BRPI0619213A2 - composto precursor de composto orgánico marcado com haloênio radioativo - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO PRECURSOR DE COMPOSTO ORGáNICO MARCADO COM HALOGêNIO RADIOATIVO. A presente invenção em por objetivo oferecer um novo composto orgânico de aminoácidos que possa ser utilizado como composto precursor para marcação para compostos de aminoácidos marcados com halogênio radioativo incluindo [^ 18^F]FACBC, e que impeça o metanol de remanescer nos compostos de aminoácidos marcados com halogênio radioao o produzidos a partir dos mesmos. O novo composto orgânico de aminoácidos é um composto representado pela seguinte fórmula: em que n é um número inteiro igual 0 ou de 1 a 4; R é um substituinte etila, 1-propila ou isopropila; X é um substituinte halogénio ou um grupo representado por -OR^ 2^; R^ 2^ é um sLlbstituinte ácido haloalquilsulfónico de cadeia linear ou cadeia ramiticada com um a 10 átomos dc carbono, substituinte trialquilestanil com 3 a 12 átomos de carbono, substituinte ácido fluorsulfónico oti substituinte ácido sulfónico aromático; e R^ 3^ é um grupo protetor.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO PRECURSOR DE COMPOSTO ORGÂNICO
MARCADO COM HALOGÊNIO RADIOATIVO
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um composto precursor que pode ser utilizado adequadamente para a produção de compostos orgânicos marcados com halogênio radioativo ou ingredientes ativos para agentes de diagnóstico utilizados na tom ogra fia por emissão de pósitrons e na tomografia computadorizada por emissão de fóton único.
ESTADO DA TÉCNICA
O exame de medicina nuclear representado pela tomografia por emissão de pósitrons (doravante denominada PET) e pela tomografia computadorizada por emissão de fóton único (doravante denominada SPECT) é eficaz para o diagnóstico de diversas doenças, inclusive doenças do coração e câncer. Essas técnicas envolvem a administração de um agente marcado com um radioisótopo específico (doravante denominado radiofármaco) ao paciente, seguida pela detecção de raios-γ emitidos direta ou indiretamente pelo agente. O exame de medicina nuclear caracteriza-se não somente pela sua alta especificidade e sensibilidade a doenças, mas também pela vantagem de fornecer informações quanto à funcionalidade de lesões, comparado a outras técnicas de exame.
Por exemplo, a [18F]2-fluor-2-deoxi-D-glicose (doravante denominada "18F-FDG"), um dos radiofármacos utilizados no exame PET, tende a se concentrar na região em que o metabolismo da glicose é acentuado, tornando assim possível detectar especificamente tumores nos quais o metabolismo da glicose está acentuado.
O exame de medicina nuclear é realizado rastreando a distribuição de um radiofármaco administrado, e os dados obtidos a partir dele variam, dependendo da natureza do radiofármaco. Sendo assim, foram desenvolvidos diferentes radiofármacos para diversas doenças, sendo alguns deles adotados em uso clínico. Foram desenvolvidos, por exemplo, vários agentes de diagnóstico de tumores, agentes de diagnóstico de corrente sangüínea e a agentes de mapeamento de receptor.
Nos últimos anos, foi desenvolvida uma série de compostos de aminoácidos marcados com halogênio radioativo incluindo ácido [18F]1-amino-3-fluorciclobutanocarboxílico (doravante denominado [18F]FACBC) como novos radiofármacos, e sua aplicação clínica encontra-se sob exame (Documento de
Patente 1, e Documentos 1 e 2). O [18F]FACBC é considerado eficaz como agente de diagnóstico para tumores altamente proliferativos, graças à característica de ser absorvido especificamente pelo transportador de aminoácidos.
Como processos para a produção de [18F]FACBC, são revelados processos que incluem: proporcionar o éster metílico de ácido 1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3- [((trifluormetil)sulfonil)oxij-ciclobutano-1 -carboxílico como um precursor para marcação, substituir o grupo triflato na posição 3 do precursor por flúor radioativo, e efetuar a desproteção sujeitando o composto resultante a uma condição ácida (Documento de Patente l e Documentos 1 e 2).
Documento de Patente 1: Patente japonesa em trâmite N2 2000-500442.
Documento 1: Jonathan McConathy e colaboradores, "Improved synthesis of anti-[18F]FACBC: improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.", Applied Radiation and Isotopes, (Netherlands), 2003, 58, p.657-666.
Documento 2: Timothy M. Shoup e colaboradores, "Synthesis and Evaluation of [18F]l-Amino-3- fluorocyclobutane-l-carboxylic Acid to Image Brain Tumors.", The Journal of Nuclear Medicine, 1999, 40, p.331-338.
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
Entretanto, investigações realizadas pelos presentes inventores revelaram que os processos para a produção de [i8FJFACBC revelados até o presente momento permitem que o metanol remanesça no [18F]FACBC produzido como solvente residual. O metanol é especificado como um solvente de classe 2 na diretriz ICH "Impurities: Guideline for Residual Solvents" e tratado como um solvente cujo nível remanescente em substâncias farmacêuticas deve ser regulado.
