem uma coluna de sílica gel usando hexano/etil acetato (6:1) como eluente.9-lsopropil-5-amino-benzonorborneno (Z3.11) é obtido na forma de sólido(proporção syn/anti 29 : 71; rendimento: 82% do valor teórico).
Exemplo P4: Preparação de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (Com-posto N° Z3.11):
41,4 g de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno (Compos-to N0 Z1,11) em 1 litro de tetrahidrofurano são hidrogenados exaustivamentena presença de 22 g de 5% Pd/C a 25°C à pressão normal por 4 horas. Amistura reacional é filtrada, o solvente é removido a vácuo e purificação porcromatografia sobre sílica gel é realizada usando etil acetato/hexano (1:7)como eluente. 29,9 g de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (CompostoN0 Z3.11) (proporção syn/anti 32 : 68; rendimento: 81,5% do valor teórico)são obtidos na forma de um óleo.
Epímero syn: 1H-NMR (CDCI3), ppm: 6,91 (t, 1H), 6,64 (d, 1H),6,48 (d, 1H), 3,54 (brd, intercambiável com D2O, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,15 (m,1H), 1,92 (m, 2H), 1,53 (d, 1H), 1,18 (m, 2H), 1,02 (m, 1H), 0,81 (m, 6H);13C-NMR (CDCI3), ppm: 147,73, 140,03, 130,15, 126,41, 113,35, 112,68,69,00, 46,62, 42,06, 27,74, 26,83, 25,45, 22,32, 22,04; epímero anti: 1H-NMR (CDCI3), ppm: 6,89 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 3,55 (brd, inter-cambiável com D2O, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,48 (d,1H), 1,42 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 0,90 (m, 6H); 13C-NMR (CDCI3), ppm:150,72, 138,74, 133,63, 126,15, 112,94, 111,53, 68,05, 45,21, 40,61, 26,25,24,47, 23,55, 20,91 (2x). As atribuições syn/anti são feitas com base em ex-periências de NOE-NMR.
Exemplo P5: Preparação de (9-isopropil-1,2.3.4-tetrahidro-1.4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico(Composto N0 A. 11):
<formula>formula see original document page 25</formula>
1,9 g de cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (7,2 mmol, 1,4equivalente) são adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 1 gde 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (Composto N0 Z3.11, proporçãosyn/anti 90:10; 5 mmol), 1,7 ml de trietilamina (12,1 mmol, 2,4 equivalentes)e 1,2 g de ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (6,2 mmol,1,4 equivalente) em 40 ml de diclorometano e agitação é efetuada por 20horas. Depois da adição de água e solução saturada de NaHCO3, a faseorgânica é extraída com etil acetato. Purificação sobre sílica gel em etil ace-tato/hexano (2:3) e subsequente cristalização a partir de hexano dá 1,31 gde (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (p.f. 124-125°C; proporçãosyn/anti 92:8 de acordo com 1H-NMR; rendimento: 73%). O material cristali-no foi analisado por calorimetria de varredura diferencial e difração de raiosX e foi identificado como modificação de cristais B da (9-isopropil-1 ^,S^-tetrahidro-l^-metano-naftalen-S-iO-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (vide figura 7).
Exemplo P6: Preparação de (9-isopropil-1.2.3.4-tetrahidro-1.4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico(Composto N° A. 11):
<formula>formula see original document page 26</formula>
A uma solução de 100 g de 9-isopropil-5-amino-benzonorborne-no (Composto N0 Z3.11, proporção syn/anti 90:10; 0,5 mol, solução de clo-robenzeno a 50%) e 55,7 g de trietilamina (0,55 mol, 1,1 equivalente) em200 g de clorobenzeno são adicionados a 40°C, no curso de 2 horas, 97,3 gde cloreto de 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbonil (solução de cloro-benzeno a 50%, 0,5 mol, 1 equivalente) e agitação é efetuada por 1 hora.Depois da adição de água e ácido clorídrico (é estabelecido um pH de 6 - 7),a fase orgânica é extraída com clorobenzeno. A fase orgânica é concentra-is da por destilação do clorobenzeno. Depois de subsequente cristalização apartir de metanol/água (mistura 3:1), são obtidos 126 g de (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (p.f. 124-125°C; pureza: 99,2%; proporçãosyn/anti 95:5 de acordo com GC, rendimento: 70%). O material cristalino foianalisado por calorimetria de varredura diferencial e difração de raios X e foiidentificado como modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftailen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (vide figura 8).Exemplo P7: Preparação de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Uma mistura de 110,4 g de ácido 6-nitroantranílico (0,6 mol) e98,5 g de 6,6-dimetilfulveno (1,5 equivalente) em 700 ml de dimetoxietanosão adicionados em gotas a 72°C a uma solução de 96,3 g de nitrito de ter-butil (1,4 equivalente) em 2 litros de 1,2-dimetoxietano em uma atmosfera denitrogênio. Desprendimento de gás tem início e a temperatura da misturaaumenta para 79°C. O desprendimento de gás diminui depois de 30 minu-tos. Depois de agitar por 3 horas à temperatura de refluxo do solvente, amistura é resfriada para a temperatura ambiente. O solvente é removido avácuo e o resíduo é purificado por cromatografia em uma coluna de sílicagel usando hexano/etil acetato (95:5) como eluente. 76,7 g of 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno são obtidos na forma de um sóli-do amarelo (p.f. 94-95°C). 1H-NMR (CDCI3), ppm: 7,70 (d, 1H), 7,43 (d, 1H),7,06 (t, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,34 (brd s, 1H), 4,47 (brd s, 1H), 1,57 (2 d, 6H).13C-NMR (CDCI3), ppm: 159,83, 154,30, 147,33, 144,12, 142,89, 141,93,125,23 (2x), 119,32, 105,68, 50,51, 50,44, 19,05, 18,90.Exemplo P8: Preparação de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno:
<formula>formula see original document page 27</formula>
98,5 g de 6,6-dimetilfulveno em 500 g de metil etil cetona são aquecidos até60°C. Uma solução de 182 g de ácido 6-nitroantranílico em 700 g de metiletil cetona são adicionados por um período de 2 horas a 60°C em uma at-mosfera de nitrogênio, e paralelamente 216 g de nitrito de ter-amil são adi-cionados no curso de 2,5 horas. O solvente é removido a vácuo a 60°C.200 g de xileno são adicionados, e em seguida 1200 g de hexano são adi-cionados. A suspensão obtida é filtrada e lavada com hexano. O solvente éremovido a vácuo a 60°C, e 200 g de metanol são adicionados ao produtobruto. O produto bruto que cristaliza é removido por filtração a 0°C e lavadocom 100 g de metanol. Depois de remoção do solvente residual a vácuo a60°C, são obtidos 120 g de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno (p.f. 93°C).
Exemplo P9: Preparação de 9-isopropilideno-5-amino-benzonorbornadieno(Composto N° Z4.11):
<formula>formula see original document page 28</formula>
Ferro em pó é adicionado a 2,72 g de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno (Composto N0 Z1.11) dissolvido em 50 ml de tetrahi-drofurano e 61 ml de ácido acético (5% em água) e agitação é efetuada por20 horas a 30°C. O produto bruto é removido por filtração e etil acetato éadicionado. Efetua-se então uma lavagem com solução aquosa de NaHCOse solução saturada de cloreto de sódio, e secagem é efetuada pela adiçãode Na2SO4. O produto bruto é purificado em uma coluna de sílica gel (elu-ente: 1:3 etil acetato:hexano). 2,01 g de 9-isopropilideno-5-amino-benzonor-bornadieno são obtidos na forma de cristais bege (rendimento: 85%; p.f.121-123°C).
1H-NMR (CDCI3): 6,95 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,39 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,37(m, 1H), 3,91 (brd, intercambiável com D2O, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,57 (s, 3H);13C-NMR (CDCI3): 160,8, 151,6, 143,0, 141,9, 139,1, 134,2, 125,3, 113,2,112,5, 101,5, 50,9, 46,3, 19,0, 18,8.Ρ10: Preparação de (9-isopropil-1.2.3.4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-iD-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (Composto N0Ml):
<formula>formula see original document page 29</formula>
6,2 g de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (Composto N0Z3.11, proporção syn/anti 90:10; 30 mmol, 1,05 equivalente) e 1,6 g de ter-butóxido de potássio (14,7 mmol, 0,5 equivalente) são adicionados a umasolução de 6 g de éster etílico do ácido 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (29 mmol) em 60 ml de clorobenzeno. A mistura reacional é a-quecida até 95°C e o solvente clorobenzeno é completamente removido avácuo. A mistura reacional é aquecida até 120°C e agitada por 20 horas. 30ml de clorobenzeno são então adicionados. A fase orgânica é extraída duasvezes com água, primeiro a um pH baixo, e em seguida a um pH alto. Afase orgânica é concentrada por destilação do clorobenzeno. 8 g de (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico são obtidos na forma de umóleo castanho (rendimento bruto: 33%).
A preparação de compostos de partida de fórmula V está descri-to pelo exemplo a seguir.
