JPS625963A - イソキノリン誘導体 - Google Patents
イソキノリン誘導体Info
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- JPS625963A JPS625963A JP60144008A JP14400885A JPS625963A JP S625963 A JPS625963 A JP S625963A JP 60144008 A JP60144008 A JP 60144008A JP 14400885 A JP14400885 A JP 14400885A JP S625963 A JPS625963 A JP S625963A
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- methyl
- hexahydro
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- acetyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
童栗上勿■凧分互
本発明は新規なイソキノリン誘導体およびその治療上許
容される付加塩に関するものであり、こ゛れらのイソキ
ノリン誘導体およびその付加塩は強心剤として有用であ
る。
容される付加塩に関するものであり、こ゛れらのイソキ
ノリン誘導体およびその付加塩は強心剤として有用であ
る。
従米挟皇
心不全の治療には強心剤として、ジゴキシンあるいはジ
ギトキシン等のジギタリス製剤が使用されている（例え
ば、医薬品要覧、Ｐ３２４〜３２７ （１９７７年）、
薬業時報社）。一方、強心作用を有する化合物として、
ニコチノニトリル誘導体（例えば、特開昭５７−７０８
６８）、イミダシロン誘導体（例えば、特開昭５９−１
５５３６８）およびジヒドロピリダジノン誘導体（例え
ば、特開昭５８−７４６７９）等が報告されている。
ギトキシン等のジギタリス製剤が使用されている（例え
ば、医薬品要覧、Ｐ３２４〜３２７ （１９７７年）、
薬業時報社）。一方、強心作用を有する化合物として、
ニコチノニトリル誘導体（例えば、特開昭５７−７０８
６８）、イミダシロン誘導体（例えば、特開昭５９−１
５５３６８）およびジヒドロピリダジノン誘導体（例え
ば、特開昭５８−７４６７９）等が報告されている。
−光−叫φへ解決しよＹζ工玄同蟇嘉
現在、治療に使用されているジギタリス製剤は、安全域
が狭いため使用に熟練を要し、しかも不整脈等の副作用
発現が問題となっている。また、最近報告されているニ
コチノニトリル誘導体、イミダシロン誘導体およびジヒ
ドロピリダジノン誘導体等は１強心活性が低い、安全域
が狭い、心筋の律動数を上昇させるあるいは動物毒性が
高い等の問題点を有している。
が狭いため使用に熟練を要し、しかも不整脈等の副作用
発現が問題となっている。また、最近報告されているニ
コチノニトリル誘導体、イミダシロン誘導体およびジヒ
ドロピリダジノン誘導体等は１強心活性が低い、安全域
が狭い、心筋の律動数を上昇させるあるいは動物毒性が
高い等の問題点を有している。
ｆすＬ鋸１藷１６広プＬ千艮
本発明者らは、安全域が広く副作用のない化合物を目標
に鋭意検討を続けた結果、イソキノリン誘導体が高い強
心活性を有し、しかも低毒性であることを見出し、本発
明に到達した。本発明のイソキノリン誘導体は、詳しく
は一般式 （式中、Ｒ□は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基ある
いはアセチル基を意味し、Ｒ２は水素原子、メチル基、
メトキシ基、フェニル基、４−ピリジル基あるいは２−
ピリジル基を意味する）で表わされるイソキノリン誘導
体およびその治療−１−許容される塩である。また本発
明の（ｊ）式化合物は、互変異性体として（１１）式を
とり得るが、（ＩＴ）式化合物も本発明に含まれること
は言うまでもない。
に鋭意検討を続けた結果、イソキノリン誘導体が高い強
心活性を有し、しかも低毒性であることを見出し、本発
明に到達した。本発明のイソキノリン誘導体は、詳しく
は一般式 （式中、Ｒ□は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基ある
いはアセチル基を意味し、Ｒ２は水素原子、メチル基、
メトキシ基、フェニル基、４−ピリジル基あるいは２−
ピリジル基を意味する）で表わされるイソキノリン誘導
体およびその治療−１−許容される塩である。また本発
明の（ｊ）式化合物は、互変異性体として（１１）式を
とり得るが、（ＩＴ）式化合物も本発明に含まれること
は言うまでもない。
本発明のイソキノリン誘導体は、例えば次のような方法
によって製造できる。
によって製造できる。
（ＩＩＩ）
○
■
○Ｒ′
（Ｗ）
（■）
（■）
（ＩＶ） （ｖ）（■）
（ＩＫ）
（Ｘ）
上記反応経路（１）、（３）、（４）および反応式（２
）におけるＲ′はメチル基を表わし、Ｘはハロゲン原子
を表わし、Ｒ’はメチル基あるいはフェニル基を表わす
。
）におけるＲ′はメチル基を表わし、Ｘはハロゲン原子
を表わし、Ｒ’はメチル基あるいはフェニル基を表わす
。
トあるいは二酸化マンガン等の酸化剤を反応させて（Ｖ
）を製造できる。つぎに（Ｖ）のアセチル化反応は、適
当なアセチル化剤すなわち、アセチルイミダゾール、無
水酢酸、アセチルハライドあるいは酢酸エステル等を用
いて、ナトリウムアルコキサイド、ナトリウムハイドラ
イド、ボロントリフルオライド・酢酸、リチウムジイソ
プロピルアミドあるいは塩化亜鉛等の存在下に行って（
ＶＩ）を製造できる。また、（Ｖ）をピロリジン等の環
状アミンでエナミンに変換したのち無水酢酸でアセチル
化して（ＶＩ）を製造できる。つぎに（Ｖｒ）とシアノ
アセトアミドとを、例えばピペリジンあるいはジエチル
アミンのような二級アミンの存在下あるいはナトリウム
アルコキサイドの存在下にメタノールあるいはエタノー
ル等のアルコール中で縮合することによって（■）を製
造することができる。つぎに（■）を硫酸等の鉱酸と反
応させることによって、（■）を製造することができる
。（■）は本発明化合６（１）に含まれる化合物である
。さらに（■）を通常の方法でニトロ化して、４位がニ
トロ基の（ＩＫ）を製造できる。（ＩＫ）は本発明化合
物（１）に含まれる化合物である。
）を製造できる。つぎに（Ｖ）のアセチル化反応は、適
当なアセチル化剤すなわち、アセチルイミダゾール、無
水酢酸、アセチルハライドあるいは酢酸エステル等を用
いて、ナトリウムアルコキサイド、ナトリウムハイドラ
イド、ボロントリフルオライド・酢酸、リチウムジイソ
プロピルアミドあるいは塩化亜鉛等の存在下に行って（
ＶＩ）を製造できる。また、（Ｖ）をピロリジン等の環
状アミンでエナミンに変換したのち無水酢酸でアセチル
化して（ＶＩ）を製造できる。つぎに（Ｖｒ）とシアノ
アセトアミドとを、例えばピペリジンあるいはジエチル
アミンのような二級アミンの存在下あるいはナトリウム
アルコキサイドの存在下にメタノールあるいはエタノー
ル等のアルコール中で縮合することによって（■）を製
造することができる。つぎに（■）を硫酸等の鉱酸と反
応させることによって、（■）を製造することができる
。（■）は本発明化合６（１）に含まれる化合物である
。さらに（■）を通常の方法でニトロ化して、４位がニ
トロ基の（ＩＫ）を製造できる。（ＩＫ）は本発明化合
物（１）に含まれる化合物である。
反応式（２）によって、（■）にメチルマグネシラ１１
ハライドを反応させ、４位がアセチル基の（、Ｘ）を製
造できる。（Ｘ）は本発明化合物（Ｉ）に含まれる。
ハライドを反応させ、４位がアセチル基の（、Ｘ）を製
造できる。（Ｘ）は本発明化合物（Ｉ）に含まれる。
反応経路（３）によって、（ＸＩ）を出発原料として反
応経路（１）および反応式（２）と同様な方法で処理し
て、４位が水素原子、ニトロ基およびアセチル基（７）
（ｘｒｖ）、（ｘｖ）および（ＸＶＩ）を製造できる
。これらの化合物０ＨＶ） 、 （ＸＶ）および（ＸＶ
Ｔ） ハ本発明化合物（１）に含まれる。
応経路（１）および反応式（２）と同様な方法で処理し
て、４位が水素原子、ニトロ基およびアセチル基（７）
（ｘｒｖ）、（ｘｖ）および（ＸＶＩ）を製造できる
。これらの化合物０ＨＶ） 、 （ＸＶ）および（ＸＶ
Ｔ） ハ本発明化合物（１）に含まれる。
反応経路（４）によって、（ＸＶＴＴ）と２あるいは４
−ブロムピリジンとをｎ−ブチルリチウム等の存在下に
