TARIFNAMEAILESEL AKDENIZ HUMMASININ ANTI IL-lBETA ANTIKORLARI ILE TEDAVISI Bu açiklama, IL-lßliganti - IL-l reseptör etkilesimini bozan küçük moleküllü bilesikler, IL-lß antikorlari veya IL-l reseptör antikorlari, örnegin; burada tarif edilen antikorlar, mesela IL-lß baglayici bilesikler veya IL-l reseptör baglayici bilesikler ve/veya IL- lßligantlarinin veya IL-l reseptör protein düzeylerini düsüren RNA bilesikleri gibi IL-lBliganti/IL-l reseptörünü bozan bilesiklerin (burada "IL-1 beta Bilesikleri olarak ifade edilmektedir), memelilerde, özellikle de insanlarda oto-enflamatuvar sendromlarin örnegin; jüvenil romatoid artrit veya yetiskinlerdeki romatoid artrit sendromunun tedavisinde ve/veya engellenmesinde yepyeni kullanimiyla ve oto- enflaniatuvar sendromlarin örnegin; jüvenil romatoid artrit veya yetiskinlerdeki romatoid artrit sendromunun tedavisi ve/veyaengellenmesi içiii yöntemlerle ilgilidir.Interlökin-lß (IL-lbeta veya IL-lß veya interlökin-lß burada ayni anlama sahiptir) kuvvetli bir immüno-modülatör olup, çok çesitli immün ve eiiflamatuvar cevapta aracilik etmektedir. IL-l ß uygunsuz veya asiri üretimi, septisemi, septik veya endotoksik sok, alerjiler, astim, kemik kaybi, iskemi, felç, romatoid artrit ve baska enflamatuvar bozukluklar gibi çesitli hastaliklarin ve bozukluklarinpatolojileriyle iliskilidir. IL-lß,ya antikorlar, IL-lsin aracilik ettigihastaliklarin ve bozukluklarin tedavisinde kullaniin için önerilmistir; bakiniz örnek olarak WO 95/01997 ve bunun girisindeki tartisma ve WC 02/ 16436.Mevcut bulusa uygun olarak, IL-lbeta Bilesiklerinin memeliler, özellikle insanlar gibi hastalarda Oto-enflamatuvar Sendromlarin engellenmesinde ve tedavisinde kullanisli oldugu simdi sasirtici bir sekilde bulunmustur. Açiklamaya uygun olarak Oto-enflamatuvar Sendromlar, oto-immün hastaliklarin aksine, yüksek titrasyonlu oto- antikorlar veya antijene spesifik T hücreleri eksik oto-immün hastaliklarin aksine, örnegin; entlamasyonun nüks gösteren episodlariyla karakterize bir grup kalitimsal edinilmis bozukluklardir ancak bunlarla sinirli degildir. Ayrica, buluslara uygun olarak Oto- enflamatuvar Sendromlar artmis IL-lbeta sekresyonu (sözü edilen hastaliklarda mutasyona ugramis gibi görünen pirinin negatif rolünde kayip), NFkB aktivasyonu ve bozulmus lökosit apoptozisi gösterir. Buluslara uygun olarak Oto-enflamatuvar Sendromlar Muckle-Wells sendromu (MWS), ailesel soguk oto-enflamatuvar sendrom (FCAS), neonatal baslayan çok sistemli enflamatuvar sendrom (NOMID), kronik infantilnörolojik, kütan, artiküler (CINCA) sendromu, ailesel Akdeniz atesi (FMF) ve/veya sistemik baslayan idiyopatik jüvenil artrit (SOIJA), sisteinik baslayan idiyopatik jüvenil romatoid artrit gibi jüvenil romatoid artritin belirli sekilleri ve/veya sistemik baslayan idiyopatik jüvenil romatoid artrit gibi jüvenil romatoid artrit ve/veya yetiskin romatoid artritinin belirli sekilleridir. Tercih edildigi üzere, IL-lbeta Bilesikleri jüvenil romatoid artritin ve yetiskin romatoid artritinin ve/veya Muckle Wells Sendromunun önlenmesinde vetedavisinde kullanislidir.Ailesel Akdeniz huminasi (FMF) önceden ömür boyu düzenli olarak alinmasi gereken kolkisin ile tedavi ediliyordu (Medlej-Hashim et al,Sante. 2004 Oct-Dec;l4(4):261-266).Mevcut bulusun özel bulgularina uygun olarak, asagidaki uygulamalartemin edilmektedir:Mevcut bulus, ailesel Akdeniz Hummasinin tedavisinde kullanilmak üzere bir ilaç saglar, burada ilaç bir insan IL-l beta baglayici antikorunu ihtiva eder, antikor hem agir (VH) hem de hafif zincir (VL) degisken alaiilarini ihtiva eder, burada adi geçen IL-l beta baglayici antikor, asagidakileri içeren en az bir anti jen baglayici alani ihtiva eder: SEK.KIM.NO:l"de gösterildigi gibi bir amino asit sekansina sahip olan bir birinci alan; ve SEK.KIM.NO:2°de gösterildigi gibi bir amino asit sekansina sahip olan bir ikinci alan, ve burada adi geçen antikor, hastanin vücut agirliginin kilogram] basina adi .geçen antikorun 0.1-50 mg"si arasindaki bir dozda parenteralolarak tatbik edilir.Mevcut açiklama, insanlar da dahil memelilerde Oto-enflamatuvar Sendromlarin önlenmesi ve tedavisi için yöntemler ve bilesimlerle ilgilidir. Buna uygun olarak, IL-lbeta Bilesikleri, Oto-enflamatuvar Sendromlarin tedavisi için ilaçlarin ve ilaç maddelerinin hazirlanmasi için de kullanislidir. Özel bir yaklasimda, bu tip ilaçlar ve ilaç maddeleri, farmasötik açidaii kabul edilebilir bir tasiyici ile IL-lbetaBilesiklerin terapötik açidan etkin miktarini kapsar. Baska bir uygulamada, açiklama özel olarak yukarida veya asagida tarif edilen polipeptitlerin herhangi birine örnegin; IL-lß ligantinaveya lL-lß reseptörüne, tercihen IL-lß ligantina baglanan birantikoruii, Jüvenil roinatoid artrit veya yetiskin romatoid artrit sendromunun ve/veya diger Oto-enflamatuvar Sendromlarin ve/veya Muckle Wells Sendroinunun önlenmesinde ve/veya tedavisinde kullanimini temin etmektedir. Istege bagli olarak, antikor inonoklonal bir antikor, hümanize antikor, antikor parçasi veya tek Zincirli antikordur. Bir yaklasimda, mevcut bulus IL-lß ligantina baglanan izole bir antikorlar ilgilidir. Baska bir yaklasimda, antikor IL-lß ligantinin (antagonist bir antikor) aktivitesini iiihibe veya nötralize eder. Baska bir yaklasimda, antikor monoklonal bir antikor olup, ya iiisan ya da insan harici tamamlayici tayin bölgesi (CDR) bakiyelerine ya da insan çerçeve bölgesi (FR) bakiyelerine sahiptir. Antikor etiketlenebilir ve kati bir destek üzerinde iinmobilize edilebilir. Baska bir yaklasimda, antikor bir antikor parçasi, monoklonal bir antikor, tek Zincirli bir antikor veya anti-idiyotipik bir antikordur. Halen bir baska uygulamada, mevcut bulus bir anti-IL-l ßligantini veya IL-l ß reseptör antikorunu, tercih edildigi üzere bir anti-IL-lßliganti