BRPI0617541A2 - uso de um medicamento e uso de pelo menos inibidor dual de recaptaÇço (dri) - Google Patents
uso de um medicamento e uso de pelo menos inibidor dual de recaptaÇço (dri) Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0617541A2 BRPI0617541A2 BRPI0617541-4A BRPI0617541A BRPI0617541A2 BR PI0617541 A2 BRPI0617541 A2 BR PI0617541A2 BR PI0617541 A BRPI0617541 A BR PI0617541A BR PI0617541 A2 BRPI0617541 A2 BR PI0617541A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- milnacipran
- use according
- fibromyalgia
- per day
- patient
- Prior art date
Links
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 11
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims abstract description 89
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 68
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 claims description 66
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 49
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 20
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 20
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 12
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 12
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 10
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940072690 valium Drugs 0.000 claims description 9
- -1 1-DOPA Chemical compound 0.000 claims description 8
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 5
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSQQPMHPCBLLGX-UHFFFAOYSA-N N-methyl-4-[2-(phenylmethyl)phenoxy]-1-butanamine Chemical compound CNCCCCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 QSQQPMHPCBLLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 claims description 4
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004933 bifemelane Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 4
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 4
- TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N gabapentin enacarbil Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)OC(=O)NCC1(CC(O)=O)CCCCC1 TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002359 gabapentin enacarbil Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 claims description 4
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims description 4
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims 3
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 claims 3
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 21
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 21
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 9
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 4
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 3
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229950010365 bicifadine Drugs 0.000 description 2
- OFYVIGTWSQPCLF-NWDGAFQWSA-N bicifadine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@@]1(CNC2)[C@H]2C1 OFYVIGTWSQPCLF-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- PWPDEXVGKDEKTE-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenol;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CCC(O)=O.C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PWPDEXVGKDEKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- ODQWQRRAPPTVAG-BOPFTXTBSA-N cis-doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-BOPFTXTBSA-N 0.000 description 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 2
- 229960004981 desvenlafaxine succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 2
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030644 Esophageal Motility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- XNCDYJFPRPDERF-PBCQUBLHSA-N Milnacipran hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1C[NH3+] XNCDYJFPRPDERF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- 208000003430 Mitral Valve Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033039 Somatisation disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 231100000877 autonomic nervous system dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003339 best practice Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 206010009259 cleft lip Diseases 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000011191 dyskinesia of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 208000028910 neurally mediated hypotension Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 229940080553 normosol-m Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000008052 pain pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- YZHUMGUJCQRKBT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)=O YZHUMGUJCQRKBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000016994 somatization disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
USO DE UM MEDICAMENTO E USO DE PELO MENOS INIBIDOR DUAL DE RECAPTAÇAO (DRI). A presente invençào refere-se a métodos para prover tratamento a longo-prazo da síndrome de fibromialgia (FMS) mediante a administração de um inibidor dual de recaptação a um paciente com FMS. Mais especificamente, a presente invenção refere-se ao tratamento a longo-prazo de FMS mediante administração de um inibidor de recaptação de norepinefrina-serotonina (NSRI) a um paciente com FMS.
Description
"USO DE UM MEDICAMENTO E USO DE PELO MENOS INIBIDOR DUALDE RECAPTAÇÃO (DRI)".
Campo de invenção
A presente invenção refere-se ao tratamento a longo prazoda fibromialgia e de seus sintomas, administrando-se a umpaciente que sofre de fibromialgia um inibidor dual derecaptação de norepinefrina e serotonina. Maisespecificamente, a presente invenção refere-se aotratamento a longo-prazo da fibromialgia e seus sintomasadministrando a um paciente que sofra de tal condição uminibidor dual de recaptação de norepinefrina e serotoninapara inibir a recaptação de norepinefrina numa extensãoigual ou superior à da inibição da recaptação daserotonina.
Histórico da invenção
A fibromialgia, também conhecida como síndrome defibromialgia (FMS) é um distúrbio reumatológico sistêmicocomum que segundo estimativas, afeta de 2% a 4% dapopulação, sendo, entre as condições reumatológicasinferior em prevalência somente em relação àosteoartrite. Wolfe et al. > Arthritis Rheum., 1990;33(2) :160-172 ; Wolfe et al., Arthritis Rheum.1995;38 (1) : 19-28. A fibromialgia está associada a umlimiar reduzido de dor, geralmente identificado porsensibilidade aumentada à pressão, em todo o corpo, sendofreqüentemente acompanhada- de fadiga, distúrbios do sono,e rigidez matinal. Outros sintomas comuns incluem dor decabeça, enxaqueca, hábitos intestinais variáveis, dorabdominal difusa, e freqüência urinária. Os critériospara o diagnóstico da fibromialgia requerem não apenas ohistórico de dor generalizada, mas também a descoberta dedor à palpação quando do exame físico ("pontos doloridos"ou "tender points"). Para satisfazer os critérios defibromialgia estabelecidos em 1990 pelo "American Collegeof Rheumatology" (ACR)", um indivíduo deve apresentar nãosomente dor generalizada e difusa envolvendo os quatroquadrantes do corpo e o esqueleto axial, mas também apresença de 11 dos 18 pontos doloridos quando do exameclínico. Wolfe et al. , Arthritis Rheum. 1990;33 (2) : 160-172 .
Embora tenha sido sugerido que a FMS pode representar umaforma de distúrbio de somatização, há uma evidência eaceitação crescente de que a FMS seja um problema médico,refletindo uma percepção intensa e generalizada deestímulos sensoriais. Cogita-se que a anormalidade ocorrano sistema nervoso central (SNC) em vez deperifericamente, sendo o defeito fisiopatológico propostodenominado "sensibilização central". Clauw DJ andChrousos GP, Neuroimmunomodulation 1997; 4(3) :134-153 ;Yunas MB, J Rheumatol.1992; 19(6) :846-850 ; Bradley et al. ,Curr. Rheumatol Rep.2000;2(2):141-148; Simms RW, Am J MedSei.1998; 315 (6) : 346-350. Os pacientes com FMS sofremtipicamente de alodínia (sensação dolorosa causada por umestímulo normalmente não doloroso, tal como um levetoque) e hiperalgesia (aumento no processo da dor em queum estímulo doloroso é intensificado e percebido com umaintensidade maior do que a normal) . Mountz et al. ,Arthritis & Rheumatism 1995 ; 38 (7) : 926-938; Arrovo JF andCohen ML, J Rheumatol.1993; 20(11): 1925-1931. Nesteaspecto, existem muitos paralelos em sua apresentaçãoclínica e mecanismos básicos propostos com dorneuropática, tal como neuropatia diabética e neuralgia dotrigêmio. Sindrup SH e TS Jensen, Pain 1999; 83(3): 389-400; Woolf CJ, Nature 1983;306(5944):686-688; Woolf CJ eRJ Mannion, Lancet 1999; 353 (9168) :1959-1964.Como resultado, a FMS ê tratada atualmente no escopodeste modelo médico. É diagnosticada com mais freqüênciano cenário de clínica geral, e quase metade das visitasao consultório refere-se à medicina interna e consultascom médicos de família (1998 National Ambulatory MedicaiCare Survey).As consultas com reumatologistas respondem por 16% dasconsultas de pacientes com FMS. 0 restante das consultasrefere-se a uma variedade de serviços de assistênciamédica, incluindo centros da dor, fisiatras e psiquiatras.
Indivíduos com fibromialgia sofrem de diversos outrossintomas, inclusive uma alta incidência de dor torácicanão-cardíaca recorrente, azia, palpitações, e síndrome dointestino irritável. Wolfe, et al. , ArthritisRheum.1990;33 (2) : 160-172; Mukerji et al., Angiology 1995;46 (5) :425-430. Embora a base fisiológica desses sintomasnão tenha sido ainda elucidada, a evidência crescentesugere que a disfunção do sistema nervoso autônomo sejacomum na fibromialgia e doenças relacionadas. Clauw DJ eChrousos GP, Neurommunomodulation 1997;4(3) ;134-153;Freeman R e Komaroff AL, Am J.Med. 1997;102(4):357-364.Estudos prospectivos de indivíduos aleatoriamenteselecionados com fibromialgia detectaram evidênciasobjetivas de disfunção de diversos órgãos viscerais,inclusive uma incidência de 75% de evidênciaecocardiográfica de prolapso da válvula mitral, umaincidência de 40 - 70% de dismotilidade esofágica epressões inspiratória e expiratória estáticas reduzidasno teste de função pulmonar. Lurie et al., Scand J RehabMed. 1990 ; 22 (3) : 151-155; Pellegrino et al., Arch Phys MedRehab.1989;70 (7) : 541-543 . Hipotensão neuralmente mediadae síncope também parecem ocorrer com mais freqüência empacientes fibromiálgicos. Rowe et al.,Lancet1995;345 (8950) : 623-624 . A fibromialgia está tambémassociada com altas taxas de incapacidade, aumento nautilização do serviço de saúde, consultas mais freqüentesao psiquiatra, e um número de diagósticos psiquiátricosao longo da vida maior do que os controles.
