BRPI0618319A2 - compostos e composições como moduladores de ppar - Google Patents

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Robert Epple
Yongping Xie
Xing Wang
Ross Russo
Christopher Cow
Mihai Azimioara
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Irm Llc
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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIçõES COMO MODULADORES DE PPAR. A presente invenção refere-se a compostos, composições farmacóuticas que compreendem tais compostos e métodos de uso desses compostos no tratamento ou na prevenção de doenças ou distúrbios associados à atividade das famílias do Receptor Ativado pelo Proliferador de Peroxissoma (PPAR).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS E COMPOSIÇÕES COMO MODULADORES DE PPAR".
REFERÊNCIA CRUZADA PARA OS PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisória U.S. Número 60/734.592, depositado em 7 denovembro de 2005. A descrição completa deste pedido está incorporada aopresente por referência em sua inteireza para todos os fins.
Antecedentes da InvençãoCampo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos, composições far-macêuticas compreendendo tais compostos e métodos de usar tais compos-tos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associado à atividade dasfamílias do Receptor Proliferador de Peroxissoma Ativado (PPAR).
Antecedentes
Os Receptores Proliferadores de Peroxissoma Ativados (PPARs)são membros da super família de hormônio nuclear, que são fatores detranscrição ativados por Iigante que regulam a expressão do gene. CertosPPARs são associados a um número dè estados doentios incluindo dislipi-demia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogênese, hiper- trigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vascula-res, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite,câncer, mal de Alzheimer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúr-bios oftálmicos, IBDs (doença de intestino irritável), colite ulcerativa e doen-ça de Crohn. Por conseguinte, as moléculas que modulam a atividade de PPARs são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de tais doenças.
Sumário da Invenção
Em um aspecto, a presente invenção provê compostos de Fórmula
I:<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
n é selecionado de 0,1, 2 e 3;
W é selecionado de N e CH;
Y é selecionado de O, S, (CH2)1-2 e CR4aR4b; em que R4a e R4bsão independentemente selecionados de hidrogênio e C1-6alquila;
Z é selecionado de S e O;
R1 é selecionado de -XiCR5R^CO2Ry, -X1SCR5R6X2CO2R7 e-X1OCR5R6X2CO2R7; em que Xi e X2 são independentemente selecionadosde uma ligação e C1-4alquileno; e R5 e R6 são independentemente selecio-nados de hidrogênio, C1-4alquila e C1-4alcóxi; ou R5 e R6 junto com o átomode carbono ao qual R5 e R6 são ligados formam C3-12Cicloalquila; e R7 é se-lecionado de hidrogênio e C1-6alquila; cada
R2 é independentemente selecionado de halo, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio e C3-i2cicloalquila;
R3 é C1-8alquila;
R4 é selecionado de C1-4alquila, halo, C1-4alquila halo-substituída e C1-4alcóxi halo-substituído; e os derivados de N-óxido, deriva-dos de pró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura deisômeros do mesmo; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (porexemplo, hidratos) de tais compostos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção provê uma com-posição farmacêutica que contém um composto da Fórmula I ou um deriva-do de N-óxido, isômeros individuais e mistura dos isômeros do mesmo; ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e mistura com um ou maisexcipientes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção provê um métodode tratar uma doença em um animal, em que a modulação de atividadePPAR pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia dasdoenças, método este que compreende administrar a um animal uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um deriva-do de N-óxido, isômeros individuais e mistura dos isômeros do mesmo, ouum sal farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Em um quarto aspecto, a presente invenção provê o uso de umcomposto da Fórmula I na fabricação de um medicamento para tratar umadoença em um animal, em que atividade PPAR contribui para a patologiae/ou sintomatologia da doença.
Em um quinto aspecto, a presente invenção provê um processopara preparar compostos da Fórmula I e os derivados de N-óxido, derivadosde pró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura dosisômeros do mesmo, e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Descrição Detalhada da Invenção
Definições
"Alquila", como um grupo e como um elemento estrutural de ou-tros grupos, por exemplo, alquila halo-substituída e alcóxi, pode ser de ca-deia linear ou ramificada. C1-6alcóxi inclui metóxi, etóxi, e similares. Alquilahalo-substituída inclui trifluorometilal, pentafluoroetila, e similares.
"Arila" significa um conjunto de anel aromático monocíclico oubicíclico fundido contendo de seis a dez átomos de carbono no anel. Porexemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferencialmente fenila. "Arileno"significa um radical divalente derivado de um grupo arila. "Heteroarila" é co-mo definido para arila onde um ou mais membros do anel são um heteroá-tomo, Por exemplo, heteroarila inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila,quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol,imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tria-zolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc. "C6-ioarilCo-4alquila" significa uma arilacomo descrito acima conectada através de um grupamento de alquileno. Porexemplo, C6-ioarilC0-4alquila inclui fenetila, benzila, etc.
"Cicloalquila" significa um conjunto de anel saturado ou parcial-mente não-saturado, monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico em pontecontendo o número de átomos do anel indicados. Por exemplo, C3-iocicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, etc. "He-terocicloalquila" significa cicloalquila, como definido neste relatório descritivo,contanto que um ou mais dos carbonos de anel indicados sejam substituídospor uma porção selecionada de -O-, -N=, -NR-, -C(O) -, -S-, -S(O) - ou-S(O)2-, em que R é hidrogênio, C1-4alquila ou um grupo de proteção de ni-trogênio. Por exemplo, C3-8heterocicloalquila, como usada neste relatóriodescritivo para descrever os compostos da invenção, inclui morfolino, pirroli-dinila, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ila, etc.
"Halogênio" (ou halo) preferencialmente representa cloro ouflúor, mas também pode ser bromo ou iodo.
"Tratar", "tratando" e "tratamento" refere-se a um método paraaliviar ou diminuir uma doença e/ou seus sintomas presentes.
Descrição das Modalidades Preferidas
A presente invenção provê compostos, composições e métodospara o tratamento de doenças em que a modulação da atividade de um oumais PPARs pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatolo-gia das doenças, método este que compreende administrar ao animal umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I.
Em uma modalidade, com referência aos compostos da FórmulaI:
N é selecionado de O, 1 e 2;
W é selecionado de N e CH;
Y é selecionado de O, S e CH2;
Z é selecionado de S e O;
R1 é selecionado de -X1CR5R6X2C02H, -X1OCR5R6X2CO2H e-Xi0CR5R6X2C02H; em que X1 e X2 são independentemente selecionadosde uma ligação e C1-4alquileno; e R5 e R6 são independentemente selecio-nados de hidrogênio, C1.4alquila e C1-4alcóxi; ou R5 e R6 juntos com o átomode carbono ao qual R5 e R6 são ligados formam C3.12cicloalquila; e cada
R2 é independentemente selecionado de halo, C1-4alcóxi,C1-4alquila e C3-12cicl0alquila;
R3 é selecionado de C1-8alquila; e
R4 é C1-4alcóxi halo-substituído.
Em outra modalidade, Y é selecionado de O e S; e R1 é selecio-nado de -CH2CR5R6CO2H, -OCR5R6CO2H1 -SCR5R6CO2H, -CR5R6CH2CO2H e-CR5R6CO2H; em que R5 e R6 são independentemente selecionados de hi-drogênio, metila, metóxi e etóxi; ou R5 e R6 juntos com d átomo de carbonoao qual R5 e R6 são ligados formam ciclopentila.
Em outra modalidade, cada R2 é independentemente seleciona-do de metila e ciclopropila; e R3 é selecionado de metila e isopropila.
Compostos preferidos da invenção são selecionados de: ácido2-etóxi-3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-propiônico; ácido 2-etóxi-3-{3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-feni}-propiônico; ácido {4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2-metil-fenóxij-acético; ácido 3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2-metil-fenila}-propiônico; ácido 3-{2-ciclopropil-5-[4-(2-isopropóxi-pirímidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fe)-oxazol-2-ilmetoxi]-fenil}-propiônico; ácido 3-{5-ciclopropil-4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-tri-fluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico; ácido 3-{2-cicloprópil-3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-ox2-ilmetóxi]-fenil}-propiônico; ácido 2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-3-metil-fenoxil}-2-metil-propiônico;ácido 3-{4-[4-(2-lsopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-2-metil-propiônico; ácido 3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-butírico; ácido 2-{4-[4-(2-lsopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2-metil·fenoxil}-2-metil-propiônico; ácido {4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2,3-dimetil-fenoxil}-acético; ácido 2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetilsulfa-nil]-2,5-dimetil-fenoxil}-2-metil-propiônico; ácido 2-{4-[4-(2-lsopropóxi-pirimi-din-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2,3-dimetil-fenoxil}-2-metil-propiônico; ácido 2-etóxi-3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico; ácido 2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2,5-dimetil-fenoxil)-2-metil-propiônico; ácido 2-etóxi-3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimi-din-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2,5-dimetil-fenil}-nico; ácido {2-ciclopropil-5-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-acético; ácido {3-Ciclopropil-5-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-acético; ácido{4-ciclopropil-3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxa-zol-2-ilmetóxi]-fenil}-acético; ácido {2-ciclopropil-3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-acético; ácido {3-ciclo-propil-4-[4-(2-isopropóxi^irimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenoxil}-acético; ácido {5-ciclopropil-4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2-metil-fenoxil}-acético; ácido {3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-fenil)-acético; ácido 3-{3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-iimetóxi]-fenil}-propiônico; ácido 2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimi-din-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenoxil}-propiônico; ácido2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilme-tóxi]-fenoxil}-2-metil-propiônico; ácido 2-{3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-2-metil-propiônico; ácido 2-{3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-fenoxil}-2-metil-propiônico; ácido 1-{3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-iimetóxi]-fenil}-ciclopentanocarboxílico; ácido 3-{4-[4-(2-lsopropóxi^irimidin-5-il)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2,5-dimetil-fenil}-2-metil-propiônico; ácido {4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2,5-dimetil-fenoxil}-acético ácido{4-[4-(2-lsopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetifanil]-2,5-dimetil-fenoxii}-acético; ácido 3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2,5-dimetil-fenil}-2,2-dimetinico; e ácido 2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-iimetóxi]-2,5-dimeti-fenilsulfanil}-2-metil-propiônico.Compostos preferidos adicionais da Fórmula I são detalhadosnos Exemplos e tabela, infra.
Farmacologia e Utilidade
Compostos da invenção modulam a atividade de PPARs e, co-mo tal, são úteis para tratar doenças ou distúrbios em que PPARs contribuipara a patologia e/ou sintomatologia da doença. Esta invenção também pro-vê compostos desta invenção para uso na preparação de medicamentospara o tratamento de doenças ou distúrbios em que PPARs contribui para apatologia e/ou sintomatologia da doença.
Tais compostos podem, portanto, ser empregados para o trata-mento de profilaxia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateros-clerose, hipertrigliceridemia, falha cardíaca, hipercolesteremia, infarto do mi-ocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesi-dade, caquexia, síndrome destruidora de HIV, inflamação, artrite, câncer,mal de Alzheimer, anorexia, anorexia nervosa, bulimia, distúrbios da pele,doenças respiratórias, distúrbios ofttálmicos, IBDs (síndrome do intestinoirritável), colite ulcerativa e doença de Crohn. Preferencialmente, para o tra-tamento de profilaxia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateros-clerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, doenças cardiovasculares, hiper-tensão, obesidade, inflamação, câncer, distúrbios da pele, IBDs (síndromedo intestino irritável), colite ulcerativa e doença de Crohn.
Compostos da invenção também podem ser empregados paratratar enfermidade crítica de longa duração, aumentar massa muscular e/ouforça muscular, aumentar massa corporal magra, manter força e funçãomuscular na terceira idade, aperfeiçoar a resistência do músculo e função domúsculo, e reverter ou prevenir fragilidade na terceira idade.
Ainda, os compostos da presente invenção podem ser emprega-dos em mamíferos como agentes hipoglicêmicos para o tratamento e pre-venção de condições em que tolerância à glicose prejudicada, hiperglicemiae resistência à insulina são implicados, tais como diabetes tipo 1 e tipo 2,Metabolismo de Glicose Aumentado (IGM), Tolerância à Glicose Diminuída(IGT), Intolerância à Glicose em Jejum (IFG), e Síndrome X. Preferencial-mente, diabetes tipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Aumentado (IGM),Tolerância à Glicose Diminuída (IGT), Intolerância à Glicose em Jejum (IFG).
De acordo com o exposto anteriormente, a presente invençãotambém provê um método para prevenir ou tratar qualquer um das doençasou distúrbios descritos acima em um sujeito em necessidade de tal tratamen-to, método este que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidadeterapeuticamente eficaz (Ver, "Administração and Composição farmacêuti-cas", infra) de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo. Para qualquer dos usos acima, a dosagem requerida irávariar dependendo do modo de administração, a condição particular a sertratada e o efeito desejado. A presente invenção também refere-se a: i) umcomposto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmopara uso como um medicamento; e ii) o uso de um composto da invenção ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um me-dicamento para prevenir ou tratar qualquer uma das doenças ou distúrbiosdescritos acima.
Administração e Composições farmacêuticas
Em geral, compostos da invenção serão administrados em quan-tidades terapeuticamente eficazes através de qualquer um dos modos usu-ais e aceitáveis conhecidos na técnica, separadamente ou em combinaçãocom um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamenteeficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, a ida-de e saúde relacionada ao sujeito, a potência do composto usado e outrosfatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados para serem obtidossistematicamente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5mg/kg por pe-so corporal. Como indicado, a dosagem diária no mamífero grande, por e-xemplo, seres humanos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses individuais atéquatro vezes por dia ou em forma atrasada. Formas de dosagem única ade-quadas para administração oral compreendem cerca de 1 a 50mg de ingre-diente ativo.
Compostos da invenção podem ser administrados como compo-sições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particular enteral-mente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteral-mente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou suspensões, topi-camente, por exemplo, na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ouem uma forma nasal ou supositório. Composições farmacêuticas, compre-endendo um composto da presente invenção na forma livre ou em uma for-ma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos umveículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, podem ser fabricadas emuma maneira convencional através de métodos de mistura, granulação ourevestimento. Por exemplo, composições orais podem ser comprimidos oucápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com a) diluen-tes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ouglicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal demagnésio e cálcio e/ou polietilenoflicol; para comprimidos também c) agluti-nantes, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gela-tina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpi-rolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácidoalgínico, ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorven-tes, colorantes, aromatizantes e adoçantes. Composições injetáveis podemser soluções isotônicas aquosas, e supositórios podem ser preparados deemulsões ou suspensões graxas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de preservação, estabilizantes,umectantes e emulsificantes, promotores de solução, sais para regular apressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas também podem conteroutras substâncias terapeuticamente valiosas. Formulações adequadas paraaplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um compostoda presente invenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventesabsorventes farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem atra-vés da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estãona forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reci-piente contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmenteuma barreira de controle de taxa para distribuir o composto à pele do hospe-deiro em uma taxa controlada e predeterminada sobre um período de tempoprolongado, e pretende prender o dispositivo à pele. Formulações transdér-micas de matriz também podem ser usadas. Formulações adequadas paraaplicação tópica, por exemplo, na pele e olhos, são soluções preferencial- mente aquosas, pomadas, cremes ou géis bem-conhecidos na técnica. Taiscontêm solubilizantes, estabilizantes, agentes para aperfeiçoar a tonicidade,tampões e conservantes.
Esta invenção também refere-se a uma composição farmacêuti-ca compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos- to como descrito aqui em combinação com um ou mais veículos farmaceuti-camente aceitáveis.
Compostos da invenção podem ser administrados em quantida-des terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentesterapêuticos (combinações farmacêuticas).
