BRPI0616694A2 - composição farmacêutica, comprimido e processo para preparação dos mesmos - Google Patents

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BRPI0616694A2
BRPI0616694A2 BRPI0616694-6A BRPI0616694A BRPI0616694A2 BR PI0616694 A2 BRPI0616694 A2 BR PI0616694A2 BR PI0616694 A BRPI0616694 A BR PI0616694A BR PI0616694 A2 BRPI0616694 A2 BR PI0616694A2
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metformin
tablet
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vildagliptin
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Yatindra Joshi
James Kowalski
Alan Edward Royce
Jay Parthiban Lakshman
Wei-Qin Tong
Madhav Vasanthavada
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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, COMPRIMIDO E PROCESSO PARA PREPARAçãO DOS MESMOS. Esta invenção refere-se a uma formulação compreendendo um inibidor da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), de preferência vildagliptina e metformina, a comprimidos compreendendo essas formulações e a processos para sua preparação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO FARMACÊUTICA, COMPRIMIDO E PROCESSO PARA PREPARA-ÇÃO DOS MESMOS".
Esta invenção refere-se a uma formulação compreendendo uminibidor da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), de preferência vildagliptina emetformina, a comprimidos compreendendo essas formulações e a proces-sos para sua preparação.
Metformina é amplamente prescrita para reduzir a glicose san-güínea em pacientes com NIDDM e é comercializada em concentrações de500, 750, 850 e 1.000 mg. Entretanto, porque é um fármaco de curta ação,metformina requer uma dosagem duas ou três vezes ao dia (comprimido de500 - 850 mg 2-3/dia ou 1.000 mg duas vezes ao dia com refeições). O a-gente anti-hiperglicêmico de biguanida metformina apresentado na patentenorte-americana nQ 3.174.901 é atualmente comercializado nos Estados U-nidos na forma de seu sal cloridrato (Glucophage@), Bristol-Myers SquibbCompany). A preparação de metformina (dimetildiguanida) e seu sal clori-drato é o estado da técnica e foi primeiro apresentada por Emil A. Werner eJames Bell, J. Chem. Soe. 121, 1922, 1790-1794. A metformina pode seradministrada, por exemplo, na forma comercializada sob as marcas GLU-COPHAG E®.
A metformina aumenta a sensibilidade à insulina em tecidos peri-féricos dos hospedeiros. A metformina também está envolvida na inibição daabsorção de glicose pelo intestino, supressão de gliconeogênese hepática einibição da oxidação de ácidos graxos. Regimes de dosagem adequados demetformina incluem doses unitárias de 500 mg duas a três vezes ao dia epodem se acumular até cinco vezes ao dia ou 850 mg uma ou duas vezesao dia. [Martindale, The Complete Drug Reference.
O termo "metformina", conforme aqui empregado, refere-se ametformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como o sal cloridrato, osal fumarato de metformina (2:1) e o sal succinato de metformina (2:1), con-forme expostos no Pedido norte-americano ns de série 09/262.526, deposi-tado em 4 de março de 1999, o sal bromidrato, o p- clorofenóxi acetato ou oembonato, e outros sais conhecidos de metformina de ácidos carboxílicosmono e dibásicos, incluindo aqueles apresentados na patente norte-americana ns 3.174.901, todos coletivamente chamados de metformina. Épreferível que a metformina aqui empregada seja o sal cloridrato de metfor-mina, a saber, aquele comercializado como GLUCOPHAGE-D ou GLUCO-PHAGE XR (marca da Bristol-Myers Squibb Company).
No presente contexto, "um inibidor de DPP-IV", "metformina","uma glitazona" ou qualquer glitazona específica, como "pioglitazona", "rosi-glitazona", também pretende compreender qualquer de seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, sua forma cristalina, hidrato, solvato, diastereoisômeroou enantiômero.
Os compostos inibidores de DPP-IV preferidos aos quais esta in-venção se refere principalmente são descritos abaixo:
No presente contexto, "um inibidor de DPP-IV" também pretendecompreender seus metabólitos ativos e pró-fármacos, como metabólitos ati-vos e pró-fármacos de inibidores de DPP-IV. Um "metabólito" é um derivadoativo de um inibidor de DPP-IV produzido quando o inibidor de DPP-IV émetabolizado. Um "pró-fármaco" é~um composto que seja metabolizado emum inibidor de DPP-IV ou seja metabolizado no(s) mesmo(s) metabólito(s)que um inibidor de DPP-IV.
Inibidores de DPP-IV são conhecidos na técnica. Por exemplo, i-nibidores de DPP-IV são, em cada caso, genérica e especificamente apre-sentados, por exemplo, Nos WO 98/19998,DE 19616 486 A1, WO00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 e WO 9967279.
Inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos seguintes pe-didos de patentes: WO 02053548, particularmente os compostos 1001 a1293 e exemplos 1 a 124, WO 02067918, particularmente os compostos1.000 a 1278 e 2001 a 2159, WO 02066627, particularmente os exemplosdescritos, WO 02/068420, particularmente todos os compostos especifica-mente relacionados nos exemplos I a LXIII e os análogos correspondentesdescritos, compostos igualmente preferidos sendo os 2(28), 2(88), 2(119),2(136), descritos na tabela que relata IC50, WO 02083128, especificamenteos exemplos 1 a 13, US 2003096846, particularmente os compostos especi-ficamente descritos, WO 2004/037181, particularmente os exemplos 1 a 33e os compostos das reivindicações 3 a 5, WO 0168603, particularmente oscompostos dos exemplos 1 a 109, EP1258480, particularmente os compos-tos dos exemplos 1 a 60, WO 0181337, particularmente os exemplos 1 a118, WO 02083109, particularmente os exemplos 1A a 1D, WO 030003250,particularmente os compostos dos exemplos 1 a 166, mais preferivelmente 1a 8, WO 03035067, particularmente os compostos descritos nos exemplos,WO 03/035057, particularmente os compostos descritos nos exemplos,US2003216450, particularmente os exemplos 1 a 450, WO 99/46272, parti-cularmente os compostos das reivindicações 12, 14, 15 e 17, WO 0197808,particularmente os compostos da reivindicação 2, WO 03002553, particu-larmente os compostos dos exemplos 1 a 33, WO 01/34594, particularmenteos compostos descritos nos exemplos 1 a 4, WO 02051836, particularmenteos exemplos 1 a 712, EP1245568, particularmente os exemplos 1 a 7,EP1258476, particularmente os exemplos 1 a 32, US 2003087950, particu-larmente os exemplos descritos, WO 02/076450, particularmente os exem-plos 1 a 128, WO 03000180, particularmente os exemplos 1 a 162, WO03000181, particularmente os exemplos 1 a 66, WO 03004498, particular-mente os exemplos 1 a 33, WO 0302942, particularmente os exemplos 1 a68, US 6482844, particularmente os exemplos descritos, WO 0155105, par-ticularmente os compostos relacionados nos exemplos 1 e 2, WO 0202560,particularmente os exemplos 1 a 166, WO 03004496, particularmente osexemplos 1 a 103, WO 03/024965, particularmente os exemplos 1 a 54, WO0303727, particularmente os exemplos 1 a 209, WO 0368757, particular-mente os exemplos 1 a 88, WO 03074500, particularmente os exemplos 1 a72, exemplos 4.1 a 4.23, exemplos 5.1 a 5.10, exemplos 6.1 a 6.30, exem-plos 7.1 a 7.23, exemplos 8.1 a 8.10, exemplos 9.1 a 9.30, WO 02038541,particularmente os exemplos 1 a 53, WO 02062764, particularmente os e-xemplos 1 a 293, de preferência o composto do exemplo 95 (cloridrato de 2-{{3-(aminometil)-4-butóxi-2-neopentil-1-oxo-1,2 diidro-6-isoquinolinil}óxi} ace-tamida), WO 02308090, particularmente os exemplos 1-1 a 1-109, exemplos2-1 a 2-9, exemplo 3, exemplos 4-1 a 4-19, exemplos 5-1 a 5-39, exemplos6-1 a 6-4, exemplos 7-1 a 7-10, exemplos 8-1 a 8-8, exemplos 7-1 a 7-7 dapágina 90, exemplos 8-1 a 8-59 das páginas 91 a 95, exemplos 9-1 a 9-33,exemplos 10-1 a 10-20, US 2003225102, particularmente os compostos 1 a115, compostos dos exemplos 1 a 121, de preferência compostos a) a z),aa) a az), ba) a bz), ca) a cz) e da) a dk), WO 0214271, particularmente osexemplos 1 a 320 e US 2003096857, WO 2004/052850, particularmente oscompostos especificamente descritos, como os exemplos 1 a 42 e compos-tos da reivindicação 1, DE 102 56 264 A1, particularmente os compostosdescritos, como os exemplos 1 a 181 e os compostos da reivindicação 5,WO 04/076433, particularmente os compostos especificamente descritos,como os relacionados na tabela A, de preferência os compostos relaciona-dos na tabela B, de preferência os compostos I a XXXXVII, ou compostosdas reivindicações 6 a 49, WO 04/071454, particularmente os compostosespecificamente descritos, por exemplo, compostos 1 a 53 ou compostosdas tabelas Ia a If , ou compostos das reivindicações 2 a 55, WO02/068420, particularmente os compostos especificamente descritos, comoos compostos I a LXIII ou Exemplo I e análogos 1 a 140 ou Exemplo 2 e a-nálogos 1 a 174 ou Exemplo 3 e análogos 1, ou Exemplo 4 a 5, ou Exemplo6 e análogos 1 a 5, ou Exemplo 7 e análogos 1 -3, ou Exemplo 8 e análogo1, ou Exemplo 9, ou Exemplo 10 e análogos 1 a 531, também sendo preferi-dos compostos da reivindicação 13, WO 03/000250, particularmente oscompostos especificamente descritos, como os compostos 1 a 166, de pre-ferência compostos dos exemplos 1 a 9, WO 03/024942, particularmente oscompostos especificamente descritos, como os compostos 1 a 59, compos-tos da tabela 1 (1 a 68), compostos das reivindicações 6, 7, 8, 9, WO03024965, particularmente os compostos especificamente descritos, comoos compostos 1 a 54, WO 03002593, particularmente os compostos especi-ficamente descritos, como os compostos da tabela 1 ou das reivindicações 2a 15, WO 03037327, particularmente os compostos especificamente descri-tos, como os compostos dos exemplos 1 a 209 WO 03/000250, particular-mente os compostos especificamente descritos, como os compostos 1 a166, de preferência compostos dos exemplos 1 a 9, WO 03/024942, particu-larmente os compostos especificamente descritos, como os compostos 1 a59, compostos da tabela 1 (1 a 68), compostos das reivindicações 6, 7, 8, 9,WO 03024965, particularmente os compostos especificamente descritos,como os compostos 1 a 54, WO 03002593, particularmente os compostosespecificamente descritos, como os compostos da tabela 1 ou das reivindi-cações 2 a 15, W003037327, particularmente os compostos especificamen-te descritos, como os compostos dos exemplos 1 a 209, WO 0238541, WO0230890, Pedido norte-americano n9 de série 09/788.173, depositado em 16de fevereiro de 2001 (documento do procurador LA50), particularmente osexemplos descritos, W099/38501, particularmente os exemplos descritos,W099/46272, particularmente os exemplos descritos e DE19616 486 A1,particularmente val-pyr, val-tiazolidida, isoleucil-tiazolidida, isoleucil-pirrolidida e sais fumarato de isoleucil-tiazolidida e isoleucil-pirrolidida, WO0238541, particularmente os compostos especificamente descritos, como oscompostos dos exemplos 1 a 53, WO 03/002531, particularmente os com-postos especificamente descritos de preferência os compostos relacionadosnas páginas 9 a 13, mais preferivelmente os compostos dos exemplos 1 a46 e, ainda mais preferivelmente, os composto do exemplo 9, patente norte-americana ne 6.395.767, de preferência os compostos dos exemplos 1 a109, mais preferivelmente o composto do exemplo 60.
Inibidores de DPP-IV preferidos adicionais incluem os exemplosespecíficos apresentados nas patentes norte-americanas números 6124305e US 6107317, nos Pedidos de Patentes Internacionais, Números de Publi-cação WO 9819998, WO 95153 09 e WO 9818763; como 1[2- [(5 cianopiri-din-2-il)aminoetilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina e (2S)- l-[(2S)-2 amino-3,3-dimetilbutanoil]-2-pirrolidinacarbonitrila.
O WO 9819998 apresenta N-(glicil N'-substituída)-2-ciano pirroli-dinas, em particular 1-[2-[5-cianopiridin-2-il] amino]- etilamino] acetil-2-ciano-(S)- pirrolidina. Compostos preferidos descritos no W003/002553 são rela-cionados nas páginas 9 a 11 e são incorporados no presente pedido por re-ferência. O pedido de patente publicado WO 0034241 e a patente publicadaUS 6110949 apresentam adamantil-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas N-substituídas e N-(glicil substituída)-4-ciano pirrolidinas, respectivamente. Ini-bidores de DPP-IV de interesse são particularmente aqueles citados nasreivindicações 1 a 4. Em particular, esses pedidos descrevem o composto 1-[[(3-hidróxi-1-adamantil) amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (também co-nhecido como LAF237).
O WO 9515309 apresenta aminoácido 2- cianopirrolidina amidascomo inibidores de DPP-IV, e o WO 9529691 apresenta derivados peptidilade diésteres de ácidos alfa-aminoalquilfosfônicos, particularmente aquelescomprolina ou estruturas relacionadas. Inibidores de DPP-IV de interessesão particularmente aqueles citados nas Tabelas 1 a 8. No WO 01/72290,inibidores de DPP-IV de interesse são particularmente aqueles citados noexemplo 1 e nas reivindicações 1, 4 e 6. O WO 9310127 apresenta ésteresborônicos de prolina utilizáveis como inibidores de DPP-IV. Inibidores deDPP-IV de interesse são particularmente aqueles citados nos exemplos 1 a19. O pedido de patente publicado WO 9925719 apresenta sulfostina, uminibidor de DPP-IV preparado por cultura de um microorganismo Streptomy-ces. O WO 9938501 apresenta anéis heterocíclicos de 4 a 8 elementos N-substituídos. Inibidores de DPP-IV de interesse são particularmente aquelescitados nas reivindicações 15 a 20.
O WO 9946272 apresenta compostos fosfóricos como inibidoresde DPP-IV. Inibidores de DPP-IV de interesse são particularmente aquelescitados nas reivindicações 1 a 23.
Outros inibidores de DPP-IV preferidos são os compostos defórmula I, Il ou Ill apresentados no pedido de patente WO 03/057200 naspáginas 14 a 27. Inibidores de DPP-IV mais preferidos são os compostosespecificamente descritos nas páginas 28 e 29.
Os pedidos de patentes publicados WO 9967278 e WO 9967279apresentam pró-fármacos de DPP-IV e inibidores da forma A-B-C, em que Cé um inibidor estável ou instável de DPP-IV.
De preferência, a N-peptidil-O-aroil hidroxilamina é um compostode fórmula Vll
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
j é 0, 1 ou 2;
Ftei representa a cadeia colateral de um aminoácido natural; eR2 representa alcóxi inferior, alquila inferior, halogênio ou nitro;ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade muito preferida da invenção, a N-peptidil-O-aroil hidroxilamina é um composto de fórmula Vlla
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
N-Peptidil-O-aroil hidroxilaminas, por exemplo, de fórmula Vll ouVila, e sua preparação são descritas por H.U. Demuth et al. em J. EnzymeInhibition 1988, Vol. 2, páginas 129-142, particularmente nas páginas 130-132.