Exemplo A2: Preparação de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carbonil:
<formula>formula see original document page 29</formula>69,5 g de cloreto de tionil (0,58 mol, 1,17 equivalente) são adicionados a110°C no curso de 2 horas a uma solução de 88 g de ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (0,5 mol) em 440 g de clorobenzeno. A mis-tura reacional é agitada por 1 hora a 110°C. A mistura reacional é concen-trada para formar uma solução de produto bruto. São obtidos 190 g de clore-to de 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carbonil (50% em clorobenzeno,rendimento: 98%). A solução de produto bruto é usada sem purificação pos-terior.
Os compostos de fórmula I a seguir podem ser preparados combase nos exemplos acima:
Tabela 1: Compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 30</formula>
<table>table see original document page 30</column></row><table><formula>formula see original document page 31</formula>
Compostos de fórmula Il preferidos estão listados na Tabela aseguir:Tabela 2: Compostos de fórmula Il
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Compostos de fórmula Ill preferidos estão listados na Tabela aseguir:Tabela 3: Compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 33</formula>
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Compostos de fórmula IV preferidos estão listados na Tabelaseguir:Tabela 4: Compostos de fórmula IV
<formula>formula see original document page 34</formula>
Compostos de fórmula IIA preferidos estão listados na Tabela aseguir:Tabela 5: Compostos de fórmula IIA
<formula>formula see original document page 35</formula>
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Os materiais de partida para o processo da presente invençãodistinguem-se por sua fácil disponibilidade e boas propriedades de manipu-lação e ainda possuem um preço razoável.
Em uma modalidade especialmente preferida (bb) da presenteinvenção, o agente redutor usado na etapa (b) é hidrogênio na presença deum catalisador à base ródio.Essa modalidade especialmente preferida (bb)possibilita prepa-rar de maneira simples compostos de fórmula I nos quais a proporção deisômeros syn de fórmula Ia para isômeros anti de fórmula Ib é significativa-mente maior que aquela descrita no documento WO 04/035589; em geral,são obtidas proporções syn/anti das of the benzonorbornen-5-il-amidas doácido pirazolil-4-carboxílico 9-monossubstituídas preparadas de mais de90:10.
A seqüência reacional descrita no documento WO 04/035589(Esquema 1) dá uma proporção syn:anti dos fungicidas à base de benzo-norborneno do ácido pirazolil-4-carboxílico 9-monossubstituído em favor doisômero anti. O tratamento dos isômeros syn/anti individuais de acordo como estado d técnica geralmente é realizado usando métodos usuais, tais co-mo, por exemplo, métodos cromatográficos.
Em contraste, de acordo com a modalidade especialmente pre-ferida (bb) do presente processo são preparados, de maneira simples, com-postos de fórmula I onde a proporção de compostos de fórmula Ia (syn) paracompostos de fórmula Ib (anti) varia de 90:10 a 99:1.
Constitui portanto uma vantagem particular da modalidade es-pecialmente preferida (bb) do presente processo o fato de que podem serpreparadas misturas de compostos de fórmula I de maneira simples e quetêm a proporção syn/anti fortemente a favor do isômero syn.
No contexto da presente invenção, entende-se por uma "misturade compostos de fórmula I que tem a proporção syn/anti fortemente a favordo isômero syn " como sendo uma mistura de compostos de fórmula I onde25 a proporção de compostos de fórmula Ia (syn) para compostos de fórmula Ib(anti) varia de 90:10 a 99:1.
No processo de acordo com a invenção, a proporção syn/antidos produtos finais do processo, as benzonorbornen-5-il-amidas do ácidopirazolil-4-carboxílico 9-monossubstituídas de fórmula I, é substancialmente30 determinada pela proporção syn/anti dos 5-amino-benzonorbornenos defórmula IV formados quando é efetuada a etapa processual (b).
Na realização da etapa processual (c), a amidação dos 5-amino-benzonorbornenos para formar os produtos finais do processo, os compos-tos de fórmula I, a proporção de syn permanece substancialmente inaltera-da.
Depois da realização da etapa processual (c), a proporção desyn dos compostos de fórmula I pode ser aumentada por meio de cristaliza-ção fracionada usando solventes adequados, por exemplo usando uma mis-tura de éter ter-butil metílico /hexano ou metanol como solvente.
Nessa modalidade especialmente preferida (bb) do processo deacordo com a invenção, os compostos de fórmula Ill obtidos de acordo coma etapa processual (a)
<formula>formula see original document page 37</formula>
onde Ri e Ffe são como definidos para a fórmula I, são reagidosbb) com hidrogênio na presença de um catalisador à base deródio para formar um composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 37</formula>
onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I e onde a proporção decompostos de fórmula IVa (syn) para compostos de fórmula IVb (anti) émaior que 90:10. Esses compostos são então usados na etapa processual(c).
Depois da realização da etapa processual (c), a proporção desyn permanece substancialmente inalterada. Essa variante de processoespecialmente preferida resulta por conseguinte em compostos de fórmula Ionde a proporção de compostos de fórmula Ia (syn) para compostos de fór-mula Ib (anti) é maior que 90:10.Etapa processual bb):
Catalisadores à base de ródio adequados são, por exemplo,Rh/C, RhAfeOs ou Rh2Oe e misturas dos mesmos. Dá-se preferência especi-al a Rh/C.
A reação é de preferência realizada na presença de um solventeinerte. Solventes adequados são, por exemplo, álcoois, tais como metanol,etanol, propanol ou isopropanol, ou solventes apróticos, tais como tetrahi-drofurano, éter ter-butil metílico, etil acetato, dioxano ou tolueno, e misturasdos mesmos; dá-se preferência especial a etanol ou metanol.
As temperaturas geralmente variam de O0C a 80°C, dando-sepreferência a uma faixa de O0C a 25°C.
O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a100 horas, de preferência de 1 a 24 horas.
Também, na modalidade especialmente preferida (bb) da pre-sente invenção, escolhendo-se condições de reação adequadas para a eta-pa reacional a), o composto de fórmula Ill obtido na etapa reacional a) podeser reagido para formar um composto de fórmula IV diretamente, sem iso-lamento de intermediários, por hidrogenação completa. Essa modalidademuito especialmente preferida da presente invenção constitui uma vantagemmuito especial do processo de acordo com a invenção.
Nessa disposição preferida da modalidade (bb), um total de 5equivalentes de agente redutor é de preferência usado nas etapas reacio-nais a) e b) combinadas.
Nessa disposição preferida da modalidade (bb), o mesmo catali-sador metálico é de preferência usado na etapa reacional a) e na etapa rea-cional b).
Quantidades adequadas de catalisador metálico para essa dis-posição preferida da modalidade (bb) variam, por exemplo de 0,001 a 0,5equivalente, especialmente de 0,01 a 0,1 equivalente.
A combinação das etapas reacionais a) e b) nessa disposiçãopreferida da modalidade (bb) é de preferência realizada em um recipientefechado. Nessa disposição um excesso de hidrogênio é, por exemplo, intro-duzido na mistura reacional na qual o catalisador metálico já está presente.O consumo de hidrogênio é então monitorado durante o curso do tempo dereação. Nessa disposição preferida da modalidade (bb), a reação é de pre-ferência interrompida quando a quantidade desejada de hidrogênio, que émais preferivelmente 5 equivalentes, já foi consumida.
Nessa disposição preferida da modalidade (bb), a reação podeser realizada à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada de até 150bar, dando-se preferência à pressão atmosférica ou a uma pressão elevadade até 50 bar, dando-se preferência especial à pressão atmosférica ou auma pressão elevada de até 20 bar, e dando-se preferência muito especial àpressão atmosférica ou a uma pressão elevada de até 6 bar.
O tempo de reação dessa modalidade preferida da reação ge-ralmente varia de 1 a 100 horas, de preferência de 1 a 24 horas.
A modalidade especialmente preferida (bb) descrita acima do oprocesso de acordo com a invenção é explicada com maiores detalhes pormeio do exemplo a seguir:
Exemplo P11: Preparação de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (Com-posto N° Z3.11):
95 g (0,42 mol) de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno(Z1.11) em 1 litro de tetrahidrofurano são exaustivamente hidrogenados a25°C à pressão normal na presença de 50 g de 5% Rh/C. Depois de 31ádias, a absorção de hidrogênio chega ao fim. A mistura reacional é filtrada,o solvente é removido a vácuo, e purificação por cromatografia é realizadaem sílica gel usando etil acetato/hexano (1:4) como eluente. 71,8 g (85% dovalor teórico) de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno são obtidos na formade um óleo com a proporção syn/anti de 92 : 8 de acordo com 1H-NMR.
Os compostos de fórmula IV
<formula>formula see original document page 39</formula>onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula II e onde a proporção decompostos de fórmula IVa (syn)
<formula>formula see original document page 40</formula>
onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I, para compostos de fór-mula IVb (anti)
<formula>formula see original document page 40</formula>
onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula II varia de 90:10 a 99:1,são intermediários valiosos na preparação de compostos de fórmula I e fo-ram desenvolvidos especificamente para o presente processo de acordocom a invenção. A presente invenção por conseguinte também se refereaos mesmos.
Eles são especialmente valiosos na preparação de compostosde fórmula I especialmente os compostos de fórmula IV onde a proporçãode compostos de fórmula IVa (syn) para compostos de fórmula IVb (anti)varia de 91:9 a 99:1.
Eles são muito especialmente valiosos na preparação de com-postos de fórmula I especialmente os compostos de fórmula IV onde a pro-porção de compostos de fórmula IVa (syn) para compostos de fórmula IVb(anti) varia de 92:8 a 98:2.