A presente invenção foi desenvolvida em vista das circunstâncias descritas acima. Logo, um dos objetivos da presente invenção é o de oferecer um novo composto orgânico de aminoácidos que possa ser utilizado como um composto precursor para marcação para compostos de aminoácidos marcados com halogênio radioativo contendo um esqueleto de anel de ciclobutano, incluindo [ FJFACBC, e que impeça o metanol de remanescer nos compostos de aminoácidos marcados com halogênio radioativo produzidos a partir dos mesmos.
inventores descobriram que, quando o éster ligado ao átomo de carbono na posição 1 do anel de ciclobutano é formado com uma alquila com 2 ou 3 átomos de carbono, é possível impedir que o metanol remanesça no composto sintetizado. Sendo assim, a presente invenção foi consumada.
A presente invenção propõe um composto precursor para compostos orgânicos marcados com halogênio radioativo, representado pela seguinte fórmula (1):
O ou de 1 a 4, cujo valor apropriado pode variar dependendo das espécies dos compostos de aminoácidos marcados com halogênio radioativo a serem finalmente produzidas. Por exemplo, quando o composto a ser finalmente produzido é um composto em que um halogênio é ligado diretamente à posição 3 do anel de ciclobutano
MEIOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS
Como resultado da investigação, os presentes Na fórmula (1) acima, η é um número inteiro de (por exemplo, [18F]FACBC), η é 0, ao passo que, quando o composto a ser finalmente produzido é um composto em que um halogênio é ligado à posição 3 do anel de ciclobutano via uma cadeia de metileno, tal como o ácido [ 18F] 1 -amino-j- fluormetilciclobutanocarboxílico, η é igual a 1.
Na fórmula (1) acima, R1 representa um substituinte etila, 1 -propila ou isopropil, preferencialmente um substituinte etila.
Na fórmula (1) acima, X representa um substituinte halogênio ou um grupo representado por -OR . R é selecionado dentre o grupo que consiste de substituintes ácido haloalquilsulfônico de cadeia ramificada ou cadeia linear com um a 10 átomos de carbono, substituintes trialquilestanil com 3 a 12 átomos de carbono, substituintes ácido fluorsulfônico, e, de preferência, é um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste do substituinte ácido tolueno-sulfônico, substituinte ácido nitrobenzenosulfônico, substituinte ácido benzenosulfônico, substituinte ácido triíluormetanosulfônico, substituinte ácido fluorsulfônico, substituinte ácido perfluoralquilsulfônico, substituinte trimetiiestanil e substituinte trietilestanil. Como substituinte halogênio, utiliza-se, de preferência, um substituinte bromo ou cloro.
R3 é selecionado dentre o grupo que consiste de substituintes alquiloxicarbonil de cadeia linear ou cadeia ramificada com 2 a 7 átomos de carbono, substituintes alqueniloxicarbonil de cadeia linear ou cadeia ramificada com 3 a 7 átomos de carbono, substituintes benziloxicarbonil com 7 a 12 átomos de carbono que podem ser modificados com um substituinte, substituintes alquilditiooxicarbonil com 2 a 7 átomos de carbono, substituintes alquilamida de cadeia linear ou cadeia ramificada com um a 6 átomos de carbono, substituintes alquenilamida de cadeia linear ou cadeia ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, substituintes benzamida com 6 a 11 átomos de carbono que podem ser modificados com um substituinte, substituintes imido cíclico com 4 a 10 átomos de carbono, substituintes imino aromático com 6 a 11 átomos de carbono que podem ter um substituinte, substituintes alquilamina de cadeia linear ou cadeia ramificada com um a 6 átomos de carbono, substituintes alquenilamina de cadeia linear ou cadeia ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, e substituintes benzilamina com 6 a 11 átomos de carbono que podem ter um substituinte. De preferência, R3 é um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste do grupo t-butoxicarbonila, grupo aliloxicarbonila, grupo ftalimida e substituinte N-benzilidenoamina, mais preferencialmente, R3 é o grupo t-butoxicarbonila ou o grupo ftalimida.
EFEITOS DA INVENÇÃO O composto de acordo com a presente invenção pode ser usado como um composto precursor para marcação para compostos de aminoácidos marcados com halogênio radioativo contendo um esqueleto de anel de ciclobutano. Ao utilizar o composto de acordo com a presente invenção como um precursor para marcação, tornou-se possível impedir o metanol de remanescer nos compostos de aminoácidos marcados com halogênio radioativo produzidos.
MELHOR MODO PARA REALIZAÇÃO DA
INVENÇÃO
A seguir, será descrito um processo para a produção do composto da presente invenção realizando, por exemplo, a síntese do éster etíIico de ácido sin-l-(N-(t- butoxicarbon il)am ino)-3-[((tri Huormeti l)sul fonil)oxi]- ciclobutano- l-carboxílico apresentado nas FIGS. 1 a 3.