Mais preferivelmente, os inibidores são A/-(glicil substituída)-2-cianopirrolidinas de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
R é adamantila substituída; e
η é de 0 a 3; em forma livre ou em forma de sal de adição ácidos.O termo " adamantila substituída" se refere a adamantila, isto é,1- ou 2-adamantila, substituída por um ou mais, por exemplo, dois substitu-intes selecionados de alquila, -ORi ou -NR2R3, em que Ri, R2 e R3 são in-dependentemente hidrogênio, alquila, (CrC8 alcanoíla), carbamila ou -CO-NR4R5, em que R4 e R5 são independentemente alquila, arila não substituídaou substituída, e em que um de R4 e R5 é, além disso, hidrogênio, ou R4 eR5 representam juntos C2-C7 alquileno.
O termo "arila", de preferência, representa fenila. Fenila substitu-ída é, de preferência, fenila substituída por um ou mais, por exemplo, dois,substituintes selecionados de, por exemplo, alquila, alcóxi, halogênio e triflu-orometila.
O termo "alcóxi" se refere a alquil-O-.
O termo "halogênio" ou "halo" se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "alquileno" se refere a uma ponte de cadeia linear de 2 a7 átomos de carbono, de preferência de 3 a 6 átomos de carbono, mais pre-ferivelmente 5 átomos de carbono.
Um grupo preferido de compostos da invenção são os compostosde fórmula (I), em que o substituinte na adamantila está ligado a uma cabe-ça de ponte ou a um metileno adjacente a uma cabeça de ponte. Em com-postos de fórmula (I) em que a fração glicil-2-cianopirrolidina está ligada auma cabeça de ponte, o substituinte R1 na adamantila é, de preferência, 3-hidróxi. Em compostos de fórmula (I) em que a fração glicil-2-cianopirrolidinaestá ligada a um metileno adjacente a uma cabeça de ponte, o substituinteR1 na adamantila é, de preferência, 5-hidróxi.
A presente invenção se refere particularmente a um composto defórmula (IA) ou (IB)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
R1 representa hidróxi, C1-C7 alcóxi, C1-C8 alcanoilóxi ou R5R4N-CO-O-, em que R4 e R5 são independentemente C1-C7 alquila ou fenila queé não substituída ou substituída por um substituinte selecionado de C1-C7alquila, C1-C7 alcóxi, halogênio e trifluorometila, e em que R4 é, além disso,hidrogênio; ou R4 e R5 representam juntos C3-C6 alquileno; e
R" representa hidrogênio; ou
R1 e R" representam independentemente C1-C7 alquila;
em forma livre ou em forma de um sal de adição ácidos farma-ceuticamente aceitável.
Esses compostos inibidores de DPP-VI de fórmula (I), (IA) ou (IB)são conhecidos e estão descritos na patente norte-americana n9 6.166.063,expedida em 26 de dezembro de 2.000, e no WO 01/52825. Apresenta-separticularmente a (S)-1 -{2-[5-cianopiridin-2il)amino]etil-aminoacetil)-2-ciano-pirrolidina ou (S)-1 -[(3-hidróxi-1 adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina(LAF237). Eles podem existir em forma livre ou em forma de sal de adiçãoácidos. Sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, não tóxicos e fisiologica-mente aceitáveis, são preferidos, embora outros sais também sejam úteis,por exemplo, no isolamento ou purificação dos compostos desta invenção.
Embora os sais de adição ácidos preferidos sejam os cloridratos, sais deácido metanossulfônico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, lático e acético tambémpodem ser utilizados.
Inibidores de DPP-IV preferidos são aqueles descritos por MonaPatel e col. (Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33) no pará-grafo 5, particularmente P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 eoutros, essa publicação sendo aqui incorporada por referência, particular-mente os inibidores de DPP-IV descritos.
FE-999011 é descrito no pedido de patente WO 95/15309 página14, como composto n9 18.
Outros inibidor preferido é o composto BMS-477118 apresentadona Patente norte-americana ns 6.395.767 (composto do exemplo 60) tam-bém conhecido como (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrila, benzoato (1:1), conforme representado na Fórmula M do pedidode patente WO 2004/052850 na página 2, e a base livre correspondente,(IS,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2- (3-hidróxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carbonitrila (Μ1) e seu monoidrato (M") confor-me representado na Fórmula M do pedido de patente WO 2004/052850 napágina 3. O composto BMS-477118 também é conhecido como saxagliptina.
Outro inibidor preferido é o composto GSK23A apresentado emWO 03/002531 (exemplo 9) também conhecido como cloridrato de (2S.4S)-1-((2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibenzil)sulfonil]-3-metilbutanoil)-4-fluoropirro-lidina-2-carbonitrila.
Outros inibidores de DPP-IV da invenção muito preferidos sãodescritos no pedido de patente internacional WO 02/076450 (particularmen-te os exemplos 1 a 128) e por Wallace T. Ashton (Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 14 (2004) 859-863) particularmente o composto 1 e oscompostos relacionados nas tabelas 1 e 2. O composto preferido é o com-posto 21 e (tabela 1) de fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
P32/98 ou P3298 (número CAS: 251572-86-8) também conheci-do como 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina pode ser usadocomo mistura de 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina e (2E)-2-butenodioato (2:1), conforme mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 11</formula>
e é descrito no WO 99/61431 e também em Diabetes 1998, 47,1253-1258, em nome de Probiodrug, e também o composto P 93/01 descritopela mesma companhia.
Outros inibidores de DPP-IV preferidos são os compostos apre-sentados no pedido de patente WO 02/083128, como nas reivindicações 1 a
5. Os inibidores de DPP-IV mais preferidos são os compostos especifica-mente descritos pelos exemplos 1 a 13 e as reivindicações 6 a 10.
Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos pedidosde patentes WO 2004/037169, particularmente aqueles descritos nos exem-pios 1 a 48, e WO 02/062764, particularmente os exemplos descritos de 1 a293, ainda mais preferidos são os compostos 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-diidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida descritos na pági-na 7 e também no pedido de patente W02004/024184, particularmente nosexemplos de referência 1 a 4.
Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos no pedidode patente WO 03/004498, particularmente os exemplos 1 a 33 e, mais pre-ferivelmente, o composto da fórmula mk-043idescrito pelo exemplo 7 e também conhecido como MK-0431 ouSitagliptina.
Inibidores de DPP-IV preferidos também são descritos no pedidode patente WO 2004/037181, particularmente os exemplos 1 a 33, mais pre-ferivelmente os compostos descritos nas reivindicações 3 a 5.
Inibidores de DPP-IV preferidos são adamantil-amino- acetil-2-ciano pirrolidinas N-substituídas, N (glicil substituído)-4-ciano pirrolidinas, N-(glicil N'-substituída)-2-cianopirrolidinas, N-aminoacil tiazolidinas, N-aminoacil pirrolidinas, L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina eL-alo-isoleucil pirrolidina, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il) amino] etilamino] acetil-2-ciano- (S)-pirrolidina e seus sais farmacêuticos.
São particularmente preferidos dicloridrato de 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il) amino] etilamino) acetil-2 (S)- ciano-pirrolidina (DPP728), defórmula<formula>formula see original document page 13</formula>
particularmente seu dicloridrato,
e (S)-1 -[(3-hidróxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina(LAF237) de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
e L-treo-isoleucil tiazolidina (código do composto de acordo comProbiodrug: P32/98 conforme acima descrito), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1,2-diidro-6-isoquinolinacar-boxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]óxi} acetamida e, opcionalmente em qualquer caso, seus sais farmacêuticos.
DPP728 e LAF237 são compostos muito preferidos e são especi-ficamente apresentados no Exemplo 3 do WO 98/19998 e no Exemplo 1 deWO 00/34241, respectivamente. O inibidor de DPP-IV P32/98 (veja acima) éespecificamente descrito em Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 eLAF237 podem ser formulados conforme descrito na página 20 de WO98/19998 ou em WO 00/34241. As formulações preferidas para a adminis-tração de LAF237 são descritas no pedido provisório norte-americano ng60/604274.
São particularmente preferidos inibidores de DPP-IV ativos porvia oral.
Em cada caso, em particular nas reivindicações de composto enos produtos finais dos exemplos operacionais, a matéria dos produtos fi-nais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são aqui incorpora-das no presente pedido por referência às publicações ou pedidos de paten-tes aqui mencionados.
Os compostos inibidores de DPP-IV, por exemplo, aqueles defórmula (I), e seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis cor-respondentes, podem ser combinados com um ou mais veículos farmaceuti-camente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes farmacêuticosconvencionais e administrados por via enteral, por exemplo, por via oral, naforma de comprimidos, cápsulas, caplets e outras, ou parenteral, por exem-plo, intravenosa, na forma de soluções ou suspensões injetáveis estéreis.As composições enterais e parenterais podem ser preparadas por meiosconvencionais.
Os compostos inibidores de DPP-IV, por exemplo, aqueles defórmula (I), e seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis cor-respondentes, podem ser formulados em composições farmacêuticas ente-rais e parenterais contendo uma quantidade da substância ativa que sejaeficaz para o tratamento de condições mediadas por inibição de DPP-IV,essas composições em forma de dosagem unitária e essas composiçõescompreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos inibidores de DPP-IV, por exemplo, aqueles defórmula (I), incluindo aqueles de cada um de seus sub-âmbitos e cada umdos exemplos, podem ser administrados em forma enantiomericamente pu-ra, por exemplo, >98%, de preferência >99%; ou juntamente com o enanti-ômero R, por exemplo, em forma racêmica. As faixas de dosagem acima sebaseiam nos compostos de fórmula (I), excluindo a quantidade do enantiô-mero R.
Em vista de sua capacidade de inibir DPP-IV, os compostos ini-bidores de DPP-IV, por exemplo, aqueles de fórmula (I), e seus sais de adi-ção ácidos farmaceuticamente aceitáveis correspondentes, são utilizáveisno tratamento de condições mediadas por inibição de DPP-IV. Com basenisso e em achados na literatura, espera-se que os compostos aqui apre-sentados sejam utilizáveis no tratamento de condições, como diabetes meli-to não dependente de insulina, artrite, obesidade, transplante de aloenxertoe osteoporose por calcitonina. Além disso, com base nas funções dos peptí-dios do tipo glucagon, como GLP-1 e GLP-2, e sua associação com a inibi-ção de DPP-IV, espera-se que os compostos aqui apresentados sejam utili-záveis, por exemplo, para produzir um efeito sedativo ou ansiolítico, ou paraatenuar alterações catabólicas pós-cirúrgicas e respostas hormonais ao es-tresse, ou para reduzir a mortalidade e a morbidade após infarto do miocár-dio, ou no tratamento de condições relacionadas aos efeitos acima que pos-sam ser mediados por níveis de GLP-1 e/ou GLP-2.
Mais especificamente, por exemplo, os compostos inibidores deDPP-IV, por exemplo, aqueles de fórmula (I), e seus sais de adição ácidosfarmaceuticamente aceitáveis correspondentes, melhoram a resposta pre-coce à insulina em um desafio com glicose oral e, conseqüentemente, sãoutilizáveis no tratamento de diabetes melito não dependente de insulina.
Os compostos inibidores de DPP-IV, particularmente os compos-tos de fórmula I, IA ou IB, utilizáveis nesta invenção são higroscópicos, a-presentam problemas e estabilidade e não são inerentemente compactá-veis. Conseqüentemente, há necessidade de apresentar uma composiçãode livre escoamento e coesiva capaz de ser comprimida em comprimidosfortes, com um perfil de dissolução in vitro aceitável e boa estabilidade dosingredientes ativos. Os comprimidos podem ser definidos como formas far-macêuticas de dosagem sólidas contendo substâncias medicamentosascom ou sem cargas adequadas. São produzidos por compressão ou com-pactação de uma formulação contendo o ingrediente ativo e certos excipien-tes selecionados para auxiliar no processamento e para melhorar as propri-edades do produto. Os comprimidos podem ser revestidos ounão revestidose são feitos com materiais pulverulentos cristalinos. Podem incluir vários di-luentes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de deslizamentoe, em muitos casos, corantes. Os excipientes usados são classificados deacordo com a função que desempenham. Por exemplo, um agente de desli-zamento pode ser usado para melhorar o escoamento da mistura em pó natremonha e para a matriz de comprimido.
Houve um uso disseminado de comprimidos desde a última partedo século XIX, e a maior parte das formas de dosagem farmacêutica sãocomercializadas como comprimidos. As principais razões da popularidadedo comprimido como forma de dosagem são a simplicidade, baixo custo evelocidade de produção. Outras razões incluem a estabilidade do produtomedicamentoso, a conveniência de embalagem, transporte e distribuição.Para o paciente ou consumidor, os comprimidos oferecem conveniência deadministração, facilidade de uma dosagem precisa, pequeno tamanho, por-tabilidade, suavidade de sabor, facilidade de administração e aparência dis-tintiva elegante.
Os comprimidos podem ser simples, revestidos com película ouaçúcar, bisseccionados gofrados, em camadas ou de liberação prolongada.Podem ser feitos em vários tamanhos, formatos e cores. Os comprimidospodem ser engolidos, mastigados ou dissolvidos na cavidade bucal ou de-baixo da língua. Podem ser dissolvidos em água para aplicação local ou tó-pica. Comprimidos estéreis normalmente são usados para soluções parente-rais e para implante debaixo da pele.
Além dos ingredientes ativos ou terapêuticos, os comprimidospodem conter inúmeros materiais inertes conhecidos como excipientes. Po-dem ser classificados de acordo com o papel que desempenham no com-primido final. A composição principal inclui uma carga, aglutinante, lubrifican-te e agente de deslizamento. Outros excipientes que conferem característi-cas físicas ao comprimido acabado são agentes corantes e sabores, no ca-so de comprimidos mastigáveis. Sem excipientes, a maioria dos fármacos eingredientes farmacêuticos não poderia ser diretamente compactada emcomprimidos. Isso é principalmente devido às propriedades de escoamentoe coesivas ruins da maioria dos fármacos. Tipicamente, os excipientes sãoadicionados a uma formulação para conferir boas características de escoa-mento e compressão ao material que é comprimido. Essas propriedades sãoconferidas mediante etapas de pré-tratamento, como granulação a úmido,lingotagem, secagem por pulverização, esferonização ou cristalização.
Os lubrificantes são tipicamente adicionados para evitar que osmateriais para compressão grudem nas punções, minimizar o atrito durantea compressão do comprimido e permitir a reação do comprimido compacta-do da matriz. Esses lubrificantes são comumente incluídos na mistura decomprimido final em quantidades normalmente de cerca de 1 % em peso.Outras características desejáveis dos excipientes incluem as se-guintes:
• Alta compressibilidade para permitir que comprimidos fortessejam preparados a baixas forças de compressão;
Conferir qualidades coesivas ao material pulverulento;
• Taxa aceitável de desintegração;
• Boas propriedades de escoamento que possam melhorar oescoamento de outros excipientes na fórmula;
• Coesividade (para evitar que o comprimido esfarele duranteo processamento, transporte e manipulação).
Há três processos comercialmente importantes para prepararcomprimidos: granulação a úmido, compressão direta e granulação a seco(lingotagem ou compactação com rolo). O método de preparação e o tipo deexcipientes são selecionados para dar à formulação de comprimido as ca-racterísticas físicas desejadas que permitam uma rápida compressão doscomprimidos. Depois da compressão, os comprimidos têm de ter inúmerosatributos adicionais, como aparência, dureza, capacidade de desintegraçãoe um perfil de dissolução aceitável. A escolha das cargas e outros excipien-tes dependerá das propriedades químicas e físicas do fármaco, do compor-tamento da mistura durante o processamento e das propriedades dos com-primidos finais. Estudos de pré-formulação são feitos para determinar acompatibilidade química e física do componente ativo com os excipientespropostos.
