BRPI0620216A2

BRPI0620216A2 - métodos para administrar transdermicamente um agonista receptor de indol serotonina e composições transdérmicas para uso nos mesmos

Info

Publication number: BRPI0620216A2
Application number: BRPI0620216-0A
Authority: BR
Inventors: Kunio Yoneto; Katsuyuki Inoo
Original assignee: Teikoku Pharma Usa Inc
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2006-11-17
Publication date: 2011-11-01
Also published as: AU2010241230A1; AR056839A1; EA200801369A1; WO2007094876A2; EP1962837A4; US20110002967A1; JP2009520830A; TW200738288A; AU2006338165A1; US7816394B2; AU2006338165B2; KR20080077998A; CA2633588A1; JP5225100B2; MX2008007897A; WO2007094876A3; US8609134B2; US20070140977A1; EP1962837A2; IL192074A0

Abstract

MéTODOS PARA ADMINISTRAR TRANSDERMICAMENTE UM AGONISTA RECEPTOR DE INDOL SEROTONINA E COMPOSIçõES TRANSDéRMICAS PARA USO NOS MESMOS. A presente invenção refere-se a métodos para administrar transdermicamente uma quantidade terapêutica de um agonista receptor de indol serotonina para um indivíduo que necessite do mesmo, por exemplo, para prover um nível terapêutico de um agonista receptor de indol serotonina a um indivíduo que necessite do mesmo. Também estão descritas formulações transdérmicas de agonista receptor de indol serotonina que são úteis na prática dos presentes métodos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS PARA ADMINISTRAR TRANSDERMICAMENTE UM AGONISTA RECEP- TOR DE INDOL SEROTONINA E COMPOSIÇÕES TRANSDÉRMICAS PARA USO NOS MESMOS".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

De acordo com 35 U.S.C. § 119 (e), esse pedido reivindica a prioridade das datas de depósitos de: Pedido de Patente Provisório US 60/752.767 depositado em 20 de dezembro de 2005 e Pedido de Patente Provisório US 60/790.451 de 6 de abril de 2006, cuja exposição das mesmas é aqui incorporada a título de referência.

INTRODUÇÃO

Fármacos tipo triptano, que são formas modificadas de serotoni- na (5-hidroxitriptamina; 5-HT), foram desenvolvidos para o tratamento de cefaléia tipo enxaqueca. Fármacos tipo triptano são agentes serotoninérgi- cos que exibem propriedades seletivas de receptor. Embora o principal me- canismo de ação de fármacos tipo triptano esteja ainda sob pesquisa, en- tende-se que eles aliviam vários sintomas de cefaléia tipo enxaqueca por inibição da superatividade das terminações dos nervos trigêmeos através de receptores de serotonina 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F que existem em torno dos vasos sangüíneos, hiperlucência e vasodilatação.

Várias formulações, tais como formulações para injeção, formu- lações orais (por exemplo, comprimidos), e formulações nasais (por exem- plo, gotas nasais), foram desenvolvidas para administração de fármacos tipo triptano. No entanto, há um interesse contínuo no desenvolvimento de novos sistemas de administração de fármacos tipo triptano.

SUMÁRIO

São descritos métodos para administrar transdermicamente uma quantidade terapêutica de um agonista receptor de indol serotonina para um indivíduo que necessite deste, por exemplo, para fornecer um nível terapêu- tico de um agonista receptor de indol serotonina a um indivíduo que necessi- te deste. São também descritas formulações transdérmicas de agonistas receptor de indol serotonina que são úteis na prática dos presentes métodos. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 proporciona uma vista em seção transversal de uma preparação de emplastro transdérmico de acordo com a invenção.

As Figuras 2 & 3 proporcionam representações gráficas dos re- sultados reportados na seção Experimental abaixo.

DEFINIÇÕES

Como usado aqui, o termo "cefaléia" inclui cefaléia tipo enxa- queca, cefaléia em salvas, cefaléia de rebote, e estado enxaquecoso. "Cefa- léia tipo enxaqueca" refere-se a um subconjunto de cefaléias caracterizadas por dor de cabeça com Iatejamento incomumente forte, unilateral, usualmen- te persistindo por 4 a 72 horas, e, incluindo, freqüentemente, um ou mais dos seguintes sintomas: náusea, vômito, sensibilidade à luz ou ao som. "Ce- faléia reincidente", denominada, de modo variável e intercambiável, de cefa- léia "de rebote", "reincidente", "recorrente", "perseverante", ou "secundária", refere-se a cefaléias sofridas por pacientes com enxaqueca depois de terem passado por um alívio inicial. Uma cefaléia reincidente pode ocorrer de 1 a 24 horas depois do alívio inicial de uma cefaléia tipo enxaqueca. Estado en- xaquecoso refere-se a uma condição na qual um paciente, freqüentemente com histórico anterior de enxaqueca, sofre uma enxaqueca contínua. No estado enxaquecoso, a dor é típica, unilateral e latejante, e o paciente fica, freqüentemente, incapacitado.

Como usado aqui, o termo "agonista receptor de indol serotoni- na" é usado de modo intercambiável com "fármaco tipo triptano" e refere-se a um agente que tem afinidade com um ou mais de um receptor de 5-HT1B, um receptor de 5-HT1 D, e um receptor de 5-HT1F; e efetua vasoconstrição de vasos sangüíneos cerebrais e/ou inibição de liberação de neuropeptídeos pró-inflamatórios. Um agonista receptor de indol serotonina compreende uma estrutura de indol-3-alquilamina, conforme descrita em mais detalhes abaixo.