Eles são muito especialmente valiosos na preparação de com-postos de fórmula I especialmente os compostos de fórmula IV onde a pro-porção de compostos de fórmula IVa (syn) para compostos de fórmula IVb(anti)é aproximadamente 95:5.
Especialmente adequados como intermediários na preparaçãode compostos de fórmula I são compostos de fórmula IV onde R1 e R2 sãometil.
Como descrito no Esquema 2, ácido 6-nitro-antranílico (compos-to de fórmula A no Esquema 2) pode ser usado na preparação de compos-tos de fórmula II. Foi descoberto que o ácido 6-nitro-antranílico pode serpreparado de maneira simples e com um alto rendimento regiosseletivo deacordo com o esquema a seguir (Esquema 3):
Esquema 3:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Nesse esquema, 3-nitro-ftalimida (composto de fórmula E) éconvertida por reação com uma base aquosa, tal como, por exemplo, hidró-xido de sódio aquoso, e por subsequente reação com um ácido aquoso, talcomo, por exemplo, ácido clorídrico aquoso, em ácido 6-nitroftalâmico (com-posto de fórmula D). O ácido 6-nitroftalâmico é obtido com um alto rendi-mento regiosseletivo; tipicamente são obtidos mais de 70% medidos em re-lação ao material de partida 3-nitro-ftalimida.
Em uma segunda etapa, o ácido 6-nitroftalâmico é então con-vertido no ácido 6-nitro-antranílico desejado (composto de fórmula A). Nes-sa etapa, o ácido 6-nitroftalâmico pode, por exemplo, ser primeiro reagidocom uma base aquosa, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso, ehipoclorito de sódio, e em seguida com um ácido aquoso, tal como, por e-xemplo, ácido clorídrico aquoso.
A 3-Nitro-ftalimida encontra-se comercialmente disponível.O Esquema 2 é explicado com maiores detalhes por meio doexemplo a seguir:
Exemplo A3: Preparação de ácido 6-nitro-antranílico:a) Preparação de ácido 6-nitroftalâmico:
Uma suspensão de 57,6 g de 3-nitro-ftalimida (0,3 mol) em 672g de água é resfriada para 5°C. 80 g de solução de hidróxido de sódio a30% (0,6 mol, 2 equivalentes) são adicionados no menor tempo possível.Depois de 2 horas a 5°C, a mistura reacional é adicionada a 5°C a 65 g desolução de ácido clorídrico a 32% (0,57 mol, 1,9 equivalente), que é previa-mente diluída com 72 ml de água. O valor do pH é ajustado em 2-2,5 e oproduto bruto que cristaliza é removido por filtração e lavado duas vezescom água. Obtém-se o ácido 6-Nitroftalâmico com um rendimento de 73%.
b) Preparação de ácido 6-nitro-antranílico:
Uma suspensão de 126,3 g de ácido 6-nitroftalâmico (0,6 mol)em 429 g de água é resfriada para 5°C. 80 g de solução de hidróxido de só-dio a 30% (0,6 mol, 1 equivalente) são adicionados no curso de 0,5 hora a5°C.
A mistura reacional junto com 288 g de solução de hipoclorito desódio a 15,2% (0,6 mol, 1 equivalente) é lentamente adicionada a uma solu-ção de hidróxido de sódio (235,2 g de solução de hidróxido de sódio a 30%(1,76 mol, 3 equivalentes), diluída com 280 g de água) pré-aquecida até43°C. A temperatura é mantida a 40 - 45°C durante a adição. Depois de 1hora a 40-45°C, a mistura reacional é adicionada a uma mistura de 268 g deácido clorídrico a 32% (2,35 mol, 3,9 equivalentes) e 200 g de água. A tem-peratura é mantida a 20 - 45°C durante a adição. O produto bruto que crista-Iiza é removido por filtração e lavado três vezes com água. O ácido 6-Nitro-antranílico é obtido com um rendimento de 70%.
A presente invenção refere-se ainda a um processo para a pre-paração de compostos de fórmula IV<formula>formula see original document page 42</formula>
onde Ri e Ffe são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5alquil, que compreende
a) reagir um composto de fórmula Il<formula>formula see original document page 43</formula>
(II).
onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula IV, com pelo menos umagente redutor para formar um composto de fórmula Ill
<formula>formula see original document page 43</formula>
onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula IV; e
(b) converter esse composto com pelo menos ura-^agente redutorno composto de fórmula IV.
Nesse processo de acordo com a invenção para a preparaçãode compostos de fórmula IV, a subetapa (a) (preparação de compostos defórmula III) e a subetapa(b) (preparação de compostos de fórmula IV) sãorealizadas da maneira descrita acima.
Também nesse processo de acordo com a invenção para a pre-
paração de compostos de fórmula IV, escolhendo-se condições de reaçãoadequadas para a etapa reacional a), o composto de fórmula Ill obtido naetapa reacional a) pode ser reagido, por exemplo da maneira descrita aci-ma, para formar um composto de fórmula IV diretamente, sem isolamentode intermediários, por hidrogenação completa.
A presente invenção refere-se ainda a um processo para a pre-paração de compostos de fórmula I<formula>formula see original document page 44</formula>
onde Ri e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou CrC5alquil e R3 é CF3 ou CF2H1 que compreende
aa) reagir ácido 6-nitro-antranílico com um nitrito, selecionado denitrito de isoamil e nitrito de ter-butil, e com um composto de fórmula C
<formula>formula see original document page 44</formula>
onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, para formar um compostode fórmula I
<formula>formula see original document page 44</formula>
onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, e
a) reagir esse composto com um agente redutor para formar umcomposto de fórmula Ill<formula>formula see original document page 44</formula>
onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I; e
(b) reagir esse composto com um agente redutor para formar umcomposto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 45</formula>
onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I; e
(c) converter esse composto no composto de fórmula I por rea-ção com um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 45</formula>
onde Q é cloro, bromo, iodo ou hidróxi e R3 é como definido para a fórmula I.
Nesse processo para a preparação de compostos de fórmula I,as etapas reacionais (a), (b) e (c) são realizadas da maneira descrita acima.Solventes apróticos adequados para a etapa reacional (aa) são, por exem-plo, éter dietílico, éter butil metílico, etil acetato, diclorometano, acetona, te-trahidrofurano, toluenó, 2-butanona ou dimetoxietano. Temperaturas de re-ação adequadas para a etapa reacional (aa) variam da temperatura ambien-te a 100°C, de preferência de 35 a 80°C.
Uma modalidade especialmente preferida desse processo é umprocesso para a preparação de compostos de fórmula I onde Ri e R2 sãometil e R3 é CF2H que compreende
(aa) reagir ácido 6-nitro-antranílico com nitrito de ter-butil e comum composto de fórmula C onde R1 e R2 são metil para formar um compos-to de fórmula II onde R1 e R2 são metil; e
a) reagir esse composto com hidrogênio na presença de um ca-talisador à base de ródio/carbono para formar um composto de fórmula IIIonde R1 e R2 são metil; e
(b) reagir esse composto com hidrogênio na presença de umcatalisador à base de níquel de Raney para formar um composto de fórmulaIV onde Ri e R2 são metil; e
(c) converter esse composto no composto de fórmula I por rea-ção com um composto de fórmula V onde Q é hidróxi e R3 is CF2H1 na pre-sença de um agente ativador, de preferência na presença de cloreto de áci-do bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico, a reação sendo realizada na presençade uma base, de preferência na presença de trietilamina.
Uma modalidade mais especialmente preferida desse processoé um processo para a preparação de compostos de fórmula I onde R1 e R2são metil e R3 é CF2H que compreende
(aa) reagir ácido 6-nitro-antranílico com nitrito de ter-butil e comum composto de fórmula C onde Ri e R2 são metil para formar um compos-to de fórmula Il onde Ri e R2 são metil, dimetoxietano sendo usado comosolvente, e
a) reagir esse composto com hidrogênio na presença de um ca-talisador à base de ródio/carbono para formar um composto de fórmula IIIonde Ri e R2 são metil, tetrahidrofurano sendo usado como solvente; e
(b) reagir esse composto com hidrogênio na presença de umcatalisador à base de níquel de Raney para formar um composto de fórmulaIV onde Ri e R2 são metil, tetrahidrofurano sendo usado como solvente; e
(c) converter esse composto no composto de fórmula I por rea-ção com um composto de fórmula V onde Q é hidróxi e R3 é CF2H, na pre-sença de cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico, diclorometanosendo usado como solvente e a reação sendo realizada na presença de trie-tilamina.
Os compostos de fórmula II
onde R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5alquil, são novos e foram desenvolvidos especificamente para a realiza-ção do processo de acordo com a invenção. A presente invenção por con-seguinte também se refere a compostos de fórmula Il onde R1 e R2 são ca-da um independentemente do outro hidrogênio ou C1-Csalquil. Dá-se prefe-rência especial a compostos de fórmula Il onde Ri e R2 são metil.
Alguns dos compostos de fórmula III
<formula>formula see original document page 47</formula>
onde R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5alquil, são novos e foram desenvolvidos especificamente para a realiza-ção do processo de acordo com a invenção. A presente invenção por con-seguinte também se refere a compostos de fórmula Il onde R1 e R2 são ca-da um independentemente do outro hidrogênio ou C1-Csalquil, com exceçãode 9-isopropilideno-5-amino-benzonorborneno.
