BRPI0620285A2 - derivados de pirazina como bloqueadores do canal de sódio epitelial - Google Patents

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BRPI0620285A2
BRPI0620285A2 BRPI0620285-3A BRPI0620285A BRPI0620285A2 BR PI0620285 A2 BRPI0620285 A2 BR PI0620285A2 BR PI0620285 A BRPI0620285 A BR PI0620285A BR PI0620285 A2 BRPI0620285 A2 BR PI0620285A2
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alkylene
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haloalkyl
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BRPI0620285-3A
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Stephen Paul Collingwood
Nichola Smith
Darren Mark Legrand
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Novartis Ag
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Abstract

DERIVADOS DE PIRAZINA COMO BLOQUEADORES DO CANAL DE SóDIO EPITELIAL. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (1) ou tautómeros, ou estereolsómeros, ou solvatos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, T, L, W, X, Y e A são conforme definidos aqui para o tratamento das condições mediadas pelo bloqueio de um canal de sódio epitelial, particularmente de uma condição inflamatória ou alérgica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRAZINA COMO BLOQUEADORES DO CANAL DE SÓDIO EPITELI- AL".
A presente invenção refere-se aos compostos orgânicos, suas preparações e usos como medicamentos.
Em um aspecto, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou tautômeros, ou estereoisômeros, ou solvatos ou seus sais farmaceutica- mente aceitáveis, em que
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H1 al- quila C1-C8, alquilcarbóxi C1-C8, haloalquila CrC8, grupo carbocíclico C3-C15, alquilcarbonila C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, um grupo carbocíclico aromático C6-C15 membros, um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, e uma alquila C1-C8 substituída por um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros e uma al- quila C1-C8 substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-Ci5 mem- bros,
ou R1 e R2, com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão liga- dos, formam um grupo heterocíclico de C8-Cu membros opcionalmente substituído por R14,
ou R3 e R4, com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão liga- dos, formam um grupo heterocíclico de C3-C 14 membros opcionalmente substituído por R14;
L é selecionado de <formula>formula see original document page 3</formula>
R6, R5 e Rx são selecionados de H e alquila C1-C8, alquilcarbóxi C1-C8, alqui- lalcóxi C1-C8, haloalquila C1-C8, grupo carbocíclico C3-C15, alquilcarbonila C1- C8, alcoxicarbonila C1-C8, nitro, ciano, um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, uma alquila C1-C8 substituída por um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros e uma al- quila C1-C8 substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 mem- bros;
W é selecionado de alquileno C1-C7;
X é selecionado de-NR7(C=O)-,
-NR7(C=O)NR7-,
-NR8SO2-,
-NR8(SO2)NR8-,
-NR7(C=O)O-,
-O(C=O)-,
-O(C=O)O-,
-O(C=O)NR7-,
-(C=O)NR7-,
-(C=O)O-,
-(SO2)NR8-, e
-(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8;
Y é alquileno C0-C8 ou -(alquileno C0-C8)-SO2NH-;
Z é alquileno C1-C4 onde W, YeZ são opcionalmente substituídos por alquila C1-C8, halogênio, alcóxi C1-C8, carbóxi, alquilcarbóxi C1-C8, haloalquila C1-C8, haloalcóxi C1- C8, grupo carbocíclico C3-C15, alquilcarbonila C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, nitro, ciano, um grupo carbocíclico C3-C15, um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, uma alquila C1-C8 substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo consis- tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e uma alquila C1-C8 substituída por um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros contendo pelo menos um hetero- átomo no anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
<formula>formula see original document page 4</formula>
é um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros e um grupo he- terocíclico de 4 a 14 membros;
R7, R8, R11 e R12 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, haloalquila C1-C8 e um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros; R7 e R8, independentemente, através de um grupo alquila de C1 a C4, podem formar uma ligação com um átomo de carbono do grupo W ou Y para criar um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros;
T é selecionado de H, halogênio, alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, haloalcóxi C1-C8, grupo carbocíclico C8-C15, nitro, ciano, um grupo carbocíclico aromá- tico de C6-C15 membros e uma alquila C1-C8 substituída por um grupo carbo- cíclico aromático de C6-C15 membros;
em que cada grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros e cada grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, a não ser que seja especificado de outra forma, é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais gru- pos selecionados de OH, alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, halogênio, SO2NR11R12, hidroxialcóxi C1-C8, opcionalmente substituído por hidroxila, (alquileno C0- 4)CONR11R12, (alquileno C0-4) N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1-4)- N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1-4)-CONR11R12, aralcóxi C6-C10, aralquila C7- C10, SH, S(alquileno C1-8), SO2 (alquileno Cm) SO(alquileno C1-8), NR11R12, R15uma alquila C1-C8 substituída por R15, R16, uma alquila C1-C8 substituída por R16, 0(alquileno C1-C8)-NR11C(C=0)0-(alquileno C0-C4)-R15, ciano, oxo, carbóxi, nitro, alquilcarbonila C1-C8, hidroxialquila C1-C8, haloalquila C1-C8, aminoalquila C1-C8, amino(hidróxi)alquila C1-C8 e alcóxi C1-C8 opcionalmente substituído por aminocarbonila; e em que cada grupo alquileno, a não ser que seja especificado de outra forma, é opcionalmente substituído por alquila CrC8, halogênio, alcóxi C1- C8, carbóxi, alquilcarbóxi C1-C8, haloalquila C1-C8, haloalcóxi C1-C8, grupo carbocíclico C3-C15, alquilcarbonila C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, nitro, ciano, R15 e uma alquila C1-C8 substituída por R15, R16 ou uma alquila C1-C8 substitu- ida por R16;
R14 é selecionado de H, halogênio, alquila C1-C8, OH, grupo carbocíclico a- romático de C8-C15 membros, aralquila C7-C14 e O-aralquila C7-C14; R15 é um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, opcionalmente substituído por OH, alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, halogênio e haloalquila C1- C8; e
R16 é um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, opcionalmente substituído por OH, alcóxi C1-C8, alquila C11-C8, halogênio e haloalquila C1-C8.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) ou tautômeros, ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis seus, em que
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8 e alquilcarbóxi C1-C8; L é selecionado de
<formula>formula see original document page 5</formula>
R5 e R6 são selecionados de H e alquila C11-C8; W é selecionado de alquileno C1-C7; X é selecionado de -NR7(C=O)-, -NR7(C=O)NR7 -, -NR8SO2 -,
-NR8(SO2)NR8 -,
-NR7(C=O)O-,
-O(C=O)-,
-O(C=O)O-,
-O(C=O)NR7-,
-(C=O)NR7-,
-(C=O)O -,
- (SO2)NR18-, e
-(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8-;
Y é selecionado de alquileno C0-C8 ou de -(alquileno C0- C8)-S02NH-; Z é alquileno C1-C4;
<formula>formula see original document page 6</formula>
é independentemente selecionado de um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros e um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros;
R7, R8, R11 e R12 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros e R7 e R81 in- dependentemente, através de um grupo alquila de C1 a C4, pode formar uma ligação com um átomo de carbono do grupo W ou Y, criando um grupo hete- rocíclico de 5 a 14 membros;
Té selecionado de H, halogênio, alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, haloalcóxi C1-C8, grupo carbocíclico C3-C15, nitro, ciano, um grupo carbocíclico aromá- tico de C6-C15 membros e uma alquila C1-C8 substituída por um grupo carbo- cíclico aromático de C6-C15 membros;
em que cada grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros e cada grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, a não ser que seja especificado de outra forma, é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais gru- pos selecionados de OH, alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, halogênio, SO2NR11R12, hidroxialcóxi C1-C8, opcionalmente substituído por hidroxila, (alquileno C0- 4)CONR11R12, (alquileno C0-4) N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1-4)- N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1-4)-CONR11R121 aralcóxi C6-C10, aralquila C7- C10, SH, S(alquileno C1-8), SO2 (alquileno C1-8) SO(alquileno C1-8), NR11R12, R15, uma alquila C1-C8 substituído por R15, R16, uma alquila C1-C8 substituído por R16, 0(alquileno C1-C8)-NR11C(C=0)0-(alquileno C0-C4)-R15, ciano, oxo, carbóxi, nitro, alquilcarbonila C1-C8, hidroxialquila C1-C8, haloalquila C1-C8, aminoalquila C1-C8, amino(hidróxi)alquila C1-C8 e alcóxi C1-C8 opcionalmente substituída por aminocarbonila;
e em que cada grupo alquileno, a não ser que seja especificado de outra forma, é opcionalmente substituído por alquila C1-C8, halogênio, alcóxi C1- C8, carbóxi, alquilcarbóxi C1-C8, haloalquila C1-C8, haloalcóxi C1-C8, grupo carbocíclico C3-C15, alquilcarbonila C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, nitro, ciano, R15, uma alquila C1-C8 substituída por R15, R16 ou uma alquila C1-C8 substitu- ida por R16;
R15 é um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, opcionalmente substituído por OH1 alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, halogênio e haloalquila C1- C8; e
R16 é um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, opcionalmente substituído por OH1 alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, halogênio e haloalquila C1-C8.
