BRPI0616441A2 - derivados de diamino da biotina e seus conjugados com agentes quelantes macrocìclicos - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE DIAMINO DA BIOTINA E SEUS CONJUGADOS COM AGENTES QUELANTES MACROCìCLICOS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): onde os radicais são como definidos na descrição, processos para sua preparação, e seus usos para a preparação de conjugados com radionuclídeos para uso em diagnósticos e terapia em seres humanos e animais de condições patológicas tais como tumores.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE DIAMINO DA BIOTINA E SEUS CONJUGADOS COM AGENTESQUELANTES MACROCÍCLICOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a biotinas modificadas úteis paraa preparação de conjugados com radionuclídeos para uso em diagnósticos eterapia em seres humanos e animais, particularmente para o diagnóstico etratamento de condições patológicas tais como tumores.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A terapia tumoral é implementada principalmente através do usode substâncias com o objetivo de destruir as células cancerígenas. Isto podeser alcançado com substâncias citotóxicas, que têm que penetrar nas célu-las tumorais a fim de exercer seu efeito integral, ou por meio de tratamentode células tumorais com radiação com suficiente energia para matar as célu-las. Em ambos os casos, o problema principal é administrar a substância deuma maneira seletiva às células alvo, de modo a evitar a possível destruiçãodas células saudáveis circundantes. No caso de râdiofarmacêuticos, isto é,substâncias contendo porções radioativas, o probiema ae aaminisxração se-letiva da parte ativa (isto é, a porção radioativa) ao alvo tumoral, evitandotanto quanto possível a difusão do radionuclídeo no corpo ou a interaçãocom as células saudáveis circundando o tumor, é percebido como sendoparticularmente importante.
Para uma discussão de todos esses problemas envolvidos e assoluções propostas até o presente, o leitor é referido às Patentes US5.283.342, 5.608.060 e 5.955.605, concedidas a NeoRx Corporation.
Nesses documentos é discutido o problema, dentre outros, dãresistência da molécula que transporta o radionuclíedeo aos ataques meta-bólicos do corpo. Especificamente, o caso mais cuidadosamente estudado éa molécula de biotina, que é uma das primeiras escolhas para administraçãode radionuclídeo às células tumorais, graças a sua bem-conhecida interaçãocom as avidinas. A biotina é ligada à porção quelante do radionuclídeo, porexemplo, uma molécula de ácido tetraazaciclododecanotetraacético [DOTA],via um ligante. Um dos principais problemas relacionados com o uso de con-jugados de biotina-DOTA é a resistência do complexo contendo a moléculade biotina, conforme conectado ao radionuclídeo via o ligante, às biotinida-ses, enzimas que quebram a ligação peptídica contida no complexo. Estaligação peptídica origina-se da união do agente quelante com a biotina.
Dentre as suas características mais desejadas, este complexodeve ser eliminado rápida e eficientemente do corpo e deve ser suficiente-mente pequeno (P.M. < 1000) para permitir a fácil distribuição no fluido ex-tracelular onde ele irá se ligar às células tumorais. Em adição, ele deve a-presentar provada estabilidade in vivo com apenas absorção mínima pelascélulas tumorais e rápida eliminação (renal) e não deve ser metabolizado.
Além disso, a porção quelante deve ser tal que ela não seja libe-rada in vivo, administrando assim compostos potencialmente tóxicos dentrodo corpo. Especialistas no campo estão claramente familiares com o pro-blema da liberação do radionuclídeo pela porção quelante, incluindo íons demetal que são inteiramente estranhos ao corpo, que podem ser dotados deradioatividade de vários tipos e mesmo de radiação de alta energia, que é,portanto, altamente destrutiva.
Em um pedido de patente anterior da mesma requerente (WO02/066075) nosso grupo relatou a síntese de um novo conjugado de biotina-DOTA juntamente com estudos de ligação, estabilidade e afinidaderealizados neste novo derivado. A novidade do novo conjugado foi que ogrupo amida carboxílica foi reduzido a um metileno gerando assim oderivado de N-aminoexil biotinamido (r-BHD) no qual a amida foitransformada em uma amina secundária sem afetar o comprimento do braçolateral da biotina na ligação Av/Sav. O ligante DOTA, neste composto,estava diretamente ligado ao grupo amino do derivado de biotina-hexametilenodiamina reduzido através de um dos quatro braços laterais deN-acético.