antikorunu, farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyici ile karisim içinde kapsayan bir bilesimi teinin etmektedir. Bir yaklasimda, bilesim antikorun terapötik açidan etkin bir miktarini kapsar. Tercih edildigi üzere, bilesim sterildir. Bilesim, uzatilmis saklama stabilitesine ulasinak 'uzere saklanabilen, sivi farmasötik bir formülasyon sekliiide tatbik edilebilir, Alternatif olarak, antikor inonoklonal bir antikor, birantikor parçasi, hümanize bir antikor veya tek Zincirli bir antikordur.Baska bir uygulamada, açiklama in vivo olarak pozitif lL-l beta feedback ilmegini durdurabilen IL-lbeta Bilesiklerinin örnegin; IL- lbeta antikorunun, Jüvenil romatoid artrit veya yetiskin romatoidartritinve/veya diger Oto-enflamatuvar Sendromlarin ve/veya MuckleWells Sendromunun önlenmesinde ve/Veya tedavisinde kullanimini temin etmektedir. Bu pozitif feedback in Vivo olarak bu hastalarda IL-lb"nin kendi kendine devam eden asiri üretimine yol açar.Baska bir uygulamada, açiklama IL-lbeta Bilesiklerinin, örnegin; IL-l beta antikorunun, pirin proteinini kodlayan (ayni zamanda marenostrin olarak da bilinir) ve kromozom l6pl3 üzerinde bulunan MEFV geninde mutasyonlu hastaliklarda kullanimini temin etmektedir. Pirin granülositlerde, monositlerde ve sinovyalfibroblastlarda ekspreseedilir.Pirin IL-lbeta prosesine katilir.Baska bir uygulamada, açiklama üretim maddeleri ile ilgili olup, sunlari kapsar: (a) bir anti-IL-lbeta ligantini veya IL-lbeta reseptör antikorunu, tercih edildigi üzere bir anti-lL-lßliganti antikorunu kapsayan bir madde bilesimi; (b) sözü edilen bilesimi içeren bir kap; ve (c) sözü edilen kaba yapistirilmis bir etiket veya sözü edilen kap içine dahil edilmis olan, sözü edilen anti-IL-lßligantinin veya IL-lß reseptör antikorunun, tercihen bir anti-IL-lßliganti antikorunun, Jüvenil romatoid artrit veya yetiskin romatoid artriti ve/veya diger Oto-enflamatuvar Sendromlar ve/veya Muckle Wells Sendromunun tedavisinde kullanimiyla ilgili bir prospektüs. Bilesim, terapötik açidan etkin miktarda anti-IL-lßliganti veya lL-lß reseptörantikorunu, tercihen bir anti-IL-l ßligantini kapsayabilir.Halen diger bir uygulamada, açiklama IL-lbeta bilesiklerinin serbest halde veya tuz seklinde terapötik açidan etkin miktarinin, tercihen intravenöz veya subkütan gibi farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiina sekli içinde ve ikinci bir ilaç maddesinin birlikte tatbikedilmesini kapsayan, yukarida tarif edildigi gibi bir yönteini veyakullanimi temin etmektedir, burada sözü edilen ikinci ilaç maddesiserbest halde veya tuz seklindeki bir Anti-Enflamatuvar bilesiktir.Halen diger bir uygulamada, bulusa uygun olarak kullanilan lL-lbeta Bilesikleri, sözü edilen CDRl"in Val-Tyr-Gly-Met-Asn amino asit sekansina sahip oldugu, sözü edilen CDRZHiin Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp- Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly amino asit sekansina sahip oldugu ve sözü edilen CDR3"ün Asp-Leu-Arg-Thr- Gly-Pro amino asit sekansina sahip oldugu,sekans içinde çok degisken bölgeler CDRl, CDR2 ve CDR3 kapsayan, en az bir immünoglobulin agir Zincirli degisken domenini (VH) kapsayan bir anti jen baglanma bölgesini kapsayan bir IL-lß baglayici molekül ve bunun dogrudanekivalanlaridir.Halen bir diger uygulamada, bulusa uygun olarak kullanilan bir IL- lbeta bilesigi, sözü edilen CDRl" bölgesinin Arg-Ala-Ser-Gln-Ser- Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His amino asit sekansina sahip oldugu, sözü edilen CDR2, bölgesinin Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser amino asit sekansina sahip oldugu ve sözü edilen CDR3 "bölgesinin His-Gln-Ser- Ser-Ser-Leu-Pro amino asit sekansina sahip oldugu, sekans içinde çok degisken bölgeler CDRl 7, CDR2, ve CDR3° kapsayan, en az bir hafif Zincirli degisken domenini (VL) kapsayan, IL-l ß baglayici molekül vebunun dogrudan ekivalanlaridir.Halen bir diger uygulamada, açiklamaya uygun olarak kullanilan bir IL-lbeta Bilesigi, örnegin; Ji'ivenil romatoid artritin veya yetiskin roinatoid artrit sendroinunun ve/veya diger Oto-enflamatuvar Sendromlarin, tercihen Jüvenil romatoid artritin veya yetiskinromatoid artrit sendromunun ve/Veya Muckle Wells Sendromununtedavisi için bir ilacin hazirlanmasi için, yukarida tarif edildigi gibi agir zincirli degisken domenini (VH) kapsayan, izole bir immünoglobulin agir zincirini kapsayan tek zincirli doinenli IL-lbetabaglayici moleküld'ur.Halen bir baska uygulamada, bulusa uygun olarak kullanilan bir IL- lbeta Bilesigi, hem agir (VH) hem de hafif (VL) zincirli degisken doinenleri kapsayan bir lL-lß baglayici molekül ve bunun dogrudan ekivalanlari olup, sözü edilen lL-lß baglayici molekül, asagidakilerikapsayan en az bir anti jen baglanma bölgesini kapsar:a) Sözü edilen CDRl"in Val-Tyr-Gly-Met-Asn ainino asit sekansina sahip oldugu, sözü edilen CDR23nin Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp- Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly amino asit sekansina sahip oldugu ve sözü edilen CDR3°ün Asp-Leu-Arg-Thr- Gly-Pro amino asit sekansina sahip oldugu, sekans içinde CDRl, CDR2 ve CDR3 çok degisken bölgelerini kapsayan immünoglobulinagir zincirli degisken doineni (VH) veb) Sözü edilen CDRl"b'Ölgesinin Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile- Gly-Ser-Ser-Leu-His amino asit sekansina sahip oldugu, sözü edilen CDR2"bölgesinin Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser amino asit sekansina sahip oldugu ve sözü edilen CDR3° bölgesinin His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu- Pro amino asit sekansina sahip oldugu, sekans içinde CDRl ", CDR2" ve CDR3° çok degisken bölgelerini kapsayan immünoglobulin hafifzincirli degisken doineni (VL).Aksi sekilde belirtilmedigi takdirde, herhangi bir polipeptit, burada N- ucu