A pesquisa sobre fibromialgia surgiu recentemente comouma área significativa de investigação, distinta doestudo de outras condições de dor crônica. Um acervosignificativo de literatura já apoia o uso deantidepressivos tricíclicos na FMS, havendo alguns outrosestudos controlados que também avaliam a eficácia deoutros agentes terapêuticos. Porém, a interpretação dosdados do ensaio é complicada devido a fatores tais como afalta de uma definição binária aceita de um "respondedor"("responder") versus um "não-respondedor" ("non-responder") como é geralmente utilizado nos ensaios deoutras condições reumatológicas, tais como artritereumatóide. Felson et al. , Arthritis Rheum.1993;36 (6) :729-740; Felson DT, JRheumatol.1993;20 (3) :581-534. Além disso, não existe umconsenso relativo a muitos aspectos do planejamento doensaio, inclusive a designação dos pontos finaisapropriados ("endpoints"). Porém, existe um consensogeral de que a mensuração e caracterização da dor dospacientes é de suprema importância na determinação daeficácia de um agente no tratamento da FMS; a avaliaçãoda fadiga, sono, depressão, funcionalidade física e bem-estar geral ajudam a melhor esclarecer a eficácia geralde um agente.
Uma ampla gama de medicamentos vem sendo utilizada "off-label", ou seja, uso não indicado em bula, nos pacientescom FMS com graus variados de sucesso. Buskila D,Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol. 1999;13(3):479-485; Leventhal LJ, Ann Intern Med. 1999;131 (11) :850-858;Lautenschlager J, Scand J Rheumatol Suppl. 2000:113:32-36. Embora os antidepressivos sejam a base de muitosparadigmas de tratamento, outros agentes tais comanticonvulsivos, agentes antiespásticos, ansiolíticos,30 sedativos, e opiatos vem sendo utilizados. Fármacosantiinflamatórios não-esteróides (NSAIDS) e acetaminofensão também usados por um grande número de pacientes(Wolfe et al.,Arthritis Rheum. 1997;40(9) :1571-1579) ,mesmo que inflamação periférica não tenha sido
3 5 demonstrada (Clauw DJ e Chrousos GP,
Neuroimmunomodulation 1997;4(3) :134-153) , sendo quenumerosos estudos não confirmaram sua eficácia comoanalgésicos no tratamento da FMS. Goldenberg et al.,Arthritis Theum. 1986;29 (11) : 1371-1377; Yunus et al.,J.Rheumatol.1989, 16 (4) : 527-532; Wolfe et al., ArthritisRheum. 2000;43 (2):378-385; Russell et al., ArthritisRheum. 1991;34 (5) :552-560; Quijada-Carrera et al., Pain,1996;65 (2-3) :221-225. Esses agentes, porém, realmenteoferecem um elemento de proteção contra outros geradoresde dor periférica, tal como osteoartrite.
Os antidepressivos de todas as variedades representam umaforma comum de terapia para muitos estados dolorososcrônicos, inclusive a FMS. Sindrup SH e Jensen TS, Pain,1999;83(3):389-400; Buskila D, Baillieres Best Pract ResClin Rheumatol.1999;13 (3) :479-485; Leventhal LJ, AnnIntern Med. 1999; 131(11):850-858; Lautenschlager J,Scand J.Rheumatol Suppl.2000; 113:32-36; Bennett RM, JFunctional Syndromes, 2001;1(1) :79-92. A maioria dosantidepressivos disponíveis aumentam direta e/ouindiretamente os níveis de 5-HT e/ou NE no SNC. Os níveismonoaminérgicos são aumentados seja inibindo a recaptação(por bloqueio das proteínas de transporte) sejainterferindo com a desagregação da monoamina (inibindo asenzimas monoamina oxidase) após sua liberação na fendasináptica.
Antidepressivos Tricíclicos (TCAs)
Os TCAs mais comumente empregados no tratamento da FMSincluem a amitriptilina, doxepina e ciclobenzaprina.Buskila D, Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol.1999;13 (3) :479-485; Lautenschlager J, Scand J RheumatolSuppl.2 00 0; 113:32-36; Bennet RM, J.Functional Syndromes2001;1 (1) :79-92. Embora a ciclobenzaprina sejatipicamente classificada como relaxante muscular e nãocomo um antidepressivo, ela compartilha similaridadesestruturais e farmacológicas com os TCAs, embora suasqualidades sedativas com freqüência se sobreponham à suautilidade em outras aplicações. Kobayashi et al., Eur JPharmacol. 1996;311 (1) : 29-35. Os TCAs inibem a recaptaçãotanto de 5-HT como de NE, mas favorecem o bloqueio narecaptação de NE, e a eficácia dos TCAs pode serinterpretada como apoio à primazia do agonismo de NE naatividade analgésica. Porém, as atividades anti-colinérgicas, anti-histamínicas e bloqueadoras dereceptor α-adrenérgico adicionais dos TCAs causam umaampla variedade de efeitos colaterais indesejáveis, quecom freqüência comprometem sua tolerabilidade e aceitaçãoclínica. Kent JM, Lancet 2000; 355 (9207) :911-918.Os TCAs demonstraram eficácia moderada no tratamento dascondições dolorosas neuropáticas tais como neuralgia pós-herpética e neuropatia diabética dolorosa. Max et al.Neurology 1988;38 (9) : 1427-1432; Max et al. , N.Eng.J Med.1992/326 (19) :1250-1256; Watson et al., Neurology1982;32 (60:671-673; Watson et al., Pain 1992;48(1) : 29-36.
Estudos múltiplos de TCAs no tratamento da FMS tambémapoiam seu uso nessa síndrome, e os TCAs têm sidofreqüentemente utilizados como controles positivos com osquais agentes mais novos são comparados. Max et al. , NEng J Med.1992;326(19) :1250-1256; Watson et al. , Pain1992; 48 (1):29-36; Hannonen et al. , Br JRheumatol.1998;37 (12) :1279-1286; Goldenberg et al. ,Arthritis & Rheumatism 1996;39 (11) :1852-1859.Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (SSRIs)Os SSRIs revolucionaram o tratamento da depressão com seuperfil melhorado de efeitos colaterais em conseqüência deuma inibição mais seletiva de recaptação. Os agentesSSRIs fluoxetina, sertralina e citalopram têm sidoavaliados em ensaios randomizados controlados por placebona FMS. Goldenberg et al. , Arthritis & Rheumatism1996;39(11):1852-1859; Wolfe et al., Scand J.Rheum.1994;23(5) :255-259; Anderberg et al. , Eur.J Pain 2000;4 (1) :27-35; Norregaard et al., Pain 1995; 61 (3):445-449 .Porém, os resultados desses ensaios foram um tantoinconsistentes, deixando muita controvérsia quanto àrelativa eficácia dos SSRIs, especialmente em comparaçãocom os TCAs.
Dois ensaios placebo-controlados de citalopram, o mais 5-HT-específico dos SSRIs, em pacientes com FMS, foramambos convincentemente negativos. Anderberg et al. , Eur JPain, 2000;4(1):27-35; Norregaard et al.,Pain1995;61(3):445-449. Isso sugere que o aumentoserotoninérgico isoladamente não é suficiente para proveranalgesia no quadro de dor crônica. De fato, com base nasevidências reunidas até a presente data, os SSRIs, comoclasse, são geralmente menos eficazes do que os TCAs nosestados de dor crônica (Max et al. , N Engl J Med.
1992 /326 (19) :1250-1256; Ansari A, Harv Rev Psych.2000;7 (5) :257-277; Atkinson et al . , Pain 1999;83(2) :137-145;Jung et al. , J.Gen Intern Med 1997;12 (6):384-389) emboraexistam algumas exceções (Saper et al, Headache2 0 01;41 (5) :465-474) .
Inibidores Duais de Recaptação
Os inibidores duais de recaptação (DRI's) sãof armacologicamente similares aos TCAs (tal comoamitriptilina e doxepina), exibindo atividade sobre arecaptação tanto sobre 5-HT como NE. Sanchez C and Hytell J, Cell Mol Neurobiol. 1999; 19 (4) ,-467-489. Felizmente,esses agentes mais novos são geralmente desprovidos deatividade significativa em outros sistemas receptores,resultando em efeitos colaterais reduzidos etolerabilidade aumentada vs. TCAs. Portanto, essa classe de antidepressivos pode ter um potencial significativo notratamento da FMS e/ou outras condições de dor crônica.Os DRIs que estão disponíveis no mercado americanoincluem a venlafaxina e a duloxetina. Diversos DRIs estãoem fase de desenvolvimento clínico; esses incluem o milnacipran, bicifadina, viloxazina, LY-113821, SEP-227162, AD-337 e succinato de desvenlafaxina (DVS-233) .Um ensaio aberto de venlafaxina (EFFEX0R®) em 15pacientes com FMS foi descrito. Dwight et al. ,Psychosomatics 1998;39(1) :14-17. Dos 11 pacientes que completaram o estudo, 6 pacientes tiveram uma respostapositiva à venlafaxina, o que foi definido como umamelhora de 50% ou mais em duas mensurações diferentes dedor generalizada. A insônia foi o efeito colateral maiscomum relatado, exigindo terapia médica adjunta em 3 de11 pacientes.
A patente americana No. 6.602.911 descreve o uso demilnacipran no tratamento da FMS e seus sintomas, cujadescrição completa foi aqui incorporada por referência.
Opióides
Os opiatos exercem seus efeitos anti-nociceptores emvários locais tantos nas vias ascendentes comodescendentes da dor. Duale et al., Neuroreport2001; 12 (10) :2091-2096; Besse et al., Brain Res.1990;521 (1-2) :15-22; Fields et al., Nature1983;306 (5944) :684-686; Yaksh et al., Proc Natl. Acad SciUSA 1999;96(14):7680-7686. Os interesses relacionados aouso de opióides nas condições de dor crônica sãoamplamente discutidos e debatidos. Bennett RM, JFunctional Syndromes 2001;1 (1) :79-92. Porém, os opióidessão usados por alguns no manejo clínico da FMS,especialmente quando outros analgésicos não tiveremoferecido alívio suficiente. Bennett RM, Mayo Clin Proc.1999 ; 74 (4) :385-398.
