BRPI0716215A2 - Compostos orgânicos. - Google Patents

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BRPI0716215A2
BRPI0716215A2 BRPI0716215-4A BRPI0716215A BRPI0716215A2 BR PI0716215 A2 BRPI0716215 A2 BR PI0716215A2 BR PI0716215 A BRPI0716215 A BR PI0716215A BR PI0716215 A2 BRPI0716215 A2 BR PI0716215A2
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BR
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carbocyclic group
alkyl
nitrogen
sulfur
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BRPI0716215-4A
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English (en)
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Stephen Paul Collingwood
Barbara Haeberlin
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS ORGÂNICOS. A presente invenção refere-se a medicamentos compreendendo (A) um agente antimuscarínico, (B) um agonista de beta-2 adrenoreceptor e (C) um corticosteróide para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se aos compostos orgânicos e seu uso como produtos farmacêuticos, em particular para o tratamento de doen- ças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.
Em um aspecto, a presente invenção fornece um medicamento, (Grupo I), compreendendo, separada ou juntamente
(A) um sal de glicopirrônio;
(B) um agonista de beta-2 adrenoceptor selecionado de salme- terol e formoterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e
(C) um corticosteróide selecionado de propionato de fluticasona, éster (6S,9R,10S,11 S,13S,16R, 17R)-6,9-difluoro-17 fluorometilsulfanilcarbo- nil-11-hidróxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dode- caidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-metil-tiazol-5-carbo- xílico, éster (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-6,9-difluoro-17-fluorometilsulfa- nilcarbonil-11-hidróxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17 -dodecaidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido furan-2-carboxílico, e budesonida;
para a administração simultânea, seqüencial ou separada no tra- tamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
Um sal de glicopirrônio inclui brometo de glicopirrônio, ou glico- pirrolato, e é um agente antimuscarínico que é correntemente administrado por injeção para reduzir secreções durante a anestesia e ou tomado oral- mente para tratar úlceras gástricas. Schroeckenstein et al J. Allergy Clin. Immunol. 1998; 82(1): 115-119 descrevem o uso de glicopirrolato em uma formulação em aerossol para tratar asma onde uma única administração de uma broncodilatação obtida por dose medida durante até 12 horas. Mais re- centemente, o pedido de patente internacional WO 2001/76575 divulga gli- copirrolato que pode ser formulado para a liberação pulmonar na formulação de liberação controlada que permite que o agente antimuscarínico exerça seu efeito farmacológico durante um período maior do que 12 horas.
Salmeterol ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável 10
15
20
do mesmo possuem atividade de agonista de beta-2 adrenoceptor como descrito nas Patentes U.S. Nos 4.992.474, 5.126.375, e 5.225.445. Eles co- mumente têm um início rápido de ação e têm uma ação estimulante prolon- gada sobre o p2-adrenoceptor, por exemplo acima de 24 horas ou mais. Eles podem ser preparados usando-se os procedimentos descritos nas Patentes U.S. Nos 4.992.474, 5.126.375, e 5.225.445.
Formoterol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, possuem atividade de agonista de beta-2 adrenoceptor como descrito na Patente U.S. N5 3.994.974 ou Patente U.S. Nq 5.684.199.
Propionato de fluticasona é um corticosteróide anti-inflamatório e é descrito na Patente U.S. Ns 4.335.121.
Budesonida é um corticosteróide anti-inflamatório e é descrito na Patente U.S. N9 3.929.768.
Em um outro aspecto da invenção fornece um medicamento, (Grupo II), compreendendo, separada ou juntamente
(A) compostos da fórmula I
na forma de sal ou zwitteriônica em que
R1 e R3 são todos independentemente um grupo carbocíclico C3- C15, grupo carbocíclico aromátíco C6-Ci5, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de ni- trogênio, oxigênio e enxofre,
ou -CR1R2R3 juntos formam um grupo da fórmula
onde R é uma ligação, -O-, -S-, -CH2-, -CH = CH-, -CH2-CH2-, amino ou -N(CH3)-; R2 é hidrogênio, halo, hidróxi, alcóxi CrC8 ou alquila Ci-C8 op- cionalmente substituído por hidróxi;
R4 é alquila CrC8 substituído por -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO- NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -OR11, -O-CO-NHR12, -O-CO-R13OU -CO- O-R14,
ou R4 é alquinila C 3-C10 opcionalmente substituído por um grupo carbocíclico C3-C15, grupo carbocíclico aromático C6-Ci5, ou um grupo hete- rocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel se- lecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R5 é hidrogênio ou alquila CrC8;
R6 é alquila Ci-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-Cio ou alcóxi C1- C8 em cada caso opcionalmente substituído por um grupo carbocíclico C3- C15, grupo carbocíclico aromático C6-Cis, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de ni- trogênio, oxigênio e enxofre,
ou R6 é um grupo carbocíclico C3-Ci5, grupo carbocíclico aromá- tico C6-Ci5, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R7 é um grupo carbocíclico C3-Ci5 ou grupo carbocíclico aromá-
tico C6-Ci5;
R8 é um grupo carbocíclico C3-Ci5 ou grupo carbocíclico aromá- tico C6-C15;
R9 é hidrogênio ou alquila CrC8;
R10 é hidrogênio, alquila C i-C8 opcionalmente substituído por ci- ano, amino, nitro, carbóxi, alcóxi Ci-C8, um grupo carbocíclico C3-Ci5l grupo carbocíclico aromático C6-C15l ou por um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitro- gênio, oxigênio e enxofre,
ou R10 é um grupo carbocíclico C3-C15, grupo carbocíclico aro- mático C6-C15l ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo me- nos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R11 é hidrogênio, alquila Ci-C8, alquila CrCe-alcóxi C1-C8 ou al- quila C1-C8-O-R15;
R12 é um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromá-
tico C6-C15;
R13 é alquila C1-C8 ou um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromático C6-C15;
R14 é hidrogênio, um grupo carbocíclico C3-C-i5, grupo carbocí- clico aromático C6-C15, alquenila C1-C8, ou alquila C1-C8 opcionalmente substituído por um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromático C6-Ci5;
R15 é um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromá-
tico C6-C15; e
onde cada grupo carbocíclico C3-C15 é opcionalmente substituí- do por halo (por exemplo flúor, cloro ou bromo), ciano, hidróxi, amino, nitro, carbóxi, alquila C1-C8 (por exemplo metila ou etila), haloalquila Ci-C8, alcóxi C1-C8, alquilcarbonila C1-C8, alquilsulfonila C1-C8, -SO2NH2, um grupo carbo- cíclico C3-C15 e um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo me- nos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre e cada grupo carbocíclico aromático C6-C15 é opcionalmente substituído por halo (por exemplo flúor, cloro ou bromo), ciano, hidróxi, amino, nitro, carbóxi, alquila C1-C8 (por exemplo metila ou etila), haloalquila C1-C8, alcóxi C1-C8, alquilcarbonila C1-C8, alquilsulfonila C1-C8, -SO2NH2, um grupo carbocíclico C3-C15 e um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
(B) um agonista de beta-2 adrenoceptor selecionado de salme- terol e formoterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e
(C) um corticosteróide selecionado de propionato de fluticasona, éster (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-6,9-difluoro-17 fluorometilsulfanilcarbo- nil-11-hidróxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dode- caidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-metil-tiazol-5-carboxí-
lico, éster (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-6,9-difluoro-17-fluorometilsulfanil- carbonil-11 -hidróxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- dodecaidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido furan-2-carboxílico, e budesonida;
para a administração simultânea, seqüencial ou separada no tra- tamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um medica- mento, (Grupo III), compreendendo, separada ou juntamente
(A) um sal de glicopirrônio;
(B) um agonista de beta-2 adrenoceptor selecionado de salme- terol e formoterol, ou sais íarmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e
(C) um corticosteróide selecionado de furoato de mometasona e
F
onde T é um grupo orgânico cíclico monovalente tendo de 3 a átomos no sistema de anel;
para a administração simultânea, seqüencial ou separada no tra- tamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas. Um sal de glicopirrônio é como definido no Grupo I.
Furoato de mometasona, (11 β, 16a)-9,21-dicloro-17-[(2- furanilcarbonil)óxi]-11 -hidróxi-16-metilpregna-1, 4-dieno-3,20-diona, alterna- tivamente designado 9a,21 -dicloro-16a-metil-1,4-pregnadieno-11 β, 17a-diol- 3,20-diona 17-(2'-furoato), é um corticosteróide anti-inflamatório que é des- crito no relatório descritivo da patente dos Estados Unidos Patente U.S. N5 4.472.393.
Compostos da fórmula Il são descritos, juntamente com proce- dimentos para sua preparação no pedido de patente internacional WO 02/00679, os conteúdos do qual são incorporados aqui por referência. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um medica- mento, (Grupo IV), compreendendo, separada ou juntamente
(A) compostos da fórmula I, como definido no Grupo II,
(B) um agonista de beta-2 adrenoceptor selecionado de salme- terol e formoterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e
(C) um corticosteróide selecionado de furoato de mometasona e
F
onde T é um grupo orgânico cíclico monovalente tendo de 3 a átomos no sistema de anel;
Compostos da fórmula I são como definidos em (Grupo II).
Formoterol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito em (Grupo III).
Furoato de mometasona é como definido em (Grupo III).
Compostos da fórmula Il são como definidos em (Grupo III).
Termos usados no relatório descritivo têm os significados se-
guintes:
Opcionalmente substituído" significa que o grupo referido pode ser substituído em uma ou mais posições, por exemplo 1, 2 ou 3 posições, por qualquer um ou qualquer combinação dos radicais descritos.
"Alquila CrC8" como usado aqui denota alquila de cadeia reta
ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono. Preferivelmente, alquila Ci-C8 é alquila CrC4.