Assim, a presente invenção também refere-se a combinaçõesfarmacêuticas, tais como uma preparação combinada ou composição farma-cêutica (combinação fixa), compreendendo: 1) um composto da invençãocomo definido acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e 2)pelo menos um ingrediente ativo selecionado de:
a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insuli-na e miméticos; secretagogos de insulina tais como sulfoniluréias, por e-xemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; Iigantes de receptor de sulfoniluréiainsulinotrópica tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglinida;sensibilizador de insulina tal como inibidores de proteína tirosina fosfatase- 1B tal como PTP-112; inibidores GSK3 (glicogênio sintase quinase-3) taiscomo SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445;Iigantes de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de co-transportador de glicose dependente de sódio tais como T-1095; inibidoresde glicogênio fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas tais como met- formina; inibidores de alfa-glicosidade tais como acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 tipo glucagon), análogos GLP-1 tais como Exendina-4 e miméticos GLP-1;inibidores DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tais como DPP728, LAF237 (vilda-gliptina - Exemplo 1 de WO 00/34241), MK-0431, saxagliptina, GSK23A ; einfrator AGE; um derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona,rosiglitazona, ou ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico descrito no pe-dido de patente WO 03/043985, como composto 19 do Exemplo 4, um ago-nista PPAR□ tipo não-glitazona, por exemplo, GI-262570;
b) agentes hipolipidêmicos tais como inibidores reductase decoenzima de 3-hidróxi-3-metil-glutarila A (HMG-CoA)1 por exemplo, Iovasta-tina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina,velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastati-na; inibidores de sintase escaleno; ligantes de FXR (farnesoid receptor X) eLXR (receptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspiri-na;
c) um agente antiobesidade ou agente regulador de apetite talcomo fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenflu-ramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol,fentermina, fendimetrazina, dietilpropion, fluoxetina, bupropion, topiramato,dietilpropion, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina,pseudoefedrina ou antagonistas de receptor canabinóide;
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alçatais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como de-rivados de tiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores de enzima de con-versão de angiotensina (ACE) tais como benazeprila, captoprila, enalaprila,fosinoprila, lisinoprila, moexiprila, perinodoprila, quinaprila, ramipril e trando-laprila; inibidores da bomba de membrane de Na-K-ATPase tais como digo-xina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP) por exemplo, tiorfan, terteo-tiorfan, SQ29072; inibidores de ECE por exemplo, SLV306; inibidores deACE/NEP tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotrila; antagonistas deangiotensina II tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, tel-misartan e valsartan, em particular valsartan; inibidores de renina tais comoaliskiren, terlakiren, ditekiren, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores dereceptor D-adrenérgico tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol,metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos taiscomo digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio taiscomo amlodipina, bepridila, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina,nifedipina, nisoldipina e verapamila; anatgonistas de receptor de aldostero-na; e inibidores de sintase aldosterona;
e) um HDL aumentando composto;
f) Modulador de absorção de colesterol tal como Zetia® e KT6-971;
g) análogos de Apo-Al e miméticos;
h) inibidores de-trombina tais como Ximelagatran;
i) inibidores de aldosterona tais como anastrazol, fadrazol, eple-renona;
j) inibidores de agregação de plaquetas tais como aspirina, bis-sulfato de clopidogrel;
k) estrogênio, testosterona, um modulador receptor de estrogê-nio seletivo, um modulador receptor de androgênio seletivo;
l) um agente quimioterápico tal como inibidores de aromatase,por exemplo, femara, antiestrogênios, inibidores de topoisomerase I, inibido-res de topoisomerase II, agentes ativos de microtubos, agentes de alquila-ção, antimetabólitos antineoplásticos, compostos de platina, compostos re-duzindo a atividade de proteína quinase tais como um inibidor de tirosinaquinase receptor PDGF preferencialmente Imatinib ({N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina })descrito no Pedido de Patente Européia EP-A-0 564 409 como exemplo 21ou 4-Metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida descrita no pedido de patente WO 04/005281como exemplo 92; e
m) um agente interagindo com um receptor 5-HT3 e/ou um agen-te interagindo com um receptor 5-HT4 tal como tegaserod descrito na paten-te US N° 5510353 como exemplo 13, hidrogênio maleato de tegaserod, ci-saprida, cilansetron;
ou, em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e opcio-nalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
Parceiros de combinação mais preferidos são tegaserod, imati-nib, vildagliptina, metformina, um derivado de tiazolidona (glitazona) tal comopioglitazona, rosiglitazona, ou ácido f/?>1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indolei-2-carboxílico, umligante de receptor sulfoniluréia, aliskiren, valsartan, orlistat ou uma estatinatal como pitavastatina, sinvastatina, fluvastatina ou pravastatina.
Preferencialmente, as combinações farmacêuticas contêm umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como de-finido acima, em uma combinação com uma quantidade terapeuticamenteeficaz de outro agente terapêutico como descrito acima, por exemplo, cadaem uma dose terapêutica eficaz como relatada na técnica. Parceiros decombinação (1) e (2) podem ser administrados juntos, um após o outro ouseparadamente em uma forma de dosagem única combinada ou em duasformas de dosagem única separadas. A forma de dosagem única tambémpode ser uma combinação fixa.
A estrutura dos agentes ativos identificados por marcas ou no-mes genéricos pode ser tirada da edição atual do compêndio padrão "TheMerck Index" ou da Physician's Desk Reference ou de bases de dados, porexemplo, Patentes Internationais (por exemplo, IMS World Publications) ouDrogas Atuais. O conteúdo correspondente do mesmo é aqui incorporadopor referência. Qualquer pessoa versada na técnica é completamente capa-citada para identificar os agentes ativos e, com base nestas referências, damesma forma capacitada para fabricar e testar as indicações e propriedadesfarmacêuticas em modelos de teste padrão, ambos in vitro e in vivo.
Em um outro aspecto preferido, a invenção refere-se a umacomposição farmacêutica (combinação fixa) compreendendo uma quantida-de terapeuticamente eficaz de um composto como descrito aqui em combi-nação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um in-grediente ativo selecionado do grupo descrito acima a) a m), ou, em cadacaso um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma composição ou combinação farmacêutica como descritaaqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dislipide-mia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceridemia,falha cardíaca, infarto do miocárido, doenças vasculares, doenças cardio-vasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, câncer, mal de Al-zheimer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, do-enças do intestino inflamatório, IBDs (síndrome do intestino irritável), coliteulcerativa, doença de Crohn, condições em que tolerância à glicose aumen-tada, hiperglicemia e resistência à insulina estão envolvidas, tais como dia-betes tipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Aumentado (IGM), Tolerância àGlicose Diminuída (IGT)j Intolerância à Glicose em Jejum (IFG), e Síndrome X.
Tais agentes terapêuticos incluem estrogênio, testosterona, ummodulador receptor de estrogênio seletivo, um modulador receptor de an-drogênio seletivo, insulina, derivados de insulina e miméticos; secretagogosde insulina tais como as sulfoniluréias, por exemplo, Glipizida e Amarila; Ii-gantes de receptor de sulfoniluréias insulinotrópicas, tais como meglitinidas,por exemplo, nateglinida e repaglinida; sensibilizadores de insulina, tais co-mo inibidores de proteína quinase fosfatase-1B (PTP-1B), inibidores deGSK3 (glicogênio sintase quinase-3) ou ligantes RXR; biguanidas, tais comometformina; inibidores de alfa-glicosidase, tais como acarbose; GLP-1 (pep-tídeo-1 tipo glucagon), análogos GLP-1, tais como Exendina-4, e miméticosGLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV), por exemplo, isoleuci-na-tiazolidida; DPP728 e LAF237, agentes hipolipidêmicos, tais como inibi-dores reductase de 3-hidróxi-3-metil-glutarila coenzima A (HMG-CoA), porexemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina,mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvasta-tina, fluindostatina e rivastatina, inibidores de esqualeno sintase ou FXR (re-ceptor X fígado) e ligantes de LXR (receptor X farnesóide), colestiramina,fibratos, ácido nicotínico e aspirina. Um composto da presente invenção po-de ser administrado simultaneamente, antes ou depois do ingrediente ativo,separadamente pela mesma via de administração ou diferente ou junto namesma formulação farmacêutica.A invenção também provê para combinações farmacêuticas, porexemplo, um kit compreendendo: a) um primeiro agente ativo que é umcomposto da invenção como descrito aqui, em forma livre ou em forma desal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kit pode compreender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilar como utilizados aqui pretendem abranger administração dos agentesterapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendem incluir regimesde tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. O termo "combina-ção farmacêutica", como usado aqui, significa um produto que resulta damistura ou combinação de mais de um ingrediente-ativo e inclui tanto combi-nações fixas quanto não-fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinaçãofixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, composto da Fórmula I e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamentena forma de uma entidade única ou dosagem. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto daFórmula I e um co-agente, são ambos administrados a um paciente comoentidades separadas, simultaneamente, concorrentemente ou seqüencial- mente sem limites de tempo específicos, em que tal administração provêníveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente.O último também se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administra-ção de 3 ou mais ingredientes ativos.Processos para Fabricação dos Compostos da Invenção
A presente invenção também inclui processos para a preparaçãodos compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessárioproteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imi-no, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar suaparticipação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática-padrão, por exemplo, vide T.W.Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", JohnWiley and Sons, 1991,Compostos da Fórmula I, em que R4 é cíclico (por exemplo, ci-cloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila), podem ser preparados pe-los procedimentos como no esquema de reação I:
Esquema de Reações 1
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que n, R1, R2, R3, R4, V, Z e W são como definidos para Fórmula I nosumário da invenção. Q é um halogênio, preferencialmente Cl ou Br; e R30 éindependentemente selecionado de hidrogênio, C1-6alquila ou s radicais R30podem ser ciclizados. Compostos da Fórmula I são preparados pela reaçãode um composto da Fórmula 2 com um composto da Fórmula 3 na presençade um catalisador adequado (por exemplo, Pd(Ph3)4, ou similar), uma baseadequada (por exemplo, Na2C03, ou similar) e um solvente adequado (porexemplo, água, etanol, DME ou similar). A reação é realizada na faixa detemperatura de cerca de 120 a cerca de 200°C (microondas) e leva até cer-ca de 20 minutes para finalizar.
Compostos da Fórmula I, em que R1 é definido por
-X1CR5R6XaCO2R7 (mostrado abaixo), -X1SCR5R6X2CO2R? e-X1OCR5R6X2CO2R7, em que R7 é um grupo alquila, por exemplo, metilapara um composto da fórmula 6 convertendo a hidrogênio na fórmula I, po-dem ser preparados pelos procedimentos como no esquema de reação 2:Esquema de Reações 2
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que n, R1l R2, R3, R4, R5, Re, R7, Χι, X2, Υ, Z e W são como definidospara Fórmula I. Compostos da Fórmula I são preparados pela reação de umcomposto da Fórmula 4 na presença de uma base adequada (por exemplo,hidróxido de lítio, ou similar) e um solvente adequado (por exemplo, THF1água ou similar). A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de°C a cerca de 50°C e leva até cerca de 30 horas para finalizar.
Compostos da formula I podem ser preparados pelos procedimentos como no esquema de reacao 3:
Esquema de Reacoes 3
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que n, R1, R2, R3, R4, Υ, Z e W são como definidos para Fórmula I nosumário da invenção. Compostos da Fórmula I são preparados pela reaçãode um composto da Fórmula 7 com um composto da Fórmula 8 opcional-mente na presença de um solvente (por exemplo, etanol, ou similar). A rea-ção é realizada na faixa de temperatura de cerca de 10 a cerca de 200°C eleva até cerca de 30 horas para finalizar.Compostos da Fórmula (2), onde Y é S ou O, podem ser prepa-rados pelos procedimentos como no esquema de reação 4:
Esquema de Reações 4
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que n, R1, R2, R3, R4, Υ, Z e W são como definidos para Fórmula I nosumário da invenção; Y é S ou O; u Q é um grupo halo, preferencialmente Brou Cl. Compostos da Fórmula I são preparados pela reação de um compostoda Fórmula 10 com um composto da Fórmula 11 na presença de um solven-te adequado (por exemplo, cianometila, etanol ou similar). A reação é reali-zada na faixa de temperatura de cerca de 10 a cerca de 80°C e leva até cer-ca de 24 horas para finalizar.
Compostos da Fórmula (2), em que Y é S ou O, podem ser pre-parados pelos procedimentos como no esquema de reação 5:
Esquema de Reações 5
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que n, R1, R2, R3, R4, VlZeW são como definidos para Fórmula I nosumário da invenção. Compostos da Fórmula I são preparados pela reaçãode composto da Fórmula 14 com um composto da Fórmula 11 na presençade um solvente adequado (por exemplo, DCM, THF ou similar) e um reagen-te de ativação adequado (por exemplo, trifenilfosfina, dietilazodicarboxilatoou similar). A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de 0 acerca de 50°C e leva até cerca de 24 horas para finalizar.
Condições de reação detalhadas são descritas nos exemplos,infra.Processos Adicionais para Fabricação dos Compostos da Invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável pela reação de uma forma debase livre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceutica-mente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceutica-mente aceitáveis de um composto da invenção pode ser preparado pela rea-ção de uma forma de ácido livre do composto com uma base orgânica ouinorgânica farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de saldos compostos da invenção podem ser preparadas usando sais dos materi-ais de partida ou intermediários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven-ção podem ser preparadas do sal de adição de base correspondente ou for-ma de sal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um compostoda invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido àbase livre correspondente pelo tratamento com uma base adequada (porexemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similar). Umcomposto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode serconvertido no ácido livre correspondente pelo tratamento com um ácido ade-quado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
Compostos da invenção, na forma não-oxidada, podem ser pre-parados de N-óxidos de compostos da invenção pelo tratamento com umagente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina,boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ousimilar) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrila,etanol, dioxano aquoso, ou similar) de 0 a 80°C.
Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podem serpreparados pelos métodos conhecidos daqueles versados na técnica (por e-xemplo, para mais detalhes vide Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medi-cinal Chemistry Letters1 Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-fármacos apropria-dos podem ser preparados pela reação de um composto da invenção não-derivado com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, cloridratode 1,1-aciloxialquilcarbano, carbonato de para-nitrofenila, ou similar).Derivados protegidos dos compostos da invenção podem serfeitos por meios conhecidos daqueles de habilidade comum na técnica. Umadescrição detalhada de técnicas aplicáveis para a criação de grupos de pro-teção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "ProtectingGroups in Organic Chemistry", 3rd edição, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Compostos da presente invenção podem ser convenientementepreparados, ou formados, durante o processo da invenção, como solvatos(por exemplo, hidratos). Hidratos dos compostos da presente invenção po-dem ser convenientemente preparados pela recristalização de uma misturade solvente aquosa/orgânica, usando solventes orgânicos tais como dioxina,tetrahidrofurano ou metanol.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-reoisômeros individuais pela reação de uma mistura racêmica do compostocom um agente de resolução visualmente ativo para formar um par de com-postos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e revestindo osenantiômero visualmente puros. Enquanto a resolução dos enantiômerospode ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos com-postos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo,sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicasdistintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades,reatividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando vantagem destasdissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografi-a, ou preferencialmente, por técnicas de separação/resolução com base nasdiferenças de solubilidade. O enantiômero visualmente puro é então revesti-do, junto com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não re-sultaria em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas apli-cáveis à resolução de estereoisômeros dos compostos de sua mistura racê-mica pode ser encontrado em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen,"Enantiomers, Racemates and Résolutions", John Wiley And Sons, Inc.,1981.
Em resumo, os compostos da Fórmula I podem ser feitos por umprocesso, que envolve:(a) aquele do esquema de reação 1, 2, 3, 4 ou 5; e
(b) opcionalmente converter um composto da invenção em umsal farmaceuticamente aceitável;
(c) opcionalmente converter uma forma de sal de um compostoda invenção a uma forma de não-sal;
(d) opcionalmente converter uma forma não-oxidada de umcomposto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com-posto da invenção a sua forma não-oxidada;
(f) opcionalmente resolver um isômero individual de um compos-to da invenção de uma mistura de isômeros;
(g) opcionalmente converter um composto da invenção não-derivado em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e
(h) opcionalmente converter um derivado de pró-fármaco de umcomposto da invenção em sua forma não-derivada.
Enquanto a produção dos materiais de partida não é particular-mente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparadosanalogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descritos nosexemplos seguintes.
Um versado na técnica irá reconhecer que as transformaçõesacima são apenas representantes dos métodos para preparação dos com-postos da presente invenção, e que outros métodos bem-conhecidos podemigualmente ser usados.
Exemplos
A presente invenção é também exemplificada, mas não limitada,pelos intermediários e exemplos seguintes que ilustram a preparação doscompostos da Fórmula I de acordo com a invenção.<formula>formula see original document page 23</formula>
Intermediário 5: 4-bromo-2-bromometil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol.