sonunda baslayan ve C-ucu sonunda sona eren bir amino asitsekansina sahip oldugu seklinde tarif edilmektedir.Anti jen baglanma bölgeleri hem VH hem de VLdomenlerini kapsadiginda, bunlar ayni polipeptit inolekülü üzerinde olabilir veya tercihen, her bir doinen farkli zincir üzerinde olabilir, VHdomeni inimünoglobulin agir zincirinin bir parçasidir ve VL iseiminünoglobulin hafif zincirinin kismidir veya bunun bir parçasidir."IL-lß baglayici molekül" terimiyle, ya tek basina ya da diger moleküllerle iliskili olarak IL-lß ligantina baglanabilen herhangi bir molekül anlatilmaktadir. Baglanma reaksiyonu, örnegin; IL-lß°nin reseptörüne baglanniasinin inhibisyonunun saptanmasi için biyo-tayin veya ilgisiz spesifiklikte fakat ayiii izotipte antikorun örnegin; anti- CD25 antikorunun kullanildigi, negatif kontrol testine referansla herhangi bir tip baglanma tayini de dahil olmak üzere standart yöntemler (kalitatif tayinler) yoluyla gösterilebilir. Avantajli bir sekilde, açiklamanin IL-lßbaglama moleküllerinin, IL-lß"yabaglanmasi, yarismali baglanma tayininde gösterilebilir.Anti jen baglama nioleküllerinin `örnekleri B-hücreleri veya hibridomalar ve simerik, CDR-graftli veya insan antikorlari veya bunlarin parçalari tarafindan üretildigi gibi antikorlari örnegin; F(ab")2 ve Fab parçalarinin yani sira tek zincirli veya tek domenli antikorlariiçine alir.Tek zincirli antikor, 10 ila 30 amino asitten, genellikle tercihen 15 ila amino asitten meydana gelen bir peptit baglayici tarafindan kovalent sekilde baglanmis bir aiitikorun agir ve hafif zincirlerinin degisken domenlerinden meydana gelmektedir. Bu nedenle, bu tip bir yapi agir ve hafif zincirlerin sabit bir parçasini içermez ve küçükpeptit aralayicisinin, bütün sabit kisimdan daha az antijenik olmasigerektigine inanilmaktadir. "Simerik antikor" terimiyle, agir veya hafif zincirlerin veya her ikisinin sabit bölgelerinin insan kökenli oldugu, diger yandan hem agir hem de hafif zincirlerin degisken domenlerinin insan harici bir kökenden (örnegin; fare kökenli) geldigi ya da insan kökenli olup, farkli bir insan antikorundan türevlendigi bir antikor anlatilmaktadir. "CDR-graftli antikor" terimiyle, immünoglobulinin tamaminin veya esasen bütün diger kisimlarinin, örnegin; sabit bölgelerin ve degisken domenlerin yüksek oranda korunmus kisimlarinin, yani çerçeve bölgelerinin, alici antikordan örnegin; insan kökenli bir antikordan türevlenirken, çok degisken bölgelerin (CDRler), insan harici (örnegin, murin) antikoru veya farkli bir insan antikoru gibi donör antikordan türevlendigi bir antikor anlatilmaktadir. Ancak, CDR-graftli antikor, çerçeve bölgelerinde, örnek olarak; çok degisken bölgelere bitisik çerçeve bölgelerinin parçalarinda donör sekansinin birkaç amino asidini içerebilir. "Insan antikoru" terimiyle, hem agir hem de hafif Zincirlerin sabit ve degisken bölgelerinin insan kökenli oldugu veya ayni antikordan Olmasi gerekmeyen ve fare immünoglobulin degiskeninin ve sabit parça genlerinin insan benzerleri tarafindan degistirildigi, örnegin; genel anlamda EP 0546073 B1, USP 5545806, USP 556 9825, USP 5625126, USP 5633425, USP 5661016, USP 5770429, EP 0 438474 B1 ve EP 0 463151 Bl°de tarif edildigi gibi, fareler tarafindan üretilmis antikorlari içine alan, esasen insan kökenli sekanslarinki ileayni oldugu bir antikor anlatilmaktadir.Bulusun özellikle tercih edilen lL-l ßbaglama molekülleri insan antikorlaridir, özellikle de ACZ 885 antikoru olup, burada Orneklerde ve WO 02/16436"da tarif edildigi gibidir.10Bu nedenle bulusun tarif edilen antikorlarinda, hem agir hein de hafif zincirlerin degisken domenleri insan kökenlidir, örnegin; SEK.KIM.NO:1 ve SEK.KIM.NO:2"de gösterilen ACZ 885 antikorununkiler. Sabit bölge domenleri tercih edildigi üzere ayni zainanda uygun insan sabit bölge doinenlerini, örnegin; Kabat EA. ve ark., ABD Saglik ve Insan Hizmetler Bakanligi, Toplum Sagligi Hizmetleri, Ulusal Saglik Enstitüsü tarafindan "Sequences of Proteinsof Immunologicallnterest""de tarif edilenleri de kapsar.Çok degisken bölgeler, tercihen insan kökenli olmasina karsin, herhangi bir çesit çerçeve bölgesiyle iliskili olabilir. Uygun çerçeve bölgeleri Kabat EA. ve ark. tarafindan ayni eserde tarif edilmektedir. Tercih edilen agir Zincirli çerçeve, insan agir Zincirli çerçevesidir, örnegin; SEK.KIM.NO:l"de gösterilen ACZ 885 antikorununki. FRl, FR2, FR3 ve FR4 bölgelerinin sekansindan meydana gelir. Benzer sekilde, SEK.KIM.NO:2, sekansta FRl", FR2", FR3°ve FR4' bölgelerinden meydana gelen, tercih edilen ACZ 885 hafif Zincirliçerçeveyi göstermektedir.Buna uygun olarak açiklama, ayni zamanda 1 pozisyonunda amino asitle baslayan ve 118 pozisyonunda ainino asitle sona eren SEK.KIM.NO:l"de gösterilen ila esasen ayni amino asit sekansina sahip olan ya birinci doineni ya da yukarida tarif edildigi gibi birinci doineni ve 1 pozisyonunda amino asitle baslayan ve 107 pozisyonunda amino asitle sona eren SEK.KIM.NO:2°de gösterilen ile esasen ayni ainino asit sekansina sahip olan ikinci domeni kapsayan, en az bir antijen baglanma bölgesini kapsayan IL-lßbaglamamolekülünü de temin etmektedir.11Bütün insanlarda dogal olarak bulunaii bir proteine karsi yetistirilen monoklonal antikorlar, tipik bir sekilde insan harici bir sistem içinde örnegin; farelerde çogaltilir ve bu gibiler, tipik bir sekilde insan harici proteinlerdir. Bunun dogrudan bir sonucu olarak, bir hibridoma tarafindan üretildigi gibi ksenojenik bir antikor, insanlara tatbik edildigi zaman, hakim bir sekilde ksenojenik immünoglobulinin sabit kisminin aracilik ettigi, istenmeyen immün cevabi ortaya çikartir. Bu, uzun bir süreyle tatbik edilemediklerinden, bu tip antikorlarin kullanimini açikça sinirlar. Bu nedenle, insanlara tatbik edildikleri zaman, önemli bir allojenik cevap ortaya çikarmasi