Antes de se descrever a presente invenção em detalhes, é para ser entendido que esta invenção não está limitada às modalidades particula- res descritas, que assim podem, naturalmente, variar. É para ser também entendido que a terminologia usada aqui tem a finalidade de descrever tão- somente as modalidades particulares, e não é destinada a ser limitativa, já que o escopo da presente invenção será somente limitado pelas reivindica- ções apensas.

Quando uma faixa de valores é fornecida, é para ser entendido que cada valor intermediário, até o décimo do limite inferior a menos que o contexto indique claramente de outra forma, entre o limite superior e o limite inferior da faixa e qualquer outro valor estabelecido ou intermediário naquela faixa dada, é englobado pela presente invenção. Os limites superiores e infe- riores dessas faixas menores podem ser independentemente incluídos nas faixas menores e são também englobados pela presente invenção, sujeito a qualquer limite especificamente excluído na faixa estabelecida. Quando a faixa estabelecida inclui um ou ambos os limites, faixas que excluem qual- quer um ou ambos daqueles limites incluídos estão também inseridas na invenção.

A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado conforme comumente entendido por aquele versado na técnica à qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam também ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais ilustrativos representativos são agora descri- tos.

A citação de qualquer publicação é assim sua descrição anterior à data de depósito e não deve ser interpretada como admissão de que a pre- sente invenção não está no direito de antedatar tal publicação em virtude da invenção anterior. Ainda, as datas de publicação fornecidas aqui podem ser diferentes das datas de publicação reais que podem requerer confirmação independente.

É observado que, como usado aqui e nas reivindicações apen- sas, as formar singulares de "uma", "o" e "a" incluem referências aos plurais a menos que o contexto indique claramente de outro modo. É ainda obser- vado que a reivindicações podem ser redigidas para excluir qualquer ele- mento opcional. Como tal, esta afirmação tem o objetivo de servir como base antecedente para uso de tal terminologia exclusiva como "apenas", "somen- te" e similares em conexão com a relação aos elementos das reivindicações, ou uso de uma limitação "negativa".

Como ficará aparente para aqueles versados na técnica median- te leitura desta descrição, cada uma das modalidades individuais descritas e ilustradas aqui tem componentes e características distintas que podem ser prontamente separadas de ou combinadas com as características de qual- quer uma das várias outras modalidades sem se desviar do escopo ou espí- rito da presente invenção. Qualquer método mencionado aqui pode ser reali- zado na ordem dos eventos citados ou em qualquer outra ordem que seja logicamente possível.

DESCRIÇÃO DETALHADA

São proporcionados métodos para administrar transdermicamen- te uma quantidade terapêutica de um agonista receptor de indol serotonina para um indivíduo que precise deste, por exemplo, para fornecer um nível terapêutico de um agonista receptor de serotonina a um indivíduo que ne- cessite deste. São também proporcionadas formulações transdérmicas de agonistas receptor de indol serotonina que são úteis na prática dos presen- tes métodos.

Ao descrever posteriormente a invenção, as modalidades dos métodos serão revistos primeiramente em maiores detalhes, seguido por uma discussão dos aspectos de várias formulações transdérmicas que po- dem ser úteis na prática das modalidades dos métodos.

MÉTODOS

A presente invenção proporciona métodos para administração de uma quantidade terapêutica de um agonista receptor de indol serotonina para um indivíduo que necessite dele. Aspectos dos métodos incluem o con- tato de uma superfície tópica de um indivíduo com uma formulação adequa- da do agonista receptor de indol serotonina, onde a formulação pode ser vista como uma formulação transdérmica. A superfície tópica é geralmente uma superfície da pele, de modo que as modalidades da invenção incluem contatar uma superfície da pele de um indivíduo com uma formulação trans- dérmica do agonista receptor de indol serotonina de um modo suficiente pa- ra administrar uma quantidade terapêutica do agonista para o indivíduo.

A formulação transdérmica empregada nas modalidades dos métodos pode variar. Formulações transdérmicas de interesse incluem, mas sem limitação: formulações de emplastro, tais como formulações de políme- ros adesivos (que podem ser denominadas como fitas e emplastros); géis; cremes; espumas; loções; sprays; ungüentos; etc.

Na prática da invenção, a formulação transdérmica é aplicada a qualquer superfície da pele conveniente. Superfícies da pele incluem, mas sem limitação: braços, pernas, torso, cabeça, pescoço, etc. A área de super- fície que é coberta pela formulação transdérmica seguinte à aplicação é ge- ralmente suficiente para proporcionar a quantidade desejada de administra- ção do agente, e, em certas modalidades, varia de cerca de 1 cm2 a cerca de 200 cm2. Em certas modalidades, a formulação transdérmica é aplicada a um sítio da pele queratinizado do hospedeiro próximo aos nervos-alvo asso- ciados à dor de cefeléia. O sítio da pele na qual a formulação é aplicada es- tá, em certas modalidades, suficientemente próximo aos nervos-alvo, por exemplo, o sítio da pele se sobrepõe aos nervos-alvo, de modo que median- te contato da composição com a superfície da pele, o agente ativo pode a- tingir prontamente os nervos-alvo e exercer sua atividade anti-condução. De interesse, como sítios da pele de aplicação transdérmica, em certas modali- dades, são as regiões supra-orbitais e occipitais, quando, nas modalidades, a formulação transdérmica é aplicada à pele da testa do paciente.