A maioria dos pacientes com síndrome de fibromialgiapermanece sintomática durante anos. (Carette et al.,Arthritis & Rheumatism 1994 ; 37 (1) :32-40, 32-33, 39).Carette et al. relataram os resultados de um ensaioclínico no qual a amitriptilina (um antidepressivotricíclico), ciclobenzaprina (um relaxante muscularestruturalmente similar aos antidepressivos tricíclicos)e placebo foram administrados a indivíduos que sofriam dasíndrome de fibromialgia (Carette et al.,Arthritis &Rheumatism 1994;37 (1) : 32-40. Após um mês, 21% dosindivíduos tratados com amitriptilina, 12% dos indivíduostratados com ciclobenzaprina e 0% dos indivíduos tratadoscom placebo apresentaram melhora clínica significativa.
Em três meses, não houve nenhuma diferença entre o grupode tratamento e placebo. Em seis meses, não foidemonstrada eficácia a longo-prazo devido a uma respostaao placebo maior que a esperada, ou seja, 10% de melhoracom placebo.
Assim, permanece a necessidade de um tratamento eficaz alongo-prazo da síndrome da fibromialgia e de seussintomas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Nenhum composto, mesmo apresentando benefícios notratamento a curto prazo (fase aguda) da fibromialgia ede seus sintomas, demonstrou prover um efeito durável para um tratamento eficaz a longo prazo da fibromialgia eseus sintomas. De forma surpreendente, de acordo com osmétodos da presente invenção, a administração de uminibidor dual de recaptação de norepinefrina e serotonina(DRI) a um paciente sofrendo da síndrome de fibromialgia possibilita um tratamento eficaz a longo-prazo dafibromialgia e de seus sintomas.
O estudo clínico duplo cego, randomizado e placebo-controlado, relatado na presente invenção no Exemplo 1abaixo, inesperadamente demonstrou que um DRI pode serusado para possibilitar um tratamento eficaz a longo-prazo (ex: de pelo menos três meses) da fibromialgia eseus sintomas em pacientes que sofram de fibromialgia.Além disso, os resultados desse estudo clínicosurpreendentemente demonstraram que um DRI pode ser usadopara prover um tratamento eficaz a longo-prazo de FMS eseus sintomas por pelo menos 6 meses.
Assim, a presente invenção provê métodos de tratamento alongo-prazo da síndrome de fibromialgia num pacientenecessitado de tal tratamento, compreendendo administrar um DRI ao paciente por pelo menos três meses. Em algumasconcretizações, o DRI é um composto que inibe arecaptação de norepinefrina de forma igual ou superior àrecaptação de serotonina (NSRI). Em concretizaçõesrepresentativas, o NSRI é o milnacipran.
Por exemplo, de acordo com os métodos da presenteinvenção, o tratamento a longo-prazo da FMS e seussintomas pode ser provido a um paciente que sofra de FMS,mediante a administração de 25 mg por dia a 400 mg pordia de milnacipran. Em concretizações representativas, omilnacipran pode ser administrado numa dose de 100 mg pordia para o tratamento a longo-prazo de FMS e seussintomas num paciente que sofra de FMS. Em outrasconcretizações representativas, o milnacipran pode seradministrado numa dose de 200 mg por dia para otratamento a longo-prazo de FMS e de seus sintomas numpaciente que sofra de FMS.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 é um cronograma do estudo clínico descrito noExemplo 1.
A Figura 2 é um gráfico de barras que ilustra aporcentagem de respondedores em 3 meses e 6 meses para osgrupos placebo, milnacipran 100 mg/dia e milnacipran 200mg/dia descrito no Exemplo 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Conforme aqui utilizado, o termo "indivíduo" ou"paciente" inclui mamíferos humanos e não-humanos.
Conforme aqui utilizado, "tratamento" ou "tratamentoeficaz" significa aliviar, minorar, retardar, reduzir,reverter, melhorar ou prevenir pelo menos um sintoma dafibromialgia.
O termo "inibidor dual de recaptação" refere-se a umaclasse bastante conhecida de compostos antidepressivosque seletivamente inibem a recaptação tanto denorepinefrina como de serotonina.
"Inibidor de recaptação de norepinefrina-serotonina"(NSRI) e "inibidor de recaptação de serotonina-norepinefrina" (SNRI) referem-se a subclasses de DRI's.Os compostos DRI que inibem a recaptação de norepinefrinapreferencialmente são designados NSRI's, ao passo queaqueles que preferencialmente inibem a recaptação deserotonina são designados SNRI's. Compostos DRI comunsincluem, porém não se restringem aos SNRIs venlafaxina eduloxetina, e os NSRIs bicifadina e milnacipran.Os compostos NSRI são descritos com detalhes na patenteamericana No. 6.602.911, cujo conteúdo foi aquiincorporado por referência em sua totalidade.
De acordo com algumas concretizações, a presente invençãoprovê métodos para o tratamento a longo-prazo da síndromede fibromialgia num paciente, compreendendo administrarum DRI a um paciente necessitado do mesmo, por pelo menostrês meses. Em concretizações representativas, oscompostos DRI são os NSRI's.
Em outras concretizações representativas, o NSRI é omilnacipran. Em algumas concretizações, o milnacipranpode ser administrado como um sal de cloridrato:cloridrato de Z-2-aminometil-1-fenil-N,N-dietilciclopropanocarboxamida (fórmula químicaC15H23ClN2O) . Em outras concretizações, o milnacipran podeser administrado como uma mistura de enantiômerosdextrógiros e levógiros, como por exemplo, uma misturaque inclui mais de um enantiômero ou como misturaracêmica. Em algumas concretizações, o milnacipran podeser administrado numa forma enantiomericamente pura (ex:como enantiômero dextrógiro ou levórigo puro). Salvo seindicado de outra forma, o milnacipran pode incluir todasas formas estereoisoméricas, misturas de formasestereoisoméricas, formas diastereoméricas e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, incluindo tanto as formasenantiomericamente puras de milnacipran como as misturasde enantiômeros de milnacipran. Métodos para separar eisolar os enantiômeros dextrógiros e levógiros demilnacipran e de outros compostos SNRI NE 5-HT sãobastantes conhecidos (vide, por exemplo, Grard et al.,2000, Electrophoresis 2000 21:3028-3034).
Composições farmacêuticas adequadas para uso na presenteinvenção incluem composições em que o ingrediente ativoestá contido numa quantidade terapêutica ouprofilaticamente eficaz, ou seja, numa quantidade eficazpara obter benefício terapêutico ou profilático para otratamento a longo-prazo de FMS e seus sintomas. Adeterminação de uma quantidade eficaz está no escopo daexperiência de um habilitado na técnica, especialmente àluz da presente descrição. Quantidades terapêuticas decompostos DRI tipicamente variam de cerca de 1 μg a 1mg/dia. A quantidade de composto DRI administrada naprática dos métodos da invenção, obviamente serádependente do DRI, do indivíduo a ser tratado, dagravidade da doença, e da forma de administração. Vide,por exemplo, o pedido americano No. 10/678.767, cujoconteúdo foi aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Por exemplo, quantidades terapeuticamente eficazes podemser determinadas a partir de dados humanos de compostosDRI utilizados no tratamento da depressão. A quantidadeterapeuticamente eficaz pode ser a mesma quantidadeadministrada para tratar depressão ou pode ser umaquantidade maior ou menor do que a quantidadeadministrada para tratar depressão. Por exemplo, aquantidade de milnacipran administrada para tratardepressão pode estar na faixa de cerca de 50 mg a cercade 400 mg/dia. Assim, cerca de 50 mg a cerca de 400mg/diade milnacipran podem ser usados para o tratamento alongo-prazo de FMS e de seus sintomas. Dosagens menoresque cerca de 50 mg/dia de milnacipran podem também serusada para o tratamento a longo-prazo de FMS e de seussintomas. Por exemplo, para o tratamento de FMS, CFS oudor utilizando milnacipran, a faixa de dosagem étipicamente de 25mg-400 mg/dia, mais tipicamente de 100mg-250 mg/dia. A dosagem pode ser administrada uma vez aodia ou várias ou múltiplas vezes ao dia.Quantidades terapeuticamente eficazes para uso em sereshumanos podem ser também determinadas a partir de modelosanimais. Por exemplo, uma dose para humanos pode serformulada para atingir a concentração circulante quedemonstrou ser eficaz em animais. Modelos animais de dor úteis são bastante conhecidos no estado da técnica. Porexemplo, modelos de dor neuropática são descritos emZeltser et al, 2000, Pain 89:19-24; Bennett et al., 1988,Pain 33:87-107; Seltzer et al., 1990, Pain 43:205-218;Kim et al., 1992, Pain 50; 355-363; e Decosterd et al.,2000, Pain 87:149-158. Um modelo animal de dorinflamatória utilizando adjuvante completo de Freund édescrito em Jasmin et al., 1998, Pain 75:367-382. 0modelo de hiperalgesia induzido por estresse descrito emQuintero et al, 2 000, Pharmacology, Biochemistry andBehavior 67:449-458 pode ser usado como modelo animal deFMS e CFS.