Primeiramente, uma solução de sin-5-(3- benziloxiciclobutano)hidantoína em uma solução de hidróxido de bário saturada é mantida sob refluxo, adicionando-se ácido sulfúrico à solução mantida sob refluxo para ajustar seu pH para cerca de 7. A solução é então filtrada e o líquido filtrado é concentrado para permitir que o ácido sin-l-amino-3- benziloxiciclobutano-l-carboxílico se precipite como cristais brancos. O ácido utilizado para o ajuste do pH pode ser outro ácido além do ácido sulfurico, mas precisa ser um ácido que forme um sal inorgânico insolúvel em água com bário (FIG. 1, Etapa 1).
O ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-l- carboxílico é seco totalmente para remover a água e depois dissolvido em etanol. Uma base e cloreto de tionila são então adicionados à solução de etanol nesta ordem, agitados à temperatura ambiente e depois aquecidos sob refluxo a cerca de 95°C. Após a reação ter ocorrido inteiramente, a solução é concentrada sob pressão reduzida para produzir éster etílico de ácido sin-1 -amino-3-benziloxiciclobutano-1 -carboxílico como cristais brancos (FIG. 1, Etapa 2).
A base adicionada à solução de reação na etapa cima pode ser qualquer base, contanto que seja capaz de aprisionar o ácido clorídrico produzido durante a reação. De preferência, pode-se utilizar trietilamina. A quantidade da base a ser utilizada é igual ou maior do que a de cloreto de tionila.
A quantidade de cloreto de tionila precisa ser igual ou maior do que a da matéria-prima da reação, a saber, o ácido sin-1-amino-3-benziloxiciclobutano-l-carboxílico. Se a quantidade de cloreto de tionila for muito pequena, ocorre o efeito adverso de que a esterificação etílica não progride de maneira suficiente. Se a quantidade de cloreto de tionila for muito grande, produz-se ácido clorídrico em excesso, tendo como efeito adverso a necessidade de uma quantidade maior de base. Nas concretizações preferidas, a quantidade de cloreto de tionila é igual ou menor do que 5 equivalentes do ácido sin-l-amino-3- benziloxiciclobutano-1 -carboxílico.
Em seguida, adiciona-se éster etílico de ácido sin-1 -amino-3-benziloxiciclobutano-1 -carboxílico a uma solução de uma pequena quantidade de base em um solvente alcoólico, como etanol. A suspensão resultante é agitada sob resfriamento, adicionando-se bicarbonato de t-butila à suspensão e deixando-os reagir à temperatura ambiente (FIG. 1, Etapa 3). Como solvente alcoólico, utiliza-se preferencialmente o etanol, embora possam ser utilizados vários tipos de álcool. A quantidade da base precisa ser suficientemente pequena em relação à do álcool, mas se a quantidade for muito pequena, o andamento da reação se torna desfavoravelmente lento. Nas concretizações preferidas, uti Iiza- se uma solução na qual a razão de álcool para base é de 9:1. A quantidade de bicarbonato de t-burila precisa ser um equivalente ou mais do ácido sin-1 -amino-3-benziloxiciclobutano-1 - carboxílico, e, de preferência, é de 1,5 equivalentes do ácido sin- 1 -amino-3-benziloxiciclobutano-1 -carboxílico.
Essa operação torna possível produzir éster etílico de ácido sin-1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benziloxi- ciclobutano-1 -carboxílico.
O éster etílico de ácido sin-l-(N-(t- butoxicarbonií)amino)-3-benziloxi-ciclobutano-l -carboxílico sintetizado conforme dito acima é dissolvido em um solvente alcoólico, tal como etanol ou um solvente de éster-acetato, tal como éster-etila-acetato, e paládio suportado em carvão ativo (concentração: 10 p/p% ou mais em relação ao substrato) é adicionado à solução em uma atmosfera de hidrogênio para deixá- Ios reagir sob agitação à temperatura ambiente. A solução de reação é então filtrada em Celita, e o líquido filtrado é concentrado e purificado para produzir éster etílico de ácido sin- 1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-ciclobutano-1 - carboxílico (FIG. 2, Etapa 4).
O éster etílico de ácido sin-l-(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-ciclobutano-l-carboxílico resultante é dissolvido em uma base, tal como piridina, seguido pela adição de anidrido trifluormetanosulfônico. Um composto- alvo, éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3- [((trifluormetil)sulfonil)oxi]-ciclobutano-1 -carboxílico, é
produzido adicionando-se água, um solvente orgânico tal como éter, e ácido, à solução resultante e purificando a camada orgânica (FÍG. 3, Etapa 5).
Compostos da presente invenção além dos descritos acima também podem ser sintetizados por etapas similares às descritas acima. Por exemplo, quando se sintetiza um composto no qual um substituinte éster do ácido haloalquilsulfônico sem ser o substituinte triflato, um substituinte éster do ácido alquilsulfônico ou um substituinte éster do ácido sullonico é ligado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de ciclobutano, a reação na etapa 5 pode ser realizada de forma similar à descrita acima, com a exceção de que é utilizado um anidrido sulfônico ou sulIoníIico de halogênio diferente em vez do anidrido trifluormetanosulfônico.