Etapa A: 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (8,93 g, 55,35 mmols)é dissolvido em THF seco (50 mL) em um frasco de três gargalos "flame-dried", e resfriado a 0°C. n-Butil-lítio (hexanos a 2,5 M, 21,55 mL, 53,88mmols) são adicionados em gotas. Após agitar, a solução resultante por 10minutos a 0°C, é resfriada a -78°C. 4'-(trifluorometóxi) acetofenona 1 (10,0 g,48,98 mmols) dissolvida em THF seco (64 mL) é adicionada em gotas por 30minutos. A reação é agitada por 45 minutos a -78°C. 2,2,2-Trifluoroetiltrifluoroacetato (11,43 g, 58,78 mmols) são adicionados rapida-mente. Após 20 minutos, a reação é derramada em um funil de separaçãocontendo 200 mL de HCI aquoso a 5% e extraída com 250 mL de dietil éter.A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, e concen-trada. O resíduo é dissolvido em acetonitrila (50 mL), depois água (0,88 mL,48,98 mmols) e trietilamina (7,43 g, 73,47 mmols) foram adicionadas. Azidade metanossulfonila recém-preparada (8,98 g, 73,47 mmols) em uma solu-ção de acetonitrila (16 mL) é adicionada durante 30 minutos à temperaturaambiente. [Azida de metanossulfonila é preparada a partir do seguinte pro-cedimento: cloreto de metanossulfonila (8,85 g, 73,47 mmols) é dissolvidoem uma acetona (50 mL). Azida de sódio (7,56 g, 116,0 mmols) é então adi-cionada durante 30 minutos. A reação é agitada por 1,5 h à temperatura am-biente, então é filtrada, e lavada com acetona. O filtrado é concentrado ebruto usado.] A reação é mantida agitando por 1 hora, depois concentrada.O resíduo é diluído com dietil éter (200 mL), lavado três vezes com NaOH a10%, e então com salmoura. É seco sobre MgSO4, filtrado e concentradopara dar o produto bruto, que é purificado por cromatografia de sílica-gel (é-ter/hexano, gradiente) para dar 2-diazo-4'-trifluorometoxiacetofenona 2 comoum sólido amarelo: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,82 (d, J = 8.8 Hz1 2H),7,29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5,89 (s, 1H). MS calculado para C9H6F3N2O2 (M+)230,0, encontrado 203,0 (M+H+-N2).
Etapa B: cloreto de alumínio (19,6 g, 146,78 mmols) é cuidado-samente adicionado em porções na acetonitrila anidra (200 mL). 2-Diazo-4'-trifIuorometoxiacetofenona 2 (16,89 g, 73,39 mmols) dissolvida em uma ace-tonitrila anidra (200 mL) é adicionada por seringa em gotas durante 30 minu-tos à temperatura ambiente como uma saída para liberar nitrogênio gerado.A reação é agitada por 45 minutos, depois é derramada êm dietil éter (500mL). A solução é cuidadosamente enxaguada com HCI a 0,2 N, depois tra-tada com NaOH a1 N a pH 9 a 10, A camada orgânica é separada. A cama-da aquosa é extraída duas vezes com dietil éter. As camadas orgânicascombinadas são lavadas com água e salmoura, seca (MgS04), filtrada, econcentrada para dar o produto bruto, que é purificado por cromatografia desílica-gel (éter/hexano, gradiente) para dar 2-metil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol 3 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,56 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7,19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 2,46 (s, 3H). MS calculado paraC11H9F3NO2 (M+H+) 244,1, encontrado 244,0,
Etapa C: 2-Metil-5-(4-trifluorometóxi-fenia)-oxazol 3 (3,07 g,12,62 mmols) é dissolvido em clorofórmio (100 mL), depois bromo (649 μL,12,62 mmols) é adicionado em gotas e a mistura é agitada à temperaturaambiente por 15 h. A solução é diluída com CH2Cl2 (100 mL) e lavada comNaHCO3 saturado (150 mL) e salmoura (130 mL). A camada orgânica é seca(MgS04), filtrada e concentrada para dar o produto bruto, que é purificadopor cromatografia de sílica-gel com éter/hexano (gradiente) para dar 4-bromo-2-metil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol 4 como um óleo: 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ = 7,86 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 2,47(s, 3H). MS calculado para CnH8BrF3NO2 (M+H+) 321,9, encontrado 321,9,
Etapa D: N-Bromossuccinimida (4,89 g, 27,5 mmols) é adiciona-da a uma solução de 4-bromo-2-metil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol 4 (2,0g, 6,25 mmols) em tetracloreto de carbono (40 mL). A solução acima é agi-tada a 75°C por 20 h. A solução é diluída com CH2Cb (100 mL) e lavadacom Na2COs saturado aquoso e salmoura. A camada orgânica é seca (Mg-SO4), filtrada e concentrada para dar o produto bruto, que é purificado porcromatografia de sílica-gel com hexano/éter (gradiente) para dar 4-bromo-2-bromometil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol 5 como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,91 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8.6 Hz),4,41 (s, 3H). MS calculado para CnH7Br2F3NO2 (M+H+) 399,9, encontrado399,8.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Intermediário 10: etil éster de ácido (2-ciclopropil-5-hidróxi-fenil)-acético.
Etapa A: ácido 3-hidróxi-fenil)-acético (10 g, 65,7 mmols) é dis-solvido em EtOH (60 mL). Quantidades catalíticas de cloreto de tionila (-0,5mL) são adicionadas e a solução é agitada por 6 horas à temperatura ambi-ente. O solvente efèmovido in vácuo para dar etil éster de ácido (3-hidróxi-fenil)-acético 6 (11,8 g, quant.): MS calculado para C10H13O3 (M+H+) 181,1,encontrado 181,0.
Etapa B: etil éster de ácido (3-hidróxi-fenil)-acético 6 (5,93 g,32,9 mmols) e imidazol (6,72 g, 98,7 mmols) são dissolvidos em DMF (16mL) e agitados à temperatura ambiente por 10 minutos. Então, TBDMSCI(7,44 g, 49,4 mmols) dissolvido em DMF (4 mL) é adicionado lentamente e amistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Então, água (50mL) é adicionada e a mistura é extraída com éter duas vezes. As camadasorgânicas são combinadas, lavadas com água e salmoura, secas sobre Mg-SO4, filtradas e concentradas para dar etil éster de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-acético 7 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ= 6,97 (t, J = 7,8 Hz, 1 Η), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1Η), 6,59 (s, 1H), 6,54 (d, J =8.1 Hz, 1 Η), 3,95 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 1,05 (t, J= 7,1 Hz1 3H),0,79 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS calculado para C16H27O3Si (M+H+) 295,2, en-contrado 295,1.
Etapa C: etil éster de ácido [3-(terc-butil-dimetil-siianilóxi)-fenil]-acético 7 (9,20 g, 31,2 mmols) e acetato de potássio (3,10 g, 31,2 mmols)são dissolvidos em um ácido acético (120 mL) e resfriados a 15°C. Bro-mo(1,60 mL, 31,2 mmols) dissolvido em HOAc (60 mL) é adicionado a umataxa que matenha a temperatura aproximadamente a 15°C, então a misturaé agitada nesta temperatura por 2 h. Sais insolúveis são filtrados e o filtradoé concentrado. O remanescente é absorvido em éter e lavado com bicarbo-nato de sódio saturado, água e salmoura. A camada orgânica é seca sobreMgS04, filtrada e concentrada. O remanescente é purificado por cromatogra-fia instantânea (EtOAc/Hexanos, gradiente) para proporcionar etil éster deácido [2-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-acético 8 como um óleoincolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,19 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6,61 (d, J =2,9 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8.6 Hz1 J = 2,9 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz1 2H),3,51 (s, 2H), 1,07 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 0,78 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS calculadopara C16H26O3BrSi (M+H+) 373,1, encontrado 373,0.
Etapa D: etil éster de ácido [2-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-acético 8 (1,00 g, 2,68 mmols), fosfato de potássio (1,99 g,9,38 mmols) e ácido ciclopropilborônico (0,35 g, 4,02 mmols) são dissolvidosem tolueno (12 mL). Triciclohexilfosfina (0,23 g, 0,80 mmol), acetato de pa-ládio (0,09 g, 0,40 mmol) e água (0,6 mL) são adicionados e a mistura é a-quecida a 100°C durante a noite. Depois, a mistura é diluída com EtOAc(160 mL) e lavada com água e salmoura sucessivamente. A camada orgâni-ca é seca sobre MgSO^ filtrada e concentrada para proporcionar etil ésterde ácido [5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-ciclopropil-fenil]-acético bruto 9 co-mo um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,91 (d, J= 8.3 Hz1 1H),6,72 (d, J =2,6 Hz1 1H), 6,65 (dd, J= 8.3 Hz, J= 2,6 Hz, 1H), 4,15 (q, J= 7,1Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz1 3H), 0,97 (s, 9H), 0,87(m, 2H), 0,57 (m, 2H), 0,00 (s, 6H); MS calculado para C19H31O3Si (M+H+)335,2, encontrado 335,1.
Etapa Ε: etil éster de ácido [5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-ciclopropil-fenil]-acético bruto 9 é dissolvido em uma mistura de THF (5 mL)e TBAF (5 mL de uma solução a 1,0 M em THF) e agitado à temperaturaambiente por 90 min. Água (75 mL) é adicionada e a mistura é extraída comEtOAc (100 mL) duas vezes. As camadas orgânicas são combinadas, lava-das com HCI a 0,1 Me salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentra-das. O remanescente é purificado por HPLC de fase reversa (H20/MeCNgradiente) para proporcionar etil éster de ácido (2-ciclopropil-5-hidróxi-fenil)-acético 10 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,92 (d, J = 8.3 Hz,1H), 6,71 (d, J =2,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 4,16 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 0,85 (m,2H), 0,55 (m, 2H); MS calculado para Ci3Hi7O3 (M+H+) 221,1, encontrado 221,0.
<formula>formula see original document page 27</formula>
Intermediário 15: metil éster de ácido (3-ciclopropil-5-hidróxi-fenil)-acético.
Etapa A: ácido (3,5-dihidróxi-fenil)-acético (5 g, 29,7 mmols) édissolvido em MeOH (25 mL). Quantidades catalíticas de cloreto de tionila(-0,25 mL) são adicionadas e a solução é agitada à temperatura ambientedurante a noite. O solvente é removido in vácuo para dar metil éster de ácido(3,5-dihidróxi-fenil)-acético 11 (quantidade de 5,44 g): MS calculado paraC9H11O4 (M+H+) 183,1, encontrado 183,0.
Etapa B: metil éster de ácido (3,5-dihidróxi-fenil)-acético 11(2,50 g, 13,9 mmols) e imidazol (3,78 g, 55,5 mmols) são dissolvidos emDMF (10 mL) e agitados à temperatura ambiente por 10 min. Depois,TBDMSCI (1,67 g, 11,1 mmols) dissolvido em DMF (4 mL) é adicionado len-tamente e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 8 h. Água (50 mL)é adicionada e a mistura é extraída duas vezes com éter. As camadas orgâ-nicas são combinadas, lavadas com água e salmoura, secas sobre MgSO4,filtradas e concentradas. O produto bruto é dissolvido em DCM/hexanos 1:9e filtrado para dar uma mistura de metil éster de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-hidróxi-fenil]-acético 12 como um óleo incolor: MS calculado paraC15H25O4Si (M+H+) 297,1, encontrado 297,1.
Etapa C: metil éster de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-hidróxi-fenil]-acético acid 12 (1,81 g, 6,1 mmols) e trietil amina (0,85 mL, 6,1mmols) são dissolvidos em DCM (30 mL) e resfriados a 0°C. Anidrido tríflico(1,03 mL, 6,1 mmols) dissolvido em DCM (20 mL) é adicionado em gotas,depois a mistura é agitada a 0°C por 3 h. A solução é lavada com bicarbona-to de sódio saturado, água e salmoura. A camada orgânica é seca sobreMgSO4, filtrada e concentrada. O remanescente é purificado por cromatogra-fia instântanea (gradiente de EtOAc/Hexanos) para proporcionar metil ésterde ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil]-acético 13 como um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,61 (s,1H), 6,58 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 0,76 (s, 9H), 0,00(s, 6H); MS calculado para Ci6H24F3O6SSi (M+H+) 429,1, encontrado 429,1.
Etapa D: metil éster de ácido [3-(íerc-£»t/W-dimetil-silanilóxi)-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil]-acético 13 (0,5 g, 1,13 mmol), fosfato depotássio (0,84 g, 3,96 mmols) e ácido ciclopropilborônico (0,13 g, 1,472mmol) são dissolvidos em tolueno (6 mL). Triciclohexilfosfina (32 mg, 0,11mmol), acetato de paládio (13 mg, 0,06 mmol) e água (0,3 mL) são adiciona-dos e a mistura é aquecida a 100°C durante a noite. Então, a mistura é diluí-da com EtOAc (100 mL) e lavada com água e salmoura sucessivamente. Acamada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para propor-cionar metil éster de ácido [3-(fecí-butil-dimetil-silanilóxi)-5-ciclopropil-fenil]-acético bruto 14 como um óleo incolor: MS calculado para C18H29O3Si(M+H+) 321,2, encontrado 321,1.
Etapa E: metil éster de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-ciclopropil-fenil]-acético bruto 14 (0,22 g, 0,69 mmol) é dissolvido em umamistura de THF (5 mL) e TBAF (5 mL de uma solução a 1,0 M em THF) eagitada à temperatura ambiente por 90 min. Água (75 mL) é adicionada e amistura é extraída com EtOAc (100 mL) duas vezes. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com HCI a 0,1 Me salmoura, secas sobre MgSO4,filtradas e concentradas. O remanescente é purificado por HPLC de fasereversa (H20/MeCN gradiente) para proporcionar metil éster de ácido (3-ciclopropil-5-hidróxi-fenil)-acético 15 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CD-CI3) δ = 6,56 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 1,81 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,66 (m, 2H); MS calculado para C12H15O3(M+H+) 207,1, encontrado 207,1.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Intermediários 17 e 18: metil éster de ácido (4-bromo-3-hidróxi-fenil)-acéticoe metil éster de ácido (2-bromo-3-hidróxi-fenil)-acétíco
Etapa A: ácido (3-hidróxi-fenil)-acético (3,Og, 19,7mmols) é dis- solvido em MeOH (50 mL). Quantidades catalíticas de cloreto de tionila0,1 mL) são adicionadas e a solução é agitada por 6 h à temperatura ambi-ente. O solvente é removido a vácuo para formar metil éster de ácido (3-hidróxi-fenil)-acético 16 (quantidade de 3,2g): MS calculada para C9HnO3(M+H+) 167,1, obtido 167,0.
Etapa B: terc-butilamina (5 mL, 48 mmols) é dissolvida em tolu-eno (40 mL) e resfriada a 30°C, depois bromina (1,2 mL, 24 mmols) é adi-cionada gota a gota e agitada a 30°C por 0,5h A mistura é resfriada a -789Ce a solução de metil éster de ácido (3-hidróxi-fenil)-acético 16 (4g, 24 mmols)em DCM (20 mL) é adicionada gota a gota e agitada à temperatura ambiente por 16 h. 1 N HCI (20 mL) é adicionado e a mistura é extraída com DCM (50mL) e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (50 mL), depois sal-moura (20 mL). A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concen-trada. Os regioisômeros são separados e purificados por HPLC de fase re-versa (gradiente de H20/MeCN) para alcançar metil éster de ácido (4-bromo-3-hidróxi-fenil)-acético 17: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,39(d, J = 8,4 Hz11H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,55(s, 2H); MS calculado para C9H10BrO3 (M+H+) 244,9, obtido 245,0 e metiléster de ácido (2-bromo-3-hidróxi-fenil)-acético 18: 1H-RMN (400MHz, CD-Cl3) δ = 7,17(t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J =1,2, 8,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,72 (s, 3H); MS calculado para C9H10BrO3(M+H+) 244,9, obtido 245,0
<formula>formula see original document page 30</formula>
Intermediário 21: éster metil de ácido (4-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-acético
Etapa A: metil éster de ácido (4-bromo-3-hidróxi-fenil)-acético 17(751 mg, 2,09 mmols) e TBDMSCI (346 mg, 2,30 mmols) são dissolvidos emDMC (4mL). Trietilamina (0,44 mL, 3,13 mmols) e DMAP (25 mg, 0,21 mmol)são adicionados e a mistura é agitada à temperatura ambiente por duas ho-ras. Água (10 mL) é adicionada e a mistura é extraída com DCM. A camadaorgânica é lavada com 1 N HCI e salmoura, seca sobre MgS04, filtrada, con-centrada e purificada por cromatografia instantânea (gradiente EtO-Ac/hexano) para obter metil éster de ácido [4-bromo-3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-acético 19 como um óleo: MS calculado para C!5H24Br03Si(M+H+) 359,1, obtido 359,0.