縮合して、（ＸＶＴＴＴ）を製造し、−７） ｕＮ テ
（ＸＶＴＴＴ）を例えばピリジン中塩化チオニルを作用
して（ＸＩＸ）を製造したのち、鉱酸中で水素還元して
（ＸＸ）を製造できる。つぎに（ＸＸ）を反応経路（１
）および反応式（２）と同様に処理して、４位が水素原
子、ニトロ基オヨび７ｔ！−Ｆ−／ｌ／基（７） （Ｘ
ＸＩＴＴ） 、 （ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶ）を製造
できる。（ＸＸＴＩＴ） 、 （ＸＸＴＶ）および（Ｘ
ＸＶ）は本発明化合物（Ｔ）に含まれる。また、４位が
ハロゲン原子の本発明化合物は、例えば（ＶＩＩＴ）式
、（ＸＴＶ）式あるいは（ＸＸＨＴＩ）式の化合物に、
臭素等の適当なハロゲン化剤を、酢酸等の溶媒中で反応
させることによって製造できる。
−ブロムピリジンとをｎ−ブチルリチウム等の存在下に
縮合して、（ＸＶＴＴＴ）を製造し、−７） ｕＮ テ
（ＸＶＴＴＴ）を例えばピリジン中塩化チオニルを作用
して（ＸＩＸ）を製造したのち、鉱酸中で水素還元して
（ＸＸ）を製造できる。つぎに（ＸＸ）を反応経路（１
）および反応式（２）と同様に処理して、４位が水素原
子、ニトロ基オヨび７ｔ！−Ｆ−／ｌ／基（７） （Ｘ
ＸＩＴＴ） 、 （ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶ）を製造
できる。（ＸＸＴＩＴ） 、 （ＸＸＴＶ）および（Ｘ
ＸＶ）は本発明化合物（Ｔ）に含まれる。また、４位が
ハロゲン原子の本発明化合物は、例えば（ＶＩＩＴ）式
、（ＸＴＶ）式あるいは（ＸＸＨＴＩ）式の化合物に、
臭素等の適当なハロゲン化剤を、酢酸等の溶媒中で反応
させることによって製造できる。
本発明化合物を強心剤として用いる場合、その投与形態
は経口投与が望ましいが、静脈内などの非経口的投与方
法でもよく、それぞれの方法に適した種々の剤型に製剤
することができる。例えば本発明化合物およびその塩類
はそれ自体あるいは薬学的に許容される賦形剤、ＩＩ′
！体、結合剤、安定剤、希釈剤および香味料などの無毒
性の補剤と混合し製剤することができる。これらの薬剤
は経［１的に投与される場合には、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、粉剤、シロップ剤あるいはエリキシル剤に、非
経口的に投与する場合には、注射用製剤などにすること
ができる。
は経口投与が望ましいが、静脈内などの非経口的投与方
法でもよく、それぞれの方法に適した種々の剤型に製剤
することができる。例えば本発明化合物およびその塩類
はそれ自体あるいは薬学的に許容される賦形剤、ＩＩ′
！体、結合剤、安定剤、希釈剤および香味料などの無毒
性の補剤と混合し製剤することができる。これらの薬剤
は経［１的に投与される場合には、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、粉剤、シロップ剤あるいはエリキシル剤に、非
経口的に投与する場合には、注射用製剤などにすること
ができる。
人に対する投与量は患者の状態、年令および投与方法な
どを考慮して医師により決定される。例えば経口投与の
場合、１Ｆ１当たり体重１ｋｇにつき、０．１〜１０ｍ
ｇ程度の投与量が選ばれるが、もちろんこれに制限され
ない。
どを考慮して医師により決定される。例えば経口投与の
場合、１Ｆ１当たり体重１ｋｇにつき、０．１〜１０ｍ
ｇ程度の投与量が選ばれるが、もちろんこれに制限され
ない。
光−明及希求
本発明によって新規なイソキノリン誘導体を製造できる
。本発明の新規イソキノリン誘導体は強心剤として有用
であり、また低毒性で安定域の広い化合物であることを
見出した。強心剤としての有用性は、標準的な薬理学的
試験方法におけるそれらの有効性により知ることができ
る。たとえば、プロプラノールの静脈内投与により低下
された麻酔下の心機能に対して、有意な回復を示すこと
により証明される。
。本発明の新規イソキノリン誘導体は強心剤として有用
であり、また低毒性で安定域の広い化合物であることを
見出した。強心剤としての有用性は、標準的な薬理学的
試験方法におけるそれらの有効性により知ることができ
る。たとえば、プロプラノールの静脈内投与により低下
された麻酔下の心機能に対して、有意な回復を示すこと
により証明される。
以下に実施例および試験例を示し、本発明をさ一〇−
らに説明する。
実施例１
２．３，５，６，７．８−へキサヒドロ士メチルー３−
オキソ・−７＝（４−ピリジル）イソキノリン （１）４−ヒドロキシ−４−（４−ピリジル）シクロヘ
キサノンエチレンアセタール エーテル３５ｍ（！を一７８℃に冷却し、この中へｎ−
ブチルリチウムの１．６モルヘキサン溶液を２０ｍＧ加
えた。次に４−ブロムピリジン５ｇをエーテル３０−に
溶解して加えた。つぎに１，４−シクロヘキサンジオン
モノエチレンアセタール５ｇをテトラヒドロフラン３０
＋＋＋Ｑに溶解した液を加えた。反応終了後、反応液を
飽和塩化アンモニウム水溶液中へ注入し、クロロホルム
で抽出して精製し、４−ヒドロキシ−４＝（４−ピリジ
ル）シクロヘキサノンエチレンアセタール５ｇを得た。
オキソ・−７＝（４−ピリジル）イソキノリン （１）４−ヒドロキシ−４−（４−ピリジル）シクロヘ
キサノンエチレンアセタール エーテル３５ｍ（！を一７８℃に冷却し、この中へｎ−
ブチルリチウムの１．６モルヘキサン溶液を２０ｍＧ加
えた。次に４−ブロムピリジン５ｇをエーテル３０−に
溶解して加えた。つぎに１，４−シクロヘキサンジオン
モノエチレンアセタール５ｇをテトラヒドロフラン３０
＋＋＋Ｑに溶解した液を加えた。反応終了後、反応液を
飽和塩化アンモニウム水溶液中へ注入し、クロロホルム
で抽出して精製し、４−ヒドロキシ−４＝（４−ピリジ
ル）シクロヘキサノンエチレンアセタール５ｇを得た。
ｍｐ ４６５．５〜１６７．５℃、
ＮＭＲδＣＤ”３： １．６−２．２（８Ｈ，ｍ）、
３．９（ＩＨ，ｓ）。
３．９（ＩＨ，ｓ）。
ＭＳ
４．００（４＋１． ｓ）、 ７．４５（２１１，ｄｄ
）、 ８．４４（２１１，ｄｄ）。
）、 ８．４４（２１１，ｄｄ）。
（２） ４−（４−ピリジル）シクロヘキサ−３−エノ
ンエチレンアセタール ４−ヒドロキシ−４−（４−ピリジル）シクロヘキサノ
ンエチレンアセタール５ｇをピリジン４０ｍＱに溶解し
、−１０℃で塩化チオニル８ｍｆｌを加えた。つぎに０
℃で攪拌したのち、反応液を氷に注ぎ、過剰の水酸化ナ
トリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンで抽出、精製
して４−（４−ピリジル）シクロヘキサ−３−エノンエ
チレンアセタール４ｇを得た。
ンエチレンアセタール ４−ヒドロキシ−４−（４−ピリジル）シクロヘキサノ
ンエチレンアセタール５ｇをピリジン４０ｍＱに溶解し
、−１０℃で塩化チオニル８ｍｆｌを加えた。つぎに０
℃で攪拌したのち、反応液を氷に注ぎ、過剰の水酸化ナ
トリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンで抽出、精製
して４−（４−ピリジル）シクロヘキサ−３−エノンエ
チレンアセタール４ｇを得た。
ｍｐ ６７〜７０℃、
ＮＭＲδ０Ｄ””： １．８６（２）１． ｔ）、 ２
．４−２．７（４Ｈ，ｍ）。
．４−２．７（４Ｈ，ｍ）。
ＭＳ
４．０４（４Ｈ，ｓＬ ６．２４（１８，ｔ）、 ７．
２８（２Ｈ，ｄ）、 ８．５２（２Ｈ，ｄ）。
２８（２Ｈ，ｄ）、 ８．５２（２Ｈ，ｄ）。
（３） ４−’（４−ピリジル）シクロヘキサノン４−
（４−ピリジル）シクロヘキサ−３−エノンエチレンア
セタール４ｇを０．５規定塩酸１０ｍＱに溶解し、１０
％パラジウム炭素４００ｍｇを加え、常温、常圧で水素
添加を行った。触媒を除去し、水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性としたのち塩化メチレンで抽出して、４−
（４−ピリジル）シクロへキサノン２．７ｇを得た。
（４−ピリジル）シクロヘキサ−３−エノンエチレンア
セタール４ｇを０．５規定塩酸１０ｍＱに溶解し、１０
％パラジウム炭素４００ｍｇを加え、常温、常圧で水素
添加を行った。触媒を除去し、水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性としたのち塩化メチレンで抽出して、４−
（４−ピリジル）シクロへキサノン２．７ｇを得た。
ＤＣＱ
ＮＭＲδ、Ｍ８４１．７−２．３（４Ｈ，ｎ＋）、 ２