Um método de administração para paciente proporcionará, em certas modalidades, um nível terapêutico de um agonista receptor de indol serotonina, por exemplo, um nível de um agonista receptor de indol seroto- nina que é suficiente para inibir, prevenir, ou reduzir a dor de cefaléia. Em algumas modalidades, uma formulação transdérmica, quando aplicada a uma superfície da pele de um indivíduo, proporcionará um nível terapêutico de um agonista receptor de indol serotonina por um período de tempo pro- longado, por exemplo, por um período de tempo de cerca de 1 hora a cerca de 1 semana. Em certas modalidades, uma formulação transdérmica, quan- do aplicada à superfície da pele de um indivíduo, proporcionará um nível terapêutico de agonista receptor de indol serotonina por um período de tem- po prolongado, onde o nível do agonista receptor de indol serotonina perma- nece relativamente constante no indivíduo no período de tempo prolongado. Um nível "relativamente constante" é um nível que varia de não mais que cerca de 30%, por exemplo, menos que cerca de 25%, menos que cerca de 20%, ou menos que cerca de 15%, por um dado período de tempo. Por perí- odo de tempo prolongado deve ser entendido um tempo de 0,5 dias ou mais, tal como cerca de 2 dias ou mais, por exemplo, um tempo que varia de cerca de 5 dias a cerca de 2 semanas, tal como de cerca de 1 dia a cerca de 1 semana. Por "nível terapêutico" deve ser entendido um nível no plasma ou em outro tecido ou fluido corpóreo interno (por exemplo, fluido craniano, flui- do cerebroespinal), que proporciona redução, inibição, ou prevenção de dor de cefaléia.

Na prática dos presentes métodos, uma formulação transdérmi- ca pode ser aplicada uma única vez ou em uma pluralidade de vezes em um dado período de tempo, por exemplo, no curso da condição doentia que está sendo tratada, em que o programa de dosagem, quando uma pluralidade de emplastros é administrada por um dado período de tempo, pode ser diária, semanal, bissemanal, mensal, etc.

Em algumas modalidades, o presente método de administração trata uma cefaléia, por exemplo, o método é adequado para terapia abortiva de cefaléia. Em outras modalidades, o presente método de administração previne a ocorrência de uma cefaléia. Em algumas modalidades, o presente método de administração reduz ou elimina um ou mais sintomas de uma ce- faléia tipo enxaqueca.

Indivíduos que são adequados para o tratamento com o presen- te método de administração incluem indivíduos que sofrem de cefaléia tipo enxaqueca; e indivíduos que são inclinados a sofrerem de cefaléias tipo en- xaqueca, por exemplo, indivíduos com histórico de cefaléia tipo enxaqueca. Indivíduos que são adequados para o tratamento com o presente método de administração incluem também indivíduos que sofrem de cefaléia de rebote. Indivíduos que são adequados para tratamento com o presente método de administração incluem também indivíduos que sofrem do estado enxaqueco- so. Indivíduos podem ser diagnosticados como estando necessitados dos presentes métodos usando qualquer protocolo conveniente, e são geralmen- te conhecidos por necessitarem dos presentes métodos antes da prática dos presentes métodos.

Geralmente, pacientes adequados para tratamento com o pre- sente método são "mamíferos". Em certas modalidades, o indivíduo será um ser humano. O termo "indivíduo" é usado aqui intercambiavelmente com "paciente".

SISTEMA DE ADMINISTRAÇÃO TRANSDÉRMICA

Aspectos da invenção incluem ainda formulações transdérmicas para emplastro, onde as formulações de emplastros de certas modalidades incluem uma camada adesiva e uma camada de suporte. A camada adesiva inclui, em certas modalidades, uma composição de base de polímero adesi- vo e um agonista receptor de indol serotonina. Em certas modalidades, a formulação transdérmica inclui ainda óleo hidrofóbico.

A Figura 1 proporciona uma representação do presente sistema de administração transdérmica. Como pode ser visto na Figura 1, esse sis- tema de administração transdérmica representativo 10 contém uma base adesiva 12 presente sobre um suporte 14.

Nessas modalidades, a camada adesiva inclui um agonista re- ceptor de indol serotonina que, quando o sistema de administração trans- dérmica é colocado sobre a pele do indivíduo, proporciona um nível do ago- nista receptor de indol serotonina que é eficaz para tratar um distúrbio no indivíduo. A camada adesiva pode incluir um agonista receptor de indol sero- tonina em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso a cerca de 50% em peso, por exemplo, de cerca de 0,5% em peso a cerca de 5% em peso, de cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso cerca de 10% em peso a cerca de 20% em peso, de cerca de 20% em peso a cerca de 30% em peso, de cerca de 30% em peso a cerca de 40% em peso, ou de cerca de 40% em peso a cerca de 50% em peso. Em algumas modalidades, um agonista re- ceptor de indol serotonina está presente na camada adesiva em uma quanti- dade de cerca de 1% em peso a cerca de 30% em peso, de cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso, de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, de cerca de 5% em peso a cerca de 20% em peso, de cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso, de cerca de 5% em peso a cerca de 40% em peso, ou de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso.

AGONISTAS RECEPTOR DE INDOL SEROTONINA

Agonistas receptor de indol serotonina adequados são de Fór- mula I:

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em que R1 é

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em que Y é

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ou uma cicloalquila de 5 ou 6 membros, em que, em algumas modalidades, 1, 2, ou 3 grupos CH2 são substituídos por O, S, ou NH, em que a cicloalqui- la será, em algumas modalidades, substituída por um grupo oxo; X é H, C1-3-alquila, C1-3-alcóxi, halogênio, CF3, NO2 ou NH2; R3 é H ou C1-3-alquila; R4 é H ou C1-6-alquila ou C3-6-alquenila;

R5 é H, C1-3-alquila, C3-6-alquila, arila, aril(C1-4-alquileno ou C5-7-alquenila; em que R2 é

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R6 é H ou (CH2)r;

R7 e Re são iguais ou diferentes, e são, cada um, independente, H, ou C1-3- alquila;

R9 é H, C1-6-alquila, ou C3-6-alquenila;

m, n, e r podem ser iguais ou diferentes e são, cada um, independentemen- te, um número inteiro de O a 3, por exemplo, são, cada um, independente- mente, O, 1, 2, ou 3; ρ é um número inteiro que é O ou 1; e q é um número inteiro que é O ou 1;

com a condição que quando R6 é (CH2)r) e r não é zero, este grupo pode ser ligado ao átomo de nitrogênio do radical NR7(R8)q por uma ligação simples, em cujo caso que é zero. Em algumas modalidades, o ago- nista receptor de indol serotonina é um sal fisiologicamente aceitável de um composto de Fórmula I, ou um solvato de um composto de fórmula, ou um pró-fármaco de um composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, por exemplo, o agonista é um sal de succinato de um composto de Fórmula I.