Nos compostos de fórmula (I)1 os seguintes significados são pre- feridos independentemente, coletivamente ou em qualquer combinação:
<formula>formula see original document page 7</formula>
De acordo com a fórmula (I), L e adequadamente
<formula>formula see original document page 7</formula>
De forma igualmente adequada, L é o De acordo com a fórmula (I), R1 é preferivelmente H. De acordo com a fórmula (I), R2 é preferivelmente H. De acordo com a fórmula (I), R3 é preferivelmente H. De acordo com a fórmula (I), R4 é preferivelmente H. De acordo com a fórmula (I), R5 é preferivelmente H. De acordo com a fórmula (I), R6 é preferivelmente H. De acordo com a fórmula (I), onde A é um grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 membros opcionalmente substituído, ele é adequada- mente um grupa fenila ou naftila, preferivelmente fenila. De acordo com a fórmula (I), onde A é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, ele é adequadamente um grupo não-aromático de 5 ou 6 membros contendo um nitrogênio, por exemplo, um 2-oxopirrolidinil, pó e- xemplo, 2-oxopirrolidinil-3-ila, um grupo bicíclico com ponte contendo um nitrogênio, por exemplo, (1S,3S,5R)-8-benzil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilamina ou um grupo tricíclico contendo um nitrogênio, por exemplo, dibenzoazepina opcionalmente substituída por aralquila C7.
De acordo com a fórmula (I), onde A é fenila, a fenila é opcio- nalmente substituída por um ou mais, preferivelmente de um a três grupos independentemente selecionados de OH, alquila C1-C4, por exemplo, metil, etil ou t-butil, halogênio, por exemplo, cloro ou flúor, alcóxi C1-C4, por exem- plo, metóxi ou etóxi, SO2NR11R12, por exemplo, etilaminossulfonil, O- aralquila C1-C10, por exemplo, benzilóxi, ou um grupo carbocíclico aromático O(alquileno C0-C8)-NR11C(C=O)O-(alquileno C0-C4) de C6-C15 membros, por exemplo, éster benzílico do ácido 3-propoxicarbâmico.
De acordo com a fórmula (I), onde A é naftila, o naftila é opcio- nalmente substituído por um ou mais, preferivelmente por um grupo selecio- nado de amino e halogênio.
De acordo com a fórmula (I), W é adequadamente metileno, eti- leno, butileno, pentileno ou hexileno opcionalmente substituído por alquila C1-C4, por exemplo, isobutila, alcoxicarbonila C1-C4, por exemplo, etoxicar- bonila ou um heterocíclico de 5 a 14 membros, por exemplo, indolila, por exemplo, 3-indolila. Preferivelmente, W é alquila C2-C6.
De acordo com a Fórmula (I), X é adequadamente -NR7(C=O)-, - NR7(C=O)NR7-, -NR8SO2-, -NR8(SO2)NR8-, -NR7(C=O)O-, -O(C=O)-, - O(C=O)O-, -O(C=O)NR7-, -(C=O)NR7-, -(C=O)O-, -(SO2)NR8-, - (SO2)NR8(CR9R10)n(SO2)NR8- ou -(C=O)NR7-, em que R7 forma uma ligação com W para proporcionar:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Preferivelmente, X é -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHSO2-, <formula>formula see original document page 9</formula>
SO2NH-, -C(=0)NH-, -C(=0)N(aralquila C7)- ou 0 .
De acordo com a fórmula (I)1 Y é adequadamente -(alquileno C0- C2)- ou -(alquileno C0-C2)-SO2NH-. Preferivelmente Y é C0, isto é, uma liga- ção, metileno, etileno ou -CH2SO2NH-.
De acordo com a fórmula (I), WeY juntos adequadamente for- mam um comprimento de cadeia entre dois a seis átomos.
De acordo com a fórmula (I), T é adequadamente halogênio, pre- ferivelmente cloro.
Em outra modalidade, a presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I) em qualquer uma das modalidades anteriormen- te mencionadas, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma condição inflama- tória ou alérgica, particularmente de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
Uma modalidade preferida da presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I) em qualquer uma das modalidades ante- riormente mencionadas, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitá- vel, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma condi- ção inflamatória ou alérgica selecionada de fibrose cística, discinésia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, in- fecções do trato respiratório, carcinoma de pulmão, xerostomia e querato- conjuntivite seca.
É entendido que qualquer e todas as modalidades da presente invenção podem ser tomadas juntamente com qualquer outra modalidade para descrever modalidades adicionais da presente invenção. Além disso, quaisquer elementos de uma modalidade são tencionados para serem com- binados com qualquer outro e todos os outros elementos de qualquer uma das modalidades para descrever modalidades adicionais. É entendido pelas pessoas versadas na técnica que combinações de substituintes, onde não é possível, não são um aspecto da presente invenção.
Definições Termos usados no relatório descritivo têm os seguintes signifi- cados:
"Opcionalmente substituído" significa que o referido grupo pode ser substituído em uma ou mais posições por qualquer uma ou qualquer combinação dos radicais listados depois disso.
"Halo" ou "halogênio", conforme aqui utilizado, pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.
"Alquila C1 -C8", conforme aqui utilizado, denota alquila de cadeia linear ou ramificada com de 1 a 8 átomos de carbono.
"Alcóxi C1-C8", conforme aqui utilizado, denota alcóxi de cadeia linear ou ramificada com de 1 a 8 átomos de carbono.
O termo "alquileno" denota uma cadeia de hidrocarboneto satu- rado de cadeia linear ou ramificada.
"Aminoalquila C1-C8" e "aminoalcóxi C1-C8" denota amino ligado por um átomo de nitrogênio a alquila C1C8, por exemplo, NH2-(C1-C8)-, ou ao alcóxi C1-C8, por exemplo, NH2-(C1-C8)-O-. "Amino-(hidróxi)-alquila C1-C8" denota um amino ligado por um átomo de nitrogênio a alquila C1-C8 e hidróxi ligado por um átomo de oxigênio a mesma alquila C1-C8.
"Alquilcarbonila C1-C8" e "alcoxicarbonila C1-C8", conforme aqui utilizados, denotam alquila C1-C8 ou alcóxi C1-C8, respectivamente, conforme mais acima definido, ligado por um átomo de carbono a um grupo carbonila.