Além disso, a flexibilidade sintética de r-BHD permite gerar umavariedade de novos derivados de biotina, por exemplo, com dois quelantesDOTA conjugados à cadeia lateral da biotina com o propósito de aumentar aeficácia da terapia com radionuclídeo alvo pela administração de dose maisalta de radiação ao tumor.
O Pedido de Patente 2004/0241172, de Axworthy Donald B. etal., descreve derivados de biotina incorporando dois grupos DOTA, atravésde Iigantes específicos, que estão diretamente ligados, através de um grupobenzila, ao núcleo das moléculas de DOTA. Esta modificação do grupo DO-TA poderia reduzir a capacidade de ligação da porção quelante.
A fim de melhorar a relação radiação/dose projeta-se e sintetiza-se uma nova classe de derivados de biotina.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
O objetivo principal da presente invenção é fornecer novos deri-vados de biotina que preencham o requerimento de uma alta relação radia-ção/dose.
Em particular a invenção pertence a uma nova classe de deriva-dos de biotina contendo dois grupos quelantes por molécula de biotina.
Deste modo, usando a mesma quantidade molar de derivado debiotina, a radioatividade que atinge as células tumorais é duplicada.
Portanto, um dos objetos da invenção descrita neste relatório éum composto de fórmula (I) como a seguir:
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onde:
A é CH2 ou CO;
B é H, CHO ou COOH; com a condição de que:
quando A for CH2, Q é um grupo -(CH2)n- , no qual η é um nú-mero inteiro de 4 a 12, caso em que R encontra-se ausente; quando A forCO, Q é selecionado do grupo consistindo em -(CH2)a-CH(R-)-(CH2)b-, on-de a e b são, independentemente, números inteiros de 0 a n-1 e R é comodefinido abaixo;
W é um C1-C12 alquileno ou C2-Ci2 alquenileno de cadeia linearou um polietileno glicol; ou um resíduo C6-Ci0 aromático; ou um resíduo deglicofuranose;
W, sozinho ou juntamente com o átomo de nitrogênio que supor-ta as cadeias de -(CH2)c-NHR' e -(CH2)d-NHR", é um grupo heterocíclicocom 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados deO, N1 S;
quando W for um resíduo aromático, um grupo heterocíclico ouuma porção de açúcar, o átomo de nitrogênio que suporta as cadeias de -(CH2)c-NHR' e -(CH2)d-NHR"encontra-se opcionalmente ausente e as ca-deias de -(CH2)c-NHR' e -(CH2)d-NHR" encontram-se diretamente e inde-pendentemente ligadas aos átomos de carbono ou nitrogênio dos anéis a-romáticos ou heterocíclicos ou aos átomos de oxigênio do resíduo de glicofu-ranose;
c e d independentemente são números inteiros de 3 a 10;
R' e R" são, independentemente, -Λ, onde -Λ é um macrociclode fórmula (II)
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onde Y são iguais ou diferentes e são selecionados do gru-po consistindo em hidrogênio, C1-C4 alquila, -(CH2)m-COOH, onde m éum número inteiro de 1 a 3;
X é hidrogênio, ou o grupo -CH2-U, onde U é selecionado demetila, etila, p-aminofenila, ou X é o grupo -(CHJ)0-Z, onde o é um númerointeiro de 1 a 5, J é hidrogênio, metila ou etila, Z é um grupo heterocíclicocom 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados deO, N-R1, sendo R1 um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila linearou ramificado, e S ou Z é selecionado de -NH2, -NH-C(=NH-)-NH2, ou -S-R2 onde R2 é um grupo CrC4 alquila linear ou ramificado;
ρ é o número inteiro 2 ou 3;
R é selecionado do grupo consistindo em CrC4 alquila linear ouramificada, cicloalquila, heterociclo ou - (CH2)q-T1 onde T é selecionado dogrupo consistindo em S-CH3, -OH, ou -COOH, e q é O, 1 ou 2.
Grupo C1-C4 alquila linear ou ramificado significa metila, etila,propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila ou terc-butila.
Heterociclo com 5 ou 6 membros é heterociclo aromático ou nãoaromático tendo no anel pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N-R1, ou S, tais como, por exemplo, 2-, 3- ou 4-piridila, ou 2-, 4-, ou 5-imidazolila.