As propriedades do fármaco, suas formas de dosagem e a eco- nomia da operação determinarão a seleção do melhor processo para com-pressão. Genericamente, tanto a granulação a úmido, quanto a compressãodireta são usadas no desenvolvimento de um comprimido.
O método de granulação a seco pode ser usado quando um dosconstituintes, o fármaco ou o diluente, tem propriedades coesivas suficientes para ser comprimido. O método consiste na misturação, lingotagem dos in-gredientes, peneiração a seco, lubrificação e compressão.
O método de granulação a úmido é usadopara converter umamistura em pó em grânulos com propriedades adequadas de escoamento ecoesivas para compressão. O procedimento consiste na misturação dos pósem um misturador adequado, seguido pela adição da solução de granulaçãosob cisalhamento aos pós misturados, para se obter uma granulação. Amassa úmida é, então, peneirada através de uma peneira adequada e se-cada por secagem em bandeja ou secagem em leito fluidizado. Alternativa-mente, a massa úmida pode ser secada e passada através de um moinho.O processo global inclui a pesagem, misturação do pó seco, granulação aúmido, secagem, moagem, misturação do lubrificante e compressão.
Em geral, pós não têm propriedades adesivas ou coesivas sufici-entes para formar grânulos duros e fortes. Normalmente, um aglutinante énecessário para ligar as partículas de pó entre si, devido às propriedadescoesivas ruins da maioria dos pós. Fármacos sensíveis ao calor e à umidadenormalmente não podem ser fabricados usando-se granulação a úmido. Ogrande número de etapas de processamento e o tempo de processamentosão problemas devido ao alto nível dos custos de fabricação. Também sesabe que a granulação a úmido reduz a compressibilidade de alguns excipi-entes farmacêuticos, como celulose microcristalina.
A compressão direta é considerada como um processo relativa-mente rápido, em que os materiais pulverulentos são comprimidos direta-mente, sem alterar as propriedades físicas e químicas do fármaco. O(s) in-grediente(s) ativo(s), os excipientes de compressão direta e outras substân-cias auxiliares, como um agente de deslizamento e lubrificante são mistura-dos em um misturador de invólucro duplo ou aparelho de baixo cisalhamen-to similar, antes de serem compactados em comprimidos. Acredita-se queesse tipo de misturação seja essencial para preparar formas de dosagem"farmaceuticamente aceitáveis". Alguns cientistas farmacêuticos acreditamque a maneira pela qual um lubrificante é adicionado a uma formulação temde ser cuidadosamente controlada. Portanto, lubrificantes normalmente sãoadicionados a uma granulação por misturação suave. Também se acreditaque uma misturação prolongada de um lubrificante com uma granulaçãopossa afetar materialmente a dureza e o tempo de desintegração dos com-primidos resultantes. Uma misturação excessiva dos lubrificantes com osingredientes granulados pode causar impermeabilização do grânulo e redu-zir a dureza do comprimido ou a resistência do comprimido compactado. Poressas razões, condições de misturação de alto cisalhamento não são usa-das para preparar formas de dosagem de compressão direta.
As vantagens da compressão direta incluem uniformidade demisturação, poucas etapas de fabricação envolvidas, isto é, o processo glo-bal envolve a pesagem dos pós, misturação e compressão, portanto, menorcusto; eliminação do calor e umidade, boa dissociação de partícula e estabi-lidade física.
Fabricantes farmacêuticos prefeririam usar técnicas de compres-são direta, em vez de métodos de granulação a úmido ou a seco, por causado rápido tempo de processamento e das vantagens de custo. Entretanto, acompressão direta normalmente é limitada àquelas situações em que o fár-maco ou ingrediente ativo tem as características físicas requeridas para for-mar comprimidos farmaceuticamente aceitáveis. Entretanto, um ou mais ex-cipientes freqüentemente têm de ser combinados com o ingrediente ativoantes de o método de compressão direta poder ser usado, pois muitos in-gredientes não têm as propriedades necessárias. Como cada excipiente a-dicionado à formulação aumenta o tamanho de comprimido do produto final,os fabricantes freqüentemente estão limitados ao uso do método de com-pressão direta em formulações contendo uma baixa dose do ingrediente ati-vo por comprimido compactado.
Uma forma de dosagem sólida contendo um fármaco de alta do-se, isto é, o próprio fármaco compreende uma parte substancial do peso docomprimido compactado total, somente poderia ser diretamente comprimidase o próprio fármaco tivesse características físicas suficientes, por exemplo,coesividade, para que os ingredientes fossem diretamente comprimidos e seo fármaco fosse apropriadamente formulado.
Para um exemplo, o inibidor de DPP-IV, por exemplo, aqueles defórmula (I), é considerado como um fármaco de alta dose. A maioria dasformulações de comprimidos incluem uma faixa de 70 - 85% em peso deinibidor de DPP-IV por comprimido. Esse fármaco de alta dose, combinadocom suas características físicas razoavelmente ruins para compressão dire-ta, não permitiu a compressão direta como um método para preparar ocomprimido final. Além disso, os ingredientes ativos têm baixa estabilidadena presença de água, outro fator que mmilita contra o uso do método degranulação a úmido.
Outra limitação da compressão direta como um método de fabri-cação de comprimidos é o tamanho em potencial dos comprimidos compac-tados. Se a quantidade de ingrediente ativo for alta, pode-se escolher umformulador farmacêutico para granular a úmido o ingrediente ativo com ou-tros excipientes para se obter um comprimido de tamanho aceitável com aquantidade desejada de ingrediente ativo. A quantidade de carga, aglutinan-te ou outros excipientes necessária na granulação a úmido é menor que arequerida para a compressão direta, pois o processo de granulação a úmidocontribui para as propriedades físicas desejadas do comprimido.
A despeito das vatangens da compressão direta, como tempo ecustos de processamento reduzidos, a granulação a úmido é amplamenteusada na indústria para preparar formas de dosagem sólidas. A granulaçãoa úmido é freqüentemente preferida com relação à compressão direta, por-que a granulação a úmido tem uma chance maior de superar quaisquer pro-blemas associados às características físicas de vários ingredientes na for-mulação. Isso fornece um material que tem o escoamento requerido e aspropriedades coesivas necessárias para se obter uma forma de dosagemsólida aceitável.
A popularidade da granulação a úmido em comparação com acompressão direta se baseia em pelo menos três vantagens. Em primeirolugar, a granulação a úmido confere ao material a ser comprimido melhorespropriedades de umectação, particularmente no caso de substâncias medi-camentosas hidrofóbicas. A adição de excipientes hidrofílicos torna a super-fície do fármaco hidrofóbico mais hidrofílica, reduzindo os problemas de de-sintegração e dissolução. Em segundo lugar, a uniformidade de teor da for-ma de dosagem sólida em geral é melhorada com a granulação a úmido,porque todos os grânulos normalmente contêm a mesma quantidade defármaco. Finalmente, evita-se a segregação do(s) fármaco(s) dos excipien-tes.
A segregação poderia ser um problema em potencial com acompressão direta. O tamanho e o formato das partículas que compõem ogranulado a ser comprimido são otimizados mediante o processo de granu-lação a úmido. Isso é porque quando um sólido seco é granulado a úmido, oaglutinante "gruda" as partículas entre si, de modo que se aglomeram emgrânulos esféricos.
Como há uma importante quantidade de metformina presente naformulação da invenção, o tamanho e o formato do comprimido resultantesão problemáticos para uma fácil administração oral a um paciente, assimcomo para um fácil processo de fabricação do comprimido que atenda a to-das as exigências aqui descritas. Assim, há necessidade na indústria detécnicas e formulações farmacêuticas que permitam aos fabricantes prepa-rar comprimidos de combinação de inibidor de DPP-IV e metformina de altadose (alta carga de fármaco). Os comprimidos de inibidor de DPP-IV e met-formina de alta dose têm de atender a todas as exigências aqui relacionadascom, de preferência, um número e uma quantidade limitados de excipientesfarmacêuticos para reduzir o tamanho do comprimido.
É um objetivo da invenção apresentar uma formulação compre-endendo um inibidor de DPP-IV e metformina na forma de um pó para com-pactação de livre escoamento e coesivo, capaz de ser facilmente granuladoou compactado em um comprimido.
É um objetivo adicional da invenção apresentar um comprimidode alta carga de fármaco em forma de dosagem unitária compreendendoum inibidor de DPP-IV e metformina, com um perfil de dissolução aceitável,assim como graus aceitáveis de dureza, friabilidade e resistência a Iasca-mento, assim como um tempo de desintegração apropriado e uma alta esta-bilidade dos ingredientes ativos no comprimido.
A vildagliptina é sensível à umidade e, conseqüentemente, sujei-ta a questões de estabilidade do produto, isto é, degradação do ingredienteativo. Para superar esse problema, o requerente desenvolveu uma formula-ção (com excipientes selecionados) e um processo de compressão direta(para evitar a granulação a úmido), para se obterem comprimidos com boaspropriedades, por exemplo, dureza, friabilidade e com melhor estabilidadedo ingrediente ativo, mas com apenas 25% de carga de fármaco.
A metformina é tipicamente produzida por um processo de granu-lação a úmido com uma alta carga de fármaco e é sabidamente muito difícilde processar. Também se sabe que a compactação com rolo é inaceitável,devido às propriedades de compactação ruins, e um processo de compres-são direta não é recomendado para essas formulações de alta carga defármaco. Sabe-se que uma compressibilidade ruim e a friabilidade do com-primido são questões e, portanto, foram outra importante ênfase durante odesenvolvimento. Outros desafios identificados foram os seguintes:
• Grande quantidade de metformina, portanto, comprimidosgrandes e baixa carga de fármaco LAF237.
• Processamento ruim de metformina.
• A metformina é um processo de granulação a úmido, e sesabe que a umidade é prejudicial para LAF.
Assim, há uma necessidade não atendida de fornecer aos paci-entes diabéticos um comprimido compactado compreendendo entre 25 e100 mg de vilagliptina e e até 1.000 mg de metformina com um tamanho decomprimido aceitável, boas propriedades de comprimido, por exemplo, du-reza, friabilidade e estabilidade dos ingredientes ativos.
É um objetivo adeicional da invenção apresentar um comprimidoem forma de dosagem unitária compreendendo um inibidor de DPP-IV emetformina, com uma alta carga de fármaco, para reduzir o tamanho docomprimido, em que os ingredientes ativo permanecem estáveis.
É um objetivo adicional da invenção apresentar um processo pa-ra a preparação de uma formulação ou comprimido compreendendo um ini-bidor de DPP-IV e metformina, ou, em qualquer caso, seu sal.
A presente invenção apresenta uma formulação compreendendoum inibidor de DPP-IV e metformina na forma de um pó para compactação,capaz de ser compactado em um comprimido com tamanho adequado, du-reza, estabilidade, rápido desintegração e um padrão de dissolução aceitá-vel.
Além dos ingredientes ativos, o pó para compactação contém i- números materiais inertes conhecidos como excipientes. Podem ser classifi-cados de acordo com o papel que desempenho no comprimido final. A com-posição principal inclui cargas, aglutinantes ou diluentes, lubrificantes, desin-tegrantes e agentes de deslizamento. Outros excipientes que conferem ca-racterísticas físicas ao comprimido acabado são agentes corantes e sabo- res, no caso de comprimidos mastigáveis. Tipicamente, os excipientes sãoadicionados a uma formulação para conferir boas características de escoa-mento e compressão ao material que é comprimido.
A formulação preferida desta invenção compreende o seguinte:os ingredientes ativos que são o composto inibidor de DPP-IV e metformina e um aglutinante.
Exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis incluem,mas não se limitam a, amidos; celuloses e seus derivados, por exemplo,celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose e hidroxi-propilmetil celulose; sacarose; dextrose; xarope de milho; polissacarídeos; e gelatina. O aglutinante, por exemplo, pode estar presente em uma quantida-de de cerca de 1% a cerca de 40% em peso da composição, de preferênciade 1 % a 30% ou de 1 % a 25% ou de 1 % a 20%.
Opcionalmente, um, dois, três ou mais diluentes podem ser adi-cionados à formulação da invenção. Exemplos de cargas farmaceuticamen- te aceitáveis e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não selimitam a, açúcar de confeiteiro, açúcar compressível, dextratos, dextrina,dextrose, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol,sacarose e talco. A carga e/ou diluente, por exemplo, pode estar presenteem uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 40% em peso da composi- ção. Os diluentes preferidos incluem celulose microcristalina, que é fabrica-da pela hidrólise controlada de alfa-celulose, obtida como uma polpa a partirde materiais vegetais fibrosos, com soluções de ácido mineral diluídas. De-pois da hidrólise, a hidrocelulose é purificada por filtração, e a suspensãoaquosa é secada por pulverização para formar partículas secas porosas deuma ampla distribuição de tamanhos. Celulose microcristalina adequadaterá um tamanho de partícula médio de cerca de 20 nm a cerca de 200 nm.
A celulose microcristalina é disponível em vários fornecedores. Celulose mi-crocristalina adequada inclui Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103,Avicel PH 105 e Avicel PH 200, fabricadas pela FMC Corporation. Particu-larmente preferida na prática desta invenção é a Avicel PH 102, que tem amenor área de superfície estrutura de poros. De preferência, a celulose mi-crocristalina está presente em uma formulação de comprimido em umaquantidade de cerca de 25% a cerca de 70% em peso. Outra faixa preferidadesse material é de cerca de 30% a cerca de 35% em peso; ainda outra fai-xa preferida é de cerca de 30% a cerca de 32% em peso. Outro diluente é alactose. De preferência, a Iactose é triturada com um tamanho de partículamédio entre cerca de 50 μιτι e cerca de 500 μιτι antes da formulação. A lac-tose está presente na formulação de comprimido em uma quantidade decerca de 5% a cerca de 40% em peso, e pode ser de cerca de 18% a cercade 35% em peso, e, o mais preferivelmente, pode ser de cerca de 20% acerca de 25% em peso.
Opcionalmente, um, dois, três ou mais desintegrantes podem seradicionados à formulação da invenção. Exemplos de desintegrantes farma-ceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, amidos; argilas; ce-luloses; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por exemplo, polivinil pirro-Iidona reticulada, carboximetilcelulose cálcica reticulada e carboximetilcelu-Iose sódica reticulada; polissacarídeos de soja; e goma guar. O desintegran-te, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 2% acerca de 20%, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%, por exemplo,cerca de 7% em peso da composição. Um desintegrante também é umcomponente opcional, mas útil, da formulação de comprimido. Desintegran-tes são incluídos para assegurar que o comprimido tenha uma taxa aceitávelde desintegração. Desintegrantes típicos incluem derivados de amido e saisde carboximetilcelulose. Amido glicolato de sódio é o desintegrante preferidopara esta formulação. De preferência, o desintegrante está presente na for-mulação de comprimido em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de10% em peso, e pode ser de cerca de 1% a cerca de 4% em peso, e, o maispreferivelmente, pode ser de cerca de 1,5% a cerca de 2,5% em peso.
