BRPI0617830A2 - uso de compostos il-1beta - Google Patents
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Abstract
<B>USO DE COMPOSTOS IL-1BETA<D>. A presente invenção refere-se a um novo uso de compostos de rompimento ligante IL-1 <225>/receptor IL-1 ç<225> (referidos aqui, neste pedido de patente como "Compostos IL-1 beta"); tais como os compostos de pequeno peso molecular que rompem a interação ligante IL-1<225>/receptor IL-1 <225>, anticorpos IL-1<225> ou anticorpos do receptor de IL-1<225>, como, por exemplo, moléculas de ligação de IL-1<225> descritas aqui, por exemplo, os anticorpos descritos aqui, por exemplo, os compostos de ligação de IL-1<225> ou os compostos de ligação aos receptores de IL-1<225>, e/ou os compostos de RNA que diminuem tanto os níveis dos ligantes de lL-1<225> como da proteína do receptor de lL-1<225>, para o tratamento e/ou a prevenção de síndromes auto-inflamatórias, como por exemplo, as síndromes da artrite reumatóide juvenil ou artrite reumatóide em adultos e a métodos para o tratamento e/ou a prevenção das síndromes auto-inflamatórias como por exemplo, as síndromes da artrite reumatóide juve- nil ou artrite reumatóide em adultos em mamíferos, especificamente seres humanos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE COMPOSTOS IL-1BETA".
A presente invenção refere-se a um novo uso de compostos derompimento Iigante IL-ip/receptor IL-1 β (referidos aqui, neste pedido de pa-tente como "Compostos IL-Ibeta"); tais como os compostos de pequeno pe-so molecular que rompem a interação Iigante IL-ip/receptor IL-I β, anticorposIL-1 β ou anticorpos do receptor de IL-1 β, como, por exemplo, moléculas li-gando IL-1 β descritas aqui, neste pedido de patente, como, por exemplo, osanticorpos descritos aqui, neste pedido de patente, como por exemplo, oscompostos de ligação de IL-1 β ou os compostos de ligação aos receptoresde IL-1 β, e/ou os compostos de RNA que diminuem tanto os níveis dos Ii-gantes de IL-1 β como das proteínas do receptor de IL-1 β, para o tratamentoe/ou a prevenção de síndromes auto-inflamatórias, como por exemplo, assíndromes da artrite reumatóide juvenil ou artrite reumatóide em adultos e amétodos para o tratamento e/ou a prevenção das síndromes auto-inflamatórias como, por exemplo, as síndromes da artrite reumatóide juvenilou artrite reumatóide em adultos em mamíferos, especificamente seres humanos.
A interleucina-ΐβ (IL-1 beta ou IL-1 β ou interleucina-1β têm omesmo significado aqui, neste pedido de patente) é um potente imunomodu-lador que media uma ampla faixa de respostas de imunização e inflamató-rias. A produção não apropriada ou excessiva de IL-1 β está associada com apatologia de diversas doenças e distúrbios, tais como a septicemia, choqueséptico ou endotóxico, alergias, asma, perda óssea, isquemia, acidente vas-cular cerebral, artrite reumatóide e outros distúrbios inflamatórios. Tem sidopropostos anticorpos para a IL-1 β para serem usados no tratamento de do-enças e distúrbios mediados pela IL-1 β; vide, por exemplo, a WO 95/01997 ea discussão na introdução da mesma e a WO 02/16436, o conteúdo dasquais é incorporado aqui, neste pedido de patente por referência.
De acordo com a presente invenção, foi descoberto agora deforma surpreendente que os compostos de IL-Ibeta são úteis para a preven-ção e o tratamento de Síndromes Auto-inflamatórias em pacientes tais comomamíferos, especificamente seres humanos. As Síndromes Auto-inflamatórias de acordo com os inventores são, por exemplo, porém não es-tão limitadas a distúrbios herdados caracterizados por episódios recorrentesde inflamação, que, em contraste com as doenças de auto-imunização nãotêm um a alta titulação de anticorpos ou células T específicas para antíge-nos. Além do mais, as Síndromes Auto-inflamatórias de acordo com os in-ventores exibem um aumento na secreção de IL-Ibeta (perda do papel regu-lador negativo da pirina que parece mudada nas referidas doenças), a ativa-ção de NFkB e a apoptose prejudicada de leucócitos. As Síndromes Auto-inflamatórias de acordo com a invenção são as síndromes de Muckle-Wells(MWS), síndrome familiar auto-inflamatória do frio (FCAS)1 aparecimentoneonatal de síndrome inflamatória de multissistemas (NOMID), síndromeinfantil crônica neurológica, cutânea, articulares (CINCA), febre Mediterrâneafamiliar (FMF) e/ou determinadas formas de artrite juvenil tais como o apare-cimento sistêmico de artrite osteopática juvenil (SOIJA), determinadas for-mas de artrite reumatóide juvenil tais como o aparecimento sistêmico de ar-trite reumatóide idiopática juvenil e/ou determinadas formas de artrite reuma-tóide em adultos. De preferência os Compostos de IL-Ibeta são úteis para aprevenção e para o tratamento da artrite reumatóide juvenil e da atrite reu-matóide adulta e/ou da Síndrome de Muckle-Wells.
De acordo com as descobertas específicas da presente inven-ção, são providas as seguintes modalidades:
A presente invenção refere-se a composições e métodos para aprevenção e o tratamento das Síndromes Auto-inflamatórias em mamíferos,incluindo seres humanos. Em conseqüência, os Compostos IL-Ibeta tam-bém são úteis para a preparação de remédios e medicamentos para o tra-tamento de Síndromes Auto-inflamatórias. Em um aspecto específico, essesremédios e medicamentos compreendem uma quantidade terapeuticamenteefetiva de Compostos IL-Ibeta com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, a invenção proporciona o uso de um anti-corpo que se liga especificamente a qualquer um dos polipeptídios descritosacima ou abaixo, como por exemplo, o ligante IL-I β ou o receptor de IL-Ιβ,de preferência o Iigante de IL-1 β, para a prevenção e/ou o tratamento dasíndrome da artrite reumatóide juvenil ou da artrite reumatóide adulta e/ououtras Síndromes Auto-inflamatórias e/ou a Síndrome de Muckle-Wells. Op-cionalmente, o anticorpo é um anticorpo monoclônico, fragmento de anticor-po ou um anticorpo de cadeia única. Em um aspecto, a presente invenção serefere a um anticorpo isolado que se liga a um Iigante IL-1 β. Em outro aspec-to, o anticorpo inibe ou neutraliza a atividade de um Iigante IL-1 β (um anti-corpo antagonista). Em outro aspecto, o anticorpo é um anticorpo monoclô-nico, que tem resíduos de, ou uma região complementarmente determinantehumana ou não humana (CDR) e resíduos de região de estrutura humana(FR). O anticorpo pode ser marcado e pode ser imobilizado sobre um supor-te sólido. Em um aspecto adicional, o anticorpo é um fragmento de anticor-po, um anticorpo monoclônico, um anticorpo de cadeia única, ou um anticor-po anti-idiotípico. Em ainda outra modalidade, a presente invenção propor-ciona uma composição que compreende um anticorpo antiligante IL-1 β oureceptor IL-1 β, de preferência um anticorpo, antiligante IL-1 β em uma mistu-ra com um veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, a compo-sição compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva do anticorpo.
De preferência, a composição é estéril. A composição pode ser administradana forma de uma formulação farmacêutica líquida, que pode ser preservadapara alcançar uma estabilidade de armazenamento prolongada. De formaalternativa, o anticorpo é um anticorpo monoclônico, um fragmento de anti-corpo, um anticorpo humanizado, ou um anticorpo de cadeia única.