Reduzir a habilidade de ligação da porção quelante. Um primeirogrupo de compostos preferidos de acordo com a invenção consiste noscompostos de fórmula (I) onde (A) onde A é CH2, B é H, Q é -(CH2)n-, ondeη é um número inteiro de 4 a 8, preferencialmente 6, c e d são ambos 3 ou 6,R' e R" são -A onde Y é sempre -CH2-COOH; X é hidrogênio, e ρ é 2.
Um objeto adicional da invenção descrita neste relatório consistenos compostos de fórmula (I) com radioisótopos para uso diagnóstico e/outerapêutico. Exemplos desses isótopos são: Fe-52, Mn-52m, Co-55, Cu-64,Ga-67, Ga-68, Tc-99m, ln-111, 1-123, 1-125, 1-131, P-32, Sc-47, Cu-67, Y-90,Pd-109, Ag-111, Pm-149, Re-186, Re-188, At-211, Bi-212, Bi-213, Rh-105,Sm-153, Lu-177, e Au-198.
Um primeiro grupo de complexos preferidos de acordo com ainvenção são aqueles onde, nos compostos de fórmula (I), A é Fe-52, Mn-52m, Co-55, Cu-64, Ga-67, Ga-68, Tc-99m, ln-111, 1-123, 1-125, 1-131, P-32,Sc-47, Cu-67, Y-90, Pd-109, Ag-111, Pm-149, Re-186, Re-188, At-211, Bi-212, Bi-213, Rh-105, Sm-153, Lu-177, e Au-198, onde η é um número inteirode 4 a 8, preferencialmente 6, c e d são juntos 3 ou 6, R' e R" são -A onde Yé sempre -CH2-COOH; X é hidrogênio, ρ é 2 e o radioisótopo é Y-90.
Objetos adicionais da invenção descrita neste relatório são pro-cessos de preparação de compostos de fórmula (I) e seus complexos comradiofarmacêuticos.
Objetos adicionais da invenção descrita neste relatório são com-posições farmacêuticas e/ou de diagnóstico contendo os compostos de fór-mula (I) e seus complexos conforme indicado acima.
Outros objetos da invenção descrita neste relatório são o usodos compostos de fórmula (I) 3 e seus complexos com radioisótopos comomedicamentos ou ferramentas de diagnóstico, particularmente para a prepa-ração de medicamentos que são úteis na terapia ou diagnóstico tumoral.
Esses e outros objetos relacionados com a invenção descritaneste relatório são ilustrados em detalhes na parte a seguir abaixo, tambémpor meio de exemplos experimentais.
Os compostos de acordo com a invenção descrita neste relatóriopodem ser preparados de acordo com o seguinte esquema, incluindo as e-tapas de:
a) formação de uma ligação amida entre o grupo carboxila dabiotina e um grupo amina primária de diamina H2N-Q-NH2, sendo o outrogrupo amina primária seletivamente protegido, por exemplo, com um grupoBoc, se necessário,ou, alternativamente, o acoplamento poderia ser realiza-do com o grupo α-α-ΝΗ2 de um α,ω-diaminoácido (isto é, Lis), sendo o gru-po ω-amino adequadamente protegido.
b) desproteção do grupo amina primária;
c) redução do grupo amida a uma amina, se A for grupo CH2;
d) acoplamento da amina com as glicina aminas Ν,Ν-bis- substi-tuídas N-protegidas de fórmula (III) que podem ser
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preparadas através de métodos conhecidas dos operadores ver-sados na técnica;
onde VeL são grupos protetores adequados e c e d situam-seindependentemente na faixa de 3 a 10;
e) conjugação com a o agente quelante de fórmula (III) desejado -A.
Biotina é um produto comercial, assim como o aminoácido Lis.
Diaminas H2N-Q-NH2 estão disponíveis no mercado e podem em qualquerevento ser preparadas em diversas etapas através de métodos conhecidos.
A proteção dos grupos amina primária é facilmente obtida usan-do-se grupos protetores adequados, tais como, por exemplo, Boc ou Fmoc,e que em qualquer evento podem ser encontrados dentre aqueles relatadosna literatura (vide, por exemplo: T.W. Greene1 P.G.M. Wuts, "Protectivegroups in organic synthesis", 3rd Ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1999;Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Oxidizing e Reducing A-gents", Edited by S.D. Burke e R.L. Danheiser, J. Wiley & Sons, Inc., NewYork, 1999).