Opcionalmente, um, dois, três ou mais lubrificantes podem seradicionados à formulação da invenção. Exemplos de lubrificantes farmaceu-ticamente aceitáveis e agentes de deslizamento farmaceuticamente aceitá-veis incluem, mas não se limitam a, sílica coloidal, trissilicato de magnésio,amidos, talco, fosfato de cálcio tribásico, estearato de magnésio, estearatode alumínio, estearato de cálcio, carbonato de magnésio, oxido de magné-sio, polietileno glicol, celulose em pó e celulose microcristalina. O lubrifican-te, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1%a cerca de 5% em peso da composição; ao passo que o agente de desliza-mento, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de0,1% a cerca de 10% em peso. Lubrificantes são tipicamente adicionadospara evitar que os materiais de comprimido grudem nas punções, minimizaro atrito durante a compactação do comprimido e permitir a remoção docomprimido compactado da matriz. Esses lubrificantes são comumente in-cluídos na mistura de comprimido final em quantidades normalmente meno-res que 1% em peso. O componente lubrificante pode ser hidrofóbico ouhidrofílico. Exemplos desses lubrificantes incluem ácido esteárico, talco eestearato de magnésio. O estearato de magnésio reduzir o atrito entre a pa-rede da matriz e a mistura de comprimido durante a compressão e ejeçãodos comprimidos. Ajuda a evitar a adesão dos comprimidos às punções ematrizes. O estearato de magnésio também auxilia no escoamento do pó natremonha e na matriz. Tem uma faixa de tamanhos de partículas de 450 -550 mícrons e uma faixa de densidade de 1,00 - 1,80 g/mL. É estável e nãose polimeriza dentro da mistura de comprimido. O lubrificante preferido, es-tearato de magnésio, também é empregado na formulação. De preferência,o lubrificante está presente na formulação de comprimido em uma quantida-de de cerca de 0,25% a cerca de 6%; também é preferido um nível de cercade 0,5% a cerca de 4% em peso; e, mais preferivelmente, de cerca de 0,1%a cerca de 2% em peso. Outros possíveis lubrificantes incluem talco, polieti-Ieno glicol, sílica e óleos vegetais endurecidos. Em uma modalidade opcio-nalmente da invenção, o lubrificante não está presente na formulação, masé pulverizado sobre as matrizes ou punções, em vez de ser adicionado dire- tamente à formulação.
Outras cargas ou veículos sólidos convencionais, como amido demilho, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, estearato de cálcio, estearato demagnésio, ácido esteárico, mono- e diestearato de glicerila, sorbitol, manitol,gelatina, gomas naturais ou sintéticas, como carboximetil celulose, metil ce- lulose, alginato, dextrano, goma-arábica, goma karaya, goma de alfarroba,tragacanto e outras, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, desintegradores,agentes corantes e de sabor poderiam ser opcionalmente empregados.
Exemplos adicionais de excipientes utilizáveis que podem seropcionalmente adicionados à composição da invenção são descritos no Handbook of pharmaceutical excipients, 2>- edição, editado por A.H.Kibbe,publicado por: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN:0-917330-96-X, ou Handbook of Pharmaceutical Excipients (4ã edição), edi-tado por Raymond C Rowe - publicado por: Science and Practice, que sãoaqui incorporados por referência.
Assim, em uma primeira modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de alta carga de fármaco compreenden-do entre 50 e 98%, entre 50% e 96%, entre 60% e 98%, entre 60% e 96%ou entre 70 e 98%, entre 70% e 96%, entre 80 e 98% ou entre 80 e 96% empeso, com base no peso seco, de ingredientes ativos, em que os ingredien-tes ativos consistem em um inibidor de DPP-IV, de preferência vildagliptina emetformina, ou, em cada caso, seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma segunda modalidade, a invenção se refere a um com-primido de alta carga de fármaco ou comprimido diretamente compactado,compreendendo entre 50 e 98%, entre 50% e 96%, entre 60% e 98%, entre60% e 96% ou entre 70 e 98%, entre 70% e 96%, de preferência entre 80 e98% ou entre 80 e 96% em peso, com base no peso seco, de ingredientesativos, em que os ingredientes ativos consistem em um inibidor de DPP-IV,de preferência vildagliptina e metformina, ou, em cada caso, seu sal farma-ceuticamente aceitável.
Uma composição ou comprimido conforme acima descrito, emque a metformina está na forma de grânulos.
Uma composição ou comprimido conforme acima descrito, emque a metformina está na forma de grânulos, e em que os grânulos contêmpelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Uma composição ou comprimido conforme acima descrito, emque a metformina está na forma de grânulos, e em que os grânulos contêmum aglutinante.
Uma composição ou comprimido conforme acima descrito, emque a metformina está na forma de grânulos compreendendo entre 1 e 25%de um aglutinante (1 a 25% do peso do grânulo com base no peso seco).
Um comprimido conforme aqui descrito, obtido por compressãodireta dos grânulos de metformina com vildagliptina e opcionalmente pelomenos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Uma composição ou comprimido conforme acima descrito, com-preendendo entre 1 e 25% de um aglutinante, de preferência entre 1 e 20%de preferência entre 1 e 12%, entre 2,9 e 11% ou entre 6,5 e 9,5% ou entre7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5% em peso, com base no peso seco, de umaglutinante farmaceuticamente aceitável.
Uma composição ou comprimido conforme acima descrito, com-preendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adicio-nal que seja um lubrificante, de preferência entre 0,1% e 5%, entre 0,1% e2% ou entre 0,1% e 1,5% em peso da composição ou comprimido, ou entre0,1% e 1% em peso da composição ou comprimido. Uma composição far-macêutica ou comprimido conforme aqui descrito, em que o lubrificante éestearato de magnésio.
Uma composição farmacêutica ou comprimido conforme aquidescrito, em que o aglutinante é selecionado de amidos; celuloses e seusderivados, por exemplo, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, hi-droxiletil celulose e hidroxipropilmetil celulose; sacarose; dextrose; xarope demilho; polissacarídeos; e gelatina.
Uma composição farmacêutica ou comprimido conforme aquidescrito, em que o aglutinante é selecionado de celuloses e seus derivados,de preferência uma hidroxipropilcelulose (HPC).
As razões aqui descritas foram obtidas com base no peso secopara os inibidores de DPP-IV, metformina e excipientes, por exemplo, o a-glutinante.
Uma composição farmacêutica conforme aqui descrita que estána forma de uma forma de dosagem unitária. A forma de dosagem unitária équalquer tipo de forma de dosagem farmacêutica, como cápsulas, compri-midos (de preferência comprimidos diretamente compactados), grânulos,comprimidos mastigáveis e outros.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção se refere aum comprimido ou composição farmacêutica compreendendo como ingredi-entes ativos,
i) entre 0,5 e 35% ou entre 1,5 e 35%, de preferência entre 0,5 e20% ou 1,5 e 20% de um inibidor de DPP-IV, de preferência vildagliptina ouseu sal farmaceuticamente aceitável,
ii) entre 65 e 98,5%, de preferência entre 80 e 98,5% de metfor-mina ou seu sal farmaceuticamente aceitável,
e em que a metformina está na forma de grânulos compreen-dendo entre 1 e 25% de um aglutinante (1 a 25% do peso do grânulo combase no peso seco), ou
o comprimido de alta carga de fármaco ou composição farma-cêutica de alta carga de fármaco aqui descrito compreendendo como ingre-dientes ativos,
i) entre 0,5 e 35% ou entre 1,5 e 35%, de preferência entre 0,5 e20% ou 1,5 e 20% de um inibidor de DPP-IV, de preferência vildagliptina ouseu sal farmaceuticamente aceitável,
ii) entre 65 e 98,5%, de preferência entre 80 e 98,5% de metfor-mina ou seu sal farmaceuticamente aceitável,
e em que a metformina está na forma de grânulos compreen-dendo entre 1 e 25% de um aglutinante (1 a 25% do peso do grânulo combase no peso seco).
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita, em que os grânulos compreendem entre 1 e 20%, de preferência entre3 e 13%, entre 4.9 e 12% ou entre 7,5 e 10,5% ou entre 7,5 e 17,5% ou en-tre 12,5 e 17,5% em peso, com base no peso seco, de um aglutinante far-maceuticamente aceitável.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita, em que o aglutinante é selecionado de amidos; celuloses e seus deri-vados, por exemplo, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, hidroxile-til celulose e hidroxipropilmetil celulose; sacarose; dextrose; xarope de mi-lho; polissacarídeos; e gelatina.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita, em que o aglutinante é selecionado de celuloses e seus derivados, depreferência hidroxipropilcelulose (HPC).
As composições e comprimidos aqui reivindicados contêm, depreferência, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais adicio-nais, pelo menos um, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, podem ser opcionalmenteadicionados às formulações aqui descritas como os aglutinantes, diluentes,desintegrantes, cargas sólidas ou veículos convencionais aqui descritos. Depreferência, a formulação contém no máximo 25% ou 20% ou, de preferên-cia, 17,5 ou 15% ou 11% em peso, com base no peso seco, de um excipien-te farmaceuticamente aceitável incluindo o aglutinante.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita compreendendo entre 1 e 12%, de preferência entre 2,9 e 11% ou en-tre 6,5 e 9,5% ou entre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5% em peso, combase no peso seco, de um aglutinante farmaceuticamente aceitável e, op-cionalmente, entre 0,1 e 10% em peso, com base no peso seco, de um ex-cipiente farmaceuticamente aceitável adicional (um, dois ou mais), por e-xemplo, entre 0,1% e 2% em peso da composição/comprimido de um lubrifi-cante (por exemplo, estearato de magnésio). De preferência, os grânuloscompreendem entre 3 e 13%, entre 4,9 e 12% ou entre 7,5 e 10,5%, ou en-tre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5%, em peso, com base no peso seco,de um aglutinante farmaceuticamente aceitável.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita compreendendo entre 50 e 98%, entre 70 e 98%, ou de preferênciaentre 80 e 98% ou entre 80 e 96% em peso, com base no peso seco, deingredientes ativos, em que os ingredientes ativos consistem, de preferên-cia, em vildagliptina e metformina, ou, em cada caso, seu sal farmaceutica-mente aceitável.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitá-vel adicional.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita, em que o excipiente farmaceuticamente aceitável adicional pode sercargas, aglutinantes ou diluentes, lubrificantes, desintegrantes e agentes dedeslizamento. Outros excipientes que conferem características físicas aocomprimido acabado são agentes corantes e sabores, no caso de compri-midos mastigáveis.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitá-vel adicional que seja um lubrificante, de preferência entre 0,1% e 5% ouentre 0,1% e 2% em peso da composição, mais preferivelmente entre 0,5%e 1,5% em peso da composição/comprimido.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita compreendendo entre 0,1 a 5%, de preferência entre 0,1 a 2% ou 0,5 a1,5% de estearato de magnésio.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita, em que o lubrificante é estearato de magnésio.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita, em que os grânulos de metformina são produtos por granulação a ú-mido ou em fusão com o aglutinante.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita, em que os grânulos de metformina são produzidos por granulação aúmido com água ou um solvente selecionado de um solvente orgânico comoetanol,isopropanol, acetato de etila, glicofurol, propileno glicol.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita, em que os grânulos de metformina são produzidos por granulação emfusão. Processos de granulação em fusão são descritos em muitas publica-ções como "Hot-melt extrusion Technique": A Review; Iranian Journal ofPharmaceutical Research (2004) 3: 3-16; Rina Chokshi et al., ou o artigo derevisão de Jorg Breitenbach "Melt extrusion: from process to drug deliverytechnology": European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54(2002) 107-117, ambos aqui incorporados por referência.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita, em que a vildagliptina está presente na forma de uma substância me-dicamentosa.
Um comprimido ou formulação conforme aqui descrita, em que oinibidor de DPP-IV, de preferência vildagliptina, representa entre 0,5 e 35%ou entre 1,5 e 35% dos ingredientes ativos, isto é, de inibidor de DPP-IV +metformina.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita, em que a vildagliptina está na forma de partículas, e em que pelo me-nos 40%, de preferência 60%, mais preferivelmente 80% ainda mais preferi-velmente 90% de vildagliptina têm uma distribuição de tamanhos de partícu-las de menos de 250 μηι ou, de preferência, entre 10 e 250 μηι, ou em quepelo menos 25% ou pelo menos 35% da distribuição de tamanhos de partí-culas está entre 50 e 150 μιη.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita, em que a vildagliptina está na forma de partículas.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita, em que as partículas de vildagliptina são produzidas por granulaçãoem solvente.
Um comprimido ou composição farmacêutica conforme aqui des-crita em que o solvente usado para o processo de granulação é, de prefe-rência, selecionado de etanol, isopropanol, acetato de etila, glicofurol oupropileno glicol.
Uma composição farmacêutica conforme aqui descrita, que estácontida em uma cápsula ou está na forma de um comprimido, de preferên-cia, um comprimido compactado ou um comprimido diretamente compacta-do. O comprimido pode, além disso, ser revestido com uma película, porexemplo, um revestimento de película de pré-mistura de Opadry.
Uma composição farmacêutica conforme aqui descrita, em que aformulação representa uma das camadas de um comprimido de duas ca- madas ou de três camadas. Um comprimido em duas camadas preferido deacordo com a invenção conteria uma primeira camada compreendendo umaformulação da invenção e, além disso, uma formulação de metformina ouglitazona (por exemplo, pioglitazona ou rosiglitazona ou, em qualquer caso,seu sal farmacêutico) como uma segunda camada.
Uma formulação de acordo com a invenção compreendendo umingrediente ativo adicional que seja uma glitazona, por exemplo, pioglitazonaou rosiglitazona, ou um secretagogo de insulina, como as sulfoniluréias, porexemplo, Glipizida, gliburida e Amaryl; Iigantes do receptor de sulfoniluréiainsulinotrópicos, como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglinida. A glitazona ou sulfoniluréias podem estar compreendidas nos grânulos demetformina (metformina + aglutinante + glitazona ou metformina + aglutinan-te + sulfoniluréias) ou com a substância medicamentosa LAF237.
Um comprimido de duas camadas ou três camadas, em que asformulações de acordo com a invenção representam uma camada, e umaglitazona, por exemplo, pioglitazona, rosiglitazona ou sulfoniluréias, estápresente em uma segunda camada.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais adicio-nais (pelo menos um, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 excipientes) podem ser op-cionalmente adicionados às formulações aqui descritas como os diluentes,desintegrantea, cargas ou veículos sólidos convencionais aqui descritos. Depreferência, a formulação contém no máximo 25%, 20% , 17,5 ou 13% empeso, com base no peso seco, de um excipiente farmaceuticamente aceitá-vel incluindo o aglutinante, isto é, aglutinante presente nos grânulos de met-formina.
Mais preferivelmente, a composição farmacêutica compreendeentre 0,1 a 5%, de preferência entre 0,5 e 3% ou 0,5 e 1,5% de um Iubrifi-cante farmaceuticamente aceitável, de preferência estearato de magnésio.
As composições acima descritas podem compreender um oudois diluentes selecionados de celulose microcristalina, como Avicel PH 102,e Iactose.
No presente pedido, a referência a um desintegrante farmaceuti-camente aceitável significa que pelo menos um desintegrante, uma misturade, por exemplo, 2 ou 3 desintegrantes também está coberta.
No presente pedido, a referência a um lubrificante farmaceutica-mente aceitável significa que pelo menos um lubrificante, uma mistura de,por exemplo, 2 ou 3 lubrificantes também está coberta.