Etapa B: éster de ácido [4-bromo-3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-acético 19 (663 mg, 1,85 mmol), fosfato de potássio (1,37 g, 6,47mmols) e ácido ciclopropilborônico (0,19 g, 2,22 mmols) são dissolvidos emtolueno (40 ml). Triciclohexilfosfina (42 mg, 0,18 mmol), acetato de paládio(26 mg, 0,09 mmol) e água (2 mL) são adicionados e a mistura é aquecida a100°C durante a noite. A mistura é diluída com EtOAc (160 mL) e lavadacom água e salmoura sucessivamente. A camada orgânica é seca sobreMgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea(gradiente EtOAc/hexano) para obter metil éster de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-4-ciclopropil-fenil]-acético 20 como óleo incolor: 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ = 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (m, 2H), 3,67 (s, 3H),3,53 (s, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,03 (s, 9H), 0,89 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 0,23 (s,6H); Ms calculado para C18H29O3Si (M+H+) 321,2, obtido 321,1.
Etapa C: metil éster de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-4-ciclopropil-fenil]-acético 20 (479 mg, 1,49 mmol) é dissolvido em uma misturade THF (20 mL) e TBAF (1,8 mL, 1,79 mmol) e agitada à temperatura ambi-ente por 90 min. 1 N HCI (40 mL) é adicionado e a mistura é extraída comEtOAc (40 mL). A camada orgânica é lavada com 1 N HCI e salmoura, secasobre MgSO4, filtrada e concentrada para alcançar metil éster de ácido (4-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-acético 21 (quantidade de 0,42 g) como um óleo:1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,00 (d, J = 7,6Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 1,79 (m, 1H),0,95 (m, 2H), 0,63 (m, 2H). Ms calculado para Ci2H15O3 (M+H+) 207,1, obtido207,0.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Intermediário 22: metil éster de ácido (2-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-acético
Seguindo o procedimento para o intermediário 21, exceto pelasubstituição do brometo 18 pelo brometo 17, o composto titulado é prepara-do como um líquido límpido: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,12 (t, J = 7,6Hz1 1H), 6,82 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H). 6,78 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 3,86 (s,2H), 3,70 (s, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,10 (m, 2H), 0,63 (m, 2H). MS calculadopara C12H15O3 (M+H+) 207,1, obtido 207,0.<formula>formula see original document page 32</formula>
Intermediário 25: metil éster (±)-2-etóxi-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico.
Etapa A: 4-hidroxibenzaldeído (7,03 g, 57,6 mmols) é dissolvidoem acetonitrila (60 mL). Carbonato de potássio em pó (11,98 g, 86,7 mmols)é adicionado sobre agitação, seguido da adição gota a gota de brometo debenzila (7 mL, 59 mols). A mistura é vigorosamente agitada sobre nitrogêniopor 3 h. Após a filtração e concentração alcançou-se 4-benzilóxi-benzaldeído23 (quantidade de 12,4 g) como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CD-Cl3) δ = 9,89 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,08 (d, J = 8,8Hz, 2H), 5,16 (s, 2H). MS calculado para Ci4H13O2 (M+H+) 213,1, obtida 213,2.
Etapa B: 4-benzilóxi-benzaldeído 23 (1,24g, 5,84 mols) e etoxia-cetato de etial (1,2 mL, 8,8 mmols) são dissolvidos em THF seco (30 mL).Terc-butóxido de potássio sólido (1,45 g, 12,9 mmols) é adicionado e a mis-tura é agitada sobre nitrogênio durante a noite. A suspensão resultante éfiltrada através de Celite 545. Os sólidos são lavados com THF. As soluçõesorgânicas combinadas são concentradas para obter etil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-fenil)-2-etóxi-acrílico 24 como um óleo. O material bruto é usado talcomo na próxima etapa: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,75 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,37 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,29 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (1, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,35 (m, 6H). Ms calculado paraC20H23O4 (M+H+) 327,2, obtido 327,2.
Etapa C: etil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-fenil)-2-etóxi-acrílico24 (0,80 g, 2,45 mmols) é dissolvido em etanol (40 mL). A solução é desga-seificada com nitrogênio, depois tratada com um quantidade catalítica depaládio black 5% em carbono (0,28 g, 0,13 mmol). A solução é agitada sobrehidrogênio 413,69 KPa (60 psi) por 5 h. Após a filtração e concentração al-cançou-se metil éster (±)-2-etóxi-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico como um óleo;1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz,2), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2 Η), 3,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6,9 Hz, 1H),3,60 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H),1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Ms calculado para Ci3H19O4 (M+H+) 239,1, obtido 239,1.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Intermediário 26: metil éster (±)-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico.
Seguindo o procedimento para o intermediário 25, exceto pelasubstituição do 4-hidróxi-2-metilbenzaldeído pelo 4-hidroxibenzaldeído, ocomposto titulado é preparado como um óleo límpido: MS calculado paraC14H20NaO4 (M+H+) 275,1, obtido 275,1.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Intermediário 27: etil éster de ácido (±)-2-etóxi-3-(3-hidróxi-fenil)-propiônico.
Após o procedimento para o Intermediário 25, exceto pela subs-tituição do 3-hidroxibenzaldeído por 4-hidróxi-benzaldeído, o composto dotítulo é preparado na forma de óleo transparente: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3)δ = 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,3,1,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 80, 2,3 Hz, 1H), 4,18 (qd, J = 7,1, 0,9 Hz, 2H), 3,97(dd, J = 7,4, 5,8 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,96 (d, J =2,8 Hz, 1H), 1,23 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,17 (t, J= 7,0 Hz, 3H). MS calculado,para C13H18NaO4 (M+Na+) 261,1, encontrado 261,1.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Intermediário 28: etil éster de ácido (±)-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenil)-propiônico.
Após o procedimento para o Intermediário 25, exceto pela subs-tituição de 4-hidróxi-2,5-dimetilbenzaldeído pelo 4-hidróxibenzaldeído, ocomposto do título é preparado na forma de óleo transparente: MS calcula-do. para C14H20NaO4 (M+Na+) 275,1, encontrado 275,2.<formula>formula see original document page 34</formula>
Intermediário 31: metil éster de ácido 3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico.
Etapa A: o 4-bromo-3-metil-fenol (25,11 g, 134 mmols) é dissol-vido em acetonitrila (125 mL). Adiciona-se carbonato de potássio em pó(25,69 g, 186 mmols) enquanto se efetua a agitação, seguida de adição debrometo de benzila (17 mL, 143 mmols) em gotas. A mistura é vigorosamen-te agitada sob nitrogênio durante 6 horas. A filtração através de um tampãode Celite 545 e a concentração renderam 4-benzilóxi-1-bromo-2-metil-benzeno 29 na forma de um sólido esbranquiçado: 1H-RMN (400 MHz, CD-Cl3) δ = 7,35 (m, 6H), 6,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H),5,02 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Etapa Β: o 4-benzilóxi-1-bromo-2-metil-benzeno 29 (24,0 g, 86,6mmols), o tri-o-tolil-fosfano (15,00 g, 49,3 mmols), a etil diisopropilamina (35mL, 212 mmols) e o acrilato de metila (35 mL, 388 mmols) são dissolvidosem propionitrila (200 mL). A mistura é degasificada com argônio. Adiciona-se15 acetato de paládio (II) sólido (4,00 g, 17,8 mmols), e a mistura é aquecida a100°C durante 18 horas. A mistura é resfriada e filtrada através de um tam-pão de Celite 545.,A concentração e a purificação em sílica-gel (0-40% degradiente de acetato de etila em hexanos) rendeu o estil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-2-metil-fenil)-acrílico 30 na forma de um óleo (30,8 g, quant.): 1H-20 RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,92 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,4 Hz,1H), 7,39 (m, 5H), 6,82 (m, 2H), 6,26 (d, J= 15,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,80(s, 3H), 2,42 (s, 3H). MS calculado, para C18H19O3 (M+H+) 283,2, encontrado283,2.
Etapa C: o etil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-2-metil-fenil)-acrílico30 da Etapa B acima é dissolvido em acetato de etila (200 mL) e etanol (20mL). A solução é degasificada com nitrogênio, a seguir aquecida com 5% denegro de paládio em carbono (1,15 g, 1,08 mmol, 1% em mol). A solução éagitada sob 275,79 KPa (40 psi) de hidrogênio por 15 horas. A filtração e aconcentração renderam o metil éster de ácido 3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico 31 na forma de óleo: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 6,98 (d,J =8,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J= 8,1, 2,6 Hz, 1H), 4,93 (s,1H), 3,68 (s, 1H), 2,86 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 2,55 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 2,26 (s,3H). MS calculado, para C11H14NaO3 (M+Na+) 217,1, encontrado 217,1.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Intermediário 34: metil éster de ácido (±)-3-(4-hidróxi-fenil)-2-metil-propiônico.
Etapa A: o 4-bromofenol (3,55 g, 20,5 mmols) é dissolvido emacetonitrila (50 mL). Adiciona-se carbonato de potássio em pó (3,86 g, 27,9mmols) durante a agitação, seguida de adição em gotas de brometo de ben-zila (2,4 mL, 20,2 mmols). A mistura é vigorosamente agitada sob nitrogêniodurante 6 horas. A filtração e a concentração renderam o 4-benzilóxi-bromobenzeno 32 (5,52 g, quant.) na forma de óleo que solidificou lentamen-te: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,37, (m, 7H), 6,87 (m, 2H), 5,07 (s, 2H).
Etapa Β: o 4-benzilóxi-bromobenzeno 32 (1,30 g, 5,2 mmols), otri-o-tolil-fosfano (0,98 g, 3,2 mmols), a etil diisopropilamina (2 mL, 12,1Trfmols) e o metacrilato de metila (2,20 mL, 20,7 mmols) são dissolvidos empropionitrila (100 mL). A mistura é degasificada com argônio. Adiciona-se oacetato de paládio (II) (0,26 g, 1,2 mmol) sólido, e a mistura é aquecida a100°C por 18 horas. A mistura é resfriada e filtrada através de um tampão deCelite 545. A concentração e a purificação em sílica-gel (10-60% de gradien-te de acetato de etila em hexanos) renderam uma mistura 1:1 de olefinasisoméricas 33 na forma de óleo. A mistura foi utilizada como tal na etapaseguinte: MS calculado, para C18H19O3 (M+H+) 283,1, encontrado 283,1.
Etapa C: A mistura de olefinas 1:1 33 da Etapa B acima é dis-solvida em acetato de etila (50 mL) e etanol (10 mL). A solução é degasifica-da com nitrogênio, a seguir tratada com uma quantidade cataiítica de 5% denegro de paládio em carbono (0,50 g, 7% em mol). A solução é agitada sob413,69 KPa (60 psi) de hidrogênio durante 15 horas. A filtração e a concen-tração renderam o metil éster de ácido (±)-3-(4-hidróxi-fenil)-2-metil-propiônico 34 na forma de óleo: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,01 (d, J =8,6 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 13,1, 6,7 Hz,1H), 2,69 (dqd, J = 7,4, 6,8, 6,7 Hz1 1H), 2,60 (dd, J= 13,1, 7,4 Hz, 1H), 1,14(d, J= 6,8 Hz, 3H). MS calculado, para Ci1H14NaO3 (M+Na+) 217,1, encon-trado 217,1.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Intermediário 35: metil éster de ácido (±)-3-(4-hidróxi-fenil)-buíírico.
Após o procedimento para o Intermediário 34, exceto pela subs-tituição do metacrilato de metila por crotonato de metila na Etapa Β, o com-posto do título é preparado na forma de um líquido transparente: 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ = 7,08 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 6,75 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,91(s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MScalculado, para C11H14NaO3 (M+Na+) 217,1, encontrado 217,1.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Intermediário 36: metil éster de ácido (±)-3-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenil)-2-metil-propiônico.
Após o procedimento para o Intermediário 34, exceto pela subs-tituição pelo brometo de arila apropriado na Etapa Β, o composto do título épreparado na forma de um líquido transparente: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3)δ = 6,83 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,93 (dd, J = 6,6,13,6 Hz, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,55 (dd, J= 8,0, 13,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,18(s, 3H), 1,15 (d, J= 6,9 Hz, 3H).<formula>formula see original document page 37</formula>
Intermediário 41: metil éster de ácido 3-(2-ciclopropil-5-hidróxi-fenil)-propiôriico.
Etapa A: o ácido 3-(3-hidróxi-fenil)-propiônico (24,88 g, 149,7mmols) é dissolvido em metanol (50 mL). Adiciona-se cloreto de tionila (5 mL, 68,7 mmols) em gotas com agitação vigorosa. A mistura é agitada a60°C por 3 horas. O resfriamento e a concentração renderam o metil ésterde ácido 3-(3-hidróxi-fenil)-propiônico 37 (29,26 g, quant.) na forma de óleo:1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,15 (dd,J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,6Hz, 1H), 6,69 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,90 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,63 (t, J= 7,6 Hz, 2H).
Etapa Β: o metil éster de ácido 3-(3-hidróxi-fenil)-propiônico 37(3,16 g, 17,5 mmols) é dissolvido em DCM (40 mL). Adiciona-se carbonatode cálcio em pó (2,27 g, 22,7 mmols). Enquanto a suspensão é vigorosa-mente agitada, uma solução de bromo (0,90 mL, 17,6 mmols) em DCM (30 mL) é adicionada em gotas. Após o término da adição, a suspensão é trata-da com 0,2 g de bissulfito de sódio em água (5 mL). A camada orgânica éseca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para render o metil éster de ácido3-(2-bromo-5-hidróxi-fenil)-propiônico 38 na forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,36 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 3,0 Hz1 1H), 6,60 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,00 (t, J = 7,9 Hz,2H), 2,65 (t, J = 7,9 Hz1 2H).
Etapa C: o metil éster de ácido 3-(2-bromo-5-hidróxi-fenil)-propiônico 38 (4,45 g, 17,2 mmols) é dissolvido em DCM (80 mL). Adiciona-se imidazol (1,45 g, 21,3 mmols), e a mistura é agitada a temperatura ambi-ente até se tornar homogênea. Adiciona-se terc-butft dimetilclorossilano(2,66 g, 17,7 mmols) e a mistura é agitada a temperatura ambiente por 18horas. A lavagem com água, a secagem sobre MgSCXt e a concentraçãorenderam o metil éster de ácido 3-[2-bromo-5-(íerc-£>L/í//-dimetil-silanilóxi)-fenil]-propiônico 39 na forma de óleo: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) (dois rotâ-meros principais estão presentes; os dados são fornecidos para o isômeromais abundante) δ = 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,58(dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,99 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 8,2Hz, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS calculado, para C16H26BrO3Si (M+H+)373,1, encontrado 373,1.
Etapa D: o metil éster de ácido 3-[2-bromo-5-(íerc-buí//-dimetil-silanilóxi)-fenil]-propiônico 39 (5,74 g, 15,4 mmols) é dissolvido em tolueno(165 mL). São adicionados ácido ciclopropilborônico (2,22 g, 25,8 mmols),fosfato de potássio (11,71 g, 55,2 mmols), e triciclohexil-fosfano (1,81 g, 6,5mmols), seguidos de água (10 mL). A mistura é degasificada com argônio.Adiciona-se acetato de paládio (II) (0,70 g, 3,1 mmols). A mistura é aquecidaa 95°C por 3,5 horas. O resfriamento, a separação da camada orgânica, asecagem sobre MgS04 e a concentração, seguidos de cromatografia emsílica-gel (0-25% de gradiente, acetato de etila em hexanos) renderam ometil éster de ácido 3-[5-(terc-£>tyí/7-dimetil-silanilóxi)-2-ciclopropil-fenil]-propiônico 40 na forma de óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,84 (d, J =8,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,59 (dd, J= 8,3, 2,5 Hz, 1H), 3,70 (s,3H), 3,08 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,83 (m, 1H), 0,97 (s,9H), 0,88 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 0,16 (s, 6H). MS calculado, para C19H31O3Si(M+H+) 335,2, encontrado 335,2.