Alternativamente, o composto de fórmula (I), se A for grupo CO,pode ser preparado de acordo com o esquema relatado acima desprovido daetapa c.
A ativação do grupo -COOH da biotina poderia ser realizado deacordo com métodos conhecidos de síntese de peptídeos (P. Lloyd-Williams,F. Albericio, E. Giralt, "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides eProteins", CRC Press, Boca Raton, New York, 1997); se o acoplamento forrealizado com um α,ω-diaminoácido (isto é, Lis), a reação pode ser realizadaancorando-se o aminoácido em uma resina adequada, seguindo-se os mé-todos conhecidos na técnica de síntese de peptídeos em fase sólida.
A conjugação do composto de acordo com a invenção com oradioisótopo para produzir os complexos considerados no contexto da inven-ção descrita neste relatório é realizada usando-se os métodos tradicionaisno campo, conforme descrito, por exemplo, em Paganelli, Chinol et al. Euro-pean Journal of Nuclear Medicine Vol. 26, No 4; Abril 1999; 348-357.
Um dos compostos preferidos da invenção é um no qual A é umgrupo CH2, Q é -(CH2)n-, onde η é preferencialmente 6, c = d são 3 ou 6, R'= R" são -Λ onde m é 1, Y é sempre -CH2-COOH; X é hidrogênio, ρ é 2 (a-gente quelante DOTA).
O processo de preparação deste composto preferido compreen-de as seguintes etapas:
a) formação de uma ligação amida entre o grupo carboxila dabiotina e o grupo amina primária da hexametilenodiamina, adequadamenteprotegido, por exemplo, com um grupo Boc, se necessário;
b) desproteção do grupo amina da hexametilenodiamina;
c) redução do grupo amida a um grupo amina;
d) conjugação da amina de fórmula (III) onde c = d = 3ou6, V =L são grupos protetores Fmoc;
e) desproteção da amina obtida;
f) conjugação com o quelante -Λ.
A etapa a) no processo de acordo com a invenção descrita nesterelatório consiste na formação de uma ligação amida entre o grupo carboxilada biotina e o grupo amina primária da hexametilenodiamina-Boc. A biotinafoi tratada com HATU para formar um éster extremamente ativo in loco quereage com o grupo amina da hexametilenodiamina-Boc para formar a amidarelevante. Este mecanismo de ativação, que é usado acima de tudo para asíntese de peptídeos em fase sólida, requer um meio básico. Para impedirque a base reaja com o éster ativo, são usadas bases orgânicas terciáriastais como diisopropiletilamina (DIPEA) ou N-metilmorfolina (NMM). A prote-ção de um dos dois grupos amina da hexametilenodiamina com Boc (terc-butiloxicarbonila) é necessária para evitar que a biotina se ligue a ambas asextremidades da cadeia de diamina. O produto final é isolado do meio rea-cional após evaporação do solvente (DMF) e precipitação com água. O pro-duto, recristalizado com propanol, foi caracterizado por RMN-1H, análise e-Iementar e ESI-EM. O rendimento da reação situa-se em torno de 88%.
Na etapa b), biotinil-hexametilenodiamina-Boc é solubilizado emuma mistura de AcOEt/HCI, aproximadamente 3 M, para remover o grupoBoc. Após remoção da mistura de solventes, o produto foi Iiofilizado paraeliminar completamente o HCI. A amostra foi purificada por meio de recrista-lização com uma solução aquosa de pH básico e caracterizada por RMN-1He TLC.
Na etapa c), a redução do grupo amida foi feita com BH3THF.
Uma vez que o agente de redução é extremamente reativo, o processo deveser realizado em condições anidras. O produto de partida foi mantido sobvácuo antes da reação e então solubilizado em THF anidro (destilado comsódio e benzofenona). A mistura reacional foi refluxada em uma atmosferade nitrogênio até que tivesse ocorrido completa redução do grupo amida(conforme monitorado por espectro de RMN-1H). Após evaporação do sol-vente sob pressão reduzida a mistura nacional foi tratada com uma soluçãoaquosa de HCL. Após a liofilização à solução ácida, o produto foi purificadopor recristalização de uma solução aquosa em pH básico e em seguida porcromatografia em coluna de fase inversa. A análise do produto foi feita atra-vés de TLC analítica que revelou sua pureza. O rendimento da reação é deaproximadamente 55%.