．４〜２．６（４１１゜ｍ）、 ２．８−３．２（Ｉｌ
ｌ、 ｍ）、 ７．１５（２ＬＩ、 ｄ）、 ８．５１
（２１１゜ｄ）。
．４〜２．６（４１１゜ｍ）、 ２．８−３．２（Ｉｌ
ｌ、 ｍ）、 ７．１５（２ＬＩ、 ｄ）、 ８．５１
（２１１゜ｄ）。
（４）２−アセチル−４−（４−ピリジル）シクロヘキ
サノン ジイソプロピルアミン３．２０ＩＱをテトラヒドロフラ
ン４０ｖａＱに溶解し、−２０℃でｎ−ブチルリチウム
の１．６モルヘキサン溶液１４．２−を加えた。次に４
−（４−ピリジル）シクロへキサノン２ｇをテトラヒド
ロフラン４０ｍＱに溶解した液を、−４０℃で加えた。
サノン ジイソプロピルアミン３．２０ＩＱをテトラヒドロフラ
ン４０ｖａＱに溶解し、−２０℃でｎ−ブチルリチウム
の１．６モルヘキサン溶液１４．２−を加えた。次に４
−（４−ピリジル）シクロへキサノン２ｇをテトラヒド
ロフラン４０ｍＱに溶解した液を、−４０℃で加えた。
反応液を一７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン４０ｖ
ａＱに溶解したアセチルイミダゾールＺ５ｇを加えた。
ａＱに溶解したアセチルイミダゾールＺ５ｇを加えた。
つぎに室臥で攪拌したのち、反応液を氷水に注ぎ、エー
テルで洗浄後、水層を塩化アンモニウムで飽和し、塩化
メチレンで抽出して、２−アセチル−４−（４−ピリジ
ル）シクロへキサノン１．６５ ｇを得た。
テルで洗浄後、水層を塩化アンモニウムで飽和し、塩化
メチレンで抽出して、２−アセチル−４−（４−ピリジ
ル）シクロへキサノン１．６５ ｇを得た。
ＮＭＲδＣ０ＣＲＩ 、 １．７〜２．２（３）ｌ、
ｍ）、 ２．１６（３Ｈ，ｓ）。
ｍ）、 ２．１６（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ
２．３−２．６（３８，ｍ）、 ２．６−２．９（ＩＨ
，ｍ）、 ７．１０（２１１，ｄｄ）。
，ｍ）、 ７．１０（２１１，ｄｄ）。
８．５５（２Ｈ，ｄｄ）、 １５．７（ＩＨ，ｓ）。
（５）４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−１−メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジル）
イソキノリン２−アセチル−４−（４−ピリジル）シク
ロへキサノン１．６５ｇとシアノアセトアミド０．６４
ｇとをエタノールに溶解し、少量のピペリジンを加え
て、７時間加熱還流した。反応終了後、析出した結晶を
濾取して、４−シアノ−２，３，５，６，７，８−へキ
サヒトロー１−メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジ
ル）イソキノリン０．７ｇを得た。
ドロ−１−メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジル）
イソキノリン２−アセチル−４−（４−ピリジル）シク
ロへキサノン１．６５ｇとシアノアセトアミド０．６４
ｇとをエタノールに溶解し、少量のピペリジンを加え
て、７時間加熱還流した。反応終了後、析出した結晶を
濾取して、４−シアノ−２，３，５，６，７，８−へキ
サヒトロー１−メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジ
ル）イソキノリン０．７ｇを得た。
ｍｐ ３］（１℃（分解）
Ｎ Ｍ Ｒ８ＤＭＳＯ−ｄ６：１．７−２．１（２１１
，ｍ） 、 ２．２２（３ｔｌ、 ｓ）。
，ｍ） 、 ２．２２（３ｔｌ、 ｓ）。
ＭＳ
２．３〜２．７（２ｔｌ、 ｍ）、 ２．８〜３．０（
３１１，ｍ）、 ７．３５（２１１，ｄｄ）。
３１１，ｍ）、 ７．３５（２１１，ｄｄ）。
８．５０（２１１，ｄｄ）。
（６） ２，３，５，６，７．８−ヘキサヒドロ−１−
メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジル）イソキノリ
ン４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１−メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジル）イソ
キノリン０．５ｇを８５％硫酸に溶かし、１８０〜２０
０℃で５時間加熱還流した。冷接、反応液を氷水に注入
し、析出した結晶を濾取したのち精製して、２，３，５
，６，７．８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキソ
−７−（４−ピリジル）イソキノリン０．３８ ｇを得
た。
メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジル）イソキノリ
ン４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１−メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジル）イソ
キノリン０．５ｇを８５％硫酸に溶かし、１８０〜２０
０℃で５時間加熱還流した。冷接、反応液を氷水に注入
し、析出した結晶を濾取したのち精製して、２，３，５
，６，７．８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキソ
−７−（４−ピリジル）イソキノリン０．３８ ｇを得
た。
ｍｐ＞３００℃
ＮＭＲδＣＦ３°００’：２．０−３．８（７１１，ｍ
）、 ２．６４（３８，ｓ）。
）、 ２．６４（３８，ｓ）。
ＭＳ
７．１０（ｌｔｌ、 ｓ）、 ８．０−８．２（２１１
，ｍ）、 ８．７−８．９（２１１，ｍ）。
，ｍ）、 ８．７−８．９（２１１，ｍ）。
実施例２
２．３，５，６，７．８−ヘキサヒドロ−１−メチル−
４−二トロー３−オキソ−７−（４−ピリジル）イソキ
ノリン実施例１の（６）項の方法で得た２、３，５，６
，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキソ−７
−（４−ピリジル）イソキノリン０．５ｇを、６０％硝
酸３ｍＱと濃硫酸１１の混合物の中へ、５〜８℃で加え
た。１時間攪拌したのち室温で４時間反応させた。反応
終了後、反応液を氷水中にあけ、析出した結晶を濾取し
たのち精製して、２，３，５，６，７．８−ヘキサヒド
ロ−１−メチル−４−二トロー３−オキソ−７−（４−
ピリジル）イソキノリン０．１３５ ｇを得た。
４−二トロー３−オキソ−７−（４−ピリジル）イソキ
ノリン実施例１の（６）項の方法で得た２、３，５，６
，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキソ−７
−（４−ピリジル）イソキノリン０．５ｇを、６０％硝
酸３ｍＱと濃硫酸１１の混合物の中へ、５〜８℃で加え
た。１時間攪拌したのち室温で４時間反応させた。反応
終了後、反応液を氷水中にあけ、析出した結晶を濾取し
たのち精製して、２，３，５，６，７．８−ヘキサヒド
ロ−１−メチル−４−二トロー３−オキソ−７−（４−
ピリジル）イソキノリン０．１３５ ｇを得た。
ｍｐ ２７５−２７６°Ｃ（分解）
ＮＭＲδＤＭＳＯ−ｄ６： ２，００（２１１，ｍ）
、 ２．１４（３Ｈ，ｓ）。
、 ２．１４（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ
２．７０（５Ｈ，ｍ）、 ７．４０（４Ｈ，ｍ）、 １
２．５６（ＩＩ、 ｓ）。
２．５６（ＩＩ、 ｓ）。
実施例３
４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１−メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジル）イソ
キノリンマグネシウム０．２３ ｇをエーテル１０＋ｎ
Ｑに加え、この中へヨウ化メチル１．９ｇとエーテル２
ｍ（ｉから成る溶液を還流させながら滴下した。つぎに
実施例１の（５）で得た４−シアノ−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキソ−７−
（４−ピリジル）イソキノリン０．５ｇを添加したのち
テトラヒドロフラン２０ｎ＋Ｑを加えて８時間還流した
。冷接、塩酸を加えて酸性とし一夜放置した。析出した
結晶を濾取し精製して、４−アセチル−２，３，５，６
，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキソ−７