beklenmeyen, tek Zincirli, tek domenli, siinerik, CDR-graftli veya özellikle insanantikorlarinin kullanilinasi özellikle tercih edilmektedir.Oncekilerin isiginda, açiklamanin daha fazla tercih edilen bir IL-lß baglayici molekülü, en azindan asagidakileri kapsayan insan anti IL-lß antikoru ve bunun dogrudan ekivalanlari arasindan seçilir:a) (i) sekansta çok degisken bölgeler CDRl, CDR2 ve CDR3"ü kapsayan bir degisken doineni ve (ii) insan agir zincirinin sabit kisinini veya bunun bir parçasini kapsayan bir immünoglobulin agir zinciri veya bunun bir parçasi; burada sözü edilen CDR] Val-Tyr- Gly-Met-Asn ainino asit sekansina sahiptir, sözü edilen CDR2 Ile-Ile- Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly amino asit sekansina sahiptir ve sözü edilen CDR3 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro amino asit sekansiiia sahiptir veb) (i) sekansta çok degisken bölgeler CDRl", CDR2" ve CDR3' bölgelerini kapsayan bir degisken doineni ve (ii) insan hafifzincirinin sabit kismiiii veya bunun bir parçasini kapsayan bir12immünoglobulin agir zinciri veya bunun bir parçasi; burada sözü edilen CDRl" Arg-Ala-Ser-Gin-Ser-lle-Gly-Ser-Ser-Leu-His amino asit sekansina sahiptir, sözü edilen CDR2" Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser amino asit sekansina sahiptir ve sözü edilen CDR3"His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro amino asit sekansina sahiptir.Alternatif olarak, açiklamanin IL-lßbaglama molekülü asagidakileri kapsayan bir antijen baglanma bölgesini kapsayan tek Zincirli baglama molekülü ve bunun dogrudan ekivalanlari arasindanseçilebilir:a) sözü edilen CDRl°in Val-Tyr-Gly-Met-Asn amino asit sekansina sahip oldugu, sözü edilen CDR2"nin Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp- Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly amino asit sekansina sahip oldugu ve CDR3"ün ASp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro ainino asit sekansina sahip oldugu, sekansta CDRl, CDRZ ve CDR3 çokdegisken bölgelerini kapsayan birinci domen,b) sözü edilen CDRl' bölgesinin Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile- Gly-Ser-Ser-Leu-His amino asit sekansina sahip oldugu, sözü edilen CDR2"b'olgesinin Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser amino asit sekansina sahip oldugu ve CDR3 "bölgesinin His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro amino asit sekansina sahip oldugu, CDRl", CDR2° ve CDR3° çok degiskenbölgelerini kapsayan ikinci domen,0) ya birinci domenin N-ucu sonuna ve ikinci domenin C-ucu sonuna ya da birinci domenin C-ucu sonuna ve ikinci domenin N-ucusonuna baglanmis bir peptit baglayici.Iyi bilindigi üzere, bir, birkaç veya hatta çok sayida aminoasidin eksiltilmesi, ilave edilmesi ve ikame edilmesi gibi amino asit 13sekansindaki degisikliklerdeki küçük degisiklikler, esasen ayniözelliklere sahip olan, orijinal proteinden allelik sekle yol açabilir.Bu nedenle, "bunun dogrudan ekivalanlari esdegerleri'" teriiniyle herhangi bir tek domenli IL-lß baglayici molekül (molekül X)(i) burada genel olarak çok degisken bölgeler CDRl , CDR2 ve CDR3, yukarida gösterildigi gibi çok degisken bölgelere en az %80 homologtur, tercihen en az %90 homologtur, daha fazla tercih edildigiüzere en az %95 homologtur ve(ii) IL-lß°nin reseptörüne, molekül Xlinki ile ayni çerçeve bölgesine sahip olan fakat yukarida gösterilenler ile ayni olan, çok degisken bölgeler CDRl, CDR2 ve CDR3"e sahip olan referansmolekül kadar baglanmasini inhibe edebilmektedir,veya her bir baglanma bölgesi için en az iki doinene sahip olanherhangi bir lL-l Bbaglama molekülü (molekülü X°) anlatilmaktadir:(i) burada genel olarak çok degisken bölgeler CDRl, CDR2, CDR3, CDRl", CDR2" ve CDR3" yukarida gösterildigi gibi çok degisken bölgelere en az %80 homologtur, tercihen en az %90homologtur, daha fazla tercih edildigi üzere en az %95 homologtur ve(ii) lL-lß°nin reseptörüne, X" molekülünkiyle ayni çerçeve bölgelerine ve sabit kisimlara sahip olan fakat yukarida gösterilenler ile ayni olan, çok degisken bölgeler CDRl, CDR2, CDR3, CDRl", CDR2" ve CDR3"sahip olan referans molekül kadar baglanmasiniinhibe edebilmektedir.14Baska bir yaklasimda, açiklama ayni zamanda hein agir (VH) hem de hafif (VL) Zincirli degisken domenleri kapsayan bir IL-lbeta baglama molekülünü de temin etinekte olup, burada sözü edilen IL- lbeta baglama inolekülü, asagidakileri kapsayan en az bir antijenbaglanma bölgesini ve bunun dogrudan ekivalanlarini kapsamaktadir:a) sözü edilen CDR1"in Ser-Tyr,Trp,Ile-Gly amino asit sekansina sahip oldugu, sözü edilen CDR2°nin Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser- Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly amino asit sekansina sahip oldugu ve sözü edilen CDR3"ün Tyr-Thr-Asn-Trp- Asp-Ala-Phe-Asp-Ile ainino asit sekansina sahip oldugu, sekansta çok degisken bölgeler CDRl, CDR2 ve CDR3 kapsayan immünoglobulinagir Zincirli degisken domeni (VH) veb) Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro amino asit sekansina sahip olan CDR3" çok degisken bölgeyi kapsayanimmünoglobulin hafif Zincirli degisken domen (VL).Baska bir yaklasimda açiklama, sözü edilen IL-lbeta baglama molekülünün asagidakileri kapsayan en az bir antijen baglanma bölgesini kapsadigi, hem agir (VH) hem de hafif (VL) Zincirli degisken domenleri kapsayan bir lL-lbeta baglama molekülünü ve bunundogrudan ekivalanlarini temin etmektedir:a) sözü edilen CDRl"in Ser-Tyr,Trp,lle-Gly amino asit sekansina sahip oldugu, sözü edilen CDR2"nin Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser- Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly ainino asit sekansina sahip oldugu ve sözü edilen CDR3"ün Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile amino asit sekansina sahip oldugu, sekansta çok15degisken