Em algumas modalidades, o agonista receptor de indol serotoni- na é um composto de Fórmula I, onde Ri é CH3HNSO2CH2; R2 é - CH2CH2N(CH3)2; e R4 é H. Esse composto é denominado Sumatriptano.

Em algumas modalidades, o agonista receptor de indol serotoni- na é um composto de Fórmula I, onde R1 é

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R2 é -CH2CH2N(CH3)2; e R4 é H. Esse composto é referido como Zolmitrip- tano.

<formula>formula see original document page 11</formula>

R2 é -CH2CH2N(CH3)2; e R4 é H. Esse composto é referido como Rizatripta- no.

Em algumas modalidades, o agonista receptor de indol serotoni- na é um composto de fórmula I, onde Ri é CH3HNSO2CH2; R2 é <formula>formula see original document page 12</formula>

e R4 é Η. Esse composto é referido como Naratríptano.

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R2 e -CH2CH2N(CH3)2; e R4 é H. Esse composto é referido como Almotripta- no.

Em algumas modalidades, o agonista receptor de indol serotoni- na é R-(+)-3-[(1-metil-2-pirrolidinil)metil]-1H-indol-5-[2-(fenilsulfonil)etila], também referido como Eletriptano.

Em algumas modalidades, o agonista receptor de indol serotoni- na é R-(+) 3-metilamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetraidrocarbazol, também referido como Frovatriptano.

ADESIVOS

A camada adesiva compreende adesivos comumente usados para aplicações médicas, tais como adesivos poliméricos, incluindo, mas sem limitação, por exemplo, materiais tipo acrílico, tipo borracha sintética, e tipo borracha natural. Adesivos tipo acrílico

Em algumas modalidades, o adesivo é um copolímero de (met)acrilatos de alquila, presente em uma quantidade de 40% em peso ou mais. Em algumas modalidades, um copolímero de um tipo ou de dois tipos ou mais de (met)acrilatos de alquila e um tipo ou dois tipos de mais de um monômero copolimerizado é usado. Em algumas modalidades, um copolí- mero de um tipo ou de dois tipos ou mais de (met)acrilatos de alquíla está presente em uma quantidade de cerca de 50% em peso a cerca de 98% em peso; e um ou dois tipos de mais de monômero copolimerizado está presen- te em uma quantidade de cerca de 2% em peso a cerca de 50% em peso.

(Met)acrilatos de alquila adequados incluem ésteres de uma ál- cool primário ou terciário, por exemplo, onde o número de carbonos do gru- po alquila é de 2 a 18, ou de 4 a 12. Em algumas modalidades, ácido acrílico ou ácido metacrílico é usado.

Monômeros copolimerizados adequados têm geralmente pelo menos uma dupla ligação insaturada que participa da reação de copolimeri- zação, ou um monômero que tem grupos funcionais na cadeia lateral. Gru- pos funcionais incluem, por exemplo, um grupo carboxila tais como ácido (met)acrílico, ácido itacônico, ácido maléico, grupo sulfoxila tais como estire- no ácido sulfônico, (met)acrilato de sulfopropila, ácido alilsulfônico; um grupo hidroxila tais como (met)acrilato de hidroxietila, (met)acrilato de hidroxipropi- la; um grupo amino tais como (met)acrilato de aminoetila, (met)acrilato de dimetilaminoetila; um grupo amida tais como (met)acrilamida, dimetil (met)acrilamida, N-butil acrilamida; e um grupo alcoxila tais como (met)acrilato de metoxietila, (met)acrilato de metoxietileno glicol, (met)acrilato de metóxi polietileno glicol.

Outros monômeros que são adequados para copolimerização incluem, mas sem limitação, N-vinil-2-pirrolidona, metil vinil pirrolidona, (met)acrilonitrila, acetato de vinila, propionato de vinila, vinil piridina, vinil pi- peridona, vinil pirimidina, vinil piperadina, vinil pirazina, vinil pirrol, vinil imida- zol, vinil caprolactam, vinil oxazol, e vinil morfolina.

Adesivos tipo acrila adequados incluem, mas sem limitação: co- polímero de ácido acrílico - acrilato de octila; solução de copolímero de acri- Iato de 2-etilhexila - vinil pirrolidona; copolímero de acrilato de 2-metoxietila - acetato de vinila; copolímero de acrilato de 2-etilhexila - metacrilato de 2- etilhexila - metacrilato de doecila; e emulsão de resina de copolímero de acrilato de metila - acrilato de 2-etilhexila. Adesivos de borracha sintética

Adesivos tipo borracha sintética incluem, mas sem limitação, copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno, borracha de isopreno, copolímero em bloco de estireno-butadieno-estireno, borracha de estireno-butadieno, e borracha de silício. O adesivo compreenderá, em algumas modalidades, um tipo de borracha sintética. Em outras modalida- des, o adesivo incluirá dois ou mais tipos de borracha sintética.

Em algumas modalidades, um adesivo tipo borracha sintética ou adesivo tipo borracha natural terá baixa adesão. Nessas modalidades, um ou mais intensificadores de adesão será adicionado para intensificar a ade- são. Tais intensificadores de adesão incluem, mas sem limitação, um tipo de resina de politerpeno, um tipo de resina de petróleo, um tipo de resina de colofônia, um tipo de éster de colofônia, e fenol solúvel em óleo.