"Alquileno CrCe" como usado aqui denota alquileno de cadeia reta ou ramificada que contém 1 a 8 átomos de carbono. Preferivelmente, alquileno CrC8 é alquileno C1-C4.
"Alquenila C2-C8" como usado aqui denota cadeias de hidrocar- boneto de cadeia reta ou ramificada que contêm dois a oito átomos de car- bono e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Preferivelmente "al- quenila C2-C8" é "alquenila C2-C4".
"Alquinila C2-Ci0" como usado aqui denota cadeias de hidrocar- boneto de cadeia reta ou ramificada que contêm dois a dez átomos de car- bono e uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Preferivelmente "al- quinila C2-Ci0" é "alquinila C3-C8". "Grupo carbocíclico C3-Ci5", como usado aqui, denota um grupo
carbocíclico tendo 3 a 15 átomos de carbono no anel que é saturado ou par- cialmente saturado, tal como um cicloalquila C3-C8. Exemplos de grupos carbocíclicos C3-Ci5 incluem mas não são limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila ou um grupo bicíclico, tal co- mo biciclooctila, biciclononila incluindo indanila e indenila, e biciclodecila.
"Grupo carbocíclico aromático C6-Ci5", como usado aqui, denota um grupo aromático tendo 6 a 15 átomos de carbono no anel. Exemplos de grupos carbocíclicos aromáticos C6-Ci5 incluem mas não são limitados a fenila, fenileno, benzenotriila, naftila, naftileno, naftalenotriila ou antrileno. "Cicloalquila C3-C8" como usado aqui denota cicloalquila tendo 3
a 8 átomos de carbono.
Preferivelmente "cicloalquila C3-C8" é "cicloalquila C3-C6".
"Haloalquila Ci-C8" como usado aqui denota alquila Ci-C8 como acima definido substituído por um ou mais átomos de halogênio, preferivel- mente um, dois ou três átomos de halogênio. Preferivelmente "haloalquila C1-C8" é "haloalquila C1-C4".
"Alquilcarbonila C1-C8" como usado aqui denota alquila C1-C8 como acima definido ligado a um grupo carbonila. Preferivelmente "alquil- carbonila C1-C8" é "alquilcarbonila C1-C4". "Alquiltio C1-C8" como usado aqui denota alquila Ci-C8 como a-
cima definido ligado a -S-.
Preferivelmente "alquiltio C1-C8" é "alquiltio C1-C4". "Alquilsulfonila CrC8" como usado aqui denota alquila Ci-C8 como acima definido ligado a -SO2-. Preferivelmente "alquilsulfonila CrC8" é "alquilsulfonila CrC4".
"Alcóxi CrC8" como usado aqui denota alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono. Preferivelmente, alcóxi Ci-C8 é alcóxi C1-C4.
"Haloalcóxi CrC8" como usado aqui denota alcóxi CrC8 como acima definido substituído por um ou mais átomos de halogênio, preferivel- mente um, dois ou três átomos de halogênio. Preferivelmente "haloalcóxi Co- '10 C8" é "haloalcóxi CrC4".
"Di(alquila CrC8)sulfamoíla" como usado aqui denota -SO2-NH2 onde o átomo de nitrogênio é substituído em duas posições por alquila CrC8 como acima definido, que pode ser o mesmo ou diferente. Preferivelmente di(alquila CrC8)sulfamoíla é -SO2-N(CH3)2. "Halo" ou "halogênio" como usado aqui denota um elemento per-
tencendo ao grupo 17 (anteriormente grupo VII) da tabela Periódica dos E- lementos, que pode ser, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferi- velmente halo ou halogênio é flúor, cloro ou bromo.
"Aminocarbonila" como usado aqui denota amino ligado através do átomo de nitrogênio a um grupo carbonila.
"Grupo heterocíclico de 4 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre" co- mo usado aqui denota um grupo monoeterocíclico, bieterocíclico ou trietero- cíclico, que pode ser saturado ou insaturado, que tem 4 a 12 átomos no a- nel. Grupos monoeterocíclicos incluem azetidinila, tetraidrofuranila, furila, pirrolila, pirrolidinila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tienila, tiazoli- la, tiadiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, piridinila, oxazolila, isoxazolila, pipe- ridinila, piridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, piperazinila, morfolinila, triazinila, oxazinila, tiazolila ou tetraidropiranila. Grupos bieterocíclicos inclu- em tienotienila, benzazolila, benzotienila, benzimidazolila, benzodioxinila, indazolila, benzotiazolila, imidazopiridinila e naftiridinila. Grupos heterocícli- cos de 4 a 12 membros preferidos incluem azetidinila, tetraidrofuranila, furila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tienila, tiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tetraidropiranila, piperidinila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, tienotienila, benzazolila, benzotienila, benzimidazolila, benzodioxinila, indazolila e benzo- tiazolila, imidazopiridinila, naftiridinila. O grupo heterocíclico de 4 a 12 mem- bros pode ser não-substituído ou substituído em uma ou mais posições, por exemplo 1, 2 ou 3 posições, por qualquer um ou qualquer combinação de substituintes. Substituintes preferidos incluem halo (por exemplo flúor, cloro ou bromo), ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, alquila CrCe (por exemplo me- tila ou etila), haloalquila CrC8 (por exemplo trifluorometila), alquilcarbonila CrC8, di(alquila Ci-C8)sulfamoíla e alcóxi Ci-C8 opcionalmente substituído por aminocarbonila. Substituintes especialmente preferidos incluem halo, oxo, alquila CrC4 e alquilcarbonila C1-C4.
Por todo este relatório descritivo e nas reivindicações que se- guem, a menos que o contexto exija de outro modo, a palavra "compreen- dem", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", serão entendidas para implicar a inclusão de um número inteiro estabelecido ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas mas não a exclusão de qual- quer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
Combinações triplas compreendendo novos agonistas de beta-2 adrenoceptor são descritas nos pedidos de patente GB 0523655,9 e GB 0523656,7.
Descobriu-se surpreendentemente descoberto que um benefício terapêutico inesperado significante, particularmente um benefício terapêutico sinérgico, no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas pode ser obtido por terapia de combinação usando os compostos de (A), (B)1 e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III) e (Grupo IV) respectiva- mente. Por exemplo, é possível usar estas terapias de combinação para re- duzir as dosagens de um ou mais dos três ingredientes ativos necessários para um efeito terapêutico dado consideravelmente comparado com aqueles necessários usando tratamento com os ingredientes ativos sozinhos, do mesmo modo minimizando efeitos colaterais possivelmente indesejáveis. Em particular, a quantidade de propionato de fluticasona necessária para um efeito anti-inflamatório dado pode ser significantemente reduzida quando usada em mistura com brometo de glicopirrônio e salmeterol ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, ou um composto da fórmula I e salmete- rol ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo modo re- duzindo o risco de efeitos colaterais indesejáveis a partir da exposição repe- tida ao esteróide envolvido no tratamento de doenças inflamatórias ou obs- trutivas das vias aéreas.
Similarmente, a quantidade de furoato de mometasona necessá- ria para um efeito inflamatório dado pode ser significantemente reduzida quando usada em mistura com brometo de glicopirrônio e salmeterol ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, ou um composto da fórmula I e salmeterol ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo modo reduzindo o risco de efeitos colaterais indesejáveis a partir da exposi- ção repetida ao esteróide envolvido no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.
Além disso, usando a terapia de combinação da invenção, parti- cularmente usando composições contendo brometo de glicopirrônio, salme- terol ou formoterol e propionato de fluticasona, brometo de glicopirrônio, salmeterol e budesonida, brometo de (R)-3-(2-Hidróxi-2,2-difenil-acetóxi)-1- (isoxazol-3-ilcarbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2,2,2]octano (uma quinuclidi- na), ((R)-3-((R)-2-cicloexil-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoil- metil)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano ou qualquer um dos exemplos na WO 2004/096800 e WO 2006/048225, salmeterol ou formoterol e propionato de fluticasona, ou brometo de (R)-3-(2-Hidróxi-2,2-difenil-acetóxi)-1-(isoxazol-3- ilcarbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2,2,2]octano (uma quinuclidina), ((R)-3- ((R)-2-cicloexil-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-azo- niabiciclo[2,2,2]octano ou qualquer um dos exemplos na WO 2004/096800 e WO 2006/048225, salmeterol e budesonida, ou brometo de glicopirrônio, sameterol ou fumarato de formoterol, e furoato de mometasona, brometo de glicopirrônio, salmeterol ou fumarato de formoterol, e éster (6S,9R,10S,11S, 13S,16R,17R)-9-cloro-6-flúor-11 -hidróxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil- 3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenan- tren-17-ílico de ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico ou qualquer um dos e- xemplos na WO 02/00679, brometo de (R)-3-(2-Hidróxi-2,2-difenil-acetóxi)-1- (isoxazol-3-ilcarbamoil-metil)-1 -azonia-biciclo-[2,2,2]octano (uma quinuclidi- na) ou ((R)-3-((R)-2-cicloexil-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)-1 -(isoxazol-3-ilcarba- moilmetil)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano ou qualquer um dos exemplos na WO 2004/096800 e WO 2006/048225, salmeterol ou fumarato de formoterol e furoato de mometasona, ou brometo de (R)-3-(2-Hidróxi-2,2-difenil-acetóxi)- 1-(isoxazol-3-ilcarbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2,2,2]octano (uma quinucli- dina) ou ((R)-3-((R)-2-cicloexil-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)-1 -(isoxazol-3-ilcarba- moilmetil)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano, fumarato de formoterol e éster (6S, 9R, 10S, 11S, 13S, 16R, 17R)-9-cloro-6-flúor-11 -hidróxi-17-metoxicarbonil-10, 13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodeca-hidro-3H-ciclo- penta[a]fenantren-17-ílico de ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico ou qualquer um dos exemplos na WO 02/00679, medicamentos que têm um início rápido de ação e uma duração longa de ação podem ser preparados. Além disso, usando tais terapias de combinação, medicamentos que resultam em uma melhora significante na função pulmonar podem ser preparados. Usando as terapias de combinação da invenção, medicamentos que fornecem controle melhorado de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, ou uma redução nas exacerbações de tais doenças, podem ser preparados. Usando composições da invenção, medicamentos que podem ser usados por exi- gência em tratamento de resgate de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, ou que reduzem ou eliminam a necessidade para o trata- mento com medicamentos de resgate de ação curta tais como salbutamol ou terbutalina, podem ser preparados; assim medicamentos com base em com- posições da invenção facilitam o tratamento de uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas com um único medicamento.