A via de administração das composições farmacêuticas dapresente invenção pode ser, por exemplo, a oral, enteral,intravenosa e transmucosal (ex: retal). Uma via deadministração preferida é a oral. As composiçõesfarmacêuticas apropriadas para administração oral podemser apresentadas na forma de comprimidos, cápsulas,pílulas, pastilhas, pós ou grânulos, ou soluções oudispersões num líquido. Cada forma compreenderá umaquantidade predeterminada de um composto da invençãocomo ingrediente ativo. As composições podem serpreparadas na forma de um comprimido empregando qualquerexcipiente farmacêutico conhecido no estado da técnicapara tal finalidade, e convencionalmente utilizado para apreparação de composições farmacêuticas sólidas. Osexemplos de tais excipientes incluem, porém não serestringem a amido, lactose, celulose microcristalina,estearato de magnésio. Ligantes, tais comopolivinilpirrolidona, podem ser também usados nascomposições da presente invenção. Além disso, um compostoativo pode ser formulado como uma preparação de liberaçãocontrolada, tais como comprimidos compreendendo umamatriz hidrofílica ou hidrofóbica.
As composições farmacêuticas da presente invenção podeser apresentadas na forma de cápsulas formuladasutilizando procedimentos convencionais, por exemplo,mediante incorporação de uma mistura de composto ativo eexcipientes numa cápsula gelatinosa dura.
Alternativamente, uma matriz semi-sólida de um compostoativo e polietileno glicol de alto peso molecular podeser formada e carregada em cápsulas gelatinosas duras, oucápsulas gelatinosas moles podem ser carregadas com umasolução de um composto ativo em polietileno glicol oudispersão do mesmo em óleo comestível. Formas em pó parareconstituição antes do uso (por exemplo, pós-Iiofilizados) são também previstas. Alternativamente,veículos oleosos que podem ser usados como formulaçõesinjetáveis também podem ser empregados.
Formas líquidas para administração parenteral podem sertambém formuladas para administração através de injeçãoou infusão contínua. Vias de administração aceitáveis porinjeção são as vias intravenosa, intraperitoneal,intramuscular e subcutânea. Uma composição típica para ainjeção intravenosa compreende uma solução ou dispersãoaquosa isotônica estéril, incluindo, por exemplo, umcomposto ativo e dextrose ou cloreto de sódio. Outrosexemplos de excipientes apropriados são a solução deRinger lactada para injeções, solução de Ringer lactadapara injeções com dextrose, Normosol-M com dextrose,solução de Ringer acilada para injeções. A formulaçãopara injeção pode incluir opcionalmente co-solvente (ex:polietileno glicol), agentes quelantes (ex: ácidoetilenodiaminotetraacético), agentes estabilizantes (ex:ciclodextrina) e/ou antioxidantes (ex: pirossulfato desódio).
De acordo com algumas concretizações, o DRI pode seradministrado adjuntamente com outros compostos ativospara o tratamento a longo-prazo da síndrome defibromialgia. Por exemplo, os compostos ativos que podemser administrados incluem os antidepressivos,analgésicos, relaxantes musculares, anoréticos,estimulantes, fármacos anti-epiléticos, betabloqueadores,e sedativos/hipnóticos. Alguns exemplos de compostos quepodem ser adjuntivãmente administrados com o DRI incluem,porém não se restringem a modafinila, gabapentina,pregabalina, XP13512, pramipexol, I-DOPA, anfetamina,tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, antidepressivostricíclicos, codeína, cambamazepina, sibutramina, valium,trazodona, cafeína, nicergolina, bifemelano, propanolol,atenolol, e suas combinações. Numa concretizaçãorepresentativa, o DRI pode ser milnacipran e seradjuntivãmente administrado com o ligante alfa-2-delta,tal como, por exemplo, pregabalina.
Conforme aqui utilizada, a administração adjunta inclui aadministração simultânea dos compostos na mesma forma dedosagem, a administração simultânea em formas de dosagemseparadas, e a administração separada dos compostos. Porexemplo, o milnacipran pode ser simultaneamenteadministrado com valium, sendo que tanto o milnaciprancomo o valium são formulados juntos no mesmo comprimido.
Alternativamente, o milnacipran pode ser simultaneamenteadministrado com valium, sendo que tanto o milnaciprancomo o valium está presente em dois comprimidosseparados. Em outra alternativa, o milnacipran pode seradministrado primeiro seguido da administração de valium,ou vice-versa.
A monoterapia com milnacipran para o tratamento dafibromialgia foi previamente descrita num ensaio de FaseII de 125 pacientes com fibromialgia. Vide, por exemplo,o pedido americano No. 10/678.767, cujo conteúdo foi aquiincorporado por referência em sua totalidade. Nesseestudo, o milnacipran foi administrado uma ou duas vezesao dia num esquema de escalonamento de dosagem até umadose máxima de 200 mg/dia. 0 estudo demonstrou que omilnacipran possibilitou terapia eficaz em fase aguda (acurto-prazo) para os sintomas da FMS. Em especial, adosagem de duas vezes ao dia (BID) e de uma vez ao dia(QD) de milnacipran foram aproximadamente igualmenteeficazes sobre a fadiga, humor, bem-estar geral, efunção. A dosagem de duas vezes ao dia foi melhortolerada do que a dosagem QD e mostrou-se mais eficaz notratamento da dor do que a dosagem QD. A medição daimpressão global de mudança do paciente (PGIC) demonstrouque mais de 70% dos indivíduos que concluíram o estudonos dois grupos de tratamento com milnacipran relataramuma melhora em seu estado geral, ao passo que apenas 10%relataram piora. Ao contrário, 40% dos pacientes tratadoscom placebo que concluíram o ensaio relataram piora nodesfecho clínico da terapia. As diferenças entre placeboe milnacipran sobre o PGIC foram estatisticamentesignificativas, tanto em termos de comparação dos escoresmédios de desfecho clínico, como numa base binária demelhora/não melhora.
0 milnacipran foi bem tolerado no estudo de Fase II. Nãoocorreram óbitos ou eventos adversos graves (AEs)associados com o tratamento com milnacipran, e a maioriade AEs relatados foi classificada como de gravidade levea moderada. 0 AE mais freqüentemente relatado foi náusea,relatada (uma ou mais vezes) por 33% dos pacientestratados com milnacipran; todos os outros AES foramrelatados em menos de 9% de pacientes tratados commilnacipran. A maior incidência de náusea, dor abdominal,dor de cabeça e outros AEs no grupo de tratamento de 200mg QD sugere que doses maiores administradas uma vez aodia não são tão bem toleradas como as doses menoresdivididas e administradas duas vezes ao dia. 0 relato detontura, vertigem postural, fogachos (e rubor) epalpitações também foi maior no grupo de tratamento QD,sugerindo que o nível de pico do fármaco pode ser umfator significativo na geração de certos efeitosadversos.
Consistente com os resultados do ensaio anterior, 7% dospacientes experimentaram aumento leve no ALT e/ou AST (<2 vezes o limite superior de normal) sem aumentosconcomitantes da bilirrubina e fosfatase alcalina. Aelevação na quantidade de enzimas hepáticas resultou emeventos adversos em apenas 2% dos pacientes tratados commilnacipran (ou seja 2 de 7 pacientes com elevações nonível enzimático relataram o evento adverso de "elevaçãode SGOT" ou "elevação de SGPT").Um aumento de 4 a 8 batidas por minuto na freqüênciacardíaca média foi observado nos pacientes tratados commilnacipran, o que foi consistente com os resultados doensaio anterior utilizando milnacipran. A pressão arterial sistólica e diastólica média entre os grupos detratamento com milnacipran mostrou apenas leves aumentos,variando de 1,5 a 3,4 mmHg para pressões sistólicas emsupino (-1,1 a 2,7 mmHg no grupo placebo) e de 2,6 a 3,7mmHg para pressões diastólicas em supino (-3,5 a 1,2 mmHgno grupo placebo). Dois pacientes tratados commilnacipran no esquema BID (2%) relataram uma exacerbaçãoda hipertensão; ambos os pacientes tinham hipertensãopré-existente e estavam recebendo tratamento com fármacoantihipertensivo. Um paciente deixou o ensaio antes do término devido a uma exacerbação na hipertensão.
O potencial para efeitos ortoestáticos relacionados com otratamento foi também documentado durante os ensaiosanteriores, e 6(6%) de pacientes tratados com milnaciprandurante o ensaio de FMS relataram o evento adverso de vertigem ortoestática/postural, com um dos pacientesdeixando o ensaio antes do término devido à vertigempostural moderada. Os dados sobre sinais vitais relevaramque 4% de pacientes tratados com placebo e 7% dospacientes tratados com milnacipran experimentaram em uma ou mais consultas uma redução de 2 0 mmHg ou mais napressão arterial sistólica após permanecer de pé duranteum minuto.
Assim, o estudo de Fase II mostrou que o tratamento commilnacipran foi uma terapia eficaz em fase aguda (curto prazo) para o sintoma de dor na FMS, e que o milnacipranà dose de uma ou duas vezes ao dia exerciam efeitosbenéficos mensuráveis sobre uma ampla gama de sintomas deFMS, inclusive fadiga (medida no FIQ - questionário sobreo impacto da fibromialgia) , dor (mensurações múltiplas) , qualidade de vida (mensurações múltiplas) e,potencialmente, humor (instrumento Beck).
Não foi anteriormente demonstrado que o milnacipran, ouqualquer outro agente ativo, seja eficaz no tratamento alongo-prazo (mais de três meses) da FMS e seus sintomas.0 estudo clínico descrito no Exemplo 1 abaixo apresentaum primeiro e surpreendente relato do tratamento eficaz alongo-prazo de FMS utilizando um NSRI.