Em outra modalidade, a invenção proporciona o uso de Compos-tos de IL-1 beta, como por exemplo, um anticorpo IL-1 beta, que são capazesde interromper o Ioop de retro alimentação do IL-1 β positivo in vivo; para aprevenção e/ou o tratamento da artrite reumatóide juvenil ou artrite reuma-tóide adulta e/ou outras Síndromes Auto-inflamatórias e/ou a Síndrome deMuckle Wells. Essa retro alimentação positiva in vivo leva a produção exage-rada auto continuada de IL-1 β nesses pacientes.
Em outra modalidade, a invenção proporciona o uso de um dosCompostos IL-1 beta, como por exemplo, o anticorpo IL-1 beta, em doençascom uma mutação no gene MEVF, localizado no cromossomo 16p13 e quecodifica para a proteína pirina (também conhecida como marenostrina). Apirina é expressa em granulócitos, monócitos e fibroblastos sinoviais. A piri-na está envolvida no processamento do IL-I β.
Em outra modalidade adicional, a invenção refere-se a um artigode fabricação compreendendo: (a) uma composição de matéria compreen-dendo um Iigante anti-IL-1 β ou um anticorpo receptor de IL-Ιβ, de preferên-cia um anticorpo antiligante IL-Ιβ; (b) um recipiente contendo a referidacomposição; e (c) um rótulo afixado ao referido recipiente, ou um inserto naembalagem incluído no referido recipiente se referindo ao uso do referidoanticorpo antiligante ΙΙ_-1β ou anticorpo anti-receptor IL-Ιβ, de preferênciaum anticorpo antiligante IL-1 β, no tratamento da artrite reumatóide juvenil ouartrite reumatóide adulta e/ou outras Síndromes Auto-inflamatórias e/ou aSíndrome de Muckle Wells. A composição pode compreender uma quanti-dade terapeuticamente efetiva de um anticorpo antiligante IL-Ιβ ou anti-receptor IL-1 β, de preferência um antiligante IL-Ιβ.
Em ainda outra modalidade, a invenção proporciona um métodopara o uso como definido acima, compreendendo a co-administração deuma quantidade terapeuticamente efetiva de Compostos IL-Ibeta na formalivre ou na forma de sal, de preferência em uma forma de suprimento farma-ceuticamente aceitável tal como por via intravenosa ou subcutânea, e umasegunda substância de um fármaco, a referida segunda substância de fár-maco sendo um Composto Anti Inflamatório na forma livre ou na forma deum sal.
Em ainda outra modalidade, um dos Compostos IL-Ibeta usadosde acordo com a invenção é uma molécula de ligação com IL-Ιβ que com-preende um sítio de ligação com um antígeno compreendendo pelo menosum domínio variável de uma cadeia pesada de imunoglobulina (Vh) quecompreende em seqüência as regiões hipervariáveis CDR1, CDR2 e CDR3,a referida CDR1 tendo uma seqüência de aminoácidos Val-Tyr-G Iy-Met-Asn,a referida CDR2, tendo a seqüência de aminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, e a referida CDR3 tendo aseqüência de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro; e os equivalentes dire-tos das mesmas.
Em ainda outra modalidade, um dos Compostos IL-Ibeta de a-cordo com a invenção é uma molécula de ligação com IL-1 β que compreen-de pelo menos um domínio variável de uma cadeia leve de imunoglobulina(Vl), que compreende em seqüência as regiões hipervariáveis CDR1', C-DR2' e CDR3', a referida CDR1' tendo a seqüência de aminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His, a referida CDR2' tendo a seqüência deaminoácidos Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser e a referida CDR3' tendo a seqüênciade aminoácidos His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro, e equivalentes diretos dasmesmas.
Em ainda uma modalidade adicional, um Composto IL-Ibeta u-sado de acordo com a invenção é uma molécula de ligação com IL-Ibetatendo um único domínio, que compreende uma cadeia pesada de imunoglo-bulina isolada, que compreende um domínio variável de cadeia pesada (Vh)como definido acima, por exemplo, para a preparação de um medicamentopara o tratamento da síndrome da artrite reumatóide juvenil ou da artritereumatóide adulta e/ou outras Síndromes Auto-inflamatórias, de preferênciaa artrite reumatóide juvenil ou da artrite reumatóide adulta e/ou a Síndromede Muckle Wells.
Em ainda outra modalidade, um Composto IL-1 beta usado deacordo com a invenção, é uma molécula de ligação com IL-1 β compreen-dendo ambos os domínios variáveis de cadeia pesada (Vh) e cadeia leve(Vl) nas quais a referida molécula de ligação com IL-1 β compreende pelomenos um sítio de ligação com um antígeno, que compreende:
(a) um domínio variável de uma cadeia pesada de imunoglobuli-na (Vh) que compreende em seqüência as regiões hipervariáveis CDR1,CDR2 e CDR3, a referida CDR1 tendo uma seqüência de aminoácidos Val-Tyr-GIy-Met-Asn, a referida CDR2, tendo a seqüência de aminoácidos Ile-Ile-
Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, e a referidaCDR3 tendo a seqüência de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro; e
(b) um domínio variável de uma cadeia leve de imunoglobulina(Vl) que compreende em seqüência as regiões hipervariáveis CDR1', CDR2'e CDR3', a referida CDR1' tendo a seqüência de aminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His, a referida CDR2' tendo a seqüência de a-minoácidos Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser e a referida CDR3' tendo a seqüênciade aminoácidos His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro;e os equivalentes diretos das mesmas.
A não ser que indicado de outra forma, qualquer cadeia de poli-peptídios é descrita aqui, neste pedido de patente como tendo uma seqüên-cia de aminoácidos se iniciando na extremidade do terminal N e finalizandona extremidade do terminal C. Quando o sítio de ligação com o antígenocompreende ambos os domínios (Vh) e (VL), esses domínios podem estarlocalizados na mesma molécula de polipeptídio, ou de preferência, cada do-mínio pode estar em uma cadeia diferente, d domínio Vh fazendo parte deuma cadeia pesada de imunoglobulina ou de um fragmento da mesma e oVl fazendo parte de uma cadeia leve de imunoglobulina ou de um fragmentoda mesma.
Por "molécula de ligação com IL-1 β" é significada qualquer mo-lécula capaz de se ligar ao Iigante IL-1 β tanto de forma isolada como associ-ada com outras moléculas. A reação de ligação pode ser mostrada atravésde métodos padronizados (análise quantitativa), incluindo, por exemplo, umabioanálise para a determinação da inibição da ligação do IL-1 β ao seu recep-tor, ou quaisquer tipos de análises de ligação, com referência a um teste decontrole negativo no qual um anticorpo de especificidade não relacionada,porém do mesmo isotipo, como por exemplo, um anticorpo anti-CD25, é u-sado. De forma vantajosa, a ligação das moléculas de ligação com o IL-1 βda invenção ao IL-1 β pode ser mostrada em uma análise competitiva de li-gação.