A etapa d) forneceu a reação de conjugação da biotinil-hexametilenodiamina com a amina protegida (III) por ativação com o sistemaHATU/NMM em NMP como solvente.
Na etapa e) os grupos Fmoc foram removidos através do uso dabase piperidina.
A etapa f) forneceu o acoplamento de dois grupos DOTA, reali-zado com os reagentes específicos para a formação de ligações amida emum meio aquoso: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida(EDC), e sulfo-NHS. DOTA (4 equivalentes molares com relação ao derivadode biotina) foi dissolvido em água e ajustado a um valor de pH adequadopara ativação principalmente de um dos quatro grupos carboxílicos (G. Sa-batino, M. Chinol, G. Paganelli, S. Papi, M. Chelli, G. Leone, A. M. Papini, A.DeLuca e M. Ginanneschi, J. Med. Chem. 2003, 46, 3170-3173). Deste mo-do, pode-se reduzir a probabilidade de obtenção de subprodutos. À soluçãobásica foram adicionados sulfo-NHS e finalmente EDC. Após a formação doéster ativo in loco, o derivado de Ν,Ν-bis-alquilamino ativo foi adicionado,verificando-se se o pH da solução da solução permanecia em torno de 7,5. Apré-purificação do produto bruto foi feita por SPE (Extração em Fase Sólida)e a purificação foi realizada por meio de RP-HAPLC preparativa.
Os objetos da invenção descrita neste relatório são composiçõesfarmacêuticas ou de diagnóstico contendo como seu ingrediente ativo pelomenos um composto de fórmula (I), também na forma de um complexo comradioisótopo ou, no caso do referido composto de fórmula (I), em associaçãocom outros ingredientes ativos úteis no tratamento das doenças indicadas nainvenção descrita neste relatório, por exemplo, outros produtos processandoatividade anticancerígena; também em formas de dosagem separadas ouem formas adequadas para terapia combinada. O ingrediente ativo de acor-do com a invenção estará na forma de uma mistura juntamente com veículose/ou excipientes adequados comumente usados na tecnologia farmacêutica,tais como, por exemplo, aqueles descritos em "Remington's PharmaceuticalSciences Handbook", última edição. As composições de acordo com a in-venção deverão conter uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingredi-ente ativo. As dosagens serão determinadas pelo especialista no campo, porexemplo, o clínico ou médico de primeiros cuidados, de acordo com o tipo dedoença ser tratada e das condições do paciente, ou concomitantemente coma administração de outros ingredientes ativos.
Exemplos de composições farmacêuticas são aquelas que per-mitem administração parenteral ou loco-regional. As composições farmacêu-ticas adequadas para o propósito são as formas em soluções, suspensõesou Iiofilizadas para serem reconstituídas no momento do uso.
As formas adequadas para a aplicação industrial da invençãosão kits para radioterapia do câncer, conforme descrito, por exemplo, na Pa-tente Européia 0 496 074, no ensaio de Paganelli, Chinol et al. publicado noEuropean Journal of Nuclear Medicine Vol. 26, Nq 4; Abril 1999; 348-357, naPatente US 5.968.405 e na literatura relevante.
Um objeto adicional da invenção descrita neste relatório é um kitpara a terapia ou diagnóstico de tumores por meio de radioatividade caracte-rízado pelo fato de pelo menos um dos componentes do referido kit conterum composto de fórmula (I) ou um de seus complexos com um radioisótopoadequado.Os compostos de acordo coma invenção são úteis para a prepa-ração de agentes terapêuticos e/ou de diagnóstico para o tratamento e diag-nóstico de tumores.
Os compostos de acordo com a invenção, seguindo a ligaçãocom radioisótopos para uso diagnóstico e/ou terapêutico (conforme explica-do antes), são úteis para preparações de radiorrotulagem de colóides deavidina para diferentes aplicações médicas.
Por exemplo, eles podem ser usados em métodos de tratamentode tumores com radiofarmacêuticos anticancerígenos, tais como, por exem-pio, aqueles descritos na Patente Européia O 496 074, no ensaio de Paga-nelli, Chinol et ai publicado no European Journal of Nuclear Medicine Vol.26, No 4; Abril 1999; 348-357, na Patente US 5.968.405 e na literatura rele-vante.
O exemplo seguinte ilustra adicionalmente a invenção.