Outros exemplos de corticosteróides que podem ser usados em qualquer uma das combinações de (Grupo I) e (Grupo II) respectivamente podem ser selecionados de qualquer um descrito na WO 02/100879, WO 2002012265, WO 2002012266, WO 2002088167, WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, WO 2003042229, WO 2003042230, WO 2003048181, WO 2005005451, WO 2005005452, WO 2005028495, WO 2006072600, WO 2006072599. Em par- ticular, os corticosteróides podem ser selecionados de
éster (6S,9R,10S,11 S,13S,16R,17R)-6,9-difluoro-17 fluorometil- sulfanilcarbonil-11-hidróxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-metil-tiazol- 5-carboxílico e
F
j
éster (6S,9R, 10S, 11S, 13S, 16R,17R)-6,9-difluoro-17-fluorometil- sulfanilcarbonil-11-hidróxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido furan-2-carbo- xílico.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica compreendendo uma mistura de quantidades eficazes de (A)1 (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectiva- mente, como acima definido, opcionalmente junto com pelo menos um veí- culo farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método
O
F
O de tratar uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas que com- preende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quan- tidades eficazes de (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, como acima definido.
A invenção fornece ainda o uso de compostos (A), (B) e (C) do
(Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, como acima definido na preparação de um medicamento para a terapia de combinação por administração simultânea, seqüencial ou separada do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
Um outro aspecto da invenção fornece compostos da fórmula (I) do (Grupo II) e (Grupo IV), onde
R1 e R3 são todos independente e apropriadamente um grupo carbocíclico aromático C6-Ci5 ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre;
R2 é halo ou hidroxila;
R4 é alquila C1-C8 substituído por -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO- NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NH-R12, -O-CO-R13 ou -CO-O-R14, ou R4 é alquinila C3-C8 opcionalmente substituído por um grupo carbocíclico C3-C15, grupo carbocíclico aromático C6-Cis, ou um grupo hete- rocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel se- lecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R5 é hidrogênio ou alquila C1-C4;
R6 é alquila CrC4, alquinila C2-C8 ou alcóxi C1-C4 em cada caso opcionalmente substituído por um grupo carbocíclico C3-C15, grupo carbocí- clico aromático C6-Ci5, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
ou R6 é um grupo carbocíclico C3-C15, grupo carbocíclico aromá- tico C6-C15, ou um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R7 é um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromá-
tico C6-C15;
R8 é um grupo carbocíclico C3-Ci5 ou grupo carbocíclico aromá-
tico C6-C15;
R9 é hidrogênio ou alquila C1-C4;
R10 é alquila C1-C4 opcionalmente substituído por ciano, alcóxi C1-C4, um grupo carbocíclico C3-C15, grupo carbocíclico aromático C6-C15, ou por um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um hete- roátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
ou R10 é um grupo carbocíclico C3-Ci5, grupo carbocíclico aro- mático C6-C15, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo me- nos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R12 é um grupo carbocíclico C3-C15 ou carbocíclico aromático
C6-C15;
R13 é alquila C1-C4; e
R14 é hidrogênio, um grupo carbocíclico C3-C15, grupo carbocí- clico aromático C6-Ci5, ou alquila C1-C4 opcionalmente substituído por um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromático C6-C15. De acordo com os compostos da fórmula (I) do (Grupo II) e
(Grupo IV), R1 e R3 são todos independentemente um grupo carbocíclico C3- C15, grupo carbocíclico aromático C6-C15, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de ni- trogênio, oxigênio e enxofre. Preferivelmente, R1 é um grupo carbocíclico aromático C6 tal como fenila e R3 é preferivelmente fenila ou um grupo car- bocíclico C6 tal como cicloexila.
De acordo com a fórmula (I), R2 é apropriadamente hidroxila.
De acordo com a fórmula (I), R4 é apropriadamente alquila C1-Ce substituído por -CO-NR9R10, onde R9 é apropriadamente hidrogênio ou alqui- Ia C1-C4. Preferivelmente R9 é hidrogênio.
R10 é apropriadamente um grupo heterocíclico de 4 a 12 mem- bros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Preferivelmente R10 é um grupo isoxazol. Mais preferi- velmente R10 é um grupo isoxazol 3-ligado.
Em um aspecto, a presente invenção fornece um medicamento compreendendo, separada ou juntamente, os compostos (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, para a ad- ministração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de uma do- ença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
Os compostos da fórmula (I) na forma livre ou salina ou de sol- vato agem como antagonistas muscarínicos, particularmente antagonista do receptor muscarínico M3, do mesmo modo inibindo a contração induzida por acetilcolina do músculo liso por exemplo no trato respiratório, trato digestivo e sistemas urinários como descrito na WO 2004/096800 e WO 2006/048225.
Os compostos da fórmula I na forma livre ou salina ou de solvato podem ser preparados usando-se os procedimentos descritos na WO 2004/096800 e WO 2006/048225.
Os compostos da fórmula (I) na forma livre podem ser converti- dos na forma de sal, e vice versa, em uma maneira convencional. Os com- postos na forma livre ou salina podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos contendo um solvente usado para cristalização. Os compostos da fórmula I podem ser recuperados de misturas de reação e purificados em uma maneira convencional. Isômeros, tais como enatiômeros, podem ser obtidos em uma maneira convencional, por exemplo por cristalização fracio- nada ou síntese assimétrica a partir de materiais de partida correspondente e assimetricamente substituídos, por exemplo opticamente ativos. Sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da fórmula I
podem ser sais de adição de ácido, incluindo aqueles de ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos halídricos tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfó- rico; e ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiô- nico, ácido butírico, ácido benzóico, ácido o-hidroxibenzóico, ácido p- hidroxibenzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético, ácido trifenilacé- tico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, ácido 3-hidroxinaftaleno-2- carboxílico, hidróxi ácidos alifáticos tais como ácido láctico, ácido cítrico, áci- do tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos tais como ácido fumárico, ácido maléico ou ácido succínico, e ácidos sulfônicos tais como ácido meta- nossulfônico, ácido 4-metilbenzenossulfônico ou ácido benzenossulfônico.
Estes sais podem ser preparados a partir de compostos da fórmula I por procedimentos de formação de sal conhecidos. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis são geralmente hidratos.
Sais de glicopirrônio incluem brometo de glicopirrônio, também conhecido como glicopirrolato, que é conhecido ser um agente antimuscarí-
«
nico eficaz. Mais especificamente ele inibe a ligação de acetil colina aos re- ceptores muscarínicos M3 do mesmo modo inibindo a broncoconstrição.
Glicopirrolato é um sal de amônio quaternário. Contraíons ade- quados são contraíons farmaceuticamente aceitáveis incluindo, por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenil-acetato ou trifenilacetato, o- hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3- hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanossulfonato e benzenossulfonato. Seu sal de brometo, isto é, brometo de 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]-1,1-
e pode ser preparado usando os procedimentos descritos na Pa- tente US 2956062.
Glicopirrolato tem dois centros estereogênicos e consequente- mente existe em quatro formas isoméricas, isto é, brometo de (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- e (3S,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]-1,1 -dimetil- pirrolidínio, como descrito nos Relatórios Descritivos de Patente dos Estados 10
15
20
Unidos US 6307060 e US 6613795. Os conteúdos dos mesmos relatórios descritivos de patente são incorporados aqui por referência. A presente in- venção inclui usar uma ou mais destas formas isoméricas, especialmente o isômero 3S,2'R, o isômero 3R,2'R ou o isômero 3R,2'S, assim incluindo ena- tiômeros únicos, misturas de diastereômeros, ou racematos, especialmente brometo de (3S,2'R/3R,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]-1,1 -dimetil- pirrolidínio.
Furoato de mometasona, (11 β, 16a)-9,21-dicloro-17-[(2-furanil- carbonil)óxi]-11 -hidróxi-16-metilpregna-1, 4-dieno-3,20-diona, alternativa- mente designado 9a,21 -dicloro-16a-metil-1,4-pregnadieno-11 β,17a-diol- 3,20-diona 17-(2'-furoato), é um corticosteróide anti-inflamatório tópico que tem a estrutura química seguinte:
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Furoato de mometasona e sua preparação são descritos em US 4472393. Seu uso no tratamento de asma é descrito em US 5889015. Seu uso no tratamento de outras doenças respiratórias é descrito em US 5889015, US 6057307, US 6057581, US 6677322, US 6677323 e US 6365581.
Os compostos da fórmula Il são descritos, juntamente com pro- cedimentos para sua preparação no pedido de patente internacional WO 02/00679, os conteúdos do qual são incorporados aqui por referência. Estes compostos exibem efeitos colaterais sistêmicos surpreendentemente baixos em doses terapeuticamente eficazes e têm uma duração longa de ação, com um potencial para a administração uma vez ao dia.