Os exemplos de moléculas de ligação com antígenos incluem osanticorpos como os produzidos pelas células B ou hibridomas ou quiméricos,CDR enxertados em anticorpos humanos ou em qualquer fragmento domesmo, como por exemplo, os fragmentos F(ab')2 e Fab, bem como anticor-pos de domínio único ou de cadeia única.Um anticorpo de cadeia única consiste em domínios variáveisdas cadeias pesada e leve de um anticorpo ligado de modo covalente porum Iigante de peptídio, que consiste usualmente de a partir de 10 até 30 a-minoácidos, de preferência a partir de 15 até 25 aminoácidos. Por esse mo-tivo, tal estrutura não inclui a parte constante das cadeias pesada ou leve ese acredita que o pequeno espaçador de peptídio deve ser menos antigênicodo que uma parte constante inteira. Por "anticorpo quimérico" é significadoum anticorpo no qual as regiões constantes das cadeias pesada ou leve ouambas são de origem humana enquanto que os domínios variáveis de am-bas as cadeias pesada e leve são de origem não humana (como por exem-plo, murina) ou de origem humana, porém derivado a partir de um anticorpohumano diferente. Por "anticorpo CDR enxertado" é entendido um anticorpono qual as regiões hipervariáveis (as CDR) são derivadas a partir de um an-ticorpo doador, tal como um anticorpo não humano (como por exemplo, mu·rino) ou de um anticorpo humano diferente, enquanto que todas, ou substan-cialmente todas as outras partes da imunoglobulina, como por exemplo asregiões constantes e as partes altamente conservadas dos domínios variá-veis, isto é, as regiões da estrutura, são derivadas a partir de um anticorpoaceitados, como por exemplo, um anticorpo de origem humana. Um anticor-po CDR enxertado pode no entanto conter uns poucos aminoácidos da se-qüência doadora nas regiões de estrutura, por exemplo, nas partes das regi-ões de estrutura adjacentes às regiões hipervariáveis. Por "anticorpo huma-no" é entendido um anticorpo no qual as regiões constantes e variáveis deambas as cadeias pesada e leve são todas de origem humana, ou substan-cialmente idênticas a seqüências de origem humana, não necessariamente apartir do mesmo anticorpo e inclui os anticorpos produzidos por camundon-gos nos quais os genes das partes variáveis e constantes da imunoglobulinamurina tenham sido substituídas pelas suas contrapartes humanas, comopor exemplo, como descrito em termos gerais na EP 0546073 B1, USP5545806, USP 5569825, USP 5625126, USP 5633425, USP 5661016, USP5770429, EP 0 438474 B1 e EP 0 463151 B1.
As moléculas de ligação com IL-1 β da invenção de preferênciaespecífica, são anticorpos humanos, especificamente o anticorpo ACZ 885como descrito a seguir aqui, nos exemplos deste pedido de patente e na WO02/16436.
Desse modo, nos anticorpos de preferência da invenção, os do-mínios variáveis de ambas as cadeias pesada e leve são de origem humana,por exemplo, aqueles do anticorpo ACZ 885, que estão mostrados na SEQID NQ: 1 e na SEQ ID N9: 2. Os domínios das regiões constantes tambémcompreendem, de preferência,domínios de regiões constantes humanas a-dequados, por exemplo como os descritos em "Sequences of Proteins ofImmunological lnterest", Kabat E.A. et al, US Department of Health and Hu-man Services, Public Health Service, National Institute of Health.
As regiões hipervariáveis podem estar associadas com qualquertipo de regiões de estrutura, embora de preferência sejam de origem huma-na. As regiões de estrutura adequadas estão descritas em Kabat E.A. etal.,ibid. A estrutura de preferência da cadeia pesada é uma estrutura de ca-deia pesada humana, por exemplo, aquela do anticorpo ACZ 885 que estámostrada na SEQ IF NO: 1. Ela consiste em seqüências de regiões FR1,FR2, FR3 e FR4. De uma maneira similar, a SEQ ID Ne: 2 mostra a estruturade preferência da cadeia leve da ACZ 885 que consiste, em seqüência deregiões FR1', FR2\ FR3' e FR4'.
Por conseqüência a invenção também proporciona uma molécu-la de ligação com o IL-1 β que compreende pelo menos um sítio de ligaçãocom antígeno compreendendo tanto um primeiro domínio que tenha umaseqüência de aminoácido substancialmente idêntica àquela mostrada naSEQ ID N9: 1, se iniciando com o aminoácido na posição 1 e finalizando como aminoácido na posição 118, como um primeiro domínio como descrito a-cima e um segundo domínio que tenha uma seqüência de aminoácidossubstancialmente idêntica àquela mostrada na SEQ ID N9: 2, se iniciandocom o aminoácido na posição 1 e finalizando com o aminoácido na posição107.
Os anticorpos monoclônicos levantados contra uma proteína en-contrada naturalmente em todos os seres humanos são tipicamente desen-volvidos em um sistema rião humano, como por exemplo, em camundongos,e como tal são tipicamente proteínas não humanas. Como uma conseqüên-cia direta disso, um anticorpo xenogênico como o produzido por um hibrido-ma, quando administrado a seres humanos, provoca uma resposta de imuni-zação não desejada que seja predominantemente mediada pela parte cons-tante da imunoglobulina xenogênica. Isso limita claramente o uso de tais an-ticorpos na medida em que eles não podem ser administrados durante umperíodo prolongado de tempo. Por esse motivo é de preferência específica ouso de anticorpos de cadeia única, de domínio único, quimérico, CDR enxer-tados, ou especialmente humanos que não são prováveis de provocar umaresposta alogênica substancial quando administrados a seres humanos.
Em vista do precedente, uma molécula de ligação com IL-1 β dainvenção de mais preferência é selecionada a partir de um anticorpo humanoanti-IL-1 β que compreenda, pelo menos
(a) uma cadeia pesada de imunoglobulina ou um fragmento damesma que compreende (i) um domínio variável que compreende em se-qüência as regiões hipervariáveis CDR1, CDR2 e CDR3, e (ii) a parte cons-tante ou fragmento da mesma de uma cadeia pesada humana; a referidaCDR1 tendo a seqüência de aminoácidos Val-Tyr-GIy-Met-Asn, a referidaCDR2, tendo a seqüência de aminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, e a referida CDR3 tendo a seqüênciade aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro; e
(b)uma cadeia leve de imunoglobulina ou um fragmento damesma que compreende (i) um domínio variável que compreende em se-qüência as regiões hipervariáveis e opcionalmente também as regiões hiper-variáveis CDR1', CDR2' e CDR3' e (ii) a parte constante ou o fragmento deuma cadeia leve humana, a referida CDR1' tendo a seqüência de aminoáci-dos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His, a referida CDR2' tendo aseqüência de aminoácidos Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser e a referida CDR3' ten-do a seqüência de aminoácidos His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro, e equivalentesdiretos das mesmas.
De forma alternativa, uma molécula de ligação com IL-1 β da in-venção pode ser selecionada a partir de uma molécula se ligando a uma ca-deia única que compreende um sítio de ligação com o antígeno, compreen-dendo:
a) um primeiro domínio compreendendo em seqüência as regi-ões hipervariáveis CDR1, CDE2 e CDR3, a referida CDR1 a referida CDR1tendo a seqüência de aminoácidos Val-Tyr-GIy-Met-Asn, a referida CDR2,tendo a seqüência de aminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, e a referida CDR3 tendo a seqüência de ami-noácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro;
(b) um segundo domínio compreendendo as regiões hipervariá-veis CDR1', CDR2' e CDR3', a referida CDR1' CDR1' tendo a seqüência deaminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His, a referida CDR2'tendo a seqüência de aminoácidos Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser e a referidaCDR3' tendo a seqüência de aminoácidos His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro, e
(c) um Iigante de peptídio que está ligado tanto à extremidade doterminal N do primeiro domínio como à extremidade do terminal C do segun-do domínio ou à extremidade do terminal C do primeiro domínio e à extremi-dade do terminal V do segundo domínio;
e os equivalentes diretos dos mesmos.
Como é bem-conhecido, pequenas mudanças em uma seqüên-cia de aminoácidos tal como um cancelamento, adição ou substituição deum, poucos ou mesmo vários aminoácidos podem levar a uma forma alélicada proteína original que tenha propriedades substancialmente idênticas.