−（４−ピリジル）イソキノリンを０．１３ｇ得た。
−１−メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジル）イソ
キノリンマグネシウム０．２３ ｇをエーテル１０＋ｎ
Ｑに加え、この中へヨウ化メチル１．９ｇとエーテル２
ｍ（ｉから成る溶液を還流させながら滴下した。つぎに
実施例１の（５）で得た４−シアノ−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキソ−７−
（４−ピリジル）イソキノリン０．５ｇを添加したのち
テトラヒドロフラン２０ｎ＋Ｑを加えて８時間還流した
。冷接、塩酸を加えて酸性とし一夜放置した。析出した
結晶を濾取し精製して、４−アセチル−２，３，５，６
，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキソ−７
−（４−ピリジル）イソキノリンを０．１３ｇ得た。
ｍｐ ＞３００℃
ＮＭ Ｒ８ＤＭＳＯ−ｄ６： １．６−２．２（２Ｈ，
ｍ）、 ２．２（３１１，ｓ）−ＭＳ ２．４３（３１１，ｓ）、 ２．５−３．０（５Ｈ，ｍ
）、 ７．２５−７．４５（２ｔＬｍ）、 ８．５（２
Ｈ，ｓ）、 １１．９（ＩＨ，ｓ）。
ｍ）、 ２．２（３１１，ｓ）−ＭＳ ２．４３（３１１，ｓ）、 ２．５−３．０（５Ｈ，ｍ
）、 ７．２５−７．４５（２ｔＬｍ）、 ８．５（２
Ｈ，ｓ）、 １１．９（ＩＨ，ｓ）。
実施例４
２．３，５，６，７．８−ヘキサヒドロ−１−メチル−
３−オキソ−７−（２−ピリジル）イソキノリン （１）４−ヒドロキシ−４−（２−ピリジル）シクロヘ
キサノンエチレンアセタール 実施例１−（１）の４−ブロムピリジンの代りに２−ブ
ロムピリジン５ｇを使用し、４−ブロムピリジンの場合
と同様に処理して、４−ヒドロキシ−４−（２−ピリジ
ル）シクロヘキサノンエチレンアセタール４．７ｇを得
た。
３−オキソ−７−（２−ピリジル）イソキノリン （１）４−ヒドロキシ−４−（２−ピリジル）シクロヘ
キサノンエチレンアセタール 実施例１−（１）の４−ブロムピリジンの代りに２−ブ
ロムピリジン５ｇを使用し、４−ブロムピリジンの場合
と同様に処理して、４−ヒドロキシ−４−（２−ピリジ
ル）シクロヘキサノンエチレンアセタール４．７ｇを得
た。
ＮＭＲδＣＤＣ（１３、１，５〜１．９（４１１，ｎ＋
）、 １．９〜２．４（４１＋。
）、 １．９〜２．４（４１＋。
ＭＳ
ｍ）、 ３．９６（４Ｈ，ｓ）、 ７．２（ＩＩＩ、
ｄｄ）、 ７．４（ＩＩＩ、 ｄ）。
ｄｄ）、 ７．４（ＩＩＩ、 ｄ）。
７．６８（Ｉｌｌ、 ｄｄｄ）、 ８．４８（Ｉｌｌ、
ｄｄ）。
ｄｄ）。
（２） ４−（２−ピリジル）シクロヘキサ−３−エノ
ンエチレンアセタール ４−ヒドロキシ−４−（２−ピリジル）シクロヘキサノ
ンエチレンアセタール４．６ｇを使用し、実施例１−（
２）項と同様に処理して、４−（２−ピリジル）シクロ
ヘキサ−３−エノンエチレンアセタールを３．３ｇ得た
。
ンエチレンアセタール ４−ヒドロキシ−４−（２−ピリジル）シクロヘキサノ
ンエチレンアセタール４．６ｇを使用し、実施例１−（
２）項と同様に処理して、４−（２−ピリジル）シクロ
ヘキサ−３−エノンエチレンアセタールを３．３ｇ得た
。
ＮＭ Ｒ８’ｉ’４門：１．９２（２Ｈ，ｔ）、 ２．
４−２．５６（２１１，ｍ）。
４−２．５６（２１１，ｍ）。
２．６４−２．８２（２１（、ｍ）、 ３．９６（４＋
１． ｓ）、 ６．４４−６．６０（Ｉｌｌ。
１． ｓ）、 ６．４４−６．６０（Ｉｌｌ。
ｍ）、 ７．１２（ＩＬ ｄｄ）、 ７．３６（ＩＩＩ
、 ｄ）、 ７．５８（ＩＩＩ、 ｄｄｄ）。
、 ｄ）、 ７．５８（ＩＩＩ、 ｄｄｄ）。
８．５２（ＩＨ，ｄｄ）。
（３） ４−（２−ピリジル）シクロヘキサノン４−（
２−ピリジル）シクロヘキサ−３−エノンエチレンアセ
タールを３．３ｇ使用し、実施例１−（３）項と同様に
処理して、４−（２−ピリジル）シクロへキサノン２．
２ｇを得た。
２−ピリジル）シクロヘキサ−３−エノンエチレンアセ
タールを３．３ｇ使用し、実施例１−（３）項と同様に
処理して、４−（２−ピリジル）シクロへキサノン２．
２ｇを得た。
Ｎ Ｍ ｒ＜δＣＤＣＱ３．１０ｇ〜２．６（８Ｈ，ｍ
）、 ３．０〜３．３２（Ｉｌｌ。
）、 ３．０〜３．３２（Ｉｌｌ。
ＭＳ
ＩＩＩ）、 ７．０−７．３（２１１，ｍ）、 ７．６
２（ＩＨ，ｄｄｄ）、 ８．４８（ＩＩＩ。
２（ＩＨ，ｄｄｄ）、 ８．４８（ＩＩＩ。
ｄｄ）。
（４） ４−（２−ピリジル）シクロへキサノン２．２
ｇ、ピロリジン２ｇおよびベンゼン２０ｍ１２を混合し
、３時間還流させて脱水したのち、ベンゼンを留去して
、４−（２−ピリジル）シクロヘキサンとピロリジンの
エナミンを合成した。これを２０ＩＩＩＱのジオキサン
に溶解し、無水酢酸３ｇを加えて一夜放置した。つぎに
水１０ｒｎｎを加えて１時間還流したのち冷却し、苛性
ソーダ水溶液でアルカリ性として塩化メチレンで抽出し
、２−アセチル−４−（２−ピリジル）シクロヘキサノ
ンを得た。この化合物は粗製のまま全量を次の工程に使
用した。
ｇ、ピロリジン２ｇおよびベンゼン２０ｍ１２を混合し
、３時間還流させて脱水したのち、ベンゼンを留去して
、４−（２−ピリジル）シクロヘキサンとピロリジンの
エナミンを合成した。これを２０ＩＩＩＱのジオキサン
に溶解し、無水酢酸３ｇを加えて一夜放置した。つぎに
水１０ｒｎｎを加えて１時間還流したのち冷却し、苛性
ソーダ水溶液でアルカリ性として塩化メチレンで抽出し
、２−アセチル−４−（２−ピリジル）シクロヘキサノ
ンを得た。この化合物は粗製のまま全量を次の工程に使
用した。
（５）４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−１−メチル−３−オキソ−７−（２−ピルジル）
イソキノン２−アセチル−４−（２−ピリジル）シクロ
ヘキサノン＝１７− を使用し、実施例１−（５）と同様に処理して、４−シ
アノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メ
チル−３−オキソ−７−（２−ピリジル）イソキノリン
を０．７６ ｇ得た。
ドロ−１−メチル−３−オキソ−７−（２−ピルジル）
イソキノン２−アセチル−４−（２−ピリジル）シクロ
ヘキサノン＝１７− を使用し、実施例１−（５）と同様に処理して、４−シ
アノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メ
チル−３−オキソ−７−（２−ピリジル）イソキノリン
を０．７６ ｇ得た。
ｍｐ 〉３００℃
ＮＭＲδ鼎１Ｏ−ｄ６：１．８−２．２（２）１． ｍ
）、 ２．２４（３１１，Ｓ）。
）、 ２．２４（３１１，Ｓ）。
２．４〜２．６（２Ｈ，ｍ）、 ２．８〜３．１（３Ｈ
，ｍ）、 ７．２〜７．５（２１１゜ｍ）、 ７．７６
（ＬＨ，ｍ）、 ８．５４（ＩＨ，ｍ）、 １２．３（
ＩＩＩ、 ｓ）。
，ｍ）、 ７．２〜７．５（２１１゜ｍ）、 ７．７６
（ＬＨ，ｍ）、 ８．５４（ＩＨ，ｍ）、 １２．３（
ＩＩＩ、 ｓ）。
（６） ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−
メチル−３−オキソ−７−（２−ピリジル）イソキノリ
ン４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１−メチル−３−オキソ−７−（２−ピリジル）イソ
キノリンを使用し、実施例１−（６）項と同様に処理し
て、２，３，５，６，７．８−ヘキサヒドロ−１−メチ
ル−３−オキソ−７−（２−ピリジル）イソキノリンを
得た。
メチル−３−オキソ−７−（２−ピリジル）イソキノリ
ン４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１−メチル−３−オキソ−７−（２−ピリジル）イソ
キノリンを使用し、実施例１−（６）項と同様に処理し
て、２，３，５，６，７．８−ヘキサヒドロ−１−メチ
ル−３−オキソ−７−（２−ピリジル）イソキノリンを
得た。
ｍｐ ２６０℃
ＮＭＲδ？七〇−ｄ６：１．６〜２．２（２Ｈ２ｍ）、
２．１２（３ＩＩ、ｓ）。
２．１２（３ＩＩ、ｓ）。
２．４−３．２（５１（、ｍ）、 ５．９８（Ｉｌｌ、
ｓ）、 ７．１８−７．４２（２１１゜ｍＬ ７．６
５〜７．８８（１８，ｌ１１）、 ８．４５−８．６０
（ｌｌ’ｌ、 ｍ）。
