BRPI0620133A2 - composto, utilização de um composto, processo de preparação de compostos e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, UTILIZAçãO DE UM COMPOSTO, PROCESSO DE PREPARAçãO DE COMPOSTOS E COMPOSIçãO FARMACêUTICA A invenção tem por objeto a utilização a título de medicamento de um composto que responde a formula (1) na qual X representa um átomo de oxigénio ou um grupamento =N-OH, e R representa um grupamento escolhido dentre (II) ou de um de seus ésteres e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente como medicamento citoprotetor, de preferência cardioprotetor e/ou neuroprotetor, os compostos de fórmula 1 nos quais R e R2, R3, R4, R5 ou R6 a título de compostos novos assim como seu processo de preparação e utilização.

Description

"COMPOSTO, UTILIZAÇÃO DE UM COMPOSTO, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
A presente invenção se refere à aplicação a título de medicamentos de derivados da oxima de colest-4-en-3-ona, notadamente como medicamentos citoprotetores, particularmente como medicamentos neuroprotetores ou cardioprotetores. Os referidos medicamentos são particularmente adaptados às patologias e traumatismos ligados à degeneração ou à morte celular, particularmente aquelas dos motoneurônios e/ou das células cardíacas. A invenção se refere igualmente às composições farmacêuticas que contêm os referidos compostos, de novos derivados e seu processo de preparação.
Os processos degenerativos celulares são caracterizados pela disfunção das células que acarretam freqüentemente atividades celulares indesejáveis e a morte celular.
As células desenvolveram mecanismos de adaptação, em resposta ao stress, que prolongam sua duração de vida ou retardam ou impedem a morte celular (mecanismos citoprotetores).
Contudo, estes mecanismos citoprotetores são às vezes insuficientes, inadequados, ou induzidos muito tarde para serem eficazes e as células morrem. Pode conseqüentemente ser interessante dispor de novos medicamentos, citoprotetores, que favoreceriam a citoproteção. E um dos objetivos da presente invenção.
Dentre os mecanismos principais de morte celular, distingue- se essencialmente a necrose, a apoptose e a necroptose.
A necrose é uma morte celular dita acidental que ocorre durante de um dano tecidular. E a membrana plasmática da célula que é a mais tocada, provocando uma modificação da homeostase da célula. As células vão se entupir de água ao ponto de que isso provoque a Iise de sua membrana plasmática. Esta Iise celular conduz à liberação no meio circundante do conteúdo citoplásmico. A necrose está na origem do processo inflamatório.
A necrose pode atingir um conjunto de células ou um tecido enquanto que as outras partes da vizinhança continuam vivas. A transformação que resulta é uma mortificação das células ou dos tecidos.
Dito de outra maneira, a necrose se define por modificações morfológicas que ocorrem quando uma célula chega ao fim de vida em conseqüência de acontecimentos como traumatismo importante como uma parada ou uma diminuição da circulação sangüínea no nível de um órgão, a hipertermia (elevação alta da temperatura), uma intoxicação por um produto químico, um choque físico, etc...
Uma das necroses mais conhecidas é aquela do miocárdio durante o enfarte (parada de aporte circulatório no nível do músculo cardíaco) devido a uma obliteração (obstrução) de uma artéria coronária.
A apoptose faz parte integrante da flsiologia normal de um organismo. E uma forma fisiológica de morte celular altamente controlada e é necessária à sobrevivência dos organismos multicelulares. A apoptose é um processo que desempenha um papel primordial durante a embriogênese.
As células em apoptose ou apoptóticas vão isolar outras células. A apoptose implica habitualmente células individuais em um tecido e não provoca a inflamação. Um dos pontos morfológicos característicos da apoptose é a importante condensação, ao mesmo tempo, do núcleo e do citoplasma o que induz uma diminuição significativa do volume celular. O núcleo se fragmenta e depois, cada fragmento é contornado de um duplo envelope. Corpos apoptóticos (elementos citoplásmicos e nucleares) são em seguida liberados e serão absorvidos por fagocitose pelas células próximas.
A apoptose pode ser induzida de diferentes maneiras. Por exemplo, uma radiação, a presença de um composto químico ou de um hormônio são estímulos susceptíveis de induzir uma cascata de acontecimentos apoptóticos na célula. Sinais intracelulares assim como uma mitose incompleta ou um dano ao DNA podem também induzir a apoptose.
A apoptose intervém também após a ação de um genotóxico ou durante uma doença. Certas patologias são caracterizadas por um apoptose anormal, provocando a perda de certas populações celulares, como por exemplo a hepatotoxicidade, as retinopatias, a cardiotoxicidade.
Distingue-se conseqüentemente a apoptose fisiológica e a apoptose patológica. A invenção se dirige essencialmente à apoptose patológica.
Existem outros mecanismos de morte celular, como por exemplo a necroptose, que apresenta características da necrose e da apoptose. Uma célula que morre por necroptose apresenta características similares àquelas de uma célula que morre por necrose, mas as etapas bioquímicas deste mecanismo assimilam mais àquelas da apoptose. Este mecanismo de morte celular intervém, por exemplo, na isquemia.
É conseqüentemente também um dos objetivos da presente invenção dispor de novos medicamentos que poderiam permitir prevenir e/ou tratar a necrose e/ou a apoptose patológica e/ou a necroptose (medicamentos antinecróticos e/ou antiapoptóticos e/ou antinecroptóticos).
Os processos degenerativos celulares podem resultar, entre outros, de situações patológicas agrupadas sob o termo de doenças ou afecções degenerativas, traumatismos, ou exposição a diversos fatores.
Estes traumatismos e fatores podem incluir, por exemplo, a exposição às radiações (UV, gama), a hipoxia ou a privação de oxigênio, a privação de nutrimentos, a privação de fatores de crescimento, venenos, toxinas celulares, dejetos, toxinas ambientais, radicais livres, oxigênios reativos ou ainda certos acontecimentos e/ou procedimentos médicos com, por exemplo, traumatismos cirúrgicos que incluem os transplantes. Pode-se citar igualmente agentes químicos ou biológicos utilizados como agentes terapêuticos no contexto de tratamentos médicos como, por exemplo, agentes citostáticos ou agentes antiinflamatórios.