Alguns dos compostos de fórmula IV
<formula>formula see original document page 47</formula>
onde R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5alquil, são novos e foram desenvolvidos especificamente para a realiza-ção do processo de acordo com a invenção. A presente invenção por con-seguinte também se refere a compostos de fórmula IV onde R1 e R2 são ca-da um independentemente do outro hidrogênio ou C1-Csalquill com exceçãode 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno.
Os compostos de fórmula IIA<formula>formula see original document page 48</formula>
onde R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5alquil, são novos e foram desenvolvidos especificamente para a realiza-ção do processo de acordo com a invenção. A presente invenção por con-seguinte também se refere a compostos de fórmula IIA onde Ri e R2 sãocada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5alquil. Dá-se pre-ferência especial a compostos de fórmula IIA onde R1 e R2 são metil.
Além disso, compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 48</formula>
onde R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5alquil e R3 é CF3 ou CF2H, também podem ser preparados usando-secompostos de fórmula VI
<formula>formula see original document page 48</formula>
onde L é uma cadeia CrC6alquileno e R3 é como definido para a fórmula I,
por
d) reação de um composto de fórmula Va<formula>formula see original document page 49</formula>
(Va),
onde Qi é cloro, flúor, bromo, iodo ou CrC6alcóxi e R3 é como definido paraa fórmula I, com um composto de fórmula Vll
HO-L-OH(VII),
onde L é como definido para a fórmula VI, para formar um composto de fór-mula VI; e
e) converter esse composto no composto de fórmula I por rea-ção com um composto de fórmula IV
onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I. Nesse processo, os com-postos de fórmula IV podem ser preparados da maneira descrita acima. Apresente invenção também se refere à preparação de compostos de fórmulaI usando compostos de fórmula Vl e efetuando-se as etapas processuais (d)e(e).
As cadeias alquileno nas definições dos substituintes dos com-postos de fórmula Vl podem ser retas ou ramificadas e são, por exemplo,uma cadeia metileno ou cadeia etileno, ou cadeias C3-C6alquileno retas ouramificadas, tais como -CH2-CH2-CH2- como uma cadeia C3alquileno reta ou-CH2-C(CH3)2-CH2- como uma cadeia C5alquileno ramificada.Etapa processual d):
Especialmente adequados para uso na etapa processual d) sãocompostos de fórmula Va onde Qi é cloro, flúor, bromo ou iodo e R3 é comodefinido para a fórmula I. Muito especialmente preferidos são compostos defórmula Va onde Qi é cloro e R3 é como definido para a fórmula I.Especialmente adequados para uso na etapa processual d) sãocompostos de fórmula Vll onde L é uma cadeia etileno.
Nas reações de acordo com a invenção, os compostos de fór-mula Va são usados, por exemplo, em quantidades equimolares ou maioresem relação aos compostos de fórmula VII, de preferência em um excessoaté 4 vezes maior, especialmente de preferência em um excesso de 2 vezesa 4 vezes maior, muito especialmente de preferência em um excesso 2 ve-zes maior.
A reação é de preferência realizada na presença de um solventeinerte. Solventes adequados são, por exemplo, clorobenzeno, diclorometa-no, clorofórmio, tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter butil metílico ouágua, e misturas dos mesmos, dando-se preferência especial a clorobenze-no.
A reação é de preferência realizada na presença de uma base.Bases adequadas são, por exemplo, bases de amina, tais como,
por exemplo, trietilamina ou piridina; ou bases inorgânicas, tais como carbo-nates, por exemplo K2CO3 ou Na2CO3, ou hidróxidos, por exemplo NaOH ouKOH, dando-se preferência a trialquilaminas e preferência especial à trieti-lamina.
Quantidades adequadas de base para a reação variam, por e-xemplo, de 1 a 1,5 equivalente, especialmente de 1 a 1,2 equivalente.
As temperaturas geralmente variam de 0°C a 150°C, dando-sepreferência a uma faixa de 50°C a 100°C e e preferência especial a umafaixa de 60°C a 100°C.
A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressãoelevada, dando-se preferência à pressão atmosférica.
O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 48horas, de preferência de 1 a 24 horas.
Os compostos de fórmula Vll encontram-se comercialmente dis-poníveis ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos.Etapa processual e):
Nas reações de acordo com a invenção, compostos de fórmulaIV são usados, por exemplo, em quantidades equimolares ou maiores emrelação aos compostos de fórmula VI, de preferência em um excesso até 4vezes maior, especialmente de preferência em um excesso de 2 vezes a 4vezes maior, muito especialmente de preferência em um excesso 2 vezesmaior.
A reação pode ser realizada na presença de um solvente inerte.Solventes adequados são, por exemplo, clorobenzeno, diclorometano, cloro-fórmio, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, éter dietílico ou éter butil metílico, emisturas dos mesmos, dando-se preferência especial a clorobenzeno.
A reação também pode ser realizada na ausência de um solvente.
A reação é de preferência realizada na presença de uma base.
Bases adequadas são, por exemplo, bases de amina, tais como,por exemplo, trietilamina ou piridina; bases inorgânicas, tais como carbona-tos, por exemplo K2CO3 ou Na2CO3, ou hidróxidos, por exemplo NaOH ouKOH; ou alcóxidos, tais como, por exemplo, ter-butóxido de potássio, dando-se preferência, por exemplo, a ter-butóxido de potássio.
Quantidades adequadas de base para a reação variam, por e-xemplo, de 1 a 1,5 equivalente, especialmente de 1 a 1,2 equivalente.
As temperaturas geralmente variam de 0°C a 150°C, dando-sepreferência a uma faixa de 50°C-a 150°C e e preferência especial a umafaixa de 80°C a 120°C.
A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressãoelevada, dando-se preferência à pressão atmosférica.
O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 48horas, de preferência de 1 a 24 horas.
O processo descrito acima, ao qual a presente invenção tam-bém se refere, é explicado com referência aos exemplos a seguir:Exemplo P12: Preparação de éster 2-(3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboniloxO-etílico do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico(Composto N° Z4.02):
6,2 g de etileno glicol (0,1 mol, 0,5 equivalente), 22,2 g de trietilamina (0,22mmol, 1,1 equivalentes) e 50 ml de clorobenzeno são adicionados à tempe-ratura ambiente a uma solução a 49% de 38,9 g de cloreto de 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbonil (0,2 mol) em clorobenzeno. A mis-tura reacional é agitada por 5 horas a 80°C. Água é adicionada e a faseorgânica é extraída com metil isobutil cetona. 7 g de carbono ativo são adi-cionados e a mistura reacional é filtrada. A fase orgânica é concentrada.São obtidos 35,9 g de éster 2-(3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carbo-niloxi)-etílico do ácido 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (rendi-mento: 95%). 1H-NMR (CDCI3), ppm: 7,91 (s, 2H), 7,06 (t, 2H), 4,55 (s, 4H),3,96 (s, 6H).
Exemplo P13: Preparação de (9-isopropil-1,2,3.4-tetrahidro-1.4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico(Composto N° A.11):
F o
N-N
6,9 g de 9-isopropil-5-amino-benzonorbomeno (Composto N0 Z3.11, propor-ção syn/anti 90:10; 32,8 mmol, 2,05 equivalentes) e 1,9 g de fer-butóxido depotássio (16 mmol, 1 equivalente) são adicionados a uma solução de 6 g (16mmol) de éster 2-(3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboniloxi)-etílico doácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (Composto N0 Z4.02,preparado de acordo com Exemplo P12) em 60 ml de clorobenzeno. A mis-tura reacional é aquecida até 95°C e o solvente clorobenzeno é completa-mente removido a vácuo. A mistura reacional é aquecida até 120°C e agita-da por 20 horas. 30 ml de clorobenzeno são então adicionados. A fase or-gânica é extraída duas vezes com água, primeiro a um pH baixo, e em se-guida a um pH alto. A fase orgânica é concentrada por destilação do cloro-benzeno. 8 g de (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico são obtidosna forma de um óleo castanho (rendimento bruto: 51%)
Compostos de fórmula Vl preferidos estão listados na Tabela a
seguir.
Tabela 6: Compostos de fórmula Vl
Composto N0 R3 LZ4.01 CF2H -CH2-Z4.02 CF2H -CH2-CH2-Z4.03 CF2H -CH2-CH2-CH2-Z4.04 CF2H -CH2-CH2-CH2-CH2-Z4.05 CF3 -CH2-Z4.06 CF3 -CH2-CH2-Z4.07 CF3 -CH2-CH2-CH2-Z4.08 CF3 -CH2-C H2-C H2-C H2-Os compostos de fórmula Vl distinguem-se por sua fácil disponi-bilidade e boas propriedades de manipulação e ainda possuem um preçorazoável.
Os compostos de fórmula Vl
onde L é uma cadeia Ci-C6alquileno e R3 é CF3 ou CF2H1 são novos e foramdesenvolvidos especificamente para a realização do processo de acordocom a invenção. A presente invenção por conseguinte também se refere acompostos de fórmula Vl onde L é uma cadeia CrC6alquileno e R3 é CF3 ouCF2H. Dá-se preferência a compostos de fórmula Vl onde L é uma cadeiaetileno. Dá-se preferência a compostos de fórmula Vl onde R3 é CF2H. Dá-se preferência especial a compostos de fórmula Vl onde L é uma cadeiaetileno e R3 é CF2H.