EXEMPLO
PREPARAÇÃO DE e/SDOTA-C3 - COMPOSTO 4
A preparação do Composto 4 foi realizada seguindo as etapasaqui relatadas.
SÍNTESE DA BIOTINAMIDOEXILAMINA REDUZIDA (R-BHD) O COMPOSTO 1
O procedimento sintético detalhado e as propriedades físico-químicas do Composto 1 foram relatados no artigo de G. Sabatino, M. Chi-nol, G. Paganelli, S. Papi, M. Chelli, G.Leone, A. M. Papini, A. De Luca, e M.Ginanneschi, J. Med. Chem., 2003, 46, 3170-3173. O espectros de RMN doproduto aqui relatados foram registrados em solução de DMSO-d6 no Varian400. A N,N-bis[3-(Fmoc-amino)propil]glicina do exemplo foi adquirida de Flu-ka (Suíça) como sal de sulfato de potássio.
SÍNTESE DO CONJUGADO R-BHD COM A N.N-BISÍ(3-AMINO)PROPIL1GLICINA - COMPOSTO 2
HATU (66.5 mg, 0,175 mmol, 0,7 eq. molar) em NMP (0,5 ml)foram adicionados a uma solução de sulfato de N,N-bis[3-(Fmoc-amino)propil]glicina potássio (115,5 mg, 0,15 mmol, 0,6 eq. molar) e NMM(33,05 μΙ, 0,3 mmol, 1.2 eq. molar) em NMP (1 ml). Esta solução foi adicio-nada em gotas em 5 min a uma suspensão de r-BHD (Composto 1) (100 mg,0,25 mmol) em NMP (5 ml) contendo NMM (27,5 μΙ, 0,25 mmol, 1 eq. molar).A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente monitorando-se areação por RP-HPLC (eluente de 30% a 100% de B em 20 min; fR = 13,4min). Após 2,5 h, o Composto 1 (57,7 mg, 0,08 mmol, 0,3 eq. molar) foi no-vamente adicionado à mistura reacional. Após 2,5 h a reação foi interrompi-da e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O óleo amarelo-laranja foisuspenso em água a 0°C sob agitação obtendo-se um precipitado branco que foi purificado por RP-CC (LiChroprep RP-8, 40-63 μηι; 170x20 mm; elu-ente: CH3CN/H20/HCI = 50:50:0,1, 1 mLymin) dando o Composto 2 (130 mg;55% de rendimento). O derivado de bisamino protegido por Fmoc (Composto2) pareceu ser puro por inspeção por T.L.C. (CH3CN/H20/HCI = 50:50:0,1).RMN-1H (200 MHz, DMSO): δ 9,63 (br s, 1H), 8,64 (br s, 3H), 7,87 (d, 4H),7,65 (d, 4H), 7,43-7,27 (m, 8H), 6,41 (d, 2H), 4,31-4,14 (m, 8H), 3,85 (s, 2H),3,14-3,03 (m, 11H), 2,82-2,76 (m, 4H), 2,6 (d, 2H), 1,76-1,25 (m, 20H) ESI-EM (m/e): calculado [M + H]+ 944.5, encontrado 944,5.
O derivado de bisamina protegido por Fmoc (Composto 2) (88mg, 0,9 mmol) foi dissolvido em DMF contendo 25% de piperidina (5 ml). Asolução foi mantida sob agitação a temperatura ambiente por 6 h monitoran-do-se a reação via RP-HPLC (de 30 a 100% de B em 20 minutos; fR =16.7 min). A mistura reacional foi então evaporada sob pressão reduzida e oóleo bruto dissolvido na quantidade mínima de MeOH e precipitado comEt2O. O sólido coletado foi lavado duas vezes com éter, dissolvido em águae liofilizado, fornecendo um produto branco que foi purificado por SPE (Ex-tração em Fase Sólida; LiChroprep RP-18, 25-40 μηη; 170x20 mm; eluente:H2O 100%-MeOH de 4 a 100%). As frações eluídas foram coletadas e Iiofili-zadas, dando a bisamina desprotegida (Composto 3) (30 mg, 75% de rendi-mento).
RMN-1H (200 MHz, CDCI3): δ 8,12 (br s, 2H), 6,45 (s, 2H), 4,26(m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,59-2,95 (m, 7H), 2,95-2,70 (m, 12H), 2,50 (d, 2H),1,80-1,20 (m, 20H) ESI-EM (m/e): calculado [M + H]+ 443,6, encontrado443,1.