Dentre as situações patológicas caracterizadas por um processo degenerativo os mais importante, se encontram:
• as doenças de ossos, articulações, tecido conjuntivo e cartilagem, tais como a osteoporose, a osteomielite, as artrites das quais, por exemplo, a osteoartrite, a artrite reumatóide e a artrite psoriásica, a necrose vascular, a fibrodisplasia ossificante progressiva, o raquitismo, a síndrome de Cushing;
• as doenças musculares tais como a distrofia muscular, como por exemplo, a distrofia muscular de Duchenne, as distrofias miotônicas, as miopatias e as miastenias;
• as doenças da pele, tais como as dermatites, o eczema, a psoríase, o envelhecimento, ou ainda as alterações de cicatrização;
• as doenças cardiovasculares tais como a isquemia cardíaca e/ou vascular, o enfarte do miocárdio, a cardiopatia isquêmica, a insuficiência cardíaca crônica ou aguda, a disritmia cardíaca, a fibrilação auricular, a fibrilação ventricular, a taquicardia paroxística, a insuficiência cardíaca, a anoxia, a hipoxia, os efeitos secundários devidos às terapêuticas com agentes anticancerosos;
• as doenças circulatórias tais como a arteriosclerose, as escleroses arteriais, as doenças vasculares periféricas, os acidentes vasculares cerebrais, os aneurismas;
• as doenças hematológicas e vasculares tais como: a anemia, o amiloidose vascular, as hemorragias, a drepanocitose, a síndrome da fragmentação dos glóbulos vermelhos, a neutropenia, a leucopenia, a aplasia medular, a pancitopenia, a trombocitopenia, a hemofilia; •as doenças do pulmão que incluem a pneumonia, a asma; as doenças crônicas obstrutivas dos pulmões como, por exemplo, as bronquites crônicas e o enfisema;
•as doenças do trato gastrintestinal, tais como as úlceras;
•as doenças do fígado que incluem as hepatites virais e as cirroses, as doenças do fígado devidas à toxinas ou medicamentos;
• as doenças do pâncreas como, por exemplo, as pancreatites agudas ou crônicas;
•as doenças metabólicas tais como os diabetes mellitus e insipidus, as tireoidites;
•as doenças dos rins como, por exemplo, os distúrbios renais agudas ou glomerulonefrite;
•as infecções virais e bacterianas tais como septicemia;
•as intoxicações severas por agentes químicos, toxinas ou medicamentos;
•as afecções degenerativas associadas à Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS);
•os distúrbios associados ao envelhecimento, tais como a síndrome do envelhecimento acelerado;
• as doenças inflamatórias, tais como a doença de Crohn, a
poliartrite reumatóide;
•as doenças auto-imunes tais como o lupus eritematoso;
•os distúrbios dentais tais como essas que conduzem à degradação dos tecidos como, por exemplo, as periodontites;
• as doenças ou distúrbios oftálmicas que incluem os retinopatias diabéticas, o glaucoma, as degenerações maculares, a degeneração retiniana, a retinite pigmentária, os buracos ou rupturas retinianas, a deslaminação retiniana, a isquemia retiniana, os retinopatias agudas associadas a um traumatismo, as degenerações inflamatórias, as complicações pós-cirúrgicas, as retinopatias medicamentosas, a catarata;
• os distúrbios das vias auditivas, tais como a otoesclerose e a surdez induzida por antibióticos;
• as doenças associadas às mitocôndrias (patologias mitocondriais), tais como a ataxia de Friedrich, a distrofia muscular congênita com anomalia mitocondrial estrutural, certas miopatias (síndrome de MELAS, síndrome de MERFF, síndrome de Pearson), a síndrome de MIDD (diabetes mitocondriais e surdez), a síndrome Wolfram, a distonia.
Alem disso, os processos neurodegenerativos são caracterizados pela disfunção e a morte dos neurônios que provocam a perda das funções neurológicas mediadas pelo cérebro (sistema nervoso central, SNC), a medula óssea e o sistema nervoso periférico (SNP). Podem resultar, entre outros, situações patológicas reagrupadas sob o termo de doenças ou de afecções neurodegenerativas, traumatismo, ou exposição à toxinas.
As patologias mais importantes que são caracterizadas por um processo neurodegenerativo são:
-as doenças crônicas neurodegenerativas, hereditárias ou esporádicas, notadamente a doença de Alzheimer, a doença de Huntington, a doença de Parkinson, a esclerose lateral amiotrófica, as amiotrofias espinhais, particularmente infantis, a doença de Creutzfeldt-Jakob, a esclerose em placa, as escleroses laterais amiotróficas, o adrenoleucodistrofia, a epilepsia, as demências, a esquizofrenia, e as síndromes neurológicas associados à AIDS;
-as lesões neuronais ligadas ao envelhecimento;
-as neuropatias periféricas hereditárias ou orgânicas, como as doenças de Fabry, de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, as leucodistrofias, as neuropatias diabéticas e aquelas induzidas pelos tratamentos anticancerosos;
-os traumatismos do cérebro, dos nervos periféricos ou da medula óssea; -as isquemias do cérebro ou da medula óssea após um acidente cérebro-vascular, ou induzidas por uma falta de irrigação sangüínea;
-as degenerações, hereditárias, lesionais ou ligadas ao envelhecimento dos neurônios sensoriais da visão, como as degenerações maculares, as retinites pigmentárias, ou as degenerações do nervo ótico induzidas pelos glaucomas;
-as degenerações, hereditárias, traumáticas ou ligadas ao envelhecimento dos neurônios sensoriais do ouvido que provoca uma diminuição ou uma perda da audição.
Uma parte das vias de sinalização afetadas nestas patologias são comuns a um grande número de doenças neurodegenerativas. A doença de Alzheimer é a demência mais freqüente. Ela faz surgir uma atrofia do cérebro, uma perda neuronal predominante no chifre de Ammon e afeta também os neurônios colinérgicos. Outras patologias, como as atrofias lobulares (doença de Pick, a doença de Creutzfeld-Jakob), a demência com corpos de Lewy, as demências vasculares, a doença de Parkinson são associadas a uma morte neuronal importante na origem dos sintomas destas demências.
Não existe atualmente tratamento eficaz para checar as degenerações neuronais. Uma aproximação terapêutica para proteger os neurônios da morte é o aporte de proteínas neurotróficas.
Estas proteínas, tais como BDNF (brain-derived neurotrophic factor), CNTF (ciliary neurotrophic factor), NGF (nerve growth factor), GDNF (glia-derived neurotrophic factor) são sintetizadas durante o desenvolvimento embrionário ou após lesão no adulto. Estes fatores de crescimento favorecem a sobrevivência, a maturação e a diferenciação das células neuronais. Além disso, eles inibem os mecanismos apoptóticos, ativam múltiplas vias de sobrevivência e protegem um grande número de populações neuronais. Sua utilização é proposta na maior parte das degenerações neuronais. Compostos que ativariam a expressão de fatores neurotróficos ou que mimetizam a ação destes fatores têm um potencial terapêutico para o tratamento das síndromes neurodegenerativas.
Em particular, o aporte de moléculas neurotróficas para o tratamento das degenerações neuronais visa três objetivos:
- compensar uma carência potencial em fatores neurotróficos ligados a um defeito de aporte pelos alvos periféricos ou centrais dos neurônios e/ou um problema do transporte retrogrado destes fatores;
- intervir de maneira não específica sobre vias bioquímicas implicadas na cascata degenerativa;
- favorecer os fenômenos compensadores naturais de crescimento dendrítico e de arborização das terminações nervosas.
Estes compostos apresentariam conseqüentemente um efeito benéfico em um grande número de patologias em particular nas patologias que afetam os sistemas nervosos periféricos e centrais.
Além disso, no quadro acima, os motoneurônios são notadamente neurônios presentes na medula óssea e o tronco cerebral. Sua degeneração ou sua morte pode conduzir a uma fraqueza progressiva dos músculos dos membros, e depois a uma atrofia e eventualmente uma espasticidade (ou seja, uma contração permanente) do músculo.
As patologias mais importantes que resultam da degeneração e da morte dos motoneurônios espinhais e/ou bulbares são a esclerose lateral amiotrófica, igualmente conhecida sob o nome de doença de Charcot ou ainda doença de Lou Gehrig, e as amiotrofias espinhais, particularmente infantis, igualmente conhecidas sob os nomes de doença de Werdnig-Hoffmann ou doença de Kugelberg-Welander.
Além disso, observa-se uma degeneração dos motoneurônios nos casos de traumatismos com esmagamento e/ou seção da medula óssea ou dos nervos motores periféricos. Mais geralmente, fala-se de amiotrofias espinhais para as doenças onde é implicada a degeneração ou a morte dos motoneurônios da medula óssea.