Para um panorama melhor, as reações acima mencionadas es-tão resumidas no Esquema 4.
Ch3 (VI)Esquema 4:
<formula>formula see original document page 55</formula>
Como mencionado acima, a invenção refere-se em vários as-pectos, entre eles, a:
(1) a preparação de compostos de fórmula I a partir de compos-tos de fórmula Il usando as etapas a), b) e c);
(2) a preparação de compostos de fórmula I a partir de compos-tos de fórmula Il usando as etapas a2), b) e c);
(3) a preparação de compostos de fórmula IV a partir de com-postos de fórmula Il usando as etapas a) e b);
(4) a preparação de compostos de fórmula IV a partir de com-postos de fórmula Il usando as etapas a2) e b);(5) a preparação de compostos de fórmula I a partir de compos-tos de fórmula A usando as etapas aa), a), b) e c);
(6) a preparação de compostos de fórmula I a partir de compos-tos de fórmula A usando as etapas aa), a2), b) e c);
(7) a preparação de compostos de fórmula I a partir de compos-tos de fórmula Il usando as etapas a), b), d) e e); e
(8) a preparação de compostos de fórmula I a partir de compos-tos de fórmula Il usando as etapas a2), b), d) e e).
A invenção também se refere a intermediários para uso nos pro-cessos acima.
A presente invenção refere-se ainda a uma nova modificação decristais da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida doácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, a composiçõescompreendendo a mesma e ao uso da mesma no controle de infestação porfungos em plantas cultivadas.
A (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amidado ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (Composto N0 A.11)é eficaz contra inúmeras doenças causadas por fungos fitopatogênicos. Es-ta amida é uma molécula quiral que pode ocorrer em 4 formas estereoiso-méricas, mostradas como enantiômeros de fórmulas A.11 (synl), A.11 (syn2),A.11(anti1)e A.11(anti2):
<formula>formula see original document page 56</formula>De acordo com a invenção " (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico" significa uma mistura racêmica de compostos de fórmulaA.11(syn1) e compostos de fórmula A.11(syn2).
Material cristalino de (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometH-1-metil-1 H-pirazol-4-carbo-xílico tendo um único ponto de fusão de 110-112°C (pureza diastereomérica:90%) está descrito no documento WO 04/035589. Este material cristalino édefinido neste relatório como "modificação de cristais A" da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluoro-metil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico.
Várias modificações dos cristais de compostos químicos podemapresentar propriedades físicas muito diferentes, o que pode levar a pro-blemas imprevisíveis durante a preparação técnica e o processamento des-ses compostos. As características das modificações dos cristais freqüente-mente têm uma influência crucial sobre a capacidade de separação (filtra-ção), agitabilidade (volume de cristais), atividade superficial (espumação),taxa de secagem, solubilidade, qualidade, capacidade de formulação e es-tabilidade ao armazenamento e bioeficácia de por exemplo compostos far-maceuticamente e agronomicamente ativos. Por exemplo, as propriedadesde trituração e formulação (por exemplo granulação) dos produtos podemser completamente diferentes, dependendo da respectiva modificação doscristais. Como, dependendo do processo de formulação considerado, dife-rentes propriedades físicas dos respectivos produtos são importantes, é es-pecialmente vantajoso encontrar a forma cristalina otimamente adequadapara o respectivo processo de formulação.
Além disso, uma modificação pode se transformar repentina-mente em uma outra modificação indesejada em certas condições termodi-nâmicas. O número de estados polimórficos são imprevisíveis. O estadopolimérico mais estável pode não se formar porque a taxa de formação denovos cristais a partir de uma solução pode ser extremamente baixa.
Constitui portanto o objetivo da presente invenção fornecer es-pecificamente novas modificações dos cristais da (9-isopropil-1 ^,S^-tetrahidro-l^-metano-naftalen-õ-iO-amida do ácido syn-3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico com boas propriedades em relação à formula-ção do ingrediente ativo è sua capacidade de armazenamento.
A presente invenção refere-se a modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico, onde a referida modificação decristais é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X, expres-so em termos dos espaçamentos d e das intensidades relativas, onde o re- ferido padrão de difração de pó de raios X compreende as seguintes linhascaracterísticas: 13,42 Λ (forte), 9,76 Á (médio), 6,93 Λ (médio), 6,74 Á (mé-dio), 4,79 Λ (médio), 4,73 Á (médio), e 3,66 Â (médio). O padrão de difraçãode pó de raios X foi obtido usando um difratômetro Bruker-AXS D8 Advan-ced Powder X-ray, fonte: Cu Κα1.
A modificação de cristais B difere da modificação de cristais Aem relação à estabilidade termodinâmica, aos parâmetros físicos, tais comoo padrão de absorção de IV e espectros de Raman, nas investigações daestrutura de raios X e na sua estabilidade em água ou em outros carreado-res líquidos comumente usados em formulações agroquímicas.
A modificação B possui vantagens significativas em comparaçãoà modificação A. Assim, por exemplo, DSC, testes de solubilidade e outrasexperiências, mostraram que a modificação B surpreendentemente tem es-tabilidade termodinâmica substancialmente melhor que a modificação A.
Por exemplo, a solubilidade em água da modificação Bb é me-nor que a solubilidade em água da modificação A a taxas de temperaturarelevantes. Em dispersões aquosas o polimorfo com a solubilidade maisbaixa é mais estável. Um polimorfo com uma solubilidade maior é instável,porque a fase aquosa circundante será supersaturada em relação ao poli-morfo mais estável levando à solução do polimorfo mais instável e à cristali-zação do polimorfo mais estável. A alteração resultante dos tamanhos departícula pode levar a uma alteração da estabilidade da dispersão formula-da.É particularmente importante para um fungicida que sua formu-lação agroquímica garanta uma estabilidade alta e reproduzível por um perí-odo de tempo longo. Estas pré-condições são satisfeitas pela incorporaçãodo composto (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amidado ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico da modificaçãode cristais B, devido a sua alta estabilidade termodinâmica com modificaçãode cristais A. Em particular, isto é apresentado em uma forma de dosagemagroquímica sólida. Se um ingrediente ativo for submetido a um processode conversão, este também pode facilmente afetar a estabilidade da formu-lação sólida.
Por conseguinte, os ingredientes ativos agroquímicos ou formaspolimórficas dos mesmos que são de interesse principal para o desenvolvi-mento de novos ingredientes ativos são aqueles que apresentam alta estabi-lidade e não apresentam as desvantagens acima mencionadas. A modifica-ção de cristais B satisfaz estas pré-condições.
A modificação de cristais B foi preparada da maneira descritanos exemplos P5, P6 e P14. A modificação de cristais A foi preparada damaneira descrita no exemplo A4. A modificação de cristais B também podeser preparada por cristalização com sementes a partir de misturas de meta-nol/água; tipicamente, pode-se usar uma carga de 10% de sementes. Porexemplo, a modificação de cristais B também pode ser-preparado por crista-lização com sementes a partir de 20% de água/metanol.
A modificação B tem um padrão de pó de raios X com linhascaracterísticas com espaçamentos interplanares (valores d em Angstrom) de13,42 Λ (forte), 9,76 Â (médio), 6,93 Á (médio), 6,74 Λ (médio), 4,79 Á (mé-dio), 4,73 Λ (médio), e 3,66 Á (médio) (vide tabela 7 ou figure 1). Em con-traste, a modificação A tem um padrão de pó de raios X com linhas caracte-rísticas com espaçamentos interplanares (valores d) de 21,98 Á (médio),10,81 Â (fraco), 8,79 Á (fraco), 6,51 Â (fraco), 4,65 A (médio) e 4,20 Á (mé-dio) (vide tabela 8 ou figura 2). O padrão de difração de pó de raios Xs foiobtido usando um difratômetro Bruker-AXS D8 Advanced Powder X-ray, fonte: Cu Κα1.Tabela 7: Caracterização da modificação B (Padrão de pó de raios X)
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Tabela 8: Caracterização da modificação A ÍPadr.
<table>table see original document page 60</column></row><table>
No espectro de Raman a modificação B difere da modificação Ano formato e na intensidade relativa de muitas faixas (vide figuras 3 e 4).Por exemplo, o aparelho Thermo Electron Almega Raman Microscope (785nm, ajustes de alta resolução) pode ser usado para registrar cada um dosespectros de Raman.
Também é característico para a modificação B o termogramaem DSC (calorimetria de varredura diferencial, vide figura 5). Ele tem umpico endotérmico na faixa de 120°C a 128°C dependendo da pureza. Porexemplo, a modificação de cristais B na forma pura tem uma temperaturamáxima de 128°C e um sinal endotérmico em torno de 90 J/g. Este termo-grama é caracteristicamente diferente do termograma da modificação A (vi-de figura 6), que tem um pico endotérmico a cerca de 112°C e um sinal en-dotérmico de 76 J/g. A medição foi realizada em Metler Toledo 820 DSC emum recipiente fechado com uma taxa de aquecimento de 10 K/minuto. Aquantidade de amostra típica é de cerca de 5 mg.