"Cicloalquilcarbonila C8-C8", conforme aqui utilizado, denota ci- cloalquila C3-C8, conforme mais acima definido, ligado por um átomo de car- bono a um grupo carbonila.
"Aralquila C7-C14", conforme aqui utilizado, denota alquila, por exemplo, alquila C1-C4, conforme mais acima definido, substituído por um grupo carbocíclico aromático C6-C10, conforme aqui definido.
Arila é equivalente a "grupo carbocíclico aromático C6-C15".
"Grupo carbocíclico C3-C15", conforme aqui utilizado, denota um grupo carbocíclico com de 3 a 15 átomos de carbono no anel que é saturado ou parcialmente saturado, tal como cicloalquila C8-C8. Exemplos de grupos carbocíclicos C3-C15 incluem, porém não estão limitados, a ciclopropila, ci- clobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila ou um grupo bicícli- co, tal como bicicloctila, biciclononila, incluindo indanila e indenila, e biciclo- decila.
"Grupo carbocíclico aromático C6-C15", conforme aqui utilizado, denota um grupo aromático com de 6 a 15 átomos de carbono no anel. E- xemplos de grupos carbocíclicos aromáticos C6-C15 incluem, porém não es- tão limitados, a fenila, fenileno, benzenotriila, naftila, naftileno, naftalenotriila ou antrileno.
"Grupo heterocíclico de 3 a 14 membros" se refere a um anel heterocíclico de 3 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode ser saturado, parcialmente saturado ou insaturado (aromático). Exemplos de grupos heterocíclicos de 3 a 14 membros incluem, porém não estão limitados, a furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotria- zol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxa- zol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidi- nona, morfolina, triazina, oxazina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, tetraidroti- opirano, tetraidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, indazol, quinolina, inda- zol, indol ou tiazol.
Por esse relatório descritivo e nas reivindicações que se se- guem, a não ser que o contexto requeira outra coisa, a palavra "compreen- de" (comprise), ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo" serão entendidas para implicar a inclusão de um todo ou etapa estabelecida ou grupo de todos ou etapas, porém não a exclusão de qualquer outro todo ou etapa ou grupo de todos ou etapas.
Compostos específicos especialmente preferidos de fórmula (I) são aqueles descritos a seguir nos Exemplos.
Os compostos representados pela fórmula (I) podem ser capa- zes de formar sais de adição de ácido, particularmente de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis do composto de fórmula (I) incluem aqueles dos ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidroálicos, tais como ácido fluorídrico, áci- do clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúri- co, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos monocarboxíli- cos alifáticos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico e ácido butírico; hidroxiácidos alifáticos, tais como ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico; ácidos dicarboxílicos, tais como ácido maléico ou ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, tais como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético, ácido para- bifenilbenzóico ou ácido trifenilacético; hidroxiácidos aromáticos, tais como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2- carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico; ácidos cinâmicos, tais como ácido 3-(2-naftalenil)propenóico, ácido para-metoxicinâmico ou ácido para-metilcinâmico; e ácidos sulfônicos, tais como ácido metanossulfônico ou ácido benzenossulfônico. Esses sais podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (I) por procedimentos formadores de sais conhecidos.
Compostos de fórmula (I), os quais podem conter grupos ácidos, por exemplo, grupos carboxílicos, também são capazes de formar sais com bases, particularmente bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como aque- las bem-conhecidas na técnica; tais sais adequados incluem sais de metais, particularmente sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio; ou sais com amônia ou aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterocíclicas, tais como etanolaminas, benzilaminas ou piridina. Esses sais podem ser prepa- rados a partir dos compostos de fórmula (I) por procedimentos formadores de sais conhecidos.
Estereoisômeros são aqueles compostos onde existe um átomo de carbono assimétrico. O composto existe nas formas isoméricas oticamen- te ativas individuais ou como misturas suas, por exemplo, como misturas diastereoisoméricas. A presente invenção engloba tanto isômeros oticamen- te ativos individuais R quanto S, assim como misturas suas. Isômeros indivi- duais podem ser separados por métodos bem-conhecidos pelas pessoas versadas na técnica, por exemplo, cromatografia líquida de alto desempenho quiral (HPLC). Tautômeros são um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são prontamente convertidos de uma forma isoméri- ca na outra.
Os compostos da invenção podem existir tanto na forma não- solvatada quanto na forma solvatada. O termo "solvato" é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é empregado quando o referido solvente é água. SÍNTESE
Uma modalidade da presente invenção proporciona um proces- so para a preparação dos compostos de fórmula (I), ou tautômeros, ou este- reoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis seus,
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R1, R2, R3, R4, R5, T, L, W, X, Y e são conforme definido mais acima, o qual compreende as etapas de: (i) reagir um composto de fórmula (IV),
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R1, R2, R31 R4, R6 e T são conforme mais acima definido, Com compostos de fórmula (V) <formula>formula see original document page 14</formula>
em que
R5, W, Χ, Υ, e <formula>formula see original document page 14</formula> são mais acima definidos, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, de uma base orgânica; e em um solvente orgânico, por exemplo, em um solvente dipolar não-prótico; e
(ii) recuperar o composto resultante de fórmula (I), na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados, por exem- plo, usando as reações e técnicas descritas abaixo e nos exemplos. As rea- ções podem ser efetuadas em um solvente apropriado para os reagentes e materiais empregados e adequados para as transformações sendo efetua- das. Será entendido pelas pessoas versadas na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Isso irá, algumas vezes, requerer um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticos ou para selecionar um esque- ma de processo particular em relação a outro para obter um composto dese- jado da invenção.
Os vários substituintes nos intermediários sintéticos e nos produ- tos finais mostrados nos seguintes esquemas reacionais podem estar pre- sentes nas suas formas completamente elaboradas, com grupos protetores adequados onde requerido e conforme entendido por uma pessoa versada na técnica, ou em formas precursoras as quais podem posteriormente ser elaboradas nas suas formas finais pelos métodos familiares para uma pes- soa versada na técnica. Os substituintes também podem ser adicionados em vários estágios pela seqüência sintética ou depois do completamento da se- qüência sintética. Em muitos casos, manipulações de grupos funcionais co- mumente usadas podem ser usadas para transformar um intermediário em outro intermediário, ou um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I). Exemplos de tais manipulações são a conversão de um éster ou de uma cetona em um álcool; a conversão de um éster em uma cetona; in- terconversões de ésteres, ácidos e amidas; alquilação, acilação e sulfonila- ção de alcoóis e aminas; e muitas outras. Substituintes também podem ser adicionados usando reações comuns, tais como de alquilação, acilação, ha- logenação ou oxidação.
Tais manipulações são bem-conhecidas na técnica, e muitos trabalhos de referência resumem procedimentos e métodos para tais mani- pulações. Alguns trabalhos de referência, os quais proporcionam exemplos e referências à literatura primária de síntese orgânica para muitas manipula- ções de grupos funcionais, assim como outras transformações comumente usadas na técnica da síntese orgânica são March1S Organic Chemistry, 5§ edição, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Trans- formations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); e Comprehensive Organic Synthesis, Trost e Fleming (series editors), Perga- mon (1991). Também foi reconhecido que outras considerações maiores no planejamento de qualquer via sintética nesse campo é a escolha criteriosa do grupo protetor usado para a proteção dos grupos funcionais reativos pre- sentes nos compostos descritos nessa invenção. Múltiplos grupos protetores na mesma molécula podem ser escolhidos de forma que cada um desses grupos protetores possa ou ser removido sem a remoção de outros grupos protetores na mesma molécula, ou vários grupos protetores possam ser re- movidos usando o mesmo etapa reacional, dependendo do resultado dese- jado. Uma consideração autoritária descrevendo muitas alternativas para o profissional treinado é Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthe- sis, Wiley and Sons (1999).