A esclerose lateral amiotrófica (SLA ou ALS para Amiotrophic Lateral Sclerosis) é uma doença neurodegenerativa associada a diferentes tipos de inclusões tais como os corpos de Lewis e caracterizada por uma degeneração dos motoneurônios espinhais e corticais cujo resultado fatal às vezes é associado a uma demência frontal. Durante o desenvolvimento do ALS, os fenômenos degenerativo se produzem não somente no cérebro mas igualmente na medula óssea e conseqüentemente no músculo, por defeito de inervação.
Procura-se sempre compostos ativos para lutar contra as afecções evocadas acima. Ora a requerente descobriu que derivados de oxima de colest-4-en-3-ona, e notadamente a 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona eram dotados de notáveis propriedades neuroprotetoras e/ou cardioprotetoras.
Portanto, as interessantes propriedades neuroprotetoras e cardioprotetoras dos compostos de fórmula I justificam sua utilização como medicamento, particularmente para a preparação de um medicamento citoprotetor, muito particularmente neuroprotetor ou cardioprotetor.
O termo "citoprotetor" faz referência à capacidade de agentes, por exemplo, compostos químicos, naturais ou não, para manter as interações das células entre elas ou com os outros tecidos, proteger as células contra os fenômenos de degeneração que conduzem a uma perda de função celular ou para atividades celulares indesejáveis, com ou sem morte celular, e/ou contra as disfunções celulares e/ou contra as doenças ou afecções degenerativas que conduzem a estas disfunções celulares, as referidas disfunções ou as referidas doenças ou afecções que conduzem ou não à morte celular.
Os termos "neuroprotetor" ou cardioprotetor" fazem referência às mesmas propriedades dos referidos agentes mas especificamente para as células do sistema nervoso ("neuroprotetor") seja especificamente para as células do sistema cardíaco ("cardioprotetor").
Compreende-se conseqüentemente que um composto citoprotetor ou neuroprotetor ou cardioprotetor é um composto que apresenta as propriedades precedentemente descritas. E por isso que a presente invenção tem por objeto a utilização a título de medicamentos dos compostos que respondem à fórmula I
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na qual
X representa um átomo de oxigênio ou um grupamento =N-OH R representa um grupamento escolhido dentre
<formula>formula see original document page 11</formula>
assim como seus ésteres, e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser, por exemplo, sais formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfurico, fosfórico acético, fórmico, propiônico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítricos, oxálico, gloxílico, aspártico, alcano sulfônicos tais como os ácidos metano ou etano sulfônicos, arilsulfônicos, tais como os ácidos benzeno ou paratolueno sulfônicos, ou carboxílicos.
Assim, a invenção tem também por objeto a utilização a título de medicamento da colest-4-en-3,6-dioxima, a colest-4,21-dien-3,6-dioxima, a colest-4,24-dien-3,6-dioxima, a 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, a 3-oxiimino- colest-4,21-dien-6-ona, a 3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona, a 24-metil-3- oxiimino-colest-4,21-dien-6-ona, a 24-metil-colest-4,21-dien-3,6-dioxima, a 24-etil-colest-4-en-3,6-dioxima, a 24-etil-colest-4,21-dien-3,6-dioxima, a 24- etil-3 -oxiimino-colest-4-en-6-ona, a 24-etil-3 -oxiimino-colest-4,21 -dien-6- ona, assim como seus ésteres, e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
Dentre os compostos descrito acima cuja utilização como medicamento é preferencial, retém-se notadamente os compostos de fórmula I para os quais X representa um átomo de oxigênio, ou seja, a 3-oxiimino- colest-4-en-6-ona, a 3-oxiimino-colest-4,2 l-dien-6-ona, a 3-oxiimino-colest- 4,24-dien-6-ona, a 24-metil-3-oxiimino-colest-4,2 l-dien-6-ona, a 24-etil-3- oxiimino-colest-4-en-6-ona, a 24-etil-3-oxiimino-colest-4,21 -dien-6-ona, assim como seus ésteres, e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
Retém-se mais particularmente a 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona e a 24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, assim como seus ésteres, e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
Retém-se particularmente a 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona assim como seus ésteres e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos objeto da presente invenção possuem propriedades farmacológicas muito interessantes. Eles são dotados notadamente de notáveis propriedades citoprotetoras, particularmente neuroprotetoras, muito particularmente em face dos motoneurônios, e cardioprotetoras.
Estas propriedades são ilustradas a seguir na parte experimental. Elas justificam a utilização dos compostos descrito acima bem como aquela de seus ésteres e/ou de seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis a título de medicamento citoprotetores, particularmente de medicamentos neuroprotetores e/ou cardioprotetores. Muito particularmente, os compostos de acordo com a invenção apresentam uma atividade notável em face dos motoneurônios, neurônios do sistema nervoso central, nervos motores e periféricos.
No contexto da invenção, o termo "tratamento" designa o tratamento preventivo, curativo, paliativo, bem como o cuidado dos pacientes (redução do sofrimento, melhoria da duração de vida, retardamento da progressão da doença), etc. O tratamento pode, além disso, ser realizado em combinação com outros ingredientes ou tratamentos, tais como notadamente outros compostos ativos para tratar as patologias ou traumatismos especificados no presente pedido.