A presente invenção refere-se de preferência à modificação decristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amidado ácido syn-3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico, onde a referidamodificação de cristais é caracterizada por um padrão de difração de pó deraios X, expresso em termos dos espaçamentos d e das intensidades relati-vas, onde o referido padrão de difração de pó de raios X compreende asseguintes linhas características: 13,42 Á (forte), 9,76 Â (médio), 6,93 Á (mé-dio), 6,74 Á (médio), 6,23 Á (fraco), 5,66 Á (médio), 4,84 Á (médio), 4,79 Á(médio), 4,73 Â (médio), 3,98 Á (médio), 3,81 Á (médio) e 3,66 Â (médio).
A presente invenção refere-se de preferência à modificação decristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tétrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amidado ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico, onde a referidamodificação de cristais caracteriza-se por ter o padrão de difração de pó deraios X representado na figura 1.
A presente invenção refere-se de preferência à modificação decristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amidado ácido syn-3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico, onde a referidamodificação de cristais caracteriza-se por ter no termograma em calorimetriade varredura diferencial um sinal endotérmico com um pico na faixa de120°C a 128°C.
A presente invenção refere-se de preferência à modificação decristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amidado ácido syn-3-difluororrietil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico na forma subs-tancialmente pura. De acordo com a invenção "substancialmente pura" sig-nifica de preferência pelo menos 75% em peso de modificação de cristais Bda (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida)do ácidosyn-3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico, mais preferivelmentepelo menos 80% em peso.
A presente invenção refere-se de preferência à modificação decristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amidado ácido syn-3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico na forma pura.De acordo com a invenção "pura" significa pelo menos 90% em peso demodificação de cristais da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico, mais preferivelmente pelo menos 95% em peso, ainda mais pre-ferivelmente pelo menos 98% em peso.
A presente invenção refere-se de preferência à modificação decristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amidado ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico na forma alta-mente pura. De acordo com a invenção "altamente pura-significa modifica-ção de cristais B substancialmente homogênea da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico.
A modificação de cristais B da (9-isopropil-1 (2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico pode ser usada contra microorganismos, que causam doençasem plantas úteis, em particular contra fungos fitopatogênicos. A modificaçãode cristais B é eficaz especialmente contra fungos fitopatogênicos perten-centes às seguintes classes: Ascomicetos (por exemplo Venturia, Podos-phaera, Erysiphe, Monilinia, Mycosphaerella, Uncinula); Basidiomicetos (porexemplo o gênero HemiIeia1Rhizoctonia, Phakopsora, Puccinia, Ustilago,Tilletia); fungos imperfeitos (também conhecidos como Deuteromicetos; porexemplo Botrytis, Helminthosporium, Rhynchosporium, Fusarium, Septoria,Cercospora, Alternaria, Pyricularia e Pseudocercosporella); Oomicetos (porexemplo Phytophthora, Peronospora, Pseudoperonospora, Albugo, Bremia,Pythium, Pseudosclerospora, Plasmopara).
De acordo com a invenção "plantas úteis" tipicamente compre-endem as seguintes espécies de plantas: frutas de pomo; frutas de caroço;uva; morango; tomate; batata; pimentas, alface; beterraba; amendoim; trigo;centeio; cevada; "triticale"; aveia; arroz; milho; algodão; soja; colza; culturasde plantas leguminosas; girassol; café; chá; cana-de-açúcar; banana; legu-mes, tais como pepino, feijão e cucúrbitas; tabaco; árvores frutíferas e plan-tas ornamentais em horticultura e viticultura; gramados e relvas.
O termo "plantas úteis" deve ser entendido como incluindo tam-bém (1) plantas que foram transformadas em tolerantes a herbicidas comobromoxinil ou classes de herbicidas como resultado de métodos convencio-nais de cultivo ou engenharia genética; (2) plantas que foram transformadaspelo uso de técnicas de DNA recombinante que são capazes de sintetizaruma ou mais toxinas que agem de forma seletiva, tais como são conheci-das, por exemplo, de bactérias produtoras de toxinas, especialmente aque-las do gênero Bacillus; (3) plantas que foram transformadas pelo uso detécnicas de DNA recombinante que são capazes de sintetizar-substânciasantipatogênicas tendo uma ação seletiva, tais como, por exemplo, as cha-madas "proteínas associadas à patogênese"; (4) plantas que também po-dem compreender um ou mais "traços de produção" (traços que proporcio-nam qualidade melhorada do produto), tais como traços que alteram a com-posição de de ácidos graxos da planta/semente, por exemplo que propor-cionam níveis alterados de ácido oléico e/ou ácido esteárico ou traços queproporcionam produtos industriais tais como, por exemplo, fármacos (inclu-sive anticorpos) e também enzimas industriais (por exemplo fitase, xilanase,glucanase).
A modificação de cristais B é também é eficaz para protegersubstâncias naturais de origem vegetal e/ou animal, suas formas processa-das ou material técnica contra ataque de fungos.
A quantidade da modificação de cristais B a ser aplicada vai de-pender de vários fatores, tais como o indivíduo a ser tratado, tal como, porexemplo plantas, solo oú sementes; o tipo de tratamento, tal como, por e-xemplo aspersão, polvilhamento ou revestimento de sementes; a finalidadedo tratamento, tal como, por exemplo profilático ou terapêutico; o tipo defungos a serem controlados ou o tempo de aplicação.
A modificação de cristais B também pode ser usada junto comoutros fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas, nematicidas, molusci-cidas ou misturas de vários desses ingredientes ativos. A modificação decristais B pode ser empregada de qualquer forma convencional, por exemplona forma de um concentrado de suspensão (SC), um concentrado de emul-são (EC) ou um concentrado escoável para tratamento de sementes (FS).Quando se usa a modificação de cristais B1 ela é aplicada às plantas úteis,ao local das mesmas ou ao material de propagação das mesmas, tipicamen-te como uma composição (uma forma convencional) da maneira descrita acima.
A modificação de cristais B é aplicada tratando os fungos, asplantas úteis, o local das mesmas ou o material de propagação das mesmas com a modificação de cristais Β. A modificação de cristais B pode ser apli-cada antes ou depois da infecção das plantas úteis ou do material de propa-gação das mesmas pelos fungos. O termo "local" de uma planta útil con-forme usado neste relatório abrange o local no qual as plantas úteis são cul-tivadas, o local no qual os materiais de propagação de planta das plantasúteis são semeados ou o local no qual os materiais de propagação de plantadas plantas úteis vão ser colocados no solo. Um exemplo de tal local é umcampo, no qual plantas de cultura são cultivadas. Entende-se pelo termo"material de propagação de plantas" as partes geradoras de uma planta, taiscomo sementes, que podem ser usadas para a multiplicação destas últimas,e material vegetativo, tal como mudas ou tubérculos, por exemplo batatas;de preferência "material de propagação de plantas" significa sementes.
A modificação de cristais B é útil para controlar as seguintes do-enças de plantas em plantas úteis: a espécie Alternaria em frutas e legu-mes; a espécie Ascochyta em culturas leguminosas; Botrytis cinerea em mo-rango, tomate, girassol, plantas leguminosas, legumes e uvas, tais comoBotrytis cinerea em uva; Cercospora arachidicola em amendoim; Cochliobo-lus sativus em cereais; a espécie Colletotrichum em culturas leguminosas; aespécie Erysiphe em cereais; tais como Erysiphe graminis em trigo e Erysi-phe graminis em cevada; Erysiphe cichoracearum e Sphaerotheca fuligineaem cucúrbitas; a espécie Fusarium em cereais e milho; Gàumannomycesgraminis em cereais e relvas; a espécie Helminthosporium em milho, arroz e batata; Hemileia vastatrix em café; a espécie Microdochium em trigo e cen-teio; Mycosphaerella fijiensis em banana; a espécie Phakopsora em soja,tais como Phakopsora pachyrizi em soja; a espécie Puccinia em cereais,culturas de folhas largas e plantas perenes; tais como Puccinia recôndita emtrigo, Puccinia striiformis em trigo e Puccinia recôndita em cevada; a espéciePseudocercosporella em cereais, tais como Pseudocercosporella herpotri-choides em trigo; Phragmidium mucronatum em rosas; a espécie Podos-phaera em frutas; a espécie Pyrenophora em cevada, tais como Pyrenopho-ra teres em cevada; Pyricularia oryzae em arroz; Ramularia collo-cygni emcevada; a espécie Rhizoctonia em algodão, soja, cereais, milho, batata, ar-roz e relvas, tais como Rhizoctonia solani em batata, arroz, gramados e al-godão; Rhynchosporium secalis em cevada, Rhynchosporium secalis emcenteio; a espécie Sclerotinia em relvas, alface, legumes e colza, tais comoSclerotinia sclerotiorum em colza e Sclerotinia homeocarpa em gramados; aespécie Septoria em cereais, soja e legumes, tais como Septoria tritici emtrigo, Septoria nodorum em trigo e Septoria glycines em soja; Sphacelothecareilliana em milho; a espécie Tilletia em cereais; Uncinula necator, Guignar-dia bidwellii e Phomopsis viticola em videiras; Urocystis occulta em centeio;a espécie Uromyces em feijão; a espécie Ustilago em cereais e milho; a es-pécie Venturia em frutas, tais como Venturia inequalis em maçã; a espécieMonilinia em frutas; e/ou a espécie Penicillium em frutas cítricas e maçãs.