Em uma modalidade, T que é um grupo heterocíclico aromático tendo um anel heterocíclico de 5 membros com um, dois ou três heteroáto- mos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocí- clico sendo não-substituído ou substituído por um ou dois substituintes sele- cionados de halogênio, alquila CrC4, haloalquila CrC4, alcóxi CrC4, alquila CrC4-tio, ciano ou hidróxi-alquila Ci-C4 e o anel heterocíclico sendo opcio- nalmente fundido a um anel de benzeno. Tais grupos heterocíclicos aromáti- cos preferidos incluem aqueles em que o anel heterocíclico tem um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel ou um átomo de oxigênio e um ou dois átomos de nitrogênio no anel, ou um átomo de enxofre e um ou dois átomos de nitrogênio no anel, especialmente um anel de pirrol, furano, tiofe- no, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, furazano, tiazol ou tiadiazol. Grupos heterocíclicos aromáticos especialmente preferidos são grupos pirrolila, furila e tienila opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes seleciona- dos de halogênio (particularmente cloro ou bromo), alquila CrC4 (particular- mente metila ou etila), haloalquila Ci-C4 (particularmente trifluoro-metila), alcóxi C1-C4 (particularmente metóxi), alquiltio Ci-C4 (particularmente metilti- o), ciano ou hidróxi-alquila Ci-C4 (particularmente hidroximatila); grupos iso- xazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila ou tiadiazolila opcionalmente substitu- ídos por um ou dois grupos alquila Ci-C4; e grupos benzofurila, benzotienila e benzofurazanila.
Em uma outra modalidade, T que é um grupo heterocíclico aro-
mático tendo um anel heterocíclico de 6 membros com um, dois ou três hete- roátomos do anel, preferivelmente nitrogênio, o anel heterocíclico sendo não-substituído ou substituído por um ou mais, preferivelmente um, dois ou três, substituintes selecionados de halogênio, ciano, hidroxila, alcóxi Ci-C4, amino, alquila C-i-C4-amino, di-(alquila C-i-C4)amino, alquila CrC4, hidróxi- alquila Ci-C4, haloalquila CrC4, alcóxi Ci-C4, ou alquiltio CrC4, e o anel he- terocíclico sendo opcionalmente fundido a um anel de benzeno. Tais grupos heterocíclicos aromáticos preferidos incluem aqueles em que o grupo hete- rocíclico tem um ou dois átomos de nitrogênio no anel, especialmente um anel de piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina. Grupos heterocíclicos a- romáticos especialmente preferidos são grupos piridila, pirimidinila e pirazini- la, opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados de halogênio (particularmente cloro) ou alquila CrC4 (especialmente metila ou n-butila).
Em compostos da fórmula II, o grupo metila indicado na posição 16 do sistema de anel de cortico-esteróide pode estar na conformação alfa ou beta. Compostos de 16-a-metila são preferidos.
Compostos especialmente preferidos da fórmula Il são aqueles onde o grupo 16-metila indicado tem a conformação alfa e T é 5-metil-2- tienila, N-metil-2-pirrolila, ciclopropila, 2-furila, 3-metil-2-furila, 3-metil-2- tienila, 5-metil-3-isoxazolila, 3,5-dimetil-2-tienila, 2,5-dimetil-3-furila, 4-metil- 2-furila, 4-(dimetilamino)fenila, 4-metilfenila, 4-etilfenila, 2-piridila, 4-pirimidila ou 5-metil-2-pirazinila ou o grupo 16-metila indicado tem a conformação beta e R é ciclopropila.
Um composto particularmente preferido da fórmula Il é éster (6S.9R, 1OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9-cloro-6-flúor-11 -hidróxi-17-metoxicarbonil- 10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecaidro-3H-ciclo- penta-[a]fenantren-17-ílico de ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico, que tem a fórmula
Os compostos da fórmula Il em que T contém um grupo básico são capazes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adi- ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farma- ceuticamente aceitáveis do composto da fórmula I incluem aqueles de áci- dos inorgânicos, por exemplo, ácidos halídricos tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sul- fúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo ácidos monocarboxí- Iicos alifáticos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico e ácido butírico, ácidos hidróxi alifáticos tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos tais como ácido maléico ou ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tais como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético ou áci- do trifenilacético, ácidos hidróxi aromáticos tais como ácido o-hidroxi- benzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, e ácidos sulfônicos tais como ácido metanossulfônico ou ácido benzenossulfônico. Estes sais podem ser prepa- rados a partir de compostos da fórmula Il por procedimentos de formação de sal conhecidos.
A administração do medicamento ou composição farmacêutica como acima descrito, isto é, com (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Gru- po III), ou (Grupo IV) respectivamente, em mistura ou separada, é preferi- velmente por inalação, isto é, (A), (B) e (C) do Grupo I, Grupo II, Grupo III, ou Grupo IV respectivamente, ou a mistura dos mesmos estão na forma ina- lável.
A forma inalável do medicamento pode ser, por exemplo, uma composição atomizável tal como um aerossol compreendendo os ingredien- tes ativos, isto é, (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, separadamente ou em mistura, em solução ou disper- são em um propelente, ou uma composição nebulizável compreendendo uma solução ou dispersão do ingrediente ativo em um meio aquoso, orgâni- co ou aquoso/orgânico. Por exemplo, a forma inalável do medicamento pode ser um aerossol compreendendo uma mistura de (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, em solução ou disper- são em um propelente, ou uma combinação de um aerossol contendo (A) e
(B) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, em solução ou dispersão em um propelente com um aerossol contendo (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, em solução
ou dispersão em um propelente. Em um outro exemplo, a forma inalável é uma composição nebulizável compreendendo uma dispersão de (A), (B) e
(C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, em um meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico, ou uma combinação de uma dispersão de (A) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respecti- vamente, em um tal meio com uma dispersão de (B) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, em um tal meio e uma dispersão de (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, em um tal meio.
Uma composição de aerossol adequada para o uso como a for- ma inalável do medicamento pode compreender o ingrediente ativo em solu- ção ou dispersão em um propelente, que pode ser escolhido de qualquer um dos propelentes conhecidos na técnica. Tais propelentes adequados incluem hidrocarbonetos tais como n-propano, n-butano ou isobutano ou misturas de dois ou mais tais hidrocarbonetos, e hidrocarbonetos substituídos por halo- gênio, por exemplo metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos ou ciclobutanos substituídos por cloro e/ou flúor, tais como diclorodifluorometa- no (CFC-12), triclorofluorometano (CFC-11), 1,2-dicloro-1,1,2,2 -tetra- fluoroetano (CFC-114) ou, particularmente, 1,1,1,2-tetrafIuoroetano (HFA- 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA-227), difluoroclorometano (HC FC-22) ou misturas de dois ou mais de tais hidrocarbonetos substituídos por halogênio.
Onde o ingrediente ativo está presente em suspensão no prope-
lente, isto é, onde ele está presente na forma dispersa particulada no prope- lente, a composição de aerossol também pode conter um lubrificante e um tensoativo, que podem ser escolhidos daqueles lubrificantes e tensoativos conhecidos na técnica. Outras composições de aerossol adequadas incluem composições de aerossol livres de tensoativo ou substancialmente livres de tensoativo. A composição de aerossol pode conter até cerca de 5% em pe- so, por exemplo 0,0001 a 5%, 0,001 a 5%, 0,001 a 3%, 0,001 a 2%, 0,001 a 1%, 0,001 a 0,1%, ou 0,001 a 0,01%, mas preferivelmente 0,01 a 0,5% em peso do ingrediente ativo, com base no peso do propelente. Onde presente, o lubrificante e tensoativo podem estar em uma quantidade até 5% e 0,5% respectivamente em peso da composição de aerossol. A composição de ae- rossol também pode conter um cossolvente tal como etanol em uma quanti- dade até 30% em peso da composição, particularmente para a administra- ção a partir de um dispositivo de inalação de dose medida pressurizado. A composição de aerossol pode conter ainda um agente de volume, por exem- plo um açúcar tal como lactose, sacarose, dextrose, manitol ou sorbitol, em uma quantidade, por exemplo, de até 20%, usualmente 0,001 a 1%, em pe- so da composição.
Em uma outra modalidade da invenção, a forma inalável do me- dicamento é um pó seco, isto é, (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Gru- po III), ou (Grupo IV) respectivamente, estão presentes em um pó seco compreendendo (A), (B) e (C) finamente divididos do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, opcionalmente junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável particulado, que pode ser um ou mais materiais conhecidos como veículos farmaceuticamente aceitá- veis, preferivelmente escolhidos de materiais conhecidos como veículos em composições de inalação de pó seco, por exemplo sacarídeos, incluindo monossacarídeos, dissacarídeos, polissacarídeos e álcoois de açúcar tais como arabinose, glicose, frutose, ribose, manose, sacarose, trealose, lacto- se, maltose, amidos, dextrano, manitol ou sorbitol. Um veículo especialmen- te preferido é lactose, por exemplo lactose monoidratada ou lactose anidra. O pó seco pode estar contido como doses unitárias em cápsulas, por exem- plo, de gelatina ou plástico, ou em cartelas (por exemplo de alumínio ou plástico), para o uso em um dispositivo de inalação de pó seco, que pode ser um dispositivo de dose única ou dose múltipla, preferivelmente em unidades de dosagem de (A), (B) e/ou (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, juntamente com o veículo em quantidades para levar o peso total do pó por cápsula ou unidade de dose pré medida ade- quada tal como carteia de 5 mg a 50 mg. Alternativamente, o pó seco pode estar contido em um reservatório em um dispositivo de inalação de pó seco de dose múltipla (MDDPI) adaptado para liberar, por exemplo, 1 a 25 mg de pó seco por acionamento.