ÓLEO HIDROFÓBICO

Em certas modalidades, a camada adesiva de o presente siste- ma de administração transdérmica inclui um agonista receptor de indol sero- tonina e um ou mais óleos hidrofóbicos. O componente de óleo hidrofóbico da camada adesiva destas modalidades amacia a base adesiva e auxilia o adesivo a aderir à pele. Óleos hidrofóbicos incluem ésteres de ácidos graxos superiores; óleos e gorduras; ácidos graxos superiores; e álcoois superiores.

O óleo hidrofóbico está presente na camada adesiva em uma quantidade de cerca de 2% em peso a cerca de 50% em peso, por exemplo, de cerca de 2% em peso a cerca de 5% em peso, de cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso, de cerca de 10% em peso a cerca de 20% em pe- so, de cerca de 20% em peso a cerca de 30% em peso, de cerca de 30% em peso a cerca de 40% em peso, ou de cerca de 40% em peso a cerca de 50% em peso. Em algumas modalidades, o óleo hidrofóbico está presente na camada adesiva em uma quantidade de cerca de 5% em peso a cerca de 40% em peso, de cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso, de cerca de 5% em peso a cerca de 20% em peso, de cerca de 10% em peso a cerca de 40% em peso, de cerca de 10% em peso a cerca de 30% em peso, de cerca de 15% em peso a cerca de 40% em peso, ou de cerca de 15% em peso a cerca de 30% em peso. Esteres de ácidos graxos adequados inclu- em, mas sem limitação, miristato de isopropila, pamitato de isopropila, miris- tato de octildecila, octanoato de cetila, Iaurato de hexila, Iactato de miristila, sebacato de dietila, sebacato de dioctila, succinato de dioctila, adipato de dioctila, dicaprilato de propileno glicol, trioctanoato de glicerila, octana- to/decanato de triglicerila, triglicerídio de cadeia média, carboxilato de Iauril pirrolidona, e nicotinato de laurila.

Óleos e gorduras adequados incluem, mas sem limitação, es- qualeno, parafina líquida, lanolina, óleo mineral, óleo de oliva, e óleo de Ia- ranja.

Ácidos graxos superiores adequados incluem, mas sem limita- ção, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido cáprico, ácido este- árico, ácido oléico, ácido linoléico, e ácido monocaprínico.

Álcoois superiores adequados incluem, mas sem limitação, álco- ol miristílico, ácido oleílico, álcool laurílico, álcool cetílico, hexildecanol, e álcool isoestearílico.

COMPONENTES ADICIONAIS

A camada adesiva do presente sistema de administração trans- dérmica incluirá, em algumas modalidades, além dos componentes discuti- dos acima, um ou mais componentes adicionais. Os componentes adicionais incluem, mas sem limitação, um intensificador de absorção transdérmica, um conservante (parabeno), um antioxidante, um agente estabilizante, um agen- te de carga que contém polímero hidrofílico; agentes de reticulação; e um agente plastificante, exceto pelos componentes de óleo hidrofóbico mencio- nados acima.

Intensificadores de absorção

Intensificadores de absorção transdérmica adequados incluem qualquer composto que promova absorção transdérmica. Intensificadores de absorção transdérmica adequados incluem, mas sem limitação, Iauril dieta- nolamida, Iaurilato de tetraetil glicol, monolaurato de glicerina, trioleato de sorbitan, e poli(laurilato de oxietileno). Se um intensificador de absorção transdérmica está presente na camada adesiva, o intensificador de absorção transdérmica está tipicamente presente em uma quantidade de cerca de 0,01% em peso a cerca de 20% em peso, de cerca de 0,1% em peso a cer- ca de 10% em peso, ou de cerca de 0,5% em peso a cerca de 5% em peso. Quando o teor do intensificador de absorção transdérmica é maior que 20% em peso, observou-se irritação na pele. Quando é menor que 0,01% em pe- so, o efeito da absorção transdérmica não é observado.

Camada de suporte

A composição adesiva, que inclui um adesivo, um agonista re- ceptor de indol serotonina, e um óleo hidrofóbico, está tipicamente presente sobre um suporte ou apoio. O suporte é geralmente feito de um material fle- xível que é capaz de se encaixar no movimento do corpo humano e inclui, por exemplo, vários panos não tecidos, panos tecidos, "spandex", flanela, ou um laminado destes materiais com filme de polietileno, filme de po- li (te reftalato de etileno glicol), filme de poli(cloreto de vinila), filme de copolí- mero de etileno-acetato de vinila, filme de poliuretano e similares.

Materiais de camada de suporte adequados incluem, mas sem limitação, poli(tereftalato de etileno), polietileno, polipropileno, copolímero de acetato de vinila-cloreto de vinila, poliuretano, acetilcelulose, etilcelulose, poli(cloreto de vinila) macio, poli(cloreto de vinilideno), politetrafluoretileno, poliamida, papel, um filme simples de folha de metal tal como folha de alu- mínio ou um filme laminado de folha, pano tecido ou pano não tecido feito dos materiais mencionados acima, e materiais combinados com os filmes mencionados acima.

Filme de liberação

Além da composição adesiva e da camada de suporte, o presen- te sistema de administração transdérmica pode também incluir um filme de liberação 16 sobre a superfície da camada adesiva e oposta ao suporte, em que o filme de liberação proporciona proteção da camada adesiva proveni- ente do ambiente. O filme de liberação pode ser qualquer material conveni- ente, em que os filmes de liberação representativos incluem poliésteres, tais como PET (poli(tereftalato de etileno)) ou PP (polipropileno), e similares.