Quando é sintetizado um composto no qual um substituinte trialquilestanil é ligado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de ciclobutano, um composto alcoólico do éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi- ciclobutano-1 -carboxílico ou similar é oxidado em um composto de cetona ou aldeído, e o composto de cetona ou aldeído é submetido a uma reação de Wittig usando um sal de fosfônio, tal como iodometileno de fosfônio para formar um haleto de vinila na posição 3, seguido pela reação com um hidreto de trialquiltina. Um composto no qual um halogênio é ligado ao átomo de carbono na posição 3 pode ser obtido permitindo que o composto alcoólico descrito acima reaja com um haleto de hidrogênio ou similar.
Quando é sintetizado um composto em que um substituinte alquiloxicarbonila diferente de um substituinte t- butoxicarbonila, um substituinte alqueniloxicarbonila ou um substituinte benziloxicarbonila é ligado ao grupo amino na posição 1, a reação na etapa 3 descrita acima pode ser realizada usando alquilcloroformiatos, alquenilcloroformiatos ou benzilcloroformiatos, respectivamente, em vez de bicarbonato de t-butila. De forma similar, quando é sintetizado um composto no qual um substituinte imida cíclica é ligado ao grupo amino, vários anidridos do ácido cíclico, como o anidrido ftálico, podem ser usados para a reação com o grupo amino na etapa 3 descrita acima. Um composto em que um substituinte imina aromática é ligado ao grupo amino pode ser sintetizado ao permitir que o benzaldeído tenha um substituinte para a reação com o grupo amino na etapa 3. Compostos contendo outros grupos funcionais também podem ser sintetizados usando métodos conhecidos em combinação (Theodora W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", 3ld edition, USA, Jon Wiley & Sons, Inc., 1999, pp. 531, 550-561, and 573-586).
Quando uma forma 1-propilester e uma forma isopropilester são sintetizadas, pode-se utilizar 1 -propanol e isopropanol, respectivamente, como o álcool para a reação na etapa 2 descrita acima.
Em seguida, como exemplo de uso dos novos compostos orgânicos de aminoácidos de acordo com a presente invenção, será descrito um método no qual o anti- [18F] FACBC é sintetizado usando o éster etílico de ácido sin-l-(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluormetil)sulfonil)oxi]- ciclobutano-1 -carboxílico sintetizado acima.
A síntese do anti- [18F]FACBC é realizada em duas etapas: uma etapa de adicionar flúor radioativo ao precursor; e uma etapa de desproteger o composto ao qual o flúor radioativo foi adicionado.
O flúor radioativo pode ser obtido por um método conhecido, por exemplo, um método no qual água enriquecida com H218O é utilizada como alvo e exposta ao bombardeio com prótons. Neste caso, o flúor radioativo existe na água enriquecida com H2180 como alvo. A água enriquecida com H218O contendo flúor radioativo é deixada passar, por exemplo, através de uma coluna de troca aniônica de modo que o flúor radioativo seja adsorvido e coletado na coluna, com isso sendo separado da água enriquecida com H218O. Após isso, deixa-se passar uma solução de carbonato de potássio através da coluna para eluir o flúor radioativo, e o eluato é suplementado com um catalisador de transferência de fase e evaporado à secura, ativando assim o flúor radioativo. Em seguida, o flúor radioativo seco é dissolvido em acetonitrilo, e o éster etílico de ácido sin-l-(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluormetil)sulfonil)oxi]- ciclobutano-1 -carboxílico, como precursor, é adicionado à solução de acetonitrilo para deixá-los reagir sob aquecimento. Como resultado, adiciona-se flúor radioativo ao precursor, por meio do que é sintetizado o éster etílico de ácido l-(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3-fluorciclobutano-l-carboxílico anti- [18F].
O éster etílico de ácido l-(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3-fluorciclobutano-1 -carboxílico anti-[18 F] é desprotegido para produzir anti—[ 18F]FACBC como composto- alvo. A desproteção pode ser realizada, por exemplo, proporcionando uma condição ácida. A condição ácida pode ser proporcionada por vários métodos, como por exemplo, um método em que um ácido é adicionado a uma solução que contém éster etílico de ácido l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3- fluorciclobutano-1-carboxílico anti-[ 18F]. A quantidade de ácido a ser adicionada não precisa ser restrita, contanto que a quantidade possa oferecer uma condição ácida suficiente para a desproteção.
Os outros compostos da presente invenção além do composto descrito acima também podem ser usados como precursores de marcação de compostos marcados com halogênio radioativo de maneira similar à descrita acima.
Por exemplo, compostos em que um substituinte trialquilestanil é ligado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de ciclobutano podem ser misturados e reagidos com vários halogênios e oxidantes radioativos, dependendo do objetivo, de modo a produzir compostos marcados com halogênio radioativo. Os compostos em que um substituinte halogênio é ligado ao átomo de carbono na posição 3 podem ser marcados com um halogênio radioativo usando reação de deslocamento nucleofílico ou reação de troca isotópica. Quando a marcação com halogênio radioativo é realizada usando a reação de deslocamento nucleofílica, a seguinte reação de deslocamento pode ser efetuada. Por exemplo, o halogênio ligado ao átomo de carbono na posição 3 é o iodo, o iodo pode ser deslocado pelo flúor, cloro ou bromo, quando o halogênio ligado ao átomo de carbono na posição 3 é o bromo, o bromo pode ser deslocado pelo cloro ou pelo flúor, e quando o halogênio ligado ao átomo de carbono na posição 3 é o cloro, o cloro pode ser deslocado pelo flúor. EXEMPLOS
Daqui em diante, a presente invenção é descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos; no entanto, deve- se apreciar que os detalhes dos Exemplos não têm a intenção de limitar a presente invenção.