Geralmente, compostos descritos no escopo desse pedido de patente podem ser sintetizados pelas vias descritas no Esquema 1 e nos Exemplos.
No Esquema 1, compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os processos descritos por Cragoe et al., J Med Chem, Vol. 10, pp. 66-73 (1967); e Patente Européia EP O 017 152 e Patente US 3544571. Por exemplo, o intermediário 1 pode reagir com o intermediário 2 na presença de trietilamina em solvente orgânico para proporcionar o com- posto 3 como a base livre. A base livre pode, a seguir, ser convertida em uma forma de sal pelo tratamento com um ácido apropriado. Os intermediá- rios podem ser preparados a partir dos métodos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica ou serem comercialmente disponíveis. Esquema 1
<formula>formula see original document page 16</formula>
Compostos de fórmula (I), na forma livre, podem ser convertidos na forma de sal e vice-versa, de formas convencionais entendidas pelas pessoas versadas na técnica. Os compostos na forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos contendo um solvente usado para cristalização. Os compostos de fórmula (I) podem ser recuperados das misturas reacionais e purificados de um modo convencional. Isômeros, tais como estereoisômeros, podem ser obtidos de um modo convencional, por exemplo, por cristalização fracionada ou síntese assimétrica dos materiais de partida oticamente ativos, por exemplo, correspondentemente assimetri- camente substituídos.
Atividade Farmacolóaica
Tendo considerado seus bloqueios do canal de sódio epitelial (ENaC), compostos de fórmula (I), na forma de sal livre ou de sal farmaceu- ticamente aceitável, de agora em diante alternativamente referidos como "agentes da invenção", são úteis no tratamento das condições as quais res- pondem ao bloqueio do canal de sódio epitelial, particularmente às condi- ções que se beneficiam da hidratação da mucosa.
Doenças mediadas pelo bloqueio do canal de sódio epitelial in- cluem doenças associadas com a regulação dos volumes de fluidos pelas membranas epiteliais. Por exemplo, o volume do líquido da superfície das vias aéreas é um regulador-chave da depuração mucociliar e da manuten- ção da saúde pulmonar. O bloqueio do canal de sódio epitelial irá promover o acúmulo de fluido no lado da mucosa do epitélio das vias aéreas, promo- vendo dessa forma a depuração do muco e prevenindo o acúmulo do muco e de esputo nos tecidos respiratórios (incluindo as vias aéreas pulmonares). Tais doenças incluem doenças respiratórias, tais como fibrose cística, disci- nésia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma, infecções do trato respiratório (agudas e crônicas; virais e bacterianas) e carcinoma de pulmão. Doenças mediadas pelo bloqueio do canal de sódio epitelial também incluem doenças diferentes das doenças respiratórias que estejam associadas com a regulação de fluido anormal pe- lo epitélio, provavelmente envolvendo a fisiologia anormal dos líquidos de superfície protetores nas suas superfícies, por exemplo, xerostomia (boca seca) ou queratoconjuntivite seca (olho seco). Além disso, o bloqueio do ca- nal de sódio epitelial no rim poderia ser usado para promover a diurese e, dessa forma, induzir um efeito hipotensor.
O tratamento, de acordo com a invenção, pode ser sintomático ou profilático.
Asma inclui tanto a asma intrínseca (não-alérgica) quanto a as- ma extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercício asma ocupacional e asma induzida após infecção bacteriana. O tratamento da asma também é para ser enten- dido como abarcando o tratamento dos indivíduos, por exemplo, menores do que 4 ou 5 anos de idade exibindo sintomas de chiado e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças com chiado", uma categoria de pacientes estabelecida de maior preocupação médica e agora comumente identificada como asmáticos incipientes ou de fase prematura. (Por conveniência, essa condição asmática particular é referida como "síndrome do latente chiador").
A eficácia profilática no tratamento da asma será evidenciada pela freqüência ou severidade reduzida do ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático ou broncoconstritor agudo, pela melhoria da função pulmonar ou pela melhoria da hiperatividade das vias aéreas. Pode ainda ser evidenciado pelo requerimento reduzido de outra terapia sintomática, isto é, terapia para ou tencionada a restringir ou abortar o ataque sintomático quando ele ocorre, por exemplo, antiinflamatório (por exemplo, corticosterói- de) ou broncodilatador. O benefício profilático na asma pode, particularmen- te, ser aparente em indivíduos propensos a "morning dipping". "morning dip- ping" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de cerca de 4 a 6 horas da manhã, isto é, em um tempo nor- mal e substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática anteriormente administrada.
Doença pulmonar obstrutiva crônica inclui bronquite crônica ou dispnéia associada com isso, enfisema, assim como a exacerbação da hipe- ratividade das vias aéreas conseqüente a outras terapias de fármacos, parti- cularmente, outras terapias de fármacos inalados. A invenção também é a- plicável ao tratamento da bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, de garrotilho, crônica ou fti- nóide.
A adequabilidade do bloqueador do canal de sódio epitelial como um tratamento de uma doença se beneficiando da hidratação da mucosa pode ser testada pela determinação do efeito inibitório do inibidor da protea- se ativadora de canal na: função do canal iônico/transportador iônico em cé- lulas isoladas adequadas ou em epitélio confluente usando os métodos des- critos em Bridges et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, Vol. 281, N° 1, pp. L16-L23 (2001); e Donaldson et al., J Biol Chem, Vol. 277, N° 10, pp. 8338-8345(2002).
Bloqueadores do canal de sódio epitelial, incluindo os compostos de fórmula (I), também são úteis como agentes co-terapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármacos, tais como substâncias antiinflamatórias, broncodilatadoras, antiistamínicas ou antitussígenas, parti- cularmente no tratamento da fibrose cística ou de doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias, tais como aquelas mencionadas mais acima, por exemplo, como potencializadores da atividade terapêutica de tais fárma- cos ou como instrumentos para reduzir a dosagem requerida ou os efeitos colaterais potenciais de tais fármacos.
O bloqueador do canal de sódio epitelial pode ser misturado com a outra substância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou ele pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou de- pois de outras substâncias de fármacos.
Concordantemente, a invenção inclui uma combinação do blo- queador do canal de sódio epitelial com uma substância de fármaco antiin- flamatório, broncodilatador, antiistamínico, antitussígeno, antibiótico ou DNAse, o referido bloqueador do canal de sódio epitelial e a referida subs- tância de fármaco estando na mesma ou em diferentes composições farma- cêuticas.
Antibióticos adequados incluem antibióticos macrolídeos, por exemplo, tobramicina (TOBI®).
Sustâncias de fármacos de DNAse adequadas incluem dornase alfa (Pulmozyme®), uma solução altamente purificada de desoxirribonuclea- se humana recombinante I (rhDNAse), a qual seletivamente cliva o DNA.