Em certas modalidades, o presente sistema de administração transdérmica (por exemplo, um emplastro) está presente em uma embala- gem vedada. Em geral, a embalagem vedada é fabricada de um material de embalagem que inclui uma camada feita de um material capaz de impedir a passagem de umidade, oxigênio e outros agentes, isto é, a embalagem inclui um material de barreira de umidade/oxigênio. Qualquer material de barreira adequada pode ser empregado, quando os materiais de barreira de interes- se incluem camadas metálicas, por exemplo, alumínio, em que, em certas modalidades, a camada de barreira é uma camada de alumínio. Essa cama- da de barreira tem uma espessura suficiente para proporcionar a função de barreira, onde a espessura pode variar de cerca de 5 a 15, tal como de cerca de 6 a 10 μηη. Em certas modalidades, a embalagem é um laminado da ca- mada de barreira em combinação com uma ou mais camadas adicionais, por exemplo, camadas poliméricas, camadas de papel, etc. Uma embalagem contendo alumínio representativa que pode ser usada com as ditas prepara- ções de emplastro é vendida por Dainippon Printing Co., Ltd. (Kyoto, Japão).

O presente sistema de administração transdérmica é fabricado usando qualquer método conhecido. Por exemplo, em algumas modalida- des, componentes tais como um agonista receptor de indol serotonina e um óleo hidrofóbico, como descritos acima, são adicionados a uma solução sol- vente orgânica que inclui o(s) material(ais) adesivo(s); a solução é mistura- da, então passada sobre o forro de liberação, e secada. Quando a base a- desiva é colada em um método de fusão quente, os componentes do políme- ro adesivo são primeiramente dissolvidos; então outros componentes (por exemplo, um agonista receptor de indol serotonina e um óleo hidrofóbico) são adicionados e colados sobre o forro de liberação.

Um protocolo conveniente para fabricação do sistema de admi- nistração transdérmica exposto inclui preparar uma pasta adesiva através do misturamento uniforme dos ingredientes mencionados acima e então revestir o suporte com a pasta, seguido por corte do produto resultante para o tama- nho especificado para obter a preparação de emplastro transdérmico. A pre- paração de emplastro transdérmico resultante é então termovedada, tipica- mente várias folhas para uma embalagem, usando um material de embala- gem que contém uma camada de alumínio, conforme descrição acima, para obter o emplastro transdérmico vedado. Para uma descrição mais detalhada do protocolo de fabricação, vide a Patente US 5.827.529; cuja exposição é aqui incorporada a título de referência.

Em um protocolo de fabricação de acordo com uma modalidade da invenção, a composição adesiva é produzida pelo uso de um misturador para combinar uniformemente os ingredientes mencionados acima, por meio de qualquer protocolo em uma pasta, que é então espalhada por meio de um espalhador sobre um material de apoio ou suporte. Como indicado acima, o material de suporte pode ser, por exemplo, papel, ou um pano tecido ou não tecido feito de PET ou PP ou alguma outra fibra de poliéster. Para proteção, a superfície deste é então coberta com um filme de liberação de um poliéster tal como PET ou PP. Em algumas modalidades, o sistema de administração transdérmica exposto é auto-adesivo, isto é inerentemente adesivo, e assim pode ser fixado em uma posição sobre a pele, isto é ligado de modo removí- vel a e/ou em torno de uma dada superfície da pele, sem o uso de adesivos adicionais ou outros meios para manter os sistemas de administração no lugar sobre a formulação.

Já que as composições adesivas são adesivas, quando aplica- das à pele humana elas permanecem posicionadas estavelmente no local de aplicação. Como tal, a aplicação de força é requerida para remover as com- posições adesivas do local de aplicação. Embora aplicação de força seja requerida para remoção, as composições adesivas não são tão adesivas de modo que a remoção das composições irrite ou fira o local na pele onde as composições foram aplicadas. Em outras modalidades, o presente sistema de administração transdérmica pode ser mantido em uma posição fixa sobre a superfície da pele usando um adesivo separado tal como um suporte ade- sivo ou similar ou uma combinação de adesividade inerente e um meio de adesão separado adicional pode ser empregado.

O presente sistema de administração transdérmica é, em certas modalidades, um emplastro. A conformação do emplastro pode variar em que conformações de interesse incluem, mas sem limitação, quadrado, re- tângulo oval, círculo, etc. O tamanho do emplastro pode variar também, on- de em certas modalidades o tamanho varia de cerca de 1 a 200 cm2. Essa preparação de emplastro transdérmico pode ser então embalada por meio de termovedação em um material de embalagem que inclui uma cada de alumínio para obtenção do produto final. Deve ser observado que os proto- colos de fabricação são meramente representativos Qualquer protocolo con- veniente que seja capaz de produzir o presente sistema de administração transdérmica, conforme descrito acima, pode ser empregado. KITS

São também proporcionados kits, onde os presentes kits incluem pelo menos uma ou mais formulações transdérmicas, bem como material com instruções para uso das mesmas, por exemplo, nos métodos da inven- ção. Em certas modalidades, os kits incluem um ou mais sistemas de admi- nistração transdérmica (por exemplo, emplastros), conforme descrição aci- ma. O presente sistema de administração transdérmica no presente kit pode estar contido em uma embalagem, conforme descrição acima. Os sistemas de administração transdérmica dos kits podem estar presentes em bolsas individuais ou recipientes análogos, para conservar a composição dos em- plastros até o uso.

Os presentes kits podem incluir também instruções para uso dos emplastros, em que a instruções incluem tipicamente informação sobre onde aplicar o emplastro, programas de dosagem etc. As instruções podem ser registradas em um meio de registro adequado. Por exemplo, as instruções podem ser impressas sobre um substrato, tal como papel ou plástico, etc.