Etapa Ε: o metil éster de ácido 3-[5-(terc-òi/f/7-dimetil-silanilóxi)-2-ciclopropil-fenil]-propiônico 40 (2,87 g, 8,6 mmols) é dissolvido em THF (30mL). Adiciona-se uma solução 1 M de fluoreto de tetra-(n-butil)amônio emTHF (10 mL, 10 mmols). A mistura é agitada a temperatura ambiente por 4horas. A concentração até secagem e a purificação por cromatografia emsílica-gel (10-60% de gradiente, acetato de etila em hexanos) renderam ometil éster de ácido 3-(2-ciclopropil-5-hidróxi-fenií)-propiônico 41: 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ = 6,87 (d, J= 8,3 Hz, 1 Η), 6,65 (d, J = 2,7 Hz, 1Η), 6,60(dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1 Η), 4,96 (s, 1Η), 3,70 (s, 3H), 3,09 (t, J= 7,8 Hz, 2H),2,65 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 1,82 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,58 (m, 2H). MS calcu-lado. para Ci3H17O3 (M+H+) 221,1, encontrado 221,1.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Intermediário 45: metil éster de ácido 3-(5-ciclopropil-4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico.
Etapa A: o metil éster de ácido 3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico 31 (2,50 g, 12,9 mmols) é dissolvido em DCM (60 mL) e resfriadoa 0°C. Adiciona-se carbonato de cálcio em pó (2,27 g, 22,7 mmols). Enquan-to a suspensão é vigorosamente agitada, uma solução de bromo (0,90 mL,17,6 mmols) em DCM (20 mL) é adicionada em gotas. Após o término daadição, a suspensão é aquecida a temperatura ambiente e tratada com 0,2 gde bissulfito de sódio e 5 mL de água, seguidos de secagem sobre MgS04,filtração e concentração para render o metil éster de ácido 3-(5-bromo-4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico 42 (3,67 g, quant.) na forma de um óleo inco-lor que solidificou lentamente. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,21 (s, 1H),6,82 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,85 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J =7,5 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H).
Etapa Β: o metil éster de ácido 3-(5-bromo-4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico 42 (da Etapa A acima) é dissolvido em DCM (45 mL). Adi-ciona-se imidazol (1,12 g, 16,5 mmols), e a mistura é agitada a temperaturaambiente até se tornar homogênea. Adiciona-se terc-butil dimetilclorossilano(2,10 g, 13,9 mmols), e a mistura é agitada a temperatura ambiente por 18horas. A lavagem com água, a secagem da fase orgânica sobre MgSO4 e aconcentração renderam o metil éster de ácido 3-[5-bromo-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-propiônico 43 na forma de óleo: 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,25 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz,2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,23 (s, 6H).
Etapa C: o metil éster de ácido 3-[5-bromo-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenil]-propiônico 43 (4,67 g, 12,1 mmols) é dissolvido emtolueno (70 mL). São adicionados ácido ciclopropilborônico (1,95 g, 22,7mmols), fosfato de potássio (9,15 g, 43,1 mmols), e triciclohexil-fosfano (1,44g, 5,13 mmols), seguidos de água (10 mL). A mistura é degasificada comargônio. Adiciona-se acetato de paládio (II) (0,55 g, 2,45 mmols). A mistura éaquecida a 95°C por 3,5 horas. O resfriamento, a separação da camada or-gânica, a secagem sobre MgSO4 e a concentração, seguidos de cromatogra-fia em sílica-gel (0-20% de gradiente, acetato de etiia em hexanos) rende-ram o metil éster de ácido 3-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-ciclopropil-2-metil-fenil]-propiônico 44 nâ forma de óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ =6,56 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,81 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 2,51 (t, J =7,7 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,01 (s, 9H), 0,85 (m, 2H), 0,57 (m,2H), 0,22 (s, 6H). MS calculado, para C20H33O3Si (M+H+) 349,2, encontrado349,2.
Etapa D: o metil éster de ácido 3-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-ciclopropil-2-metil-fenil]-propiônico 44 (4,23 g, 12,1 mmols) é dissolvido emTHF (60 mL). Adiciona-se uma solução 1 M fluoreto de tetra-(/>butil)amônioem THF (18 mL, 18 mmols). A mistura é agitada a temperatura ambiente por4 horas. A concentração até secagem e a purificação por cromatografia emsílica-gel (10-30% de gradiente, acetato de etila em hexanos) renderam ometil éster de ácido 3-(5-ciclopropil-4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico 45: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 6,84 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,68 (s,3H), 2,84 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 2,53 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,74 (m,1H), 0,93 (m, 2H), 0,60 (m, 2H). MS calculado, para C14H19O3 (M+H+) 235,1,encontrado 235,1.<formula>formula see original document page 41</formula>
Intermediário 48: metil éster de ácido (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético.
Etapa A: o etil éster de ácido (2-metilfenóxi)acético (66,03 g, 340mmols) é dissolvido em dicloroetano (400 mL). O cloreto de alumínio (100,02g, 750 mmols) é adicionado, e a mistura de cor marrom claro é agitada por10 minutos a temperatura ambiente. Adiciona-se cloreto de acetila (35 mL,493 mmols) em gotas utilizando um funil de adição. A taxa de adição é ajus-tada para manter uma emissão relativamente lenta de gás de cloreto de hi-drogênio. A solução resultante de cor marrom escuro é deixada para resfriara temperatura ambiente, a seguir é despejada sobre 300 g de gelo picado.
A mistura é diluída com DCM (300 mL) e lavada sucessivamente com água,solução saturada de NaHC03, água, solução saturada de NH4Cl e salmoura.
A camada orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para produ-zir o 46 na forma de um óleo de cor marrom, que solidificou na forma demassa cristalina:1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77(dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,26 (q, J =7,2 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa Β: o etil éster de ácido (4-acetil-2-metil-fenóxi)-acético 46(76,5 g, 324 mmols), 77% de mCPBA (100,3 g, 407 mmols) e p-TsOH (13 g,68 mmols) em dicloroetano (450 mL) são aquecidos a 50°C por 30 horas.
A seguir, a mistura da reação é lavada com 1 M de Kl (2x500 mL) e NaHSO3(2x500 mL). A camada orgânica é seca (MgSO4), filtrada e concentrada paraproduzir o 47 na forma de xarope de cor marrom.
Etapa C: Uma solução de etil éster de ácido (4-acetóxi-2-metil-fenóxi)-acético 47 (da etapa B acima) em MeOH seco (400 mL) é combinadacom 0,5 M de solução de NaOMe em MeOH (650 mL, 325 mmols) e agitadapor duas horas a temperatura ambiente. A solução é neutralizada com 1 Mde HCI e lavada com H2O (2x500 mL). A camada orgânica é seca (Na2SO4),filtrada e concentrada para produzir o 48 na forma de um sólido de cor mar-rom claro: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 6,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,4 Hz), 6,50 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz1 1H), 4,7 (br. s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,73 (s,3H), 2,17 (s, 3H). MS calculado, para C10H13O4 (M+H+) 197,1, encontrado197,4.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Intermediário 52: metil éster de ácido (5-ciclopropil-4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético.
Etapa A: o intermediário 48 (5 g, 26 mmols) é dissolvido emDCM (100 mL). O bromo (1,44 mL, 28 mmols) em DCM (20 mL) é adiciona-do em gotas e agitado a temperatura ambiente por duas horas. A mistura élavada com NaHCO3 saturado aquoso (2x100 mL) e salmoura (20 mL), secasobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é recristalizado a partir deEtOAc/Hexanos para produzir o 49 metil éster de ácido (5-bromo-4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,01 (s, 1H), 6,98 (s,1H), 5,31 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); MS calculado, paraC10Hi2BrO4 (M+H+) 275,0, encontrado 297,0 (M+Na+).
Etapa Β: o metil éster de ácido ((5-bromo-4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 49 (25,5 mmols) e TBDMSCl (4,23 g, 28,0 mmols) são dissol-vidos em DCM (100 mL). A trietilamina (5,4 mL, 38,2 mmols) e o DMAP (311mg, 2,5 mmols) são adicionados, e a mistura é agitada a temperatura ambi-ente por duas horas. A mistura é lavada com 1 de N HCI e salmoura, secasobre MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantâ-nea (gradiente de EtOAc/Hexanos) para produzir o metil éster de ácido [5-bromo-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenóxi]-acético 50 na forma deóleo: MS calculado, para C16H2SBrO4Si (M+H+) 389,1, encontrado 389,0.
Etapa C: o metil éster de ácido [5-bromo-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-metil-fenóxi]-acético 50 (2,75 g, 7,0 mmols), o fosfato de potás-sio (5,2 g, 24,5 mmols) e o ácido ciclopropilborônico (0,72 g, 8,4 mmols) sãodissolvidos em tolueno (80 mL). São adicionados triciclohexilfosfina (157 mg,0,7 mmol), acetato de paládio (98 mg, 0,35 mmol) e água (4 mL), e a misturaé aquecida a Í00°C durante a noite. A mistura é diluída com EtOAc (140 mL)e lavada com água e salmoura, sucessivamente. A camada orgânica é secasobre MgSO4, filtrada, e concentrada para produzir o metil éster de ácido [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-ciclopropil-2-metil-fenóxi]-acético bruto 51, queé utilizado diretamente na próxima etapa: MS calculado, para CigHa1O4Si(M+H+) 351,2, encontrado 351,2.
Etapa D: o metil éster de ácido [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-5-ciclopropil-2-metil-fenóxi]-acético 51 (1,0 g, 3,1 mmols) é dissolvido em umamistura de THF (30 mL) e TBAF (3,7 mL, 3,7 mmols) e agitado a temperatu-ra ambiente por 90 minutos. Adiciona-se 1 N de HCI (40 mL) e a mistura éextraída com EtOAc (40 mL). A camada orgânica é lavada com 1 N de HCI esalmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é trituradocom hexanos para produzir o metil éster de ácido (5-ciclopropil-4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 52 na forma de pó esbranquiçado: 1H-RMN (400 MHz,CDCI3) δ = 6,67 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),1,76 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,59 (m, 2H). MS calculado, para Ci3H17O4(M+H+) 237,1, encontrado 237,0.
<formula>formula see original document page 43</formula>Intermediário 53: metil éster de ácido (4-hidróxi-fenóxi)-acético.
O ácido (4-hidróxi-fenóxi)-acético (10,98 g, 65,3 mmols) é dissol-vido em metanol (50 mL). Adiciona-se ácido sulfúrico concentrado (0,2 mL)catalítico, e a mistura é aquecida até refluxo durante a noite. O resfriamento,o tratamento com NaHCO3 sólido e carvão ativado, a secagem sobre Mg-SO4, a filtração e a concentração renderam um sólido branco (12,86 g,quant.): 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,75 (d, J =9,2 Hz1 2H), 4,58 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). MS calculado, para C9H11O4 (M+H+)183,1, encontrado 183,0.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Intermediário 54: metil éster de ácido (3-ciclopropil-4-hidróxi-fenóxi)-acético.
Após o procedimento para o intermediário 52, exceto pela substi-tuição do intermediário 48 pelo intermediário 53 na etapa A, o composto dotítulo é preparado na forma de um sólido transparente: 1H-RMN (400 MHz,CDCI3) δ = 6,77 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 6,68 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,80 (s,3H), 1,81 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). MS calculado, para C12Hi5O4(M+H+) 223,1, encontrado 223,0.
<formula>formula see original document page 44</formula>Intermediário 59: metil éster de ácido 3-(2-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-propiônico.
Etapa A: a N-bromossuccinimida (7,56 g, 42,5 mmols) é sus-pensa em DCM (50 mL). Adiciona-se terc-butilamina (5 mL, 47,5 mmols) emuma porção. Depois de 45 minutos, o precipitado branco é filtrado, e o filtra-do transparente é utilizado como tal.
O metil éster de ácido 3-(3-hidróxi-fenil)-propiônico (7,56 g, 42mmols) é dissolvido em DCM (25 mL) e resfriado a -78°C. O filtrado transpa-rente preparado acima é adicionado em gotas, com agitação. Depois de 30minutos, a mistura é aquecida e concentrada para render uma mistura de 55e 56. A trituração com DCM resultou na precipitação de produto colateraldibromado e filtrada. A purificação do filtrado por cromatografia em sílica-gel(10-100% de acetato de etila em hexanos) rendeu o metil éster de ácido 3-(2-bromo-3-hidróxi-fenil)-propiônico 55 e o metil éster de ácido 3-(4-bromo-3-hidróxi-fenil)-propiônico 56: 55: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,14 (t, J =7,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H),5,68 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,0 Hz, 2H). 56:1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 2,0 Hz,1H), 6,66 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,6Hz, 2H), 2,61 (t, J= 7,6 Hz, 2H).
Etapa Β: o metil éster de ácido 3-(2-bromo-3-hidróxi-fenil)-propiônico 55 (0,86 g, 3,32 mmols) é dissolvido em DCM (15 mL). Adiciona-se imidazol (0,36 g, 5,3 mmols) e a mistura é agitada a temperatura ambien-te até se tornar homogênea. Adiciona-se terc-butil dimetilclorossilano (0,55g, 3,6 mmols) e a mistura é agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Alavagem com água, a secagem sobre MgSÜ4 e a concentração rendeu ometil éster de ácido 3-[2-bromo-3-(terc-í)butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-propiônico 57 na forma de óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,07 (t, J =7,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H),3,67 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,03 (s, 9H),0,34 (s, 6H). MS calculado, para C16H26BrO3Si (M+H+) 373,1, encontrado372,6.Etapa C: o metil éster de ácido 3-[2-bromo-3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-propiônico 57 (1,18 g, 3,16 mmols) é dissolvido em tolueno(25 mL). São adicionados ácido ciclopropilborônico (0,55 g, 6,4 mmols), fos-fato de potássio (2,60 g, 12,2 mmols), e triciclohexil-fosfano (0,38 g, 1,36mmol), seguidos de água (5 mL). A mistura é degasificada com argônio. Adi-ciona-se acetato de paládio(II) (0,16 g, 0,71 mmol) e a mistura é aquecida a95°C por 4 horas. O resfriamento, a separação da camada orgânica, a seca-gem sobre MgSO4 e a concentração, seguidos de cromatografia em sílica-gel (0-30% de gradiente, acetato de etila em hexanos) renderam o metil és-ter de ácido 3-[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-ciclopropil-fenil]-propiônico 58na forma de óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H),6,75 (d, J = 7,6 Hz1 1H), 6,64 (d, J = 8,0, Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,17 (t, J =7,9 Hz, 2H), 2,63 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,03 (s, 9H), 0,96 (m, 2H),0,62 (m, 2H), 0,34 (s, 6H). MS calculado, para C19H31O3Si (M+H+) 335,2, en-contrado 335,2.
Etapa D: o metil éster de ácido 3-[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-ciclopropil-fenil]-propiônico 58 (0,72 g, 2,2 mmols) é dissolvido em THF (3mL). Uma solução 1 M de fluoreto de tetra-(n-butil)amônio em THF (4 mL, 4mmols) é adicionada, e a mistura é agitada a temperatura ambiente por 18horas. A concentração até secagem e a purificação cromatografia em sílica-gel (5-50% de gradiente, acetato de etila em hexanos) renderam o metil és-ter de ácido 3-(2-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-propiônico 59:1H-RMN (400 MHz,CDCI3) δ = 7,09 (t, J= 7,9 Hz1 1H), 6,76 (dd, J= 8,1, 0,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J =7,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,63 (t, J= 7,825 Hz, 2H), 1,59 (m, ΊΗ), 1,14 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS calculado, paraC13H17O3 (M+H+) 221,1, encontrado 221,1.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Intermediário 60: metil éster de ácido 3-(4-ciclopropil-3-hidróxi-fenil)-propiônico.