O inibidor de DPP-IV preferido é LAF237, diluentes preferidossão celulose microcristalina ou Iactose ou, de preferência, uma combinaçãode celulose microcristalina e lactose, o desintegrante preferido é amido gli-colato de sódio, o aglutinante preferido é um aglutinante do tipo celulose(celuloses e seus derivados), por exemplo, HPC, e o lubrificante preferido éestearato de magnésio.
As formulações acima descritas são particularmente adaptadaspara a produção de comprimidos farmacêuticos, por exemplo, comprimidoscompactados ou comprimidos diretamente compactados, caplets ou cápsu-las e conferem características físicas necessárias, dissolução e perfis deliberação de fármaco requeridos por aqueles versados na técnica. Conse-qüentemente, em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-seao uso de qualquer uma das formulações acima descritas, para a fabricaçãode comprimidos farmacêuticos, caplets ou cápsulas, em particular para gra-nulação, compressão direta e granulação a seco (lingotagem ou compacta-ção com rolos).
As formulações acima também são particularmente úteis para aprodução de comprimidos, particularmente comprimidos compactados oucomprimidos diretamente compactados.
Em particular, os comprimidos obtidos com as formulações acimadescritas têm problemas de friabilidade muito baixos, resistência à fragmen-tação muito boa, melhor robustez de fabricação, razões ótimas de espessu-ra de comprimido para peso de comprimido (comprimidos compactados dire-tamente), menos água na formulação, particularmente no comprimido com-pactado diretamente, bom tempo de dispersão e desintegração, DT, de a-cordo com a Farmacopéia Britânica 1988, boa qualidade de dispersão.
Esta presente invenção envolve misturação, granulação e com-pressão. A escolha das qualidades dos excipientes também levou em consi-deração o tamanho de partícula mantido dentro de uma faixa que permita ahomogeneidade da mistura em pó e uniformidade de teor dos ingredientesativos. As vantagens do uso da formulação da invenção são que conferecompressibilidade, coexividade e escoamento da mistura em pó. Além dis-so, a compressão proporciona um custo de produção unitário competitivo,prazo de validade, elimina o calor e a umidade, permite excelente dissocia-ção da partícula, estabilidade física e assegura a uniformidade dos tama-nhos das partículas.
As vantagens descritas das composições reivindicadas tambémsão muito úteis para, por exemplo, compactação com rolos ou granulação aúmido, compressão e compressão direta ou para encher cápsulas.
No desenvolvimento das composições farmacêuticas aqui descri-tas, o requerente descobriu que os comprimidos compactados, particular-mente comprimidos diretamente compactados, são particularmente vantajosos se:
i) as partículas compreendendo o inibidor de DPP-IV tiveremuma distribuição de tamanhos de partículas de menos de 250 μιη, de prefe-rência entre 10 e 250 μιτι, e/ou
ii) o teor de água do comprimido for de menos de 10% após 1semana a 25°C e 60% de umidade ambiente (UR).
Assim, em uma modalidade adicional (a), a presente invenção re-fere-se a uma formulação farmacêutica ou um comprimido compactado con-forme aqui descrito, em que a dispersão contém partículas compreendendoinibidor de DPP-IV, de preferência LAF237, em forma livre ou em forma desal de adição ácidos, e em que pelo menos 60%, de preferência 80%, emais preferivelmente 90% da distribuição de tamanhos de partículas nocomprimido são de menos de 250 μηι ou, de preferência, entre 10 e 250 μηι.
A presente invenção se refere a uma formulação farmacêutica ouum comprimido compactado conforme aqui descrito, em que a dispersãocontém partículas compreendendo inibidor de DPP-IV, de preferênciaLAF237, em forma livre ou em forma de sal de adição ácidos, e em que pelomenos 60%, de preferência 80%, e mais preferivelmente 90% da distribui-ção de tamanhos de partículas no comprimido são maiores que 10 μιτι.
O termo "em que a metformina está na forma de grânulos" signi-fica que o inibidor de DPP-IV não está presente nos grânulos contendo met-formina.
O termo "em que pelo menos 60%, de preferência 80%, e maispreferivelmente 90%" significa pelo menos 60%, de preferência pelo menos80% e mais preferivelmente pelo menos 90%.
O termo "em que pelo menos pelo menos 25%, de preferência35%, e mais preferivelmente 45%" significa pelo menos 25%, de preferênciapelo menos 35% e mais preferivelmente pelo menos 45%.
Em particular, a presente invenção se refere a uma formulaçãofarmacêutica ou um comprimido compactado conforme aqui descrito, emque a dispersão contém partículas compreendendo inibidor de DPP-IV, depreferência LAF237, em forma livre ou em forma de sal de adição ácidos, e25 em que pelo menos 25%, de preferência 35% e mais preferivelmente 45%da distribuição de tamanhos de partículas no comprimido estão entre 50 e150 μηη.
Em uma segunda modalidade, esta invenção se refere a umaformulação farmacêutica ou um comprimido compactado conforme aquidescrito, em que a dispersão contém partículas compreendendo inibidor deDPP-IV, de preferência LAF237, em forma livre ou em forma de sal de adi-ção ácidos, e em que:i) pelo menos 60%, de preferência 80% e mais preferivelmen-te 90% da distribuição de tamanhos de partículas no comprimido são meno-res que 250 μm, de preferência entre 10 e 250 μm,
ii) o teor de água do comprimido é menor que 10% após 1 se-mana a 25°C e 60% de UR.
De preferência, esta invenção se refere a uma formulação far-macêutica ou um comprimido compactado conforme aqui descrito, em que adispersão contém partículas compreendendo inibidor de DPP-IV, de prefe-rência LAF237, em forma livre ou em forma de sal de adição ácidos, e emque:
i) pelo menos 25%, de preferência 35% e mais preferivelmen-te 45% da distribuição de tamanhos de partículas no comprimido estão entre50 e 150 μm,
ii) o teor de água do comprimido é menor que 10% após 1 se-mana a 25°C e 60% de UR, ou o teor de água do comprimido é menor que5% após 1 semana a 25°C e 60% de UR.
De preferência, as partículas de DPP-IV, particularmente as par-tículas de LAF237 compreendem mais de 70% de inibidor de DPP-IV, maispreferivelmente mais de 90% ou 95% e, ainda mais preferivelmente, mais de98% de inibidor de DPP-IV.
De preferência, as partículas de LAF237 compreendem mais de70% de LAF237, mais preferivelmente mais de 90% ou 95% e, ainda maispreferivelmente, mais de 98% de LAF237.
Descobriu-se que a distribuição de tamanhos de partículas sele-cionada de inibidor de DPP-IV, particularmente LAF237, era particularmenteimportante para proporcionar a melhor compactação dos comprimidos.
Os excipientes preferidos com uma distribuição de tamanhos departículas adaptada podem ser escolhidos, por exemplo, no Handbook ofPharmaceutical Excipients (4É edição), editado por Raymond C Rowe - pu-blicado por: Science and Practice.
O tamanho de partícula do fármaco, por exemplo, tamanho daspartículas de LAF237, é controlado por cristalização, secagem e/ou moa-gem/peneiramento (exemplos não Iimitativos são descritos abaixo). O tama-nho de partícula também pode ser cominuído usando-se compactação comrolos e moagem/peneiramento. A produção do tamanho de partícula certo ébem conhecido e está descrita na técnica, como em "Pharmaceutical dosa- ge forms: volume 2, 2- edição, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman,J.B.Schwartz (Capítulo 3: SIZE REDUCTION)".
O processo para obter o tamanho de partícula de LAF237 apro-priado também é descrito no pedido de patente WO 2005/067976, que éaqui incorporado por referência.
Múltiplos tamanhos de partículas foram estudados, e se desco-briu que a faixa de tamanhos específica aqui descrita proporciona bons re-sultados de compactação.
ESTIMATIVA DA DISTRIBUIÇÃO DE TAMANHOS DE PARTÍ-CULAS POR PENEIRAMENTO ANALÍTICO: A distribuição de tamanhos departículas é medida usando-se análise de peneira, Espectroscopia de Corre-lação de Fótons ou difração de laser (padrão internacional ISO 13320-1), ouzona de leitura eletrônica, obstrução de luz, sedimentação ou microscopia,que são procedimentos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Openeiramento é um dos métodos mais antigos de classificação de pós pordistribuição de tamanhos de partículas. Esses métodos são bem conhecidose estão descritos na técnica, como em qualquer livro texto de química analí-tica ou na Farmacopéia Norte-americana (USP) publicação USP-NF (2004 -Capítulo 786 - (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockvil-le, MD)) que descreve os padrões exigidos pela Administração Norte-americana de Alimentos e Fármacos (FDA). As técnicas usadas são, porexemplo, descritas em Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2- edição,Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz, que é um bom exemplo.Também menciona (página 187) métodos adicionais: zona de leitura eletrô-nica, obstrução de luz, permeação de ar, sedimentação em gás ou líquido.
Em uma medição por peneira a jato de ar do tamanho das partí-culas, suga-se ar para cima, através de uma peneira, a partir de uma fendarotativa, de modo que o material na peneira seja fluidizado. Ao mesmo tem-po, aplica-se uma pressão negativa ao fundo da peneira, que remove aspartículas finas para um dispositivo coletor. As análises de tamanho e a de-terminação do tamanho de partícula médio são efetuadas por remoção daspartículas da extremidade de finos da distribuição de tamanho mediante usode peneiras únicas consecutivamente. Veja também "Particle Size Measu-rement", 5â Ed. , p. 178, vol. 1; T. Allen, Chapman & Hall, Londres, UK,1997, para maiores detalhes sobre isso. Para aqueles versados na técnica,a medição de tamanho é, portanto, de caráter convencional.
O teor de água do comprimido pode ser medido usando-se o mé-todo de perda em secagem ou o método de Karl-Fischer, que são métodosbem conhecidos para aqueles versados na técnica (por exemplo, o teor deágua pode ser medido por perda em secagem por termogrametria). Essesmétodos são bem conhecidos e estão descritos na técnica em qualquer livrotexto de química analítica (J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Se-ção 19, McGraw-HiII1 Nova Iorque, 1995) ou na Farmacopéia Norte-americana (USP) publicação USP-NF (2004) que descreve os padrões exi-gidos pela Administração Norte-americana de Alimentos e Fármacos (FDA)((2004 - USP - Capítulo 921).
Esta invenção apresenta em particular um comprimido compac-tado ou comprimido diretamente compactado que é capaz de se dispersarem água em um período de 15 a 50 minutos ou 20 - 45 minutos, para forne-cer uma dispersão que seja capaz de atravessar uma tela de peneira comuma abertura de malha de 710 pm de acordo como teste da FarmacopéiaBritânica aqui definido para comprimidos dispersíveis.
Um comprimido de acordo com a invenção, além de ser rapida-mente dispersível em água, tem a vantagem adicional de atender ao testeda Farmacopéia Britânica (B.P.) para comprimidos dispersíveis com relaçãoaos tempos de dispersão e à qualidade de dispersão (isto é, passagem a-través de uma peneira de 710 pm).
De preferência, o tempo de dispersão de um comprimido de a-cordo com a invenção é de menos de 15 minutos, mais preferivelmente demenos de 12 minutos e, o mais preferivelmente, de menos de 10 minuto.Uma vantagem adicional dos comprimidos de acordo com a in-venção é que, como se forma uma dispersão relativamente fina, o compri-mido terá um menor tempo de dissolução e, portanto, o fármaco pode serabsorvido na corrente sangüínea muito mais rapidamente. Além disso, osrápidos tempos de dispersão e as dispersões relativamente finas obtidascom comprimidos de acordo com a invenção também são vantajosos paracomprimidos deglutíveis. Assim, comprimidos de acordo com a invençãopodem ser apresentados tanto para dispersão em água, quanto para deglu-tição direta. Os comprimidos de acordo com a invenção que devem ser en-gulidos são, de preferência, revestidos com película para facilitar a deglutição.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção se refere auma formulação farmacêutica ou um comprimido compactado conforme aquidescrito, em que:
i) entre 0 e 45 minutos, 90 e 99,5 % de LAF237 são liberados, e
ii) entre 10 e 45 minutos, 70 e 99 % de metformina são liberados.
O método de pá para medir a taxa de dissolução do fármaco (%de liberação) é usado com 1.000 mL de HCI a 0,01 N. Esses métodos sãobem conhecidos e estão descritos na técnica, como em qualquer livro textode química analítica ou na Farmacopéia Norte-americana (USP) publicaçãoUSP-NF (2004 - Capítulo 711) que descreve os padrões exigidos pela Ad-ministração Norte-americana de Alimentos e Fármacos (FDA).
A invenção também apresenta um processo para a preparaçãode uma formulação farmacêutica compreendendo um inibidor de DPP-IV, depreferência LAF237 ou seus sais farmacêuticos, e metformina ou seus saisfarmacêuticos, que compreende:
i) a granulação de metformina e um aglutinante,
ii) a secagem dos grânulos contendo metformina e o aglutinante,
iii) a misturação da substância medicamentosa inibidora deDPP-IV, de preferência LAF237, com os grânulos contendo metformina e oaglutinante,iv) opcionalmente, um lubrificante, por exemplo, estearato demagnésio é misturado com a mistura obtida na etapa iii),
A invenção também apresenta um processo para a preparaçãode um comprimido farmacêutico compreendendo um inibidor de DPP-IV, depreferência LAF237 ou seus sais farmacêuticos, e metformina ou seus saisfarmacêuticos, que compreende:
i) a granulação de metformina e um aglutinante,
ii) a secagem dos grânulos contendo metformina e o aglutinan-te,
iii) a misturação da substância medicamentosa inibidora deDPP-IV, de preferência LAF237, com os grânulos contendo metformina e oaglutinante,
iv) opcionalmente, um lubrificante, por exemplo, estearato demagnésio é misturado com a mistura obtida na etapa iii),
v) a compressão da mistura resultante para formar comprimi-dos em forma de dosagem unitária.
A mistura resultante está na forma de um pó para compactação,capaz de ser compactado em um comprimido.
O nível de umidade final da granulação após a secagem (LOD)também pode ser crítica na obtenção de propriedades de compactação a-dequadas e do escoamento da granulação a úmido de metformina (se aLOD for baixa demais, as propriedades de compactação e a friabilidade docomprimido são ruins, ao passo quel, se a LOD for alta demais, a granula-ção causará captação significativa e/ou começará a formar agregados e res-tringir o escoamento do pó). A LOD alvo proposto é de -2% (faixa de 0,5 a3,5, de preferência, a faixa de 1,5 a 2,4%).
Conseqüentemente, em uma modalidade preferida, durante a e-tapa ii), os grânulos são secados a uma LOD de 0,5 - 3,5%, de preferênciade 1,5 - 2,4%. (LOD: perda na secagem (método definido na USP)).
De preferência, a granulação da etapa i) é uma granulação a ú-mido ou uma granulação em fusão.
Resultados inesperadamente bons foram observados se a met-formina e o aglutinante forem granulados por granulação em fusão (etapai)). As formulações ou comprimidos finais obtidos exibem as vantagens aquidescritas, por exemplo, melhor dureza, baixa friabilidade, boa compactação,dissolução e estabilidade.
Assim, em um aspecto preferido, metformina e o aglutinante sãomisturados, e a mistura é passada através de um extrusor para granulaçãoem fusão.
De preferência, o extrusor é ajustado entre 140 e 220 °C, ou en-tre 155 e 205 0C ou entre 170 e 190 0C na zona de misturação.
De preferência, a etapa de compressão v) é uma compressão di-reta da mistura resultante das etapas iii) ou iv).