As condições analíticas sob as quais a cromatografia gasosa foi realizada em cada Exemplo e Exemplo Comparativo foram como segue.
Dispositivos: GC-1700AF/aoc (fabricado pela Shimadzu Corporation)
Coluna: SPB-I (fabricada pela SUPELCO, 30 m χ 0,53 mm I.D., tamanho de partícula do empacotamento: 3 μιτι) Temperatura da coluna: 40°C (3,3 minutos) -> 90°C (0,5 minutos) (taxa de aumento de temperatura: 20°C/min)
Temperatura de entrada: 250°C
Temperatura do detector: 220°C
Gás de arraste: hélio
Razão de divisão: 1:10
Velocidade linear: 30 cm/seg
Exemplo 1
Síntese do éster etílico de ácido sin-l-(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3-[((trilluormetil)sulfoninoxi]- ciclobutano-1 -carboxílico
Hidrólise da sin-hidantoína (FIG. 1, Etapa 1)
A sin-5-(3-benziloxiciclobutano)hidantoína foi sintetizada de acordo com o método descrito na literatura (Jonathan McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666).
Uma solução de 72,8 g (correspondendo a 0,418 mol) de 3-benziloxiciclobutano-l-ona em 2,86 L de etanol foi adicionada gota a gota a uma solução preparada pela dissolução de 397 g (correspondendo a 4,13 mol) de carbonato de amônio e 88,4 g (correspondendo a 1,65 mol) de cloreto de amônio em 2,86 L de água, e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, 121,0 g (correspondendo a 1,86 mols) de cianeto de potássio foram adicionados à mistura e agitados a 60°C durante a noite. A solução de reação foi concentrada, e o sólido amarelo resultante foi lavado com 1,06 L de água para remover os sais. O sólido foi sujeito à destilação azeotrópica com 927 mL de metanol e purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de eluição: dicloromeíano/metanol = 98/2) para produzir 55,3 g de sin-5-(3-benziloxiciclobutano)hidantoína.
250 mL de solução de hidróxido de bário saturado foram adicionados a 6,15 g (correspondendo a 25 mmol) de sin-5-(3-benziloxiciclobutano)hidantoína e mantidos sob refluxo sob aquecimento em um banho de óleo a 114°C durante 24 horas ou mais. Em seguida, a análise TLC foi realizada utilizando-se, como solventes móveis, dois tipos de sistemas: Cloroformio/metanol = 5/1 (valor Rf da sin-hidantoína = em torno de 0,6) e clorofórmio/metanol = 95/1 (valor Rfda sin-hidantoína = por volta de 0,3), e o término da reação foi confirmado (por coloração com UV e ácido fosfomolíbdico).
Após o término da reação ser confirmado, a solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e cerca de 24 mL de 1 mol/mL ácido sulfúrico foram adicionados para neutralizar a solução de reação. Após a neutralização, a solução de reação foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, e o precipitado formado foi removido por filtração. O líquido filtrado foi concentrado para produzir 5,67 g de ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-l-carboxílico como cristais brancos.
Esterificação etílica (FIG. 1, Etapa 2)
5,67 g de ácido sin-l-amino-3- benziloxiciclobutano-1 -carboxílico, que tinha sido totalmente seco para remover a água, foram dissolvidos em 200 mL de etanol. A esta solução, 9,5 mL (correspondendo a 75 mmol) de trietilamina foram adicionados e resfriados a -78°C durante 20 minutos, e então 4,6 mL (correspondendo a 62,5 mmol) de cloreto tionila foram adicionados. A solução de reação foi agitada a O0C durante 1 hora e à temperatura ambiente por 1 hora, seguido por aquecimento sob refluxo em um banho de óleo a 95°C durante a noite. O término da reação foi confirmado por análise TLC usando um solvente móvel de cIorofórmio/metano 1 = 95/1 (valor Rf do composto-alvo = cerca de 0,6) (confirmado por coloração com UV e ácido fosfomolíbdico). Após o término da reação ser confirmado, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 7,64 g de éster etílico de ácido sin-1- amino-3-benziloxiciclobutano-l -carboxílico como cristais brancos.