Na forma particulada finamente dividida do medicamento, e na composição de aerossol onde pelo menos um dos ingredientes ativos estão presentes na forma particulada, o ingrediente ativo pode ter um diâmetro de partícula médio de até cerca de 10 μιη, por exemplo 0,1 a 5 μηι, preferivel- mente 1 a 5 μηη. O veículo particulado, onde presente, geralmente tem um diâmetro de partícula máximo até 500 μιτι, preferivelmente até 400 μηι, e convenientemente tem um diâmetro de partícula médio de 40 a 300 μηι, por exemplo 50 a 250 μιτι. O tamanho de partícula do ingrediente ativo, e aquele de um veículo particulado onde presente em composições de pó seco, pode ser reduzido ao nível desejado por métodos convencionais, por exemplo por trituração em um moinho de jato de ar, moinho de esferas ou moinho vibra- dor, peneiração, microprecipitação, secagem por pulverização, liofilização ou cristalização controlada a partir de solventes convencionais ou a partir de meios supercríticos.
O medicamento inalável pode ser administrado usando um dis- positivo de inalação adequado para a forma inalável, tais dispositivos sendo bem conhecidos na técnica. Consequentemente, a invenção também forne- ce um produto farmacêutico compreendendo um medicamento ou composi- ção farmacêutica como acima descrito na forma inalável como acima descri- to em associação com um ou mais dispositivos de inalação. Em um outro aspecto, a invenção fornece um dispositivo de inalação, ou um pacote de dois ou mais dispositivos de inalação, contendo um medicamento ou compo- sição farmacêutica como acima descrito na forma inalável como acima des- crito.
Onde a forma inalável do ingrediente ativo é uma composição de aerossol, o dispositivo de inalação pode ser um frasco de aerossol forne- cido com uma válvula adaptada para liberar uma dose medida, tal como 10 a 100 μΙ, por exemplo 25 a 50 μΙ, da composição, isto é, um dispositivo conhe- cido como um inalador de dose medida. Tais frascos de aerossol adequados e procedimentos para conter dentro deles composições de aerossol sob pressão são bem conhecidos àqueles habilitados na técnica de terapia de inalação. Por exemplo, uma composição de aerossol pode ser administrada a partir de uma lata revestida, por exemplo como descrito na EP-A-0642992.
Onde a forma inalável do ingrediente ativo é uma dispersão ne- bulizável aquosa, orgânica ou aquosa/orgânica, o dispositivo de inalação pode ser um nebulizador conhecido, por exemplo um nebulizador pneumáti- co convencional tal como um nebulizador de jato de ar, ou um nebulizador ultrassônico, que pode conter, por exemplo, de 1 a 50 ml, comumente 1 a 10 ml, da dispersão; ou um nebulizador manual, algumas vezes referido como um inalador de névoa suave ou pulverização suave, por exemplo um disposi- tivo eletronicamente controlado tal como um AERx (Aradigm, US) ou Aero- dose (Aerogen), ou um dispositivo mecânico tal como um nebulizador RES- PIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite volumes nebulizados muito me- nores, por exemplo 10 a 100 μΙ, do que nebulizadores convencionais.
Onde a forma inalável do ingrediente ativo é a forma particulada finamente dividida, o dispositivo de inalação pode ser, por exemplo, um dis- positivo de inalação de pó seco adaptado para liberar o pó seco de uma cápsula ou carteia contendo um pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (A) e/ou (B) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV), respectivamente, ou um dispositivo de inalação de pó seco de dose múltipla (MDDPI) adaptado para liberar, por exemplo, 3 a 25 mg de pó seco compre- endendo uma unidade de dosagem de (A) e/ou (B) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, por acionamento. A composição de pó seco preferivelmente contém um diluente ou veículo, tal como lactose, e um composto que ajuda a proteger contra deterioração do desempenho do produto devido à umidade e/ou melhorar as propriedades físicas (tais como fluxo, dispersão) do pó seco, por exemplo estearato de magnésio, tipicamen- te 0,05 a 2,0%. Tais dispositivos de inalação de pó seco adequados são bem conhecidos. Por exemplo, um dispositivo adequado para a liberação de pó seco na forma encapsulada é aquele descrito na US 3991761, enquanto dis- positivos de MDDPI adequados incluem aqueles descritos na WO 97/20589, WO 97/30743 e WO 05/37353.
O medicamento da invenção é preferivelmente uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de (A) como acima definido, (B) como acima definido, e (C) como acima definido do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, preferivelmente juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável como acima descrito.
Uma dose diária adequada do composto (A) do (Grupo I), (Gru- po II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, para inalação pode ser de μρ a 2000 μρ, por exemplo de 20 a 1500 μρ, de 20 a 1000 μρ, preferivel- mente de 50 a 800 μρ, por exemplo de 100 a 600 μρ ou de 100 a 500 μρ.
Uma dose diária adequada do composto (B) do (Grupo I), (Gru- po II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, para inalação pode ser de μρ a 2000 μρ, preferivelmente de 20 a 1000 μρ, e especialmente de 20 a 800 μρ, por exemplo de 100 a 500 μρ. Uma dose diária adequada do composto (C), do (Grupo I), (Gru-
po II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, para inalação pode ser de 50 a 2000 μρ, por exemplo de 100 a 2000 μρ, de 100 a 1600 μρ, de 100 a 1000 μρ, ou de 100 a 800 μρ, preferivelmente de 200 a 500 μρ, por exemplo de 200 a 400 μρ.
Uma dose unitária adequada do composto (A), do (Grupo I),
(Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, para inalação pode ser de 10 μg a 2000 μg, preferivelmente de 20 a 1000 μg, e especialmente de 20 a 800 μg, por exemplo de 100 a 500 μg.
Uma dose unitária adequada do composto (B), do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, para inalação pode ser de 20 μg a 2000 μρ, por exemplo de 20 a 1500 μg, de 20 a 1000 μρ, pre- ferivelmente de 50 a 800 μρ, por exemplo de 100 a 600 μρ ou de 100 a 500 μ9·
Uma dose unitária adequada do composto (C), do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, para inalação pode ser de 50 a 2000 μρ, por exemplo de 100 a 2000 μρ, de 100 a 1600 μρ, de 100 a 1000 μρ, ou de 100 a 800 μρ, preferivelmente de 200 a 500 μρ, por exemplo de 200 a 400 μρ.
Estas doses unitárias podem ser administradas uma vez ou du- as vezes diariamente de acordo com as doses diárias mencionadas acima. Uma dose única é preferida visto que esta é conveniente para o paciente e favorece a complacência. As doses exatas de (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente usadas naturalmente dependerão da condição a ser tratada, do paciente, da formulação e da efi- ciência do dispositivo de inalação.
Em uma modalidade preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um pó seco em uma cápsu- la contendo doses unitárias de (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, por exemplo para inalação a partir de um inalador de cápsula única, a cápsula apropriadamente contendo uma dose unitária de (A) por exemplo como acima descrito, uma dose unitária de (B), ' 10 por exemplo como acima descrito, e uma dose unitária de (C), por exemplo como acima descrito, do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) res- pectivamente, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável co- mo acima descrito em uma quantidade para levar o peso total de pó seco por cápsula até entre 5 mg e 50 mg, por exemplo 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg ou 50 mg.
Em uma outra modalidade preferida da invenção, o medicamen- to da invenção é uma composição farmacêutica que é um pó seco para a administração a partir de um reservatório de um inalador de pó seco de dose múltipla adaptado para liberar, por exemplo, 3 mg a 25 mg de pó contendo uma dose unitária de (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, por acionamento.
Em uma outra modalidade preferida da invenção, o medicamen- to da invenção é uma composição farmacêutica que é um aerossol compre- endendo (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, como acima descrito em um propelente como acima des- crito, opcionalmente junto com um tensoativo e/ou um agente de volume e/ou um cossolvente tal como etanol como acima descrito, para a adminis- tração a partir de um inalador de dose medida adaptado para liberar uma quantidade de aerossol contendo uma dose unitária de (A), uma dose unitá- ria de (B), uma dose unitária de (C), do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, ou uma fração conhecida de uma dose unitária de (A), uma fração conhecida de uma dose unitária de (B), e uma fração co- nhecida de uma dose unitária de (C) por acionamento do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente. Assim se, por exemplo, o ina- Iador libera metade das doses unitárias de (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV), respectivamente por acionamento, as doses unitárias podem ser administradas por dois acionamentos do inalador.
De acordo com o acima, a invenção também fornece um kit far- macêutico compreendendo (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, como acima definido em formas de dosagem unitária separadas, as ditas formas sendo adequadas para a administração '10 de (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respecti- vamente, em quantidades eficazes. Um tal kit apropriadamente compreende ainda um ou mais dispositivos de inalação para a administração de (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente. Por exemplo, o kit pode compreender um ou mais dispositivos de inalação de pó seco adaptados para liberar o pó seco de uma cápsula, juntamente com cápsulas contendo um pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (A), cápsulas contendo um pó seco compreendendo uma unidade de do- sagem de (B) e cápsulas contendo um pó seco compreendendo uma unida- de de dosagem de (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente. Em um outro exemplo, o kit pode compreender um disposi- tivo de inalação de pó seco de dose múltipla contendo no reservatório do mesmo um pó seco compreendendo (A), um dispositivo de inalação de pó seco de dose múltipla contendo no reservatório do mesmo um pó seco com- preendendo (B) e um dispositivo de inalação de pó seco de dose múltipla contendo no reservatório do mesmo um pó seco compreendendo (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente. Em um ou- tro exemplo, o kit pode compreender um dispositivo de inalação de pó seco de dose múltipla contendo no reservatório do mesmo um pó seco compre- endendo (B) e um dispositivo de inalação de pó seco de dose múltipla con- tendo no reservatório do mesmo um pó seco compreendendo uma mistura de (A) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectiva- mente. Ainda em um outro exemplo, o kit pode compreender um inalador de dose medida contendo um aerossol compreendendo (A) em um propelente, um inalador de dose medida contendo um aerossol compreendendo (B) em um propelente, e um inalador de dose medida contendo um aerossol com- preendendo (C) em um propelente do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente.