Após o procedimento para o Intermediário 59, exceto pela subs-tituição do intermediário 55 pelo intermediário 56 na etapa Β, o composto dotítulo é preparado na forma de um óleo transparente: 1H-RMN (400 MHz1CDCI3) δ = 6,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, J =7,7, 1,5 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,88 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,76 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,62 (m, 2H). MS calculado, paraC13H17O3 (M+H+) 221,1, encontrado 221,1.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Intermediário 66: metil éster de ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Etapa A: o 4-benzilóxi-fenol (32,04 g, 160 mmols) é dissolvidoem DCM (550 mL) e metanol (20 mL). O carbonato de cálcio em pó (21,83 g,218 mmols) é suspenso na solução. Enquanto se agita vigorosamente, adi-ciona-se uma solução de bromo (8,30 mL, 162 mmols) em DCM (50 mL) emgotas. Após o término da adição, a suspensão é agitada a temperatura am-biente por 30 minutos, a seguir os sólidos são filtrados. O filtrado é seco so-bre NaHCO3 sólido e MgSO4, em seguida filtrado e concentrado para renderum óleo. A recristalização a partir de éter dietílico/éter de petróleo a -20°Crendeu o 4-benzilóxi-2-bromo-fenol 61 na forma de óleo incolor que solidifi-cou lentamente: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,38 (m, 5H), 7,10 (d, J= 2,8Hz, 1H), 6,94 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H).
Etapa Β: o 4-benzilóxi-2-bromo-fenol 61 (43,6 g, 156 mmols) édissolvido em DCM (400 mL). Adiciona-se imidazol (14,9 g, 219 mmols) e amistura é agitada a temperatura ambiente até se tornar homogênea. Adicio-na-se terc-buth dimetilclorossilano (23,6 g, 156,6 mmols) e a mistura é agita-da a temperatura ambiente por 18 horas. A lavagem com água, a secagemsobre MgSO4 e a concentração renderam o (4-benzilóxi-2-bromo-fenóxi)-terc-òuf/V-dimetil-silano 62 na forma de óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ =7,40 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,22 (s,6H).
Etapa C: o (4-benzilóxi-2-bromo-fenóxi)-terc-butil-dimetil-silano62 (10,05 g, 25,6 mmols) é dissolvido em dimetilformamida (45 mL). A mistu-ra é degasificada com argônio. Adiciona-se dicloro bis(trifenilfosfino)paládio(II) (3,49 g, 4,97 mmols) seguido de "tetramethyltin" (5,0 mL, 36,3 mmols). Amistura é aquecida a 100°C por 3 horas, quando se torna então homogênea.O resfriamento, a concentração e a purificação por cromatografia em sílica-gel (0-50% de gradiente, acetato de etila em hexanos) renderam o (4-benzilóxi-2-metil-fenóxi)-terc-butil-dimetil-silano 63 na forma de um sólidobranco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,42 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,31 (m,1H), 6,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,67 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,01 (s,9H), 0,18 (s, 6H). MS calculado, para C2OH29O2Si (M+H+) 329,2, encontrado329,2.
Etapa D: o (4-benzilóxi-2-metil-fenóxi)-terc-butil-dimetil-silano 63(5,03 g, 15,3 mmols) é dissolvido em THF (30 mL). Adiciona-se uma solução1 M de fluoreto tetra-(n-butil)amônio em THF (18 mL, 18 mmols). A seguir, amistura é agitada a temperatura ambiente por 4 horas. A concentração atésecagem e a purificação por cromatografia em sílica-gel (10-30% de gradien-te, acetato de etila em hexanos) renderam o 4-benzilóxi-2-metil-fenol 64: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,42 (m, 4H), 7,31 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,69 (s,2H), 4,99 <s, 2H), 2,27 (s, 3H).
Etapa Ε: o 4-benzilóxi-2-metil-fenol 64 (3,06 g, 14,3 mmols) édissolvido em acetonitrila (60 mL). Adiciona-se carbonato de césio em pó(8,71 g, 26,7 mmols) à solução vigorosamente agitada. Adiciona-se metiléster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (2,20 mL, 17,0 mmols), e a mistu-ra é agitada a 60°C por 6 horas. A filtração e a concentração renderam o30 metil éster de ácido 2-(4-benzilóxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico 65 (5,11g, quant.) na forma de óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,37 (m, 5H),6,80 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,98 (s, 2H),3,80 (s, 3Η), 2,21 (s, 3Η), 1,54 (s, 6Η). MS calculado, para Ci9H22NaO4(M+Na+) 337,2, encontrado 337,2.
Etapa F: o metil éster de ácido 2-(4-benzilóxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico 65 (5,11 g, 14,3 mmols) é dissolvido em etanol (120 mL).
A solução é degasificada com nitrogênio, a seguir tratada com uma quanti-dade catalítica de 5% de negro de paládio sobre carbono (1,50 g, 4% emmol). A solução é agitada sob 413,69 KPa (60 psi) de hidrogênio durante 15horas. A filtração e a concentração renderam um óleo. A cromatografia emsílica-gel (hexanos para 60% de acetato de etila em hexanos) produziram ometil éster de ácido 2-(4-bidróxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico 66 (342 g,quant.) na forma de óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,64 (d, J= 3,0 Hz,1H), 6,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,80(s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,53 (s, 6H). MS calculado, para Ci2Hi6NaO4 (M+Na+)247,1, encontrado 247,1.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Intermediário 67: metil éster de ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico.
A 2-metil-hidroquinona (1,01 g, 8,13 mmols) é dissolvida em ace-tonitrila (15 mL). O carbonato de césio em pó (2,86 g, 8,78 mmols) é adicio-nado à solução vigorosamente agitada. O metil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (1,10 mL, 8,50 mmols) dissolvido em acetonitrila (5 mL) éadicionado em gotas. A mistura é agitada a temperatura ambiente por 6 ho-ras. A filtração e a concentração, seguidas de purificação por cromatografiaem sílica-gel (10-70% de gradiente, acetato de etila em hexanos) renderamo metil éster de ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico na formade óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,61 (m, 3H), 4,53 (s, 1H), 3,73 (s,3H), 2,19 (s, 3H), 1,53 (s, 6H). A estrutura é confirmada por um experimentoNOESY (a ressonância em 1,53 ppm possui um meio-concentração positivanOe com os sinais aromátieos em torno de 6,61 ppm, nenhum nOe é obser-vado com o grupo metila em 2,19 ppm). MS calculado, para Ci3Hi7O4(M+H+) 225,1, encontrado 225,1.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Intermediário 68: metil éster de ácido 2-(4-hidróxi-2,3-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Após o procedimento para o Intermediário 67, exceto pela subs-tituição da hidroquinona apropriada, o composto do título é preparado naforma de líquido transparente: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,50 (s, 2H),4,55 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). MS calculado, paraC13H18NaO4 (M+Na+) 261,1, encontrado 261,1. -
<formula>formula see original document page 50</formula>
Intermediário 69: metil éster de ácido (4-hidróxi-2,3-dimetil-fenóxi)-acético.
Após o procedimento para o Intermediário 67, exceto pela subs-tituição da hidroquinona e bromoacetato apropriados, o composto do título épreparado na forma de um óleo transparente: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ =7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (s, J = 8,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,47 (s, 1H),3,80 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). MS calculado, para C11H14NaO4(M+Na+) 233,1, encontrado 233,1.
<formula>formula see original document page 50</formula>Intermediário 71: metil éster de ácido 2-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Etapa A: a 2,5-dimetilquinona (5,41 g, 39,7 mmols) é suspensaem éter dietílico (70 mL). Adiciona-se água (100 mL), seguida de ditionita desódio sólida (20,30 g, 116,6 mmols). A mistura resultante é agitada vigoro-samente. A mistura inicialmente amarela torna-se vermelho intenso e, a se-guir, incolor. A separação da camada orgânica, a lavagem com água e sal-moura, a secagem sobre Na2SO4 e a concentração renderam a 2,5-dimetil-hidroquinona 70 na forma de um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,32 (s, 2H), 6,45 (s, 2H), 1,99 (s, 6H).
Etapa B: a 2,5-dimetil-hidroquinona 70 (3,73 g, 27 mmols) é dis-solvida em dimetilformamida (20 mL) e acetonitrila (60 mL). Adicionà-se car-bonato de césio em pó (9,16 g, 28,1 g) à solução vigorosamente agitada,seguido de metil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (3,50 mL, 27,0mmols). A mistura é agitada a 75°C por 18 horas. A filtração e a concentra-ção, seguidas de purificação por cromatografia em sílica-gel (5-30% de gra-diente, acetato de etila em hexanos) renderam o metil éster de ácido 2-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico 71 na forma de óleo. A croma-tografia também rendeu a hidroquinona recuperada 70. 71: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 6,57 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (s,3H), 1,52 (s, 6H). MS calculado, para Ci3H18NaO4 (M+Na+) 261,1, encontra-do 261,1.
<formula>formula see original document page 51</formula>
Intermediário 72: metil éster de ácido (4-hidróxi-2,5-dimetil-fenóxi)-acético.
Após o procedimento para o Intermediário 71, exceto pela subs-tituição do bromoacetato apropriado, o composto do título é preparado naforma de um óleo transparente: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,60 (s, 1H),6,53 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). MS calcu-lado, para CnH15O4 (M+H+) 211,1, encontrado 211,1.<formula>formula see original document page 52</formula>
Intermediário 74: metil éster de ácido 2-(4-mercapto-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Etapa A: o 2,5-dimetilfenol (10,04 g, 82,2 mmols) é dissolvidoem metanol (40 mL). O tiocianato de sódio (15,87 g, 195,8 mmols) e o bro-meto de sódio (7,37 g, 71,6 mmols) são adicionados, e a mistura é agitada a0°C. O bromo (4,50 mL, 87,6 mmols) dissolvido em metanol (40 mL) é adi-cionado em gotas enquanto se agita vigorosamente. Após o término da adi-ção, a mistura é agitada a 50°C por uma hora. A mistura é resfriada e con-centrada. O resíduo é absorvido em acetato de etila e filtrado. O filtrado élavado com NaHCOs aquoso saturado, água e salmoura, seco sobre Na2SO4e concentrado para produzir o 2,5-dimetil-4-tiocianato-fenol 72 na forma deum óleo que solidificou com secagem sob alto vácuo: 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) d = 7,38 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Etapa B: o 2,5-dimetil-4-tiocianato-fenol 72 (5,75 g, 32,1 mmols)é dissolvido em acetonitrila (25 mL). Adiciona-se carbonato de césio em pó(15,32 g, 47,0 mmols). A seguir, o metil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (4,50 mL, 34,8 mmols) é adicionado, e a mistura é agitada a 60°Cpor 18 horas. A filtração e a concentração, seguidas de cromatografia emsílica-gel (0-50% de acetato de etila em hexanos) renderam o metil éster deácido 2-(2,5-dimetil-4-tiocianato-fenóxi)-2-metil-propiônico 73 na forma deóleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) (estão presentes os rotâmeros; os dadossão fornecidos para o isômero mais abundante) d = 7,39 (s, 1H), 6,50 (s,1H), 3,78 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,62 (s, 6H). MS calculado, paraC14H17NNaO3S (M+Na+) 302,1, encontrado 302,1.
Etapa C: o metil éster de ácido 2-(2,5-dimetil-4-tiocianato-fenóxi)-2-metil-propiônico 73 (3,88 g, 13,9 mmols) é dissolvido em metanol(50 mL). São adicionados diidrogenofosfato de potássio (0,23 g, 1,69 mmol),água (6 mL), e ditiotreitol (2,80 g, 18,2 mmols) e a mistura é agitada sob re-fluxo por 3 horas. Após resfriamento e concentração, o resíduo é absorvidoem acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco sobre NaaSO4 econcentrado para render um óleo. A purificação através de cromatografia emsílica-gel (0-65% de acetato de etila em hexanos) produziu o metil éster deácido 2-(4-mercapto-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico 74 na forma de umóleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,09 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,79(s, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,24 (s,3H), 2,15 (s,3H), 1,56 (s,6H).
<formula>formula see original document page 53</formula>
Intermediário 75: metil éster de ácido (4-mercapto-2,5-dimetil-fenóxi)-acético.
Após o procedimento para o Intermediário 74, exceto pela subs-tituição do bromoacetato apropriado, o composto do título é preparado naforma de um líquido transparente: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,11 (s,1H), 6,53 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,11 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21(s, 3H).
<formula>formula see original document page 53</formula>
Intermediário 77: metil éster de ácido 2-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenilsulfanil)-2-metil-propiônico.
Etapa A: o 2,5-dimetil-4-tiocianato-fenol 72 (1,50 g, 8,4 mmols) édissolvido em metanol (30 mL). São adicionados diidrogenofosfato de potás-sio (0,32 g, 2,35 mmols), água (4 mL), e ditiotreitol (2,17 g, 14,1 mmols) e amistura é agitada sob refluxo por 3 horas. Após resfriamento e concentração,o resíduo é absorvido em acetato de etila, lavado com água e salmoura, se-co sobre NaaSO4 e concentrado para render um óleo. A purificação por cro-matografia em sílica-gel (0-65% de acetato de etila em hexanos) produziu o4-mercapto-2,5-dimetil-fenol 76 na forma de uma cera incolor: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,10 (s, 1Η), 6,63 (s, 1 Η), 4,81 (s, 1Η), 3,08 (s, 1 Η), 2,28 (s,3Η), 2,17 (s, 3Η). MS calculado, para C8H11O2S (Μ+Η+) 155,1, encontrado155,0.
Etapa Β: ο 4-mercapto-2,5-dimetil-fenol 76 (0,44 g, 2,85 mmols)é dissolvido em acetonitrila (5 mL). Adiciona-se carbonato de césio em pó(1,55 g, 4,8 mmols). A seguir, adiciona-se metil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (0,350 mL, 2,7 mmols) e a mistura é agitada a 25°C por 3horas. A filtração e a concentração, seguidas de cromatografia em sílica-gel(10-50% de acetato de etila em hexanos) renderam o metil éster de ácido 2-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenilsulfanil)-2-metil-propiônico 77 na forma de cera: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,17 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 3,67 (s,3H), 2,36 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (s, 6H). MS calculado, para C13H19O3S(M+Na+) 255,1, encontrado 255,1.
<formula>formula see original document page 54</formula>
Intermediário 79: metil éster de ácido 2-(3-hidróxi-fenil)-2-metil-propiônico.
Etapa A: A um frasco de fundo redondo seco com chama, car-regado com NaH (3,33 g, 60% em óleo mineral, 83,3 mmols) em THF seco(30 mL), adiciona-se metil éster de ácido (3-metóxi-fenil)-acético (5,00 g,27,8 mmols) dissolvido em THF seco (15 mL) durante 30 minutos. A reaçãoé agitada por um período adicional de 3 horas a temperatura ambiente, aseguir, é resfriada a 0°C. Adiciona-se iodometano (9,23 g, 65,0 mmols) nodecorrer de um período de 30 minutos, e a reação é agitada a temperaturaambiente por 3 dias. A reação é despejada em uma mistura de HCI 3 N (50mL) e gelo (50 mL) e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavadacom 10% de NaHSO3, água e salmoura, seca sobre MgS04, filtrada e con-centrada. A cromatografia em sílica-gel (0-10% de acetato de etila em hexa-nos) rendeu o metil éster de ácido 2-(3-metóxi-fenil)-2-metil-propiônico 78 naforma de um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,30 (t, J = 8,0 Hz,1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,94 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J= 2,4 Hz, J= 8,0Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,63 (s, 6H); MS calculado, paraC12H16NaO3 (M+Na+) 231,1, encontrado 231,1.