Desse modo, pela expressão "equivalentes diretos dos mesmos"é significado qualquer domínio isolado de ligação ao IL-Ιβ com a molécula(molécula X).
(i) na qual as regiões hipervariáveis CDR1, CDR2 e CDR3 to-madas como um todo são pelo menos 80% homólogas, de preferência pelomenos 90% homólogas, de mais preferência pelo menos 95% homólogas asregiões hipervariáveis como mostradas acima e.
(ii) que são capazes de inibir a ligação do IL-1 β ao seu receptor,substancialmente no mesmo grau como uma molécula de referência quetenha regiões de estrutura idênticas aquelas da molécula X, porém tendoregiões hipervariáveis CDR1, CDR2 e CDR3 idênticas àquelas mostradasacima,
ou qualquer molécula de ligação com IL-1 β que tenha pelo menos dois do-mínios por sítio de ligação (molécula X')
(i) na qual as regiões hipervariáveis CDR1, CDR2, CDR3, C-DR1', CDR2' e CDR3' tomadas como um todo são pelo menos 80% homólo-gas, de preferência pelo menos 90% homólogas, de mais preferência pelomenos 95% homólogas, as regiões hipervariáveis como mostradas acima e
(ii) que seja capaz de inibir a ligação do IL-1 β ao seu receptor,substancialmente no mesmo grau como uma molécula de referência quetenha regiões de estrutura e partes constantes idênticas aquelas da molécu-la X', porém tendo regiões hipervariáveis CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', C-DR2' e CDR3' idênticas àquelas mostradas acima.
Em um outro aspecto a invenção também proporciona uma mo-lécula de ligação com IL-Ibeta compreendendo ambos os domínios variáveisde cadeia pesada (Vh) e de cadeia leve (Vl) nos quais a referida moléculade ligação com IL-Ibeta compreenda, pelo menos um sítio de ligação com oantígeno, que compreenda:
(a) um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina(Vh) que compreenda em seqüência as regiões hipervariáveis CDR1, CDR2e CDR3, a referida CDR1 tendo uma seqüência de a mino ácidos Ser-Tyr-Trp-lle-Gly, a referida CDR2 tendo a seqüência de aminoácidos Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly, e a referidaCDR3 tendo a seqüência de aminoácidos Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-lle, e
(b) um domínio variável de uma cadeia leve de imunoglobulina(Vl) que compreende uma região hipervariável CDR3' que tenha a seqüên-cia de aminoácidos Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro;e equivalentes diretos das mesmas.
Em um outro aspecto a invenção proporciona uma molécula deligação com o IL-Ibeta que compreende ambos os domínios variáveis decadeia pesada (Vh) e de cadeia leve (Vl) nos quais a referida molécula deligação com IL-Ibeta compreenda pelo menos um sítio de ligação com o an-tígeno; que compreende
(a) um domínio variável de uma cadeia pesada de imunoglobuli-na (Vh) que compreende em seqüência as regiões hipervariáveis CDR1,CDR2 e CDR3, a referida CDR1 tendo a seqüência de aminoácidos Ser-Tyr-Trp-lle-Gly, a referida CDR2 tendo a seqüência de aminoácidos Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly, e a referidaCDR3 tendo a seqüência de aminoácidos Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-lle, e
(b) um domínio variável de uma cadeia leve de imunoglobulina(Vl) que compreende em seqüência as regiões hipervariáveis CDR1', CDR2'e CDR3', a referida CDR1' tendo a seqüência de aminoácidos Arg-Ala-Ser-In-Ser-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu Ala, a referida CDR2' tendo a seqüência de ami-noácidos Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thr, e a referida CDR3' tendo a seqüên-cia de aminoácidos GIn-GIn-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro;
e os equivalentes diretos das mesmas.
Na presente descrição as seqüências de aminoácidos são pelomenos 80% homólogas uma com a outra se elas tiverem pelo menos 80%de resíduos de aminoácidos idênticos em uma mesma posição quando asseqüências são alinhadas otimamente, os intervalos e inserções nas se-qüências de aminoácidos sendo contados como resíduos não idênticos.
A inibição da ligação do IL-1 β ao seu receptor, pode ser testadade forma conveniente em várias análises incluindo tais análises que estãodescritas na WO 02/16436. Através da expressão "no mesmo grau" é enten-dido que as moléculas de referência e as moléculas equivalentes exibem, emuma base estatística, essencialmente curvas de inibição de ligação a IL-1 βidênticas em uma das análises referidas acima. Por exemplo, nas moléculasde ligação com IL-1 β da invenção tem tipicamente os IC5o com relação à inibi-ção da ligação de IL-1 β ao seu receptor que estão dentro de +/-x 5 daquelade, preferencialmente substancialmente a mesma como, os IC50 da moléculade referência correspondente quando analisada como descrito acima.Por exemplo, a análise usada pode ser qualquer análise compe-titiva de inibição da ligação de IL-1β através de receptores de IL-1 solúveis eas moléculas de ligação de IL-1β da invenção.
De mais preferência, a molécula de ligação com IL-1β para serusada de acordo com a invenção é um anticorpo IL-1 humano, que compre-enda, pelo menos,
(a) uma cadeia pesada que compreenda um domínio variávelque tenha uma seqüência de aminoácidos substancialmente idêntica àquelamostrada na SEQ ID Ns:. 1, se iniciando com o aminoácido na posição 1 efinalizando com o aminoácido na posição 118 e a parte constante de umacadeia pesada humana; e
(b) uma cadeia leve que compreenda um domínio variável quetenha uma seqüência de aminoácidos substancialmente idêntica aquelamostrada na SEQ ID Ne: 2, se iniciando com o aminoácido na posição 1 efinalizando com o aminoácido na posição 107 e a parte constante de umacadeia leve humana.
De mais preferência, a molécula de ligação a IL-1 β para serusada de acordo com a invenção é a ACZ885 (vide o Exemplo).
A parte constante de uma cadeia pesada humana pode ser dotipo γι, 72, 73, j4, μ, «ι, ο^, δ ou ε, de preferência do tipo γ, de mais preferên-cia do tipo γι,enquanto que a parte constante de uma cadeia leve humanapode ser do tipo κ ou λ (que inclui os subtipos λι, λ2 e λ3) porém é de prefe-rência do tipo κ. As seqüências de aminoácido dessas partes constantes sãodadas em Kabat et al., ibid.
Uma molécula de ligação a IL-1 β pode ser produzida através detécnicas de DNA recombinante como, por exemplo está descrito na WO02/26436.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os Compostos IL-1 beta podem ser anticorpos que têm especificidade de ligação com relaçãoao epítopo do antígeno do IL-1 β humano que inclui o Ioop que compreende oresíduo Glu 64 do IL-1 β humano maduro (O resíduo Glu 64 do IL-1 β humanomaduro corresponde ao resíduo 180 do precursor humano IL-1 beta). Esteepítopo está fora do sítio de reconhecimento do receptor IL-Ibeta e é, poresse motivo, mais surpreendente do que anticorpos com relação a esse epí-topo, como por exemplo, o anticorpo ACZ 885, que são capazes de inibir aligação do IL-1 β ao seu receptor. Desse modo, o uso de tais anticorpos parao tratamento da artrite reumatóide juvenil e para a artrite reumatóide adultae/ou das Síndromes Auto-inflamatórias e/ou da Síndrome de Muckle Wells énovo e estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
Dessa forma, em um outro aspecto, a invenção inclui o uso deum anticorpo para o IL-1 β que tem especificidade de ligação com relação aum epítopo antigênico de IL-1 β humano, que inclui o Ioop que compreendeos resíduo Glu 64 de IL-1 β humano maduro e que é capaz de inibir a ligaçãodo IL-1 β ao seu receptor para o tratamento da artrite reumatóide juvenil epara a artrite reumatóide adulta e/ou das Síndromes Auto-inflamatórias e/ouda Síndrome de Muckle Wells.