CONJUGAÇÃO DO COMPOSTO 3 COM O DOTA ATIVADO FOR OBTEN-ÇÃO DE S/SDOTA-Ca COMPOSTO 4
SuIfo-NHS (26 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a uma solução deDOTA-O.31H2O (49,2 mg, 0,12 mmol) em H2O (0,750 ml). O pH foi ajustadoa 6,5 com NaOH 0,1 M e uma solução de EDC (23 mg, 0,12 mmol) em H2O(0,5 ml) foi adicionada em gotas a 0°C.
A mistura reacional foi agitada a O0C por 30 min e a seguir umasolução do Composto 3 (15 mg, 0,03 mmol) em H2O (0,750 ml), em pH 7,8,foi adicionada em gotas durante 5 min.
A reação foi checada via RP-HPLC (de 5 a 100% de B em 30min; íR = 16,4 min).
Após 2 h a mistura reacional foi Iiofilizada e o composto bruto foipré-purificado por SPE (Extração em Fase Sólida; LiChroprep RP-18, 25-40μm; 15x65 mm; eluentes: a) H2O; b) 4% de MeOH em H2O; c) 100% de Me-OH). Teste com HPLC das frações extraídas demonstraram que o Composto4 estava principalmente na fração c. A solução metanólica foi evaporada e oproduto purificado por RP-HPLC (de 5 a 30% de B em 30 min: fo = 16,4 min)obtendo-se o Bis-DOTA puro (Composto 4) (15 mg, 24% de rendimento)como um sólido branco.
ESI-EM: m/e calculado [M + H]+ 1272.7, encontrado 1272.7; [M -H]+ 1270.7, encontrado 1270,9. Anal. (C56HioiNi50i6S-6TFA-5H20) C, Η, N.
Foram realizados testes de rotulagem, pureza radioquímica etestes de estabilidade no soro com o composto ilustrado no exemplo anterior.
Os testes de rotulagem foram realizados usando-se 2 mg/ml desoluções em água MiIIiQ de BisDOTA-C3. Tampão de acetato de sódio 1,0mM (pH 5,0) foi adicionado ao SZsDOTA-C3, que foram subseqüentementeadicionados com a solução de cloreto do radioisótopo (MCI3, M=111In, 90Y,177Lu) em uma atividade específica de 1mCi/7^g. Finalmente essas solu-ções foram incubadas a 95°C por 30 min.
Com a finalidade de determinar a Pureza Radioquímica (RCP),foi usada Cromatografia Instantânea em Camada Delgada de Sílica-gel (I-TLC-SG). Uma alíquota da mistura radiorrotulada foi adicionada a um exces-so molar de Avidina e DTPA, a seguir uma gota colocada em tiras de ITLC edesenvolvida com solução salina. A tira foi analisada por um aparelho deRadio-TLC; neste sistema, o complexo formado por SZsDOTA-C3 e Avidinapermanece na origem, enquanto que o radiometal não ligado é complexadopor DTPA e migra com frente de solvente. Os valores de RCP tipicamenteobtidos foram >96%.
Ensaios de estabilidade foram realizados com e sem ácido as-córbico (AA) como removedor de radicais. Alíquotas das moléculas rotuladasforam incubadas a 37°C com um volume de 4 vezes de solução salina ousolução de AA (4 mg/ml em tampão de acetato de sódio 1,0 M, pH 5,0). Fo-ram realizados estudos de estabilidade a 24 e 48 horas e as RCPs foramcalculadas usando o método ITLC-SG conforme descrito antes. Os resulta-dos mostraram que, na presença de AA, o M-SZsDOTA-C3 radiorrotulado eraestável a radiólise até 48 horas.