Dornase alfa é usada para tratar fibrose cística. Outras combinações úteis de bloqueadores do canal de sódio epitelial com fármacos antiinflamatórios são aquelas com antagonistas dos receptores de quimiocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1 , CXCR2, CX- CR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas CCR-5, tais como os antagonistas da Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D; anta- gonistas Takeda, tais como cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenil)-5H- benzocicloepten-8-ila]carbonila]amino]fenila]-metil]teraidro-N,N-dimetil-2H- piran-4-amínio (TAK-770); e antagonistas CCR-5 descritos na USP 6.166.037 (particularmente nas reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (parti- cularmente na reivindicação 8), WO 00/66559 (particularmente na reivindica- ção 9), WO 04/018425 e na WO 04/026873. Fármacos antiinflamatórios adequados incluem esteróides, parti- cularmente glicocorticosteróides, tais como budesonide, dipropionato de be- clametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometa- sona, ou esteróides descritos na WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920; agonistas do receptor glicocorticóide não-esteroidal, tais como aqueles descritos em DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistas LTD4, tais como montelucast e afirlucast; inibidores da PDE4, tais como ci- lomilast (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) e aqueles descritos na WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431 , WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; antagonistas do receptor da adenosina A2B, tais como aqueles descritos na WO 02/42298; e os agonistas do adrenoceptor beta-2, tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fe- noterol, procaterol e, especialmente, formoterol, carmoterol e seus sais far- maceuticamente aceitáveis, e compostos (na forma livre ou de sal ou de sol- vato) de fórmula (I) da WO 0075114, cujo documento é aqui incorporado por referência, preferivelmente os compostos dos seus Exemplos, especialmen- te de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 21</formula>
correspondendo ao indacaterol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como compostos (na forma livre ou de sal ou de solvato) de fórmula (I) da WO 04/16601, e também os compostos da EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651 , WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 e WO 04/108676.
Fármacos broncodilatadores adequados incluem agentes antico- linérgicos ou antimuscarínicos, particularmente brometo de ipratrópio, bro- meto de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chielsi), e glicopirrolato, po- rém também aqueles descritos na EP 424021, USP 3.714.357, USP 5.171.744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 e WO 04/05285.
Fármacos antiinflamatórios e broncodilatadores duais adequa- dos incluem agonistas adrenoceptores beta-2/antagonistas muscarínicos duais, tais como aqueles descritos na USP 2004/0167167, WO 04/74246 e WO 04/74812.
Substâncias de fármacos antiistamínicos adequadas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, defenidramina e cloridrato de fexofenadina, activas- tina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina, assim como aquelas descritas na JP 2004107299, WO 03/099807 e WO 04/026841. Outras combinações úteis de agentes da invenção com fárma- cos antiinflamatórios são aquelas com antagonistas dos receptores de qui- miocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR- 7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, par- ticularmente antagonistas CCR-5, tais como os antagonistas da Schering- Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D; antagonistas Takeda, tais como cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzocicloepten-8- ila]carbonila]amino]fenila]-metil]teraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK- 770); e antagonistas CCR-5 descritos na USP 6.166.037 (particularmente nas reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente na reivindicação 8), WO 00/66559 (particularmente na reivindicação 9), WO 04/018425 e na WO 04/026873.
De acordo com o precedente, a invenção também proporciona um método para o tratamento de uma condição responsiva ao bloqueio do canal de sódio epitelial, por exemplo, doenças associadas com a regulação de volumes de fluido pelas membranas epiteliais, particularmente de uma doença das vias aéreas obstrutiva, a qual compreende a administração a um indivíduo, particularmente a um indivíduo humano, necessitado disso de um composto de fórmula (I), na forma livre ou na forma de um sal farmaceutica- mente aceitável. Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula (I), na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitá- vel, para uso na produção de um medicamento para o tratamento de uma condição responsiva ao bloqueio do canal de sódio epitelial, particularmente da doença das vias aéreas obstrutivas, por exemplo, fibrose cística e DPOC.
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de um com- primido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, intravenosamente; por inalação, por exemplo, no tratamento de uma doença das vias aéreas obs- trutiva; intranasalmente, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; topi- camente na pele; ou retalmente. Em um aspecto adicional, a invenção tam- bém proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um com- posto de fórmula (I), na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamen- te aceitável, opcionalmente juntamente com um diluente farmaceuticamente aceitável ou veículo para isso. A composição pode conter um agente co- terapêutico, tal como um fármaco antiinflamatório, broncodilatador, antiista- mínico ou antitussígeno conforme descrito mais acima. Tais composições podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais e téc- nicas conhecidas na arte galênica. Dessa forma, formas de dosagem orais podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para administração tó- pica podem tomar a forma de cremes, ungüentos, géis ou sistemas de distri- buição transdérmicos, por exemplo, emplastros. Composições para inalação podem compreender aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formu- lações de pó seco.
Quando a composição compreende uma formulação de aeros- sol, ela preferivelmente contém, por exemplo, um propelente de hidrofluoral- cano (HFA), tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura desses, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica, tais como etanol (até 20% em peso) e/ou um ou mais tensoativos, tais como ácido oléico ou triole- ato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de massa, tal como lactose. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, ela preferi- velmente contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) com um diâmetro de partícula de até 10 mícrons, opcionalmente juntamente com um diluente ou veículo, tal como lactose, da distribuição do tamanho de partícula deseja- da e um composto que auxilia a proteger contra a deterioração do desempe- nho do produto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, ela preferi- velmente contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) ou dissolvido ou suspenso, em um veículo contendo água, um co-solvente, tal como etanol ou propilenoglicol, e um estabilizante, o qual pode ser um tensoativo.
A invenção inclui:
(a) um composto de fórmula (I) na forma inalável, por exemplo, em uma composição de aerossol ou outra atomizável ou em um particulado inalável, por exemplo, em uma forma micronizada;
(b) um medicamento inalável compreendendo um composto de fórmula (I) em uma forma inalável;
(c) um produto farmacêutico compreendendo um composto de fórmula (I) em uma forma inalatória em associação com um dispositivo de inalação; e
(d) um dispositivo inalatório contendo um composto de fórmula I em uma forma inalável.
As dosagens dos compostos de fórmula (I) empregadas na prá- tica da presente invenção irão, de forma clara, variar dependendo, por e- xemplo, da condição particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, dosagens diariamente adequadas para adminis- tração por inalação são da ordem de 0,005 a 10 mg, enquanto que para ad- ministração oral, doses diárias adequadas são da ordem de 0,05 a 100 mg.
Uso Farmacêutico e Ensaio
Compostos de fórmula (I), (II) e (III) e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis, de agora em diante referidos alternativamente como "a- gentes da invenção", são úteis como medicamentos. Particularmente, os compostos têm uma boa atividade ENaC bloqueadora e podem ser testados nos seguintes ensaios.
Cultura de Células
Células epiteliais bronquiais humanas (HBECs) (Cambrex) foram cultivadas sob condições de interface ar-líquiao para proporcionar um fenóti- po mucociliar bem-diferenciado.
HBECs foram cultivadas usando uma modificação do método descrito por Gray e colegas (Gray et al., 1996). As células foram semeadas em frascos plásticos T-162 e cresceram em meio de crescimento de células epiteliais bronquiais (BEGM; Cambrex) suplementado com extrato pituitário bovino (52 μg/mL), hidrocortisona (0,5 μg/mL), fator de crescimento epidér- mico recombinante humano (0,5 ng/mL), epinefrina (0,5 μg/mL), transferrina (10 μg/mL), insulina (5 μg/mL), ácido retinóico (0,1 μg/mL), triiodotironina (6,5 μg/mL), gentamicina (50 μg/mL) e anfotericina B (50 ng/mL). O meio foi alterado a cada 48 horas até as células ficarem 90% confluentes. As células foram, a seguir, passadas e semeadas (8,25 x 105 células/inserção) em in- serções Snapwell de policarbonato (Costar) em meio de diferenciação con- tendo DMEM 50% em BEGM com os mesmos suplementos acima, porém sem triiodotironina e uma concentração de ácido retinóico final de 50 nM (to- da de ácido transretinóico). As células foram mantidas submersas pelos pri- meiros 7 dias em cultura, depois de cujo tempo elas foram expostas a uma interface de ar apical pelo restante do período de cultivo. Nesse momento, o meio foi alterado para meio DMEM:F12 contendo 2% v/v de Ultroser G para o restante da cultura. Anfotericina B foi removida de todas as 3 alimentações do meio antes de usar nas Câmaras de Ussing. As células foram usadas entre os dias 7 e 21 depois do estabelecimento da interface apical-ar. Em todos os estágios de cultivo, as células foram mantidas a 37 sC em CO2 a 5% em um incubador de ar.