Adição de Boc (TIG. L Etapa 3)
7,64 g de éster etílico de ácido sin-l-amino-3- benziIoxiciclobutano-1-carboxílico foram dissolvidos em 250 mL de uma solução misturada de etanol/trietilamina = 9/1. Após a solução ter sido resfriada em um banho de gelo por 15 minutos, 8,6 mL (correspondendo a 37,5 mmol) de dicarbonato de t-butila foram adicionados à solução e agitados à temperatura ambiente durante a noite. O término da reação foi confirmado por análise TLC usando um solvente móvel de hexano/acetato de etila =1:1 (valor Rf do composto-alvo = cerca de 0,6) (confirmado por coloração com UV e ácido fosfomolíbdico). Após o término da reação ser confirmado, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir cristais brancos como um resíduo. Ao resíduo, 150 mL de acetato de etila resfriado e 150 mL de 0,5 mo l/L de ácido clorídrico resfriado foram adicionados, agitados em um banho de gelo por 5 minutos e deixados em repouso até ocorrer a separação. A camada orgânica foi extraída e lavada com 150 mL de água duas vezes, com 150 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogênio carbonato de sódio, com 150 mL de água duas vezes e com 150 mL de solução salina saturada duas vezes nesta ordem, seca com sulfato de sódio anídrico e concentrado sob pressão reduzida para produzir uma matéria oleosa amarela. Separadamente, a camada de água foi extraída e lavada com 150 mL de acetato de etila duas vezes, com 150 mL de água duas vezes e com 150 mL de solução salina saturada nesta ordem, seca com anidrido de sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida para recuperar uma pequena quantidade de matéria oleosa amarela. Por meio dessas operações, 8,82 g de matéria oleosa amarelo-claro foram obtidos. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir 8,04 g (correspondendo a 23 mmol) de éster etílico de ácido sin- 1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benziloxi-ciclobutano-l- carboxíüco como cristais brancos. Desbenzilação (FIG. 2,Etapa4)
A 8,04 g (correspondendo a 23 mmol) de ester etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benziloxi- ciclobutano-1 -carboxílico, foram adicionados 150 mL de etanol e depois 960 mg de paládio suportado em carvão ativo (paládio a 10%) para efetuar a substituição por hidrogênio sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Após a reação, o paládio suportado em carvão ativo foi removido por filtração usando Celita, e o líquido filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 5,74 g de cristais brancos como resíduo. A reação foi investigada por análise TLC usando um solvente móvel de hexano/acetato de etila = 1/1 (valor Rf do composto-alvo da reação = cerca de 0,2) (confirmado por coloração com UV e ninidrina) para confirmar o término da reação. Em seguida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir 5,36 g (correspondendo a 20,7 mmol) de éster etílico de ácido sin-1-(N- (t-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-ciclobutano-1-carboxílico como cristais brancos. Trifiação (formação do triflato) (FIG. 3, Etapa 5)
2,07 g (8 mmol) de éster etílico de ácido sin-1- (N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-ciclobutano-l-carboxílico foram dissolvidos em 26 mL de piridina e agitados em um banho de gelo por 20 minutos. Em seguida, 2,0 mL (correspondendo a 12 mmol) de anidrido trifluormetanosulfônico foram adicionados e agitados por 30 minutos. A reação foi investigada por análise TLC usando um solvente móvel de hexano/éter dietílico = 1:1 (valor Rfdo composto-alvo da reação = cerca de 0,6) (confirmado por coloração ninidrina) para confirmar o término da reação. Após confirmar o término da reação, 100 mL de água e 100 mL de éter foram adicionados à solução de reação, e a extração e lavagem foram realizadas com 100 mL de 1 mol/L de ácido clorídrico duas vezes, com 100 mL de água duas vezes e com 100 mL de solução salina saturada duas vezes, nesta ordem. Após secagem com anidrido de sulfato de sódio, realizou-se concentração sob pressão reduzida para produzir 2,78 g de cristais amarelo-claros. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em gel de sílica (hexano/éter dietílico = 3/1) para produzir cristais brancos, e os cristais brancos resultantes foram novamente recristalIizados usando pentano/éter dietílico para produzir 1,84 g (correspondendo a 4,7 mmol) de éster etílico de ácido sin-1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3- [((trifluormetil)sulfonil)oxi]-ciclobutano-l-carboxílico.
Os resultados da medição NMR (padrão interno:tetrametilsilano) do éster etílico de ácido sin-l-(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluormetil)sulfonil)oxi]- ciclobutano-l -carboxílico foram como segue.
Aparelho de NMR utilizado: JNM-ECP-500 (fabricado pela JEOL, Ltd.)
1H-NMR (solvente: CDCl3, freqüência de ressonância: 500 MHz): 55,41-5.35 (m, 1H), 5,32 (b, I H), 4,26 (q, 2H, J=7 Hz), 3,10-3,02 (m, b, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,31 (t, 3H, J=7,0 Hz).
13C-NMR (solvente: CDCl3, freqüência de ressonância: 125 MHz): δ 172,60, 154,46, 118,48, 75,88, 51,97, 40,87,28,29, 14,11.
Exemplo Comparativo 1 Anti-[18F]FACBC foi sintetizado usando éster metílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3- [((trifluormetil)sulfonil)oxi]-ciciobutano-1-carboxílico como precursor para marcação, e foi realizada a medição do solvente residual no anti-[ l8F]FACBC.
Éster metílico de ácido sin-1-(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluormetil)sulfonil)oxi]- ciclobutano-l-carboxílico foi sintetizado de acordo com um método descrito numa publicação (Jonathan McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666).