Em modalidades adicionais, os processos acima descritos po-dem compreender:
- Uma etapa i) para que, ao término da etapa ii), a metformina es-teja na forma de grânulos compreendendo entre 1 e 25% ou entre 1 e 20%,de preferência entre 1 e 20%, mais preferivelmente entre 3 e 13%, entre 4,9e 12% ou entre 7,5 e 10,5% ou entre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5% empeso, com base no peso seco, de um aglutinante farmaceuticamente aceitá-vel.
-Uma etapa i) em que pelo menos um excipiente farmaceutica-mente aceitável adicional, como um diluente ou um desintegrante, seja adi-cionado à mistura a ser misturada. De preferência, o(s) excipiente(s) farma-ceuticamente aceitável(eis) adicional(ais) não representam mais de 25%, depreferência menos de 17,5% ou 15% em peso, com base no peso seco, dopeso do grânulo.
-Uma etapa iii) em que pelo menos um excipiente farmaceutica-mente aceitável adicional, como um diluente ou um desintegrante, seja adi-cionado à mistura a ser misturada.
-Uma etapa de revestimento adicional é aplicada ao núcleo com-primido resultante (comprimido).
-Os núcleos comprimidos são opcionalmente secados a umaLOD de < 1%, de preferência < 0,5%, antes do revestimento do comprimido.O inibidor de DPP-IV preferido é LAF237, os diluentes preferidossão celulose microcristalina ou Iactose ou, de preferência, uma combinaçãode celulose microcristalina e lactose, o desintegrante preferido é amido gli-colato de sódio, e o lubrificante preferido é estearato de magnésio.
Antes da etapa (1), aplica-se, de preferência, uma etapa de pe-neiramento à formulação para remoção básica dos grumos, isto é, para selivrar de quaisquer aglomerados/tortas. Antes da etapa (3), aplica-se, de pre-ferência, uma etapa de peneiramento a LAF237, antes de ser adicionadoaos grânulos de metformina.
Em outra modalidade, a presente invenção cobre uma cápsulacompreendendo as composições farmacêuticas acima descritas.
O produto final é preparado na forma de comprimidos, cápsulasou similares, por emprego de maquinaria de compressão convencional ousimilar.
Um comprimido obtido por um dos processos aqui descritos, quetem uma dureza compreendida entre 14 kp e 30 kp a uma força de com-pressão de 15 kN, e/ou uma friabilidade entre 0,5% e 0,18% a uma força decompressão de 15 a 20 kN.
Mais preferivelmente, o inibidor de DPP-IV para as formulaçõesaqui descritas, comprimidos compactados ou processos é selecionado dedicloridrato de 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il) amino] etilamino} acetil-2 (S)- ciano-pirrolidina, (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil tiazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-diidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e,opcionalmente em qualquer caso, seus sais farmacêuticos.
Mais preferivelmente, o inibidor de DPP-IV é 1-[3-hidróxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrila (LAF237 ou vildaglipti-na) ou seu sal farmacêutico.
A dosagem de (S)-1 -[(3-hidróxi-1 -adamantil)amino]acetil-2- ciano-pirrolidina (vildagliptina) está, de preferência, entre 10 e 150 mg ao dia, maispreferivelmente entre 25 e 150 mg ou 50 e 100 mg ou 25 e 100 mg ao dia.Exemplos preferidos de dosagem oral diária são de 25, 30, 35, 45, 50, 55,60, 70, 80, 90, ou 100 mg. A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer atétrês vezes ao dia, de preferência uma ou duas vezes ao dia.
Glitazonas que podem ser combinadas a uma formulação da in-venção na forma de uma combinação tripla são bem conhecidas na técnicae estão descritas em muitas publicações.
Glitazonas em desenvolvimento são a AZ242 (AstraZeneca) fase2; KRP-297 (Kyorin, licenciada da Merck) fase 1-2; MCC-555 (MitsubishiChemicals, licenciada da J&J) fase 2; JTT-501 (Japan Tobacco, licenciadada Pharmacia) fase 2.
As glitazonas 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona, EP 0 193 256 A1), 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona, EP 0 306 228 A1), 5-{[4-((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metóxi)-fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona (troglitazona, EP 0 139 421), (S)-((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona, EP0 207 605 B1), 5-(2,4-dioxothiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamida (KRP297, JP 10087641-A), 5-[6-(2-fluoro-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetil]tiazolidina-2,4-diona (MCC555, EP 0 604 983 B1), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1 -oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (dar-glitazona, EP 0 332 332), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637,US 4.997.948), 5-{[4-(1 -metil-cicloexil)metóxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona, US 4.287.200) são, em cada caso, geral e especificamen-te apresentadas nos documentos citados entre parênteses depois de cadasubstância, em cada caso em particular nas reivindicações de composto enos produtos finais dos exemplos operacionais, a matéria dos produtos fi-nais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são aqui incorpora-das no presente pedido por referência a essas publicações. A preparaçãode DRF2189 e de 5-{[4-(2-(2,3-diidroindol-1-il)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona é descrita em B.B. Lohray et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630; Exemplos 2d e 3g nas páginas 1627 e 1628. A preparação de 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona e dos outros com-postos em que A é feniletinila aqui mencionados pode ser realizada de a-cordo com os métodos descritos em J. Wrobel et al., J. Med. Chem. 1998,41,1084-1091.
Em particular, MCC555 pode ser formulado conforme exposto napágina 49, linhas 30 e 45, da EP 0 604 983 B1; englitazona conforme expos-to na página 6, linha 52, à página 7, linha 6, ou análogo aos Exemplos 27 ou28 na página 24 da EP 0 207 605 B1; e darglitazona e 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246) pode serformulada conforme exposto na página 8, linha 42 à linha 54 da EP 0 332332 B1. AY-31637 pode ser administrado conforme apresentado na coluna4, linhas 32 a 51 da US 4.997.948, e rosiglitazona conforme exposto na pá-gina 9, linhas 32 a 40 da EP 0 306 228 A1, esta última, de preferência, co-mo seu sal maleato. Rosiglitazona pode ser administrada na forma como écomercializada, por exemplo, sob a marca AVANDIA®. Troglitazona podeser administrada na forma como é comercializada, por exemplo, sob asmarcas ReZulin®, PRELAY®, ROMOZIN® (no Reino Unido) ou NOSCAL®(no Japão). Pioglitazona pode ser administrada conforme apresentado noExemplo 2 da EP 0 193 256 A1, de preferência na forma do sal monoclori-drato. Dependendo das necessidades do paciente individual, pode ser pos-sível administrar pioglitazona na forma em que comercializada, por exemplo,sob a marca ACTOS®. Ciglitazona pode, por exemplo, ser formulada con-forme apresentado no Exemplo 13 da US 4.287.200.
Para administração de uma glitazona a um paciente diabéticoadulto (peso corporal: 50 kg), por exemplo, a dose por dia normalmente é de0,01 a 1.000 mg, de preferência 0,1 a 500 mg. Essa dose pode ser adminis-trada uma a várias vezes ao dia. Particularmente, quando se emprega clori-drato de pioglitazona como sensibilizador de insulina, a dose de cloridrato depioglitazona por dia normalmente é de 7,5 a 60 mg, de preferência 15 a 45mg. Quando se emprega troglitazona como o sensibilizador de insulina, adose de troglitazona por dia normalmente é de 100 a 1.000 mg, de preferên-cia 200 a 600 mg. Quando se emprega rosiglitazona (ou seu maleato) comoo sensibilizador de insulina, a dose de rosiglitazona por dia nromalmente éde 1 a 12 mg, de preferência 2 a 12 mg.
A glitazona é, de preferência, pioglitazona, cloridrato de pioglita-zona, troglitazona ou rosiglitazona (ou seu sal maleato), de maneira particu-larmente preferida cloridrato de pioglitazona.
A dose de ACTOS® (pioglitazona) não deve exceder 45 mg umavez ao dia em monoterapia ou em combinação com sulfoniluréia, metformi-na ou insulina. ACTOS em combinação com metformin pode ser iniciada a15 mg ou 30 mg uma vez ao dia. A atual dose de metformin pode ser conti-nuada após o início da terapia com ACTOS. É improvável que a dose demetformina requeira ajuste devido a hipogliceria durante a terapia de combi-nação com ACTOS. ACTOS é disponível em comprimidos de 15 mg, 30 mg,e 45 mg.
AVANDIA® (rosiglitazona) pode ser administrada a uma dose ini-cial de 4 mg como uma única dose diária, ou dividida e administrada de ma-nhã e à noite. Para pacientes que respondam inadequadamente após 8 a 12semanas de tratamento, conforme determinado pela redução na FPG, adose pode ser aumentada para 8 mg ao dia como monoterapia ou em com-binação com metformina. A dose de AVANDIA não deve exceder 8 mg aodia como uma única dose ou dividida duas vezes ao dia. AVANDIA é dispo-nível em comprimidos de 2 mg, 4 mg, e 8 mg.
A dosagem de terapia antidiabética com metformina deve ser in-dividualizada com base na eficácia e tolerabilidade, enquanto não exceder adose diária máxima recomendada, que é de 2.000 mg. Metformina é am-plamente prescrita para reduzir a glicose sangüínea em pacientes comNIDDM e é comercializada nas concentrações de 500, 750, 850 e 1.000 mg.Entretanto, como é um fármaco de curta ação, metformina requer dosagemduas vezes ao dia ou três vezes ao dia (comprimido de 500 - 850 mg 2 -3/dia ou 1.000 mg duas vezes ao dia com as referições). De preferência, adosagem usada na presente invenção está entre 250 e 2.000 mg, de prefe-rência entre 250 e 1.000 mg. Uma composição farmacêutica, comprimido oucápsula de acordo com a invenção aqui descrita, compreendendo 250 mg,500 mg, 850 mg ou 1.000 mg de metformina ou seu sal farmacêutico.Assim, em uma modalidade adicional, a presente invenção se re-fere a um comprimido ou formulação da invenção, em que os ingredientesativos consistem em:
i) 50 a 2.000 mg de metformina, de preferência 250 a 1.000 mg de metformina
ii) 25 a 100 mg de um inibidor de DPP-4, de preferência vilda-gliptina.
A presente invenção também se refere a uma forma de dosagemunitária farmacêutica, de preferência um comprimido ou cápsula, compreen-10 dendo uma formulação da invenção, e em que os ingredientes ativos consis-tem em:
i) 50 a 2.000 mg de metformina, de preferência 250 e 1.000mg de metformina
ii) 25 a 100 mg de um inibidor de DPP-4, de preferência vilda-gliptina, de preferência 25 to 50 mg de vildagliptina.
A presente invenção também se refere a uma forma de dosagemunitária farmacêutica, de preferência um comprimido ou cápsula, compreen-dendo uma formulação da invenção, e em que os ingredientes ativos consis-tem em:
i) 25 mg de vildagliptina e 250 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico,
ii) 25 mg de vildagliptina e 500 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico,
iii) 25 mg de vildagliptina e 850 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico,
iv) 25 mg de vildagliptina e 1.000 mg de metformina, ou emqualquer caso, seu sal farmacêutico,
v) 50 mg de vildagliptina e 500 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico,
vi) 50 mg de vildagliptina e 850 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico, ou
vii) 50 mg de vildagliptina e 1.000 mg de metformina, ou emqualquer caso, seu sal farmacêutico.
A presente invenção também se refere a uma formulação oucomprimido da invenção, em que:
a) os ingredientes ativos consistem em:
i) 25 mg de vildagliptina e 250 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico,
ii) 25 mg de vildagliptina e 500 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico,
iii) 25 mg de vildagliptina e 850 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico,
iv) 25 mg de vildagliptina e 1.000 mg de metformina, ou emqualquer caso, seu sal farmacêutico,
v) 50 mg de vildagliptina e 500 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico,
vi) 50 mg de vildagliptina e 850 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico, ou
vii) 50 mg de vildagliptina e 1.000 mg de metformina, ou emqualquer caso, seu sal farmacêutico,
e
b) a metformina está na forma de grânulos compreendendo entre1 e 25% de um aglutinante (1 a 25% do peso do grânulo com base no pesoseco), entre 1 e 20% de um aglutinante, ou entre 7,5 e 17,5 % de um agluti-nante,
c) a composição ou comprimido compreende, entre 50 e 98%,entre 50% to 96%, entre 60% to 98%, entre 60% to 96% ou entre 70 e 98%,entre 70% e 96%, entre 80 e 98% ou entre 80 e 96% em peso, com base nopeso seco, de ingredientes ativos,
d) a composição compreende opcionalmente pelo menos um ex-cipiente adicional, como entre 0,1% e 2% de estearato de magnésio.
A presente invenção também se refere a uma forma de dosagemunitária farmacêutica, de preferência um comprimido ou cápsula, compreen-dendo uma formulação da invenção, e em que os ingredientes ativos consis-tem em:
i) entre 50 e 2.000 mg de metformina, de preferência entre250 e 1.000 mg de metformina,
ii) entre 25 to 100 mg de um inibidor de DPP-4, de preferênciavildagliptina, de preferência entre 25 to 50 mg de vildagliptina, e
iii) entre 2 to 50 mg de uma glitazona, de preferência entre 2 to8 mg de rosiglitazona ou 15 to 45 mg de pioglitazona.
Assim, em uma modalidade adicional, a presente invenção se re-fere a um comprimido da invenção, em que:
-a dureza do comprimido está compreendida entre 60 e 340 N,-a friabilidade do comprimido é menor que 0,8%, e-a espessura do comprimido está compreendida entre 4,5 e 8,3mm.
Assim, em uma modalidade adicional, a presente invenção se re-15 fere a um comprimido da invenção, em que:
-a dureza do comprimido está compreendida entre 60 e 340 N,
-a friabilidade do comprimido é menor que 0,8%,
-a espessura do comprimido está compreendida entre 4,5 e 8,3mm, e
-pelo menos 70% da vildagliptina se dissolvem em 30 minutos,
-pelo menos 80% da metformina HCI se dissolvem em 45 minu-tos,
usando-se o método de pá.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção se refere aum comprimido ou formulação da invenção, em que metformina está naforma de seu sal HCI.
Qualquer uma das composições ou comprimidos aqui descritos,compreendendo entre 50 e 98%, entre 50% e 96%, entre 60% e 98%, entre60% e 96% , ou entre 70 e 98%, entre 70% e 96%, ou entre 80 e 98% ou 80e 96% em peso, com base no peso seco, de ingredientes ativos, em que osingredientes ativos consistem em vildagliptina e metformina, ou, em cadacaso, seu sal farmaceuticamente aceitável.Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere ao usodas formulações, cápsulas, comprimidos, comprimidos compactados, com-primidos diretamente compactados aqui descritos, para o tratamento decondições como diabetes melito não dependente de insulina, artrite, obesi-dade, transplante de aloenxerto, osteoporose por calcitonina, insuficiênciacardíaca, metabolismo de glicose prejudicado, IGT (tolerância à glicose pre-judicada), doenças neurodegenerativas como doença de Alzheimer e deParkinson, modulação de hiperlipidemia, modulação de condições associa-das à hiperlipidemia ou para reduzir os níveis de VLDL, LDL e Lp(a), doen-ças cardiovasculares ou renais, por exemplo, cardiomiopatia diabética, hi-pertrofia ventricular esquerda ou direita, espessamento mediai hipertróficodas artérias e/ou em grandes vasos, hipertrofia da vascularização mesenté-rica, hipertrofia mesanglial, transtornos neurodegenerativos e transtornoscognitivos, para produzir um efeito sedativo ou ansiolítico, para atenuar alte-rações catabólicas pós-cirúrgicas é respostas hormonais ao estresse, parareduzir a mortalidade e a morbidade após infarto do miocárdio, tratamentode condições relacionadas aos efeitos acima que possam ser mediadas pe-los níveis de GLP-1 e/ou GLP-2.