Medições de Corrente de Curto Circuito (ISC)
Inserções "snapwell" foram montadas em Câmaras de Difusão Verticais (Costar) e foram banhadas com solução de Ringer continuamente gaseificada (5% de CO2 em O2; pH 7,4) mantida a 37 5Ccontendo (em mM); NaCI 120, NaHCO3 25, KH2PO4 3,3, K2HPO4 0,8, CaCI2 1,2, MgCI2 1,2 e gli- cose 10. A osmolaridade da solução ficou entre 280 e 300 mOsmol/Kg de H2O para todas as soluções salinas fisiológicas usadas. As células tiveram a voltagem fixada até 0 mV (modelo EVC4000, WPI). A RT foi medida pela aplicação de um pulso dé 1- ou 2-mV em intervalos de 30s e calculando a RT pela lei de Ohm. Os dados foram registrados usando uma estação de trabalho PowerLab (ADInstruments).
Os compostos de teste foram preparados como uma solução estoque 10 mM em DMSO (95%). Diluições seriais de 3 vezes foram recen- temente preparadas em um veículo apropriado (H2O destilada ou solução de Ringer). A concentração inicial foi adicionada à câmara apical como um con- centrado de IOOOx em 5 μL, resultando em uma concentração final 1x o vo- lume de 5 mL da câmara de Ussing. As adições subseqüentes do composto foram adicionadas em um volume de 3,3 μL da solução estoque serialmente diluída de 1000x. No final do experimento de concentração-resposta, amilo- rida (10 μΜ) foi adicionada na câmara apical para permitir que a corrente sensível à amilorida total fosse medida. Um controle de amilorida IC50 foi estabelecido no início de cada experimento.
Os resultados são expressos como a inibição % média do ISC sensível à amilorida. As curvas de concentração-resposta foram delineadas e os valores de IC50 gerados usando GraphPad Prism 3.02. As inserções celulares correram tipicamente em duplicata e a IC50 calculada no dado de inibição % média.
Os compostos dos Exemplos, aqui abaixo, geralmente têm valo- res de IC50 nas medições de dados descritas acima abaixo de 10 μΜ. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 3, 12, 17 e 25 têm valores de IC50 de 0,01645, 0,06585, 0,033 e 0,018 μΜ, respectivamente.
A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos.
EXEMPLOS
Condições Gerais
CLEM são registrados em um sistema Agilent 1100 LC com uma coluna Waters Xterra MS C18 4,6 χ 100 5 μΜ, eluindo com de 5 a 95% de bicarbonato de amônio aquoso 10 mM em acetonitrila durante 2,5 minutos, com ionização de eletropulverização iônica negativa ou de 5 a 95% de água + 0,1% de TFA em acetonitrila com ionização de eletropulverização iônica positiva. [M+H]+ e [M-H]" se referem aos pesos moleculares monoisotrópi- cos.
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
Et3N Trietilamina
EtOAc Acetato de etila
HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho
MeOH Metanol
RT Temperatura ambiente
TFA Ácido trifluoracético
Exemplo 1 Trifluoracetato de 1-{2-[N'-(3,5-diamino-6-cloropirazino-2- carbonila)-guanidino]-etil}-3-(4-fluorfenil)uréia Uma suspensão de 1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil)-2-metil-2- tiosseudouréia (0,05 g, 0,13 mmol) em DMF grau peptídeo (2 mL) contendo Et3N (0,182 mmol, 0,025 mL) é tratada com 1-(2-aminoetil)-3-(4-fluorfenil)- uréia (0,0359 g, 0,182 mmol). A mistura reacional é agitada em RT de um dia para o outro. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo é ressuspen- so em DMSO (1 mL).O produto é purificado por HPLC preparativa direcio- nada ao espectrômetro de massa para produzir o composto do título.
Os Exemplos de 2 a 13 são preparados por processos similares àqueles descritos no Exemplo 1, entretanto, os Exemplos 4 e 13 utilizam 2 equivalentes de trietilamina e 2 equivalentes da amina correspondentes.
Exemplo 14 Trifluoracetato de 4-benzilóxi-N-{2-[N'-(3,5-diamino-6- cloropirazino-2-carbonila)-guanidino]-etil}- benzenossulfonamida
Uma suspensão agitada de 1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil)-2- metil-2-tioseudouréia (0,047 g, 0,13 mmol) em DMF grau peptídeo (2 mL) foi tratada com Et3N (0,04 mL, 0,26 mmol). Uma solução de N-(2-aminoetil)-4- benziloxibenzenossulfonamida (0,068 g, 0,13 mmol) em DMF grau peptídeo (2 mL) é adicionada e a mistura reacional aquecida até 50°C de um dia para o outro. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo ressuspenso em DM- SO (1 mL). O produto é purificado por HPLC preparativa direcionada ao es- pectrômetro de massa para produzir o composto do título.
Os Exemplos 15 e 16 são preparados por processos similares àquele descrito no Exemplo 14.
Exemplo 17 Trifluoracetato do éster metílico do ácido (S)-6-EN'-(3,5- diamino-6-cloropirazino-2-carbonila)-guanidino]-2-(tolueno-4- sulfonilamino)-hexanóico.
Uma suspensão de 1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil)-2-metil-2- tiosseudouréia (0,05 g, 0,13 mmol) em DMF grau peptídeo (4 mL) é tratada com Et3N (0,051 mL, 0,36 mmol).
Éster metílico do ácido (S)-6-amino-2-(tolueno-4-sulfonilamino)- hexanóico (0,064 g, 0,182 mmol) é adicionado (como uma solução a 0,4 M em DMF) e a mistura reacional é agitada em RT de um dia para o outro, a seguir, a 50°C por mais 18 horas. O solvente é removido sob vácuo e o re- síduo é ressuspenso em DMSO (1 mL). O produto é purificado por HPLC preparativa direcionada ao espectrômetro de massa para produzir o compos- to do título.
Os Exemplos 18 a 20 são preparados por processos similares àqueles descritos no Exemplo 17.
Exemplo 21 Trifluoracetato de naftalen-2-ilamida do ácido (S)-2-[N'-(3,5- diamino-6-cloropirazino-2-carbonila)-guanidino]-4-metilpenta- nóico
Uma suspensão de 1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil)-2-metil-2- tiosseudouréia (0,05 g, 0,13 mmol) em DMF grau peptídeo (4 mL) é tratada com Et3N (0,051 mL, 0,36 mmol). Naftaleno-2-ilamida do ácido (S)-2-amino- 4-metilpentanóico (0,053 g, 0,182 mmol) é adicionada e a mistura reacional é agitada em RT de um dia para o outro seguido por mais uma noite a 50 9C, Naftaleno-2-ilamida do ácido (S)-2-amino-4-metilpentanóico (0,053 g, 0,182 mmol) adicional é adicionada (como uma solução a 0,4 M em DMF) e a mis- tura reacional é aquecida até 70 qC de um dia para o outro. O solvente é re- movido sob vácuo e o resíduo é ressuspenso em DMSO (1 mL). O produto é purificado por HPLC preparativa direcionada ao espectrômetro de massa para produzir o composto do título.
Exemplo 22 é preparado por processos similares àqueles descritos no E- xemplo21.