Os compostos de acordo com a presente invenção, devido às suas propriedades citoprotetoras, podem ser utilizados para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento ou à prevenção da necrose e/ou da apoptose patológica e/ou da necroptose (medicamentos antinecróticos e/ou antiapoptóticos e/ou antinecroptótico) ou ainda ao tratamento ou à prevenção das afecções tais como:
as doenças de ossos, articulações, tecido conjuntivo e cartilagem, tais como a osteoporose, a osteomielite, as artrites nas quais, por exemplo, a osteoartrite, a artrite reumatóide e a artrite psoríasica, a necrose vascular, o fibrodisplasia ossificante progressiva, o raquitismo, a síndrome de Cushing;
• as doenças musculares tais como a distrofia muscular, como por exemplo, a distrofia muscular de Duchenne, as distrofias miotônicas, as miopatias e as miastenias;
• as doenças da pele, tais como as dermatites, o eczema, a psoríase, o envelhecimento, ou ainda as modificações da cicatrização;
• as doenças cardiovasculares tais como a isquemia cardíaca e/ou vascular, o enfarte do miocárdio, a cardiopatia isquêmica, a insuficiência cardíaca crônica ou aguda, a disritmia cardíaca, a fibrilação auricular, a fibrilação ventricular, a taquicardia paroxística, a insuficiência cardíaca, a anoxia, a hipoxia, os efeitos secundários devidos às terapêuticas com agentes anticancerosos;
• as doenças circulatórias tais como a arteriosclerose, as escleroses arteriais, as doenças vasculares periféricas, os acidentes vasculares cerebrais, os aneurismas;
• as doenças hematológicas e vasculares tais como: a anemia, a amiloidose vascular, as hemorragias, a drepanocitose, a síndrome da fragmentação dos glóbulos vermelhos, a neutropenia, a leucopenia, a aplasia medular, a pancitopenia, a trombocitopenia, a hemofilia;
• as doenças do pulmão que incluem a pneumonia, a asma; as doenças crônicas obstrutivas dos pulmões como, por exemplo, as bronquites crônicas e o enfisema;
• as doenças do trato gastrintestinal, tais como as úlceras;
• as doenças do fígado que incluem as hepatites virais e as cirroses, as doenças do fígado devidas às toxinas ou medicamentos;
• as doenças do pâncreas como, por exemplo, as pancreatites agudas ou crônicas; • as doenças metabólicas tais como o diabetes mellitus e insípido, as tireoidites;
• as doenças dos rins tais como, por exemplo, os distúrbios renais agudas ou a glomerulonefrite;
• as infecções virais e bacterianas tais como a septicemia;
• as intoxicações severas por agentes químicos, toxinas ou medicamentos;
• as afecções degenerativas associadas à Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS);
• os distúrbios associados ao envelhecimento, tal como a síndrome do envelhecimento acelerado;
• as doenças inflamatórias,tais como a doença de Crohn, poliartrite reumatóide;
• as doenças auto-imunes tais como o lupus eritematoso;
• os distúrbios dentais tais como essas que conduzem à degradação dos tecidos como, por exemplo, as periodontites;
• as doenças ou distúrbios oftálmicas que incluem as retinopatias diabéticas, o glaucoma, as degenerações maculares, a degeneração retiniana, a retinite pigmentária, os buracos ou rupturas retinianas, a deslaminação retiniana, a isquemia retiniana, as retinopatias agudas associadas a um traumatismo, as degenerações inflamatórias, as complicações pós-cirúrgicas, os retinopatias medicamentosas, a catarata;
• os distúrbios das vias auditivas, tais como o otoesclerose e a surdez induzida por antibióticos;
• as doenças associadas às mitocôndrias (patologias mitocondriais), tais como a ataxia de Friedrich, a distrofia muscular congênita com anomalia mitocondrial estrutural, certas miopatias (síndrome de MELAS, síndrome de MERFF, síndrome de Pearson), a síndrome de MIDD (diabetes mitocondriais e surdez), a síndrome de Wolfram, a distonia. Muito particularmente, os medicamentos de acordo com a presente invenção encontram seu emprego em função de suas propriedades neuroprotetoras por exemplo no tratamento ou à prevenção das afecções neurodegenerativas, como por exemplo, a doença de Huntington, as doenças crônicas neurodegenerativas, hereditárias ou esporádicas, as lesões neuronais ligadas ao envelhecimento, as neuropatias periféricas, hereditárias ou lesionais, as neuropatias diabéticas ou induzidas pelos tratamentos anticancerosos, os traumatismos do cérebro, dos nervos periféricos ou da medula óssea, as isquemias do cérebro ou da medula óssea, as epilepsias, as degenerações hereditárias, lesionais ou ligadas ao envelhecimento dos neurônios sensoriais da visão ou as degenerações do nervo ótico, as degenerações hereditárias, traumáticas ou ligadas ao envelhecimento dos neurônios sensoriais do ouvido, as atrofias lobulares e as demências vasculares, e notadamente as amiotrofias espinhais, a esclerose lateral amiotrófica e as patologias devidas aos traumatismos da medula óssea ou dos nervos motores periféricos.
Encontram notadamente em função de suas propriedades neuroprotetoras em face dos motoneurônios, seu emprego particularmente no tratamento das amiotrofias espinhais, notadamente da esclerose lateral amiotrófica ou das amiotrofias espinhais infantis, e no tratamento de traumatismos da medula óssea ou dos nervos motores periféricos como evocado acima.
Em geral a dose diária do composto será a dose mínima para obter o efeito terapêutico. Esta dose dependerá dos diferentes fatores citados anteriormente. As doses dos compostos descrito acima e, por exemplo, da 3- oxiimino-colest-4-en-6-ona serão, em geral, compreendidas entre 0,001 à 100 mg por quilo por dia para o homem. Se necessário, a dose diária pode ser administrada em duas, três, quatro, cinco, seis ou mais, tomadas por dia ou por subdoses múltiplas administradas em intervalos apropriados durante o dia.
A quantidade escolhida dependerá de múltiplos fatores, em particular da via de administração, da duração de administração, do momento da administração, da velocidade de eliminação do composto, do ou dos diferentes produtos utilizados em combinação com o composto, da idade, do peso e a condição física do doente, bem como sua história médica, e de todas as informações conhecidas na medicina.
A prescrição do médico que trata poderá começar com doses inferiores àquelas geralmente utilizadas, e depois estas doses serão progressivamente aumentadas a fim de melhor dominar o aparecimento de eventuais efeitos secundários.
A invenção tem também por objeto as composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto pré-citado ou um de seus ésteres e/ou de seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, a título de princípio ativo.
Nestas composições, o princípio ativo está vantajosamente presente nas doses fisiologicamente eficazes; as composições pré-citadas contêm notadamente uma dose neuroprotetora eficaz de pelo menos um princípio ativo acima.
A título de medicamentos, os compostos que respondem à fórmula I assim como seus ésteres e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser incorporados em composições farmacêuticas destinadas à via digestiva ou parenteral.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem compreender, além disso, pelo menos outro ingrediente terapeuticamente ativo, para uma utilização simultânea, separada ou espalhada no tempo, notadamente durante um tratamento em um sujeito atingido por uma patologia ou traumatismo ligado à degeneração ou à morte de células particularmente de células cardíacas e/ou dos motoneurônios tal como definido acima.
As composições farmacêuticas ou medicamentos de acordo com a invenção compreendem vantajosamente um ou vários excipientes ou veículos inertes, ou seja, farmaceuticamente inativos e não tóxicos. Pode-se citar, por exemplo, soluções salinas, fisiológicas, isotônicas, tamponadas, etc., compatíveis com um uso farmacêutico e conhecidas do especialista. As composições podem conter um ou vários agentes ou veículos escolhidos dentre os dispersantes, solubilizantes, estabilizadores, conservadores, etc. Agentes ou veículos utilizáveis em formulações (líquidos e/ou injetáveis e/ou sólidos) são notadamente a metilcelulose, a hidroximetilcelulose, a carboximetilcelulose, as ciclodextrinas, o polissorbato 80, o manitol, a gelatina, a lactose, óleos vegetais ou animais, a acácia, etc. As composições podem ser formuladas sob forma de suspensão injetável, géis, óleos, comprimidos, supositórios, pós, gélulas, cápsulas, etc., eventualmente através de formas galênicas ou dispositivos que asseguram uma liberação prolongada e/ou retardada. Para este tipo de formulação, utilizam-se vantajosamente um agente tal como a celulose, carbonatos ou amidos.
A administração pode ser realizada por qualquer método conhecido do especialista, de preferência por via oral ou por injeção, tipicamente por via intraperitoneal, intra-cerebral, intra-tecal, intravenosa, intra-arterial ou intramuscular. A administração por via oral é preferida. Tratando-se de um tratamento a longo prazo, a via de administração preferida será sublingual, oral ou transcutânea.
Para as injeções, os compostos são condicionados geralmente sob forma de suspensões líquidas, que podem ser injetadas através de seringas ou perfusões, por exemplo. Entende-se que a vazão e/ou a dose injetada, ou de modo geral a dose a administrar, podem ser adaptados pelo especialista em função do doente, da patologia, do modo de administração, etc. Entende-se que administrações repetidas podem ser realizadas, eventualmente em combinação com outros ingredientes ativos ou qualquer veículo aceitável no plano farmacêutico (tampões, soluções salinas, isotônica, na presença de agentes estabilizadores, etc.).
A invenção é utilizável nos mamíferos, notadamente no ser humano.