ｓ）、 ７．１８−７．４２（２１１゜ｍＬ ７．６
５〜７．８８（１８，ｌ１１）、 ８．４５−８．６０
（ｌｌ’ｌ、 ｍ）。
１１．３５（ＩＨ，ｓ）。
実施例５
４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１−メチル−３−オキソ−７−（２−ピリジル）イソ
キノリン実施例４− （５）で得た４−シアノ−２，３
，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オ
キソ−７−（２−ピルジル）イソキノリンを使用し、実
施例３とほぼ同様に処理して、４−アセチル−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキ
ソ−７−（２−ピリジル）イソキノリンを得た。
−１−メチル−３−オキソ−７−（２−ピリジル）イソ
キノリン実施例４− （５）で得た４−シアノ−２，３
，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オ
キソ−７−（２−ピルジル）イソキノリンを使用し、実
施例３とほぼ同様に処理して、４−アセチル−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキ
ソ−７−（２−ピリジル）イソキノリンを得た。
ｍｐ ２５４〜２５６℃
ＮＭＲδＤＭＳＯ−ｄ６：１．６〜２．２（２Ｈ，ｍ）
、 ２．２８（３８゜ＭＳ ｓ）、 ２．４２（３１１，ｓ）、 ２．４−３．２（
５Ｈ，ｍ）、 ７．２−７．５（２１１゜ｍ）、 ７．
７−８．０（１）１． ｍ）、 ８．５−８．６（Ｉｌ
ｌ、 ｍ）、 １１．９（ＩＨ。
、 ２．２８（３８゜ＭＳ ｓ）、 ２．４２（３１１，ｓ）、 ２．４−３．２（
５Ｈ，ｍ）、 ７．２−７．５（２１１゜ｍ）、 ７．
７−８．０（１）１． ｍ）、 ８．５−８．６（Ｉｌ
ｌ、 ｍ）、 １１．９（ＩＨ。
Ｓ）。
実施例６
４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−７−メドキシー１−メチル−３−オキソイソキノリン
（１）４−メトキシシクロヘキサノール■、４−シクロ
ヘキサンジオール１７．５ｇと水酸化カリウム９．３ｇ
とから調製した１、４−シクロヘキサンジオールのモノ
カリウム塩によう化メチル３２ｇを加え、５時間加熱還
流した。反応終了後、水を加えてクロロホルム抽出した
のち、減圧蒸留して、４−メトキシシクロヘキサノール
１０．３４ｇを得た。
−７−メドキシー１−メチル−３−オキソイソキノリン
（１）４−メトキシシクロヘキサノール■、４−シクロ
ヘキサンジオール１７．５ｇと水酸化カリウム９．３ｇ
とから調製した１、４−シクロヘキサンジオールのモノ
カリウム塩によう化メチル３２ｇを加え、５時間加熱還
流した。反応終了後、水を加えてクロロホルム抽出した
のち、減圧蒸留して、４−メトキシシクロヘキサノール
１０．３４ｇを得た。
ｂｌ、 １００〜１０３℃
ＮＭＲδ”Ｑ４： １．２−２．０（８Ｈ，ｍ）、 ２
．６８（Ｉｌｌ、 ｓ）。
．６８（Ｉｌｌ、 ｓ）。
ＭＳ
３．０−３．２（ＩＨ，ｍ）、 ３．２４（３１量、
ｓ）、 ３．５−３．７（ｉＨ，ｍ） 。
ｓ）、 ３．５−３．７（ｉＨ，ｍ） 。
（２）４−メトキシシクロヘキサノン
ピリジニウムクロロクロメートＩ１ｇを塩化メチレンに
加え、この中へ４−メトキシシクロヘキサノール４．２
ｇと塩化メチレン３０ｍＱから成る溶液を加えて室温で
３時間反応させた。つぎにフロリジルカラム精製したの
ち、蒸留して４−メトキシシクロへキサノン３．７ｇを
得た。
加え、この中へ４−メトキシシクロヘキサノール４．２
ｇと塩化メチレン３０ｍＱから成る溶液を加えて室温で
３時間反応させた。つぎにフロリジルカラム精製したの
ち、蒸留して４−メトキシシクロへキサノン３．７ｇを
得た。
ｂ、、 ８６℃
ＮＭＲδ”、冒’ ： １．７−２．６（８１１，ｍ）
、 ３．３４（３１１，ｓ）。
、 ３．３４（３１１，ｓ）。
３．４−３．６（ＩＨ，ｍ）。
（３）２−アセチル−４−メトキシシクロへキサノン６
０％水素化ナトリウム１．１２ｇを酢酸エチル２．５ｇ
にケンダクし、この中へ４−メトキシシクロへキサノン
１．７８ｇとベンゼン０．５−から成る溶液を滴下した
。ついで４０°Ｃで３時間、室温で３時間反応させた。
０％水素化ナトリウム１．１２ｇを酢酸エチル２．５ｇ
にケンダクし、この中へ４−メトキシシクロへキサノン
１．７８ｇとベンゼン０．５−から成る溶液を滴下した
。ついで４０°Ｃで３時間、室温で３時間反応させた。
メタノールを少量加えて水素化ナトリウムを処理したの
ち水に注入し、塩酸で中和してエーテル抽出し、２−ア
セチル−４−メトキシシクロへキサノン１．１６ｇを得
た。
ち水に注入し、塩酸で中和してエーテル抽出し、２−ア
セチル−４−メトキシシクロへキサノン１．１６ｇを得
た。
ＮＭＲδ”” ： ２．０６（３Ｈ，ｓ）、 １．７−
２．５（８ｔｌ、 ｍ）。
２．５（８ｔｌ、 ｍ）。
ＭＳ
３．２８（３１１，ｓ）、 ３．４（ＩＩＬ ｍ）、
１５．９（ＩＨ，ｓ）。
１５．９（ＩＨ，ｓ）。
（４）４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−７−メドキシー１−メチル−３−オキソイソキノ
リン２−アセチル−４−メトキシシクロへキサノン１．
０２ｇとシアノアセトアミド０．４６２ｇとをエタノー
ル５ｍＱに加え、ピペリジンを少量加えたのち２時間加
熱還流した。析出した結晶を濾取しメタノールから再結
晶して、４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−７−メドキシー１−メチル−３−オキソイソキ
ノリンを０．４２ｇ得た。
ドロ−７−メドキシー１−メチル−３−オキソイソキノ
リン２−アセチル−４−メトキシシクロへキサノン１．
０２ｇとシアノアセトアミド０．４６２ｇとをエタノー
ル５ｍＱに加え、ピペリジンを少量加えたのち２時間加
熱還流した。析出した結晶を濾取しメタノールから再結
晶して、４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−７−メドキシー１−メチル−３−オキソイソキ
ノリンを０．４２ｇ得た。
ｍｐ ２５７〜２５９℃
ＮＭＲδＣＦ３°００”： ２．２５（２Ｈ，ｍ）、
２．５７（３８，ｓ）。
２．５７（３８，ｓ）。
ＭＳ
３．２０（２１１，ｍ）、 ３．６６（３Ｈ，ｓ）、
４．１ｆｉ（ＩＨ，ｍ）。
４．１ｆｉ（ＩＨ，ｍ）。
（５）４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−７−メトキシー１−メチルー３−オキソイソキ
ノリンマグネシウム０．６ｇをエーテル３０ｍ１ｌｌに
ケンダクし、ヨウ化メチル４．５ｇをエーテルがゆるく
還流する速度で滴下した。ついでベンゼン４０ＩＩＩＱ
を加えたのち、４−シアノ−２，３，５，６，７，８−
ヘキサヒドロ−７−メドキシー１−メチル−３−オキソ
イソキノリン１．０ｇを少しずつ加え２時間還流した。
ヒドロ−７−メトキシー１−メチルー３−オキソイソキ
ノリンマグネシウム０．６ｇをエーテル３０ｍ１ｌｌに
ケンダクし、ヨウ化メチル４．５ｇをエーテルがゆるく
還流する速度で滴下した。ついでベンゼン４０ＩＩＩＱ
を加えたのち、４−シアノ−２，３，５，６，７，８−
ヘキサヒドロ−７−メドキシー１−メチル−３−オキソ
イソキノリン１．０ｇを少しずつ加え２時間還流した。
冷接、１０％塩酸を水冷下に加えたのちクロロホルム抽
出して、４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキ
サヒドロ−７−メドキシー１−メチル−３−オキソイソ
キノリンを０．５８ｇ得た。
出して、４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキ
サヒドロ−７−メドキシー１−メチル−３−オキソイソ
キノリンを０．５８ｇ得た。
ｍｐ ２２２〜２２４°Ｃ（分解）
Ｎ Ｍ Ｒ８ＤＭＳＯ−ｄ６： １．６−２．０（３１
１，ｍ）、 ２．ｌ６Ｃ３１１，Ｓ）、２．ｖ、ｏ（３
Ｍ。
１，ｍ）、 ２．ｌ６Ｃ３１１，Ｓ）、２．ｖ、ｏ（３
Ｍ。
ＭＳ
ｓ）、 ２．４０−２．８０（４Ｈ，ｍ）、 ３．２８
（３１１，ｓ）、 １２．２５（ＩＬＳ）。
（３１１，ｓ）、 １２．２５（ＩＬＳ）。
実施例７