Exemplo 23 N-{2-[N'-(3,5-diamino-6-cloropirazino-2-carbonila)-guanidino]- etil}-benzenossulfonamida
Em uma suspensão de 1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil)-2-metil- 2-tiosseudouréia (100 mg, 0,26 mmol) dissolvida em MeOH (1 mL) está (clo- ridrato de N-(2-aminoetil)-benzenossulfonamida) (52 mg, 0,26 mmol) e Et3N (83 μί, 0,59 mmol). A agitação é continuada em RT por 18 horas. A reação é concentrada in vácuo e o produto é purificado por cromatografia em coluna instantânea (MeOH 10% em EtOAc) para produzir o produto do título como a base livre.
Exemplo 24 N-{3-[N'-(3,5-diamino-6-cloropirazino-2-carbonila)-guanidino]- propil}-2-fenilacetamida Em uma suspensão de 1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil)-2-metil- 2-tiosseudouréia (100 mg, 0,26 mmol) dissolvida em MeOH (1,3 mL) é adi- cionado (cloridrato de N-(3-aminopropil)-2-fenilacetamida) (99 mg, 0,52 mmol) e Et3N (146 μL, 1,04 mmol). A agitação continuou em RT por 3 horas.
DMF (0,05 mL) é adicionada para auxiliar a solução e a reação foi agitada por uma hora adicional. A reação é concentrada in vácuo e o produto é puri- ficado por cromatografia em coluna instantânea (MeOH 10% em EtOAc) pa- ra produzir o produto do título como a base livre.
Os Exemplos 25 a 30 são preparados por processos similares àqueles descritos no Exemplo 24.
Exemplo 31 Trifluoracetato de N-{2-[N'-(3,5-diamino-6-cloropirazino-2- carbonila)-guanidino]-etil}-2-fenilacetamida
Em uma suspensão de 1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil)-2-metil- 2-tiosseudouréia (100 mg, 0,26 mmol) dissolvida em MeOH (1,3 mL) é adi- cionado (cloridrato de N-(2-aminoetil)-2-fenilacetamida) (92 mg, 0,52 mmol) e Et3N (146 μί, 1,04 mmol). A agitação continuou em RT por 3 horas. DMF (0,5 mL) é adicionada para auxiliar a solução e a reação foi agitada por mais uma hora. A reação é concentrada in vácuo e o produto é purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gradiente de 0 a 100% de acetoni- trila durante 25 minutos e modificador TFA 0,05% tanto na fase aquosa quanto orgânica) para produzir o produto do título como sal de trifluoraceta- to.
Os Exemplos 32 e 33 são preparados por processos similares àqueles descritos no Exemplo 31. Exemplo 34 N-{2-[N'-(3,5-diamino-6-cloropirazino-2-carbonila)-guanidino]- etil}-benzamida
Em uma suspensão de 1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil)-2-metil- 2-tiosseudouréia (100 mg, 0,26 mmol) dissolvida em MeOH (1 mL) é adicio- nado (cloridrato de N-(2-aminoetil)-benzamida) (43 mg, 0,26 mmol) e Et3N (83 μL, 0,59 mmol). A agitação continuou em RT por 18 horas. O produto é filtrado para produzir o produto do título como a base livre.
Os compostos dos Exemplos 1 a 34, de estrutura geral VI, são preparados usando os compostos de partida apropriados e os métodos con- forme esboçado acima.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Tabela 1
<table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table>

Claims (11)

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 35</formula> ou tautômeros, ou estereoisômeros, ou solvatos ou sais farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, al- quila C1-C8, alquilcarbóxi C1-C8, haloalquila C1-C8, grupo carbocíclico C3-C15, alquilcarbonila C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, um grupo carbocíclico aromático C6-C15 membros, um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, uma alquila C1-C8 substituída por um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros e uma al- quila C1-C8 substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 mem- bros, ou R1 e R2, com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão liga- dos, formam um grupo heterocíclico de C3-C14 membros opcionalmente substituído por R141 ou R3 e R4, com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão liga- dos, formam um grupo heterocíclico de C3-C14 membros opcionalmente substituído por R14; L é selecionado de <formula>formula see original document page 35</formula> <formula>formula see original document page 36</formula> R6, R5 e Rx são selecionados de H e alquila C1-C8, alquilcarbóxi C1-C8, alquilalcóxi C1-C8, haloalquila C1-C8, grupo carbocíclico C3-C15, alquil- carbonila C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, nitro, ciano, um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, uma alquila C1-C8 substituída por um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros e uma alquila C1-C8 substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6- C15 membros; W é selecionado de alquileno C1-C7; X é selecionado de -NR7(C=O)-, -NR7(C=O)NR7-, -NR8SO2-, -NR8(SO2)NR8-, -NR7(C=O)O-, -O(C=O)-, -O(C=O)O-, -O(C=O)NR7-, -(C=O)NR7-, -(C=O)O-, -(SO2)NR8-, e -(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8; Y é alquileno C0-C8 ou -(alquileno C0-C8)-SO2NH-; Z é alquileno C1-C4; onde W, Y e Z são opcionalmente substituídos por alquila C1-C8, halogênio, alcóxi C1-C8, carbóxi, alquilcarbóxi C1-C8, haloalquila C1-C8, haloalcóxi C1-C8, gru- po carbocíclico C3-C15, alquilcarbonila C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, nitro, ciano, um grupo carbocíclico C3-C15, um grupo carbocíclico aromático de C6- C15 membros, um grupo alquila C1-C8 substituído por um carbocíclico aromá- tico de C6-C15 membros, um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, conten- do pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e uma alquila CrCs substituída por um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo no anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en- xofre; <formula>formula see original document page 37</formula> é um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros e um grupo he- terocíclico de 4 a 14 membros; R7, R8, R11 e R12 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, haloalquila C1-C8 e um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros; R7 e R8, independentemente, através de um grupo alquila de C1 a C4, podem formar uma ligação com um átomo de carbono do grupo W ou Y para criar um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros; Té selecionado de H, halogênio, alquila C1-C8, haloalquila C1- C8, haloalcóxi C1-C8, grupo carbocíclico C3-C15, nitro, ciano, um grupo carbo- cíclico aromático de C6-C15 membros e uma alquila C1-C8 substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C 15 membros; em que cada grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros e cada grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, a não ser que seja especificado de outra forma, é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais gru- pos selecionados de OH, alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, halogênio, SO2NR11R12, hidroxialcóxi C1-C8, opcionalmente substituído por hidroxila, (alquileno C0- 4)CONR11R12, (alquileno C0-4) N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1-4)- N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1-4)-CONR11R12, aralcóxi C6-C10, aralquila C7- C10, SH, S(alquileno C1-8), SO2 (alquileno C1-8) SO(alquileno C1-8), NR11R12, R15, uma alquila C1-C8 substituída por R15, R16, uma alquila C1-C8 substituída por R16, O(alquileno C1-C8)-NR11C(C=O)O-(alquileno C0-C4)-R15, ciano, oxo, carbóxi, nitro, alquilcarbonila C1-C8, hidroxialquila C1-C8, haloalquila C1-C8, aminoalquila C1-C8, amino(hidróxi)alquila C1-C8 e alcóxi C1-C8 opcionalmente substituído por aminocarbonila; e em que cada grupo alquileno, a não ser que seja especificado de outra forma, seja opcionalmente substituído por alquila C1-C8, halogênio, alcóxi C1- C8, carbóxi, alquilcarbóxi C1-C8, haloalquila C1-C8, haloalcóxi C1-C8, grupo carbocíclico C3-C15, alquilcarbonila C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, nitro, ciano, R15, uma alquila C1-C8 substituído por R15, R16 ou uma alquila CrC8 substitu- ida por R16; R14 é selecionado de H, halogênio, alquila C1-C8, OH, grupo carbocíclico a- romático de C6-C15 membros, aralquila C7-C14 e O-aralquila C7-C14; R15 é um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, opcionalmente substituído por OH, alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, halogênio e haloalquila C1 C8; e R16 é um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, opcionalmente substituído por OH, alcóxi CrC8, alquila C1-C8, halogênio e haloalquila C1-C8.