A presente invenção tem ainda por objeto um processo de preparação de uma composição descrita acima, caracterizado pelo fato de que se mistura, de acordo com métodos conhecidos em si, o ou os princípios ativos com excipientes aceitáveis, notadamente farmaceuticamente aceitáveis.
Alguns dos compostos de fórmula I tais como definidos acima são conhecido ou podem ser preparados de acordo com processos descritos na literatura. Mas certos derivados de fórmula I são produtos novos.
E por isso que o presente pedido tem também por objeto compostos novos que respondem à fórmula I
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na qual X representa um átomo de oxigênio ou um grupamento =N-OH e R representa um grupamento escolhido dentre <formula>formula see original document page 20</formula>
assim como seus ésteres e/ou seus sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos.
Assim a invenção tem por objeto um composto que responde a fórmula I acima, escolhido dentre a colest-4,21-dien-3,6-dioxima, a colest- 4,24-dien-3,6-dioxima, a 3-oxiimino-colest-4,21-dien-6-ona, a 3-oxiimino- colest-4,24-dien-6-ona, a 24-metil-3-oxiimino-colest-4,21-dien-6-ona, a 24- etil-3-oxiimino-colest-4,21 -dien-6-ona, a 24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6- ona, a 24-metil-colest-4,21-dien-3,6-dioxima, a 24-etil-colest-4-en-3,6- dioxima, assim como seus ésteres, e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
compostos de fórmula I para os quais X representa um átomo de oxigênio assim como seus ésteres e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, ou seja, a 3-oxiimino-colest-4,21-dien-6-ona, a 3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona, a 24-metil-3-oxiimino-colest-4,21-dien-6- ona, a 24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, a 24-etil-3-oxiimino-colest-4,21- dien-6-ona, assim como seus ésteres, e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
Dentre os compostos descrito acima retém-se notadamente os Retém-se mais particularmente a 3-oxiimino-colest-4,24-dien- 6-ona e a 24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, assim como seus ésteres, e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis e ainda mais particularmente a 3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona assim como seus ésteres e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção tem igualmente por objeto um processo de preparação dos novos compostos de fórmula I tais como definidos acima assim como seus ésteres, e/ou seus sais, caracterizados pelo fato de que faz reagir um composto de fórmula II
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na qual R representa um grupamento escolhido dentre
<formula>formula see original document page 21</formula>
com um halogeneto hidroxilamina como o cloridrato de hidroxilamina, para obter o composto de fórmula I esperado que é isolado e se desejado salificado. Em condições preferenciais de emprego do processo descrito acima,
-solubiliza-se o produto de partida em um mínimo de um solvente adaptado como, por exemplo, a piridina,
-utiliza-se seja
-1 equivalente de halogeneto de hidroxilamina, a fim de obter majoritariamente os compostos 3-oxiimino-6-ona;
-um excesso de halogeneto de hidroxilamina, a fim de obter majoritariamente os compostos 3,6-dioxima;
-opera-se sob agitação durante cerca de 24h a temperatura ambiente (20-3O0C).
Os compostos de fórmula II são derivados conhecidos, cuja síntese é descrita na literatura.
A invenção tem ainda por objeto a utilização de um composto de fórmula I
<formula>formula see original document page 22</formula>
na qual X representa um átomo de oxigênio ou um grupamento = N-OH, e R representa um grupamento escolhido dentre <formula>formula see original document page 23</formula>
ou de um de seus ésteres, e/ou de seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento citoprotetor.
A invenção tem particularmente por objeto a utilização de um composto de fórmula I acima na preparação de um medicamento destinado ao tratamento ou à prevenção das patologias ou traumatismos ligados à degeneração ou à morte de células, particularmente de células cardíacas e/ou de neurônios, que estas últimas sejam naturais ou acidentais.
A invenção tem ainda mais particularmente por objeto a utilização de um composto de fórmula I acima na preparação de um medicamento destinado ao tratamento ou à prevenção da necrose e/ou da apoptose patológica e/ou da necroptose (medicamentos antinecróticos e/ou antiapoptóticos e/ou antinecroptóticos) ou ainda ao tratamento ou à prevenção das afecções como:
• as doenças de ossos, articulações, tecido conjuntivo e cartilagem, tal como a osteoporose, a osteomielite, as artrites das quais por exemplo, a osteoartrite, a artrite reumatóide e a artrite psoríasica, a necrose vascular, a fibrodisplasia ossificante progressiva, o raquitismo, a síndrome de Cushing;
• as doenças musculares tais como a distrofia muscular, como por exemplo, a distrofia muscular de Duchenne, as distrofias miotônicas, as miopatias e as miastenias;
• as doenças da pele, tais como as dermatites, o eczema, a psoríase, o envelhecimento, ou ainda as modificações de cicatrização;
• as doenças cardiovasculares tais como a isquemia cardíaca e/ou vascular, o enfarte do miocárdio, a cardiopatia isquêmica, a insuficiência cardíaca crônica ou aguda, a disritmia cardíaca, a fibrilação auricular, a fibrilação ventricular, a taquicardia paroxística, a insuficiência cardíaca, a anoxia, a hipoxia, os efeitos secundários devidos às terapêuticas com agentes anticancerosos;
• as doenças circulatórias tais como a arteriosclerose, as escleroses arteriais, e as doenças vasculares periféricas, os acidentes vasculares cerebrais, os aneurismas;
• as doenças hematológicas e vasculares tais como: a anemia, a amiloidose vascular, as hemorragias, a drepanocitose, a síndrome da fragmentação dos glóbulos vermelhos, a neutropenia, a leucopenia, a aplasia medular, a pancitopenia, a trombocitopenia, a hemofilia;
• as doenças do pulmão que incluem a pneumonia, a asma; as doenças crônicas obstrutivas dos pulmões como, por exemplo, as bronquites crônicas e o enfisema;
• as doenças do trato gastrintestinal, tais como as úlceras;
• as doenças do fígado que incluem as hepatites virais e as cirroses, as doenças do fígado devidas a toxinas ou medicamentos;
• as doenças do pâncreas como, por exemplo, as pancreatites agudas ou crônicas; • doenças metabólicas tais como o diabetes melitus e insipidus, as tireoidites;
• as doenças dos rins tais como, por exemplo, os distúrbios renais agudas ou a glomerulonefrite;
• as infecções virais e bacterianas tais como a septicemia;
• as intoxicações severas por agentes químicos, toxinas ou medicamentos;
• as afecções degenerativas associadas à Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS);
• os distúrbios associados ao envelhecimento, tais como a síndrome do envelhecimento acelerado;
• as doenças inflamatórias, tais como a doença de Crohn, a poliartrite reumatóide;
• as doenças auto-imunes tais como o lupus eritematoso;
• os distúrbios dentais tais como essas que conduzem à degradação dos tecidos como, por exemplo, as periodontites;
• as doenças ou distúrbios oftálmicas que incluem as retinopatias diabéticas, o glaucoma, as degenerações maculares, a degeneração retiniana, a retinite pigmentária, os buracos ou rupturas retinianas, a deslaminação retiniana, a isquemia retiniana, as retinopatias agudas associadas a um traumatismo, as degenerações inflamatórias, as complicações pós-cirúrgicas, as retinopatias medicamentosas, a catarata;
• os distúrbios das vias auditivas, tais como a otoesclerose e a surdez induzida por antibióticos;
• as doenças associadas às mitocôndrias (patologias mitocondriais), tais como a ataxia de Friedrich, a distrofia muscular congênita com anomalia mitocondrial estrutural, certas miopatias (síndrome de MELAS, síndrome de MERFF, síndrome de Pearson), a síndrome de MIDD (diabetes mitocondriais e surdez), a síndrome Wolfram, a distonia, e particularmente • doenças neurodegenerativas como, por exemplo, a doença de Huntington, as doenças crônicas neurodegenerativas, hereditárias ou esporádicas, as lesões neuronais ligadas ao envelhecimento, as neuropatias periféricas hereditárias ou lesionais, a doença de Charcot-Marie-Tooth, as neuropatias diabéticas ou induzidas pelos tratamentos anticancerosos, as epilepsias, os traumatismos do cérebro, nervos periféricos ou da medula óssea, as isquemias do cérebro ou da medula óssea, as degenerações hereditárias, lesionais ou ligadas ao envelhecimento dos neurônios sensoriais da visão ou as degenerações do nervo ótico, as degenerações hereditárias, traumáticas ou ligadas ao envelhecimento dos neurônios sensoriais do ouvido, as atrofias lobulares e as demências vasculares, as doenças e traumatismos ligados à degeneração dos motoneurônios e mais particularmente as amiotrofias espinhais particularmente infantis, a esclerose lateral amiotrófica, a esclerose em placas e os traumatismos da medula óssea ou nervos motores periféricos.