Como tal, as instruções podem estar presentes nos kits como uma bula para embalagem, no rótulo do recipiente do kit ou nos componentes deste (isto é em associação com a embalagem ou subembalagem), etc. Em outras moda- lidades, as instruções estão presentes como um arquivo de dados de arma- zenagem eletrônica presentes em um meio de embalagem legível em com- putador adequado, por exemplo, CD-ROM, disquete, etc.

Os seguintes exemplos são oferecidos a título de ilustração e não a título de limitação. EXEMPLOS

Exemplo I: Exemplos Práticos A. Preparação da formulação da fita

1) Preparação da fita de copolímero em bloco de estireno/isopreno/estireno

Com base na formulação mostrada na Tabela 1 abaixo, as for- mulações de fita dos exemplos práticos 1, 2, 4, 5, 6, 7 e o exemplo de com- paração 1 foram preparadas pelo seguinte método. Copolímero em bloco de estireno/isopreno/estireno (Quintac 3570C, ou Quintac 3421; Zeon Corpora- tion), éster de colofônia glicerina hidrogenado (KE-311; Arakawa Chemical Industries, LTD.), parafina líquida (Hi-Call M-352; Kaneda Co., LTD.), dibutil hidroxitolueno (BHT-F; Takeda-Kirin Foods Corporation) foram dissolvidos em tolueno para fazer a solução de base adesiva. Nessa solução, triptano, miristato de isopropila (NILLOL IPM-100; Nikko Chemical Co., LTD.) e Iaura- to de dietanolamina (Profan AA-62EX; Sanyo Chemicals Co., LTD.) dissolvi- dos em acetato de etila ou em isopropanol foram adicionados e agitados o suficiente, e a mistura foi estendida sobre o revestimento de liberação de PET em espessura de 100 μιτι depois da secagem, e secada para fazer a camada adesiva. Então, a camada adesiva foi fixada ao suporte de PET (25 μm de espessura) para fazer a formulação de fita.

2) Formulação de fita adesiva acrílica

Com base na formulação da Tabela 1, as formulações de fita do exemplo prático 3 e do exemplo de comparação 2 foram preparadas. O peso especificado (convertido em peso sólido) de adesivo de éster acrílico (MAS- COS631; Cosmed) foi pesado, e triptano, miristato de isopropila (NILLOL IPM-100; Nikko Chemicals Co. LTD.) e Iaurato de dietanolamina (Profan AA- 62EX; Sanyo Chemicals Co., LTD.) dissolvidos em acetato de etila ou iso- propanol foram adicionados à solução, e agitados o suficiente. A mistura foi estendida sobre o revestimento de liberação de PET em 100 μm de espes- sura depois da secagem, e secado para fazer a camada adesiva. Então, a camada adesiva foi fixada ao suporte de PET (25 μm de espessura) para fazer a formulação de fita. Tabela 1. Formulacoes de Teste

<table>table see original document page 21</column></row><table> Β. Teste de permeabilidade da pelo in vitro

As formulações de fita obtidas nos exemplos da prática e exem- plos de comparação descritos acima foram perfuradas em emplastros circu- lares de 14 mm de diâmetro, e aplicados no meio da pele extraída de ca- mundongos sem pêlo (7 semanas de idade, fêmeas; Japan SLC1 Inc.) e i- mobilizadas na célula vertical de Franz (capacidade de 10 mL, 15 mm de diâmetro). Então, o fluido de receptor (tampão de fosfato pH 7,4) foi amos- trado, dependentemente de tempo, para analisar a permeabilidade do fár- maco com cromatografia líquida de alto desempenho.

O resultado é mostrado na Figura 2. Esse resultado indica que a inclusão de óleo hidrofóbico na formulação adesiva aumenta, de forma signi- ficante, a permeabilidade da pele dos triptanos, e a adição de intensificador de penetração aumenta acentuadamente a permeabilidade da pele dos trip- tanos.

C. Análise de sangue nos ratos

A formulação de fita obtida no exemplo prático 1 foi perfurada em 4 χ 5 cm, e aplicada nas costas dos ratos Wister, depilados (Japan SLC, 12 semanas de idade, machos). O sangue foi amostrado dependentemente de tempo, e centrifugado para obter o plasma e a concentração do fármaco foi analisada com LC/MS/MS. O resultado é mostrado na Figura 3. Esse re- sultado indica que a formulação transdérmica de triptanos mantém a concen- tração no sangue de triptanos por um período longo. D. Teste em humano

1. A formulação de fita obtida no exemplo prático 1 foi perfurada em 6 χ 6 cm 25 para preparar as amostras. A amostra foi aplicada por 24 horas sobre o bra- ço superior de uma voluntária mulher (49) com enxaqueca quando ela sentiu o sinal da enxaqueca. Em conseqüência, a voluntária não sofreu o ataque de enxaqueca durante o período de aplicação da fita, e verificou-se que o trip- tano transdérmico previne o ataque de enxaqueca. Durante e depois da apli- 30 cação da formulação de fita, nenhuma irritação ou prurido na pele foi obser- vado no local de aplicação.

2) A formulação de fita obtida no exemplo prático 1 foi perfurada em 6 χ 6 cm para preparar as amostras. A amostra foi aplicada por 24 horas sobre o bra- ço superior da voluntária mulher (52) com enxaqueca, durante o ataque de enxaqueca. Como resultado, seguinte à aplicação da formulação de fita, o sintoma de enxaqueca desapareceu e não foi reiniciado. Verificou-se que o triptano transdérmico tem efeito analgésico duradouro para enxaqueca. Du- rante e depois da aplicação da formulação de fita, nenhum irritação na pele ou prurido foi observado no local de aplicação.