O íon fluoreto[l8F] contendo H218O (radioatividade: 3,27 GBq, valor corrigido no momento do início da síntese) foi deixado passar por uma coluna de troca aniônica para adsorver e coletar íon fluoreto[18F] na coluna. Em seguida, uma mistura de uma solução aquosa de carbonato de potássio (133 mmol/L, 0,3 mL) e uma solução de 40 mg de Kryptfix 222 (sob nome comercial, fabricado pela Merck & Co., Inc.) em 1,5 mL de acetonitrila foi deixada passar pela mesma coluna para eluir o íon íluoreto[18F].
O eluato foi aquecido a 100°C para evaporar a água, e foi sujeito à destilação azeotrópica com adição de acetonitrila (0,5 mL χ 2), seguido pela evaporação à secura. Ao fluoreto[18F] seco, uma solução de 30 mg de éster metílico de ácido 1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3- [((trifluormetil)sulfonil)oxi]-ciclobutano-1-carboxílico em 1 mL de acetonitrila foi adicionada e aquecida a 85°C por 3 minutos. Em seguida, 4 mL de éter dietílico foram adicionados à solução e mais 3 mL do mesmo foram adicionados duas vezes, e a mistura foi deixada passar Sep-PakSilica (sob nome comercial, fabricada pela Japan Waters) para produzir uma solução de um composto marcado com flúor ['eF] em acetonitrila/éter dietílico.
A solução obtida do composto marcado com flúor I [18F] em acetonitri la/éter dietílico, 1,5 mL de 4 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado e aquecido a 120°C por 15 minutos para realizar a desproteção para produzir anti- [18F]FACBC. O anti-[ 18FIFACBC obtido foi sujeito à cromatografia gasosa sob as condições descritas acima para determinar quantitativamente o metanol e o etanol. Conforme ilustrado na Tabela 1, o metanol foi detectado às concentrações de 17,4 ± 0,6 ppm.
Tabela 1 Análises quantitativas do metanol e do etanol
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Exemplo 2
íon íluoreto[l8F] contendo H218O (radioatividade: 36,63 GBq, valor corrigido no momento do início da síntese) foi deixado passar por uma coluna de troca aniônica para adsorver e coletar o íon fluoretof [8F] na coluna. Em seguida, uma solução misturada de uma solução aquosa de carbonato de potássio (133 mmol/L, 0,3 mL) e uma solução de 40 mg de Kiyptfix 222 (sob nome comercial, fabricado pela Merck & Co., Inc.) em 1,5 mL de acetonitrila foi deixada passar pela mesma coluna para eluir o íon fluoreto[ 18F].
O eluato foi aquecido a 1IO0C para evaporar a água, e foi sujeito à destilação azeotrópica com adição de acetonitrila (0,5 mL χ 2), seguido pela evaporação à secura. Ao fluoreto[18 F] seco, uma solução de 32 mg de éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluormetil)sulfonil)oxi]- ciclobutano-l-carboxílico obtido no Exemplo 1 em 1 mL de acetonitrila foi adicionada e aquecida a 85°C por 3 minutos. Em seguida, 4 mL de éter dietílico foram adicionados à solução e mais 3 mL do mesmo foram adicionados duas vezes, e a mistura foi deixada passar Sep-PakSilica (sob nome comercial, fabricada pela Japan Waters) para produzir uma solução de um composto marcado com flúor[ 18F] em acetonitrila/éter dietílico.
À solução obtida do composto marcado com flúor[l8F] em acetonitrila/éter dietílico, 1,5 mL de 4 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado e aquecido a 120°C por 15 minutos para realizar a desproteção para produzir anti- [,8F]FACBC. O anti-[ 18F]FACBC obtido foi sujeito à cromatografia gasosa para determinar quantitativamente o metanol e o etanol. Conforme ilustrado na Tabela 2, não foi detectado metanol, enquanto que o etanol foi detectado às concentrações de 24,1 ± 0,8 ppm.
Os resultados até agora confirmaram que o uso de um composto de acordo com a presente invenção como precursor para marcação torna possível impedir o metanol de remanescer no anti- [,8F]FACBC sintetizado.
Tabela 2 Análises do metanol e do etanol
<table>table see original document page 25</column></row><table>
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
O composto da presente invenção proporciona compostos orgânicos marcados com halogênio radioativo que são usados como radiofármacos em exames de medicina nuclear usando PET ou SPECT, e é útil no setor de radiofármacos.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
A FIG. 1 ilustra um esquema de síntese do éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benziloxi- ciclobutano-1 -carboxílico; A FIG. 2 ilustra um esquema de síntese do éster et í lico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi- ciclobutano-1 -carboxílico; e
A FIG. 3 ilustra um esquema de síntese do éster do ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3- [((trifluormetil)sulfonil)oxi]ciclobutano-1-carboxílico.