A invenção tem particularmente por objeto a utilização de um composto de fórmula I na preparação de um medicamento destinado ao tratamento das amiotrofias espinhais, particularmente infantis, e escleroses laterais amiotróficas.
O emprego destes medicamentos compreende habitualmente a administração aos doentes, particularmente aos mamíferos, muito particularmente aos seres humanos, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I e notadamente a 3-oxiimino-colest-4-en- 6-ona, em particular para aumentar a sobrevivência das células, particularmente de células cardíacas e/ou neurônios ou favorecer o crescimento axonal.
A invenção tem tanto por objeto um método de tratamento de doenças pré-citadas, notadamente neurodegenerativas, quanto notadamente um método de tratamento de patologias ou traumatismos ligados à degeneração ou à morte dos neurônios, em mamíferos (em geral doentes) atingidos por tais patologias ou traumatismos, compreendendo a administração a estes mamíferos de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, em particular para aumentar a sobrevivência dos neurônios ou favorecer o crescimento axonal.
A invenção tem, além disso, por objeto um método de tratamento de uma das afecções acima descritas e notadamente patologias ou traumatismos ligados à degeneração ou à morte de motoneurônios, em mamíferos (em geral doentes) atingidos de tais patologias ou traumatismos, compreendendo a administração a estes mamíferos de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, em particular para aumentar a sobrevivência dos neurônios. Mais especificamente, as patologias ligadas à degeneração ou à morte dos motoneurônios são esclerose lateral amiotrófica ou as amiotrofias espinhais infantis.
Os exemplos que seguem ilustram a invenção sem limitá-la.
EXEMPLO 1
Preparou-se uma suspensão que responde à fórmula
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona 20 mg por ml
Excipiente: ácido oléico
Conservador: metilparaben
EXEMPLO 2
Preparou-se gélulas moles que respondem à fórmula
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona 250 mg
Excipiente: quantidade suficiente para uma gélula terminada a 750 mg
EXEMPLO 3: Preparação da 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona (R = R1)
Em um balão de 250 ml, solubiliza-se 2,8 g de colest-4-en-3,6- diona (7,03 mmol) em 90 ml de piridina a 0°C, e depois se acrescenta 489 mg (7,03 mmol) de cloridrato de hidroxilamina. A solução é agitada durante 12 horas deixando a temperatura subir progressivamente à temperatura ambiente. Acrescenta-se uma solução de HCl 1M, e depois o éter dietílico a fim de efetuar uma extração. As fases orgânicas são secadas sobre MgSC^. Após filtragem, o éter dietílico é evaporado sob pressão reduzida. A purificação é realizada por cromatografia flash (25/75 éter dietílico/éter de petróleo) sobre gel de sílica seguido de uma lavagem do sólido obtido com o éter diisopropílico. Obtém-se a 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona sob forma de um sólido branco (530 mg, 1,28 mmol, 18%). Rf= 0,58 (70/30 (éter dietílico/éter de petróleo)).
Análises:
-Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa (Electrospray®)
-Condições da cromatografia líquida alto desempenho:
Coluna: Termo-Hypersil Hyperprep-RP Cl8 8 fim-150x4,6 mm
Gradiente: água (+0.05% TFA)/acetonitrila (+0,05% TFA)
t = 0 min: 80% acetonitrila, 20% H2O
t = 15 min: 95% acetonitrila, 5% H2O
t = 27 min: 95% acetonitrila, 5% H2O
Tempo de retenção: 20.32 min (unidade em centésimo de min)
Pico detectado em espectrometria de massa: {M+H}+ = 414
EXEMPLOS 4 a 8:
Prepara-se de acordo com um protocolo idêntico a este utilizado no exemplo 3, os seguintes compostos
<table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table>
EXEMPLO 9: Preparação da colest-4-en-3.6-dioxima (R = RI)
Em um balão de 250 ml, se solubiliza 2,8 g de colest-4-en-3,6- diona (7,03 mmol) em 90 ml de piridina a O0C, e depois se acrescenta 1467mg (21,09 mmol) de cloridrato de hidroxilamina. A solução é agitada durante 12 horas deixando a temperatura subir progressivamente à temperatura ambiente. Acrescenta-se uma solução de HCl 1M, e depois o éter dietílico a fim de efetuar uma extração. As fases orgânicas são secadas sobre MgSO^ Após filtragem, o éter dietílico é evaporado sob pressão reduzida. A purificação é realizada por cromatografia flash (40/60 éter dietílico/éter de petróleo) sobre gel de sílica. O sólido obtido (778 mg) é recristalizado no éter diisopropílico. Obtém-se a colest-4-en-3,6-dioxima sob forma de um sólido branco (487 mg, 1,14 mmol, 16%). Rf= 0,21 (70/30 (éter dietílico/éter de petróleo)). Análises:
-Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa (Electrospray®)
-Condições da cromatografia líquida alto desempenho: Coluna: Termo-Hypersil Hyperprep-RP Cl8 8 μτη-150x4,6 mm Gradiente: água (+0,05% TFA)/acetonitrila (+0,05% TFA)
t = 0 min: 80% acetonitrila, 20% H2O
t= 15 min: 95% acetonitrila, 5% H2O
t = 27 min: 95% acetonitrila, 5% H2O
Tempo de retenção: 15,71 min e 17,61 min (unidade em centésimo de min)
Pico detectado em espectrometria de massa: {M+H}+ = 429
EXEMPLOS 10 a 14:
Prepara de acordo com um protocolo idêntico a este utilizado no exemplo 9, os seguintes compostos <table>table see original document page 30</column></row><table>
ESTUDO FARMACOLÓGICO
Os compostos foram testados de acordo com os protocolos
seguintes:
EXEMPLO 15: Efeitos dos compostos de fórmula I sobre a sobrevivência dos motoneurônios
Para destacar a ação neuroprotetora dos compostos de fórmula I, do requerente estudou sua atividade sobre um modelo in vitro de privação trófica de motoneurônios de ratos. Poder-se-á referir utilmente ao pedido de patente WO 0142784 do requerente na colocação em cultura de motoneurônios de medula óssea.