Em cada caso, em particular nas reivindicações de composto, osprodutos finais dos exemplos operacionais, a matéria dos produtos finais, osmétodos analíticos e de medição (por exemplo, documentos da USP), osmétodos para obter o tamanho de partículas correto, as preparações farma-cêuticas, os excipientes e as reivindicações são aqui incorporadas no pre-sente pedido por referência às publicações ou pedidos de patentes aquimencionados.
Esta invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos a se-guir:
Exemplo 1: Processo de fabricação
Devido ao endurecimento da substância medicamentosa met-formina durante o armazenamento, é necessário um processo de descom-pactação usando um moinho oscilante (Frewitt) equipado com uma tela de1,68 mm. A metformina é, então, pré-misturada com HPC-EXF (EXF: desig-nação de qualidade do fabricante (AquaIon) para viscosidade e tamanho departícula, χ = extrafino. HF = nenhum significado, mas designação de visco-sidade que pode ser comparada a outras qualidades de HPC, HF, GF, LF,EF) durante 1 - 2 minutos em um misturador de alto cisalhamento. Uma so-lução de HPC a 9% (p/p) é bombeada no granulador de alto cisalhamento auma taxa fixa (4 minutos) até que se formem grânulos adequados (quanti-dade total de água -7%). A granulação é, então, secada em um secadorleito fluido até uma LOD final (perda na secagem) de -2% (faixa de 1,5 a2,4%). A granulação seca é passada através de um Fitzmill (equipado comuma tela de 2 mm (0,078")) ou um oscilador Frewitt (equipado com uma telade 1,68 mm). A substância medicamentosa LAF237 é passada através deuma peneira manual de 1 mm e misturada com a granulação de metforminamoída durante 300 rotações em um misturador de caixa. O estearato demagnésio também é passado através de uma peneira manual de 1 mm emisturado com a mistura de Met/LAF durante 60 rotações. A mistura é, en-tão, comprimida em uma prensa de comprimidos rotativa. Os núcleos com-primidos são secados a uma LOD de < 0,5% antes do revestimento do com-primido. Aplica-se um peso de revestimento de aproximadamente 5 mg/cm2durante o processo de revestimento.
Parâmetros de processo usados para fabricar lotes das formula-ções aqui descritas compreendendo lotes de núcleo de metformina:LAF237a razões de 5:1, 10:1, 20:1 e 40:1
<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
Tamanhos de lotes testados
O tamanho de lote para os lotes exploratórios foi tipicamente <1,0 kg. Durante o desenvolvimento da formulação, a granulação a úmido foicompletada em um misturador Collette Gral de 25 L1 com tamanhos de lotevariando de 3,0 a 6,0 kg.
Declaração do potencial de escalonamento e robustez do pro-cesso final
Todos os processos incorporados nos processos de fabricaçãopor granulação a úmido e secagem de metformina, assim como a mistura-ção, compressão e revestimento são processos padronizados e usam equi-pamento padrão. O processo de secagem FBD (secador de leito fluido) temcomo ponto final uma LOD de 1,5 - 2,4%.
Como o nível de umidade da granulação seca poderia ter um im-pacto significativo sobre as propriedades de compressão, todas as granula-ções são, de preferência, preparadas usando-se um misturador KG5 e se-cadas em um forno a uma LOD de aproximadamente 2% (faixa preferida de1,5-2,4%).
Processo de fabricação: Alternativo
Etapa 1: Peneirar a metformina e HPC através de uma tela de1.700 μιΐΊ. Colocar os ingredientes peneirados em um misturador de difusãoe pré-misturar a 20 rpm durante 200 rotações.
Etapa 2: Passar a mistura através de um extrusor de parafusoduplo ajustado a 180°C (na zona de misturação) - Granulação em fusão.
Etapa 3: Peneirar a granulação através de uma tela de 500 μιτιusando um Frewitt (etapa de moagem).
Etapa 4: Peneirar LAF237 através de uma tela de 500 μιτι e mis-turar com a granulação da etapa 3, a 20 rpm durante 300 rotações.
Etapa 5: Peneirar o estearato de magnésio através de uma telade 1.000 μπι e misturar a 20 rpm durante 60 rotações.
Etapa 6: Compressão da composição resultante
Etapa 7: Revestimento da película
Exemplo 1B: Preparação de grânulos de metformina usando oprocesso de granulacao em fusao:
<table>table see original document page 52</column></row><table>Os ingredientes da fase interna, isto é, cloridrato de metformina,e hidroxipropil celulose, disponível como KLUCEL EXF na Hercules Chemi-cal Co. (Wilmington, Delaware) são combinados em um misturador de caixadurante cerca de duzentas rotações. A mistura é introduzida na seção dealimentação, ou tremonha, de um extrusor de parafuso duplo. Um extrusorde parafuso duplo adequado é o extrusor de parafuso duplo PRISM de 16mm, disponível na Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts).
Localizada na extremidade do extrusor de parafuso duplo estáuma matriz com um furo de aproximadamente três mm. O extrusor de para-fuso duplo é configurado com cinco zonas, ou seções, de tambor individuais,que podem ser independentemente ajustadas a diferentes parâmetros. Par-tindo-se da tremonha para a matriz, as zonas são respectivamente aqueci-das às seguintes temperaturas: 40°C, 110°C, 130°C, 170°C e 185°C. Astemperaturas das zonas de aquecimento não excedem a temperatura defusão do cloridrato de metformina, que é de aproximadamente 232°C. A ve-locidade do parafuso é ajustada em 150 rpm, mas pode ser tão alta quando400 rpm, e a taxa de alimentação volumétrica é ajustada para distribuir entrecerca de 30 e 45 gramas de material por minuto. A taxa de produção podeser ajustada de 4 g/min a 80 g/min.
O extrudado, ou grânulos, do extrusor são, então, resfriados àtemperatura ambiente, ao se deixar que fiquem em repouso durante aproxi-madamente quinze a vinte minutos. Os grânulos resfriados são subseqüen-temente peneirados através de uma tela de 500 micrômetros (isto é, umatela de um mm).
Para a fase externa, o estearato de magnésio é peneirado atra-vés de uma tela de 1.000 micrômetros, e a substância medicamentosa vil-dagliptina é primeiro passada através de uma tela de 500 micrômetros. Acildagliptina é, então, misturada com os grânulos obtidos usando-se um mis-turador de caixa adequado durante aproximadamente 150 ou 300 rotações.O estearato de magnésio é misturado com a mistura resultante durante 50ou 70 rotações. A mistura final resultante é comprimida em comprimidos u-sando-se uma prensa de comprimidos rotativa convencional (Prensa Ma-nesty Beta) usando-se uma força de compressão que varia entre 6kN e 25kN. Os comprimidos resultantes são monolíticos e possuem uma durezavariando de 5 kP a 35 kP. Comprimidos com uma dureza variando de 15 kPa 35 kP resultaram em uma friabilidade aceitável de menos de 1,0% p/p de-pois de quinhentas gotas. Além disso, esses comprimidos têm um tempo dedesintegração menor do que ou igual a vinte minutos com discos a 37°C emHCI a 0,1 N.
Exemplo 2:
A. Sumário dos testes de compatibilidade estendida
Conduziu-se um estudo de compatibilidade do excipiente com asformulações aqui descritas, com excipientes padronizados a 50°C/75% (a-berto) durante 4 semanas. Com base nos resultados de compatibilidade, osdados indicam que as formulações e comprimidos aqui descritos apresen-tam menos degradação da metformina ou LAF237.
B. Protocolo de estabilidade
Conduziram-se estudos de estabilidade a 25°C/60% de UR,30/65% de UR e 40°C/75% de UR em garrafas de HDPE (polietileno de altadensidade) lacradas de indução, com dessecante, e a 40°C/75% de UR,abertas, sem dessecante (Aberta). As condições de estabilidade em diferen-tes momentos mostraram melhor resultado com as formulações e comprimi-dos aqui descritos.
UR = umidade relativa
(a) Tabela i) Condições de armazenamento exploratórias daestabilidade da formulação.
<table>table see original document page 54</column></row><table>
(b) Tabela ii) Condições de armazenamento da estabilidadedas séries de granulação em fusão e de baixa umidade<table>table see original document page 55</column></row><table>
Resultados de estabilidade: uma boa estabilidade foi obtida comas formulações e comprimidos aqui descritos.
Estabilidade das formulações da série de baixa umidade, razãode Met:LAF 40:1
(Metformina Diretamente Comprimida) (Material pré-granuladovendido como uma "nova qualidade" para compressão direta em comprimi-dos) + LAF237 (granulação em solvente) resulta em uma degradação totalde LAF237 de 2,9% nas condições de armazenamento fechado de40°C/75% de UR + 6 semanas.
(Metformina granulada em água com 6,6% de HPC) + LAF237(granulação em solvente) (formulação reivindicada) resulta em uma degra-dação total de LAF237 de 0,9% nas condições de armazenamento fechadode 40°C/75% de UR + 6 semanas.
Co-granulação de (metformina + LAF237) com 6,6 % de HPC re-sulta em uma degradação total de LAF237 de 6,6% nas condições de arma-zenamento fechado de 40°C/75% de UR + 6 semanas.
Além disso, o requerente testou muitas outras formulações edescobriu que uma formulação (por exemplo, comprimido em forma de do-sagem unitária) compreendendo um inibidor de DPP-IV e metformina, e comuma alta carga de fármaco, proporciona melhores resultados de estabilida-de, particularmente se um aglutinante estiver presente, de preferência seHPC estiver presente.
C. Condições de teste para a taxa de dissoluçãoO método que foi selecionado se baseava nos resultados dos es-tudos de desenvolvimento de método anteriores, mostrando perfis de libera-ção similares de metformina e LAF237 a diferentes pH's (tampão HCI a 0,01N, pH 4,5 e pH 6,8), assim como para as pás e cestos (50 e 100 rpm).
Aparelho USP: I (Cestos)
Velocidade de rotação: 100 rpm
Meio de dissolução: HCI a 0,01 N, desgaseificado.
Volume: 900 mL
A dissolução foi realizada (n = 3) apenas para amostras iniciais.As amostras de estabilidade à dissolução mostraram bons resultados comas formulações e comprimidos aqui descritos. As exigências de taxa de dis-solução foram atendidas.
3. Composições:
Exemplos de composições para todas as concentrações de do-sagem são relacionados na Tabela 3-1 a Table 3-6.
Tabela 3-1 Composição à razão de 5:1 para 250/50 mg deComponente Quantidade por comprimido (mg) Peso por peso (%)
<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
a Removida durante o processamento.
* 9% (p/p) calculada com base na quantidade total de MetforminaHCI e HPC.
Tabela 3-2 Composição a uma razão de 10:1 para 250/25 mg e500/50 mg de Met/LAF, comprimidos revestidos com película
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>
a Removida durante o processamento.
* 9% (p/p) calculada com base na quantidade total de de metfor-mina HCI e HPC.
Tabela 3-3 Composição a uma razão de 17:1 para 850/50 mg deMet/LAF, comprimidos revestidos com película
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>
a Removida durante o processamento.
* 9% (p/p) calculada com base na quantidade total de de metfor-mina HCI e HPC.
Tabela 3-4 Composição a uma razão de 20:1 para 500/25 mg e1.000/50 mg de Met/LAF, comprimidos revestidos com película___
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table> a Removida durante o processamento.
<table>table see original document page 60</column></row><table>
* 9% (p/p) calculada com base na quantidade total de de metfor-mina HCI e HPC.
Tabela 3-6 Composição a uma razão de 40:1 para 1.000/25 mgde Met/LAF, comprimidos revestidos com película__
<table>table see original document page 61</column></row><table>
a Removida durante o processamento.
* 9% (p/p) calculada com base na quantidade total de de metfor-mina HCI e HPC.
Exemplo 4: Os comprimidos preparados de acordo com a descri-ção e os exemplos acima podem ser testados da seguinte maneira.
Método de Avaliação de Comprimido
1. Peso médio do comprimido. Vinte comprimidos são pesadosem uma balança analítica, e se calcula o peso médio do comprimido.
2. Resistência de fragmentação do comprimido (kilo libra-kp). Oscomprimidos são individualmente testados usando-se um testador de esma-gamento Schleuniger, e se calcula a resistência média à fragmentação.
3. Friabilidade (% de perda). 10 comprimidos, pesados com pre-cisão, são submetidos a um teste de friabilidade de 10 minutos usando-seum Friabilizador Roche. Os comprimidos são desempoados, repesados, e aperda de peso devido à friabilidade é calculada como uma porcentagem dopeso inicial.
4. Tempo de dispersão e desintegração DT (o teste para com-primidos dispersíveis definido na Farmacopéia Britânica, 1988, Volume II,página 895 - BP 1988). Os comprimidos são testados de acordo com o testeBP acima definido (sem discos) para comprimidos dispersíveis. Esse utilizaágua a uma temperatura de 19o- 21 ° C.
5. Qualidade de Dispersão. De acordo com o teste de uniformi-dade de dispersão BP para comprimidos dispersíveis (BP 1988 Volume II,página 895), dois comprimidos são colocados em 100 ml de água a 19°-21°C e deixados dispersar.
Métodos de Avaliação de Grânulos
1. Perda à Secagem (LOD). O teor de umidade residual dos grâ-nulos (LOD) pode ser determinado em uma amostra de 3 - 4 g usando-seum analisador de umidade Computrac ajustado a 90° C, operado de acordocom os procedimentos do fabricante.
2. Diâmetro Mediano Ponderado (WMD). Uma amostra de 10 gde grânulos é peneirada durante 2 minutos a um pulso e amplitudes de pe-neiramento adequados em um peneirador sônico Allen Bradley, de acordocom as instruções do fabricante. Usam-se peneiras de 300 μιτι, 250 μιτι, 200Mm, 150 μηη, 100 μπι, 53 μηι e 40 pm. O WMD é calculado a partir da por-centagem cumulativa de distribuição de tamanho subdimensionado, usando-se um programa de computador.
Exemplo 5:
Robustez de fabricação aperfeiçoada
Uma avaliação preliminar de capacidade de compactação é rea-lizada em uma prensa Carver usando-se diferentes formulações.
Os dados demonstram que nossas composições reivindicadas,ao serem comprimidas com níveis crescentes de pressão (força compressi-va) mostram uma resistência de comprimido bem adaptada. Em particular,por exemplo, as formulações aqui descritas demonstraram uma boa resis-tência de comprimido e capacidade de compactação. Com uma pressãocrescente (força de compressão), as formulações reivindicadas e fixas sele-cionadas mostram um aumento substancialmente útil na resistência docomprimido.
Um estudo de capacidade de compactação (D. Becker, comuni-cação pessoal) é realizada em uma prensa de estação única Korsch cominstrumentos, com sensores de força e deslocamento tanto na punção supe-rior, quanto na inferior.
Esses dados fornecem uma indicação clara de que comprimidosde LAF237 muito provavelmente têm uma dureza/resistência ao esmaga-mento de comprimido ruim, a menos que diluídos usanod-se carga suficien-te com excelente capacidade de compactação. Entretanto, as formulaçõesreivindicadas e faixas selecionadas são particularmente adaptadas paraproporcionar a capacidade de compactação requerida, particularmente paraLAF237:metformina a uma razão de 1:5.