Em ainda um aspecto adicional, a invenção inclui:
(i) o uso de um anticorpo para IL-1 β que tem uma especificidadede ligação ao antígeno com relação a um epítopo antigênico de IL-1 β huma-no maduro, que inclui o Ioop que compreende o Glu 64 que é capaz de inibira ligação do é capaz de inibir a ligação do IL-1 β ao seu receptor, para a pre-venção e/ou o tratamento da artrite reumatóide juvenil e da artrite reumatói-de adulta e/ou das Síndromes Auto-inflamatórias e/ou da Síndrome de Muc-kle Wells;
(ii) um método para a prevenção e/ou o tratamento da artritereumatóide juvenil e da artrite reumatóide adulta e/ou das Síndromes Auto-inflamatórias e/ou da Síndrome de Muckle Wells em um paciente que com-preende a administração ao paciente de uma quantidade efetiva de um anti-corpo para IL-1 β que tenha uma especificidade de ligação ao antígeno comrelação a um epítopo antigênico de IL-1 β humano maduro que inclui o Ioopque compreende Glu 64 e que é capaz de inibir a ligação do IL-1 β ao seureceptor;
(iii) uma composição farmacêutica que compreende um anticor-po para IL-1 β que tem especificidade de ligação com antígeno com relação aum epítopo antigênico de IL-1 β humano maduro que inclui o Ioop que com-preende Glu 64 e que é capaz de inibir a ligação do ΙΙ_-1 β ao seu receptor,em combinação com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável; para o tratamento da síndrome da artrite reumatóide juvenil, daartrite reumatóide adulta e/ou das Síndromes Auto-inflamatórias e/ou a Sín-drome de Muckle Wells;
(iv) o uso de um anticorpo para o IL-1 β que tem especificidadede ligação com antígeno com relação a um epítopo antigênico de IL-1 β hu-mano maduro que inclui o Ioop que compreende Glu 64 e que é capaz deinibir a ligação do IL-1 β ao seu receptor, para a preparação de um medica-mento para o tratamento da síndrome da artrite reumatóide juvenil, da artritereumatóide adulta e/ou das Síndromes Auto-inflamatórias e/ou a Síndromede Muckle Wells.
Para a finalidade da presente descrição um anticorpo é "capazde inibir a ligação de IL-1 β" se o anticorpo for capaz de inibir a ligação de IL-1β ao seu receptor substancialmente no mesmo grau como o do anticorpoACZ 885, isto é tenha uma constante de equilíbrio de dissociação (K0) medi-da, por exemplo, em uma análise BIAcore padrão como descrita no Exemplode 10 nm ou mais baixo, por exemplo 1 nM ou mais baixo, de preferência100 pM ou mais baixo, de mais preferência 50 pM ou mais baixo.
Assim, em um outro aspecto a invenção proporciona o uso deum anticorpo para IL-1 β que tem uma Kd para ligação com IL-1 β de cerca de10 nM, de preferência de 100 pM, de mais preferência de 50 pM ou menospara o tratamento das síndrome de atrite reumatóide juvenil ou artrite reuma-tóide adulta e/ou de Síndromes Auto-inflamatórias. Este aspecto da invençãotambém inclui o uso de métodos e composições para esses anticorpos dealta afinidade, como descrito acima com relação a anticorpos IL-1 β que temespecificidade de ligação com relação a um determinante antigênico de IL-1β humano maduro que inclui o Ioop que compreende Glu 64.
Na presente descrição a frase "síndrome de atrite reumatóidejuvenil ou artrite reumatóide adulta e/ou de Síndromes Auto-inflamatórias"engloba todas as doenças e condições médicas que fazem parte da síndro-me de atrite reumatóide juvenil ou artrite reumatóide adulta e/ou de Síndro-mes Auto-inflamatórias, seja diretamente ou indiretamente, na doença ou nacondição médica, incluindo a causa, o desenvolvimento, o progresso, a per-sistência ou a patologia da doença ou da condição.
Na presente descrição a frase "Síndrome de Muckle Wells"(também "MSW") engloba as doenças e condições médicas que fazem parteda "Síndrome de Muckle Wells", seja diretamente ou indiretamente, na do-ença ou na condição médica, incluindo a causa, desenvolvimento, o pro-gresso, a persistência ou a patologia da doença ou da condição.
Os compostos da fórmula I podem ser administrados como oúnico ingrediente ativo ou em conjunto com, por exemplo, como um adjuvan-te para, outros fármacos, como por exemplo, agentes de supressão de imu-nização ou de modulação da imunização ou outros agentes antiinflamatórios,como por exemplo, para o tratamento ou a prevenção de distúrbios inflama-tórios ou de rejeição aguda ou crônica de enxertos alo ou externos, ou umagente químico terapêutico, como por exemplo um agente antiproliferaçãode célula maligna. Por exemplo, os anticorpos de acordo com a invençãopodem ser usados em combinação com um inibidor da calcineurina, comopor exemplo, a ciclosporina A ou FK 506, um inibidor mTOR, como por e-xemplo a rapamicina, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578,AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus-7 ou biolimus-9; uma ascomicina que tenha propriedades de supressão de imunização,como por exemplo, ABT-281, ASM981, etc.; corticosteróides; ciclofosfamida;azatiopreno; metotrexate; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico ou sal;micofenolato mofetil; 15-deoxipergualina ou um homólogo, análogo ou deri-vado da mesma; um inibidor PKC, como por exemplo os descritos na WO02/38561 ou WO 03/82859, como por exemplo o composto dos Exemplos 56ou 70; um inibidor da JAK3 quinase, como por exemplo, N-benzil-3,4-diidróxi-benzilideno-ciano acetamida □-ciano-(3,4-diidróxi)-]N-benzilcinamamida (Tyrphostin AG 490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3',5,-dibromo-4l-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-Hpropionitrila, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitá-vel, como por exemplo, o monocitrato (também denominado de CP-690,550), ou um composto como descrito nas WO 04/052359 ou WO05/066156; anticorpos monoclônicos de supressão de imunização, como porexemplo, anticorpos monoclônicos para receptores de leucócitos, como porexemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45,CD52, CD58, CD80, CD86 ou os Iigantes dos mesmos; outros compostos demodulação de imunização, como por exemplo, uma molécula recombinantede ligação que tenha pelo menos uma parte do domínio extracelular deCTLA4 ou um mutante da mesma, como por exemplo, pelo menos uma par-te extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma ligada a uma seqüênciade proteína não CTLA4, como por exemplo, CTLA4lg (por exemplo, denomi-nada como ATCC 68629) ou um mutante da mesma, como por exemplo,LEA29Y; inibidores da adesão de molécula, como por exemplo o antagonistaLFA-1, os antagonistas ICAM-1 ou -3, antagonistas VCAM-4 ou antagonistasVLA-4; ou um agente quimioterapêutico, como por exemplo, o paclitaxel,gemcitabina, cisplatínio, doxorrubicina ou 5-fluoracil; ou um agente antiinfec-cioso, fármacos moduladores de imunização que são prováveis de seremúteis em combinação com um composto da presente invenção, incluem, porexemplo,
- mediadores, como por exemplo inibidores, da atividade demTOR, incluindo a rapamicina da fórmula<formula>formula see original document page 19</formula>
e derivados da rapamicina, incluindo, por exemplo, derivados de 40-0-alquil-rapamicina, tais como os derivados de 40-0-hidroxialquil-rapamicina, taiscomo o 40-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina (averolimus), derivados de 32-deoxo-rapamicina e derivados de 32-hidróxi-rapamicina, tais como 32-deoxorapamicina, derivados de 10-0-rapamicina substituídos tais como o 16-pent-2-inilóxi-32-deoxorapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32- (S ou R)-diidro rapamici-na, 16-pent-2-inilóxi-32- (S ou R)-diídro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, deri-vados de rapamicina que são acilados no grupo oxigênio na posição 40, co-mo por exemplo, 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metil propanoato]-rapamicina (também conhecido como CCI779), derivados de rapamicina quesão substituídos na posição 40 por heterociclila, como por exemplo, 40-epi-(tetrazolil)- rapamicina (também conhecido como ABT578), os chamadosrapalogs, por exemplo como descritos nas W09802441, W00114387 eW00364383, tais como o AP23573, e compostos descritos sob o nome deTAFA-93 e biolimus (biolimus A9).