bölgeler CDRl, CDRZ ve CDR3 kapsayan immünoglobulinagir Zincirli degisken domeni (VH) veb) sözü edilen CDRl"in Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Val-Ser-Ser- Tyr-Leu Ala amino asit sekansina sahip oldugu, sözü edilen CDR2, bölgesinin Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thr amino asit sekansina sahip oldugu ve sözü edilen CDR3"bölgesinin Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp- Met-Phe-Pro amino asit sekansina sahip oldugu, sekans içinde çok degisken bölgeler CDRl", CDR2° ve CDR3" kapsayan,immünoglobulin hafif Zincirli degisken domeni (VL).Mevcut tarifte, amino asit sekanslari, sekans optimal dizildigi zaman, amino asit sekanslarindaki bosluklar ve insersiyonlar ayni olinayan bakiyeler olarak sayildiginda, eger benzer pozisyonda en az %80 ayniamino asit bakiyesine sahipse, digerine en az %80 homologtur.IL-l ß°n1n reseptörüne baglanmasinin inhibisyonu, WC 02/ 16436"da tarif edilen tayinler de dahil olmak üzere çesitli tayinlerde uygun sekilde test edilebilir. "Ayni yere kadar" terimiyle, referans ve ekivalan moleküllerin, yukarida refere edilen tayinlerin birinde, istatistiksel temelde esasen ayni IL-lß inhibisyon egrileri sergiledigi anlatilmaktadirDrnegin; açiklamanin lL-lß baglama moleküllerinde, yukarida tarif edildigi gibi tayin edildigi zaman, karsilik gelen referans molekülünün IC5o°sininkinin +/-X5 içinde, bununla tercihen esasen ayni olan, IL-l ß,nin reseptörüne baglanmasinin inhibisyonu için tipikICsolere sahiptir.Örnegin; kullanilan tayin, açiklamanin IL-lßbaglama molekülleri ve çözünür IL-l reseptörleri tarafindan IL-lß"nin baglanmasininyarismali inhibisyonunun tayini olabilir.16En çok tercih edildigi üzere, açiklamaya uygun olarak IL-l ßbaglama molekülü, en azindan asagidakileri kapsayan bir insan lL-lantikorudur:a) insan agir zincirinin sabit kisinini ve I pozisyonunda amino asitle baslayan ve 118 pozisyonunda amino asitle sona eren SEK.KIM.NO:l"de gösterilenle esasen ayni olan bir ainino asitsekansina sahip olan bir degisken domeni kapsayan bir agir zincir; veb) insan agir zincirinin sabit kismini ve 1 pozisyonunda amino asitle baslayan ve 107 pozisyonunda amino asitle sona eren SEK.KIM.NO:2°de gösterilenle esasen ayni olan bir ainino asitsekansina sahip olan bir degisken domeni kapsayan bir hafif zincir.En çok tercih edildigi üzere, bulusa uygun olarak kullanim içinIL-l ßbaglama molekülü, ACZSSS "tir (bakiniz Ornek).Insan agir zincirinin sabit kisini Yi,y2,y3,y4,u,0(i,0(2,6 veya E tipi olabilir, tercihen Y tipidir, daha fazla tercih edildigi üzere yi tipidir, diger yandan insan hafif zincirinin sabit kismi K veya Ä tipidir (bu da Äi, Äz ve M alt tiplerini içine alir) fakat tercihen K tipidir. Bütün bu sabit kisimlarin amino asit sekanslari Kabat ve arkadaslarinin aynieserinde verilmektedir.Açiklamanin IL-l ßbaglama molekülü, örnegin; WO 02/ 16436"da tarif edildigi gibi rekombinant DNA teknikleriyle meydana getirilebilir.Açiklainanin halen bir diger uygulamasinda, IL-lbeta bilesikleri, olgun insan lL-lß (Insan Ileeta öncülünün 180 bakiyesine karsilik gelen olgun insan IL-lß°nin Glu 64 bakiyesi) Glu 64 bakiyesinikapsayan ilmegi içine alan insan IL-lß"nin antijenik epitopu için17baglanma spesifikligine sahip olan antikorlar olabilir. Bu epitop, lL- lbeta reseptörünün tanima bölgesinin disindadir ve bu nedenle, bu epitopa antikorlarin örnegin; ACZ 885 antikorunun, IL-lß°nin reseptörûne baglanmasini inhibe edebilmesi sasirtici degildir. Bu nedenle, bu tip antikorlarin Jüvenil romatoid artritin ve yetiskin romatoid artritinin ve/veya Oto-enflamatuvar Sendromlarin ve/veya Muckle Wells Sendromunun tedavisi için kullanimi yenidir ve buaçiklamanin kapsami içine dahildir.Bu nedenle, baska bir yaklasimda açiklama, IL-lß'nin reseptörûne baglanmasini inhibe edebilen ve olgun insan IL-lß°nin Glu 64 bakiyesini kapsayan ilniegi içine alan insan IL-lß"nin antijenik epitopu için antijen baglanma Spesifikligine sahip olan IL-lß"ya antikorun, Jüvenil romatoid artritin veya yetiskin romatoid artritinin ve/veya Oto-enflamatuvar Sendromlarin ve/veya Muckle WellsSendromunun tedavisi için kullanimini içine almaktadir. Halen diger yaklasimlarda açiklama sunlari içine alir:i) Jüvenil romatoid artritin veya yetiskin romatoid artritinin ve/veya Oto-enflamatuvar Sendromlarin ve/veya Muckle Wells Sendromunun önlenmesi ve/veya tedavisi için, lL-l ß'nm reseptörüne baglanmasini inhibe edebilen ve Glu 647ü kapsayan ilinegi içine alan olgun insan IL-lß"nin antijenik epitopu için antijen baglanmaspesifikligine sahip olan IL-l ß°ya antikorun kullanimi;ii) bir hastada Jüvenil romatoid artritin veya yetiskin romatoid artritinin ve/veya Oto-enflamatuvar Sendromlarin ve/veya MuckleWells Sendromunun 'Önlenmesi ve/veya tedavisi için, IL-lß°nin18reseptörüne baglanmasini inhibe edebilen ve Glu 64'ü kapsayan ilmegi içine alan, olgun insan IL-l ß"n1n anti jenik epitopu için anti jen baglama spesifikligine sahip olan, IL-l BSya antikorun etkin miktarininhastaya tatbik edilmesini kapsayan bir yöntem;iii) Jüvenil romatoid artritin veya yetiskin romatoid artritinin ve/veya Oto-enflamatuvar Sendromlarin ve/veya Muckle Wells Sendromunun tedavisi için, farmasötik açidan kabul edilebilir bir yardimci madde, seyreltici veya tasiyici ile bilesim halinde, IL-1ß°nin reseptörüne baglanmasini inhibe edebilen ve Glu 64,ü kapsayan ilmegi içine alan, olgun insan IL-l ß"n1n anti jenik epitopu için anti jen baglama spesifikligine sahip olan, IL-lßiya antikoru kapsayan, birfarmas'otik bilesim;iv) Jüvenil romatoid artritin veya yetiskin romatoid artritinin ve/veya Oto-enflamatuvar Sendromlarin ve/veya Muckle Wells Sendromunun tedavisi için bir ilacin hazirlanmasi için, IL-lßsnin reseptörüne baglanmasini inhibe edebilen ve Glu 64"'i'1 kapsayan ilmegi içine alan, olgun insan IL-l