Os resultados obtidos mostram que uma dureza de comprimidoconveniente pode ser obtida se os grânulos de metformina contiverem, porexemplo, entre 1 e 20%, de preferência entre 3 e 13%, entre 3 e 17,5% deum aglutinante como HPC.
Exemplo 6: Friabilidade
Realiza-se a avaliação usando-se uma Manesty Betapress a 615 ajustes diferentes: ajustes de taxa de deformação de 66 - 90 rpm (63.000 -86.000 TPH) e força de 7,5 - 15 kN. Os ensaios usam uma ferramenta deborda chanfrada e face plana (FFBE) de 9 mm de diâmetro para comprimi-dos de 250 mg e 10 mm de diâmetro para comprimidos de 310 mg (usam-seoutros diâmetros dependendo do peso do comprimido testado). A friabilida-20 de, perfil de compressão, perfil de taxa de deformação e variação de pesosão os resultados medidos. O projeto do estudo e os resultados de friabili-dade obtidos com o estudo são usados para determinar as variáveis (distri-buição de tamanho das partículas na formulação, peso do comprimido, es-pessura e peso do comprimido, teor de água no comprimido e outros) que25 têm impacto sobre o resultado de dureza. As formulações reivindicadas efaixas selecionadas são particularmente adaptadas para proporcionar a fria-bilidade requerida.
Exemplo - Comprimidos com Metformin:LAF237 a uma razão de20:1 : Os resultados mostram que comprimidos compreendendo LAF237 +30 (grânulos de metformina sem aglutinante) têm uma friabilidade de cerca de0,8%, ao passo que comprimidos compreendendo LAF237 + (grânulos demetformina compreendendo 12% de HPC) têm menos de 0,2% de friabilida-de (a uma força de compressão de 15kN).
Exemplo 7: Tensão mecânica (distribuição de tamanhos de partí-culas)
O material na faixa de tamanhos de partículas desejada pode serproduzido a partir de qualquer forma de vildagliptina, por exemplo, vildaglip-tina amorfa, por tensão mecânica. Essa tensão pode ser mediada por im-pacto, cisalhamento ou compressão. Na maioria dos equipamentos de tritu-ração comercialmente disponíveis, ocorre uma combinação desses princí-pios. Para vildagliptina, usa-se, de preferência, um moinho de impacto me-cânico ou jato. O moinho de impacto mecânico mais preferido pode ser e-quipado com diferentes tipos de batedores, telas, revestimentos ou com pla-cas de pinos. Para nosso processo, usa-se, de preferência, um moinho deimpacto com um batedor de placa e uma tela de fenda de 5 * 2,5 cm. A ve-locidade de impacto deve ser variável entre 20 e 100 m/s (como velocidadeperiférica) para se adaptar a qualquer variação de lote a lote. Em nosso ca-so, usa-se uma velocidade periférica do batedor de cerca de 40 - 50 m/s.

Claims (51)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende entre 50 e 98%, entre 60 e 98%, entre 70 e 98% ou 80 e 98%,em peso, com base no peso seco, de ingredientes ativos, em que os ingre-dientes ativos consistem em vildagliptina e metformina, ou, em cada caso,seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Comprimido ou comprimido diretamente compactado, caracte-rizado pelo fato de que compreende entre 50 e 98%, entre 60 e 98%, entre- 70% to 98%, ou entre 80 e 98%, em peso, com base no peso seco, de in-gredientes ativos, em que os ingredientes ativos consistem em vildagliptinae metformina, ou, em cada caso, seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende entre 50 e 96%, entre 60%e 96%, entre 70 e 96% ou entre 80 e 96%, em peso, com base no peso se-co, de ingredientes ativos, em que os ingredientes ativos consistem em vil-dagliptina e metformina, ou, em cada caso, seu sal farmaceuticamente acei-tável.
4. Composição ou comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende pelo me-nos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
5. Composição ou comprimido, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a metformina está naforma de grânulos.
6. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 5,em que a metformina está na forma de grânulos, e em que os grânulos con-têm pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação de 5 a 6, caracterizado pelo fato de que a metformina está na forma de grânu-los, e em que os grânulos contêm um aglutinante.
8. Composição ou comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que a metformina está naforma de grânulos compreendendo entre 1 e 25% de um aglutinante.
9. Composição ou comprimido, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende:i) entre 1 e 25% , entre 1 e 20% ou entre 1 e 12%, em peso, combase no peso seco, de um aglutinante farmaceuticamente aceitável,ii) entre 2,9 e 11% ou entre 6,5 e 9,5%, em peso, com base nopeso seco de um aglutinante farmaceuticamente aceitável, ouiii) entre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5%, em peso, com baseno peso seco, de um aglutinante farmaceuticamente aceitável.
10. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, caracterizado pelo fato de que é obtido por compressão direta dosgrânulos de metformina com vildagliptina e opcionalmente pelo menos umexcipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Composição farmacêutica ou comprimido, caracterizado pelofato de que compreende como ingredientes ativos:i) entre 1,5 e 35% de um inibidor de DPP-IV, ou seu sal farma-ceuticamente aceitável,ii) entre 65 e 98,5% de metformina ou seu sal farmaceuticamenteaceitável,e em que a metformina está na forma de grânulos compreen-dendo entre 1 e 25% de um aglutinante.
12. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende comoingredientes ativos:i)entre 1,5 e 20% de vildagliptina, ou seu sal farmaceuticamenteaceitável,ii)entre 80 e 98,5% de metformina ou seu sal farmaceuticamenteaceitável,e em que a metformina está na forma de grânulos compreen-dendo entre 1 e 25% de um aglutinante.
13. Composição ou comprimido, de acordo com a reivindicação-7, 8, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que os grânulos compreendem:i) entre 1 e 20% ou entre 3 e 13%, em peso, com base no pesoseco, de um aglutinante farmaceuticamente aceitável,ii) entre 4,9 e 12% ou entre 7,5 e 10,5% em peso, com base nopeso seco, de um aglutinante farmaceuticamente aceitável, ouiii) entre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5% em peso, com baseno peso seco, de um aglutinante farmaceuticamente aceitável.
14. Composição ou comprimido, de acordo com qualquer umadas reivindicações 7 a 13, caracterizado pelo fato de que o aglutinante éselecionado de amidos; celuloses e seus derivados; sacarose; dextrose; xa-rope de milho; polissacarídeos; e gelatina.
15. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 7 a 14, caracterizado pelo fato de que o aglutinante éuma celulose ou seu derivado, selecionado de celulose microcristalina, hi-droxipropil celulose, hidroxiletil celulose e hidroxipropilmetil celulose.
16. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que pelo menos umexcipiente farmaceuticamente aceitável convencional pode ser adicionado àcomposição.
17. Composição ou comprimido, de acordo a reivindicação 4 ou-16, caracterizado pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitávelé selecionado de aglutinantes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, car-gas sólidas, agentes de deslizamento e veículos.
18. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a composição con-tém no máximo 25% ou 20%, de preferência 17,5, 15% ou 11% em peso,com base no peso seco, de um excipiente farmaceuticamente aceitável in-cluindo o aglutinante.
19. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que compreende:i) entre 1 e 12% ou entre 2,9 e 11%, em peso, com base no pesoseco, de um aglutinante farmaceuticamente aceitável e opcionalmente entre-0,1 e 10%, em peso, com base no peso seco, de um excipiente farmaceuti-camente aceitável adicional, ouii) entre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5%, em peso, com baseno peso seco, de um aglutinante farmaceuticamente aceitável e opcional-mente entre 0,1 e 10%, em peso, com base no peso seco, de um excipientefarmaceuticamente aceitável adicional.
20. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 4 a 19, caracterizado pelo fato de que o excipiente far-maceuticamente aceitável adicional é um lubrificante.
21. Composição ou comprimido de acordo com qualquer umadas reivindicações 4 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende entre-0,1% e 5%, entre 0,1% e 2%, ou entre 0,5% e 1,5% em peso da composiçãode um lubrificante farmaceuticamente aceitável.
22. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação-20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o lubrificante é estearato de mag-nésio.
23. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 5a 22, em que os grânulos de metformina são produzidos por granulação aúmido ou granulação em fusão, com o aglutinante.
24. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 5a 23, caracterizado pelo fato de que os grânulos de metformina são produzi-dos por granulação a úmido com água ou um solvente selecionado de eta-nol, isopropanol, acetato de etila, glicofurol ou propileno glicol.
25. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação-11, ou 13 a 24, caracterizado pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é sele-cionado de dicloridrato de 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il) amino] etilamino} acetil-2(S)- ciano-pirrolidina, vildagliptina, L-treo-isoleucil tiazolidina, MK-0431,GSK23A, BMS-477118, 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1,2-diidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e opcionalmente, em qualquer caso, seussais farmacêuticos.
26. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 1a 24, caracterizado pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é vildagliptina ouseu sal farmacêutico, e representa entre 1,5 e 35% dos ingredientes ativos.
27. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 1a 26, caracterizado pelo fato de que a vildagliptina está na forma de partícu-las.
28. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 1a 27, caracterizado pelo fato de que a vildagliptina está na forma de partícu-las:i) em que pelo menos 40%, de preferência 60%, mais preferivel-mente 80% ou 90% de vildagliptina têm uma distribuição de tamanhos departículas de menos de 250 μηι,ii) em que pelo menos 40%, de preferência 60%, mais preferi-velmente 80% ou 90% de vildagliptina têm uma distribuição de tamanhos departículas entre 10 e 250 μιτι, ouiii) em que pelo menos 25% ou pelo menos 35% da distribuiçãode tamanhos de partículas estão entre 50 e 150 μιη.
29. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 28, caracterizada pelo fato de que está contida em umacápsula ou está na forma de um comprimido, comprimido compactado oucomprimido diretamente compactado.
30. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 27, caracterizado pelo fato de que é obtido por compressão direta dosgrânulos de metformina com vildagliptina e opcionalmente pelo menos umexcipiente farmaceuticamente aceitável.
31. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, ou 10 a 20, caracterizado pelo fato de que é, além disso, revestido compelícula, como por um revestimento de película de pré-mistura de Opadry.
32. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, ou 3 a 31, caracterizada pelo fato de que a formulação re-presenta uma das camadas de um comprimido de duas camadas ou de trêscamadas.
33. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 1a 32, caracterizado pelo fato de que compreende:i) entre 25 mg e 100 mg de vildagliptina ou seu sal farmacêutico,ouii) 25 mg, 50 mg ou 100 mg de vildagliptina ou seu sal farmacêu-tico.
34. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 1a 33, caracterizado pelo fato de que compreende:i) entre 50 e 2.000 mg ou 250 e 1.000 mg de metformina ou seusal farmacêutico, ouii) 250 mg, 500 mg, 850 mg ou 1.000 mg de metformina ou seusal farmacêutico.
35. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 1a 34, caracterizado pelo fato de que compreende:i) 25 mg de vildagliptina e 250 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico,ii) 25 mg de vildagliptina e 500 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico,iii) 25 mg de vildagliptina e 850 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico,iv) 25 mg de vildagliptina e 1.000 mg de metformina, ou emqualquer caso, seu sal farmacêutico,v) 50 mg de vildagliptina e 500 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico,vi) 50 mg de vildagliptina e 850 mg de metformina, ou em qual-quer caso, seu sal farmacêutico, ouvii) 50 mg de vildagliptina e 1.000 mg de metformina, ou emqualquer caso, seu sal farmacêutico.
36. Composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 1a 35, caracterizado pelo fato de que compreende um ingrediente ativo adi-cional que é uma sulfoniluréia ou uma glitazona como pioglitazona ou rosigli-tazona.
37. Processo para a preparação de uma composição farmacêuti-ca compreendendo um inibidor de DPP-IV e metformina ou, em qualquercaso, seu sal farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende:i) a granulação de metformina e um aglutinante,ii) a secagem dos grânulos contendo metformina e o aglutinan-te,iii) a misturação da substância medicamentosa inibidora deDPP-IV com os grânulos contendo metformina e o aglutinante,iv) opcionalmente, um lubrificante, por exemplo, estearato demagnésio é misturado com a mistura obtida na etapa iii).
38. Processo para a preparação de um comprimido farmacêuticocompreendendo um inibidor de DPP-IV e metformina ou, em qualquer caso,seu sal farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende:i) a granulação de metformina e um aglutinante,ii) a secagem dos grânulos contendo metformina e o aglutinan-te,iii) a misturação da substância medicamentosa inibidora deDPP-IV com os grânulos contendo metformina e o aglutinante,iv) opcionalmente, um lubrificante, por exemplo, estearato demagnésio é misturado com a mistura obtida na etapa iii),v) a compressão da mistura resultante para formar comprimi-dos em forma de dosagem unitária.
39. Processo, de acordo com a reivindicação 37 ou 38, caracteri-zado pelo fato de que, durante a etapa ii), os grânulos são secados a umLOD de 0,5 - 3,5%, de preferência de 1,5 - 2,4%.
40. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 37a 39, caracterizado pelo fato de que, ao término da etapa ii), a metforminaou seu sal farmacêutico, está na forma de grânulos compreendendo entre 1e 25% ou entre 3 e 13% ou entre 4,9 e 12% ou entre 7,5 e 10,5% ou entre-7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5% em peso, com base no peso seco, de umaglutinante farmaceuticamente aceitável.
41. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-30 a 40, caracterizado pelo fato de que pelo menos um excipiente farmaceuti-camente aceitável adicional é adicionado à mistura a ser misturada durantea etapa i) ou durante a etapa iii).
42. Processo de acordo com a reivindicação 41·, caracterizadopelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável adicional é umdiluente ou um desintegrante.
43. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 38a 41, caracterizado pelo fato de que uma etapa de revestimento adicional éaplicada ao comprimido resultante da etapa v).
44. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 37a 43, caracterizado pelo fato de que a granulação da etapa i) é uma granu-lação em fusão ou granulação a úmido.
45. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 37a 44, compreende uma etapa de granulação i) em que a metformina e o a-glutinante são misturados, e a mistura é passada através de um extrusorpara granulação em fusão.
46. Processo de acordo com a reivindicação 45, caracterizadopelo fato de que o extrusor é ajustado entre 140 e 220 °C, ou entre 155 e-205°C ou entre 170 e 190 0C na zona de misturação.
47. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 37a 46, caracterizado pelo fato de que o aglutinante é uma celulose ou seuderivado, selecionado de celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, hi-droxiletil celulose e hidroxipropilmetil celulose.
48. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 37a 47, caracterizado pelo fato de que o inibidor de DPP4 é vildagliptina ouseu sal farmacêutico.
49. Composição farmacêutica ou comprimido de acordo com areivindicação 1 a 36, ou Processo de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 36 a 46, caracterizado pelo fato de que a metformina está na formade metformina HCI, e o inibidor de DPP4 é vildagliptina ou seu sal farmacêu-tico.
50. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 35, em que:-a dureza do comprimido está compreendida entre 60 e 340 N,-a friabilidade do comprimido é menor que 0,8%, e-a espessura do comprimido está compreendida entre 4,5 e 8,3mm.
51. Comprimido de acordo com a reivindicação 48, caracterizadopelo fato de que:-a dureza do comprimido está compreendida entre 60 e 340 N,-a friabilidade do comprimido é menor que 0,8%,-a espessura do comprimido está compreendida entre 4,5 e 8,3mm,-pelo menos 70% de vildagliptina se dissolvem em 30 minutosusando-se o método de pá, e-pelo menos 80% de metformina HCI se dissolvem em 45 minu-tos usando-se o método de pá.
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