４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１，７−シメチルー３−オキソイソキノリン （１）２−アセチル−４−メチルシクロヘキサノン４０
％ボロントリフルオライド酎＝酸クバ２４ｇを水冷し、
４−メチルシクロへキサノン５．６ｇと無水酢酸−２２
＝ １０．５ｇの混合物を滴下した。滴下後、室温で４時間
攪拌したのち、飽和酢酸ナトリウム水溶液を５０１加え
、１時間加熱還流した。冷接、エーテル抽出して２−ア
セチル−４−メチルシクロヘキサノンを得た。この化合
物は粗製のまま次の工程に用いた。
−１，７−シメチルー３−オキソイソキノリン （１）２−アセチル−４−メチルシクロヘキサノン４０
％ボロントリフルオライド酎＝酸クバ２４ｇを水冷し、
４−メチルシクロへキサノン５．６ｇと無水酢酸−２２
＝ １０．５ｇの混合物を滴下した。滴下後、室温で４時間
攪拌したのち、飽和酢酸ナトリウム水溶液を５０１加え
、１時間加熱還流した。冷接、エーテル抽出して２−ア
セチル−４−メチルシクロヘキサノンを得た。この化合
物は粗製のまま次の工程に用いた。
（２）４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−１，７−シメチルー３−オキソイソキノリン （１）で得た粗製の２−アセチル−４−メチルシクロヘ
キサノンをエタノール３５ｍＱに溶解し、シアノアセト
アミド３．３６ｇ、ピペリジン少量を加えて４時間加熱
還流した。析出した結晶を濾取し、メタノールと水の混
合溶媒から再結晶して、４−シアノ−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−１，７−シメチルー３−オキソ
イソキノリンを４．２２ｇ得た。
ドロ−１，７−シメチルー３−オキソイソキノリン （１）で得た粗製の２−アセチル−４−メチルシクロヘ
キサノンをエタノール３５ｍＱに溶解し、シアノアセト
アミド３．３６ｇ、ピペリジン少量を加えて４時間加熱
還流した。析出した結晶を濾取し、メタノールと水の混
合溶媒から再結晶して、４−シアノ−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−１，７−シメチルー３−オキソ
イソキノリンを４．２２ｇ得た。
ｍｐ ＞３０（１℃
ＮＭＲδＣＦ３°００’ ： １．２３（３８，ｄ）、
２．６０（３１１，ｓ）。
２．６０（３１１，ｓ）。
ＭＳ
１．８〜３．３（４１１，ｍ）。
（３）４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−１，７−シメチルー３−オキソイソキノリン マグネシウム０．６ｇをエーテル３０ｍＱにケンダクし
、ヨウ化メチル４．８ｇをゆるく還流する速度で滴下し
た。ついでベンゼン４０ｍＱを加えたのち、４−ジアツ
ー２．３，５，６，７．８−ヘキサヒドロ−１，７−シ
メチルー３−オキソイソキノリン１．０ｇを少量ずつ加
え、２時間加熱還流した。冷接、水冷下に１０％塩酸を
加えたのち析出結晶を濾取し、クロロホルムで洗浄して
、４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロ−１，７−シメチルー３−オキソイソキノリンを０．
８ｇ得た。
ヒドロ−１，７−シメチルー３−オキソイソキノリン マグネシウム０．６ｇをエーテル３０ｍＱにケンダクし
、ヨウ化メチル４．８ｇをゆるく還流する速度で滴下し
た。ついでベンゼン４０ｍＱを加えたのち、４−ジアツ
ー２．３，５，６，７．８−ヘキサヒドロ−１，７−シ
メチルー３−オキソイソキノリン１．０ｇを少量ずつ加
え、２時間加熱還流した。冷接、水冷下に１０％塩酸を
加えたのち析出結晶を濾取し、クロロホルムで洗浄して
、４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロ−１，７−シメチルー３−オキソイソキノリンを０．
８ｇ得た。
ｍｐ ２７１〜２７３℃（分解）
ＮＭＲδＤＭＳＯ−ｄ６：１．６〜２．０（３１１，ｍ
）、 ２．１６（３１１゜ＭＳ ｓ）、 ２．４０（３８，ｓ）、 ２．４０−２．８０
（４１１，ｍ）、 ３．２８（３１１゜ｓ）、 １２．
２５（Ｉｌｌ、 ｓ）。
）、 ２．１６（３１１゜ＭＳ ｓ）、 ２．４０（３８，ｓ）、 ２．４０−２．８０
（４１１，ｍ）、 ３．２８（３１１゜ｓ）、 １２．
２５（Ｉｌｌ、 ｓ）。
実施例８
２．３，５，６，７．８−へギザヒドロ−１−メチル−
３−オキソイソキノリン （１）４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−１−メチル−３−オキソイソキノリン ２−アセチルシクロへキサノン５ｇとシアノアセトアミ
ド３ｇをエタノール２５ｎｃＱに加え、少量のピペリジ
ンを添加して２時間加熱還流した。冷接、析出した結晶
を濾取しエタノールで洗浄して、４−シアノ−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキ
ソイソキノリン４．５ｇを得た。
３−オキソイソキノリン （１）４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−１−メチル−３−オキソイソキノリン ２−アセチルシクロへキサノン５ｇとシアノアセトアミ
ド３ｇをエタノール２５ｎｃＱに加え、少量のピペリジ
ンを添加して２時間加熱還流した。冷接、析出した結晶
を濾取しエタノールで洗浄して、４−シアノ−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキ
ソイソキノリン４．５ｇを得た。
ｍｐ ２７１℃（分解）
Ｎ Ｍ Ｒδ”ＣＯＯ■： １．８−２．１（４ｔｌ、
ｍ）、 ２．５６（３ｆ（。
ｍ）、 ２．５６（３ｆ（。
ＭＳ
ｓ）、 ２．６”３．２（４ｔｌ、 ｌ１１）。
（２） ２，３，５，６，７．８−ヘキサヒドロ−１−
メチル−３−オキソイソキノリン ４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
１−メチル−３−オキソイソキノリン１．８８ｇを８５
％硫酸２０ｍｆｌに溶解し、１８０〜１９０℃で１０時
間加熱した。冷接、反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨを約５に調整して、析出した結晶を濾
取した。メタノールから再結晶して、２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキソイソキ
ノリンを１．２８ｇ得た。
メチル−３−オキソイソキノリン ４−シアノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
１−メチル−３−オキソイソキノリン１．８８ｇを８５
％硫酸２０ｍｆｌに溶解し、１８０〜１９０℃で１０時
間加熱した。冷接、反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨを約５に調整して、析出した結晶を濾
取した。メタノールから再結晶して、２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オキソイソキ
ノリンを１．２８ｇ得た。
ｍｐ ２４１℃
ＮＭＲ８”５Ｏ−ｄ６： ２．２−２．６（４Ｈ，ｌ１
１）、 ２．０５（３Ｈ。
１）、 ２．０５（３Ｈ。
ＭＳ
ｓ）、 ５．０３（ＩＨ，ｓ）、 １１．３８（ＩＨ，
’ｓ）。
’ｓ）。
実施例９
２．３，５，６，７．８−ヘキサヒドロ−］］リシル４
デトロー３−オキソイソキノリ ン、３，５，６，７．８−ヘキサヒドロ−１−メチル−
３−オキソイソキノリン１．６３ｇを酢酸１０ｍＱに溶
解し、水冷下に濃硫酸１＋ｎＩｌおよび濃硝酸（ｄ＝１
．４２） ５＋ｎＲを滴下した。反応終了後、反応液を
氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取して、２，３，５，６
，７，８−へキサヒト［１−１−メチル−４−ニトロ−
３−オキソイソキノリンを１．０ｇ得た。
デトロー３−オキソイソキノリ ン、３，５，６，７．８−ヘキサヒドロ−１−メチル−
３−オキソイソキノリン１．６３ｇを酢酸１０ｍＱに溶
解し、水冷下に濃硫酸１＋ｎＩｌおよび濃硝酸（ｄ＝１
．４２） ５＋ｎＲを滴下した。反応終了後、反応液を
氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取して、２，３，５，６
，７，８−へキサヒト［１−１−メチル−４−ニトロ−