ß°n1n antijenik epitopu için anti jenbaglama spesifikligine sahip olan, lL-l ß"ya antikorun kullanimi.Mevcut tarifin amaçlari dogrultusunda, eger antikor, 1L-'lß°nin reseptörüne baglanmasini, ACZ 885 antikorunuii inhibe ettigi yere kadar inhibe edebiliyorsa, yani örnegin; Ornekte açiklandigi gibi standart BIAcore analizinde Ölçülen ayrisma dengesi sabiti (KD) lO nM veya daha düsük, örnegin; 1 nM veya düsük, tercihen 100 pM veya daha düsük, daha fazla tercih edildigi üzere 50 HM veya dahadüsükse, antikor "IL-1 ß"nin baglanmasini inhibe edebilir".19Bu nedenle, baska bir yaklasimda açiklama IL-lß"ya baglanma için yaklasik olarak 10 nM, l nM, tercihen 100 pM, daha fazla tercih edildigi üzere 50 pM veya daha az KD°ye sahip olan, lL-lß"ya antikorun, Jüvenil roinatoid artritin veya yetiskin roinatoid artriti sendromunun ve/veya Oto-enflamatuvar Sendromlarin tedavisi için kullanimini temin etmektedir. Açiklainanin bu yaklasiini ayni zamanda, yukarida IL-lß"ya antikorlar için tarif edildigi gibi Glu 64,1] kapsayan ilmegi içine alan olgun insan IL-lß"nin aiitijenik determinanti için baglanina spesifikligine sahip olan bu tip yüksek affiniteli antikorlar için bilesimleri ve yöntemlerin kullanilmasini daiçine alir.Mevcut tarifte, "Jüvenil romatoid artrit veya yetiskin romatoid artrit sendromu ve/veya Oto-enflamatuvar Sendromlar" cümle parçasi, hastaligin veya kosulun nedeni, gelisimi, progresyonu, inatçiligi veya patolojisi de dahil olmak üzere hastalikta veya tibbi kosulda, dogrudan veya dolayli olarak Jüvenil romatoid artrit veya yetiskin romatoid artrit sendromu ve/veya Oto-enflamatuvar Sendromlarin parçasi olanbütün hastaliklari ve tibbi kosullari kapsar.Mevcut tarifte, "Muckle Wells Sendromu" (ayni zamanda "MWS") cümle parçasi, hastaligin veya kosulun nedeni, gelisimi, progresyonu, inatciligi veya patolojisi de dahil olmak üzere hastalikta veya tibbi kosulda, dogrudan veya dolayli olarak "Muckle Wells Sendromunun"parçasi olan bütün hastaliklari ve tibbi kosullari kapsar.Formül I°in bilesikleri, ömegin; allo- veya ksenograft akut veya kronik rejeksiyon veya enflamatuvar ya da otoimmün bozukluklarintedavisi veya önlenmesi için, tek bir aktif bilesen seklinde veya20örnegin; diger ilaçlara mesela immünosupresif veya immünomodülatör ajanlara ya da diger anti-enflamatuvar ajanlara adjuvan olarak bunlarla veya kemoterapötik bir ajanla örnegin; malignan hücre anti-proliferatif a janla bilesim halinde tatbik edilebilir. Örnegin, açiklamaya göre antikorlar kalsinörin inhibitörüyle mesela; siklosporin A veya FK 506; mTOR inhibitörüyle mesela; rapamisin, 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, niolimus-7 veya biolimus- 9; immünosupresif özelliklere sahip olan bir askomisin, örnegin; ABT-281, ASM981, V.b.; kortikosteroidler; siklofosfamid; azatiyopren; metotreksat; leflunomid; mizoribin; mikofenolik asit veya tuzu; mikofenolat mofetil; lS-deoksispergualin veya bir immünsupresif homologu, analogu veya bunun bir türevi; bir PKC inhibitörîi, örnegin; WO 02/38561 veya WO 03/ 82859°da tarif edildigi gibi, örnegin; Ornek 56°nin veya 70"in bilesigi; bir JAK3 kinaz inhibitör'u, ömegin; N-benzil-3,4-dihidroksibenziliden-siyanoasetamid-siyano-(3,4-dihidr0ksi)-[N-benzilsinnamamid (Tyrphostin AG 490), prodigiosin 25-C (PNU156804); [4-(43-hidroksifeniD-amino-6,7- dimetoksikinazolin] (WHl-P13 l), [4-(3"-bromo-4"-hidroksilfenil)- amino-6,7-diinetoksikinazolin] (WHI-P154), [4-(3",5°-dibr0m0-4°- hidroksilfenil)-amin0-6,7-dimetoksikinazolin] WHl-P97, KRX-Zl l, 3-{ [(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin0] - piperidin-l-il} -3-0ksopr0iy0nitril ile bilesim halinde, serbest halde veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuz seklinde, örnegin; mono- sitrat (ayni zamanda CP-690,550 adi verilir) veya WO 04/052359 veya WO 05/066156"da açiklandigi gibi bir bilesik; immünosupressifmonoklonal antikorlar, örnegin; lökosit reseptörlerine monoklonal21antikorlar, mesela; MHC, CDZ, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 veya bunlarin ligantlari; diger immünomodülatör bilesikler, örnegin; CTLA4 (örnegin tahsis edilen ATCC68620) veya bunun bir mutantinin ekstraselüler domeninin en azindan bir kismina örnegin; non-CTLA4 protein sekansina baglanmis CTLA4 veya bunun bir mutantinin en azindan ekstrasel'ûler bir kismina mesela; LEA29Y sahip olan rekombinant baglama moleküli'i; adhezyon molekül inhibitörleri, örnegin; LFA-l antagonistleri, ICAM-l veya -3 antagonistleri, VCAM-4 antagonistleri veya VLA-4 antagonistleri; veya kemoterapötik bir ajan, örnegin; paklitaksel, gemsitabin, cisplatinum, doksorubisin veya 5-flu0r0urasil; veya anti-enfeksiyöz bir ajan tatbik edilebilir. Mevcut açiklamanin bilesigi ile bilesim halinde kullanisli olmaya egilimliimmünomodülatör ilaçlar örnek olarak asagidakileri içine alir:- mediyatörler, örnegin; mTOR aktivitesi inhibitörleri, asagidaki formülün rapamisirii dahil.1HO I. 40 o 3 c iH,co as ve rapamisin türevleri, örnegin asagidakiler dahil2240-O-alkil-rapamisin türevleri, 40-O-hidroksialkil-rapamisingibi, 40-0-(2-hidr0ksi)-etil-rapamisin (everolimus) gibi,32-deokso-rapamisin türevleri ve 32-hidroksi-rapamisiritürevleri, 32-de0ksorapamisin gibi,16-O-ikame edilmis rapamisin türevleri, 16-peiit-2-iniloksi-32- deoksorapamisin, 16-pent-2-iniloksi-32 (S veya R)-dihidro-rapamisin, lÖ-pent-Z-iniloksi-32(S veya R)-dihidro-40-O-(2-hidroksietil)-rapamisin,40 pozisyonunda oksijen grubunda açillenmis rapamisin türevleri, örnegin; 40 pozisyonunda heterosiklil ile ikame edilen 40- [3 -hidroksi-2-(hidroksi-metil)-2-metilpropanuat] -rapamisin (ayni zamanda CCI779 olarak da bilinir) rapamisin türevleri, örnegin; 40-epi-(tetrazolil)-rapamisin (ayni zamanda ABT578 olarak da bilinir),Rapaloglar adi verilenler, örnegin; WO9802441, W00114387 ve WOO364383"te açiklandigi gibi, AP23573 gibi ve TAFA-93 ve biolimus (biolimus A9) adi altinda açiklanan bilesikler gibi.Mevcut tarifte, "tedavi" veya "tedavi etmek" terimleri, hasta olan veya bir hastalik veya tibbi kosuldan muzdarip oldugu teshis konmus olan yani sira hastaliga yakalanma riski olan veya hastaliga yakalandigi süphesi olan hastanin tedavisi de dahil olmak üzere, küratif veya hastaligi modifiye edici tedavinin yani sira hem profilaktik hem de koruyucu tedaviyi ifade etmektedir ve klinik nüksün baskilanmasini içine almaktadir. Açiklamaya uygun olarak basarili bir tedavi ayni zamanda onarilabilir bütün semptomlarin remisyonunu da içine alir fakat onarilamaz semptomlarin hiçbir remisyonunu kapsamaz.