Os exemplos a seguir são meramente ilustrativos dapresente invenção e não devem ser interpretados comorestringindo o escopo da invenção em nenhum aspecto, jáque muitas variações e equivalentes que são abrangidospela presente invenção, tornar-se-ão evidentes aoshabilitados na técnica, mediante leitura deste relatório.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Estudo Multicêntrico, Duplo-Cego,Randomizado, Placebo-controlado de Milnacipran para oTratamento da Fibromialgia
0 principal objetivo deste estudo foi o de demonstrar asegurança e eficácia, tanto clínica como estatística, domilnacipran no tratamento da síndrome de fibromialgia. Oprincipal resultado foi uma análise composta derespondedor avaliando a taxa de resposta nas semanas 14 e15, e a análise secundária que avaliou a taxa de respostanas semanas 2 6 e 27.
Outros objetivos deste estudo foram:
1. comparar a eficácia estatística e clínica de 100mg/dia e de 2 00 mg/dia de milnacipran no tratamento dasíndrome de fibromialgia com base em cada componente daanálise composta de respondedor, bem como no número dedesfechos secundários adicionais, incluindo fadiga, sono,humor e cognição; e
2. estabelecer e comparar os perfis de segurança de 100 e200 mg de milnacipran diariamente em pacientes com FMS.
Metodologia
Trata-se de um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de três braços do qualparticiparam 888 pacientes que atendiam aos critérios ACRde 1990 para a síndrome de fibromialgia, bem como oscritérios de admissão mais detalhados descritos noprotocolo.
Os pacientes registraram os sintomas básicos ("baseline")nas duas primeiras semanas após repouso farmacológico("washout") de antidepressivos, benzodiazepínicos, eoutros fármacos que poderiam interferir potencialmentecom as mensurações de eficácia.
Os pacientes foram randomizados para receber placebo, 100mg/dia de milnacipran, ou 200 mg/dia de milnacipran àrazão de 1:1:2. Todos os medicamentos randomizados(placebo e milnacipran) foram administrados num esquemade dose dividida/f racionada (BID) . As doses foramadministradas num regime de escalonamento de doseconforme definido abaixo:
Etapa 1 : 12,5 mg 1 dia (12,5 mg à noite)
Etapa 2 : 2 5 mg 2 dias (12,5 mg de manhã, 12,5 mg ànoite)
Etapa 3 : 50 mg 4 dias (25 mg de manhã, 2 5 mg à noite)
Etapa 4 : 100 mg 7 dias (50 mg de manhã, 50 mg à noite)
Etapa 5 : 2 00 mg 7 dias (100 mg de manhã, 10 0 mg à noite).
Todos os pacientes foram programados para receber umtotal de 24 semanas de milnacipran ou placebo após as 3semanas de etapas de escalonamento da dose, para um totalde 2 7 semanas de exposição ao milnacipran e ao placebo.
Foi solicitado aos pacientes que preenchessem o diárioeletrônico, bem como as avaliações adicionais em papel,conforme descrito no esquema de avaliações do estudo.
Dados sobre eventos adversos, exame físico, medicaçãoconcomitante, sinais vitais e dados laboratoriaisclínicos foram coletados conforme detalhado no esquema deavaliações de estudo.
Os pacientes que concluíram com êxito esse estudo duplo-cego foram qualificados para participar de um estudoaberto durante 15 a 28 semanas adicionais de tratamento.
Um cronograma do estudo consta da Figura 1.
Avaliações
Segurança:A segurança de milnacipran foi avaliada analisando-se afreqüência e a intensidade de eventos adversos,alterações nos sinais vitais, bem como alterações noexame físico e nos dados laboratoriais clínicos coletadosdurante o período de estudo.
Eficácia:
Além do preenchimento diário de um diário eletrônico depaciente patenteado, foram obtidas as seguintesavaliações:
a. Variáveis primárias : impressão global de mudança dopaciente (PGIC) e o Questionário sobre o Impacto daFibromialgia (FIQ);
b. Triagem Psicológica na linha de referência: M.I.N.I.;
c. Avaliações Variadas da Situação (status):
periodicamente, conforme descrito no esquema deavaliações: BDI, escala de qualidade de sono, e ASEX; e
d. Avaliações de Status da FMS: relato ("recall") de dordo paciente 24 horas e 7 dias VAS (Escala VisualAnalógica), SF-36, Questionário de Auto-Relato de Capacidade Múltipla (MASQ, função cognitiva),Questionário de Avaliação de Saúde Multidimensional(MDHAQ), e o Inventário de Fadiga Multidimensional (MFI).As avaliações diárias incluem a dor corrente (relatóriomatinal, diariamente aleatório, e noturno); relato de dor diária (relatório matinal); medicamentosadministrados (relatório noturno); dor generalizada nasemana anterior (relatório semanal); fadiga geral nasemana anterior (relatório semanal), e o nível de dor queimpossibilitou o paciente de cuidar de si próprio(relatório semanal) .
0 desfecho clínico primário deste estudo foi uma análisecomposta de respondedor implementando a análise de trêsdomínios de interesse, avaliadas em 24 semanas como aanálise primária e em 12 semanas como a análise secundária. Os domínios medidos foram os seguintes:
1) . dor (medida através de um diário eletrônico como umescore de dor de relato diário, calculada contra osescores médios semanais);
2). paciente globalmente (medido através do PGIC, escala1-7) ; e
3). função física (medida através do FIQ-PF).Para a análise primária, o escore de domínio da dor foideterminado através de um cálculo que comparava a médiade semanas de tratamento 14 e 15 com as duas semanas dereferência, e as semanas de tratamento 2 6 e 2 7 vs. alinha de referência ("baseline") para a análisesecundária. A última observação era realizada se nenhumescore de dor auto-relatado pelo paciente na semana 14 ou(ou semana 26/27) estivesse disponível para proceder àcomparação com o valor de referência.
Esperava-se que a taxa de resposta binária para placebo(com base no desfecho composto) neste estudo estivesse nafaixa de 10-13%, com uma taxa de resposta ao milnacipranno braço (s) ativo(s) esperada na faixa de 27-29% numabase ITT/LOCF. Com base nessas hipóteses de taxa deresposta, o total de 125 pacientes randomizados por braço(250 para o grupo de alta dose) foi calculado como otamanho máximo de amostra necessário (90% potência). Asanálises secundárias incluíram a área total sob a curvade intensidade da dor, e o relato de dor semanalmentepelo paciente nas visitas clínicas, bem como asavaliações de status da FMS, e as mensurações QOL.
Resultados:
Um respondedor foi definido como um indivíduo queexperimentou uma redução na dor maior que 3 0% da linha dereferência e melhora no PGIC.
Em três meses, a porcentagem de respondedores foi de:35,44% (56/158) no grupo placebo; 53,33% (72/135)(p=0,001) no grupo milnacipran 100 mg/dia e 55,00%(143/260)(p<0,001) no grupo milnacipran 200 mg/dia. Emseis meses, a porcentagem de respondedores foi de: 32,86%(46/140) no grupo placebo; 49,59% (60/121) (p=0,002) nogrupo milnacipran 100 mg/dia; e 51,74% (119/23 0) (p<0,001)no grupo milnacipran 200 mg/dia. Vide Tabela 1 para umresumo dos resultados da População segundo o modelo"Intenção de Tratar" ("Intent to Treat") e a Tabela 2para um resumo da Última Observação Realizada (LOCF) ,Observação de Linha de Referência Realizada (BOCF) epopulações que concluíram o estudo (OC) . LOCF é umaanálise na qual as observações são realizadas no pontofinal para os pacientes que desistiram do estudo. Aanálise LOCF trata os dados realizados como dadosobservados no ponto final. BOCF é uma análise que requerque o paciente permaneça ativo durante o estudo para seravaliado quanto à resposta. Se um paciente desistir doestudo por qualquer motivo, é classificado como não-respondedor, não obstante seus escores globais e de dorna data da desistência.
TABELA 1
Análise de Respondedores para o Tratamento da Dor deFibromialgia durante as Semanas de Tratamento 14-15 e 26-27 (Casos Observados) População por Análise de Intençãode Tratar ("Intent to Treat")
<table>table see original document page 23</column></row><table>TABELA 2
<table>table see original document page 24</column></row><table> Esses resultados estabelecem de forma surpreendente que aadministração contínua de milnacipran (ex: administraçãodiária por pelo menos 3 meses) a indivíduos que sofrem defibromialgia oferece alívio a longo-prazo (de pelo menostrês meses) da fibromialgia e de seus sintomas. Alémdisso, esses resultados surpreendentemente estabelecemque a administração contínua de milnacipran em baixa dose(ex: 100 mg/dia) é quase tão eficaz quanto aadministração contínua de milnacipran em alta dose (ex:2 00 mg/dia) para o tratamento a longo-prazo dafibromialgia e de seus sintomas. Figura 2.
Embora a invenção tenha sido ilustrada e descrita porreferência a concretizações representativas, talreferência não implica em limitação à invenção, nem deveser pressuposta tal limitação. A invenção é capaz deconsideráveis alterações, modificações, e equivalentestanto na forma como na função, como ocorrerá aoshabilitados na técnica com base neste relatório. As concretizações ilustradas e descritas da invenção sãorepresentativas apenas, não sendo consideradas exaustivasem relação ao escopo da invenção. Conseqüentemente, ainvenção pretende ser limitada apenas pelo espírito eescopo das reivindicações em anexo, dando total conhecimento da equivalência em todos os aspectos. Todasas referências aqui citadas são aqui incorporadas porreferência em sua totalidade.