A medula óssea de embriões El4 de rato é dissecada e a parte ventral é dissociada por trituração após tripsinação. Os motoneurônios são separados das outras células espinhais por um método conhecido (Camu et al, 1993, Purification of spinal motoneurons from chicken and rat embryos by immunopanning. In "Immunoselection Strategies for Neural cell culture", Neuroprotocols: A companion to Methods in Neurociences 2, 191-199; Henderson et al., 1993, Neutrophins promote motor neuron survival and are present in embryonic Iimb bud. Nature 363 (6426): 266-70). As células são centrifugadas sobre um gradiente de densidade. Os motoneurônios são enriquecidos na fração de grandes células (as menos densas). As células desta fração são incubadas com um anticorpo anti-p75, um antígeno de superfície presente nos motoneurônios. Anticorpos secundários acoplados à esferas magnéticas são acrescentados e a mistura de células é passada através de uma coluna em um ímã (Arce et al, 1999 de Cardiotrophin-I requires LIFRbeta to promote survival of mousse motoneurons purified by a novel técnica. J.
Neurosci Res 55(1): 119-26). Somente os motoneurônios são retidos: sua pureza é da ordem de 90%.
Os motoneurônios são semeados com baixa densidade em pontos de cultura sobre um substrato de poliornitina-laminina em um meio neurobasal (GIBCO) suplementado de acordo com Raoul et al, 1999, Programmed cell death of embryonic motoneurons triggered through the Fas death receptor. J Cell Biol 147 (5): 1049-62. Controles negativos (ausência de fatores tróficos) e positivos (na presença de BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) a 1 ng/ml, GDNF (Glial-Derived Neurotrophic Factor) a 1 ng/ml e CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) a 10 ng/ml, comercializados pela empresa americana PEPROTECH, Inc. e a empresa Sigma-Aldrich, são incluídos em cada série.
Os compostos a serem testados são acrescentados 60 minutos após a sementeira e as culturas são mantidas a 37°C sob 5% de CO2 durante 3 dias.
Os motoneurônios têm uma tendência espontânea a morrer em ausência de fatores neurotróficos (Pettmann et Henderson, 1998, Neuronal cell death. Neuron 20 (4): 633-47). Após 3 dias, a sobrevivência é avaliada por uma medida de fluorescência após incubação de células na presença de calceína que se torna fluorescente nas células vivas.
Após 3 dias em cultura a 37°C, sob 5% de CO2 e em umidade saturante, até 50% dos motoneurônios semeados inicialmente sobrevivem no meio suplementado em fatores neurotróficos, enquanto que menos de 15% dos motoneurônios sobrevivem em meio de cultura não adicionado de fatores neurotróficos. A atividade neuroprotetora dos compostos a testar foi avaliada pela sua capacidade de impedir a morte dos motoneurônios quando são acrescentados ao meio Neurobasal (GIBCO) em comparação com a sobrevivência dos motoneurônios em meio adicionado de fatores neurotróficos.
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção mostraram uma atividade neuroprotetora a uma concentração capaz de permitir uma melhor taxa de sobrevivência dos motoneurônios no meio Neurobasal. Esta taxa de sobrevivência é expressa pelo número de células vivas após tratamento com o composto a testar em relação sobrevivência à induzida pelos fatores neurotróficos. Esta relação representa então a percentagem de sobrevivência devida ao composto testado em relação à sobrevivência induzida pelos fatores neurotróficos. Se a relação for superior a O, o efeito dos compostos é positivo sobre a sobrevivência dos motoneurônios.
Os resultados obtidos são os seguintes:
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Por seu efeito trófico sobre os motoneurônios espinhais, os compostos de fórmula I de acordo com a invenção mostram-se conseqüentemente úteis como medicamento, notadamente no tratamento de amiotrofias, em particular no tratamento da esclerose lateral amiotrófica ou amiotrofias espinhais infantis, e no tratamento de traumatismos da medula óssea. EXEMPLO 16: Efeitos dos compostos de formula I sobre a proteção dos neurônios estriatais da morte induzida pelo super-expressão de uma forma transferida da huntingtina
Culturas primárias de neurônios estriatais são preparadas como descrito na literatura (Primary striatal neuronal culture, Mao L. et al, Methods Mol Med., 2003, 79:379-86). As células são eletroporadas de acordo com o procedimento descrito por Raoul et al, (Motoneuron death triggered by a specific pathway downstream of Fas. potentiation by ALS-Iinked SODl mutations Neuron, 2002, 35:1067-83) antes da sementeira com um vetor ou plasmídeo de expressão que contém um elemento promotor seguido do DNA codificante para uma forma troqueada da huntingtina que compreende os 480 primeiros aminoácidos e 68 CAG (Saudou et al., Huntingtin acts in the nucleus to induce apoptosis but death does not correlate with the formation of intranuclear inclusions, Cell5 1998, 95:55-66). Um segundo vetor de expressão que contém o DNA codificante a green fluorescent protein (GFP) é igualmente eletroporada e serve de gene portador. O DNA do plasmídeo que codifica a huntingtina foi preparado por purificação ao cloreto de césio. O plasmídeo que contém a seqüência GFP foi preparado sobre colunas Qiagen.
A integridade das seqüências de DNA é verificada por sequenciação, transfeção e western blotting. As células que sobrevivem à eletroporação são semeadas a uma densidade de 4000 células por ponto de placas 96 pontos. A cultura faz-se no meio Neurobasal (GIBCO) complementado com piruvato e B-27 (Beckton Dickinson). As células são mantidas em cultura durante 7 dias sem modificar o meio.
Os tratamentos com os compostos a testarem são feitos exatamente após a sementeira a uma concentração final de 1 μΜ em 0.5% de dimetilsulfóxido (DMSO). Os controles positivos são feitos por adição de BDNF a 5 ng/ml final. Os controles negativos recebem apenas 0.5% de DMSO. A morte celular é avaliada após os 7 dias por contagem do número de células vivas que exprimem o GFP.
A atividade dos compostos a testar foi avaliada pela sua capacidade de impedir a morte dos neurônios estriatais cultivados no meio neurobasal em comparação com a sobrevivência dos neurônios estriatais em meio suplementado com o BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor).
Os resultados obtidos são os seguintes:
<table>table see original document page 34</column></row><table>
A concentração de 10-6 M, os compostos a testar mostram um efeito protetor da morte celular induzida pela huntingtina que sofreu mutação até 60% em comparação com as células tratadas pelo BDNF.
Por seu efeito neuroprotetor, os compostos de fórmula I de acordo com a invenção se mostram conseqüentemente úteis como medicamentos destinados ao tratamento ou à prevenção das afecções neurodegenerativas, notadamente no tratamento das amiotrofias espinhais, da esclerose lateral amiotrófica, no tratamento de traumatismos da medula óssea e de nervos periféricos e no tratamento da doença de Huntington.
Exemplo 17: Efeitos dos compostos de fórmula I sobre a proteção dos neurônios corticais.