Claims (6)
1. - Composto precursor para compostos orgânicos marcados com halogênio radioativo, caracterizado por ser representado pela seguinte fórmula (1): <formula>formula see original document page 27</formula> em que η é um número inteiro igual a O ou de 1 a 4; R1 é um substituinte etila, 1-propila ou isopropila; X é um substituinte halogênio ou um grupo representado por -OR ; Rz é um substituinte ácido haloalquilsuifônico de cadeia linear ou cadeia ramificada com um a 10 átomos de carbono, substituinte trialquilestanil com 3 a 12 átomos de carbono, substituinte ácido lluorsulfôηico ou substituinte ácido sulfônico aromático; e R é selecionado dentre o grupo que consiste de substituintes alquiloxicarbonil de cadeia linear ou cadeia ramificada com 2 a 7 átomos de carbono, substituintes alqueniloxicarbonil de cadeia linear ou cadeia ramificada com 3 a 7 átomos de carbono, substituintes benziloxicarbonil com 7 a 12 átomos de carbono que podem ser modificados com um substituinte, substituintes alquilditiooxicarbonil com 2 a 7 átomos de carbono, substituintes alquilamida de cadeia linear ou cadeia ramificada com um a 6 átomos de carbono, substituintes alquenilamida de cadeia linear ou cadeia ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, substituintes benzamida com 6 a 11 átomos de carbono que podem ser modificados com um substituinte, substituintes imido cíclico com -4 a 10 átomos de carbono, substituintes imino aromático com 6 a -11 átomos de carbono que podem ser modificados com um substituinte, substituintes alquilamina de cadeia linear ou cadeia ramificada com um a 6 átomos de carbono, substituintes alquenilamina de cadeia linear ou cadeia ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, e substituintes benzi lamina com 6 a 11 átomos de carbono que podem ser modificados com um substituinte.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um substituinte etila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que n é 0.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é -OR , em que R~ é um substituinte ácido haloalquilsulfônico de cadeia linear ou cadeia ramificada com um a 10 átomos de carbono, substituinte trialquilestanil com 3 a 12 átomos de carbono, substituinte ácido lluorsullonico ou substituinte ácido sulfônico aromático.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 é um substituinte ácido haloalquilsulfônico com um a 10 átomos de carbono.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado dentre o grupo que consiste de um grupo t- butoxicarbonila, um grupo aliloxicarbonila, um grupo ftalimida e um substituinte N-benzilidenoamina.
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| CA2987372C (en) * | 2015-06-04 | 2024-02-20 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Diagnostic imaging agent for early bone metastasis from cancer |
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| CN110312704A (zh) * | 2017-03-07 | 2019-10-08 | 日本医事物理股份有限公司 | 放射性氟标记前体化合物及使用其的放射性氟标记化合物的制造方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5360928A (en) * | 1989-10-23 | 1994-11-01 | Research Corporation Technologies, Inc. | Synthesis and use of amino acid fluorides as peptide coupling reagents |
| WO1994018951A1 (en) | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of substantially alcohol free pharmaceutical compositions |
| US5808146A (en) | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Emory University | Amino acid analogs for tumor imaging |
| CA2332277A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Nycomed Amersham Plc | Labelled glutamine and lysine analogues |
| ATE354568T1 (de) * | 2000-08-08 | 2007-03-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Nicht-imidazol aryloxypiperidine als h3 rezeptor liganden |
| CN1231490C (zh) | 2000-10-12 | 2005-12-14 | 中外制药株式会社 | 具有新的结晶结构的红霉素衍生物及其制备方法 |
| GB0115927D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase nucleophilic fluorination |
| JP2005519861A (ja) * | 2001-07-27 | 2005-07-07 | ターゲサム・インコーポレーテッド | 治療剤及び撮像剤としての脂質構築物 |
| GB0229695D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids |
| WO2005048810A2 (en) | 2003-07-31 | 2005-06-02 | Washington University In St. Louis | Sigma-2 receptor radiotracers for imaging the proliferative status of solid tumors |
| JP4979945B2 (ja) | 2003-09-30 | 2012-07-18 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性フッ素化合物の製造方法 |
| AU2005265164A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Musc Foundation For Research Development | Non-natural amino acids |
| AU2006250594B2 (en) * | 2005-05-23 | 2011-06-16 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Novel organic compound and method for producing radioactive halogen-labeled organic compound using the same |
| AU2006262502A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Emory Univerisity | Imaging agents |
| CA2612187C (en) * | 2005-06-23 | 2013-05-07 | Emory University | Stereoselective synthesis of amino acid analogs for tumor imaging |
| PT2017258E (pt) | 2006-05-11 | 2012-04-12 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Processo de produção de um composto orgânico marcado com flúor radioactivo |
| PT2106808T (pt) | 2006-12-21 | 2018-03-26 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Agente de imagiologia de diagnóstico radioativo compreendendo ácido 1-amino-3-[18f]fluoro-ciclobutanocarboxílico |
| BRPI0720465B8 (pt) | 2006-12-27 | 2021-07-27 | Nihon Mediphysics Co Ltd | processo para produção de composto de precursor para composto orgânico marcado com halogênio radioativo |
| JP5258583B2 (ja) | 2007-02-13 | 2013-08-07 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性画像診断剤の製造方法 |
| KR101583544B1 (ko) | 2007-12-19 | 2016-01-08 | 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 | 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법 |
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