Etapa Β: o metil éster de ácido 2-(3-metóxi-fenil)-2-metil-propiônico 78 (2,77 g, 13,3 mmols) é dissolvido em DCM seco (17 mL). Asolução é resfriada a -65°C. Adiciona-se tribrometo de boro (4,33 g, 17,3mmols) dissolvido em DCM (17 mL). A mistura da reação é agitada a -65°Cpor 90 minutos. A seguir, a mistura é interrompida com MeOH. Os solventessão removidos in vácuo, o restante é diluído com acetato de etila e lavadocom HCI 0,2 Ν. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. As camadasorgânicas são combinadas, lavadas com água e salmoura, secas sobre Mg-SO4, filtradas e concentradas. A cromatografia em sílica-gel (0-25% de ace-tato de etila em hexanos) rendeu o 79 na forma de óleo amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,88(s, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,62 (s, 6H); MS calculado, paraCnH14NaO3 (M+Na+) 217,1, encontrado 217,1.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Intermediário 80: metil éster de ácido 2-(3-hidróxi-fenóxi)-2-metil-propiônico.
O resorcinol (1,10 g, 10,0 mmols) é; dissolvido em DMF seco (10mL). O NaH (0,44 g, 60% em óleo mineral, 11,0 mmols) é adicionado emporções. A seguir, a mistura é agitada por 30 minutos a temperatura ambien-te. Adiciona-se lentamente metil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico(2,17 g, 12,0 mmols). A mistura é aquecida a 70°C durante a noite. O solven-te é evaporado. O restante é absorvido em água e extraído três vezes comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com sal-moura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação por cro-matografia em sílica-gel (0-20% de acetato de etila em hexanos) produziu o80 na forma de óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,97 (t, J = 8,2Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,29-6,26 (m, 2H), 3,67 <s, 3H), 1,49 (s,6H); MS calculado, para C11H15O4 (M+H+) 211,1, encontrado 211,1.<formula>formula see original document page 56</formula>
Intermediário 81: metil éster de ácido 1-(3-hidróxi-fenil)-ciclopentano-carboxílico.
O ácido 1-(3-butóxi-fenil)-ciclopentanocarboxílico (0,55 g, 2,0mmols) é dissolvido em DCM seco (5 mL). A solução é resfriada a O°C. Adi-ciona-se tribrometo de boro (0,79 g, 3,1 mmols) dissolvido em DCM (2 mL).A mistura é aquecida a temperatura ambiente e agitada por 4 horas nessatemperatura. A seguir, a mistura é interrompida com MeOH. Os solventessão removidos in vácuo, o restante é diluído com acetato de etila e lavadocom HCI 0,2 Ν. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. As camadasorgânicas são combinadas, lavadas com água e salmoura, secas sobre Mg-SO4, filtradas e concentradas. A cromatografia em sílica-gel (0-25% de ace-tato de etila em hexanos) produziu o 81 na forma de um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz1 1H),6,86 (s, 1H), 6,72 (dd, J = 1,0 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 3,62 (s, 3H),15 2,63-2,59 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,88-1,65 (m, 4H); MS calculado, paraC13H16NaO3 (M+Na+) 243,1, encontrado 243,2.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Intermediário 83: metil éster de ácido 2-(4-hidróxi-fenóxi)-2-metil-propiônico.Etapa A: o 4-(benzilóxi)fenol (5,0 g, 25 mmols) é dissolvido emDMF (40 mL). À solução, adiciona-se NaH (60% de dispersão, 1,1 g, 27,5mmols) em porções, enquanto é mantida a temperatura ambiente. Após agi-tar a suspensão por 30 minutos a temperatura ambiente, adiciona-se metil-a-bromoisobutirato (9,05 g, 50 mmols) em gotas. A mistura é agitada a 50°Cpor 3 horas, e, a seguir concentrada. O restante é diluído com água (200mL) e extraído com EtOAc (3x150 mL). A fase orgânica é separada e secasobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por cro-matografia instantânea (sílica, gradiente de Hex/EtOAc) para produzir metiléster de ácido 2-(4-benzilóxi-fenóxi)-2-metil-propiônico 82 na forma de óleotransparente: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,44-7,33 (m, 5H), 6,85 (m, 4H),5,01 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). MS calculado para Ci8H2i04 (M+H+)301,1, encontrado 301,4.
Etapa B: o metil ester de acido 2-(4-benziloxi-fenoxi)-2-metil-propiônico (0,5 g, 1,7 mmol) é dissolvido em EtOH (15 mL). Após adição deuma quantidade catalítica de paládio(O) em carvão, a mistura é submetida a1 atm de hidrogênio e agitada por 5 horas a temperatura ambiente. A seguir,a mistura é filtrada através de Celité 545, o solvente é removido, e o restanteé seco em alto vácuo para render o metil éster de ácido 2-(4-hidróxi-fenóxi)-2-metil-propiôriico 83 na forma de óleo acastanhado: 1H-RMN (400MHz,CDCI3) δ = 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H),1,53 (s, 6H). MS calculado para C11H15O4 (M+H+) 211,1, encontrado 211,3.
<formula>formula see original document page 57</formula>
Intermediário 84: metil éster de ácido (±)-2-(4-hidróxi-fenóxi)-propiônico.\
O ácido (±)-2-(4-hidróxi-fenóxi)-propiônico (10,0 g, 54,9 mmols) édissolvido em metanol (30 mL). Adiciona-se cloreto de tionila (2 mL) catalíti-co, e a mistura é aquecida para refluxo durante a noite. O resfriamento, otratamento com NaHCO3 sólido e carvão ativado, a secagem sobre MgSO4,a filtração e a concentração renderam o composto do título 84 na forma desólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,72(d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,67 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz13H). MS calculado, para C10H12NaO4 (M+Na+) 219,1, encontrado 219,1.<formula>formula see original document page 58</formula>
Intermediário 91: metil éster de ácido 3-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiônico.
Etapa A: o 4-metóxi-2,5-dimetil-benzaldeído 85 (1,24 g, 7,55mmols) é dissolvido em diclorometano seeo (12 mL). Adiciona-se tribrometo de boro puro (1,75 g, 18,5 mmols) em gotas, com agitação. Um precipitadode cor castanha amarelada começa a se formar. A suspensão é agitada atemperatura ambiente durante 5 dias. A mistura homogênea é despejadasobre 150 g de gelo. Após o gelo derreter, o fenol 86 sólido é isolado porfiltração e seco (1,28 g, quantitativo). 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ = 10,40 (s 1H), 9,98 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,13(s, 3H).
Etapa Β: o 4-hidróxi-2,5-dimetil-benzaldeído 86 (30,56 g, 0,2mol) é dissolvido em acetonitrila (150 mL). Adiciona-se de brometo de benzi-la (24 mL, 0,2 mol), seguido de carbonato de potássio em pó (36,92 g, 0,27 mol). A mistura é agitada a 60°C por 18 horas. O resfriamento e a concen-tração, seguidos de cromatografia em sílica-gel (0-20% de acetato de etilaem hexanos) renderam o 4-benzilóxi-2,5-dimetil-benzaldeído 87 na forma deum óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 10,13 (s, 1H), 7,61 (s, 1H),7,43 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). MS calcu- lado. para C16H17O2 (M+H+) 241,1, encontrado 241,1.
Etapa C: o 4-benzilóxi-2,5-dimetil-benzaldeído 87 (4,77 g, 20mmols) é dissolvido em éter dietílico (30 mL). O borohidreto de sódio (1,0 g,27 mmols) é adicionado em uma porção, seguido de 5 mL de etanol absolu-to. A mistura é vigorosamente agitada por 3 horas a temperatura ambiente, aseguir, é cuidadosamente despejada em 100 mL de HCI aquoso 1N. A ex-tração com acetato de etila, a lavagem com água e salmoura e, a seguir, aconcentração renderam o (4-benzilóxi-2,5-dimetil-fenil)-metanol 88 na formade sólido de consistência mole. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,39 (m, 5H),7,11 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s,3H).
Etapa D: o (4-benzilóxi-2,5-dimetil-fenil)-metanol 88 (4,79 g, 19,7mmols) e a etil diisopropilamina (6,0 mL, 34,4 mmols) são dissolvidos emdiclorometano (80 mL). Adiciona-se anidrido acético (2,5 mL, 26,4 mmols)em uma porção, e a mistura é agitada a temperatura ambiente por 18 horas.A lavagem com HCI 1N, água, NaHCO3, aquoso saturado, NH4CI aquososaturado e salmoura, seguida de secagem sobre MgSO4 e concentraçãorende o éster de ácido acético de 4-benzilóxi-2,5-dimetil-benzila 89 na formade óleo <4,93 g, quant.). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,39 (m, 5H), 7,11(s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),2,07 (s, 3H).
Etapa Ε: o éster de ácido acético de 4-benzilóxi-2,5-dimetil-benzila 89 (0,56 g, 2 mmols) é dissolvido em diclorometano seco (5 mL). O(1-metóxi-2-metil-propenilóxi)-trimetilsilano (1 mL, 5 mmols) e o perclorato demagnésio (0,09 g, 0,4 mmol) são adicionados, e a suspensão é agitada du-rante a noite. A filtração e a cromatografia em sílica-gel (0-30% de acetatode etila em hexanos) renderam o metil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiônico 90 na forma de óleo. 1H-RMN (400 MHz,CDCI3) δ = 7,37 (m, 5H), 6,81 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,82 (s, 3H),2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,18 (s, 6H).
Etapa F: o metil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiônico 90 (0,45 g, 1,4 mmol) é dissolvido em etanol (20 mL).Adiciona-se negro de paládio sobre carbono (5%; 0,16 g, 5% em mol) e amistura é vigorosamente agitada sob 1 atm. de hidrogênio por 18 horas. Afiltração e a concentração renderam o metil éster de ácido 3-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiônico 91 na forma de óleo. 1H-RMN (400 MHz,CDCI3) δ = 6,75 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 2,20 (s, 3H),<table>table see original document page 60</column></row><table>
Intermediário 93: ácido 2-isopropóxi-5-pirimidinoborônico.
Etapa A: o NaH (5,2 g, 130 mmols) é suspenso em isopropanol(50 mL). A mistura é agitada por 30 minutos a 60°C. Após cessar a evoluçãodo gás, adiciona-se 2-cloro-5-bromopirimidina (10,0 g, 52 mmols) em isopro-panol (100 mL), e a mistura é aquecida para refluxo por 24 horas. O solventeé removido in vácuo, e o restante é absorvido em H2O e extraído com EtO-Ac. A fase orgânica é separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentradapara produzir 2-isopropóxi-5-bromo-pirimidina 92 na forma de óleo castanhoclaro.
Etapa B: a 2-isopropóxi-5-bromo-pirimidina 92 (0,65 g, 3 mmols)é dissolvida em éter seco (10 mL) e resfriada a -78°C sob argônio. Adiciona-se /7-butillítio (1,6 M em hexano, 2,81 mL, 4,5 mmols) em gotas, e a misturaé agitada a -78°C por duas horas. A seguir, adiciona-se rapidamente boratode triisopropila (1,72 mL, 7,5 mmols) e a mistura é agitada por outro períodode duas horas a -78°C. A mistura é deixada para aquecer a temperaturaambiente, interrompida com H2O (20 mL) e agitada durante a noite a tempe-ratura ambiente. O éter é removido in vácuo, a camada aquosa é ajustadapara um pH 10 (com NaOH 2 M) e lavada com éter. A seguir, a camada a-quosa é ajustada para um pH 3 (com 48% de HBr aquoso) e extraída trêsvezes com EtOAc. A camada orgânica é separada e seca sobre MgSO4, fil-trada e concentrada para produzir o ácido 2-isopropóxi-5-pirimidinoborônico93 na forma de um sólido branco: MS calculado, para C7Hi2BN2O3 (M+H+)183,1, encontrado 183,1.<formula>formula see original document page 61</formula>
Intermediário 97: 4-Bromo-2-bromometil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol.
Etapa A: a 4-iodotrifluorometoxifenila (49,5 g, 171,6 mmols) édissolvida em DMF (800 mL), a seguir, são adicionados 2-metiltiazol (8,50 g,85,5 mmols), trifenilfosfina (3,6 g, 13,73 mmols), carbonato de césio (55,9 g,171,6 mmols), acetato de paládio(ll) (3,01 g, 13,7 mmols), e a mistura é agi-tada a 140°C por 24 horas. A mistura da reação é subseqüentemente filtradaatravés de Celite 545 e lavada com K2CO3 saturado e EtOAc. O filtrado édiluído com EtOAc e lavado com NaHCO3 saturado, salmoura e água. A ca-mada orgânica é seca (MgSO^, filtrada e concentrada para fornecer o pro-duto bruto, que é purificado por cromatografia em sílica-gel (éter/hexano,gradiente) para fornecer 2-metil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol 95.
Etapa E: Após o procedimento do intermediário 4, exceto pelasubstituição do 2-metil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol por 2-metil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol e sem adição de piridina na etapa Ε, o 4-bròmo-2-metil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol 96 é preparado na forma de um óleoincolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,56 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 2,67 (s,3H). MS calculado para CiiH8BrF3NOS (M+H+) 337,9, encontrado 337,9.
Etapa F: Após o procedimento do intermediário 5, exceto pelasubstituição de 4-bromo-2-metil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol por 4-bromo-2-metil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol na etapa F, o 4-bromo-2-bromometil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol 97 é preparado na forma de um óleo amarelo:1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ =7,59 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 4,63 (s, 2H). MScalculado para Ci1H7Br2F3NOS (M+2H)+ 416,9, encontrado 416,8.<formula>formula see original document page 62</formula>
Exemplo A1: Acido (±)-2-etõxi-3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilrnetóxi]-fenil}-propiônico.
Etapa A: O Intermediário 25 etil éster de ácido (±)-2-etóxi-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico (0,051 g, 0,21 mmol) é dissolvido em acetonitrila (3mL). Adiciona-se carbonato de césio (0,12 g, 0,37 mmol) em pó, seguido doIntermediário 5, 4-bromo-2-bromometil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol(0,086 g, 0,22 mmol). Depois de 4 horas de agitação vigorosa a temperaturaambiente, a mistura é filtrada e concentrada para render o etil éster de ácido3-{4-[4-bromo-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico 98 na forma de óleo. O material bruto é utilizado como tal na eta-pa seguinte. MS calculado, para C24H24BrF3N06 (M+H+) 558,1, encontrado558,1.
Etapa Β: o etil éster de ácido (±)-3-{4-[4-bromo-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico 98 bruto(-0,21 mmol), o ácido 2-isopropóxi-pirimidin-5-il-borônico (0,045 g, 0,25mmol) e o carbonato de potássio (0,06 g, 0,43 mmol) são dissolvidos em 1,2-dimetoxietano (2 mL) e água (0,2 mL). A mistura é degasificada com argô-nio. Adiciona-se tetrakis-(trifenilfosfino)paládio (0) (0,02 g, 8% em mol), e amistura é aquecida a 170°C por 10 minutos utilizando um forno de microon-das para produzir o etil éster de ácido (±)-2-etóxi-3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-propiôn 99bruto: MS calculado, para C3IH33F3N3O7 (M+H+) 616,2, encontrado 616,2.
Etapa C: À mistura bruta contendo o etil éster de ácido (±)-2-etóxi-3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trífluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-propiônico 99 adiciona-se uma solução a 1 M de LiOH emH2O (0,6 mL). A mistura é agitada por 12 horas a 50°C. A mistura é acidifi-cada com HCI a 1 M (0,8 mL) e extraída duas vezes com DCM. A camadaorgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e puri-ficada em HPLC de fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para produzir ocomposto do título na forma de óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 8,80 (s,2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz,2H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 5,33 (septado, J= 5,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H),4,06 (dd, J= 6,7, 4,4 Hz, 1H), 3,62 (qd, J= 6,6, 5,0 Hz, 1H), 3,45 (qd, J =6,6, 5,0 Hz, 1H), 3,09 (dd, J= 14,1, 3,5 Hz, 1H), 2,98 (dd, J= 14,1, 7,7 Hz,1H), 1,43 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 6,6 Hz, 3H). MS calculado, paraC29H29F3N3O7 (M+H+) 588,2, encontrado 588,2.
Ao repetir os procedimentos descritos no exemplo A1 acima,utilizando materiais iniciais apropriados, são obtidos os seguintes compostosde Fórmula I, conforme identificado na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table>
Ensaio de Transcrição
São utilizados ensaios de transfecção para avaliar a capacidadede compostos da invenção de modular a atividade transcricional dos PPARs.Em resumo, vetores de expressão para proteínas quiméricas contendo odomínio de ligação de DNA da levedura GAL4 fundidos com o domínio deligação do Iigante (LBD) do PPARÔ, PPARa ou PPARy são introduzidos emcélulas de mamíferos através de transfecção transitória, juntamente com umplasmídio repórter, onde o gene da Iuciferase está sob o controle de um sítiode ligação GAL4. Com exposição a um modulador de PPAR, a atividadetranscricional do PPAR varia, e isso pode ser monitorado por alterações nosníveis de luciferase. Se as células transfectadas forem expostas a um ago-nista do PPAR, a atividade transcricional dependente de PPAR aumenta, eocorre elevação dos níveis de luciferase.
Células de rim embrionário humano 293T (8x106) são semeadasem um frasco de 175 cm2 um dia antes do início do experimento em 10% deFBS, 1% de Penicilina/Estreptomicina/Fungizona, meios DMEM. As célulassão colhidas por lavagem com PBS (30 ml) e, a seguir, dissociadas utilizan-do tripsina (0,05%; 3ml). A tripsina é inativada pela adição de meios do en-saio (DMEM, soro bovino fetal CA-dextrano (5%). As células são centrifuga-das e novamente suspensas para 170.000 células/ml. Uma mistura de trans-fecção de plasmídio de expressão de GAL4-PPAR LBD (1 μg), plasmídiorepórter de UAS-Iuciferase (1 μg), Fugene (relação 3:1; 6 μL) e meios isen-tos de soro (200 μL) foi preparada e incubada por 15-40 minutos a tempera-tura ambiente. As misturas de transfecção são adicionadas às células paraproduzir 0,16M de células/mL, e as células (50 μl/cavidade) são, então, pla-queadas em 384 placas brancas, de fundo sólido e tratadas com TC. As cé-lulas são adicionalmente incubadas a 37°C, 5,0% de CO2 por 5-7 horas.Séries de 12-pontos de diluições (diluições 3 vezes seriadas) são prepara-das para cada composto do teste em DMSO com uma concentração inicialdo composto de 10 μΜ. O composto do teste (500 nl) é adicionado a cadacavidade de células na placa do ensaio, e as células são incubadas a 37°C,5,0% de CO2 por 18-24 horas. O tampão do ensaio de lise celular/luciferase,Bright-GIo® (25%; 25. μΙ; Promega), é adicionado a cada cavidade. Após in-cubação adicional por 5 minutos a temperatura ambiente, a atividade da luci-ferase é medida.
Os valores brutos de luminescência são normalizados dividindo-os pelo valor do controle de DMSO presente em cada placa. Os dados nor-malizados são analisados, e as curvas de dose-resposta são ajustadas utili-zando o programa de ajuste de gráfico Prizm. A EC50 é definida como aconcentração em que o composto produz uma resposta de metade dos valo-res máximo e mínimo. A eficácia relativa (ou eficácia percentual) é calculadacomparando-se a resposta produzida pelo composto com o valor máximoobtido para um modulador de PPAR de referência.
Os compostos da Fórmula I, na forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas,por exemplo, conforme indicado pelos testes in vitro descritos nesse pedido.Os compostos da invenção apresentam de preferência uma EC50 para oPPARδ e/ou PPARα e/ou PPARy, de menos de 5 μΜ, mais preferivelmentede menos de 1 μΜ, mais preferivelmente de menos de 500 nm, mais preferi-velmente de menos de 100 nM. Os compostos da invenção apresentam depreferência uma EC50 para o PPARÔ que é inferior ou igual ao PPARα que,por sua vez, apresenta uma EC50 que é pelo menos 10 vezes menor que ado PPARy.Subentende-se que os exemplos e as modalidades descritosaqui são apenas para fins ilustrativos, e que várias modificações ou altera-ções dos mesmos serão sugeridas àqueles versados na técnica e serão in-cluídas dentro do espírito e alcance desse pedido e objetivo das reivindica-ções anexadas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patentes cita-dos aqui são incorporados por referência para todos os propósitos.

Claims (18)

1. Composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 77</formula>em que:η é selecionado a partir de 0, 1, 2 e 3;W é selecionado a partir de N e CH;Y é selecionado a partir de O, S, (CH2)1-2 e CR4aR4b; em queR4a e R4b são selecionados independentemente a partir do hidrogênio e C1--6alquila;Z é selecionado a partir de S e O;R1 é selecionado a partir de -X1CR5R6X2CO2R7,-X1SCR5R6X2CO2R7 e -X1OCR5R6X2CO2R7; em que X1 e X2 são seleciona-dos independentemente a partir de uma ligação e C1-4alquileno; e R5 e R6são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, C1-4alquila eC1-4alcoxi; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de carbono ao qual R5 e R6são ligados formam C3-12cicloalquila; e R7 é selecionado a partir de hidrogê-nio e C1-6alquila; cadaR2 é selecionado independentemente a partir de halo, C1-4alquila, C1-4alcoxi, C1-4alquitio e C3-12cicloalquila;R3 é C1-8alquila;R4 é selecionado a partir de C1-4alquila, halo, C1-4alquila halo-substituída e C1-4alcóxi halo-substituída;e os sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isô-meros e pró-fármacos dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:η é selecionado a partir de 0,1 e 2;W é selecionado a partir de N e CH;Y é selecionado a partir de O, S e CH2;Z é selecionado a partir de S e O;R1 é selecionado a partir de -XiCR5R6XaCO2H,-X1OCR5R6X2CO2H e -X1OCR5R6X2CO2H; em que X1 e X2 são seleciona-dos independentemente a partir de uma ligação e C1-4alquileno; e R5 e R6são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, C1-4alquila e C1--4alcóxi; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de carbono ao qual R5 e R6estão ligados formam C3-12cicloalquila; e cadaR2 é independentemente selecionado a partir halo, C1-4alcoxi,C1-4alquila e C3-12cicloalquila;R3 é selecionado a partir de C1-ealquila; eR4 é C1-4alcóxi halo-substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Y é sele-cionado a partir de O e S; e Ri é selecionado a partir de-CH2CR5R6CO2H, -OCR5R6CO2H, -SCR5R6CO2H, -CR5R6CH2CO2H e-CR5R6CO2H; em que R5 e R6 são selecionados independentemente a partirde hidrogênio, metila, metóxi e etóxi; ou R5 e R6 em conjunto com o átomode carbono ao qual R5 e R6 estão ligados formam ciclopentila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que cada R2 éselecionado independentemente a partir de metila e ciclopropila; e R3 é sele-cionado a partir de metila e isopropila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado apartir de: ácido 2-etóxi-3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometó-xi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-propiônico; ácido 2-etóxi-3-{3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-propiônico; ácido {4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-acético; ácido 3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico; ácido 3-{2-ciclopropil-5-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-propiônico; ácido 3-{5-ciclopropil-4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol--2-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico; ácido 3-{2-ciclopropil-3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-propiônicoácido 2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-3-metil-fenóxi}-2-metil-propiônico; ácido 3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-feníl}-2-^propiônico; ácido 3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-butírico; ácido 2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-2-metipropiônico; ácido {4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2,3-dimetil-fenóxi}-acético; ácido 2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetilsulfanil]-2,5-dfenóxi}-2-metil-propiônico; ácido 2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2,3-dimetil-fenóxi}-2-metil^ro2-ácido etóxi-3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico; ácido 2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmétóxi]-2,5-dim2-metii-propiônico; ácido 2-etóxi-3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2,5-dimetil-fenil}-propiônrc^ ácido {2-ciclopropil-5-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-o^2-ilmetóxi]-fenil}-acético; ácido {3-ciclopropil-5-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-acético; ácido {4-ciclopropil-3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmefenil}-acético; ácido {2-ciclopropil-3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-acético; ácido {3-ciclopropil-4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)oxazol-2-ilmetoxi]-fenóxij-acético; ácido {5-ciclopropil-4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-acético; ácido (3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]^acético; ácido 3-{3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-iimetóxi]-fenii}-propiônico; ácido 2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifiuorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenóxi}-propiônico; ácido 2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-fenóxi}-2-metil-propiônico; ácido 2-{3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-2-metil-propiônico; ácido 2-{3-[4-(2HSopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluometoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-fenóxi}-2-metil-propiônico; ácido 1 -{3-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-fenil}-ciclopentanocarboxílico; ácido 3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)oxazol-2-ilmetoxi]-- 2,5-dimetil-fenil}-2-metil-propiônico; ácido {4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2Hlmetóxi]-2,5-dimetil-fenóxi}-acético; ácido{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetilsulfanil]-2,5-dimetil-fenóxi}-acético; ácido 3-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2,5-dimeti- 2,2-dimetil-propiônico; e ácido 2-{4-[4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-2,5-dimetil-fenilsulfanil}-2-meWpropiônico.
6. Método para tratamento de uma doença ou de um distúrbioem um animal, em que modulação da atividade do PPAR pode prevenir, ini-bir ou melhorar a patologia e/ou a sintomatologia da doença, cujo métodocompreende a administração, ao animal, de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a atividadedo PPAR é pelo menos de um PPAR selecionado a partir do PPARa1 PPAR5 e PPARy.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que a atividadedo PPAR é tanto PPARa quanto PPARô.
9. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a doença ouo distúrbio é selecionado a partir do tratamento ou profilaxia de dislipidemia,hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerose, aterogênese, hipertriglice-ridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares,doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, caquexia, inflamação,artrite, câncer, anorexia, anorexia nervosa, bulimia, mal de Alzheimer, dis-túrbios cutâneos, doenças respiratórias, doenças oftálmicas, doença do in-testino irritável, colite ulcerativa, doença de Crohn, diabetes tipo 1, diabetestipo 2 e Síndrome X.
10. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a doençaou o distúrbio é selecionado a partir da síndrome de debilitação do HIV1 do-ença crítica a longo prazo, diminuição da massa muscular e/ou da forçamuscular, diminuição da massa corporal sem gordura, manutenção da forçae da função musculares no idoso, diminuição da resistência muscular e fun-ção muscular e fraqueza no idoso.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, na fabricação de um medicamento para tratamento dedoença em um animal em que a atividade do PPAR contribui para a patolo-gia e/ou a sintomatologia da doença.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que a atividadedo PPAR é pelo menos de um PPAR selecionado a partir do PPARa, PPARÔe PPARy.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que a atividadedo PPAR é tanto PPARa quanto PPARõ.
14. Composição farmacêutica que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 5, em combinação com um ou mais excipientes far-maceuticamente aceitáveis.
15. Combinação farmacêutica, especialmente uma composiçãofarmacêutica, compreendendo: 1) um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmacêutico aceitável do mesmo; é2) pelo menos um ingrediente ativo selecionado a partir de:a) agentes antidiabéticos, tais como insulina, derivados da insu-lina e compostos miméticos; secretagogos da insulina, tais como as sulfoni-luréias, por exemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; Iigantes de receptores desulfoniluréias insulinotrópicos, tais como meglitinidas, por exemplo, nategli-nida e repaglinida; sensibilizador da insulina, tais como inibidores da proteí-na tirosina fosfatase-1B (PTP-1B), como PTP-112; inibidores da GSK3 (gli-cogênio sintase cinase-3), tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763,NN-57-05441 e NN-57-05445; Iigantes RXR, tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de co-transportadores da glicose dependentes de sódio,como T-1095; inibidores da glicogênio fosforilase A, como BAY R3401; bi-guanidas, como a metformina; inibidores da alfa-glicosidase, como a acarbo-se; GLP-1 (peptídio semelhante ao glucagon-1), análogos do GLP-1, taiscomo Exendin-4 e compostos miméticos do GLP-1; inibidores da dipeptidilpeptidase IV, como DPP728, vildagliptina, MK-0431, saxagliptina, GSK23A;um agente de ruptura de AGE; um derivado da tiazolidona (glitazona), comopioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico, umagonista de PPARydo tipo não-glitazona, por exemplo, GI-262570;b) agentes hipolipidêmicos, tais como inibidores da 3-hidróxi-3- metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, como, por exemplo, lovastà-tina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, ve-lostatína, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina;inibidores da esqualeno sintase; Iigantes FXR (receptor X farnesóide) e LXR(receptor X hepático); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina; c) agente antiobesidade ou agente regulador do apetite, comofentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina,dexfenfluramina, sibutramina, orlistate, dexfenfluramina, mazindol, fentermi-na, fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato, dietil-propiona, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina, pseudo- efedrina ou antagonistas dos receptores canabinóides;d) agentes anti-hipertensivos, como, por exemplo, diuréticos dealça, tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; diuréticos, tais co-mo derivados tiazídicos, clorotiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidoresda enzima conversora de angiotensina (ECA), tais como benazeprjla, capto- prila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila, moexiprila, perinodoprila, quinaprila,ramipril e trandolaprila; inibidores da bomba de membrana Na-K-ATPasecomo digoxina; inibidores da neutralendopeptidase (NEP), como, por exem-plo, Tiorfan, terteo-tiorfan, SQ29072; inibidores de ECE, como, por exemplo,SLV306; inibidores de ACE/NEP, tais como omapatrilate, sampatrilate e fa- sidotrila; antagonistas da angiotensina II, tais como candesartana, eprosar-tana, irbesartana, losartana, telmisartana e valsartana, em particular valsar-tana; inibidores da renina, tais como alisquireno, terlaquireno, ditequireno,RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores dos receptores β-adrenérgicos, taiscomo acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propra-nolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos, tais como digoxina, dobutamina emilrinona; bloqueadores dos canais de cálcio, tais como anlodipino, bepridil,diltiazem, felodipino, nicardipino, nimodipino, nifedipino, nisoldipino e vera-pamil; antagonistas dos receptores de aldosterona; e inibidores da aldoste-ronasintase;e) composto que aumenta o HDL;f) modulador da absorção de colesterol, como Zetia® e KT6-971;9) análogos da Apo-Al e compostos miméticos;h) inibidores da trombina, como Ximelagatrana;i) inibidores da aldosterona, como anastrazol, fadrazol, eplere-nona;j) Inibidores da agregação plaquetária, tais como aspirina, bissul-fato de clopidogrel;k) estrogênio, testosterona, modulador seletivo do receptor deestrogênio, modulador seletivo do receptor de androgênio;I) agente quimioterápico, como inibidores da aromatase, como,por exemplo, Femara, antiestrogênios, inibidores da topoisomerase I, inibido-res da topoisomerase II, agentes ativos contra microtúbulos, agentes alqui-lantes, antimetabólitos antineoplásicos, compostos de platina, compostosque diminuem a atividade da proteína cinase, como um inibidor de tirosinacinase do receptor de PDGF, de preferência Imatinibe ou 4-Metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; em) agente que interage com um receptor de 5-HT3 e/ou um a-gente que interage com o receptor de 5-HT4, como tegaserode, hidrogêniomaleato de tegaserode, cisaprida, cilansetrona;ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo; e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14,ou uma combinação como definida na reivindicação 15, para o tratamento oua prevenção de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, ateroscle-rose, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doen-ças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflama-ção, artrite, câncer, doença Alzheimer, distúrbios cutâneos, doenças respira-tórias, doenças oftálmicas, doenças inflamatórias intestinais, Dll (doença dointestino irritável), colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbios em que es-tão implicados o comprometimento da tolerância à glicose, hiperglicemia eresistência à insulina, tais como diabetes tipo-1 e tipo-2, Comprometimentodo Metabolismo da Glicose (IGM), Comprometimento da Tolerância à Glico-se (IGT), Comprometimento da Glicose êm Jejum (IFG), e Síndrome-X.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, ouuma combinação de acordo com a reivindicação 11, para uso como medi-camento.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, ou uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 14, ou uma combinação como definida na reivindicação 15,para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção dedislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerose, hipertriglice-ridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares,doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, cân-cer, mal de Alzheimer, distúrbios cutâneos, doenças respiratórias, doençasoftálmicas, doenças inflamatórias intestinais, Dll (doença do intestino irritá-vel), colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbios em que estão implicadoso comprometimento da tolerância à glicose, hiperglicemia e resistência àinsulina, tais como diabetes tipo-1 e tipo-2, Comprometimento do Metabolis-mo da Glicose (IGM), Comprometimento da Tolerância à Glicose (IGT),Comprometimento da Glicose em Jejum (IFG), e Síndrome-X.
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