Na presente descrição os termos "tratamento" ou "tratar" se refe-re a ambos ao tratamento profilático ou preventivo bem como curativo outratamento de modificação de doença, incluindo o tratamento de pacientesem risco de contrair a doença ou suspeitos de ter contraído a doença bemcomo pacientes que estão doentes ou que tenham sido diagnosticados comosofrendo de uma doença ou de condição médica, e inclui a supressão darecaída clínica. Um tratamento com sucesso de acordo com a invenção tam-bém inclui as remissões de todos os sintomas reparáveis porém as não re-missões dos sintomas não reparáveis. Por exemplo, um dos sintomas daMuckle Wells é a surdez nervosa progressiva que é normalmente irreparávele por esse motivo não existe a presunção de que este sintoma possa sertratado. No entanto, outros sintomas reparáveis da Muckle Wells tais comoerupções na pele, febre e dor nos músculos, fadiga e conjuntivite podem de-saparecer completamente em um tratamento com sucesso de acordo com ainvenção. Uma outra medida de um tratamento com sucesso é a diminuiçãode biomarcadores relevantes com relação às Síndromes Auto-inflamatórias,como por exemplo Muckle Wells, isto é, a redução da proteína amilóide nosoro (SAA) e da proteína c-reativa (CPR) para a faixa normal, isto é, < 10 mgpor litro se soro no paciente.
Na presente descrição, a doença "Muckle Wells" (patologia mo-lecular) é determinada entre outras de acordo com os seus sintomas clínicosque são episódios inflamatórios febris agudos de artrite e de urticária, surdeznervosa progressiva o opcionalmente em longo prazo, amiloidose de múlti-plos órgãos (cerca de 25% dos casos). A patologia molecular é causada poruma ou várias mutações no gene MEFV, localizado no cromossomo 16p13,que codifica para a proteína denominada de pirina.
As moléculas de ligação com IL-1 β como definidas acima, espe-cificamente as moléculas de ligação com IL-Ιβ de acordo com o primeiro esegundo aspectos dos anticorpos da invenção que têm especificidade deligação com relação ao epítopo antigênico do IL-Ιβ humano maduro que in-clui o Ioop que compreende Glu 64, especificamente os anticorpos que sãocapazes de inibir a ligação do IL-Ιβ ao seu receptor; e os anticorpos para IL-Ιβ que têm um K0 para a ligação com IL-Ιβ de cerca de 10 nM, 1 nM de pre-ferência 100 pM, de mais preferência 50 pM ou menos são aqui, neste pedi-do de patente referidos como os Anticorpos da Invenção.
Em ainda outra modalidade da invenção, os usos adicionais dosCompostos IL-lbeta, como por exemplo, os Anticorpos da Invenção são co-mo se segue:
prevenção e tratamento da Doença Inflamatória do Intestino(IBD), artrite juvenil, artrite reativa, espondilite anquilosante, síndrome coro-nariana, restenose arterial, fibrose cística, doença de Alzheimer, mielomamúltiplo, arteriosclerose, fibrose pulmonar, Muckle Wells e Doença PulmonarObstritiva Crônica (COPD).
Para todas as indicações descritas aqui, nesta descrição (indica-ções das invenções), a dosagem apropriada irá variar, por cento, dependen-do, por exemplo, dos Compostos IL-Ibeta específicos, como por exemplo oAnticorpo da Invenção a ser empregado, o hospedeiro, o modo de adminis-tração e a natureza e a gravidade da condição que está sendo tratada.No entanto, no uso profilático.são geralmente indicados resultados satisfató-rios como sendo obtidos em dosagens a partir de cerca de 0,05 mg até cer-ca de 10 mg por quilograma de peso corporal, mais usualmente a partir decerca de 0,1 mg até cerca de 5 mg por quilograma de peso corporal. O Anti-corpo da Invenção é administrado de forma conveniente por via parenteral,intravenosa, por exemplo na veia "antecurbital" ou em outra veia periférica,por via intramuscular ou subcutânea.
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a uma freqüên-cia surpreendente de dosagem para usos terapêuticos, isto é, o programa detratamento com os Compostos IL-lbeta, de preferência os anticorpos IL-1 beta, de mais preferência o ACZ885 (em uma dose típica, por exemplo, entrecerca de 0,1 mg até cerca de 50 mg, de mais preferência entre 0,5 mg até 20mg, ainda de mais preferência a partir de 1 mg até 10 mg de ACZ885 por qui-lo de peso corporal do paciente) pode ser de uma vez a cada semana ou me-nos freqüentemente, de mais preferência uma vez a cada duas semanas oumenos freqüentemente, de mais preferência uma vez a cada 3 semanas oumenos freqüentemente, de mais preferência uma vez a cada mês ou menosfreqüentemente, de mais preferência uma vez a cada dois meses ou menosfreqüentemente, de mais preferência uma vez a cada três meses ou menosfreqüentemente, ainda de mais preferência uma vez a cada 4 meses ou me-nos freqüentemente, ainda de mais preferência uma vez a cada 5 meses oumenos freqüentemente, ou ainda de mais preferência uma vez a cada 6 me-ses ou menos freqüentemente. De maior preferência é uma vez a cada mês.As composições farmacêuticas da invenção podem ser fabrica-das em uma maneira convencional. Uma composição de acordo com a in-venção é provida de preferência em forma liofilizada. Para a administraçãoimediata ela é dissolvida em um veículo aquoso adequado, por exemplo,água estéril para injeção ou solução fisiológica salina tamponada estéril. Sefor considerado desejável fazer uma solução de um volume maior para aadministração por infusão no lugar de uma injeção em bolus, é vantajosa aincorporação de albumina de soro humano ou o sangue heparinisado dopróprio paciente na solução salina na ocasião da formulação. A presença deum excesso de tal proteína fisiologicamente inerte impede a perda de anti-corpo por absorção sobre as paredes do recipiente e da tubulação usadacom a solução de infusão. Se a albumina for usada, uma concentração ade-quada é a partir de 0,5 até 4,5% em peso da solução salina.
A invenção é a seguir descrita a título de ilustração nos Exem-plos que se seguem.
EXEMPLOS
Exemplo 1: ACZ885
A estrutura e a fabricação do ACZ885 estão descritos, porexemplo, na WO 02/16436. Em resumo, as seqüências terminais de aminodos domínios variáveis das cadeias pesada e leve e as seqüências de DNAcorrespondentes são dadas na SEQ ID Ns: 1 e na SEQ ID Ne: 2 abaixo, nasquais as CDR são mostradas em tipo itálico e sublinhadas.