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou tautômeros, ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8 e alquilcarbóxi C1-C8; L é selecionado de <formula>formula see original document page 38</formula> R5 e R6 são selecionados de H e alquila C1-C8; W é selecionado de alquileno C1-C7; X é selecionado de -NR7(C=O)-, -NR7(C=O)NR7 -, -NR8SO2-, -NR8(SO2)NR8 -, -NR7(C=O)O-, -O(C=O)-, -O(C=O)O-, -O(C=O)NR7-, -(C=O)NR7-, -(C=O)O-, - (SO2)NR18-, e -(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8 -; Y é selecionado de alquileno Co-C8 ou de -(alquileno C0-C8)-SO2NH-; Z é alquileno C1-C4; é selecionado de um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros e um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros; R7, R8, R11 e R12 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros e R7 e R8, independentemente, através de um grupo alquila de C1 a C4, podem formar uma ligação com um átomo de carbono do grupo W ou Y criando um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros; Té selecionado de H, halogênio, alquila C1-C8, haloalquila C1- C8, haloalcóxi C1-C8, grupo carbocíclico C3-C15, nitro, ciano, um grupo carbo- cíclico aromático de C6-C15 membros e uma alquila C1-C8 substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros; em que cada grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros e cada grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, a não ser que seja especifica- do de outra forma, é independentemente opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de OH, alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, halogênio, SO2NR11R12, hidroxialcóxi CrC8, opcionalmente substituída por hidroxila, (alquileno C0-4)CONR11R12,(alquileno C0-4) N=C(NR11R12)2, -0-(alquileno C1- 4)-N=C(NR11R12)2,-0-(alquileno C1-4)-CONR11R12, aralcóxi C6-C10, aralquila C7-C 10 SH, S(alquileno C1-8),SO2(alquileno C1-4)SO(alquileno C1-8), NR11R12, R15, uma alquila C1-C8 substituído por R15, R16, uma alquila C1-C8 substituído por R16, 0(alquileno CrC8)-NR11C(C=0)0-(alquileno C0-C4)-R15, ciano, oxo, carbóxi, nitro, alquilcarbonila C1-C8,hidroxialquila C1-C8, haloal- quila C1-C8, aminoalquila C1-C8, amino(hidróxi)alquila C1-C8 e alcóxi C1-C8 opcionalmente substituído por aminocarbonila; e em que cada grupo alquileno, a não ser que seja especificado de outra forma, é opcionalmente substituído por alquila C1-C8, halogênio, alcóxi C1- C8, carbóxi, alquilcarbóxi C1-C8, haloalquila C1-C8, haloalcóxi C1-C8, grupo carbocíclico C3-C15, alquilcarbonila C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, nitro, ciano, R15, uma alquila C1-C8 substituída por R15, R16 ou uma alquila C1-C8 substitu- ida por R16; R15 é um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, opcionalmente substituído por OH, alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, halogênio e haloalquila C1- C8; e R16 é um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, opcionalmente substituído por OH, alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, halogênio e haloalquila C1-C8.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou tautômeros, ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são H; L é selecionado de: <formula>formula see original document page 40</formula> R6 é H ; W é selecionado de alquileno C1-C7; X é selecionado de -NR7(C=O)-, -NR7(C=O)NR7-, -NR8SO2- -NR8(SO2)NR8-, -NR7(C=O)O-, -O(C=O)-, -O(C=O)O-, -O(C=O)NR7-, -(C=O)NR7-, -(C=O)O-, -(SO2)NR8-, e -(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8; Y é selecionado de alquileno C0-C8 ou -(alquileno C0-C8)-SO2NH-; Z é alquileno C1-C4; Θ é selecionado de um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros e um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros; R7 e R8 são H, ou R7 e R8, independentemente, através de um grupo alquila de C1 a C4, podem formar uma ligação com um átomo de carbono do grupo W ou Y criando um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros. R11 e R12 são independentemente selecionados de alquiia C1-C8, haloalquila C1-C8 e um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros; T é um halogênio; em que cada grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros e cada grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, a não ser que seja especificado de outra forma, é independente opcionalmente substituído por um ou mais gru- pos selecionados de OH, alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, halogênio, SO2NR11R12, hidroxialcóxi C1-C8, opcionalmente substituído por hidroxila, (alquileno C0. 4)CONR11R12, (alquileno C0-4) N=C(NR11R12)2, -0-(alquileno C1-4)- N=C(NR11R12)2, -0-(alquileno Cl-^-CONR11R12, aralcóxi C6-C10, aralquila C7- C10, NR11R12, R15, uma alquila C1-C8 substituída por R15, R16, uma alquila C1- C8 substituído por R16, 0(alquileno CrCeJ-NR^C^OKMalquileno C0-C4)- R15, ciano, oxo, carbóxi, nitro, alquilcarbonila C1-C8, hidroxialquila C1-C8, ha- loalquila C1-C8, aminoalquila C1-C8, amino(hidróxi)alquila C1-C8 e alcóxi C1- C8 opcionalmente substituído por aminocarbonila; e em que cada grupo alquileno, a não ser que seja especificado de outra forma, é opcionalmente substituído por alquila C1 -C8, halogênio, alcóxi C1-C8, carbóxi, alquilcarbóxi C1-C8, haloalquila C1-C8, haloalcóxi C1- C8, grupo carbocíclico C3-C15, alquilcarbonila C1-C8, alcoxicarbonila C1-C8, nitro, ciano, R15, uma alquila C1-C8 substituída por R15, R16 ou uma alquila C1-C8 substituída por R16; R15 é um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros, op- cionalmente substituído por OH1 alcóxi C1-C8, alquila C1-C6, halogênio β ha- loalquila C1-C8; e R16 é um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, opcionalmente substituído por OH, alcóxi C1-C8, alquila C1-C8, halogênio e haloalquila C1- C8.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é selecionado de: <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table>
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de -1 a 4, para uso como medicamento.
6. Composições farmacêuticas compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4.
7. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada pelo bloqueio de um canal de sódio epitelial.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, na produção de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente de uma doença das vias aéreas inflamatória ou obstrutiva.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, na produção de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica selecionada de fibrose cística, dis- cinésia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, infecções do trato respiratório, carcinoma de pulmão, xerostomia e queratoconjuntivite seca.
10. Combinação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, com uma substância farmacológica antiin- flamatória, broncodilatadar, antiistamínica ou antitussígena.
11. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), <formula>formula see original document page 47</formula> em que R1, R2, R3, R4, R51 Τ, L, W, X, Y e <formula>formula see original document page 48</formula> são conforme definido mais acima, o qual compreende as etapas de: (i) reagir um composto de fórmula (IV), <formula>formula see original document page 48</formula> em que R11 R2, R3, R4, R6 e T são conforme mais acima definido, com compostos de fórmula (V) <formula>formula see original document page 48</formula> em que R5, W, X, Y, e <formula>formula see original document page 48</formula> são mais acima definidos, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, de uma base orgânica; e em um solvente orgânico, por exemplo, em um solvente dipolar não-prótico; e (ii) recuperar o composto resultante de fórmula (I)1 na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
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