Claims (29)
1. Uso de um medicamento para prover tratamento a longo-prazo de síndrome de fibromialgia em um pacientenecessitando do mesmo, caracterizado pelo fato decompreender a administração de pelo menos um inibidordual de recaptação (DRI) ao paciente por um período detempo de pelo menos seis meses.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de o DRI ser um inibidor de recaptação denorepinefrina-serotonina (NSRI).
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de o NSRI ser milnacipran.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de o milnacipran ser administrado numa doseentre cerca de 25 mg por dia e cerca de 400 mg por dia.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de o milnacipran ser administrado numa dose decerca de 200 mg por dia.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de o milnacipran ser administrado numa dose decerca de 100 mg por dia.
7. Uso de um medicamento para tratar fibromialgia e seussintomas, num paciente que sofre de fibromialgia,caracterizado pelo fato de compreender:(a) administrar cerca de 200 mg por dia de milnacipran aopaciente para o tratamento de dor aguda;(b) reduzir a dose de milnacipran para cerca de 100 mgpor dia quando a dor aguda tiver sido tratada; e(c) administrar cerca de 100 mg por dia de milnacipran aopaciente por um período de tempo de pelo menos seis mesespara o tratamento a longò-prazo de fibromialgia e seussintomas.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 7, caracterizado pelo fato de dito medicamentocompreender ainda um segundo composto ativo, selecionadodo grupo consistindo de um antidepressivo, um analgésico,um relaxante muscular, um anorético, um estimulante, umfármaco antiepilético, um betabloqueador, um sedativo, umhipnótico e suas combinações.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de o segundo composto ativo ser selecionado do grupo consistindo de modafinila, XP13512, gabapentina,pregabalina, pramipexol, 1-DOPA, anfetamina, tizanidina,clonidina, tramadol, morfina, antidepressivostricíclicos, codeína, cambamazepina, sibutramina, valium,trazodona, cafeína, nicergolina, bifemelano, propanolol, atenolol, e suas combinações.
10. Uso de um medicamento para prover tratamento a longo-prazo de um sintoma doloroso, associado com a síndrome defibromialgia, em um paciente que necessite do mesmo,caracterizado pelo fato compreender administrar pelo menos um inibidor dual de recaptação (DRI) ao pacientepor um período de tempo de pelo menos seis meses.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de o DRI ser um inibidor de recaptação denorepinefrina-serotonina (NSRI).
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de o NSRI ser milnacipran.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de o milnacipran ser administrado numa doseentre cerca de 25 mg por dia.e cerca de 400 mg por dia.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de o milnacipran ser administrado numa dose decerca de 2 00 mg por dia.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de o milnacipran ser administrado numa dose decerca de 100 mg por dia.
16. Uso de um medicamento, para tratamento de dorassociada com fibromialgia e seus sintomas, em umpaciente que sofre de fibromialgia, caracterizado pelofato de compreender:(a) administrar cerca de 200 mg por dia de milnacipran aopaciente para o tratamento de dor aguda;(b) reduzir a dose de milnacipran para cerca de 100 mgpor dia quando a dor aguda tiver sido tratada; e(c) administrar cerca de 100 mg por dia de milnacipran aopaciente por um período de tempo de pelo menos seis mesespara o tratamento a longo-prazo da dor associada afibromialgia e a seus sintomas.
17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de-10 a 16, caracterizado pelo fato de o medicamentocompreender ainda um segundo composto ativo, selecionadodo grupo consistindo de um antidepressivo, um analgésico,um relaxante muscular, um anorético, um estimulante, umfármaco antiepilético, um betabloqueador, um sedativo, umhipnótico e suas combinações.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de o segundo composto ativo ser selecionado dogrupo consistindo de modafinila, XP13512, gabapentina,pregabalina, pramipexol, 1-DOPA, anfetamina, tizanidina,clonidina, tramadol, morfina, antidepressivostricíclicos, codeína, cambamazepina, sibutramina, valium,trazodona, cafeína, nicergolina, bifemelano, propanolol,atenolol, e suas combinações.
19. Uso de pelo menos inibidor dual de recaptação (DRI),caracterizado pelo fato de ser dirigido à fabricação deum medicamento para prover tratamento a longo-prazo desíndrome de fibromialgia por um período de tempo de pelomenos seis meses.
20. Uso de pelo menos inibidor dual de recaptação (DRI),caracterizado pelo fato de ser dirigido ã fabricação deum medicamento para prover tratamento a longo-prazo defibromialgia e seus sintomas por um período de tempo depelo menos seis meses.
21. Uso de pelo menos inibidor dual de recaptação (DRI),caracterizado pelo fato de ser dirigido à fabricação deum medicamento para prover tratamento a longo-prazo de umsintoma de dor associada com a síndrome de fibromialgiapor um período de tempo de pelo menos seis meses.
22. Uso de pelo menos inibidor dual de recaptação (DRI),caracterizado pelo fato de ser dirigido à fabricação deum medicamento para prover tratamento a longo-prazo dedor associada com fibromialgia por um período de tempo depelo menos seis meses.
23. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações-19 a 22, caracterizado pelo fato de o DRI ser um inibidorde recaptação de norepinefrina-serotonina (NSRI).
24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de o NSRI ser milnacipran.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de o medicamento compreender cerca de 2 5 mg acerca de 400 mg de milnacipran.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de o medicamento compreender cerca de 2 00 mg demilnacipran.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizadopelo fato de o medicamento compreender cerca de 10 0 mg demilnacipran.
28. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de-19 a 22, caracterizado pelo fato de dito medicamentocompreender ainda um segundo composto ativo, selecionadodo grupo consistindo de um antidepressivo, um analgésico,um relaxante muscular, um anorético, um estimulante, umfármaco antiepilético, um betabloqueador, um sedativo, umhipnótico e suas combinações.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de o segundo composto ativo ser selecionado dogrupo consistindo de modafinila, XP13512, gabapentina,pregabalina, pramipexol, 1-DOPA, anfetamina, tizanidina,clonidina, tramadol, morfina, antidepressivostricíclicos, codeína, cambamazepina, sibutramina, valium,trazodona, cafeína, nicergolina, bifemelano, propanolol,atenolol, e suas combinações.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72172205P | 2005-09-28 | 2005-09-28 | |
| US60/721,722 | 2005-09-28 | ||
| PCT/US2006/037714 WO2007038620A2 (en) | 2005-09-28 | 2006-09-27 | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0617541A2 true BRPI0617541A2 (pt) | 2011-07-26 |
Family
ID=37900431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0617541-4A BRPI0617541A2 (pt) | 2005-09-28 | 2006-09-27 | uso de um medicamento e uso de pelo menos inibidor dual de recaptaÇço (dri) |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7994220B2 (pt) |
| EP (2) | EP2682114B1 (pt) |
| JP (3) | JP2009510080A (pt) |
| KR (1) | KR20080055967A (pt) |
| CN (1) | CN101355930A (pt) |
| AU (1) | AU2006294645B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0617541A2 (pt) |
| CA (1) | CA2624018A1 (pt) |
| CR (1) | CR9882A (pt) |
| EC (1) | ECSP088407A (pt) |
| GE (1) | GEP20125595B (pt) |
| IL (2) | IL190284A (pt) |
| MA (1) | MA31720B1 (pt) |
| MY (1) | MY145340A (pt) |
| NI (1) | NI200800099A (pt) |
| NO (1) | NO20081951L (pt) |
| NZ (2) | NZ567271A (pt) |
| RU (1) | RU2437661C2 (pt) |
| SG (3) | SG10201807899PA (pt) |
| SV (1) | SV2008002855A (pt) |
| TN (1) | TNSN08129A1 (pt) |
| UA (1) | UA94721C2 (pt) |
| WO (1) | WO2007038620A2 (pt) |
| ZA (1) | ZA200803469B (pt) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| CA2479350A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Cypress Bioscience, Inc. | Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes |
| EP1558231A4 (en) * | 2002-10-03 | 2010-09-08 | Cypress Bioscience Inc | DOSAGE CLIMBING AND FRICTIONAL DAILY DOSE OF ANTIDEPRESSANTS TO TREAT NEUROLOGICAL DISORDERS |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| TW200911225A (en) * | 2007-05-22 | 2009-03-16 | Cypress Bioscience Inc | Methods for improving physical function in fibromyalgia |
| JPWO2009025091A1 (ja) * | 2007-08-23 | 2010-11-18 | Ｍｐｏ株式会社 | 線維筋痛症治療用医薬組成物 |
| JP5274071B2 (ja) * | 2008-03-28 | 2013-08-28 | 旭化成ファーマ株式会社 | 線維筋痛症治療剤 |
| CN102099033B (zh) * | 2008-05-16 | 2012-10-24 | 阿克西斯股份有限公司 | 用于治疗纤维肌痛症的药物组合物 |
| ES2589915T3 (es) | 2008-10-08 | 2016-11-17 | Xgene Pharmaceutical Inc | Conjugados de GABA y métodos de utilización de los mismos |
| US20100197797A1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-08-05 | Rao Srinivas G | Methods of managing fibromyalgia using milnacipran |
| EP2406243B1 (en) | 2009-03-10 | 2014-05-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzofuran derivatives |
| US20100286260A1 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Forest Laboratories Holdings Ltd. | Milnacipran formulations |
| SMT201700578T1 (it) | 2009-11-20 | 2018-01-11 | Tonix Pharma Holdings Ltd | Metodo e composizioni per trattare i sintomi associati al disturbo da stress post-traumatico usando ciclobenzaprina |
| US20110319389A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Tonix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine |
| US11998516B2 (en) * | 2011-03-07 | 2024-06-04 | Tonix Pharma Holdings Limited | Methods and compositions for treating depression using cyclobenzaprine |