Exemplo II: preparação de um outro sistema de administração transdérmica Polímero(s) adesivo(s) é(são) misturado(s) com os outros ingre- dientes listados na Tabela 2 para uniformidade e ajuste em uma pasta, que é então espalhada sobre a camada de suporte; o produto resultante é então laminado com um filme de PET e então cortado em retângulos ou quadra- dos.

Tabela 2

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Embora a invenção acima tenha sido descrita em alguns deta- lhes a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de entendimento, está prontamente aparente para aqueles com conhecimento ordinário da técnica à luz dos ensinamentos desta invenção que certas alterações e mo- dificações podem ser efetuadas nelas sem se desviar do espírito ou escopo das reivindicações apensas.

Por conseguinte, o acima ilustra meramente os princípios da in- venção. Será apreciado que aqueles versados na técnica serão capazes de visualizar vários arranjos, que embora não explicitamente descritos ou mos- trados aqui, englobam os princípios da invenção e estão incluídos dentro de seu espírito e escopo. Além disso, todos os exemplos e a linguagem condi- cional citados aqui são principalmente destinados a auxiliar o leitor a enten- der os princípios da invenção e os conceitos dados pelos inventores para fomentar a técnica, e devem ser interpretados como não estando limitada a tais exemplos e condições especificamente citados. Além disso, todas as declarações aqui citando princípios, aspectos, e modalidades da invenção, bem como exemplos específicos desta, têm o objetivo de englobar tanto os seus equivalentes correntemente conhecidos como equivalentes desenvolvi- dos no futuro, isto é quaisquer elementos desenvolvidos que realizam a mesma função, independentemente da estrutura. Portanto, o escopo da pre- sente invenção não tem o objetivo de ser limitado às modalidades exempla- res mostradas, e descritas aqui. O escopo e espírito da presente invenção estão mais exatamente englobados pelas reivindicações apensas.

Claims

1. Método para administração de uma quantidade terapêutica de um agonista receptor de indol serotonina a um indivíduo que necessite do mesmo, do mesmo o método compreendendo contatar uma superfície tópica do dito indivíduo com uma formulação transdérmica que compreende o dito agonista receptor de indol serotonina.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita for- mulação transdérmica é um emplastro, um gel, um creme, uma espuma, uma loção, um spray, ou um ungüento.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que a dita for- mulação transdérmica é uma formulação de emplastro que compreende um polímero adesivo.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, em que o dito mé- todo compreende aderir a dita formulação de emplastro a uma superfície da pele do indivíduo.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito mé- todo é um método para tratar uma cefaléia.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito mé- todo é um método para prevenir cefaléia.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o método proporciona um nível de agonista receptor de indol serotonina no indivíduo que é eficaz para inibir a dor de enxaqueca.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o método proporciona um nível substancialmente de um agonista receptor de indol serotonina no indivíduo por um período de tempo prolongado.

9. Método para prevenir cefaléia em um indivíduo, e o método compreendendo contatar uma superfície tópica do dito indivíduo com uma formulação transdérmica que compreende um agonista receptor de indol serotonina.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que a dita for- mulação transdérmica é um emplastro, um gel, um creme, uma espuma, uma loção, um spray, ou um ungüento.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que a dita for- mulação transdérmica é uma formulação de emplastro que compreende um polímero adesivo.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que o dito contato compreende aderir a dita formulação de emplastro a uma superfície da pele do indivíduo.

13. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que a dita ce- faléia é um cefaléia de enxaqueca.

14. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que o método proporciona um nível substancialmente constante de um agonista receptor de indol serotonina no indivíduo por um período de tempo prolongado.

15. Método para tratar um indivíduo com cefaléia, em que o mé- todo compreende: contatar uma superfície tópica do dito indivíduo com uma formulação transdérmica que compreende um agonista receptor de indol serotonina.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, em que a dita formulação transdérmica é um emplastro, um gel, um creme, uma espuma, uma loção, um spray, ou um ungüento.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, em que a dita formulação transdérmica é uma formulação que compreende um polímero adesivo.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o dito contato compreende aderir a dita formulação de emplastro à pele da testa do indivíduo.

19. Formulação transdérmica, que compreende: a) uma camada adesiva que compreende um agonista receptor de indol serotonina; e b) uma camada de suporte.

20. Formulação transdérmica, de acordo com a reivindicação 19, em que o dito agonista está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso a cerca de 50% em peso.

21. Formulação transdérmica, de acordo com a reivindicação 19, em que a dita formulação compreende ainda um óleo hidrofóbico.

22. Formulação transdérmica, de acordo com a reivindicação 21, em que o dito óleo hidrofóbico está presente em uma quantidade de cerca de 2% em peso a cerca de 50% em peso.

23. Formulação transdérmica, de acordo com a reivindicação 19, em que o dito agonista receptor de indol serotonina é selecionado de suma- triptano, frovatriptano, zolmitriptano, eletriptano, rizatriptano, naratriptano, e almotriptano.

24. Formulação transdérmica, de acordo com a reivindicação 21, em que o dito óleo hidrofóbico é selecionado de um éster de ácido graxo superior, um óleo, uma gordura, um ácido graxo superior, e um álcool supe- rior.

25. Formulação transdérmica, de acordo com a reivindicação 19, em que a camada adesiva compreende ainda um agente intensificador de absorção transdérmica em uma quantidade de cerca de 0,01% em peso a cerca de 20% em peso.

26. Formulação transdérmica, de acordo com a reivindicação 25, em que o dito intensificador de absorção é um agente selecionado de dieta- nolamina de ácido láurico, laurato de tetraetil glicol, monolaurato de glicrol, trioleato de sorbitan, e um poliol.

27. Formulação transdérmica, de acordo com a reivindicação 19, que compreende ainda uma camada protetora removível.