Os neurônios corticais foram preparados a partir de embriões de rato Sprague-Dawley no estado El8 de gestação e cultivados em placa 96 pontos a uma densidade de 333 células/mm em meio Neurobasal (Invitrogen) suplementado com 2% de B27 (Invitrogen) e 2% de sódio piruvato. Estas condições de cultura permitem obter uma pureza muito boa das culturas em neurônios corticais. Após 6 dias em cultura, a morte dos neurônios corticais foi induzida pela adição de 10 μΜ de camptotecina dissolvida no dimetil sulfóxido (DMSO), ao mesmo tempo, os neurônios foram tratados por diferentes concentrações de composto a' testar. A concentração final em DMSO após tratamento é de 1%. Após 16 horas de incubação com a camptotecina, a sobrevivência dos neurônios foi avaliada por contagem das células sobreviventes. Para este efeito, as células foram incubadas durante 20 minutos na presença de um corante vital, a calceína-AM (Invitrogen) a 2 μg/ml. Após marcação, cada poço de cultura foi analisado com ajuda de uma estação de imagem (Flash citometro, TROPHOS, FRANÇA) munida de um programa de análise de imagens TINA 4.5 (TROPHOS, França) que permite uma tomada de imagem numerada do conjunto de pontos (tempos de exposição 40 ms). As células, definidas por critérios de tamanho de pixel (min = 10; máximo = 40), foram em seguida contadas com ajuda do programa Tina os 4.5 (TROPHOS)
Os resultados obtidos são os seguintes:
A camptotecina induz uma diminuição da viabilidade celular. A incubação das células com os compostos a testar aumenta de maneira dose- dependente a sobrevivência celular com um EC50 da ordem da centena de nM.
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Média ± desvio padrão, n = 8 pontos

Claims (15)

1. Composto caracterizado pelo fato de que responde à fórmula I <formula>formula see original document page 36</formula> na qual X representa um átomo de oxigênio ou um grupamento =N-OH, e R representa um grupamento escolhido dentre <formula>formula see original document page 36</formula> ou de um de seus ésteres e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, para sua utilização como medicamento.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ele é escolhido dentre a 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, a 3- oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona, a 24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, a 3- oxiimino-colest-4,21 -dien-6-ona, a 24-etil-3-oxiimino-colest-4,21 -dien-6-ona, a 24-metil-3-oxiimino-colest-4,21-dien-6-ona, a colest-4-en-3,6-dioxima, a colest-4,24-dien-3,6-dioxima, a 24-etil-colest-4-en-3,6-dioxima, a colest-4,21- dien-3,6-dioxima, a 24-etil-colest-4,21-dien-3,6-dioxima, a 24-metil-colest- -4,21-dien-3,6-dioxima, ou de um de seus ésteres e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 ou 2, caracterizado pelo fato de que ele é escolhido dentre a 3-oxiimino- colest-4-en-6-ona, a 3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona, a 24-etil-3-oxiimino- colest-4-en-6-ona, a 3-oxiimino-colest-4,21-dien-6-ona, a 24-etil-3-oxiimino- colest-4,21-dien-6-ona, a 24-metil-3-oxiimino-colest-4,21-dien-6-ona, ou de um de seus ésteres e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 3, caracterizado pelo fato de que ele é escolhido dentre a 3-oxiimino- colest-4-en-6-ona ou a 24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, particularmente a 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, ou de um de seus ésteres e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
5. Utilização de um composto de fórmula I tal como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é para a preparação de um medicamento citoprotetor, de preferência cardioprotetor e/ou neuroprotetor.
6. Utilização de um composto de fórmula I acima, caracterizada pelo fato de que é na preparação de um medicamento destinado ao tratamento ou à prevenção da necrose e/ou da apoptose patológica e/ou da necroptose (medicamentos antinecróticos e/ou antiapoptóticos e/ou antinecroptóticos)
7. Utilização de um composto de fórmula I tal como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento das patologias ou traumatismos ligados à degeneração ou à morte de células, particularmente de células cardíacas e/ou de neurônios, quer estas últimas sejam naturais ou acidentais.
8. Utilização de um composto de fórmula I como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou de um de seus ésteres e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada pelo fato de que é para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de afecções como: • as doenças de ossos, articulações, tecido conjuntivo e cartilagem; • as doenças musculares tais como a distrofia muscular; • as doenças da pele; • as doenças cardiovasculares; • as doenças circulatórias; • as doenças hematológicas e vasculares; • as doenças do pulmão cujas doenças crônicas obstrutivas dos pulmões; • as doenças do trato gastrintestinal; • as doenças do fígado; • as doenças do pâncreas; • as doenças metabólicas; • as doenças dos rins; • as infecções virais e bacterianas; • as intoxicações severas; • as afecções degenerativas associadas à Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS); • os distúrbios associados ao envelhecimento; • as doenças inflamatórias; • as doenças auto-imunes; • os distúrbios dentais; • as doenças ou distúrbios oftálmicos; • os distúrbios das vias auditivas; • as doenças associadas às mitocôndrias (patologias mitocondriais).
9. Utilização de um composto de fórmula I tal como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou de um de seus ésteres e/ou seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada pelo fato de que é para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de doenças neurodegenerativas.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que o medicamento neuroprotetor é destinado ao tratamento de uma doença neurodegenerativa escolhida dentre a doença de Huntington, as doenças crônicas neurodegenerativas, hereditárias ou esporádicas, as lesões neuronais ligadas ao envelhecimento, as neuropatias periféricas hereditárias ou orgânicas, a doença de Charcot-Marie-Tooth, as neuropatias diabéticas ou induzidas pelos tratamentos anticancerosos, as epilepsias, os traumatismos do cérebro, nervos periféricos ou da medula óssea, as isquemias do cérebro ou da medula óssea, as degenerações hereditárias, lesionais ou ligadas ao envelhecimento de neurônios sensoriais da visão ou as degenerações do nervo óptico, as degenerações hereditárias, traumáticas ou ligadas ao envelhecimento de neurônios sensoriais do ouvido, as atrofias lobulares e as demências vasculares, as doenças e traumatismos ligados à degeneração dos motoneurônios, as amiotrofias espinhais, particularmente infantis, a esclerose em placas, as escleroses laterais amiotróficas e os traumatismos da medula óssea ou de nervos motores periféricos.
11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações -8 a 10, caracterizada pelo fato de que o medicamento neuroprotetor é destinado ao tratamento de amiotroflas espinhais, particularmente infantis, ou escleroses laterais amiotróficas.
12. Composto caracterizado pelo fato de que responde à fórmula I <formula>formula see original document page 40</formula> na qual X representa um átomo de oxigênio ou um grupamento =N-OH e R representa um grupamento escolhido dentre <formula>formula see original document page 40</formula> assim como seus ésteres e/ou seus sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é escolhido dentre a 3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona, a 24- etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, a 3-oxiimino-colest-4,21-dien-6-ona, a 24- etil-3 -oxiimino-colest-4,21 -dien-6-ona, a 24-metil-3 -oxiimino-colest-4,21 - dien-6-ona, a colest-4,24-dien-3,6-dioxima, a 24-etil-colest-4-en-3,6-dioxima, a colest-4,21-dien-3,6-dioxima, a 24-etil-colest-4,21-dien-3,6-dioxima, a 24- metil-colest-4,21 -dien-3,6-dioxima.
14. Processo de preparação de compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 12 ou 13, assim como seus ésteres, e/ou seus sais, caracterizado pelo fato de que faz reagir um composto de fórmula II. <formula>formula see original document page 41</formula> na qual R representa um grupamento escolhido dentre <formula>formula see original document page 41</formula> com um halogeneto de hidroxilamina.
15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que contém a título de princípio ativo pelo menos um composto de fórmula I tal como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, assim como um excipiente farmaceuticamente aceitável.
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