Medicamentos da invenção são vantajosos no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, exibindo propriedades broncodilatadoras e anti-inflamatórias altamente eficazes. Por exemplo, é possível usar a terapia de combinação da invenção para reduzir as dosa- gens de corticosteróide necessárias para um efeito terapêutico dado compa- rado com aqueles necessários usando tratamento com um corticosteróide sozinho, do mesmo modo minimizando efeitos colaterais possivelmente in- desejáveis. Em particular, estas combinações, particularmente onde (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, estão na mesma composição, facilitam a realização de um efeito anti- inflamatório elevado, tal que a quantidade de corticosteróide necessária para um efeito anti-inflamatório dado pode ser reduzida quando usadas em mistu- ra com (A) e (B) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respecti- vamente, do mesmo modo reduzindo o risco de efeitos colaterais indesejá- veis a partir da exposição repetida ao esteróide envolvido no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas. Além disso, usando as combinações da invenção, particularmente usando composições contendo (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectiva- mente, os medicamentos que têm um início rápido de ação e uma duração longa de ação podem ser preparados. Além disso, usando tal terapia de combinação, medicamentos que resultam em uma melhora significante na função pulmonar podem ser preparados. Em um outro aspecto, usando a terapia de combinação da invenção, medicamentos que fornecem controle eficaz de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, ou uma re- dução em exacerbações de tais doenças, podem ser preparados. Em um outro aspecto, usando composições da invenção contendo (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, medicamen- tos que reduzem ou eliminam a necessidade para o tratamento com medi- camentos de resgate de ação curta tal como salbutamol ou terbutalina, po- dem ser preparados; assim composições da invenção contendo (A), (B) e (C) do (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), ou (Grupo IV) respectivamente, facili- tam o tratamento de uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas com um único medicamento.
O tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas de acordo com a invenção pode ser tratamento sintomático ou profi- lático. Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a pre- sente invenção é aplicável incluem asma de qualquer que seja o tipo ou gê- nese incluindo tanto asma intrínseca (não alérgica) e asma extrínseca (alér- gica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercícios, asma ocupacional e asma induzida a seguir de in- fecção bacteriana. O tratamento da asma também deve ser entendido como compreendendo tratamento de pacientes, por exemplo de menos do que 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de respiração ofegante e diagnosti- cados ou diagnosticáveis como "crianças com respiração dificultosa", uma categoria de pacientes estabelecida de maior preocupação médica e agora freqüentemente identificada como asmáticos incipientes ou de fase inicial. (Por conveniência esta condição asmática particular é referida como "sín- drome da respiração dificultosa em crianças".)
A eficácia profilática no tratamento da asma será evidenciada por freqüência ou severidade reduzidas de ataque sintomático, por exemplo de ataque agudo asmático ou broncoconstritor, melhora na função pulmonar ou hiperreatividade melhorada das vias aéreas. Ela pode ser evidenciada ainda por necessidade reduzida por outra, terapia sintomática, isto é, terapia para ou intencionada a restringir ou abortar o ataque sintomático quando ele ocorre, por exemplo anti-inflamatório (por exemplo corticosteróide) ou bron- codilatador. O benefício profilático na asma em particular pode estar eviden- te em pacientes propensos à "dispinéia matinal". "Dispinéia matinal" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo entre as horas de cerca de 4 a 6 am, isto é, em um tempo normalmente substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática previamente administrada.
Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas e condições às quais a presente invenção é aplicável incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome da angústia respiratória em adultos ou aguda (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica, doença das vias aéreas ou pulmonar (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica e enfisema, bronquiectasia e exacerbação de hiperreatividade das vias aéreas conse- qüente a outra terapia medicamentosa, em particular outra terapia medica- mentosa inalada. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aé- reas às quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, comumente ocupacional dos pulmões, freqüentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, se crônica ou aguda, e ocasi- onada por inalação repetida de poeiras) de qualquer que seja o tipo ou gê- nese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tobacose e bissinose.
A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes.
Exemplos Composto A1
Brometo de (R)-3-(2-hidróxi-2,2-difenil-acetóxi)-1-(isoxazol-3-il-
carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2,2,2]octano (uma quinuclidina) ou ((R)-3- ((R)-2-cicloexil-2-hidróxi-2-fenilacetóxí)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-azo- niabiciclo[2,2,2]octano como descrito ou é preparado usando os procedimen- tos descritos na WO 2004/096800 e WO 2006/048225. Composto B1
Fumarato de formoterol diidratado como descrito na Patente U.S. Nq 3.994.974 ou Patente U.S. Ns 5.684.199. Composto C1
Furoato de mometasona Este composto é preparado usando os procedimentos descritos
na US 4472393. Exemplos 1 a 60 Cápsulas de gelatina adequadas para o uso em um inalador de cápsula tal como aquele descrito na US 3991761 e EP 1270034 são prepa- radas, cada cápsula contendo um pó seco obtido misturando-se o Composto A1, Composto B1 e Composto C1, que foram moídos a um diâmetro de par- tícula médio de 1 a 5 pm e Iactose monoidratada tendo um diâmetro de par- tícula abaixo de 300 pm, as quantidades sendo como mostradas na tabela 1 abaixo:
Tabela 1
Exemplo Composto A1 (Partes) Composto B1 (Partes) Composto C1 (Partes) Lactose (Partes) 1 50 10 20 19930 2 50 10 40 199100 3 50 10 80 19860 4 50 10 100 19840 50 10 120 19820 6 50 10 140 19800 7 50 10 160 19780 8 50 10 180 19760 9 50 10 200 19740 50 10 220 19720 11 50 10 240 19700 12 50 10 300 19640 13 50 10 500 19440 14 50 10 1000 18940 50 10 20 24920 16 50 10 40 24900 17 50 10 80 24860 18 50 10 100 24840 19 50 10 120 24820 50 10 140 24800 21 50 10 160 24780 Exemplo Composto A1 (Partes) Composto B1 (Partes) Composto C1 (Partes) Lactose (Partes) 22 50 10 180 24760 23 50 10 200 24740 24 50 10 220 24720 50 10 240 24700 26 50 10 300 24640 27 50 10 500 24440 28 50 10 1000 23940 29 100 10 20 14870 100 10 40 14850 31 100 10 80 14810 32 100 10 100 14790 33 100 10 120 14770 34 100 10 140 14750 100 10 160 14730 36 100 10 180 14710 37 100 10 200 14690 38 100 10 220 14670 39 100 10 240 14650 40 100 10 300 14590 41 100 10 500 14390 42 100 10 1000 13890 43 100 10 20 24870 44 100 10 40 24850 45 100 10 80 24890 46 100 10 100 24790 47 100 10 120 24770 48 100 10 140 24750 49 100 10 160 24730 50 100 10 180 24710 Exemplo Composto A1 (Partes) Composto B1 (Partes) Composto C1 (Partes) Lactose (Partes) 51 100 10 200 24690 52 100 10 220 24670 53 100 10 240 24650 54 100 10 300 24590 55 100 10 500 24390 56 100 10 1000 23890
Exemplos 57 a 98
Um pó seco adequado para a liberação a partir do reservatório do inalador de pó seco de dose múltipla descrito na WO 97/20589 é prepa- rado misturando-se o Composto A1, Composto B1 e Composto C1, que fo- ram moídos a um diâmetro de partícula médio de 1 a 5 pm e Iactose monoi- dratada tendo um diâmetro de partícula abaixo de 300 μιη, as quantidades sendo como mostradas na tabela 2 abaixo:
Tabela 2
Exemplo Composto A1 (Partes) Composto B1 (Partes) Composto C1 (Partes) Lactose (Partes) 57 50 10 20 4920 58 50 10 40 4900 59 50 10 80 4860 60 50 10 100 4840 61 50 10 120 4820 62 50 10 140 4800 63 50 10 160 4780 64 50 10 180 4760 65 50 10 200 4740 66 50 10 220 4720 67 50 10 240 4700 68 50 10 300 4640 69 50 10 500 4440 Exemplo Composto A1 (Partes) Composto B1 (Partes) Composto C1 (Partes) Lactose (Partes) 70 50 10 1000 3940 71 100 10 20 9870 72 100 10 40 9850 73 100 10 80 9810 74 100 10 100 9790 75 100 10 120 9770 76 100 10 140 9750 77 100 10 160 9730 78 100 10 180 9710 79 100 10 200 9690 80 100 10 220 9670 81 100 10 240 9650 82 100 10 300 9590 83 100 10 500 9390 84 100 10 1000 8890 85 150 10 20 14820 86 150 10 40 14800 87 150 10 80 14760 88 150 10 100 14740 89 150 10 120 14720 90 150 10 140 14700 91 150 10 160 14680 92 150 10 180 14660 93 150 10 200 14640 94 150 10 220 14620 95 150 10 240 14600 96 150 10 300 14540 97 150 10 500 14340 98 150 10 1000 13840 Exemplos 99 a 126
Um pó seco adequado para a liberação a partir da unidade de dose pré medida ou carteia do inalador de pó seco de dose múltipla descrito na WO 05/37353 é preparado misturando-se o Composto A1, Composto B1 e Composto C1, que foram moídos a um diâmetro de partícula médio de 1 a μιτι e Iactose monoidratada tendo um diâmetro de partícula abaixo de 300 μιη, as quantidades sendo como mostradas na tabela 3 abaixo:
Tabela 3
Exemplo Composto A1 (Partes) Composto B1 (Partes) Composto C1 (Partes) Lactose (Partes) 99 100 10 50 9840 100 100 10 100 9790 101 100 10 150 9740 102 100 10 200 9690 103 100 10 250 9640 104 100 10 300 9590 105 100 10 350 9540 106 100 20 50 9830 107 100 20 100 9780 108 100 20 150 9730 109 100 20 200 9680 110 100 20 250 9630 111 100 20 300 9580 112 100 20 350 9530 113 150 10 50 14790 114 150 10 100 14740 115 150 10 200 14640 116 150 10 400 14440 117 150 10 600 14240 118 150 10 800 14040 119 150 10 1000 13840 Exemplo Composto A1 (Partes) Composto B1 (Partes) Composto C1 (Partes) Lactose (Partes) 120 150 20 50 14780 121 150 20 100 14730 122 150 20 200 14630 123 150 20 400 14430 124 150 20 600 14230 125 150 20 800 14030 126 150 20 1000 13830
Exemplos 127 a 171
Um pó seco adequado para a liberação a partir do reservatório do inalador de pó seco de dose múltipla descrito na WO 97/20589 é prepa- rado misturando-se o Composto A1, Composto B1 e Composto C1, que fo- ram moídos a um diâmetro de partícula médio de 1 a 5 pm e Iactose monoi- dratada tendo um diâmetro de partícula abaixo de 300 pm, as quantidades sendo como mostradas na tabela 2 mas também contendo 0,5% de esteara- to de magnésio em peso. Exemplos 172 a 201
Um pó seco adequado para a liberação a partir do reservatório
do inalador de dose múltipla descrito na WO 97/20589 é preparado mistu- rando-se o Composto A1, Composto B1 e Composto C1, que foram moídos a um diâmetro de partícula médio de 1 a 5 pm e Iactose monoidratada tendo um diâmetro de partícula abaixo de 300 μηη, as quantidades sendo como mostradas nas tabela 3 mas também contendo 1% de estearato de magné- sio em peso. Exemplos 202 a 210