| FR2978350B1 (fr) | 2011-07-28 | 2013-11-08 | Pf Medicament | Medicament a base de levomilnacipran pour la rehabilitation fonctionnelle apres accident neurologique aigu |
| MX365525B (es) * | 2011-09-06 | 2019-06-06 | Curna Inc | Compuestos que regulan la expresión de subunidades alfa de canales de sodio regulados por voltaje en enfermedades relacionadas con epilepsia mioclónica severa de la infancia. |
| SMT202400324T1 (it) | 2013-03-15 | 2024-11-15 | Tonix Pharma Ltd | Formulazioni eutettiche di ciclobenzaprina cloridrato e mannitolo |
| MY186047A (en) | 2014-09-18 | 2021-06-17 | Tonix Pharma Holdings Ltd | Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride |
| MX2020006140A (es) | 2017-12-11 | 2020-08-13 | Tonix Pharma Holdings Ltd | Tratamiento con ciclobenzaprina para la agitacion, psicosis y deterioro cognitivo en la demencia y enfermedades neurodegenerativas. |
Family Cites Families (129)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4010A (en) * | 1845-04-22 | Island | ||
| US3023A (en) * | 1843-03-30 | peters | ||
| US3652589A (en) | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| GB1584462A (en) | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2508035A1 (fr) | 1981-06-23 | 1982-12-24 | Fabre Sa Pierre | Derives d'aryl-1-aminomethyl-2 cyclopropanes carboxamides (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central |
| US4740198A (en) | 1981-10-09 | 1988-04-26 | Alza Corporation | Method of administering intravenous drug using rate-controlled dosage form |
| US4882167A (en) | 1983-05-31 | 1989-11-21 | Jang Choong Gook | Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms |
| US4571333A (en) | 1983-06-14 | 1986-02-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets |
| US4761501A (en) | 1983-10-26 | 1988-08-02 | American Home Products Corporation | Substituted phenylacetamides |
| US4849229A (en) | 1984-03-26 | 1989-07-18 | Forest Laboratories, Inc. | Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants |
| US4795327A (en) | 1984-03-26 | 1989-01-03 | Forest Laboratories, Inc. | Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants |
| US4781919A (en) | 1984-06-18 | 1988-11-01 | Schering Corporation | Sustained release dosage form |
| SE8404467D0 (sv) | 1984-09-06 | 1984-09-06 | Ferrosan Ab | Controlled-release medical preparations |
| DE3572485D1 (en) | 1984-12-22 | 1989-09-28 | Thomae Gmbh Dr K | Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs |
| DE3583799D1 (de) | 1985-01-11 | 1991-09-19 | Abbott Lab Ltd | Feste zubereitung mit langsamer freisetzung. |
| US4863743A (en) | 1985-02-19 | 1989-09-05 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release potassium chloride |
| GB8521494D0 (en) | 1985-08-29 | 1985-10-02 | Zyma Sa | Controlled release tablet |
| US4734285A (en) | 1985-10-28 | 1988-03-29 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions |
| US4892742A (en) | 1985-11-18 | 1990-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Controlled release compositions with zero order release |
| IT1188212B (it) | 1985-12-20 | 1988-01-07 | Paolo Colombo | Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive |
| US4837032A (en) | 1986-02-04 | 1989-06-06 | Farval Ag | Theophylline sustained release tablet |
| IL78017A (en) | 1986-03-03 | 1989-06-30 | Yissum Res Dev Co | Sustained release tablets of theophylline |
| US4775535A (en) | 1986-04-04 | 1988-10-04 | Hans Lowey | Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics |
| US4756911A (en) | 1986-04-16 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US4795642A (en) | 1986-05-01 | 1989-01-03 | Pharmacaps, Inc. | Gelatin-encapsulated controlled-release composition |
| US4708834A (en) | 1986-05-01 | 1987-11-24 | Pharmacaps, Inc. | Preparation of gelatin-encapsulated controlled release composition |
| US4798725A (en) | 1986-06-16 | 1989-01-17 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release capsule |
| US4832957A (en) | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| US4710384A (en) | 1986-07-28 | 1987-12-01 | Avner Rotman | Sustained release tablets made from microcapsules |
| US4816262A (en) | 1986-08-28 | 1989-03-28 | Universite De Montreal | Controlled release tablet |
| US4803076A (en) | 1986-09-04 | 1989-02-07 | Pfizer Inc. | Controlled release device for an active substance |
| US4861590A (en) | 1986-09-25 | 1989-08-29 | Colgate-Palmolive Company | Sustained release fluoride and calcium composition |
| US4800083A (en) | 1986-10-20 | 1989-01-24 | R. P. Scherer Corporation | Sustained release method and product |
| US4956388A (en) | 1986-12-22 | 1990-09-11 | Eli Lilly And Company | 3-aryloxy-3-substituted propanamines |
| US4822619A (en) | 1987-02-18 | 1989-04-18 | Ionor, Inc. | Controlled release pharmaceutical preparation containing a gastrointestinal irritant drug |
| US4786503A (en) | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
| US4806359A (en) | 1987-04-22 | 1989-02-21 | Mcneilab, Inc. | Iburprofen sustained release matrix and process |
| US4792448A (en) | 1987-06-11 | 1988-12-20 | Pfizer Inc. | Generic zero order controlled drug delivery system |
| US4820522A (en) | 1987-07-27 | 1989-04-11 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
| CA1323798C (en) | 1987-10-06 | 1993-11-02 | Robert James Belanger | Flakes of baking shortening or lard |
| FR2640972B1 (pt) | 1988-12-28 | 1991-04-19 | Pf Medicament | |
| IT1237904B (it) | 1989-12-14 | 1993-06-18 | Ubaldo Conte | Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive |
| CA2041774C (en) | 1990-11-27 | 1994-04-19 | Mircea A. Mateescu | Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
| US5603956A (en) | 1990-11-27 | 1997-02-18 | Labopharm Inc. | Cross-linked enzymatically controlled drug release |
| US5326570A (en) | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| US20020006963A1 (en) | 1992-06-23 | 2002-01-17 | Young James W. | Method of using and compositions comprising (-) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds |
| GB9215043D0 (en) | 1992-07-15 | 1992-08-26 | Flow Inc K | Fluid mass flow meters |
| US5260069A (en) | 1992-11-27 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Pulsatile particles drug delivery system |
| US5773025A (en) | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5455046A (en) | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5397574A (en) | 1993-10-04 | 1995-03-14 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release potassium dosage form |
| TW344661B (en) | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
| US5935060A (en) * | 1996-07-12 | 1999-08-10 | First Opinion Corporation | Computerized medical diagnostic and treatment advice system including list based processing |
| US5459164A (en) | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
| US5419917A (en) | 1994-02-14 | 1995-05-30 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release hydrogel formulation |
| WO1995022521A1 (en) | 1994-02-22 | 1995-08-24 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Aminoalkylcyclopropane derivative |
| US5458887A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tablet formulation |
| US5458888A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tablet formulation |
| US5399359A (en) | 1994-03-04 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release oxybutynin formulations |
| EP0788346B9 (en) | 1994-03-18 | 2007-02-14 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsified drug delivery systems |
| US5399362A (en) | 1994-04-25 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day metoprolol oral dosage form |
| US5464633A (en) | 1994-05-24 | 1995-11-07 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time |
| CA2134038C (en) | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
| US5792796A (en) | 1994-07-27 | 1998-08-11 | Warner-Lambert Company | Methods for treating anxiety and panic |
| US5658955A (en) | 1994-11-01 | 1997-08-19 | Hitzig; Pietr | Combined use of dopamine and serotonin agonists in the treatment of immune disorders |
| US6103263A (en) | 1994-11-17 | 2000-08-15 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Delayed pulse release hydrogel matrix tablet |
| US5585115A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
| US5567441A (en) | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| US5824638A (en) | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
| DK0759299T3 (da) | 1995-08-16 | 2000-08-07 | Lilly Co Eli | Potensering af serotoninrespons |
| EP0906104A4 (en) | 1996-03-25 | 2003-12-10 | Lilly Co Eli | PAIN TREATMENT PROCESS |
| UA48219C2 (uk) | 1996-03-25 | 2002-08-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Композиція для вгамування болю (варіанти) та спосіб вгамування болю |
| US5912256A (en) | 1996-06-20 | 1999-06-15 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| EP0818198A1 (en) | 1996-07-09 | 1998-01-14 | Lilly S.A. | Potentiation of drug response by increasing serotonin availability |
| FR2752732B1 (fr) | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
| GB9617990D0 (en) | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Scotia Holdings Plc | Treatment of pain |
| DE69735002T2 (de) | 1996-10-25 | 2006-10-26 | Shire Laboratories, Inc. | Osmotisches Verabreichungssystem für lösliche Dosen |
| US5837379A (en) | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US5776969A (en) | 1997-02-27 | 1998-07-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of sleep disorders |
| CA2261787C (en) | 1997-05-30 | 2006-11-14 | Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. | Multi-layered osmotic device |
| US5885616A (en) | 1997-08-18 | 1999-03-23 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release drug delivery system suitable for oral administration |
| UA56257C2 (uk) | 1997-09-23 | 2003-05-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки |
| UA57107C2 (uk) | 1997-09-23 | 2003-06-16 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування розладу поведінки |
| ZA989251B (en) | 1997-10-17 | 2000-04-10 | Lilly Co Eli | Potentiation of pharmaceuticals. |
| US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US5916595A (en) | 1997-12-12 | 1999-06-29 | Andrx Pharmaceutials, Inc. | HMG co-reductase inhibitor |
| US6500853B1 (en) | 1998-02-28 | 2002-12-31 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| US6106862A (en) | 1998-08-13 | 2000-08-22 | Andrx Corporation | Once daily analgesic tablet |
| US5994363A (en) | 1998-08-24 | 1999-11-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amelioration of apomorphine adverse effects |
| US6099862A (en) | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
| US7060708B2 (en) | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US6489341B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-12-03 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives |
| US6573373B1 (en) | 1999-06-29 | 2003-06-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | High affinity, low molecular weight displacers for oligonucleotide purification |
| DE60022692T2 (de) | 1999-07-01 | 2006-06-22 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von Migränekopfschmerzen |
| BR0013017A (pt) | 1999-08-13 | 2002-04-16 | Vela Pharmaceuticals Inc | Usos de composições para o tratamento ou prevenção dos distúrbios do sono usando doses muito baixas de ciclobenzaprina |
| ATE518540T1 (de) | 1999-08-16 | 2011-08-15 | Revaax Pharmaceuticals Llc | Beta-lactam verbindung enthaltende neurotherapeutische zusammensetzung |
| US6432989B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-08-13 | Pfizer Inc | Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders |
| GB2355191A (en) | 1999-10-12 | 2001-04-18 | Laxdale Ltd | Combination formulations for fatigue, head injury and strokes |
| US6380200B1 (en) | 1999-12-07 | 2002-04-30 | Pfizer, Inc. | Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications |
| PT1257277E (pt) | 2000-02-24 | 2005-09-30 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novas combinacoes de farmacos |
| US20010036943A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-11-01 | Coe Jotham W. | Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines |
| GB2362826A (en) | 2000-06-02 | 2001-12-05 | Lilly Co Eli | A pharmaceutical composition comprising a serotonin transport inhibitor and a serotonin recptor antagonist |
| CA2364211A1 (en) | 2000-12-05 | 2002-06-05 | Phillip Branch Chappell | Combination treatment for depression, anxiety and psychosis |
| CA2431041A1 (en) | 2001-01-02 | 2002-07-11 | Pharmacia & Upjohn Company | New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents |
| US20020147196A1 (en) | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Quessy Steven Noel | Composition and method for treating neuropathic pain |
| BR0208922A (pt) | 2001-04-19 | 2004-04-20 | Warner Lambert Co | Aminoácidos bicìclicos ou tricìclicos fundidos |
| US6638981B2 (en) | 2001-08-17 | 2003-10-28 | Epicept Corporation | Topical compositions and methods for treating pain |
| RU2187307C1 (ru) | 2001-10-15 | 2002-08-20 | Сыров Кирилл Константинович | Твердые стабильные лекарственные формы преднизолона |
| US20030082225A1 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Mason Paul Arthur | Sterile, breathable patch for treating wound pain |
| US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| US6635675B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-10-21 | Cypress Bioscience, Inc. | Method of treating chronic fatigue syndrome |
| US20040034101A1 (en) | 2001-11-05 | 2004-02-19 | Cypress Bioscience, Inc. | Treatment and prevention of depression secondary to pain (DSP) |
| CA2466649A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Eli Lilly & Company | Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders |
| US20030143548A1 (en) | 2002-01-28 | 2003-07-31 | Camilleri Michael L. | Predicting patient responsiveness to serotonergic therapy |
| CA2475763A1 (en) | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
| CA2479350A1 (en) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Cypress Bioscience, Inc. | Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes |
| CN1662231A (zh) | 2002-04-24 | 2005-08-31 | 柏树生物科学公司 | 包括应激相关障碍在内的功能性躯体障碍的预防与治疗 |
| EP1558231A4 (en) | 2002-10-03 | 2010-09-08 | Cypress Bioscience Inc | DOSAGE CLIMBING AND FRICTIONAL DAILY DOSE OF ANTIDEPRESSANTS TO TREAT NEUROLOGICAL DISORDERS |
| US20060024366A1 (en) | 2002-10-25 | 2006-02-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| US20040121010A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-06-24 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| WO2004067039A1 (en) | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration |
| FR2851163B1 (fr) | 2003-02-14 | 2007-04-27 | Utilisation de l'enantiomere dextrogyre du milnacipran pour la preparation d'un medicament | |
| WO2004105690A2 (en) | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| US7787453B2 (en) | 2006-08-03 | 2010-08-31 | Broadcom Corporation | Network interface controller with receive side scaling and quality of service |
| US20080058317A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-03-06 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the treatment of fatigue associated with fibromyalgia syndrome |
| US20080058318A1 (en) | 2006-08-09 | 2008-03-06 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the treatment of cognitive dysfunction associated with fibromyalgia |
| TW200911225A (en) | 2007-05-22 | 2009-03-16 | Cypress Bioscience Inc | Methods for improving physical function in fibromyalgia |
-
2006
- 2006-09-26 US US11/535,237 patent/US7994220B2/en active Active
- 2006-09-27 EP EP13187396.0A patent/EP2682114B1/en not_active Not-in-force
- 2006-09-27 CN CNA200680036203XA patent/CN101355930A/zh active Pending
- 2006-09-27 NZ NZ567271A patent/NZ567271A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-27 JP JP2008533575A patent/JP2009510080A/ja active Pending
- 2006-09-27 GE GEAP200610664A patent/GEP20125595B/en unknown
- 2006-09-27 BR BRPI0617541-4A patent/BRPI0617541A2/pt active Search and Examination
- 2006-09-27 AU AU2006294645A patent/AU2006294645B2/en not_active Ceased
- 2006-09-27 WO PCT/US2006/037714 patent/WO2007038620A2/en not_active Ceased
- 2006-09-27 NZ NZ593199A patent/NZ593199A/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-09-27 EP EP06804211A patent/EP1928446A4/en not_active Withdrawn
- 2006-09-27 RU RU2008112192/15A patent/RU2437661C2/ru active
- 2006-09-27 CA CA002624018A patent/CA2624018A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-27 SG SG10201807899PA patent/SG10201807899PA/en unknown
- 2006-09-27 SG SG2012060638A patent/SG183735A1/en unknown
- 2006-09-27 SG SG10201706677TA patent/SG10201706677TA/en unknown
- 2006-09-27 UA UAA200805524A patent/UA94721C2/ru unknown
- 2006-09-27 KR KR1020087010241A patent/KR20080055967A/ko not_active Ceased
-
2008
- 2008-03-18 IL IL190284A patent/IL190284A/en active IP Right Grant
- 2008-03-19 TN TNP2008000129A patent/TNSN08129A1/en unknown
- 2008-03-27 NI NI200800099A patent/NI200800099A/es unknown
- 2008-03-28 SV SV2008002855A patent/SV2008002855A/es unknown
- 2008-03-28 MY MYPI20080895A patent/MY145340A/en unknown
- 2008-04-11 CR CR9882A patent/CR9882A/es unknown
- 2008-04-18 ZA ZA200803469A patent/ZA200803469B/xx unknown
- 2008-04-23 NO NO20081951A patent/NO20081951L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-24 MA MA30872A patent/MA31720B1/fr unknown
- 2008-04-28 EC EC2008008407A patent/ECSP088407A/es unknown
-
2012
- 2012-07-18 JP JP2012159397A patent/JP5922515B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-10-16 IL IL228904A patent/IL228904A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-03-25 JP JP2015063053A patent/JP6014702B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6014702B2 (ja) | 線維筋痛症候群の長期治療のためのミルナシプラン | |
| ES2433080T3 (es) | Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina-serotonina para el tratamiento del síndrome de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y dolor | |
| JP4739760B2 (ja) | バルビツール酸誘導体を使用する運動障害の治療方法 | |
| US20100081719A1 (en) | Milnacipran for the treatment of fatigue associated with fibromyalgia syndrome | |
| US20080058318A1 (en) | Milnacipran for the treatment of cognitive dysfunction associated with fibromyalgia | |
| CN110290788A (zh) | 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗双相障碍的用途 | |
| US20080293820A1 (en) | Methods for improving physical function in fibromyalgia | |
| AU2012203789B2 (en) | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome | |
| AU2016204688A1 (en) | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome | |
| AU2013205113A1 (en) | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome | |
| HK1193354A (en) | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome | |
| MX2008004197A (en) | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome | |
| HK40015213A (en) | Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder | |
| TW200814990A (en) | Milnacipran for the treatment of fatigue associated with fibromyalgia syndrome | |
| TW200814989A (en) | Milnacipran for the treatment of cognitive dysfunction associated with fibromyalgia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] | ||
| B06G | Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette] |
Free format text: PARA QUE A PETICAO NO 870200097271 DE 03/08/2020 POSSA SER ACATADA COMO RECURSO CONTRA O INDEFERIMENTO, O DEPOSITANTE DEVERA APRESENTAR PROCURACAO NO NOME DO PROCURADOR FLAVIA MARIA VASCONCELOS PEREIRA.(6.7) |
|
| B12B | Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette] | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: ROYALTY PHARMA COLLECTION TRUST (US) |