Claims (10)
1. Composto de formula (I):<formula>formula see original document page 16</formula>onde:A é CH2 ou CO;B é H, CHO ou COOH; com a condição de que:quando A for CH2, Q é um grupo -(CH2)n- , no qual η é um nú-mero inteiro de 4 a 12, caso em que R encontra-se ausente; quando A forCO, Q é selecionado do grupo consistindo em -(CH2)a-CH(R-)-(CH2)b-, on-de a e b são, independentemente, números inteiros de O a n-1 e R é comodefinido abaixo;W é um C1-C12 alquileno ou C2-C12 alquenileno de cadeia linearou um polietileno glicol; ou um resíduo C6-C10 aromático; ou um resíduo deglicofuranose; ouW, sozinho ou juntamente com o átomo de nitrogênio que supor-ta as cadeias de -(CH2)c-NHR' e -(CH2)d-NHR", é um grupo heterocíclicocom 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados deO, N, S.quando W for um resíduo aromático, um grupo heterocíclico ouuma porção de açúcar, o átomo de nitrogênio que suporta as cadeias de -(CH2)c-NHR' e -(CH2)d-NHR" encontra-se opcionalmente ausente e as ca-deias de -(CH2)c-NHR' e -(CH2)d-NHR" encontram-se diretamente e inde-pendentemente ligadas aos átomos de carbono ou nitrogênio dos anéis a-romáticos ou heterocíclicos ou aos átomos de oxigênio do resíduo de glicofu-ranose;c e d independentemente são números inteiros de 3 a 10;R' e R" são, independentemente, -A, onde -A é um macrociclode fórmula (II)<formula>formula see original document page 17</formula>onde Y são iguais ou diferentes e são selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, Ci-C4 alquila, -(CH2)m-COOH1 onde m é um nú-mero inteiro de 1 a 3;X é hidrogênio, ou o grupo -CH2-U, onde U é selecionado demetila, etila, p-aminofenila, ou X é o grupo -(CHJ)0-Z, onde o é um númerointeiro de 1 a 5, J é hidrogênio, metila ou etila, Z é um grupo heterocíclicocom 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados deO, N-R-i, sendo Ri um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC4 alquila linearou ramificado, e S ou Z é selecionado de -NH2, -NH-C(=NH-)-NH2, ou -S-R2 onde R2 é um grupo CrC4 alquila linear ou ramificado;ρ é o número inteiro 2 ou 3;R é selecionado do grupo consistindo em CrC4 alquila linear ouramificada, cicloalquila, heterociclo ou - (CH2)q-T, onde T é selecionado dogrupo consistindo em S-CH3, -OH, ou -COOH, e q é O, 1 ou 2.
2. Composto de fórmula (II) de acordo com a reivindicação 1,onde independentemente A é CH2, B é H, Q é -(CH2)n-, onde η é um núme-ro inteiro de 4 a 8, preferencialmente 6, c e d são ambos 3 ou 6, R' e R" são-A onde Y é sempre -CH2-COOH; X é hidrogênio e ρ é 2.
3. Complexo de um composto de fórmula (I) como definido nareivindicação 1 ou 2 com um radioisótopo.
4. Complexo de acordo com a reivindicação 3, onde o radioisó-topo é selecionado do grupo consistindo em Fe-52, Mn-52m, Co-55, Cu-64,Ga-67, Ga-68, Tc-99m, ln-111, 1-123, 1-125, 1-131, P-32, Sc-47, Cu-67, Y-90,Pd-109, Ag-111, 1-131, Pm-149, Re-186, Re-188, At-211, Bi-212, Bi-213, Rh--105, Sm-153, Lu-177 e Au-198.
5. Complexo de acordo com as reivindicações 3 ou 4, onde Q é-(CH2)n-, η é um número inteiro de 4 a 8, preferencialmente 6, Y é -CH2-COOH e o radioisótopo é Y-90.
6. Composição farmacêutica e/ou de diagnóstico contendo umcomposto como definido na reivindicação 1 ou 2, em uma mistura com veí-culos e/ou excipientes adequados.
7. Uso do composto como definido na reivindicação 1 ou 2 paraa preparação de um fármaco útil no tratamento de tumores.
8. Composição farmacêutica e/ou de diagnóstico contendo umcomplexo como definido em uma das reivindicações 3, 4 ou 5 em uma mistu-ra com veículos e/ou excipientes adequados.
9. Uso de um complexo como definido em uma das reivindica-ções 3, 4 ou 5 como um radiofarmacêutico anticancerígeno.
10. Kit para a radioterapia ou diagnóstico de tumores, caracteri-zado pelo fato de pelo menos um dos componentes do referido kit conter umcomposto de acordo com a reivindicação 1 ou um complexo como definidona reivindicação 3.
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Owner name: ALFASIGMA S.P.A. (IT) |
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| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Ipc: A61K 51/04 (2006.01) |
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| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 02/07/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 02/07/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |
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| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 18/09/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
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| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 15A ANUIDADE. |
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| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2640 DE 10-08-2021 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |