BRPI0618643A2 - composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso - Google Patents

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BRPI0618643A2
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BRPI0618643-2A
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Todd W Chappell
Edward Roydon Jost-Price
Benjamin A Auspitz
Daniel S Grau
Matthew James Nichols
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Combinatorx Inc
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Abstract

COMPOSIçãO COMPREENDENDO UM PAR DE FáRMACOS, COMPOSIçãO COMPREENDENDO UM CORTICOSTERóIDE E UM IMUNOSSUPRESSOR DEPENDENTE DE IMUNOFILINA NãO-ESTERóIDE, KITS E USO. A presente invenção refere-se a métodos, composições, e kits para tratar um distúrbio imunoinflamatório, um distúrbio oftálmico, um distúrbio músculo-esquelético ou dor associada a esses, uma doença peridental, ou uma doença ou condição associada com um nível de CRP de soro aumentado.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO COMPREENDENDO UM PAR DE FÁRMACOS, COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO UM CORTICOSTERÓIDE E UM IMUNOSSUPRES- SOR DEPENDENTE DE IMUNOFILINA NÃO-ESTERÓIDE, KITS E USO".
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se ao tratamento de distúrbios imu- noinflamatórios e distúrbios oftálmicos.
Distúrbios imunoinflamatórios são caracterizados pela ativação imprópria das defesas imunes do corpo. Em vez de alvejar os invasores in- fecciosos, a resposta imune alveja e danifica os próprios tecidos do corpo ou tecidos transplantados. O tecido alvejado pelo sistema imune varia com o distúrbio. Por exemplo, em esclerose múltipla, a resposta imune é direciona- da contra o tecido neuronal, enquanto na doença de Crohn é alvejado o trato digestivo. Distúrbios imunoinflamatórios afetam milhões de indivíduos e in- cluem condições tal como asma, doenças inflamatórias intra-oculares alérgi- cas, artrite, dermatite atópica, eczema atópico, diabete, anemia hemolítica, dermatoses inflamatórias, intestino inflamatório ou distúrbios gastrointesti- nais (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), esclerose múltipla, miastenia grave, pruridos/inflamação, psoríase, artrite reumatóide, cirrose, e lúpus eritematoso sistêmico.
Regimes de tratamento atuais para distúrbios imunoinflamatórios tipicamente contam com agentes imunossupressores. A eficácia destes agen- tes pode variar e seu uso é acompanhado freqüentemente por efeitos colaterais adversos. Desse modo, de agentes terapêuticos melhorados e métodos para o tratamento de distúrbios imunoinflamatórios são necessários.
Distúrbios músculo-esqueléticos tais como artrite estão entre as causas mais freqüentes de inaptidão física entre adultos mais velhos. Os três tipos mais comuns de artrite é osteoartrite (OA), artrite reumatóide (RA), e gota. Osteoartrite é a doença de articulação mais comum, com evidência radiológica de sua existência encontrada em 50% da população.
OA afeta as mãos, costas, pescoço, e articulações que suportam peso tais como os joelhos, quadris, e articulações dos pés. A incidência a- nual de OA da mão é de cerca de 50 casos novos por 1.000 para pessoas com idade abaixo de 40, aumentando para 65 por 1.000 para idades de 40 - 59 e 110 por 1.000 para idades de 60 e maior.
OA foi caracterizada como uma doença degenerativa de evolução lenta com uma etiologia multifatorial que pode diferir-se dependendo do sítio da articulação. OA ocorre quando cartilagem, o tecido que amortece as extremida- des dos ossos dentro das articulações, começar a romper e enfraquecer. Em alguns casos, toda a cartilagem pode enfraquecer, partindo os ossos que ro- çam um ao outro. Estudos artroscópicos de doença prematura mostraram a sinovite em aproximadamente a metade daqueles articulações com danos da cartilagem, sugestionando uma reação inflamatória localizada em pacientes com OA precoce. Além disso, numerosos estudos identificaram uma associa- ção entre proteína reativa C (CRP) e OA. CRP é uma proteína de resposta de fase aguda cuja produção é estimulada por citocinas, particularmente interleu- cina-6 (IL-6). A relação entre processos inflamatórios e elevação na CRP de plasma e citocinas pró-inflamatórias é bem-conhecida. CRP foi da mesma for- ma relacionada à atividade inflamatória de artrite reumatóide.
Sintomas de OA variam de dureza e dor moderada intermitente a dor na articulação grave e função biomecânica prejudicada. Embora não haja nenhuma cura para a maioria das formas de OA, várias terapias podem ajudar os pacientes a controlar os sintomas e melhorar sua qualidade total de vida. O tratamento sintomático de OA envolve tradicionalmente a admi- nistração de fármacos antiinflamatórias não-esteróides (NSAIDs), terapias analgésicas locais, injeção de corticosteróide intra-articular, e cirurgia.
Tratamento de OA com NSAIDs tais como indometacina, ceto- profeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico (ASA), e flurbiprofeno pode aliviar a dor reduzindo-se a inflamação local e níveis atenuantes de agentes pró- inflamatórios. Entretanto, o uso de NSAID à longo prazo é comprometido por toxicidade gastrointestinal (GI) significante. Um estudo observacional, previ- dente, multicentral grande que envolve 1.921 pacientes com artrite reuma- tóide que tomam NSAIDs relatou que 81% de pacientes que foram hospitali- zados com complicações Gl sérias não tiveram nenhum problema Gl anteri- or. Isto torna difícil para clínicos identificarem os pacientes em risco de efei- tos colaterais Gl. Nos Estados Unidos, foi de forma conservadora calculado que há 107.000 hospitalizações anuais para complicações Gl relacionadas a NSAID e 16.500 mortes relacionadas a NSAID anuais entre pacientes com RA ou OA. Esta figura de mortalidade é quase tão alta quanto o número de mortes devido a asma, câncer cervical e melanoma maligno combinado.
Esteróides são agentes antiinflamatórios poderosos conhecidos que foram empregados no tratamento de OA. Entretanto, a administração crônica de doses antiinflamatórias de esteróides é da mesma forma limitada por toxicidades bem-conhecidas. Por exemplo, o uso prolongado de esterói- des foi associado com osteoporose, pressão arterial alta, complicações neu- rológicas, resposta imune sub-ideal, e perturbações oculares, limitando sua utilidade em situações terapêuticas. Um agente terapêutico que, por exem- plo, manteve os efeitos antiinflamatórios potentes de esteróides, ou os efei- tos terapêuticos de outra classe de fármacos, enquanto limitando as toxici- dades associadas, seria de grande benefício para pacientes com OA ou ou- tros distúrbios músculo-esqueléticos.
Doença peridental refere-se a doenças de tecidos que cercam e suportam os dentes, incluindo a gengiva, cemento, Iigamento peridental, os- so de processo alveolar, e osso de suporte dental. As formas mais comuns de doença peridental são periodontite e gengivite.
Doença peridental envolve a inflamação, destruição e degenera- ção de tecidos peridentais que cercam e suportam os dentes de mamíferos. Estes tecidos peridentais incluem o epitélio crevicular, epitélio juncional, epité- lio marginal externo, gengiva, osso alveolar, Iigamento peridental, e cemento. A perda do suporte do osso em periodontite é o estágio mais recente deste distúrbio progressivo e é a causa principal de perda de dente em adultos.
Doença peridental é classificada tipicamente como gengivite e periodontite de acordo com o progresso de doença. "Gengivite" refere-se a uma condição na qual a inflamação é localizada dentro da gengiva e ne- nhuma lesão ocorre no osso e ligamento peridental, e uma bolsa é bolsa relativa. "Periodontite" refere-se a uma condição em que a inflamação da gengiva alcança o ligamento peridental e osso alveolar, a bolsa se torna uma bolsa peridental, e o nível de ligação (a posição de ligação) está no lado de ápice de raiz abaixo da junção do cemento-esmalte. A inflamação prolonga e procede para partes profundas com uma bolsa peridental profunda.
A relação entre processos inflamatórios e elevação na proteína reativa C de plasma (CRP) e citocinas pró-inflamatórias é bem-conhecido, e esta relação é observada em periodontite. Em cardiopatia aterosclerótica onde níveis de CRP de plasma elevados são um fator de risco conhecido, uma correlação com a incidência de periodontite foi da mesma forma relata- da. Como tal, agentes que podem modificar níveis de inflamação em perio- dontite seriam esperados ser ativos através de tais doenças inflamatórias. De fato, o tratamento de periodontite com NSAIDs tais como indometacina, cetoprofeno, ibuprofeno, ASA e flurbiprofeno, pode reduzir a inflamação local e pode se atenuar níveis de agentes pró-inflamatórios. Entretanto, não hou- ve nenhum relato no uso de corticosteróides para tratar periodontite, talvez porque administração crônica de doses anti-inflamatórias de esteróides seja limitada por toxicidades bem-conhecidas. Um agente que poderia fornecer o efeito antiinflamatório de esteróides sem a toxicidade associada é desejável para o tratamento de doença peridental. Um tal agente seria da mesma for- ma útil para reduzir o nível de CRP de soro e, por conseguinte, para tratar doenças e condições associadas com um nível de CRP de soro elevado.
Sumário da Invenção
A invenção caracteriza composições, métodos, e kits para o tra- tamento de distúrbios imunoinflamatórios e distúrbios oftálmicos.
Em um aspecto, a invenção caracteriza uma composição que inclui um par de fármacos selecionado a partir dos pares listados na Tabela 1A e Tabela 3. Desejavelmente, um ou ambos fármacos estão presentes em quantidades que juntas são suficientes para tratar um distúrbio imunoinfla- matório, distúrbio oftálmico, ou distúrbio músculo-esquelético, ou dor, suavi- dade, prejuízo na mobilidade, inchação do tecido mole, ou inchação óssea associada com este em um paciente em necessidade deste(s). Pares de fármaco exemplares são: anti-histamina e inibidor de fosfodiesterase; anti- histamina e.SSRI; anti-histamina e compostos tricíclicos; compostos antiin- fecciosos e anticoccídicos; corticosteróide e anti-histamina; corticosteróide e inibidor de fosfodiesterase; corticosteróide e prostaglandina; NsIDI e agonis- ta alfa-2 adrenoceptor; NsIDI e anti-histamina; NsIDI e antagonista/antidis- cinético de NMDA; NsIDI e prostaglandina; NsIDI e simpatomimético; pros- taglandina e inibidor de fosfodiesterase; prostaglandina e pirimidopirimidina tetrassubstituída; simpatomimético e antagonista/antidiscinético de NMDA; simpatomimético e prostaglandina; simpatomimético e pirimidopirimidina te- trassubstituída; simpatomimético e compostos tricíclicos; pirimidopirimidina tetrassubstituída e inibidor de fosfodiesterase; pirimidopirimidina tetrassubsti- tuída e SSRI; pirimidopirimidina tetrassubstituída e compostos tricíclicos; e compostos tricíclicos e bloqueador de canal de cálcio.
Um ou ambos fármacos no referido par pode(m) estar presente(s) na composição em uma baixa dosagem ou em uma dosagem alta. Em certas modalidades, a composição é formulada para administração tópica ou sistêmica. Em uma modalidade, a composição é formulada para admistração oftálmica.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método para tratar um paciente diagnosticado com um distúrbio imunoinflamatório administran- do ao paciente um par de fármacos selecionado a partir dos pares listados na Tabela 1A ou Tabela 3. Desejavelmente, o primeiro e segundo fármacos de referido par de fármacos são administrados simultaneamente ou dentro de 14 dias um do outro e em quantidades que juntas são suficientes para tratar o paciente. Opcionalmente, o paciente pode da mesma forma ser ad- ministrado um ou mais fármacos adicionais (por exemplo, um NSAID, corti- costeróide, inibidor de COX-2, biológico, DMARD, imunomodulador de molé- cuia pequena, xantina, composto anticolinérgico, agonista beta receptor, broncodilatador, NslDI, análogo de vitamina D, psoraleno, retinóide, ou ácido 5-amino salicílico).
Em um aspecto relacionado, a invenção caracteriza um método de modular uma resposta imune (por exemplo, diminuindo-se a produção ou secreção de citocina pró-inflamatória, ou modulando-se a adesão, expressão de gene, secreção de quimiocina, apresentação de complexo de MHC, apre- sentação de sinais de co-estimulação, ou expressão de superfície celular de outros mediadores) em um paciente administrando-se ao paciente um par de fármaco selecionado dos pares listados na Tabela 1A simultaneamente ou dentro de 14 dias um do outro em quantidades suficientes para modular a resposta imune no paciente.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método para tratar um paciente diagnosticado com um distúrbio oftálmico administrando ao pa- ciente um par de fármacos selecionado a partir dos pares listados na Tabela 1A ou Tabela 3. Desejavelmente, o primeiro e segundo fármaco do referido par de fármacos são administrados simultaneamente ou dentro de 14 dias um do outro em quantidades que juntas são suficientes para tratar o pacien- te. Opcionalmente, o paciente pode da mesma forma ser administrado com um ou mais fármacos adicionais (por exemplo, um composto anti-VEGF, cor- ticosteróide, NSAID, agente antialérgico, anti-histamina, agente de tratamen- to de glaucoma, antibiótico, agente antivirótico, ou agente antimicótico) ou receber terapia fotodinâmica.
Em quaisquer dos métodos precedentes são administrados um ou ambos fármacos no referido par em uma baixa dosagem ou em uma do- sagem alta. Os fármacos podem ser administrados dentro de 10 dias um do outro, dentro de cinco dias um do outro, dentro de vinte e quatro horas um do outro, ou simultaneamente.
Em um aspecto relacionado, a invenção caracteriza um método para tratar um distúrbio imunoinflamatório, um distúrbio oftálmico, um distúr- bio músculo-esquelético ou dor associada com estes, uma doença peridental, ou uma doença ou condição associada com um nível de CRP de soro au- mentado em um paciente em necessidade deste concomitantemente admi- nistrando-se ao paciente um par de fármacos selecionado a partir dos pares listados na Tabela 1A em quantidades que juntas são mais eficazes no tra- tamento do distúrbio imunoinflamatório do que a administração de qualquer fármaco sozinho.
Em ainda outro aspecto relacionado, a invenção caracteriza um método para tratar um distúrbio imunoinflamatório, um distúrbio oftálmico, um distúrbio músculo-esquelético ou dor associada com estes, uma doença peridental, ou uma doença ou condição associada com um nível de CRP de soro aumentado em um paciente em necessidade deste administrando-se um par de fármacos selecionado a partir dos pares listados na Tabela 1A ao paciente; em que: (i) os dois fármacos são concomitantemente administra- dos e (ii) as quantidades respectivas dos dois fármacos administrados ao paciente são mais eficazes no tratamento do distúrbio imunoinflamatório comparado à administração de quaisquer dos dois fármacos sozinhos.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza uma composição que inclui (i) fármaco listado na Tabela 1A ou Tabela 3; e (ii) um segundo composto selecionado a partir do grupo que consiste em um composto anti-VEGF, corti- costeróide, NSAID, agente antialérgico, anti-histamina, agente de tratamento de glaucoma, agente antibiótico, antivirótico, agente antimicótico, inibidor de COX- 2, biológico, DMARD, imunomodulador de molécula pequena, xantina, compos- to anticolinérgico, agonista beta receptor, broncodilatador, NsIDI, análogo de vitamina D, psoraleno, retinóide, ou ácido 5-amino salicílico.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza um kit que tem (i) uma composição que inclui um par de fármacos selecionado a partir dos pares listados na Tabela 1A ou Tabela 3; e (ii) instruções para administrar a com- posição a um paciente diagnosticado com um distúrbio imunoinflamatório, um distúrbio oftálmico, um distúrbio músculo-esquelético ou dor associada com estes, uma doença peridental, ou uma doença ou condição associada com um nível de CRP de soro aumentado.
Em um aspecto relacionado, a invenção caracteriza um kit que tem (i) um primeiro fármaco a partir de um par de fármacos selecionado a partir dos pares listados na Tabela 1A ou Tabela 3; (ii) um segundo fármaco a partir do mesmo par de fármacos; e (iii) instruções para administrar os re- feridos dois fármacos a um paciente diagnosticado com um distúrbio imuno- inflamatório, um distúrbio oftálmico, um distúrbio músculo-esquelético ou dor associada com estes, uma doença peridental, ou uma doença ou condição associada com um nível de CRP de soro aumentado.
Em outro aspecto relacionado, a invenção caracteriza um kit que tem (i) um primeiro fármaco a partir de um par de fármacos selecionado a partir dos pares listados na Tabela 1A ou Tabela 3; e (ii) instruções para ad- ministrar este fármaco e um segunda fármaco a partir do mesmo par de fár- macos a um paciente diagnosticado com um distúrbio imunoinflamatório, um distúrbio oftálmico, um distúrbio músculo-esquelético ou dor associada com estes, uma doença peridental, ou uma doença ou condição associada com um nível de CRP de soro aumentado.
Em ainda outro aspecto relacionado, a invenção caracteriza um kit que tem (i) um primeiro fármaco listado na Tabela 1A ou Tabela 3; (ii) um segundo fármaco selecionado a partir de um composto anti-VEGF, corticos- teróide, NSAID, agente antialérgico, anti-histamina, agente de tratamento de glaucoma, agente antibiótico, antivirótico, agente antimicótico, inibidor de COX-2, biológico, DMARD, imunomodulador de molécula pequena, xantina, composto anticolinérgico, agonista beta receptor, broncodilatador, NsIDI, análogo de vitamina D, psoraleno, retinóide, ou ácido 5-amino salicílico; e (iii) instruções para administrar o referido primeiro fármaco e o referido se- gundo fármaco a um paciente diagnosticado com um distúrbio imunoinflama- tório, um distúrbio oftálmico, um distúrbio músculo-esquelético ou dor asso- ciada com estes, uma doença peridental, ou uma doença ou condição asso- ciada com um nível de CRP de soro aumentado.
Em outro aspecto relacionado, a invenção caracteriza um kit que tem (i) um primeiro fármaco listado na Tabela 1A ou Tabela 3; e (ii) instru- ções para administrar este primeiro fármaco e um segundo fármaco selecio- nado a partir de um composto anti-VEGF, corticosteróide, NSAID, agente antialérgico, anti-histamina, agente de tratamento de glaucoma, agente anti- biótico, antivirótico, agente antimicótico, inibidor de COX-2, biológico, DMARD, imunomodulador de molécula pequena, xantina, composto anticoli- nérgico, agonista beta receptor, broncodilatador, NsIDI, análogo de vitamina D, psoraleno, retinóide, ou ácido 5-amino salicílico a um paciente diagnosti- cado com um distúrbio imunoinflamatório ou um distúrbio oftálmico.
A invenção da mesma forma caracteriza métodos, composições, e kits para tratar um distúrbio músculo-esquelético, ou dor, suavidade, preju- ízo na mobilidade, inchação do tecido mole, ou inchação óssea associada com isto em um paciente administrando-se ao paciente em necessidade destes um par de fármacos selecionado a partir dos pares listados na Tabela 1A, opcionalmente em combinação com quaisquer de vários compostos companheiros, incluindo um corticosteróide, um fármaco antiinflamatório não-esteróide (NSAID) (por exemplo, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco de potássio, aspirina, sulindaco, diflunisal, piroxicam, indometa- cina, ibuprofeno, nabumetona, trissalicilato de magnésio de colina, salicilato de sódio, ácido salicilsalicílico, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, me- clofenamato de sódio, meloxicam, oxaprozina, sulindac, ou tolmetina), a ini- bidor de COX-2 (por exemplo, rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, ou Iumiraco- xib), um biológico (por exemplo, adelimumab, etanercept, ou infliximab), um imunomodulador de molécula pequena (por exemplo, VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasan, micofenola- to, ou merimepodib), um fármaco anti-reumático modificador de doença (DMARD) (por exemplo, metotrexato ou leflunomida), uma xantina (por e- xemplo, teofilina), um imunossupressor dependente de imunofilina não- esteróide (NsIDI) (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, ascomicina, pime- crolimus, rapamicina, ou everolimus), um análogo de vitamina D (por exem- plo, calcipotrieno ou calcipotriol), um psoraleno (por exemplo, metoxsaleno), um retinóide. (por exemplo, acitretina ou tazoreteno), ácido 5-amino salicílico (por exemplo, mesalamina, sulfassalazina, balsalazida dissódica, ou olsala- zina sódica), sulfato de hidroxicloroquina, penicilamina, ou um análogo de quaisquer destes, como descrito aqui.
Adequadamente, a invenção caracteriza, em um exemplo, um método para tratar dor, suavidade, prejuízo na mobilidade, inchação do teci- do mole, ou inchação óssea associada com um distúrbio músculo- esquelético, por exemplo, osteoartrite, administrando-se a um paciente diag- nóstico com ou em risco de desenvolver tal dor, suavidade, prejuízo na mo- bilidade, inchação do tecido mole, ou inchação óssea um par de fármacos selecionado dos pares listados na Tabela 1A, tal que os dois fármacos são administrados simultaneamente ou dentro de quatorze dias, dez dias, cinco dias, ou mesmo 24 horas de cada outros em quantidades suficientes para tratar o paciente. Desejavelmente, o paciente experimenta uma redução na dor, suavidade, prejuízo na mobilidade, inchação do tecido mole, ou incha- ção óssea subseqüente ao tratamento, por exemplo, dentro de cinqüenta dias de tratamento. A redução na dor, suavidade, prejuízo na mobilidade, inchação do tecido mole, ou inchação óssea pode ser medida utilizando-se qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, uma escala de análogo visual de 10 cm, uma escala de Likert, o índice de Lequesne, ou o índice de WOMAC. Por exemplo, um índice de AUSCAN que utiliza uma escala de análogo visual de 10 cm pode ser utilizado.
A invenção da mesma forma caracteriza um método para tratar um distúrbio músculo-esquelético , por exemplo, osteoartrite, administrando- se a um paciente diagnóstico com ou em risco de desenvolver um tal distúr- bio um par de fármacos selecionado dos pares listados na Tabela TA, tal que os dois fármacos são administrados simultaneamente ou dentro de catorze dias, dez dias, cinco dias, ou ainda 24 horas um do outro em quantidades suficientes para tratar o paciente.
Em quaisquer dos exemplos precedentes, os dois fármacos po- dem ser administrados nas mesmas ou diferentes formulações farmacêuti- cas. Compostos utilizados nos métodos da invenção podem ser formulados por, por exemplo, administração tópica ou sistêmica, e podem ser formula-, dos em dosagens altas, moderadas ou baixas.
Além disso, um terceiro fármaco, por exemplo, um corticosterói- de, um NSAID, um inibidor de COX-2, um biológico, um imunomodulador de molécula pequena, um DMARD, uma xantina, um NsIDI, um análogo de vi- tamina D, um psoraleno, um retinóide, ácido 5-amino salicílico, sulfato de hidroxicloroquina, ou penicilamina pode ser administrado ao paciente tal que o primeiro fármaco, o segundo fármaco, e o terceiro fármaco são administra- dos simultaneamente ou dentro de catorze dias, dez dias, cinco dias, ou ain- da 24 horas um do outro em quantidades suficientes para tratar o paciente.
Em outras modalidades, os fármacos da combinação de fármaco da Tabela 1A ou Tabela 3 são os únicos dois ingredientes ativos (embora excipientes geralmente estarão da mesma forma presentes). Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratar um distúrbio oftálmico em um paciente administrando ao paciente um corti- costeróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide (NsIDI). Neste aspecto da invenção, o corticosteróide e/ou o NsIDI pode ser administrado em uma baixa concentração. Desejavelmente, a concentração do NsIDI não causa irritação ao olho, tal como queimação, e as composições da invenção são administradas em uma quantidade suficiente para aliviar os sintomas do distúrbio oftálmico. Da mesma forma desejavelmente, a concen- tração do corticosteróide não causa toxicidade esteróide.
Em òutro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratar um distúrbio oftálmico em um paciente administrando-se ao paciente uma substância selecionada a partir de: dipivefrina, terapias anti-VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, agentes antialérgicos, anti-histaminas, agentes de tratamento de glaucoma, lágrimas artificiais, antibióticos, agentes antiviróti- cos, e agentes antimicóticos em combinação com um corticosteróide e/ou um NsIDI. Neste aspecto da invenção, o corticosteróide e/ou o NsIDI po- de(m) ser administrado(s) em uma baixa concentração.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza uma composição (por exemplo, uma solução, gel, ungüento, suspensão, emulsão, ou inserção sólida) incluindo um corticosteróide e um NsIDI. Neste aspecto da invenção, o corticos- teróide e/ou o NsIDI pode(m) ser administrado(s) em uma baixa concentração.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza uma composição (por exemplo, uma solução, gel, ungüento, suspensão, emulsão, ou inserção só- lida) incluindo uma substância selecionada dentre: dipivefrina, terapias anti- VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, agente antialérgicos, anti-histaminas, agentes de tratamento de glaucoma, lágrimas artificiais, antibióticos, agentes antiviróticos e agentes antimicóticos em combinação com um corticosteróide e/ou um NsIDI. Neste aspecto da invenção, o corticosteróide e/ou o NsIDI pode ser administrado em uma baixa concentração.
A invenção da mesma forma caracteriza um kit que inclui (i) um corticosteróide; e (ii) instruções para administrar um corticosteróide e um NsIDI a um paciente tendo ou em risco de ter um distúrbio oftálmico. A invenção da mesma forma caracteriza um kit que inclui (i) um NsIDI; e (ii) instruções para administrar um corticosteróide e um NsIDI a um paciente tendo ou em risco de ter um distúrbio oftálmico.
A invenção da mesma forma caracteriza um kit que inclui (i) uma composição que contém um corticosteróide e um NsIDI; e (ii) instruções para administrar a composição a um paciente tendo ou em risco de ter um distúr- bio metabólico.
A invenção da mesma forma caracteriza um kit que inclui (i) um corticosteróide; (ii) um NsIDI; e (iii) instruções para administrar um corticosterói- de e um NsIDI a um paciente tendo ou em risco de ter um distúrbio oftálmico.
Quaisquer dos kits precedentes podem da mesma forma incluir instruções para administrar um composto selecionado a partir de: dipivefrina, terapias anti-VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, agentes antialérgicos, anti-histaminas, agentes de tratamento de glaucoma, lágrimas artificiais, an- tibióticos, agentes antiviróticos, e agentes antimicóticos.
Quaisquer dos kits precedentes podem da mesma forma incluir um composto selecionado a partir de: dipivefrina, terapias anti-VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, agentes antialérgicos, anti-histaminas, agentes de tratamento de glaucoma, lágrimas artificiais, antibióticos, agentes antiviróti- cos, e agentes antimicóticos. Nestes kits, o NsIDI e/ou corticosteróide po- de(m) ser formulado(s) opcionalmente em uma única composição com um composto selecionado a partir de: dipivefrina, terapias anti-VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, agentes antialérgicos, anti-histaminas, agentes de tratamento de glaucoma, lágrimas artificiais, antibióticos, agentes antiviróti- cos, e agentes antimicóticos.
A invenção da mesma forma caracteriza um kit que inclui (i) um corticosteróide; e (ii) instruções para administrar um corticosteróide e um composto selecionado a partir de: dipivefrina, terapias anti-VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, agentes antialérgicos, anti-histaminas, agentes de tratamento de glaucoma, lágrimas artificiais, antibióticos, agentes antiviróti- cos, e agentes antimicóticos, a um paciente tendo ou em risco de ter um dis- túrbio oftálmico. A invenção da mesma forma caracteriza um kit que inclui (i)um NsIDI; e (ii) instruções para administrar um NsIDI e um composto seleciona- do a partir de: dipivefrina, terapias anti-VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, agentes antialérgicos, anti-histaminas, agentes de tratamento de glaucoma, lágrimas artificiais, antibióticos, agentes antiviróticos, e agentes antimicóticos, a um paciente tendo ou em risco de ter um distúrbio oftálmico.
A invenção da mesma forma caracteriza um kit que inclui (i) uma composição que contém um corticosteróide e um composto selecionado a partir de: dipivefrina, terapias anti-VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, a- gentes antialérgicos, anti-histaminas, agentes de tratamento de glaucoma, lágrimas artificiais, antibióticos, agentes antiviróticos, e agentes antimicóti- cos; e (ii) instruções para administrar a composição a um paciente tendo ou em risco de ter um distúrbio metabólico.
A invenção da mesma forma caracteriza um kit que inclui (i) uma composição que contém um NsIDI e um composto selecionado a partir de: dipivefrina, terapias anti-VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, agentes antia- lérgicos, anti-histaminas, agentes de tratamento de glaucoma, lágrimas arti- ficiais, antibióticos, agentes antiviróticos, e agentes antimicóticos; e (ii) ins- truções para administrar a composição a um paciente tendo ou em risco de ter um distúrbio metabólico.
A invenção da mesma forma caracteriza um kit que inclui (i) um corticosteróide; (ii) um composto selecionado a partir de: dipivefrina, terapias anti-VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, agentes antialérgicos, anti- histaminas, agentes de tratamento de glaucoma, lágrimas artificiais, antibió- ticos, agentes antiviróticos e agentes antimicóticos, (iii) instruções para ad- ministrar um corticosteróide e um composto selecionado a partir de: dipive- frina, terapias anti-VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, agentes antialérgi- cos, anti-histaminas, agentes de tratamento de glaucoma, lágrimas artificiais, antibióticos, agentes antiviróticos, e agentes antimicóticos, a um paciente tendo ou em risco de ter um distúrbio oftálmico.
A invenção da mesma forma caracteriza um kit que inclui (i) um NsIDI; (ii) um composto selecionado a partir de: dipivefrina, terapias anti- VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, agentes antialérgicos, anti-histaminas, agentes de tratamento de glaucoma, lágrimas artificiais, antibióticos, agentes antiviróticos, e agentes antimicóticos (iii) instruções para administrar um NsIDI e um composto selecionado a partir de: dipivefrina, terapias anti-VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, agentes antialérgicos, anti-histaminas, agen- tes de tratamento de glaucoma, lágrimas artificiais, antibióticos, agentes an- tiviróticos, e agentes antimicóticos, a um paciente tendo ou em risco de ter um distúrbio oftálmico.
Em quaisquer dos aspectos precedentes da invenção, o corti- costeróide pode ser selecionado a partir de SEGRAs (agonistas do receptor de glicocorticosteróide seletivo), fluocinolona acetonida, fluorometolona, de- xametasona, hidrocortisona, loteprednol, medrisona, metilprednisolona, prednisolona, rimexolona, ou triancinolona.
Em quaisquer dos aspectos precedentes da invenção, o NsIDI pode ser selecionado a partir de ciclosporina A, ABT-281, ISAtx247, tacroli- mus, ascomicina, pimecrolimus, rapamicina ou everolimus.
Em quaisquer dos aspectos precedentes da invenção, a concen- tração do corticosteróide pode ser equivalente a umã concentração de pred- nisolona dentre 0,01% e 0,1%, (por exemplo, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, ou 0,01%) e a concentração do imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide pode ser equivalente a uma concentração de ciclosporina A entre 0,001% e 0,049% (por exemplo, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01 %, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, ou 0,001 %).
Em uma modalidade, o corticosteróide é prednisolona e a con- centração de prednisolona está entre 0,01% e 0,12% (por exemplo, 0,12%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%).
Em outra modalidade, o corticosteróide é pivalato de clocortolo- na e a concentração de pivalato de clocortolona está entre 0,01% e 0,1% (por exemplo, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%).
Em outra modalidade, o corticosteróide é hidrocortisona e a con- centração de hidrocortisona está entre 0,01% e 1,0% (por exemplo, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%). Em outra modalidade, o corticosteróide é dexametasona e a concentração de dexametasona está entre 0,01% e 0,1% (por exemplo, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%).
Em outra modalidade, o corticosteróide é fluorometolona e a concentração de fluorometolona está entre 0,01% e 0,1% (por exemplo, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%).
Em outra modalidade, o corticosteróide é etabonato de Iotepred- nol e a concentração de etabonato de Ioteprednol está entre 0,01% e 0,2% (por exemplo, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%).
Em outra modalidade, o corticosteróide é medrisona e a concentra- ção de medrisona está entre 0,01% e 1,0% (por exemplo, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%).
Em Outra modalidade, o corticosteróide é rimexolona e a concen- tração de rimexolona está entre 0,01 % e 1,0% (por exemplo, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%).
Em quaisquer das modalidades precedentes, o NsIDI pode ser ciclosporina Aea concentração de ciclosporina A está entre 0,001% e 0,049% (por exemplo, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, e 0,001%).
Em certas modalidades das composições, kits, e métodos da invenção, o único agente farmacologicamente ativos na composição ou kit, ou utilizado no método, são aqueles relacionados. Nesta modalidade, excipi- entes farmacologicamente inativos podem da mesma forma estar presentes na composição ou kit, ou utilizados na prática do método.
A invenção caracteriza o tratamento de um distúrbio oftálmico, por exemplo, degeneração de macular relacionada à idade, ceratoconjuncti- vite erosiva alcalina, conjuntivite alérgica, ceratite alérgica, uveíte anterior, doença de Behcet, blefarite, rompimento de barreira aquosa-sangue, corioi- dite, uveíte crônica, conjuntivite, ceratoconjunctivite induzida por lente de contato, abrasão córnea, trauma córneo, úlcera córnea, retinopatia cristalina, edema macular cistóide, dacriocistite, ceratopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia diabética, doença do olho seco, degeneração macular relacionada à idade seca, granuloma eosinofílico, episclerite, edema macular exsudativo, Distrofia de Fuchs, arterite de célula gigantesca, fracasso da ci- rurgia de glaucoma; rejeição ao enxerto; herpes zoster; inflamação após ci- rurgia de catarata; síndrome endotelial iridocórnea; irite; ceratoconjuntivite seca; doença inflamatória ceratoconjuntiva; ceratocona; distrofia reticulada; distrofia em impressões digitais; ceratite necrótica; doença neovascular en- volvendo a retina, trato uveal ou córnea tal como glaucoma neovascular, ne- ovascularização córnea, neovascularização que resulta depois de uma ve- trectomia combinada e lensectomia, neovascularização do nervo ótico, e neovascularização devido à penetração do olho ou dano ocular contusivo, ceratite neuroparalítica, herpes uveiteocular não-infeccioso, Iinfoma ocular, rosácea ocular, infecções oftálmicas, penfigóide oftálmico, neurite ótica, pa- nuveíte, papilite, pars planitis, edema macular persistente, facoanafilaxia, uveíte posterior, inflamação pós operatória, retinopatia diabética proliferativa, retinopatia de célula falciforme proliferativa; vitreorretinopatia proliferativa; oclusão da artéria retinal; separação retiniana; oclusão da veia retiniana; re- tinite pigmentosa; retinopatia de prematuridade; rubeose da íris; esclerite; síndrome de Stevens-Johnson; oftalmia simpática; arterite temporal, oftal- mopatia associada à tireóide, uveíte, conjuntivite vernal; ceratomalacia indu- zida por insuficiência de vitamina A; vitreíte; ou degeneração macular rela- cionada à idade úmida.
Compostos úteis na invenção incluem aqueles descritos aqui em qualquer de suas formas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo isômeros tais como diastereômeros e enantiômeros, sais, ésteres, solvatos, e polimor- fos destes, bem como misturas racêmicas e isômeros puros dos compostos descritos aqui.
Por "corticosteróide" é entende-se qualquer composto sintético ou de ocorrência natural caracterizado por um sistema de anel de ciclopen- tanoperidro-fenantreno hidrogenado e tendo atividade imunossupressora e/ou antiinflamatória. Corticosteróides de ocorrência natural geralmente são produzidos pelo córtex adrenal. Corticosteróides sintéticos podem ser halo- genados. Exemplos de corticosteróides são fornecidos aqui. Por "imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide" ou "NsIDI" entende-se qualquer agente não-esteróide que diminui a secre- ção ou produção de citocina pró-inflamatória, liga uma imunofilina, ou causa um infra-regulação da reação pró-inflamatória. NsIDIs incluem inibidores de calcineurina, tais como ciclosporina A, ABT-281, ISAtx247, tacrolimus, as- comicina, pimecrolimus, bem como outros agentes (peptídeos, fragmentos de peptídeo, peptídeos quimicamente modificados, ou miméticos de peptí- deo) que inibem a atividade de fosfatase de calcineurina. NsIDIs da mesma forma inclui rapamicina (sirolimus) e everolimus que liga-se a uma proteína de ligação de FK506, FKBP-12, e proliferação induzida por antígeno de blo- co de leucócitos e secreção de citocina .
Por "imunomodulador de molécula pequena" entende-se um composto não NsIDI, não-esteróide que diminui a secreção ou produção de citocina pró-inflamatória, causa uma infra-regulação da reação pró- inflamatória, ou caso contrário modula o sistema imune de uma maneira in- dependente de imunofilina. Imunomoduladores de molécula pequena exem- plares são inibidores de p38 MAP cinase tais como VX 702 (Vertex Pharma- ceuticals), SCIO 469 (Seios), doramapimode (Boehringer Ingelheim), RO 30201195 (Roche), e SCIO 323 (Seios), inibidores de TACE tal como DPC 333 (Bristol Myers Squibb), inibidores de ICE tal como pranalcasano (Vertex Pharmaceuticals), e inibidores de IMPDH tais como micofenolato (Roche) e merimepodibe (Vertex Pharmaceuticals).
Por "composto tricíclico" entende-se um composto tendo uma das fórmulas (I), (II), (III), (IV), ou (V):
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em que cada X é, independentemente, H, Cl, F, Br, I, CH3, CF3, OH, OCH3, CH2CH3, ou OCH2CH3;Y é CH2, O, NH, S(O)0-2, (CH2)2, (CH)2, CH2O, CH2NH, CHN, ou CH2S; Z é C ou S; A é uma cadeia de hidrocarboneto ramificada ou não-ramificada, saturada ou monoinsaturado que tem entre 3 e 6 carbonos, inclusivo; cada B é, independentemente, H, Cl, F, Br, I, CX3, CH2CH3, OCX3, ou OCX2CX3; e D é CH2, O, NH, ou S(O)0-2. Em modalidades preferidas, ca- da X é, independentemente, H, Çl, ou F; Y é (CH2)2, Z é C; A é (CH2)3; e ca- da B é, independentemente, H, Cl, ou F. Outros compostos tricíclicos são descritos abaixo. Compostos tricíclicos incluem antidepressivos tricíclicos tais como amoxapina, 8-hidroxiamoxapina, 7-hidroxiamoxapina, Ioxapina (por exemplo, Ioxapina succinato, hidrocloreto de loxapina), 8-hidroxiloxapina, amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, desipramina, nortriptilina, e protriptilina, embora os compostos não necessitem ter ativida- des antidepressivas a ser consideradas compostos tricíclicos da invenção.
Por "pirimidopirimidina tetrassubstituída" entende-se um com- posto tendo a fórmula (V):
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que cada Z e cada Z é, independentemente, N, O, C,
<formula>formula see original document page 19</formula>
<formula>formula see original document page 19</formula>
Quando Z ou Z' for O
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou, em seguida p=1, quando Z ou Z'
for Ν,
<formula>formula see original document page 19</formula>
„ em seguida p=2, e quando Z ou Z' for
C, em seguida p=3. Na fórmula (V), cada Ri é, independentemente, X, OH, N-alquila (em que o grupo alquila tem 1 a 20, mais preferivelmente 1-5, áto- mos de carbono); um grupo alquila ramificada ou não-ramificada tendo 1 a 20, mais preferivelmente 1-5, átomos de carbono; ou um heterociclo, preferi- velmente como definido na fórmula (V). Alternativamente, quando p>1, dois grupos Ri a partir de um átomo de Z ou Z' comum, em combinação entre si, podem representar -(CY2)k- em que k é um número inteiro entre 4 e 6, inclu- sive. Cada X é, independentemente, Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3, (CY2)i-5OY, cicloalcano substituída ou não-substituída da estrutura CnY2n-i, em que η = 3-7, inclusive. Cada Y é, independentemente, H, F, Cl, Br, ou I. Em uma mo- dalidade, cada Z é a mesma porção, cada Z é a mesma porção, e Z e Z' são porções diferentes.
Por "prostaglandina" entende-se um membro da classe de Iipfdio de bioquímicos que pertencem a uma subclasse de lipídios conhecidos co- mo os eicosanóides, por causa de suas similaridades estruturais aos ácidos graxo poliinsaturados de C-20, os ácidos eicosaenóicos. Prostaglandinas incluem alprostidil, dinoprostona, limaprost, misoprostil, prostaglandina E2, prostaglandina A1, prostaglandina A2, prostaglandina B1, prostaglandina B2, prostaglandina D2, prostaglandina F1a, prostaglandina F2oc, prostaglandina 11, prostaglandina-ici 74205, prostaglandina F2p, 6-ceto-prostaglandina F1a, etil éster de prostaglandina Ei, metil éster de prostaglandina E1, metil éster de prostaglandina F2, arbaprostil, ornoprostil, 13,14-diidroprostaglandina F2a e prostaglandina J.
Por "bufexamac" entende-se um composto tendo a estrutura:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
Por "análogo de bufexamac" entende-se um composto tendo a fórmula (VI):
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R2 R (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em que R1 é r,b ~ ou r,b ~ , em que R1a é e R18 é H, halo, CF3, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substituída, C2.6 alquinila opcionalmente substituída, C3.8 cicloalquila opcio- nalmente substituída, Ci-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou Ci-6 tioalcóxi opcionalmente substituído; cada qual dentre R2 e R3 é, independentemente, H1 C1-4 alquila, ou CF3; e R4 é C1-6 alquila opcionalmente substituída ou C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída.
Por uma "baixa dosagem" ou "baixa concentração" entende-se pelo menos 5% menos (por exemplo, pelo menos 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, ou ainda 95%) que a dosagem padrão recomendada mais baixa ou concentração padrão recomendada mais baixa de um composto particular formulado para uma dada via de administração para tratamento de qualquer condição ou doença humana. Por exemplo, uma baixa dosagem de corticos- teróide formulada para administração por inalação diferirá de uma baixa do- sagem de corticosteróide formulada para administração oral.
Por uma "dosagem alta" entende-se pelo menos 5% (por exem- plo, pelo menos 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, ou ainda 300%) mais que a dosagem padrão recomendada mais alta de um composto particular para o tratamento de qualquer condição ou doença humana.
Por uma "dosagem moderada" entende-se a dosagem entre a baixa dosagem e a dosagem alta.
Por uma "dosagem equivalente a uma dosagem de prednisolo- na" entende-se uma dosagem de um corticosteróide que, em combinação com uma determinada dosagem de um segundo fármaco produz o mesmo efeito antiinflamatório em um paciente como uma dosagem de prednisolona em combinação com essa dosagem.
Por "inibidor de recaptação de serotonina seletivo" ou "SSRI" entende-se qualquer membro da classe de compostos que (i) inibe a capta- ção de serotonina por neurônios do sistema nervoso central, (ii) tem uma constante de inibição (Ki) de 10 nM ou menos, e (iii) uma seletividade para serotonina sobre norepinefrina (isto é, a relação de Ki(norepinefrina) sobre Ki(serotonina)) maior que 100. Tipicamente, SSRIs são administrados em dosagens maiores que 10 mg por dia quando empregados como antidepres- sivos. SSRIs exemplares para uso na invenção são fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, e venlafaxina.
Por "tratando-se" entende-se a administração ou prescrição de uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma do- ença imunoinflamatória.
Por "paciente" entende-se qualquer animal (por exemplo, um humano). Outros animais que podem ser tratados utilizando os métodos, composições, e kits da invenção incluem cavalos, cachorros, gatos, porcos, cabras, coelhos, hamsters, macacos, cobaias, ratos,camundongos, lagartos, cobras, ovelha, gado, peixe e pássaros.
Por "toxicidade de esteróide" entende-se um aumento prejudicial significativo na pressão intra-ocular que resulta da administração de esteróide.
Por "uma quantidade suficiente" entende-se a quantidade de um composto, em uma combinação da invenção, exigida para tratar ou prevenir uma doença imunoinflamatória de uma maneira clinicamente relevante. Uma quantidade suficiente de um composto ativo utilizado para praticar a invenção presente para tratamento terapêutico de condições causadas por ou contribuin- do-se para uma doença imunoinflamatória varia dependendo da maneira de administração, da idade, peso corporal, e saúde geral do paciente. Finalmente, o prescrevente decidirá a quantidade apropriada e regime de dosagem.
Por "mais eficaz" entende-se que um método, composição, ou kit exibe maior eficácia, é menos tóxico, mais seguro, mais conveniente, melhor tolerado, ou menos caro, ou fornece mais satisfação de tratamento que outro método, composição, ou kit com o qual está sendo comparado. Eficácia po- de ser medida por um médico versado que utiliza qualquer método padrão que é apropriado para uma determinada indicação.
O termo "distúrbio imunoinflamatório" abrange uma variedade de condições, incluindo doenças auto-imunes, doenças de pele proliferativas, e dermatoses inflamatórias. Distúrbios imunoinflamatórios resulta na destruição do tecido saudável por um processo inflamatório, desregulação do sistema i- mune, e proliferação não desejada de células. Exemplos de distúrbios imunoin- flamatórios são acne vulgar; síndrome de angústia respiratória aguda; doença de Addison; insuficiência adrenocortical; síndrome adrenogenital; conjuntivite alérgica; rinite alérgica; doenças inflamatórias intra-oculares alérgicas, vasculite de vaso pequeno associada a ANCA; angioedema; espondilite ancilosante; es- tomatite aftosa; artrite, asma; aterosclerose; dermatite atópica; doença auto- imune; anemia hémolítica autoimune; hepatite autoimune; doença de Behcet; paralisia de Bell; beriliose; asma brônquica; dermatite herpetiforme bolhosa; penfigóide bolhoso; cardite; doença celíaca; isquemia cerebral; doença pulmo- nar obstrutiva crônica; cirrose; síndrome de Cogan; dermatite de contato; COPD; doença de Crohn; síndrome de Cushing; dermatomiosite; diabetes meli- to; lúpus eritematoso discóide; fasciite eosinófila; epicondilite; eritema nodoso; dermatite esfoliativa; fibromialgia; glomerulosclerose focai; arterite de célula gi- gantesca; gota; artrite gotosa; doença de enxerto-versus-hospedeiro; dermatite de mão; púrpura de Henoch-Schonlein; herpes gestacional; hirsutismo; reações de fármaco por hipersensibilidade; ceratoesclerite idiopática; fibrose pulmonar idiopática; púrpura trombocitopênica idiopática; distúrbios gastrointestinais ou intestinais inflamatórios, dermatoses inflamatórias; artrite reumatóide juvenil; edema laríngeo; líquen plano; síndrome de Loeffler; nefrite do lúpus; lúpus vul- gar; traqueobronquite linfomatosa; edema macular; esclerose múltipla; distúrbio do tecido conjuntivo e músculo-esquelético; miastenia grave; miosite; doença pulmonar obstrutiva; inflamação ocular; rejeição ao transplante de órgão; oste- oartrite; pancreatite; penfigóide gestacional; pênfigo vulgar; poliarterite nodosa; polimialgia reumática; insuficiência adrenocortical primária; cirrose biliar primá- ria; prurido escrotal; prurido/inflamação, psoríase; artrite psoriática; doença de Reiter; policondrite reincidente; cardite reumática; febre reumática; artrite reu- matóide; rosácea causada por sarcoidose; rosácea causada por escleroderma; rosácea causada pela síndrome de Sweet; rosácea causada por lúpus eritema- toso sistêmico; rosácea causada por urticária; rosácea causada por dor associ- ada a zoster; sarcoidose; escleroderma; glomerulosclerose segmentária; sín- drome de choque séptico; doença de soro; tendinite de ombro ou bursite; sín- drome de Sjogren; doença de Still; morte celular cerebral induzido por acidente vascular cerebral; a doença de Sweet; dermatomiosite sistêmica; lúpus eritema- toso sistêmico; esclerose sistêmica; arterite de Takayasu; arterite temporal; tire- oidite; necrólise epidérmica tóxica; tuberculose; diabetes tipo-1; colite ulcerativa; uveíte; vasculite; e granulomatose de Wegener.
"Distúrbios inflamatórios não dérmicos" incluem artrite reumatóide, doença intestinal inflamatória, asma, e doença pulmonar obstrutiva crônica.
Por "distúrbios inflamatórios dérmicos" ou "dermatoses inflama- tórias" entende-se um distúrbio inflamatório selecionado de psoríase, psoría- se gutata, psoríase inversa, psoríase pustular, psoríase eritrodérmica, der- matose neutrofílica febril aguda, eczema, eczema asteatótico, eczema disi- drótico, eczema palmoplantar vesicular, acne vulgar, dermatite atópica, der- matite de contato, dermatite de contato alérgica, dermatomiosite, dermatite esfoliativa, eczema de mão, ponfólige, rosácea, rosácea causada por sarcoi- dose, rosácea causada por escleroderma, rosácea causada pela síndrome de Sweet, rosácea causada por lúpus eritematoso sistêmico, rosácea cau- sada por urticária, rosácea causada por dor associada a zoster, doença de Sweet, hidradenite neutrofílica, pustulose estéril, erupções de fármaco, der- matite seborréicá, pitiríase rósea, doença de kikuchi cutâneo, pápulas urtica- riformes pruriginosas e placas de gravidez, Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, reações à tatuagem, Síndrome de Wells (celulite eosinofílica), artrite reativa (Síndrome de Reiter), síndrome de dermatose- artrite associada ao intestino, dermatose neutrofílica reumatóide, hidradenite écrina neutrofílica, dermatose neutrofílica das mãos dorsal, balanite circuns- crita plasmocitária, balanopostite, doença de Behcet, eritema anular centrí- fugo, eritema discrômico persistente, eritema multiforme, granuloma anular, dermatite de mão, líquen nítido, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, líquen crônico simples, líquen espinhoso, dermatite numular, pioderma gan- grenoso, sarcoidose, dermatose pustular subcórnea, urticária, e dermatose acantolítica transitória.
Por "doença de pele proliferativa" entende-se uma doença be- nigna ou maligna que é caracterizada por divisão celular acelerada na epi- derme ou derme. Exemplos de doenças de pele proliferativas são psoríase, dermatite atópica, dermatite não específica, dermatite de contato irritante primária, dermatite de contato alérgica, ceratose actínica, carcinomas de cé- lula escamosa e basal da pele, ictiose lamelar, hiperceratose epidermolítica, ceratose pré-maligna, acne, e dermatite seborréicá.
Por "distúrbio músculo-esquelético" entende-se um distúrbio re- lacionado ao sistema imune dos músculos, ligamentos, ossos, articulações, cartilagem, ou outro tecido conjuntivo. Entre os distúrbios músculo-esque- léticos de ocorrendo mais comum estão várias formas de artrite, por exem- plo, osteoartrite, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil e gota. Outros distúrbios músculo-esqueléticos incluem síndrome de hiperostose adquirida, acromegalia, espondilite ancilosante, doença de Behcet, doenças óssea, bursite, doenças de cartilagem, síndrome de fadiga crônica, síndromes de compartimento, hipotireoidismo congênito, miopatias congênitas, cisto denti- geroso, dermatomiosite. hiperostose esquelética idiopática difusa, contratura de Dupuytren, de eosinofilia-mialgia, fasciite, síndrome de Felty, fibromialgia, artrite infecciosa, doenças de articulação, síndrome de maquiagem doença de Legg-Pertes, lúpus, doença de Lyme, síndrome de ósseas metabólicas, miopatias mitocondriais, doença do mista, doenças musculares, distrofias muscula- res, -esqueléticas, doenças músculo-esqueléticas, miosite, miosite ossiflcante, fasciite necrotizante, artropatia neurogênica, os- teíte deformante, osteocondrite, osteomalácia, osteomielite, osteonecrose, osteoporose, doença de Paget, síndrome de Pierre Robin, polimialgia reu- mática, polimiositi, síndrome pós-poliomielite, pseudogota, artrite psoriátrica, artrite reativa, doença de Reiter, policondrite reincidente, osteodistrofia renal, rabdomiólise, doenças reumáticas, febre reumática, escleroderma, doença de Sever (apofisite do calcâneo), síndrome de Sjõgren, doenças espinhais, estenose espinhal, doença de Still, sinovite, distúrbios de articulação tempo- romandibular, tendinopatia, cotovelo de tenista, tenossinovite, síndrome de Tietze, e granulomatose de Wegener.
"Distúrbio oftálmico" refere-se à anormalidades fisiológicas do olho. Elas podem envolver a retina, o humor vítreo, lente, córnea, esclera ou outras porções do olho, ou anormalidades fisiológicas que adversamente afetam o olho, tal como produção de lágrima inadequada.
Distúrbios oftálmicos que podem ser tratados utilizando-se as composições, métodos, e kits da invenção incluem degeneração macular relacionada à idade, ceratoconjuntivite erosiva alcalina, conjuntivite alérgica, ceratite alérgica, uveíte anterior, doença de Behcet, blefarite, rompimento de barreira aquosa- sangue, corioidite, uveíte crônica, conjuntivite, ceratocon- juntivite induzida por lente de contato, abrasão córnea, trauma córneo, úlce- ra córnea, retinopatia cristalina, edema macular cistóide, dacriocistite, cera- topatia diabética, edema macular diabético, retinopatia diabética, doença do olho seco, degeneração macular relacionada à idade seca, granuloma eosi- nofílico, episclerite, edema macular exsudativo, Distrofia de Fuchs, arterite de célula gigantesca, conjuntivite papilar gigantesca, glaucoma, fracasso na cirurgia de glaucoma, rejeição ao enxerto, herpes zoster, inflamação após cirurgia de catarata, síndrome endotelial iridocórnea, irite, ceratoconjuntivite seca, doença inflamatória ceratoconjuntiva, ceratocone, distrofia reticulada, distrofia em impressões digitais, ceratite necrótica, doenças neovasculares que envolvem a retina, trato uveal ou córnea tais como glaucoma neovascu- lar, neovascularização córnea, neovascularização resultante depois de uma vitrectomia combinada e lensectomia, neovascularização do nervo ótico, e neovascularização devido à penetração do olho ou dano ocular contundente, ceratite neuroparalítica, herpes uveiteocular não-infeccioso, Iinfoma ocular, rosácea ocular, infecções oftálmicas, penfigóide oftálmico, neurite ótica, pa- nuveíte, papilite, pars planitis, edema macular persistente, facoanafilaxia, uveíte posterior, inflamação pós-operatória, retinopatia diabética proliferativa, retinopatia de célula falciforme proliferativa, vitreorretinopatia proliferativa, oclusão da artéria retinal, descolamento de retina, oclusão da veia retinal, retinite pigmentosa, retinopatia da prematuridade, rubeose da íris, esclerite, síndrome de Stevens-Johnson, oftalmia simpatética, arterite temporal, oftal- mopatia associada à tireoidite, uveíte, conjuntivite vernal, ceratomalacia in- duzida por insuficiência de vitamina A, vitreíte, ou degeneração macular re- lacionada à idade úmida.
Como ficará evidenciado por alguém versado na técnica, uma doença particular, distúrbio, ou condição pode ser caracterizado como sendo tanto uma doença de pele proliferativa quanto uma dermatose inflamatória. Um exemplo de uma tal doença é psoríase.
Como ficará da mesma forma apreciado, uma doença particular pode ser um distúrbio imunoinflamatório e um distúrbio oftálmico. Um tal e- xemplo é a doença de Behcet.
O termo "doença peridental" abrange uma variedade de condi- ções, incluindo gengivite e periodontite, bem como doenças de tecidos que cercam e sustentam os dentes, incluindo a gengiva, cemento, ligamento pe- ridental, osso de processo alveolar, e osso de sustentação dental.
Por "uma doença ou condição associada com um nível de CRP de soro aumentado" entende-se qualquer doença ou distúrbio em que o ní- vel de CRP de soro pode ser elevado comparado a controles normais. Tipi- camente, um nível de CRP de soro de >3 mg/L é considerado elevado. Tais doenças e condições associadas com um nível de CRP de soro aumentado incluem doença cardiovascular (por exemplo, doença da artéria coronária, doença da artéria periférica); hipertensão; câncer de cólon; linfoma; sarco- ma; e pancreatite.
Por "liberação prolongada" ou "liberação controlada" entende-se que o componente terapeuticamente ativo é liberado da formulação em uma taxa controlada tal que os níveis sangüíneos terapeuticamente benéficos (porém abaixo dos níveis tóxicos) do componente são mantidos durante um período prolongado de tempo que varia de, por exemplo, cerca de 12 a cer- ca de 24 horas, desse modo, fornecendo, por exemplo, uma forma de dosa- gem de 12 horas ou uma de 24 horas.
Nas descrições genéricas dos compostos desta invenção, o nú- mero de átomos de um tipo particular em um grupo de substituente é geral- mente determinado como uma faixa, por exemplo, um grupo alquila conten- do de 1 a 4 átomos de carbono ou C1-4alquila. Referência a uma tal faixa pretende-se incluir referências específicas a grupos que têm cada dentre o número inteirode átomos dentro da faixa especificada. Por exemplo, um gru- po alquila de 1 a 4 átomos de carbono inclui cada dentre C1, C2, C3, e C4. Uma heteroalquila de C1-12, por exemplo, inclui de 1 a 12 átomos de carbono além de um ou mais heteroátomos. Outros números de átomos e outros ti- pos de átomos podem ser indicados de uma maneira similar.
Quando aqui utilizado, os termos "alquila" e o prefixo "alqu-" são inclusivos de ambos grupos de cadeia linear e cadeia ramificada e de grupos cíclicos, isto é, cicloalquila. Grupos cíclicos podem ser monocíclicos ou poli- cíclicos e preferivelmente têm de 3 a 6 átomos de carbono de anel, inclusive. Grupos cíclicos exemplares incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila e cicloexila.
Por "C1-4 alquila entende-se um grupo hidrocarboneto ramificado ou não-ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Um grupo C1-4 alquila pode ser substituído ou não-substituído. Substituintes exemplar incluem gru- pos alcóxi, arilóxi, sulfidrila, alquiltio, ariltio, haleto, hidroxila, fluoroalquila, perfluoralquila, ámino, aminoalquila, amino dissubstituído, amino quaterná- rio, hidroxialquila, carboxialquila, e carboxila. C1-4 alquilas incluem, sem limi- tação, metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilmetila, n- butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e ciclobutila.
Por "halogênio" entende-se bromo, cloro, iodo ou flúor.
Por "alcóxi" entende-se um substituinte químico da fórmula -OR, em que R é selecionado a partir de C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, Ce-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alqueterociclila, ou C1-7 heteroalquila.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" representa aqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento do médico íntegro, adequados para uso èm contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e são co- mensuráveis com uma relação de benefício/risco razoável. Sais farmaceuti- camente aceitáveis são bem-conhecidos na técnica. Os sais podem ser pre- parados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção, ou separadamente reagindo-se a função de base livre com um ácido orgânico adequado. Sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoa- to, bissulfato, borato, butirato, canforato, canfossulfonato, citrato, ciclopenta- nopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glicoep- tonato, glicerofosfato, hemissulfato, heptonato, hexanoato, bromidrato, clori- drato, iodidrato, 2-hidróxi-etanossulfonato, isotionato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, mesilato, metanossul- fonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinãto, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfo- nato, undecanoato, sais de valerato, e similares. Sais de metal alcalino ter- roso ou de álcali representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, mag- nésio, e similares, bem como amônio não-tóxico, amônio quaternário, e cá- tions de amina, incluindo, porém não limitados a amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilami- na, e similares.
Compostos úteis na invenção incluem aqueles descritos aqui em quaisquer de suas formas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo isômeros tais como diastereômeros e enantiômeros, sais, ésteres, amidas, tioésteres, solvatos, e polimorfos destes, bem como misturas racêmicas e isômeros dos compostos descritos aqui.
Breve Descrição dos Desenhos
Figuras 1A-1MM são gráficos que mostram a supressão de se- creção de TNFa induzida por PMA/ionomicina em células tratadas com um par de fármacos selecionado dos pares listados na Tabela 1A ou Tabela 3.
Figuras 2A-2LL são gráficos que mostram a supressão de IFNy, IL-2 e TNFa em células tratadas com combinações de um NsIDI e um corti- costeróide.
Outros aspectos e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada.
Descrição Detalhada
A invenção da mesma forma caracteriza métodos, composições, e kits pára o tratamento de distúrbios imunoinflamatórios. Em uma modali- dade da invenção, o tratamento de um distúrbio imunoinflamatório é realiza- do administrando-se dois fármacos simultaneamente ou dentro de 14 dias um do outro a um paciente em necessidade de tal tratamento.
A invenção da mesma forma caracteriza métodos, composições, e kits para o tratamento de distúrbios oftálmicos. Em uma modalidade, um paciente com um distúrbio oftálmico é tratado administrando-se dois fárma- cos simultaneamente.
Ciclosporina A, um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide (NsIDI), é aprovado para tratar várias condições oftálmicas. Ciclosporina A causa irritação no olho e outros efeitos colaterais indesejados quando administrada a pacientes na concentração aprovada mais baixa. Concentrações inferiores de ciclosporina A não causa estes efeitos colate- rais indesejados, porém, não são suficientes para aliviar os sintomas dos distúrbios oftálmicos.
Ambos corticosteróides e NsIDIs suprimem a produção de cito- cina em modelos de cultura celular de função imune (Tabela 1B). Descobriu- se que combinações de certos NsIDIs com certos corticosteróides suprimem a produção de citocina de uma maneira sinergística.
Com base nestes dados, propos-se que quando combinadas com um corticosteróide, concentrações baixas de ciclosporina A são sufici- entes para aliviar os sintomas de distúrbios oftálmicos ao mesmo tempo que não causando efeitos colaterais indesejados.
A invenção é baseado na descoberta que certas combinações de fármacos inibem a produção de citocina e/ou secreção in vitro. As combi- nações são listadas na Tabela 1A e Tabela 1B.
Tabela 1A
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Tabela 1B
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Nos métodos, composições, e kits da invenção, fármacos que são a mesma classe mecanística, estrutural ou terapêutica podem ser utili- zados em vez de um ou mais dos fármacos listados na Tabela 1A ou Tabela 1B. Classes exemplares são fornecidas na Tabela 2.
Tabela 2
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Desse modo, mais amplamente, os pares de fármaco da Tabela podem ser utilizados nos métodos, composições, e kits da invenção.
Tabela 3
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As classes são discutidas em mais detalhes abaixo.
Corticosteróides
Em certas modalidades, um corticosteróide pode ser empregado em um método, composição, ou kit da invenção. Corticosteróides adequados incluem aqueles da classe de agonistas do receptor de glicocorticosteróide se- letivo (SEGRAs), 11-alfa,17-alfa,21-triidroxipregn-4-eno-3,20-diona; 11-beta,16- alfa,17,21 -tetraidroxipregn-4-eno-3,20-diona; 11 -beta, 16-alfa, 17,21 -tetraidroxi- pregn-1,4-dieno-3,20-diona; 11 -beta,17-alfa,21 -triidróxi-6-alfa-metilpregn-4-eno- 3,20-diona; 11 -desidrocorticosterona; 11 -desoxicortisol; 11 -hidróxi-1,4-andros- tadieno-3,17-diona; 11 -cetotestosterona; 14-hidroxiandrost-4-eno-3,6,17-triona; 15,17-diidroxiprogesterona; 16-metilidrocortisona; 17,21 -diidróxi-16-alfa-metil- pregna-1,4,9(11 )-trieno-3,20-diona; 17-alfa-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona; 17- aífa-hidroxipregnenolona; 17-hidróxi-16-beta-metil-5-beta-pregn-9(11 )-eno-3,20- diona; 17-hidróxi-4,6,8(14)-pregnatrieno-3,20-diona; 17-hidroxipregna-4,9(11 )- dieno-3,20-diona; 18-hidroxicorticosterona; 18-hidroxicortisona; 18-oxocortisol; 21-acetoxipregnenolona; 21-desoxialdosterona; 21-desoxicortisona; 2-deso- xiecdisona; 2-metilcortisona; 3-desidroecdisona; 4-pregneno-17-alfa,20-beta, 21-triol-3,11-diona; 6,17,20-triidroxipregn-4-eno-3-ona; 6-alfa-hidroxicortisol; 6- alfa-fluoroprednisolona, 6-alfa-metilprednisolona, 21-acetato de 6-alfa-metilpred- nisolona, sal sódico de 6-alfa-metilprednisolona 21-hemissucinato, 6-beta- hidroxicortisol, 6-alfa, 9-alfa-difluoroprednisolona 21-acetato 17-butirato, 6- hidroxicorticosterona; 6-hidroxidexametasona; 6-hidroxiprednisolona; 9-fluoro- cortisona; dipropionato de alclometasona; aldosterona; algestona; alfaderm; amadinona; ancinonida; anagestona; androstenediona; acetato de anecortave; beclometasona; dipropionato de beclometasona; 17-valerato de betametasona; acetato sódico de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; bolasterona; budesonida; calusterona; clormadinona; cloropred- nisona; acetato de cloroprednisona; colesterol; ciclesonida; clobetasol; propio- nato de clobetasol; clobetasona; clocortolona; pivalato de clocortolona; cloges- tona; cloprednol; corticosterona; cortisol; acetato de cortisol; butirato de cortisol; cipionato de cortisol; octanoato de cortisol; fosfato sódico de cortisol; succinato sódico de cortisol; valerato de cortisol; cortisona; acetato de cortisona; cortiva- zol; cortodoxona; daturaolona; deflazacort, 21-desoxicortisol, desidroepiandros- terona; delmadinona; desoxicorticosterona; deprodona; descinolona; desonida; desoximetasona; dexafeno; dexametasona; 21-acetato de dexametasona; ace- tato de dexametasona; fosfato sódico de dexametasona; diclorisona; difloraso- na; diacetato de diflorasona; diflucortolona; difluprednato; diidroelatoricina a; domoprednato; doxibetasol; ecdisona; ecdisterona; emoxolona; endrisona; eno- xolona; fluazacort; flucinolona; flucloronida; fludrocortisona; acetato de fludro- cortisona; flugestona; flumetasona; pivalato de flumetasona; flumoxonida; fluni- solida; fluocinolona; fluocinolona acetonida; fluocinonida; fluocortina butila; 9- fluorocortisona; fluocortolona; fluoroidroxiandrostenodiona; fluorometolona; ace- tato de fluorometolona; fluoximesterona; acetato de fluperolona; fluprednideno; fluprednisolona; flurandrenolida; fluticasona; propionato de fluticasona; formebo- lona; formestano; formocortal; gestonorona; gliderinina; halcinonida; propionato de halobetasol; halometasona; halopredona; haloprogesterona; hidrocortamato; cipionato de hidrocortiosona; hidrocortisona; 21-butirato de hidrocortisona; ace- ponato de hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; buteprato de hidrocortiso- na; butirato de hidrocortisona; cipionato de hidrocortisona; hemissucinato de hidrocortisona; probutato de hidrocortisona; fosfato sódico de hidrocortisona; succinato sódico de hidrocortisona; valerato de hidrocortisona; hidroxiprogeste- rona; inocosterona; isoflupredona; acetato de isoflupredona; isoprednideno; e- tabonato de loteprednol; meclorisona; mecortolona; medrogestona; medroxi- progesterona; medrisona; megestrol; acetato de megestrol; melengestrol; me- prednisona; metandrostenolona; metilprednisolona; aceponato de metilpredni- solona; acetato de metilprednisolona; hemissucinato de metilprednisolona; suc- cinato sódico de metilprednisolona; metiltestosterona; metribolona; mometaso- na; furoato de mometasona; monoidrato de mometasona furoato; nisona; no- megestrol; norgestomete; norvinisterona; oximesterona; parametasona; acetato de parametasona; ponasterona; prednicarbato; prednisolamato; prednisolona; 21-dietilaminoacetato de prednisolona; 21-hemissucinato de prednisolona; ace- tato de prednisolona; farnesilato de prednisolona; hemissucinato de prednisolo- na; prednisolona-21(beta-D-glicuronida); metassulfobenzoato de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; esteaglato de prednisolona; tebutato de predni- solona; tetraidrophtalato de prednisolona; prednisona; prednival; prednilideno; pregnenolona; procinonida; tralonida; progesterona; promegestona; rapontiste- rona; rimexolona; roxibolona; rubrosterona; estizofilina; tixocortol; topterona; triancinolona; triancinolona acetonida; 21-palmitato de triancinolona acetonida; triancinolona benetonida; diacetato de triancinolona; hexaacetonida de hextri- ancinolona; trimegestona; turquesterona; e wortmanina.
Dosagens padrão recomendadas para várias combinações de esteróide/doença são fornecidas na Tabela 4A e Tabela 4B, abaixo.
Tabela 4A. Dosaqens de Corticosteróide Padrão Recomendadas
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Tabela 4B. Dosaaens padrão de Corticosteróide Indicadas Dara Administra- cão Oftálmica <table>table see original document page 36</column></row><table>
(Ν/Α = Não Disponível)
Outras dosagens padrão recomendadas para corticosteróides são fornecidas, por exemplo, no Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17a Ed. MH Beers e outro, Merck & Co.) e Physicians' Desk Reference 2003 (57e Ed. Medicai Economics Staff e outros, Medicai Economics Co., 2002). Em uma modalidade, a dosagem de corticosteróide administrada é uma dosa- gem equivalente para uma dosagem de prednisolona, como definido aqui. Por exemplo, uma baixa dosagem de um corticosteróide pode ser conside- rada como a dosagem equivalente a uma baixa dosagem de prednisolona.
Para administração oftálmica, um corticosteróide pode ser admi- nistrado em uma concentração entre 0,01% e 5% (por exemplo, 5,0%, 4,0%, 3,0%, 2,0%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%).
Baixas concentrações de corticosteróides da invenção são 95% ou menor que a concentração aprovada mais baixa. Por exemplo, baixa con- centração de corticosteróides da invenção pode ser 90%, 85%, 80%, 70%, 60%, 50%, 25%, 10%, 5%, 2%, 1%, 0,5% ou 0,1% da mais baixa concentra- ção aprovada.
Para administração oftálmica, por exemplo, uma baixa concen- tração de pivalato de clocortolona está entre 0,01% e 0,1% (por exemplo, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%), uma baixa concentra- ção de hidrocortisona está entre 0,01% e 1,0% (por exemplo, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%), uma baixa concentração de dexametasona está entre 0,01% e 0,1% (por exemplo, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%), uma baixa concentração de fluorometolona está entre 0,01% e 0,1% (por exem- plo, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%), uma baixa con- centração de etabonato de Ioteprednol está entre 0,01% e 0,2% (por exem- plo, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%), uma baixa concentração de medrisona está entre 0,01% e 1,0% (por exemplo, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%), uma baixa concentração de rimexolona está entre 0,01% e 1,0% (por exemplo, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%), e uma baixa concentração de prednisolona está entre 0,01% e 0,12% (por exemplo, 0,12%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, e 0,01%).
Moduladores de receptor de esteróides
Moduladores de receptor de esteróides (por exemplo, antagonis- tas e agonistas) podem ser empregados como um substituto para ou além de um corticosteróide nos métodos, composições, e kits da invenção. Modu- Iadores de receptor de glicocorticóide que podem empregados nos métodos, composições, e kits da invenção incluem compostos descritos na Patente U.S. Nos. 6.380.207, 6.380.223, 6.448.405, 6.506.766, e 6.570.020, Publica- ção do Pedido de Patente U.S. Nos. 2003/0176478, 2003/0171585, 2003/0120081, 2003/0073703, 2002/015631, 2002/0147336, 2002/0107235, 2002/0103217, e 2001/0041802, e Publicação PCT N°. WOOO/66522 cada dos quais está por este meio incorporado por referência. Outros modulado- res de receptor de esteróides que podem da mesma forma ser utilizados nos métodos, composições, e kits da invenção são descritos na Patente U.S. Nos. 6.093.821, 6.121.450. 5.994.544. 5.696.133. 5.696.127. 5.693.647. 5.693.646. 5.688.810. 5.688.808. e 5.696.130 cada dos quais estão por este meio incorporado por referência.
Outros compostos
Outros compostos que podem ser utilizados além da combinação de fármaco da Tabela 1A ou Tabela 3 nos métodos, composições, e kits da invenção A-348441 (Karo Bio), extrato de córtex adrenal (GIaxoSmithKIine), alsactida (Aventis), amebucorte (Schering AG), amelometasona (Taisho), ATSA (Pfizer), bitolterol (Elan), CBP-2011 (InKine Pharmaceutical), cebaracetam (No- vartis) CGP-13774 (Kissei), ciclesonida (Altana), ciclometasona (Aventis), buti- rato de clobetasona (GIaxoSmithKIine), cloprednol (Hoffmann-La Roche), co- lismicina A (Kirin), cucurbitacina E (NIH), deflazacorte (Aventis), propionato de deprodona (SSP), acefurato de dexametasona (Schering-Plough), Iinoleato de dexametasona (GIaxoSmithKIine), valerato de dexametasona (Abbott), diflu- prednato (Pfizer), domoprednato (Hoffmann-La Roche), ebiratida (Aventis), di- cloacetato de etiprednol (IVAX), fluazacorte (Vicuron), flumoxonida (Hoffmann- La Roche), fluocortin butila (Schering AG), monoidrato de fluocortolona (Sche- ring AG), GR-250495X (GIaxoSmithKIine), halometasona (Novartis), halopredo- na (Dainippon), HYC-141 (Fidia), embutato de icometasona (Hovione), itrocino- nida (AstraZeneca), L-6485 (Vicuron), Lipocorte (Draxis Health), Iocicortona (A- ventis), meclorisòna (Schering-Plough), naflocorte (Bristol-Myers Squibb), NCX- 1015 (NicOx), NCX-1020 (NicOx), NCX-1022 (NicOx), nicocortonida (Yama- nouchi), NIK-236 (Nikken Chemicals), NS-126 (SSP), Org-2766 (Akzo Nobel), Org-6632 (Akzo Nobel), P16CM, propilmesterolona (Schering AG), RGH-1113 (Gedeon Richter), rofleponida (AstraZeneca), palmitato de rofleponida (Astra- Zeneca), RPR-106541 (Aventis), RU-26559 (Aventis), Sch-19457 (Schering- Plough), T25 (Matrix Therapeutics), TBI-PAB (Sigma-Tau), propionato de tica- besona (Hoffmann-La Roche), tifluadom (Solvay), timobesona (Hoffmann-La Roche), TSC-5 (Takeda), ZK-73634 (Schering AG), antibióticos (minociclina, penicilina, cefalosporina, tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, metronida- zol, cloranfenicol, estreptomicina, neomicina, sulfonamidas, compostos fenóli- cos, compostos de amônio quarternários, doxiciclina), anti-sépticos (por exem- plo, clorexidina), ácido tranexâmico, alantoína, ácido epsilon-aminocapróico, lisozima, diidrocolesterol, ácido beta-glicirretínico, inibidores de agregação de plaquetas (por exemplo, abciximab, aspirina, cilostazol, clopidogrel, dipiridamol, eptifibatid, ticlopidina ou tirofibana), anti-coagulantes (por exemplo, dalteparina, danaparóide, enoxaparina, heparina, tinzaparina, ou warfarina), anti-piréticos (por exemplo, acetaminofeno), ticlopidina, clopidogrel, inibidores de enzima de conversão de angiotensina, beta bloqueadores, pentoxifillina, cilostazol, terapia de reposição de estrogênio, e agentes de redução de lipídio (por exemplo, co- lestiramina, colestipol, ácido nicotínico, genfibrozil, probucol, ezetimiba, ou ce- pas tais como atórvastatina, rosuvastatina, lovastatina, sinvastatina, pravastati- na, cerivastatina, e fluvastatina). Estes agentes podem ser administrados con- comitantemente ou dentro de 14 dias do método da invenção. Se desejado, um ou mais dos agentes anteriores é(são) co-formulado(s) com um ou mais agen- tes da invenção para formar uma única composição. Imunossupressores dependentes de imunofilina não-esteróides
Em uma modalidade, a invenção caracteriza métodos, composi- ções, e kits empregando-se um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide (NsIDI).
Em indivíduos saudáveis, o sistema imune utiliza efetores celulares, tais como células B e células T, para alvejar micróbios infecciosos e tipos de célula anormal enquanto deixando as células normais intactas. Em indivíduos com um distúrbio auto-imune ou um órgão transplantado, células TE ativadas danificam tecidos saudáveis. Inibidores de calcinerina (por exemplo, ciclospori- nas, tacrolimus, pimecrolimus, ABT-281, ISAtx247), e rapamicina alvejam mui- tos tipos de células imunorreguladoras, incluindo células T, e suprimem a res- posta imune em transplante de órgão e distúrbios auto-imunes.
Em uma modalidade, o NsIDI é ciclosporina A, e é administrado em uma quantidade entre 0,05 e 50 miligramas por quilograma por dia (por exemplo, oralmente em uma quantidade entre 0,1 e 12 miligramas por quilo- grama por dia). Em outra modalidade, o NsIDI é ciclosporina e é administra- do como uma emulsão oftálmica a 0,05% duas vezes por dia. Em outra mo- dalidade, o NsIDI é tacrolimus e é administrado em uma quantidade entre 0,0001-20 miligramas por quilograma por dia (por exemplo, oralmente em uma quantidade entre 0,01-0,2 miligrama por quilograma por dia). Em outra modalidade, o NsIDI é tacrolimus e é administrado como uma suspensão oftálmica a 0,02%. Em outra modalidade, o NsIDI é rapamicina e é adminis- trado em uma quantidade entre 0,1-502 miligramas por dia (por exemplo, em uma única dose de carregamento de 6 mg/dia, seguido por uma dose de manutenção de 2 mg/dia). Em outra modalidade, o NsIDI é everolimus, ad- ministrado em uma dosagem de 0,75-8 mg/dia. Em ainda outras modalida- des, ο NsIDI é pimecrolimus, administrado em uma quantidade entre 0,1 e 200 miligramas por dia (por exemplo, como 1% de creme/duas vezes dia para tratar a dermatite atópica ou 60 mg ao dia para o tratamento de psoría- se), ou o NsIDI é um peptídeo de ligação de calcinerina administrado em uma quantidade e freqüência suficiente para tratar o paciente. Dois ou mais NsIDIs podem ser administrados contemporaneamente. Ciclosporinas
As ciclosporinas são metabólitos fúngicos que compreendem uma classe de oligopeptídeos cíclicos que agem como imunossupressores. Ciclosporina A é um polipeptídeo cíclico hidrofóbico consistindo em onze aminoácidos. Liga e forma um complexo com a ciclofilina de receptor intrace- lular. O complexo de ciclosporina/ciclofilina liga-se a e inibe calcinerina, uma fosfatase de proteína específica de serina-treonina dependente de Ca2+- calmodulina. Calcineurina media eventos de transdução de sinal requeridos para ativação de célula TE (revisado em Schreiber e outros, Cell 70:365-368, 1991). Ciclosporinas e seus análogos funcionais e estruturais suprimem a resposta imune dependente de célula TE inibindo-se a transdução de sinal ativada por antígeno. Esta inibição diminui a expressão de citocinas pró- inflamatórias, tal como IL-2.
Muitas ciclosporinas diferentes (por exemplo, ciclosporina A, B, C, DE, E, F, G, H, e I) são produzidas por fungo. Ciclosporina A é um comercial- mente disponível sob nome comercial NEORAL de Novartis. Análogos estrutu- rais e funcionais de ciclosporina A incluem ciclosporinas tendo um ou mais ami- noácidos fluorados (descritos, por exemplo, na Patente U.S. N°. 5.227.467); ciclosporinas tendo aminoácidos modificados (descritos, por exemplo, na Pa- tente U.S. Nos. 5.122.511 e 4.798.823); e ciclosporinas deuteradas, tal como ISAtx247 (descritas na Publicação de Pedido de Patente U.S. N°. 2002/0132763 A1). Análogos de ciclosporina adicionais são descritos na Paten- te U.S. Nos. 6.136.357, 4.384.996, 5.284.826, e 5.709.797. Análogos de ciclos- porina incluem, porém não são limitados a, D-Sar (α-SMe)3 VaI2-DH-Cs (209- 825), Allo-Thr-2-Cs, Norvaline-2-Cs, D-Ala(3-acetilamino)-8-Cs, Thr-2-Cs, e D- MeSer-3-Cs, D-Ser(0-CH2CH2-0H)-8-Cs, e D-Ser-8-Cs que são descritos em Cruz e outros. (Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149, 2000).
Ciclosporinas são altamente hidrofóbicas e facilmente precipi- tam-se na presença de água (por exemplo, em contato com fluidos corpo- rais). Métodos de fornecer formulações de ciclosporina com biodisponibilida- de melhorada são descritos na Patente U.S. Nos. 4.388.307, 6.468.968, 5.051.402, 5.342.625, 5.977.066, e 6.022.852. Composições de microemul- são de ciclosporina são descritas na Patente U.S. Nos. 5.866.159, 5.916.589, 5.962.014, 5.962.017, 6.007.840, e 6.024.978.
Ciclosporinas podem ser administradas intravenosamente ou o- ralmente, porém, a administração oral é preferida. Para superar a hidrofobici- dade de ciclosporina A, uma ciclosporina A intravenosa pode ser fornecida em um veículo de óleo de rícino polioxietilado por etanol, que deve ser diluído an- tes da administração. Ciclosporina A pode ser fornecida, por exemplo, como uma microemulsão em comprimidos de 25 mg ou 100 mg, em uma solução oral de 100 mg/ml (NEORAL), ou em uma emulsão oftálmica a 0,05%.
Tipicamente, a dosagem do paciente de uma ciclosporina oral varia de acordo com a condição do paciente, porém, algumas dosagens in- dicadas padrões são fornecidas aqui. Pacientes que se submetem ao trans- plante de órgão tipicamente recebem uma dose inicial de ciclosporina oral A em quantidades entre 12 e 15 mg/kg/dia. A dosagem é, em seguida, gradu- almente diminuída por 5% por semana até que uma dose de manutenção de 7-12 mg/kg/dia seja alcançada. Para administração intravenosa, 2-6 mg/kg/dia é preferido para a maioria dos pacientes. Para pacientes diagnos- ticados como tendo a doença de Crohn ou colite ulcerativa, quantidades de dosagem de 6-8 mg/kg/dia são geralmente determinadas. Para os pacientes diagnosticados como tendo lúpus eritematoso sistêmico, quantidades de do- sagem de 2,2-6,0 mg/kg/dia são geralmente determinadas. Para psoríase ou artrite reumatóide, quantidades de dosagem de 0,5-4 mg/kg/dia são típicas. Um horário de dosagem sugerido é mostrado na Tabela 5. Outras dosagens úteis incluem 0,5-5 mg/kg/dia, 5-10 mg/kg/dia, 10-15 mg/kg/dia, 15-20 mg/kg/dia, ou 20-25 mg/kg/dia. Tabela 5
<table>table see original document page 42</column></row><table>
CsA = ciclosporina A
RA = Artrite reumatóide
UC = Colite ulcerativa
SLE = lúpus eritematoso sistêmico
A concentração oftálmica aprovada mais baixa de ciclosporina A é 0,05%. Baixas concentrações de ciclosporina A são 0,04%, ou mais prefe- rivelmente 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,008%, 0,005%, ou 0,001%. Dosagem oftálmica recomendada padrão mais baixa de ciclosporina A é 0,2 μg duas vezes por dia.
Tacrolimus
Tacrolimus (FK506) é um agente imunossupressor que alveja séries de reação de transdução de sinal intracelular de célula T. Tacrolimus liga-se a uma proteína de ligação FK506 de proteína intracelular (FKBP-12) que não está estruturalmente relacionada à ciclofilina. O complexo de FKBP/FK506 liga-se a calcineurina e inibe a atividade de calcineurina fosfa- tase. Esta inibição previne a desfosforilação e translocação nuclear de fator nuclear de células TE ativadas (NFAT), um componente nuclear que inicia a transcrição de gene requerida para produção de citocina pró-inflamatória (por exemplo, IL-2, gama interferon) e ativação de célula T. Desse modo, tacrolimus inibe a ativação de célula T.
Tacrolimus é um antibiótico de macrolídeo que é produzido por Streptomyces tsukubaensis. Suprime o sistema imune e prolonga a sobrevi- vência de órgãos transplantados. Está atualmente disponível em formula- ções orais e injetáveis. Cápsulas de tacrolimus contêm 0,5 mg, 1 mg, ou 5 mg de tacrolimus anidroso dentro de uma casca de cápsula de gelatina. A formulação injetável contém 5 mg de tacrolimus anidroso em óleo de rícino e álcool que é diluído com 0,9% de cloreto de sódio ou 5% de dextrose antes da injeção. Enquanto a administração oral é preferida, pacientes incapazes de tomar cápsulas orais podem receber tacrolimus injetável. A dose inicial deve ser administrada no mesmo instante em que seis horas depois do transplante por infusão intravenosa contínua.
Tacrolimus e análogos de tacrolimus são descritos por Tanaka e outros, (J. Am. Chem. Soc., 109:5031, 1987) e na Patente U.S. Nos. 4.894.366, 4.929.611, e 4.956.352. Compostos relacionados a FK506, inclu- indo FR-900520, FR-900523, e FR-900525, são descritos na Patente U.S. N°. 5.254.562; O-aril, O-alquil, O-alquenil e O-alquinilmacrolídeos são descri- tos na Patente U.S. Nos. 5.250.678, 532.248, 5.693.648; amino macrolídeos de O-arila são descritos na Patente U.S. N0. 5.262.533; macrolídeos de al- quilideno são descritos na Patente U.S. N°. 5.284.840; macrolídeos de N- heteroarila, N-alquileteroarila, N-alquenileteroarila, e N-alquinileteroarila são descritos na Patente U.S. N°. 5.208.241; aminomacrolídeos e derivados des- tes são descritos na Patente U.S. N°. 5.208.228; fluoromacrolídeos são des- critos na Patente U.S. N°. 5.189.042; amino O-alquila, O-alquenila, e O- alquinilmacrolídeos são descritos na Patente U.S. N0. 5.162.334; e haloma- crolídeos são descritos na Patente U.S. N°. 5.143.918.
Enquanto as dosagens sugeridas variarão com uma condição de um paciente, dosagens recomendadas padrões são fornecidas abaixo. Tipi- camente, os pacientes diagnosticados como tendo a doença de Crohn ou colite ulcerativa são administrados com 0,1-0,2 mg/kg/dia de tacrolimus oral. Pacientes tendo um órgão transplantado tipicamente recebem doses de 0,Ι- Ο,2 mg/kg/dia de tacrolimus oral. Pacientes sendo tratados para artrite reu- matóide tipicamente recebem 1-3 mg/dia de tacrolimus oral. Para o trata- mento de psoríase, 0,01-0,15 mg/kg/dia de tacrolimus oral é administrado a um paciente. Dermatite atópica pode ser tratada duas vezes por dia aplican- do-se um creme tendo 0,03-0,1% de tacrolimus à área afetada. Pacientes que recebem cápsulas de tacrolimus orais tipicamente recebem a primeira no mesmo instante em que seis horas depois de transplante, ou oito a doze horas depois que a infusão de tacrolimus intravenosa foi descontinuada. Ou- tras dosagens de tacrolimus sugeridas incluem 0,005-0,01 mg/kg/dia, 0,01- 0,03 mg/kg/dia, 0,03-0,05 mg/kg/dia, 0,05-0,07 mg/kg/dia, 0,07-0,10 mg/kg/dia, 0,10-0,25 mg/kg/dia, ou 0,25-0,5 mg/kg/dia.
Tacrolimus é extensivamente metabolizado pelo sistema de oxi- dase de função mista, em particular, pelo sistema de citocromo P-450. O mecanismo primário de metabolismo é desmetilação e hidroxilação. Enquan- to vários metabólitos de tacrolimus são prováveis de exibir atividade biológi- ca imunossupressora, o metabólito de 13-demetila é relatado ter a mesma atividade como tacrolimus. Pimecrolimus
Pimecrolimus é o derivado de 33-epi-cloro de macrolactam as- comiina. Análogos estruturais e funcionais de pimecrolimus são descritos na Patente U.S. N°. 6.384.073. Pimecrolimus é particularmente útil para o tra- tamento de dermatite atópica. Pimecrolimus está atualmente disponível co- mo um creme a 1 %. Horário de dosagem sugerido para pimecrolimus é mos- trado na Tabela 5. Enquanto dosagens individuais variarão com a condição do paciente, algumas dosagens recomendadas padrões são fornecidas a- baixo. Pimecrolimus oral pode ser produzido para o tratamento de psoríase ou artrite reumatóide em quantidades de 40-60 mg/dia. Para o tratamento da doença de Crohn ou colite ulcerativa, quantidades de 80-160 mg/dia de pi- mecrolimus podem ser dadas. Pacientes tendo um transplante de órgão po- dem ser administrados com 160-240 mg/dia de pimecrolimus. Pacientes di- agnosticados como tendo lúpus eritematoso sistêmico podem ser adminis- trados com 40-120 mg/dia de pimecrolimus. Outras dosagens úteis de pime- crolimus incluem 0,5-5 mg/dia, 5-10 mg/dia, 10-30 mg/dia, 40-80 mg/dia, 80- 120 mg/dia, ou ainda 120-200 mg/dia. Rapamicina
Rapamiqina é uma Iactona cíclica produzida por Streptomyces higroscopicus. Rapamicina é um agente imunossupressor que inibe a prolife- ração e ativação de célula T. Como ciclosporinas e tacrolimus, rapamicina forma um complexo com a imunofilina FKBP-12, porém o complexo de ra- pamicina-FKBP-12 não inibe a atividade de calcineurina fosfatase. O com- plexo de imunofilina de rapamicina liga-se a e inibe o alvo de cinase de ma- mífero de rapamicina (mTOR). mTOR é uma cinase que é requerida para progresso do ciclo celular. Inibição de atividade de cinase de mTOR bloqueia a secreção de citocina pró-inflamatória e ativação de célula T.
Análogos estruturais e funcionais de rapamicina incluem deriva- dos de rapamicina mono e diacilados (Patente U.S. N°. 4.316.885); pró- fármacos solúveis em água de rapamicina (Patente U.S. N°. 4.650.803); és- teres ácidos carboxílicos (Publicação PCT N°. WO 92/05179); carbamatos (Patente U.S. N°. 5.118.678); ésteres de amida (Patente U.S. N°. 5.118.678); ésteres de biotina (Patente U.S. N°. 5.504.091); ésteres fluorados (Patente U.S. N°. 5.100.883); acetais (Patente U.S. N°. 5.151.413); éteres silílicos (Patente U.S. N°. 5.120.842); derivados bicíclicos (Patente U.S. N°. 5.120.725); dímeros de rapamicina (Patente U.S. N°. 5.120.727); derivados de O-arila, O-alquila, O-alquienila e O-alquinila (Patente U.S. N°. 5.258.389); e rapamicina deuterada (Patente U.S. N°. 6.503.921). Análogos de rapamici- na adicionais são descritos na Patente U.S. Nos. 5.202.332 e 5.169.851.
Rapamicina está atualmente disponível para administração oral em formulações líquidas e de comprimido. RAPAMUNE líquido contém 1 mg/mL de rapamicina que é diluída em água ou suco de laranja antes da administração. Comprimidos contendo 1 ou 2 mg de rapamicina estão da mesma forma disponíveis. Rapamicina é preferivelmente dada uma vez por dia logo que possível depois do transplante. É rapidamente e completamente absorvida depois da administração oral. Tipicamente, a dosagem do pacien- te de rapamicina varia de acordo com a condição do paciente, porém, algu- mas dosagens recomendadas padrão são fornecidas abaixo. A dose de car- regamento inicial para rapamicina é de 6 mg. Doses de manutenção subse- qüentes de 0,5-2 mg/dia são típicas. Alternativamente, uma dose de carre- gamento de 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, ou 25 mg pode ser utilizada com 1 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg, ou 10 mg por dose de manutenção por dia. Em pacientes pesando menos do que 40 kg, dosagens de rapamicina são tipi- camente ajustadas com base na área de superfície corporal; geralmente uma dose de carregamento de 3 mg/m2/dia e uma dose de manutenção de 1 mg/m2/dia são utilizadas.
Porções de peptídeo
Peptídeos, miméticos de peptídeo, fragmentos de peptídeo, na- turais, sintéticos ou quimicamente modificados, que prejudica a desfosforila- ção mediada por calcineurina e translocação nuclear de NFATE são ade- quados para uso praticando-se a invenção. Exemplos de peptídeos que a- gem como inibidores de calcineurina inibindo-se a ativação de NFATE e o fator de transcrição de NFATE são descritos, por exemplo, por Aramburu e outros, Science 285:2129-2133, 1999) e Aramburu e outros, Mol. Cell 1:627- 637, 1998). Como uma classe de inibidores de calcineurina, estes agentes são úteis nos métodos, composições, e kits da invenção.
Inibidores de fosfodiesterase
Em certas modalidades, um inibidor de fosfodiesterase pode ser empregado nos métodos, composições, e kits da invenção. Inibidores de fosfodiesterase adequados incluem inibidores das fosfodiesterases tipo Ill (forma inibível de cAMP específico de cGMP), das fosfodiesterases tipo IV (forma de cAMP de afinidade alta - especificidade alta) e das fosfodiestera- ses tipo V (a forma específica de cGMP). Exemplos dos inibidores de fosfo- diesterase tipo Ill incluem bipiridinas tais como miinona e amrinona, imidazo- lonas tais como piroximona e enoximona, diidropiridazinonas tais como ima- zodana, 5-metilimazodana, indolidana e ICI118233 (6-(p-(3-metilureído)fe- nil)-3(2H)-piridazinona), compostos de quinolinona tais como cilostamida, cilostazol e vesnarinona, e outros compostos tais como bemoradana, aner- grelida, siguazodana, trequensina, pimobendana, SKF-94120 (5-(4-acetami- dofenil)pírazin-2-(1H)-ona), SKF-95654, Iixazinona e isomazol. Exemplos de inibidores de fosfodiesterase tipo IV incluem rolipram e derivados de rolipram tal como R0-20-1724 (4-(3-butilóxi-4-metoxifenil)-imidazolidinona), derivados de nitraquazona e nitraquazona tais como CP-77059 (1-(carbometoxifenil)-3- benzilpirido[2,3d] pirimidina-2,4(1H,3H)diona), e RS-25344-00 (1-(3-nitro- fenil)-3-(4-piridilmetil)-1,2,3,4-tetraidro pirido(2,3-d) pirimidina-2,4-diona)), derivados de xantina tais como dembufillina e ICI63197, e outros compostos heterogêneos tais como EMD54622 (5-[1-(3,4-dimetoxibenzoil)-4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetraidrocinolin-6-il] -6-metil-3,6-diidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona), LAS- 31025 (1-propil-3-(4-clorofenil) xantina; da mesma forma referido como arofil- lina) e etazolato. Exemplos de inibidores de fosfodiesterase tipo V incluem zaprinaste, MY5445 (N-(3-clorofenil)-4-fenil-1-ftalazinamina), dipiridamol, e sildenafil. Sildenafil (5-[2-etóxi-5-(4-metil-1 -piperazinilsulfonil)-fenil]-1 -metil-3- n-propil-1,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona) e outros inibidores de fosfodiesterase tipo V adequados são descritos na Publicação PCT Nos. WO 94/28902 e WO 96/16644 (por exemplo, 5-(2-etóxi-5-morfolinoacetil-fenil)-1- metil-3-n-propil-1,6-diidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-morfolino- acetil-2-n-propoxifenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-]pirimidin- 7-ona, 5-[2-etóxi-5-(4-metil-1 -piperazinilsulfonil)-fenil]-1 -metil-3-n-propil-1,6- diidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-oha, 5-[2-alilóxi-5-(4-metil-1-piperazinil- sulfonil)-fenil]-1 -metil-3-n-propil-1,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etóxi-5-[4-(2-propil)-1 -piperazinilsulfonil)-fenil]-1 -metil-3-n-propil-1,6- diidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etóxi-5-[4-(2-hidroxietil)-1-pipe- razinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- ona, 5-[5-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinilsulfonil]-2-n-propoxifenil]-1 -metil-3-η- propil-l.e-diidro^H-pirazolo^.S^pirimidin^-ona, 5-[2-etóxi-5-(4-metil-1-pi- perazinilcarbonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi- din-7-ona, 5-[2-etóxi-5-(1 -metil-2-imidazolil)fenil]-1 -metil-3-n-propil-1,6-diidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 1,3-dimetil-5-benzilpirazolo[4,3-d]pirimidi- na-7-ona, 2-(2-propoxifenil)-6-purinona, 6-(2-propoxifenil)-1,2-diidro-2-oxipi- ridina-3-carboxamida, 2-(2-propoxifenil)-pirido[2,3-d]pirimid-4(3H)-ona, 7-me- tiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidina1 6-hidróxi- 2(2-propoxifenil)-pirimidina-4-carboxamida, 1-etil-3-metilimidazo[1,5a]quino- xalin-4(5H)-ona, 4-fenil-metilamino-6-cloro-2-(1 -imidazoloil)quinazolina, 5- etil-8-[3-(N-cicloexil-N-metil-carbamoil)^ropilóxi]-4,5-diidro-4-oxo-pirido[3,2- e]-pirrolo[1,2-a]pirazina, 5'-metil-3'-(fenilmetil)-espiro[ciclopentano-1,7'(8'H)- (3'H)-imidazo[2,1 -b]purin]4'(5'H)-ona, ácido 1 -[6-cloro-4-(3,4-metilenodioxi- benzil)-aminoquinazolin-2-il)piperidina-4-carboxílico, (6R, 9S)-2-(4-trifluoro- metil-fenil)metil-5-metil-3,4,5,6a7,8)9,9a-octaidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1- b]-puriri-4-ona, 1 -t-butil-3-fenilmetil-6-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]-pirimid-4-ona, 1 -ciclopentil-3-metil-6-(4-piridil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid-4-ona, 2- butil-1 -(2-clorobenzil)6-etóxi-carbonilbenzimidaol, e 2-(4-carboxipiperidino)-4- (3,4-metileno-dióxibenzil)amino-6-nitroquinazolina, e 2-fenil-8-etoxicicloepti- midazol. Ainda outros inibidores de fosfodiesterase tipo V úteis junto com a presente invenção são IC-351 (ICOS), da mesma forma referidos como tada- Iafil1 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propóxi]-3(2H)piridazino- na, ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amiono]-6-cloro-2-quinazolinil]-4- piperidina-carboxílico, sal monossódico, (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexaidro-2-[4- (trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)ona, furazlocilina, cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octaidrociclopent[4,5]imida- zo[2,1-b]purin-4-ona, 3-acetil-1-(2-clorobenzil)-2-propilindol-6-carboxilato, 4- bromo-5-(3^iridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)-propóxi)-3-(2H)piridazinona, 1-metil-5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-diidro-7 H-pirazo- lo(4,3-d)pirimidin-7-ona, ácido 1 -[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro- 2-quinazolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal monossódico, Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome) Pharmaprojects No. 5051 (Bayer), Pharmaprojects N°. 5064 (Kyowa Hakko; veja WO 96/26940) Pharmaprojects N°. 5069 (S- chering Plough), e Sch-51866. Outros inibidores de fosfodiesterase são des- critos na Patente U.S. N°. 6.469.016.
Outros inibidores de fosfodiesterase que podem ser utilizados na presente invenção incluem filaminast, piclamilast, Org 20241, MCI-154, roflumi- last, toborinona, posicar, pirazolopirimidinonas (tais como aqueles descritos em WO 98/49166), motapizona, pimobendana, zardaverina, siguazodana, Cl 930, EMD 53998, imazodana, saterinona, cloridrato de loprinona, derivados de 3- piridinecarbonitrila, albifilina, torbafilina, doxofilina, teofilina, pentoxofilina, nante- rinona, cilostazol, cilostamida, MS 857, piroximona, milrinona, anrinona, tolafen- trina, papaverina, E4021, derivados de tienopirimidina (tais como aqueles des- critos em Publicação PCT N°. WO 98/17668), triflusal, derivados de tetraidropi- perazino[1,2-b]beta-carbolina-1,4-diona (tais como aqueles descritos na Patente U.S. N°. 5.859.006 e Publicação PCT Nos. WO 97/03985 e WO 97/03675), deri- vados de carbolina, (tais como aqueles descritos na Publicação PCT N0. WO 97/43287), derivados de 2-pirazolin-5-ona (tais como aqueles descritos na Pa- tente U.S. N°. 5.869.516), derivados de piridazina fundidos (tais como aqueles descritos na Patente U.S. N°. 5.849.741), derivados de quinazolina (tais como aqueles descritos na Patente U.S. N°. 5.614.627), derivados de ácido antraníli- co (tais como aqueles descritos na Patente U.S. N°. 5.714.993), e derivados de imidazoquinazolina (tais como aqueles descritos na Publicação PCT N°. WO 96/26940). Da mesma forma incluídos são inibidores de fosfodiesterase descri- tos na Patente U.S. Nos. 3.850.941, 4.097.483, 4.193.926, 4.578.392, 4.925.849, 4.994.453, e 5.296.490, e Publicação PCT Nos. WO 99/21562, e WO 99/30697.
Agonists alfa-2-adrenérqicos
Agonistas alfa-2-adrenérgicos podem ser utilizados nos métodos, composições, e kits da invenção. Um agonista alfa-2-adrenérgico exemplar é brimonidina (5-bromo-N-(4,5-diidro-1 H-imidazil-2-il)-6-quinoxalinamina), des- crito na Patente U.S. N°. 3.890.319. Outros agonistas alfa-2-adrenérgicos que podem ser utilizados nos métodos, composições, e kits da invenção in- cluem apraclonidina, clonidina, dexmedetomidina, guanabenz, guanfacina, medetomidina, metildopa, oximetazolina, tizanidina, e (±)-(R,S)-5,6-diisobu- tirilóxi-2-metilaminotetralina. Outros agonistas alfa-2-adrenérgicos são des- critos na Patente U.S. Nos. 2.868.818; 3.158.648; 3.202.660; 3.632.645
3.843.668 4.910.214 5.130.441 5.237.072 5.418.234 5.578.607 5.708.015
3.890.319 5.021.410 5.180.721 5.252.595 5.478.858 5.580.892 5.714.966
4.029.792 5.037.829 5.198.442 5.281.591 5.541.210 5.587.376 5.739.148
4.486.432 5.077.292 5.204.347 5.300.504 5.552.403 5.684.156 5.756.503
4.517.199 5.091.528 5.215.991 5.326.763 5.561.132 5.691.370 5.773.440
4.576.954 5.112.822 5.231.096 5.373.010 5.576.437 5.703.077 5.804.587 5.834.470 5.856.329; 5.914.342; 5.916.900; 5.965.595; 6.066.740 6.110.952 6.117.871; 6.162.818; 6.172.095; 6.194.415; 6.225.331 6.242.442 6.248.741; 6.294.563; 6.306.877; 6.316.441; 6.316.637 6.323.204 6.391.878; 6.395.764; 6.403.626; 6.423.724; 6.436.978 6.436.982 6.465.464; 6.486.190; 6.495.583; 6.562.873; 6.627.210 6.641.834 6.673.337; e 6.953.813.
Para usos oftálmicos, brimonidina está disponível como solução oftálmica tartarato de brimonidina a 0,2%.
Prostaqlandinas
Prostaglandinas podem ser utilizadas nos métodos, composi- ções, e kits da invenção. Prostaglandinas incluem alprostidil, dinoprostona, misoprostil, limaprost, bimatoprost, travoprost, unoprostona, latanoprost, prostaglandina E2, prostaglandina A1, prostaglandina A2, prostaglandina B1, prostaglandina B2, prostaglandina D2, prostaglandina F1oc, prostaglandina F2a, prostaglandina 11, prostaglandin-ici 74205, prostaglandina F2 β, 6-ceto- prostaglandina F1a, etil éster de prostaglandina E1, metil éster de prosta- glandina E1, metil éster de prostaglandina F2, arbaprostil, ornoprostil, 13,14- diidroprostaglandina F2a, e prostaglandina J. Formulações oftálmicas de prostaglandinas incluem bimátoproste 0,03%, travoproste 0,004%, unopros- tona 0,15%, e Iatanoproste 0,005%. Pirimidopirimidinas tetrassubstituídas
Em certas modalidades, pirimidopirimidina tetrassubstituída ou um supra-regulador de atividade de adenosina pode ser utilizada em combi- nação com um segundo agente nos métodos, composições, e kits 6a inven- ção. Por "pirimidopirimidina tetrassubstituída" entende-se um composto ten- do a fórmula (V):
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que cada Z e cada Z' é, independentemente, N, O, C,
<formula>formula see original document page 50</formula> Quando Z ou Z' for O ou o <formula>formula see original document page 51</formula> ,em seguida p=1, quando Z ou Z' for Ν, <formula>formula see original document page 51</formula> , ou <formula>formula see original document page 51</formula> , em seguida p=2, e quando Z ou Z' for C1 em
seguida p=3. Na fórmula (V), cada Ri é, independentemente, X, OH, N- alquila (em que o grupo alquila tem 1 a 20, mais preferivelmente 1 -5, átomos de carbono); um grupo alquila ramificado ou não-ramificado tendo 1 a 20, mais preferivelmente 1-5, átomos de carbono; ou um heterociclo, preferivel- mente como definido na fórmula (V). Alternativamente, quando p>1, dois grupos Ri de um átomo de Z ou Z' comum, em combinação um com outro, podem representar -(CY2)k- em que k é um número inteiro entre em 4 e 6, inclusive. Cada X é, independentemente, Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3, (CY2)i. 5OY, cicloalcano substituído ou não-substituído da estrutura CnY2n-I, em que n = 3-7, inclusive. Cada Y é, independentemente, H, F, Cl, Br, ou I. Em uma modalidade, cada Z é a mesma porção, cada Z1 é a mesma porção, e Z e Z' são porções diferentes.
Por "supra-regulador de atividade de adenosina" entende-se a- denosina e qualquer composto que imita ou potencializa os efeitos fisiológi- cos de adenosina, tais como agonistas de receptor de adenosina, inibidores de transporte de adenosina, inibidores de adenosina cinase, e inibidores de fosfodiesterase (PDE), como descrito aqui. Agonistas de receptor de adenosina
Agonistas de receptor de adenosina incluem sal de hemissulfato de adenosina, sólido de congênere de adenosina amina, N6-(4-amino-3- iodofenil)metil-5'-N-metilcarboxamidoadenosina (l-AB-MECA); N-((2-metilfe- nil)metil)adenosina (Metrifudil); 2-(1-hexinil)-N-metiladenosina (HEMADO); N-(1 -metil-2-feniletil)adenosina (R-PIA); N6-(R-4-hidroxifenilisopropil)adeno- sina (HPIA); N6-ciclopentiladenosina (Al); N6-ciclopentil-2-(3-fenilaminocarbo- niltriazeno-1 -il)adenosina (TCPA); N-((1 S,trans)-2-hidroxiciclopentil)adenosi- na (GR 79236); N6-cicloexiladenosina (CHA); 2-cloro-N6-ciclopentiladenosina (CCPA); N-etilcarboxamidoadenosina (NECA); 2-(4-(2-carboxietil)fenetilami- no)-5'-N-etilcarboxamidoadenosina (CGS 21680); N6-(3-iodobenzil)-5'-N- metilcarboxamidoadenosina (IB-MECA); 2-(cicloexilmetílidenohidrazino)ade- nosina (WRC 0470); 2-(4-(2-carboxietil)fenetilamino)-5,-N-etilcarboxamid- oadenosina (CGS 21680); N6-(2-(3,5-dimetoxifenil)-2-(2-metilfenil)etil)ade- nosina (DPMA); hexiniladenosina-5'-N-etilcarboxamida (HE-NECA); 2-[(2- aminoeíil-aminocarboniletil)feniletilamino]-5'-N-etil-carboxamidoadenosina (APEC); 2-cloro-N6-(3-iodobenzil)-5'-N-metilcarboxamidoadenosina (2-CI-IB- MECA); 2-fenilaminoadenosina (CV 1808); 3'-Aminoadenosina-5'-uronaini- das; fármacos de molécula pequena de CV Therapuetics™ (CVT-510); Re- gadenoson (CVTE 3146); e Carisa (CVTE 3033); e fármacos de molécula pequena de Aderis Pharmaceuticals™ 2-[2-(4-clorofenil)etóxi]adenosina (MRE 0094), 1-desóxi-1-[6-[[(iodofenil)metil]amino]-9H-purina-9-il]-N-metil-(- D-ribofuranuronamida) (CF101), Selodenoson (DTI-0009) e Binodenoson (MRE-0470). Outros agonistas de receptor de adenosina são aqueles descri- tos ou reivindicados em Gao e outros, JPET, 298: 209-218 (2001); Patente U.S. N°. 5.278.150, 5.877.180, 6.232.297; Publicação de Pedido de Patente U.S. N°. 2005/0261236, e Publicação PCT N°. W0/9808855, incorporada aqui por referência. Inibidores de transporte de adenosina
Inibidores de transporte de adenosina que podem ser emprega- dos nos métodos, composições, e kits da invenção incluem cloridrato de 3- [1 -(6,7-dietóxi-2-morfolinoquinazolin-4-il)piperidin-4-il]-1,6-dimetil-2,4(1 H,3H)- quinazolinediona (KF24345); 6-(4-nitrobenzil)-tioinosina (NBI) e 6-(2-hidróxi- 5-nitrobenzil)-tioguanosina (NBG); 6-[4-(1-cicloexil-1 H-tetrazol-5-il)butóxi]- 3,4-diidro-2(1H)-quinolinona (Cilostazol); (2-amino-4,5-dimetil-3-tienil)-[3- (trifluorometil) fenil]metanona (PD 81723); 3,7-diidro-3-metil-1-(5-oxoexil)-7- propil-1 H-purina-2,6-diona (propentofilina); 6-[(4-nitrobenzil)tio]-9-p-D-ribofu- ranosilpurina (nitrobenziltioinosina) (NBMR); 3,4,5-trimetóxi-, ácido (tetraidro- 1H-1,4-diazepina-1,4(5H)-diil)di-3,1-propanodiil benzóico, (dilazep); hexo- bendina; dipiridamol; e inibidores de transporte de adenosina descritos em Fredholm, J. Neurochem. 62:563-573 (1994), Noji e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 300:200-205 (2002); e Crawley e outros; Neurosci Lett. 36:169- 174 (1983) cada dos quais está incorporado aqui por referência. Inibidores de adenosina cinase Inibidores de adenosina cinase podem ser utilizados como su- pra-reguladores de atividade de adenosina nos métodos, composições, e kits da invenção. Inibidores de adenosina cinase são geralmente descritos como semelhante ao nucleosídeo, ou semelhante ao não-nucleosídeo.
Inibidores de adenosina cinase semelhante ao nucleosídeo
Inibidores de adenosina cinase semelhante ao nucleosídeo que podem ser utilizados nos métodos, composições, e kits da invenção incluem análogos de 5-iodotubercidina (5IT) e 2-diariltubercidina; 5'-desoxo-5'-desó- xi-5-iodotubercidina (5'd-5IT); e 5'-desoxo-5'-aminoadenosina (NH2dADO).
Outros inibidores de adenosina cinase semelhante ao nucleosídeo são des- critos em McGaraughti e outros, Currente Topics em Medicinal Chemistry 5:43-58 (2005); Ugarkar, J. Med. Chem. 43:2883-2893 (2000); Ugarkar e outros, J. Med. Chem. 43:2894-2905 (2000); Kaplan e Coyle, Eur. J. Phar- macol. 1:1-8 (1998); e Sinclair e outros Br. J. Pharmacol. 5:1037-1044 (2001) cada dos quais está incorporado aqui por referência.
Inibidores de adenosina cinase semelhante ao não-nucleosídeo
Inibidores de adenosina cinase semelhante ao não-nucleosídeo que podem ser utilizados nos métodos, composições, e kits da invenção in- cluem 5-bromopirrolopirrolidina; 4-amino-5-(3-bromofenil)-7-(6-morfolino- piridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina (ABT-702). Outros inibidores de AK seme- lhante ao não-nucleosídeo são descritos em McGaraughty e outros, Currente Topics in Medicinal Chemistry 5:43-58 (2005), Gomtsian e Lee, Currente Pharmaceutical Designl0:1093-1103 (2004); Jarvis e outros. J. Pharm. Exp. Ther. 295:1156-1164 (2000); Kowaluk, e outros. J. Pharm. Exp. Ther. 295:1165-1174 (2000); e Pedido de patente alemão DE 10141212 A1 cada dos quais estão incorporados aqui por referência.
Inibidores de fosfodiesterase
Várias isozimas de fosfodiesterases agem como mudanças re- guladoras catalisando-se a degradação de cAMP para adenosina-5- monofosfato (5'-AMP). Inibidores de fosfodiesterases podem levar a um au- mento em níveis de cAMP, que sucessivamente podem levar a um aumento em ações anti-inflamatórias. Inibidores de fosfodiesterase tipo I
Inibidores de PDE tipo I incluem etil éster de ácido (3-alfa,16- alfa)-eburnamenina-14-carboxílico (Vinpocetina); 1 8-metoximetil-3-isobutil- 1-metilxantina (MIMX); ácido 1-carbóxi-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,6b,7,8,8a,8b,9,10, 10a,14,16, 17,17a,17b,18, 19,19a,19b, 20,21,21a,21b,22,23,23a-dotria- cont3idro-14-hidróxi-83,103-bis(hidroximetil)-14-(3-metóxi-3-oxopropil)-1,4,43, 6,63,17b,19b,21b-oct3metil beta-D-glicopiranosidurônico (Ks 505a); cis- 5,63,7,8,9,9a-hexahidro-2-(4(trifluorometil)fenilmetil)-5-metiÍ-ciclopent(4,5)- imidazo(2,1 b)purin-4(3H)-ona (SCH 51866); e 2-o-propoxifenil-8-azapurina- 6-ona (Zaprinast). Outros inibidores de PDE tipo I são descritos na Publica- ção de Pedido de Patente U.S. Nos. 2004/0259792 e 2005/0075795. Inibidores de fosfodiesterase Tipo Il
Inibidores de PDE tipo Il incluem eritro-9-(2-hidróxi-3-nonil)ade- nina (EHNA); 2,3,6,7-tetraidro-9,10-dimetóxi-3-metil-2-((2)4,6-trimetilfenil)imi- no)-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolin-4-on3 (trequinsin); ND7001 (Neuro3D Pharmaceuticals); e BAY 60-7550 (Alexis Biochemicals). Outros inibidores de PDE tipo Il são descritos na Publicação de Pedido de Pstente U.S. N°. 2003/0176316.
Inibidores de fosfodiesterase tipo Ill
Inibidores de PDE tipo III incluem 3-isobutil-1-metilxantin3 (IBMX); e-diidro-2-metil-e-oxo-3,4'bipiridinaí-5-carbonitrils (milrinone) e N- cicloexil-4-((1,2-diidro-2-oxo-6-quinolinil)óxi)-N-metil-butanamida (cilostami- de). Outros inibidores de PDE tipo Ill são descritos nas seguintes patentes e pedidos de patente: EP 0 653 426, EP 0 294 647, EP 0 357 788, EP 0 220 044, EP 0 326 307, EP 0 207 500, EP 0 406 958, EP 0 150 937, EP 0 075 463, EP 0 272 914, e EP 0 112 987, Pate U.S. Nos. 4.963.561; 5.141.931, 6.897.229, e 6.156.753; Publicação de Pedido de Patente U.S. Nos. 2003/0158133, 2004/0097593, 2006/0030611, e 2006/0025463; WO 96/15117; DE 2825048; DE 2727481; DE 2847621; DE 3044568; DE 2837161; e DE 3021792.
Inibidores de fosfodiesterase tipo IV
Inibidores de PDE tipo IV incluem 4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxi- fenil)-2-pirrolidona (rolipram) e 4-(3-butóxi-4-metoxibenzil)-2-imidazolidinona (Ro20-1724). Outros inibidores de PDE Tipo IV são descritos nas seguintes patentes, pedidos de patente, e referências: Patente U.S. Nos. 3.892.777, 4.193.926, 4.655.074, 4.965.271, 5.096.906, 5.124.455, 5.272,153, 6.569.890, 6.953.853, 6.933.296, 6.919.353, 6.953.810, 6.949.573, 6.909.002, e 6.740.655; Publicação de Pedido de Patente U.S. Nos. 2003/0187052, 2003/0187257, 2003/0144300, 2003/0130254, 2003/0186974, 2003/0220352, 2003/0134876, 2004/0048903, 2004/0023945, 2004/0044036, 2004/0106641, 2004/0097593, 2004/0242643, 2004/0192701, 2004/0224971, 2004/0220183, 2004/0180900, 2004/0171798, 2004/0167199, 2004/0146561, 2004/0152754, 2004/0229918, 2005/0192336, 2005/0267196, 2005/0049258, 2006/0014782, 2006/0004003, 2006/0019932, 2005/0267196, 2005/0222207, 2005/0222207, 2006/0009481; Publicação PCT N°. WO 92/079778; e Mol- nar-Kimber, K.L. e outros J. Immunol, 150:295A (1993). Inibidores de fosfodiesterase tipo V
Inibidores de PDE tipo V são descritos na Patente U.S. Nos. 6.992.192, 6.984.641, 6.960.587, 6.943.166, 6.878.711, e 6.869.950, e Pu- blicação de Pedido de Patente U.S. Nos. 2003/0144296, 2003/0171384, 2004/0029891, 2004/0038996, 2004/0186046, 2004/0259792, 2004/0087561, 2005/0054660, 2005/0042177, 2005/0245544, e 2006/0009481. Inibidores de fosfodiesterase tipo Vl
Inibidores de PDE tipo Vl incluem aqueles descritos em Publica- ção de Pedido de Patente U.S. Nos. 2004/0259792, 2004/0248957, 2004/0242673, e 2004/0259880. Inibidores de fosfodiesterase tipo Vll
Inibidores de PDE tipo Vll incluem aqueles descritos na Patente U.S. Nos. 6.838.559, 6.753.340, 6.617.357, e 6.852.720; Publicação de Pedi- do de Patente U.S. Nos. 2003/0186988, 2003/0162802, 2003/0191167, 2004/0214843, e 2006/0009481; Publicação PCTEWO 00/68230; e Martinez e outros, J. Med. Chem. 43:683-689, 2000. Compostos Tricíclicos
Compostos tricíclicos que podem ser utilizados nos métodos, composições, e kits da invenção incluem amitriptilina, amoxapina, clomipra- mina, desipramina, dotiepina, doxepina, imipramina, lofepramina, maprotilina, mianserina, mirtazapina, nortriptilina, octriptilina, oxaprotilina, protriptilina, trimipramina, 10-(4-metilpiperazin-1 -il)pirido(4,3-b)(1,4)benzotiazepina; 11 - (4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepina; 5,10-diidro-7-cloro-10- (2-(morfolino)etil)-11 H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepin-11 -ona; 2-(2-(7-hidróxi-4- dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina-11 -il-1 -piperazinil)etóxi)etanol; 2-cloro-11 -(4-metil- 1 -piperazinil)-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepina; 4-(11H-dibenz(b,e)azepin-6- il)piperazina; 8-cloro-11 -(4-metil-1 -piperazinil)-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepin- 2-ol; monocloridrato de 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo(b,e)(1, 4)diazepina; (Z)-2-butenodioato de 5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepina; adinazo- lam; aminaptina; amitriptilinóxido; butriptilina; clotiapina; clozapina; demexip- tilina; 11 -(4-metil-1 -piperazinil)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepina; 11 -(4-metil-1 - piperazinil)-2-nitro-dibenz(b,f)(1,4)oxazepina; monocloridrato de 2-cloro-11- (4-metil-1-piperazinil)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepina; dibenzepin; 11-(4-metil-1- piperazinil)-dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina; dimetacrina; fluacizina; fluperlapina; N-óxido de imipramina; iprindol; lofepramina; melitraceno; metapramina; me- tiapina; metralindol; mianserin; mirtazapina; 8-cloro-6-(4-metil-1-piperazinil)- morfantridina; N-acetilamoxapina; nomifensina; norclomipramina; norclozapi- na; noxiptilin; opipramol; oxaprotilina; perlapina; pizotilina; propizepina; que- tiapina; quinupramina; tianeptina; tomoxetina; flupentixol; clopentixol; pifluti- xol; clorprotixeno; e tiotixeno. Outros compostos tricíclicos são descritos, por exemplo, na Patente U.S. Nos. 2.554.736; 3.046.283; 3.310.553; 3.177.209;
3.205.264; 3.244.748; 3.271.451; 3.272.826; 3.282.942; 3.299.139; 3.312.689; 3.389.139; 3.399.201; 3.409.640; 3.419.547; 3.438.981; 3.454.554; 3.467.650; 3.505.321; 3.527.766; 3.534.041; 3.539.573; 3.574.852; 3.622.565; 3.637.660; 3.663.696; 3.758.528; 3.922.305; 3.963.778; 3.978.121; 3.981.917; 4.017.542; 4.017.621; 4.020.096; 4.045.560; 4.045.580; 4.048.223; 4.062.848; 4.088.647; 4.128.641; 4.148.919; 4.153.629; 4.224.321; 4.224.344; 4.250.094; 4.284.559; 4.333.935; 4.358.620; 4.548.933; 4.691.040; 4.879.288; 5.238.959; 5.266.570; 5.399.568; 5.464.840; 5.455.246; 5.512.575; 5.550.136; 5.574.173; 5.681.840; 5.688.805; 5.916.889; 6.545.057; e 6.600.065, e com- postos de fenotiazina adaptam-se a Fórmula (I) do Pedido de Patente U.S. Nos. 10/617.424 ou 60/504.310.
Dosagens recomendadas padrão para vários compostos tricícli- cos são fornecidas na Tabela 6, abaixo. Outras dosagens padrão são forne- cidas, por exemplo, no Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17a Ed. MH Beers e outros, Merck & Co.) e Physicians' Desk Reference 2003 (57a Ed. Medical Economics Staff e outros, Medical Economics Co, 2002).
Tabela6
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Inibidores de re-captacão de serotonina seletivos
SSRIs podem ser utilizados nos métodos, composições, e kits da invenção. SSRIs adequados são cericlamina (por exemplo, cloridrato de cericlamina); citalopram (por exemplo, bromidrato de citalopram); clovoxami- na; cianodotiepin; dapoxetina; escitalopram (oxalate de escitalopram); femo- xetina (por exemplo, cloridrato de femoxetina); fluoxetina (por exemplo, clori- drato de fluoxetina); fluvoxamina (por exemplo, maleato de fluvoxamina); ifoxetina; indalpina (por exemplo, cloridrato de indalpina); indeloxazina (por exemplo, cloridrato de indeloxazina); litoxetina; milnacipran (por exemplo, cloridrato de minlacipran); paroxetina (por exemplo, hemiidrato de cloridrato de paroxetina; maleato de paroxetina; mesilato de paroxetina); sertralina (por exemplo, cloridrato de sertralina); cloridrato de tametralina; viquãlina; e zi- meldina (por exemplo, cloridrato de zimeldina).
Análogos estruturais de cericlamina são aqueles tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 57</formula>
alquila e R2 é H ou C1-4 alquila, R3 é H, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, fenilalquila ou cicloalquilalquila com 3 a 6 átomos de carbono cíclicos, alcanoíla, fenilal- canoíla ou cicloalquilcarbonila tendo 3 a 6 átomos de carbono cíclicos, ou R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga- dos, um heterociclo saturado com 5 a 7 ligações de cadeia que podem ter, como o segundo heteroátomo não diretamente conectado ao átomo de ni- trogênio, um oxigênio, um enxofre ou um nitrogênio, o último heteroátomo de nitrogênio possivelmente levando uma C2-4 alquila.
Análogos estruturais de cericlamina exemplares são 2-metil-2- amino-3-(3,4-diclorofenil)-propanol, 2-pentil-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)-pro- panol, 2-metil-2-metilamino-3-(3,4-diclorofenil)-propanol, 2-metil-2-dimetila- mino-3-(3,4-diclorofenil)-propanol, e sais farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer destes.
Análogos estruturais de citalopram são aqueles tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 58</formula>
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que cada qual dentre R1 e R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em bromo, cloro, flúor, trifluorometila, ciano e R-CO-, em que R é C1-4 alquila.
Análogos estruturais de citalopram exemplares (que são desse modo análogos estruturais de SSRI de acordo com a invenção) são 1-(4'- fluorofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)-5-bromoftalano; 1 -(4'-clorofenil)-1 -(3- dimetilaminopropil)-5-cloroftalano; 1 -(4'-bromofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)- 5-cloroftalano; 1-(4'-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-5-cloroftalano; 1-(4'- clorofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)-5-trifluorometil-ftalano; 1 -(4'-bromofenil)-1 - (3-dimetilaminopropil)-5-trifluorometil-ftalano; 1 -(4'-fluorofenil)-1 -(3-dimetila- minopropil)-5-trifluorometil-ftalano; 1 -(4'-fluorofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)- 5-fluoroftalano; 1 -(4'-clorofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)-5-fluoroftalano; 1 -(41- clorofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)-5-ftalancarbonitrila; 1 -(4'-f Iuorofenil)-1 -(3- dimetilaminopropil)-5-ftalancarbonitrila; 1 -(4'-cianofenil)-1 -(3-dimetilaminopro- pil)-5-ftalancarbonitrila; 1 -(4'-cianofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)-5-cloroftala- no; 1 -(4'-cianofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)-5-trifluorometilftalano; 1 -(4'- fluorofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)-5-ftalancarbonitrila; 1 -(4'-clorofenil)-1 -(3- dimetilaminopropil)-5-ionilftalano; 1 -(4-(clorofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)-5- propionilftalano; e sais farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer destes. Análogos estruturais de clovoxamina são aqueles tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 59</formula>
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que Hal é um gru- po cloro, bromo, ou flúor e R é um grupo ciano, metóxi, etóxi, metoximetila, etoximetila, metoxietóxi, ou cianometila.
Análogos estruturais de clovoxamina exemplares são 0-(2- aminoetil)oxima de 4'-cloro-5-etoxivalerofenona; 0-(2-aminoetil)oxima de 4'- clorõ-5-(2-metoxietóxi)valerofenona; 0-(2-aminoetil)oxima de 4'-cloro-6- metoxicaprofenona; 0-(2-aminoetil)oxima de 4'-cloro-6-etoxicaprofenona; Ο- (2-aminoetil)oxima de 4'-bromo-5-(2-metoxietóxi)valerofenona; 0-(2-ami- noetil)oxima de 4'-bromo-5-metoxivalerofenona; 0-(2-aminoetil)oxima de 4'- cloro-6-cianocaprofenona; 0-(2-aminoetil)oxima de 4'-cloro-5-cianovalerofe- nona; 0-(2-aminoetil)oxima de 4'-bromo-5-cianovalerofenona; e sais far- maceuticamente aceitáveis de quaisquer destes.
Análogos estruturais de femoxetina são aqueles tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que R1 representa um grupo C1-4 alquila ou C2-4 alquinila, ou um grupo fenila opcionalmente substituído por C1-4 alquila, C1-4 alquiltio, C1-4 alcóxi, bromo, cloro, flúor, nitro, acilamino, metilsulfonila, metilenodióxi, ou tetraidro- naftila, R2 representa um grupo C1-4 alquila ou C2-4 alquinila, e R3 representa hidrogênio, C1-4 alquila, C1.4 alcóxi, trifluoroalquila, hidróxi, bromo, cloro, flú- or, metiltio, ou aralquilóxi.
Análogos de femoxetina exemplares que são descritos nos Exem- plos 7-67 de Patente U.S. N°. 3.912.743, incorporados aqui por referência.
Análogos estruturais de fluoxetina são aqueles compostos tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 59</formula>
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que cada R1 é in- dependentemente hidrogênio ou metila; R é naftila ou <formula>formula see original document page 60</formula>
em que cada qual dentre Ffe e R3 é, independentemente, bromo, cloro, flúor, trifluorometila, C1-4 alquila, C1-3 alcóxi ou C3-4 alquenila; e cada qual dentre η e m é, independentemente, 0,1 ou 2. Quando R for naftila, pode ser a-naftila ou β-naftila.
Análogos estruturais de fluoxetina exemplares são metanossul- fonato de 3-(p-isopropoxifenóxi)-3-fenilpropilamina, p-hidroxibenzoato de Ν,Ν-dimetil 3-(3',4'-dimetoxifenóxi)-3-fenilpropilamina, brometo de N,N- dimetil 3-(a-naftóxi)-3-fenilpropilamina, iodeto de Ν,Ν-dimetil 3-(P-naftóxi)-3- fenil-1-metilpropilamina, nitrato de 3-(2,-metil-4,,5,-diclorofenóxi)-3-fenilpro- pilamina, glutarato de 3-(p-t-butilfenóxi)-3-fenilpropilamina, lactato de N-metil 3-(2'-cloro-p-tolilóxi)-3-fenil-1-metilpropilamina, citrato de 3-(2',4'-diclorofenó- xi)-3-fenil-2-metilpropilamina, maleato de Ν,Ν-dimetil 3-(m-anisilóxi)-3-fenil-1- metilpropilamina, sulfato de N-metil 3-(p-tolilóxi)-3-fenilpropilamina, 2,4- dinitrobenzoato de Ν,Ν-dimetil 3-(2',4'-difluorofenóxi)-3-fenilpropilamina, dii- drogenofosfato de 3-(o-etilfenóxi)-3-fenilpropilamina, maleato de N-metil 3- (2'-cloro-4,-isopropilfenóxi)-3-fenil-2-metilpropilamina, succinato de Ν,Ν- dimetil 3-(2'-alquil-4'-fluorofenóxi)-3-fenil-propilamina, fenilacetato de Ν,Ν- dimetil 3-(o-isopropoxifenóxi)-3-fenil-propilamina, β-fenilpropionato de N,N- dimetil 3-(o-bromofenóxi)-3-fenil-propilamina, propiolato de N-metil 3-(p- iodofenóxi)-3-fenil-propilamina, e decanoato de N-metil 3-(3-n-propilfenóxi)- 3-fenil-propilamina.
Análogos estruturais de fluvoxamina são aqueles tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 60</formula>
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R é ciano, cia- nometila, metoximetila, ou etoximetila.
Análogos estruturais de indalpina são aqueles tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 60</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que Ri é um átomo de hidro- gênio, um grupo C1-C4 alquila, ou um grupo aralquila do qual a alquila tem 1 ou 2 átomos de carbono, R2 é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou C1-4 alquiltio, cloro, bromo, flúor, trifluorometila, nitro, hidróxi, ou amino, o último opcionalmen- te substituído por um ou dois grupos C-m alquila, um grupo acila ou um grupo C1-4 alquilsulfonila; A representa grupo -CO ou -CH2-; e η é 0,1 ou 2.
Análogos estruturais de indalpina exemplares são indolil-3 (pipe- ridil-4 metil) cetona; (metóxi-5-indolil-3) (piperidil-4 metil) cetona; (cloro-5- indolil-3) (piperidil-4 metil) cetona; (indolil-3)-1(piperidil-4)-3 propanona, indo- lil-3 piperidil-4 cetona; (metil-1 indolil-3) (piperidil-4 metil) cetona, (benzil-1 indolil-3) (piperidil-4 metil) cetona; [(metóxi-5 indolil-3)-2 etil]-piperidina, [(me- til-1 indolil-3)-2 étil]-4-piperidina; [(indolil-3)-2 etil]-4-piperidina; (indolil-3 me- til)-4-piperidina, [(cloro-5 indolil-3)-2 etil]-4 piperidina; [(indolil-b 3)-3 propil]-4 piperidina; [(benzil-1 indolil-3)-2 etil]-4-piperidina; e sais farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer destes.
Análogos estruturais de indeloxazina são aqueles tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 61</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que Ri e R3 cada qual re- presenta hidrogênio, C1-4 alquila, ou fenila; R2 representa hidrogênio, C1-4 alquila, C4-7 cicloalquila, fenila, ou benzila; um das linhas pontilhadas signifi- ca uma ligação simples e a outra significa uma ligação dupla, ou as misturas tautoméricas destes.
Análogos estruturais de indeloxazina exemplares são 2-(7- indeniloximetil)-4-isopropilmorfolina; 4-butil-2-(7-indeniloximetil)morfolina; 2- (7-indeniloximetil)-4-metilmorfolina; 4-etil-2-(7-indeniloximetil)morfolina, 2-(7- indeniloximetil)-morfolina; 2-(7-indeniloximetil)-4-propilmorfolina; 4-cicloexil- 2-(7-indeniloximetil)morfolina; 4-benzil-2-(7-indeniloximetil)-morfolina; 2-(7- indeniloximetil)-4-fenilmorfolina; 2-(4-indeniloximetil)morfolina; 2-(3-metil-7- indeniloximetil)-morfolina; 4-isopropil-2-(3-metil-7-indeniloximetil)morfolina; 4- isopropil-2-(3-metil-4-indeniloximetil)morfolina; 4-isopropil-2-(3-metil-5-inde- niloximetil)morfolina; 4-isopropil-2-(1-metil-3-fenil-6-indeniloximetil)morfolina; 2-(5-indeniloximetil)-4-isopropil-morfolina, 2-(6-indeniloximetil)-4-isopropil- morfolina; e 4-isopropil-2-(3-fenil-6-indeniloximetil)morfolina; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer destes.
Análogos estruturais de milnacipram são aqueles tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 62</formula>
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que cada R, inde- pendentemente, representa hidrogênio, bromo, cloro, flúor, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, hidróxi, nitro ou amino; cada qual dentre R1 e R2, independentemente, representa hidrogênio, C1-4 alquila, C6-12 arila ou C7-14 alquilarila, opcional- mente substituída, preferivelmente em posição para, por bromo, cloro, ou flúor, ou R1 e R2 juntos formam um heterociclo tendo 5 ou 6 membros com os átomos de nitrogênio adjacentes; R3 e R4 representam hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila ou R3 e R4 formam com o átomo de nitrogênio adjacente um heterociclo tendo 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um heteroá- tomo adicional selecionado a partir de nitrogênio, enxofre, e oxigênio.
Análogos estruturais de milnacipram exemplares são 1-fenil 1- aminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-fenil 1-dimetilaminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-fenil 1-etilaminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-fenil 1-dietilaminocarbonil 2-aminometil ciclopropano; 1-fenil 2- dimetilaminometil N-(4'-clorofenil)ciclopropano carboxamida; 1-fenil 2-dimetila- minometil N-(4'-clorobenzil)ciclopropano carboxamida; 1 -fenil 2-dimetilami- nometil N-(2-feniletil)ciclopropano carboxamida; (3,4-dicloro-1-fenil) 2-dimetila- minometil Ν,Ν-dimetilciclopropano carboxamida; 1-fenil 1-pirrolidinocarbonil 2- morfolinometil ciclopropano; 1-p-clorofenil 1-aminocarbonil 2-aminometil ciclo- propano; 1 -ortoclorofenil 1 -aminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1 -p- hidroxifenil 1-aminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-p-nitrofenil 1- dimetilaminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-p-aminofenil 1-dime- tilaminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-p-tolil 1-metilaminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-p-metoxifenil 1-aminometilcarbonil 2-ami- nometil ciclopropano; e sais farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer destes.
Análogos estruturais de paroxetina são aqueles tendo a fórmula: e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 representa hidrogê- nio ou um grupo C1-4 alquila, e o átomo de flúor pode estar em quaisquer das posições disponíveis.
Análogos estruturais de sertralina são aqueles tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 63</formula>
em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-4 alquila; R2 é C1-4 alquila; XeY são cada qual selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, C1-3 alcóxi, e ciano; e W é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, trifluorometila e C1-3 alcóxi. Análogos de sertralina preferidos estão na configuração cis-isomérica. O termo " cis-isomérico" refere-se à orientação relativa das porções de fenila e NR1R2 no anel de cicloexeno (isto é são ambos orientados no mesmo lado do anel). Porque ambos os 1- e 4- carbonos são assimetricamente substituídos, cada composto de eis tem du- as formas enantioméricas opcionalmente ativas denotadas (com referência ao 1-carbono) como o cis-(1R) e cis-(1S) enantiômeros.
Particularmente útil são os seguintes compostos, nas formas (1S)- enantioméricas ou (1S)(1R) racêmicas, e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis: cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina; cis-N- metil-4-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenamina; cis-N-metil-4-(4-cloro- fenil)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenamina; cis-N-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3, 4-tetraidro-1 -naftalenamina; cis-N-metil-4-(3-trifluorometil-4-clorofenil)-1,2,3,4- tetraidro-1-naftalenamina; cis-N,N-dimetil-4-(4-clorofenil)-1,2, 3,4-tetraidro-1- naftalenamina; cis-N,N-dimetil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftale- namina; e cis-N-metil-4-(4-clorofenil)-7-cloro-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina. De interesse da mesma forma é o (IR)-enantiômero de cis-N-métil-4-(3,4- diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenamina.
Análogos estruturais de zimeldina são aqueles compostos tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 64</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que o núcleo de piridina é liga- do na orto-, meta- ou para-posição ao átomo de carbono adjacente e onde Ri é selecionado a partir do grupo que consiste em H, cloro, flúor, e bromo.
Análogos de zimeldina exemplares são (e)- e (z)- 3-(4'-bromo- fenil-3-(2"-piridil)-dimetilalilamina; 3-(4'-bromofenil)-3-(3"-piridil)-dimetilalilami- na; 3-(4'-bromofenil)-3-(4"-piridil)-dimetilallilamina; e sais farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer destes.
Análogos estruturais de quaisquer dos SSRIs acima são consi- derados aqui por ser análogos de SSRI e desse modo podem ser emprega- dos em quaisquer dos métodos, composições, e kits da invenção.
Metabólitos
Metabólitos farmacologicamente ativos de quaisquer dos SSRIs anteriores podem da mesma forma ser utilizados nos métodos, composi- ções, e kits da invenção. Metabólitos exemplares são didesmetilcitalopram, desmetilcitalopram, desmetilsertralina, e norfluoxetina.
Análogos
Análogos funcionais de SSRIs podem da mesma forma ser utili- zados nos métodos, composições, e kits da invenção. Análogos funcionais de SSRI exemplares são fornecidos abaixo. Uma classe de análogos de SSRI inclui SNRIs (inibidores de re-captação de norepinefrina de serotonina seletivos), que incluem venlafaxina, duloxetina, e 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2- piperazinotieno [2,3-d] pirimidina.
Análogos estruturais de venlafaxina são aqueles compostos ten- do a fórmula:
<formula>formula see original document page 64</formula>
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que A é uma por- ção da fórmula: <formula>formula see original document page 65</formula>
onde a linha pontilhada representa insaturação opcional; Ri é hidrogênio ou alquila; R2 é C1-4 alquila; R4 é hidrogênio, C1-4 alquila, formila ou alcanoíla; R3 é hidrogênio ou C1.4 alquila; R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, hidroxila, C1-4 alquila, C^4 alcóxi, C1-4 alcanoilóxi, ciano, nitro, alquilmercapto, amino, C1-4 alquilamino, dialquilamino, C1.4 alcanamido, halo, trifluorometila ou, empregados juntos, metilenodióxi; e η é 0, 1, 2, 3 ou 4.
Análogos estruturais de duloxetina são-aqueles-compostos des- critos pela fórmula descrita na Patente U.S. N°. 4.956.388, incorporada aqui por referência.
Outros análogos de SSRI são 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-pipe- razinotieno [2,3-d] pirimidina, cloridrato de 1,2,3,4-tetraidro-N-metil-4-fenil-1 - naftilamina; cloridrato de 1,2,3,4-tetraidro-N-metil-4-fenil-(E)-1-naftilamina; cloridrato de N,N-dimetil-1-fenil-1-ftalanpropilamina; cloridrato de gama-(4- (trifluorometil)fenóxi)-benzenopropanamina; BP 554; CP 53261; O-desme- tilvenlafaxina; WY 45,818; WY 45,881; N-(3-fluoropropil)paroxetina; Lu 19005; e SNRIs descritos na Publicação PCT N°. W004/004734.
Dosaqens padrão recomendadas
As dosagens padrão recomendadas para SSRIs exemplares são fornecidas na Tabela 7, abaixo. Outras dosagens padrão são fornecidas, por exemplo, no Merck Manual of Diagnosis & Therapy (178 Ed. MH Beers e ou- tro, Merck & Co.) e Physicians' Desk Reference 2003 (57* Ed. Medicai Eco- nomics Staff e outro, Medicai Economics Co., 2002).
Tabela 7
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Anti-histaminas Em ainda outra modalidade da invenção, os métodos, composi- ções e kits da invenção empregam um antagonista do receptor de histamina (ou análogo deste). Anti-histaminas são compostos que bloqueiam a ação da histamina. Classes de anti-histaminas incluem: (1) Etanolaminas (por exemplo, bromodifenidramina, carbinoxa- mina, clemastina, dimenidrinato, difenidramina, difenilpiralina e doxilamina);
(2) Etilenodiaminas (por exemplo, feniramina, pirilamina, tripele- namina e triprolidina);
(3) Fenotiazinas (por exemploT dietazina, etopropazina, metdila- zina, prometazina, tietilperazina e trimeprazina);
(4) Alquilaminas (por exemplo, acrivastina, bromofeniramina, clorofeniramina, desbromofeniramina, dexclorofeniramina, pirrobutamina e triprolidina);
(5) Piperazinas (por exemplo, buclizina, cetirizina, clorociclizina, ciclizina, meclizina, hidroxizina);
(6) Piperidinas (por exemplo, astemizol, azatadina, ciproeptadina, desloratadina, fexofenadina, loratadina, cetotifeno, olopatadina, fenindamina e terfenadina);
(7) anti-histaminas atípicas (por exemplo, azelastina, Ievocabas- tina, metapirileno e feniltoxamina).
Nos métodos, composições e kits da invenção, igualmente, anti- histaminas com sedação e sem sedação, podem ser empregados. Anti- histaminas particularmente desejáveis para uso nos métodos, composições e kits da invenção são anti-histaminas sem sedação, tais como loratadina e desloratadina. Anti-histaminas com sedação também podem ser utilizados nos métodos, composições, e kits da invenção. Anti-histaminas com seda- ção preferidos para uso nos métodos, composições e kits da invenção são azatadina, bromodifenidramina; clorofeniramina; clemizol; ciproeptadina; di- menidrinato; difenidramina; doxilamina; meclizina; prometazina; pirilamina; tietilperazina; e tripelenamina.
Outras anti-histaminas adequadas para uso nos métodos e composições da invenção são acrivastina; aistan; antazolina; astemizol; aze- lastina (por exemplo, cloridrato de azelsatina); bamipina; bepotastina; bieta- nautina; bromofeniramina (por exemplo, maleato de bromofeniramina); car- binoxamina (por exemplo, maleato de carbinoxamina); cetirizina (por exem- plo, cloridrato de cetirizina); cetoxima; clorociclizina; cloropiramina; cloroteno; clorfenoxamina; cinarizina; clemastina (por exemplo, fumarato de clemasti- na); clobenzepam; clobenztropina; clocinizina; ciclizina (por exemplo, clori- drato de ciclizina; Iactato de ciclizina); deptropina; dexclorofeniramina; male- ato de dexclorofeniramina; difenilpiralina; doxepina; ebastina; embramina; emedastiná (por exemplo, difumarato de emedastina); epinastina; cloridrato de etimemazinã; fexofenadina (por exemplo, cloridrato de fexofenadina); his- tapirrodina; hidroxizina (por exemplo, cloridrato de hidroxizina; pamoato de hidroxizina); isoprometazina; isotipendila; levocabastina (por exemplo, clori- drato de levocabastina); mebidrolina; mequitazina; metafurileno; metapirile- no; metrona; mizolastina; olapatadina (por exemplo, cloridrato de olopatadi- na); orfenadrina; fenindamina (por exemplo, tartarato de fenindamina); feni- ramina; feniltoloxamina; p-metildifenidramina; pirrobutamina; setastina; talas- tina; terfenadina; tenildiamina; tiazinâmio (por exemplo, metilsulfato de tiazi- nâmio); cloridrato de tonzilamina; tolpropamina; triprolidina; e tritoqualina.
Análogos estruturais de anti-histaminas também podem ser utili- zados de acordo com a invenção. Análogos de anti-histamina incluem, sem limitação, 10-piperazinilpropilfenotiazina; dicloridrato de 4-(3-(2-clorofe- notiazin-10-il)propil)-1 -piperazinaetanol; 1 -(10-(3-(4-metil-1 -piperazinil)pro- pil)-10H-fenotiazin-2-il)-(9CI) 1-propanona; 3-metoxiciproeptadina; cloridrato de 4-(3-(2-cloro-10H-fenotiazin-10-il)propil)piperazina-1-etanol; 10,11-diidro- 5-(3-(4-etoxicarbonil-4-fenilpiperidino)propilideno)-5H-dibenzo(a,d)cicloepte- no; aceprometazina; acetofenazina; alimemazina (por exemplo, cloridrato de alimemazina); aminopromazina; benzimidazol; butaperazina; carfenazina; clorfenetazina; clormidazol; cinprazol; desmetilastemizol; desmetilciproepta- dina; dietazina (por exemplo, cloridrato de dietazina); etopropazina (por e- xemplo, cloridrato de etopropazina); cloridrato de 2-(p-bromofenil-(p'- tolil)metóxi)-N,N-dimetil-etilamina; metilbrometo de N,N-dimetil-2-(difenilme- tóxi)-etilamina; EX-10-542A; fenetazina; fuprazol; metil 10-(3-(4-metil-1- piperazinil)propil)fenotiazin-2-il cetona; lerisetrona; medrilamina; mesorida- zina; metilpromazina; N-desmetilprometazina; nilprazol; nortioridazina; perfe- nazina (por exemplo, enantato de perfenazina); 10-(3-dimetilaminopropil)-2- metiltio-fenotiazina; cloridrato de 4-(dibenzo(b,e)tiepin-6(11H)-ilideno)-1-me- til-piperidina; proclorperazina; promazina; propiomazina (por exemplo, clori- drato de propiomazina); rotoxamina; rupatadina; Sch 37370; Sch 434; tecas- temizol; tiazinâmio; tiopropazato; tioridazina (por exemplo, cloridrato de tiori- dazina); e 3-(10,11 -diidro-5H-dibenzo(a,d)cicloepten-5-ilideno)-tropano.
Outros compostos que são adequados para uso na invenção são DC-0261; AHR-5333; alinastina; arpromidina; ATI-19000; bermastina; bilasti- na; Bron-12; carebastina; clorfenamina; clofurenadina; corsim; DF-1105501; DF-11062; DF-1111301; EL-301; elbanizina; F-7946T; F-9505; ELE-90481; ELE-90512; hivenil; HSR-609; icotidina; KAA-276; KY-234; lamiacaste; LAS- 36509; LAS-36674; levocetirizina; levoprotilina; metoclopramida; NIP-531 noberastina; oxatomida; PR-881-884A; quisultazina; rocastina; selenotifeno SK&F-94461; SODAS-HC; tagorizina; TAK-427; temelastina; UCB-34742 UCB-35440; VUF-K-8707; Wy-49051; e ZCR-2060.
Ainda outros compostos que são adequados para uso na inven- ção são descritos na Patente U.S. Nos. 3.956.296; 4.254.129; 4.254.130 4.282.833; 4.283.408; 4.362.736; 4.394.508; 4.285.957; 4.285.958 4.440.933; 4.510.309; 4.550.116; 4.692.456; 4.742.175; 4.833.138 4.908.372; 5.204.249; 5.375.693; 5.578.610; 5.581.011; 5.589.487 5.663.412; 5.994.549; 6.201.124; e 6.458.958. Dosaqens padrão recomendadas
As dosagens padrão recomendadas para vários anti-histaminas exemplares são mostradas ria Tabela 8. Outras dosagens padrão são forne- cidas, por exemplo, no Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17s Ed. MH Beers e outro, Merck & Co.) e Physician' Desk Reference 2003 (57* Ed. Me- dicai Economics Staff e outro, Medicai Economics Co., 2002).
Tabela 8
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Loratadina
Loratadina (CLARITIN) é um piperidina tricíclica que age como um antagonista do receptor de histamina H1 periférico seletivo. Loratadina e análogos estruturais e funcionais desta, tais como piperidinas, piperidinas tricíclicas, antagonistas de receptor de histamina H1, podem ser utilizados na combinação de antiimunoinflamatório da invenção para o tratamento de distúrbios imunoinflamatórios, rejeição ao órgão transplantado, e doença do enxerto versus hospedeiro.
Análogos funcionais e/ou estruturais de Ioratadina incluem outros antagonistas do receptor de H1, tais como AHR-11325, acrivastina, antazolina, astemizol, azatadina, azelastina, bromofeniramina, carebastina, cetirizina, cloro- feniramina, clorociclizina, clemastina, ciproeptadina, descarboetoxiloratadina, dexclorofeniramina, dimenidrinato, difenilpiralina, difenidramina, ebastina, fexo- fenadina, cetotifeno de hidroxizina, lodoxamida, levocabastina, métdilazina, mequitazina, oxatomida, feniramina pirilamina, prometazina, pirilamina, setasti- na, tazifillina, temelastina, terfenadina, trimeprazina, tripelenamina, triprolidina, utrizina, e compostos similares (descrito, por exemplo, na Patente U.S. Nos. 3.956.296, 4.254.129, 4.254.130, 4.283.408, 4.362.736, 4.394.508, 4.285.957, 4.285.958, 4.440.933, 4.510.309, 4.550.116, 4.692.456, 4.742.175, 4.908.372, 5.204.249, 5.375.693, 5.578.610, 5.581.011, 5.589.487, 5.663.412, 5.994.549, 6.201.124 e 6.458.958).
Loratadina, cetirizina e fexofenadina, são antagonistas do recep- tor de H1 de segunda geração que necessitam dos efeitos sedativos dos muitos antagonistas do receptor de H1 de primeira geração. Antagonistas do receptor de piperidina H1 incluem loratadina, cloridrato de ciproeptadina (PERIACTIN), e tartarato de fenindiamina (NOLAHIST). Antagonistas do re- ceptor de piperazina H1 incluem cloridrato de hidroxizina (ATARAX), pamoa- to de hidroxizina (VISTARIL), cloridrato de ciclizina (MAREZINE), Iactato de ciclizina e cloridrato de meclizina. Dosaaens padrão recomendadas
Formulações orais de loratadina incluem comprimidos, "reditabs" e xarope. Comprimidos de Loratadina contêm 10 mg de loratadina microni- zada. Xarope de Loratadina contém 1 mg/ml de loratadina micronizada e "reditabs" contém loratadina micronizada de 10 mg em comprimidos que de- sintegram depressa na boca. Ao mesmo tempo que as dosagens sugeridas variarão com a condição de um paciente, dosagens padrão recomendadas são fornecidas abaixo. Loratadina é administrada tipicamente uma vez ao dia em uma dose de 10 mg, embora outras dosagens diárias úteis na combi- nação anti-imunoinflamatória da invenção incluem 0,01-0,05 mg, 0,05-1 mg, 1 -3 mg, 3-5 mg, 5-10 mg, 10-15 mg, 15-20 mg, 20-30 mg e 30-40 mg.
Loratadina é rapidamente absorvida depois da administração oral. É metabolizada no fígado para descarboetoxiloratadina por citocromo P450 3A4 e citocromo P450 2D6. Metabólitos de loratadina também são ú- teis na combinação antiimunoinflamatória da invenção. Bufexamaco
Bufexamaco (p-butoxifenilacetidroxâmico, 4-butoxifenilacetoidro- xâmico) age como um fármaco antiprurítico e antiinflamatório.
Análogos de bufexamaco incluem, porém não são limitados a, ácido 2-(p-propoxifenil)acetoidroxâmico; ácido 2-(4-butóxi-m-tolil)ace- toidroxâmico; ácido 2-(4-butóxi-3-etilfenil)acetoidroxâmico; ácido 2-(4-butóxi- 3-clorofenil)acetoidroxâmico. As indicações para bufexamaco incluem, porém não são limitadas a eczema, dermatite, prurido e hemorróidas. Bufexamaco está atualmente dis- ponível em uma formulação de creme, oral, gel, ungüento ou supositório. O creme é tipicamente utilizado 1 a 3 vezes ao dia. Cremes, ungüentos, supositó- rios e géis têm uma concentração de bufexamaco que varia a partir de 0,25% a 0,5%. Adicionalmente, dosagens orais de bufexamaco são freqüentemente de- terminadas para pacientes afligidos com artrite reumatóide. Neste caso, uma dosagem de bufexamaco de 250 mg é dada quatro vezes por dia. Dosagens clínicas de bufexamaco até 2,0 g por dia foram dadas.
Inibidores do cariai de cálcio
Inibidores do canal de cálcio podem ser utilizados nos métodos, composições e kits da invenção. Inibidores do canal de cálcio incluem vera- pamil, anipamil, bepridil, galopamil, devapamil, falipamil, tiapamil, nifedipina, amlodipina, dazodipina, felodipina, isradipina, lanicardipina, nicardipina, ni- modipina, nisoldipina, nitrendipina, "ryosidie", diltiazem, cinarizina e flunarizi- na, BAY-m 4786 e diperdipina.
Antidiscinéticos
Compostos antidiscinético que podem ser utilizados nos méto- dos, composições e kits da invenção, incluem D-AP5 (D(-)-2-amino-5- fosfonopentanoato), CGS19755 (ácido 4-fosfonometil-2-piperidina carboxíli- co), CGP37849 (ácido D,L-(E)-2-amino-4-metilfosfono-3-pentanóico), LY233053 (ácido cis-(.+-.)-4-(2H-tetrazol-5-il)metil-piperidina-2-carboxila), AIDA (ácido 1-aminoindan-1,5(RS)-dicarboxílico), (s)-(+)-CBPG ((S)-(+)-2- (3'-carbóxi-biciclo( 1.1.1.) pentil)glicina), CPCCOEt (ciclopropan(b)cromen-la- carboxilato), EGLU ((s)-(.alfa.)-etilglutamato), LY307452 (ácido 2s,4s-2- amino-4-(4,4-difenilbut-1-il)pentan-1,5-dióico), LY341495 (ácido 2s-2-amino- 2-(1s,2s-2-carbóxi-ciclopropan-1 -il)-3-(xant-9-il)propanóico), PCCG-4 (2s, 1 ,s,2's,3,R)-2-(2,-carbóxi-3'-fenilciclo-propil)glicina), 4-CPG (4-carboxife- nilglicina), remacemida, dextrometorfano ((+)-3-hidróxi-N-metilmorfinan), seu metabólito dextrorfano ((+)-3-hidróxi-N-metilmorfinan), amantadina (1- aminoadamantina), memantina (3,5 dimetilaminoadamantona), pirroloqui- nolina quinona e ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico. Compostos anticoccídicos
Compostos anticoccídicos podem ser utilizados nos métodos, composições e kits da invenção. Tais compostos incluem salinomicin, mo- nensin, narasin, lasalocid, nicarbazin, maduramicin, nicarbazin e narasin em combinação, diclazuril, dinitolmida, halofuginona, robenidina, amprólio e clo- pidol. Outros compostos anticoccídicos são descritos na Patente U.S. Nos. 4.582.822; 4.824.863; 5.552.386; 6.384.052; e 6.528.531.
Terapia
A invenção caracteriza métodos para tratar um distúrbio imuno- inflamatório. Enquanto os exemplos descrevem uma combinação de dois fármacos, entende-se que a combinação de agentes múltiplos é freqüente- mente desejável. Por exemplo, metotrexato, hidroxicloroquina e sulfassalazi- na geralmente são administrados para o tratamento de artrite reumatóide, e também podem ser empregados nos métodos, composições e kits da inven- ção. Terapias adicionais são descritas abaixo.
Desejavelmente, os métodos, composições e kits da invenção são mais eficazes do que outros métodos, composições e kits. Por "mais eficaz" entende-se que um método, composição ou kit exibe maior eficácia, é menos tóxico, mais seguro, mais conveniente, melhor tolerado ou menos caro, ou fornece mais satisfação de tratamento que outro método, composi- ção ou kit com o qual está sendo comparado.
Psoríase
Os métodos, composições e kits da invenção podem ser utilizados para o tratamento de psoríase. Se desejado, um ou mais agentes antipsoriáti- cos tipicamente utilizados para tratar psoríase, pode(m) ser utilizado(s) nos mé- todos, composições e kits da invenção. Tais agentes incluem biológicos (por exemplo alefacepto, infliximab, adalimumab, efalizumab, etanercepto e CDP- 870), imunomoduladores de molécula pequena (por exemplo, VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pralnacasana, micofe- nolato e merimepodib), imunossupressores dependentes de imunofilina não- esteróides (por exemplo ciclosporina, tacrolimo, pimecrolimo, ABT-281 e I- SAtx247), análogos de vitamina D (por exemplo calcpotrieno, calcipotriol), pso- ralenos (por exemplo metoxsaleno), retinóides (por exemplo acitretina, tazaro- teno), DMARDs (por exemplo metotrexato), antralina, glicocorticosteróides tópi- cos (por exemplo, clobetasol, triancinolona, betametasona, hidrocortisona, ha- lobetasol, diflorasona, mometasona, halcinonida, fluticasona) e glicocorticoste- róides sistêmico (por exemplo, prednisona, dexametasona).
Dermatite atópica
Os métodos, composições e kits da invenção podem ser utilizados para o tratamento de dermatite atópica. Se desejado, um ou mais agentes de dermatite atópica tipicamente utilizados para tratar dermatite atópica, pode(m) ser utilizado(s) nós métodos, composição e kits da invenção. Tais agentes in- cluem imunossupressores de dependentes de imunofilina não-esteróides tópi- cos e sistêmicos (por exemplo ciclosporina, tacrolimo, pimecrolimo, ABT-281 e ISAtx247), glicocorticosteróides tópicos (por exemplo, clobetasol, triancinolona, betametasona, hidrocortisona, halobetasol, diflorasona, mometasona, halcino- nida, fluticasona), glicocorticosteróides sistêmicos (por exemplo prednisona, dexametasona) e anti-histaminas (por exemplo, hidroxizina, loratadina, cetirizi- na, difenidramina, ciproeptadina, fexofenadina).
Dermatite das mãos
Os métodos, composições e kits da invenção podem ser utiliza- dos para o tratamento de dermatite das mãos. Se desejado, um ou mais a- gentes de dermatite das mãos tipicamente utilizados para tratar dermatite das mãos, pode(m) ser utilizado(s) nos métodos, composição e kits da in- venção. Tais agentes incluem imunossupressores dependentes de imunofili- na não-esteróides tópicos e sistêmicos (por exemplo ciclosporina, tacrolimo, pimecrolimo, ABT-281 e ISAtx247), glicocorticosteróides tópicos (por exem- plo, clobetasol, triancinolona, betametasona, hidrocortisona, halobetasol, diflorasona, mometasona, halcinonida, fluticasona), glicocorticosteróides sis- têmicos (por exemplo prednisona, dexametasona) anti-histaminas (por e- xemplo, hidroxizina, loratadina, cetirizina, difenidramina, ciproeptadina, fexo- fenadina) e emolientes, ungüentos, umectantes e loções.
Ceratose actínica
Os métodos, composições e kits da invenção podem ser utiliza- dos para o tratamento de ceratose actínica. Se desejado, um ou mais agen- tes de dermatite das mãos tipicamente utilizados para tratar dermatite de mão pode(m) ser utilizado(s) nos métodos, composição e kits da invenção. Tais agentes incluem os agentes quimioterapêuticos (por exemplo 5- fluorouracila, imiquimode), agentes inflamatórios não-esteróides (por exem- plo, diclofenaco), retinóides tópicos (por exemplo, adapaleno) e terapia foto- dinâmica utilizando-se ácido aminolevulínico tópico. Carcinoma basocelular
Os métodos, composições e kits da invenção podem ser utiliza- dos para o tratamento de carcinoma basocelular. Se desejado, um ou mais agentes de carcinoma basocelular tipicamente utilizado(s) para tratar carci- noma basocelular, pode(m) ser utilizado(s) nos métodos, composição e kits da invenção. Tais agentes incluem os agentes quimioterapêuticos (por e- xemplo 5-fluorouracila, imiquimode).
Doença pulmonar obstrutiva crônica
Em uma modalidade, os métodos, composições e kits da inven- ção são utilizados para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Se desejado, um ou mais agentes tipicamente utilizado(s) para tra- tar COPD, pode(m) ser utilizado(s) nos métodos, composições e kits da in- venção. Tais agentes incluem xantinas (por exemplo, teofillina), compostos anticolinérgicos (por exemplo, ipratrópio, tiotrópio), biológicos, imunomodu- ladores de molécula pequena, e broncodilatadores/agonistas do beta recep- tor (por exemplo, sulfato de ibuterol, mesilato de bitolterol, epinefrina, fuma- rato de formoterol, isoproteronol, Ievalbuterol cloridrato, sulfato de metapro- terenol, acetato de pirbuterol, xinafoato de salmeterol e terbutalina).
Doença inflamatória intestinal
Os métodos, composições e kits da invenção podem ser utiliza- dos para o tratamento de doença inflamatória intestinal. Se desejado, um ou mais agentes tipicamente utilizados para tratar doença inflamatória intestinal, podem ser utilizados nos métodos, composições e kits da invenção. Tais agentes incluem biológicos (por exemplo, inflixamab, adelimumab e CDP- 870), imunomoduladores de molécula pequena (por exemplo, VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasan, mico- fenolato e merimepodib), imunossupressores dependentes de imunofilinas não-esteróides (por exemplo, ciclosporina, tacrolimo, pimecrolimo, ABT-281 e ISAtx247), ácido 5-aminossalicílico (por exemplo, mesalamina, sulfassala- zina, balsalazida dissódica e olsalazina sódica), DMARDs (por exemplo, me- totrexato e azatioprina) e alosetrona.
Artrite reumatóide
Os métodos, composições e kits da invenção podem ser utiliza- dos para o tratamento de artrite reumatóide. Se desejado, um ou mais agen- tes tipicamente ütilizado(s) para tratar artrite reumatóide pode(m) ser utiliza- do(s) nos métodos, composições e kits da invenção. Tais agentes incluem NSAIDs (por exemplo, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco de potássio, aspirina, sulindaco, diflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trissalicilato de magnésio de colina, salicilato de sódio, ácido salicilsalicílico (salsalato), fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofe- namato sódico, meloxicam, oxaprozina, sulindaco e tolmetina), inibidores de COX-2 (por exemplo, rofecoxibe, celecoxibe, valdecoxibe e Iumiracoxibe), biológicos (por exemplo, inflixamabe, adelimumabe, etanercepto, CDP-870, rituximabe e atlizumabe), imunomoduladores de molécula pequena (por e- xemplo, VX 702, SCIO 469, doramapimode, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasana, micofenolato e merimepodibe), imunossupressores de- pendentes de imunofilinas não-esteróides (por exemplo, ciclosporina, tacro- limo, pimecrolimo, ABT-281 e ISAtx247), ácido 5-aminossalicílico (por exem- plo, mesalamina, sulfassalazina, balsalazida dissódica e olsalazina sódica), DMARDs (por exemplo, metotrexato, leflunomida, minociclina, auranofina, tiomalato sódico de ouro, aurotioglicose e azatioprina), sulfato de hidroxiclo- roquina e penicilamina.
Asma
Os métodos, composições e kits da invenção podem ser utilizados para o tratamento de asma. Se desejado, um ou mais agentes tipicamente utili- zado(s) para tratar asma pode(m) ser utilizado(s) nos métodos, composições e kits da invenção. Tais agentes incluem modificadores de agonistas beta 2/broncodilatadores/leucotrieno (por exemplo, zafirlucaste, montelucaste e zi- leutona), biológicos (por exemplo, omalizumabe), imunomoduladores de molé- cula pequena, compostos anticolinérgico, xantinas, efedrina, guaifenesina, cro- molina sódica, nedocromil sódica e iodeto de potássio.
Osteoartrite
Os métodos, composições e kits da invenção podem ser utiliza- dos para o tratamento de osteoartrite, ou dor, hipersensibilidade, comprome- timento em mobilidade, tumefação do tecido macio, ou tumefação óssea as- sociada com isso. Se desejado, um ou mais agentes tipicamente utilizado(s) para tratar osteoartrite, podem ser utilizados como um substituto para ou a- lém do que um corticosteróide nos métodos, composições e kits da invenção. Tais agentes incluem NSAIDs (por exemplo, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco de potássio, aspirina, sulindaco, diflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trissalicilato de magnésio de colina, salicilato de sódio, ácido salicilsalicílico (salsalato), fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, meloxicam, oxaprozina, sulindaco e tolmetina), inibidores de COX-2 (por exemplo, rofecoxibe, celecoxibe, valde- coxibe e lumiracoxibe), biológicos (por exemplo, inflixamabe, adelimumabe, etanercept, CDP-870, rituximabe e atlizumabe), imunomoduladores de molé- cuia pequena (por exemplo, VX 702, SCIO 469, doramapimode, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasana, micofenolato e merimepodi- be), DMARDs (por exemplo, metotrexato, leflunomida, minociclina, auranofi- na, tiomalato sódico de ouro, aurotioglicose e azatioprina), xantinas (por e- xemplo, teobromina, teofillina, aminofillina e cafeína), NsIDIs (por exemplo, ciclosporina, tacrolimo, pimecrolimo e ISAtx247), análogos de vitamina D (por exemplo, calcipotriol, tacalcitol e maxacalcitol), psoralenos (por exemplo, metoxsaleno e trioxsaleno), retinóides (por exemplo, tretinoína, isotretinoína e acetretina), ácidos 5-aminossalicílicos (por exemplo, mesalamina, sulfas- salazina, balsalazida dissódica e olsalazina sódica), sulfato de hidroxicloro- quina, penicilamina, ou análogos destes. Distúrbios oftálmicos
Os métodos, composições e kits da invenção podem ser utiliza- dos para o tratamento de distúrbios oftálmicos. A menos que o propósito pre- tendido de uso seja adversamente afetado, o medicamento profilático e tera- pêutico da presente invenção pode conter ou pode ser utilizado junto com outras substâncias eficazes farmacologicamente apropriadas, por exemplo, dipivefrin (por exemplo, dipivefrin cloridrato oftálmico 0,1%), terapias anti- VEGF (por exemplo, pegaptanib (MACUGEN) ranibizumab, anecortave e lactato de esqualamina), terapia fotodinâmica (por exemplo, VISUDYNE (verteporfina)), corticosteróides (por exemplo, dexametasona, prednisolona), NSAIDs (por exemplo, diclofenaco sódico, pranoprofeno), agentes antialérgi- cos (por exemplo, tranilaste, fumarato de cetotifeno, cromoglicato de sódio), anti-histaminas (por exemplo, cloridrato de difenidramina), agentes de trata- mento de glaucoma (por exemplo, cloridrato de pilocarpina, salicilato de fi- sostigmina, timúlol, isopropilunoprostona), lágrimas artificiais, antibióticos (por exemplo, sulfato de gentamicina, sulfato de fradiomicina, tobramicina, sulbenicilina, cefmenoxima, eritromicina, colistina, oxitetraciclina, polimixina B, cloranfenicol, micronomicina, dibecacina, sisomicina, sulfametizol, sulfa- metoxazol, ofloxacina, norfloxacina, cloridrato de lomefloxacina, enoxacina, cloridrato de ciprofloxacina, cinoxacina, esparfloxacina, tosilato de tosufloxa- cina, ácido nalidíxico, triidrato de ácido pipemídico, ácido pipemídico, flero- xacina, levofloxacina), agentes antivirais (por exemplo, idoxuridina, aciclovir) e agentes antimicóticos (por exemplo, pimaricina, fluconazol, miconazol, am- fotericina B, flucitosina, itraconazol).
Administração
Em particular modalidades de quaisquer dos métodos da invenção, os compostos são administrados com 14 dias de espaço entre um e o outro, dentro de 10 dias de espaço entre um e o outro, dentro de cinco dias de espaço entre um e o outro, dentro de vinte e quatro horas de espaço entre um e o outro, ou simultaneamente. Os compostos podem ser formulados juntos como uma única composição, ou podem ser formulado e administrados separadamente.
Um ou ambos compostos podem ser administrados em uma dosagem baixa ou em uma dosagem alta, cada um dos quais, é aqui definido. Pode ser desejável administrar ao paciente, outros compostos, tal como um corticosteróide, umec- tantes, NSAID (por exemplo, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco de potássio, aspirina, sulindaco, diflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trissalicilato de magnésio de colina, salicilato de sódio, ácido sali- cilsalicílico , fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, meloxicam, oxaprozina, sulindaco e tolmetina), inibidor de COX-2 (por exemplo, rofecoxib, celecoxib, valdecoxib e lumiracoxib), modulador do receptor de glico- corticóide ou DMARD. Terapias de combinação da invenção são especialmente úteis para o tratamento de distúrbios imunoinflamatórios em combinação com outros agentes - biológicos ou moléculas pequenas - que modulam a resposta imune para positivamente afetar a doença. Tais agentes incluem aqueles que esvaziam as células chave inflamatórias, influenciam a adesão celular ou influ- enciam citocinas envolvidas na resposta imune. Esta última categoria inclui am- bos os agentes que imitam ou aumentam a ação de citocinas antiinflamatórias tal como IL-10, bem como os agentes inibem a atividade das citocinas pró- inflamatórias tal como IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 ou TNFa. Agentes que inibem TNFa incluem etanercept, adelimumab, infliximab e CDP-870. Neste exemplo (que os agentes bloqueiam o efeito de TNFa), a terapia de combinação reduz a produção de citocinas, etanercept ou infliximab age sobre a fração restante de citocinas inflamatórias, fornecendo tratamento realçado. Imunodulatores de mo- lécula pequena incluem, por exemplo, inibidores de p38 MAP cinase tais como, VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, inibidores de TA- CE tais como, DPC 333, inibidores de ICE tais como, pranalcasana e inibidores de IMPDH tais como micofenolato e merimepodib.
Terapia de acordo com a invenção pode ser realizada só ou junto com outra terapia e pode ser fornecida em casa, no escritório do doutor, em uma clínica, no departamento de paciente externo do hospital ou em um hospi- tal. O tratamento começa opcionalmente em um hospital de forma que o doutor pode observar os efeitos da terapia de perto e pode fazer qualquer ajuste que sejam necessários, ou pode começar em uma base de paciente externo. A du- ração da terapia depende do tipo de doença ou distúrbio a ser tratado, da idade e condição do paciente, do estágio e tipo da doença do paciente, e como o pa- ciente responde ao tratamento. Adicionalmente, uma pessoa que tem um maior risco de contrair uma doença infiamatória (por exemplo, uma pessoa que está passando por alterações hormonais relacionadas à idade) pode receber trata- mento para inibir ou retardar o início dos sintomas.
As vias de administração para as várias modalidades incluem, porém não são limitados a, administração tópica, transdérmica, nasal e sis- têmica (tal como, administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, por inalação, retal, bucal, vaginal, intraperitoneal, intraarticular, oftálmica, ótica ou oral). Quando aqui utilizado, "administração sistêmica" refere-se a todas as vias não dérmicas de administração, e especificamente exclui rotinas tó- picas e transdérmicas de administração.
Na terapia de combinação, as dosagem e freqüência de adminis- tração de cada componente da combinação, podem ser controladas inde- pendentemente. Por exemplo, um composto pode ser administrado três ve- zes por dia, enquanto o segundo composto pode ser administrado uma vez por dia. Terapia de combinação pode ser administrada em ciclos on-and-off que incluem períodos de pausa de forma que o corpo do paciente tem uma chance para se recuperar de quaisquer efeitos colaterais ainda imprevistos. Os compostos também podem ser formulados juntos, de modo que a admi- nistração libere ambos os compostos.
Cada composto da combinação pode ser formulado de uma va- riedade de modos que são conhecidos na técnica. Por exemplo, os primeiro e segundo agentes podem ser formulados juntos ou separadamente. Dese- javelmente, os primeiro e segundo agentes são formulados juntos para a administração simultânea ou quase simultânea dos agentes. Tais composi- ções co-formuladas podem incluir os dois fármacos juntos na mesma pílula, ungüento, creme, espuma, cápsula, líquido, etc. Deve ser entendido que, ao referir-se à formulação de combinações da invenção, a tecnologia de formu- lação utilizada também é útil para a formulação dos agentes individuais da combinação, bem como outras combinações da invenção (por exemplo, um modulador do receptor de glicocorticóide em vez de uma combinação de corticosteróide). Utilizando-se estratégias de formulação diferentes para a- gentes diferentes, os perfis farmacocinéticos para cada agente podem ser adequadamente comparados.
Os agentes individualmente ou separadamente formulados po- dem ser embalados juntos como um kit. Os exemplos não Iimitantes incluem kits que contêm, por exemplo, duas pílulas, uma pílula e um pó, um suposi- tório e um líquido em um frasco, dois cremes tópicos, ungüentos, espumas, etc. O kit pode incluir componentes opcionais que ajudam na administração da dose unitária a pacientes, tais como frascos para reconstituir formas de pó, seringas para injeção, sistemas de liberação customizados IV, inaladores, etc. Adicionalmente, o kit de dose unitária pode conter instruções para pre- paração e administração das composições. O kit pode ser fabricado como uma dose unitária de uso único para um pacientes, usos múltiplos para um paciente particular (em uma dose constante ou em que os compostos indivi- duais podem variar em potência enquanto a terapia progride); ou o kit pode conter doses múltiplas adequadas para administração para pacientes múlti- pios ("embalagem em volume"). Os componentes de kit podem ser agrupa- dos em caixas de papelão, pacotes de bolha, garrafas, tubos, e similares. Formulações tópicas
Para a profilaxia e/ou tratamento de dermatoses inflamatórias, as combinações da invenção são, desejavelmente, formuladas para adminis- tração tópica. Formulações tópicas que podem ser utilizadas com as combi- nações da invenção incluem, sem limitação, cremes, espumas, loções, géis, bastões, sprays, soluções (por exemplo, para embebimento, tal como com um banho de sal) e ungüentos.
Quaisquer veículos convencionais farmacologicamente e cosmeti- camente aceitáveis, podem ser utilizados. Por exemplo, os compostos também podem ser administrados em formulações lipossômicas que permitem os com- postos entrarem na pele. Tais formulações lipossômicas são descritas na Pa- tente U.S. Nos. 5.169.637; 5.000.958; 5.049.388; 4.975.282; 5.194.266; 5.023.087; 5.688.525; 5.874.104; 5.409.704; 5.552.155; 5.356.633; 5.032.582; 4.994.213; e Publicação PCT N°. WO 96/40061. Exemplos de outros veículos apropriados são descritos na Patente U.S. N°. 4.877.805 e Publicação EP No. 0586106A1. Veículos adequados da invenção também podem incluir óleo mine- ral, petrolato, polideceno, ácido esteárico, miristato de isopropila, estearato de polioxil 40, álcool estearílico ou óleo vegetal.
As formulações podem incluir vários corantes convencional, fra- grâncias, espessantes (por exemplo, goma xantana), conservantes, emolien- tes (por exemplo, óleos de hidrocarboneto, ceras ou silicones), demulcentes, excipientes de solubilização, dispersantes, realçadores de penetração, agen- tes plasticizantes, conservantes, estabilizadores, demulsificadores, agentes umectantes, emulsificadores, hidratantes, adstringentes, desodorizantes, e similares, podem ser adicionados para fornecer benefícios adicionais e me- Ihorar o tato e/ou aparecimento da preparação tópica.
Onde um fármaco tem solubilidade pobre em água em pH fisio- lógico, um ou mais excipientes de solubilização podem ser um componente necessário nas formulações tópicas.
Solubilização é empregado para indicar uma melhora na solubi- Iidade em virtude de compostos tensoativos que podem converter substân- cias que são insolúveis ou virtualmente insolúvél em água em soluções a- quosas claras ou opalescentes, sem mudar a estrutura química destas subs- tâncias no processo.
Os solubilizados formados são notáveis para o fato de que a substância está presente em forma dissolvida nas associações moleculares, micelas, dos compostos tensoativos que formam-se em solução aquosa. As soluções resultantes mostram-se opticamente claras a opalescente.
Excipientes de solubilização que podem ser utilizados nas for- mulações da invenção incluem, sem limitação, composto que pertencem às seguintes classes: ácidos graxos polietoxilados, diésteres de ácido graxo de PEG, monoéster de ácido graxo de PEG e misturas de di-éster, ésteres de ácido graxo de glicerol de polietileno glicol, produtos de transesterificação de álcool-óleo, ácidos graxo poliglicerizado, ésteres de ácido graxo de propileno glicol, misturas de ésteres de propileno glicol e ésteres de glicerol, mono- e diglicerídeos, esterol e derivados de esterol, ésteres de ácido graxo de sorbi- tana de polietileno glicol, alquil éteres de polietileno glicol, ésteres de açúcar, alquil fenóis de polietileno glicol, copolímeros de bloco de polioxietileno- polioxipropileno, ésteres de ácido graxo de sorbitano, ésteres de ácido graxo de álcool inferior, tensoativos iônicos, ésteres de tocoferol e ésteres de este- rol. Cada uma destas classes de excipiente está comercialmente disponível e bem-conhecida por aqueles no campo de formulações.
Formulações oftálmicas
Formulações oftálmicas incluem, porém, não são limitadas a in- jeções oculares tais como injeções intravítrea, subtenoniana, subconjuntival, periocular, retrobulbar; soluções aquosas oftálmicas tópicas, tais como sus- pensões, ungüentos, e géis; implantes biodegradáveis e não-biodegradáveis intra-oculares; implantes que são inseridos através de incisões feitas na pa- rede do olho ou suturadas ao redor do globo ocular; aderência para libera- ção de fármaco intra-ocular; e inserções oftálmicas bioadesivas.
Para administração oftálmica tópica, as novas formulações desta invenção podem tomar a forma de soluções, géis, ungüentos, suspensões ou inserções sólidas, formulados de forma que uma dosagem unitária com- preenda uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada componente ativo ou algum submúltiplo deste.
Veículos oftalmologicamente aceitáveis típicos para as novas formulações são, por exemplo, água, misturas de água e solventes miscíveis em água tais como aralcanóis ou alcanóis inferiores, óleos vegetais, polial- quileno glicóis, geléia com base em petróleo, etil celulose, oleato de etila, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, miristato de isopropila e outros veí- culos aceitáveis convencionalmente empregados. A preparação farmacêuti- ca pode da mesma forma conter substâncias auxiliares não-tóxicas tais co- mo agentes de emulsificação, preservação, umectação, agentes de encor- pamento e similares, como por exemplo, polietileno glicóis 200, 300, 400 e 600, carboceras 1.000, 1.500, 4.000, 6.000 e 10.000, componentes antibac- terianos tais como compostos de amônio quaternários, sais fenilmercúricos conhecidos por ter propriedades esterilizantes frias e que são não prejudici- ais no uso, timerosal, cloreto de benzalcônio, metil e propil parabeno, brome- to de benzildodecínio, álcool benzílico, feniletanol, ingredientes de tampo- namento tal como cloreto de sódio, borato de sódio, acetato de sódio, ou tampões de gliconato, e outros ingredientes convencionais tais como mono- Iaurato de sorbitano, trietanolamina, monopalmitilato de sorbitano de polioxi- etileno, dioctil de sulfossucinato sódico, monotioglicerol, tiossorbitol, ácido etilenodiamina tetra-acético, e similares. Adicionalmente, veículos oftálmicos adequados podem ser utilizados como meios de veículo para o propósito presente que inclui sistemas de veículo de tampão de fosfato convencional, veículos de ácido bórico isotônicos, veículos de cloreto de sódio isotônicos, veículos de borato de sódio isotônicos e similares.
A formulação pode da mesma forma incluir uma goma tal como goma gelana eni uma concentração de 0,1 a 2% em peso de forma que o gel do colírio aquoso entre em contato com o olho, desse modo fornecendo as vantagens de uma inserção oftálmica sólida como descrito na Patente U.S. N°. 4.861.760.
A preparação farmacêutica pode da mesma forma ser na forma de uma inserção sólida tal como aquela que depois de dispensar o fármaco permanece essencialmente intacta como descrito na Patente U.S. Nos. 4.256.108; 4.160.452; e 4.265.874; ou uma inserção bio-erosível que é solú- vel nos fluidos lacrimais, ou de outra maneira desintegra como descrito na Patente U.S. N°. 4.287.175 ou publicação EPO 0077261.
Outras formulações oftálmicas e dispositivos de liberação são des- critos na Patente U.S. Nos. 4.014.335; 4.300.557; 5.098.443; 5.188.826; 5.378.475; 5.422.116; 5.424.078; 5.466.233; 5.725.493; 5.773.019; 5.773.021; 5.776.445; 5.814.635; 5.888.493; 6.235.781; 6.297.228; 6.372.245; 6.511.660; 6.579.519; 6.582.422; 6.713.081; 6.719.750; e Publicação de Pedido de Paten- te U.S. Nos. 2002-0064513; 2003-0232089; e 2005-0234018.
Kits
Em geral, kits da invenção contêm um corticosteróide e/ou um NsIDI. Estes compostos podem ser fornecidos no kit como composições se- paradas, ou combinadas em uma única composição. Os kits da invenção podem da mesma forma conter instruções para a administração do corticos- teróide e NslDl.
Kits da invenção podem da mesma forma conter instruções para administrar uma substância farmacologicamente adicional aceitável (por e- xemplo, dipivefrina, terapias anti-VEGF, terapia fotodinâmica, NSAIDs, agen- te antialérgicos, anti-histaminas, agentes de tratamento de glaucoma, lágri- mas artificiais, antibióticos, agentes antiviróticos e agentes antimicóticos) com um corticosteróide e/ou um NsIDI. Este kit pode conter qualquer combi- nação do corticosteróide, NsIDI, e substância farmaceuticamente aceitável adicional (isto é, qualquer um, dois, ou três dos compostos anteriores). Dosaaens
A dosagem de cada composto das combinações reivindicadas depende de vários fatores, incluindo: o método de administração, a doença a ser tratada, a gravidade da doença, se a doença deve ser tratada ou preve- nida, e a idade, peso, e saúde da pessoa a ser tratada. Adicionalmente, in- formação farmacogenômica (o efeito de genótipo na farmacocinética, farma- codinâmica ou perfil de eficácia de um terapêutico) a cerca de um paciente particular pode afetar a dosagem utilizada.
Dosagem diária contínua com as combinações da invenção po- de não ser requerida. Um regime terapêutico pode requerer ciclos, durante cujo tempo um fármaco não é administrado, ou a terapia pode ser fornecida como uma base necessária durante períodos de inflamação aguda.
Como descrito acima, o composto em questão pode ser adminis- trado oralmente na forma de comprimidos, cápsulas, elixires ou xaropes, ou retalmente na forma de supositórios. O composto pode da mesma forma ser administrado topicamente na forma de espumas, loções, gotas, cremes, un- güentos, emolientes ou géis. Administração parenteral de um composto é adequadamente realizada, por exemplo, na forma de soluções salinas ou com o composto incorporado em lipossomas. Em casos onde o composto propriamente dito não é suficientemente solúvel ao ser dissolvido, um solubi- lizador tal como etanol pode ser aplicado.
Conjugados
Se desejado, os fármacos utilizados em quaisquer das combina- ções descritas aqui podem ser covalentemente ligados um ao outro para formar um conjugado de fórmula (VII). (A)-(L)-(B) (VII)
Na fórmula (VII), (A) é um "Fármaco 1" listado na Tabela 1A ou Tabela 1B covalentemente ligado por um Iigante (L) a (B)1 a "Fármaco 2" correspondente listado na Tabela 1A ou Tabela 1B.
Conjugados da invenção podem ser administrados a um indiví- duo por qualquer via e para o tratamento de qualquer doença descrita aqui.
Os conjugados da invenção podem ser pró-fármacos, liberando o fármaco (A) e fármaco (B) em, por exemplo, clivagem do conjugado por enzimas intracelulares é èxtracelulares (por exemplo, amidases, esterases, e fosfatases). O conjugado da invenção pode da mesma forma ser projetado para em grande parte permanecer intacto in vivo, resistindo a clivagem por enzimas intracelulares e extracelulares. A degradação do conjugado in vivo pode ser controlada pelo projeto do Iigante (L) e as ligações covalentes for- madas com fármaco (A) e fármaco (B) durante a síntese do conjugado.
Conjugados podem ser preparados utilizando técnicas familiares àqueles versados na técnica. Por exemplo, os conjugados podem ser prepa- rados utilizando-se os métodos descritos em G. Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, Inc., 1996. A síntese dos conjugados pode en- volver a proteção seletiva e desproteção de álcoois, aminas, cetonas, sulfidri- las ou grupos funcionais carboxila de fármaco (A), o ligante e/ou fármaco (B). Por exemplo, grupos protetores geralmente utilizados para aminas incluem carbamatos, tais como terc-butila, benzila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 9-fluorenilmetila, alila, e m-nitrofenila. Outros grupos protetores geralmente utilizados para aminas incluem amidas, tais como formamidas, acetamidas, trifluoroacetamidas, sulfonamidas, trifluorometanossulfonil amidas, trimetilsili- letanossulfonamidas, e terc-butilsulfonil amidas. Exemplos de grupos proteto- res geralmente utilizados para carboxilas incluem ésteres, tais como metila, etila, terc-butila, 9-fluorenilmetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, benzila, difenilmeti- la, O-nitrobenzila, orto-ésteres, e halo-ésteres. Exemplos de grupos protetores geralmente utilizados para álcoois incluem éteres, tais como metila, metoxime- tila, metoxietoximetila, metiltiometila, benziloximetila, tetraidropiranila, etoxieti- la, benzila, 2-naptilmetila, O-nitrobenzila, P-nitrobenzila, P-metoxibenzila, 9- fenilxantila, tritila (incluindo metóxi-tritilas), e silil éteres. Exemplos de grupos protetores geralmente utilizados para sulfidrilas incluem muitos dos mesmos grupos protetores utilizados para hidroxilas. Aíém disso, sulfidrilas podem ser protegidas em uma forma reduzida (por exemplo, como dissulfetos) ou uma forma oxidada (por exemplo, como ácidos sulfônicos, ésteres sulfônicos, ou amidas sulfônicas). Grupos protetores podem ser escolhidos tal que condi- ções seletivas (por exemplo, condições ácidas, condições básicas, catálise por um nucleófilo, catálise por um ácido de Iewis ou hidrogenação) são reque- ridos para remover cada, exclusivo de outros grupos protetores em uma mo- lécula. As condições requeridas para a adição de grupos protetores em amina, álcool, sulfidrila, e funcionalidades de carboxila e as condições requeridas pa- ra sua remoção são fornecidas em detalhes em T.W. Green e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2a Ed.), John Wiley & Sons, 1991 e P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994. Detalhes sin- téticos adicionais são fornecidos abaixo.
Liqantes
O componente Iigante da invenção é, em sua forma mais sim- ples, uma ligação entre o fármaco (A) e fármaco (B), porém tipicamente for- nece um esqueleto molecular linear, cíclico, ou ramificado que tem grupos pendentes covalentemente ligando fármaco (A) ao fármaco (B). Desse mo- do, a ligação do fármaco (A) ao fármaco (B) é alcançada por meios covalen- tes, envolvendo a formação de ligação com um ou mais grupos funcionais localizados no fármaco (A) e fármaco (B). Exemplos de grupos funcionais quimicamente reativos que podem ser empregados para este propósito in- cluem, sem limitação, amino, hidroxila, sulfidrila, carboxila, carbonila, grupos carboidrato, dióis vicinais, tioéteres, 2-aminoálcoois, 2-aminotióis, guanidini- la, imidazolila, e grupos fenólicos.
O ligante covalente do fármaco (A) e fármaco (B) pode ser reali- zada utilizando-se um Iigante que contém porções reativas capazes de rea- ção com tais grupos funcionais presentes no fármaco (A) e fármaco (B). Por exemplo, um grupo amina de fármaco (A) pode reagir com um grupo carbo- xila do ligante, ou um derivado ativado deste, resultando na formação de um amida que liga os dois.
Exemplos de porções capazes de reação com grupos sulfidrila incluem compostos de α-haloacetila do tipo XCH2CO- (onde X=Br, Cl ou I), mostram reatividade particular para grupos sulfidrila, porém que podem da mesma forma ser utilizados para modificar grupos imidazolila, tioéter, fenol e aminos como descrito por Gurd. Methods Enzymol. 11:532 (1967). Deriva- dos de N-Maleimida são da mesma forma considerados seletivos para gru- pos sulfidrila, porém podem adicionalmente ser úteis no acoplamento aos grupos amino sob certas condições. Reagentes tal como 2-iminotiolano
(Traut e outros, Biochemistry 12:3266 (1973)), que introduzem um grupo tiol através da conversão de um grupo amino, podem ser considerados como reagentes de sulfidrila se a ligação ocorrer através da formação de pontes de dissulfeto.
Exemplos de porções reativas capazes de reação com grupos
amino incluem, por exemplo, agentes de alquilação e acilação. Agentes de alquilação representativos incluem:
(i) compostos de α-haloacetila, que mostram especificidade para grupos amino na ausência de grupos tiol reativos e são do tipo XCH2CO- (onde X=CI, Br ou I), por exemplo, como descrito por Wong Biochemistry
24:5337(1979);
(ii) derivados de N-maleimida, que podem reagir com grupos a- mino através de uma reação tipo Michael ou através da acilação por adição ao grupo carbonila de anel, por exemplo, como descrito por Smith e outros, J. Am. Chem. Soe. 82:4600 (1960) e Biochem. J. 91:589 (1964);
(iii) aril haletos tais como compostos nitroaloaromáticos reativos; (iv) alquil haletos, como descrito, por exemplo, por McKenzie e outros, J. Protein Chem. 7:581 (1988);
(v) aldeídos e cetonas capazes da formação de base de Schiff com grupos amino, os adutos formados normalmente sendo estabilizados através da redução para produzir uma amina estável;
(vi) derivados de epóxido tais como epicloroidrina e bisoxiranos que podem reagir com grupos amino, sulfidrila, ou hidroxila fenólicos; (vii) derivados contendo cloro de s-triazinas, que são muito reati- vos para nucleófilos tais como grupos amino, sufidrila e hidroxila;
(viii) aziridinas baseadas em compostos de s-triazina detalhados acima, por exemplo, como descrito por Ross, J. Adv. Câncer Res. 2:1 (1954), que reagem com nucleófilos tais como grupos aminos por abertura de anel;
(ix) dietil ésteres de ácido esquárico como descrito por Tietze, Chem. Ber. 124:1215 (1991); e
(χ) α -haloalquil éteres, que agentes de alquilação mais reativos do que haletos de alquila normais por causa da ativação causada pelo áto- mo de oxigênio de éter, como descrito por Benneche e outros, Eur. J. Med. Chem. 28:463 (1993).
Agentes de acilação reativos ao amino representativos incluem: (i) isocianatos e isotiocianatos, particularmente derivados aromá- ticos que formam derivados de uréia e tiouréia estáveis respectivamente;
(ii) cloretos de sulfonila, que foram descritos por Herzig e outros, Biopolymers 2:349 (1964);
(iii) haletos ácidos;
(iv) ésteres ativos tais como nitrofenilésteres ou N- hidroxissucinimidil ésteres;
(v) anidridos ácidos tais como misturados, simétricos, ou N- carboxianidridos;
(vi) outros reagentes úteis para formação de ligação de amida, por exemplo, como descrito por M. Bodansky, Principies of Peptide Synthe- sis, Springer-Verlag, 1984;
(vii) acilazidas, por exemplo, onde o grupo azida é gerado de um derivado de hidrazida pré-formado utilizando nitrito sódico, como descrito por Wetz e outros, Anal. Biochem. 58:347 (1974); e
(viii) imidoésteres, que formam amidinas estáveis na reação com grupos amino, por exemplo, como descrito por Hunter e Ludwig, J. Am. Chem. Soe. 84:3491 (1962).
Aldeídos e cetonas podem ser reagidos com aminas para formar as bases de Schiff, que podem ser estabilizadas vantajosamente através da aminação redutiva. Porções de alcoxilamino reagem facilmente com cetonas e aldeídos para produzir alcoxaminas estáveis, por exemplo, como descrito por Webb e outros, em Bioconjugate Chem. 1:96 (1990).
Exemplos de porções reativas capazes de reação com grupos carboxila incluem compostos de diazo tais como diazoacetato ésteres e dia- zoacetamidas, que reagem com especificidade alta para gerar grupos éster, por exemplo, como descrito por Herriot, Adv. Protein Chem. 3:169 (1947). Reagentes de modificação de carboxila tais como carbodíimidas, que reage através de formação de O-aciluréia seguido por formação de ligação de ami- da, podem da mesma forma ser empregados.
Ficará evidenciado que grupos funcionais no fármaco (A) e/ou fármaco (B) podem, se desejado, ser convertidos em outros grupos funcio- nais antes da reação, por exemplo, para conferir reatividade ou seletividade adicional. Exemplos de métodos úteis para este propósito incluem a conver- são de aminas em carboxilas que utilizam reagentes tais como anidridos di- carboxílicos; conversão de aminas em tióis que utiliza reagentes tal como N- acetilomocisteína tiolactona, anidrido S-acetilmercaptossucínico, 2-imino- tiolano, ou derivados de succinimidila contendo tiol; conversão de tióis em carboxilas que utilizam reagentes tais como α-haloacetatos; conversão de tióis em aminas que utilizam reagentes tal como etilenimina ou 2- bromoetilamina; conversão de carboxilas em aminas que utilizam reagentes tais como carbodíimidas seguido por diaminas; e conversão de álcoois em tióis que utilizam reagentes tal como cloreto de tosila seguido por transesteri- ficação com tioacetato e hidrólise ao tiol com acetato de sódio.
Os assim chamados Iigantes de comprimento zero, envolvendo união covalente direta de um grupo químico reativo de fármaco (A) com um grupo químico reativo de fármaco (B) sem introduzir o material de ligação adicional podem, se desejado, ser utilizados de acordo com a invenção.
Mais geralmente, entretanto, o Iigante incluirá duas ou mais por- ções reativas, como descrito acima, conectadas por um elemento espaçador. A presença de um tal espaçador permite Iigantes bifuncionais reagir com grupos funcionais específicos dentro do fármaco (A) e fármaco (B), resultando em uma ligação covalente entre os dois. As porções reativas em um Iigante podem ser as mesmas (ligante homobifuncional) ou diferente (ligante heterobifuncional, ou, onde várias porções reativas dissimilares estão presentes, ligante heteromulti- funcional), fornecendo uma diversidade de reagentes potenciais que podem realizar ligação covalente entre o fármaco (A) e fármaco (B).
Elementos espaçadores no ligante consistem tipicamente em cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir uma C1-10 alquila, C2-10 al- quenila, C2-10 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 alquarila, C3-10 alqueterociclila, ou C1-10 heteroalquila.
Em alguns exemplos, o ligante é descrito através por fórmula (VIII):
G1-(Z1)0-(Y1)u-(Z2)s-(R3O)-(Z3)r(Y2)V-(Z4)P-G2 (VIII)
Na fórmula (VIII), G1 é uma ligação entre o fármaco (A) e o ligan- te; G2 é uma ligação entre o ligante e fármaco (B); Z1, Z2, Z3, e Z4 cada qual, independentemente, é selecionado a partir de O, S, e NR31; R31 é hidrogênio, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 alquiarila, C3-10 alqueterociclila, ou C1-7 heteroalquila; Y1 e Y2 são cada qual, independentemente, selecionado a partir de carbonila, tiocarbonila, sulfonila, ou fosforila; o, p, s, t, u, e ν são cada qual, independentemente, 0 ou 1; e R3O é uma C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C2-6 heterociclila, Ce-12 arila, C7-14 alquarila, C3-I0 alqueterociclila, ou C1-10 heteroalquila, ou uma ligação química que liga G1-(Z1)0-(Y1)U-(Z2)S- a -(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2. Exemplos de Iigantes homobifuncionais úteis na preparação dos conjugados da inven- ção incluem, sem limitação, diaminas e dióis selecionados a partir de etile- nodiamina, propilenodiamina e hexametilenodiamina, etileno glicol, dietileno glicol, propileno glicol, 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol, cicloexanodiol, e poli- caprolactona diol. Aplicações adicionais
Os compostos da invenção podem ser empregados em ensaios imunomoduladores ou mecanísticos para determinar se outras combinações, ou agentes simples, são tão eficazes quanto a combinação na inibição da secreção ou produção de citocinas pró-inflamatórias ou na modulação da resposta imune utilizando ensaios geralmente conhecidos na técnica, exem- pios dos quais são descritos aqui. Depois de um tempo adequado, as células são examinadas quanto a secreção ou produção de citocina ou outra respos- ta imune adequada. Os efeitos relativos das combinações versus um ao ou- tro, e versus os agentes simples são comparados, e compostos e combina- ções eficazes são identificadas.
As combinações da invenção são da mesma forma instrumentos úteis no esclarecimento da informação mecanística em torno das séries de reações biológicas envolvidas na inflamação. Tal informação pode levar ao desenvolvimento de combinações novas ou agentes simples para inibir a inflamação causada por citocinas pró-inflamatórias. Métodos conhecidos na técnica para determinar séries de reações biológicas podem ser utilizados para determinar a série de reação, ou rede de séries de reações afetadas contatando-se células estimuladas para produzir citocinas pró-inflamatórias com os compostos da invenção. Tais métodos podem incluir, análise de componentes celulares que são expressos ou reprimidos depois do contato com os compostos da invenção quando comparados aos compostos de con- trole não tratados, positivos ou negativos, e/ou novos agentes simples e combinações, ou análise de alguma outra atividade metabólica da célula tais como atividade de enzima, captação de nutriente e proliferação. Componen- tes celulares analisados podem incluir transcrições de gene e expressão de proteína. Métodos adequados podem incluir técnicas bioquímicas padrão, radiorrotulagem dos compostos da invenção (por exemplo, rotulagem de 14C ou 3H), e observação dos compostos que ligam-se às proteínas, por exemplo, utilizando 2d géis, perfis de expressão de gene. Logo que identificados, tais compostos podem ser utilizados modelos in vivo para também validar o ins- trumento ou desenvolver novos agentes antiinflamatórios.
Os exemplos seguintes são para ilustrar a invenção. Eles não estão destinados a limitar a invenção de qualquer maneira.
Exemplo 1
Os efeitos das combinações de composto teste sobre a secre- ção de TNFa foram analisados em leucócitos da camada leucocitária huma- na estimulada com lipopolissacarídeo ou forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) e ionomicina como segue. Os resultados destas experiências são mencionados nas figuras 1A-1MM. Lipopolissacarídeo (LPS)
Uma suspensão de 100 μl de leucócitos humanos diluídos conti- da contida dentro de cada cavidade de uma placa de 384 cavidades de poli- estireno (NalgeNunc) foi estimulada para segregar TNFa por tratamento com uma concentração final de 2 μg/mL de lipopolissacarídeo (Sigma L-4130). Várias concentrações de cada composto teste foram adicionadas na hora da estimulação. Depois de 16-18 horas de incubação a 37SC em uma incubado- ra umedecida, a placa foi centrifugada e o sobrenadante transferido para uma placa de 384 cavidades de poliestireno opaca branca (NalgeNunc, Ma- xisorb) revestida com um anticorpo anti-TNFa (PharMingen, #551220). De- pois de uma incubação de duas horas, a placa foi lavada (Tecan PowerWa- sher 384) com PBS que contém 0,1% de Tween 20 e incubada durante mais uma hora com outro anticorpo anti-TNFa que foi biotina rotulada (PharMin- gen, #554511) e HRP acoplada à estrepavidina (PharMingen, #13047E). Depois que a placa foi lavada com 0,1% de Tween 20/PBS, um substrato luminescente de HRP foi adicionado a cada cavidade e a intensidade da luz medida utilizando um luminômetro de placa LJL Analyst. PMA/ionomicina
Uma suspensão de 100 μl de leucócitos humanos diluídos conti- da dentro de cada cavidade de uma placa de 384 cavidades de poliestireno (NalgeNunc) foi estimulada para segregar TNFa por tratamento com uma concentração final de 10 ng/mL de forbol 12-miristato 13-acetato (Sigma P- 1585) e 750 ng/mL de ionomicina (Sigma, I-0634). Várias concentrações de cada composto teste foram adicionadas na hora da estimulação. Depois de 16-18 horas de incubação a 37eC em uma incubadora umedecida, a placa foi centrifugada e o sobrenadante transferido para uma placa de 384 cavida- des de poliestireno opaca branca (NalgeNunc, Maxisorb) revestida com um anticorpo anti-TNFα (PharMingen, #551220). Depois de uma incubação de duas horas, a placa foi lavada (Tecan PowerWasher 384) com PBS que con- tém 0,1% de Tween 20 e incubada durante mais uma hora com outro anti- corpo anti-TNFa que foi biotina rotulada (PharMingen, #554511) e HRP aco- plada à estrepavidina (PharMingen, #13047E). Depois que a placa foi lavada com 0,1% de Tween 20/PBS, um substrato Iuminescente de HRP foi adicio- nado a cada cavidade e a intensidade da luz medida utilizando um luminô- metro de placa LJL Analyst.
Exemplo 2
Tanto os corticosteróides quanto os NsIDIs suprimem a produ- ção de citocina em modelos de cultura celular de função imune. Foi testado o efeito da combinação de várias concentrações de NsIDIs e corticosteróides sobre a produção de citocina em um modelo de cultura celular de função imune. Foi testado que combinações que demonstram efeitos sinergísticos superaditivos possam ser utilizadas para tratar distúrbios oftálmicos em con- centrações baixas o suficiente para evitar os efeitos colaterais indesejados. Ensaio para atividade de supressão de citocina pró-inflamatória
Matrizes de diluição de composto foram analisadas quanto a su- pressão de IFNy1 IL-2, e TNFa, como descrito abaixo. Os resultados destas experiências são mencionados nas figuras 2A-2LL. IFNγ
Uma suspensão de 100 μΙ de leucócitos humanos diluídos conti- da dentro de cada cavidade de uma placa de 384 cavidades de poliestireno (NaIgeNunc) foi^estimulada para segregar IFNy por tratamento com uma concentração final de 10 ng/mL de forbol 12-miristato 13-acetato (Sigma P- 1585) e 750 ng/mL de ionomicina (Sigma, I-0634). Várias concentrações de cada composto teste foram adicionadas na hora da estimulação. Depois de 16-18 horas de incubação a 37SC em uma incubadora umedecida, a placa foi centrifugada e o sobrenadante transferido para uma placa de 384 cavida- des de poliestireno opaca branca (NalgeNunc, Maxisorb) revestida com um anticorpo IFNy (Endogen, #M-700A-E). Depois de uma incubação de duas horas, a placa foi lavada (Tecan PowerWasher 384) com solução salina tamponada de fosfato (PBS) que contém 0,1% de Tween 20 (monolaurato de sorbitano de polioxietileno) e incubada durante mais uma hora com outro anticorpo anti-IFNy que foi biotina rotulada (Endogen, M701B e peroxidase de rábano-picante (HRP) acoplada à estrepavidina (PharMingen, #13047E). Depois que a placa foi lavada com 0,1% de Tween 20/PBS, um substrato luminescente de HRP foi adicionado a cada cavidade e a intensidade da luz medida utilizando um luminômetro de placa LJL Analyst.
IL-2
Uma suspensão de 100 μΙ de leucócitos humanos diluídos contida dentro de cada cavidade de uma placa de 384 cavidades de poliestireno (Nal- geNunc) foi estimulada para segregar IL-2 por tratamento com uma concentra- ção final de 10 ng/mL de forbol 12-miristato 13-acetato (Sigma P-1585) e 750 ng/mL de ionomicina (Sigma, I-0634). Várias concentrações de cada composto teste foram adicionadas na hora da estimulação. Depois de 16-18 horas de in- cubação a 37SC em uma incubadora umedecida, a placa foi centrifugada e o sobrenadante transferido para uma placa de 384 cavidades de poliestireno o- paca branca (NalgeNunc, Maxisorb) revestida com um anticorpo IL-2 (PharMin- gen, #555051). Depois de uma incubação de duas horas, a placa foi lavada (Tecan PowerWasher 384) com PBS que contém 0,1% de Tween 20 e incuba- da durante mais uma hora com outro anticorpo anti-IL-2 que foi biotina rotulada (Endogen, M600B) e HRP acoplada à estrepavidina (PharMingen, #13047E). Depois que a placa foi lavada com 0,1% de Tween 20/PBS, um substrato lumi- nescente de HRP foi adicionado a cada cavidade e a intensidade da luz medida utilizando um luminômetro de placa LJL Analyst.
TNFa
Os efeitos das combinações de composto teste sobre a secre- ção de TNFa foram analisados em leucócitos da camada leucocitária huma- na estimulada com forbol 12-miristato 13-acetato como segue. Leucócitos humanos da camada leucocitária foram diluídos 1:50 em meios (RPMI; Gib- co BRL, #11875-085), 10% de soro bovino fetal (Gibco BRL, #25140-097), 2% de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL, #15140-122)) e 50 μί dos leu- cócitos diluídos foram colocados em cada cavidade da placa de ensaio. Os fármacos foram adicionadas à concentração indicada. Depois de 16-18 ho- ras de incubação a 37eC com 5% de CO2 em uma incubadora umedecida, a placa foi centrifugada e o sobrenadante transferido para uma placa de 384 cavidades de poliestireno opaca branca (NalgeNunc, Maxisorb) revestida com um anticorpo anti-TNFa (PharMingen, #551220). Depois de uma incu- bação de duas horas, a placa foi lavada (Tecan PowerWasher 384) com PBS que contém 0,1% de Tween 20 e incubada durante mais uma hora com anticorpo anti-TNFa rotulado por biotina (PharMingen, #554511) e HRP aco- plada à estrepavidina (PharMingen, #13047E). A placa foi em seguida lava- da novamente com 0,1% de Tween 20/PBS. Um substrato Iuminescente de HRP foi adicionado a cada cavidade e a intensidade da luz foi medida utili- zando um luminômetro de placa.
Percentual de iníbicão
O percentual de inibição (% de I) para cada cavidade foi calcula- do utilizando-se a seguinte fórmula:
% dê I = [(média de cavidades não-tratadas médias - cavidade tratada)/(média de cavidades não-tratadas)] χ 100
O valor da cavidade não tratada médio (média das cavidades não-tratadas) é a média aritmética de 40 cavidades da mesma placa de en- saio tratada apenas com veículo. Valores de inibição negativa resultam de variações locais em cavidades tratadas quando comparados às cavidades não-tratadas.
Preparação de compostos
A solução de matéria-prima que contém ciclosporina A foi feita em uma concentração de 1,2 mg/ml em DMSO. A solução de matéria-prima de tacrolimus foi feita em uma concentração de 0,04 mg/ml em DMSO. Solu- ções de matéria-prima que contêm um corticosteróide foram feitas em dime- tilsulfóxido (DMSO) em uma concentração final dentre 0 e 40 (M. Placas principais foram preparadas para conter diluições das soluções de matéria- prima dos compostos descritos acima. Placas principais foram seladas e ar- mazenadas a -20°C até que prontas para uso.
As placas de agente único finais foram geradas transferindo-se 1 (L de solução de matéria-prima da placa principal específica para uma placa de diluição que contém 100 (L de meios (RPMI; Gibco BRL, #11875-085), 10% de soro bovino fetal (Gibco BRL, #25140-097), 2% de Penicili- na/Estreptomicina (Gibco BRL, #15140-122)) utilizando-se o manipulador de líquido Packard Míni-Trak. Esta placa de diluição foi em seguida misturada e uma alíquota de 5 mL transferida para a placa de ensaio final, que foi preen- chida com 50mL/meios de RPMI de cavidade que contêm o estimulante a - propriado para ativar a secreção de IFN(, IL-2, ou TNF).
Outras Modalidades
Várias modificações e variações dos métodos descritos e compo- sições da invenção ficarão evidentes para aqueles versados na técnica sem afastar-se do escopo e espírito da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita com relação às modalidades desejadas específicas, deve ser enten- dido que a invenção como reivindicada não deve ser limitada indevidamente a tais modalidades específicas. De fato, várias modificações dos modos descri- tos para realizar a invenção que são óbvias para aqueles versado nos campos de medicina, imunologia, farmacologia, endocrinologia, ou campos relaciona- dos estão destinadas a estar dentro do escopo da invenção.
Todas as publicações mencionadas neste relatório descritivo estão aqui incorporadas por referência à mesma extensão como se cada publicação independente fosse especificamente e individualmente incorpo- rada por referência.

Claims (27)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um par de fármacos selecionado a partir dos pares listados em Tabela 1A ou Tabela 3 em quantidades que juntas são suficientes para tratar um distúrbio imunoinflamatório, um distúrbio oftálmico, um distúrbio músculo-esquelético ou dor associada a esses, uma doença peridental, ou uma doença ou condi- ção associada com um nível de CRP de soro aumentado quando adminis- trado a um paciente em necessidade desta.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido par de fármacos é selecionado a partir de: anti- histamina e inibidor de fosfodiesterase; anti-histamina e SSRI; anti-histamina e composto tricíclico; antiinfectivo e composto anticoccídico; corticosteróide e anti-histamina; corticosteróide e inibidor de fosfodiesterase; corticosteróide e prostaglandina; NsIDI e agonista alfa-2 adrenoceptor; NsIDI e anti- histamina; NsIDI e antagonist/antidiscinético de NMDA; NsIDI e prostaglan- dina; NsIDI e simpatomimético; prostaglandina e inibidor de fosfodiesterase; prostaglandina e pirimidopirimidina tetrassubstituída; antagonista/antidis- cinético de NMDA e simpatomimético; simpatomimético e prostaglandina; simpatomimético e pirimidopirimidina tetrassubstituída; simpatomimético e composto tricíclico; pirimidopirimidina tetrassubstituída e inibidor de fosfodi- esterase; pirimidopirimidina tetrassubstituída e SSRI; pirimidopirimidina te- trassubstituída e composto tricíclico; composto tricíclico e bloqueador do ca- nal de cálcio.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um ou ambos fármacos no referido par estão presentes na referida composição em uma baixa dosagem.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um ou ambos fármacos no referido par estão presentes na referida composição em uma dosagem alta.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ser formulada para administração tópica.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser formulada para administração sistêmica.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ser formulada para administração oftálmica.
8. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende (i) fármaco listado na Tabela 1A ou Tabela 3; e (ii) um segundo composto sele- cionado a partir do grupo que consiste em um composto anti-VEGF, corticos- teróide, NSAID1 agente antialérgico, anti-histamina, agente de tratamento de glaucoma, antibiótico, agente antivirótico ou agente antimicótico.
9. Composição adequada para administração oftálmica, caracte- rizada pelo fato de que compreende um corticosteróide e um imunossupres- sor dependente de imunofilina não-esteróide, em que pelo menos um do re- ferido corticosteróide e do referido imunossupressor dependente de imunofi- lina não-esteróide estão presentes em uma baixa concentração.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a referida composição é uma solução, gel, ungüento, sus- pensão, emulsão ou inserção sólida.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o referido corticosteróide é selecionado a partir do grupo que consiste na classe de agonistas de receptor de glicocorticosteróide sele- tivo (SEGRAs)1 acetonida de fluocinolona, fluorometolona, dexametasona, hidrocortisona, loteprednol, medrisona, metilprednisolona, prednisolona, ri- mexolona e triancinolona.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- da pelo fato de que o referido corticosteróide é prednisolona.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- da pelo fato de que a referida prednisolona está presente em uma concen- tração entre 0,01% e 0,12%.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o referido corticosteróide está presente em uma concentra- ção equivalente a uma concentração de prednisolona dentre 0,01% e 0,12%.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o referido imunossupressor dependente de imunofilina não- esteróide é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclosporina A, ABT-281, ISAtx247, tacrolimus, ascomicina, pimecrolimus, rapamicina e eve- rolimus.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- da pelo fato de que o referido imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide é ciclosporina A.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o referido corticosteróide é prednisolona e o referido imu- nossupressor dependente de imunofilina não-esteróide é ciclosporina A.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- da pelo fato de que a referida ciclosporina A está presente em uma concen- tração entre 0,001% e 0,049%.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o referido imunossupressor dependente de imunofilina não- esteróide está presente em uma concentração equivalente a uma concentra- ção de ciclosporina A entre 0,001% e 0,049%.
20. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) uma composição que compreende um par de fármacos selecionado dos pares listados na Tabela 1A ou Tabela 3; e (ii) instruções para administrar a referi- da composição a um paciente diagnosticado com ou em risco de desenvol- ver um distúrbio imunoinflamatório, um distúrbio oftálmico, um distúrbio mús- culo-esquelético ou dor associada a estes, uma doença peridental, ou uma doença ou condição associada com um nível de CRP de soro aumentado.
21. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) um pri- meiro fármaco de um par de fármacos selecionado a partir dos pares lista- dos na Tabela 1A ou Tabela 3; (ii) um segundo fármaco do referido par de fármacos; e (iii) instruções para administrar o referido primeiro fármaco e o referido segundo fármaco a um paciente diagnosticado com ou em risco de desenvolver um distúrbio imunoinflamatório, um distúrbio oftálmico, um dis- túrbio músculo-esquelético ou dor associada a esses, uma doença peridental ou uma doença ou condição associada com um nível de CRP de soro au- mentado.
22. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende (i) um primei- ro fármaco de um par de fármacos selecionado a partir dos pares listados na Tabela 1A ou Tabela 3; e (ii) instruções para administrar o referido primeiro e um segundo fármaco do referido par de fármacos a um paciente diagnosti- cado com ou em risco de desenvolver um distúrbio imunoinflamatório, um distúrbio oftálmico, um distúrbio músculo-esquelético ou dor associada a es- ses, uma doença peridental, ou uma doença ou condição associada com um nível de CRP de soro aumentado.
23. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) um pri- meiro fármaco listado na Tabela 1A ou Tabela 3; (ii) um segundo fármaco selecionado a partir de um composto anti-VEGF, terapia fotodinâmica, corti- costeróide, NSAID, agente antialérgico, anti-histamina, agente de tratamento de glaucoma, agente antibiótico, antivirótico e agente antimicótico; e (iii) ins- truções para administrar o referido primeiro fármaco e o referido segundo fármaco a um paciente diagnosticado com um distúrbio oftálmico.
24. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende (i) um primei- ro fármaco listado na Tabela 1A ou Tabela 3; e (ii) instruções para adminis- trar o referido primeiro fármaco e um segundo fármaco selecionado a partir de um composto anti-VEGF, terapia fotodinâmica, corticosteróide, NSAID, agente antialérgico, anti-histamina, agente de tratamento de glaucoma, anti- biótico, agente antivirótico e agente antimicótico a um paciente diagnostica- do com um distúrbio oftálmico.
25. Uso de um par de fármacos selecionado dos pares listados na Tabela 1A ou Tabela 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição ou um kit para tratar um distúrbio imunoinflamatório, um distúrbio oftálmico, uma dor associada com um distúrbio músculo- esquelético, um distúrbio músculo-esquelético e uma doença peridental, em que o primeiro e o segundo fármaco do referido par de fármacos são admi- nistrados simultaneamente ou dentro de 14 dias um do outro em quantida- des que juntas são suficientes para tratar o referido paciente.
26. Uso de um par de fármacos selecionado dos pares listados na Tabela 1A ou Tabela 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição ou um kit para reduzir o nível de proteína reativa C de soro (CRP) em um paciente em necessidade deste ou para tratar uma doença ou condição associada com um nível de CRP de soro aumentado em um paci- ente em necessidade deste, em que os fármacos são administrados em quantidades e por uma duração que juntas são suficientes para reduzir o nível de CRP de soro no referido paciente.
27. Uso de um corticosteróide e um imunossupressor dependen- te de imunofilina não-esteróide, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição, em que pelo menos um dentre o referido corticosterói- de e o referido imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide estão presentes em uma baixa concentração, para tratar um distúrbio oftál- mico em um paciente.
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