Quando aplicada às plantas úteis, a modificação de cristais B éaplicada a uma taxa de 5 a 2000 g i.a./ha, particularmente 10 a 1000 gi.a./ha, por exemplo 50, 75, 100 ou 200 g i.a./ha; quando aplicada na formade uma composição, a taxa de aplicação tipicamente varia de 20 a 4000 gde composição total por hectare. Quando usada para tratar sementes, taxasde 0,001 a 50 g da modificação de cristais B por kg de semente, de prefe-rência de 0,01 a 10g por kg de semente geralmente são suficientes.
A presente invenção refere-se ainda a uma composição fungici-da compreendendo como ingrediente ativo a modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico em uma quantidade eficaz co-mo fungicida junto com um carreador adequado.
Estas composições da invenção podem ser empregadas dequalquer forma convencional, por exemplo na forma de um pacote duplo,um concentrado de suspensão (SC), uma suspoemulsão (SE), um grânulodispersível em água (WG), um grânulo emulsificável (EG), uma dispersãoem óleo (OD), um escoável miscível em óleo (OF), uma suspensão de vo-lume ultra-baixo (SU), um pó escoável (WP), um concentrado técnico (TK),um concentrado dispersível (DC), um pó para tratamento de sementes aseco (DS), um concentrado escoável para tratamento de sementes (FS), umpó dispersível em água para tratamento de sementes (WS) ou qualquer for-mulação tecnicamente viável em combinação com adjuvantes agricolamenteaceitáveis.
Tais composições podem ser produzidas de maneira convencio-nal, por exemplo por mistura do ingrediente ativo ou dos ingredientes ativoscom inertes de formulação apropriados (diluentes, solventes, cargas e op-cionalmente outros ingredientes de formulação tais como tensoativos, bioci-das, agentes anticongelamento, aderentes, espessantes e compostos queoferecem efeitos adjuvantes). Particularmente as formulações a serem apli-cadas em formas de aspersão, tais como concentrados dispersíveis em á-gua (por exemplo SC, DC, SE, e outros), pós umectáveis e grânulos, podemconter tensoativos tais como agentes umectantes e dispersantes e outroscompostos que oferecem efeitos adjuvantes, por exemplo o produto da con-densação de formaldeído com sulfonato de naftaleno, um alquilaril sulfona-to, um Iignino sulfonato, um alquil sufato graxo, e alquilfenol etoxilado e umálcool graxo etoxilado. Estas composições também podem compreenderoutros pesticidas, tais como, por exemplo, fungicidas, inseticidas ou herbici-das.
Uma formulação de revestimento de semente é aplicada de ma-neira conhecida per se às sementes empregando as composições de acor-do com a invenção e um diluente em uma forma de formulação de revesti-mento de semente adequada, por exemplo como uma suspensão aquosa ouna forma de um pó seco com boa aderência às sementes. Tais formulaçõesde revestimento de semente são conhecidas na literatura.
Em geral, as formulações incluem de 0,01 a 90% em peso doagente ativo, de 0 a 20% em peso de tensoativo agricolamente aceitável e10 a 99,99% de inertes e adjuvantes de formulação sólidos ou líquidos, oagente ativo sendo pelo menos a modificação de cristais B, e opcionalmentecompreendendo outros agentes ativos. Formas concentradas das composi-ções geralmente contêm entre cerca de 2 e 80%, de preferência entre cercade 5 e 70% em peso do agente ativo. As formas de aplicação das composi-ções podem conter por exemplo de 0,01 a 20% em peso, de preferência de0,01 a 5% em peso do agente ativo. Embora os produtos comerciais sejamde preferência formulados como concentrados, o usuário final normalmentevai empregar formulações diluídas.
A presente invenção refere-se ainda a um método para controlardoenças fitopatogênicas em plantas úteis ou em material de propagação dasmesmas, que compreende aplicar às plantas úteis, ao local das mesmas ouao material de propagação das mesmas uma composição compreendendocomo ingrediente ativo a modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico em uma quantidade eficaz como fungicida jun-to com um carreador adequado.
A preparação da modificação B é efetuada, por exemplo, damaneira descrita nas modalidades abaixo.Exemplo P14: Preparação de (9-isopropil-1,2,3.4-tetrahidro-1.4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxí-lico (pureza: >99%) na modificação B
240 g de (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico cristalino (pu-reza: 97,6%; proporção syn/anti 94:6), preparado a partir de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (proporção syn/anti 90:10) da maneira descrita noexemplo P6, foram misturados com 560 g de metanol a uma temperatura de60°C. A mistura foi aquecida até 65°C e agitada até que o material cristalinoestivesse dissolvido. A solução foi resfriada por um período de tempo de 20minutos para uma temperatura de 40°C e em seguida por um período detempo de 2 horas para 25°C. Durante esse período de tempo formou-se umprecipitado. O precipitado foi filtrado a 25°C e secado a 60°C a vácuo. Fo-ram obtidos 113 g de (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílíco pura(pureza: >99%, p.f. 128°C, rendimento: 47%). O material cristalino foi anali-sado por calorimetria de varredura diferencial e difração de raios X e foi i-dentificado como modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido. syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico, sem detecção da presença da modificação A (vide figu-ras 1, 3 e 5).
Exemplo A4: Preparação de (9-isopropil-1.2.3.4-tetrahidro-1.4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido svn-3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxí-Iico na modificação A
(9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida doácido syn-3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico cristalina (purezade compostos syn/anti: 94,1%; proporção syn/anti 84:16) foi preparada damaneira descrita no exemplo P6 a partir de 9-isopropil-5-amino-benzonor-borneno (proporção syn/anti 87:13). O material cristalino foi analisado porcalorimetria de varredura diferencial, espectroscopia de Raman e difraçãode raios X e foi identificado como modificação de cristais A da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluoro-metil-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxílico, sem detecção da presença da modifi-cação B (vide figuras 2, 4 e 6).
Exemplos de formulação
Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção, "ingredi-ente ativo" significando a modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico.
Concentrados de suspensão
ingrediente ativo 40 %
propileno glicol 10%
nonilfenol polietileno glicol éter (15 mol de oxido de etileno) 6 %
Lignossulfonato de sódio 10%
carboximetilcelulose 1 %
óleo de silicone (na forma de uma emulsão a 75% em água) 1 %
Água 32 %
O ingrediente ativo finamente triturado é intimamente misturadocom os adjuvantes, dando um concentrado de suspensão a partir do qual épossível obter qualquer diluição desejada por diluição com água. Usandotais diluições, plantas vivas assim como material de propagação de plantaspodem ser tratadas e protegidas contra infestação por microorganismos, poraspersão, derramento ou imersão.
Pós umectáveis a) b) c)
ingrediente ativo 25 % 50% 75%
Iignossulfonato de sódio 5 % 5 %
Iauril sulfato de sódio 3% - 5%
diisobutilnaftalenossulfonato de sódio - 6 % 10 %
fenol polietileno glicol éter - 2 %
(7-8 mol de óxido de etileno)
ácido silícico altamente dispersado 5% 10% 10%
caulim 62 % 27 %
O ingrediente ativo é vigorosamente misturado com os adjuvan-tes e a mistura é vigorosamente triturada em um moinho adequado, dandopós umectáveis que podem ser diluídos com água para dar suspensões daconcentração desejada.
<table>table see original document page 70</column></row><table>
O ingrediente ativo é vigorosamente misturado com os adjuvan-tes e a mistura é vigorosamente triturada em um moinho adequado, dandopós que podem ser usados diretamente para tratamento de sementes.
Poeiras a) b)
Ingrediente ativo 5 % 6 %
talco 95 %
caulim - 94 %
carga mineral -
Poeiras prontas para uso são obtidos por mistura do ingredienteativo com o cárreador e trituração da mistura em um moinho adequado.Tais pós também podem ser usados para revestimento a seco de sementes.
Grânulos de extrusor
Ingredienteativo 15%
Iignossulfonato de sódio 2 %
carboximetilcelulose 1 %
caulim 82 %
O ingrediente ativo é misturado e triturado com os adjuvantes, e10 a mistura é molhada com água. A mistura é extrusada e em seguida secada
em uma corrente de ar.Grânulos revestidos
Ingrediente ativo 8 %
polietileno glicol (peso molecular 200) 3 %caulim 89 %
c)
4%
96%O ingrediente ativo finamente triturado é uniformemente aplica-do, em um misturador, ao caulim molhado com polietileno glicol, grânulos
revestidos não pulverulentos são obtidos desta maneira.Concentrados escoáveis para tratamento de sementes
ingrediente ativo 40 %
propileno glicol 5 %
copolímero butanol PO/EO 2 %
triestirenofenol com 10-20 moles de EO 2 %1,2-benzisothiazolin-3-ona (na forma de uma solução a 20% em água) 0,5 %
sal de cálcio de pigmento monoazóico 5 %
Óleo de silicone (na forma de uma emulsão a 75% em água) 0,2 %
Água 45,3 %
O ingrediente ativo finamente triturado é intimamente misturadocom os adjuvantes, dando um concentrado de suspensão a partir do qual épossível obter suspensões de qualquer diluição desejada por diluição comágua. Usando tais diluições, plantas vivas assim como material de propaga-ção de plantas podem ser tratadas e protegidas contra infestação por micro-organismos, por aspersão, derramamento ou imersão.
Descrição das Figuras
A figura 1 mostra o padrão de raios X, a figura 3 mostra o espec-trcfde Raman e a figura 5 mostra o gráfico de DSC da modificação de cris-tais B preparada da maneira descrita no exemplo P14.