Formulações de aerossol são preparadas dispensando-se in- gredientes ativos micronizados, Composto A1, Composto B1 e Composto C1, e se necessário, Iactose como agente de volume em um frasco, selando o frasco com uma válvula de medição, injetando o etanol/propelente pré mis- tos e tensoativo opcional no frasco através da válvula e submetendo o frasco à energia ultrassônica para dispersar as partículas sólidas. Os componentes e quantidades usados são mostrados na tabela 4 abaixo, onde OA significa ácido oléico: JS ω
Χ) CO
I-
Lactose (Partes) O h- O O) OOI- I I O cn O O) I AO (Partes) I I W o - τ— 20 00 ò cg o" - Etanol (Partes) 2500 2500 2500 2500 2000 2250 2000 2250 2000 HFA227 (Partes) 60750 I 67000 I 98000 000Z9 00009 67000 98000 HFA134a (Partes) 36500 97000 30500 98000 I 30000 30000 30000 I Cpd. C1 (Partes) o o o o -r" o o o o o O o o o o o o τ- o m Cpd. B1 (Partes) CVJ CM CM CM CM CM CM Ον! CM Cpd. A1 (Partes) O LD O UO O LO O CM O CvJ O CM O CM O CM o Cvl Exemplo Cvl O CVJ CO O CvJ ^t O CM un o CM CD O CM C^ O CM 00 O CM O O CM O CM

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. Medicamento compreendendo, separado ou juntamente (A) um sal de glicopirrônio; (B) um agonista de beta-2 adrenoceptor selecionado de salme- terol e formoterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e (C) um corticosteróide selecionado de propionato de fluticasona, éster (6S,9R,10S,11 S,13S,16R,17R)-6,9-difluoro-17 fluorometilsulfanilcarbo- nil-11 -hidróxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dode- caidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-metil-tiazol-5-carboxí- lico, éster (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-6,9-difluoro-17-fluorometilsulfanil- carbonil-11 -hidróxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17 -dodecaidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido furan-2-carboxílico, e budesonida; para a administração simultânea, seqüencial ou separada no tra- tamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
2. Medicamento compreendendo, separado ou juntamente (A) compostos da fórmula I na forma de sal ou zwitteriônica em que R1 e R3 são todos independentemente um grupo carbocíclico C3- C15, grupo carbocíclico aromático C6-C15, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, ou -CR1R2R3 juntos formam um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 40</formula> onde R é uma ligação, -O-, -S-, -CH2-, -CH = CH-, -CH2-CH2-, amino ou -N(CH3)-; R2 é hidrogênio, halo, hidróxi, alcóxi CrC8 ou alquila Ci-C8 op- cionalmente substituído por hidróxi; R4 é alquila CrC8 substituído por -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO- NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -OR11, -O-CO-NHR12, -O-CO-R13OU -CO-O-R14, ou R4 é alquinila C3-C10 opcionalmente substituído por um gru- po carbocíclico C3-C15, grupo carbocíclico aromático C8-Ci5, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R5 é hidrogênio ou alquila Ci-C8; R6 é alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-Cio ou alcóxi C1- C8 em cada caso opcionalmente substituído por um grupo carbocíclico C3- C15, grupo carbocíclico aromático C6-Ci5, ou um grupo heterocíclico de 4 a12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, ou R6 é um grupo carbocíclico C3-Ci5, grupo carbocíclico aromá- tico C6-C15, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R7 é um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromá- tico C6-C15; R8 é um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromá- tico C6-C15; R9 é hidrogênio ou alquila C1-C8; R10 é hidrogênio, alquila C1-C8 opcionalmente substituído por ci- ano, amino, nitro, carbóxi, alcóxi Ci-C8, um grupo carbocíclico C3-C15, grupo carbocíclico aromático C6-C15, ou por um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitro- gênio, oxigênio e enxofre, ou R10 é um grupo carbocíclico C3-C15, grupo carbocíclico aro- mático C6-C15, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo me- nos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R11 é hidrogênio, alquila CrC8, alquila Ci-C8-alcóxi CrC8 ou al- quila C1-C8-O-R15; R12 é um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromá- tico C6-C15; R13 é alquila C1-C8 ou um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromático C8-Ci5; R14 é hidrogênio, um grupo carbocíclico C3-Ci5, grupo carbocí- clico aromático C6-Ci5, alquenila Ci-C8, ou alquila Ci-C8 opcionalmente substituído por um grupo carbocíclico C3-C 15 ou grupo carbocíclico aromático C6-C15; R15 é um grupo carbocíclico C3-Ci5 ou grupo carbocíclico aromá- tico C6-C15; e onde cada grupo carbocíclico C3-C 15 é opcionalmente substituí- do por halo (por exemplo flúor, cloro ou bromo), ciano, hidróxi, amino, nitro, carbóxi, alquila C1-C8 (por exemplo metila ou etila), haloalquila C1-C8, alcóxi C1-C8, alquilcarbonila C1-C8, alquilsulfonila C1-C8, -SO2NH2, um grupo carbo- cíclico C3-C15 e um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo me- nos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre e cada grupo carbocíclico aromático C6-C15 é opcionalmente substituído por halo (por exemplo flúor, cloro ou bromo), ciano, hidróxi, amino, nitro, carbóxi, alquila Ci-C8 (por exemplo metila ou etila), haloalquila Ci-C8, alcóxi Ci-C8, alquilcarbonila C1-C8, alquilsulfonila Ci-C8, -SO2NH2, um grupo carbocíclico C3-Ci5 e um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; (B) um agonista de beta-2 adrenoceptor selecionado de salme- terol e formoterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e (C) um corticosteróide selecionado de propionato de fluticasona, éster (6S,9R,10S,11 S,13S,16R, 17R)-6,9-difluoro-17 fluorometilsulfanilcarbo- nil-11-hidróxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-do- decaidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-metil-tiazol-5-carbo- xílico, éster (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-6,9-difluoro-17-fluorometilsulfa- nilcarbonil-11 -hidróxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17 -dodecaidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido furan-2-carboxílico, e budesonida; para a administração simultânea, seqüencial ou separada no tra- tamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
3. Medicamento compreendendo, separado ou juntamente (A) um sal de glicopirrônio; (B) um agonista de beta-2 adrenoceptor selecionado de salme- terol e formoterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e (C) um corticosteróide selecionado de furoato de mometasona e um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 43</formula> onde T é um grupo orgânico cíclico monovalente tendo de 3 a15 átomos no sistema de anel; para a administração simultânea, seqüencial ou separada no tra- tamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
4. Medicamento compreendendo, separado ou juntamente (A) compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 43</formula> na forma de sal ou zwitteriônica em que R1 e R3 são todos independentemente um grupo carbocíclico C3- Ci5, grupo carbocíclico aromático C6-C15, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, ou -CR1R2R3Juntos formam um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 44</formula> onde R é uma ligação, -O-, -S-, -CH2-, -CH = CH-, -CH2-CH2-, amino ou -N(CH3)-; R2 é hidrogênio, halo, hidróxi, alcóxi CrC8 ou alquila CrC8 op- cionalmente substituído por hidróxi; R4 é alquila C1-C8 substituído por -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO- NH-R71-NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -OR11, -O-CO-NHR12, -O-CO-R13OU -CO-O-R14, ou R4 é alquinila Ca-C10 opcionalmente substituído por um grupo carbocíclico C3-C15, grupo carbocíclico aromático C8-C15, ou um grupo hete- rocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel se- lecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R5 é hidrogênio ou alquila C1-C8; R6 é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C10 ou alcóxi C-i- C8 em cada caso opcionalmente substituído por um grupo carbocíclico C3- C15, grupo carbocíclico aromático C6-C15, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, ou R6 é um grupo carbocíclico Cs-C15, grupo carbocí-clico aro- mático C6-C15, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo me- nos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R7 é um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromá- tico C6-C15; R8 é um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromá- tico C6-C15; R9 é hidrogênio ou alquila C1-C8; R10 é hidrogênio, alquila C1-C8 opcionalmente substituído por ci- ano, amino, nitro, carbóxi, alcóxi CrC8, um grupo carbocíclico C3-Ci5, grupo carbocíclico aromático C6-Ci5, ou por um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitro- gênio, oxigênio e enxofre, ou R10 é um grupo carbocíclico C3-Ci5, grupo carbocíclico aro- mático C6-Ci5, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo me- nos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R11 é hidrogênio, alquila C1-C8, alquila CrC8-alcóxi C1-C8 ou al- quiia C1-C8-O-R15; R12 é um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromá- tico C6-C15; R13 é alquila C1-C8 ou um grupo carbocíclico C3-Ci5 ou grupo carbocíclico aromático C6-C15; R14 é hidrogênio, um grupo carbocíclico C3-C15, grupo carbocí- clico aromático C6-Ci5, alquenila C1-C8, ou alquila C1-C8 opcionalmente substituído por um grupo carbocíclico C3-C 15 ou grupo carbocíclico aromático C6-C15; R15 é um grupo carbocíclico C3-C15 ou grupo carbocíclico aromá- tico C6-C15; e onde cada grupo carbocíclico C 3-C15 é opcionalmente substituí- do por halo (por exemplo flúor, cloro ou bromo), ciano, hidróxi, amino, nitro, carbóxi, alquila C1-C8 (por exemplo metila ou etila), haloalquila C1-C8, alcóxi Ci-C8, alquilcarbonila C1-C8, alquilsulfonila CrC8l -SOaNH2l um grupo carbo- cíclico C3-C15 e um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo me- nos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre e cada grupo carbocíclico aromático C6-Ci5 é opcionalmente substituído por halo (por exemplo flúor, cloro ou bromo), ciano, hidróxi, amino, nitro, carbóxi, alquila C1-C8 (por exemplo metila ou etila), haloalquila C1-C8, alcóxi C1-Cs, alquilcarbonila C1-C8l alquilsulfonila C1-C8, -SO2NH2, um grupo carbocíclico C3-C15 e um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; (B) um agonista de beta-2 adrenoceptor selecionado de salme- terol e formoterol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e (C) um corticosteróide selecionado de furoato de mometasona e um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 46</formula> onde T é um grupo orgânico cíclico monovalente tendo de 3 a átomos no sistema de anel; para a administração simultânea, seqüencial ou separada no tra- tamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
5. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2 onde o di- to corticosteróide é propionato de fluticasona.
6. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2 onde o di- to corticosteróide é budesonida.
7. Medicamento de acordo com a reivindicação 3 ou 4 onde o di- to corticosteróide é furoato de mometasona.
8. Medicamento de acordo com a reivindicação 3 ou 4 onde o di- to corticosteróide é um composto da fórmula II.
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, em que o dito composto da fórmula Il compreende T que é um grupo heterocíclico aromático tendo um anel hetero- cíclico de 6 membros com um ou dois anéis átomos de nitrogênio, o anel heterocíclico sendo não-substituído ou substituído por um ou dois substituín- tes selecionados de halogênio, ciano, hidroxila, alcóxi CrC4, amino, alquila- mino C1-C4, di-(alquila CrC4)amino, alquila C1-C4, hidróxi-alquila C1-C4, ha- Ioalquila C1-C4 alcóxi C1-C4, ou alquiltio C1-C4 e o anel heterocíclico sendo opcionalmente fundido a um anel de benzeno.
10. Medicamento de acordo com a reivindicação 9 em que o dito composto da fórmula Il compreende T é 5-metil-2-tienila, N-metil-2-pirrolila, ciclopropila, 2-furila, 3- metil-2-furila, 3-metil-2-tienila, 5-metil-3-isoxazolila, 3,5-dimetil-2-tienila, 2,5- dimetil-3-furila, 4-metil-2-furila, 4-(dimetilamino)fenila, 4-metilfenila, 4-etil- fenila, 2-piridila, 4-pirimidila ou 5-metil-2-pirazinila ou o grupo 16-metila indi- cado tem a conformação beta e R é ciclopropila.
11. Medicamento de acordo com a reivindicação 10, em que o dito composto da fórmula Il é éster (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6- flúor-11-hidróxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta-[a]fenantren-17-ílico de ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico.
12. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, que é uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de quan- tidades eficazes de (A), (B) e (C) opcionalmente junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Medicamento de acordo com a reivindicação 2 ou 4, em que (A) é um composto da fórmula I na forma livre ou salina ou de solvato onde, R1 e R3 são todos independentemente um grupo carbocí- clico C3-C15, grupo carbocíclico aromático C6-Ci5, ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R2 é hidroxila; R4 é alquila CrC8 substituído por -CO-NR9R10; R9 é hidrogênio ou alquila CrC4; e R10 é um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo me- nos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; onde cada grupo carbocíclico C3-C15 é opcionalmente substitu- ido por halo (por exemplo flúor, cloro ou bromo), ciano, hidróxi, amino, nitro, carbóxi, alquila CrCs (por exemplo metila ou etila), haloalquila Ci-C8, alcóxi C1-C8, alquilcarbonila C1-C8, alquilsulfonila C1-C 8, -SO2NH2, um grupo carbo- cíclico C3-Ci5 e um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo me- nos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre e cada grupo carbocíclico aromático C6-Ci5 é opcionalmente substituído por halo (por exemplo flúor, cloro ou bromo), ciano, hidróxi, amino, nitro, carbóxi, alquila CrC8 (por exemplo metila ou etila), haloalquila Ci-C8, alcóxi Ci-C8, alquilcarbonila Ci-C8, alquilsulfonila Ci-C8, -SO2NH2, um grupo carbocíclico C3-Ci5 e um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
14. Medicamento de acordo com a reivindicação 2 ou 4, em que (A) é brometo de (R)-3-(2-Hidróxi-2,2-difenil-acetóxi)-1-(isoxazol-3-ilcarba- moil-metil)-1-azonia-biciclo-[2,2,2]octano (uma quinuclidina) ou ((R)-3-((R)-2- cicloexil-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-azoniabici- clo[2,2,2]octano.
15. Medicamento de acordo com as reivindicações 1 ou 3 em que o sal de glicopirrônio é um racemato ou uma mistura de diastereômeros.
16. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 em que o sal de glicopirrônio é um único enatiômero.
17. Medicamento de acordo com a reivindicação 16 em que o sal de glicopirrônio é brometo de glicopirrônio.
18. Medicamento de acordo com a reivindicação 17 em que o sal de glicopirrônio é brometo de (3S,2'R)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilace- til)óxi]-1,1-dimetilpirrolidínio ou brometo de (3R,2'R)-3-[(ciclopentil-hidroxife- nilacetil)óxi]-1,1 -dimetilpirrolidínio.
19. Medicamento de acordo com a reivindicação 18 em que o sal de glicopirrônio é brometo de (3S,2'R/3R,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxifeni- lacetil)óxi]-1,1 -dimetilpirrolidínio.
20. Medicamento de acordo com qualquer reivindicação prece- dente, que está na forma inalável e é (i) um aerossol compreendendo uma mistura de (A), (B) e (C) em solução ou dispersão em um propelente; (ii) uma combinação de um aerossol contendo (A) em solução ou dispersão em um propelente, com um aerossol contendo (B) em solução ou dispersão em um propelente e um aerossol contendo (C) em solução ou dispersão em um propelente; (iii) uma composição nebulizável compreendendo uma dispersão de (A), (B) e (C) em um meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico; ou (iv) uma combinação de uma dispersão de (A) em um meio a- quoso, orgânico ou aquoso/orgânico com uma dispersão de (B) em um meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico e uma dispersão de (C) em um meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico.
21. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 19, em que (A), (B) e (C) estão presentes na forma inalável co- mo um pó seco compreendendo (A), (B) e (C) finamente divididos opcional- mente junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável parti- culado.
22. Medicamento de acordo com a reivindicação 20 ou 21, em que (A), (B) e (C) têm um diâmetro de partícula médio até 10 μηι.
23. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 19, que é um pó seco em uma cápsula, a cápsula contendo uma dose uni- tária de (A), uma dose unitária de (B), uma dose unitária de (C) e um veículo farmaceuticamente aceitável em uma quantidade para levar o peso total de pó seco por cápsula até entre 5 mg e 50 mg; ou um aerossol compreendendo (A), (B) e (C) em um propelente, opcionalmente junto com um tensoativo e/ou um agente de volume e/ou um cossolvente adequado para a administração a partir de um inalador de dose medida adaptado para liberar uma quantidade de aerossol contendo uma dose unitária de (A), uma dose unitária de (B) e uma dose unitária de (C), ou uma fração conhecida de uma dose unitária de (A), uma fração conhecida de uma dose unitária de (B) e uma fração conhecida de uma dose unitária de (C), por acionamento.
24. Uso de (A), (B) e (C) como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 na preparação de um medicamento para a terapia de combinação por administração simultânea, seqüencial ou separada de (A)1 (B) e (C) no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
25. Uso de (A)1 (B) e(C) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 no tratamento de asma ou doença pulmonar obstru- tiva crônica.
26. Kit farmacêutico compreendendo (A)1 (B) e (C) como defini- do em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 em formas de dosagem unitária separadas, as ditas formas sendo adequadas para a administração de (A), (B) e (C) em quantidades eficazes, juntamente com um ou mais dis- positivos de inalação para a administração de (A), (B) e (C).
27. Medicamento compreendendo, separadas ou juntamente, (A), (B) e (C) como definidos nas reivindicações 1, 2, 3 ou 4 para a adminis- tração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, substancialmente como aqui des- crito com referência a qualquer um dos exemplos.
28. Medicamento de acordo com a reivindicação 12 compreen- dendo ainda estearato de magnésio.
29. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, ou 4 em que o dito agonista de beta-2 adrenoreceptor é salmeterol ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
30. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, ou 4 em que o dito agonista de beta-2 adrenoreceptor é formoterol ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
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