Região variável da cadeia pesada de ACZ885 SEQ ID N9: 1TCAGQ ~ 1
GTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCV Q L V E S G G G V V Q P G R S L R L S - 21
TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGTTTATGGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAC A A S G F T F S V Y G M N W V R Q A P - 41
GGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAATTATTTGGTATGATGGAGATAATCAATACTATGCAG K G L E W V A I I W Y D G D N Q Y Y A - 61
GACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGD S V K G R F T I S R D N S K N T L Y L - 81
CAAATGAACGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTATTGTGCGAGAGATCTTAGGQ M N G L R A E D T A V Y Y C A R D L R - 101
ACTGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCT G P F D Y W G Q G T L V T V S S - 118
Região variável da cadeia leve de ACZ885 SEQ ID N-: 2
TGAAE-1
ATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCI V L T Q S P D F Q S V T P K E K V T I - 21
ACCTGCCGGGCCAGTCAGAGCATTGGTAGTAGCTTACACTGGTACCAGCAGAAACCAGATT C R A S Q S I G S S L H W Y Q Q K P D - 41
CAGTCTCCAAAGCTCCTCATCAAGTATGCTTCCCAGTCCTTCTCAGGGGTCCCCTCGAGGQ S P K L L I K Y A S Q S F S G V P S R - 61
TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCCTCACCATCAATAGCCTGGAAGCTGAAF S G S G S G T D F T L T I N S L E A E - 81
GATGCTGCAGCGTATTACTGTCATCAGAGTAGTAGTTTACCATTCACTTTCGGCCCTGGGD A A A Y Y C H Q S S S L P F T F G P G - 101
ACCAAAGTGGATATCAAA - 107T K V D I K
Exemplo 2: Dados Bioquímicos e Biológicos do ACZ885
O anticorpo monoclônico ACZ 885 é descoberto como neutrali-zando a atividade da interleucina 1 β in vitro. O anticorpo monoclônico é tam-bém caracterizado pela sua ligação a IL-1 β humana recombinante atravésde análise de ressonância da superfície do plasmônio. O modo de neutrali-zação é acessado através de estudos competitivos de ligação com recepto-res de IL-1 β solúveis. A atividade biológica do anticorpo ACZ885 com rela-ção ao IL-1 β recombinante e produzido de forma natural é determinado emcélula humana primária, que responde ao estímulo pelo IL-1 β.Determinação da constante de equilíbrio de dissociação
As constantes da taxa de associação e a dissociação de IL-1βhumano recombinante com relação ao ACZ885 são determinadas através deanálise de ressonância da superfície do "plasmônio". O ACZ885 é imobiliza-do e a ligação ao IL-1β em uma faixa de concentração a partir de 1 até 4 nMé medida através de ressonância a superfície do plasmônio. O formato esco-lhido representa uma interação monovalente e desse modo permite o trata-mento do evento de ligação do IL-1 β ao ACZ885 de acordo com uma este-quiometria de 1:1. A análise dos dados é realizada com a utilização do soft-ware BIAavaliacao.
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Conclusão: o ACZ885 se liga a IL-Ibeta humana recombinante com umaafinidade muito elevada
Exemplo 3: Teste clínico com o ACZ885
Com a finalidade de avaliar a adequabilidade de um Composto IL-1β, como por exemplo, o ACZ 885, é feito um estudo de titulação de dosede centro único, marcador aberto do ACZ885 (anticorpo monoclônico huma-no anti-IL-1beta) para a avaliação da eficácia clínica, segurança, fármacocinética e fármaco dinâmicas em pacientes com a síndrome MW, caracteri-zada por mutações em NALP3.
Os pacientes são tratados com uma dose única em infusão deACZ885 (10 mg/kg i.v.). A resposta clínica é medida pela melhora dos sin-tomas (por exemplo, erupções na pele, dor nos músculos, febre, fadiga) epelo abaixamento de proteína da proteína amilóide no soro na fase aguda(SAA) e da proteína c-reativa (CPR). Além disso, a resposta ao tratamento é avaliada através da análise do mRNA obtido a partir de células do sangueperiférico. Um segundo tratamento (1 mg/kg i. v.) é dado depois do reapare-cimento de sintomas clínicos. Resultados: a remissão clínica dos sintomas(febre, erupção da pele, conjuntivite) dentro de 3 dias, e a diminuição daCPR e da SAA para uma faixa normal (< 10 mg/l) nos pacientes. A remissão clínica dos sintomas com a primeira infusão dura pelo menos 134 dias, tipi-camente entre 160 e 200 dias. Quando do segundo tratamento com umadose mais baixa, os pacientes respondem com uma melhora dos sintomas ea normalização das proteínas da fase aguda.
A análise do mRNA obtido a partir de células de sangue periféri-co demonstra a regulação para baixo da transcrição da IL-1 β e dos genesinduzida pela ÍL-1 β na ocasião do tratamento com ACZ885. Isso sugere queo ACZ885 é capaz de interromper alça de um Ioop retroalimentação positivoque leva a uma superprodução autocontinuada do IL-1 β nesses pacientes.Essa contenção também é sustentada pela caracterização inicial dos efeitosPK/PD do AZC885, que demonstra o bloqueio da produção de IL-1 β quandodo tratamento com ACZ885 nesses pacientes. Essa capacidade específicado ACZ885 pode contribuir (ser a causa) com relação ao seu efeito clínicode longa duração.
Claims (8)
1. Uso de Compostos IL-Ibeta para a fabricação de um medi-camento para o tratamento da síndrome auto-inflamatória
2. Método para o tratamento da síndrome auto-inflamatória emum paciente que esteja necessitando do mesmo que compreende a adminis-tração ao paciente de uma quantidade efetiva de um Composto IL-lbeta.
3. Composição farmacêutica para ser usada para o tratamentoda síndrome auto-inflamatória compreendendo um Composto IL-lbeta, emcombinação com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente acei-tável.
4. Uso, método de tratamento ou composição farmacêutica co-mo definidos nas reivindicações 1, 2 ou 3, em que os Compostos IL-lbetasão moléculas de ligação IL-lbeta que compreendem um sítio de ligaçãocom antígeno compreendendo pelo menos uma região variável de uma ca-deia pesada de imunoglobulina (Vh) que compreende em seqüência as regi-ões hipervariáveis CDR1, CDR2 e CDR3, a referida CDR1 tendo a seqüên-cia de aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn1 a referida CDR2 tendo a seqüênciade aminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, e a referida CDR3 tendo a seqüência de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro; e os equivalentes diretos das mesmas.
5. Uso, método de tratamento ou composição farmacêutica co-mo definidos nas reivindicações de 1 até 4, em que os Compostos IL-Tbetasão moléculas de ligação IL-lbeta que compreendem ambas os domíniosvariáveis de cadeia pesada (Vh) e de cadeia leve (Vl) nos quais a referidamolécula de ligação com IL-lbeta compreende, pelo menos um sítio de liga-ção com o antígeno compreendendo:(a) um domínio variável de uma cadeia pesada de imunoglobuli-na (Vh) que compreende em seqüência as regiões hipervariáveis CDR1,CDR2 e CDR3, a referida CDR1 tendo uma seqüência de aminoácidos Val-Tyr-GIy-Met-Asn, a referida CDR2, tendo a seqüência de aminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, e a referidaCDR3 tendo a seqüência de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro; e(b) um domínio variável de uma cadeia leve de imunoglobulina(Vl) que compreende em seqüência as regiões hipervariáveis CDR1', CDR2'e CDR3', a referida CDR1' tendo a seqüência de aminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His, a referida CDR2' tendo a seqüência deaminoácidos Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser e a referida CDR3' tendo a seqüênciade aminoácidos His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro;e os equivalentes diretos das mesmas.