３−オキソイソキノリンを１．０ｇ得た。
ｍｐ ２５５℃（分解）
ＮＭＲ８ＤＭＳＯ−”：’ １’、５−１．８（４１１
，ｍ）、 ２．２１（３Ｈ。
，ｍ）、 ２．２１（３Ｈ。
ＭＳ
ｓ） 、 ２．：（−２，７（４１１，ｍ）。
実施例１〜９の方法に準じて合成した化合物は次の通り
である。
である。
実施例１０
４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１−メチル−３−オキソイソキノリン ｍｐ ２４５〜２４７°Ｃ ＮＭＲδＣＤＣＱ３： １．６−１．８（４１１，ｍ）
、 ２．２７（３１１，ｓ）。
−１−メチル−３−オキソイソキノリン ｍｐ ２４５〜２４７°Ｃ ＮＭＲδＣＤＣＱ３： １．６−１．８（４１１，ｍ）
、 ２．２７（３１１，ｓ）。
ＭＳ
２．３＝２．５（２Ｈ，ｍ）、 ２．５６（３１＋、
ｓ）、 ２．６−２．８（２Ｈ，ｍ）。
ｓ）、 ２．６−２．８（２Ｈ，ｍ）。
１３．９０（ＩＨ，ｓ）。
実施例１１
４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１−メチル−３−オキソ−７−フェニルイソキノリン
ｍｐ ２５９〜２６１℃ ＮＭＲδＣＤ”３： １．．８５（３１１，ｍ）、 ２
．２８（３Ｈ，ｓ）。
−１−メチル−３−オキソ−７−フェニルイソキノリン
ｍｐ ２５９〜２６１℃ ＮＭＲδＣＤ”３： １．．８５（３１１，ｍ）、 ２
．２８（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ
２．５８（３１１，ｓ）、 ２．８０（４ｆ（、ｍ）、
７．２８（５１１，ｓ）、 １３．９（ＩＨ，８）。
７．２８（５１１，ｓ）、 １３．９（ＩＨ，８）。
実施例１２
４−ブロモ−ｚ、３．ｓ、６，７．ａ−ヘキサヒドロ−
１−メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジル）インキ
ノリン実施例１で得た２、３，５，６，７．８−ヘキサ
ヒドロ−１−メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジル
）イソキノリン０．４ｇを酢酸６＋ｎＱに溶解し、４５
℃で臭素０．２７ｇと酢酸１ 、３ｍ＋Ｑの溶液を滴下
した。反応終了後、反応液を水に注入して、水酸化す１
〜リウム水溶液でｐＨを９〜１０に調節した。析出物髪
濾取しメタノールから再結晶して、４−ブロモ−２，３
，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オ
キソ−７−（４−ピリジル）イソキノリンを０．２１ｇ
得た。
１−メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジル）インキ
ノリン実施例１で得た２、３，５，６，７．８−ヘキサ
ヒドロ−１−メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジル
）イソキノリン０．４ｇを酢酸６＋ｎＱに溶解し、４５
℃で臭素０．２７ｇと酢酸１ 、３ｍ＋Ｑの溶液を滴下
した。反応終了後、反応液を水に注入して、水酸化す１
〜リウム水溶液でｐＨを９〜１０に調節した。析出物髪
濾取しメタノールから再結晶して、４−ブロモ−２，３
，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−３−オ
キソ−７−（４−ピリジル）イソキノリンを０．２１ｇ
得た。
ｍｐ ２９５−２９７°Ｃ（分解）
元素分析値＝Ｃ％５５．８８（５６，４４）、 ０％４
．７＋、（４，７４）。
．７＋、（４，７４）。
Ｎ％８．７４ （８，７８） 、口ｒ％２４．７４ （
２５，０３）ただしかっこ内は理論値。
２５，０３）ただしかっこ内は理論値。
試験例１ 薬理試験
体重８〜１２ｋｇの雑種成人をベンドパルビタール・ナ
トリウム３０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で麻酔して用いた
。右頚動脈より左心室内にカテ先圧力センサーを挿入し
て左心室内圧を測定し、また微分計により左心室内圧−
次微分を計算し、左心室内圧最大変化率（ＬＶｄｐ／ｄ
ｔ ｌｌ１ａｘ）を求めた。右大腿動脈に圧トランデュ
ーサーに接続したポリエチレンカニユーレを挿入し全身
血圧を、またその脈波から心拍計により心拍数をそれぞ
れ測定した。薬物の投与は右大腿静脈から、持続投４は
左大腿静脈から実施した。各パラメーターは同時に熱書
記録機−ヒに記録した。
トリウム３０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で麻酔して用いた
。右頚動脈より左心室内にカテ先圧力センサーを挿入し
て左心室内圧を測定し、また微分計により左心室内圧−
次微分を計算し、左心室内圧最大変化率（ＬＶｄｐ／ｄ
ｔ ｌｌ１ａｘ）を求めた。右大腿動脈に圧トランデュ
ーサーに接続したポリエチレンカニユーレを挿入し全身
血圧を、またその脈波から心拍計により心拍数をそれぞ
れ測定した。薬物の投与は右大腿静脈から、持続投４は
左大腿静脈から実施した。各パラメーターは同時に熱書
記録機−ヒに記録した。
プロプラノロール４ｍｇ／ｋｇの静脈内投与および０、
ＩＩＩｇ／ｋｇ／ｍｉｎの静脈内持続投与によって安
定した心不全状態を作製した。すなオ）ち、血圧、心拍
数、左心内圧が若干低下し、！、ｖｄｐ／ｄｔ ｍａｘ
が著明に低下した状態である。このＬＶｄρ／ｄｔ ｍ
ａｘの低下をプロプラノロール投与前の値に戻す被検薬
の投与量を求め、有効量（ＥＤ□。。）とした。Ｅｌ）
ｔｏｏにおける血圧および心拍数の変化をプロプラノロ
ール投与時の値に対する変化率で表わした。結果を表１
に示す。
ＩＩＩｇ／ｋｇ／ｍｉｎの静脈内持続投与によって安
定した心不全状態を作製した。すなオ）ち、血圧、心拍
数、左心内圧が若干低下し、！、ｖｄｐ／ｄｔ ｍａｘ
が著明に低下した状態である。このＬＶｄρ／ｄｔ ｍ
ａｘの低下をプロプラノロール投与前の値に戻す被検薬
の投与量を求め、有効量（ＥＤ□。。）とした。Ｅｌ）
ｔｏｏにおける血圧および心拍数の変化をプロプラノロ
ール投与時の値に対する変化率で表わした。結果を表１
に示す。
表１
実施例化合物 ＥＤｚｏｏ （ｍｇ／ｋｇ、ｊ 、ｖ
、） 血圧（幻 心拍数（％）１ ’０．
１ −０．６ １１．６２ ０．１ −１
４．４ ２１．９３ ０．１ −４，４ １
９．４４ ０．３ −３，９ １５，１５
０．３ −１８．２ ２４，９６ ０．３
８．６ ２５，３７ １．０ −４５．
２ ６，７８ １．０ −５．５ １６．５
９ １．０ −５．２ ２４．６試験例２ 急
性毒性試験 ５週令のｄｄｙ雄性マウスを１８時間絶食し、１群５匹
を用い生理食塩水に溶解またはケンダクした薬物を経口
投与した。投与後７日間経過を観察し、Ｌ、ｒ）、、値
を求めた。その結果、本発明の医薬の有効成分のＬＩＤ
、 。値は６００ｍｇ／ｋｇ以」二であった。
、） 血圧（幻 心拍数（％）１ ’０．
１ −０．６ １１．６２ ０．１ −１
４．４ ２１．９３ ０．１ −４，４ １
９．４４ ０．３ −３，９ １５，１５
０．３ −１８．２ ２４，９６ ０．３
８．６ ２５，３７ １．０ −４５．
２ ６，７８ １．０ −５．５ １６．５
９ １．０ −５．２ ２４．６試験例２ 急
性毒性試験 ５週令のｄｄｙ雄性マウスを１８時間絶食し、１群５匹
を用い生理食塩水に溶解またはケンダクした薬物を経口
投与した。投与後７日間経過を観察し、Ｌ、ｒ）、、値
を求めた。その結果、本発明の医薬の有効成分のＬＩＤ
、 。値は６００ｍｇ／ｋｇ以」二であった。
代理人 弁理士 戸 １）親 男
手続補正書
昭和６０年１２月１７日
Claims (5)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基あ
るいはアセチル基を意味し、Ｒ＿２は水素原子、メチル
基、メトキシ基、フェニル基、４−ピリジル基あるいは
２−ピリジル基を意味する）で表わされるイソキノリン
誘導体およびその治療上許容される塩。 - （２）４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−１−メチル−３−オキソ−７−（４−ピリジル
）イソキノリンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - （３）２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メ