A figura 2 mostra o padrão de raios X, a figura 4 mostra o espec-tro de Raman e a figura 6 mostra o gráfico de DSC da modificação de cris-tais A preparada da maneira descrita no exemplo A4.
A figura 7 mostra o padrão de raios X da modificação de cristaisB preparada da maneira descrita no exemplo P5.
A figura 8 mostra o padrão de raios X da modificação de cristaisB preparada da maneira descrita no exemplo P6.

Claims (30)

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 72</formula>onde R1 e Ffe são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5alquil e R3 é CF3 ou CF2H, que compreendea) reagir um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 72</formula>onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I; Com pelo meenos um agentle redutor formar um compsoto de formula III<formula>formula see original document page 72</formula>(b) reagir esse composto com pelo menos um agente redutorpara formar um composto de fórmula IV<formula>formula see original document page 19</formula>onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I; e(c) converter esse composto no composto de fórmula I por rea-ção com um composto de fórmula V<formula>formula see original document page 73</formula>onde Q é cloro, flúor, bromo, iodo, hidróxi ou CrC6alcóxi e R3 é como defini-do para a fórmula I.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 onde, no compostode fórmula I, Ri e R2 são metil e R3 é CF2H.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 onde, na etapaprocessual c), o composto de fórmula IV é reagido com um composto defórmula V onde Q é cloro, flúor ou bromo e R3 é como definido para a fórmula I.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1 onde, na etapaprocessual c), o composto de fórmula IV é reagido com um composto defórmula V onde Q é cloro, bromo, iodo ou hidróxi e R3 é como definido paraa fórmula I.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4 onde um único a-gente redutor é usado na etapa processual a).
6. Processo de acordo com a reivindicação 4 onde o compostode fórmula Ill obtido na etapa processual a) é reagido para formar um com-posto de fórmula IV diretamente, sem isolamento de um intermediário.
7. Processo de acordo com a reivindicação 4 onde, na etapaprocessual c), o composto de fórmula IV é reagido com um composto defórmula V onde Q é hidróxi e R3 é como definido para a fórmula I.
8. Processo de acordo com a reivindicação 4 onde, em um com-posto de fórmula I, R1 e R2 são metil e R3 é CF2H.
9. Processo de acordo com a reivindicação 4 onde, na etapaprocessual b), hidrogênio na presença de um catalisador à base de ródio éusado como agente redutor e o composto de fórmula(III).onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, é reagido para formar umcomposto de fórmula IV<formula>formula see original document page 74</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I e onde a proporção docomposto de fórmula IVa (syn)<formula>formula see original document page 74</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, para o composto de fór-mula IVb (anti)<formula>formula see original document page 74</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, é maior que 90:10.
10. Composto de fórmula IV<formula>formula see original document page 74</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I de acordo com a reivindi-cação 1 e onde a proporção do composto de fórmula IVa (syn)<formula>formula see original document page 75</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I na reivindicação 1, para ocomposto de fórmula IVb (anti)<formula>formula see original document page 75</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I na reivindicação 1, variade 90:10 a 99:1.
11. Uso, na preparação de um composto de fórmula I de acordocom a reivindicação 1, de um composto de fórmula IV<formula>formula see original document page 75</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I na reivindicação 1 e ondea proporção do composto de fórmula IVa (syn)<formula>formula see original document page 75</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I na reivindicação 1, para ocomposto de fórmula IVb (anti)<formula>formula see original document page 76</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I na reivindicação 1, variade 90:10 a 99:1.
12. Composto de fórmula IV<formula>formula see original document page 76</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I na reivindicação 1, prepa-rado de acordo com o processo de acordo com a reivindicação 1.
13. Processo para a preparação de um composto de fórmula IV<formula>formula see original document page 76</formula>onde Ri e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5-alquil, que compreendea) reagir um composto de fórmula Il<formula>formula see original document page 76</formula>onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula IV, com pelo menos umagente redutor para formar um composto de fórmula Ill<formula>formula see original document page 77</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula IV; e(b) converter esse composto com pelo menos um agente redutorno composto de fórmula IV.
14. Processo para a preparação de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 77</formula>onde R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou CrC5alquil e R3 é CF3 ou CF2H, que compreendeaa) reagir ácido 6-nitro-antranílico com um nitrito, selecionado denitrito de isoamil e nitrito de e ter-butil, e com um composto de fórmula C<formula>formula see original document page 77</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, para formar um compostode fórmula II<formula>formula see original document page 77</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, ea) reagir esse composto com um agente redutor para formar umcomposto de fórmula Ill<formula>formula see original document page 78</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I; e(b) reagir esse composto com um agente redutor para formar umcomposto de fórmula IV<formula>formula see original document page 78</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I; e(c) converter esse composto no composto de fórmula I por rea-ção com um composto de fórmula V<formula>formula see original document page 78</formula>onde Q é cloro, bromo, iodo ou hidróxi e R3 é como definido para a fórmula I.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14 para a prepara-ção de um composto de fórmula I onde Ri e R2 são metil e R3 é CF2H1 quecompreende(aa) reagir ácido 6-nitro-antranílico com nitrito de ter-butil e comum composto de fórmula C onde Ri e R2 são metil para formar um compos-to de fórmula II onde Ri e R2 são metil; ea) reagir esse composto com hidrogênio na presença de um ca-talisador à base de ródio/carbono para formar um composto de fórmula Illonde Ri e R2 são metil; e(b) reagir esse composto com hidrogênio na presença de umcatalisador à base de níquel de Raney para formar um composto de fórmulaIV onde Ri e R2 são metil; e(c) converter esse composto no composto de fórmula I por reaçãocom um composto de fórmula V onde Q é hidróxi e R3 é CF2H, na presença deum agente ativador, a reação sendo realizada na presença de uma base.
16. Composto de fórmula II<formula>formula see original document page 79</formula>onde Ri e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou CrC5alquil.
17. Uso de um composto de fórmula Il na preparação, de acordocom a reivindicação 14, de um composto de fórmula I.
18. Composto de fórmula Ill<formula>formula see original document page 79</formula>onde Ri e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou CrC5alquil, com exceção de 9-isopropilÍdeno-5-amÍno-benzonorborneno.
19. Composto de fórmula IV<formula>formula see original document page 79</formula>onde Ri e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou CrCõalquil, com exceção de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno.
20. Composto de fórmula IIA<formula>formula see original document page 80</formula>onde Ri e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5alquil.
21. Composto de fórmula Vl<formula>formula see original document page 80</formula>onde L é uma cadeia CrC6alquileno e R3 é CF3 ou CF2H.
22. Composto de fórmula Vl de acordo com a reivindicação 21onde L é uma cadeia etileno e R3 é CF2H.
23. Uso de um composto de fórmula Vl de acordo com a reivin-dicação 21 na preparação de um composto de fórmula Id).onde Rt, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.
24. Processo para a preparação de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 80</formula>onde Ri e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5alquil e R3 é CF3 ou CF2H1 que compreendea) reagir um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 81</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, com um agente redutorpara formar um composto de fórmula III<formula>formula see original document page 81</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I; eb) reagir esse composto com um agente redutor para formar umcomposto de fórmula IV<formula>formula see original document page 81</formula>onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I; ed) reagir um composto de fórmula Va<formula>formula see original document page 81</formula>onde Qi é cloro, flúor, bromo, iodo ou CrC6alcóxi e R3 é como definido paraa fórmula I, com um composto de fórmula VllHO-L-OH (VII),onde L é como definido para a fórmula Vl1 para formar um composto de fór-mula Vl<formula>formula see original document page 82</formula>onde L é uma cadeia Ci-C6alquileno e R3 é como definido para a fórmula I; ee) converter o composto de fórmula Vl no composto de fórmula Ipor reação com o composto de fórmula IV.
25. Modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro--1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1 -metil-1 H-pira-zol-4-carboxílico, onde a referida modificação de cristais é caracterizada porum padrão de difração de pó de raios X, expresso em termos dos espaça-mentos d e das intensidades relativas, onde o referido padrão de difração depó de raios X compreende seguintes as linhas características: 13,42 Á (for-te), 9,76 Á (médio), 6,93 Λ (médio), 6,74 Á (médio), 4,79 Á (médio), 4,73 Á(médio), e 3,66 Λ (médio).
26. Modificação de cristais de acordo com a reivindicação 25caracterizada ainda por ter o padrão de difração de pó de raios X represen-tado na figura 1.
27. Modificação de cristais de acordo com a reivindicação 25caracterizada ainda por ter no termograma na calorimetria de varredura dife-rencial um sinal endotérmico com um pico na faixa de 120°C a 128°C.
28. Modificação de cristais de acordo com a reivindicação 25 naforma substancialmente pura.
29. Composição para o controle de doenças causadas por fito-patógenos em plantas úteis ou em material de propagação das mesmas,que, além dos adjuvantes de formulação inertes usuais, compreende comoingrediente ativo pelo menos a modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico em uma quantidade eficaz como fungicida.
30. Método de controle de doenças causadas por fitopatógenosem plantas úteis ou em material de propagação das mesmas, que compre-ende aplicar às plantas úteis, ao local das mesmas ou ao material de propa-gação das mesmas uma composição de acordo com a reivindicação 29.
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