6. Uso, método de tratamento ou composição farmacêutica co-mo definidos nas reivindicações de 1 até 5, em que os Compostos IL-Ibetasão moléculas de ligação IL-Ibeta que compreendem pelo menos um sítiode ligação com o antígeno compreendendo tanto um primeiro domínio quetem uma seqüência de aminoácidos substancialmente idêntica àquela mos-trada na SEQ ID N9:I e um segundo domínio que tem uma seqüência deaminoácidos substancialmente idêntica àquela mostrada na SEQ ID Ns: 2.
7. Uso, método de tratamento ou composição farmacêutica co-mo definidos nas reivindicações de 1 até 6, em que a síndrome auto-inflamatória é síndrome da artrite reumatóide juvenil, ou artrite reumatóideadulta ou Síndrome de Muckle Wells.
8. Uso, método de tratamento ou composição farmacêutica co-mo definidos nas reivindicações de 1 até 7, em que a aplicação dos Com-postos IL-Ibeta é pela via subcutânea.
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|---|---|---|---|---|
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| AU2012203932B2 (en) * | 2007-05-29 | 2014-04-24 | Novartis Ag | New indications for anti-IL-I-beta therapy |
| CA2727171A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Xoma Technology Ltd. | Methods for the treatment of rheumatoid arthritis |
| EP2196476A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Novartis Ag | Antibody formulation |
| AU2010291985B2 (en) | 2009-09-14 | 2016-05-05 | The Regents Of The University Of Colorado | Modulation of yeast-based immunotherapy products and responses |
| RU2012119788A (ru) * | 2009-10-15 | 2013-11-20 | Эбботт Лэборетриз | Связывающие il-1 белки |
| MY161302A (en) * | 2010-05-14 | 2017-04-14 | Abbvie Inc | IL-1 binding proteins |
| MY163368A (en) * | 2010-12-21 | 2017-09-15 | Abbvie Inc | Il-1-alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use |
| CN110544517A (zh) | 2011-05-10 | 2019-12-06 | 雀巢产品有限公司 | 用于个体化治疗管理的疾病活动性表征方法 |
| WO2017153936A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Novartis Ag | Chemically modified messenger rna's |
| KR20200009095A (ko) | 2017-05-31 | 2020-01-29 | 프로메테우스 바이오사이언시즈, 인크. | 크론병 환자에서 점막 치유를 평가하는 방법 |
| UY37758A (es) | 2017-06-12 | 2019-01-31 | Novartis Ag | Método de fabricación de anticuerpos biespecíficos, anticuerpos biespecíficos y uso terapéutico de dichos anticuerpos |
| WO2018235056A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | Il-1beta binding antibodies for use in treating cancer |
| WO2019215484A1 (en) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Novartis Ag | Use of canakinumab |
| WO2020128613A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1beta binding antibodies |
| WO2020128637A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer |
| US20200369762A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Use of il-1beta binding antibodies |
| CA3119582A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1.beta. binding antibodies |
| TWI793503B (zh) * | 2020-01-20 | 2023-02-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 抗IL-1β抗體 |
| US20250099548A1 (en) * | 2022-01-10 | 2025-03-27 | Gi Innovation, Inc. | Pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative brain diseases, containing glucagon-like peptide-1 and interleukin-1 receptor antagonist |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
| JP3068180B2 (ja) | 1990-01-12 | 2000-07-24 | アブジェニックス インコーポレイテッド | 異種抗体の生成 |
| US5350683A (en) | 1990-06-05 | 1994-09-27 | Immunex Corporation | DNA encoding type II interleukin-1 receptors |
| US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| DE69133476T2 (de) | 1990-08-29 | 2006-01-05 | GenPharm International, Inc., Palo Alto | Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper |
| US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
| WO1995001997A1 (en) * | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Smithkline Beecham Corporation | RECOMBINANT AND HUMANIZED IL-1β ANTIBODIES FOR TREATMENT OF IL-1 MEDIATED INFLAMMATORY DISORDERS IN MAN |
| AU1513495A (en) | 1993-12-14 | 1995-07-03 | University Of Pittsburgh | Systemic gene treatment of connective tissue diseases |
| US6258823B1 (en) | 1996-07-12 | 2001-07-10 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection |
| US6294170B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-09-25 | Amgen Inc. | Composition and method for treating inflammatory diseases |
| JP2003500005A (ja) | 1999-02-10 | 2003-01-07 | インターリューキン ジェネティックス インコーポレイテッド | ＩＬ−１β遺伝子の突然変異に基づく治療および診断 |
| SI1210320T1 (en) * | 1999-07-16 | 2005-02-28 | Leo Pharma A/S | Aminobenzophenones as inhibitors of il-1beta and tnf-alpha |
| DE60010098T2 (de) | 1999-08-24 | 2005-03-31 | Ariad Gene Therapeutics, Inc., Cambridge | 28-epirapaloge |
| GB0001448D0 (en) * | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2001259758A1 (en) | 2000-05-12 | 2001-11-26 | Immunex Corporation | Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases |
| GB0020685D0 (en) * | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2332770T3 (es) | 2000-11-07 | 2010-02-12 | Novartis Ag | Derivados de indolilmaleimida como inhibidores de la proteina quinasa c. |
| US20050075488A1 (en) | 2001-07-26 | 2005-04-07 | Bright Stuart Willis | Interleukin-1 beta antibodies |
| US20030049255A1 (en) | 2001-08-07 | 2003-03-13 | Sims John E. | Interleukin-1 receptors in the treatment of diseases |
| WO2003049256A2 (en) | 2001-12-01 | 2003-06-12 | Iskra Wind Turbine Manufacturers Limited | Ac synchronous generator incorporating a braking mechansim |
| KR200268109Y1 (ko) | 2001-12-06 | 2002-03-15 | 김정훈 | 편평형 무정류자 진동모터 |
| AU2003212898B2 (en) | 2002-02-01 | 2008-10-02 | Omeros Corporation | Compositions and methods for systemic inhibition of cartilage degradation |
| ES2485841T3 (es) | 2002-02-01 | 2014-08-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc | Compuestos que contienen fósforo y usos de los mismos |
| BR0307691A (pt) | 2002-02-11 | 2005-01-11 | Arkion Life Sciences | Composição, fator de inibição de citocina purificado e seu método de purificação, método de inibição da expressão de citocina e método para modular o sistema imunológico de um animal |
| TW200918046A (en) | 2002-04-03 | 2009-05-01 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
| PL376844A1 (pl) | 2002-12-09 | 2006-01-09 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Sposoby selektywnego hamowania kinazy tyrozynowej 3 z grupy Janus (JAK3) |
| ES2567198T3 (es) * | 2003-01-24 | 2016-04-20 | Applied Molecular Evolution, Inc. | Antagonistas de la IL-1 beta humana |
| GB0303337D0 (en) * | 2003-02-13 | 2003-03-19 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
| CA2545733A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for monitoring il-18 |
| CN100465173C (zh) | 2004-01-12 | 2009-03-04 | 西托匹亚研究有限公司 | 选择性激酶抑制剂 |
| US7615212B2 (en) | 2004-02-26 | 2009-11-10 | Baylor Research Institute | Compositions and methods for the systemic treatment of arthritis |
| JP2008500374A (ja) | 2004-05-27 | 2008-01-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 自己炎症性疾患の処置のためのｉｃｅインヒビター |
| WO2005117945A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using il-1 antagonists to treat autoinflammatory disease |
| WO2006079068A2 (en) | 2005-01-20 | 2006-07-27 | University Of Rochester | Compositions and methods for studying and treating inflammatory diseases and disorders |
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| KR101749388B1 (ko) * | 2005-10-26 | 2017-06-20 | 노파르티스 아게 | Ｉｌ-1베타 화합물의 신규 용도 |
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