チル−３−オキソ−７−（４−ピリジル）イソキノリン
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （４）４−アセチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−１−メチル−３−オキソ−７−（２−ピリジル
）イソキノリンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - （５）２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メ
チル−３−オキソ−７−（２−ピリジル）イソキノリン
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60144008A JPS625963A (ja) | 1985-07-02 | 1985-07-02 | イソキノリン誘導体 |
| US06/878,527 US4639521A (en) | 1985-07-02 | 1986-06-20 | Isoquinoline derivatives |
| CA000512101A CA1285566C (en) | 1985-07-02 | 1986-06-20 | 2,3,5,6,7,8-hexahydro-1-methyl-3-oxo-isoquinoline compounds |
| EP86108954A EP0207500B1 (en) | 1985-07-02 | 1986-07-01 | Isoquinoline derivatives |
| DE8686108954T DE3682446D1 (de) | 1985-07-02 | 1986-07-01 | Isochinolinderivate. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60144008A JPS625963A (ja) | 1985-07-02 | 1985-07-02 | イソキノリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS625963A true JPS625963A (ja) | 1987-01-12 |
| JPS6320816B2 JPS6320816B2 (ja) | 1988-04-30 |
Family
ID=15352167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60144008A Granted JPS625963A (ja) | 1985-07-02 | 1985-07-02 | イソキノリン誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639521A (ja) |
| EP (1) | EP0207500B1 (ja) |
| JP (1) | JPS625963A (ja) |
| CA (1) | CA1285566C (ja) |
| DE (1) | DE3682446D1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63264581A (ja) * | 1987-04-22 | 1988-11-01 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体 |
| US4814458A (en) * | 1986-02-12 | 1989-03-21 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6136266A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物 |
| US4714705A (en) * | 1986-07-07 | 1987-12-22 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-nitrogen substituted isoquinolinol compounds having cardiotonic, phosphodiesterase fraction III inhibiting properties and/or renal vasodilating properties |
| JPH0637491B2 (ja) * | 1986-08-27 | 1994-05-18 | 三井東圧化学株式会社 | イソキノリン誘導体 |
| WO2007056457A2 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Combinatorx, Incorporated | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| CN103073401B (zh) * | 2013-01-25 | 2015-07-15 | 湖南化工研究院 | 对甲氧基环己酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2759936A (en) * | 1953-02-18 | 1956-08-21 | Bristol Lab Inc | Isoquinolone derivatives |
| US3480634A (en) * | 1966-02-28 | 1969-11-25 | Hoffmann La Roche | 1,4-dihydro-3(2h)-isoquinolones and process for their preparation |
| IT8367883A0 (it) * | 1982-08-23 | 1983-08-22 | Rorer Int Overseas | Composti cardiotonici del 2 piridone 5 biciclico eteroaril sostituito e relative composizioni farmaceutiche |
| JPS6136266A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物 |
-
1985
- 1985-07-02 JP JP60144008A patent/JPS625963A/ja active Granted
-
1986
- 1986-06-20 US US06/878,527 patent/US4639521A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-20 CA CA000512101A patent/CA1285566C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-01 DE DE8686108954T patent/DE3682446D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-01 EP EP86108954A patent/EP0207500B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4814458A (en) * | 1986-02-12 | 1989-03-21 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds |
| JPS63264581A (ja) * | 1987-04-22 | 1988-11-01 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6320816B2 (ja) | 1988-04-30 |
| CA1285566C (en) | 1991-07-02 |
| EP0207500A2 (en) | 1987-01-07 |
| US4639521A (en) | 1987-01-27 |
| EP0207500B1 (en) | 1991-11-13 |
| EP0207500A3 (en) | 1988-01-13 |
| DE3682446D1 (de) | 1991-12-19 |
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