Örnegin; Muckle-Wells°in semptomlarinin biri, sensorinöral isitme23kaybi olup, normal olarak onarilamaZ ve bu nedenle, bu semptomun tedavi edilebilmesine iliskin bir beklenti yoktur. Ancak, Muckle- Wells°in deri döküntüsü, kas agrisi, ates, yorgunluk ve konjonktivit gibi diger onarilabilir semptomlari, bulusa uygun sekilde basarili tedavide tamamen ortadan kaybolabilir. Basarili tedavinin diger bir ölçütü, Oto-enflamatuvar Sendromlar örnegin; Mucke-Wells için ilgili biyomark'orlerin azalmasidir, diger bir deyisle, serum amiloid proteini (SAA) ve c-reaktif proteinin (CRP) hastalarda normal araliga yani Lserum basina < 10 mg"a düsüsüdür.Mevcut tarifte, "Mucke-Wells" hastaligi digerleri arasinda (moleküler patoloji) klinik semptomlara göre saptandi, bu semptomlar artritin akut febril enflamatuvar episodlari ve ürtiker, progresif sensorinöral isitme kaybi ve opsiyonel olarak uzun süreli çoklu organ amiloidozudur (olgularin yaklasik %25ii). Moleküler patolojiye, pirin isimli proteini kodlayan 16p13 kromozomu üzerinde bulunan MEFVgenindeki bir veya daha fazla mutasyon neden olur.Yukarida tarif edildigi gibi IL-lß baglama molekülleri, 'Özellikle de Glu 64"ü kapsayan ilmegi içine alan, olgun insan IL-lß"nin anti jenik epitopu için baglanma spesifikligine sahip olan, bulusun birinci ve ikinci yaklasimlarina uygun sekilde IL-l ß baglama molekülleri, bilhassa IL-lß"nin reseptörüne baglanmasini inhibe edebilen antikorlar; ve IL-1ß°ya baglanma için yaklasik olarak 10 nM, l nM, tercihen 100 pM, daha fazla tercih edildigi üzere 50 pM veya daha az KD°ye sahip olan IL-l ß"ya antikorlar, burada açiklamanin Antikorlariolarak ifade edilmektedir.24Açiklamanin halen diger bir uygulamasinda, IL-lbeta bilesiklerininörnegin; Bulusun Antikorlarinin diger kullanimlari su sekildedir:Enflamatuvar Barsak Hastaligi (IBD), Jüvenil artrit, reaktif artrit, ankilozan spondilit, koroner sendrom, arteriyelrestenoz, sistik fibroz, Alzheimer hastaligi, multipl miyeloma, arteriyoskleroz, pulmoner fibroz, Muckle-Wells ve Kronik Obstr'uktif Pulmoner Hastaligin(COPD) önleninesi ve tedavisi.Burada açiklanan bütün endikasyonlar için, bu tarif (açiklamanin endikasyonlari), uygun dozaj elbette ki örnegin, kullanilacak olan özel IL-lbeta Bilesiklerine mesela, açiklamanin Antikoruna, konaga, uygulama yoluna ve tedavi edilmekte olan kosulun tabiatina ve ciddiyetine bagli olarak degisiklik gösterecektir. Ancak, profilaktik kullanimda, tatininkar sonuçlar genellikle Vücut agirliginin her bir kg°i basina yaklasik olarak 0.05 mg ila yaklasik olarak 10 mg, daha çok vücut agirliginin her bir kg"i basina yaklasik olarak 0.1 mg ila yaklasik olarak 5 mg dozajlarda elde edilmek üzere endikedir. Açiklamanin antikoru parenteral olarak, intravenöz yoldan örnegin; antekubital veya diger bir periferal ven içine, intramusküler olarakveya subkütan yoldan uygun sekilde tatbik edilir.Halen diger bir uygulamada, açiklama terapötik kullanimlar için sasirtici dozlama sikliklariyla yani lL-lbeta bilesikleriyle, tercihen IL- lbeta antikorlari, daha fazla tercih edildigi üzere ACZSSS tedavi plani ile ilgilidir (tipik dozda örnegin; hastanin Vücut agirliginin her bir kg°i için yaklasik olarak 0.1 mg ila yaklasik olarak 50 mg, daha fazla tercih edildigi üzere 0.5 mg ila 20 mg arasinda, hatta daha fazla tercihedildigi üzere 1 mg ila 10 mg ACZS 85) her hafta bir kez veya daha az25siklikta, daha fazla tercih edildigi üzere, her 2 haftada bir veya daha az siklikta, daha fazla tercih edildigi üzere her 3 haftada bir veya daha az siklikta, daha da fazla tercih edildigi üzere her ay bir kez veya daha az siklikta, daha fazla tercih edildigi üzere her 2 ayda bir veya daha az siklikta, daha çok tercih edildigi üzere her 3 ayda bir veya daha az siklikta, hatta daha fazla tercih edildigi üzere her 4 ayda bir veya daha az siklikta, daha da fazla tercih edildigi üzere her 5 ayda bir veya daha az siklikta ya da hatta daha fazla tercih edildigi üzere her 6 ayda bir veya daha az siklikta tatbik edilirler. En çok tercih edilen her ay birkezdir.Açiklainanin farmasötik bilesimleri, geleneksel sekilde üretilebilir. Açiklamaya uygun bir bilesim, tercihen liyofilize sekilde temin edilir. Aninda uygulama için, uygun bir sulu tasiyici içinde örnegin; enjeksiyonluk steril su veya tamponlanmis steril fizyolojik tuzlu su içinde çözündürülür. Bolus enjeksiyondan ziyade infûzyon yoluyla uygulama için daha büyük haciinlerde çözeltiye tamainlanmasi istenirse, insan serum albüminini veya hastanin kendi heparinize kanini formülasyon sirasinda tuzlu suya dahil etmek avantajlidir. Bu tip fizyolojik acidan inert proteinin asirisinin varligi, infûzyon çözeltisiyle kullanilan tüpün ve kabin duvarlarina adsorpsiyon yoluyla antikorun kaybini engeller. Eger albümin kullanilirsa, uygunkonsantrasyon tuzlu su çözeltisinin agirliginin %05 ila 4.5 "idir. Bulus ayrica, asagidaki Omeklerde açiklanarak tarif edilmektedir. ÖRNEKLEROrnek 1: ACZ88526AC2885°in yapisi ve yapilmasi, örnegin; WO 02/16436°da tarif edilmektedir. Kisaca, agir ve hafif Zincirli degisken domenlerin amino ucu sekanslari ve bunlara karsilik gelen DNA sekanslari, CDRleri Egik Yaziyla ve Alti ggizili sekilde gösterildigi, asagidaki SEK.KIM.NO:1 ve SEK.KIM.NO:2"de verilmektedir.ACZ885 Agir Zincirli degisken bölge SEK.KIM.NO:1" i ÄIIÇI *'?iu'uîguzlî I IiI'T.';A:..\Ir-S 'wL F G 2 s i 5 L 5 . ;i 1'1'22m1'i':.".':_.t-i:" ;Prim ri,i';i':.="lHAMITHJHI i'.:ji"A:'.f.;g'!<'ÇA `F' T -' : 'i' r' :- i _H N 'a' Il Ü 3. F - 4'. ;125: TL'U.' I ;GLS '.".' î 1.; JTI CU 'ZiU'i'ITJt I'I TI; ':1 .'i Tüh? I: lifi Lil!` i".i'tT'I 'I !1 ?ACT I' '7 CCli ' .A S .' A' I '_ ' 'i _'.I i" ;1 'r 5› ,R - 2-. '. ZAîfLTîTCüLG&ÇACRßTTCîRAJüA:LCSCTZTAT:Ti 7 i " ' : 3 3 3 H L 7 L v 4; I.'A›»ltt-Aßii_'hi5l_^l î'.`:ghi3525î."1"5r'i$'_«âJJ.- 'i;:w;:-^_'1'i'_."r`_;'rp HA i"rs'i'szj;0,595,51'::1 r'_›,;:.^_. ;I M Il IT. 1. 5. P.. 1-; I. I L 3: x` 'i' '.'. â" F. _r_. _1. R. '_ f› 'A"T-'14'Iiw'i' .' "' 'Il ..K."'A.`I°:-i .ijij ' 'ß/.i'ligtvii' 'c i"TiNi `. I'i 'Ai`i 1.3': `T"'I"`I'i' 1" F l" 'i !3 C. ' f. I` 1. `i' 1 'G 5 f. . 1 E ACZ885 Hafif Zincirli degisken bölge SEK.KIM.NO:2'ICIL'LL; - 1Ã77Ü7':Ü'.`lîi'~i|r 'I FA &IHH ":Iý !A'Psîif-,L'Tl-flî rilýi.' I I I 7 :14. AIT *IIJ- "R I RGÂÄÄISYÜIÃI 'I :1.[171 » L 1 g : F D 2 9 3 4 r F y a 5 2 T 1 - :1strinuretüt:a:7cncas:srresras:astrratetrssrart 1 r n i w w - i -' e r _5 ü v-'_' '43_ 'ihÄ 'IÜ/G U."- I' _I- .' Z' 1; - t. 1 JAG. T-.î'liîu !Jakuîi'u r;i'_'1i_›,i._':ij."ar_i'.x\i' '..`. !'T'TT'CAI.P.'::_'1'T:_' : Çag, 2 '. S- ? _^'_^i_:^.?: :29,51: ç 5 E 3 i. 1` i m: 3;_ß 3 Ç _5 r s i 4 a r TI'IILC'IECCLC'X!DCI/Il:'Il-.Iy.I›`~i›,liL'.ÄTT'I*IJCII: IT :Ik: `jel ' Mil k:: 'VTÄIZAHÜZI i". ' 1› ç c 1 L 2 L r .i i* i' i .' ; n 2 L :'3:'171'6-_7'7K Ft: S* .- I'PI T,".C'IIS I L'i`. I'L'ÃIJ'BG l'Ä-:TÄGTTTAIS-'SATTL'Ä '.'I'}'l '_' Sli'lSî-."."i$1:'55 [i D. I'. 54 'i 'r I` 'i_ "1 ."i 5.' 3_ 1. _F I` I` F' .' ' "i'. I; -. P.".ai'L-Yulîiî i" l (Ai-`Ji , l i'. .' I ?I `i` [- I !'IOrnek 2: ACZ885°in Bivokimvasal ve Bivoloiik VerileriMonoklonal antikor ACZ 885"in interlökin-l ß"nin aktivitesini in vitro olarak nötralize ettigi bulunmustur. Monoklonal antikor, yüzey plazmon rezonans analiziyle, rekombinant insan lL-l ß"ya baglanmasiaçisindan ayrica karakterize edilir. Nötralizasyon yolu, çözünür IL-lß 27reseptörleriyle yarismali baglanma çalismalari yoluyla degerlendirilir. Rekombinant ve dogal olarak meydana gelen IL-lß"ya karsi antikor ACZ885"in biyolojik aktivitesi, lL-lß yoluyla stiinülasyona cevapveren primer insan hücresinde tayin edilir. Ayrisma dengesi sabitinin saptanmasiRekombinant insan IL-lbeta°nin AC2885"e baglanmasi için birlesme ve ayrisma hizi sabitleri, yüzey plazinon rezonans analiziyle saptanir. ACZS85 immobilize edilir ve 1 ila 4 nM konsantrasyon araligindaki rekombinant IL-lbeta baglanmasi, yüzey plazmon rezonansiyla ölçülür. Seçilen format tek degerli bir etkilesimi temsil eder ve bu nedenle, IL-lbetalnin AC2885"E baglanma olgusunun l:l stoikometrede islemesine izin verir. Veri analizi BIAevaluationyaziliini kullanilarak gerçeklestirilir. kaçma Kkupama KD [105/Ms] [10%] [MM]ACZB85 1î.0 +2- 023 33 +1- 0 27 30.5 +/- 2.6 n=22Sonuç: ACZ885 rekombinant insan IL-lbetasya çok yüksekaffiniteyle baglanir.Örnek 3: ACZ885 ile klinik arastirma Bir IL-lbeta Bilesiginin Örnegin; AC2885'in uygunlugunu degerlendirmek amaciyla, NALP3 mutasyonlariyla karakterize olan, MW sendromu olan hastalarda klinik etkinligi, güvenirligi, farmakokinetikleri ve farmakodinamikleri degerlendirmek üzere, ACZSSS'in (insan anti-IL-lbeta monoklonal antikoru) açik etiketli,tek merkezli doz titrasyon arastirmasi gerçeklestirilir.28Hastalar ACZ885°in tek doz intüzyonuyla (10 ing/kg iv.) muamele edilir. Klinik cevap semptomlarin iyilesmesi (örnegim deri döküntüsü, kas agrisi, ates, yorgunluk) ve akut faz proteinlerin, serum amiloid proteininin (SAA) ve c-reaktif proteinin (CRP) düsmesiyle ölçülür. Ilaveten, tedaviye cevap periferal kan hücrelerinden elde edilen mRNA°nin analiziyle degerlendirilir. Ikinci tedavi (lmg/kg i.v.) klinik seinptomlarin yeniden görünmesinden sonra verilir. Sonuçlar: Hastalarda semptomlarin (ates, deri döküntüsü, konjonktivit) 3 gün içinde klinik remisyonu ve CRP ve SAA"nin normal araliga düsmesi (< 10 mg/L), Birinci infüzyonla semptomlarin klinik reinisyonu en az 134 gün sürer, tipik bir sekilde 160 ve 200 gün arasindadir. Daha düsük dozla ikinci tedavinin üzerine, hastalar semptomlarin iyilesinesiyle ve akut faz proteinlerin normalizasyoiiuyla cevapvermektedir.Periferal kan hücrelerinden elde edilen mRNA'nin analizi, ACZ885 ile tedavi üzerine 24 saat içinde IL-lb ve IL-lb-indüklenmis genlerin transkripsiyonunun asagi dogru düzenlenmesini ortaya koymaktadir. Bu, AC2885°in bu hastalarda IL-lbsnin kendi kendine uzu süreli asiri üretimine yol açan pozitif feedback ilmegini in Vivo olarak durdurabildigini 'öne sürmektedir. Bu iddia ayni zamanda bu hastalarda ACZSSS ile tedavi üzerine lL-lb"nin üretiminin blokajini ortaya koyan, AC2885"in PK/PD etkilerinin baslangiç karakterizasyonuyla da desteklenmektedir. AC2885"in bu 'özel yetenegi, uzun süren klinik etkisine da katkida bulunabilir (nedeniolabilir). 29TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engelleneinemektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:. wo 9501997 A [0002] . EP 0438474 B1 [0019] - wo 0216436 A [0002] [0020] - EP 0463151 B] [0019] id="p-32" [0032] [0037] [0054] . WO 0238561 A [0045] - EP 0546073 B1 [0019] . WO 0382859 A [0045] . US 5545806 A [0019] . wo 04052359 A [0045] - us 5569825 A [0019] . wo 05066156 A [0045] - US 5625126 A [0019] . wo 9802441 A [0045] . US 5633425 A [0019] . WO 0114387 A [0045] . us 5661016 A [0019] . wo 0364383 A [0045]° US 5770429 A [0019]Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür:° MEDLEJ-HASHIM et al. Sante, October 2004, vol. 14 (4), 261-266 [0004] TR TR TR TR TR TR TR TR TR